特表 2024-537761 調節可能な放出プロファイルを有する植込み型デポー

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-16

(54)【発明の名称】調節可能な放出プロファイルを有する植込み型デポー

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/22 20060101AFI20241008BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 31/445 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 9/24 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/59 20170101ALI20241008BHJP

   A61L 31/16 20060101ALI20241008BHJP

   A61L 31/06 20060101ALI20241008BHJP

   A61L 31/12 20060101ALI20241008BHJP

   A61L 31/14 20060101ALI20241008BHJP

【ＦＩ】

A61K9/22

A61P25/04

A61K31/445

A61K9/24

A61K47/26

A61K47/59

A61L31/16

A61L31/06

A61L31/12

A61L31/14 500

A61L31/14 400

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024519035

(86)(22)【出願日】2022-09-30

(85)【翻訳文提出日】2024-05-23

(86)【国際出願番号】 US2022077351

(87)【国際公開番号】W WO2023056422

(87)【国際公開日】2023-04-06

(31)【優先権主張番号】63/261,921

(32)【優先日】2021-09-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/373,510

(32)【優先日】2022-08-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＰＹＴＨＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】520119079

【氏名又は名称】ファウンドリー セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ハンコック， ジャッキー ジョー

(72)【発明者】

【氏名】シート， ダニエル ブーン リム

(72)【発明者】

【氏名】リー， シンシア アール．

(72)【発明者】

【氏名】テウ， クーン キアト

(72)【発明者】

【氏名】ビショップ， グレッグ エム．

(72)【発明者】

【氏名】リム， ミン シュー

(72)【発明者】

【氏名】ング， アリシア ムイ シェン

(72)【発明者】

【氏名】ルアン， パトリック エイチ．

(72)【発明者】

【氏名】シン， ムクティアール

(72)【発明者】

【氏名】スー， ジェイムス

(72)【発明者】

【氏名】タイ， メイ イー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C081

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA38

4C076AA40

4C076BB32

4C076CC01

4C076DD08

4C076DD46

4C076EE24A

4C076FF32

4C081AC16

4C081BA16

4C081BB06

4C081CA171

4C081CE02

4C081CE11

4C081DB03

4C081DC04

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC21

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA34

4C086MA65

4C086NA12

4C086ZA08

4C086ZA20

(57)【要約】

治療剤を送達するための植込み型デポー、ならびに関連システムおよび方法が提供される。一部の実施形態では、外科手術手技後の対象の疼痛を処置するための植込み型デポーは、第１のポリマーおよび鎮痛剤を有する治療薬領域、第２のポリマーを含む第１の制御領域、ならびに第３のポリマーを含む第２の制御領域を含む。第１および第２の制御領域は、治療薬領域の第１および第２の表面を覆って、その表面からの鎮痛剤の放出を阻害することができる。デポーは、第１および第２の制御領域ならびに治療薬領域にわたって伸びて１つまたは複数の曝露された部分を形成する、１つまたは複数の孔を含むことができる。植込み型デポーは、対象に植え込まれた場合、第１の表面と第２の表面との間の治療薬領域の外側面から、および治療薬領域の曝露された部分から、鎮痛剤を放出することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

外科手術手技後の対象の疼痛を処置するための植込み型デポーであって、前記植込み型デポーが、
第１の表面、前記第１の表面とは反対の第２の表面、および前記第１の表面と前記第２の表面との間の外側面を有する治療薬領域であって、第１のポリマーおよび鎮痛剤を含む治療薬領域と、
前記治療薬領域の前記第１の表面を覆って、前記第１の表面からの前記鎮痛剤の放出を阻害する第１の制御領域であって、第２のポリマーを含む前記第１の制御領域と、
前記治療薬領域の前記第２の表面を覆って、前記第２の表面からの前記鎮痛剤の放出を阻害する第２の制御領域であって、第３のポリマーを含む前記第２の制御領域と、
前記第１および第２の制御領域ならびに前記治療薬領域にわたって伸びて、前記外側面から間隔を空けられた前記治療薬領域の１つまたは複数の曝露された部分を形成する、１つまたは複数の孔と
を含み、
前記植込み型デポーが、前記対象に植え込まれた場合、前記治療薬領域の前記外側面および前記１つまたは複数の曝露された部分から前記鎮痛剤を放出するように構成されている、
植込み型デポー。

【請求項2】

前記１つまたは複数の孔が、前記治療剤の最大移動距離が５ｍｍ以下になるように構成されている、請求項１に記載の植込み型デポー。

【請求項3】

三角形の形状を有する、請求項１または請求項２に記載の植込み型デポー。

【請求項4】

複数の孔を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項5】

４個の孔を含む、請求項４に記載の植込み型デポー。

【請求項6】

前記４個の孔が、
前記植込み型デポーの中心またはその近傍に設置された中心の孔、および
前記中心の孔から間隔を空けられた３個の周囲の孔
を含む、請求項５に記載の植込み型デポー。

【請求項7】

前記１つまたは複数の孔の少なくとも一部が、異なるサイズを有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項8】

前記１つまたは複数の孔の少なくとも一部が、異なる形状を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項9】

前記１つまたは複数の孔が、それぞれ、同じサイズおよび形状を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項10】

単一の孔を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項11】

前記１つまたは複数の孔の少なくとも一部が、円形の形状を有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項12】

前記孔の少なくとも一部が、１ｍｍ～５ｍｍの範囲内の幅を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項13】

１．８ｍｍ～２．２ｍｍの範囲内の全厚さを有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項14】

前記治療薬領域が、第１の厚さを有しており、前記第１および第２の制御領域が、合わせると、前記第１の厚さよりも小さい第２の厚さを有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項15】

前記第１の厚さが、前記植込み型デポーの全厚さの少なくとも９５％である、請求項１４に記載の植込み型デポー。

【請求項16】

前記第２の厚さが、前記植込み型デポーの全厚さの５％以下である、請求項１４または請求項１５に記載の植込み型デポー。

【請求項17】

前記第１の厚さに対する前記第２の厚さの比が、１／３５以下である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項18】

前記第１の厚さが、１．７５ｍｍ～２．２５ｍｍの範囲内であり、前記第２の厚さが、４０μｍ～６０μｍの範囲内である、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項19】

前記治療薬領域が、第１の体積を有しており、前記第１および第２の制御領域が、合わせると、前記第１の体積よりも小さい第２の体積を有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項20】

前記第１の体積が、前記植込み型デポーの総体積の少なくとも９５％である、請求項１９に記載の植込み型デポー。

【請求項21】

前記第２の体積が、前記植込み型デポーの総体積の５％以下である、請求項１９または請求項２０に記載の植込み型デポー。

【請求項22】

前記第１の体積が、少なくとも８５０ｍｍ^３であり、前記第２の体積が、２５ｍｍ^３以下である、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項23】

前記植込み型デポーが、少なくとも３つの側面を含み、各側面の長さが、２５ｍｍ～３５ｍｍの範囲内である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項24】

前記鎮痛剤が、前記デポーの全質量の少なくとも６０％を構成する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項25】

前記鎮痛剤が、前記治療薬領域の全質量の少なくとも６０％を構成する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項26】

前記植込み型デポーにおける前記鎮痛剤の全質量が、５４０ｍｇ～６６０ｍｇの範囲内である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項27】

前記鎮痛剤が、ブピバカインまたはロピバカインを含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項28】

前記第１、第２、および第３のポリマーが、合わせると、前記デポーの全質量の３５％以下を構成する、請求項１～２７のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項29】

前記第１のポリマーが、前記治療剤の全質量の３５％以下を構成する、請求項１～２８のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項30】

前記第２のポリマーが、前記第１の制御領域の全質量の少なくとも９５％を構成し、前記第３のポリマーが、前記第２の制御領域の全質量の少なくとも９５％を構成する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項31】

前記植込み型デポーにおける前記第１、第２、および第３のポリマーの全質量が、３００ｍｇ～３５０ｍｇの範囲内である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項32】

前記第１、第２、および第３のポリマーが、同じポリマーである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項33】

前記第１、第２、および第３のポリマーが、生体再吸収性ポリマーである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項34】

前記第１、第２、または第３のポリマーの１つまたは複数が、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項35】

前記鎮痛剤および前記第１のポリマーが、前記治療薬領域内の個別の相である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項36】

前記治療薬領域が、放出剤を含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項37】

前記放出剤が、前記植込み型デポーの全質量の５％以下を構成する、請求項３６に記載の植込み型デポー。

【請求項38】

前記放出剤が、前記治療薬領域の全質量の５％以下を構成する、請求項３６または請求項３７に記載の植込み型デポー。

【請求項39】

前記植込み型デポーにおける前記放出剤の全質量が、２０ｍｇ～４０ｍｇの範囲内である、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項40】

前記放出剤が、ポリソルベートである、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項41】

ｉｎ ｖｉｖｏで植え込まれた場合、少なくとも７日、１４日、２１日、または３０日間の期間にわたって前記鎮痛剤を継続的に放出するように構成されている、請求項１～４０のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項42】

前記植込み型デポーが、前記鎮痛剤を、第１の期間にわたって第１の速度で放出し、第２の期間にわたって第２の速度で放出するように構成されており、前記第１の速度が前記第２の速度よりも大きい、請求項１～４１のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項43】

植込み後、最初の７２時間にわたって前記鎮痛剤の２０％までを放出するように構成されている、請求項１～４２のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項44】

植込み後、最初の７日間にわたって前記鎮痛剤の５０％までを放出するように構成されている、請求項１～４３のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項45】

植込み後、最初の１４日間にわたって前記鎮痛剤の少なくとも７０％を放出するように構成されている、請求項１～４４のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項46】

外科手術手技後の対象の疼痛を処置するためのシステムであって、請求項１～４５のいずれか一項に記載の植込み型デポーの１つまたは複数を含む、システム。

【請求項47】

複数の植込み型デポーを含む、請求項４６に記載のシステム。

【請求項48】

３個の植込み型デポーを含む、請求項４７に記載のシステム。

【請求項49】

単一の植込み型デポーを含む、請求項４６に記載のシステム。

【請求項50】

前記１つまたは複数の植込み型デポーが、ｉｎ ｖｉｖｏで植え込まれた場合、５ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ ｍｌ、１５ｎｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、３０ｎｇ／ｍｌ、４０ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ、７０ｎｇ／ｍｌ、８０ｎｇ／ｍｌ、９０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、１１０ｎｇ／ｍｌ、１２０ｎｇ／ｍｌ、１３０ｎｇ／ｍｌ、１４０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、１６０ｎｇ／ｍｌ、１７０ｎｇ／ｍｌ、１８０ｎｇ／ｍｌ、１９０ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、２１０ｎｇ／ｍｌ、２２０ｎｇ／ｍｌ、２３０ｎｇ／ｍｌ、２４０ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ、９００ｎｇ／ｍｌ、または１０００ｎｇ／ｍｌに等しいかまたはそれよりも大きい前記鎮痛剤の平均血漿濃度を生じる、請求項４６～４９のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項51】

前記平均血漿濃度が、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、９０日、１００日、２００日、３００日、または３６５日間の期間にわたって維持される、請求項５０に記載のシステム。

【請求項52】

前記１つまたは複数の植込み型デポーが、ｉｎ ｖｉｖｏで植え込まれた場合、１０００ｎｇ／ｍｌ、９００ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、または５０ｎｇ／ｍｌに等しいかまたはそれよりも小さい前記鎮痛剤の平均Ｃ_ｍａｘを生じる、請求項４６～５１のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項53】

前記１つまたは複数の植込み型デポーが、ｉｎ ｖｉｖｏで植え込まれた場合、少なくとも５００日－ｎｇ／ｍｌ、１０００日－ｎｇ／ｍｌ、１５００日－ｎｇ／ｍｌ、２０００日－ｎｇ／ｍｌ、２５００日－ｎｇ／ｍｌ、３０００日－ｎｇ／ｍｌ、３５００日－ｎｇ／ｍｌ、４０００日－ｎｇ／ｍｌ、４５００日－ｎｇ／ｍｌ、５０００日－ｎｇ／ｍｌ、５５００日－ｎｇ／ｍｌ、６０００日－ｎｇ／ｍｌ、６５００日－ｎｇ／ｍｌ、７０００日－ｎｇ／ｍｌ、７５００日－ｎｇ／ｍｌ、または８０００日－ｎｇ／ｍｌの前記鎮痛剤の平均ＡＵＣ_{０～１４ｄ}を生じる、請求項４６～５２のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項54】

外科手術手技後の対象の疼痛を処置するための方法であって、請求項４６～５３のいずれか一項に記載のシステムを前記対象内に置くことを含む、方法。

【請求項55】

外科手術手技後の対象の疼痛を処置するための方法であって、前記方法が、
１つまたは複数のデポーを前記対象内に置くことを含み、各デポーが、
第１の表面、前記第１の表面とは反対の第２の表面、および前記第１の表面と前記第２の表面との間の外側面を有する治療薬領域であって、第１のポリマーおよび鎮痛剤を含む治療薬領域と、
前記治療薬領域の前記第１の表面を覆って、前記第１の表面からの前記鎮痛剤の放出を阻害する第１の制御領域であって、第２のポリマーを含む第１の制御領域と、
前記治療薬領域の前記第２の表面を覆って、前記第２の表面からの前記鎮痛剤の放出を阻害する第２の制御領域であって、第３のポリマーを含む第２の制御領域と、
前記第１および第２の制御領域ならびに前記治療薬領域にわたって伸びて、前記外側面から間隔を空けられた前記治療薬領域の１つまたは複数の曝露された部分を形成する、１つまたは複数の孔と
を含み、
各デポーが、前記治療薬領域の前記外側面および前記１つまたは複数の曝露された部分から前記鎮痛剤を放出するように構成されている、
方法。

【請求項56】

前記１つまたは複数のデポーが、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のデポーを含む、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

各デポーにおける前記鎮痛剤の質量が、５４０ｍｇ～６６０ｍｇの範囲内である、請求項５５または請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

各デポーにおける前記鎮痛剤の質量が、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、または１８００ｍｇに等しいかまたはそれよりも大きい、請求項５５～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

各デポーが、ｉｎ ｖｉｖｏで植え込まれた場合、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、９０日、１００日、２００日、３００日、または３６５日間の期間にわたって前記鎮痛剤を継続的に放出する、請求項５５～５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記１つまたは複数のデポーが、ｉｎ ｖｉｖｏで植え込まれた場合、５ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ ｍｌ、１５ｎｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、３０ｎｇ／ｍｌ、４０ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ、７０ｎｇ／ｍｌ、８０ｎｇ／ｍｌ、９０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、１１０ｎｇ／ｍｌ、１２０ｎｇ／ｍｌ、１３０ｎｇ／ｍｌ、１４０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、１６０ｎｇ／ｍｌ、１７０ｎｇ／ｍｌ、１８０ｎｇ／ｍｌ、１９０ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、２１０ｎｇ／ｍｌ、２２０ｎｇ／ｍｌ、２３０ｎｇ／ｍｌ、２４０ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ、９００ｎｇ／ｍｌ、または１０００ｎｇ／ｍｌに等しいかまたはそれよりも大きい前記鎮痛剤の平均血漿濃度を生じる、請求項５５～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

前記平均血漿濃度が、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、９０日、１００日、２００日、３００日、または３６５日間の期間にわたって維持される、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記１つまたは複数のデポーが、ｉｎ ｖｉｖｏで植え込まれた場合、１０００ｎｇ／ｍｌ、９００ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、または５０ｎｇ／ｍｌに等しいかまたはそれよりも小さい前記鎮痛剤の平均Ｃ_ｍａｘを生じる、請求項５５～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記１つまたは複数のデポーが、ｉｎ ｖｉｖｏで植え込まれた場合、少なくとも５００日－ｎｇ／ｍｌ、１０００日－ｎｇ／ｍｌ、１５００日－ｎｇ／ｍｌ、２０００日－ｎｇ／ｍｌ、２５００日－ｎｇ／ｍｌ、３０００日－ｎｇ／ｍｌ、３５００日－ｎｇ／ｍｌ、４０００日－ｎｇ／ｍｌ、４５００日－ｎｇ／ｍｌ、５０００日－ｎｇ／ｍｌ、５５００日－ｎｇ／ｍｌ、６０００日－ｎｇ／ｍｌ、６５００日－ｎｇ／ｍｌ、７０００日－ｎｇ／ｍｌ、７５００日－ｎｇ／ｍｌ、または８０００日－ｎｇ／ｍｌの前記鎮痛剤の平均ＡＵＣ_{０～１４ｄ}を生じる、請求項５５～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記１つまたは複数のデポーで処置された処置集団の平均ＮＲＳスコアが、前記１つまたは複数のデポーで処置されなかった対照集団の平均ＮＲＳスコアと比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下する、請求項５５～６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記処置集団の前記平均ＮＲＳスコアおよび前記対照集団の前記平均ＮＲＳスコアが、前記外科手術手技の１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日後に評価される、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記１つまたは複数のデポーで処置された処置集団の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％が、前記外科手術手技後のある時点で痛みがなくなる、請求項５５～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記時点が、前記外科手術手技の１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日後である、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記１つまたは複数のデポーで処置された処置集団の平均ＮＲＳ ＡＵＣが、前記１つまたは複数のデポーで処置されなかった対照集団の平均ＮＲＳ ＡＵＣと比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下する、請求項５５～６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

前記処置集団の前記平均ＮＲＳ ＡＵＣおよび前記対照集団の前記平均ＮＲＳ ＡＵＣが、前記外科手術手技後、０時間～１２時間、０時間～２４時間、０時間～７２時間、０時間～９６時間、０時間～７日間、０時間～１４日間、０時間～１５日間、０時間～３０日間、１２時間～２４時間、１２時間～３６時間、１２時間～７２時間、１２時間～９６時間、１２時間～７日間、１２時間～１４日間、１２時間～１４日間、１２時間～３０日間、１日～２日間、１日～４日間、１日～７日間、１日～１４日間、１日～１５日間、１日～３０日間、２日～３日間、２日～４日間、２日～７日間、２日～１４日間、２日～１５日間、２日～３０日間、３日～４日間、３日～７日間、３日～１４日間、３日～１５日間、３日～３０日間、４日～５日間、４日～７日間、４日～１４日間、４日～１５日間、４日～３０日間、５日～６日間、５日～７日間、５日～１４日間、５日～１５日間、５日～３０日間、６日～７日間、６日～１４日間、６日～１５日間、６日～３０日間、７日～８日間、７日～１４日間、７日～１５日間、７日～３０日間、８日～９日間、９日～１０日間、１０日～１１日間、１１日～１２日間、１２日～１３日間、１３日～１４日間、１４日～１５日間、１４日～３０日間、１５日～３０日間、または１６日～３０日間の期間にわたって評価される、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

前記１つまたは複数のデポーで処置された処置集団の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％が、前記外科手術手技後のある期間にわたってオピオイドを用いていない、請求項５５～６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記期間が、前記外科手術手技後、０時間～１２時間、０時間～２４時間、０時間～７２時間、０時間～９６時間、０時間～７日間、０時間～１４日間、０時間～１５日間、０時間～３０日間、１２時間～２４時間、１２時間～３６時間、１２時間～７２時間、１２時間～９６時間、１２時間～７日間、１２時間～１４日間、１２時間～１４日間、１２時間～３０日間、１日～２日間、１日～４日間、１日～７日間、１日～１４日間、１日～１５日間、１日～３０日間、２日～３日間、２日～４日間、２日～７日間、２日～１４日間、２日～１５日間、２日～３０日間、３日～４日間、３日～７日間、３日～１４日間、３日～１５日間、３日～３０日間、４日～５日間、４日～７日間、４日～１４日間、４日～１５日間、４日～３０日間、５日～６日間、５日～７日間、５日～１４日間、５日～１５日間、５日～３０日間、６日～７日間、６日～１４日間、６日～１５日間、６日～３０日間、７日～８日間、７日～１４日間、７日～１５日間、７日～３０日間、８日～９日間、９日～１０日間、１０日～１１日間、１１日～１２日間、１２日～１３日間、１３日～１４日間、１４日～１５日間、１４日～３０日間、１５日～３０日間、または１６日～３０日間である、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

前記１つまたは複数のデポーで処置された処置集団の平均全オピオイド消費量が、前記１つまたは複数のデポーで処置されなかった対照集団の平均全オピオイド消費量と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下する、請求項５５～７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記処置集団の前記平均全オピオイド消費量および前記対照集団の前記平均全オピオイド消費量が、前記外科手術手技後、０時間～１２時間、０時間～２４時間、０時間～７２時間、０時間～９６時間、０時間～７日間、０時間～１４日間、０時間～１５日間、０時間～３０日間、１２時間～２４時間、１２時間～３６時間、１２時間～７２時間、１２時間～９６時間、１２時間～７日間、１２時間～１４日間、１２時間～１４日間、１２時間～３０日間、１日～２日間、１日～４日間、１日～７日間、１日～１４日間、１日～１５日間、１日～３０日間、２日～３日間、２日～４日間、２日～７日間、２日～１４日間、２日～１５日間、２日～３０日間、３日～４日間、３日～７日間、３日～１４日間、３日～１５日間、３日～３０日間、４日～５日間、４日～７日間、４日～１４日間、４日～１５日間、４日～３０日間、５日～６日間、５日～７日間、５日～１４日間、５日～１５日間、５日～３０日間、６日～７日間、６日～１４日間、６日～１５日間、６日～３０日間、７日～８日間、７日～１４日間、７日～１５日間、７日～３０日間、８日～９日間、９日～１０日間、１０日～１１日間、１１日～１２日間、１２日～１３日間、１３日～１４日間、１４日～１５日間、１４日～３０日間、１５日～３０日間、または１６日～３０日間の期間にわたって評価される、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記１つまたは複数のデポーで処置された処置集団の平均全オピオイド消費量が、６００モルヒネミリグラム当量（ＭＭＥ）、５５０ＭＭＥ、５００ＭＭＥ、４５０ＭＭＥ、４００ＭＭＥ、３５０ＭＭＥ、３００ＭＭＥ、２５０ＭＭＥ、２００ＭＭＥ、１５０ＭＭＥ、１００ＭＭＥ、または５０ＭＭＥ以下である、請求項５５～７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

前記処置集団の前記平均全オピオイド消費量が、前記外科手術手技後、０時間～１２時間、０時間～２４時間、０時間～７２時間、０時間～９６時間、０時間～７日間、０時間～１４日間、０時間～１５日間、０時間～３０日間、１２時間～２４時間、１２時間～３６時間、１２時間～７２時間、１２時間～９６時間、１２時間～７日間、１２時間～１４日間、１２時間～１４日間、１２時間～３０日間、１日～２日間、１日～４日間、１日～７日間、１日～１４日間、１日～１５日間、１日～３０日間、２日～３日間、２日～４日間、２日～７日間、２日～１４日間、２日～１５日間、２日～３０日間、３日～４日間、３日～７日間、３日～１４日間、３日～１５日間、３日～３０日間、４日～５日間、４日～７日間、４日～１４日間、４日～１５日間、４日～３０日間、５日～６日間、５日～７日間、５日～１４日間、５日～１５日間、５日～３０日間、６日～７日間、６日～１４日間、６日～１５日間、６日～３０日間、７日～８日間、７日～１４日間、７日～１５日間、７日～３０日間、８日～９日間、９日～１０日間、１０日～１１日間、１１日～１２日間、１２日～１３日間、１３日～１４日間、１４日～１５日間、１４日～３０日間、１５日～３０日間、または１６日～３０日間の期間にわたって評価される、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記１つまたは複数のデポーで処置された処置集団の初めてのオピオイド消費までの平均時間が、前記１つまたは複数のデポーで処置されなかった対照集団の初めてのオピオイド消費までの平均時間と比較して、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、９６時間、５日間、６日間、または７日間遅延する、請求項５５～７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記外科手術手技が、人工膝関節全置換術（ＴＫＡ）、人工肩関節全置換術、人工股関節全置換術、鼠径ヘルニア修復術、バニオン切除術、乳房形成術、または腹壁形成術である、請求項５５～７６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

対象の疼痛を処置するための植込み型デポーであって、前記植込み型デポーが、
第１の表面、前記第１の表面とは反対の第２の表面、および前記第１の表面と前記第２の表面との間の外側面を有する治療薬領域であって、前記治療薬領域がポリマーおよび鎮痛剤を含み、前記鎮痛剤の少なくとも一部が遊離塩基形態で存在する、治療薬領域
を含み、
前記植込み型デポーが、前記対象に植え込まれた場合、前記治療薬領域の少なくとも前記外側面から、少なくとも３日間の放出期間にわたって前記鎮痛剤を放出するように構成されている、
植込み型デポー。

【請求項79】

前記鎮痛剤が、ブピバカインを含み、前記遊離塩基形態が、ブピバカイン遊離塩基を含む、請求項７８に記載の植込み型デポー。

【請求項80】

前記鎮痛剤の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％が、前記遊離塩基形態で存在する、請求項７８または７９に記載の植込み型デポー。

【請求項81】

前記鎮痛剤の１００％が、前記遊離塩基形態で存在する、請求項７８～８０のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項82】

前記鎮痛剤の少なくとも一部が、塩形態で存在する、請求項７８～８０のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項83】

前記鎮痛剤が、ブピバカインを含み、前記塩形態が、ブピバカイン塩酸塩を含む、請求項８２に記載の植込み型デポー。

【請求項84】

前記塩形態の前記遊離塩基形態に対する質量による比が、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、または５：１に等しいかまたはそれよりも大きい、請求項８２または８３に記載の植込み型デポー。

【請求項85】

前記治療薬領域が、放出剤を含む、請求項７８～８４のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項86】

前記放出剤が、ポリソルベートである、請求項８５に記載の植込み型デポー。

【請求項87】

前記ポリマーが、第１のポリマーであり、前記デポーが、前記治療薬領域の前記第１の表面を覆って、前記第１の表面からの前記鎮痛剤の放出を阻害する制御領域をさらに含み、前記制御領域が、前記第１のポリマーと同じかまたは異なる第２のポリマーを含む、請求項７８～８６のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項88】

前記制御領域が第１の制御領域であり、前記植込み型デポーが、前記治療薬領域の前記第２の表面を覆って、前記第２の表面からの前記鎮痛剤の放出を阻害する第２の制御領域をさらに含み、前記第２の制御領域が、前記第１のポリマーおよび前記第２のポリマーの一方または両方と同じかまたは異なる第３のポリマーを含む、請求項８７に記載の植込み型デポー。

【請求項89】

前記第１、第２、および第３のポリマーが、同じポリマーである、請求項８８に記載の植込み型デポー。

【請求項90】

前記第１、第２、または第３のポリマーの１つまたは複数が、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）である、請求項８８または８９に記載の植込み型デポー。

【請求項91】

前記放出期間が、少なくとも１４日、２１日、２８日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、１００日、１１０日、または１２０日間である、請求項７８～９０のいずれか一項に記載の植込み型デポー。

【請求項92】

対象の疼痛を処置するためのシステムであって、請求項７８～９１のいずれか一項に記載の植込み型デポーの１つまたは複数を含む、システム。

【請求項93】

疼痛を処置するための方法であって、
デポーを対象に植え込むことであって、ここで前記デポーは、第１の表面、前記第１の表面とは反対の第２の表面、および前記第１の表面と前記第２の表面との間の外側面を有する治療薬領域を含み、前記治療薬領域は、第１のポリマーおよび鎮痛剤を含み、前記鎮痛剤の少なくとも一部は、遊離塩基形態で存在する、ことと、
前記治療剤の少なくとも前記外側面から、少なくとも３日間の放出期間にわたって前記鎮痛剤を放出することと
を含む、方法。

【請求項94】

前記疼痛が、外科手術手技と関連する術後疼痛を含む、請求項９３に記載の方法。

【請求項95】

前記外科手術手技が、膝の外科手術、股関節の外科手術、肩の外科手術、ヘルニア修復外科手術、バニオン切除術、乳房の外科手術、腹部の外科手術、脊椎の外科手術、または痔核切除術を含む、請求項９４に記載の方法。

【請求項96】

前記鎮痛剤が、ブピバカインを含み、前記遊離塩基形態が、ブピバカイン遊離塩基を含む、請求項９３～９５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項97】

前記鎮痛剤の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％が、前記遊離塩基形態で存在する、請求項９３～９６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項98】

前記鎮痛剤の１００％が、前記遊離塩基形態で存在する、請求項９３～９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

前記鎮痛剤の少なくとも一部が、塩形態で存在する、請求項９３～９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

前記鎮痛剤が、ブピバカインを含み、前記塩形態が、ブピバカイン塩酸塩を含む、請求項９９に記載の方法。

【請求項101】

前記塩形態の前記遊離塩基形態に対する質量による比が、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、または５：１に等しいかまたはそれよりも大きい、請求項９９または１００に記載の方法。

【請求項102】

前記治療薬領域が、放出剤を含む、請求項９３～１０１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項103】

前記デポーが、前記治療薬領域の前記第１の表面を覆って、前記第１の表面からの前記鎮痛剤の放出を阻害する制御領域を含み、前記制御領域が第２のポリマーを含む、請求項９３～１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項104】

前記制御領域が第１の制御領域であり、前記デポーが、前記治療薬領域の前記第２の表面を覆って、前記第２の表面からの前記鎮痛剤の放出を阻害する第２の制御領域をさらに含み、前記第２の制御領域が第３のポリマーを含む、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

前記第１、第２、および第３のポリマーが、同じポリマーである、請求項１０４に記載の方法。

【請求項106】

前記放出期間が、少なくとも１４日、２１日、２８日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、１００日、１１０日、または１２０日間である、請求項９３～１０５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項107】

対象の疼痛を処置するための植込み型デポーであって、前記植込み型デポーが、
外表面を有する治療薬領域であって、前記治療薬領域が第１のポリマーおよび鎮痛剤を含み、前記鎮痛剤の少なくとも一部が遊離塩基形態で存在する、治療薬領域と、
前記治療薬領域の表面の少なくとも一部分を覆って、前記表面からの前記鎮痛剤の放出を阻害する制御領域であって、前記第１のポリマーと同じまたは異なる第２のポリマーを含む、制御領域と
を含み、
前記植込み型デポーが、前記対象に植え込まれた場合、前記治療薬領域の少なくとも前記表面から少なくとも３日間の放出期間にわたって前記鎮痛剤を放出するように構成されている、
植込み型デポー。

【請求項108】

前記デポーが、前記治療薬領域の一部分が前記制御領域を通して曝露されるように、前記デポーの厚さの少なくとも一部分にわたって伸びている開口を含み、前記植込み型デポーが、前記対象に植え込まれた場合、前記開口を通して前記鎮痛剤を放出するように構成されている、請求項１０７に記載の植込み型デポー。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年９月３０日出願の米国仮出願第６３／２６１，９２１号および２０２２年８月２５日出願の米国仮出願第６３／３７３，５１０号に基づく優先権の利益を主張するものであり、これらの仮出願はそれぞれその全体が参照により本明細書に援用される。

【0002】

技術分野
本発明の技術は、一般に、植込み型デポー(implantable depots：徐放性製剤)に関し、特に、治療剤を送達するための植込み型デポーならびに関連システムおよび方法に関する。

【背景技術】

【0003】

背景
治療剤の制御放出のための植込み型システムは、他の薬物送達方法、例えば、経口または非経口方法を上回る利点をもたらす。生体適合性および／または生分解性ポリマーならびに治療剤から作製されたデバイスは、臨床的に望ましい解剖学的場所に植え込まれ、それによって、選択された薬剤の局所的送達をもたらすことができる。この局所的送達は、かなりの割合の薬剤が意図された標的に到達できるようにし、望ましくない全身性副作用を回避することができる。しかし、これらのシステムは、多くの場合、典型的には周囲の生理学的流体と接触すると治療剤をバースト放出し、これに残りの薬剤放出が続くという点で、真の制御放出機序を欠くという欠点がある。

【0004】

治療剤の制御された持続放出は、ある特定の環境では臨床的な利益になり得る。特に、経時的に制御された持続放出のために、大用量の治療剤を保持する生分解性担体を植え込むことが望ましいことがある。このことは、治療剤をローディングされた担体が、介入または外科手術手技と共に、必要に応じて植込み型医療デバイスの横にまたはその一部として植え込まれた場合、特に価値を有することができる。したがって、治療剤の高度に制御された放出をもたらすことができる生体適合性の植込み型システムが必要である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本開示の多くの態様は、以下の図を参照することでより良く理解され得る。図中の構成成分は、必ずしも縮尺を示すものではない。その代わり、本開示の原理を明確に示すことに重点が置かれる。

【図面の簡単な説明】

【0006】

【図1A】図１Ａは、本発明の技術の実施形態に従って構成された植込み型デポーの部分的な概略図である。

【0007】

【図1B】図１Ｂは、本発明の技術の実施形態に従って構成された別の植込み型デポーの部分的な概略図である。

【0008】

【図1C】図１Ｃは、本発明の技術の実施形態に従って構成されたさらに別の植込み型デポーの部分的な概略図である。

【0009】

【図2A】図２Ａは、本発明の技術の実施形態に従って構成された長方形デポーの上面図である。

【0010】

【図2B】図２Ｂは、図２Ａの長方形デポーの側面図である。

【0011】

【図3A】図３Ａは、本発明の技術の実施形態に従って構成された孔を有する三角形デポーの上面図である。

【0012】

【図3B】図３Ｂは、図３Ａの三角形デポーの側面図である。

【0013】

【図4A】図４Ａは、本発明の技術の実施形態に従って構成された孔を有する三角形デポーの上面図である。

【0014】

【図4B】図４Ｂは、図４Ａの三角形デポーの側面図である。

【0015】

【図4C】図４Ｃは、本発明の技術の実施形態に従って構成された孔を有する別の三角形デポーの上面図である。

【0016】

【図4D】図４Ｄは、本発明の技術の実施形態に従って構成された孔を有するさらに別の三角形デポーの上面図である。

【0017】

【図4E】図４Ｅは、本発明の技術の実施形態に従って構成された孔を有する三角形デポーの上面図である。

【0018】

【図4F】図４Ｆは、本発明の技術の実施形態に従って構成された孔を有する別の三角形デポーの上面図である。

【0019】

【図4G】図４Ｇは、本発明の技術の実施形態に従って構成された孔を有する三角形デポーの上面図である。

【0020】

【図4H】図４Ｈは、本発明の技術の実施形態に従って構成された孔を有するさらに別の三角形デポーの上面図である。

【0021】

【図5A】図５Ａは、本発明の技術の実施形態に従って構成された矢じり形の形状のデポーの上面図である。

【0022】

【図5B】図５Ｂは、本発明の技術の実施形態に従って構成された菱形の形状のデポーの上面図である。

【0023】

【図5C】図５Ｃは、本発明の技術の実施形態に従って構成された長方形デポーの上面図である。

【0024】

【図5D】図５Ｄは、本発明の技術の実施形態に従って構成された十字形のデポーの上面図である。

【0025】

【図5E】図５Ｅは、本発明の技術の実施形態に従って構成されたＬ字形のデポーの上面図である。

【0026】

【図5F】図５Ｆは、本発明の技術の実施形態に従って構成された円形デポーの上面図である。

【0027】

【図5G】図５Ｇは、本発明の技術の実施形態に従って構成された球形デポーの斜視図である。

【0028】

【図6】図６は、植込み型デポーの一部分の走査電子顕微鏡画像である。

【0029】

【図7A】図７Ａは、植込み型デポーについてのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出データを示すグラフである。

【0030】

【図7B】図７Ｂは、植込み型デポーについてのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出データを示す別のグラフである。

【0031】

【図8A】図８Ａは、およそ２５％が溶出されている植込み型デポーの走査電子顕微鏡画像である。

【0032】

【図8B】図８Ｂは、およそ７５％が溶出されている植込み型デポーの走査電子顕微鏡画像である。

【0033】

【図9A】図９Ａは、人工膝関節全置換術後、植込み型デポーで処置された対象における平均ブピバカイン血漿濃度を、他の製剤に対して示すグラフである。

【0034】

【図9B】図９Ｂは、人工膝関節全置換術後、植込み型デポーで処置された対象における平均ブピバカイン血漿濃度に術後疼痛データを重ねて示すグラフである。

【0035】

【図9C】図９Ｃは、人工膝関節全置換術後、植込み型デポーで処置された対象におけるブピバカイン血漿濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）を、他の製剤に対して示すグラフである。

【0036】

【図9D】図９Ｄは、植込み型デポーから様々な用量のブピバカインを受けている対象における平均ブピバカイン血漿濃度を示すグラフである。

【0037】

【図9E】図９Ｅは、植込み型デポーについてＣ_ｍａｘとブピバカイン用量との間の関係を示すグラフである。

【0038】

【図9F】図９Ｆは、植込み型デポーについてＡＵＣ_{０～１４ｄ}とブピバカイン用量との間の関係を示すグラフである。

【0039】

【図9G】図９Ｇは、植込み型デポーを受けている対象におけるｉｎ ｖｉｖｏブピバカイン放出プロファイルを示すグラフである。

【0040】

【図10】図１０は、植込み型デポーで処置された対象についての平均疼痛強度スコアを示すグラフである（オピオイド消費量については調整されていない）。

【0041】

【図11A】図１１Ａは、肩の外科手術後の、植込み型デポーで処置された対象についてシミュレートされたブピバカイン血漿濃度を、他のブピバカイン製剤で処置された対象における実際のブピバカイン血漿濃度に対して示すグラフである。

【0042】

【図11B】図１１Ｂは、バニオン切除術後の、植込み型デポーで処置された対象についてシミュレートされたブピバカイン血漿濃度を、別のブピバカイン製剤で処置された対象における実際のブピバカイン血漿濃度に対して示すグラフである。

【0043】

【図11C】図１１Ｃは、開腹鼠径ヘルニア修復術後の、植込み型デポーで処置された対象についてシミュレートされたブピバカイン血漿濃度を、他のブピバカイン製剤で処置された対象における実際のブピバカイン血漿濃度に対して示すグラフである。

【0044】

【図12】図１２は、制御領域なしにブピバカイン遊離塩基を用いて製剤化された植込み型デポーからのブピバカインの累積ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を示すグラフである。

【0045】

【図13】図１３は、様々な制御領域を有する植込み型デポーからのブピバカインの累積ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を示すグラフである。

【0046】

【図14A】図１４Ａは、遊離塩基および塩形態のブピバカインを用いて製剤化された植込み型デポーからのブピバカインの累積ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を示すグラフである。

【0047】

【図14B】図１４Ｂは、遊離塩基および塩形態のブピバカインを有する植込み型デポーからのブピバカインの累積ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を示すグラフである。

【0048】

【図15】図１５は、ウサギ皮下モデルにおける、遊離塩基および塩形態のブピバカインを用いて製剤化された植込み型デポーからのブピバカインのｉｎ ｖｉｖｏ放出を示す片対数グラフである。

【0049】

【図16】図１６は、様々な治療薬ローディングを有する植込み型デポーからのブピバカインの累積ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を示すグラフである。

【0050】

【図17】図１７は、様々な遊離塩基：塩比で製剤化された植込み型デポーからのブピバカインの累積ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を示すグラフである。

【0051】

【図18A-B】図１８Ａおよび１８Ｂは、様々なデポー幾何構造（geometry）の移動距離をモデル化するためのモンテカルロ手法を示す。

【0052】

【図18C-D】図１８Ｃおよび１８Ｄは、様々なデポー幾何構造の移動距離をモデル化するための幾何／微分手法を示す。

【発明を実施するための形態】

【0053】

詳細な説明
本発明の技術は、治療剤の持続的な制御放出のための植込み型デポー、ならびに関連システムおよび方法に関する。例えば、一部の実施形態では、対象を処置するための植込み型デポーは、第１の表面、第１の表面とは反対の第２の表面、および第１の表面と第２の表面との間の外側面を有する治療薬領域を含む。治療薬領域は、ポリマーおよび治療剤（例えば、ブピバカイン）を含むことができる。デポーは、ポリマーを含み、かつ治療薬領域の第１の表面を覆って、第１の表面からの治療剤の放出を阻害する第１の制御領域を含むこともできる。デポーは、ポリマーを含み、かつ治療薬領域の第２の表面を覆って、第２の表面からの治療剤の放出を阻害する第２の制御領域を含むこともできる。必要に応じて、デポーは、第１および第２の制御領域ならびに治療薬領域にわたって伸びて、外側面から間隔を空けられた治療薬領域の１つまたは複数の曝露された部分を形成する、１つまたは複数の孔を含むことができる。デポーは、対象に植え込まれた場合、治療薬領域の外側面および１つまたは複数の曝露された部分から治療剤を放出することができる。治療剤の放出プロファイルは、デポーの様々なパラメーター、例えば、組成（例えば、治療剤、ポリマー、および／または他の構成成分、例えば、放出剤の量および／またはタイプ）および／または幾何構造（例えば、治療薬領域および／または制御領域の厚さ、孔（複数可）のサイズ、形状および／または場所）を変えることによって調節することができる。したがって、本明細書に記載されるデポーは、多くの様々なタイプの用途に、例えば、外科手術手技後の術後疼痛を処置するのに好適な、治療剤の持続的な制御放出を提供するように適応させることができる。

【0054】

本開示の実施形態は、添付の図を参照することにより、以下により完全に記載され、それらの図では、いくつかの図を通して類似の数字が類似の要素を表しており、例としての実施形態が示されている。しかし、特許請求の範囲の実施形態は、多くの様々な形態で具体化することができ、本明細書に記載される実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載される例は、非限定的な例であり、可能性がある他の例の中の単なるいくつかの例に過ぎない。

【0055】

本明細書で使用される場合、「垂直」、「外側(側方)」、「上」および「下」という用語は、図に示される配向を考慮して本明細書で開示される実施形態の特色の相対的な方向または位置を指すことができる。例えば、「上」または「最上」は、あるページの別の特色よりも上部近傍に位置する特色を指すことができる。しかし、これらの用語は、他の配向、例えば、逆位のまたは傾斜した配向を有する実施形態を含むように広範に解釈されるべきであり、上部／下部、の上／の下、よりも上／よりも下、上へ／下へ、および左／右は、その配向に応じて交換され得る。

【0056】

本明細書で提供される見出しは、単に便宜的に提供されており、特許請求される本発明の技術の範囲または意味を解釈するものではない。いずれかの１つの表題の下の実施形態は、いずれかの他の表題の下の実施形態と併用することができる。
Ｉ．治療剤を送達するための植込み型デポー
Ａ．概要

【0057】

図１Ａは、本発明の技術の実施形態に従って構成された植込み型デポー１００ａの部分的な概略図である。デポー１００ａは、患者の身体の処置部位に植え込まれ、植え込まれると、例えば、所望の放出プロファイルに従って少なくとも１種の治療剤を処置部位において制御方式で放出するように構成されている。治療剤は、患者の疾患または状態を処置するのに好適な任意の物質であり得る。例えば、治療剤は、術後疼痛または他のタイプの疼痛（例えば、慢性疼痛）に対処するための鎮痛薬（例えば、ブピバカイン）であり得るか、またはそれを含み得る。デポー１００ａに含まれ得る治療剤のさらなる例および特色は、以下の節Ｉ．Ｃ．１．に提供される。

【0058】

デポー１００ａは、治療剤を担持し、かつ制御可能に放出するのに好適な任意の好適な構造またはデバイス、例えば、フィルム、シート、ストリップ、リボン、カプセル、コーティング、マトリックス、ウェーハ、丸剤、ペレット、ビーズ、足場（scaffold）、またはそれらの組合せであり得る。説明的な実施形態では、デポー１００ａは、第１の制御領域１０４ａと第２の制御領域１０４ｂとの間に並べられた治療薬領域１０２を含む多層状の一体化（monolithic）構造である。治療薬領域１０２（「コア領域」、「薬物コア」、または「薬物層」としても公知）は、治療剤を含み、一方、制御領域１０４ａ、１０４ｂ（「制御層」としても公知）は、治療薬領域１０２からの治療剤の放出をモジュレートすることができる。以下に詳細に論じられる通り、治療薬領域１０２および制御領域１０４ａ、１０４ｂの幾何構造および組成は、治療剤の所望の放出プロファイルを生じるように構成され得る。

【0059】

一部の実施形態では、治療薬領域１０２は、治療剤および少なくとも１種のポリマー（例えば、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ））を含む。ポリマーを治療剤と組み合わせて、デポー１００ａの中実の中心コアを形成することができる。一部の実施形態では、治療剤およびポリマーは、治療薬領域１０２内の個別の相であり、ポリマーは治療剤を一緒に保持するための「接着剤」として作用する。このような実施形態では、治療剤は、個別の結晶、粒子などを形成することができ、これらはポリマーによって互いに接着して一体化材料を形成する。しかしその代わりに、他の実施形態では、治療剤をポリマーに溶解させて単一相の薬物－ポリマーマトリックスを形成することができる。一部の実施形態では、ポリマーは、生理学的流体に曝露されたときに分解するように構成されている生体再吸収性ポリマーである。生体再吸収性ポリマーの分解特徴は、治療薬領域１０２からの治療剤の放出速度をモジュレートするように選択することができる。治療薬領域１０２に含まれ得るポリマーのさらなる例および特色は、以下の節Ｉ．Ｃ．２に提供される。

【0060】

必要に応じて、治療薬領域１０２は、さらなる構成成分、例えば、放出剤（例えば、ポリソルベート）を含むことができる。放出剤は、治療剤の放出速度に影響を及ぼすこともできる。一部の実施形態では、放出剤は、流体（例えば、生理学的流体）に曝露された場合、治療薬領域１０２におけるポリマーの分解速度よりも急速な溶解速度を有することができる。したがって、放出剤は、流体が治療薬領域１０２と接触する場合（例えば、処置部位へのデポー１００ａの植込み後）、治療薬領域１０２の周囲のポリマーに溶解し、したがって周囲のポリマー領域に開口（例えば、チャネル、空隙、孔など）を形成し、その開口は、治療薬領域１０２への流体の浸潤および／または治療薬領域１０２からの治療剤の拡散を促進する。したがって、治療薬領域１０２における放出剤の量を増大することは、本明細書の他所でさらに詳細に論じられる通り、植込み後の治療剤の放出速度を増大することができる。代替としてまたは組合せとして、放出剤は、デポー１００ａへの水の取込みを増大するか、またはそうでなければ治療剤、ポリマー、および水の間の界面を変えて放出速度を増強する界面活性剤として機能することができる。必要に応じて、放出剤は、治療薬領域１０２の機械的特性をモジュレートする（例えば、可撓性を増大するおよび／または脆性を低減する）ことができ、それによって、デポー１００ａの製造、保存、および／または取扱いを容易にすることができる。治療薬領域１０２に含まれ得る放出剤のさらなる例および特色は、以下の節Ｉ．Ｃ．３に提供される。しかし、他の実施形態では、治療薬領域１０２は、任意の放出剤なしに提供され得る。

【0061】

図１Ａに示される通り、治療薬領域１０２は、制御領域１０４ａと１０４ｂとの間に並べられる。第１の制御領域１０４ａは、治療薬領域１０２の第１の表面１０６ａ（例えば、上表面）上を部分的にまたは完全に覆うことができる。第２の制御領域１０４ｂは、第１の表面１０６ａとは反対の治療薬領域１０２の第２の表面１０６ｂ（例えば、下表面）を部分的にまたは完全に覆うことができる。治療薬領域１０２は、制御領域１０４ａ、１０４ｂによって覆われていない１つまたは複数の外側面１０８を含むことができる。説明的な実施形態では、例えば、治療薬領域１０２のすべての４つの外側面１０８が曝露される。その代わりに他の実施形態では、治療薬領域１０２は、３つ、２つ、または単一の曝露された外側面１０８を含むことができる。代替として、治療薬領域１０２は、曝露された外側面１０８が存在しないように、１つまたは複数の制御領域によって全体的に被包されてもよい。

【0062】

制御領域１０４ａ、１０４ｂは、それぞれ、少なくとも１種のポリマー（例えば、ＰＬＧＡ）を含むことができる。第１の制御領域１０４ａは、第２の制御領域１０４ｂと同じポリマーから作製されてもよく、または異なるポリマーから作製されてもよい。追加として、第１および／または第２の制御領域１０４ａ、１０４ｂにおいて使用されるポリマーは、治療薬領域１０２において使用されるポリマーと同じであってもよく、または異なるポリマーであってもよい。一部の実施形態では、第１および／または第２の制御領域１０４ａ、１０４ｂのポリマーは、生体再吸収性ポリマーである。第１および第２の制御領域１０４ａ、１０４ｂに含まれ得るポリマーのさらなる例および特色は、以下の節Ｉ．Ｃ．２に提供される。

【0063】

必要に応じて、制御領域１０４ａ、１０４ｂは、さらなる構成成分、例えば、放出剤（例えば、ポリソルベート）を含むことができる。第１の制御領域１０４ａは、第２の制御領域１０４ｂと同じ放出剤を含んでいてもよく、または異なる放出剤を含んでいてもよい。追加として、第１および／または第２の制御領域１０４ａ、１０４ｂにおいて使用される放出剤は、治療薬領域１０２において使用される放出剤と同じであってもよく、または異なる放出剤であってもよい。第１および第２の制御領域１０４ａ、１０４ｂに含まれ得る放出剤のさらなる例および特色は、以下の節Ｉ．Ｃ．３に提供される。しかし、他の実施形態では、第１および／または第２の制御領域１０４ａ、１０４ｂは、任意の放出剤なしに提供され得る。

【0064】

制御領域１０４ａ、１０４ｂの構成（例えば、位置および／または幾何構造）および組成は、治療薬領域１０２からの治療剤の放出プロファイルをモジュレートすることができる。例えば、デポー１００ａが処置部位に植え込まれる場合、制御領域１０４ａ、１０４ｂは、治療薬領域１０２の第１および第２の表面１０６ａ、１０６ｂと処置部位の生理学的流体との間に位置させることができる。したがって、制御領域１０４ａ、１０４ｂは、第１および第２の表面１０６ａ、１０６ｂに向かう流体の拡散を低減または防止することができる。一部の実施形態では、制御領域１０４ａおよび１０４ｂ内のポリマーは、制御領域１０４ａ、１０４ｂ内の任意のさらなる構成成分（例えば、放出剤）がポリマー内に隔離され、流体に曝露されないように、流体の浸潤に対して部分的にまたは完全に透過不可能なバリアを作り出す。

【0065】

制御領域１０４ａ、１０４ｂは、第１および第２の表面１０６ａ、１０６ｂからの治療剤の拡散を低減または防止することができる。一部の実施形態では、治療剤は、治療薬領域１０２の表面が流体に曝露され、したがって、治療剤が治療薬領域１０２から周囲環境に拡散するための経路が提供されると初めて、その表面から放出される。制御領域１０４ａ、１０４ｂは、デポー１００ａから送達される治療剤のすべてまたは実質的にすべてが、治療薬領域１０２の曝露された外側面１０８を通して放出されるように、第１および第２の表面１０６ａ、１０６ｂからの治療剤のすべてまたは実質的にすべての放出を遮断するように構成され得る。例えば、デポー１００ａから送達される治療剤の少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％が、外側面１０８を通して放出され得、一方、デポー１００ａから送達される治療剤の２０％、１５％、１０％、５％、または１％未満が、第１および第２の表面１０６ａ、１０６ｂを通して放出され得る。一部の実施形態では、治療剤の全体的な放出速度は、治療剤の個々の分子と、それらに最も近い治療薬領域１０２の曝露された表面との間の距離（例えば、最大、最小、および／または平均距離）に少なくとも部分的に応じて決まり、この距離は、本明細書において治療剤の「移動距離」とも呼ばれる。例えば、外側面１０８の近傍のデポー１００ａの周辺に設置された治療剤は、外側面１０８から離れているデポー１００ａの内部に設置された治療剤よりも急速に放出され得、したがって、以下により詳細に記載される通り、持続放出プロファイルを作り出す。

【0066】

一部の実施形態では、制御領域１０４ａ、１０４ｂは他の機能も果たし、例えば、デポー１００ａの機械的完全性を増大する。例えば、制御領域１０４ａ、１０４ｂは、治療薬領域１０２よりも高い引張強度および／または破壊抵抗を有することができる。したがって、制御領域１０４ａ、１０４ｂの存在は、デポー１００ａの取扱いおよび保存の特徴を改善することができる。

【0067】

デポー１００ａは、特に、処置される病状および／または使用される治療剤に合わせて調整される高度に制御された所定の方式で治療剤を放出するように構成されている。以下により詳細に記載される通り、デポー１００の放出動態は、デポーの組成および／または構造の１つまたは複数の態様、例えば、以下のいずれか：デポー１００ａ、治療薬領域１０２、および／または制御領域１０４ａ、１０４ｂの幾何構造（例えば、サイズおよび／または形状）；使用される治療剤、ポリマー、および／または放出剤のタイプ；ならびにデポー１００ａに（例えば、治療薬領域１０２および／または制御領域１０４ａ、１０４ｂに）含まれる治療剤、ポリマー、および／または放出剤の量を変更することによって、特定の用途に合わせてカスタマイズすることができる。

【0068】

図１Ｂは、本発明の技術の実施形態に従って構成された別の植込み型デポー１００ｂの部分的な概略図である。デポー１００ｂは、デポー１００ｂが２つの制御領域ではなく単一の制御領域を含むことを除いて、図１Ａのデポー１００ａに一般に類似している。説明的な実施形態では、デポー１００ｂは、第２の表面１０６ｂおよび外側面１０８が曝露されるように、デポー１００ｂの第１の表面１０６ａを覆う第１の制御領域１０４ａを含む。その代わりに代替として、デポー１００ｂは、第１の表面１０６ａおよび外側面１０８が曝露されるように、デポー１００ｂの第２の表面１０６ｂを覆う第２の制御領域１０４ｂを含むことができる。デポー１００ｂは、より急速な放出速度が所望される（デポー１００ａの放出速度に対して）実施形態、および／または治療剤が、さらに以下に記載される通り相対的に疎水性である実施形態において使用することができる。

【0069】

図１Ｃは、本発明の技術の実施形態に従って構成されたさらに別の植込み型デポー１００ｃの部分的な概略図である。デポー１００ｃは、第１の表面１０６ａ、第２の表面１０６ｂ、および外側面１０８が曝露されるようにデポー１００ｃが制御領域を全く含んでいないことを除いて、図１Ａのデポー１００ａに一般に類似している。デポー１００ｃは、より急速な放出速度が所望される（デポー１００ａまたはデポー１００ｂの放出速度に対して）実施形態、および／または治療剤が、さらに以下に記載される通り相対的に疎水性である実施形態において使用することができる。
Ｂ．幾何構造

【0070】

図２Ａ～５Ｇは、本発明の技術の実施形態に従って構成された様々な幾何構造を有するデポー２００～５６０の代表例を示す。デポー２００～５６０の特色は、図１Ａ～１Ｃのデポー１００ａ～１００ｃの特色に一般に類似し得る。したがって、図１Ａ～５Ｇにおける類似のまたは同一の構成成分を特定するために類似の数字（例えば、治療薬領域１０２と治療薬領域２０２）が使用され、図２Ａ～５Ｇのデポー２００～５６０の議論は、図１Ａ～１Ｃのデポー１００ａ～１００ｃとは異なる特色に限定される。追加として、図２Ａ～５Ｇのデポー２００～５６０の特色のいずれかを互いに、および／または図１Ａ～１Ｃのデポー１００ａ～１００ｃの特色と組み合わせることができる。図２Ａ～５Ｇのデポー２００～５６０の一部の実施形態は、２つの制御領域を有するもの（図１Ａのデポー１００ａに類似の）として図示されているが、他の実施形態では、デポー２００～５６０のいずれかは、単一の制御領域を有していてもよく（図１Ｂのデポー１００ｂに類似）、または制御領域を有していなくてもよい（図１Ｃのデポー１００ｃに類似）。

【0071】

図２Ａは、長方形デポー２００の上面図であり、図２Ｂは、長方形デポー２００の側面図である。図２Ａに最もよく見られる通り、デポー２００は、丸みを帯びた角を有する、一般に長方形の形状を有する。デポー２００は、１０ｍｍ～５０ｍｍ、１５ｍｍ～４５ｍｍ、２０ｍｍ～３０ｍｍ、または２５ｍｍ～３５ｍｍの範囲内の長さＬ_１を有することができる。一部の実施形態では、長さＬ_１は、少なくとも１０ｍｍ、１２．５ｍｍ、１５ｍｍ、１７．５ｍｍ、２０ｍｍ、２２．５ｍｍ、２５ｍｍ、２７．５ｍｍ、３０ｍｍ、３２．５ｍｍ、３５ｍｍ、３７．５ｍｍ、４０ｍｍ、４２．５ｍｍ、４５ｍｍ、４７．５ｍｍ、または５０ｍｍである。デポー２００は、５ｍｍ～３０ｍｍ、１０ｍｍ～２５ｍｍ、１０ｍｍ～２０ｍｍ、または１５ｍｍ～２５ｍｍの範囲内の幅Ｗ_１を有することができる。一部の実施形態では、幅Ｗ_１は、５ｍｍ、７．５ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１２．５ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍ、１６ｍｍ、１７ｍｍ、１７．５ｍｍ、１８ｍｍ、１９ｍｍ、２０ｍｍ、２２．５ｍｍ、２５ｍｍ、２７．５ｍｍ、または３０ｍｍに等しいかまたはそれよりも大きい。

【0072】

次に図２Ｂを参照すると、デポー２００は、１００μｍ～５ｍｍ、５００μｍ～２．５ｍｍ、１ｍｍ～２ｍｍ、７５０μｍ～１．２５ｍｍ、１ｍｍ～１．５ｍｍ、１．２５ｍｍ～１．７５ｍｍ、１．７５ｍｍ～２．２５ｍｍ、または２ｍｍ～２．５ｍｍの範囲内の全厚さＴ_１を有することができる。例えば、全厚さＴ_１は、１００μｍ、２００μｍ、３００μｍ、４００μｍ、５００μｍ、６００μｍ、７００μｍ、８００μｍ、９００μｍ、１ｍｍ、１．１ｍｍ、１．２ｍｍ、１．２５ｍｍ、１．３ｍｍ、１．４ｍｍ、１．５ｍｍ、１．６ｍｍ、１．７ｍｍ、１．７５ｍｍ、１．８ｍｍ、１．９ｍｍ、２ｍｍ、２．１ｍｍ、２．２ｍｍ、２．２５ｍｍ、２．３ｍｍ、２．４ｍｍ、２．５ｍｍ、２．６ｍｍ、２．７ｍｍ、２．７５ｍｍ、２．８ｍｍ、２．９ｍｍ、３ｍｍ、３．１ｍｍ、３．２ｍｍ、３．３ｍｍ、３．４ｍｍ、３．５ｍｍ、３．６ｍｍ、３．７ｍｍ、３．８ｍｍ、３．９ｍｍ、４ｍｍ、４．１ｍｍ、４．２ｍｍ、４．３ｍｍ、４．４ｍｍ、４．５ｍｍ、４．６ｍｍ、４．７ｍｍ、４．８ｍｍ、４．９ｍｍ、または５ｍｍに等しいかまたはそれよりも大きくてもよい。

【0073】

治療薬領域２０２は、デポー２００の全厚さＴ_１の５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９８．８％、９９％、または９９．５％に等しいかまたはそれよりも大きい厚さを有することができる。一部の実施形態では、治療薬領域２０２の厚さは、１００μｍ～５ｍｍ、５００μｍ～２．５ｍｍ、１ｍｍ～２ｍｍ、７５０μｍ～１．２５ｍｍ、１ｍｍ～１．５ｍｍ、１．２５ｍｍ～１．７５ｍｍ、１．７５ｍｍ～２．２５ｍｍ、１．８ｍｍ～２．２ｍｍ、１．９ｍｍ～２．１ｍｍ、１．５ｍｍ～２．５ｍｍ、または２ｍｍ～２．５ｍｍの範囲内である。例えば、治療薬領域２０２の厚さは、１００μｍ、２００μｍ、３００μｍ、４００μｍ、５００μｍ、６００μｍ、７００μｍ、８００μｍ、９００μｍ、９１０μｍ、９２０μｍ、９３０μｍ、９４０μｍ、９５０μｍ、９６０μｍ、９７０μｍ、９８０μｍ、９９０μｍ、１ｍｍ、１．１ｍｍ、１．２ｍｍ、１．２５ｍｍ、１．３ｍｍ、１．４ｍｍ、１．５ｍｍ、１．６ｍｍ、１．６１ｍｍ、１．６２ｍｍ、１．６３ｍｍ、１．６４ｍｍ、１．６５ｍｍ、１．６６ｍｍ、１．６７ｍｍ、１．６８ｍｍ、１．６９ｍｍ、１．７ｍｍ、１．７５ｍｍ、１．８ｍｍ、１．９ｍｍ、１．９１ｍｍ、１．９２ｍｍ、１．９３ｍｍ、１．９４ｍｍ、１．９５ｍｍ、１．９６ｍｍ、１．９７ｍｍ、１．９８ｍｍ、１．９９ｍｍ、２ｍｍ、２．１ｍｍ、２．２ｍｍ、２．２５ｍｍ、２．３ｍｍ、２．４ｍｍ、２．５ｍｍ、２．６ｍｍ、２．７ｍｍ、２．７５ｍｍ、２．８ｍｍ、２．９ｍｍ、３ｍｍ、３．１ｍｍ、３．２ｍｍ、３．３ｍｍ、３．４ｍｍ、３．５ｍｍ、３．６ｍｍ、３．７ｍｍ、３．８ｍｍ、３．９ｍｍ、４ｍｍ、４．１ｍｍ、４．２ｍｍ、４．３ｍｍ、４．４ｍｍ、４．５ｍｍ、４．６ｍｍ、４．７ｍｍ、４．８ｍｍ、４．９ｍｍ、または５ｍｍに等しいかまたはそれよりも大きくてもよい。

【0074】

説明的な実施形態では、制御領域２０４ａ、２０４ｂは、同じ厚さを有する。しかし、他の実施形態では、制御領域２０４ａ、２０４ｂは、異なる厚さを有することができる（例えば、第１の制御領域２０４ａは、第２の制御領域２０４ｂよりも大きい厚さを有することができ、または逆もまた同じである）。制御領域２０４ａ、２０４ｂは、それぞれ、デポー２００の全厚さＴ_１の５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２．５％、２％、１．５％、１．２％、１％、または０．５％に等しいかまたはそれよりも小さいそれぞれの厚さを有することができる。一部の実施形態では、各制御領域２０４ａ、２０４ｂは、１μｍ～１００μｍ、５μｍ～５０μｍ、１０μｍ～２０μｍ、５μｍ～１５μｍ、または１５μｍ～２５μｍの範囲内の厚さを有する。例えば、各制御領域２０４ａ、２０４ｂは、１００μｍ、９５μｍ、９０μｍ、８５μｍ、８０μｍ、７５μｍ、７０μｍ、６５μｍ、６０μｍ、５５μｍ、５０μｍ、４０μｍ、３５μｍ、３０μｍ、２９μｍ、２８μｍ、２７μｍ、２６μｍ、２５μｍ、２４μｍ、２３μｍ、２２μｍ、２１μｍ、２０μｍ、１９μｍ、１８μｍ、１７μｍ、１６μｍ、１５μｍ、１４μｍ、１３μｍ、１２μｍ、１１μｍ、１０μｍ、９μｍ、８μｍ、７μｍ、６μｍ、５μｍ、４μｍ、３μｍ、２μｍ、または１μｍに等しいかまたはそれよりも小さい厚さを有することができる。一部の実施形態では、制御領域がより厚いほど、製造、取扱い、および／または保存中の破壊、亀裂、または他の損傷に対して抵抗性がより高くなり、したがって、異なるロットまたはバッチの間でより一貫した治療剤の放出プロファイルを生じることができる。しかし、制御領域２０４ａ、２０４ｂは、デポー２００が処置部位への配置に好適な小型サイズを依然として有するように、十分に薄いままであり得る。

【0075】

制御領域２０４ａ、２０４ｂを合わせた厚さは、デポー２００の全厚さＴ_１および／または治療薬領域２０２の厚さの５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２．５％、２％、１．５％、１．２％、１％、または０．５％に等しいかまたはそれよりも小さくてもよい。一部の実施形態では、制御領域２０４ａ、２０４ｂを合わせた厚さ対治療薬領域２０２の厚さの比は、１／１０、１／２０、１／２５、１／３０、１／３５、１／３９、１／４０、１／４５、１／４９、１／５０、１／５５、１／６０、１／６５、１／７０、１／７５、１／８０、１／８４、１／８５、１／９０、１／９５、または１／１００以下である。制御領域２０４ａ、２０４ｂを合わせた厚さは、１μｍ～１００μｍ、５μｍ～５０μｍ、１０μｍ～２０μｍ、５μｍ～１５μｍ、１５μｍ～２５μｍ、４０μｍ～６０μｍ、または４５μｍ～５５μｍの範囲内であり得る。例えば、制御領域２０４ａ、２０４ｂを合わせた厚さは、１００μｍ、９５μｍ、９０μｍ、８５μｍ、８０μｍ、７５μｍ、７０μｍ、６５μｍ、６０μｍ、５５μｍ、５０μｍ、４０μｍ、３５μｍ、３０μｍ、２９μｍ、２８μｍ、２７μｍ、２６μｍ、２５μｍ、２４μｍ、２３μｍ、２２μｍ、２１μｍ、２０μｍ、１９μｍ、１８μｍ、１７μｍ、１６μｍ、１５μｍ、１４μｍ、１３μｍ、１２μｍ、１１μｍ、１０μｍ、９μｍ、８μｍ、７μｍ、６μｍ、５μｍ、４μｍ、３μｍ、２μｍ、または１μｍに等しいかまたはそれよりも小さくてもよい。

【0076】

一部の実施形態では、治療薬領域２０２の体積は、デポー２００の総体積の５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９８．８％、９９％、または９９．５％に等しいかまたはそれよりも大きい。制御領域２０４ａ、２０４ｂを合わせた体積は、デポー２００の総体積の５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２．５％、２％、１．５％、１．２％、１％、または０．５％に等しいかまたはそれよりも小さくてもよい。一部の実施形態では、デポー２００は、少なくとも１００ｍｍ^３、１５０ｍｍ^３、２００ｍｍ^３、２５０ｍｍ^３、３００ｍｍ^３、３５０ｍｍ^３、４００ｍｍ^３、４５０ｍｍ^３、または５００ｍｍ^３の体積を有する。治療薬領域２０２は、少なくとも１００ｍｍ^３、１５０ｍｍ^３、２００ｍｍ^３、２５０ｍｍ^３、３００ｍｍ^３、３５０ｍｍ^３、４００ｍｍ^３、４５０ｍｍ^３、または５００ｍｍ^３の体積を有することができる。制御領域２０４ａ、２０４ｂは、合わせると、１００ｍｍ^３、７５ｍｍ^３、５０ｍｍ^３、２５ｍｍ^３、１０ｍｍ^３、９ｍｍ^３、８ｍｍ^３、７ｍｍ^３、６ｍｍ^３、５ｍｍ^３、４ｍｍ^３、３ｍｍ^３、２ｍｍ^３、または１ｍｍ^３以下の体積を有することができる。

【0077】

図２Ａおよび２Ｂを一緒に参照すると、一部の実施形態では、デポー２００は、デポー２００の１つまたは複数の外側面２１２に形成された１つまたは複数のノッチ２１０（例えば、切抜き、窪み、凹みなど）を含む。ノッチ２１０は、流体に曝露される表面積の量を変えることによって、デポー２００の放出特徴をモジュレートするように構成され得る。代替としてまたは組合せとして、ノッチ２１０は、処置部位の適所にデポー２００を固定するための縫合糸または他の留め具を収容するように構成され得る。しかし、他の実施形態では、デポー２００は、任意のノッチ２１０なしに提供され得る。

【0078】

説明的な実施形態では、デポー２００は、４個のノッチ２１０、すなわちデポー２００の４つの外側面２１２のそれぞれに１個を含む。代替として、デポー２００は、異なる数のノッチ２１０（例えば、１個、２個、３個、５個、またはそれよりも多いノッチ２１０）を含むことができる。デポー２００の一部の外側面２１２は、２個以上のノッチ２１０（例えば、２個、３個、４個、またはそれよりも多いノッチ２１０）を含むことができ、および／または一部の外側面２１２は、任意のノッチ２１０を含まなくてもよい（例えば、ノッチ２１０は、デポー２００の３個、２個、または単一の外側面２１２に設置することができる）。追加として、図２Ａおよび２Ｂは、各ノッチ２１０を対応する外側面２１２の中心またはその近傍に設置されるものとして示しているが、他の実施形態では、ノッチ２１０の一部またはすべてが、異なる場所に（例えば、デポー２００の角にまたはその近傍に）あってもよい。

【0079】

説明的な実施形態では、各ノッチ２１０は、デポー２００の全厚さＴ_１に沿って、例えば、デポー２００の第１の表面２１４ａ（例えば、最上表面）から、第１の制御領域２０４ａ、治療薬領域２０２、および第２の制御領域２０４ｂを通して、デポー２００の第２の表面２１４ｂ（例えば、最下表面）まで伸びる。代替として、ノッチ２１０の一部またはすべてが、デポー２００の厚さＴ_１に沿って一部だけに伸びることができる（例えば、ノッチ２１０は、第１の制御領域２０４ａ、第２の制御領域２０４ｂ、治療薬領域２０２、第１の制御領域２０４ａと治療薬領域２０２、治療薬領域２０２と第２の制御領域２０４ｂなどに局在することができる）。

【0080】

ノッチ２１０の幾何構造（例えば、サイズ、形状）は、所望に応じて変更することができる。例えば、図２Ａの実施形態では、ノッチ２１０のそれぞれは、半円形の形状を有する。他の実施形態では、ノッチ２１０の一部またはすべてが、異なる形状、例えば、三角形、正方形、長方形、半楕円形、またはそれらの組合せを有することができる。ノッチ２１０の一部またはすべてのすべてまたは一部分は、対応する外側面の曲線部分を形成することができ、および／またはノッチ２１０の一部もしくはすべてのすべてもしくは一部分は、対応する外側面の直線部分を形成することができる。各ノッチ２１０は、０．５ｍｍ～１０ｍｍ、１ｍｍ～５ｍｍ、または２．５ｍｍ～３．５ｍｍの範囲内の直径または幅（例えば、最大幅）を有することができる。例えば、各ノッチ２１０は、１０ｍｍ、９．５ｍｍ、９ｍｍ、８．５ｍｍ、８ｍｍ、７．５ｍｍ、７ｍｍ、６．５ｍｍ、６ｍｍ、５．５ｍｍ、５ｍｍ、４．５ｍｍ、４ｍｍ、３．５ｍｍ、３ｍｍ、２．５ｍｍ、２ｍｍ、１．５ｍｍ、１ｍｍ、または０．５ｍｍに等しいかまたはそれよりも小さい直径または幅を有することができる。一部の実施形態では、ノッチ２１０のすべてが、同じサイズおよび／または形状を有する。他の実施形態では、ノッチ２１０の一部またはすべてが、異なるサイズおよび／または形状を有することができる。

【0081】

デポー２００は、多くの様々なやり方で製造することができる。一部の実施形態では、例えば、治療薬領域２０２は、まず、熱圧縮プロセスを使用して形成される。熱圧縮プロセスは、室温よりも高い温度（例えば、少なくとも３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、または１２０℃）および約０．０１ＭＰａ～約１ＭＰａ、または約０．１ＭＰａ～約０．８ＭＰａ、または約０．３ＭＰａ～約０．６ＭＰａの範囲内の圧力で実施することができる。その後、制御領域２０４ａ、２０４ｂは、スプレーコーティング、ディップコーティング、溶媒キャスト法、レーザー溶融法、または当業者に公知の他の好適なプロセスを使用して治療薬領域２０２に施与され得る。次に、ブレード、レーザー切断、超音波切断、エアナイフ、または他の好適な技術を使用して、デポー２００にノッチ２１０を切り抜くことができる。一部の実施形態では、各デポー２００は、個々に形成される。他の実施形態では、治療薬領域２０２および制御領域２０４ａ、２０４ｂは、より大きい材料シートとして形成することができ、次にそれを個々のデポー２００に切断することができる。

【0082】

図３Ａは、三角形デポー３００の上面図であり、図３Ｂは、三角形デポー３００の側面図である。図３Ａに最もよく見られる通り、デポー３００は、丸みを帯びた角を有する、一般に三角形の形状を有する。三角形の形状は、ある特定の外科手術部位、例えば、大腿の溝（gutter）および／または膝の膝蓋上包の形状に合致するのに有利であり得る。説明的な実施形態では、デポー３００は、デポー３００のすべての３つの側面が同じ長さＬ_２を有するように、正三角形として成形される。長さＬ_２は、１０ｍｍ～５０ｍｍ、１５ｍｍ～４５ｍｍ、２０ｍｍ～３０ｍｍ、または２５ｍｍ～３５ｍｍの範囲内であり得る。一部の実施形態では、長さＬ_２は、少なくとも１０ｍｍ、１２．５ｍｍ、１５ｍｍ、１７．５ｍｍ、２０ｍｍ、２２．５ｍｍ、２５ｍｍ、２７．５ｍｍ、３０ｍｍ、３０．５ｍｍ、３２．５ｍｍ、３５ｍｍ、３７．５ｍｍ、４０ｍｍ、４２．５ｍｍ、４５ｍｍ、４７．５ｍｍ、または５０ｍｍである。しかし、他の実施形態では、デポー３００の側面のいくつかまたはすべてが、異なるそれぞれの長さを有することができる。デポー３００は、１０ｍｍ～４０ｍｍ、１５ｍｍ～３５ｍｍ、２０ｍｍ～３０ｍｍ、または２５ｍｍ～３５ｍｍの範囲内の高さＨ_２を有することができる。一部の実施形態では、高さＨ_２は、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍ、１６ｍｍ、１７ｍｍ、１８ｍｍ、１９ｍｍ、２０ｍｍ、２５ｍｍ、２５．５ｍｍ、２６ｍｍ、２．６５ｍｍ、２７ｍｍ、２７．５ｍｍ、２８ｍｍ、２８．５ｍｍ、２９ｍｍ、２９．５ｍｍ、３０ｍｍ、３０．５ｍｍ、３１ｍｍ、３１．５ｍｍ、３２ｍｍ、３２．５ｍｍ、３３ｍｍ、３３．５ｍｍ、３４ｍｍ、３４．５ｍｍ、または３５ｍｍに等しいかまたはそれよりも大きい。

【0083】

次に図３Ｂを参照すると、デポー３００は、全厚さＴ_２を有することができる。デポー３００の厚さＴ_２、ならびに治療薬領域３０２および制御領域３０４ａ、３０４ｂの厚さの値および範囲（および様々な厚さの間の比）は、図２Ａおよび２Ｂのデポー２００の対応する値および範囲と同じであり得るか、または類似し得る。

【0084】

一部の実施形態では、デポー３００の治療薬領域３０２の体積は、デポー３００の総体積の５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９８．８％、９９％、または９９．５％に等しいかまたはそれよりも大きい。制御領域３０４ａ、３０４ｂを合わせた体積は、デポー３００の総体積の５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２．５％、２％、１．５％、１．２％、１％、または０．５％に等しいかまたはそれよりも小さくてもよい。一部の実施形態では、デポー３００は、少なくとも１００ｍｍ^３、２００ｍｍ^３、３００ｍｍ^３、４００ｍｍ^３、５００ｍｍ^３、５５０ｍｍ^３、６００ｍｍ^３、６５０ｍｍ^３、７００ｍｍ^３、７５０ｍｍ^３、８００ｍｍ^３、８５０ｍｍ^３、９００ｍｍ^３、９５０ｍｍ^３、または１０００ｍｍ^３の体積を有する。治療薬領域３０２は、少なくとも１００ｍｍ^３、２００ｍｍ^３、３００ｍｍ^３、４００ｍｍ^３、５００ｍｍ^３、５５０ｍｍ^３、６００ｍｍ^３、６５０ｍｍ^３、７００ｍｍ^３、７５０ｍｍ^３、８００ｍｍ^３、８５０ｍｍ^３、９００ｍｍ^３、９５０ｍｍ^３、または１０００ｍｍ^３の体積を有することができる。制御領域３０４ａ、３０４ｂは、合わせると、１００ｍｍ^３、７５ｍｍ^３、５０ｍｍ^３、４５ｍｍ^３、４０ｍｍ^３、３５ｍｍ^３、３０ｍｍ^３、２５ｍｍ^３、２０ｍｍ^３、２５ｍｍ^３、１５ｍｍ^３、１０ｍｍ^３、９ｍｍ^３、８ｍｍ^３、７ｍｍ^３、６ｍｍ^３、５ｍｍ^３、４ｍｍ^３、３ｍｍ^３、２ｍｍ^３、または１ｍｍ^３以下の体積を有することができる。

【0085】

図３Ａに最もよく見られる通り、デポー３００は、それに形成された孔３１６（例えば、開口部、開口、チャネル）を含むことができる。孔３１６は、流体に曝露される治療薬領域３０２の表面積の量を変えることなどによって、デポー３００の放出特徴をモジュレートするように構成され得る。例えば、孔３１６は、デポー３００の周辺から離して設置された治療薬領域３０２の部分を曝露し、したがって、孔３１６の側壁において曝露された治療薬領域３０２の表面への流体の浸潤および／またはその表面からの治療剤の放出を促進することができる。デポー３００が植え込まれる場合、孔３１６は、デポー３００のすぐ上および／またはすぐ下に設置された標的組織への治療剤の拡散を容易にすることもできる。しかし、他の実施形態では、デポー３００は、任意の孔３１６なしに提供され得る。

【0086】

説明的な実施形態では、デポー３００は、デポー３００の中心（例えば、重心）にまたはその近傍に単一の孔３１６を含む。他の実施形態では、孔３１６は、デポー３００の異なる場所にあってもよい。孔３１６の場所は、治療剤の個々の分子と、それらに最も近い治療薬領域３０２の曝露された表面との間の平均および／または最大移動距離を低減する（例えば、最小限に抑える）ように選択され得る。例えば、デポー３００における治療剤の平均および／または最大移動距離は、１０ｍｍ、９．５ｍｍ、９ｍｍ、８．５ｍｍ、８ｍｍ、７．５ｍｍ、７ｍｍ、６．５ｍｍ、６ｍｍ、５．５ｍｍ、５ｍｍ、４．５ｍｍ、４ｍｍ、３．５ｍｍ、３ｍｍ、２．５ｍｍ、２ｍｍ、１．５ｍｍ、１ｍｍ、０．５ｍｍ、０．２５ｍｍ、または０．１ｍｍに等しいかまたはそれよりも小さくてもよい。

【0087】

孔３１６は、デポー３００の全厚さＴ_２にわたって、例えば、デポー３００の第１の表面３１４ａ（例えば、最上表面）から、第１の制御領域３０４ａ、治療薬領域３０２、および第２の制御領域３０４ｂを通して、デポー３００の第２の表面３１４ｂ（例えば、最下表面）まで伸びることができる。代替として、孔３１６は、デポー３００の厚さＴ_２を通して一部だけに伸びることができる（例えば、孔３１６は、第１の制御領域３０４ａだけ、第２の制御領域３０４ｂだけ、第１の制御領域３０４ａと治療薬領域３０２だけ、治療薬領域３０２と第２の制御領域３０４ｂだけなどにわたって伸びることができる）。

【0088】

孔３１６の幾何構造（例えば、サイズ、形状）は、所望に応じて変更することができる。例えば、図３Ａに示される通り、孔３１６は、円形の形状を有することができる。他の実施形態では、孔３１６は、異なる形状、例えば、楕円形、三角形、正方形、もしくは長方形の形状、またはそれらの組合せを有することができる。孔３１６は、０．５ｍｍ～１０ｍｍ、１ｍｍ～５ｍｍ、または２．５ｍｍ～３．５ｍｍの範囲内の直径または幅（例えば、最大幅）を有することができる。例えば、孔３１６は、１０ｍｍ、９．５ｍｍ、９ｍｍ、８．５ｍｍ、８ｍｍ、７．５ｍｍ、７ｍｍ、６．５ｍｍ、６ｍｍ、５．５ｍｍ、５ｍｍ、４．５ｍｍ、４ｍｍ、３．５ｍｍ、３ｍｍ、２．５ｍｍ、２ｍｍ、１．５ｍｍ、１ｍｍ、または０．５ｍｍに等しいかまたはそれよりも小さい直径または幅を有することができる。

【0089】

代替としてまたは組合せとして、孔３１６は他の機能を果たすことができ、例えば、処置部位の適所にデポー３００を固定するための留め具（例えば、縫合糸）を収容することができる。必要に応じて、孔３１６の存在は、デポー３００の全体的な可撓性を増大することができ、それによって、デポー３００の製造、保存、および／または取扱い中の不可避の破砕の可能性を低減することができる。

【0090】

デポー３００は、図２Ａおよび２Ｂのデポー２００に関して上述したものに類似の技術を使用して製造することができる。例えば、治療薬領域３０２は、熱圧縮プロセスを使用して形成することができ、制御領域３０４ａ、３０４ｂは、スプレーコーティング、ディップコーティング、溶媒キャスト法、レーザー溶融法などを使用して治療薬領域３０２に施与され得る。次に、ブレード、レーザー切断、超音波切断、エアナイフ、または当業者に公知の好適な技術を使用して、デポー３００に孔３１６を切り抜くことができる。

【0091】

図４Ａは、別の三角形デポー４００の上面図であり、図４Ｂは、三角形デポー４００の側面図である。デポー４００は、一般に、図３Ａおよび３Ｂのデポー３００に類似し得る。例えば、デポー４００の寸法の値および範囲（例えば、長さＬ_３、高さＨ_３、および厚さＴ_３）は、デポー３００と関連して上述される対応する値および範囲と同じであり得るか、または類似し得る。したがって、デポー４００の議論は、デポー３００とは異なる特色に限定される。

【0092】

図４Ａに最もよく見られる通り、デポー４００は、それに形成された複数の孔４１６ａ～４１６ｄ（例えば、開口部、開口、チャネル）を含む。孔４１６ａ～４１６ｄは、図３Ａおよび３Ｂのデポー３００の孔３１６と同じまたは類似の機能を果たす（例えば、デポー４００の放出特徴をモジュレートする、デポー４００を固定するための留め具を収容する、および／またはデポー４００の可撓性を増大する）ことができる。説明的な実施形態では、デポー４００は、４個の孔４１６ａ～４１６ｄ、すなわちデポー４００の中心または重心における１個の孔４１６ａ、および中心の孔４１６ａから間隔を空けられ、デポー４００の３つの角の近傍に設置された３個の孔４１６ｂ～４１６ｄを含む。代替として、デポー４００は、異なる数の孔（例えば、２個、３個、５個、またはそれよりも多い孔）を含むことができる。例えば、孔４１６ａ～４１６ｄのいずれかを省くことができ、例えば、デポー４００は、中心の孔４１６ａだけを含み、周囲の孔４１６ｂ～４１６ｄだけを含み、孔４１６ａ～４１６ｄに加えてまたはその代替として１つまたは複数の孔を含む。さらに、孔４１６ａ～４１６ｄのいずれかは、デポー４００の様々な部分に、例えば、デポー４００の端部にまたはその近傍に、デポー４００に無作為に分布して設置することができる。

【0093】

複数の孔４１６ａ～４１６ｄの使用は、例えば、孔が少ないまたは孔がないデポー（例えば、図３Ａおよび３Ｂのデポー３００）と比較して、治療剤の平均および／または最大移動距離を低減することができる。一部の実施形態では、デポー４００における治療剤の平均および／または最大移動距離は、１０ｍｍ、９．５ｍｍ、９ｍｍ、８．５ｍｍ、８ｍｍ、７．５ｍｍ、７ｍｍ、６．５ｍｍ、６ｍｍ、５．５ｍｍ、５ｍｍ、４．５ｍｍ、４ｍｍ、３．５ｍｍ、３ｍｍ、２．５ｍｍ、２ｍｍ、１．５ｍｍ、１ｍｍ、または０．５ｍｍに等しいかまたはそれよりも小さい。

【0094】

孔４１６ａ～４１６ｄのそれぞれは、デポー４００の全厚さＴ_３にわたって、例えば、デポー４００の第１の表面４１４ａ（例えば、最上表面）から、第１の制御領域４０４ａ、治療薬領域４０２、および第２の制御領域４０４ｂを通して、デポー４００の第２の表面４１４ｂ（例えば、最下表面）まで伸びることができる。代替として、孔４１６ａ～４１６ｄの一部またはすべてが、デポー４００の厚さＴ_３を通して一部だけに（例えば、第１の制御領域４０４ａだけ、第２の制御領域４０４ｂだけ、第１の制御領域４０４ａと治療薬領域４０２だけ、治療薬領域４０２と第２の制御領域４０４ｂだけなどにわたって）伸びることができる。

【0095】

説明的な実施形態では、孔４１６ａ～４１６ｄのそれぞれは、治療剤が孔４１６ａ～４１６ｄを介してデポーから溶出することができるように、治療薬領域４０２にわたって伸び、その表面を曝露する。他の実施形態では、バリア材料を、孔４１６ａ～４１６ｄの一部またはすべての治療薬領域４０２の表面上に位置させて、ある特定の１つまたは複数の孔からの治療剤の放出を低減または防止することができる。バリア材料は、治療剤の拡散を阻害する任意の材料、例えば、ポリマーの層またはコーティングであり得るか、またはそれを含み得る。例えば、バリア材料は、制御領域４０４ａ、４０４ｂの材料と同一または類似の材料から作製され得る。バリア材料は、中心の孔４１６ａだけ、周囲の孔４１６ｂ～４１６ｄだけ、または孔４１６ａ～４１６ｄの任意の他の選択されたサブセットに設置することができる。例えば、バリア材料は、縫合のために使用されることが意図されている孔に設置することができ、一方、治療剤の放出プロファイルをモジュレートすることを意図された孔は、任意のバリア薬剤を含まなくてもよい。

【0096】

孔４１６ａ～４１６ｄの幾何構造（例えば、サイズ、形状）は、所望に応じて変更することができる。例えば、図４Ａに示される通り、孔４１６ａ～４１６ｄは、それぞれ円形の形状を有することができる。他の実施形態では、孔４１６ａ～４１６ｄの一部またはすべてが、異なる形状、例えば、楕円形、三角形、正方形、もしくは長方形の形状、またはそれらの組合せを有することができる。孔４１６ａ～４１６ｄは、それぞれ、０．５ｍｍ～１０ｍｍ、１ｍｍ～５ｍｍ、または２．５ｍｍ～３．５ｍｍの範囲内の直径または幅（例えば、最大幅）を有することができる。例えば、孔４１６ａ～４１６ｄは、それぞれ、１０ｍｍ、９．５ｍｍ、９ｍｍ、８．５ｍｍ、８ｍｍ、７．５ｍｍ、７ｍｍ、６．５ｍｍ、６ｍｍ、５．５ｍｍ、５ｍｍ、４．５ｍｍ、４ｍｍ、３．５ｍｍ、３ｍｍ、２．５ｍｍ、２．２５ｍｍ、２ｍｍ、１．７５ｍｍ、１．５ｍｍ、１．２５ｍｍ、１ｍｍ、０．７５ｍｍ、０．５ｍｍ、または０．２５ｍｍに等しいかまたはそれよりも小さい直径または幅を有することができる。一部の実施形態では、孔４１６ａ～４１６ｄのすべてが、同じサイズおよび／または形状を有する。他の実施形態では、孔４１６ａ～４１６ｄの一部またはすべてが、異なるサイズおよび／または形状を有することができる。例えば、中心の孔４１６ａは、周囲の孔４１６ｂ～４１６ｄとは異なるサイズおよび／または形状を有することができる。

【0097】

デポー４００は、図３Ａおよび３Ｂのデポー３００に関して上述したものに類似の技術を使用して製造することができる。例えば、治療薬領域４０２は、熱圧縮プロセスを使用して形成することができ、制御領域４０４ａ、４０４ｂは、スプレーコーティング、ディップコーティング、溶媒キャスト法、レーザー溶融法などを使用して治療薬領域４０２に施与され得る。次に、ブレード、レーザー切断、超音波切断、エアナイフ、または当業者に公知の好適な技術を使用して、デポー４００に孔４１６ａ～４１６ｄを切り抜くことができる。孔４１６ａ～４１６ｄの一部またはすべてがバリア材料を含む実施形態では、それらの孔は、制御領域４０４ａ、４０４ｂの材料がバリア材料として働くように、制御領域４０４ａ、４０４ｂが施与される前に治療薬領域４０２に形成され得る。代替として、孔は、制御領域４０４ａ、４０４ｂが施与された後に形成され得、その後の加工ステップでバリア材料が孔に施与される。

【0098】

別の例として、デポー４００は、まず、治療薬領域材料の大型シートまたはフィルムを形成することによって製造され得る。次に、シートを、制御領域材料でコーティング（例えば、スプレーコーティングまたはディップコーティング）することができる。コーティングプロセス後、シートの上面、下面、および外側面は、すべて制御領域材料で覆われ得る。次に、シートは、個々のデポーに切り出され得る。得られたデポー４００において、治療薬領域４０２は、切断されたデポー４００の外側面において曝露され得、他のすべての外側面は制御領域材料で覆われたままであり得る。したがって、切断の場所に応じて、各デポー４００は、１つ、２つ、または３つの外側面を含むことができ、その外側面で治療薬領域４０２が曝露される。例えば、正方形シートを対角に沿って半分に切断することによって生成されたデポー４００は、治療薬領域４０２が曝露される１つの外側面、および治療薬領域４０２が覆われている２つの外側面を有することができる。

【0099】

図４Ｃ～４Ｈは、本発明の技術の実施形態に従って構成された三角形デポー４２０～４７０のさらなる例を示す。図４Ｃ～４Ｈのデポー４２０～４７０の特色は、一般に、図４Ａおよび４Ｂのデポー４００の対応する特色に類似し得る。したがって、図４Ａ～４Ｈにおける類似のまたは同一の構成成分を特定するために類似の数字が使用され、デポー４２０～４７０の議論は、図４Ａおよび４Ｂのデポー４００とは異なる特色に限定される。追加として、デポー４２０～４７０の特色のいずれかを互いに、ならびに／または図４Ａおよび４Ｂのデポー４００の特色と組み合わせることができる。

【0100】

図４Ｃは、本発明の技術の実施形態に従って構成された別の三角形デポー４２０の上面図である。デポー４２０は、周囲の孔４１６ｂ～４１６ｄだけを含み、中心の孔を含んでいない。他の実施形態では、デポー４２０は、孔４１６ｂ～４１６ｄのサブセットだけ、例えば、孔４１６ｂだけ、孔４１６ｂおよび４１６ｃだけなどを含むことができる。

【0101】

図４Ｄは、本発明の技術の実施形態に従って構成されたさらに別の三角形デポー４３０の上面図である。説明的な実施形態では、デポー４３０の中心の孔４１６ａは、周囲の孔４１６ｂ～４１６ｄとは異なる幾何構造を有する。例えば、図４Ｄに示される通り、中心の孔４１６ａは、周囲の孔４１６ｂ～４１６ｄよりも大きくてもよい。その代わりに他の実施形態では、中心の孔４１６ａは、周囲の孔４１６ｂ～４１６ｄの一部またはすべてよりも小さくてもよい。追加として、中心の孔４１６ａは周囲の孔４１６ｂ～４１６ｄと同じ形状を有するものとして示されているが、代替として、中心の孔４１６ａは、周囲の孔４１６ｂ～４１６ｄの一部またはすべてとは異なる形状を有していてもよい。

【0102】

図４Ｅは、本発明の技術の実施形態に従って構成された三角形デポー４４０の上面図である。説明的な実施形態では、デポー４４０は、さらなる孔４１６ｅ～４１６ｇを含む。例えば、図４Ｅに示される通り、デポー４４０は、デポー４４０のそれぞれの側面の近傍（例えば、それぞれの側面の中間点の近傍）にそれぞれ設置された３個のさらなる孔４１６ｅ～４１６ｇを含む。他の実施形態では、デポー４４０は、異なる数のさらなる孔を含むことができ、例えば、孔４１６ｅ～４１６ｇの一部は省くことができ、および／またはデポー４４０は、他の場所にさらなる孔を含むことができる。代替としてまたは組合せとして、孔４１６ａ～４１６ｄの一部またはすべてを省くことができる。

【0103】

図４Ｆは、本発明の技術の実施形態に従って構成された別の三角形デポー４５０の上面図である。説明的な実施形態では、デポー４５０は、無作為に分布している複数の孔４１６ｈを含む。孔４１６ｈは、それぞれ同じ幾何構造（例えば、サイズおよび／または形状）を有することができ、または孔４１６ｈの一部もしくはすべてが、異なる幾何構造を有することができる。一部の実施形態では、孔４１６ｈは、デポー４５０の特定の部分に、例えば、角の近傍だけ、中心の近傍だけ、側面の近傍だけに、または任意の他の好適な構成に局在することができる。

【0104】

必要に応じて、デポー４５０の制御領域４０４ａ、４０４ｂは、デポー４５０の治療薬領域４０２が制御領域４０４ａ、４０４ｂによって全体的に取り囲まれ、孔４１６ｈだけを通して曝露されるように、デポー４５０の外側面（図４Ｆでは目に見えない）にわたって広がることができる。このような実施形態では、デポー４５０は、治療剤の放出を可能にするために、相対的に多数の孔４１６ｈ（例えば、数十、数百、または数千個の孔４１６ｈ）を含むことができる。

【0105】

図４Ｇは、本発明の技術の実施形態に従って構成された三角形デポー４６０の上面図である。デポー４６０は、デポー４６０の１つの側面（例えば、底辺）が第１の長さＬ_４を有し、その他の２つの側面が、それぞれ第２の長さＬ_５を有するように、二等辺三角形として成形される。説明的な実施形態では、第２の長さＬ_５は、第１の長さＬ_４よりも大きく、例えば、少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．５倍、３倍、４倍、または５倍大きい。しかし、他の実施形態では、第１の長さＬ_４は、第２の長さＬ_５よりも大きくてもよい。第１の長さＬ_４は、１０ｍｍ～４０ｍｍ、１５ｍｍ～３５ｍｍ、２０ｍｍ～３０ｍｍ、または２５ｍｍ～３５ｍｍの範囲内であり得る。一部の実施形態では、第１の長さＬ_１は、少なくとも１０ｍｍ、１２．５ｍｍ、１５ｍｍ、１７．５ｍｍ、２０ｍｍ、２２．５ｍｍ、２５ｍｍ、２７．５ｍｍ、３０ｍｍ、３２．５ｍｍ、３５ｍｍ、３７．５ｍｍ、または４０ｍｍである。第２の長さＬ_５は、２０ｍｍ～６０ｍｍ、３０ｍｍ～５０ｍｍ、３５ｍｍ～４５ｍｍ、または４０ｍｍ～５０ｍｍの範囲内であり得る。一部の実施形態では、第２の長さＬ_５は、少なくとも２０ｍｍ、２５ｍｍ、３０ｍｍ、３２．５ｍｍ、３５ｍｍ、３７．５ｍｍ、４０ｍｍ、４２．５ｍｍ、４５ｍｍ、４７．５ｍｍ、５０ｍｍ、５５ｍｍ、または６０ｍｍである。デポー４６０は、２０ｍｍ～６０ｍｍ、３０ｍｍ～５０ｍｍ、または３５ｍｍ～４５ｍｍの範囲内の高さＨ_４を有することができる。一部の実施形態では、高さＨ_４は、２０ｍｍ、２５ｍｍ、３０ｍｍ、３２．５ｍｍ、３５ｍｍ、３７．５ｍｍ、４０ｍｍ、４１ｍｍ、４２ｍｍ、４３ｍｍ、４４ｍｍ、４５ｍｍ、４７．５ｍ、５０ｍｍ、５５ｍｍ、または６０ｍｍに等しいかまたはそれよりも大きい。

【0106】

図４Ｈは、本発明の技術の実施形態に従って構成された三角形デポー４７０の上面図である。デポー４７０は、直角三角形として成形されており、デポー４７０の第１の側面は、第１の長さＬ_Ａを有し、デポー４７０の第２の側面は、第２の長さＬ_Ｂを有し、デポー４７０の第３の側面は、第３の長さＬ_Ｃを有する。例えば、第１の長さＬ_Ａは、５ｍｍ～２５ｍｍ、７．５ｍｍ～２２．５ｍｍ、１０ｍｍ～１５ｍｍ、または１２．５ｍｍ～１７．５ｍｍの範囲内であり得る。第２の長さＬ_Ｂは、８．５ｍｍ～３５ｍｍ、１３ｍｍ～３０ｍｍ、１７．５ｍｍ～２６ｍｍ、または２１．５ｍｍ～３０ｍｍの範囲内であり得る。第３の長さＬ_Ｃは、１０ｍｍ～５０ｍｍ、１５ｍｍ～４５ｍｍ、２０ｍｍ～３０ｍｍ、または２５ｍｍ～３５ｍｍの範囲内であり得る。

【0107】

図５Ａ～５Ｇは、様々な幾何構造を有するデポー５００～５６０のさらなる例を示す。図５Ａ～５Ｇのデポー５００～５６０の特色は、一般に、本明細書に記載されるその他のデポー（例えば、図４Ａおよび４Ｂのデポー４００）に類似し得る。したがって、デポー５００～５６０の議論は、本明細書に記載されるデポーのその他の実施形態とは異なる特色に限定される。追加として、デポー５００～５６０の特色のいずれかを互いに、および／または本明細書に記載されるその他の実施形態の特色と組み合わせることができる。

【0108】

図５Ａは、本発明の技術の実施形態に従って構成された矢じり形の形状のデポー５００の上面図である。図５Ａに示される通り、デポー５００は、デポー５００の１つの端部５０２がデポー５００の中心に向かって曲線を描いて矢じり形または山形の形状を形成していることを除いて、一般に三角形である。この幾何構造は、処置部位へのデポー５００の挿入を容易にすることができる。例えば、外科医は、デポー５００の頂点５０４を処置部位に向かって配向し、次にデポー５００の端部５０２に力をかけてデポー５００をその部位に押し付けることができる。デポー５００は、図４Ａおよび４Ｂの孔４１６ａ～４１６ｄと同様に構成された４個の孔５０６ａ～５０６ｄを含む（例えば、中心の孔５０６ａおよびデポー５００の角の近傍の３個の周囲の孔５０６ｂ～５０６ｄを含む）ものとして図示されているが、その代わりに、デポー５００の孔は、本明細書に記載されるその他の実施形態のいずれかに従って構成することができ、または完全に省くことができる。

【0109】

図５Ｂは、本発明の技術の実施形態に従って構成された菱形の形状のデポー５１０の上面図である。図５Ｂに示される通り、デポー５１０は、より小さい角度（例えば、９０°、８０°、７０°、６０°、５０°、４５°、４０°、３５°、３０°、２５°、２０°、１５°、または１０°に等しいかまたはそれよりも小さい角度）を有する２つの角５１２ａ、５１２ｂおよびより大きい角度（例えば、９０°、１００°、１１０°、１２０°、１２５°、１３０°、１３５°、１４０°、１４５°、１５０°、１５５°、１６０°、１６５°、１７０°、または１７５°に等しいかまたはそれよりも大きい角度）を有する２つの角５１２ｃ、５１２ｄを含む。デポー５１０は、等しい長さの４つの側面を有するものとして示されているが、他の実施形態では、デポー５１０の側面のいくつかは、異なる長さを有することができる（例えば、２つの上側面は、２つの下側面よりも長くてもよく、または短くてもよい）。デポー５１０は、１０ｍｍ～７０ｍｍ、２０ｍｍ～６０ｍｍ、３０ｍｍ～５０ｍｍ、３５ｍｍ～４５ｍｍ、または４０ｍｍ～４５ｍｍの範囲内の高さＨ_６を有することができる。デポー５１０は、５ｍｍ～５０ｍｍ、１０ｍｍ～３０ｍｍ、１５ｍｍ～２５ｍｍ、または２０ｍｍ～２５ｍｍの範囲内の幅Ｗ_６を有することができる。

【0110】

説明的な実施形態では、デポー５１０は、４つの角５１２ａ～５１２ｄの近傍に４個の孔５１４ａ～５１４ｄを含む。他の実施形態では、孔５１４ａ～５１４ｄの数および場所は変更することができ、例えば、デポー５１０は、より少ないまたはより多い孔５１４ａ～５１４ｄを含むことができ、孔５１４ａ～５１４ｄは、異なる場所などに（例えば、デポー５１０の中心またはその近傍に）あってもよい。孔５１４ａ～５１４ｄの幾何構造（例えば、形状、サイズ）および機能は、図４Ａおよび４Ｂの孔４１６ａ～４１６ｄと同一であり得るか、または類似し得る。必要に応じて、孔５１４ａ～５１４ｄの一部またはすべてを、完全に省くことができる。

【0111】

図５Ｃは、本発明の技術の実施形態に従って構成された長方形デポー５２０の上面図である。デポー５２０は、１０ｍｍ～５０ｍｍ、２０ｍｍ～４０ｍｍ、２５ｍｍ～３５ｍｍ、または３０ｍｍ～３５ｍｍの範囲内の長さＬ_７を有することができる。デポー５２０は、５ｍｍ～２５ｍｍ、１０ｍｍ～２０ｍｍ、１０ｍｍ～１５ｍｍ、または１５ｍｍ～２０ｍｍの範囲内の幅Ｗ_７を有することができる。説明的な実施形態では、デポー５２０は、デポー５２０の中心の縦軸に沿って均一に間隔を空けられた４個の孔５２２ａ～５２２ｄを含む。しかし、他の実施形態では、デポー５２０は、より少ないまたはより多い孔５２２ａ～５２２ｄを含むことができる。追加として、孔５２２ａ～５２２ｄは、異なって配列することができ、例えば、孔５２２ａ～５２２ｄの間の間隔を変更することができ、孔５２２ａ～５２２ｄは、デポー５２０の中心の水平軸に沿って間隔を空けることができ、孔５２２ａ～５２２ｄは、デポー５２０の４つの角の近傍などに設置することができる。孔５２２ａ～５２２ｄの幾何構造（例えば、形状、サイズ）および機能は、図４Ａおよび４Ｂの孔４１６ａ～４１６ｄと同一であり得るか、または類似し得る。必要に応じて、孔５２２ａ～５２２ｄの一部またはすべてを、完全に省くことができる。

【0112】

図５Ｄは、本発明の技術の実施形態に従って構成された十字形のデポー５３０の上面図である。図５Ｄに示される通り、デポー５３０は、中心の本体５３４から伸びている４つのアーム５３２ａ～５３２ｄを含む。デポー５３０は、正方形に等価であり、その正方形の４つの側面に４つの切抜き５３６ａ～５３６ｄを有していると考えることができる。説明的な実施形態では、デポー５３０のすべての４つの側面は、例えば、１０ｍｍ～４０ｍｍ、１５ｍｍ～３５ｍｍ、２０ｍｍ～３０ｍｍ、２０ｍｍ～２５ｍｍ、または２５ｍｍ～３０ｍｍの範囲内の同じ長さＬ_８を有する。他の実施形態では、デポー５３０の側面のいくつかは、異なる長さを有することができ、例えば、水平側面は、垂直側面よりも大きいまたは小さい長さを有することができる。

【0113】

切抜き５３６ａ～５３６ｄの幾何構造は、所望に応じて変更することができる。説明的な実施形態では、例えば、切抜き５３６ａ～５３６ｄは、それぞれ半円形の形状を有する。しかし、他の実施形態では、切抜き５３６ａ～５３６ｄの一部またはすべてが、異なる形状、例えば、正方形、長方形、三角形、半楕円形、または他の形状を有することができる。切抜き５３６ａ～５３６ｄは、それぞれ独立に、任意の好適なサイズ、例えば、１ｍｍ～２０ｍｍ、５ｍｍ～１５ｍｍ、または８ｍｍ～１２ｍｍの範囲内の直径Ｄ_８または幅を有することができる。

【0114】

説明的な実施形態では、デポー５３０は、４つのアーム５３２ａ～５３２ｄの末端の近傍に設置された４個の孔５３８ａ～５３８ｄを含む。他の実施形態では、孔５３８ａ～５３８ｄの数および場所は変更することができ、例えば、デポー５３０は、より少ないまたはより多い孔５３８ａ～５３８ｄを含むことができ、孔５３８ａ～５３８ｄは、異なる場所などに（例えば、デポー５３０の中心またはその近傍に）あってもよい。孔５３８ａ～５３８ｄの幾何構造（例えば、形状、サイズ）および機能は、図４Ａおよび４Ｂの孔４１６ａ～４１６ｄと同一であり得るか、または類似し得る。必要に応じて、孔５３８ａ～５３８ｄの一部またはすべてを、完全に省くことができる。

【0115】

図５Ｅは、Ｌ字形のデポー５４０の上面図である。デポー５４０は、第２の細長いアーム５４４に接続されている第１の細長いアーム５４２を含む。第１および第２の細長いアーム５４２の間の角度は、１０°、１５°、２０°、３０°、４０°、４５°、５０°、６０°、７０°、８０°、９０°、１１０°、１２０°、１３０°、１４０°、または１５０°に等しいかまたはそれよりも大きくてもよい。説明的な実施形態では、第１および第２の細長いアーム５４２は、一般に長方形の構造であり、同じ長さＬ_９および幅Ｗ_９を有する。長さＬ_９は、１０ｍｍ～５０ｍｍ、２０ｍｍ～４０ｍｍ、２５ｍｍ～３５ｍｍ、２５ｍｍ～３０ｍｍ、または３０ｍｍ～３５ｍｍの範囲内であり得る。幅Ｗ_９は、１ｍｍ～２０ｍｍ、５ｍｍ～１５ｍｍ、５ｍｍ～１０ｍｍ、または１０ｍｍ～１５ｍｍの範囲内であり得る。他の実施形態では、第１の細長いアーム５４２は、第２の細長いアーム５４４とは異なる（例えば、より長いまたはより短い）長さおよび／または幅を有することができる。

【0116】

説明的な実施形態では、デポー５４０は、３個の孔５４６ａ～５４６ｃ、すなわち第１の細長いアーム５４２の末端の近傍の１個の孔５４６ａ、第２の細長いアーム５４４の末端の近傍に設置された１個の孔５４６ｂ、ならびに第１および第２の細長いアーム５４２、５４４の間の接続部の近傍に設置された１個の孔５４６ｃを含む。他の実施形態では、孔５４６ａ～５４６ｃの数および場所は変更することができ、例えば、デポー５４０は、より少ないまたはより多い孔５４６ａ～５４６ｃを含むことができ、孔５４６ａ～５４６ｃは、異なる場所などにあってもよい（例えば、第１の細長いアーム５４２および／または第２の細長いアーム５４４の長さに沿って間隔を空けて。孔５４６ａ～５４６ｃの幾何構造（例えば、形状、サイズ）および機能は、図４Ａおよび４Ｂの孔４１６ａ～４１６ｄと同一であり得るか、または類似し得る。必要に応じて、孔５４６ａ～５４６ｃの一部またはすべてを、完全に省くことができる。

【0117】

図５Ｆは、円形デポー５５０の上面図である。デポー５５０は、１ｍｍ～１００ｍｍ、５ｍｍ～５０ｍｍ、１０ｍｍ～３０ｍｍ、または１０ｍｍ～１５ｍｍの範囲内の直径ＯＤ_１０を有することができる。一部の実施形態では、直径ＯＤ_１０は、少なくとも５ｍｍ、１０ｍｍ、１５ｍｍ、２０ｍｍ、２５ｍｍ、３０ｍｍ、３５ｍｍ、４０ｍｍ、４５ｍｍ、または５０ｍｍである。必要に応じて、デポー５５０は、中心の孔５５２を含むことができる。孔５５２は、生理学的流体に曝露されるデポー５５０の表面積を増大することおよび／または治療剤が移動して曝露された表面に到達するまでの距離を低減することによって、治療剤の放出速度を増大することができる。一部の実施形態では、孔５５２は、１ｍｍ～２０ｍｍ、２ｍｍ～１５ｍｍ、５ｍｍ～１０ｍｍ、または１ｍｍ～５ｍｍの範囲内の直径ＩＤ_１０を有する。例えば、直径ＩＤ_１０は、２０ｍｍ、１５ｍｍ、１０ｍｍ、５ｍｍ、２ｍｍ、または１ｍｍに等しいかまたはそれよりも小さくてもよい。一部の実施形態では、デポー５５０は、１００μｍ～５ｍｍ、５００μｍ～２．５ｍｍ、１ｍｍ～２ｍｍ、７５０μｍ～１．２５ｍｍ、１ｍｍ～１．５ｍｍ、１．２５ｍｍ～１．７５ｍｍ、１．７５ｍｍ～２．２５ｍｍ、１．８ｍｍ～２．２ｍｍ、１．９ｍｍ～２．１ｍｍ、１．５ｍｍ～２．５ｍｍ、または２ｍｍ～２．５ｍｍの範囲内の厚さを有する。例えば、デポー５５０の厚さは、１００μｍ、２００μｍ、３００μｍ、４００μｍ、５００μｍ、６００μｍ、７００μｍ、８００μｍ、９００μｍ、９１０μｍ、９２０μｍ、９３０μｍ、９４０μｍ、９５０μｍ、９６０μｍ、９７０μｍ、９８０μｍ、９９０μｍ、１ｍｍ、１．１ｍｍ、１．２ｍｍ、１．２５ｍｍ、１．３ｍｍ、１．４ｍｍ、１．５ｍｍ、１．６ｍｍ、１．６１ｍｍ、１．６２ｍｍ、１．６３ｍｍ、１．６４ｍｍ、１．６５ｍｍ、１．６６ｍｍ、１．６７ｍｍ、１．６８ｍｍ、１．６９ｍｍ、１．７ｍｍ、１．７５ｍｍ、１．８ｍｍ、１．９ｍｍ、１．９１ｍｍ、１．９２ｍｍ、１．９３ｍｍ、１．９４ｍｍ、１．９５ｍｍ、１．９６ｍｍ、１．９７ｍｍ、１．９８ｍｍ、１．９９ｍｍ、２ｍｍ、２．１ｍｍ、２．２ｍｍ、２．２５ｍｍ、２．３ｍｍ、２．４ｍｍ、２．５ｍｍ、２．６ｍｍ、２．７ｍｍ、２．７５ｍｍ、２．８ｍｍ、２．９ｍｍ、３ｍｍ、３．１ｍｍ、３．２ｍｍ、３．３ｍｍ、３．４ｍｍ、３．５ｍｍ、３．６ｍｍ、３．７ｍｍ、３．８ｍｍ、３．９ｍｍ、４ｍｍ、４．１ｍｍ、４．２ｍｍ、４．３ｍｍ、４．４ｍｍ、４．５ｍｍ、４．６ｍｍ、４．７ｍｍ、４．８ｍｍ、４．９ｍｍ、または５ｍｍに等しいかまたはそれよりも大きくてもよい。

【0118】

図５Ｇは、本発明の技術の実施形態に従って構成されたデポー５６０を示す。デポー５６０は、球形の形状を有する本体５６２を有する。球形の形状は、デポー５６０の機械的強度を増大し、患者の体内の不規則な形状の空間に詰め込むのに有利であり得る。本体５６０の直径Ｄ_１１は、１ｍｍ～１００ｍｍ、５ｍｍ～７５ｍｍ、１０ｍｍ～５０ｍｍ、１５ｍｍ～４５ｍｍ、２０ｍｍ～３０ｍｍ、２５ｍｍ～３５ｍｍ、１ｍｍ～１０ｍｍ、または１ｍｍ～５ｍｍの範囲内であり得る。一部の実施形態では、直径Ｄ_１１は、少なくとも１ｍｍ、２ｍｍ、５ｍｍ、１０ｍｍ、１５ｍｍ、２０ｍｍ、２５ｍｍ、３０ｍｍ、３５ｍｍ、４０ｍｍ、４５ｍｍ、または５０ｍｍである。説明的な実施形態では、デポー５２０は、複数の孔５６６（２つだけが標識されている）を含む。孔５６６は、デポー５６０の外表面の周囲に沿って均一に間隔を空けることができる。一部の実施形態では、孔５６６は、本体５６２のある特定の部分だけ、例えば一方の半球内だけ、ある特定の四分円だけなどに並べられる。必要に応じて、孔５６６は、本体５６２の外表面の上に無作為に分布させられ得る。これらおよび他の実施形態では、孔５６６は、均一に間隔を空けられていなくてもよい。孔５６６の幾何構造（例えば、形状、サイズ）および機能は、図４Ａおよび４Ｂの孔４１６ａ～４１６ｄと同一であり得るか、または類似し得る。必要に応じて、孔５６６の一部またはすべてを、完全に省くことができる。孔５６６の１つ、一部、またはすべてが、本体５６２の直径Ｄ_１１に等しいかまたはそれよりも小さい深度ｄ_１を有することができる（例えば、孔５６７および孔５６８）。このような実施形態では、孔は、本体５６２の表面に開口を有することができ、本体５６２の表面の別の開口で終わっていてもよく（例えば、孔５６８）、または本体５６２内で終わっていてもよい（例えば、孔５６７）。追加としてまたは代替として、孔５６６の１つ、一部、またはすべてが、本体５６２の直径Ｄ_１１に等しい深度を有することができ（例えば、孔５６９）、したがって、孔は、直径方向に逆側にある本体５６２の表面の２つの開口の間に伸びる。一部の実施形態では、少なくとも１個の孔は、本体５６２の直径Ｄ_１１よりも小さい深度を有し、少なくとも別の孔は、本体５６２の直径Ｄ_１１に等価な深度を有する。

【0119】

一部の実施形態では、本発明の技術のデポーは、使用前により小さい小片に切断され、破壊され、またはそうでなければ分割されるように構成される。例えば、正三角形として成形されたデポー（例えば、図３Ａのデポー３００）は、２つのより小さい直角三角形（例えば、図４Ｈのデポー４７０に類似の）に破砕されるように設計することができる。このような実施形態では、デポーは、デポーの制御された破砕を容易にする分離場所を画定する穿孔、溝、細くなった部分などを含むことができる。この手法により、デポーの破壊をより簡単にすると同時に、制御領域の望ましくない亀裂を回避することができる。代替としてまたは組合せとして、ガイドとして使用すると同時に、デポーをより小さい小片に切断する（例えば、ブレードを用いて）ための鋳型が提供され得る。
Ｃ．組成

【0120】

本発明の技術のデポー（例えば、図１Ａ～５Ｇのデポー１００ａ～５６０）は、治療剤の所望の放出プロファイルを提供するように構成された組成を有することができる。先に論じた通り、本明細書に記載されるデポーは、治療剤ならびに１つまたは複数のさらなる構成成分、例えば、ポリマーおよび／または放出剤を含むことができる。これらの構成成分のそれぞれは、以下により詳細に記載される。
１．治療剤

【0121】

本発明の技術のデポー（例えば、図１Ａ～５Ｇのデポー１００ａ～５６０）によって担持されている治療剤は、それを必要とする患者に治療効果をもたらす任意の生物学的に活性な物質（または物質の組合せ）であり得る。本明細書で使用される場合、「治療剤」または「薬物」は、単一治療剤を指すことができ、または治療剤の組合せを指すことができる。一部の実施形態では、治療剤は、単一治療剤だけを含む。他の実施形態では、治療剤は、同時または逐次的放出のために２種またはそれよりも多い治療剤を含むことができる。

【0122】

一部の実施形態では、治療剤は、鎮痛剤であるか、またはそれを含む。「鎮痛剤」または「鎮痛薬」という用語は、疼痛を全体的に低減する、防止する、軽減する、または除去するために投与される１種または複数種の局所性または全身性薬剤を含む。鎮痛剤は、全身性および／または局所性麻酔薬、麻薬、および／または抗炎症剤を含み得る。鎮痛剤は、薬理学的に活性な薬物または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。好適な鎮痛剤には、ブピバカイン（例えば、ブピバカイン塩酸塩一水和物、ブピバカイン塩酸塩、ブピバカイン遊離塩基）、ロピバカイン、メピバカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、トリメカイン、カルチカイン、アルチカイン、リドカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、プロカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、デキサメタゾン、テトロドトキシン、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、カプサイシン、およびそれらの組合せが含まれるが、それらに限定されない。

【0123】

一部の実施形態では、治療剤には、麻薬、例えば、コカインまたは抗炎症剤が含まれる。適切な抗炎症剤の例として、ステロイド、例えば、プレドニゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、およびメチルプレドニゾロンが挙げられる。他の適切な抗炎症剤には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナク－ミソプロストール、セレコキシブ、ピロキシカム、インドメタシン、メロキシカム、ケトプロフェン、スリンダク、ジフルニサル、ナブメトン、オキサプロジン、トルメチン、サルサラート、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、および他のＣＯＸ－２阻害剤、ならびにそれらの組合せが含まれる。

【0124】

一部の実施形態では、治療剤は、抗生物質、抗菌剤もしくは抗真菌剤、またはそれらの組合せであるか、またはそれらを含む。例えば、好適な抗生物質および抗菌薬には、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸、セファレキシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、アジスロマイシン、レボフロキサシン、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、テトラサイクリン、ミノサイクリン、チゲサイクリン、ドキシサイクリン、リファンピン、トリクロサン、クロルヘキシジン、ペニシリン、アミノグリコシド（aminoglycide）、キノロン、フルオロキノロン、バンコマイシン、ゲンタマイシン、セファロスポリン、カルバペネム、イミペネム、エルタペネム、抗菌ペプチド、セクロピン－メリチン（mellitin）、マガイニン、ダーマセプチン、カテリシジン、α－デフェンシン、およびα－プロテグリンが含まれるが、それらに限定されない。抗真菌剤には、ケトコナゾール、クロトリマゾール（clortrimazole）、ミコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール（intraconazole）、フルコナゾール、ビホナゾール（bifoconazole）、テルコナゾール、ブトコナゾール（butaconazole）、チオコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、サペルコナゾール、ボリコナゾール、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、グリセオフルビン、ハロプロギン、ブテナフィン、トルナフテート、ニスタチン、シクロヘキサミド、シクロピロックス、フルシトシン、テルビナフィン、およびアンホテリシンＢが含まれるが、それらに限定されない。

【0125】

一部の実施形態では、治療剤は、副腎皮質ホルモン合成阻害薬（adrenocorticostatic）、β－抗アドレナリン薬、アンドロゲンもしくは抗アンドロゲン薬、抗貧血薬、駆虫薬、タンパク質同化薬、麻酔薬もしくは鎮痛薬、興奮薬、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗生物質、抗糖尿病薬、抗線溶薬、抗けいれん薬、血管新生阻害剤、抗コリン作用薬、酵素、補酵素もしくは対応する阻害剤、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗低血圧薬、抗凝固薬、抗真菌薬、消毒薬、抗感染薬、抗出血薬、β－受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、抗筋無力薬（antimyasthenic）、消炎薬、解熱薬、抗リウマチ薬、強心薬、化学療法薬、冠動脈拡張薬、細胞分裂阻害薬、グルココルチコイド、止血薬、免疫グロブリンもしくはその断片、ケモカイン、サイトカイン、マイトジェン、細胞分化因子、細胞傷害剤、ホルモン、免疫抑制薬、免疫賦活薬、モルヒネアンタゴニスト、筋弛緩薬、麻薬、ベクター、ペプチド、（副）交感神経刺激薬（(para)sympathicomimetic）、（副）交感神経遮断薬、タンパク質、細胞、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、鎮静剤、鎮痙薬、骨の再吸収を阻害する物質、血管収縮薬もしくは血管拡張薬、ウイルス増殖抑制薬（virustatic）、または創傷治癒剤であるか、またはそれらを含む。一部の実施形態では、治療剤は、止血剤（例えば、硫酸アルミニウム、フィブリン、微粒子化ゼルフォームなど）を含むことができ、これは、高血流量および潜在的に平均を上回る術後出血を有する領域（例えば、胸部、腹部、肛門直腸、頭頸部など）にデポーを植え込む場合、特に有益であり得る。

【0126】

一部の実施形態では、治療剤は、がんの処置に使用される薬物または薬学的に許容されるその塩であるか、またはそれらを含む。このような化学療法剤には、抗体、アルキル化剤、血管新生阻害剤、代謝拮抗薬、ＤＮＡ切断剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、ＤＮＡ副溝結合剤、エンジイン、熱ショックタンパク質９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、免疫調節薬、微小管安定化薬、ヌクレオシド（プリンまたはピリミジン）アナログ、核外輸送阻害剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ（ＩまたはＩＩ）阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる。特定の治療剤には、アダリムマブ、アンサマイトシンＰ３、アウリスタチン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カリスタチン（callistatin）Ａ、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、シスプラチン、クラドリビン（cladribin）、シタラビン（cytarabin）、クリプトフィシン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、デュオカルマイシン、ジネミシン（dynemycin）Ａ、エポチロン、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、イピリムマブ、ヒドロキシウレア、イマチニブ、インフリキシマブ、インターフェロン、インターロイキン、ベータ－ラパコン、レナリドミド、イリノテカン、メイタンシン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ニロチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、プロカルバジン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、６－チオグアニジン（thioguanidine）、チオテパ、テニポシド、トポテカン、トラスツズマブ、トリコスタチンＡ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびタモキシフェンが含まれるが、それらに限定されない。

【0127】

一部の実施形態では、治療剤は、疼痛と関連する様々な神経筋および／または神経腺（neuroglandular）障害ならびに神経障害の処置に使用されるボツリヌス毒素または他の神経毒であるか、またはそれらを含む。ボツリヌス毒素または他の神経毒には、薬理学的に活性な薬物または薬学的に許容されるその塩が含まれ得る。ボツリヌス毒素は、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）の様々な株から選択することができ、薬理学的に活性な薬物または薬学的に許容されるその塩を含み得る。一部の実施形態では、ボツリヌス毒素は、ボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧ型からなる群から選択される。

【0128】

薬学的に許容される塩は、中性治療剤の生物学的有効性および特性を保っている塩であって、他の形でも薬学的使用に許容されなくはない塩を指す。薬学的に許容される塩には、酸性または塩基性基の塩が含まれ、これらの基は治療剤に存在し得る。本発明の技術において使用される塩基性性質の治療剤は、様々な無機および有機酸と共に多種多様な塩を形成することができる。本発明の技術において使用される塩基性治療剤の薬学的に許容される酸付加塩には、非毒性の酸付加塩を形成する塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（glucaronate）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフト酸塩））が含まれ得る。アミノ部分を含む本発明の技術の治療剤は、上記に言及される酸に加えて、様々なアミノ酸と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。好適な塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成することができ、その塩には、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、またはジエタノールアミン塩が含まれ得る。

【0129】

薬学的に許容される塩は、別の分子、例えば、水もしくは生物学的に適合性がある別の溶媒（溶媒和物）、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンを含むことができる。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機または無機部分であり得る。必要に応じて、薬学的に許容される塩は、複数の対イオンを含むことができる。

【0130】

治療剤または薬学的に許容されるその塩は、本質的に純粋な化合物であってもよく、または薬学的に許容される担体、例えば、当業者に公知の希釈剤、アジュバント、賦形剤もしくはビヒクルを用いて製剤化することができる。担体（複数可）は、製剤のその他の成分と適合性があり、そのレシピエントにとって有害でないという意味で「許容される」ものであり得る。例えば、希釈剤には、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンなどが含まれ得る。

【0131】

治療剤または薬学的に許容される塩形態は、微粒子化するか、ジェットミル粉砕するか、またはふるいを通過させて一貫した粒径を形成することができ、それによって、治療剤の制御放出をさらに容易にすることができる。このプロセスは、例えば高度に不溶性の治療剤に役立つことができる。一部の実施形態では、治療剤の粒径（例えば、ＤＳ５０値）は、５００μｍ、４５０μｍ、４００μｍ、３５０μｍ、３００μｍ、２５０μｍ、２００μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、９０μｍ、８０μｍ、７０μｍ、６０μｍ、５０μｍ、４０μｍ、３０μｍ、２０μｍ、１５μｍ、１４μｍ、１３μｍ、１２μｍ、１１μｍ、１０μｍ、９μｍ、８μｍ、７μｍ、６μｍ、５μｍ、４μｍ、３μｍ、２μｍ、または１μｍに等しいかまたはそれよりも小さい。

【0132】

本発明の技術のデポーを利用する好適な投与量範囲は、特定の治療剤の効力に依存して決まるが、体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ～約５００ｍｇの範囲内の薬物、例えば、体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ～約２００ｍｇの範囲内の薬物、または体重１ｋｇ当たり約１～約１００ｍｇの範囲内であり得る。投与量範囲は、当業者に公知の方法によって簡単に決定され得る。単位剤形は、約１ｍｇ～約５００ｍｇの間の活性成分を含有することができる。

【0133】

一部の実施形態では、治療剤は、デポーの全質量の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を構成する（本明細書においてデポーにおける治療剤の「質量パーセント」または「重量パーセント」とも呼ばれる）。デポーにおける治療剤の質量パーセントは、２５％～７５％、４０％～８０％、５０％～６５％、または６０％～６５％の範囲内であり得る。一部の実施形態では、治療剤は、治療薬領域の全質量の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を構成する。治療薬領域における治療剤の質量パーセントは、治療薬領域の全質量の２５％～７５％、４０％～８０％、５０％～６５％、または６０％～６５％の範囲内であり得る。

【0134】

一部の実施形態では、本明細書に記載されるデポーは、１００ｍｇ～１５００ｍｇ、１００ｍｇ～１０００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、３００ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～１０００ｍｇ、または８００ｍｇ～１０００ｍｇの範囲内の全質量（例えば、全乾燥質量）を有する。例えば、全質量は、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、または１０００ｍｇに等しいかまたはそれよりも大きくてもよい。

【0135】

デポーにおける治療剤の全質量は、１００ｍｇ～１８００ｍｇ、１００ｍｇ～１５００ｍｇ、１００ｍｇ～１０００ｍｇ、２００ｍｇ～８００ｍｇ、３００ｍｇ～６００ｍｇ、５００ｍｇ～７００ｍｇ、５４０ｍｇ～６６０ｍｇ、または５７０ｍｇ～６３０ｍｇの範囲内であり得る。一部の実施形態では、個々のデポーにおける治療剤の全質量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、または１８００ｍｇに等しいかまたはそれよりも大きい。

【0136】

治療剤の特性は、ｉｎ ｖｉｖｏで所望の放出プロファイルをもたらすように選択することができる。例えば、治療剤は、デポーが、より少ない制御領域を含むか（例えば、図１Ｂのデポー１００ｂ）、または制御領域を含まない（例えば、図１Ｃのデポー１００ｃ）場合でも、生理学的流体に曝露された場合、ｉｎ ｖｉｖｏの処置部位において制御された持続的な方式でデポーから溶出するのに十分に疎水性であり得る。一部の実施形態では、治療剤は、様々な疎水度を有する複数の形態、例えば、少なくとも１つの疎水性形態および少なくとも１つの親水性形態を有する。例えば、治療剤は、疎水性の遊離塩基形態および親水性の塩形態を有するアミン化合物であり得るか、またはそれを含み得る。アミン化合物は、アミン含有鎮痛薬、例えば、アミノアミド局所麻酔薬（例えば、ブピバカイン、ロピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、トリメカイン、アルチカイン）またはアミノエステル局所麻酔薬（例えば、ベンゾカイン、プロカイン、テトラカイン、クロロプロカイン）であり得る。アミン含有鎮痛薬は、アミン基が脱プロトン化されている遊離塩基形態（例えば、ブピバカイン遊離塩基）、およびアミンがプロトン化されており、対イオン（例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、シュウ酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン）と会合している塩形態（例えば、ブピバカイン塩酸塩、ブピバカイン塩酸塩一水和物）を有することができる。別の例として、疎水性形態は、相対的に疎水性の塩（例えば、塩化物塩ではなくパルミチン酸塩）を使用する治療剤の塩形態であり得る。アミン含有鎮痛薬は、アミン含有鎮痛薬の疎水性および溶解速度を変える、様々な対イオンの組合せの塩形態を含有することができる。

【0137】

植込み型デポーにおける治療剤は、部分的にまたは全体的に疎水性（例えば、遊離塩基）形態で提供され得る。例えば、質量により治療剤の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、９９．５％、または１００％が、疎水性形態で存在し得る。代替としてまたは組合せとして、質量により治療剤の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、または２０％以下が、疎水性形態で存在し得る。必要に応じて、植込み型デポーは、治療剤の疎水性形態と親水性形態との組合せを含むことができる。疎水性形態および親水性形態の相対量は、所望の放出プロファイルを生じるように選択することができ、例えば、疎水性形態の相対量を増大することにより、より緩慢な放出速度を生じることができ、一方、親水性形態の相対量を増大することにより、より急速な放出速度を生じることができる。一部の実施形態では、疎水性形態の全質量対親水性形態の全質量の比は、１：２０、１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、または２０：１に等しいかまたはそれよりも大きい。

【0138】

治療剤の疎水性形態の使用は、様々な利益をもたらすことができる。例えば、疎水性形態が使用される場合、デポーは、より少ない制御領域を用いてまたはさらには制御領域なしに製作することができ、したがって、製造プロセスが簡素化され、および／または制御領域の製造欠陥に起因する制御の効かない不可避の放出の可能性が低減される。この手法は、単一のデポーにローディングされ得る治療剤の量を増大し、および／またはデポーサイズを減らすこともできる。追加として、治療剤の疎水性形態が制御領域と組み合わせて使用される場合、治療剤の放出持続期間をまたさらに延長することができ、したがって、そうでなければ従来のシステムでは困難または不可能であるはずの長期間にわたって、制御放出が可能になる。さらに、疎水性形態は、親水性形態とは異なる融点（例えば、より低い融点）および／または異なる溶解度（例えば、有機溶媒への溶解度の改善）を呈し得る。これにより、親水性形態から主にまたは全体的に製剤化されたデポーと比較して、デポーの製造がより簡単になり、および／またはさらなる製造選択肢が可能になり得る。

【0139】

一部の実施形態では、植込み型デポーは、例えば、追加の臨床的利益をもたらすように、同時または逐次的な方式で複数の治療剤を放出するように構成される。例えば、疼痛管理の状況では、デポーは、より急速な開始を有する第１の鎮痛薬（例えば、リドカイン）およびより緩慢な開始を有する第２の鎮痛薬（例えば、ブピバカイン）を放出することができる。別の例として、デポーは、第１のタイプの治療効果（例えば、鎮痛効果）を有する第１の治療剤、および第２のタイプの治療効果を有する（例えば、血流を増大または減らす、炎症を低減する、水の取込みを変える、デポーおよび／または周囲環境におけるｐＨに影響を及ぼす）第２の治療剤を放出することができる。第２の治療剤は、第１の治療剤の有効性を増強することができ、または患者に対して治療利益を独立にもたらすことができる。本明細書に記載される植込み型デポーは、任意の好適な数の治療剤、例えば、１種、２種、３種、４種、５種、またはそれよりも多い異なる治療剤を含むことができる。
２．ポリマー

【0140】

本発明の技術のデポー（例えば、図１Ａ～５Ｇのデポー１００ａ～５６０）は、１種または複数種のポリマーから作製され得る。一部の実施形態では、デポーの治療薬領域および制御領域は、それぞれポリマー（またはポリマーの組合せ）を含み、それらのポリマーは、同じまたは異なる量、濃度、および／または質量パーセンテージの同じまたは異なるポリマー（またはポリマーの組合せ）であり得る。一部の実施形態では、制御領域はポリマーを含み、治療薬領域はポリマーを含まない。一部の実施形態では、治療薬領域はポリマーを含み、制御領域はポリマーを含まない。

【0141】

一部の実施形態では、本発明の技術のデポーにおいて使用されるポリマー（複数可）は、生体再吸収性ポリマーである。本発明の技術において使用される生体再吸収性ポリマーは、所定の分解速度を有することができる。「生体再吸収性」または「生体吸収性」という用語は、ポリマーが、例えば細胞または組織によって患者の体内に吸収されることを意味することができる。これらのポリマーは、ポリマーのすべてまたは一部が、酵素作用によって、加水分解作用によって、および／または患者の身体の他の類似の機序によって経時的に分解するという点で「生分解性」であり得る。一部の実施形態では、生体再吸収性ポリマーが体内で非毒性構成成分に解体または分解すると同時に、治療剤が放出される。本発明の技術のデポーの基本構成成分として使用される生体再吸収性ポリマーは、治療剤が完全に放出された後に解体または分解し得る。生体再吸収性ポリマーはまた、周囲の組織、流体に見出される物質との接触に少なくとも部分的に起因して、または細胞作用によって経時的に浸食または分解されるという点で、「生体内被浸食性（bioerodible）」であってもよい。

【0142】

本発明の技術のデポーにおける使用に好適なポリマーには、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）（例えば、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ－乳酸）（ＰＤＬＡ）、メソ－ポリ（乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－Ｄ，Ｌ－ラクチド）（ＰＬＤＬＬＡ））、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）（例えば、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド））、ＰＬＡ－ＰＬＧＡ、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（グリコリド－ｃｏ－カプロラクトン）（ＰＧＣＬ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－カプロラクトン）（ＰＬＣＬ）、ポリ（ＤＬ－ラクチド－ｃｏ－カプロラクトン）（ＤＬ－ＰＬＣＬ）、ポリ（α－ヒドロキシ酸）（ＰＡＨＡ）、ポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）（例えば、ポリ（４－ヒドロキシブチレート））、ポリ（ホスファゼン）（例えば、エチルグリシネートポリ（ホスファゼン））、ポリ（リン酸エステル）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（デプシペプチド）、ポリ（ブチレンスクシネート）（ＰＢＳ）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポロキサマー（例えば、ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ）、ＰＥＯ－ＰＰＯ－ポリ（アクリル酸）コポリマー（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＡＡ）、ＰＬＧＡ－ＰＥＯ－ＰＬＧＡ、ＰＥＧ－ＰＬＧ、ＰＥＧ－ＰＬＧＡ－ＰＥＧ、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ－グラフト化ＰＬＧＡ（ＰＶＡ－ｇ－ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシ－エチルメタクリレート）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（グリコリド－ｃｏ－トリメチレンカーボネート）、ポリ（エチルグルタメート－ｃｏ－グルタミン酸）、ポリ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシ－カルボニルメチルグルタメート）、ポリ（グリセロールセバケート）、チロシン由来のポリカーボネート、ポリ（１，３－ビス－（ｐ－カルボキシフェノキシ）ヘキサン－ｃｏ－セバシン酸）、ポリ（カプロラクトンｃｏ－ブチルアクリレート）、無水マレイン酸のコポリマー、セルロースもしくはセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩）、ポリ（エチレングリコールテレフタレート）とポリ（ブチレンテレフタレート）のコポリマー（ＰＥＧＴ－ＰＢＴ）（例えば、ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ）、多糖体（例えば、ヒアルロン酸、キトサン、デンプン、アルファ化デンプン、アルギネート、デキストラン）、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、ポリ（アスピリン）、ビタミンＥもしくはビタミンＥアナログ（例えば、アルファトコフェロール酢酸エステル、Ｄ－アルファトコフェロールコハク酸エステル）を組み込んでいるポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、またはタンパク質（例えば、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン）、またはコポリマー誘導体、あるいはそれらの組合せが含まれるが、それらに限定されない。

【0143】

必要に応じて、本明細書に記載されるポリマーは、官能性側鎖基または側鎖を含むように修飾され得る。例えば、ポリマーは、親水性側鎖、例えば、ＰＥＧとグラフト化され得るか、それに架橋され得るか、またはそうでなければ共有結合され得る。この手法は、治療剤の一貫した制御放出性を確保するのに有利であり得る。一部の状況では、治療剤が治療薬領域から溶出するとき、治療剤によって既に占められていたポリマーにおける空隙または空間が崩壊して、部分的にまたは完全に不透過性のポリマー領域を形成し得る。崩壊が、生理学的流体と接触させられる治療薬領域の部分の近傍で現れる場合、これにより、それらの場所からの治療剤のさらなる溶出を部分的にまたは完全に阻害するバリアを作り出すことができる。しかし、親水性側鎖を含むポリマーは、流体に曝露されると膨潤することができ、したがって、崩壊の可能性が低減され、治療剤の継続放出が可能になる。

【0144】

一部の実施形態では、ポリマーの特性は、デポーからの治療剤の放出プロファイルをモジュレートするように選択される。例えば、ポリマーの疎水性または親水性は、デポーへの水の取込みに影響を及ぼすことができ、それによって、ひいては治療剤の放出速度を変えることができる。より親水性のポリマー（例えば、より高いグリコール酸含量を含むＰＬＧＡ、ＰＥＧが共有結合によりポリマー骨格に組み込まれているポリマー）は、より疎水性のポリマーよりも高い放出速度を生じ得る。一部の実施形態では、ポリマーの親水性に影響を及ぼすように、ポリマーの異なる末端基を選択することができる。例えば、酸性末端基を有するポリマーは、エステル末端基を有するポリマーよりも親水性が高くなり得る。

【0145】

一部の実施形態では、デポーにおけるポリマーの質量パーセントは、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％以下である。デポーにおけるポリマーの質量パーセントは、１０％～６０％、２０％～５０％、２５％～４０％、または３０％～３５％の範囲内であり得る。一部の実施形態では、治療薬領域におけるポリマーの質量パーセントは、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％以下である。治療薬領域におけるポリマーの質量パーセントは、１０％～６０％、２０％～５０％、２５％～４０％、または３０％～３５％の範囲内であり得る。一部の実施形態では、個々の制御領域におけるポリマーの質量パーセントは、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％である。制御領域におけるポリマーの質量パーセントは、２５％～７５％、４０％～８０％、５０％～６５％、６０％～６５％、５０％～７５％、または７５％～１００％の範囲内であり得る。

【0146】

デポーにおけるポリマーの全質量は、１００ｍｇ～１０００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、１５０ｍｇ～３５０ｍｇ、２５０ｍｇ～３５０ｍｇ、または３００ｍｇ～３５０ｍｇの範囲内であり得る。一部の実施形態では、ポリマーの全質量は、１０００ｍｇ、９００ｍｇ、８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４７５ｍｇ、４５０ｍｇ、４２５ｍｇ、４００ｍｇ、３７５ｍｇ、３５０ｍｇ、３２５ｍｇ、３００ｍｇ、２７５ｍｇ、２５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２００ｍｇ、１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、または１００ｍｇに等しいかまたはそれよりも小さい。

【0147】

一部の実施形態では、デポーにおける治療剤の質量対デポーにおけるポリマーの質量の比は、少なくとも３：１、３．５：１、４：１、４．５：１、５：１、５．５：１、６：１、６．５：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、または１６：１である。一部の実施形態では、治療薬領域におけるポリマーの質量対治療薬領域における治療剤の質量の比は、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、１：５．５、１：６、１：６．５、１：７、１：７．５、１：８、１：８．５、１：９、１：９．５、または１：１０以下である。

【0148】

一部の実施形態では、本明細書で開示されるポリマーは、少なくとも所定の期間にわたってまたは所定の割合の治療剤がデポーから放出されるまで、十分な曲げ強度および／または機械的完全性をデポーがｉｎ ｖｉｖｏで維持するように、十分に緩慢な速度で分解するように構成される。デポーがほとんど未変化のままであり、治療剤の溶出、または制御領域もしくは放出剤の溶解に起因してごく部分的にまたは漸進的に低減する場合、デポーはその構造的完全性を維持すると考えることができる。デポーは、多重構成成分の小片に分離する（例えば、破壊）する場合、例えば、得られた小片の２つまたはそれよりも多くが、デポーの以前のサイズの少なくとも５％になる場合、その構造的完全性を喪失すると考えることができる。代替としてまたは追加として、デポーは、治療剤の放出速度が、緩衝溶液に沈めた対照デポーにおける治療剤の放出速度と比較して３倍を超えて増大する場合、その構造的完全性を喪失すると考えることができる。一部の実施形態では、ポリマーの分子量は、製造後の分子量が所望の持続放出プロファイルを達するのに必要な最小限の重量よりも大きいままであるように、製造プロセス中に現れる分子量の喪失を担うように選択することができる。

【0149】

一部の実施形態では、デポーは、少なくとも所定の長さの時間にわたってｉｎ ｖｉｖｏでその構造的完全性を維持するように構成される。例えば、デポーは、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、９０日、１００日、２００日、３００日、または３６５日間にわたってｉｎ ｖｉｖｏでその構造的完全性を維持するように構成され得る。一部の実施形態では、デポーは、少なくとも所定の割合の治療剤ペイロードがデポーから放出されるまで、ｉｎ ｖｉｖｏでその構造的完全性を維持するように構成される。例えば、デポーは、デポーにおける治療剤の元の質量の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％が放出されるまで、ｉｎ ｖｉｖｏでその構造的完全性を維持するように構成され得る。
３．放出剤

【0150】

本発明の技術のデポー（例えば、図１Ａ～５Ｇのデポー１００ａ～５６０）は、必要に応じて１種または複数種の放出剤を含むことができる。一部の実施形態では、治療薬領域および制御領域は、それぞれ放出剤（または放出剤の組合せ）を含み、それらの放出剤は、同じまたは異なる量、濃度、および／または質量パーセンテージの同じまたは異なる放出剤（または放出剤の組合せ）であり得る。一部の実施形態では、制御領域は放出剤を含み、治療薬領域は放出剤を含まない。一部の実施形態では、治療薬領域は放出剤を含み、制御領域は放出剤を含まない。

【0151】

一部の実施形態では、放出剤は、ポリソルベート、例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ６０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ４０、またはＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ２０（Ｔｗｅｅｎ ２０（商標））である。本発明の技術における使用に好適な他の放出剤には、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ３０００、ＰＥＧ ６０００、ＰＥＧ １０，０００など）、ポリビニルアルコール、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ ６５）、ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ ８５）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ ８０）、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリベヘネート）、スクロースエステル（例えば、モノデカン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、ステアリン酸スクロース）、ヒマシ油（例えば、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシル硬化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、ポリエチレングリコールエステルグリセリド（例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒｉｆｉｌ（登録商標）１９４４）、ポロキサマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン１８００、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシル２０ステアリルエーテル、ジエチレングリコールオクタデシルエーテル、モノステアリン酸グリセリル、トリグリセロールモノステアレート、ポリオキシル２０ステアレート、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノイソステアレート、ポリエチレングリコール４０ソルビタンジイソステアレート）、オレイン酸、デソキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチン酸、ステアリン酸、ビタミンＥ Ｄ－アルファ－トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸（ビタミンＥ－ＴＰＧＳ）、飽和ポリグリコール化グリセリド（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３）、ポリプロポキシル化ステアリルアルコール（例えば、Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）ＭＣ－８、Ａｃｃｏｎｏｎ（登録商標）ＣＣ－６）、またはそれらの誘導体もしくは組合せが含まれる。

【0152】

一部の実施形態では、デポーにおける放出剤の質量パーセントは、５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４．５％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％、または０．１％以下である。デポーにおける放出剤の質量パーセントは、０．１％～２０％、０．５％～１０％、または１％～５％の範囲内であり得る。一部の実施形態では、治療薬領域における放出剤の質量パーセントは、５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４．５％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％、または０．１％以下である。治療薬領域における放出剤の質量パーセントは、０．１％～２０％、０．５％～１０％、または１％～５％の範囲内であり得る。一部の実施形態では、個々の制御領域における放出剤の質量パーセントは、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４．５％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％、または０．１％以下である。制御領域における放出剤の質量パーセントは、０．１％～２０％、０．５％～１０％、１％～５％、１０％～５０％、２０％～４０％、または３０％～３５％の範囲内であり得る。

【0153】

デポーにおける放出剤の全質量は、１ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、または２５ｍｇ～３５ｍｇの範囲内であり得る。一部の実施形態では、放出剤の全質量は、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ、８０ｍｇ、７０ｍｇ、６０ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇ、または１ｍｇに等しいかまたはそれよりも小さい。

【0154】

一部の実施形態では、放出剤の質量対治療薬領域におけるポリマーの質量の比は、１：１、１：１．５、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、または１：１６以下である。一部の実施形態では、放出剤の質量対ポリマーの質量対治療薬領域における治療剤の質量の比は、０．１：１０：２０～２：１０：２０、０．１：１０：２０～１：１０：２０、０．１：１０：２０～０．５：１０：２０、０．５：１０：２０～０．１：１０：２０、０．５：１０：２０～１：１０：２０、１：１０：２０～１０：１０：２０、１：１０：２０～５：１０：２０、２：１０：２０～５：１０：２０、または５：１０：２０～１０：１０：２０の範囲内である。他の実施形態では、治療薬領域は、任意の放出剤を含まなくてもよい。

【0155】

一部の実施形態では、個々の制御領域における放出剤の質量対ポリマーの質量の比は、少なくとも２：１、１．５：１、１：１、１：１．５、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０、１：２１、１：２２、１：２３、１：２４、または１：２５である。他の実施形態では、制御領域は、任意の放出剤を含まなくてもよい。
ＩＩ．放出プロファイルおよび薬物動態

【0156】

本発明の技術のデポー（例えば、図１Ａ～５Ｇのデポー１００ａ～５６０）は、所望の放出プロファイルに従って治療剤を送達するように構成され得る。本明細書の他所に記載される通り、デポーの放出プロファイルは、デポーの幾何構造および／または組成を調整することによって調節することができる。放出プロファイルは、所望の処置期間または持続期間（例えば、デポーが体内に植え込まれ、および／または流体に浸漬させられた後の期間）にわたって治療剤の持続的な継続的放出をもたらすことができる。処置期間は、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、９０日、１００日、２００日、３００日、または３６５日間であり得る。本明細書のデポーは、デポーにおける治療剤の初期量（例えば、質量）の少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％を、処置期間にわたって放出することができる。

【0157】

デポーの放出プロファイルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ技術を使用して測定することができる。デポーの放出プロファイルの本明細書のいかなる説明も、別段特定されない限り、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出、ｉｎ ｖｉｖｏ放出、またはそれらの両方を指すことができる。デポーの放出プロファイルは、デポーを、制御された温度（例えば、３７℃）およびｐＨ（例えば、７．４、５．８）で好適な溶出媒体（例えば、リン酸緩衝食塩水）に浸漬させ、放出された治療剤の量を様々な時点において測定する（例えば、分光光度技術を使用して）ことによってｉｎ ｖｉｔｒｏで測定することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を測定する場合、溶出のｐＨおよび／または他のパラメーターは、ｉｎ ｖｉｖｏ生理的条件に近づくように構成され得る（例えば、放出はｐＨ７．４で測定される）。代替として、溶出のｐＨおよび／または他のパラメーターは、他の考察に基づいて選択することができる。例えば、生成物が開発または製造に進む場合、例えば、品質管理試験を容易にするために加速されたｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロセスが開発され得る。加速されたｉｎ ｖｉｔｒｏ放出は、温度上昇、界面活性剤もしくは水性緩衝剤に対する有機共溶媒の添加、および／またはｐＨの変化を通して達成され得る。例えば、加速されたｉｎ ｖｉｔｒｏ放出は、ｐＨ５．８で測定され得る。

【0158】

デポーの放出プロファイルは、対象（例えば、動物またはヒト対象）の処置部位にデポーを植え込み、様々な時点において対象から局所および／または全身試料（例えば、血液試料、血漿試料、滑液試料）を収集し、試料における治療剤の量を測定する（例えば、液体クロマトグラフィータンデム質量分析を使用して）ことによってｉｎ ｖｉｖｏで測定することができる。必要に応じて、濃度データの全曲線下面積（ＡＵＣ_{０～ｉｎｆ}）を、デポーにおける全治療剤用量の１００％放出に対応すると想定し、次に１００％に正規化されたＡＵＣ_０～ｔ１対ＡＵＣ_{０～ｉｎｆ}の比から、各研究時点ｔ_１における治療剤の累積放出パーセンテージを計算することによって、累積ｉｎ ｖｉｖｏ放出プロファイルを濃度データから推定することができる。さらに別の例として、ｉｎ ｖｉｖｏ放出プロファイルは、様々な時点において処置部位からデポーを取り外し（explanting）、デポーに残存している治療剤の量を測定することによって決定することができる。例えば、デポーを抽出媒体（例えば、５：３ｖ／ｖアセトニトリル：メタノール）に浸漬させてデポーを溶解させ、残存している任意の治療剤を放出させることができる。抽出媒体は、完全に蒸発させることができ、治療剤は、好適な溶媒（例えば、メタノール）を使用して復元され得る。復元された試料を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を介して分析して、試料における治療剤の量を測定することができる。

【0159】

一部の実施形態では、本明細書のデポーは、処置期間にわたって異なる速度で治療剤を放出するように構成される。例えば、本明細書のデポーは、治療剤を、第１の処置期間中に第１の速度で放出し、その後の第２の処置期間中に第２の速度で放出することができる。例えば、第１の期間は、処置期間の最初の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日間であり得、第２の期間は、第１の期間後の、次の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日間であり得る。言い換えれば、第１の期間は、処置期間の最初の１時間、２時間、５時間、１０時間、１２時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、４８時間、５０時間、６０時間、７０時間、７２時間、８０時間、８４時間、９０時間、９６時間、１００時間、１０８時間、１２０時間、１５０時間、２００時間、２５０時間、３００時間、３５０時間、４００時間、４５０時間、または５００時間であり得、第２の期間は、第１の期間後の、処置期間の次の１時間、２時間、５時間、１０時間、１２時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、４８時間、５０時間、６０時間、７０時間、７２時間、８０時間、８４時間、９０時間、９６時間、１００時間、１０８時間、１２０時間、１５０時間、２００時間、２５０時間、３００時間、３５０時間、４００時間、４５０時間、または５００時間であり得る。第１の速度は、第２の速度と同じであってもよく、または異なっていてもよい（例えば、第２の速度よりも小さいまたは大きい）。一部の実施形態では、第１の速度は、第２の速度の少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは１０倍であり、または逆もまた同じである。

【0160】

一部の実施形態では、デポーは、第１の期間にわたって第１の量の治療剤を放出し、第２の期間にわたって第２の量の治療剤を放出する。第１の量は、デポーにおける治療剤の初期量（例えば、質量による）の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％もしくは６０％であり得、および／または第１の量は、デポーにおける治療剤の初期量の８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％もしくは２５％以下であり得る。第２の量は、デポーにおける治療剤の初期量の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％もしくは５０％であり得、および／または第２の量は、デポーにおける治療剤の初期量の６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、または１０％以下であり得る。必要に応じて、デポーは、第２の期間の後の第３の期間にわたって、第３の量の治療剤を放出することができる。第３の量は、デポーにおける治療剤の初期量の少なくとも１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％もしくは３０％であり得、および／または第３の量は、デポーにおける治療剤の初期量の４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％もしくは５％以下であり得る。

【0161】

例えば、デポーは、ｐＨ５．８においてｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される場合、以下の放出プロファイルを呈することができる：デポーは、処置期間の最初の５時間～１０時間にわたって治療剤の１０％～３５％を放出することができ、デポーは、処置期間の次の２５時間～３５時間にわたって治療剤の５％～６５％を放出することができ、および／またはデポーは、処置期間の次の１１５時間～１３０時間にわたって治療剤の１％～６０％を放出することができる。

【0162】

一部の実施形態では、デポーは、ｐＨ５．８においてｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される場合、以下の放出プロファイルを呈する：処置期間の最初の６時間～８時間にわたって放出される治療剤の累積量は、デポーにおける治療剤の初期量の５％～４０％、１０％～３５％もしくは１５％～３０％の範囲内であり、処置期間の最初の３５時間～４２時間にわたって放出される治療剤の累積量は、デポーにおける治療剤の初期量の３５％～８０％、３７％～７７％、４０％～７５％もしくは４２％～７２％の範囲内であり、および／または処置期間の最初の１５９時間～１６１時間にわたって放出される治療剤の累積量は、デポーにおける治療剤の初期量の少なくとも６０％、７０％もしくは８０％である。

【0163】

一部の実施形態では、デポーは、ｐＨ５．８においてｉｎ ｖｉｔｒｏで測定される場合、以下の放出プロファイルを呈する：デポーにおける治療剤の少なくとも１０％が、処置期間の最初の１５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間もしくは５時間にわたって放出され、デポーにおける治療剤の少なくとも２０％が、処置期間の最初の１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間もしくは６時間にわたって放出され、デポーにおける治療剤の少なくとも３０％が、処置期間の最初の５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、８．５時間、９時間、９．５時間もしくは１０時間にわたって放出され、デポーにおける治療剤の少なくとも４０％が、処置期間の最初の８時間、８．５時間、９時間、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１時間、１１．５時間、１２時間、１２．５時間、１３時間、１３．５時間、１４時間、１４．５時間もしくは１５時間にわたって放出され、デポーにおける治療剤の少なくとも５０％が、処置期間の最初の１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１４．５時間、１５時間、１５．５時間、１６時間、１６．５時間、１７時間、１７．５時間、１８時間、１８．５時間、１９時間、１９．５時間もしくは２０時間にわたって放出され、デポーにおける治療剤の少なくとも６０％が、処置期間の最初の１５時間、２０時間、２１時間、２２時間、２２．５時間、２３時間、２３．５時間、２４時間、２４．５時間、２５時間、２５．５時間、２６時間、２６．５時間、２７時間、２７．５時間、２８時間、２９時間もしくは３０時間にわたって放出され、治療剤の少なくとも７０％が、処置期間の最初の３０時間、３１時間、３２時間、３３時間、３４時間、３５時間、３６時間、３７時間、３８時間、３９時間または４０時間にわたって放出され、治療剤の少なくとも８０％が、処置期間の最初の５０時間、５２時間、５４時間、５５時間、５６時間、５７時間、５８時間、５９時間、６０時間、６２時間、６４時間もしくは６５時間にわたって放出され、および／またはデポーにおける治療剤の少なくとも９０％が、処置期間の最初の１００時間、１０５時間、１１０時間、１１５時間、１２０時間、１２５時間、１３０時間、１３５時間、１４０時間、１４５時間もしくは１５０時間にわたって放出される。

【0164】

一部の実施形態では、デポーは、ｐＨ７．４においてｉｎ ｖｉｔｒｏでおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏで測定される場合、以下の放出プロファイルを呈する：処置期間の最初の２４時間にわたって放出される治療剤の累積量は、デポーにおける治療剤の初期量の１％～２５％、１％～１０％もしくは１％～５％の範囲内であり、処置期間の最初の４８時間にわたって放出される治療剤の累積量は、デポーにおける治療剤の初期量の１％～３０％、５％～２０％もしくは５％～１５％の範囲内であり、処置期間の最初の７２時間にわたって放出される治療剤の累積量は、デポーにおける治療剤の初期量の１０％～３５％、１０％～２５％もしくは１５％～２５％の範囲内であり、処置期間の最初の９６時間にわたって放出される治療剤の累積量は、デポーにおける治療剤の初期量の１５％～５０％、１０％～４０％もしくは１０％～３０％の範囲内であり、処置期間の最初の１２０時間にわたって放出される治療剤の累積量は、デポーにおける治療剤の初期量の２０％～６０％、２５％～５０％もしくは３０％～４０％の範囲内であり、処置期間の最初の１４４時間にわたって放出される治療剤の累積量は、デポーにおける治療剤の初期量の２５％～７０％、３０％～５０％もしくは３５％～４５％の範囲内であり、処置期間の最初の７日～８日間にわたって放出される治療剤の累積量は、デポーにおける治療剤の初期量の３０％～７０％もしくは３５％～５５％の範囲内であり、処置期間の最初の１４日間にわたって放出される治療剤の累積量は、デポーにおける治療剤の初期量の５０％～９０％もしくは６０％～８０％の範囲内であり、および／または処置期間の最初の２１日間にわたって放出される治療剤の累積量は、デポーにおける治療剤の初期量の７０％～９９％もしくは８５％～９５％の範囲内である。

【0165】

一部の実施形態では、デポーは、ｐＨ７．４においてｉｎ ｖｉｔｒｏでおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏで測定される場合、以下の放出プロファイルを呈する：デポーにおける治療剤の１０％までが、処置期間の最初の４時間、１２時間、２４時間もしくは４８時間にわたって放出され、デポーにおける治療剤の２０％までが、処置期間の最初の２４時間、４８時間、７２時間もしくは８４時間にわたって放出され、デポーにおける治療剤の３０％までが、処置期間の最初の４８時間、７２時間、１２０時間もしくは１４４時間にわたって放出され、デポーにおける治療剤の４０％までが、処置期間の最初の１２０時間、１４４時間、１６８時間もしくは１９２時間にわたって放出され、デポーにおける治療剤の５０％までが、処置期間の最初の７日、８日、９日もしくは１０日間にわたって放出され、デポーにおける治療剤の６０％までが、処置期間の最初の１０日、１１日、１２日もしくは１３日間にわたって放出され、デポーにおける治療剤の７０％までが、処置期間の最初の１３日、１４日、１５日もしくは１６日間にわたって放出され、デポーにおける治療剤の８０％までが、処置期間の最初の１６日、１７日、１８日もしくは１９日間にわたって放出され、および／またはデポーにおける治療剤の９０％までが、処置期間の最初の１９日、２０日、２１日もしくは２２日間にわたって放出される。

【0166】

一部の実施形態では、治療剤の放出プロファイルは、一次放出プロファイルである（これは、方程式

【数1】

によってモデル化することができ、ここで、Ｑ_ｔは、時間ｔにおいて放出された治療剤の量であり、Ｑ_０は、デポーにおける治療剤の初期量であり、ｋは、速度定数である）。代替として、放出プロファイルは、ゼロ次放出プロファイル、二次放出プロファイル、または当業者に公知の任意の他の好適な放出プロファイルであり得る。

【0167】

本明細書に記載されるデポーは、より長い第２の期間よりも、第１の期間にわたって１日当たりより多量の治療剤を放出するように構成され得る。一部の実施形態では、デポーは、植込み後（または流体への浸漬後）少なくとも１４日間にわたって治療剤を放出するように構成され、ここで、治療剤ペイロードの約２０％～約５０％の制御されたバーストが、最初の３日～５日間に放出され、残存している治療剤ペイロードの少なくとも８０％が、最後の１０日～１１日間にわたってより緩慢な速度で放出される。一部の実施形態では、治療剤ペイロードの少なくとも９０％が、１４日間の最後までに放出される。

【0168】

二段階放出プロファイルは、人工膝関節全置換術（「ＴＫＡ」）の結果生じる疼痛を処置する状況において特に有利であり得る。ＴＫＡ患者は、典型的に、外科手術後最初の１日～３日間以内に最も大きい疼痛を経験し（臨床的に「急性疼痛」と呼ばれる）、次の７日～１０日間にわたって疼痛が徐々に少なくなる（臨床的に「亜急性疼痛」と呼ばれる）。急性期間は、多くの場合、患者の入院患者ケアと重複または一致し（通常１日～３日間）、亜急性期間は、一般に、患者が退院し、帰宅するときに始まる。二段階放出プロファイルは、以下により詳細に記載される通り、他の外科手術用途、例えば、他の整形外科的用途（例えば、靱帯修復／置換術および膝、肩、足首等への他の損傷）または非整形外科的な外科手術用途にも有益であり得る。任意の外科手術後の過度の疼痛は、入院患者ケアを延長し、心理的苦痛を引き起こし、オピオイド消費量を増大させ、および／または理学療法への患者の関与を損なうことがあり、それらはいずれも、患者の回復を長引かせ、および／または回復の程度を抑えることがある。亜急性期間中の疼痛緩和は、入院患者から家庭環境へと患者が移行するときに、処方された疼痛管理レジメンへの患者コンプライアンスが低くなるので、特に管理が複雑になり得る。

【0169】

外科手術後の疼痛管理における前述の困難に対処するために、本発明の技術のデポーは、急性および亜急性期間に特有の疼痛管理の必要性を満たすように合わせて調整された放出プロファイルを有することができる。例えば、外科手術直後に現れるより大きい急性疼痛に対処するために、デポーは、植込み後最初の３日～５日間にわたって、その後の９日～１１日間と比較してより急速な速度で治療剤を放出するように構成され得る。一部の実施形態では、デポーは、この第１の急性期間中に、約１５０ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日の速度で局所麻酔薬を送達する。亜急性期間中に減少する疼痛に対処するために、デポーは、残りの９日～１１日間にわたってより緩慢な速度で治療剤を放出するように構成され得る。一部の実施形態では、デポーは、この第２の亜急性期間中に、約５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の速度で局所麻酔薬を送達する。一部の実施形態では、放出速度は、第１の期間および／または第２の期間を通して継続的に減る。

【0170】

デポーの放出プロファイルは、デポーが製造される構造、組成、および／またはプロセスを調整することによって、他の持続期間にわたっておよび／または他の放出速度で治療剤を放出するように調節することができる。例えば、一部の実施形態では、デポーは、全放出持続期間を通して治療剤を定速で放出するように構成される。一部の実施形態では、デポーは、治療剤を、第１の期間にわたって定速で放出し、第２の期間（第１の期間の前または後に現れ得る）にわたって非定速で放出することになる。

【0171】

一部の実施形態では、デポーは、放出持続期間の最初の１日、２日、３日、４日、５日、６日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、または１３日間で治療剤の２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％以下を放出するように構成され、残存している治療剤の少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％が、放出持続期間の残りの日に放出される。意図される放出持続期間は、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日間であり得る。

【0172】

一部の実施形態では、デポーは、５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日～５００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日～３００ｍｇ／日の治療剤を処置部位に放出するように構成される。一般に、放出速度は、外科手術手技後の所与の時間に必要とされる程度の疼痛緩和をもたらすように所望の投与量を送達し、毒性を制御し、疼痛緩和に十分な期間にわたって治療剤を送達するように選択することができる。一部の実施形態では、デポーは、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、または１０００ｍｇの治療剤を、任意の日数の放出持続期間内に放出するように構成される。

【0173】

一部の実施形態では、デポーは、５０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日～５００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、または１００ｍｇ／日～３００ｍｇ／日の治療剤を、第１の放出期間内に処置部位に放出するように構成される。デポーはさらに、５００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日～５００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日、または１００ｍｇ／日～３００ｍｇ／日の治療剤を、第２の放出期間内に処置部位に放出するように構成され得る。第１の期間中の放出速度は、第２の期間中の放出速度と同じであってもよくもしくは異なっていてもよく、またはそれより小さくてもよくもしくは大きくてもよい。さらに、第１の期間は、第２の期間より長くてもよく、または短くてもよい。第１の期間は、第２の期間の前または後に現れ得る。

【0174】

一部の実施形態では、デポーは、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ以下の治療剤を、任意の日数の第１の放出期間内に放出するように構成される。代替としてまたは組合せとして、デポーは、少なくとも１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、または３００ｍｇの治療剤を、任意の日数の第１の放出期間内に放出するように構成され得る。これは、外科手術手技後の異なる時間に異なる疼痛緩和度をもたらすのに有用であり得、毒性を制御するにも有用であり得る。このような実施形態では、デポーは、少なくとも１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、または１０００ｍｇの治療剤を、任意の日数の第２の放出期間内に放出するように構成され得る。第１の期間および／または第２の期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日間であり得る。

【0175】

本発明の技術の１つまたは複数のデポーは、ｉｎ ｖｉｖｏで所望のレベルの治療剤、例えば、治療閾値のもしくはそれよりも高いレベル、および／または毒性閾値よりも低いレベルを生じさせるために、処置部位に植え込むことができる。例えば、本発明の技術の１つまたは複数のデポーは、植え込まれた場合、５ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ ｍｌ、１５ｎｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、３０ｎｇ／ｍｌ、４０ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ、７０ｎｇ／ｍｌ、８０ｎｇ／ｍｌ、９０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、１１０ｎｇ／ｍｌ、１２０ｎｇ／ｍｌ、１３０ｎｇ／ｍｌ、１４０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、１６０ｎｇ／ｍｌ、１７０ｎｇ／ｍｌ、１８０ｎｇ／ｍｌ、１９０ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、２１０ｎｇ／ｍｌ、２２０ｎｇ／ｍｌ、２３０ｎｇ／ｍｌ、２４０ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ、９００ｎｇ／ｍｌ、または１０００ｎｇ／ｍｌの治療閾値に等しいかまたはそれよりも大きい治療剤の平均血漿濃度を生じることができる。代替としてまたは組合せとして、デポー（複数可）は、９０００ｎｇ／ｍｌ、８０００ｎｇ／ｍｌ、７０００ｎｇ／ｍｌ、６０００ｎｇ／ｍｌ、５０００ｎｇ／ｍｌ、４０００ｎｇ／ｍｌ、３０００ｎｇ／ｍｌ、２５００ｎｇ／ｍｌ、２４００ｎｇ／ｍｌ、２３００ｎｇ／ｍｌ、２２００ｎｇ／ｍｌ、２１００ｎｇ／ｍｌ、２０００ｎｇ／ｍｌ、１９００ｎｇ／ｍｌ、１８００ｎｇ／ｍｌ、１７００ｎｇ／ｍｌ、１６００ｎｇ／ｍｌ、１５００ｎｇ／ｍｌ、１４００ｎｇ／ｍｌ、１３００ｎｇ／ｍｌ、１２００ｎｇ／ｍｌ、１１００ｎｇ／ｍｌ、または１０００ｎｇ／ｍｌの毒性閾値に等しいかまたはそれよりも小さい治療剤の平均血漿濃度を生じることができる。治療剤の平均血漿濃度は、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、９０日、１００日、２００日、３００日、または３６５日間にわたって、治療閾値よりも高くおよび／または毒性閾値よりも低く維持され得る。

【0176】

一部の実施形態では、デポー（複数可）は、植え込まれた場合、１０００ｎｇ／ｍｌ、９００ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、または５０ｎｇ／ｍｌに等しいかまたはそれよりも小さい治療剤の平均Ｃ_ｍａｘを生じる。デポー（複数可）は、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、３０時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日に等しいかまたはそれよりも大きい治療剤の平均ｔ_１／２を生じ得る。デポー（複数可）は、少なくとも１時間、２時間、４時間、１２時間、２４時間、４８時間、３６時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、または１６８時間である治療剤の平均ｔ_ｍａｘを生じ得る。デポー（複数可）は、少なくとも７日、８日、９日、１０日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、２０日、２５日、３０日、３５日、４０日、または４５日である治療剤の平均ｔ_ｌａｓｔを生じ得る。

【0177】

一部の実施形態では、デポー（複数可）は、植え込まれた場合、少なくとも５００日－ｎｇ／ｍｌ、１０００日－ｎｇ／ｍｌ、１５００日－ｎｇ／ｍｌ、２０００日－ｎｇ／ｍｌ、２５００日－ｎｇ／ｍｌ、３０００日－ｎｇ／ｍｌ、３５００日－ｎｇ／ｍｌ、４０００日－ｎｇ／ｍｌ、４５００日－ｎｇ／ｍｌ、５０００日－ｎｇ／ｍｌ、５５００日－ｎｇ／ｍｌ、６０００日－ｎｇ／ｍｌ、６５００日－ｎｇ／ｍｌ、７０００日－ｎｇ／ｍｌ、７５００日－ｎｇ／ｍｌ、または８０００日－ｎｇ／ｍｌである治療剤の平均ＡＵＣ_{ｔ１～ｔ２}を生じ、期間ｔ１～ｔ２は、以下のいずれかであり得る：０日～７日間、０日～１４日間、０日～２１日間、０日～３０日間、３日～７日間、７日～１４日間、７日～２１日間、７日～３０日間、１４日～２１日間、１４日～３０日間、または２１日～３０日間。デポー（複数可）は、少なくとも５００日－ｎｇ／ｍｌ、１０００日－ｎｇ／ｍｌ、１５００日－ｎｇ／ｍｌ、２０００日－ｎｇ／ｍｌ、２５００日－ｎｇ／ｍｌ、３０００日－ｎｇ／ｍｌ、３５００日－ｎｇ／ｍｌ、４０００日－ｎｇ／ｍｌ、４５００日－ｎｇ／ｍｌ、５０００日－ｎｇ／ｍｌ、５５００日－ｎｇ／ｍｌ、６０００日－ｎｇ／ｍｌ、６５００日－ｎｇ／ｍｌ、７０００日－ｎｇ／ｍｌ、７５００日－ｎｇ／ｍｌ、または８０００日－ｎｇ／ｍｌである治療剤の平均ＡＵＣ_ｌａｓｔを生じ得る。
ＩＩＩ．システムおよび使用方法

【0178】

本発明の技術のデポー（例えば、図１Ａ～５Ｇのデポー１００ａ～５６０）は、上述される通り送達される治療剤の性質に応じて、様々な傷害、状態、または疾患を処置するために使用することができる。治療剤は、処置される病状に応じて、患者の身体の特定領域に送達することができる。本発明の技術のデポーは、患者の体内の標的組織（例えば、骨、軟組織など）に近接してｉｎ ｖｉｖｏに位置させて、特定の状態の処置のための治療剤の制御された持続放出をもたらすことができる。この植込みは、特定の状態を急性的に処置するための外科手術または介入と関連することができ、それによって、デポーは、外科手術または介入の完了後に長期的な持続的な薬理学的処置をもたらす。デポーは、独立型要素であってよく、または介入もしくは外科手術と関連する植込み型デバイスもしくは人工関節につながっていてもよく、もしくはその一部として統合されてもよい。

【0179】

それを必要とする患者において有効な治療剤の量または用量は、状態の特定の性質に応じて変わり得、当技術分野に公知の標準的な臨床技術によって決定され得る。加えて、最適な投与量範囲を特定する一助にするために、必要に応じてｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを用いることができる。任意の特定の個体のための特定の用量レベルは、薬物の活性、年齢、体重、全般的な身体および心の健康、遺伝因子、環境の影響、性別、食事、投与のタイミング、投与場所、排出速度、ならびに／または処置される特定の問題の重症度を含む様々な因子に応じて変わる。

【0180】

本発明の技術の一部の態様は、臨床医によって植込みのために提供される１つまたは複数のデポー（それらのそれぞれは、本明細書に記載されるデポーのいずれかであり得る）を含むシステムを含む。例えば、システムは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、またはそれよりも多い植え込まれたデポーを含むことができる。各デポーは、デポーの植込み部位に近接している組織に治療剤を制御放出するように構成され得る。したがって、デポーは、合わせると、所望の用量、例えば、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、または１８００ｍｇに等しいかまたはそれよりも大きい用量の治療剤をもたらすことができる。個々のデポーまたは一連のデポーによってもたらされる用量は、デポー（複数可）において使用される治療剤の質量に関して、または別の形態（例えば、活性部分の形態または確立された塩形態）の治療剤の質量に関して表すことができる。例えば、ブピバカイン塩酸塩一水和物を用いて製剤化されたデポーにおけるブピバカインの用量は、ブピバカイン遊離塩基の等価質量に関して（例えば、ブピバカイン塩酸塩一水和物５９５ｍｇは、ブピバカイン遊離塩基５００ｍｇに等価である）、またはブピバカイン塩酸塩の等価質量に関して（例えば、ブピバカイン塩酸塩一水和物５９５ｍｇは、ブピバカイン塩酸塩５６３ｍｇに等価である）表すことができる。

【0181】

システムが複数のデポーを含む実施形態では、システムにおけるデポーの一部またはすべてが同一であってよく、および／またはデポーの一部もしくはすべてが互いに異なっていてもよい（例えば、幾何構造、組成、および／または放出プロファイルに関して）。例えば、システムは、治療剤の即時放出をもたらす放出プロファイルを有する少なくとも１個のデポー、および治療剤の遅延放出をもたらす放出プロファイルを有する少なくとも１個の他のデポーを含むことができる。

【0182】

本発明の技術の多くのデポーは、部位におけるまたはその近傍における術後疼痛を処置するために、外科手術部位に植え込まれるように構成される。本明細書で使用される場合、「疼痛」という用語は、痛覚および疼痛感覚を含み、それらは共に、疼痛スコアおよび当技術分野で周知の他の方法、例えば、以下にさらに詳細に記載される通り、オピオイド使用法を使用して客観的および主観的に査定することができる。疼痛には、アロディニア（例えば、普通は有害でない刺激への応答の増大）または痛覚過敏（例えば、普通は有害なまたは不快な刺激への応答の増大）が含まれ得、それらは、ひいては熱的または機械的（触覚）な性質であり得る。一部の実施形態では、疼痛は、熱的感度、機械的感度、および／または安静時疼痛によって特徴付けられる。疼痛は、当技術分野で周知の通り、原発性または続発性疼痛であり得る。本明細書で開示される方法および組成物によって低減できる、防止できるまたは処置できる疼痛の例示的なタイプとして、例えば、背中腰部（腰背部痛）もしくは頸部領域（頸部痛）からの術後疼痛、脚の痛み、神経根痛（腰部外科手術に由来する腰背部および脚において、ならびに頸部外科手術に由来する頸部および腕部において経験される）、または腹部外科手術に由来する腹痛、ならびに椎間板もしくは脊椎の外科手術の結果生じる腕部、頸部、背部、腰背部、脚および関連疼痛分布部の神経障害性疼痛が挙げられるが、それらに限定されない。神経障害性疼痛には、神経根、後根神経節、または末梢神経への外科手術から生じる疼痛が含まれ得る。

【0183】

一部の実施形態では、疼痛には、「外科手術後の疼痛」、「術後疼痛」、または「外科手術誘発性疼痛」が含まれ、これらは、本明細書では交換可能に使用され、外科手術手技（例えば、ヘルニア修復術、整形外科的なまたは脊椎の外科手術など）の後、数秒間、数分間、数時間、数日間または数週間の回復期間に生じる疼痛を指す。外科手術手技は、皮膚の下に貫通し、患者に疼痛および／または炎症を引き起こす任意の手技を含み得る。外科手術手技は、患者の体内の様々な部位において実施され得る。例えば、外科手術は、患者の膝、股関節、上肢、下肢、頸部、脊椎、肩、胸部、鼻／副鼻腔領域、腹部、および／または骨盤領域において実施され得る。

【0184】

本発明の技術の一部の実施形態は、ＴＫＡとしても公知の人工膝関節全置換外科手術と関連する疼痛を処置するために膝関節の外科手術部位にまたはその近傍に位置させた、１つまたは複数のデポー（例えば、同じまたは異なる構成および／または投与量を有する）を含む。ある場合には、デポーの１つまたは複数を関節包内に位置させることが有益であり得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のデポーを、膝蓋上包にまたはその近傍に、特に骨膜の下に位置させ、四頭筋腱に付着させる。１つまたは複数のデポーを置くためのさらなる領域には、一般に、内側および外側の溝（それぞれの溝の内側または外側における組織への必要に応じた固定を含む）、大腿骨上、脛骨上（例えば、脛骨プラトーへの後方付着、伏在神経の膝蓋下枝を麻酔するために前脛骨にまたはその近傍に）が含まれ得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のデポーを、後膝関節包、膝蓋骨の上領域、および／または膝関節包への関節切開術の切開部の少なくとも１つに隣接して位置させる。一部の実施形態では、１つまたは複数のデポーを、伏在神経、内転筋管、および／または大腿神経にまたはその近傍に位置させる。一部の実施形態では、１つまたは複数のデポーを、伏在神経の膝蓋下枝、膝の１つまたは複数の膝神経、膝蓋骨の上領域にまたはその近傍に位置させる。膝関節包内に、しかし膝関節自体の任意の関節接合部分から離してデポー（複数可）を位置させることが望ましいことがある。

【0185】

一部の実施形態では、１つまたは複数のデポーを、前膝関節包を神経支配する１つまたは複数の神経にまたはその近傍に位置させる。例えば、デポー（複数可）は、外側広筋からの上外側膝神経分岐（genicular branch）、内側広筋からの上内側膝神経分岐、中間広筋からの内側（支帯）膝神経分岐、総腓骨神経からの下外側膝神経分岐、伏在神経からの下内側膝神経分岐、および／または総腓骨神経からの側方（支帯）膝神経分岐にまたはその近傍に位置するように構成され得る。関節内腔内にデポーを置く代わりにまたはそれに加えて、１つまたは複数のデポーは、関節外位置に置くことができる。一部の実施形態では、デポー（複数可）は、１つまたは複数の関節外神経に隣接して植え込まれる。一部の実施形態では、１つまたは複数のデポーを、皮膚の皮下切開部に沿ってまたはそれに隣接して位置させる。

【0186】

デポーの１つまたは複数は、周術期に患者に投与される末梢神経ブロックを妨害しないように、またはそれと重複しないように、必要に応じて植込みの６時間～２４時間後に遅延放出する能力を含み得る。一部の実施形態では、内転筋管および膝関節包内に置かれる１つまたは複数のデポーは、治療剤の放出が少なくとも２４時間遅延するように構成される。

【0187】

一部の実施形態では、本発明の技術のデポーは、ＴＫＡ後の疼痛を制御するための局部的手技を利用する。このような手技は、膝窩動脈と膝関節包（ＩＰＡＣＫ）ブロックとの間に局所麻酔薬を浸潤させることを含むことができる。ＩＰＡＣＫブロック手技は、典型的に、膝窩横紋（popliteal crease）の近位にプローブを使用して膝窩を走査し、患者の膝窩動脈と大腿骨との間に鎮痛薬（例えば、０．２５％ロピバカイン２０ｍｌ）を注射することを含む。ＴＫＡ後の術後疼痛を処置するための他の公知の手技（例えば、内転筋管ブロック（ＡＣＢ）および大腿神経カテーテル（ＦＮＣ）ブロック）とは異なり、ＩＰＡＣＫブロックは、坐骨神経の終末枝だけを標的にする。そうすることで、遠位の神経学的欠損を引き起こすことなく後膝領域に鎮痛薬および／または他の治療剤を提供することができる。一部の実施形態では、本発明の技術のデポーは、ＩＰＡＣＫブロック手技とＡＣＢまたはＦＮＣブロック手技との組合せを使用して植え込まれる。例えば、患者は、手術前にＦＮＣブロックを利用して１つまたは複数のデポーを受け、次に、術後ＩＰＡＣＫブロックを利用して１つまたは複数のさらなるデポーを受けることができる。ＩＰＡＣＫブロック手技を本発明の技術のデポーと共に利用することは、有利なことには、ＴＫＡ後に適正な鎮痛をもたらし、理学療法性能の改善を促進し、下垂足の発生率を低下させ、オピオイド消費量を低減し、および／または例えばＡＣＢ、ＦＮＣブロックもしくはＴＫＡ後の疼痛管理のための他の公知の技術に対してＴＫＡ後の膝後部疼痛をより良好に制御することができ、多くの場合、病院からの退院を早めることができる。

【0188】

本明細書で開示されるデポーは、他の膝の外科手術と関連する術後疼痛を処置するために使用することができる。例えば、１つまたは複数のデポーを使用して、ＡＣＬ修復外科手術、内側側副靱帯（「ＭＣＬ」）の外科手術、および／または後十字靱帯（「ＰＣＬ」）の外科手術と関連する術後疼痛を処置することができる。ＡＣＬ修復については、１つまたは複数のデポーを、大腿神経および／または坐骨神経に鎮痛薬を送達するように位置させることができ、一方、ＰＣＬ修復外科手術については、１つまたは複数のデポーを、坐骨神経に鎮痛薬を送達するように仙骨傍に位置させることができる。１つまたは複数のデポーを使用して、膝の部分置換術の外科手術、人工膝関節全置換外科手術、および／または人工膝関節置換外科手術の修正外科手術と関連する術後疼痛を処置することができる。このような手技では、１つまたは複数のデポーを、関節または修復部位に隣接して置いて局所ブロックをもたらすことができ、またはそれ以外では、例えば内転筋管への配置を介して大腿神経もしくは坐骨神経の１つもしくは複数に鎮痛薬を送達することによって局部ブロックをもたらすように、好適に位置させることができる。

【0189】

上述される膝関連外科手術に加えて、本明細書で開示されるデポーの実施形態は、整形外科的な他の外科手術、例えば、足首、股関節、肩、手首、手、脊椎、脚、または腕を伴う手技と関連する術後疼痛を処置するために使用することができる。これらの外科手術手技の少なくとも一部については、術後疼痛を処置するための局所ブロックまたは局部ブロックを送達するために鎮痛薬が提供され得る。局所ブロックについては、１つまたは複数のデポーは、観血的外科手術において、例えば関節形成術、観血的整復法および内固定法（ＯＲＩＦ）の外科手術、靱帯再建術中などに、直視下で付着させられ得る。関節を伴う手技では、１つまたは複数のデポーを、関節包に（例えば、関節の関節内および／または関節外腔にまたはその近傍に）、および／またはデポーが関節運動により妨げられるかもしくは関節接合表面との接触により損傷するのを回避するために関節接合表面から間隔を空けられた隣接軟組織に位置させることができる。骨折修復または靱帯修復を伴う手技では、１つまたは複数のデポーを、修復部位にまたはそれに隣接して位置させて、局所ブロックをもたらすことができる。局部ブロックについては、１つまたは複数のデポーは、ブラントトロカー（blunt trocar）カテーテルまたは他の好適な機器を使用して、超音波誘導を介して標的神経に隣接する処置部位に据え置かれ得る。一部の実施形態では、デポー（複数可）を介する鎮痛剤または他の治療剤の送達を、ＮＳＡＩＤ、術前に送達される長時間作用性麻薬、および／またはアセトアミノフェンと組み合わせることが有益であり得る。１つまたは複数のデポーを介する鎮痛薬の持続的な制御放出は、これらの他の治療剤と協力して働いて、整形外科的なおよび他の外科手術手技と関連する術後疼痛の低減をもたらすことができる。

【0190】

例えば、１つまたは複数のデポーを使用して、足および／または足首の外科手術、例えば、足首関節形成術（足首修正術、足首置換術、および足首全置換術を含む）、足首固定術（fusion）、後足固定術、靱帯再建術、矯正骨切り術（例えば、バニオン切除術、扁平足の外科手術）、または足首もしくは足骨折のＯＲＩＦと関連する術後疼痛を処置することができる。このような外科手術と関連する術後疼痛の処置では、１つまたは複数のデポーを、関節または修復部位に隣接するように構成し、位置させて、局所ブロックをもたらすことができる。加えてまたは代替として、１つまたは複数のデポーは、仙骨傍に、または臀下部（subgluteal）坐骨神経、膝窩坐骨神経、深腓骨神経もしくは浅腓骨神経の１つもしくは複数を標的にするのに好適な別の場所に置くことができる。一部の実施形態では、足首または足の外科手術と関連する術後疼痛を処置するために位置させたデポーは、治療上有益な鎮痛レベルを３日～７日間の期間にわたって送達するように構成された放出プロファイルを有する。

【0191】

別の例では、１つまたは複数のデポーを使用して、股関節の外科手術、例えば、股関節形成術（股関節修正術、股関節の部分置換術、および股関節全置換術を含む）または股関節骨折のＯＲＩＦと関連する術後疼痛を処置することができる。このような外科手術と関連する術後疼痛の処置では、１つまたは複数のデポーを、関節または修復部位に隣接するように構成し、位置させて、局所ブロックをもたらすことができる。加えてまたは代替として、大腰筋筋溝、腰部傍脊椎腔、腸骨筋膜下、または腰神経叢、仙骨神経叢、大腿神経、坐骨神経、上殿神経もしくは閉鎖神経の１つもしくは複数を標的にするのに好適な他の場所にデポーを置くことによって、局部ブロックをもたらすことができる。一部の実施形態では、１つまたは複数のデポーを固定して（例えば、縫合糸、留め具、または他の固定機構を使用する）、デポーの前方位置を維持し、それによって、運動神経（例えば、坐骨神経または大腿神経）への鎮痛薬の曝露を防止または低減することが有益になり得る。一部の実施形態では、股関節の外科手術と関連する術後疼痛を処置するために位置させたデポーは、特定の外科手術手技に応じて、治療上有益な鎮痛レベルを５日～７日間または７日～１０日間の期間にわたって送達するように構成された放出プロファイルを有する。

【0192】

肩および上腕の外科手術と関連する術後疼痛も同様に、本明細書で開示される１つまたは複数のデポーを使用して処置することができる。このような外科手術の例として、肩関節形成術（肩修正術、肩の部分置換術、および肩全置換術を含む）、上腕骨折修復術（例えば、肩甲骨、上腕骨）、靱帯／腱の修復術（例えば、回旋筋腱板、関節唇、二頭筋など）、または肩もしくは上腕の骨折のＯＲＩＦが挙げられる。このような外科手術と関連する術後疼痛の処置では、１つまたは複数のデポーを、関節または修復部位に隣接するように構成し、位置させて、局所ブロックをもたらすことができる。加えてまたは代替として、１つまたは複数のデポーは、頸部傍脊椎腔、斜角筋間、または鎖骨上窩に１つまたは複数のデポーを置くことによって、腕神経叢を標的にするように構成し、位置させることができる。一部の実施形態では、斜角筋間へのデポーの配置は、自然軟骨への鎮痛薬の曝露を回避し、それによって、軟骨毒性（chondrotoxicity）のリスクを低減することができる。一部の実施形態では、肩または上腕関連外科手術と関連する術後疼痛を処置するために位置させたデポーは、治療上有益な鎮痛レベルを３日～７日間の期間にわたって送達するように構成された放出プロファイルを有する。

【0193】

別の例では、本明細書に記載される１つまたは複数のデポーを使用して、肘の外科手術、例えば、肘関節形成術（肘修正術、肘の部分置換術、および肘全置換術を含む）、靱帯再建術、または肘の骨折のＯＲＩＦと関連する術後疼痛を処置することができる。このような外科手術と関連する術後疼痛の処置では、１つまたは複数のデポーを、関節または修復部位に隣接するように位置させて、局所ブロックをもたらすことができる。加えてまたは代替として、１つまたは複数のデポーは、例えば、頸部傍脊椎腔、鎖骨下、または腋窩位置、または他の好適な場所にまたはその近傍に置くことによって、腕神経叢神経を標的にするように構成し、位置させることができる。一部の実施形態では、肘の外科手術と関連する術後疼痛を処置するために位置させたデポーは、治療上有益な鎮痛レベルを３日～７日間の期間にわたって送達するように構成された放出プロファイルを有する。

【0194】

手首および手の外科手術と関連する術後疼痛も、本明細書に記載される１つまたは複数のデポーを使用して処置することができる。手首および手の外科手術の例として、手首関節形成術（手首修正術、手首の部分置換術、および手首全置換術を含む）、手首固定術、手根管の外科手術、および手首の骨折のＯＲＩＦが挙げられる。このような外科手術と関連する術後疼痛の処置では、１つまたは複数のデポーを、手首の関節または修復部位に隣接するように構成し、位置させて、局所ブロックをもたらすことができる。加えてまたは代替として、１つまたは複数のデポーは、例えば、肘前窩、頸部傍脊椎腔、鎖骨下、または腋窩位置における配置を介して、尺側、正中、橈側、および皮膚前腕神経を標的にするように構成し、位置させることができる。一部の実施形態では、手首および手の外科手術と関連する術後疼痛を処置するために位置させたデポーは、治療上有益な鎮痛レベルを３日～７日間の期間にわたって送達するように構成された放出プロファイルを有する。

【0195】

本明細書で開示されるデポーは、他の整形外科的な外科手術、例えば、脊椎の外科手術（例えば、椎弓切除術、脊椎固定術）、骨折（例えば、股関節骨折、橈骨骨折、尺骨骨折、脛骨骨折、腓骨骨折、足首関節骨折）を処置するための手技からの術後疼痛を処置するために同様に使用することができる。例えば、脊椎固定術と関連する術後疼痛は、皮下または傍脊椎腔への１つまたは複数のデポーの配置を介して処置することができる。腓骨骨折修復術と関連する術後疼痛の処置では、１つまたは複数のデポーを、例えば、仙骨傍に置くことによって、坐骨神経および／または膝窩坐骨神経を標的にするように構成し、置くことができる。整形外科的な外科手術手技と関連する術後疼痛からの治療的緩和をもたらすために、様々な他の配置および構成も可能性がある。

【0196】

本明細書で開示されるデポーは、整形外科的な外科手術に加えて、他のタイプの外科手術と関連する術後疼痛を処置するために使用することができる。例えば、デポーを使用して、胸部関連の外科手術；乳房関連の外科手術；婦人科もしくは産科の外科手術；一般外科手術；腹部の外科手術；泌尿器の外科手術；耳、鼻、および喉（ＥＮＴ）の外科手術；口腔および顎顔面の外科手術；腫瘍学的外科手術；または美容外科手術の術後疼痛を処置することができる。特定の外科手術または特定のクラスの外科手術では、１つまたは複数のデポーを、術後疼痛を処置するために処置部位に位置させることができる。処置部位は、外科手術部位にもしくはその近傍にあり得るか、または外科手術部位から間隔を空けられ得る（例えば、外科手術部位を神経支配する標的神経または神経束に近接して）。

【0197】

例えば、本明細書に記載される１つまたは複数のデポーを使用して、胸部関連の外科手術、例えば、開胸術、胸骨切開術、食道の外科手術、心臓の外科手術、肺切除術、胸部の外科手術、またはこのような他の手技と関連する術後疼痛を処置することができる。このような外科手術と関連する術後疼痛の処置では、１つまたは複数のデポーは、例えば、胸部傍脊椎腔もしくは他の好適な場所にまたはその近傍に置くことによって、肋間神経を標的にするように構成し、位置させることができる。肋間神経に送達された鎮痛薬は、患者の胸部領域の疼痛を低減し、それによって、上述される胸部関連外科手術手技と関連する術後疼痛を緩和することができる。

【0198】

別の例では、本明細書で開示される１つまたは複数のデポーを使用して、乳房関連の外科手術、例えば、乳房切除術、豊胸術（乳房形成術）、乳房縮小術、乳房再建術手技、またはこのような他の手技と関連する術後疼痛を処置することができる。このような手技からの術後疼痛を処置するために、１つまたは複数のデポーは、例えば、患者の鎖骨下腔または他の好適な場所へのまたはその近傍への配置を介して、鎮痛薬または他の治療剤を肋間神経に送達するように位置させ、構成することができる。加えてまたは代替として、１つまたは複数のデポーは、例えば、前鋸筋と広背筋との間または他の好適な場所への配置を介して、鎮痛薬または他の治療剤を外側胸筋神経および／または内側胸筋神経に送達するように位置させ、構成することができる。前述の通り、肋間神経に送達された鎮痛薬は、患者の胸部領域の疼痛を低減することができ、一方、外側および／または内側胸筋神経に送達された鎮痛薬は、大胸筋および小胸筋の疼痛を低減することができ、それによって、上述される胸部関連外科手術手技と関連する術後疼痛を低減する。

【0199】

別の例として、１つまたは複数のデポーを使用して、全身、腹部、骨盤、および／または泌尿器の手技と関連する術後疼痛を処置することができる。このような手技の例として、直腸結腸切除術、結腸切除術、膵切除術、虫垂切除術、痔核切除術、胆嚢摘出術、腎臓移植、腎摘除術、前立腺全摘除術、腎摘除術、胃切除術、胃の外科手術、小腸切除術、脾摘出術、開腹手術、腹腔鏡検査、ヘルニア修復術（例えば、鼠径、腹壁、臍、瘢痕）、Ｓ状結腸切除術、結腸直腸切除術、肝臓切除術、腸瘻造設術、直腸切除術、腎結石除去術、膀胱切除手技、および性別適合外科手術が挙げられる。このような手術では、術後疼痛は、腹横筋膜面（ＴＡＰ）の神経を標的にするように１つまたは複数のデポーを置くことによって処置することができる。ＴＡＰに送達された鎮痛薬は、前腹壁に供給する神経を麻酔し、それによって、この領域の術後疼痛を低減することができる。一部の実施形態では、１つまたは複数のデポーは、内腹斜筋と腹横筋との間に並べられる。一部の実施形態では、１つまたは複数のデポーは、例えば、縫合糸、留め具、または他の固定機構を介して適所に固定することによって、腹壁にまたはその近傍に並べることができる。

【0200】

一部の実施形態では、１つまたは複数のデポーは、婦人科および産科の外科手術、例えば、筋腫摘出術、帝王切開術、子宮摘出術（例えば、膣式子宮摘出術）、卵巣摘出術、骨盤底再建術、またはこのような他の外科手術手技と関連する術後疼痛を処置するために使用される。このような手技では、デポー（複数可）は、鎮痛薬または他の治療剤を、骨盤および／または生殖器領域を神経支配する神経、例えば、陰部神経、肋間神経、または他の好適な神経の１つまたは複数に送達するように構成し、位置させることができる。

【0201】

一部の実施形態では、１つまたは複数のデポーを使用して、ＥＮＴ外科手術手技、例えば、扁桃摘出術、粘膜下切除術、鼻形成術、副鼻腔の外科手術、内耳の外科手術、耳下腺摘出術、顎下腺の外科手術、またはこのような他の手技と関連する術後疼痛を処置することができる。同様に、１つまたは複数のデポーを使用して、口腔および顎顔面の外科手術、例えば、歯槽の外科手術、歯科インプラントの外科手術、下顎矯正の外科手術、顎関節（ＴＭＪ）の外科手術、歯の再建外科手術、またはこのような他の手技と関連する術後疼痛を処置することができる。ＥＮＴ外科手術手技ならびに／または口腔および顎顔面の外科手術手技では、デポー（複数可）は、鎮痛薬または他の治療剤を、外科手術手技によって影響を受けた領域を神経支配する神経、例えば、下顎神経、顎舌骨筋神経、舌神経、下歯槽神経、頬神経、耳介側頭神経、前篩骨神経、または他の好適な神経の１つまたは複数に送達するように構成し、位置させることができる。

【0202】

また、１つまたは複数のデポーを使用して、他の外科手術手技、例えば、腫瘍学的外科手術（例えば、腫瘍切除術）、美容外科手術（例えば、脂肪吸引法、腹壁形成術）、切断術、または術後疼痛を結果として生じる他の外科手術手技の術後疼痛を処置することができる。必要に応じて、１つまたは複数のデポーは、外科手術手技と関連し得ない適応症の疼痛を処置するため、例えば、神経腫または幻肢痛の処置に使用することができる。

【0203】

デポーの数および個々のデポーの特徴（例えば、幾何構造、組成、放出プロファイル）は、処置される特定の状態に所望の治療利益を送達するように選択することができる。例えば、硬組織の外科手術（例えば、人工膝関節置換外科手術）から回復中の患者は、相対的に長期間（例えば、外科手術後少なくとも７日、１４日、または２１日間）にわたって鎮痛薬の送達から利益を得ることができ、一方、他のタイプの外科手術から回復中の患者は、同じレベルまたは持続期間の鎮痛薬物送達を必要としないことがある。一部の実施形態では、軟組織の外科手術（例えば、扁桃摘出術、ヘルニア修復術、腹壁形成術、乳房形成術）から回復中の患者は、より短期間、例えば、外科手術後４日、５日、６日、または７日間までで鎮痛薬の送達から利益を得ることができる。したがって、軟組織の外科手術後の術後疼痛の処置のために患者に送達されるデポーは、より少ないデポー、または治療剤のより小さいペイロードを有するデポー、またはより急速な放出プロファイルを有するデポー（複数可）などを必要とし得る。別の例では、所望の量の疼痛緩和と相関する治療剤の全身治療閾値は、処置される状態に応じて変わり得、植込みのために選択されるデポー（複数可）の数および特徴は、外科手術後、適切な期間にわたって全身治療閾値にまたはそれよりも高くなるように、治療剤を送達するように選択することができる。追加として、植込みのために選択されるデポー（複数可）の数および特徴は、患者の体内に置くために標的解剖学的領域に順応するように合わせて調整することができる。
ＩＶ．臨床転帰

【0204】

治療利益をもたらす本発明の技術のデポー（例えば、図１Ａ～５Ｇのデポー１００ａ～５６０）の有効性は、様々な測定基準を使用して評価することができる。例えば、鎮痛薬の送達を介して疼痛緩和をもたらす１つまたは複数のデポーの有効性は、疼痛スコア、回復の質、オピオイド消費量および関連副作用、ならびに／または機能的査定、例えば、中でも運動範囲のテスト、西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節症（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis）（ＷＯＭＡＣ）指標、ならびに膝傷害および変形性関節症の転帰スコア（KneeInjury and Osteoarthritis Outcome Score）（ＫＯＯＳ）に基づいて評価され得る。

【0205】

数値評定スケール（Numeric Rating Scale）（ＮＲＳ）は、患者が０（疼痛なし）～１０（考え得る最悪の疼痛）のスケールで自身の疼痛を査定する、疼痛スコア付けシステムである。疼痛は、静止時に（ＮＲＳ－Ｒ）または活動を伴って（ＮＲＳ－Ａ）測定され得る。本明細書におけるＮＲＳスコアへのいかなる言及も、ＮＲＳ－Ｒスコア、ＮＲＳ－Ａスコア、またはそれらの組合せを包含し得る。本明細書に記載されるＮＲＳスコアは、患者が任意のオピオイドもしくは他の疼痛管理医薬品を消費する前の時間帯に、および／または患者が任意のオピオイドもしくは他の疼痛管理医薬品を消費していない時間帯に測定され得る。一部の実施形態では、外科手術後の１つまたは複数の時点における、本発明の技術の１つまたは複数のデポーを受けた患者（「処置患者」）のＮＲＳスコアは、デポーを全く受けなかった患者（「対照患者」）のＮＲＳスコアよりも有意に低い。時点は、外科手術の１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日後であり得る。処置患者のＮＲＳスコアは、同じ時点における対照患者のＮＲＳスコアと比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低減し得る。

【0206】

一部の実施形態では、処置患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％が、外科手術後の１つまたは複数の時点において、例えば、外科手術の１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日後に、ＮＲＳスコアに基づいて痛みがなくなる（例えば、ＮＲＳスコア０または１）。処置患者は、対照患者よりも、例えば、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２８日、または３０日早く、疼痛がない状態を達成し得る。

【0207】

一部の実施形態では、術後疼痛は、１つまたは複数の時点において患者のＮＲＳ－ＲスコアをＮＲＳ－Ａスコアと比較することによって評価される。ＴＫＡの状況では、活動により、膝の滑膜腔内に麻酔薬が再分布することがあり、それによってＮＲＳ－Ａスコアが低減し得る。したがって、特定の時点におけるＮＲＳ－ＡスコアとＮＲＳ－Ｒスコアとの差は、対照患者に対して処置患者の方が小さくなる（例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％小さくなる）ことがある。

【0208】

必要に応じて、術後疼痛は、外科手術後の１つまたは複数の期間にわたって、処置患者のＮＲＳスコアのＡＵＣ（「ＮＲＳ ＡＵＣ」）を対照患者のＮＲＳ ＡＵＣと比較することによって査定することができる。期間は、外科手術後、０時間～１２時間、０時間～２４時間、０時間～７２時間、０時間～９６時間、０時間～７日、０時間～１４日間、０時間～１５日間、０時間～３０日間、１２時間～２４時間、１２時間～３６時間、１２時間～７２時間、１２時間～９６時間、１２時間～７日間、１２時間～１０日間、１２時間～１４日間、１２時間～２１日間、１２時間～３０日間、１日～２日間、１日～４日間、１日～７日間、１日～１４日間、１日～１５日間、１日～２１日間、１日～３０日間、２日～３日間、２日～４日間、２日～７日間、２日～１４日間、２日～１５日間、２日～２１日間、２日～３０日間、３日～４日間、３日～７日間、３日～１４日間、３日～１５日間、３日～２１日間、３日～３０日間、４日～５日間、４日～７日間、４日～１４日間、４日～１５日間、４日～２１日間、４日～３０日間、５日～６日間、５日～７日間、５日～１４日間、５日～１５日間、５日～２１日間、５日～３０日間、６日～７日間、６日～１４日間、６日～１５日間、６日～２１日間、６日～３０日間、７日～８日間、７日～１４日間、７日～１５日間、７日～２１日間、７日～３０日間、８日～９日間、９日～１０日間、１０日～１１日間、１１日～１２日間、１２日～１３日間、１３日～１４日間、１４日～１５日間、１４日～２１日間、１４日～３０日間、１５日～２１日間、１５日～３０日間、１６日～２１日間、１６日～３０日間、または２１日～３０日間であり得る。処置患者のＮＲＳ ＡＵＣは、同じ期間にわたる対照患者のＮＲＳ ＡＵＣと比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下し得る。

【0209】

疼痛の処置における本発明の技術のデポーの有効性は、疼痛管理のために患者に処方された補助的なオピオイド医薬品の消費量に基づいて査定することもできる。一部の実施形態では、処置患者の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％が、外科手術後１つまたは複数の期間にわたって依然としてオピオイドを用いていない。代替としてまたは組合せとして、処置患者によって消費されたオピオイドの全量は、外科手術後、同じ期間にわたって対照患者によって消費されたオピオイドの全量と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下し得る。処置患者によって消費されたオピオイドの全量は、特定された期間にわたって、６００モルヒネミリグラム当量（ＭＭＥ）、５５０ＭＭＥ、５００ＭＭＥ、４５０ＭＭＥ、４００ＭＭＥ、３５０ＭＭＥ、３００ＭＭＥ、２５０ＭＭＥ、２００ＭＭＥ、１５０ＭＭＥ、１００ＭＭＥ、または５０ＭＭＥ以下であり得る。術後オピオイド消費量を査定するための期間は、外科手術後０時間～１２時間、０時間～２４時間、０時間～７２時間、０時間～９６時間、０時間～７日間、０時間～１４日間、０時間～１５日間、０時間～３０日間、１２時間～２４時間、１２時間～３６時間、１２時間～７２時間、１２時間～９６時間、１２時間～７日間、１２時間～１０日間、１２時間～１４日間、１２時間～２１日間、１２時間～３０日間、１日～２日間、１日～４日間、１日～７日間、１日～１４日間、１日～１５日間、１日～２１日間、１日～３０日間、２日～３日間、２日～４日間、２日～７日間、２日～１４日間、２日～１５日間、２日～２１日間、２日～３０日間、３日～４日間、３日～７日間、３日～１４日間、３日～１５日間、３日～２１日間、３日～３０日間、４日～５日間、４日～７日間、４日～１４日間、４日～１５日間、４日～２１日間、４日～３０日間、５日～６日間、５日～７日間、５日～１４日間、５日～１５日間、５日～２１日間、５日～３０日間、６日～７日間、６日～１４日間、６日～１５日間、６日～２１日間、６日～３０日間、７日～８日間、７日～１４日間、７日～１５日間、７日～２１日間、７日～３０日間、８日～９日間、９日～１０日間、１０日～１１日間、１１日～１２日間、１２日～１３日間、１３日～１４日間、１４日～１５日間、１４日～２１日間、１４日～３０日間、１５日～２１日間、１５日～３０日間、１６日～２１日間、１６日～３０日間、または２１日～３０日間であり得る。

【0210】

一部の実施形態では、処置患者の外科手術後初めてのオピオイド消費までの時間（例えば、レスキューオピオイドまでの時間）は、対照患者と比較して、例えば、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、９６時間、５日間、６日間、または７日間遅延する。処置患者は、外科手術の少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１５時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、または４８時間後まで、任意のオピオイドを消費しなくて済む。処置患者はまた、対照患者と比較してオピオイド関連有害事象（例えば、悪心、嘔吐、便秘、イレウス）の経験が少なくて済むか、または経験しなくて済む。一部の実施形態では、オピオイド関連有害事象を経験している処置患者のパーセンテージは、対照患者と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下する。

【0211】

疼痛の処置における本発明の技術のデポーの有効性は、動作パラメーター、例えば、運動および／または他の活動の範囲に基づいて査定することもできる。例えば、ＴＫＡについて、運動範囲は、外科手術後の膝の屈曲および／または伸展度に基づいて査定することができる。一部の実施形態では、処置患者が、外科手術後に標的屈曲および／または伸展度を達成するまでの時間は、対照患者と比較して、例えば、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２８日、または３０日間低減する。標的屈曲および／または伸展度は、査定されている活動（例えば、歩く、座る、階段を上るなど）に基づいて変化し得、当業者に公知の基準に従って決定され得る。処置患者は、外科手術後１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日間以内に、標的屈曲および／または伸展度を達成することができる。別の例として、処置患者は、対照患者よりも、外科手術後、例えば、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日、２８日、または３０日早く正常な身体活動を再開し得る。他の好適な動作パラメーターには、全体的な活動レベル（例えば、足踏み回数、歩くのに費やす時間、ランニングに費やす時間、６分間歩行距離など）、歩行（例えば、正常な歩行の回復までの時間）、および／または他の測定基準が含まれる。動作パラメーター測定は、測定値の経時的な変化もしくは変化速度、ならびに／または対照患者の値、健康な個体（例えば、外科手術前の患者に類似の年齢の個体、類似の活動プロファイルを有する個体など）の値、および／もしくは特定の患者の術前レベルとの測定値の比較に基づいて査定することができる。一部の実施形態では、患者の身体活動は、ウェアラブルまたはセンサー、例えば、体の健康（fitness）のモニターを使用して追跡し、査定される。

【0212】

一部の実施形態では、疼痛の処置における本発明の技術のデポーの有効性は、処方された理学療法レジメンへのコンプライアンスに基づいて査定される。かなりの術後疼痛を経験している患者は、多くの場合、理学療法セッション（例えば、オンサイトまたはバーチャル）に参加できなかったり欠席したりし、ならびに／または時間、反復、屈曲／伸展および／もしくは他のパラメーターによって定量化されるものとしての労力を大幅に省いてしまう。それゆえに、処置患者は、これらの測定基準の１つまたは複数に基づいて、対照患者と比較してより高い理学療法へのコンプライアンスを実証し得る。理学療法へのコンプライアンスが低下すると、外科手術領域（例えば、膝関節）のこわばり感を引き起こす癒着および／または傷痕組織が形成されることがあり、それによって、膝の外科手術操作のために病院に戻る必要があり得る。したがって、外科手術操作の比率または発生率は、利益を実証するための別の臨床的エンドポイントになり得、例えば、処置患者における外科手術操作の比率は、対照患者と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下し得る。

【0213】

疼痛の処置における本発明の技術のデポーの有効性は、代替としてまたは追加として、他の因子に基づいて査定することができる。例えば、処置患者は、対照患者よりも、例えば、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、６０時間、または９６時間早く病院から退院し得る。より多くの術後疼痛を経験している患者が、より少ない術後疼痛を経験している患者よりも遅く退院し得るという点で、退院する時間は、患者が経験している疼痛の量に関係し得る。さらなる例では、処置患者の再入院率は、対照患者と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下し得る。再入院は、患者が長引くおよび／もしくは重度の疼痛を経験している場合、修正外科手術が必要とされる場合、ならびに／または他の因子がある場合に起こり得る。さらに別の例では、退院後、術後疼痛の処置を求めるために担当の外科医または医師に連絡を取る処置患者のパーセンテージは、対照患者と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下し得る。

【0214】

別の例として、処置患者は、１つまたは複数の回復の質（ＱｏＲ）スコアによって測定される通り、対照患者と比較して外科手術後の回復の改善を呈し得る。ＱｏＲスコアにより、患者は、回復関連尺度、例えば、疼痛、身体的安楽、身体的独立性、心理的支え、感情の状態、および精神衛生に基づいて自己申告評価を提供することができる。ＱｏＲスコアは、より長い形態の４０項目スコア（ＱｏＲ－４０）またはＱｏＲ－４０から誘導されたより短い形態の１５項目スコア（ＱｏＲ－１５）を使用して査定することができる。一部の実施形態では、処置患者は、外科手術後１つまたは複数の時点において、例えば、外科手術の１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日後に、対照患者と比較して改善されたＱｏＲスコアを呈する。

【0215】

一部の実施形態では、本発明の技術のデポーの有効性は、ＷＯＭＡＣ指標を使用して評価され、この指標は、様々な起源からの関節痛を有する患者の状態を評価するために医療従事者によって使用される一連の標準化された質問票である。ＷＯＭＡＣにより、疼痛について５項目（スコア範囲０～２０）、こわばり感について２項目（スコア範囲０～８）、および機能的制限について１７項目（スコア範囲０～６８）を測定する。身体機能についての質問は、日々の活動、例えば、階段昇降、座位または横臥位からの立ち上がり、直立、屈曲、歩く、車からの乗り降り、買い物、靴下の着脱、ベッドに横たわる、浴槽への出入り、座る、ならびに困難な家事および簡単な家事の実施を網羅している。ＷＯＭＡＣの質問は、股関節障害および変形性関節症の転帰スコア（Hip disability and Osteoarthritis Outcome score）（ＨＯＯＳ）の質問のサブセットである。したがって、ＨＯＯＳ調査を使用してＷＯＭＡＣスコアを決定することもできる。

【0216】

本発明の技術の一部の実施形態は、患者の身体の解剖学的領域において外科手術後の疼痛に罹患している患者を処置するための方法を含む。疼痛は、解剖学的領域のまたはその近傍の外科手術と関連し得る。一部の実施形態では、本方法は、本明細書で開示されるデポーの１つまたは複数を外科手術部位の解剖学的領域に植え込むことによって、患者のＷＯＭＡＣ指標による全スコアを改善することを含む。その方法は、ＷＯＭＡＣ指標疼痛サブスコア、こわばり感サブスコア、および／または身体機能サブスコアを改善することを含むことができる。ＷＯＭＡＣ指標による全スコアおよび／またはサブスコアの１つもしくは複数は、所定の時間間隔（毎週、毎月、２カ月に１回など）に評価され得、患者の過去のスコア、患者の術前スコア、ならびに／または同じ外科手術を受けたが本発明の技術のデポーの１つで処置されなかった、類似の年齢、体の健康および健康状態を有する患者のスコアと比較され得る。

【0217】

ＫＯＯＳは、膝傷害および変形性関節症を有する対象における短期的および長期的な症状および機能を評価する目的で、ＷＯＭＡＣ指標の拡張版として開発された。ＫＯＯＳは、別個にスコア化される５つの下位スケール、すなわち疼痛、他の症状、日常生活における機能（ＡＤＬ）、スポーツおよびレクリエーションにおける機能（スポーツ／レク）、ならびに膝関連の生活の質（ＱＯＬ）を含む。ＫＯＯＳは、いくつかの整形外科的介入、例えば、前十字靱帯再建術、半月板切除術および人工膝関節全置換について検証されている。効果量は、一般に、下位スケールＱＯＬについて最も大きく、続いて疼痛下位スケールが大きい。一部の実施形態では、本方法は、本明細書で開示されるデポーの１つまたは複数を外科手術部位の解剖学的領域に植え込むことによって、患者のＫＯＯＳスコアを改善することを含む。その方法は、疼痛、他の症状、日常生活における機能（ＡＤＬ）、スポーツおよびレクリエーションにおける機能（スポーツ／レク）、ならびに／または膝関連の生活の質（ＱＯＬ）の少なくとも１つを含むＫＯＯＳサブスコアを改善することを含むことができる。ＫＯＯＳスコアおよび／またはサブスコアの１つもしくは複数は、所定の時間間隔（毎週、毎月、２カ月に１回など）に評価され得、患者の過去のスコア、患者の術前スコア、および／または対照患者（同じ外科手術を受けたが本発明の技術のデポーの１つで処置されなかった、類似の年齢、体の健康および健康状態を有する患者）のスコアと比較され得る。

【0218】

一部の実施形態では、外科手術手技（例えば、ＴＫＡまたは本明細書に記載されるその他の外科手術手技のいずれか）後に疼痛に罹患している対象を処置する方法は、本明細書に記載されるデポーの１つまたは複数（例えば、図１Ａ～５Ｇのデポー１００ａ～５６０の１つまたは複数）を対象内に（例えば、外科手術部位または別の処置部位にまたはその近傍に）置くことを含む。デポー（複数可）は、デポー（複数可）で処置された患者の集団（「処置集団」）が、デポー（複数可）で処置されなかった患者の集団（「対照集団」）と比較して、少なくとも１つの臨床転帰の改善を呈するように構成され得る。臨床転帰の改善には、本明細書に記載される測定基準のいずれかが含まれ得る。例えば、処置集団は、対照集団と比較して、以下の転帰の改善の１つまたは複数を呈し得る：平均ＮＲＳスコアの低下、ＮＲＳ－ＡスコアとＮＲＳ－Ｒスコアとの間の平均差の低下、平均ＮＲＳ ＡＵＣの低下、痛みがなくなった患者のより大きいパーセンテージ、平均オピオイド消費量の低減、オピオイドを用いていない患者のより大きいパーセンテージ、初めてのオピオイド消費までのより長い平均時間、オピオイド関連有害事象の発生率の低下、平均屈曲および／もしくは伸展度の改善、標的屈曲および／もしくは伸展度を達成するまでの平均時間の短縮、病院から退院するまでの平均時間の短縮、入院率の低下、より大きい平均ＱｏＲスコア、より大きい平均ＷＯＭＡＣスコア、ならびに／またはより大きい平均ＫＯＯＳスコア。臨床転帰の改善は、本明細書に記載される外科手術手技後の時点および／または期間のいずれかにおいて査定することができる。

【実施例】

【0219】

以下の実施例は、本発明の技術の一部の態様をさらに記載するために含まれており、本発明の技術の範囲を限定するために使用されるべきではない。
（実施例１）
術後疼痛を処置するための植込み型デポーの構成

【0220】

この実施例は、術後疼痛を処置するために外科手術部位に植え込むように設計されたデポーの３つの構成、すなわち（１）図２Ａおよび２Ｂに示されるデポー２００に類似の、ノッチを有する長方形デポー（「Ｒ３００」）、（２）図３Ａおよび３Ｂに示されるデポー３００に類似の、単一の孔を有する三角形デポー（「Ｔ６００」）、ならびに（３）図４Ａおよび４Ｂに示されるデポー４００に類似の、４個の孔を有する三角形デポー（「Ｔ５００」）を記載する。各デポーは、２つの制御領域の間に位置させた単一の治療薬領域を含んでいた。各デポーの寸法は、以下の表１に提供される。

【0221】

【表1-1】

【表1-2】

【0222】

以下の表２および３は、それぞれＲ３００、Ｔ６００、およびＴ５００デポーにおける、治療薬領域および制御領域についての乾燥質量による組成を提供する。実施例１～３および添付の図では、「ＢＵＰ－ＨＣｌ」は、ブピバカイン塩酸塩一水和物（治療剤）を指し、「ＰＬＧＡ５０５０」は、ＰＬＧＡ ５０：５０（ポリマー）を指し、「ＰＳ２０」は、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ２０（放出剤）を指す。

【0223】

【表2】

【0224】

【表3】

【0225】

表４は、Ｒ３００、Ｔ６００、およびＴ５００デポーの構成成分の乾燥質量による理論的組成を提供する。各構成成分の理論的組成パーセントを、治療薬領域および制御領域のそれぞれの厚さ、ならびに各製剤の組成パーセントから誘導された質量ベースで計算した。計算では、すべての構成成分の密度が等価である（すなわち、１．０ｇ／ｃｍ^３）と想定した。

【0226】

【表4】

（実施例２）
植込み型デポーの調製および特徴付け

【0227】

この実施例は、Ｒ３００、Ｔ６００、およびＴ５００デポーの調製および特徴付けを記載する。すべての３個のデポーの治療薬領域を、質量により１：１０：２０：３０比のＰＳ２０、ＰＬＧＡ５０５０、ＢＵＰ－ＨＣｌ、およびアセトンを用いて製剤化した。Ｒ３００およびＴ６００の制御領域を、質量により１：２：６比のＰＳ２０、ＰＬＧＡ５０５０、およびアセトンを用いて製剤化した。Ｔ５００の制御領域を、質量により１：４比のＰＬＧＡ５０５０およびアセトンを用いて製剤化した。

【0228】

Ｒ３００、Ｔ６００、およびＴ５００の治療薬領域を、ＰＳ２０、ＰＬＧＡ５０５０、およびアセトンを合わせ、ＰＬＧＡ５０５０が完全に溶解するまで混合することによって製造した。次に、ＢＵＰ－ＨＣｌをポリマー溶液に混合して、生地のような粘稠度を作り出した。生地をより小さい分量に分け、撹拌した。各部分を一連の熱圧縮ステップに供して、所望の厚さのディスクを形成した。次に、ディスクを乾燥させた。

【0229】

ディスクを乾燥させた後、制御領域をディスクの両側に施与した。Ｒ３００およびＴ６００デポーについては、制御領域を、ＰＬＧＡ５０５０およびＰＳ２０をアセトンに溶解させ、次にポリマー溶液を所望の厚さの薄フィルムにキャスティングすることによって形成した。次に、薄フィルムを、熱圧縮を使用してディスクの各側に結合させた。Ｔ５００デポーについては、制御領域を、ＰＬＧＡ５０５０をアセトンに溶解させ、次にディスクをポリマー溶液に浸すことによって形成した。制御領域を施与した後、個々のデポーをディスクから切り出した。

【0230】

図６は、Ｒ３００デポーの一部分の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。デポーを凍結粉砕させ、スパッタコーティングした後に画像化した。図６に見られる通り、治療薬領域は、ＰＬＧＡ５０５０によって一緒に保持されたＢＵＰ－ＨＣｌ結晶を有する二相構造である。制御領域は、治療薬領域上のおよそ１０μｍの厚さの層である。
（実施例３）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル

【0231】

この実施例は、Ｔ５００デポーについてのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出データを記載する。ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出研究を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中ｐＨ５．８で実施した。デポーを、溶出媒体７５０ｍＬ中３７℃において１０ＲＰＭで回転するバスケット内に置いた。溶出媒体を、２６２ｎｍで分光光度的に周期的に分析し、ＢＵＰ－ＨＣｌ濃度を、独立型の密封されたキュベット内で、ＵＳＰ参照標準を用いて定量化した。

【0232】

図７Ａは、Ｔ５００デポーから放出されたＢＵＰ－ＨＣｌのパーセンテージを経時的に示すグラフである。放出プロファイルは、試験した異なるデポー試料（ｎ＝１２）の間で高度に一貫しており、最初の８０時間の放出については１０％未満の標準偏差であった。

【0233】

図７Ｂは、Ｔ５００デポーに残存しているＢＵＰ－ＨＣｌのパーセンテージを経時的に示す片対数グラフである。グラフに見られる通り、Ｔ５００デポーからのＢＵＰ－ＨＣｌのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出は、一次放出動態（Ｒ^２＝０．９９７９）に密接に従い、観察された速度定数は０．０２３時間^－１であり、半減期は３０時間である。

【0234】

図８Ａは、およそ２５％が溶出されているＴ５００デポーの５０倍拡大率のＳＥＭ画像であり、図８Ｂは、およそ７５％が溶出されているＴ５００デポーの５０倍拡大率のＳＥＭである。デポーを、画像化の前にミクロトームで薄片にした。７５％溶出試料では、孔の周辺および周囲近傍のデポー部分は、２５％溶出試料と比較して著しく薄くなっており、このことは、それらの部分におけるＢＵＰ－ＨＣｌペイロードが放出されたことを指し示す。それとは対照的に、周辺および孔から離れたデポーの内部部分は、それらの元の厚さを維持しており、このことは、ＢＵＰ－ＨＣｌペイロードがまだ存在していることを指し示す。これらの結果は、デポーの曝露された表面のより近傍に設置されたＢＵＰ－ＨＣｌ分子が、曝露された表面からさらに離して設置されたＢＵＰ－ＨＣｌ分子よりも急速に溶出するという点で、ＢＵＰ－ＨＣｌ放出速度が移動距離に相関することを示す。
（実施例４）
植込み型デポーのｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態

【0235】

この実施例は、ＴＫＡ後の術後疼痛の処置のためにヒト対象に植え込まれたＲ３００およびＴ６００デポーについてのｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態データを記載する。Ｒ３００およびＴ６００デポーの安全性および薬物動態を、２２人の患者による非盲検研究で調査した。患者は、片側一次ＴＫＡを受けている１８～８０歳の間の成人対象であった。１つまたは複数のデポーを、ＴＫＡ手技後、膝関節包の外科手術縫合前に、各対象の膝関節包に置いた。投与量レベルに応じて、デポー（複数可）を以下の場所の１つまたは複数に置いた：膝蓋上包、被膜組織の横の内側の溝、および／または被膜組織の横の外側の溝。以下の表５は、コホートごとのデポー構成およびブピバカイン用量を提供する（実施例４～６および添付の図では、「ＢＵＰ」または「ブピバカイン」は、ブピバカイン遊離塩基を指す）。

【0236】

【表5】

【0237】

血漿薬物動態分析のための静脈血試料（４ｍＬ）を、外科手術中、および外科手術後最初の２４時間以内に、次に外科手術後２４～９６時間ではおよそ４時間ごとに、次にその後１５日目まで毎日、ならびに３０日目、４５日目および６０日目の追跡調査訪問時に（コホート３Ｃの対象は、さらに１８日目、２１日目、２４日目、および２７日目に訪問した）、様々な時間間隔で採取した。ブピバカインを、アセトニトリルを用いるタンパク質沈殿によってヒト血漿から抽出した。抽出前に、ブピバカイン－ｄ９を内部標準物質として添加した。有機上清の一部を、新しい９６ウェルプレートに移し、水で希釈した。試料を、アセトニトリル、水、およびギ酸を含有する勾配移動相と共にＡｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８カラムを使用して、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）システムに注入した。

【0238】

図９Ａは、ＴＫＡ後、Ｒ３００またはＴ６００デポーを受けている対象（線９０２）における経時的な平均ブピバカイン血漿濃度を、他のブピバカイン製剤で処置された対象（線９０４～９１０）と比較して示すグラフである。線９０２は、コホート３Ａ～３Ｃの対象からのデータを示す（１～１４日目および３０日目のデータは、すべてのコホート３Ａ～３Ｃの対象からのデータであり、１８日目、２１日目、２４日目、および２７日目のデータは、コホート３Ｃの対象だけからのデータである）。線９０４は、Ｅｘｐａｒｅｌリポソームブピバカイン注射で処置した対象からのデータを示す（ｎ＝２４、２６６ｍｇのブピバカイン、Bramlett et al., The Knee 19 (2012), 530-536）。線９０６は、Ｍａｒｃａｉｎｅブピバカイン注射で処置した対象からのデータを示す（ｎ＝３０、１３３ｍｇのブピバカイン、Bramlettet al.）。線９０８は、ＥｘｐａｒｅｌおよびＭａｒｃａｉｎｅで処置した対象からのデータを示す（ｎ＝１１、４００ｍｇのブピバカイン、Marino etal., The Journal of Arthroplasty 34 (2019) 495-500）。線９１０は、Ｚｙｎｒｅｌｅｆブピバカインおよびメロキシカム注射で処置した対象からのデータを示す（ｎ＝５８、４００ｍｇのブピバカイン、Lachiewiczet al., The Journal of Arthroplasty 35 (2020) 2843-2851）。

【0239】

図９Ａに示される通り、Ｒ３００またはＴ６００デポーで処置された対象における平均ブピバカイン血漿濃度（線９０２）は、２１日目まで２００ｎｇ／ｍｌの治療閾値に近いかまたはそれよりも高いままであった。それとは対照的に、他の製剤で処置された対象の平均ブピバカイン血漿濃度は、最初の３～５日間以内に治療閾値未満に下がった。このデータは、植込み型デポーが、従来の製剤よりも著しく長期間にわたって、ブピバカインの継続的な持続放出を治療レベルでもたらし得ることを実証している。

【0240】

図９Ｂは、Ｒ３００またはＴ６００デポーを受けている対象における経時的な平均ブピバカイン血漿濃度（線９０２、左縦軸）に、Ｆｏｒｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓデータベース（ｎ＝１０３，８１８～２９６，２８６）から得られた一次ＴＫＡ患者のＮＲＳ－Ｒ術後疼痛スコア（線９１２、右縦軸）を重ねて示すグラフである。図９Ｂに示される通り、疼痛スコアは、ＴＫＡの直後に上昇し、次の３０日間にわたって徐々に減る。ある場合には、穏やかな療養およびリハビリテーションを可能にするために、局所麻酔薬は、疼痛スコアが４未満に低くなるまで（ＴＫＡ後およそ２１日間）存在するべきである。Ｒ３００およびＴ６００デポーの放出プロファイルは、急性疼痛期間（０～４日間）中により高いブピバカインレベルをもたらし、療養期間全体（４～３０日間）にわたって持続的なより低いブピバカインレベルをもたらすことによって、疼痛スコアの経時的な発生に整合している。

【0241】

図９Ｃは、Ｒ３００またはＴ６００デポーを受けている対象における様々な期間にわたるブピバカイン血漿濃度のＡＵＣ（棒９１４～９１８）を、他のブピバカイン製剤で処置された対象（棒９２０～９２６）と比較して示すグラフである。棒９１４は、コホート１の対象からのデータを示し、棒９１６は、コホート２の対象からのデータを示し、棒９１８は、コホート３Ａ～３Ｃの対象からのデータを示す（１４～３０日目の棒９１４～９１８の破線は、これらのＡＵＣ値を、図９Ｃに示されるその他のＡＵＣ値（３～４日間）と比較してより長い間隔（２週間）にわたって計算したことを指し示す）。棒９２０は、Ｅｘｐａｒｅｌを受けている対象からのデータを示し、棒９２２は、Ｍａｒｃａｉｎｅを受けている対象からのデータを示し、棒９２４は、ＥｘｐａｒｅｌおよびＭａｒｃａｉｎｅを受けている対象からのデータを示し、棒９２６は、Ｚｙｎｒｅｌｅｆを受けている対象からのデータを示す。その他の製剤についてのデータは、図９Ａと同じ供給源から得た。図９Ｂに示される通り、Ｒ３００またはＴ６００デポーで処置された対象のＡＵＣ値は、急性期間（０～４日間）中は他の製剤のＡＵＣ値と同等であり、療養期間（４～３０日間）を通してその他の製剤よりも優れていた。

【0242】

図９Ｄは、植込み型デポーから様々な用量のブピバカインを受けている対象における平均ブピバカイン血漿濃度を示すグラフである。具体的には、線９０２は、１５１２ｍｇのブピバカインを受けている対象からのデータを示し（コホート３Ａ～３Ｃ）、線９２８は、７５６ｍｇのブピバカインを受けている対象からのデータを示し（コホート２）、線９３０は、２５２ｍｇのブピバカインを受けている対象からのデータを示す（コホート１）。図９Ｅは、Ｃ_ｍａｘとブピバカイン用量との間の関係を示すグラフであり、図９Ｆは、ＡＵＣ_{０～１４ｄ}とブピバカイン用量との間の関係を示すグラフである。図９Ｄ～９Ｆのデータは、Ｒ３００およびＴ６００デポーの薬物動態パラメーターが、線形用量応答を呈することを示す。

【0243】

図９Ｇは、植込み型デポーを受けている対象におけるｉｎ ｖｉｖｏブピバカイン放出プロファイルを示すグラフである。図９Ｇに示されている放出プロファイルは、１５１２ｍｇのブピバカインを受けている対象のブピバカイン血漿濃度レベル（コホート３Ａ～３Ｃ）から推定した。簡潔には、経時的なブピバカイン血漿濃度の全曲線下面積（ＡＵＣ_{０～ｉｎｆ}）を、デポーにおける全ブピバカイン用量の１００％放出に対応すると想定した。経時的に放出されたブピバカインの累積パーセンテージを、１００％に正規化されたＡＵＣ_０～ｔ１対ＡＵＣ_{０～ｉｎｆ}の比から、各研究時点ｔ_１において計算した。図９Ｇに示される通り、デポーは、植込み後、２１日間を超えてブピバカインの持続放出を呈した。全ブピバカイン用量のおよそ５０％が、最初の７～８日間に放出され、全ブピバカイン用量のおよそ９０％が、最初の２１日に放出された。このデータは、植込み型デポーが、外科手術後の急性期間および療養期間中にブピバカインの持続放出を維持できることを示す。
（実施例５）
植込み型デポーの臨床的有効性

【0244】

この実施例は、ＴＫＡ後、植込み型デポーで処置された患者（実施例４のコホート１～３Ｃの対象）における術後疼痛およびオピオイド消費を記載する。研究の一次エンドポイントはブピバカイン濃度であったが、一方、ＮＲＳ－Ｒに関して、疼痛強度およびオピオイド消費量について臨床的有効性の探索的分析も評価した。

【0245】

すべてのコホート１の対象のための術中および術後医薬品には、植込み型デポーに加えて、くも膜下腔内モルヒネ；内転筋管ブロック；ロピバカイン、クロニジン、ケトロラク、およびエピネフリンからなる局所浸潤カクテル；長時間作用性オピオイド（Ｔａｒｇｉｎ）；ならびに必要な場合にはレスキューオピオイド（ほとんどの場合オキシコドン）が含まれていた。これらの対象は、治験中、様々な持続期間にわたってアセトアミノフェンおよびセレコキシブも消費した。これらの対象では、２５５ｍｇ以下のロピバカインを、局所浸潤カクテル、内転筋管ブロック、および／または脊椎麻酔において使用することができた。

【0246】

すべてのコホート２の対象のための術中および術後医薬品には、植込み型デポーに加えて、くも膜下腔内モルヒネ；内転筋管ブロック；ロピバカイン、クロニジン、ケトロラク、およびエピネフリンからなる局所浸潤カクテル；長時間作用性オピオイド（Ｔａｒｇｉｎ）；ならびに必要な場合にはレスキューオピオイド（ほとんどの場合オキシコドン）が含まれていた。これらの対象は、治験中、様々な持続期間にわたってアセトアミノフェンおよびセレコキシブも消費した。これらの対象では、１６５ｍｇ以下のロピバカインを、局所浸潤カクテル、内転筋管ブロック、および／または脊椎麻酔において使用することができた。

【0247】

コホート３Ａ～３Ｃの対象（まとめて、「コホート３の対象」）のための術中および術後医薬品には、植込み型デポーに加えて、１５人の対象のうち６人においてくも膜下腔内モルヒネ；１５人の対象のうち６人においてクロニジン、ケトロラク、およびエピネフリンからなる局所浸潤カクテルならびに残りの９人の対象においては局所浸潤なし；１５人の対象のうち３人に長時間作用性オピオイド（Ｔａｒｇｉｎ）；ならびに必要な場合にはレスキューオピオイド（ほとんどの場合オキシコドン）が含まれていた。これらの対象は、治験中、様々な持続期間にわたってアセトアミノフェンおよびセレコキシブも消費した。これらの対象では、脊椎麻酔としてロピバカインだけが許可された。内転筋管ブロックおよび麻酔薬の局所浸潤は許可されなかった。

【0248】

ＮＲＳ－Ｒを、外科手術の３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、９時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６４時間、６８時間、７２時間、７６時間、８０時間、８４時間、９０時間および９６時間、ならびに６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、３０日、４５日、および６０日前および後に実行した。加えて、プロトコール修正に起因して、コホート３Ｃの対象については、１８日、２１日、２４日、および２７日目にも疼痛強度に関するＮＲＳ－Ｒを実行した。対象は、外科手術手技から１５日目まで、任意のオピオイドを消費する前に疼痛強度に関するＮＲＳ－Ｒを完了するように求められた。

【0249】

図１０は、コホートのそれぞれについての平均ＮＲＳ－Ｒ疼痛スコアを示すグラフである（オピオイド消費量については調整されていない）。コホートの間で疼痛スコアの有意差はなかった。しかし、消費されたオピオイドの全量の比較（コホート１に対してコホート３では６４％少ない、以下の表８を参照されたい）および限定された一連の疼痛スコアでは、患者がＴＫＡ外科手術後の最初の２週間の間に耐えられる疼痛強度レベルを維持しようとするためにオピオイドを消費するように見える。全体的には、患者の疼痛は、管理しやすく、疼痛強度スコアは一般に３またはそれよりも低かった。

【0250】

オピオイド使用について調整された疼痛強度に関するＮＲＳ－ＲのＡＵＣは、台形法を使用して、一日ごとに、一日の終わりまで累積的に計算した。以下の表６は、最初の７２時間についてのＡＵＣを示す。ＡＵＣは、コホート１と３との間で同等であったが、コホート１、コホート２のすべての対象、およびコホート３の１５人の対象のうち６人は、くも膜下腔内モルヒネを受け、それによって、それらの対象では最初のおよそ２４時間のＡＵＣが下がった。

【0251】

【表6】

【0252】

以下の表７は、最初の１５日（外科手術後２週間）にわたるＡＵＣを示す。ＡＵＣは、コホート１と３との間で同等であったが、コホート３の対象は、コホート１の対象と比較して２週間にわたるオピオイドの消費が６４％少なく（以下の表８を参照されたい）、術中の補助麻酔薬（内転筋管ブロック、または麻酔薬の局所的浸潤）を受けなかった。

【0253】

【表7】

【0254】

以下の表８は、外科手術後、最初の２週にわたる患者のオピオイド消費量を示す。オピオイド消費量のすべての場合を、ＴＫＡ外科手術手技の日（１日目）から１５日目まで追跡した。予備的な中間分析では、１，５１２ｍｇ用量のコホート３の対象の８０％（１２人／１５人）が、文献による５２．８％（Runner et al., The Journal of Arthroplasty 35 (2020), S158-S162）と比較して、ＴＫＡ外科手術後の最初の２週間以内にＴＫＡによる膝疼痛のためのすべてのオピオイドの使用を中断した（表１）ことが示された。コホート２の対象（７５６ｍｇ）は、１５日目以降オピオイドを消費せず、コホート１（２５２ｍｇ）の対象の半数（５０％）が、１５日目を超えてオピオイドを消費し続けた。

【0255】

【表8】

【0256】

結果は、ブピバカイン用量が増大されると、外科手術後の最初の２週間の外科手術後オピオイド消費量（ＭＭＥ）が減ることを示した。文献では、ＴＫＡ後に消費された平均ＭＭＥが、４２８ＭＭＥ～ほぼ７００ＭＭＥの間であることが指し示されている（Runner et al.; Ruddell et al., The Journal of Bone and Joint Surgery103 (2021), 106-114）。コホート３の対象は、文献で報告された全オピオイドの半量よりも少ないオピオイドを消費した（４２８ＭＭＥに対して１７６．７７ＭＭＥ）。コホート３の対象の２０％（３人／１５人）は、最初の２週間以降、膝疼痛に必要な場合に追加のオピオイドを実際に消費したが、これらの追加のオピオイド（２週間を超える）は、表８で報告された１７６．７７ＭＭＥには取り込まれていない。

【0257】

コホート３の１５人の対象のうち、１人の対象は、オピオイドを全く消費しなかった（６．７％）。オピオイドを実際に消費した残りの対象のうち、初めて消費するまでの時間は、カプラン・マイヤー法（Kaplan-Meyer）によって計算して６．２８３時間であった（９５％ＣＩ；３．１１７、２２．５３３）。
（実施例６）
植込み型デポーのシミュレートされた薬物動態

【0258】

この実施例は、肩の外科手術、バニオン切除術、および鼠径ヘルニア修復術後の術後疼痛を処置するための植込み型デポーのシミュレートされた薬物動態データを記載する。ＴＫＡおよび目的の別の適応症（「新しい適応症」）の処置において同じブピバカイン投与量を使用した他のブピバカイン製剤についての薬物動態データからＣ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘスケール因子を計算することによって、シミュレートされたデータを作成した。具体的には、ＴＫＡ薬物動態データのＣ_ｍａｘ対新しい適応症についての薬物動態データのＣ_ｍａｘの比を取ることによって、Ｃ_ｍａｘスケール因子をコンピュータ処理した。次に、Ｃ_ｍａｘスケール因子を、すべての時点にわたるコホート３のブピバカイン血漿濃度データと掛け合わせて、新しい適応症についてスケーリングされたブピバカイン血漿濃度データを得た。同様に、ＴＫＡ薬物動態データのＴ_ｍａｘ対新しい適応症についての薬物動態データのＴ_ｍａｘの比を取ることによって、Ｔ_ｍａｘスケール因子をコンピュータ処理した。次に、Ｔ_ｍａｘスケール因子を、すべてのブピバカイン血漿濃度データにわたるコホート３のブピバカイン時間データと掛け合わせて、新しい適応症についてスケーリングされた時間データを誘導した。ブピバカイン血漿濃度データを、上記の実施例４で得られた線形Ｃ_ｍａｘ用量関係に基づいてさらにスケーリングして、様々なブピバカイン投与量の結果生じる薬物動態をシミュレートすることができた。得られたデータにより、他の適応症を処置するために他の解剖学的場所に植え込まれた場合の植込み型デポーの薬物動態の概略シミュレーションを提供する。

【0259】

図１１Ａは、肩の外科手術後の、植込み型デポーで処置された対象についてシミュレートされた経時的な平均ブピバカイン血漿濃度（線１１０２および１１０４）を、他のブピバカイン製剤で処置された対象における実際の平均ブピバカイン血漿濃度（線１１０６および１１０８）に対して示すグラフである。具体的には、線１１０２は、１０００ｍｇ用量のブピバカインを含有するデポー（例えば、２個のＴ５００デポー）で処置された対象についてシミュレートされたブピバカインレベルを示し、線１１０４は、７５０ｍｇ用量のブピバカインを含有するデポー（例えば、３個のＲ３００デポー）で処置された対象についてシミュレートされたブピバカインレベルを示し、線１１０６は、Ｅｘｐａｒｅｌ（２６６ｍｇのブピバカイン、Patel et al., Pain Medicine 21 (2020), 387-400）で処置された対象におけるブピバカインレベルを示し、線１１０８は、Ｐｏｓｉｍｉｒ（ブピバカイン延長放出溶液、６６０ｍｇのブピバカイン、FDABriefing Document, Meeting of Anesthetic and Analgesic Drug Products AdvisoryCommittee (2020)）で処置された対象におけるブピバカインレベルを示す。図１１Ａに示される通り、植込み型デポーは、２００ｎｇ／ｍｌの治療閾値よりも高いブピバカイン血漿レベルを１０日間超にわたって生じ、したがって、肩の外科手術後の急性および亜急性疼痛期間を網羅すると予想される。それとは対照的に、ＥｘｐａｒｅｌおよびＰｏｓｉｍｉｒ製剤で処置された対象におけるブピバカイン血漿レベルは、外科手術後最初の３～４日間で治療閾値未満に低くなる。

【0260】

図１１Ｂは、バニオン切除術後の、植込み型デポーで処置された対象についてシミュレートされた経時的な平均ブピバカイン血漿濃度（線１１１０）を、別のブピバカイン製剤で処置された対象における実際の平均ブピバカイン血漿濃度（線１１１２）に対して示すグラフである。具体的には、線１１１０は、２５０ｍｇ用量のブピバカインを含有するデポー（例えば、１個のＲ３００デポー）で処置された対象についてシミュレートされたブピバカインレベルを示し、一方、線１１１２は、Ｚｙｎｒｅｌｅｆ（６０ｍｇのブピバカイン、Viscusi et al., ASRA poster (2017), Viscusi et al., ESRA poster(2017)）で処置された対象におけるブピバカインレベルを示す。Ｚｙｎｒｅｌｅｆは、バニオン切除術後７２時間までの術後鎮痛について承認されている。図１１Ｂに示される通り、植込み型デポーは、７２時間の時点でＺｙｎｒｅｌｅｆによって生じたレベルのまたはそれよりも高いブピバカイン血漿レベルを１２日間超にわたって維持し、推定された５ｎｇ／ｍｌの治療閾値のまたはそれよりも高いブピバカイン血漿レベルを維持し、したがって、バニオン切除術後の急性および亜急性疼痛期間を網羅すると予想される。

【0261】

図１１Ｃは、開腹鼠径ヘルニア修復術後の、植込み型デポーで処置された対象についてシミュレートされた経時的な平均ブピバカイン血漿濃度（線１１１４および１１１６）を、他のブピバカイン製剤で処置された対象における実際の平均ブピバカイン血漿濃度（線１１１８および１１２０）に対して示すグラフである。具体的には、線１１１８は、１５００ｍｇ用量のブピバカインを含有するデポー（例えば、３個のＴ５００デポー）で処置された対象についてシミュレートされたブピバカインレベルを示し、線１１１６は、１０００ｍｇ用量のブピバカインを含有するデポー（例えば、２個のＴ５００デポー）で処置された対象についてシミュレートされたブピバカインレベルを示し、線１１１８は、Ｘａｒａｃｏｌｌ（ブピバカインインプラント、２６６ｍｇのＢＵＰ、Leiman et al., Advances in Therapy 38 (2021), 691-706）で処置された対象におけるブピバカインレベルを示し、線１１２０は、Ｚｙｎｒｅｌｅｆ（３００ｍｇのブピバカイン、Viscusiet al., ESRA poster (2017)）で処置された対象におけるブピバカインレベルを示す。図１１Ｃに示される通り、植込み型デポーは、２００ｎｇ／ｍｌの治療閾値よりも高いブピバカイン血漿レベルを７日間超にわたって生じ、したがって、開腹鼠径ヘルニア修復術後の急性および亜急性疼痛期間を網羅すると予想される。それとは対照的に、ＥｘｐａｒｅｌおよびＰｏｓｉｍｉｒ製剤で処置された対象におけるブピバカイン血漿レベルは、外科手術後最初の１～２日間で治療閾値未満に低くなる。
（実施例７）
制御領域を含まないデポーからのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出

【0262】

この実施例は、ブピバカイン遊離塩基（「ＢＵＰＦＢ」）を含有するデポーからのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を記載する。デポーは、治療薬領域だけを含んでおり、制御領域を全く含んでいなかった（図１Ｃのデポー１００ｃに類似）。デポーの組成および幾何構造を、以下の表９に列挙する。

【0263】

【表9】

【0264】

治療薬領域を、質量により１：１０：２０：３０比のＰＳ２０、ＰＬＧＡ５０５０、ＢＵＰＦＢ、およびアセトンを混合することによって調製した。熱圧縮機を使用して製剤を圧縮し、乾燥させて大型の円形ディスクにした。その後、大型ディスクを、外径１４ｍｍおよび１００ｍｇのＢＵＰＦＢの標的化薬物ローディングを有する、より小さい円形ディスク（図５Ｆのデポー５５０に類似の）に切断した。

【0265】

図１２は、Ｃ１００－ＦＢ－ＴＲデポーからのブピバカインの累積ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を示すグラフである（ｎ＝３）。放出データは、加速ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験を使用して得た。試料をｐＨ５．８のリン酸緩衝剤に浸漬させた。所定の時点で、緩衝剤の一定分量を取り出し、ＵＶ－Ｖｉｓ分光法を使用して分析して、放出されたブピバカインの量を定量化した。図１２に示される通り、Ｃ１００－ＦＢ－ＴＲデポーは、６日間にわたってペイロードの制御放出を呈した。
（実施例８）
様々な制御領域を含むデポーからのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出

【0266】

この実施例は、２個、１個の制御領域を含むＢＵＰＦＢデポー、および制御領域を含まないＢＵＰＦＢデポーからのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を記載する。デポーの組成および幾何構造を、以下の表１０に列挙する。

【0267】

【表10】

【0268】

Ｒ３００－ＦＢ－ＴＲ、Ｒ３００－ＦＢ－１ＣＲ、およびＲ３００－ＦＢ－２ＣＲの治療薬領域を、治療薬領域を長方形に切断したことを除いて、実施例７のプロセスに従って調製した。

【0269】

Ｒ３００－ＦＢ－ＴＲデポーは、制御領域を全く含んでおらず、Ｒ３００－ＦＢ－１ＣＲデポーは、単一の制御領域を含んでおり（図１Ｂのデポー１００ｂに類似）、Ｒ３００－ＦＢ－２ＣＲデポーは、２つの制御領域を含んでいた（図１Ａのデポー１００ａに類似）。制御領域を、質量により１：２：６比のＰＳ２０、ＰＬＧＡ５０５０、およびアセトンを混合することによって調製した。次に、制御領域を、溶媒キャスティングプロセスを使用して形成し、そのプロセスにおいて、製剤をポリテトラフルオロエチレンブロック（ＰＴＦＥ）ブロックにわたって薄く広げ、アセトンを飛ばした（flashed off）。次に、制御領域を、熱圧縮機を使用して熱圧縮を介して治療薬領域に施与した。

【0270】

図１３は、デポーからのブピバカインの累積ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を示すグラフである（デポータイプごとにｎ＝２）。デポーをｐＨ７．４のリン酸緩衝剤に浸漬させた。所定の時点に、デポーをｐＨ７．４の緩衝剤から取り出し、新鮮なｐＨ７．４緩衝剤に入れた。緩衝剤を、ＵＶ－Ｖｉｓ分光法を使用して分析して、各時点において放出されたブピバカインの量を定量化した。図１３に示される通り、すべての３個のデポーが、１４日間の期間にわたって制御放出を呈した。放出速度は、制御領域の数が増大すると緩慢になった。
（実施例９）
遊離塩基、塩、およびハイブリッドデポーからのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出

【0271】

この実施例は、ＢＵＰＦＢ、ブピバカイン塩酸塩一水和物（「ＢＵＰ－ＨＣｌ」）、またはＢＵＰＦＢとＢＵＰ－ＨＣｌとの混合物（「ハイブリッド」デポー）を用いて製剤化されたデポーからのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ放出を記載する。デポーの組成および幾何構造を、以下の表１１に列挙する。

【0272】

【表11】

【0273】

デポーを、以下の変更を除いて、上記の実施例７に記載される方法に従って調製した：（１）Ｃ１００－ハイブリッド－ＴＲデポーについては、治療薬領域を、質量により１：１０：１０：１０：３０比のＰＳ２０、ＰＬＧＡ５０５０、ＢＵＰ－ＨＣｌ、ＢＵＰＦＢ、およびアセトンの混合物を使用し、５０ｍｇのＢＵＰＦＢおよび６０ｍｇのＢＵＰ－ＨＣｌ（１００ｍｇのＢＵＰＦＢに等価）の標的化薬物ローディングで製剤化し、（２）Ｔ４００－塩－ＴＲデポーについては、治療薬領域を、質量により１：１０：２０：３０比のＰＳ２０、ＰＬＧＡ５０５０、ＢＵＰ－ＨＣｌ、およびアセトンの混合物を使用し、４８０ｍｇのＢＵＰ－ＨＣｌ（４００ｍｇのＢＵＰＦＢに等価）の標的化薬物ローディングで製剤化し、三角形の形状に切断した。

【0274】

図１４Ａは、Ｃ１００－ＦＢ－ＴＲおよびＣ１００－ハイブリッド－ＴＲデポーからのブピバカインの累積ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を示すグラフである（デポータイプごとにｎ＝３）。放出データは、上記の実施例７に記載される加速ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験を使用して得た。図１４Ａに示される通り、ハイブリッドデポーは、ＢＵＰＦＢを用いて製剤化されたデポーよりも急速な放出を呈した。

【0275】

図１４Ｂは、すべての３個のデポーからのブピバカインの累積ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を示すグラフである。放出データは、上記の実施例７に記載される加速ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験を使用して得た。図１４Ｂに示される通り、ＢＵＰ－ＨＣｌだけを用いて製剤化されたデポー（Ｔ４００－塩－ＴＲ、ｎ＝５）は、最も急速に放出し、続いてハイブリッドデポー（Ｃ１００－ハイブリッド－ＴＲ、ｎ＝６）、次にＢＵＰＦＢだけを用いて製剤化されたデポー（Ｃ１００－ＦＢ－ＴＲ、ｎ＝３）が続いた。
（実施例１０）
遊離塩基、塩、およびハイブリッドデポーからのｉｎ ｖｉｖｏ放出

【0276】

この実施例は、ウサギ皮下モデルにおける、様々な形態のブピバカインを有するデポーからのｉｎ ｖｉｖｏ放出を記載する。デポーの組成および幾何構造を、以下の表１２に列挙する。

【0277】

【表12】

【0278】

Ｃ１００－ＦＢ－ＴＲおよびＣ１００－ハイブリッド－ＴＲデポーを、実施例９で上述される通りに調製した。Ｃ１００－塩－２ＣＲデポーは、ブピバカイン塩酸塩一水和物（ＢＵＰ－ＨＣｌ）を有する治療薬領域および２つの制御領域を含有していた（図１Ａのデポー１００ａに類似）。Ｃ１００－塩－２ＣＲデポーの治療薬領域を、治療薬領域のためにＢＵＰＦＢではなくＢＵＰ－ＨＣｌを使用したことを除いて、上記の実施例７に記載される通りに調製した。Ｃ１００－塩－２ＣＲデポーの制御領域を、質量比２：９のＰＬＧＡ５０５０およびアセトンを含む製剤を使用して、ディップコーティングプロセスを介して調製した。このディップコーティングプロセスでは、実施例７に記載される熱圧縮法を使用して製造された大型ディスクを、２：９のＰＬＧＡ：アセトンのディップコーティング製剤を含有する容器にその全体を沈めた。Ｃ１００－塩－２ＣＲデポーの標的化薬物ローディングは、１２０ｍｇのＢＵＰ－ＨＣｌ（１００ｍｇのＢＵＰＦＢに等価）であった。

【0279】

図１５は、ウサギ皮下モデルにおけるデポーからのブピバカインのｉｎ ｖｉｖｏ放出を示す片対数グラフである。４匹のウサギに、背側領域に沿った皮下腔に２個のデポーをそれぞれ植え込んだ。２個のデポーについて１つの皮下ポケットだけを作り出した。所定の時点（ベースライン、１、３、８、２４、４８、７２、１２０、１６８、２１６、２６４、３３６、３８４、４３２、５０４、６００、および６７２時間）に採血を実施した。ブピバカインアッセイを、各一定分量で実施して、各時点におけるブピバカイン遊離塩基の血漿濃度を定量化した。図１５に示される通り、ハイブリッドデポー（Ｃ１００－ハイブリッド－ＴＲ、ｎ＝３）は、ＢＵＰＦＢデポー（Ｃ１００－ＦＢ－ＴＲ、ｎ＝４）よりも急速に放出した。制御領域の存在により、親水性ＢＵＰ－ＨＣｌ形態（Ｃ１００－塩－２ＣＲ、ｎ＝４）を使用した場合でも放出持続期間が延長された。
（実施例１１）
様々な治療薬ローディングを有するデポーからのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出

【0280】

この実施例は、様々な量のＢＵＰＦＢを用いて製剤化されたデポーからのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を記載する。デポーの組成および幾何構造を、以下の表１３に列挙する。

【0281】

【表13-1】

【表13-2】

【0282】

デポーを、Ｒ３００－ＦＢ２－ＴＲデポーの治療薬領域が、質量により１：１０：４０：３０比のＰＳ２０、ＰＬＧＡ、ＢＵＰＦＢ、およびアセトンの混合物を含んでいたことを除いて、上記の実施例８に記載される通りに調製した。

【0283】

図１６は、デポーからのブピバカインの累積ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を示すグラフである。ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験を、実施例８の方法を使用してｐＨ７．４で実施した。図１６に示される通り、両方のデポーが、２週間にわたって制御放出を呈した。より高いＢＵＰＦＢローディングを有するデポー（Ｒ３００－ＦＢ２－ＴＲ、７８．４％ＢＵＰＦＢ、ｎ＝２）は、より低いＢＵＰＦＢローディングを有するデポー（Ｒ３００－ＦＢ－ＴＲ、６４．５％ＢＵＰＦＢ、ｎ＝２）よりもわずかに緩慢な放出を呈した。
（実施例１２）
様々な遊離塩基：塩比を有するデポーからのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出

【0284】

この実施例は、様々なＢＵＰＦＢ：ＢＵＰ－ＨＣｌ比を用いて製剤化されたデポーからのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を記載する。デポーの組成および幾何構造を、以下の表１４に列挙する。

【0285】

【表14】

【0286】

デポーを、（１）Ｃ１００－１：１ハイブリッド－ＴＲデポーの治療薬領域を、質量により１：１０：１０：１０：３０比のＰＳ２０、ＰＬＧＡ５０５０、ＢＵＰ－ＨＣｌ、ＢＵＰＦＢ、およびアセトンの混合物を使用し、５０ｍｇのＢＵＰＦＢおよび６０ｍｇのＢＵＰ－ＨＣｌ（１００ｍｇのＢＵＰＦＢに等価）の標的化薬物ローディングで製剤化し、（２）Ｃ１００：１：２ハイブリッド－ＴＲデポーの治療薬領域を、質量により１：１０：１３．７：３０比のＰＳ２０、ＰＬＧＡ５０５０、ＢＵＰ－ＨＣｌ、ＢＵＰＦＢ、およびアセトンの混合物を使用し、３９ｍｇのＢＵＰＦＢおよび７２．５ｍｇのＢＵＰ－ＨＣｌ（１００ｍｇのＢＵＰＦＢに等価）の標的化薬物ローディングで製剤化したことを除いて、上記の実施例７に記載される通りに調製した。

【0287】

図１７は、デポーからのブピバカインの累積ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を示すグラフである。ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験を、実施例８の方法を使用してｐＨ７．４で実施した。図１７に示される通り、より高いＢＵＰＦＢ：ＢＵＰ－ＨＣｌ比を有するデポー（Ｃ１００－１：１ハイブリッド－ＴＲ、ｎ＝６）は、より低いＢＵＰＦＢ：ＢＵＰ－ＨＣｌ比を有するデポー（Ｃ１００－１：２ハイブリッド－ＴＲ、ｎ＝６）よりも緩慢に放出した。
（実施例１３）
移動距離のモデル化

【0288】

この実施例は、様々なデポー幾何構造について治療剤の移動距離を決定するためのモデル化技術を記載する。

【0289】

一部の実施形態では、本明細書に記載されるデポーは、シンク条件（例えば、ｐＨ５．８のＰＢＳ）下で一次動態により治療剤（例えば、ブピバカイン）を放出し、したがって、半減期（ｔ_１／２）は、観察された速度定数（ｋ_ｏｂｓ）に、方程式ｔ_１／２＝ｌｎ（２）／ｋ_ｏｂｓによって関係付けられる。半減期は、本明細書に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出技術を使用して実験的に決定することができる。半減期は、治療剤に最も近いデポーの曝露された表面までの治療剤の平均移動距離を含むデポーの幾何構造と共に変化すると予想される。２つのモデル化手法、すなわちモンテカルロ統計手法および幾何／微分手法を開発して、放出速度と移動距離との間の関係を検証した。

【0290】

図１８Ａおよび１８Ｂは、２つのデポー幾何構造、すなわち正三角形（「Ｔ５００」）（図１８Ａ）および直角三角形（「Ｔ２５０」）（図１８Ｂ）に適用されたモンテカルロ手法を示す。モンテカルロモデルを、Ｐｙｔｈｏｎを使用して開発し、以下の通り操作した：デポーの幾何構造ごとに、デポーの内部にいくつかのランダム点を加えた。次に、各点から最も近い端部までの移動距離を決定し（３つの例が、図１８Ａおよび１８Ｂに示されている）、次に、すべての点についての移動距離の平均を計算した。次に、Ｔ５００およびＴ２５０についての平均移動距離の比を、観察された速度定数の比（またはｔ_１／２値の比）と比較した。両方の比はおよそ１．４であったが、このことは、観察された速度定数に平均移動距離が正比例することを指し示している。このモデルを使用して、様々なデポー幾何構造（例えば、異なる形状、孔の有無）からの治療剤の相対的放出速度を予測することができる。

【0291】

図１８Ｃおよび１８Ｄは、Ｔ５００（図１８Ｃ）およびＴ２５０（図１８Ｄ）デポー幾何構造に適用された幾何／微分手法を示す。デポーを、すべての端部から最も遠い点（内心）を使用してより小さい面積に幾何学的に分割し、それぞれのより小さい面積の積分を取る。被積分関数は、ある点からある線までの最短距離について公知の式である。この積分により、無数の点について端部までの平均最短距離が出力される。積分の出力は、モンテカルロシミュレーションの出力に整合すると予想される。
さらなる例

【0292】

本発明の技術の一部の態様を、以下の例に記載する。
１．外科手術手技後の対象の疼痛を処置するための植込み型デポーであって、植込み型デポーが、
第１の表面、第１の表面とは反対の第２の表面、および第１の表面と第２の表面との間の外側面を有する治療薬領域であって、第１のポリマーおよび鎮痛剤を含む治療薬領域と、
治療薬領域の第１の表面を覆って、第１の表面からの鎮痛剤の放出を阻害する第１の制御領域であって、第２のポリマーを含む第１の制御領域と、
治療薬領域の第２の表面を覆って、第２の表面からの鎮痛剤の放出を阻害する第２の制御領域であって、第３のポリマーを含む第２の制御領域と、
第１および第２の制御領域ならびに治療薬領域にわたって伸びて、外側面から間隔を空けられた治療薬領域の１つまたは複数の曝露された部分を形成する、１つまたは複数の孔と
を含み、
植込み型デポーが、対象に植え込まれた場合、治療薬領域の外側面および１つまたは複数の曝露された部分から鎮痛剤を放出するように構成されている、
植込み型デポー。
２．１つまたは複数の孔が、治療剤の最大移動距離が５ｍｍ以下になるように構成されている、例１の植込み型デポー。
３．三角形の形状を有する、例１または例２の植込み型デポー。
４．複数の孔を含む、例１～３のいずれか１つの植込み型デポー。
５．４個の孔を含む、例４の植込み型デポー。
６．４個の孔が、
植込み型デポーの中心またはその近傍に設置された中心の孔、および
中心の孔から間隔を空けられた３個の周囲の孔
を含む、例５の植込み型デポー。
７．１つまたは複数の孔の少なくとも一部が、異なるサイズを有する、例１～６のいずれか１つの植込み型デポー。
８．１つまたは複数の孔の少なくとも一部が、異なる形状を有する、例１～７のいずれか１つの植込み型デポー。
９．１つまたは複数の孔が、それぞれ、同じサイズおよび形状を有する、例１～６のいずれか１つの植込み型デポー。
１０．単一の孔を含む、例１～３のいずれか１つの植込み型デポー。
１１．１つまたは複数の孔の少なくとも一部が、円形の形状を有する、例１～１０のいずれか１つの植込み型デポー。
１２．孔の少なくとも一部が、１ｍｍ～５ｍｍの範囲内の幅を有する、例１～１１のいずれか１つの植込み型デポー。
１３．１．８ｍｍ～２．２ｍｍの範囲内の全厚さを有する、例１～１２のいずれか１つの植込み型デポー。
１４．治療薬領域が、第１の厚さを有しており、第１および第２の制御領域が、合わせると、第１の厚さよりも小さい第２の厚さを有する、例１～１３のいずれか１つの植込み型デポー。
１５．第１の厚さが、植込み型デポーの全厚さの少なくとも９５％である、例１４の植込み型デポー。
１６．第２の厚さが、植込み型デポーの全厚さの５％以下である、例１４または例１５の植込み型デポー。
１７．第１の厚さに対する第２の厚さの比が、１／３５以下である、例１４～１６のいずれか１つの植込み型デポー。
１８．第１の厚さが、１．７５ｍｍ～２．２５ｍｍの範囲内であり、第２の厚さが、４０μｍ～６０μｍの範囲内である、例１４～１７のいずれか１つの植込み型デポー。
１９．治療薬領域が、第１の体積を有しており、第１および第２の制御領域が、合わせると、第１の体積よりも小さい第２の体積を有する、例１～１８のいずれか１つの植込み型デポー。
２０．第１の体積が、植込み型デポーの総体積の少なくとも９５％である、例１９の植込み型デポー。
２１．第２の体積が、植込み型デポーの総体積の５％以下である、例１９または例２０の植込み型デポー。
２２．第１の体積が、少なくとも８５０ｍｍ^３であり、第２の体積が、２５ｍｍ^３以下である、例１９～２１のいずれか１つの植込み型デポー。
２３．植込み型デポーが、少なくとも３つの側面を含み、各側面の長さが、２５ｍｍ～３５ｍｍの範囲内である、例１～２２のいずれか１つの植込み型デポー。
２４．鎮痛剤が、デポーの全質量の少なくとも６０％を構成する、例１～２３のいずれか１つの植込み型デポー。
２５．鎮痛剤が、治療薬領域の全質量の少なくとも６０％を構成する、例１～２４のいずれか１つの植込み型デポー。
２６．植込み型デポーにおける鎮痛剤の全質量が、５４０ｍｇ～６６０ｍｇの範囲内である、例１～２５のいずれか１つの植込み型デポー。
２７．鎮痛剤が、ブピバカインまたはロピバカインを含む、例１～２６のいずれか１つの植込み型デポー。
２８．第１、第２、および第３のポリマーが、合わせると、デポーの全質量の３５％以下を構成する、例１～２７のいずれか１つの植込み型デポー。
２９．第１のポリマーが、治療剤の全質量の３５％以下を構成する、例１～２８のいずれか１つの植込み型デポー。
３０．第２のポリマーが、第１の制御領域の全質量の少なくとも９５％を構成し、第３のポリマーが、第２の制御領域の全質量の少なくとも９５％を構成する、例１～２９のいずれか１つの植込み型デポー。
３１．植込み型デポーにおける第１、第２、および第３のポリマーの全質量が、３００ｍｇ～３５０ｍｇの範囲内である、例１～３０のいずれか１つの植込み型デポー。
３２．第１、第２、および第３のポリマーが、同じポリマーである、例１～３１のいずれか１つの植込み型デポー。
３３．第１、第２、および第３のポリマーが、生体再吸収性ポリマーである、例１～３２のいずれか１つの植込み型デポー。
３４．第１、第２、または第３のポリマーの１つまたは複数が、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）である、例１～３３のいずれか１つの植込み型デポー。
３５．鎮痛剤および第１のポリマーが、治療薬領域内の個別の相である、例１～３４のいずれか１つの植込み型デポー。
３６．治療薬領域が、放出剤を含む、例１～３５のいずれか１つの植込み型デポー。
３７．放出剤が、植込み型デポーの全質量の５％以下を構成する、例３６の植込み型デポー。
３８．放出剤が、治療薬領域の全質量の５％以下を構成する、例３６または例３７の植込み型デポー。
３９．植込み型デポーにおける放出剤の全質量が、２０ｍｇ～４０ｍｇの範囲内である、例３６～３８のいずれか１つの植込み型デポー。
４０．放出剤が、ポリソルベートである、例３６～３９のいずれか１つの植込み型デポー。
４１．ｉｎ ｖｉｖｏで植え込まれた場合、少なくとも７日、１４日、２１日、または３０日間の期間にわたって鎮痛剤を継続的に放出するように構成されている、例１～４０のいずれか１つの植込み型デポー。
４２．植込み型デポーが、鎮痛剤を、第１の期間にわたって第１の速度で放出し、第２の期間にわたって第２の速度で放出するように構成されており、第１の速度が第２の速度よりも大きい、例１～４１のいずれか１つの植込み型デポー。
４３．植込み後、最初の７２時間にわたって鎮痛剤の２０％までを放出するように構成されている、例１～４２のいずれか１つの植込み型デポー。
４４．植込み後、最初の７日間にわたって鎮痛剤の５０％までを放出するように構成されている、例１～４３のいずれか１つの植込み型デポー。
４５．植込み後、最初の１４日間にわたって鎮痛剤の少なくとも７０％を放出するように構成されている、例１～４４のいずれか１つの植込み型デポー。
４６．外科手術手技後の対象の疼痛を処置するためのシステムであって、例１～４５のいずれか１つの植込み型デポーの１つまたは複数を含む、システム。
４７．複数の植込み型デポーを含む、例４６のシステム。
４８．３個の植込み型デポーを含む、例４７のシステム。
４９．単一の植込み型デポーを含む、例４６のシステム。
５０．１つまたは複数の植込み型デポーが、ｉｎ ｖｉｖｏで植え込まれた場合、５ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ ｍｌ、１５ｎｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、３０ｎｇ／ｍｌ、４０ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ、７０ｎｇ／ｍｌ、８０ｎｇ／ｍｌ、９０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、１１０ｎｇ／ｍｌ、１２０ｎｇ／ｍｌ、１３０ｎｇ／ｍｌ、１４０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、１６０ｎｇ／ｍｌ、１７０ｎｇ／ｍｌ、１８０ｎｇ／ｍｌ、１９０ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、２１０ｎｇ／ｍｌ、２２０ｎｇ／ｍｌ、２３０ｎｇ／ｍｌ、２４０ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ、９００ｎｇ／ｍｌ、または１０００ｎｇ／ｍｌに等しいかまたはそれよりも大きい鎮痛剤の平均血漿濃度を生じる、例４６～４９のいずれか１つのシステム。
５１．平均血漿濃度が、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、９０日、１００日、２００日、３００日、または３６５日間の期間にわたって維持される、例５０のシステム。
５２．１つまたは複数の植込み型デポーが、ｉｎ ｖｉｖｏで植え込まれた場合、１０００ｎｇ／ｍｌ、９００ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、または５０ｎｇ／ｍｌに等しいかまたはそれよりも小さい鎮痛剤の平均Ｃ_ｍａｘを生じる、例４６～５１のいずれか１つのシステム。
５３．１つまたは複数の植込み型デポーが、ｉｎ ｖｉｖｏで植え込まれた場合、少なくとも５００日－ｎｇ／ｍｌ、１０００日－ｎｇ／ｍｌ、１５００日－ｎｇ／ｍｌ、２０００日－ｎｇ／ｍｌ、２５００日－ｎｇ／ｍｌ、３０００日－ｎｇ／ｍｌ、３５００日－ｎｇ／ｍｌ、４０００日－ｎｇ／ｍｌ、４５００日－ｎｇ／ｍｌ、５０００日－ｎｇ／ｍｌ、５５００日－ｎｇ／ｍｌ、６０００日－ｎｇ／ｍｌ、６５００日－ｎｇ／ｍｌ、７０００日－ｎｇ／ｍｌ、７５００日－ｎｇ／ｍｌ、または８０００日－ｎｇ／ｍｌの鎮痛剤の平均ＡＵＣ_{０～１４ｄ}を生じる、例４６～５２のいずれか１つのシステム。
５４．外科手術手技後の対象の疼痛を処置するための方法であって、例４６～５３のいずれか１つのシステムを対象内に置くことを含む、方法。
５５．外科手術手技後の対象の疼痛を処置するための方法であって、方法が、
１つまたは複数のデポーを対象内に置くことを含み、各デポーが、
第１の表面、第１の表面とは反対の第２の表面、および第１の表面と第２の表面との間の外側面を有する治療薬領域であって、第１のポリマーおよび鎮痛剤を含む治療薬領域と、
治療薬領域の第１の表面を覆って、第１の表面からの鎮痛剤の放出を阻害する第１の制御領域であって、第２のポリマーを含む第１の制御領域と、
治療薬領域の第２の表面を覆って、第２の表面からの鎮痛剤の放出を阻害する第２の制御領域であって、第３のポリマーを含む第２の制御領域と、
第１および第２の制御領域ならびに治療薬領域にわたって伸びて、外側面から間隔を空けられた治療薬領域の１つまたは複数の曝露された部分を形成する、１つまたは複数の孔と
を含み、
各デポーが、治療薬領域の外側面および１つまたは複数の曝露された部分から鎮痛剤を放出するように構成されている、
方法。
５６．１つまたは複数のデポーが、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のデポーを含む、例５５の方法。
５７．各デポーにおける鎮痛剤の質量が、５４０ｍｇ～６６０ｍｇの範囲内である、例５５または例５６の方法。
５８．各デポーにおける鎮痛剤の質量が、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、または１８００ｍｇに等しいかまたはそれよりも大きい、例５５～５７のいずれか１つの方法。
５９．各デポーが、ｉｎ ｖｉｖｏで植え込まれた場合、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、９０日、１００日、２００日、３００日、または３６５日間の期間にわたって鎮痛剤を継続的に放出する、例５５～５８のいずれか１つの方法。
６０．１つまたは複数のデポーが、ｉｎ ｖｉｖｏで植え込まれた場合、５ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ ｍｌ、１５ｎｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、３０ｎｇ／ｍｌ、４０ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ、７０ｎｇ／ｍｌ、８０ｎｇ／ｍｌ、９０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、１１０ｎｇ／ｍｌ、１２０ｎｇ／ｍｌ、１３０ｎｇ／ｍｌ、１４０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、１６０ｎｇ／ｍｌ、１７０ｎｇ／ｍｌ、１８０ｎｇ／ｍｌ、１９０ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、２１０ｎｇ／ｍｌ、２２０ｎｇ／ｍｌ、２３０ｎｇ／ｍｌ、２４０ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ、９００ｎｇ／ｍｌ、または１０００ｎｇ／ｍｌに等しいかまたはそれよりも大きい鎮痛剤の平均血漿濃度を生じる、例５５～５９のいずれか１つの方法。
６１．平均血漿濃度が、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、９０日、１００日、２００日、３００日、または３６５日間の期間にわたって維持される、例６０の方法。
６２．１つまたは複数のデポーが、ｉｎ ｖｉｖｏで植え込まれた場合、１０００ｎｇ／ｍｌ、９００ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、または５０ｎｇ／ｍｌに等しいかまたはそれよりも小さい鎮痛剤の平均Ｃ_ｍａｘを生じる、例５５～６１のいずれか１つの方法。
６３．１つまたは複数のデポーが、ｉｎ ｖｉｖｏで植え込まれた場合、少なくとも５００日－ｎｇ／ｍｌ、１０００日－ｎｇ／ｍｌ、１５００日－ｎｇ／ｍｌ、２０００日－ｎｇ／ｍｌ、２５００日－ｎｇ／ｍｌ、３０００日－ｎｇ／ｍｌ、３５００日－ｎｇ／ｍｌ、４０００日－ｎｇ／ｍｌ、４５００日－ｎｇ／ｍｌ、５０００日－ｎｇ／ｍｌ、５５００日－ｎｇ／ｍｌ、６０００日－ｎｇ／ｍｌ、６５００日－ｎｇ／ｍｌ、７０００日－ｎｇ／ｍｌ、７５００日－ｎｇ／ｍｌ、または８０００日－ｎｇ／ｍｌの鎮痛剤の平均ＡＵＣ_{０～１４ｄ}を生じる、例５５～６２のいずれか１つの方法。
６４．１つまたは複数のデポーで処置された処置集団の平均ＮＲＳスコアが、１つまたは複数のデポーで処置されなかった対照集団の平均ＮＲＳスコアと比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下する、例５５～６３のいずれか１つの方法。
６５．処置集団の平均ＮＲＳスコアおよび対照集団の平均ＮＲＳスコアが、外科手術手技の１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日後に評価される、例６４の方法。
６６．１つまたは複数のデポーで処置された処置集団の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％が、外科手術手技後のある時点で痛みがなくなる、例５５～６５のいずれか１つの方法。
６７．時点が、外科手術手技の１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日後である、例６６の方法。
６８．１つまたは複数のデポーで処置された処置集団の平均ＮＲＳ ＡＵＣが、１つまたは複数のデポーで処置されなかった対照集団の平均ＮＲＳ ＡＵＣと比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下する、例５５～６７のいずれか１つの方法。
６９．処置集団の平均ＮＲＳ ＡＵＣおよび対照集団の平均ＮＲＳ ＡＵＣが、外科手術手技後、０時間～１２時間、０時間～２４時間、０時間～７２時間、０時間～９６時間、０時間～７日間、０時間～１４日間、０時間～１５日間、０時間～３０日間、１２時間～２４時間、１２時間～３６時間、１２時間～７２時間、１２時間～９６時間、１２時間～７日間、１２時間～１４日間、１２時間～１４日間、１２時間～３０日間、１日～２日間、１日～４日間、１日～７日間、１日～１４日間、１日～１５日間、１日～３０日間、２日～３日間、２日～４日間、２日～７日間、２日～１４日間、２日～１５日間、２日～３０日間、３日～４日間、３日～７日間、３日～１４日間、３日～１５日間、３日～３０日間、４日～５日間、４日～７日間、４日～１４日間、４日～１５日間、４日～３０日間、５日～６日間、５日～７日間、５日～１４日間、５日～１５日間、５日～３０日間、６日～７日間、６日～１４日間、６日～１５日間、６日～３０日間、７日～８日間、７日～１４日間、７日～１５日間、７日～３０日間、８日～９日間、９日～１０日間、１０日～１１日間、１１日～１２日間、１２日～１３日間、１３日～１４日間、１４日～１５日間、１４日～３０日間、１５日～３０日間、または１６日～３０日間の期間にわたって評価される、例６８の方法。
７０．１つまたは複数のデポーで処置された処置集団の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％が、外科手術手技後のある期間にわたってオピオイドを用いていない、例５５～６９のいずれか１つの方法。
７１．期間が、外科手術手技後、０時間～１２時間、０時間～２４時間、０時間～７２時間、０時間～９６時間、０時間～７日間、０時間～１４日間、０時間～１５日間、０時間～３０日間、１２時間～２４時間、１２時間～３６時間、１２時間～７２時間、１２時間～９６時間、１２時間～７日間、１２時間～１４日間、１２時間～１４日間、１２時間～３０日間、１日～２日間、１日～４日間、１日～７日間、１日～１４日間、１日～１５日間、１日～３０日間、２日～３日間、２日～４日間、２日～７日間、２日～１４日間、２日～１５日間、２日～３０日間、３日～４日間、３日～７日間、３日～１４日間、３日～１５日間、３日～３０日間、４日～５日間、４日～７日間、４日～１４日間、４日～１５日間、４日～３０日間、５日～６日間、５日～７日間、５日～１４日間、５日～１５日間、５日～３０日間、６日～７日間、６日～１４日間、６日～１５日間、６日～３０日間、７日～８日間、７日～１４日間、７日～１５日間、７日～３０日間、８日～９日間、９日～１０日間、１０日～１１日間、１１日～１２日間、１２日～１３日間、１３日～１４日間、１４日～１５日間、１４日～３０日間、１５日～３０日間、または１６日～３０日間である、例７０の方法。
７２．１つまたは複数のデポーで処置された処置集団の平均全オピオイド消費量が、１つまたは複数のデポーで処置されなかった対照集団の平均全オピオイド消費量と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下する、例５５～７１のいずれか１つの方法。
７３．処置集団の平均全オピオイド消費量および対照集団の平均全オピオイド消費量が、外科手術手技後、０時間～１２時間、０時間～２４時間、０時間～７２時間、０時間～９６時間、０時間～７日間、０時間～１４日間、０時間～１５日間、０時間～３０日間、１２時間～２４時間、１２時間～３６時間、１２時間～７２時間、１２時間～９６時間、１２時間～７日間、１２時間～１４日間、１２時間～１４日間、１２時間～３０日間、１日～２日間、１日～４日間、１日～７日間、１日～１４日間、１日～１５日間、１日～３０日間、２日～３日間、２日～４日間、２日～７日間、２日～１４日間、２日～１５日間、２日～３０日間、３日～４日間、３日～７日間、３日～１４日間、３日～１５日間、３日～３０日間、４日～５日間、４日～７日間、４日～１４日間、４日～１５日間、４日～３０日間、５日～６日間、５日～７日間、５日～１４日間、５日～１５日間、５日～３０日間、６日～７日間、６日～１４日間、６日～１５日間、６日～３０日間、７日～８日間、７日～１４日間、７日～１５日間、７日～３０日間、８日～９日間、９日～１０日間、１０日～１１日間、１１日～１２日間、１２日～１３日間、１３日～１４日間、１４日～１５日間、１４日～３０日間、１５日～３０日間、または１６日～３０日間の期間にわたって評価される、例７２の方法。
７４．１つまたは複数のデポーで処置された処置集団の平均全オピオイド消費量が、６００モルヒネミリグラム当量（ＭＭＥ）、５５０ＭＭＥ、５００ＭＭＥ、４５０ＭＭＥ、４００ＭＭＥ、３５０ＭＭＥ、３００ＭＭＥ、２５０ＭＭＥ、２００ＭＭＥ、１５０ＭＭＥ、１００ＭＭＥ、または５０ＭＭＥ以下である、例５５～７３のいずれか１つの方法。
７５．処置集団の平均全オピオイド消費量が、外科手術手技後、０時間～１２時間、０時間～２４時間、０時間～７２時間、０時間～９６時間、０時間～７日間、０時間～１４日間、０時間～１５日間、０時間～３０日間、１２時間～２４時間、１２時間～３６時間、１２時間～７２時間、１２時間～９６時間、１２時間～７日間、１２時間～１４日間、１２時間～１４日間、１２時間～３０日間、１日～２日間、１日～４日間、１日～７日間、１日～１４日間、１日～１５日間、１日～３０日間、２日～３日間、２日～４日間、２日～７日間、２日～１４日間、２日～１５日間、２日～３０日間、３日～４日間、３日～７日間、３日～１４日間、３日～１５日間、３日～３０日間、４日～５日間、４日～７日間、４日～１４日間、４日～１５日間、４日～３０日間、５日～６日間、５日～７日間、５日～１４日間、５日～１５日間、５日～３０日間、６日～７日間、６日～１４日間、６日～１５日間、６日～３０日間、７日～８日間、７日～１４日間、７日～１５日間、７日～３０日間、８日～９日間、９日～１０日間、１０日～１１日間、１１日～１２日間、１２日～１３日間、１３日～１４日間、１４日～１５日間、１４日～３０日間、１５日～３０日間、または１６日～３０日間の期間にわたって評価される、例７４の方法。
７６．１つまたは複数のデポーで処置された処置集団の初めてのオピオイド消費までの平均時間が、１つまたは複数のデポーで処置されなかった対照集団の初めてのオピオイド消費までの平均時間と比較して、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、９６時間、５日間、６日間、または７日間遅延する、例５５～７５のいずれか１つの方法。
７７．外科手術手技が、人工膝関節全置換術（ＴＫＡ）、人工肩関節全置換術、人工股関節全置換術、鼠径ヘルニア修復術、バニオン切除術、乳房形成術、または腹壁形成術である、例５５～７６のいずれか１つの方法。
７８．対象の疼痛を処置するための植込み型デポーであって、植込み型デポーが、
第１の表面、第１の表面とは反対の第２の表面、および第１の表面と第２の表面との間の外側面を有する治療薬領域であって、治療薬領域がポリマーおよび鎮痛剤を含み、鎮痛剤の少なくとも一部が遊離塩基形態で存在する、治療薬領域
を含み、
植込み型デポーが、対象に植え込まれた場合、治療薬領域の少なくとも外側面から、少なくとも３日間の放出期間にわたって鎮痛剤を放出するように構成されている、
植込み型デポー。
７９．鎮痛剤が、ブピバカインを含み、遊離塩基形態が、ブピバカイン遊離塩基を含む、例７８の植込み型デポー。
８０．鎮痛剤の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％が、遊離塩基形態で存在する、例７８または７９の植込み型デポー。
８１．鎮痛剤の１００％が、遊離塩基形態で存在する、例７８～８０のいずれか１つの植込み型デポー。
８２．鎮痛剤の少なくとも一部が、塩形態で存在する、例７８～８０のいずれか１つの植込み型デポー。
８３．鎮痛剤が、ブピバカインを含み、塩形態が、ブピバカイン塩酸塩を含む、例８２の植込み型デポー。
８４．塩形態の遊離塩基形態に対する質量による比が、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、または５：１に等しいかまたはそれよりも大きい、例８２または８３の植込み型デポー。
８５．治療薬領域が、放出剤を含む、例７８～８４のいずれか１つの植込み型デポー。
８６．放出剤が、ポリソルベートである、例８５の植込み型デポー。
８７．ポリマーが、第１のポリマーであり、デポーが、治療薬領域の第１の表面を覆って、第１の表面からの鎮痛剤の放出を阻害する制御領域をさらに含み、制御領域が、第１のポリマーと同じかまたは異なる第２のポリマーを含む、例７８～８６のいずれか１つの植込み型デポー。
８８．制御領域が第１の制御領域であり、植込み型デポーが、治療薬領域の第２の表面を覆って、第２の表面からの鎮痛剤の放出を阻害する第２の制御領域をさらに含み、第２の制御領域が、第１のポリマーおよび第２のポリマーの一方または両方と同じかまたは異なる第３のポリマーを含む、例８７の植込み型デポー。
８９．第１、第２、および第３のポリマーが、同じポリマーである、例８８の植込み型デポー。
９０．第１、第２、または第３のポリマーの１つまたは複数が、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）である、例８８または８９の植込み型デポー。
９１．放出期間が、少なくとも１４日、２１日、２８日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、１００日、１１０日、または１２０日間である、例７８～９０のいずれか１つの植込み型デポー。
９２．対象の疼痛を処置するためのシステムであって、例７８～９１のいずれか１つの植込み型デポーの１つまたは複数を含む、システム。
９３．疼痛を処置するための方法であって、
デポーを対象に植え込むことであって、ここでデポーは、第１の表面、第１の表面とは反対の第２の表面、および第１の表面と第２の表面との間の外側面を有する治療薬領域を含み、治療薬領域は、第１のポリマーおよび鎮痛剤を含み、鎮痛剤の少なくとも一部は、遊離塩基形態で存在する、ことと、
治療剤の少なくとも外側面から、少なくとも３日間の放出期間にわたって鎮痛剤を放出することと
を含む、方法。
９４．疼痛が、外科手術手技と関連する術後疼痛を含む、例９３の方法。
９５．外科手術手技が、膝の外科手術、股関節の外科手術、肩の外科手術、ヘルニア修復外科手術、バニオン切除術、乳房の外科手術、腹部の外科手術、脊椎の外科手術、または痔核切除術を含む、例９４の方法。
９６．鎮痛剤が、ブピバカインを含み、遊離塩基形態が、ブピバカイン遊離塩基を含む、例９３～９５のいずれか１つの方法。
９７．鎮痛剤の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％が、遊離塩基形態で存在する、例９３～９６のいずれか１つの方法。
９８．鎮痛剤の１００％が、遊離塩基形態で存在する、例９３～９８のいずれか１つの方法。
９９．鎮痛剤の少なくとも一部が、塩形態で存在する、例９３～９８のいずれか１つの方法。
１００．鎮痛剤が、ブピバカインを含み、塩形態が、ブピバカイン塩酸塩を含む、例９９の方法。
１０１．塩形態の遊離塩基形態に対する質量による比が、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、または５：１に等しいかまたはそれよりも大きい、例９９または１００の方法。
１０２．治療薬領域が、放出剤を含む、例９３～１０１のいずれか１つの方法。
１０３．デポーが、治療薬領域の第１の表面を覆って、第１の表面からの鎮痛剤の放出を阻害する制御領域を含み、制御領域が第２のポリマーを含む、例９３～１０２のいずれか１つの方法。
１０４．制御領域が第１の制御領域であり、デポーが、治療薬領域の第２の表面を覆って、第２の表面からの鎮痛剤の放出を阻害する第２の制御領域をさらに含み、第２の制御領域が第３のポリマーを含む、例１０３の方法。
１０５．第１、第２、および第３のポリマーが、同じポリマーである、例１０４の方法。
１０６．放出期間が、少なくとも１４日、２１日、２８日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、１００日、１１０日、または１２０日間である、例９３～１０５のいずれか１つの方法。
１０７．対象の疼痛を処置するための植込み型デポーであって、植込み型デポーが、
外表面を有する治療薬領域であって、治療薬領域が第１のポリマーおよび鎮痛剤を含み、鎮痛剤の少なくとも一部が遊離塩基形態で存在する、治療薬領域と、
治療薬領域の表面の少なくとも一部分を覆って、表面からの鎮痛剤の放出を阻害する制御領域であって、第１のポリマーと同じまたは異なる第２のポリマーを含む、制御領域と
を含み、
植込み型デポーが、対象に植え込まれた場合、治療薬領域の少なくとも表面から少なくとも３日間の放出期間にわたって鎮痛剤を放出するように構成されている、
植込み型デポー。
１０８．デポーが、治療薬領域の一部分が制御領域を通して曝露されるように、デポーの厚さの少なくとも一部分にわたって伸びている開口を含み、植込み型デポーが、対象に植え込まれた場合、開口を通して鎮痛剤を放出するように構成されている、例１０７の植込み型デポー。
結論

【0293】

術後疼痛を処置するためのシステム、デバイス、および方法に関して実施形態の多くが上述されているが、本発明の技術は、他の用途および／または他の手法にも適用できる。例えば、本発明の技術のデポーを使用して、獣医学的手技および／または外科手術と関連する術後疼痛を処置することができる。さらに、本発明の技術の範囲内には、本明細書に記載されるものに加えて、他の実施形態が含まれる。追加として、本発明の技術のいくつかの他の実施形態は、本明細書に記載されるものとは異なる構成、構成成分、または手技を有することができる。したがってそれゆえに、当業者は、本発明の技術がさらなる要素を含む他の実施形態を有することができること、または本発明の技術が図１Ａ～１８Ｄを参照して示され、上述されている特色のいくつかを含まない他の実施形態を有することができることを理解されよう。

【0294】

本発明の技術の実施形態の説明は、包括的であることを意図されるものでも、本発明の技術を上記に開示される精確な形態に限定することを意図されるものでもない。文脈により可能な限り、単数または複数を示す用語は、それぞれ複数または単数を示す用語を含むこともできる。本発明の技術についての具体的な実施形態および実施例は、例示目的で上述されているが、関連分野の技術者には認識される通り、本発明の技術の範囲内で様々な等価な改変が可能である。例えば、複数のステップが所与の順序で提示されているが、代替の実施形態は、それらのステップを異なる順序で実施することができる。本明細書に記載される様々な実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することもできる。

【0295】

本明細書で使用される場合、「一般に」、「実質的に」、「約」という用語、および類似の用語は、度合いを示す用語としてではなく、近似を示す用語として使用され、当業者によって認識されるはずの測定または計算値の固有の変動を説明することが意図される。

【0296】

さらに、「または」という語が、２つまたはそれよりも多い項目の一覧に言及して単一の項目だけをその他の項目から排他的に意味するように明確に限定されていない限り、そのような一覧における「または」の使用は、（ａ）その一覧における任意の単一の項目、（ｂ）その一覧における項目のすべて、または（ｃ）その一覧における項目の任意の組合せを含むものとして解釈されるべきである。追加として、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、任意のより多数の同じ特色および／またはさらなるタイプの他の特色が排除されないように、少なくとも記載されている特色（複数可）を含むことを意味するために、全体を通して使用される。本明細書で使用される場合、「Ａおよび／またはＢ」などにおける「および／または」という句は、Ａ単独、Ｂ単独、およびＡとＢを指す。

【0297】

参照により本明細書に組み込まれる任意の資料が本開示と矛盾する限りにおいては、本開示が優先する。

【0298】

また、具体的な実施形態が説明目的で本明細書に記載されているが、本発明の技術から逸脱することなく、様々な修正が加えられ得ることを理解されよう。さらに、本発明の技術のある特定の実施形態と関連する利点が、それらの実施形態の文脈において記載されているが、他の実施形態もそのような利点を呈することができ、すべての実施形態が、本発明の技術の範囲に含まれるのにそのような利点を呈する必要は必ずしもない。したがって、本開示および関連技術は、本明細書に明確に示されても記載されてもいない他の実施形態を包含することができる。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図4E】

【図4F】

【図4G】

【図4H】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図5E】

【図5F】

【図5G】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図9E】

【図9F】

【図9G】

【図10】

【図11A】

【図11B】

【図11C】

【図12】

【図13】

【図14A】

【図14B】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18A】

【図18B】

【図18C-D】

【国際調査報告】