特表 2024-537794 ヘテロ芳香族大環状エーテル化合物を使用して固形腫瘍を治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-16

(54)【発明の名称】ヘテロ芳香族大環状エーテル化合物を使用して固形腫瘍を治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/439 20060101AFI20241008BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20241008BHJP

【ＦＩ】

A61K31/439

A61K45/00

A61P35/00

A61P35/04

A61K31/444

A61K31/496

A61K31/519

A61P11/00

A61P25/00

A61P43/00 111

A61K47/26

A61K47/38

A61K47/36

A61K47/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024519525

(86)(22)【出願日】2022-09-30

(85)【翻訳文提出日】2024-05-28

(86)【国際出願番号】 US2022077364

(87)【国際公開番号】W WO2023056431

(87)【国際公開日】2023-04-06

(31)【優先権主張番号】63/251,536

(32)【優先日】2021-10-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/357,309

(32)【優先日】2022-06-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

(71)【出願人】

【識別番号】522432044

【氏名又は名称】ヌバレント， インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100097456

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 徹

(72)【発明者】

【氏名】アミット エム． デシュパンデ

(72)【発明者】

【氏名】ダーリーン ノチ

(72)【発明者】

【氏名】ヘンリー エフレム ペリッシュ

(72)【発明者】

【氏名】ジェームズ アール． ポーター

(72)【発明者】

【氏名】ジョン アール． ソリア

(72)【発明者】

【氏名】アヌポン タンペーラチャイクル

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー デュラント ターナー

(72)【発明者】

【氏名】マイケル マイヤーズ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076DD38

4C076DD41C

4C076EE32

4C076EE38B

4C076FF05

4C076FF06

4C076FF09

4C084AA19

4C084AA23

4C084NA05

4C084ZB072

4C084ZB262

4C084ZC202

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC36

4C086BC50

4C086CB22

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA12

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA59

4C086ZB26

4C086ZC20

(57)【要約】

ヘテロ芳香族大環状エーテル化合物（例えば、化合物１）、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、固形腫瘍を治療、予防または管理するために使用する方法が、本明細書で提供される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の化合物１：

【化1】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

前記固形腫瘍が、進行性固形腫瘍である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記進行性固形腫瘍が、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）による以前の治療後に再発性であるか、それに対して抵抗性であるか、またはそれに対して耐性である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記固形腫瘍が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記固形腫瘍が、転移性である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記固形腫瘍が、ＣＮＳ転移性である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記固形腫瘍が、ＲＯＳ１陽性である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記固形腫瘍が、ＲＯＳ１変異を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記ＲＯＳ１変異が、Ｇ２０３２Ｒである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記固形腫瘍が、ＲＯＳ１融合物を有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記固形腫瘍が、ＡＬＫ陽性（例えば、ＡＬＫ融合物）である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記固形腫瘍が、ＬＴＫ陽性である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記患者が、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法により無処置である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記患者が、１つの以前のＴＫＩ療法で治療されている、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記患者が、少なくとも１つの以前のＴＫＩ療法で治療されている、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記患者が、少なくとも２つの以前のＴＫＩ療法で治療されている、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記ＴＫＩが、ＲＯＳ１ ＴＫＩである、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記以前のＴＫＩ療法が、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリグチニブ（ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）、ロルラチニブ、エヌトレクチニブ（ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）、レポトレクチニブ（ｒｅｐｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）、カボザンチニブ、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、メレスチニブ（ｍｅｒｅｓｔｉｎｉｂ）、タレトレクチニブ（ｔａｌｅｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）、マシチニブ（ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）またはエンサルチニブ（ｅｎｓａｒｔｉｎｉｂ）からなる群から選択される１つ以上である、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記患者が、以前の白金ベースの化学療法で治療されていない、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記患者が、最大１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記患者が、１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記患者が、免疫療法で治療されていない、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記患者が、免疫療法で治療されている、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記患者が、化学療法で治療されていない、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記患者が、少なくとも１つの以前の化学療法ラインで治療されている、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記患者が、少なくとも２つの以前の化学療法ラインで治療されている、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記患者が、少なくとも３つの以前の抗がん療法ラインで治療されている、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記患者が、ＲＯＳ１ ＴＫＩ（例えば、治験ＲＯＳ１ ＴＫＩ、クリゾチニブ、ロルラチニブ、エヌトレクチニブ、レポトレクチニブ及びタレトレクチニブ）及び化学療法からなる群から選択される少なくとも２つの以前の抗がん療法ラインで治療されている、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記患者が、少なくとも１つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び１つの化学療法ラインで治療されている、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記患者が、少なくとも２つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び１つの化学療法ラインで治療されている、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記患者が、少なくとも３つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び１つの化学療法ラインで治療されている、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記患者が、少なくとも２つの化学療法ラインで治療されている、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記患者が、少なくとも１つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び２つの化学療法ラインで治療されている、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

前記患者が、少なくとも２つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び２つの化学療法ラインで治療されている、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記患者が、少なくとも３つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び２つの化学療法ラインで治療されている、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記ＲＯＳ１ ＴＫＩが、クリゾチニブである、請求項１７～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記ＲＯＳ１ ＴＫＩが、エヌトレクチニブである、請求項１７～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記ＲＯＳ１ ＴＫＩが、ロルラチニブである、請求項１７～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

前記ＲＯＳ１ ＴＫＩが、レポトレクチニブである、請求項１７～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

前記患者が、ロルラチニブ及びレポトレクチニブで治療されている、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

前記固形腫瘍が、進行性または転移性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍であり、前記患者が、少なくとも１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法で治療されている、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記固形腫瘍が、進行性または転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、前記患者が、ＴＫＩ療法により無処置であり、免疫療法とともにまたはそれなしで、最大１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

前記固形腫瘍が、進行性または転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、前記患者が、１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法で治療されており、以前の白金ベースの化学療法または免疫療法で治療されていない、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

前記固形腫瘍が、進行性または転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、前記患者が、免疫療法とともにまたはそれなしで、１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法及び１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記固形腫瘍が、進行性または転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、前記患者が、免疫療法とともにまたはそれなしで、少なくとも２つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法及び最大１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

前記固形腫瘍が、進行性または転移性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍であり、前記患者が、以前の療法において進行している、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

前記化合物１が、前記患者に、１日以上にわたって投与される、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記化合物１が、前記患者に、少なくとも１つの治療サイクルにわたって投与される、請求項１～４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

１つの治療サイクルが少なくとも７日間である、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

１つの治療サイクルが少なくとも１４日間である、請求項４８に記載の方法。

【請求項51】

１つの治療サイクルが少なくとも２１日間である、請求項４８に記載の方法。

【請求項52】

１つの治療サイクルが少なくとも２８日間である、請求項４８に記載の方法。

【請求項53】

前記患者が、前記化合物１の前記投与後にグレード４の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験しない、請求項１～５２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

前記患者が、前記化合物１の前記投与後にグレード３の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験しない、請求項１～５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項55】

前記患者が、前記化合物１の前記投与後にグレード２の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験しない、請求項１～５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

前記患者が、前記化合物１の前記投与後にグレード１の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験しない、請求項１～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

前記患者が、前記化合物１の前記投与後に最大グレード１の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験する、請求項１～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

前記グレード１の有害事象が、疲労、筋肉痛または嘔気である、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記患者が、前記化合物１の前記投与後に嘔気のみを経験する、請求項１～５８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項60】

前記患者が、前記化合物１の前記投与後にＣＮＳ有害事象を経験しない、請求項１～５９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項61】

前記ＣＮＳ有害事象が、めまい、運動失調、歩行障害、知覚異常、体重増加、過食、知覚異常、異常運動、認知変化、発話効果（例えば、構音障害、緩徐発話または発話障害）、気分障害（例えば、易刺激性、不安、抑うつ、情動不安定性、人格変化、気分変動、情動障害、攻撃性、激越、気分変化、抑うつ気分、多幸気分または躁病）及び認知障害（例えば、記憶障害、認知障害、健忘、錯乱、注意力障害、せん妄、精神的機能障害、注意欠如多動症、認知症、睡眠障害または読字障害）からなる群から選択される１つ以上である、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記患者が、体重増加及び／またはグルコース代謝障害の有害事象を経験しない、請求項１～６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項63】

前記患者が、患者集団である、請求項１～６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項64】

前記患者集団の３０％未満が、前記化合物１の前記投与後にグレード１のＴＲＡＥを経験する、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記患者集団の２０％未満が、前記化合物１の前記投与後にグレード２のＴＲＡＥを経験する、請求項６３に記載の方法。

【請求項66】

前記患者集団が、前記化合物１の前記投与後にグレード３またはグレード４のＴＲＡＥを経験しない、請求項６３に記載の方法。

【請求項67】

前記患者が、１つ以上の治療サイクル後に完全奏効を有する、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項68】

前記患者が、１つ以上の治療サイクル後に部分奏効を有する、請求項１～６６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項69】

前記患者が、１つ以上の治療サイクル後に安定した疾患に達している、請求項１～６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項70】

前記患者が、脳転移を有する、請求項１～６９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項71】

前記患者が、脳転移を有し、少なくとも１つの治療サイクル後に頭蓋内進行を経験しない、請求項１～７０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項72】

前記患者が、少なくとも１つの治療サイクル後に、循環腫瘍ＤＮＡにおけるＲＯＳ１対立遺伝子バリアントの少なくとも約５％～約１００％の低減を有する、請求項１～７１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項73】

前記患者が、少なくとも１つの治療サイクル後に、循環腫瘍ＤＮＡにおけるＲＯＳ１対立遺伝子バリアントの少なくとも約３５％の低減を有する、請求項１～７２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項74】

前記患者が、少なくとも１つの治療サイクル後に、循環腫瘍ＤＮＡにおけるＲＯＳ１対立遺伝子バリアントの少なくとも約５５％の低減を有する、請求項１～７３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項75】

前記患者が、少なくとも１つの治療サイクル後に、循環腫瘍ＤＮＡにおけるＲＯＳ１対立遺伝子バリアントの少なくとも約６５％の低減を有する、請求項１～７４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項76】

前記患者が、少なくとも１つの治療サイクル後に、循環腫瘍ＤＮＡにおけるＲＯＳ１対立遺伝子バリアントの少なくとも約１００％の低減を有する、請求項１～７５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項77】

前記患者が、少なくとも１つの治療サイクル後に、循環腫瘍ＤＮＡにおける検出不可能なＲＯＳ１対立遺伝子バリアントを有する、請求項１～７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項78】

前記ＲＯＳ１対立遺伝子バリアントが、Ｇ２０３２Ｒである、請求項７７に記載の方法。

【請求項79】

前記以前の療法が、以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法である、請求項４６～７８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項80】

前記ＲＯＳ１ ＴＫＩが、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、タレトレクチニブ、ロルラチニブまたはレポトレクチニブである、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

前記化合物１の前記投与が、前記化合物の０～２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）を、（５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの８０％～１２５％）～（３００００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの８０％～１２５％）の範囲で提供する、請求項１～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項82】

前記化合物１の前記投与が、前記化合物の０～２４時間の前記曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）を、約５００～約３００００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する、請求項１～８１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項83】

前記化合物の０～２４時間の前記曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）が、約半治療サイクル後に約１０００～約１３０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある、請求項１～８２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項84】

このような投与が、前記化合物の前記投与後の０～２４時間の前記曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）を、投与された前記化合物１のｍｇ毎に（２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの８０％～１２５％）～（５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの８０％～１２５％）の範囲で提供する、請求項１～８３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項85】

このような投与が、前記化合物の前記投与後の０～２４時間の前記曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）を、投与された前記化合物１のｍｇ毎に約２０～約５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する、請求項１～８４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項86】

このような投与が、前記化合物の前記投与後の０～２４時間の前記曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）を、約半治療サイクル後に約５０～約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する、請求項１～８５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項87】

このような投与が、前記化合物のＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}を、約４００～約７０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する、請求項１～８６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項88】

このような投与が、前記化合物の前記ＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}を、投与された前記化合物１のｍｇ毎に約１０～約８０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する、請求項１～８７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項89】

このような投与が、前記化合物のＡＵＣ_ｔａｕを、約２０００～約８０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する、請求項１～８８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項90】

このような投与が、前記化合物の前記ＡＵＣ_ｔａｕを、投与された前記化合物１のｍｇ毎に約５０～約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する、請求項１～８９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項91】

このような投与が、前記化合物のＡＵＣ_ｉｎｆを、約４０００～約１５０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する、請求項１～９０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項92】

このような投与が、前記化合物の前記ＡＵＣ_ｉｎｆを、投与された前記化合物１のｍｇ毎に約５０～約２５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する、請求項１～９１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項93】

このような投与が、前記化合物の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を、（１００ｎｇ／ｍＬの８０％～１２５％）～（１５００ｎｇ／ｍＬの８０％～１２５％）の範囲で提供する、請求項１～９２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項94】

このような投与が、前記化合物の前記最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を、約１００～約１５００ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する、請求項１～９３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項95】

このような投与が、前記化合物の前記最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を、投与された前記化合物１のｍｇ毎に約２～約５０ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する、請求項１～９４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項96】

このような投与が、２つの用量の投与間の時間間隔中に前記化合物１によって達せられる最小血漿中濃度（Ｃ_ｍｉｎ）を、約５０～約３５０ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する、請求項１～９５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項97】

このような投与が、前記化合物の非結合型最大血漿中濃度（Ｃ_{ｍａｘ，ｕｎｂｏｕｎｄ}）を、約３０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する、請求項１～９６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項98】

このような投与が、前記投与後の前記化合物のＴ_ｍａｘを、約０．２５時間～約５時間または約０．７時間～約１．３時間の範囲で提供する、請求項１～９７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項99】

このような投与が、前記投与後の前記化合物のｔ_１／２を、約２時間～約５０時間または約１０時間～約２４時間の範囲で提供する、請求項１～９８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項100】

前記投与が、前記投与の直後の約２４時間の少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％中に、ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ変異体に対する前記化合物のＩＣ_５０よりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高い前記化合物の用量血漿中濃度を提供する、請求項１～９９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項101】

ＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有する対象における病変を低減する方法であって、
（ｉ）前記病変のサイズの第１の放射線測定値を得ることと、
（ｉｉ）薬学的有効量の化合物１を、１日１回１日以上にわたって投与することと、
（ｉｉｉ）前記病変のサイズの第２の放射線測定値を得ることと、を含み、
前記第２の測定値が、前記第１の測定値の最大１００％である、前記方法。

【請求項102】

前記第２の測定値が、前記第１の測定値の最大約９０％である、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

前記第２の測定値が、前記第１の測定値の最大約８０％である、請求項１０１に記載の方法。

【請求項104】

前記第２の測定値が、前記第１の測定値の最大約７０％である、請求項１０１に記載の方法。

【請求項105】

前記第２の測定値が、前記第１の測定値の最大約６０％である、請求項１０１に記載の方法。

【請求項106】

前記第２の測定値が、前記第１の測定値の最大約５０％である、請求項１０１に記載の方法。

【請求項107】

前記第２の測定値が、前記第１の測定値の約０．０１％～約９０％である、請求項１０１に記載の方法。

【請求項108】

前記第２の測定値が、検出可能な病変を示さない、請求項１０１に記載の方法。

【請求項109】

前記化合物が、（化合物１遊離塩基の重量による）約５ｍｇ～約５００ｍｇの量で１日１回投与される、請求項１～１０８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項110】

前記化合物が、（遊離塩基化合物１の重量による）約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日１回投与される、請求項１０９に記載の方法。

【請求項111】

前記化合物が、（遊離塩基化合物１の重量による）約２５ｍｇ～約２００ｍｇの量で１日１回投与される、請求項１０９に記載の方法。

【請求項112】

前記化合物が、（遊離塩基化合物１の重量による）約５０ｍｇの量で１日１回投与される、請求項１０９に記載の方法。

【請求項113】

前記化合物が、（遊離塩基化合物１の重量による）約７５ｍｇの量で１日１回投与される、請求項１０９に記載の方法。

【請求項114】

前記化合物が、（遊離塩基化合物１の重量による）約１００ｍｇの量で１日１回投与される、請求項１０９に記載の方法。

【請求項115】

前記化合物が、（遊離塩基化合物１の重量による）約１２５ｍｇの量で１日１回投与される、請求項１０９に記載の方法。

【請求項116】

前記化合物が、（遊離塩基化合物１の重量による）約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇまたは約１５０ｍｇの量で１日１回投与される、請求項１０９に記載の方法。

【請求項117】

前記化合物が、（化合物１遊離塩基の重量による）約５ｍｇ～約５００ｍｇの量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１～１０８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項118】

前記化合物が、（遊離塩基化合物１の重量による）約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１１７に記載の方法。

【請求項119】

前記化合物が、（遊離塩基化合物１の重量による）約２５ｍｇ～約２００ｍｇの量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１１７に記載の方法。

【請求項120】

前記化合物が、（遊離塩基化合物１の重量による）約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１１７に記載の方法。

【請求項121】

前記化合物が、（遊離塩基化合物１の重量による）約２５ｍｇ～約１００ｍｇの量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１１７に記載の方法。

【請求項122】

前記化合物が、（遊離塩基化合物１の重量による）約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇまたは約１５０ｍｇの量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１１７に記載の方法。

【請求項123】

前記化合物が、経口投与される、請求項１～１２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項124】

前記化合物が、１つ以上の錠剤の形態において投与される、請求項１２３に記載の方法。

【請求項125】

前記錠剤が、遊離塩基化合物１の重量による約５ｍｇまたは約２５ｍｇの単位用量強度を有する、請求項１２４に記載の方法。

【請求項126】

前記化合物が、絶食状態での患者に投与される、請求項１～１２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項127】

前記化合物が、摂食状態での患者に投与される、請求項１～１２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項128】

前記患者が、ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤、ＣＹＰ３Ａ４の感受性基質、Ｐ－ｇｐ／多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１）の基質、ＢＣＲＰ／乳癌耐性タンパク質（ＡＢＣＧ２）の基質、ＭＡＴＥ１の基質または胃酸低減剤のうちのいずれか１つを服用していない、請求項１～１２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項129】

前記患者が、ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤、ＣＹＰ３Ａ４の感受性基質、Ｐ－ｇｐ／多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１）の基質、ＢＣＲＰ／乳癌耐性タンパク質（ＡＢＣＧ２）の基質、ＭＡＴＥ１の基質または胃酸低減剤のうちのいずれか１つを服用している、請求項１～１２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項130】

前記化合物が、ＣＹＰ３Ａ４の感受性基質の非存在下で投与される、請求項１～１２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項131】

前記ＣＹＰ３Ａ４の感受性基質が、ブスピロン、エベロリムス、ロバスタチン、ミダゾラム、シンバスタチン、トリアゾラム、マラビロク、コニバプタン及びダリフェナシンのうちの１つ以上を含む、請求項１３０に記載の方法。

【請求項132】

前記患者が、認知障害、気分障害、睡眠障害、めまい、運動失調及び体重増加からなる群から選択される１つ以上の症状を、前記化合物の前記投与後に経験しない、請求項１～１３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項133】

前記患者が、ｐＲＯＳ１、ＲＯＳ１、ｐＡＫＴ及びｐＥＲＫのうちの１つ以上の低減されたレベルを、前記化合物の前記投与後に経験する、請求項１～１３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項134】

前記患者が、腫瘍における１つ以上のＭＡＰキナーゼ経路遺伝子の低減された発現レベルを、前記化合物の前記投与後に経験する、請求項１～１３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項135】

前記患者が、固形腫瘍における１つ以上のＭＡＰキナーゼ経路遺伝子の低減された発現レベルを、前記化合物の前記投与後に経験する、請求項１～１３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項136】

前記１つ以上のＭＡＰキナーゼ経路遺伝子が、ＤＵＳＰ６、ＦＯＳ、ＩＬ１Ｒ１及びＳＰＲＹ４からなる群から選択される、請求項１３４または１３５に記載の方法。

【請求項137】

前記化合物が、化合物１遊離塩基である、請求項１～１３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項138】

投与された前記化合物が、およそ１０．７、１５．０及び２１．２°２θ（±０．２°）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、前記化合物１の固体形態である、請求項１～１３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項139】

前記化合物が、前記化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩と、希釈剤と、結合剤と、崩壊剤と、潤滑剤と、を含む、薬学的組成物として投与される、請求項１～１３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項140】

前記希釈剤が、マンニトールであり、前記結合剤が、ＨＰＣ及びＳＭＣＣの混合物であり、前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）であり、前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１３９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年１０月１日に出願された米国特許出願第６３／２５１，５３６号及び２０２２年６月３０日に出願された米国特許出願第６３／３５７，３０９号の優先権の利益を主張し、それらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞表面酵素であり、これらの細胞表面酵素は、外部シグナル、例えば、成長及び分裂するかについての外部シグナルを受容し、これらのシグナルを、細胞においてキナーゼ活性を介して伝達する。多くのＲＴＫは、原がん遺伝子であり、異常なＲＴＫ活性は、がん及び関連障害をもたらす細胞生存、成長及び増殖を駆動し得る。この異常なキナーゼ活性は、変異によって引き起こされ得、例えば、キナーゼドメインにおける変異の活性化、インタクトなキナーゼドメインを含有する融合タンパク質をもたらす遺伝子再編成、増幅及び他の手段によって引き起こされ得る。ＲＴＫ原がん遺伝子は、ＲＯＳ１、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、（ＴＲＫＡをコードする）ＮＴＲＫ１、（ＴＲＫＢをコードする）ＮＴＲＫ２及び（ＴＲＫＣをコードする）ＮＴＲＫ３を含む。

【0003】

ＲＯＳ１は、ＲＴＫ原がん遺伝子であり、ＲＴＫ原がん遺伝子は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）、胆管細胞癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、血管肉腫及びスピッツ様黒色腫において検出されるＲＯＳ１再編成を有する。発がん性ＲＯＳ１遺伝子融合物は、様々なパートナー遺伝子の５’領域に融合したＲＯＳ１のキナーゼドメイン（３’領域）を含有する。ＮＳＣＬＣにおいて観察されるＲＯＳ１融合パートナー遺伝子の例としては、ＳＬＣ３４Ａ２、ＣＤ７４、ＴＰＭ３、ＳＤＣ４、ＥＺＲ、ＬＲＩＧ３、ＫＤＥＬＲ２、ＣＥＰ７２、ＣＬＴＬ、ＣＴＮＮＤ２、ＧＯＰＣ、ＧＰＲＣ６Ａ、ＬＩＭＡ１、ＬＲＩＧ３、ＭＳＮ、ＭＹＯ５Ｃ、ＯＰＲＭ１、ＳＬＣ６Ａ１７（推定）、ＳＬＭＡＰ、ＳＲＳＦ６、ＴＦＧ、ＴＭＥＭ１０６Ｂ、ＴＰＤ５２Ｌ１、ＺＣＣＨＣ８及びＣＣＤＣ６が挙げられる。他の融合パートナーは、ＣＡＰＲＩＮ１、ＣＥＰ８５Ｌ、ＣＨＣＨＤ３、ＣＬＩＰ１（推定）、ＥＥＦ１Ｇ、ＫＩＦ２１Ａ（推定）、ＫＬＣ１、ＳＡＲＴ３、ＳＴ１３（推定）、ＴＲＩＭ２４（推定）、ＥＲＣ１、ＦＩＰ１Ｌ１、ＨＬＡＡ、ＫＩＡＡ１５９８、ＭＹＯ５Ａ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＷＷＰ２Ａ、ＦＮ１、ＹＷＨＡＥ、ＣＣＤＣ３０、ＮＣＯＲ２、ＮＦＫＢ２、ＡＰＯＢ、ＰＬＧ、ＲＢＰ４及びＧＯＬＧＢ１を含む。

【0004】

ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３は、ＴＲＫファミリーキナーゼをコードするＲＴＫ原がん遺伝子であり、ＲＴＫ原がん遺伝子は、低い頻度で多くのがんにおいて検出されるＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３染色体再編成を有する。しかしながら、ＲＯＳ１陽性またはＡＬＫ陽性患者の治療のために、ＴＲＫ阻害、特に、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるＴＲＫ阻害は、めまい／運動失調／歩行障害、知覚異常、体重増加及び認知変化を含む有害反応に関連している。

【0005】

発がん性ＲＯＳ１及びＡＬＫを治療するために使用される現存する薬剤は、重要な欠陥を有する。これらの欠陥は、以下、関連するＴＲＫ阻害、制限されたＣＮＳ活性及び耐性変異に対する不適切な活性のうちの１つ以上を表し得る。ＴＲＫ阻害を伴う、ＲＯＳ１陽性またはＡＬＫ陽性患者の治療は、有害反応、特に、ＣＮＳにおける有害反応に関連し、有害反応は、めまい／運動失調／歩行障害、知覚異常、体重増加及び認知変化を含む。加えて、野生型ＲＯＳ１キナーゼドメイン、ならびにＧ２０３２Ｒ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｓ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｌ１９５１Ｒ、Ｅ１９３５Ｇ、Ｌ１９４７Ｒ、Ｇ１９７１Ｅ、Ｅ１９７４Ｋ、Ｌ１９８２Ｆ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｅ２０２０Ｋ、Ｃ２０６０Ｇ、Ｆ２０７５Ｖ、Ｖ２０８９Ｍ、Ｖ２０９８Ｉ、Ｇ２１０１Ａ、Ｄ２１１３Ｎ、Ｄ２１１３Ｇ、Ｌ２１５５Ｓ、Ｌ２０３２Ｋ及びＬ２０８６Ｆを含む、個別にまたは組み合わせでのいずれかで発生する獲得耐性変異を有するＲＯＳ１のＣＮＳ浸透性かつＴＲＫ温存型阻害剤の必要性がある。同様に、獲得耐性変異を有するＡＬＫのＣＮＳ浸透性かつＴＲＫ温存型阻害剤の必要性がある。個別にまたは組み合わせでのいずれかで発生する様々なＡＬＫ薬物耐性変異が報告されており、ＡＬＫ薬物耐性変異は、Ｇ１２０２Ｒ、Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２６９Ａ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｉ１１７１Ｔ、Ｉ１１７１Ｎ、Ｉ１１７１Ｓ、Ｆ１１７４Ｌ、Ｖ１１８０Ｌ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｅ１２１０Ｋ、１１５１Ｔｉｎｓ、Ｆ１１７４Ｃ、Ｇ１２０２ｄｅｌ、Ｄ１２０３Ｎ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｓ１２０６Ｃ、Ｌ１１５２Ｒ、Ｌ１１９６Ｑ、Ｌ１１９８Ｐ、Ｌ１１９８Ｆ、Ｒ１２７５Ｑ、Ｌ１１５２Ｐ、Ｃ１１５６Ｔ及びＦ１２４５Ｖを含む。

【発明の概要】

【0006】

ヘテロ芳香族大環状エーテル化合物（例えば、化合物１）、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、固形腫瘍を治療、予防または管理するために使用する方法が、本明細書で提供される。

【0007】

一実施形態において、固形腫瘍を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の化合物１：

【化1】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物は、化合物１である。

【0008】

一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、局所進行性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＲＯＳ１陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。

【0009】

一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、中枢神経系（ＣＮＳ）（例えば、脳）転移性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、ＣＮＳ（例えば、脳）転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣである。

【0010】

一実施形態において、患者は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法により無処置である。一実施形態において、患者は、１つ以上の以前のＴＫＩ療法で治療されている。一実施形態において、患者は、１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法（例えば、クリゾチニブまたはエヌトレクチニブ（ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ））で治療されている。一実施形態において、患者は、２つ以上の以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法で治療されている。一実施形態において、患者の腫瘍は、ＲＯＳ１以外の既知の発がん性ドライバー改変を有さない。

【0011】

一実施形態において、化合物は、約５ｍｇ～約４００ｍｇの量で１日１回（ＱＤ）または２回（ＢＩＤ）投与される。一実施形態において、化合物は、（化合物１の重量による）約５ｍｇ～約２００ｍｇの量で１日１回（ＱＤ）または２回（ＢＩＤ）投与される。一実施形態において、化合物は、空腹を有する患者に（例えば、水以外の食物及び／または飲料の摂取の少なくとも１時間前にかつその２時間以上後に）投与される。一実施形態において、化合物は、患者に、食物及び／または飲料の摂取の後に投与される。一実施形態において、患者は、ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤、ＣＹＰ３Ａ４の感受性基質、Ｐ－ｇｐ／多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１）の基質、ＢＣＲＰ／乳癌耐性タンパク質（ＡＢＣＧ２）の基質、ＭＡＴＥ１の基質または胃酸低減剤のうちのいずれか１つを服用していない。一実施形態において、患者は、ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤、ＣＹＰ３Ａ４の感受性基質、Ｐ－ｇｐ／多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１）の基質、ＢＣＲＰ／乳癌耐性タンパク質（ＡＢＣＧ２）の基質、ＭＡＴＥ１の基質または胃酸低減剤のうちのいずれか１つを服用している。一実施形態において、化合物は、ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤またはＣＹＰ３Ａ４の感受性基質の非存在下で投与される。一実施形態において、化合物は、ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤またはＣＹＰ３Ａ４の感受性基質の存在下で投与される。一実施形態において、化合物は、ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤の非存在下で投与される。一実施形態において、化合物は、ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤の非存在下で投与される。一実施形態において、化合物は、ＣＹＰ３Ａ４の感受性基質の非存在下で投与される。一実施形態において、化合物は、Ｐ－ｇｐ／多剤耐性タンパク質１（ＭＤＲ１）の基質、ＢＣＲＰ／乳癌耐性タンパク質（ＡＢＣＧ２）の基質またはＭＡＴＥ１の非存在下で投与される。一実施形態において、化合物は、Ｐ－ｇｐ／多剤耐性タンパク質１（ＭＤＲ１）の基質、ＢＣＲＰ／乳癌耐性タンパク質（ＡＢＣＧ２）の基質またはＭＡＴＥ１の存在下で投与される。一実施形態において、化合物は、胃酸低減剤（例えば、プロトンポンプ阻害剤、例えば、ランソプラゾール）の非存在下で投与される。一実施形態において、化合物は、胃酸低減剤（例えば、プロトンポンプ阻害剤、例えば、ランソプラゾール）の存在下で投与される。一実施形態において、化合物は、ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤の非存在下で投与される。一実施形態において、化合物は、ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤の存在下で投与される。

【0012】

一実施形態において、化合物は、ＣＹＰ３Ａ４の感受性基質の非存在下で投与される。一実施形態において、化合物及びＣＹＰ３Ａ４の感受性基質は、同時に投与されない。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４の感受性基質は、ブスピロン、エベロリムス、ロバスタチン、ミダゾラム、シンバスタチン、トリアゾラム、マラビロク、コニバプタン及びダリフェナシンのうちの１つ以上を含む。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】第１相及び第２相研究設計を示す。

【0014】

【図2】Ａ、Ｂ、及びＣは、Ｌｕ０１－０４１４、ＣＴＧ－０８４８及びＣＴＧ－２５３２患者由来異種移植モデル（ＰＤＸ）における化合物１誘導性退縮をそれぞれ示す。Ｂａｌｂ／ｃマウス内に皮下移植された様々なＲＯＳ１ ＰＤＸモデルにおける化合物１の活性。ビヒクルは、２０％のＨＰ－ベータ－ＣＤ（ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン）である。プロットされた平均±ＳＥＭ。体重における有意な変化は観察されなかった（データ図示せず）。化合物１は、融合パートナー（ＳＤＣ４またはＣＤ７４）にかかわらず、退縮を誘導した。

【0015】

【図3】ＰＩ３Ｋ及びＭＡＰキナーゼ経路を介して、増殖及び他の転写変化をもたらすＲＯＳ１融合物シグナルを示す。

【0016】

【図4A】化合物１（ＢＩＤ×５ ＰＯ）で治療されたＬｕ０１－０４１４ ＰＤＸの代表的なウエスタンブロットが、ｐＲＯＳ１、ＲＯＳ１、ｐＡＫＴ及びｐＥＲＫの低減されたレベルを介する、ＲＯＳ１依存的細胞シグナル伝達の抑制を明らかにしたことを示す。薬物動態解析は、化合物１非結合型血漿中濃度における用量依存的差を示した。このモデルにおいて、０．０４ｍｇ／ｋｇが、静止を達成し、５ｍｇ／ｋｇが、退縮を達成した。

【図4B】化合物１（ＢＩＤ×５ ＰＯ）で治療された３つのＰＤＸモデルのウエスタンブロット定量化により、ＲＯＳ１、ｐＲＯＳ１及びｐＥＲＫの低減されたレベルが確認された。Ｙ軸は、中空の黒色正方形及び灰色横線で示されるビヒクル治療に正規化された倍率変化を示す。プロットされた平均±ＳＥＭ。

【図4C】化合物１（ＢＩＤ×５ ＰＯ）で治療された３つのＰＤＸモデルのウエスタンブロット定量化により、ＲＯＳ１、ｐＲＯＳ１及びｐＥＲＫの低減されたレベルが確認された。Ｙ軸は、中空の黒色正方形及び灰色横線で示されるビヒクル治療に正規化された倍率変化を示す。プロットされた平均±ＳＥＭ。

【図4D】化合物１（ＢＩＤ×５ ＰＯ）で治療された３つのＰＤＸモデルのウエスタンブロット定量化により、ＲＯＳ１、ｐＲＯＳ１及びｐＥＲＫの低減されたレベルが確認された。Ｙ軸は、中空の黒色正方形及び灰色横線で示されるビヒクル治療に正規化された倍率変化を示す。プロットされた平均±ＳＥＭ。

【0017】

【図5】Ａ、Ｂ、及びＣは、化合物１が腫瘍におけるＲＯＳ１シグナル伝達を阻害したことを、免疫組織化学染色の定量的デジタル画像解析によって示す。プロットされた平均±ＳＥＭ。ｐＥＲＫ、ＥＲＫ及びｐＡＫＴへの効果は、モデル依存的であった。

【0018】

【図6】Ａ、Ｂ、及びＣは、化合物１が、腫瘍におけるＭＡＰキナーゼ経路遺伝子の発現レベルを低減したことを示す。ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ ７７０ ｇｅｎｅ ｎＣｏｕｎｔｅｒ ＰａｎＣａｎｃｅｒ Ｐａｔｈｗａｙｓパネルでの腫瘍試料の遺伝子発現プロファイリング。ＭＡＰキナーゼ経路遺伝子ＤＵＳＰ６、ＦＯＳ、ＩＬ１Ｒ１及びＳＰＲＹ４の発現レベルは、化合物１治療の際に腫瘍において用量依存的に低減された。Ｙ軸は、黒色ドット及び灰色横線で示されるビヒクル治療に正規化された相対的発現を示す。プロットされた平均±ＳＥＭ。

【0019】

【図7】追加の第１相研究設計を示す。

【0020】

【図8A】以前のクリゾチニブ、ロルラチニブ及び化学療法後のＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ耐性変異を有するＣＤ７４－ＲＯＳ１融合物陽性肺腺癌を有する患者における、化合物１での治療の確定部分奏効（ＰＲ）を実証する代表的なコンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像を示す。矢印は、治療の経過にわたってサイズが減少した左肺小結節を示す。

【0021】

【図8B】以前のエヌトレクチニブ、レポトレクチニブ（ｒｅｐｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）及び化学療法後のＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ耐性変異を有するＥＺＲ－ＲＯＳ１融合物陽性肺腺癌を有する患者における、化合物１での治療の確定ＰＲを実証する代表的なＣＴ（上パネル）及び磁気共鳴イメージング（下パネル）画像を示す。上パネル内の矢印は、治療の経過にわたって継続的退縮を有する区域５／６及び３の肝臓転移を示す。下パネル内の矢印は、４週目にサイズが減少し、１６週目にほとんど認識可能でなくなった右後頭葉転移を示す。

【0022】

【図8C】以前のクリゾチニブ後の既知のＲＯＳ１耐性変異を有さないＥＺＲ－ＲＯＳ１融合物陽性肺腺癌を有する患者における、化合物１の確定部分奏効を実証する代表的なコンピュータ断層撮影画像を示す。矢印は、４週目にサイズが減少し、２４週目にほとんど認識可能でなくなった左胸膜ベースの肺小結節を示す。

【0023】

【図9】化合物１が、ＭＡＰＫ及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を介するシグナル伝達を阻害し、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１を保有するＰＤＸ腫瘍におけるアポトーシスを誘導することを示す。

【0024】

【図10】Ａは、化合物１の遊離塩基の形態１の代表的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。Ｂは、化合物１の遊離塩基の形態１の代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。

【0025】

【図11】化合物１が、試験された全ての用量レベルで、ＲＯＳ１融合物及びＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ溶媒フロント変異の両方に対して活性があったことを示すｃｔＤＮＡデータを示す。

【0026】

【図12】化合物１を投与された患者についてのＸ線撮影腫瘍退縮を示す。ＰＤ＝進行性疾患；ＰＲ＝確定部分奏効；ＱＤ＝１日１回；ＳＤ＝安定した疾患；ＴＫＩ＝チロシンキナーゼ阻害剤。^ａ確定されていない単一時点ＰＲ。^ｂ確定未決定の進行中の部分奏効。^ｃ残存非標的疾患に起因する最良奏効ＰＲ。^ｄ追加の以前のＲＯＳ１ ＴＫＩは、セリチニブまたはカボザンチニブであった。^ｅ免疫療法、ベバシズマブ及び治験療法を含む。

【0027】

【図13】化合物１を投与されたＮＳＣＬＣを有する奏効評価可能患者についての治療の持続期間の持続を示す。ＰＤ＝進行性疾患；ＰＲ＝部分奏効；ＴＫＩ＝チロシンキナーゼ阻害剤。

【0028】

【図14】化合物１による、ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒを有する患者における腫瘍負荷における低減（左パネル）及び化合物１による、ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ対立遺伝子における低減（右パネル）を示す。^ｂバーは、２週目の結果を表す；８週目の結果は未決定である。

【0029】

【図15】化学療法、クリゾチニブ及びロルラチニブで以前に治療されており、ＣＮＳ進行を有し既知のＲＯＳ１耐性変異を有さなかったＣＤ７４－ＲＯＳ１融合物ＮＳＣＬＣを有する６５歳の女性における頭蓋内奏効を示すＸ線撮影画像を示す。

【0030】

【図16】ＥＺＲ－ＲＯＳ１融合物ＮＳＣＬＣと診断された患者におけるＴＫＩ抵抗性ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ＋ＮＳＣＬＣにおける頭蓋内及び頭蓋外活性を示すＸ線撮影画像を示す。

【0031】

【図17】ステージＩＶの肺腺癌及び多発性脳転移を有する６５歳の患者の血漿中のＥＺＲ－ＲＯＳ１（左ｙ軸）及びＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ（右ｙ軸）バリアント対立遺伝子頻度を示し、Ｇｕａｒｄａｎｔ ３６０アッセイによって決定された場合、治療（Ｃ１Ｄ１）前にかつ治療（Ｃ１Ｄ１５及びＣ３Ｄ１）中に血漿試験によって特定されたＥＺＲ－ＲＯＳ１を有した。

【0032】

【図18】Ａ、Ｂ、及びＣは、治療サイクル１の１５日目における３人の患者の、２４時間の期間にわたる化合物１の非結合型血漿中濃度を示す（実施例５の結果の項を参照されたい）。破線は、最小有効濃度閾値５．３ｎｇ／ｍＬ＝１３ｎＭを示し、最小有効濃度閾値は、マウスＣＴＧ－２５３２ ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ ＰＤＸ研究における有効閾値に基づく。

【0033】

【図19】臨床治験における化合物１曝露が、前臨床モデルにおいて退縮をもたらす標的レベルを超えたことを示す（実施例５を参照されたい）。化合物１は、低いコホート内患者ＰＫ変動性、増加する用量レベルとともに増加する曝露、およそ２０時間の半減期を含む良好な薬物動態が、ＱＤ投与を支持することを実証した。２０２２年９月１日までに治療された患者についての２０２２年９月１３日現在のデータ。１２５ｍｇのＱＤコホートについての薬物動態データは、未完成に起因して示されない。ＱＤ＝１日１回。^ａ、ｂそれぞれ、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１及びＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒを有するインビボモデルにおける腫瘍退縮に基づく。^ｃ、ｄ．それぞれ、ａ及びｂを予測ヒトＣＮＳ Ｋｐで割ったものについての値。

【0034】

【図20】２０２２年９月１日までに治療された患者についての２０２２年９月１３日のデータによれば、実施例５における第１相集団が、重度に前治療されたＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有することを示す。別途特定されない限り、ｎ（％）として示される全てのデータ。ＣＮＳ、中枢神経系；ＥＣＯＧ ＰＳ、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐパフォーマンスステータス；ＮＳＣＬＣ、非小細胞肺癌；ＲＥＣＩＳＴ １．１、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｕｒｓバージョン１．１；ＴＫＩ、チロシンキナーゼ阻害剤。^ａ未治療のＣＮＳ病変を有する患者を含む。^ｂ初期疾患のために施された療法を除く。^ｃカテゴリーは、相互排他的でない。

【0035】

【図21】２０２２年９月１日までに治療された患者についての２０２２年９月１３日のデータによる、第１相治験（実施例５）における１人超の患者における治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）を示す。化合物１の安全性プロファイルは、良好であり、高度にＲＯＳ１選択的なＴＲＫ温存型化合物１と一致する。ＡＥ、有害事象；ＡＬＴ、アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＳＴ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；ＤＬＴ、用量制限毒性；ＳＡＥ、重篤有害事象。^ａ浮腫及び末梢性浮腫を含む。

【発明を実施するための形態】

【0036】

定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本開示の当該技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。以下の参照文献は、当業者に、本開示で使用される用語の多くの一般の定義を提供する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）、Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）、Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）及びＨａｌｅ＆Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用される場合、以下の用語は、別途特定されない限り、それらに帰属する以下の意味を有する。

【0037】

いくつかの実施形態において、化学構造が、対応する化学名称で開示される。矛盾する場合、名称ではなく、化学構造が、意味を定義する。

【0038】

本明細書で使用される、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は区別することなく使用され得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、記載される特徴または言及される構成要素の存在を特定するとして解釈されるが、１つ以上の特徴もしくは構成要素、またはそれらの群の存在または追加を排除しない。加えて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「からなる」という用語によって包含される例を含むことが意図されている。したがって、「からなる」という用語は、本発明のより具体的な実施形態を提供するために、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語の代わりに使用され得る。

【0039】

「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、対象物が、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の記載されたそれが構成する特徴または構成要素を有することを意味する。別の実施形態において、「からなる」という用語は、達成される技術的効果に必須でないものを除いて、いずれもの後続の列挙の範囲からいずれもの他の特徴もしくは構成要素を排除する。

【0040】

具体的に記載されない限りまたは文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「または」という用語は、包括的であると理解される。別途具体的に記載されない限りまたは文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語は、単数または複数であると理解される。例えば、本明細書で提供される化合物が、「患者（ａ ｐａｔｉｅｎｔ）」に投与されるときに、これは、個別の患者または患者集団に、化合物を投与することを含む。

【0041】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「立体異性体」とは、１つ以上の非対称中心または立体障害を構造において含む化合物の様々な立体異性形態を指す。いくつかの実施形態において、立体異性体は、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、アトロプ異性体または互変異性体である。例えば、本明細書に記載される化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、アトロプ異性体）の形態であってもよく、またはラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体において濃縮された混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であってもよい。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、アトロプ異性体であり得る。ある特定の実施形態において、アトロプ異性体は、単結合を中心とする回転障害に起因して生じる立体異性体であり、立体歪みまたは他の寄与体に起因するエネルギー差は、個別の配座異性体の単離を可能にするのに十分に高い回転の障害をもたらす。立体異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離されてもよく、または好ましい異性体は、非対称合成によって調製されてもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本発明は、加えて、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体としての化合物を包含し、代替として、様々な異性体の混合物としての化合物を包含する。

【0042】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ラセミ体であり得る。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、一方のエナンチオマーにおいて濃縮され得る。例えば、本明細書で提供される化合物は、約３０％超のｅｅ、約４０％超のｅｅ、約５０％超のｅｅ、約６０％超のｅｅ、約７０％超のｅｅ、約８０％超のｅｅ、約９０％超のｅｅまたは更には約９５％以上のｅｅを有し得る。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、２つ以上の立体中心を有し得る。ある特定のこのような実施形態において、本明細書で提供される化合物は、１つ以上のジアステレオマーにおいて濃縮され得る。例えば、本明細書で提供される化合物は、約３０％超のｄｅ、約４０％超のｄｅ、約５０％超のｄｅ、約６０％超のｄｅ、約７０％超のｄｅ、約８０％超のｄｅ、約９０％超のｄｅまたは更には約９５％以上のｄｅを有し得る。

【0043】

ある特定の実施形態において、治療調製物は、化合物の主に一方のエナンチオマーを提供するように濃縮され得る。エナンチオマー的に濃縮された混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセントの一方のエナンチオマー、または更に特に、少なくとも約７５、約９０、約９５もしくは更には約９９モルパーセントを含み得る。ある特定の実施形態において、一方のエナンチオマーにおいて濃縮された化合物は、他方のエナンチオマーを実質的に含まず、実質的に含まないとは、当該の物質が、例えば、組成物または化合物混合物中で、他方のエナンチオマーの量と比較して約１０％未満または約５％未満または約４％未満または約３％未満または約２％未満または約１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が、約９８グラムの第１のエナンチオマー及び約２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、組成物または化合物混合物は、約９８モルパーセントの第１のエナンチオマー及び約２％のみの第２のエナンチオマーを含有すると言われる。

【0044】

ある特定の実施形態において、治療調製物は、化合物の主に１つのジアステレオマーを提供するように濃縮され得る。ジアステレオマー的に濃縮された混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセントの１つのジアステレオマー、または更に特に、少なくとも約７５、約９０、約９５もしくは更には約９９モルパーセントを含み得る。

【0045】

いくつかの実施形態において、化合物中の部分は、互変異性体の混合物として存在する。「互変異性体」は、別の構造異性体と容易に相互変換する部分または化合物の構造異性体である。例えば、ピラゾール環は、２つの互変異性体を有し、

【化2】

２つの互変異性体は、パイ結合及び水素原子の位置が異なる。別途明記されない限り、部分または化合物の１つの互変異性体の図は、可能な互変異性体の全てを包含する。

【0046】

投与が企図される「対象」という用語は、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、小児、青少年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人））及び／または他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；商業関連哺乳動物を含む哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ及び／またはイヌ；及び／または商業関連鳥類を含む鳥類、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ及び／またはシチメンチョウを含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも４０歳のヒト成人である。ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも５０歳のヒト成人である。ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも６０歳のヒト成人である。ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも７０歳のヒト成人である。ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも１８歳または少なくとも１２歳のヒト成人である。本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、治療薬（例えば、本明細書に記載される化合物）の投与が、疾患、障害もしくは状態、またはそれらの症状を治療、予防または管理するために企図されるヒト対象はまた、「患者」と称される。

【0047】

本明細書で使用される場合、障害または状態を「予防する」治療薬は、統計的試料において、未治療の対照試料に対して治療した試料中の障害もしくは状態の発生を低減する、または発生を遅延させる、または未治療の対照試料に対して障害もしくは状態の１つ以上の症状の重症度を低減する化合物を指す。これらの効果はまた、「予防的」効果と称される。したがって、本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「予防」及び「予防すること」という用語は、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指し、有益なまたは所望の結果は、予防的利益を含むが、これに限定されない。予防的利益のために、治療薬は、特定の疾患を発症するリスクがある患者または疾患の生理学的症状のうちの１つ以上を報告する患者に、この疾患の診断がなされていないことがあっても投与され得る。一実施形態において、治療薬は、望まれない状態（例えば、対象の疾患または他の望まれない状態）の臨床徴候前に、予防的利益（例えば、治療薬は、対象を望まれない状態の発症から保護する）のために投与される。

【0048】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「治療」及び「治療すること」という用語は、治療または緩和処置を指す。有益なまたは所望の臨床結果は、検出可能または検出不可能にかかわらず、疾患または障害または状態に関連する症状の全体的または部分的軽減、疾患の程度の減弱、疾患の安定化された（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態（例えば、疾患の１つ以上の症状）の寛解または緩和、及び（部分的または完全にかかわらず）緩解を含むが、これらに限定されない。「治療」とはまた、治療を受容していない場合の予想される生存期間と比較して、生存を延長することを意味し得る。一実施形態において、「治療」は、望まれない状態の徴候後の治療薬の投与を含む（すなわち、存在する望まれない状態またはその副作用を減弱する、寛解させるまたは安定化することが意図されている）。

【0049】

本明細書で使用される場合、別途指示されない限り、「管理すること」という用語は、特定の疾患もしくは障害を患っていた患者におけるその再発を予防すること、疾患もしくは障害を患っていた患者が緩解状態に存続する時間を延ばすこと、患者の死亡率を低減すること、及び／または管理されている疾患もしくは状態に関連する症状の重症度における低減もしくは回避を維持することを包含する。

【0050】

本明細書で使用される場合、「有効量」とは、所望の生物学的効果を達成するのに十分である量を指す。本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、所望の治療効果を達成するのに十分である量を指す。例えば、治療有効量とは、がんの少なくとも１つの兆候または症状を改善するのに十分である量を指し得る。

【0051】

治療方法への「応答」は、とりわけ、陰性症状における減少またはそれらの寛解、疾患またはその症状の進行における減少、有益な症状または臨床転帰における増加、副作用を減らすこと、疾患の安定化、疾患の部分的または完全な治癒を含むことができる。

【0052】

本明細書で使用される場合、別途指示されない限り、「再発性」という用語は、以前の治療に応答し（例えば、完全な応答を達成し）、次いで、進行を有した障害、疾患または状態を指す。以前の治療は、１つ以上の療法ラインを含み得る。

【0053】

本明細書で使用される場合、別途指示されない限り、「抵抗性」という用語は、１つ以上の療法ラインを含み得る以前の治療に応答していない障害、疾患または状態を指す。

【0054】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、組成物または剤形の成分の用量、量または重量パーセントに関連して使用されるときに、「約」及び「およそ」という用語は、特定の用量、量または重量パーセントから得られるものと等価の薬理学的効果を提供すると当業者によって認識される用量、量または重量パーセントを意味する。ある特定の実施形態において、この文脈で使用されるときに、「約」及び「およそ」という用語は、特定の用量、量または重量パーセントの３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内または５％以内の用量、量または重量パーセントであることを企図する。

【0055】

「間」という用語は、範囲の両方の限度における終点数字を含む。例えば、「３～５」によって説明される範囲は、数字「３」及び「５」を含む。

【0056】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激及びアレルギー応答などがなく、対象の組織との接触における使用に好適であり、合理的な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９において詳細に記載する。ある特定の実施形態において、薬学的に許容される塩は、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、薬学的に許容される塩は、Ｌ－アルギニン、ベネンタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌ－リジン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び亜鉛塩を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、薬学的に許容される塩は、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩を含むが、これらに限定されない。

【0057】

薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等との様々な溶媒和物として存在することもできる。また、このような溶媒和物の混合物が調製され得る。このような溶媒和物の源は、結晶化の溶媒からのものであってもよく、調製もしくは結晶化の溶媒中に内在するものであってもよく、またはこのような溶媒に外来性のものであってもよい。

【0058】

薬学的に許容されるアニオン性塩は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、デカン酸塩、エデト酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩及びトシル酸塩を含むが、これらに限定されない。

【0059】

化合物
一実施形態において、本明細書に提供される方法で使用される化合物は、「化合物１」とも称される以下の式の化合物：

【化3】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩である。化合物１は、（１９Ｒ）－３－エチル－１６－フルオロ－１０，１９－ジメチル－２０－オキサ－３，４，９，１０，１１，２３－ヘキサアザペンタシクロ［１９．３．１．０^２，^６．０^８，^１２．０^１３，^１８］ペンタコサ－１（２４），２（６），４，８，１１，１３，１５，１７，２１（２５），２２－デカエン－２２－アミンの化学名を有し、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０３０８４２号に記載されており、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、「化合物１」、「化合物１遊離塩基」、「化合物１（遊離塩基）」及び「遊離塩基化合物１」は、互換的に使用される。

【0060】

別途特定されない限り、本明細書に記載される化合物がその薬学的に許容される塩として提供されるときに、重量量とは、塩部分を除く部分（すなわち、化合物１遊離塩基として）を指すことを理解されたい。

【0061】

一実施形態において、化合物１（遊離塩基）が、本明細書で提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物１の互変異性体が、本明細書で提供される方法において使用される。一実施形態において、（Ｓ）－エナンチオマーを実質的に含まない化合物１が、本明細書で提供される方法において使用される。本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」とは、（Ｓ）－エナンチオマーが、化合物１の約１０重量％未満（例えば、化合物１の約５重量％未満または約０．０５重量％未満）中に存在することを意味する。一実施形態において、化合物１は、実質的に純粋であり、少なくとも約９８％（例えば、９９％または９９．５％）のエナンチオマー純度を有する。一実施形態において、化合物１の薬学的に許容される塩が、本明細書で提供される方法において使用される。一実施形態において、薬学的に許容される塩は、ベシル酸塩である。一実施形態において、薬学的に許容される塩は、リン酸塩である。

【0062】

一実施形態において、本明細書で提供される方法において使用される化合物は、化合物１の固体形態である。一実施形態において、固体形態は、化合物１の形態１である。化合物１の形態１の代表的なＸＲＰＤパターンは、図１０Ａで提供される。

【0063】

一実施形態において、化合物１の固体形態は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ以下の位置（例えば、２θ度±０．２）、１０．７、１２．０、１２．２、１３．９、１５．０、１７．４、１８．４、１８．６、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２１．７、２３．３、２３．５、２４．０、２５．２、２６．０、２６．２、２６．７、２７．７、２８．０及び２９．６°２θにおいて位置するＸＲＰＤピークのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個または全てを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの３個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの５個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの７個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの９個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの１１個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの全てを特徴とする。

【0064】

一実施形態において、化合物１の固体形態（例えば、結晶性形態）は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１５．０、１７．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１５．０、１７．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１５．０、１７．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0065】

一実施形態において、化合物１の固体形態（例えば、結晶性形態）は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１２．０、１２．２、１３．９、１５．０、１７．４、１８．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１２．０、１２．２、１３．９、１５．０、１７．４、１８．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１２．０、１２．２、１３．９、１５．０、１７．４、１８．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0066】

一実施形態において、化合物１の固体形態（例えば、結晶性形態）は、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１５．０及び２１．２°２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）１７．４及び２１．３°２θでのピークを更に含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）１２．０、１２．２及び１３．９°２θでのピークを更に含む。別の実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）２１．６及び２４．０°２θでのピークを更に含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１５．０、１７．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θでのピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１２．０、１２．２、１３．９、１５．０、１７．４、１８．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θでのピークを含む。

【0067】

一実施形態において、固体形態は、図１０Ａに示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0068】

一実施形態において、本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して得られる。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、ＸＲＰＤによって、１．５４０６Åの波長を有するＫα_１放射線及び１．５４４４Åの波長を有するＫα_２放射線を含むＣｕ Ｋα放射線を使用して測定され、Ｋα_１：Ｋα_２比は、０．５である。

【0069】

形態１の代表的なＤＳＣサーモグラムは、図１０Ｂで提供される。一実施形態において、固体形態は、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約２６５℃（例えば、±２°）の開始温度を有する熱事象（吸熱）を示す。一実施形態において、熱事象はまた、約２６７℃（例えば、±２°）のピーク温度を有する。一実施形態において、特定の理論によって拘束されることなく、熱事象は、融解に対応する。一実施形態において、固体形態は、図１０Ｂに示されるＤＳＣサーモグラムと一致するＤＳＣサーモグラムを特徴とする。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、ＤＳＣによって、約１０℃／分の走査速度を使用して測定された場合のものである。

【0070】

別の実施形態において、固体形態は、約２７０℃（例えば、±２°）での融点を有する。

【0071】

一実施形態において、化合物１の固体形態（例えば、結晶性形態）は、およそ、ａ＝８．４Å、ｂ＝８．４Å、ｃ＝１４．９Å、α＝９０°、β＝１０６°及びγ＝９０°の単位胞寸法を有する。一実施形態において、固体形態は、およそ、ａ＝８．４３Å、ｂ＝８．４４Å、ｃ＝１４．９１Å、α＝９０°、β＝１０５．６°及びγ＝９０°の単位胞寸法を有する。一実施形態において、固体形態は、およそ、ａ＝８．４３１Å、ｂ＝８．４４１Å、ｃ＝１４．９１４Å、α＝９０°、β＝１０５．５５°及びγ＝９０°の単位胞寸法を有する。一実施形態において、形態１は、Ｐ２_１の空間群の単位胞を有する。一実施形態において、固体形態は、約１０２２．７Å^３／胞の体積を有する。一実施形態において、形態１は、２のＺ値を有する。一実施形態において、形態１は、約１．３６２ｇ／ｃｍ^３の密度を有する。

【0072】

一実施形態において、化合物１の（Ｓ）－エナンチオマーが、本明細書で提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物１の（Ｓ）－エナンチオマーの互変異性体が、本明細書で提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物１の（Ｓ）－エナンチオマーの薬学的に許容される塩が、本明細書で提供される方法において使用される。

【0073】

一実施形態において、化合物１のラセミ混合物が、本明細書で提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物１のラセミ混合物の互変異性体が、本明細書で提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物１のラセミ混合物の薬学的に許容される塩が、本明細書で提供される方法において使用される。

【0074】

使用方法
一実施形態において、がんを治療する方法であって、ヘテロ芳香族大環状エーテル化合物、例えば、化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0075】

一実施形態において、ヘテロ芳香族大環状エーテル化合物（例えば、化合物１）、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、固形腫瘍を治療、予防または管理するために使用する方法が、本明細書で提供される。

【0076】

一実施形態において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、当該患者に、治療有効量の化合物１：

【化4】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0077】

一実施形態において、がんは、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、非定型髄膜腫、乳癌、胆管細胞癌、胃癌、神経膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）、炎症性肝細胞腺腫（ＨＣＡ）、黒色腫、膵癌、甲状腺乳頭癌、唾液腺癌、漿液性卵巣癌またはスピッツ様腫瘍である。

【0078】

一実施形態において、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、局所進行性固形腫瘍である。一実施形態において、進行性固形腫瘍は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）による以前の治療後に再発したもの、またはそれに対して抵抗性もしくは耐性である。一実施形態において、固形腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。一実施形態において、固形腫瘍は、ＲＯＳ１陽性（例えば、ＲＯＳ１融合物）ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、ＡＬＫ陽性（例えば、ＡＬＫ融合物）ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、ＬＴＫ陽性（例えば、ＬＴＫ融合物）ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、局所進行性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、転移性である。一実施形態において、固形腫瘍は、ＣＮＳへの転移性である（「ＣＮＳ転移性」または「転移性ＣＮＳ」とも本明細書で称される）。一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、ＣＮＳに転移性のＮＳＣＬＣである。本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「進行性腫瘍」とは、治癒することができないか、または初期の起源部位を越えて成長する局所進行性または転移性のいずれかの腫瘍を指す。

【0079】

一実施形態において、固形腫瘍（またはがん）は、ＲＯＳ１陽性である。一実施形態において、固形腫瘍は、ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、局所進行性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、局所進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、ＣＮＳ転移性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、ＣＮＳ転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍（またはがん）は、ＲＯＳ１変異を有する。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｇ２０３２Ｒである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｇ２０３２Ｒ、及びＳ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｄ２０３３ＮまたはＧ２１０１Ａのうちの１つ以上を含む。一実施形態において、固形腫瘍（またはがん）は、ＲＯＳ１融合物を有する。

【0080】

一実施形態において、固形腫瘍（またはがん）は、ＡＬＫ陽性である。本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「ＡＬＫ陽性」（ＡＬＫ＋）がん、疾患または障害とは、ＡＬＫ遺伝子の不適切な高発現及び／またはＡＬＫ遺伝子における変異の存在及び／または部分的に欠失したＡＬＫタンパク質の存在を特徴とするがん、疾患または障害を指す。一実施形態において、固形腫瘍は、ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＡＬＫ陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、局所進行性ＡＬＫ陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、局所進行性ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＡＬＫ陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、ＣＮＳ転移性ＡＬＫ陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、ＣＮＳ転移性ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍（またはがん）は、ＡＬＫ変異を有する。

【0081】

一実施形態において、ＡＬＫ変異は、１つ以上のＡＬＫ再編成（一実施形態において、１つの再編成）を含む。一実施形態において、ＡＬＫ変異は、１つ以上のＡＬＫ融合物（一実施形態において、１つの融合物）を含む。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって治療されるがんは、ＡＬＫ融合物を含む。一実施形態において、ＡＬＫ融合物は、Ｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＪＴＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｐｏｒｔｓ，１（１）：１－１０に記載されている融合パートナーのうちの１つとのものであり、この文献の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態において、ＡＬＫ融合物は、ＥＭＬ４、ＴＦＧ、ＫＩＦ５Ｂ、ＫＬＣ１、ＳＴＲＮ、ＨＩＰ１、ＴＰＲ、ＢＩＲＣ６、ＤＣＴＮ１、ＳＱＳＴＭ１、ＳＯＣＳ５、ＳＥＣ３１Ａ、ＣＬＴＣ、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＰＭ１Ｂ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＣＲＩＭ１、ＣＥＢＰＺ、ＰＩＣＡＬＭ、ＣＬＩＰ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＧＣＣ２、ＬＭＯ７、ＰＨＡＣＴＲ１、ＣＭＴＲ１、ＶＩＴ、ＤＹＳＦ、ＩＴＧＡＶ、ＰＬＥＫＨＡ７、ＣＵＸ１、ＶＫＯＲＣ１Ｌ１、ＦＢＸＯ３６、ＳＰＴＢＮ１、ＥＭＬ６、ＦＢＸＯ１１、ＣＬＩＰ４、ＣＡＭＫＭＴ、ＮＣＯＡ１、ＭＹＴ１Ｌ、ＳＲＢＤ１、ＳＲＤ５Ａ２、ＮＹＡＰ２、ＭＰＲＩＰ、ＡＤＡＭ１７、ＡＬＫ、ＬＰＩＮ１、ＷＤＰＣＰ、ＣＥＰ５５、ＥＲＣ１、ＳＬＣ１６Ａ７、ＴＮＩＰ２、ＡＴＡＤ２Ｂ、ＳＬＭＡＰ、ＦＢＮ１、ＳＷＡＰ７０、ＴＣＦ１２、ＴＲＩＭ６６、ＷＮＫ３、ＡＫＡＰ８Ｌ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ、ＰＲＫＣＢ、ＣＤＫ１５、ＬＣＬＡＴ１、ＹＡＰ１、ＰＬＥＫＨＭ２、ＤＣＨＳ１、ＰＰＦＩＢＰ１、ＡＴＰ１３Ａ４、Ｃ１２ｏｒｆ７５、ＥＰＡＳ１、ＦＡＭ１７９Ａ、ＦＵＴ８、ＬＩＭＤ１、ＬＩＮＣ００３２７、ＬＯＣ３４９１６０、ＬＹＰＤ１、ＲＢＭ２０、ＴＡＣＲ１、ＴＡＮＣ１、ＴＴＣ２７、ＴＵＢＢＢ、ＳＭＰＤ４、ＳＯＲＣＳ１、ＬＩＮＣ００２１１、ＳＯＳ１、Ｃ９ｏｒｆ３、ＣＹＢＲＤ１、ＭＴＡ３、ＴＨＡＤＡ、ＴＳＰＹＬ６、ＷＤＲ３７及びＰＬＥＫＨＨ２からなる群から選択される融合パートナーのうちの１つとのものである。一実施形態において、ＡＬＫ融合物は、ＥＭＬ４、ＴＭＰ１、ＷＤＣＰ、ＧＴＦ２ＩＲＤ１、ＴＰＭ３、ＴＰＭ４、ＣＬＴＣ、ＬＭＮＡ、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＡＮＢＰ２、ＴＦＧ、ＦＮ１、ＫＬＣ１、ＶＣＬ、ＳＴＲＮ、ＨＩＰ１、ＮＰＭ１、ＤＣＴＮ１、ＳＱＳＴＭ１、ＴＰＲ、ＣＲＩＭ１、ＰＴＰＮ３、ＦＢＸＯ３６、ＡＴＩＣ及びＫＩＦ５Ｂからなる群から選択される融合パートナーのうちの１つとのものである。一実施形態において、ＡＬＫ変異は、ＥＭＬ４－ＡＬＫであり、ＥＭＬ４－ＡＬＫは、棘皮動物微小管関連タンパク質様４（ＥＭＬ４）遺伝子とＡＬＫチロシンキナーゼドメインとの間の融合物である。切断点接合部によって異なるＥＭＬ４－ＡＬＫの多くのバリアントがあり、バリアント１（ｖ１）及びバリアント３（ｖ３）が、臨床的に最も頻繁である。一実施形態において、ＡＬＫ変異は、ＮＰＭ１－ＡＬＫである。一実施形態において、ＡＬＫ変異は、ＳＴＲＮ－ＡＬＫである。

【0082】

一実施形態において、固形腫瘍（またはがん）は、白血球受容体チロシンキナーゼ（ＬＴＫ）陽性である。本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「ＬＴＫ陽性」（ＬＴＫ＋）がん、疾患または障害とは、ＬＴＫ遺伝子の不適切な高発現、及び／またはＬＴＫ融合タンパク質をもたらすＬＴＫ遺伝子再編成を含む、ＬＴＫ遺伝子における変異の存在を特徴とするがん、疾患または障害を指す。一実施形態において、固形腫瘍は、ＬＴＫ陽性浸潤性乳管癌、前立腺腺癌、膵臓腺癌、原発不明の腺癌または膀胱尿路上皮癌である。一実施形態において、がんは、ＬＴＫ陽性白血病である。一実施形態において、固形腫瘍は、ＬＴＫ陽性肺癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、ＬＴＫ陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍（またはがん）は、ＬＴＫ変異を有する。一実施形態において、ＬＴＫ変異は、Ｇ２６９Ａ、Ｆ２１８Ｉ、Ｎ２５７Ｔ、Ａ１３ｆｓまたはＡ２１４ｆｓである。一実施形態において、固形腫瘍（またはがん）は、ＬＴＫ融合物を有する。一実施形態において、ＬＴＫ融合物は、ＣＬＩＰ１－ＬＴＫである。Ｃｏｏｐｅｒ ＡＪ，Ｓｅｑｕｉｓｔ ＬＶ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＴＷ，Ｌｉｎ ＪＪ．ＬＴＫ ｆｕｓｉｏｎｓ：Ａ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ ｅｍｅｒｇｅｓ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２０２２ Ｊａｎ １０；４０（１）：２３－２５及びＩｚｕｍｉ，Ｈ．，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｓ．，Ｌｉｕ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ＣＬＩＰ１－ＬＴＫ ｆｕｓｉｏｎ ｉｓ ａｎ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｄｒｉｖｅｒ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ ６００，３１９－３２３（２０２１）を参照されたく、それらのそれぞれは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0083】

一実施形態において、患者は、以前の療法で治療されていない。一実施形態において、患者は、いずれものチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法により無処置である（すなわち、受容していない）。

【0084】

一実施形態において、患者は、１つ以上の以前の療法で治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも１つの以前のＴＫＩ療法で治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも２つの以前のＴＫＩ療法で治療されている。一実施形態において、患者は、１つの以前のＴＫＩ療法で治療されている。一実施形態において、患者は、２つの以前のＴＫＩ療法で治療されている。一実施形態において、ＴＫＩは、ＲＯＳ１ ＴＫＩ（例えば、クリゾチニブまたはエヌトレクチニブ）である。一実施形態において、以前のＴＫＩ療法は、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、レポトレクチニブ、タレトレクチニブ及びロルラチニブからなる群から選択される１つ以上である。

【0085】

一実施形態において、患者は、以前の白金ベースの化学療法で治療されていない。一実施形態において、患者は、最大１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも２つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。一実施形態において、患者は、１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。一実施形態において、患者は、２つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。

【0086】

本明細書で使用される場合、「白金ベースの化学療法」とは、白金の配位錯体である化学療法剤を指す。例示的な白金ベースの化学療法は、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチンまたはカルボプラチンを含むが、これらに限定されない。

【0087】

一実施形態において、患者は、免疫療法で治療されていない。一実施形態において、患者は、免疫療法で治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも１つの以前の免疫療法で治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも２つの以前の免疫療法で治療されている。一実施形態において、患者は、１つの以前の免疫療法で治療されている。一実施形態において、患者は、２つの免疫療法で治療されている。

【0088】

本明細書で使用される場合、「免疫療法」とは、免疫系を活性化または抑制することによる疾患の治療を指す。免疫応答を誘発または増幅するように設計された免疫療法は、活性化免疫療法として分類され、低減または抑制する免疫療法は、抑制免疫療法として分類される。免疫療法は、免疫エフェクター細胞（例えば、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）など）を調節して、一緒にがんに対して、腫瘍細胞の表面上で発現される異常な抗原を標的とすることによって作用することができる。例示的な免疫療法は、チェックポイント阻害剤（例えば、抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）及び抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）抗体）を含むが、これらに限定されない。例示的なＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）及びセミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ）を含むが、これらに限定されない。例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）を含むが、これらに限定されない。例示的なＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）を含むが、これらに限定されない。

【0089】

一実施形態において、患者は、化学療法で治療されていない。一実施形態において、患者は、少なくとも１つの以前の化学療法ラインで治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも２つの以前の化学療法ラインで治療されている。

【0090】

一実施形態において、患者は、少なくとも３つの以前の抗がん療法ラインで治療されている。一実施形態において、患者は、ＲＯＳ１ ＴＫＩ（例えば、治験ＲＯＳ１ ＴＫＩ、クリゾチニブ、ロルラチニブ、エヌトレクチニブ、タレトレクチニブ、レポトレクチニブ）及び化学療法からなる群から選択される少なくとも２つの以前の抗がん療法ラインで治療されている。

【0091】

一実施形態において、患者は、少なくとも１つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び１つの化学療法ラインで治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも２つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び１つの化学療法ラインで治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも３つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び１つの化学療法ラインで治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも２つの化学療法ラインで治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも１つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び２つの化学療法ラインで治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも２つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び２つの化学療法ラインで治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも３つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び２つの化学療法ラインで治療されている。

【0092】

一実施形態において、ＲＯＳ１ ＴＫＩは、クリゾチニブである。一実施形態において、ＲＯＳ１ ＴＫＩは、エヌトレクチニブである。一実施形態において、ＲＯＳ１ ＴＫＩは、ロルラチニブである。一実施形態において、ＲＯＳ１ ＴＫＩは、レポトレクチニブである。一実施形態において、患者は、ロルラチニブ及びレポトレクチニブで治療されている。一実施形態において、ＲＯＳ１ ＴＫＩは、タレトレクチニブである。

【0093】

一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍であり、患者は、少なくとも１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法で治療されている。

【0094】

一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、患者は、ＴＫＩ療法により無処置であり、免疫療法とともにまたはそれなしで、最大１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。

【0095】

一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、患者は、１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法で治療されており、以前の白金ベースの化学療法または免疫療法で治療されていない。

【0096】

一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、患者は、免疫療法とともにまたはそれなしで、１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法及び１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。

【0097】

一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、患者は、免疫療法とともにまたはそれなしで、少なくとも２つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法及び最大１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。

【0098】

一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍であり、患者は、以前の療法において進行している。一実施形態において、以前の療法は、以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法である。一実施形態において、以前の療法は、以前の化学療法（例えば、白金ベースの化学療法）である。一実施形態において、以前の療法は、以前の免疫療法である。

【0099】

一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、患者は、ＴＫＩ療法により無処置であり、免疫療法とともにまたはそれなしで、最大１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。

【0100】

一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、患者は、１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法で治療されており、以前の白金ベースの化学療法または免疫療法で治療されていない。

【0101】

一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、患者は、免疫療法とともにまたはそれなしで、１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法及び１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。

【0102】

一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、患者は、免疫療法とともにまたはそれなしで、少なくとも２つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法及び最大１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。

【0103】

一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍であり、患者は、以前の療法において進行している。一実施形態において、以前の療法は、以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法である。

【0104】

一実施形態において、ＲＯＳ１ ＴＫＩは、クリゾチニブである。一実施形態において、ＲＯＳ１ ＴＫＩは、エヌトレクチニブである。

【0105】

一実施形態において、化合物１は、患者に、１日以上にわたって投与される。一実施形態において、化合物１は、患者に、少なくとも１つの治療サイクルにわたって投与される。一実施形態において、１つの治療サイクルは、少なくとも７日間である。一実施形態において、１つの治療サイクルは、少なくとも１４日間である。一実施形態において、１つの治療サイクルは、少なくとも２１日間である。一実施形態において、１つの治療サイクルは、少なくとも２８日間である。

【0106】

一実施形態において、患者は、化合物１の投与後にグレード４の有害事象を経験しない。一実施形態において、患者は、化合物１の投与後にグレード３の有害事象を経験しない。一実施形態において、患者は、化合物１の投与後にグレード２の有害事象を経験しない。一実施形態において、患者は、化合物１の投与後にグレード１の有害事象を経験しない。本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、有害事象のグレードは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）グレードに従う。

【0107】

一実施形態において、患者は、化合物１の投与後に嘔気のみを経験する。一実施形態において、患者は、化合物１の投与後に神経学的有害事象を経験しない。一実施形態において、患者は、めまい、運動失調、歩行障害、知覚異常、体重増加、過食、知覚異常、異常運動、認知変化、発作、幻覚、発話効果（例えば、失語症、構音障害、緩徐発話または発話障害）、気分障害（例えば、易刺激性、不安、抑うつ、情動障害、情動不安定性、人格変化、気分変動、情動障害、攻撃性、ストレス、激越、気分変化、抑うつ気分、多幸気分、自殺念慮または躁病）、精神状態、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）及び認知障害（例えば、記憶障害、認知障害、健忘、錯乱、注意力障害、せん妄、精神的機能障害、注意欠如多動症、認知症、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、失見当識または読字障害）からなる群から選択される１つ以上のＣＮＳ有害事象を経験しない。一実施形態において、神経学的有害事象は、認知障害、気分障害、睡眠障害、めまい及び運動失調からなる群から選択される１つ以上である。一実施形態において、患者は、体重増加及び／またはグルコース代謝障害の有害事象を経験しない。一実施形態において、グルコース代謝障害は、高血糖（例えば、糖尿病）である。一実施形態において、グルコース代謝障害は、低血糖である。一実施形態において、患者は、化合物１の投与後にグレード１の治療関連有害事象を経験する。一実施形態において、患者は、化合物１の投与後に最大グレード１の治療関連有害事象を経験する。一実施形態において、グレード１の治療関連有害事象は、疲労、筋肉痛、浮腫（例えば、浮腫及び末梢性浮腫）、増加したアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、増加したアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）または嘔気である。

【0108】

一実施形態において、患者は、治療関連重篤有害事象（ＳＡＥ）を経験しない。一実施形態において、患者は、治療関連ＣＮＳ有害事象を経験しない。一実施形態において、患者は、治療関連めまいを経験しない。

【0109】

一実施形態において、患者集団の約４０％未満が、化合物１の投与後に最大グレード１の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験する。一実施形態において、患者集団の約３０％未満が、化合物１の投与後に最大グレード１の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験する。一実施形態において、患者集団の約２０％未満が、化合物１の投与後に最大グレード１の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験する。一実施形態において、患者集団の約１５％未満が、化合物１の投与後に最大グレード１の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験する。一実施形態において、グレード１の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）は、疲労、筋肉痛、浮腫（例えば、浮腫及び末梢性浮腫）、増加したアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、増加したアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）または嘔気である。

【0110】

一実施形態において、患者集団の約３０％未満が、化合物１の投与後にグレード２の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験する。一実施形態において、患者集団の約２０％未満が、化合物１の投与後にグレード２の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験する。一実施形態において、患者集団の約１５％未満が、化合物１の投与後にグレード２の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験する。一実施形態において、患者集団の約１０％未満が、化合物１の投与後にグレード２の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験する。一実施形態において、患者集団の約５％未満が、化合物１の投与後にグレード２の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験する。一実施形態において、患者集団は、化合物１の投与後にグレード２の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験しない。

【0111】

一実施形態において、患者集団の約２０％未満が、化合物１の投与後にグレード３の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験する。一実施形態において、患者集団の約１５％未満が、化合物１の投与後にグレード３の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験する。一実施形態において、患者集団の約１０％未満が、化合物１の投与後にグレード３の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験する。一実施形態において、患者集団の約５％未満が、化合物１の投与後にグレード３の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験する。一実施形態において、患者集団は、化合物１の投与後にグレード３の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験しない。

【0112】

一実施形態において、患者集団の約１０％未満が、化合物１の投与後にグレード４の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験する。一実施形態において、患者集団の約５％未満が、化合物１の投与後にグレード４の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験する。一実施形態において、患者集団の約１％未満が、化合物１の投与後にグレード４の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験する。一実施形態において、患者集団は、化合物１の投与後にグレード４の有害事象（例えば、ＴＲＡＥ）を経験しない。

【0113】

一実施形態において、患者は、１つ以上の治療サイクル後に完全奏効を有する。一実施形態において、患者は、１つ以上の治療サイクル後に部分奏効を有する。一実施形態において、患者は、１つ以上の治療サイクル後に安定した疾患に達している。一実施形態において、患者は、１つ以上の治療サイクル後に進行性疾患を経験していない。

【0114】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、完全奏効（ＣＲ）とは、全ての標的病変（複数可）の消失を指す。ＣＲのいくつかの実施形態において、（標的または非標的にかかわらず）いずれかの病理学的リンパ節が、１０ｍｍ未満への短軸における低減を有さなければならない。部分奏効（ＰＲ）とは、標的病変（複数可）の直径の合計における少なくとも３０％の減少を指す。進行性疾患（ＰＤ）とは、標的病変（複数可）の直径の合計における少なくとも２０％の増加を指す。ＰＤのいくつかの実施形態において、２０％の相対的増加に加えて、合計はまた、少なくとも５ｍｍの増加を実証する。いくつかの実施形態において、１つ以上の新たな病変（複数可）の出現もまた、進行と考えられる。安定した疾患（ＳＤ）とは、研究中の間に、最小合計直径を参照として、ＰＲに該当するのに十分な縮小もなく、ＰＤに該当するのに十分な増加もないことを指す。ＲＥＣＩＳＴ １．１に従ったこれらの用語の追加の説明は、ＥＵＲＯＰＥＡＮ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＡＮＣＥＲ ４５（２００９）２２８－２４７に見出され得る。

【0115】

一実施形態において、患者は、脳転移を有する。一実施形態において、患者は、脳転移を有し、少なくとも１つの治療サイクル後に頭蓋内進行を経験しない。

【0116】

一実施形態において、患者は、少なくとも１つの治療サイクル後に、循環腫瘍ＤＮＡにおけるＲＯＳ１対立遺伝子バリアントの少なくとも約５％～約１００％の低減を有する。一実施形態において、患者は、少なくとも１つの治療サイクル後に、循環腫瘍ＤＮＡにおけるＲＯＳ１対立遺伝子バリアントの少なくとも約３５％の低減を有する。一実施形態において、患者は、少なくとも１つの治療サイクル後に、循環腫瘍ＤＮＡにおけるＲＯＳ１対立遺伝子バリアントの少なくとも約４５％の低減を有する。一実施形態において、患者は、少なくとも１つの治療サイクル後に、循環腫瘍ＤＮＡにおけるＲＯＳ１対立遺伝子バリアントの少なくとも約５５％の低減を有する。一実施形態において、患者は、少なくとも１つの治療サイクル後に、循環腫瘍ＤＮＡにおけるＲＯＳ１対立遺伝子バリアントの少なくとも約６５％の低減を有する。一実施形態において、患者は、少なくとも１つの治療サイクル後に、循環腫瘍ＤＮＡにおけるＲＯＳ１対立遺伝子バリアントの少なくとも約７５％の低減を有する。一実施形態において、患者は、少なくとも１つの治療サイクル後に、循環腫瘍ＤＮＡにおけるＲＯＳ１対立遺伝子バリアントの少なくとも約８５％の低減を有する。一実施形態において、患者は、少なくとも１つの治療サイクル後に、循環腫瘍ＤＮＡにおけるＲＯＳ１対立遺伝子バリアントの少なくとも約１００％の低減を有する。一実施形態において、患者は、少なくとも１つの治療サイクル後に、循環腫瘍ＤＮＡにおける検出不可能なＲＯＳ１対立遺伝子バリアントを有する。一実施形態において、ＲＯＳ１対立遺伝子バリアントは、Ｇ２０３２Ｒである。

【0117】

一実施形態において、以前の療法は、以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法である。一実施形態において、ＲＯＳ１ ＴＫＩは、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、ロルラチニブ、セリチニブ、カボザンチニブ、タレトレクチニブまたはレポトレクチニブである。

【0118】

一実施形態において、化合物１の投与は、化合物の０～２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）を、（５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの８０％～１２５％）～（３００００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの８０％～１２５％）の範囲で提供する。一実施形態において、化合物１の投与は、化合物の０～２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）を、約５００～約３００００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、化合物の０～２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）は、約半治療サイクル（例えば、１５日）後に約１０００～約１３０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、化合物の０～２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）は、約半治療サイクル（例えば、１５日）後に約１５００～約１００００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、化合物の０～２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）は、約半治療サイクル（例えば、１５日）後に約２０００～約８０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。

【0119】

一実施形態において、このような投与は、化合物の投与後の０～２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）を、投与された化合物１のｍｇ毎に（２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの８０％～１２５％）～（５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの８０％～１２５％）の範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、化合物の投与後の０～２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）を、投与された化合物１のｍｇ毎に約２０～約５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、化合物の投与後の０～２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）を、約半治療サイクル（例えば、１５日）後に約５０～約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する。

【0120】

一実施形態において、化合物１の投与は、０時間～化合物の最終測定可能血漿中濃度の非結合型化合物１の曲線下面積（ＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}を、４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの８０％～１２５％）～（７０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの８０％～１２５％）の範囲で提供する。一実施形態において、化合物１の投与は、化合物のＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}を、約４００～約７０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、化合物のＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は、約１０００～約６２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、化合物のＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は_、約２５ｍｇの化合物の投与後、約１１００～約１５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、化合物のＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は_、約５０ｍｇの化合物の投与後、約２８００～約３２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、化合物のＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は_、約７５ｍｇの化合物の投与後、約３８００～約４２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、化合物のＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は_、約１００ｍｇの化合物の投与後、約５５００～約５９００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、化合物のＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は_、約１２５ｍｇの化合物の投与後、約４８００～約５２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、化合物のＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は_、約１５０ｍｇの化合物の投与後、約２６００～約３１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、化合物のＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は、約１５０ｍｇの化合物の投与後に約２８５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。ある特定の実施形態において、最終測定可能血漿中濃度は、２４時間でのものである。

【0121】

一実施形態において、このような投与は、０時間～化合物の最終測定可能血漿中濃度の非結合型化合物の曲線下面積（ＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}）を、投与された化合物１のｍｇ毎に（１０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの８０％～１２５％）～（８０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの８０％～１２５％）の範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は_、投与された化合物１のｍｇ毎に対して、約１０～約８０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲の化合物のＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}を提供する。一実施形態において、このような投与は_、投与された化合物１のｍｇ毎に対して、約３０～約７０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲の化合物のＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}を提供する。一実施形態において、このような投与は_、投与された化合物１のｍｇ毎に対して、約３５～約６５ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲の化合物のＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}を提供する。一実施形態において、化合物のＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は、投与された化合物１のｍｇ毎に約１５～約２５ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、化合物のＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は、投与された化合物１のｍｇ毎に約１９ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。ある特定の実施形態において、最終測定可能血漿中濃度は、２４時間でのものである。

【0122】

一実施形態において、化合物１の投与は、化合物の投薬間隔の０～終了の曲線下面積（ＡＵＣ_ｔａｕ）を、２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ～１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、化合物１の投与は、化合物のＡＵＣ_ｔａｕを、約２０００～約８０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、化合物１の投与は、化合物のＡＵＣ_ｔａｕを、約半治療サイクル（例えば、１５日）後に約２０００～約８０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する。

【0123】

一実施形態において、化合物１の投与は、化合物の投薬間隔の０～終了の曲線下面積（ＡＵＣ_ｔａｕ）を、投与された化合物１のｍｇ毎に３０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ～２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、化合物１の投与は、化合物のＡＵＣ_ｔａｕを、投与された化合物１のｍｇ毎に約５０～約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、化合物１の投与は、化合物のＡＵＣ_ｔａｕを、投与された化合物１のｍｇ毎に、約半治療サイクル（例えば、１５日）後に約５０～約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する。

【0124】

一実施形態において、化合物１の投与は、化合物の０～無限大の曲線下面積（ＡＵＣ_ｉｎｆ）を、３５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ～２００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、化合物１の投与は、化合物のＡＵＣ_ｉｎｆを、約４０００～約１５０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、化合物１の投与は、化合物のＡＵＣ_ｉｎｆを、半治療サイクル（例えば、１５日）後に約４０００～約１５０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する。

【0125】

一実施形態において、化合物１の投与は、化合物の０～無限大の曲線下面積（ＡＵＣ_ｉｎｆ）を、投与された化合物１のｍｇ毎に５０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ～３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、化合物１の投与は、化合物のＡＵＣ_ｉｎｆを、投与された化合物１のｍｇ毎に約５０～約２５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、化合物１の投与は、化合物のＡＵＣ_ｉｎｆを、投与された化合物１のｍｇ毎に、約半治療サイクル（例えば、１５日）後に約５０～約２５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する。

【0126】

一実施形態において、このような投与は、化合物の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を、（１００ｎｇ／ｍＬの８０％～１２５％）～（１５００ｎｇ／ｍＬの８０％～１２５％）の範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、化合物の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を、約１００～約１５００ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、化合物の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を、約２００～約１０００ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、化合物１の投与は、化合物のＣ_ｍａｘを、約半治療サイクル（例えば、１５日）後に約２００～約１０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲で提供する。

【0127】

一実施形態において、このような投与は、化合物の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を、投与された化合物１のｍｇ毎に約２～約５０ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、化合物の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を、投与された化合物１のｍｇ毎に約５～約２０ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、化合物１の投与は、化合物のＣ_ｍａｘを、投与された化合物１のｍｇ毎に、約半治療サイクル（例えば、１５日）後に約５～約２０ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する。

【0128】

一実施形態において、このような投与は、２つの用量の投与間の時間間隔中に化合物１によって達せられる最小血漿中濃度（Ｃ_ｍｉｎ）を、約５０～約４００ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、２つの用量の投与間の時間間隔中に化合物１によって達せられる最小血漿中濃度（Ｃ_ｍｉｎ）を、約５０～約３５０ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、２つの用量の投与間の時間間隔中に化合物１によって達せられる最小血漿中濃度（Ｃ_ｍｉｎ）を、約半治療サイクル（例えば、１５日）後に約５０～約３５０ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する。

【0129】

一実施形態において、このような投与は、非結合型化合物の最大血漿中濃度（Ｃ_{ｍａｘ，ｕｎｂｏｕｎｄ}）を、（３０ｎｇ／ｍＬの８０％～１２５％）～（４００ｎｇ／ｍＬの８０％～１２５％）の範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、化合物の非結合型最大血漿中濃度（Ｃ_{ｍａｘ，ｕｎｂｏｕｎｄ}）を、約３０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、化合物の非結合型最大血漿中濃度（Ｃ_{ｍａｘ，ｕｎｂｏｕｎｄ}）を、約５０ｎｇ／ｍＬ～約３５０ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、化合物のＣ_{ｍａｘ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は、約５０ｍｇの化合物の投与後、約９０～約１４０ｎｇ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、化合物のＣ_{ｍａｘ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は、約７５ｍｇの化合物の投与後、約２００～約２５０ｎｇ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、化合物のＣ_{ｍａｘ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は、約１００ｍｇの化合物の投与後、約３００～約４００ｎｇ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、化合物のＣ_{ｍａｘ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は、約１５０ｍｇの化合物の投与後、約２００～約３００ｎｇ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、化合物のＣ_{ｍａｘ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は、約１５０ｍｇの化合物の投与後、約２００～約３００ｎｇ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、化合物のＣ_{ｍａｘ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は、約１５０ｍｇの化合物の投与後に約２５８ｎｇ／ｍＬ（約０．６２μＭ）である。一実施形態において、化合物のＣ_{ｍａｘ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は、約１００ｍｇの化合物の投与後、約１５０～約２００ｎｇ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、化合物のＣ_{ｍａｘ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は、約１００ｍｇの化合物の投与後に約１７２ｎｇ／ｍＬ（約０．４１μＭ）である。一実施形態において、このような投与は、化合物のＣ_{ｍａｘ，ｕｎｂｏｕｎｄ}を、投与された化合物１のｍｇ毎に約１～約４ｎｇ／ｍＬの範囲で提供する。一実施形態において、化合物のＣ_{ｍａｘ，ｕｎｂｏｕｎｄ}は、投与された化合物１のｍｇ毎に約１．７ｎｇ／ｍＬである。

【0130】

一実施形態において、特定の理論によって拘束されることなく、化合物１の脳浸透（脳対血漿比）は、約０．２６（約２６％）である。

【0131】

一実施形態において、このような投与は、投与後の化合物のＴ_ｍａｘを、約０．２５時間～約５時間の範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、投与後の化合物のＴ_ｍａｘを、約０．２５時間～約４時間の範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、投与後の化合物のＴ_ｍａｘを、約０．５時間～約５時間の範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、投与後の化合物のＴ_ｍａｘを、約０．５時間～約２時間の範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、投与後の化合物のＴ_ｍａｘを、約０．５時間～約１．０時間の範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、約１時間の、投与後の化合物のＴ_ｍａｘを提供する。一実施形態において、このような投与は、約０．５時間の、投与後の化合物のＴ_ｍａｘを提供する。

【0132】

一実施形態において、このような投与は、投与後の化合物のｔ_１／２を、約２時間～約５０時間の範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、投与後の化合物のｔ_１／２を、約８時間～約２５時間の範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、投与後の化合物のｔ_１／２を、約１０時間～約２４時間の範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、投与後の化合物のｔ_１／２を、約１０時間～約２０時間の範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、投与後の化合物のｔ_１／２を、約１６時間～約２５時間の範囲で提供する。一実施形態において、このような投与は、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間または約２４時間の、投与後の化合物のｔ_１／２を提供する。一実施形態において、このような投与は、約２０時間の、投与後の化合物のｔ_１／２を提供する。

【0133】

一実施形態において、投与は、投与の直後の約２４時間の少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％中に、ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ変異体に対する化合物のＩＣ_５０よりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高い化合物の用量血漿中濃度を提供する。

【0134】

ＲＯＳ１陽性固形腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する対象における病変を低減する方法であって、
（ｉ）病変のサイズの第１の放射線測定値を得ることと、
（ｉｉ）薬学的有効量の化合物１を、１日１回１日以上にわたって投与することと、
（ｉｉｉ）病変のサイズの第２の放射線測定値を得ることと、を含み、
第２の測定値が、第１の測定値の最大１００％である、方法。

【0135】

一実施形態において、第２の測定値は、第１の測定値の最大約９０％である。一実施形態において、第２の測定値は、第１の測定値の最大約８０％である。一実施形態において、第２の測定値は、第１の測定値の最大約７０％である。一実施形態において、第２の測定値は、第１の測定値の最大約６０％である。一実施形態において、第２の測定値は、第１の測定値の最大約５０％である。一実施形態において、第２の測定値は、第１の測定値の約０．０１％～約９０％である。一実施形態において、第２の測定値は、検出可能な病変を示さない。

【0136】

一実施形態において、本明細書で使用される化合物（化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩）は、１日１回（ＱＤ）投与される。一実施形態において、化合物は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。ある特定の実施形態において、本明細書で使用される化合物は、化合物１である。

【0137】

一実施形態において、化合物は、化合物の投与後の０～２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）が約５００～約３００００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にあるような量で投与される。一実施形態において、ＡＵＣ_０～２４は、約７５０～約２００００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、ＡＵＣ_０～２４は、約７５０～約１５０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、ＡＵＣ_０～２４は、約１０００～約１３０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、ＡＵＣ_０～２４は、約１５００～約１００００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、ＡＵＣ_０～２４は、約７５０～約４５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、ＡＵＣ_０～２４は、約１０００～約３０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、ＡＵＣ_０～２４は、約１２５０～約３０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、ＡＵＣ_０～２４は、約１５００～約２５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、ＡＵＣ_０～２４は、約１７５０～約７５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、ＡＵＣ_０～２４は、約２０００～約６０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、ＡＵＣ_０～２４は、約３０００～約５０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、ＡＵＣ_０～２４は、約３０００～約１４０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、ＡＵＣ_０～２４は、約３０００～約９０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、ＡＵＣ_０～２４は、約４５００～約７５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、ＡＵＣ_０～２４は、約４０００～約１３０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、ＡＵＣ_０～２４は、約６０００～約１００００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの範囲にある。

【0138】

一実施形態において、化合物は、化合物の最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）が約１００～約１５００ｎｇ／ｍＬの範囲にあるような量で投与される。一実施形態において、Ｃ_ｍａｘは、約１５０～約１４００ｎｇ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、Ｃ_ｍａｘは、約１５０～約３５０ｎｇ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、Ｃ_ｍａｘは、約３００～約９００ｎｇ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、Ｃ_ｍａｘは、約３００～約７００ｎｇ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、Ｃ_ｍａｘは、約４５０～約１０５０ｎｇ／ｍＬの範囲にある。一実施形態において、Ｃ_ｍａｘは、約６００～約１４００ｎｇ／ｍＬの範囲にある。

【0139】

一実施形態において、化合物は、化合物の血漿中濃度が、投与の直後の選択される期間（例えば、約２４時間）の少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％中に、所定の値（例えば、ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ変異体に対する化合物のＩＣ_５０）よりも高い（例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％高い）ような量で投与される。

【0140】

一実施形態において、化合物は、患者において約２～約５０時間の半減期を有する。一実施形態において、約１０～約２０時間の半減期。一実施形態において、約１５～約２５時間の半減期。一実施形態において、半減期は、約２０時間である。

【0141】

一実施形態において、本明細書で提供される薬物動態パラメータ（例えば、ＡＵＣ_０～２４、ＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ及び半減期）とは、患者集団の算術平均を指す。一実施形態において、本明細書で提供される薬物動態パラメータ（例えば、ＡＵＣ_０～２４、Ｃ_ｍａｘ）とは、患者集団の幾何平均を指す。ある特定の実施形態において、ｔ_１／２とは、患者集団の算術平均を指す。ある特定の実施形態において、Ｔ_ｍａｘとは、患者集団の中央値範囲を指す。ある特定の実施形態において、ＡＵＣ_０～２４、ＡＵＣ_{ｌａｓｔ，ｕｎｂｏｕｎｄ}、ＡＵＣ_ｔａｕ、ＡＵＣ_{ｔａｕ＿ＤＮ}、ＡＵＣ_ｉｎｆ、ＡＵＣ_{ｉｎｆ＿ＤＮ}、Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_{ｍａｘ＿ＤＮ}、Ｃ_{ｍａｘ＿ｕｎｂｏｕｎｄ}及びＣ_ｍｉｎのそれぞれは、患者集団の幾何平均を指す。

【0142】

一実施形態において、本明細書で提供される薬物動態パラメータ（例えば、ＡＵＣ_０～２４、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ及び半減期）は、化合物が患者に治療サイクルにおいて初めて投与された後に（例えば、治療サイクルの１日目、例えば、２８日間の治療サイクルのサイクル１の１日目に）測定される。一実施形態において、本明細書で提供される薬物動態パラメータ（例えば、ＡＵＣ_０～２４、Ｃ_ｍａｘ及び半減期）は、化合物が患者に治療サイクルにおいて複数回投与された後に（例えば、患者における定常状態が、化合物について達成されていてもよい）（例えば、２８日間の治療サイクルのサイクル１の１５日目に）測定される。

【0143】

一実施形態において、本明細書で使用される化合物（化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩）は、１日当たり（遊離塩基化合物１の重量による）約５ｍｇ～約５００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約２５ｍｇ～約２００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約５０ｍｇ～約２００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約２５ｍｇ～約１２５ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約２５ｍｇ～約１００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約５０ｍｇ～約１２５ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約５０ｍｇ～約１００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５または約２００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、量は、１日当たり約５ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約１０ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約１５ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約２０ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約２５ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約３０ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約３５ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約４０ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約４５ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約５０ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約７５ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約１００ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約１２５ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約１５０ｍｇである。本明細書で使用される場合、重量量とは、遊離塩基化合物１の重量量を指す。ある特定の実施形態において、本明細書で使用される化合物は、化合物１である。

【0144】

一実施形態において、本明細書で使用される化合物（化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩）は、（遊離塩基化合物１の重量による）約５ｍｇ～約５００ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５または約２００ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、量は、約５ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約１０ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約１５ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約２０ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約２５ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約３０ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約３５ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約４０ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約４５ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約５０ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約７５ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約１００ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約１２５ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約１５０ｍｇ１日１回である。本明細書で使用される場合、重量量とは、遊離塩基化合物１の重量量を指す。ある特定の実施形態において、本明細書で使用される化合物は、化合物１である。

【0145】

一実施形態において、本明細書で使用される化合物（化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩）は、（遊離塩基化合物１の重量による）約５ｍｇ～約５００ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約５ｍｇ～約１００ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５または約２００ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、量は、約５ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約１０ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約１５ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約２０ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約２５ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約３０ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約３５ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約４０ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約４５ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約５０ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約７５ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約１００ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約１２５ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約１５０ｍｇ１日２回である。本明細書で使用される場合、重量量とは、遊離塩基化合物１の重量量を指す。ある特定の実施形態において、本明細書で使用される化合物は、化合物１である。

【0146】

一実施形態において、化合物は、経口投与される。

【0147】

一実施形態において、化合物は、１つ以上の錠剤の形態において投与される。一実施形態において、錠剤は、遊離塩基化合物１の重量による約５ｍｇの単位用量強度を有する。一実施形態において、錠剤は、遊離塩基化合物１の重量による約２５ｍｇの単位用量強度を有する。

【0148】

一実施形態において、化合物は、空腹を有する対象に投与される。一実施形態において、化合物は、絶食状態での対象に投与される。一実施形態において、化合物は、対象に食物なしで投与される。一実施形態において、化合物は、対象に、水以外の食物及び／または飲料の摂取の少なくとも１時間前にかつその２時間以上後に投与される。一実施形態において、化合物は、満腹を有する対象に投与される。一実施形態において、化合物は、摂食状態での対象に投与される。一実施形態において、化合物は、対象に食物とともに投与される。一実施形態において、化合物は、食物及び／または飲料の摂取とともに投与される。

【0149】

一実施形態において、患者は、認知障害、気分障害、睡眠障害、めまい、運動失調及び体重増加からなる群から選択される１つ以上の症状における改善を、化合物の投与後に経験する。一実施形態において、患者は、認知障害、気分障害、睡眠障害、めまい、運動失調及び体重増加からなる群から選択される１つ以上の症状を、化合物の投与後に経験しない。一実施形態において、患者は、ｐＲＯＳ１、ＲＯＳ１、ｐＡＫＴ及びｐＥＲＫのうちの１つ以上の低減されたレベルを、化合物の投与後に経験する。一実施形態において、患者は、腫瘍における１つ以上のＭＡＰキナーゼ経路遺伝子の低減された発現レベルを、化合物の投与後に経験する。一実施形態において、患者は、固形腫瘍における１つ以上のＭＡＰキナーゼ経路遺伝子の低減された発現レベルを、化合物の投与後に経験する。一実施形態において、１つ以上のＭＡＰキナーゼ経路遺伝子は、ＤＵＳＰ６、ＦＯＳ、ＩＬ１Ｒ１及びＳＰＲＹ４からなる群から選択される。

【0150】

がんは、ある特定の遺伝子における改変からもたらされる制御されていない細胞増殖の疾患である。これらの改変のうちのいくつかは、シグナルを細胞外から伝達して、細胞生存、成長及び増殖を促進する膜結合タンパク質のファミリーである受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）をコードする遺伝子において発生する。異常なＲＴＫ活性化は、過剰な細胞成長をもたらし得、したがって、がんをもたらし得る。概して、ＲＴＫは、細胞外リガンドに結合するＮ末端ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達を触媒するＣ末端キナーゼドメインと、を含有する。

【0151】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ヒトＲＯＳ１の阻害剤である。ＲＯＳ１は、ＲＯＳ１遺伝子によってコードされたＲＴＫである。ヒトＲＯＳ１のリガンド及び生物学的機能は不明であるが、いくつかの他の種におけるその相同体は、細胞外リガンドに結合し、細胞分化を刺激することが示されている。例えば、マウスＲＯＳ１は、雄配偶子成熟及び生殖に必須である。ヒトにおいて、ＲＯＳ１染色体再編成は、がんの十分に立証された原因であり、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の１～２％及び他の多くのがんのサブセットを表す。これらの再編成は、ＲＯＳ１のＣ末端と、様々なパートナータンパク質のＮ末端との融合をもたらし、最も一般的なパートナータンパク質は、ＣＤ７４である。ＲＯＳ１融合物は、腫瘍成長をＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ及びＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を介して駆動する構成的キナーゼ活性を有する。小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、がんにおけるＲＯＳ１融合物を標的とするために使用されており、クリゾチニブ及びエヌトレクチニブを含む。クリゾチニブは、ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣの治療のための最初のＦＤＡ承認ＴＫＩであった。初期応答にもかかわらず、ほとんどの患者は、クリゾチニブに対する耐性を獲得し再発する。耐性の主な機構は、溶媒フロントにおけるＧ２０３２Ｒ変異であり、これは、クリゾチニブ親和性を劇的に低減する。ＲＯＳ１－Ｇ２０３２Ｒ融合物に対する活性を有する阻害剤は、ＦＤＡ承認されておらず、これは、当該技術分野における必要性を示す。

【0152】

一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ＲＯＳ１を選択的に阻害する。一実施形態において、化合物は、ＡＬＫに優先してＲＯＳ１を選択的に阻害する。非限定的な例として、選択性の比は、約１．５倍超、約２倍超、約３倍超、約４倍超、約５倍超、約１０倍超、約２０倍超、約３０倍超、約５０倍超または約１００倍超であることができ、選択性は、手段のうちでもとりわけ、ＩＣ_５０値の比によって測定され得る。一実施形態において、ＡＬＫに優先するＲＯＳ１の選択性は、ＡＬＫに対するＩＣ_５０値対ＲＯＳ１対するＩＣ_５０値の比によって測定される。

【0153】

一実施形態において、化合物は、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ及び／またはＴＲＢＣ）に優先してＲＯＳ１を選択的に阻害する。非限定的な例として、選択性の比は、約５倍超、約１０倍超、約５０倍超、約１００倍超、約２００倍超、約４００倍超、約６００倍超、約８００倍超、約１０００倍超、約１５００倍超、約２０００倍超、約５０００倍超、約１０，０００倍超または約２０，０００倍超であることができ、選択性は、手段のうちでもとりわけ、ＩＣ_５０値の比によって測定され得る。一実施形態において、ＴＲＫに優先するＲＯＳ１の選択性は、ＴＲＫに対するＩＣ_５０値対ＲＯＳ１対するＩＣ_５０値の比によって測定される。

【0154】

一実施形態において、ＡＬＫに優先してＲＯＳ１を選択的に阻害するための方法であって、阻害が、細胞において起こる、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ及び／またはＴＲＢＣ）に優先してＲＯＳ１を選択的に阻害するための方法であって、阻害が、細胞において起こる、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、方法は、ＲＯＳ１を有効量の本明細書で提供される化合物と接触させることを含む。一実施形態において、このような接触は、細胞において発生する。一実施形態において、このような接触は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける細胞において発生する。一実施形態において、このような接触は、本明細書で提供されるがんを有するヒト患者における細胞において発生する。

【0155】

一実施形態において、ＡＬＫに優先してＲＯＳ１を選択的に阻害するための方法であって、阻害が、がんを患う対象において起こり、当該方法が、当該対象に、有効量の本明細書で提供される化合物または薬学的組成物を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、ＲＯＳ１に関連するがんを患う対象を治療する方法であって、当該方法が、当該対象に、本明細書で提供される化合物または薬学的組成物の量を投与することによって、ＡＬＫに優先してＲＯＳ１を選択的に阻害することを含み、当該量が、ＡＬＫに優先してＲＯＳ１を選択的に阻害するのに十分である、方法が、本明細書で提供される。

【0156】

一実施形態において、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ及び／またはＴＲＢＣ）に優先してＲＯＳ１を選択的に阻害するための方法であって、阻害が、がんを患う対象において起こり、当該方法が、当該対象に、有効量の本明細書で提供される化合物または薬学的組成物を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、ＲＯＳ１に関連するがんを患う対象を治療する方法であって、当該方法が、当該対象に、本明細書で提供される化合物または薬学的組成物の量を投与することによって、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ及び／またはＴＲＢＣ）に優先してＲＯＳ１を選択的に阻害することを含み、当該量が、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ及び／またはＴＲＢＣ）に優先してＲＯＳ１を選択的に阻害するのに十分である、方法が、本明細書で提供される。

【0157】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、ＲＯＳ１の阻害は、野生型ＲＯＳ１またはその変異の阻害を含み、ＡＬＫの阻害は、野生型ＡＬＫまたはその変異の阻害を含み、ＴＲＫの阻害は、野生型ＴＲＫまたはその変異の阻害を含む。

【0158】

本明細書で提供される方法によって治療されるがんは、肺癌、例えば、非小細胞肺癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、卵巣癌、例えば、漿液性卵巣癌、黒色腫、例えば、スピッツ様黒色腫、神経膠芽腫、胆管癌、例えば、胆管細胞癌、胃癌、結腸直腸癌、血管肉腫、未分化大細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、例えば、食道扁平上皮癌、腎臓癌、例えば、腎髄質癌または腎細胞癌、乳癌、例えば、三種陰性乳癌、甲状腺癌、例えば、乳頭様甲状腺癌、神経芽細胞腫、類上皮血管内皮腫、結腸癌、及びスピッツ様腫瘍を含むが、これらに限定されない。

【0159】

本明細書で提供される方法によって治療されるがんは、ＲＯＳ１、ＡＬＫ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ及びＴＲＫＣから選択される１つ以上の発がん性タンパク質に起源を有するがんを含む。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法によって治療されるがんは、ＲＯＳ１、ＡＬＫ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ及びＴＲＫＣから選択される１つ以上の発がん性タンパク質を対象とする治療に対して薬物耐性であるがんを含む。

【0160】

一実施形態において、本明細書で提供される方法におけるがんは、ＲＯＳ１陽性（ＲＯＳ１＋）である。本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「ＲＯＳ１陽性」（ＲＯＳ１＋）がん、疾患または障害とは、ＲＯＳ１遺伝子の不適切な高発現及び／またはＲＯＳ１遺伝子における変異の存在を特徴とするがん、疾患または障害を指す。一実施形態において、変異は、ＲＯＳ１核酸分子またはポリペプチドの生物学的活性を改変する。本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、ＲＯＳ１の「変異」または「変異体」は、ＲＯＳ１のアミノ酸もしくはヌクレオチド配列、またはそれらの断片における１つ以上の欠失、置換、挿入、逆位、重複、転座または増幅を含む。本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、ＲＯＳ１「再編成」とは、ＲＯＳ１遺伝子に関する遺伝子転座であって、ＲＯＳ１融合遺伝子及び／またはＲＯＳ１融合タンパク質をもたらし得る、遺伝子転座を指す。ＲＯＳ１融合物はまた、変異体がキナーゼリン酸化活性を保持する限り、１つ以上の欠失、置換、挿入、逆位、重複、転座もしくは増幅、またはその断片を含むことができる。

【0161】

一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、１つ以上のＲＯＳ１点変異を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法によって治療されるがんは、ＲＯＳ１キナーゼにおける１つ以上の変異を含む。一実施形態において、１つ以上のＲＯＳ１点変異は、Ｅ１９３５、Ｌ１９４７、Ｌ１９５１、Ｇ１９７１、Ｅ１９７４、Ｌ１９８２、Ｓ１９８６、Ｆ２００４、Ｅ２０２０、Ｌ２０２６、Ｇ２０３２、Ｄ２０３３、Ｃ２０６０、Ｆ２０７５、Ｌ２０８６、Ｖ２０８９、Ｖ２０９８、Ｇ２１０１、Ｄ２１１３、１９８１Ｔｉｎｓ、Ｍ２００１Ｔ及びＬ２１５５における点変異から選択される。一実施形態において、１つ以上のＲＯＳ１点変異は、Ｇ２０３２Ｒ、Ｇ２０３２Ｋ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｓ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｌ１９５１Ｒ、Ｅ１９３５Ｇ、Ｌ１９４７Ｒ、Ｇ１９７１Ｅ、Ｅ１９７４Ｋ、Ｌ１９８２Ｆ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｅ２０２０Ｋ、Ｃ２０６０Ｇ、Ｆ２０７５Ｖ、Ｖ２０８９Ｍ、Ｖ２０９８Ｉ、Ｇ２１０１Ａ、Ｄ２１１３Ｎ、Ｄ２１１３Ｇ、Ｌ２１５５Ｓ及びＬ２０８６Ｆから選択される。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｇ２０３２Ｒである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｓ１９８６Ｆである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｓ１９８６Ｙである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｌ２０２６Ｍである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｄ２０３３Ｎである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｌ２０８６Ｆである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｆ２００４Ｃである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｆ２００４Ｖである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｇ２１０１Ａである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｌ１９８２Ｆである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｇ２０３２Ｒ、及びＳ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｌ２０２６ＭまたはＤ２０３３Ｎのうちの１つ以上の共変異である。

【0162】

一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、１つ以上のＲＯＳ１再編成（一実施形態において、１つの再編成）を含む。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、１つ以上のＲＯＳ１融合物（一実施形態において、１つの融合物）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法によって治療されるがんは、ＲＯＳ１融合物を含む。一実施形態において、ＲＯＳ１融合物は、ＳＬＣ３４Ａ２、ＣＤ７４、ＴＰＭ３、ＳＤＣ４、ＥＺＲ、ＬＲＩＧ３、ＫＤＥＬＲ２、ＣＥＰ７２、ＣＬＴＬ、ＣＴＮＮＤ２、ＧＯＰＣ（例えば、ＧＯＰＣ－Ｓ、ＧＯＰＣ－Ｌ）、ＧＰＲＣ６Ａ、ＬＩＭＡ１、ＬＲＩＧ３、ＭＳＮ、ＭＹＯ５Ｃ、ＯＰＲＭ１、ＳＬＣ６Ａ１７ ＳＬＭＡＰ、ＳＲＳＦ６、ＴＦＧ、ＴＭＥＭ１０６Ｂ、ＴＰＤ５２Ｌ１、ＺＣＣＨＣ８、ＣＣＤＣ６、ＣＡＰＲＩＮ１、ＣＥＰ８５Ｌ、ＣＨＣＨＤ３、ＣＬＩＰ１、ＥＥＦ１Ｇ、ＫＩＦ２１Ａ、ＫＬＣ１、ＳＡＲＴ３、ＳＴ１３、ＴＲＩＭ２４、ＥＲＣ１、ＦＩＰ１Ｌ１、ＨＬＡＡ、ＫＩＡＡ１５９８、ＭＹＯ５Ａ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＷＷＰ２Ａ、ＦＮ１、ＹＷＨＡＥ、ＣＣＤＣ３０、ＮＣＯＲ２、ＮＦＫＢ２、ＡＰＯＢ、ＰＬＧ、ＲＢＰ４及びＧＯＬＧＢ１から選択される融合パートナーのうちの１つとのものである。一実施形態において、ＲＯＳ１融合物は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１融合物である。一実施形態において、ＲＯＳ１融合物は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１融合物である。一実施形態において、ＲＯＳ１融合物は、ＥＺＲ－ＲＯＳ１融合物である。一実施形態において、ＲＯＳ１融合物は、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合物である。一実施形態において、ＲＯＳ１融合物は、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１融合物（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ）である。一実施形態において、ＲＯＳ１融合物は、ＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ１融合物である。

【0163】

一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、１つのＲＯＳ１再編成及び１つ以上のＲＯＳ１点変異を含む。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１、ＥＺＲ－ＲＯＳ１、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ）及びＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ１からの１つ以上のＲＯＳ１再編成、ならびにＦ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ及びＧ２０３２Ｒから選択される１つ以上のＲＯＳ１点変異を含む。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１、ＥＺＲ－ＲＯＳ１及びＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１からの１つ以上のＲＯＳ１再編成、ならびにＧ２１０１ＡのＲＯＳ１点変異を含む。

【0164】

一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｃである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｖである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｇ２１０１Ａである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｓ１９８６Ｆである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｌ２０２６Ｍである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｄ２０３３Ｎである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＥＺＲ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｃである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＥＺＲ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｖである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＥＺＲ－ＲＯＳ１ Ｇ２１０１Ａである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＥＺＲ－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｃである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｖである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１ Ｇ２１０１Ａである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｃ（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ Ｆ２００４Ｃ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ Ｆ２００４Ｃ）である。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｖ（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ Ｆ２００４Ｖ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ Ｆ２００４Ｖ）である。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ Ｇ２０３２Ｒ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ Ｇ２０３２Ｒ）である。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｃである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｖである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１ Ｌ１９８２Ｆ（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ Ｌ１９８２Ｆ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ Ｌ１９８２Ｆ）である。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｌ１９８２Ｆである。

【0165】

いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有する患者集団を治療する方法であって、当該患者集団のそれぞれに、有効量の本明細書で提供される化合物１または薬学的組成物を投与することを含み、客観的奏効率（ＯＲＲ）が、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約１０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約２０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約３０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約４０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約５０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約６０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約７０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約８０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約９０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、患者集団の少なくとも約２０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約３０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約４０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約５０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約６０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約７０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約８０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約１０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約２０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約３０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約４０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約５０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約６０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約７０％が、安定した疾患を達成する。

【0166】

いくつかの実施形態において、ＲＯＳ１変異（例えば、Ｇ２０３２Ｒ）を有する固形腫瘍を有する患者集団を治療する方法であって、当該患者集団のそれぞれに、有効量の本明細書で提供される化合物１または薬学的組成物を投与することを含み、ＯＲＲが、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約３０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約４０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約５０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約６０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約７０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約８０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約９０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、患者集団の少なくとも約２０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約３０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約４０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約５０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約６０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約７０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約８０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約９０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約５％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約１０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約１５％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約２０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約３０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約４０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約５０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約６０％が、安定した疾患を達成する。

【0167】

いくつかの実施形態において、ベースラインでのＲＯＳ１陽性固形腫瘍及びＣＮＳ疾患を有する患者集団を治療する方法であって、当該患者集団のそれぞれに、有効量の本明細書で提供される化合物１または薬学的組成物を投与することを含み、ＯＲＲが、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約３０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約４０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約５０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約６０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約７０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約８０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約９０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、患者集団の少なくとも約３０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約４０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約５０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約６０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約７０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約８０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約９０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約５％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約１０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約１５％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約２０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約３０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約４０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約５０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約６０％が、安定した疾患を達成する。

【0168】

いくつかの実施形態において、患者集団が少なくとも２つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法及び少なくとも１つの化学療法を受容した後にＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有する患者集団を治療する方法であって、当該患者集団のそれぞれに、有効量の本明細書で提供される化合物１または薬学的組成物を投与することを含み、ＯＲＲが、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約１０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約２０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約３０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約４０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約５０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約６０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約７０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約８０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約９０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、患者集団の少なくとも約２０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約３０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約４０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約５０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約６０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約７０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約８０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約９０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約１０％が、安定した疾患を達成する。安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約２０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約３０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約４０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約５０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約６０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約７０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約８０％が、安定した疾患を達成する。

【0169】

いくつかの実施形態において、患者集団が少なくとも１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法及び少なくとも１つの化学療法を受容した後にＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有する患者集団を治療する方法であって、当該患者集団のそれぞれに、有効量の本明細書で提供される化合物１または薬学的組成物を投与することを含み、ＯＲＲが、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約１０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約２０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約３０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約４０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約５０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約６０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約７０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約８０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約９０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、患者集団の少なくとも約２０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約３０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約４０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約５０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約６０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約７０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約８０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約９０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約１０％が、安定した疾患を達成する。安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約２０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約３０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約４０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約５０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約６０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約７０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約８０％が、安定した疾患を達成する。

【0170】

いくつかの実施形態において、患者集団がロルラチニブ及び／またはレポトレクチニブの以前の治療を受容した後にＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有する患者集団を治療する方法であって、当該患者集団のそれぞれに、有効量の本明細書で提供される化合物１または薬学的組成物を投与することを含み、ＯＲＲが、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約１０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約２０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約３０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約４０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約５０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約６０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約７０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約８０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、ＯＲＲは、化合物１の治療サイクル後に少なくとも約９０％（ＲＥＣＩＳＴ １．１）である。一実施形態において、患者集団の少なくとも約２０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約３０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約４０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約５０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約６０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約７０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約８０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約９０％が、部分奏効を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約１０％が、安定した疾患を達成する。安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約１０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約２０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約３０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約４０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約５０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約６０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約７０％が、安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者集団の少なくとも約８０％が、安定した疾患を達成する。

【0171】

一実施形態において、ＲＯＳ１＋がんは、ＦＤＡ承認試験または当該技術分野で既知の他の試験によって決定される。使用され得る試験は、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．によるＯｎｃｏｍｉｎｅ（商標）Ｄｘ Ｔａｒｇｅｔ Ｔｅｓｔ（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者からのホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍（ＦＦＰＥ）組織試料から単離されたＤＮＡ及びＲＮＡにおける２３個の遺伝子における配列多様性を、Ｉｏｎ ＰＧＭ Ｄｘ Ｓｙｓｔｅｍシステムを使用して検出するための標的高スループット並列シーケンシング技術を使用する定性インビトロ診断試験）；Ｖｙｓｉｓ ＲＯＳ１ Ｂｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ Ｐｒｏｂｅ Ｋｉｔ（ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）組織検体において、６ｑ２２におけるＲＯＳ１遺伝子再編成を含む再編成を、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を介して検出するための定性試験）、または局所診断試験を介する逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）もしくは次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を含む。

【0172】

また、がん（例えば、ＲＯＳ１陽性がん）を有する対象を治療する方法であって、がんを有し第１のＲＯＳ１阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料におけるがん細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、対象が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法としてまたは別の抗がん剤とともに投与することと、を含む、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態において、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０３２、２０３３、１９８６、２０２６、１９５１、１９３５、１９４７、１９７１、１９７４、１９８２、２００４、２０２０、２０６０、２０７５、２０８９、２０９８、２１０１、２１１３、２１５５、２０３２及び２０８６のうちの１つ以上における置換を含むことができ、例えば、Ｇ２０３２Ｒ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｓ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｌ１９５１Ｒ、Ｅ１９３５Ｇ、Ｌ１９４７Ｒ、Ｇ１９７１Ｅ、Ｅ１９７４Ｋ、Ｌ１９８２Ｆ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｅ２０２０Ｋ、Ｃ２０６０Ｇ、Ｆ２０７５Ｖ、Ｖ２０８９Ｍ、Ｖ２０９８Ｉ、Ｇ２１０１Ａ、Ｄ２１１３Ｎ、Ｄ２１１３Ｇ、Ｌ２１５５Ｓ、Ｌ２０３２Ｋ及びＬ２０８６Ｆを含むことができる。いくつかの実施形態において、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知のいずれかの抗がん剤である。例えば、別の抗がん剤は、別のＲＯＳ１阻害剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤）であることができる。

【0173】

一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ＣＮＳ浸透性化合物である。一実施形態において、有効量の本明細書で提供される化合物の（例えば、経口または静脈内）投与後に、化合物は、ＣＮＳ（例えば、血液脳関門）に浸透することができ、ＲＯＳ１を阻害する（例えば、選択的に阻害する）のに依然として十分である、ＣＮＳ（例えば、脳）における濃度を達成することができる。

【0174】

一実施形態において、がんのＣＮＳ転移を治療するための方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、ＣＮＳ転移は、脳転移である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋がんである。

【0175】

いくつかの実施形態において、化合物は、ヒトトロポミオシン受容体キナーゼＡ、ＢまたはＣの阻害剤である。ある特定の実施形態において、変異型または非変異型ＲＯＳ１またはＡＬＫの阻害のための化合物のＩＣ_５０は、野生型トロポミオシン受容体キナーゼＡ、ＢまたはＣの阻害のための化合物のＩＣ_５０の５分の１以下である。ＴＲＫ阻害、特に、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるＴＲＫ阻害は、めまい／運動失調／歩行障害、知覚異常、体重増加及び認知変化を含む有害反応に関連している。

【0176】

いくつかの実施形態において、がん（例えば、ＲＯＳ１陽性がん）のための治療を必要としている対象における治療関連有害事象を最小化する方法であって、方法が、対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、方法が、ＴＲＫ阻害剤に関連する治療関連有害事象を最小化する、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、がんは、ＲＯＳ１関連がんである。いくつかの実施形態において、有害事象は、ＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象のうちの１つ以上である。

【0177】

本明細書で使用される場合、有害事象を「最小化する」とは、ＴＲＫ阻害剤（例えば、エヌトレクチニブ、レポトレクチニブまたはロルラチニブ）で治療される対象または患者集団における有害事象のパラダイム発生率と比較して、対象または患者集団における有害事象の発生率における低減を指す。いくつかの実施形態において、有害事象の発生率とは、対象または患者集団にわたる具体的な有害事象の頻度または百分率を指す。いくつかの実施形態において、有害事象の発生率とは、個別の対象によって経験される有害事象の総数を指す。いくつかの実施形態において、有害事象を最小化することとは、ＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を最小化することを指す。いくつかの実施形態において、ＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を最小化することとは、患者集団の４０％未満がＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を有することを意味する。いくつかの実施形態において、ＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を最小化することとは、患者集団の３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満または５％未満がＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を有することを意味する。いくつかの実施形態において、ＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を最小化することとは、患者集団の１２％未満が、２つ以上のＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を有することを意味する。いくつかの実施形態において、ＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を最小化することとは、患者集団の１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満または３％未満が、２つ以上のＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を有することを意味する。

【0178】

いくつかの実施形態において、ＴＲＫ関連ＣＮＳ治療関連有害事象とは、以下、めまい、運動失調、歩行障害、知覚異常、体重増加、過食、知覚異常、異常運動、認知変化、発話効果（例えば、構音障害、緩徐発話または発話障害）、気分障害（例えば、易刺激性、不安、抑うつ、情動不安定性、人格変化、気分変動、情動障害、攻撃性、激越、気分変化、抑うつ気分、多幸気分または躁病）及び認知障害（例えば、記憶障害、認知障害、健忘、錯乱、注意力障害、せん妄、精神的機能障害、注意欠如多動症、認知症、睡眠障害または読字障害）のうちの１つ以上を指す。

【0179】

一実施形態において、がん治療におけるＴＲＫ関連治療関連ＣＮＳ副作用または有害事象を予防または制限するための方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、方法は、ＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象の発生を予防する。一実施形態において、方法は、ＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象の発生の頻度を制限する。一実施形態において、方法は、ＴＲＫ関連副作用の重症度を制限する。一実施形態において、低減されたＴＲＫ関連副作用を有する、がんのＣＮＳ転移を治療するための方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、ＣＮＳ副作用または有害事象における低減／制限／予防は、統計的試料において、標準治療、例えば、ＲＯＳ１＋及び／またはＡＬＫ＋がんのための承認されたＲＯＳ１及び／またはＡＬＫ阻害剤（例えば、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、ロルラチニブまたはレポトレクチニブ）と比較して決定される。一実施形態において、ＴＲＫ関連副作用は、ＴＲＫＢ関連ＣＮＳ副作用である。一実施形態において、ＴＲＫ関連ＣＮＳ副作用または有害事象は、めまい、運動失調、歩行障害、知覚異常、体重増加、認知障害、気分障害または睡眠障害である。

【0180】

一実施形態において、がんを治療するための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１関連がんである。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋がんである。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１であると特定される。

【0181】

一実施形態において、ＲＯＳ１＋がんを治療するための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0182】

一実施形態において、対象におけるがんを治療するための方法であって、（ｉ）対象におけるがんがＲＯＳ１＋であると特定することと、（ｉｉ）対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法が、本明細書で提供される。

【0183】

一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、固形腫瘍である。一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、進行性固形腫瘍である。一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、局所進行性固形腫瘍である。一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、肺癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支癌、神経膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）、胆管癌、例えば、胆管細胞癌、卵巣癌、例えば、漿液性卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、血管肉腫、黒色腫、例えば、スピッツ様黒色腫、類上皮血管内皮腫、食道癌、例えば、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）、腎臓癌、例えば、腎髄質癌もしくは腎細胞癌、乳癌、例えば、三種陰性乳癌、結腸癌、甲状腺癌、例えば、乳頭様甲状腺癌、スピッツ様腫瘍、膵癌、炎症性肝細胞腺腫、または神経芽細胞腫である。

【0184】

一実施形態において、がんは、肺癌である。一実施形態において、がんは、非小細胞肺癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋非小細胞肺癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性非小細胞肺癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋非小細胞肺癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された非小細胞肺癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋非小細胞肺癌である。一実施形態において、がんは、気管支癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋気管支癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性気管支癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋気管支癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された気管支癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋気管支癌である。

【0185】

一実施形態において、がんは、神経膠芽腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性神経膠芽腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋神経膠芽腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断された神経膠芽腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋神経膠芽腫である。

【0186】

一実施形態において、がんは、ＩＭＴである。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋ＩＭＴである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＩＭＴである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋ＩＭＴである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＩＭＴである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋ＩＭＴである。

【0187】

一実施形態において、がんは、胆管癌である。一実施形態において、がんは、胆管細胞癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋胆管細胞癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性胆管細胞癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋胆管細胞癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された胆管細胞癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋胆管細胞癌である。

【0188】

一実施形態において、がんは、卵巣癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋卵巣癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性卵巣癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋卵巣癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された卵巣癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋卵巣癌である。一実施形態において、卵巣癌は、漿液性卵巣癌である。一実施形態において、卵巣癌は、高悪性度漿液性卵巣癌である。

【0189】

一実施形態において、がんは、胃癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋胃癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性胃癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋胃癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された胃癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋胃癌である。

【0190】

一実施形態において、がんは、結腸直腸癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋結腸直腸癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性結腸直腸癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋結腸直腸癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された結腸直腸癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋結腸直腸癌である。

【0191】

一実施形態において、がんは、血管肉腫である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋血管肉腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性血管肉腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋血管肉腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断された血管肉腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋血管肉腫である。

【0192】

一実施形態において、がんは、黒色腫である。一実施形態において、がんは、スピッツ様腫瘍である。一実施形態において、がんは、スピッツ様黒色腫である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋スピッツ様黒色腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性スピッツ様黒色腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋スピッツ様黒色腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたスピッツ様黒色腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋スピッツ様黒色腫である。

【0193】

一実施形態において、がんは、類上皮血管内皮腫である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋類上皮血管内皮腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性類上皮血管内皮腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋類上皮血管内皮腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断された類上皮血管内皮腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋類上皮血管内皮腫である。

【0194】

一実施形態において、がんは、食道癌である。一実施形態において、がんは、ＥＳＣＣである。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋ＥＳＣＣである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＥＳＣＣである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋ＥＳＣＣである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＥＳＣＣである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋ＥＳＣＣである。

【0195】

一実施形態において、がんは、腎臓癌である。一実施形態において、がんは、腎髄質癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋腎髄質癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性腎髄質癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋腎髄質癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された腎髄質癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋腎髄質癌である。一実施形態において、がんは、腎細胞癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋腎細胞癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性腎細胞癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋腎細胞癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された腎細胞癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋腎細胞癌である。

【0196】

一実施形態において、がんは、乳癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋乳癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性乳癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋乳癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された乳癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋乳癌である。一実施形態において、乳癌は、三種陰性乳癌である。

【0197】

一実施形態において、がんは、結腸癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋結腸癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性結腸癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋結腸癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された結腸癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋結腸癌である。

【0198】

一実施形態において、がんは、甲状腺癌である。一実施形態において、がんは、乳頭様甲状腺癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋乳頭様甲状腺癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性乳頭様甲状腺癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋乳頭様甲状腺癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された乳頭様甲状腺癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋乳頭様甲状腺癌である。

【0199】

一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋神経膠腫（例えば、グレード１、グレード２、グレード３またはグレード４）である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性神経膠腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋神経膠腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋神経膠腫である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋神経膠芽腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋神経膠芽腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性神経膠芽腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋神経膠芽腫である。一実施形態において、がんは、神経芽細胞腫である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋神経芽細胞腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性神経芽細胞腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋神経芽細胞腫である。一実施形態、がんは、新たに診断された神経芽細胞腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋神経芽細胞腫である。

【0200】

一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋膵癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性膵癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋膵癌である。一実施形態、がんは、新たに診断された神経芽細胞腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋膵癌である。

【0201】

一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋炎症性肝細胞腺腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性炎症性肝細胞腺腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋炎症性肝細胞腺腫である。一実施形態、がんは、新たに診断された神経芽細胞腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋炎症性肝細胞腺腫である。

【0202】

一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がんまたはＡＬＫ＋がん）は、血液癌である。一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がんまたはＡＬＫ＋がん）は、リンパ腫である。一実施形態において、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である。一実施形態において、リンパ腫は、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。また、血液癌に加えて、ＲＯＳ１＋またはＡＬＫ＋である他の血液障害または血液悪性腫瘍を治療するための方法が、本明細書で提供される。

【0203】

一実施形態において、がんは、ＡＬＣＬである。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋ＡＬＣＬである。一実施形態において、がんは、ＡＬＫ＋ＡＬＣＬである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＡＬＣＬである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋ＡＬＣＬである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＡＬＫ＋ＡＬＣＬである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＡＬＣＬである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋ＡＬＣＬである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋ＡＬＣＬである。

【0204】

一実施形態において、がんは、ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、がんは、ＡＬＫ＋ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＡＬＫ＋ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＤＬＢＣＬである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋ＤＬＢＣＬである。

【0205】

一実施形態において、がんは、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がんは、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断された大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、新たに診断されたものである。一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、以前に治療されていない。

【0206】

一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、再発性または抵抗性である。一実施形態において、がんは、再発性である。一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、抵抗性である。

【0207】

一実施形態において、対象は、以前に治療されていない。一実施形態において、対象は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法により無処置である。一実施形態において、対象は、１つ以上の以前の療法ラインを受容している。一実施形態において、対象は、２つ以上の以前の療法ラインを受容している。一実施形態において、対象は、以前の療法ラインのうちの１つ以上に対する耐性を発症している。一実施形態において、以前の療法は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を含む。一実施形態において、以前のＴＫＩ療法は、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリグチニブ（ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）、ロルラチニブ、エヌトレクチニブ、レポトレクチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、タレトレクチニブ、メレスチニブ（ｍｅｒｅｓｔｉｎｉｂ）、マシチニブ（ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）及びエンサルチニブ（ｅｎｓａｒｔｉｎｉｂ）のうちの１つ以上での治療を含む。一実施形態において、以前の療法は、１つ以上の化学療法を含む。一実施形態において、１つ以上の化学療法は、ＴＫＩ療法に加えてのものである。

【0208】

一実施形態において、がんは、進行性がん、例えば、ＴＫＩによる以前の治療後に再発した進行性がん、またはそれに対して抵抗性もしくは耐性である進行性がんである。

【0209】

一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対して耐性である。

【0210】

一実施形態において、がんは、耐性肺癌である。一実施形態において、がんは、耐性気管支癌である。一実施形態において、がんは、耐性非小細胞肺癌である。一実施形態において、がんは、ＴＫＩに対して耐性である非小細胞肺癌である。一実施形態において、がんは、ＴＫＩに対して耐性であるＲＯＳ１＋非小細胞肺癌である。

【0211】

一実施形態において、がんは、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ、気管支癌）である。一実施形態において、がんは、進行性肺癌、例えば、ＴＫＩによる以前の治療後に再発した進行性肺癌またはそれに対して抵抗性である進行性肺癌である。

【0212】

一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、第１の治療ラインとして投与される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、第２の治療ラインとして投与される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、第３または第４の治療ラインとして投与される。

【0213】

一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、転移性である。一実施形態において、がんは、ＣＮＳ転移を有する。一実施形態において、がんは、脳転移を有する。一実施形態において、がんは、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。一実施形態において、がんは、転移性ＲＯＳ１＋ＮＳＣＬＣである。

【0214】

一実施形態において、転移性ＲＯＳ１＋非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者を治療するための方法であって、患者に、治療有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0215】

一実施形態において、患者は、成人患者である。一実施形態において、患者は、小児患者である。

【0216】

一実施形態において、転移性ＲＯＳ１＋ＮＳＣＬＣを有する成人患者を治療するための方法であって、患者に、治療有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0217】

一実施形態において、転移性ＲＯＳ１＋ＮＳＣＬＣを有する成人患者を治療するための方法であって、方法が、患者に、治療有効量の本明細書で提供される化合物物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、患者が、少なくとも１つの以前のＴＫＩ療法において進行しているかまたはそれに対して不耐性である、方法が、本明細書で提供される。

【0218】

一実施形態において、溶媒フロント変異Ｇ２０３２Ｒを有するＲＯＳ１＋である転移性ＮＳＣＬＣを有する成人患者を治療するための方法であって、方法が、患者に、治療有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、患者が、少なくとも１つの以前のＴＫＩ療法において進行しているかまたはそれに対して不耐性である、方法が、本明細書で提供される。

【0219】

一実施形態において、ＲＯＳ１関連（またはＲＯＳ１＋）がんを治療することを必要としている対象においてそれを行う方法であって、がんが、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対して耐性になっており、方法が、対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0220】

一実施形態において、ＲＯＳ１関連（またはＲＯＳ１＋）がんを治療することを必要としている対象においてそれを行う方法であって、がんが、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対して耐性になっており、がんが、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するとして特定されており、方法が、対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、１９８６、２００４、２０２６、２０３２及び２０３３から選択されるアミノ酸位置における１つ以上のアミノ酸置換を含む。一実施形態において、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、Ｓ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｌ２０８６Ｆ及びＧ２１０１Ａから選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。一実施形態において、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、Ｇ２０３２Ｒである。一実施形態において、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、Ｇ２０３２Ｒ、及びＳ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｄ２０３３ＮまたはＧ２１０１Ａのうちの１つ以上を含む。一実施形態において、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、Ｌ２０８６Ｆである。

【0221】

一実施形態において、ＴＫＩは、ＲＯＳ１阻害剤である。一実施形態において、ＴＫＩは、ＡＬＫ阻害剤である。一実施形態において、ＴＫＩは、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリグチニブ、ロルラチニブ、エヌトレクチニブ、レポトレクチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ、メレスチニブ、タレトレクチニブ、マシチニブまたはエンサルチニブである。一実施形態において、ＴＫＩは、クリゾチニブである。一実施形態において、ＴＫＩは、エヌトレクチニブである。一実施形態において、ＴＫＩは、ロルラチニブである。一実施形態において、ＴＫＩは、レポトレクチニブである。

【0222】

ある特定の実施形態において、対象は、がんの第１の治療ライン後に再発している。他の実施形態において、対象は、がんの第２の治療ライン後に再発している。

【0223】

ある特定の実施形態において、がんを治療または予防するための方法は、１つ以上の応答、例えば、増加したアポトーシス、腫瘍成長の阻害、腫瘍転移の低減、腫瘍転移の阻害、微小血管密度の低減、減少した新血管新生、腫瘍遊走の阻害、腫瘍退縮及び対象の増加した生存によって実証され得る。

【0224】

併用治療
いくつかの実施形態において、がんを治療または予防する方法は、式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の他の化学療法剤（複数可）と合同して投与することを含み得る。

【0225】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「合同して」または「との組み合わせで」は、他の薬剤、及び式（Ｉ）の化合物が、同時に投与されなければならず、及び／または送達のために一緒に処方されなければならないことを意味することは意図されていないが、これらの送達方法は、本開示の範囲内である。本明細書で提供される化合物は、１つ以上の他の薬剤（例えば、１つ以上の他の追加の薬剤）と同時に投与されてもよく、その前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１２週間または１６週間前に）投与されてもよく、またはその後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１２週間または１６週間後に）投与されてもよい。概して、それぞれの治療剤は、この特定の薬剤について決定された用量で及び／または時間スケジュールにおいて投与される。他の治療剤は、本明細書で提供される化合物とともに、単一の組成物中で投与されてもよくまたは別個に異なる組成物中で投与されてもよい。また、三重療法が、本明細書で企図される。
本明細書で提供される化合物と合同して投与され得る化学療法剤は、１－アミノ－４－フェニルアミノ－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート（アシッドブルー２５）、１－アミノ－４－［４－ヒドロキシフェニル－アミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－アミノフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［１－ナフチルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－フルオロ－２－カルボキシフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［２－アントラセニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、ＡＢＴ－２６３、アファチニブマレイン酸塩、アキシチニブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、ＡＰＣＰ、アスパラギナーゼ、ＡＺＤ５３６３、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、β－メチレン－ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエンエストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ＧＳＫ１１２０２１２、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫ－２２０６、ムタマイシン、Ｎ－（４－スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペリフォシン、ＰＦ－０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、ＰＰＡＤＳ、プロカルバジン、ケルセチン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、リアクティブブルー２、リツキシマブ、ロロフィリン、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、２，４－ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トナポフィリン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びボリノスタット（ＳＡＨＡ）を含む。他の実施形態において、本明細書で提供される化合物と合同して投与され得る化学療法剤は、ＡＢＴ－２６３、デキサメタゾン、５－フルオロウラシル、ＰＦ－０４６９１５０２、ロミデプシン及びボリノスタット（ＳＡＨＡ）を含む。他の実施形態において、本明細書で提供される化合物と合同して投与され得る化学療法剤は、１－アミノ－４－フェニルアミノ－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート（アシッドブルー２５）、１－アミノ－４－［４－ヒドロキシフェニル－アミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－アミノフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［１－ナフチルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－フルオロ－２－カルボキシフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［２－アントラセニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、ＡＰＣＰ、β－メチレン－ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、Ｎ－（４－スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ＰＰＡＤＳ、ケルセチン、リアクティブブルー２、ロロフィリン２，４－ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、スマリン及びトナポフィリンを含む。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、生物製剤、例えば、ＡＤＣまたはＭＥＴ抗体である。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、ＭＥＴ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、別のＡＬＫ阻害剤またはＲＯＳ１阻害剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の白金ベースの化学療法及び／または免疫療法（例えば、チェックポイント阻害剤）とともに使用される。

【0226】

多くの併用療法が、がんの治療のために開発されている。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、１つ以上の併用療法と合同して投与され得る。本明細書で提供される化合物が合同して投与され得る併用療法の例が、表１に含まれている。

【表1】

【0227】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供される合同療法は、他のタイプの化学療法剤、例えば、免疫腫瘍学的薬剤との合同投与を含む。がん細胞は、しばしば、免疫系によって認識され得る特異的細胞表面抗原を有する。したがって、免疫腫瘍学的薬剤、例えば、モノクローナル抗体は、がん細胞抗原に選択的に結合することができ、細胞死をもたらすことができる。他の免疫腫瘍学的薬剤は、先天免疫応答の腫瘍媒介性阻害を抑制することができるか、またはそうでなければ、免疫応答を活性化することができ、したがって、免疫系による腫瘍の認識を容易にすることができる。例示的な抗体免疫腫瘍学的薬剤は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス、アポリズマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ及びトレメリムマブを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体免疫腫瘍学的薬剤は、抗ＣＤ７３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗ＣＤ３９ ｍＡｂ、抗ＰＤ－１ ｍＡｂ及び抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂから選択される。したがって、いくつかの実施形態において、本明細で提供される方法は、１つ以上の免疫腫瘍学的薬剤、例えば、上記の薬剤の合同投与を含む。

【0228】

いくつかの実施形態において、併用療法は、本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、ＳＨ２阻害剤、例えば、ＣＧＰ７８８５０、ＣＰＧ８５７９３、Ｃ９０、Ｃ１２６、Ｇ７－１８ＮＡＴＥ、Ｇ７－Ｂ１及びＮＳＣ６４２０５６との合同投与を含む。

【0229】

いくつかの実施形態において、併用療法は、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、ＥＲＫ１／２阻害剤、例えば、ＡＳＮ００７、ＧＤＣ－０９９４、ＫＯ－９４７、ＬＴＴ４６２、ＬＹ３２１４９９６、ＭＫ－８３５３、ウリキセルチニブ（ｕｌｉｘｅｒｔｉｎｉｂ）との合同投与を含む。

【0230】

いくつかの実施形態において、併用療法は、本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、ＭＥＫ阻害剤、例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＣＩ－１０４０及びＴＡＫ－７３３との合同投与を含む。

【0231】

いくつかの実施形態において、併用療法は、本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、ＪＮＪ－３８８７７６０５、ＰＦ－０４２１７９０３、フォレチニブ、ＡＭＧ ４５８、チバンチニブ、カボザンチニブ、クリゾチニブ、カプマチニブ塩酸塩、テポチニブ塩酸塩及びサボリチニブから選択されるＭＥＴ阻害剤との合同投与を含む。

【0232】

いくつかの実施形態において、併用療法は、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）と、ＴＮＯ－１５５、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８またはＲＬＹ－１９７１から選択されるＳＨＰ２阻害剤との合同投与を含む。

【0233】

いくつかの実施形態において、併用療法は、本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、アリスキレン、カプトプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アジルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリルから選択されるＲＡＳ阻害剤との合同投与を含む。

【0234】

いくつかの実施形態において、併用療法は、本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物を、ＴＫＩとの組み合わせで投与することを含む。一実施形態において、ＴＫＩは、ＲＯＳ１阻害剤である。一実施形態において、ＴＫＩは、ＡＬＫ阻害剤である。一実施形態において、ＴＫＩは、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリグチニブ、ロルラチニブ、エヌトレクチニブ、レポトレクチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ、メレスチニブ、タレトレクチニブ、マシチニブまたはエンサルチニブである。一実施形態において、ＴＫＩは、クリゾチニブである。一実施形態において、ＴＫＩは、エヌトレクチニブである。一実施形態において、ＴＫＩは、アレクチニブである。一実施形態において、ＴＫＩは、ブリグチニブである。一実施形態において、ＴＫＩは、ロルラチニブである。

【0235】

いくつかの実施形態において、併用療法は、本明細で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、抗ＰＤ－１療法との合同投与を含む。ある特定の実施形態において、併用療法は、本明細で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、オキサリプラチンとの合同投与を含む。他の実施形態において、併用療法は、本明細で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、ドキソルビシンとの合同投与を含む。

【0236】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、がん治療の非化学的方法と合同して投与され得る。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、放射線療法と合同して投与され得る。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、手術、熱アブレーション、集束超音波療法、寒冷療法またはこれらのいずれかの組み合わせと合同して投与され得る。

【0237】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、本明細書で提供される１つ以上の他の化合物と合同して投与され得る。また、このような組み合わせは、他の治療剤、例えば、がん、免疫学的または神経学的疾患の治療に好適な他の薬剤、例えば、上記で特定される薬剤と合同して投与され得る。ある特定の実施形態において、１つ以上の追加の化学療法剤を、本明細書で提供される化合物と合同して投与することは、相乗効果を提供する。ある特定の実施形態において、１つ以上の追加の化学療法剤を合同して投与することは、相加効果を提供する。

【0238】

薬学的組成物
ある特定の実施形態において、ヒト患者における使用に好適な薬学的調製物であって、本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的調製物が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、薬学的調製物は、本明細書に記載される状態または疾患の治療または予防における使用のためのものであり得る。本明細書で提供される化合物は、本明細書に開示されるいずれかの疾患または状態の治療のための医薬の製造において使用され得る。

【0239】

一実施形態において、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物：

【化5】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩と、希釈剤と、結合剤と、崩壊剤と、潤滑剤と、を含む。一実施形態において、薬学的組成物中の化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基である。一実施形態において、化合物１の遊離塩基は、非晶質である。一実施形態において、化合物１の遊離塩基は、本明細書で提供される化合物１の遊離塩基の固体形態のうちの１つである。一実施形態において、化合物１の遊離塩基は、化合物１の遊離塩基の形態１である。

【0240】

一実施形態において、希釈剤は、マンニトールである。一実施形態において、希釈剤は、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １１０ Ｃ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １６０ Ｃ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ２５ Ｃ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ３００ ＤＣ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ４００ ＤＣ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ５００ ＤＣ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ＳＷ－Ｆ ２００、Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ １００、Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ ２００またはラクトース一水和物である。一実施形態において、希釈剤は、マンニトールＰｅａｒｌｉｔｏｌ ５０Ｃである。一実施形態において、希釈剤は、マンニトールＰｅａｒｌｉｔｏｌ ２００ＳＤである。

【0241】

一実施形態において、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）またはそれらの混合物である。一実施形態において、結合剤は、ＨＰＣである。一実施形態において、結合剤は、ＳＭＣＣである。一実施形態において、結合剤は、ＨＰＣ及びＳＭＣＣの混合物である。ある特定の実施形態において、結合剤は、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシア、あるいは、それらの混合物である。

【0242】

一実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）である。一実施形態において、崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである。

【0243】

一実施形態において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。別の実施形態において、潤滑剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。

【0244】

一実施形態において、希釈剤は、マンニトールであり、結合剤は、ＨＰＣ及びＳＭＣＣの混合物であり、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）であり、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

【0245】

一実施形態において、錠剤は、非機能性フィルムコーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩピンク）でコーティングされている。

【0246】

一実施形態において、本明細書で提供される薬学的組成物は、経口剤形である。一実施形態において、経口剤形は、錠剤である。一実施形態において、経口剤形は、即時放出錠剤である。

【0247】

本明細書で提供される組成物及び方法は、それらを必要としている対象を治療するために使用され得る。ある特定の実施形態において、対象は、哺乳動物、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。対象、例えば、ヒトに投与されたときに、組成物または化合物は、好ましくは、薬学的組成物として投与され、薬学的組成物は、例えば、本明細書で提供される化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む。薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油もしくは注射可能有機エステルを含む。好ましい実施形態において、このような薬学的組成物が、ヒト投与のためのもの、特に、侵襲的投与経路（すなわち、上皮性関門を介する輸送または拡散を回避する注射または埋込みなどの経路）のためのものであるときに、水溶液は、パイロジェンフリーまたは実質的にパイロジェンフリーである。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすように、または１つ以上の細胞、組織もしくは臓器を選択的に標的するように選択され得る。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）カプセル、顆粒、再構成のための凍結乾燥剤、粉末、溶液、シロップ、坐剤または注射剤などであることができる。組成物はまた、経皮送達システム、例えば、皮膚パッチにおいて存在することができる。組成物はまた、局所投与に好適な溶液、例えば、点眼剤において存在することができる。

【0248】

薬学的に許容される担体は、例えば、化合物、例えば、本明細書で提供される化合物を安定化するように、その溶解度を増加させるようにまたはその吸収を増加させるように作用する生理学的に許容される薬剤を含有することができる。このような生理学的に許容される薬剤は、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースもしくはデキストラン、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸もしくはグルタチオン、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは賦形剤を含む。生理学的に許容される薬剤を含む薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化性薬物送達システムまたは自己微細乳化性薬物送達システムであることができる。薬学的組成物（調製物）はまた、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであることができ、例えば、本明細書で提供される化合物が、リポソームまたは他のポリマーマトリックス内に組み込まれ得る。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、作製及び投与が比較的簡単である無毒の生理学的に許容される代謝可能な担体である。

【0249】

「薬学的に許容される」という語句は、これらの化合物、材料、組成物及び／または剤形が、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症がなく、対象の組織との接触における使用に好適であり、合理的な利益／リスク比に見合うことを指すために本明細書で用いられる。

【0250】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という語句は、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を意味する。それぞれの担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ対象に有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース、（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、（３）セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、（４）トラガカント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤ワックス、（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油、（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、ならびに（２１）薬学的製剤において用いられる他の無毒の適合性物質が挙げられる。

【0251】

薬学的組成物（調製物）は、対象に、いくつかの投与経路のうちのいずれかによって投与され得、投与経路は、例えば、経口（例えば、水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液中のものとしての水薬、錠剤、（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）カプセル、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト）；口腔粘膜を介する吸収（例えば舌下）；肛門、直腸または膣（例えば、ペッサリー、クリームまたは泡として）；非経口（例えば、滅菌溶液または懸濁液として、筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；及び局所（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとして、または点眼剤として）を含む。化合物はまた、吸入のために処方され得る。ある特定の実施形態において、化合物は、簡単に、滅菌水中に溶解されたものまたは滅菌水中に懸濁したものであり得る。適切な投与経路及びそれらに好適な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０及び同第４，１７２，８９６号、ならびにそれらで引用されている特許に見出され得る。

【0252】

製剤は、好都合に、単位剤形において提示され得、薬学の分野で周知のいずれかの方法によって調製され得る。ある特定の実施形態において、単位剤形は、錠剤である。ある特定の実施形態において、単位剤形は、（遊離塩基化合物１の重量による）５ｍｇの用量強度の錠剤である。ある特定の実施形態において、単位剤形は、（遊離塩基化合物１の重量による）２５ｍｇの用量強度の錠剤である。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療されている対象、特定の投与様式に依存して変動する。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、概して、治療効果をもたらす化合物のこの量である。概して、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセント～約９９パーセントの活性成分、好ましくは、約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント～約３０パーセントの範囲である。

【0253】

これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本明細書で提供される化合物を、担体及び任意選択で１つ以上の副成分と会合させるステップを含む。概して、製剤は、本明細書で提供される化合物を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、または両方と均一かつ密接に会合させることと、次いで、必要に応じて、生成物を成形することとによって調製される。

【0254】

経口投与に好適である本明細書で提供される製剤は、（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、（香味付けされたベース、通常、スクロース及びアカシア、またはトラガカントを使用する）ロゼンジ、凍結乾燥剤、粉末、顆粒の形態；または水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液としてのもの；または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとしてのもの；またはエリキシル剤もしくはシロップ剤としてのもの；または（不活性ベース、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシアを使用する）トローチとしてのもの；及び／または口腔洗浄剤としてのものなどであり得、それぞれは、所定の量の本明細書で提供される化合物を、活性成分として含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与され得る。

【0255】

経口投与のための固体剤形（（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末及び顆粒など）を調製するために、活性成分は、１つ以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムと混合され、及び／または以下、（１）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシア、（３）保水剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート及び炭酸ナトリウム、（５）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物、（１０）錯化剤、例えば、修飾及び未修飾シクロデキストリン、ならびに（１１）着色剤のうちのいずれかと混合される。（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）カプセル、錠剤及び丸剤の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いられ得る。

【0256】

錠剤は、任意選択で、１つ以上の副成分とともに、圧縮または成型することによって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製され得る。成型錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた化合物末の混合物を成型することによって作製され得る。

【0257】

薬学的組成物の錠剤、ならびに他の固体剤形、例えば、糖衣錠、（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）カプセル、丸剤及び顆粒は、任意選択で、刻み目が付けられてもよく、またはコーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング及び薬学的処方の分野で周知の他のコーティングで調製されてもよい。これらはまた、それらの中の活性成分の徐放または制御放出を提供するように、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／またはマイクロスフェアを使用して処方され得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくはある他の滅菌注射可能媒体中に溶解され得る滅菌固体組成物の形態における滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意選択で、不透明剤を含有し得、活性成分（複数可）を、胃腸管のある特定の部分のみにおいてまたはその部分において優先的に、任意選択で、遅延様式で放出する組成物のものあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、マイクロカプセル化形態であることができ、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１つ以上を有するマイクロカプセル化形態であることができる。

【0258】

経口投与に有用な液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、再構成のための凍結乾燥剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナッツ（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ）油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。

【0259】

不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤及び保存剤を含むことができる。

【0260】

懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有し得る。

【0261】

直腸、膣または尿道投与のための薬学的組成物の製剤は、坐剤として提示され得、坐剤は、１つ以上の活性化合物を、１つ以上の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得、１つ以上の好適な非刺激性賦形剤または担体は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含み、坐剤は、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する。

【0262】

口腔への投与のための薬学的組成物の製剤は、口腔洗浄剤または口腔スプレーまたは経口軟膏として提示され得る。

【0263】

代替としてまたは加えて、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤまたは他の腔内デバイスを介する送達のために処方され得る。このようなデバイスを介する送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸または腸への送達に特に有用であり得る。

【0264】

膣投与に好適である製剤はまた、適切であることが当該技術分野で既知である担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤を含む。

【0265】

局所または経皮投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得るいずれかの保存剤、緩衝液または噴射剤と混合され得る。

【0266】

軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有し得る。

【0267】

粉末及びスプレーは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーは、加えて、通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素、ならびに揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンを含有することができる。

【0268】

経皮パッチは、体への本明細書で提供される化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。このような剤形は、活性化合物を適切な媒体中に溶解するまたは分散させることによって作製され得る。また、吸収増強剤が、皮膚をわたる化合物の流束を増加させるために使用され得る。このような流束の速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることのいずれかによって制御され得る。

【0269】

また、点眼用製剤、眼軟膏、粉末及び溶液などが、本開示の範囲内であるとして企図される。例示的な点眼用製剤は、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号及び同第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されており、それらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。所望の場合、液体点眼用製剤は、涙液、房水もしくは硝子体液のものと同様の特性を有するか、またはこのような流体と適合する。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、外用投与、例えば、点眼剤、またはインプラントを介する投与）である。

【0270】

本明細書で使用される場合、「非経口投与」及び「非経口投与される」という語句は、経腸及び外用投与以外の、通常、注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入を含むが、これらに限定されない。

【0271】

非経口投与に好適な薬学的組成物は、１つ以上の活性化合物を、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンとの組み合わせで、または使用直前に滅菌注射可能溶液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末との組み合わせで含み、これらは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化もしくは増ちょう剤を含有し得る。

【0272】

本明細書で提供される薬学的組成物中で用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなど）及びそれらの好適な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、ならびに注射可能有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンの使用によって維持され得、分散液の場合、必要とされる粒子サイズの維持によって維持され得、界面活性剤の使用によって維持され得る。

【0273】

これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール及びフェノールソルビン酸などを含めることによって確実にされ得る。また、等張剤、例えば、糖及び塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることが望ましいことがある。加えて、注射可能薬学的形態の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによってもたらされ得る。

【0274】

いくつかの場合において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、乏しい水溶性を有する結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで、その溶解速度は、結晶サイズ及び結晶性形態に依存し得る。代替として、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクル中に溶解するまたは懸濁させることによって達成される。

【0275】

注射可能デポー形態は、主題化合物のマイクロカプセル化マトリックスを、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド－ポリグリコリド中で形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比及び用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤はまた、薬物を、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することによって調製される。

【0276】

本明細書で提供される方法における使用のために、活性化合物は、それ自体でまたは薬学的組成物として投与され得、薬学的組成物は、例えば、０．１～９９．５％（より好ましくは、０．５～９０％）の活性成分を、薬学的に許容される担体との組み合わせで含有する。

【0277】

また、導入方法が、再充填可能または生分解性デバイスによって提供され得る。近年、様々な徐放性ポリマーデバイスが、タンパク質性バイオ医薬品を含む薬物の制御送達のために開発されており、インビボで試験されている。生分解性及び非分解性ポリマーの両方を含む（ヒドロゲルを含む）様々な生体適合性ポリマーが、化合物を特定の標的部位において持続放出するためのインプラントを形成するために使用され得る。

【0278】

薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、所望の治療応答を、特定の患者、組成物及び投与様式について、患者に毒性であることなく達成するのに有効である活性成分の量を得るように変動し得る。

【0279】

選択される投与量レベルは、様々な因子に依存し、因子は、用いられる特定の化合物もしくは化合物の組み合わせ、またはそれらのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられている特定の化合物（複数可）の排泄速度、治療の持続期間、用いられる特定の化合物（複数可）との組み合わせで使用される他の薬物、化合物及び／または材料、治療されている対象の年齢、性別、体重、状態、健康全般及び以前の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む。

【0280】

当該技術分野の通常の技能を有する医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に決定及び処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるものよりも低いレベルでの用量の薬学的組成物または化合物から開始することができ、投与量を、所望の効果が達成されるまで徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を誘発するのに十分である化合物の濃度を意味する。概して、化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢及び病歴に従って変動することが理解される。有効量に影響する他の因子は、対象の状態の重症度、治療されている障害、化合物の安定性、及び所望の場合、本明細書で提供される化合物とともに投与されている別のタイプの治療剤を含み得るが、これらに限定されない。より大きい総用量が、薬剤の複数回の投与によって送達され得る。有効性及び投与量を決定するための方法は、当業者に既知である（参照により本明細書に組み込まれるＩｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ ｅｄ．，１８１４－１８８２）。

【0281】

所望の場合、有効な日用量の活性化合物は、別個に投与される１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上の副用量として、１日中適切な間隔で、任意選択で、単位剤形で投与され得る。本明細書で提供されるある特定の実施形態において、活性化合物は、１日２または３回投与され得る。好ましい実施形態において、活性化合物は、１日１回投与される。

【0282】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、単独で使用されてもよく、または別のタイプの治療剤と合同して投与されてもよい。本明細書で使用される場合、「合同投与」という語句は、２つ以上の異なる治療化合物のいずれかの投与形態であって、以前に投与された治療化合物が、依然として体内で有効でありつつ、第２の化合物が投与される（例えば、２つの化合物が、対象において同時に有効であり、これは、２つの化合物の相乗効果を含み得る）、投与形態を指す。例えば、異なる治療化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかにおいて、同時または逐次のいずれかで投与され得る。ある特定の実施形態において、異なる治療化合物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間または１週間以内に投与され得る。したがって、このような治療を受容する対象は、異なる治療化合物の併用効果から利益を得ることができる。

【0283】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物と１つ以上の追加の治療剤（複数可）（例えば、１つ以上の追加の化学療法剤（複数可））との合同投与は、本明細書で提供される化合物または１つ以上の追加の治療剤（複数可）のそれぞれの個別の投与に対して改善された有効性を提供する。ある特定のこのような実施形態において、合同投与は、相加効果を提供し、相加効果とは、本明細書で提供される化合物及び１つ以上の追加の治療剤（複数可）の個別の投与の効果のそれぞれの総体を指す。

【0284】

湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤、保存剤、及び抗酸化剤が組成物中に存在することもできる。

【0285】

薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウムなど、（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル及びアルファトコフェロールなど、ならびに（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸及びリン酸などが挙げられる。

【0286】

ここで概して説明されている本開示は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解され、実施例は、本開示のある特定の態様及び実施形態の単なる例示の目的で含まれており、本開示を限定することは意図されていない。

【実施例】

【0287】

実施例１．
Ｂａ／Ｆ３安定発現細胞株の生成。ＣＤ７４－ＲＯＳ１野生型（ｗｔ）及びＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒをコードする遺伝子を合成し（ＧｅｎｅＲａｙ）、レトロウイルス構築物ｐＭＳＣＶ－ｐｕｒｏ（Ｂｉｏｖｅｃｔｏｒ）内にクローニングし、レトロウイルス粒子内にパッケージングした。ウイルスを使用して、Ｂａ／Ｆ３細胞（ＲＩＫＥＮ）を感染多重度＝１で１日にわたって感染させた。感染細胞を、マウスＩＬ－３（１０ｎｇ／ｍＬ）で補充された培地（１０％のウシ胎仔血清と、１％のストレプトマイシン及びペニシリンと、を有する、ＲＰＭＩ－１６４０）中で２日間レスキューし、安定発現細胞株を、ＩＬ－３除去及びピューロマイシン（０．８μｇ／ｍＬ）によって７日間選択した。モノクローンを、ピューロマイシン（０．８μｇ／ｍＬ）を含有するＩＬ－３不含培地中の単一細胞希釈によって選択した。所望の遺伝子の形質転換を、サンガーシーケンシング及びウエスタンブロットによって、ＲＯＳ１抗体（ＣＳＴ ＃３２８７）を使用して確認した。

【0288】

細胞増殖アッセイ。安定発現細胞を、１，０００個の細胞／ウェル（４０μＬ）で、３８４ウェルプレート内に１日にわたって蒔いた。次いで、試験化合物（４０ｎＬ）を、ＴＥＣＡＮ ＥＶＯ２００液体ハンドラーを使用して３倍希釈系列で添加し、７２時間インキュベートした。プレートを、室温で１５分間平衡化し、続いて、４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。発光を、プレートリーダーにおいて測定した。最大半数阻害濃度（ＩＣ_５０）を、４パラメータロジスティック回帰を使用して、パーセント阻害及び阻害剤濃度から計算した。

【0289】

化合物１及びいくつかのＲＯＳ１阻害剤の結果を、以下に示す。

【表2】

【0290】

実施例２．化合物１のインビボ評価
モデル２Ａ：雌性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスに、モデルＬＵ－０１－０４１４からの腫瘍切片（約３０ｍｍ^３）を右側腹部内に皮下移植した。モデルＬＵ－０１－０４１４は、ＮＳＣＬＣを有し喫煙歴が不明である５１歳の女性に由来した。腫瘍は、Ｇ３であり、腫瘍ステージは、Ｔ２Ｎ２Ｍ０であった。腫瘍は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１を保有した。有効性研究において、腫瘍が１６０ｍｍ^３の平均腫瘍体積に成長した後に、マウス（ｎ＝５～８匹／群）をランダム化し、マウスに、１日２回（ＢＩＤ；１２時間間隔）の強制経口投与によって、ビヒクルまたは化合物１を２８日間投与した。結果を、図２Ａに示す。

【0291】

モデル２Ｂ：雌性無胸腺ヌード－Ｆｏｘｎ１^ｎｕマウスに、モデルＣＴＧ－０８４８からの腫瘍断片を左側腹部内に皮下移植した。モデルＣＴＧ－０８４８は、ステージＩＩのＮＳＣＬＣを有する４１歳のアジア系男性に由来した。腫瘍は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１融合物を保有した。腫瘍がおよそ２４０ｍｍ^３に成長した後に、マウス（ｎ＝５～５匹／群）をランダム化し、マウスに、ビヒクルまたは化合物１を、１日２回（ＢＩＤ、１２時間間隔）の強制経口投与によって２１日間の投薬（ＢＩＤ×２１日間）で投与した。結果を、図２Ｂに示す。

【0292】

モデル２Ｃ：雌性無胸腺ヌード－Ｆｏｘｎ１^ｎｕマウスに、モデルＣＴＧ－２５３２からの腫瘍断片を左側腹部内に皮下移植し、モデルＣＴＧ－２５３２は、ステージＩＶのＮＳＣＬＣを有する女性アジア系非喫煙者であって、その疾患が、ＴＫＩクリゾチニブに応答し、次いで、進行した、女性アジア系非喫煙者に由来した。腫瘍は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒを保有した。腫瘍がおよそ２１５に成長した後に、マウス（ｎ＝５匹／群）をランダム化し、マウスに、ビヒクル、または１、５もしくは１５ｍｇ／ｋｇの化合物１を、１日２回（ＢＩＤ、１２時間間隔）の強制経口投与によって２１日間の投薬（ＢＩＤ×２１日間）で投与した。結果を、図２Ｃに示す。

【0293】

実施例３．化合物１のインビボ評価
モデル１（ＬＵ－０１－０４１４ ＰＤＸ ＳＤＣ４－ＲＯＳ１）：雌性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスに、モデルＬＵ－０１－０４１４からの腫瘍切片（約３０ｍｍ^３）を右側腹部内に皮下移植した。モデルＬＵ－０１－０４１４は、ＮＳＣＬＣを有し喫煙歴が不明である５１歳の女性に由来した。腫瘍は、Ｇ３であり、腫瘍ステージは、Ｔ２Ｎ２Ｍ０であった。腫瘍は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１を保有した。腫瘍が４９２ｍｍ^３の平均腫瘍体積に成長した後に、マウスは、単一用量またはＢＩＤ×５日間のビヒクルまたは化合物１を受容し、腫瘍及び血液を、最終用量の１時間及び１２時間（治療のみ）後に収集した。腫瘍を、分割し瞬間凍結し、ウエスタンブロット（図４Ａ及び図４Ｂ、以下に記載される）のために処理したか、またはホルマリン中で２４～４８時間固定し、続いて、ＦＦＰＥブロックを調製し、免疫組織化学解析（図５Ａ、以下に記載される）もしくはＮａｎｏＳｔｒｉｎｇアッセイによる遺伝子発現解析（図６Ａ、以下に記載される）のために処理した。血液試料を、ＥＤＴＡ－Ｋ２を収容するチューブ内に収集し、遠心分離し、得られた血漿を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって解析して、血漿中の化合物１の総濃度を決定した。化合物１の遊離濃度（図４Ａ）を、平衡透析によって決定された雌性Ｂａｌｂ／ｃマウス血漿中の化合物１についての非結合型割合を掛けることによって計算した。

【0294】

モデル２（ＣＴＧ－０８４８ ＰＤＸ ＣＤ７４－ＲＯＳ１）：雌性無胸腺ヌード－Ｆｏｘｎ１^ｎｕマウスに、モデルＣＴＧ－０８４８からの腫瘍断片を左側腹部内に皮下移植した。モデルＣＴＧ－０８４８は、ステージＩＩのＮＳＣＬＣを有する４１歳のアジア系男性に由来した。腫瘍は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１融合物を保有した。腫瘍が３５０～５００ｍｍ^３に成長した後に、マウスは、単一用量またはＢＩＤ×５日間のビヒクルまたは化合物１を受容し、腫瘍を、最終用量の１時間及び１２時間（治療のみ）後に収集し、モデル１について記載されるように、ウエスタンブロット解析（図４Ｃ）、免疫組織化学解析（図５Ｂ）または遺伝子発現解析（図６Ｂ）のために処理した。

【0295】

モデル３（ＣＴＧ－２５３２ ＰＤＸ ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ）：雌性無胸腺ヌード－Ｆｏｘｎ１^ｎｕマウスに、モデルＣＴＧ－２５３２からの腫瘍断片を左側腹部内に皮下移植し、モデルＣＴＧ－２５３２は、ステージＩＶのＮＳＣＬＣを有する女性アジア系非喫煙者であって、その疾患が、ＴＫＩクリゾチニブに応答し、次いで、進行した、女性アジア系非喫煙者に由来した。腫瘍は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒを保有した。腫瘍が３５０～５００ｍｍ^３に成長した後に、マウスは、単一またはＢＩＤ×５日（合計１１個の用量）のビヒクルまたは化合物１を受容し、腫瘍を、最終用量の１時間及び１２時間（治療のみ）後に収集し、モデル１について記載されるように、ウエスタンブロット解析（図４Ｄ）、免疫組織化学解析（図５Ｃ）または遺伝子発現解析（図６Ｃ）のために処理した。

【0296】

以下の調製物を、これらの３つのモデルにおいて、腫瘍におけるＲＯＳ１シグナル伝達における化合物１の阻害活性を評価するために使用した。

【0297】

ウエスタンブロット解析のために、瞬間凍結腫瘍を、切断し、（プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテルを含有する）ＲＩＰＡ緩衝液で溶解し、粉砕し遠心分離した。上清を収集し、タンパク質を定量化し、同様の濃度の上清試料を、電気泳動によって分離し、ニトロセルロース膜に移した。膜を、切断しブロットし、ＨＲＰ基質で処理し、化学発光を、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｍａｇｅｒ ６８０によって検出した。個々のバンドの強度を、１Ｄ ｑｕａｎｔ（ＧＥ）デンシトメトリーソフトウェアを使用して定量化した。以下の抗体、ホスホ－ＲＯＳ１（Ｔｙｒ２２７４）、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＣＳＴ）３０７８；ＲＯＳ１（Ｄ４Ｄ６）ＣＳＴ ３２８７；ホスホ－ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）（Ｄ９Ｅ）、ＣＳＴ ４０６０；ＡＫＴ、ＣＳＴ ９２７２；ホスホ－ｐ４４／４２ ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）、ＣＳＴ ９１０１；ｐ４４／４２ ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）、ＣＳＴ ９１０２；β２ミクログロブリン（β２ｍ）、ＣＳＴ １２８５１；ＧＡＰＤＨ（Ｄ４Ｃ６Ｒ）、ＣＳＴ ９７１６６；ヤギ抗ウサギＩｇＧ Ｈ＆Ｌ（ＨＲＰ）、Ａｂｃａｍ ａｂ６７２１；及びヤギ抗マウスＩｇＧ Ｈ＆Ｌ（ＨＲＰ）、Ａｂｃａｍ ａｂ９７０２３を使用した。

【0298】

免疫組織化学解析のために、ＦＦＰＥブロックを切片化し、Ｌｅｉｃａ Ｂｏｎｄ ＲＸシステムで自動的に染色し、Ｌｅｉｃａ Ａｐｅｒｉｏ Ｖｅｒｓａ８でイメージングした。腫瘍領域を、ＨＡＬＯ（Ｉｎｄｉｃａ Ｌａｂｓ）において手動で選択し、陽性細胞の百分率を、自動的に記録した。以下の抗体、ＲＯＳ１、ＣＳＴ ６３４５２；ウサギＩｇＧ、Ａｂｃａｍ １７２７３０；ＥＲＫ、ＣＳＴ ４６９５；ホスホ－ＥＲＫ、ＣＳＴ ４３７６；及びＫｉ－６７、ＣＳＴ ９０２７を使用した。

【0299】

ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇアッセイによる遺伝子発現解析のために、ＲＮＡを、ＲＮＡｓｔｏｒｍ ＦＦＰＥ ＲＮＡ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ＫｉｔによってＦＦＰＥ切片から抽出し、ＮａｎｏＤｒｏｐ、Ｑｕｂｉｔ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＢｉｏＡｎａｌｙｚｅｒ ２１００によって定量化し、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ ｎＣｏｕｎｔｅｒ ＰａｎＣａｎｃｅｒ Ｈｕｍａｎ Ｐａｔｈｗａｙｓ Ｐａｎｅｌによって、製造業者の説明書に従って解析した。ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇデータを、Ｅｘｃｅｌ及びＲ／Ｂｉｏｃｏｎｄｕｔｏｒからのパッケージによって解析し、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇデータは、実験の品質管理、陰性及び陽性スパイクインによるバックグラウンド相関及び直線性、比率の中央値（Ｍｅｄｉａｎ ｏｆ Ｒａｔｉｏ）法によるハウスキーピング遺伝子に基づく正規化、ならびにＷａｌｔ検定よる差次的遺伝子発現解析を含み、ｐ値を、複数の試験についてＢｅｎｊａｍｉｎｉ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法で補正した。

【0300】

実施例４：第１／２相臨床研究
ＦＩＨ第１／２相多施設非盲検用量漸増及び拡大研究を行って、化合物１の安全性及び耐容性を評価し、ＲＰ２Ｄを決定し、進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣ及び他の進行性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有する患者における抗腫瘍活性を評価する。

【0301】

第１相の目的：

【0302】

主要目的：進行性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有する患者における化合物１のＲＰ２Ｄ及び／または最大耐用量（ＭＴＤ）を決定すること。

【0303】

副次目的：化合物１の全体的な安全性及び耐容性を評価すること；化合物１のＰＫプロファイルを特徴付けること；進行性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有する患者における化合物１の予備的抗腫瘍活性を評価すること。

【0304】

第２相の目的：

【0305】

主要目的：進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣ及び他の固形腫瘍を有する患者におけるＲＰ２Ｄでの化合物１のＯＲＲを評価すること。

【0306】

副次目的：ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣ及び他の固形腫瘍を有する患者における臨床有効性の追加の尺度を評価すること；進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣ及び他の固形腫瘍を有する患者におけるＲＰ２Ｄでの化合物１の頭蓋内抗腫瘍活性を評価すること；ＲＰ２Ｄでの化合物１の安全性及び耐容性を特徴付けること；ＲＰ２Ｄでの化合物１のＰＫプロファイルを確認すること。

【0307】

第１相エンドポイント：

【0308】

主要エンドポイント：サイクル１中の用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率

【0309】

副次エンドポイント：
●治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率及び重症度、ならびに臨床的に関連する検査パラメータにおける変化
●化合物１の薬物動態パラメータ：最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）；Ｃ_ｍａｘ－用量正規化；投薬間隔終了時の血漿中濃度（Ｃ_ｔａｕ）；最大濃度の時間（Ｔ_ｍａｘ）；投薬間隔終了時の曲線下面積（ＡＵＣ_ｔａｕ）；ＡＵＣ_ｔａｕ－用量正規化；時間０～２４の曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）；ＡＵＣ_０～２４－用量正規化；時間０～無限大の曲線下面積（ＡＵＣ_ｉｎｆ）；ＡＵＣ_ｉｎｆ－用量正規化；経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）；分布容積（Ｖ_ｚ／Ｆ）；及び半減期（ｔ_１／２）
●Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓバージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ １．１）による客観的奏効率（ＯＲＲ）－ＲＥＣＩＳＴ １．１に従った完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を有する患者のパーセントとして定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による奏効の持続期間（ＤＯＲ）－レスポンダーにおいて、ＲＥＣＩＳＴ １．１による最初の奏効からＸ線撮影疾患進行または死亡までの時間として定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による頭蓋内ＯＲＲ（ＩＣ－ＯＲＲ）－測定可能転移性ＣＮＳ疾患を有する患者において、最大５つの頭蓋内標的病変が、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従った奏効について評価される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による頭蓋内ＤＯＲ（ＩＣ－ＤＯＲ）－転移性ＣＮＳ疾患を有するレスポンダーにおいて、ＲＥＣＩＳＴ １．１による最初のＩＣ奏効からＸ線撮影ＩＣ疾患進行または死亡までの時間として定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による臨床的有用率（ＣＢＲ）－ＲＥＣＩＳＴ １．１に従った少なくとも２４週間の持続期間の確定ＣＲまたはＰＲまたは安定した疾患（ＳＤ）を有する患者のパーセントとして定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による奏効までの時間－最初の用量からＲＥＣＩＳＴ １．１に従った最初の確定Ｘ線撮影奏効までの時間として定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による無増悪生存期間（ＰＦＳ）－最初の用量からＲＥＣＩＳＴ １．１によるＸ線撮影疾患進行または死亡までの時間として定義される

【0310】

探索的エンドポイント：
●化合物１の奏効に関連する薬力学的マーカー
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による頭蓋外ＯＲＲ（ＥＣ－ＯＲＲ）
●頭蓋外転移性疾患を有する患者において、研究者評価によるＲＥＣＩＳＴ １．１に従った頭蓋外奏効を有する患者のパーセントとして定義される
●化合物１の代謝物プロファイルを評価する

【0311】

第２相エンドポイント：

【0312】

主要エンドポイント：ＲＥＣＩＳＴ １．１によるＯＲＲ－Ｂｌｉｎｄｅｄ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗ（ＢＩＣＲ）によるベースラインでの測定可能疾患を有することが確定された患者の、ＢＩＣＲによるＲＥＣＩＳＴ １．１に従った確定ＣＲまたはＰＲを有する患者の割合として定義される。

【0313】

副次エンドポイント
●ＲＥＣＩＳＴ １．１によるＤＯＲ－レスポンダーにおいて、ＲＥＣＩＳＴ １．１による最初のＢＩＣＲ評価確定奏効からＸ線撮影疾患進行または死亡までの時間として定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１によるＩＣ－ＯＲＲ－測定可能転移性ＣＮＳ疾患を有する患者において、最大５つの頭蓋内標的病変が、ＢＩＣＲによるベースラインでの測定可能頭蓋内疾患を有することが確定された患者の、ＢＩＣＲによるＲＥＣＩＳＴ １．１に従った奏効について評価される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１によるＩＣ－ＤＯＲ－転移性ＣＮＳ疾患を有するレスポンダーにおいて、ＲＥＣＩＳＴ １．１による最初のＢＩＣＲ評価確定奏効からＸ線撮影疾患進行または死亡までの時間として定義される。
●ＲＥＣＩＳＴ １．１によるＣＢＲ－ＢＩＣＲによるＲＥＣＩＳＴ １．１に従った少なくとも２４週間の持続期間の確定ＣＲまたはＰＲまたはＳＤを有する患者のパーセントとして定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による奏効までの時間－最初の用量からＢＩＣＲによるＲＥＣＩＳＴ １．１に従った最初の確定Ｘ線撮影奏効までの時間として定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１によるＩＣ奏効までの時間－転移性ＣＮＳ疾患を有する患者において、最初の用量からＢＩＣＲによるＲＥＣＩＳＴ １．１に従った最初の確定Ｘ線撮影ＩＣ奏効までの時間として定義される
●ＴＥＡＥの発生率及び重症度、ならびに臨床的に関連する検査パラメータにおける変化
●化合物１の薬物動態パラメータ－Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ－用量正規化、Ｃ_ｔａｕ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｔａｕ、ＡＵＣ_ｔａｕ－用量正規化、ＡＵＣ_０～２４、ＡＵＣ_０～２４－用量正規化、ＡＵＣ_ｉｎｆ、ＡＵＣ_ｉｎｆ－用量正規化、ＣＬ／Ｆ、Ｖ_ｚ／Ｆ、ｔ_１／２
●ＲＥＣＩＳＴ １．１によるＰＦＳ－最初の用量からＢＩＣＲ評価に基づくＲＥＣＩＳＴ １．１によるＸ線撮影疾患進行または死亡までの時間として定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による頭蓋内ＰＦＳ（ＩＣ－ＰＦＳ）－転移性ＣＮＳ疾患の患者において、最初の用量からＢＩＣＲ評価に基づくＲＥＣＩＳＴ １．１によるＸ線撮影疾患進行または死亡までの時間として定義される
●全生存期間（ＯＳ）－最初の用量からいずれかの原因による死亡までの時間として定義される

【0314】

研究設計：研究を、２つの相において行う（図１）。
●第１相は、３＋３の導入期間を有する用量漸増を有するベイズ最適間隔設計（ＢＯＩＮ）を用いる。少なくとも１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法で治療された進行性／転移性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有する患者。
●第２相は、５つのコホートを含む。
○コホート２ａ：ＴＫＩ療法により無処置である進行性／転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣを有する患者。免疫療法とのまたはそれなしでの最大１つの以前の白金ベースの化学療法が可能とされる。
○コホート２ｂ：１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ（クリゾチニブまたはエヌトレクチニブのいずれか）で治療されており、以前の白金ベースの化学療法または免疫療法が可能とされない進行性／転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣを有する患者。
○コホート２ｃ：１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ（クリゾチニブまたはエヌトレクチニブのいずれか）で治療されており、免疫療法とともにまたはそれなしで、１つの以前の白金ベースの化学療法で治療された進行性／転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣを有する患者。
○コホート２ｄ：２つ以上の以前のＲＯＳ１ ＴＫＩで治療されており、免疫療法とともにまたはそれなしで、最大１つの以前の白金ベースの化学療法で治療された進行性／転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣを有する患者。
○コホート２ｅ（探索的）：いずれかの進行性／転移性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有し（ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣを有し、その他の点ではいずれもの他のコホートに適格でない患者を含む）、いずれかの以前の療法において進行した（以前のＲＯＳ１ ＴＫＩにおいて進行した患者を含むが、これに限定されない）患者。

【0315】

研究の第１相部分は、３＋３の導入期間を有するＢＯＩＮ設計を用いて、用量漸増を評価する。研究の第１相部分の主要目的は、ＲＰ２Ｄを決定し、固形腫瘍を有する患者における化合物１の安全性を評価することである。安全性プロファイルは、身体検査；ＥＣＯＧ ＰＳ；検査パラメータ、ＥＣＧ、バイタルサイン及び眼科検査（ベースラインのみであり、臨床的に示された場合）におけるベースラインからの変化；ならびにＡＥの報告に基づいて評価される。ＤＬＴ観察期間は、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）の最初の用量から第１のサイクル（２８日間のサイクル期間）の終了までと定義される。

【0316】

患者が、所与の用量レベルで治療され、２８日間モニタリングされた後に、全ての入手可能な安全性データが再調査される。次の投薬群の開始は、ＢＯＩＮ解析の成績に依存する。

【0317】

ＲＰ２Ｄの選択は、十分な数の患者が、登録され、最初のイメージング／有効性評価を完了し、データが再調査された後に行われる。

【0318】

第１相用量レベル：第１相は、疾患進行、許容されない毒性または同意の自発的撤回まで１日１回（ＱＤ）継続的に経口投与された化合物１単剤療法の漸増用量を評価する。それぞれの治療サイクルは、２８日間である。ＢＯＩＮ設計下で、最大およそ５３人の患者が、登録され、以下の表に提示される用量レベルで治療される。

【表3】

【0319】

中間用量レベルは、用量漸増中に探索され得る；より低い用量レベル（例えば、１０ｍｇ ＱＤ及び５ｍｇ ＱＤ）が、ＢＯＩＮの結果に基づいて追加の用量レベルとして探索され得る。

【0320】

推奨第２相用量：推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）は、ＭＴＤもしくはより低い最適な生物学的用量、または最大実行可能用量であると予想され、研究の第２相部分における試験に好適であるとして考えられる用量レベルである。ＲＰ２Ｄは、ＰＫモデリングシミュレーションに基づいて、末梢及びＣＮＳにおけるＧ２０３２Ｒ ＲＯＳ１変異の十分な標的範囲を達成することが期待される；ＲＰ２Ｄはまた、予備的抗腫瘍活性とともに耐容性がある安全性プロファイルを実証する。ＲＰ２Ｄの選択は、第１相から得られたデータの全体を使用して行われ、臨床ＰＫ、薬力学、安全性及び抗腫瘍活性の評価を含む。

【0321】

治療の持続期間：両方の相にわたって、患者は、研究薬物を、最初の用量から疾患進行の独立した放射線確認、許容されない毒性、患者による撤回、終了研究または商業的可用性まで継続的に受容する。患者は、局所アブレーションに好適である体または脳における進行後に、化合物１を継続して受容し得る。

【0322】

研究終了の定義：研究の終了は、研究における最後の患者の最後の来院日または研究の終了日として定義される。

【0323】

参加基準：患者は、研究における登録に適格であるために、以下の基準の全てを満たさなければならない。
１． １８歳以上の年齢。（第２相コホート２ｅのみ：１２歳以上の年齢及び４０ｋｇ超の体重。）
２． 疾患基準
ａ．フェーズ１：米国内のＣｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ（ＣＬＩＡ）研究所または米国（ＵＳ）外の同等に認定された診断研究所において、局所診断試験もしくは市販の試験を使用して、または規制当局により承認された蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）もしくは次世代シーケンシング（ＮＧＳ）もしくは逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）によって試験することによって決定された、実証されたＲＯＳ１再編成を有する組織学的または細胞学的に確認された転移性固形腫瘍。
ｂ．コホート２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ：ＣＬＩＡまたは同等に認定された診断研究所において、局所診断試験もしくは市販の試験を使用して、または規制当局により承認されたＦＩＳＨもしくはＮＧＳもしくはＲＴ－ＰＣＲによって試験することによって決定された、ＲＯＳ１再編成を有する組織学的または細胞学的に確認された転移性ＮＳＣＬＣ。
ｃ．コホート２ｅ：ＣＬＩＡまたは同等に認定された診断研究所において、局所診断試験もしくは市販の試験を使用して、または規制当局により承認されたＦＩＳＨもしくはＮＧＳもしくはＲＴ－ＰＣＲによって試験することによって決定された、ＲＯＳ１再編成を有する組織学的または細胞学的に確認された（ＮＳＣＬＣ以外の）転移性固形腫瘍。
３． 以前の抗がん治療
ａ．フェーズ１：少なくとも１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法を受容していなければならない；免疫療法とのまたはそれなしでのいずれかの数の以前の白金ベースの化学療法が可能とされる。
ｂ．コホート２ａ：ＴＫＩ療法及び（免疫療法とのまたはそれなしでの）最大１つの以前の白金ベースの化学療法により無処置でなければならない。
ｃ．コホート２ｂ：１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法（クリゾチニブまたはエヌトレクチニブのいずれか）を受容していなければならず、以前の白金ベースの化学療法または免疫療法を受容していてはならない。
ｄ．コホート２ｃ：１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法（クリゾチニブまたはエヌトレクチニブのいずれか）及び（免疫療法とのまたはそれなしでの）１つの以前の白金ベースの化学療法を受容していなければならない。
ｅ．コホート２ｄ：少なくとも２つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法及び（免疫療法とのまたはそれなしでの）最大１つの以前の白金ベースの化学療法を受容していなければならない。
ｆ．コホート２ｅ：いずれかの以前の療法において進行していなければならない（以前のＲＯＳ１ ＴＫＩにおいて進行した患者を含むが、これに限定されない）。
４． フェーズ１：ＲＥＣＩＳＴ １．１に従った評価可能疾患（標的または非標的）を有さなければならない。フェーズ２：ＲＥＣＩＳＴ １．１に従った１つ以上の放射線測定可能標的病変として定義される測定可能疾患を有さなければならない（Ｏｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９８２，５（６）：６４９－６５５）。全ての研究パートにおいて、ＲＥＣＩＳＴ １．１によって定義される１０ｍｍ以上の無症候性ＣＮＳのみの測定可能疾患を有する患者が適格である。
５． 患者は、腫瘍組織（適用可能な場合、保存記録されたもの、または新鮮生検）をＲＯＳ１ステータス確認のために提供することに同意し、安全であり医学的に実行可能であると考えられる場合、治療中の腫瘍生検を検討する意思がある。
６． ０、１または２のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００９，４５（２）：２２８－２４７）。
７． 研究薬物の最初の用量前に実行される以下の検査評価によって示される適切な臓器機能及び骨髄予備。
ａ．骨髄機能：１５００／μＬ以上の好中球絶対数（ＡＮＣ）；７５，０００／μＬ超の血小板数；８ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン。
ｂ．腎機能：Ｃｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式による６０ｍＬ／分以上の推定クレアチニンクリアランス。
ｃ．肝機能：患者が３．０ｍｇ／ｄＬ未満の総ビリルビンを有さなければならないジルベール症候群の証拠がない限り、１．５×ＵＬＮ未満のビリルビン；３．０×ＵＬＮ以下のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（肝臓転移併発の場合、５．０×ＵＬＮ以下）。
８． 以前の抗がん療法に関連する全ての臨床的に関連する毒性は、グレード１以下またはベースラインに回復していなければならない（脱毛症または聴器毒性を除く）。
９． 妊娠可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）及び男性患者は、説明と同意書（ＩＣＦ）に署名した時から、研究の持続期間にわたって、かつ研究薬物の最後の投与後女性については３０日間、男性については９０日間にわたって、性行為を慎む意思、または有効な避妊法を使用する意思、または外科的に不妊である意思がなければならない。ＷＯＣＢＰのための有効な避妊は、Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）基準に基づく１つの「非常に有効な方法」または２つの「有効な」方法を含む。
１０． 書面による説明と同意を提供し、研究プロトコルの要件に準拠する意思及び能力があること。１８歳未満の患者（第２相コホート２ｅのみ）については、賛成が得られなければならず、親／保護者は、書面による同意を提供しなければならない。

【0324】

除外基準：以下の基準のうちのいずれかを満たす患者は、研究から除外される。
１． 患者のがんは、ＲＯＳ１以外の既知の一次ドライバー改変を有する。例えば、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＭＥＴ、ＲＥＴまたはＢＲＡＦにおける標的可能変異を有するＮＳＣＬＣ；発がん性ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＢＲＡＦ変異を有する結腸直腸。
２． 化合物１の賦形剤に対する既知のアレルギー／過敏症。
３． 研究参加の４週間以内の大手術。小外科手技（例えば、ポート挿入）は、許可されるが、臨床的に適切であると考えられる創傷治癒に十分な時間を有して許可される。
４． 研究薬物の最初の用量前の以下の時間枠内の進行中または最近の抗がん療法（安全であり患者の最良の利益の範囲内であると考えられ、事前の承認を有する場合、化合物１は、以前のＴＫＩまたは化学療法についての限界内で開始され得る）。
ａ．５半減期未満または７日未満のいずれかより長い方のＴＫＩまたは他の非化学療法／非免疫療法抗がん剤
ｂ．２１日未満の化学療法
ｃ．２８日未満の免疫療法または細胞療法
５． 研究薬物の最初の用量前の以下の時間枠内の進行中または最近の放射線療法。
ａ．１４日未満の放射線療法（骨痛を軽減するための緩和放射線を除く）
ｂ．４８時間未満の、骨痛を軽減するための緩和放射線
ｃ．７日未満の定位または小視野脳照射
ｄ．１４日未満の全脳放射線
６． 幹細胞レスキューを必要とする以前の高用量化学療法。
７． 全身療法を必要とする制御されていない臨床的に関連する細菌または真菌感染。
８． 既知の活動性結核、または活動性Ｂ型もしくはＣ型肝炎を有すること。活動性Ｂ型肝炎は、既知の陽性ＨＢｓＡｇ結果として定義される。活動性Ｃ型肝炎は、既知の陽性Ｃ型肝炎Ａｂ結果及びアッセイの検出の下限を超える既知の定量的ＨＣＶ ＲＮＡ結果によって定義される。
９． 患者が、一貫して４５０ミリ秒超のＱＴｃＦを有する。患者は、ＱＴ延長症候群またはトルサードドポアントの病歴を有する。
１０． 以下のように臨床的に有意な心血管疾患を有する患者。
ａ．登録の３ヶ月以内：脳血管発作／脳卒中；心筋梗塞；不安定狭心症；制御されていないいずれかのグレードの心房細動
ｂ．うっ血性心不全の病歴（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎのクラスＩＩ以上）；第２度もしくは第３度房室ブロック（ペーシングされていない限り）、または一貫して２２０ミリ秒超のＰＲを有するいずれかの房室ブロック；あるいは、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥのグレード２以上の進行中の不整脈。
１１． 患者が、中枢神経系（ＣＮＳ）転移もしくは進行性神経学的症状に関連する原発性ＣＮＳ腫瘍を有するか、またはＣＮＳ疾患を制御するためのコルチコステロイドの用量の増加を必要とする。患者がＣＮＳ疾患の管理のためにコルチコステロイドを必要とする場合、用量は、Ｃ１Ｄ１前の２週間にわたって安定していなければならない。
１２． 症候性脊髄圧迫。
１３． 研究要件に準拠する患者の能力を損なう中等度から重度の認知障害または精神障害を有する患者。
１４． 全身療法を必要とする（現在のＲＯＳ１陽性固形悪性腫瘍以外の）活動性悪性腫瘍の過去２年以内の証拠。
ａ．例外：非黒色腫皮膚癌、表皮内黒色腫、表皮内子宮頸癌、乳頭様甲状腺癌、乳房の乳管内上皮内癌、または限局性及び治癒したと推定された前立腺癌。以前の悪性腫瘍のための長期抗ホルモン療法中の患者は、悪性腫瘍が過去２年以内に活動性でない限り可能とされる。
１５． 強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤または強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤の同時使用（登録の１２日以内）。
１６． 研究薬物の経口吸収、分布、代謝または排泄に影響し得る以前の胃腸手術、疾患または他の疾病に起因する吸収不良の徴候。
１７． 患者が、妊娠中または母乳栄養中である。ＷＯＣＢＰは、スクリーニングの際に陰性血清妊娠検査を有さなければならず、研究薬物の最初の用量前に陰性尿検査を有さなければならない。
１８． 別の治療的臨床研究において全身治療または直接医療介入を積極的に受容している。
１９． 研究患者にリスクをもたらすかまたは研究結果を解釈する能力を混乱させるいずれかの医学的状態または検査異常。

【0325】

研究薬物、投与量及び投与経路：化合物１は、５ｍｇ及び２５ｍｇの２つの強度での経口投与のための錠剤として供給され、錠剤は、誘導シール／チャイルドレジスタントキャップ経口投与を備える３２カウント高密度ポリエチレンボトルにおいて提供される。化合物１は、空腹において、水以外の食物及び／または飲料の摂取の少なくとも１時間前にかつその２時間以上後に服用されるべきである。

【0326】

以前の及び同時医薬品及び療法：

【0327】

化合物１は、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９またはＣＹＰ２Ｄ６のための基質と考えられなかった。化合物１は、ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｃ８からの寄与についての潜在性を有するＣＹＰ３Ａ４の基質である。

【0328】

化合物１は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６またはＣＹＰ２Ｄ６の阻害剤（１００μＭ超のＩＣ_５０）と考えられず、ＣＹＰ２Ｃ８（ＩＣ_５０＝７０μＭ）、ＣＹＰ２Ｃ９（ＩＣ_５０＝７０．３μＭ）、ＣＹＰ３Ａ４（テストステロンＩＣ_５０＝６２．７μＭ）、ＣＹＰ２Ｃ１９（ＩＣ_５０＝３８．４μＭ）及びＣＹＰ３Ａ４（ミダゾラムＩＣ_５０＝３０μＭ）の弱い阻害剤であった。化合物１は、ＣＹＰ３Ａ４（テストステロン）及びＣＹＰ３Ａ４（ミダゾラム）の潜在的な阻害剤であった。化合物１は、ＣＹＰ３Ａ４の潜在的な誘導剤であった。

【0329】

ある特定の実施形態において、既知の強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤（例えば、フェノバルビタール、リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファブチン、リファペンチン、クレビジピン、セントジョーンズワート）である薬物の同時使用（登録の１２日以内）が禁止される。ある特定の実施形態において、既知の強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤（例えば、フェノバルビタール、リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファブチン、リファペンチン、クレビジピン、セントジョーンズワート）である薬物の同時使用（登録の１２日以内）が許可される。ある特定の実施形態において、既知の強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤（例えば、フェノバルビタール、リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファブチン、リファペンチン、クレビジピン、セントジョーンズワート）である薬物の同時使用（登録の１２日以内）が慎重に使用される。

【0330】

ある特定の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４の基質または誘導剤、ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｃ８の阻害剤、Ｐ－糖タンパク質の基質（Ｐ－ｇｐ）、乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）またはＭＡＴＥ１トランスポーター、狭い治療指数を有するＣＹＰ２Ｃ１９の基質である薬物の同時使用（登録の１２日以内）が慎重に使用される。ある特定の実施形態において、化合物１と、ＣＹＰ３Ａ４の基質または誘導剤、ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｃ８の阻害剤、Ｐ－糖タンパク質の基質（Ｐ－ｇｐ）、乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）またはＭＡＴＥ１トランスポーター、狭い治療指数を有するＣＹＰ２Ｃ１９の基質であるいずれかの１つ以上の薬物との同時使用（登録の１２日以内）または共投与が許可される。ある特定の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４の基質または誘導剤、ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｃ８の阻害剤、Ｐ－糖タンパク質の基質（Ｐ－ｇｐ）、乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）またはＭＡＴＥ１トランスポーター、狭い治療指数を有するＣＹＰ２Ｃ１９の基質である薬物の同時使用（登録の１２日以内）または共投与が禁止される。

【0331】

ある特定の実施形態において、胃酸低減剤と化合物１との同時使用（登録の１２日以内）または共投与は回避されるべきである。ある特定の実施形態において、胃酸低減剤と化合物１との同時使用（登録の１２日以内）または共投与は慎重に使用されるべきである。ある特定の実施形態において、胃酸低減剤と化合物１との同時使用（登録の１２日以内）または共投与が許可される。

【0332】

本明細書で提供される例示的な薬剤は、以下を含むが、これらに限定されない。
●ＣＹＰ３Ａ４誘導剤：フェノバルビタール、リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファブチン、リファペンチン、クレビジピン、セントジョーンズワート
●ＣＹＰ３Ａ４阻害剤：クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、イトラコナゾール、ケトコナゾール、リトナビル、ベラパミル、ゴールデンシール、グレープフルーツ（ジュースを含む）
●ＣＹＰ３Ａ４基質（感受性）：ブスピロン、エベロリムス、ロバスタチン、ミダゾラム、シンバスタチン、トリアゾラム、マラビロク、コニバプタン、ダリフェナシン
●Ｐ－ｇｐ基質：ジゴキシン、フェキソフェナジン、ロペラミド、キニジン、タリノロール、ビンブラスチン
●ＢＣＲＰ基質：ダイゼイン、ダントロレン、エストロン－３－サルフェート、プラゾシン、スルファサラジン
●ＭＡＴＥ１基質：メトホルミン、テトラ－エチルアンモニウム（ＴＥＡ）、シメチジン、プロカインアミド

【0333】

実施例５：第１／２相臨床研究
ＦＩＨ第１／２相多施設非盲検用量漸増及び拡大研究を行って、化合物１の安全性及び耐容性を評価し、ＲＰ２Ｄを決定し、適用可能な場合、ＭＴＤを決定し、進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣ及び他の進行性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有する患者における抗腫瘍活性を評価する。

【0334】

第１相の目的：

【0335】

主要目的：進行性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有する患者における化合物１のＲＰ２Ｄ及び／または最大耐用量（ＭＴＤ）を決定すること。

【0336】

副次目的：化合物１の全体的な安全性及び耐容性を評価すること；化合物１のＰＫプロファイルを特徴付けること；進行性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有する患者における化合物１の予備的抗腫瘍活性を評価すること。

【0337】

第２相の目的：

【0338】

主要目的：進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣ及び他の固形腫瘍を有する患者におけるＲＰ２Ｄでの化合物１のＯＲＲを評価すること。

【0339】

副次目的：ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣ及び他の固形腫瘍を有する患者における臨床有効性の追加の尺度を評価すること；進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣ及び他の固形腫瘍を有する患者におけるＲＰ２Ｄでの化合物１の頭蓋内抗腫瘍活性を評価すること；ＲＰ２Ｄでの化合物１の安全性及び耐容性を特徴付けること；ＲＰ２Ｄでの化合物１のＰＫプロファイルを確認すること。

【0340】

第１相エンドポイント：

【0341】

主要エンドポイント：サイクル１中のＤＬＴの発生率、全体的な安全性プロファイル、ＰＫ、ＰＤ及び予備的有効性によって決定されるＲＰ２Ｄ、及び適用可能な場合、ＭＴＤ。

【0342】

副次エンドポイント：
●治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率及び重症度、ならびに臨床的に関連する検査パラメータにおける変化
●化合物１の薬物動態パラメータ：最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）；Ｃ_{ｍａｘ＿ＤＮ}（Ｃ_ｍａｘ－用量正規化）、投薬間隔終了時の血漿中濃度（Ｃ_ｔａｕ）；最大濃度の時間（Ｔ_ｍａｘ）；投薬間隔終了時の曲線下面積（ＡＵＣ_ｔａｕ）；ＡＵＣ_{ｔａｕ＿ＤＮ}（ＡＵＣ_ｔａｕ－用量正規化）、時間０～２４の曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）；ＡＵＣ_{０～２４＿ＤＮ}（ＡＵＣ_０～２４－用量正規化）、時間０～無限大の曲線下面積（ＡＵＣ_ｉｎｆ）；ＡＵＣ_{ｉｎｆ＿ＤＮ}（ＡＵＣ_ｉｎｆ－用量正規化）；経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）；分布容積（Ｖ_ｚ／Ｆ）；及び半減期（ｔ_１／２）
●Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓバージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ １．１）による客観的奏効率（ＯＲＲ）－ＲＥＣＩＳＴ １．１に従った完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を有する患者のパーセントとして定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による奏効の持続期間（ＤＯＲ）－レスポンダーにおいて、ＲＥＣＩＳＴ １．１による最初の奏効からＸ線撮影疾患進行または死亡までの時間として定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による頭蓋内ＯＲＲ（ＩＣ－ＯＲＲ）－ベースラインでの測定可能転移性ＣＮＳ疾患を有する患者において、研究者評価によるＲＥＣＩＳＴ １．１原理に従った最大５つの頭蓋内標的病変の評価に基づく確定頭蓋内奏効（ＩＣ－ＣＲまたはＩＣ－ＰＲ）を有する患者の割合として定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による頭蓋内ＤＯＲ（ＩＣ－ＤＯＲ）－頭蓋内奏効を有する患者において、、ＲＥＣＩＳＴ １．１原理による最初の研究者評価ＩＣ奏効からＸ線撮影ＩＣ疾患進行または死亡までの時間として定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による臨床的有用率（ＣＢＲ）－ＲＥＣＩＳＴ １．１に従った少なくとも２４週間の持続期間の確定ＣＲまたはＰＲまたは安定した疾患（ＳＤ）を有する患者のパーセントとして定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による奏効までの時間－最初の用量からＲＥＣＩＳＴ １．１に従った最初の確定Ｘ線撮影奏効までの時間として定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による無増悪生存期間（ＰＦＳ）－最初の用量からＲＥＣＩＳＴ １．１によるＸ線撮影疾患進行または死亡までの時間として定義される

【0343】

探索的エンドポイント：
●化合物１の奏効に関連する薬力学的マーカー
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による頭蓋外ＯＲＲ（ＥＣ－ＯＲＲ）
●頭蓋外転移性疾患を有する患者において、研究者評価によるＲＥＣＩＳＴ １．１に従った頭蓋外奏効を有する患者のパーセントとして定義される
●化合物１の代謝物プロファイルを評価する

【0344】

第２相エンドポイント：

【0345】

主要エンドポイント：ＲＥＣＩＳＴ １．１によるＯＲＲ－Ｂｌｉｎｄｅｄ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗ（ＢＩＣＲ）によるベースラインでの測定可能疾患を有することが確定された患者の、ＢＩＣＲによるＲＥＣＩＳＴ １．１に従った確定ＣＲまたはＰＲを有する患者の割合として定義される。

【0346】

副次エンドポイント
●ＲＥＣＩＳＴ １．１によるＤＯＲ－レスポンダーにおいて、ＲＥＣＩＳＴ １．１による最初のＢＩＣＲ評価確定奏効からＸ線撮影疾患進行または死亡までの時間として定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１によるＩＣ－ＯＲＲ－ベースラインでの測定可能転移性ＣＮＳ疾患を有する患者において、ＢＩＣＲによるＲＥＣＩＳＴ １．１原理に従った最大５つの頭蓋内標的病変の評価に基づく確定頭蓋内奏効（ＩＣ－ＣＲまたはＩＣ－ＰＲ）を有する患者の割合として定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１によるＩＣ－ＤＯＲ－頭蓋内奏効のある患者において、、ＲＥＣＩＳＴ １．１原理による最初のＢＩＣＲ評価確定ＩＣ奏効からＸ線撮影ＩＣ疾患進行または死亡までの時間として定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１によるＣＢＲ－ＢＩＣＲによるＲＥＣＩＳＴ １．１に従った少なくとも２４週間の持続期間の確定ＣＲまたはＰＲまたはＳＤを有する患者のパーセントとして定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による奏効までの時間－測定可能転移性ＣＮＳ疾患を有する患者において、最初の用量からＢＩＣＲによるＲＥＣＩＳＴ １．１原理に従った最初の確定Ｘ線撮影ＩＣ奏効までの時間として定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１によるＩＣ奏効までの時間－転移性ＣＮＳ疾患を有する患者において、最初の用量からＢＩＣＲによるＲＥＣＩＳＴ １．１に従った最初の確定Ｘ線撮影ＩＣ奏効までの時間として定義される
●ＴＥＡＥの発生率及び重症度、ならびに臨床的に関連する検査パラメータにおける変化
●化合物１の薬物動態パラメータ－Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_{ｍａｘ＿ＤＮ}（Ｃ_ｍａｘ用量正規化）、Ｃ_ｔａｕ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｔａｕ、ＡＵＣ_{ｔａｕ＿ＤＮ}（ＡＵＣ_ｔａｕ－用量正規化）、ＡＵＣ_０～２４、ＡＵＣ_{０～２４＿ＣＮ}（ＡＵＣ_０～２４用量正規化）、ＡＵＣ_ｉｎｆ、ＡＵＣ_{ｉｎｆ＿ＤＮ}（ＡＵＣ_ｉｎｆ－用量正規化）、ＣＬ／Ｆ、Ｖ_ｚ／Ｆ、ｔ_１／２
●ＲＥＣＩＳＴ １．１によるＰＦＳ－最初の用量からＢＩＣＲ評価に基づくＲＥＣＩＳＴ １．１によるＸ線撮影疾患進行または死亡までの時間として定義される
●ＲＥＣＩＳＴ １．１による頭蓋内ＰＦＳ（ＩＣ－ＰＦＳ）－測定可能転移性ＣＮＳ疾患を有する患者において、最初の用量からＢＩＣＲ評価に基づくＲＥＣＩＳＴ １．１原理によるＸ線撮影疾患進行または死亡までの時間として定義される
●全生存期間（ＯＳ）－最初の用量からいずれかの原因による死亡までの時間として定義される

【0347】

研究設計：研究を、２つの相において行う（図１、第１相についてのｎ＝５４を除く）。
●第１相は、３＋３の導入期間を有する用量漸増を有するベイズ最適間隔設計（ＢＯＩＮ）を用いる。少なくとも１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法で治療された進行／転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣを有する患者、または他のＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有し、いずれかの以前の療法において進行した患者（以前のＲＯＳ１ ＴＫＩにおいて進行した患者を含むが、これに限定されない）。
●第２相は、５つのコホートを含む。
○コホート２ａ：ＴＫＩ療法により無処置である進行性／転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣを有する患者。免疫療法とのまたはそれなしでの最大１つの以前の白金ベースの化学療法が可能とされる。
○コホート２ｂ：１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ（クリゾチニブまたはエヌトレクチニブのいずれか）で治療されており、以前の白金ベースの化学療法または免疫療法が可能とされない進行性／転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣを有する患者。
○コホート２ｃ：１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ（クリゾチニブまたはエヌトレクチニブのいずれか）で治療されており、免疫療法とともにまたはそれなしで、１つの以前の白金ベースの化学療法で治療された進行性／転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣを有する患者。
○コホート２ｄ：２つ以上の以前のＲＯＳ１ ＴＫＩで治療されており、免疫療法とともにまたはそれなしで、最大１つの以前の白金ベースの化学療法で治療された進行性／転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣを有する患者。
○コホート２ｅ（探索的）：いずれかの進行性／転移性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有し（ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣを有し、その他の点ではいずれもの他のコホートに適格でない患者を含む）、いずれかの以前の療法において進行した（以前のＲＯＳ１ ＴＫＩにおいて進行した患者を含むが、これに限定されない）患者。

【0348】

研究の第１相部分は、３＋３の導入期間を有するＢＯＩＮ設計を用いて、用量漸増を評価する。研究の第１相部分の主要目的は、ＲＰ２Ｄを決定し、適用可能な場合、ＭＴＤを決定し、固形腫瘍を有する患者における化合物１の安全性を評価することである。安全性プロファイルは、身体検査；ＥＣＯＧ ＰＳ；検査パラメータ、ＥＣＧ、バイタルサイン及び眼科検査（ベースラインのみであり、臨床的に示された場合）におけるベースラインからの変化；ならびにＡＥの報告に基づいて評価される。ＤＬＴ観察期間は、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）の最初の用量から第１のサイクル（２８日間のサイクル期間）の終了までと定義される。

【0349】

患者が、所与の用量レベルで治療され、２８日間モニタリングされた後に、入手可能な安全性データ（ＤＬＴ／他のＡＥの発生率及び予備的ＰＫを含むが、これらに限定されない）が再調査される。次の投与群の開始は、全体的な安全性プロファイルを考慮して、ＤＬＴの発生及びＢＯＩＮ解析の成績に依存する。用量漸増中に、入手可能なデータが、所与の用量レベルの安全性、ＰＫ及び臨床活性を支持するときに、追加の患者（ＢＯＩＮ用量漸増において既に含まれている患者を含む最大合計１２人の患者）が、この用量レベルで登録され得る。

【0350】

ＢＯＩＮ用量漸増は、現在の用量で治療された評価可能患者の数が９に達し、現在の用量にとどまることが決定されたときに、または最大試料サイズが達せられたときに完了したと断言される。しかしながら、最適生物学的用量または最大実行可能用量が、ＢＯＩＮ用量漸増の完了前に達せられた場合、ＲＰ２Ｄが断言され得る。ＲＰ２Ｄの選択は、十分な数の患者が、登録され、最初のイメージング／有効性評価を完了し、データが再調査された後に行われる。

【0351】

安全性及び有効性を更に評価するために、かつＲＰ２Ｄを確認するために、最大２０人の追加の患者が、研究の第２相部分の開始前に、ＲＰ２Ｄまたは１つ以上の候補ＲＰ２Ｄで治療され得る。

【0352】

第１相用量レベル：第１相は、疾患進行、許容されない毒性または同意の自発的撤回まで１日１回（ＱＤ）継続的に経口投与された化合物１単剤療法の漸増用量を評価する。それぞれの治療サイクルは、２８日間である。ＢＯＩＮ設計下で、最大およそ５３人の患者が、登録され、以下の表に提示される用量レベルで治療される。

【表4】

【0353】

中間用量レベルは、用量漸増中に探索され得る；より低い用量レベル（例えば、１０ｍｇ ＱＤ及び５ｍｇ ＱＤ）が、ＢＯＩＮの結果に基づいて追加の用量レベルとして探索され得る。例えば、以下の用量低減レベルを、本明細書で提供する。

【表5】

【0354】

推奨第２相用量：推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）は、ＭＴＤもしくはより低い最適な生物学的用量、または最大実行可能用量であると予想され、研究の第２相部分における試験に好適であるとして考えられる用量レベルである。ＲＰ２Ｄは、ＰＫモデリングシミュレーションに基づいて、末梢及びＣＮＳにおけるＧ２０３２Ｒ ＲＯＳ１変異の十分な標的範囲を達成することが期待される；ＲＰ２Ｄはまた、予備的抗腫瘍活性とともに耐容性がある安全性プロファイルを実証する。ＲＰ２Ｄの選択は、第１相から得られたデータの全体を使用して行われ、臨床ＰＫ、薬力学、安全性及び抗腫瘍活性の評価を含む。

【0355】

治療の持続期間：両方の相にわたって、患者は、研究薬物を、最初の用量から疾患進行、許容されない毒性、患者による撤回、終了研究または商業的可用性まで継続的に受容する。患者は、局所アブレーションに好適である体または脳における進行後に、化合物１を継続して受容し得る。

【0356】

研究終了の定義：研究の終了は、研究における最後の患者の最後の来院日または研究の終了日として定義される。

【0357】

参加基準：患者は、研究における登録に適格であるために、以下の基準の全てを満たさなければならない。
１． １８歳以上の年齢。
ａ．第２相コホート２ｅのみ：１２歳以上の年齢及び４０ｋｇ超の体重。（１２～１７歳の年齢の患者は、規制が許可する国及び施設においてのみ登録される。）
２． 疾患基準
ａ．第１相：米国内のＣｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ（ＣＬＩＡ）研究所または米国（ＵＳ）外の同等に認定された診断研究所において、局所診断試験もしくは市販の試験を使用して、または規制当局により承認された試験、例えば、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）もしくは次世代シーケンシング（ＮＧＳ）もしくは逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）によって試験することによって決定された、実証されたＲＯＳ１再編成を有する組織学的または細胞学的に確認された局所進行性または転移性固形腫瘍。
ｂ．コホート２ａ、２ｂ、２ｃ及び２ｄ：ＣＬＩＡまたは同等に認定された診断研究所において、局所診断試験もしくは市販の試験を使用して、または規制当局により承認された試験、例えば、ＦＩＳＨもしくはＮＧＳもしくはＲＴ－ＰＣＲによって試験することによって決定された、ＲＯＳ１再編成を有する組織学的または細胞学的に確認された局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ。
ｃ．コホート２ｅ：ＣＬＩＡまたは同等に認定された診断研究所において、局所診断試験もしくは市販の試験を使用して、または規制当局により承認された試験、例えば、ＦＩＳＨもしくはＮＧＳもしくはＲＴ－ＰＣＲによって試験することによって決定された、ＲＯＳ１再編成を有する組織学的または細胞学的に確認された局所進行性または転移性固形腫瘍（コホート２ａ～２ｄに適格でないＮＳＣＬＣを含む）。
３． 以前の抗がん治療
ａ．フェーズ１：ＲＯＳ１融合物陽性ＮＳＣＬＣを有する患者は、少なくとも１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩを以前に受容していなければならず、他のＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有する患者は、いずれかの以前の療法において進行していなければならない（以前のＲＯＳ１ ＴＫＩにおいて進行した患者を含むが、これに限定されない）；免疫療法とのまたはそれなしでのいずれかの数の以前の白金ベースの化学療法が可能とされる。
ｂ．コホート２ａ：ＴＫＩ療法及び（免疫療法とのまたはそれなしでの）最大１つの以前の白金ベースの化学療法により無処置でなければならない。
ｃ．コホート２ｂ：１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法（クリゾチニブまたはエヌトレクチニブのいずれか）を受容していなければならず、以前の白金ベースの化学療法または免疫療法を受容していてはならない。
ｄ．コホート２ｃ：１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法（クリゾチニブまたはエヌトレクチニブのいずれか）及び（免疫療法とのまたはそれなしでの）１つの以前の白金ベースの化学療法を受容していなければならない。
ｅ．コホート２ｄ：少なくとも２つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法及び（免疫療法とのまたはそれなしでの）最大１つの以前の白金ベースの化学療法を受容していなければならない。
ｆ．コホート２ｅ：いずれかの以前の療法において進行していなければならない（以前のＲＯＳ１ ＴＫＩにおいて進行した患者を含むが、これに限定されない）。
４． フェーズ１：ＲＥＣＩＳＴ １．１に従った評価可能疾患（標的または非標的）を有さなければならない。フェーズ２：ＲＥＣＩＳＴ １．１に従った１つ以上の放射線測定可能標的病変として定義される測定可能疾患を有さなければならない（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００９，４５（２）：２２８－２４７）。ＣＮＳのみの疾患を有する患者は適格であるが、但し、この疾患が、評価可能（第１相）または測定可能（第２相）であり、除外基準＃１１を満たさないことを条件とする。
５． 患者は、腫瘍組織（適用可能な場合、保存記録されたもの、または新鮮生検）を中央解析のために提供することに同意する。提出された腫瘍組織は、最も最近の疾患進行中にまたはその後に得られることが好ましい。適切な組織が入手可能でない場合、かつ生検が、安全であり医学的に実行可能であると考えられない場合、患者は、医学的監視員との相談後に登録を承認され得る。
６． ０、１または２のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）（Ｏｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９８２，５（６）：６４９－６５５）。
７． 研究薬物の最初の用量前の最後の評価における以下の検査値によって示される適切な臓器機能及び骨髄予備。
ａ．骨髄機能：１５００／μＬ以上の好中球絶対数（ＡＮＣ）；７５，０００／μＬ超の血小板数；８ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン（輸血なし）。
ｂ．腎機能：Ｃｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式、修正Ｃｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式による６０ｍＬ／分以上の推定クレアチニンクリアランス、または２４時間クレアチニンクリアランス。
ｃ．肝機能：患者が３．０ｍｇ／ｄＬ未満の総ビリルビンを有さなければならないジルベール症候群の証拠がない限り、１．５×ＵＬＮ未満のビリルビン；３．０×ＵＬＮ以下のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（肝臓転移併発の場合、５．０×ＵＬＮ以下）。
８． 以前の抗がん療法に関連する全ての臨床的に関連する毒性は、グレード１以下またはベースラインに回復していなければならない（脱毛症または聴器毒性を除く）。
９． 妊娠可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）及び男性患者は、説明と同意書（ＩＣＦ）に署名した時から、女性については研究薬物の最後の投与後少なくとも３０日間、男性については研究薬物の最後の投与後少なくとも９０日間（または法律もしくは規制によって要求されるより長い期間）にわたって、外科的に不妊でなければならないか、または性行為を慎む意思もしくは有効な避妊法を使用する意思がなければならない。ＷＯＣＢＰのための有効な避妊は、Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）基準に基づく１つの「非常に有効な方法」または２つの「有効な」方法を含む。
１０． 書面による説明と同意を提供し、研究プロトコルの要件に準拠する意思及び能力があること。１８歳未満の患者については（または現地の規制によって定義される同意の年齢に達していない未成年者については）、賛成が得られなければならず、親／保護者は、書面による同意を提供しなければならない。

【0358】

除外基準：以下の基準のうちのいずれかを満たす患者は、研究から除外される。
１． 患者のがんは、ＲＯＳ１以外の既知の発がん性ドライバー改変を有する。例えば、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＭＥＴ、ＲＥＴまたはＢＲＡＦにおける標的可能変異を有するＮＳＣＬＣ；発がん性ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＢＲＡＦ変異を有する結腸直腸。
２． 化合物１の賦形剤に対する既知のアレルギー／過敏症。
３． 研究薬物の最初の用量の４週間以内の大手術。小外科手技（例えば、ポート挿入）は、許可されるが、臨床的に適切であると考えられる創傷治癒に十分な時間を有して許可される。
４． 研究薬物の最初の用量前の以下の時間枠内の進行中または最近の抗がん療法（安全であり患者の最良の利益の範囲内であると考えられ、事前の承認を有する場合、化合物１は、以前のＴＫＩまたは化学療法についての限界内で開始され得る）。
ａ．５半減期未満または７日未満のいずれかより長い方のＴＫＩまたは他の抗がん（ガイダンスが以下に記載される化学療法、免疫療法または細胞療法を除く）
ｂ．２１日未満の化学療法
ｃ．２８日未満の免疫療法または細胞療法
５． 研究薬物の最初の用量前の以下の時間枠内の進行中または最近の放射線療法。
ａ．１４日未満の放射線療法（骨痛を軽減するための緩和放射線を除く）
ｂ．４８時間未満の、骨痛を軽減するための緩和放射線
ｃ．７日未満の定位または小視野脳照射
ｄ．１４日未満の全脳放射線
６． 幹細胞レスキューを必要とする以前の高用量化学療法。
７． 全身療法を必要とする制御されていない臨床的に関連する細菌または真菌感染。
８． 既知の活動性結核、または活動性Ｂ型もしくはＣ型肝炎を有すること。活動性Ｂ型肝炎は、既知の陽性ＨＢｓＡｇ結果及びアッセイの検出の下限を超える既知の定量的ＨＢＶ ＤＮＡ結果として定義される。活動性Ｃ型肝炎は、既知の陽性Ｃ型肝炎Ａｂ結果及びアッセイの検出の下限を超える既知の定量的ＨＣＶ ＲＮＡ結果によって定義される。
９． 患者が、４５０ミリ秒超のＱＴｃＦを有する（２つ以上の評価における繰り返し実証）。患者は、ＱＴ延長症候群またはトルサードドポアントの病歴を有する。
１０． 以下のように臨床的に有意な心血管疾患を有する患者。
ａ．登録の３ヶ月以内：脳血管発作／脳卒中；心筋梗塞；不安定狭心症；制御されていないいずれかのグレードの心房細動
ｂ．うっ血性心不全の病歴（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎのクラスＩＩ以上）；第２度もしくは第３度房室ブロック（ペーシングされていない限り）、または一貫して２２０ミリ秒超のＰＲを有するいずれかの房室ブロック；あるいは、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥのグレード２以上の進行中の不整脈。
１１． 患者が、中枢神経系（ＣＮＳ）転移もしくは進行性神経学的症状に関連する原発性ＣＮＳ腫瘍を有するか、またはＣＮＳ疾患を制御するためのコルチコステロイドの用量の増加を必要とする。患者がＣＮＳ疾患の管理のためにコルチコステロイドを必要とする場合、用量は、Ｃ１Ｄ１前の２週間にわたって安定していなければならない。無症候性軟膜癌腫症は可能とされる。
１２． 症候性脊髄圧迫。
１３． 研究要件に準拠する患者の能力を損なう中等度から重度の認知障害または精神障害を有する患者。
１４． 全身療法を必要とする（現在のＲＯＳ１陽性固形悪性腫瘍以外の）活動性悪性腫瘍の過去２年以内の証拠。
ａ．例外：非黒色腫皮膚癌、表皮内黒色腫、表皮内子宮頸癌、乳頭様甲状腺癌、乳房の乳管内上皮内癌、または限局性及び治癒したと推定された前立腺癌。以前の悪性腫瘍のための長期抗ホルモン療法中の患者は、悪性腫瘍が過去２年以内に活動性でない限り可能とされる。
１５． 強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤または強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤の同時使用（研究薬物の最初の用量の１２日以内）。
１６． 研究薬物の経口吸収、分布、代謝または排泄に影響し得る以前の胃腸手術、疾患または他の疾病に起因する吸収不良の徴候。
１７． 患者が、妊娠中または母乳栄養中である。ＷＯＣＢＰは、スクリーニングの際に陰性血清妊娠検査を有さなければならず、研究薬物の最初の用量前に陰性血清または尿検査を有さなければならない。
１８． 別の治療的臨床研究において全身治療または直接医療介入を積極的に受容している。
１９． 研究患者にリスクをもたらすかまたは研究結果を解釈する能力を混乱させるいずれかの医学的状態または検査異常。

【0359】

研究薬物、投与量及び投与経路：化合物１は、５ｍｇ及び２５ｍｇの２つの強度での経口投与のためのフィルムコーティングされた錠剤として供給され、錠剤は、誘導シール／チャイルドレジスタントキャップを備える３２カウント高密度ポリエチレンボトルにおいて提供される。化合物１は、空腹において、水以外の食物及び／または飲料の摂取の少なくとも１時間前にかつその２時間以上後に服用されるべきである。

【0360】

以前の及び同時医薬品及び療法：

【0361】

化合物１は、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９またはＣＹＰ２Ｄ６のための基質と考えられなかった。化合物１は、ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｃ８からの寄与についての潜在性を有するＣＹＰ３Ａ４の基質である。

【0362】

化合物１は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６またはＣＹＰ２Ｄ６の阻害剤（１００μＭ超のＩＣ_５０）と考えられず、ＣＹＰ２Ｃ８（ＩＣ_５０＝７０μＭ）、ＣＹＰ２Ｃ９（ＩＣ_５０＝７０．３μＭ）、ＣＹＰ３Ａ４（テストステロンＩＣ_５０＝６２．７μＭ）、ＣＹＰ２Ｃ１９（ＩＣ_５０＝３８．４μＭ）及びＣＹＰ３Ａ４（ミダゾラムＩＣ_５０＝３０μＭ）の弱い阻害剤であった。化合物１は、ＣＹＰ３Ａ４（テストステロン）及びＣＹＰ３Ａ４（ミダゾラム）の潜在的な阻害剤であった。化合物１は、ＣＹＰ３Ａ４の潜在的な誘導剤であった。

【0363】

ある特定の実施形態において、既知の強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤（例えば、フェノバルビタール、リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファブチン、リファペンチン、クレビジピン、セントジョーンズワート）である薬物の同時使用（登録の１２日以内）が禁止される。ある特定の実施形態において、既知の強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤（例えば、フェノバルビタール、リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファブチン、リファペンチン、クレビジピン、セントジョーンズワート）である薬物の同時使用（登録の１２日以内）が許可される。ある特定の実施形態において、既知の強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤（例えば、フェノバルビタール、リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファブチン、リファペンチン、クレビジピン、セントジョーンズワート）である薬物の同時使用（登録の１２日以内）が慎重に使用される。

【0364】

ある特定の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４の基質または誘導剤、ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｃ８の阻害剤、Ｐ－糖タンパク質の基質（Ｐ－ｇｐ）、乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）またはＭＡＴＥ１トランスポーター、狭い治療指数を有するＣＹＰ２Ｃ１９の基質である薬物の同時使用（登録の１２日以内）が慎重に使用される。ある特定の実施形態において、化合物１と、ＣＹＰ３Ａ４の基質または誘導剤、ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｃ８の阻害剤、Ｐ－糖タンパク質の基質（Ｐ－ｇｐ）、乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）またはＭＡＴＥ１トランスポーター、狭い治療指数を有するＣＹＰ２Ｃ１９の基質であるいずれかの１つ以上の薬物との同時使用（登録の１２日以内）または共投与が許可される。ある特定の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４の基質または誘導剤、ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｃ８の阻害剤、Ｐ－糖タンパク質の基質（Ｐ－ｇｐ）、乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）またはＭＡＴＥ１トランスポーター、狭い治療指数を有するＣＹＰ２Ｃ１９の基質である薬物の同時使用（登録の１２日以内）または共投与が禁止される。

【0365】

ある特定の実施形態において、胃酸低減剤と化合物１との同時使用（登録の１２日以内）または共投与は回避されるべきである。ある特定の実施形態において、胃酸低減剤と化合物１との同時使用（登録の１２日以内）または共投与は慎重に使用されるべきである。ある特定の実施形態において、胃酸低減剤と化合物１との同時使用（登録の１２日以内）または共投与が許可される。

【0366】

本明細書で提供される例示的な薬剤は、以下を含むが、これらに限定されない。
●ＣＹＰ３Ａ４誘導剤：フェノバルビタール、リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファブチン、リファペンチン、クレビジピン、セントジョーンズワート
●ＣＹＰ３Ａ４阻害剤：クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、イトラコナゾール、ケトコナゾール、リトナビル、ベラパミル、ゴールデンシール、グレープフルーツ（ジュースを含む）
●ＣＹＰ３Ａ４基質（感受性）：ブスピロン、エベロリムス、ロバスタチン、ミダゾラム、シンバスタチン、トリアゾラム、マラビロク、コニバプタン、ダリフェナシン
●Ｐ－ｇｐ基質：ジゴキシン、フェキソフェナジン、ロペラミド、キニジン、タリノロール、ビンブラスチン
●ＢＣＲＰ基質：ダイゼイン、ダントロレン、エストロン－３－サルフェート、プラゾシン、スルファサラジン
●ＭＡＴＥ１基質：メトホルミン、テトラ－エチルアンモニウム（ＴＥＡ）、シメチジン、プロカインアミド

【0367】

結果。２０人の患者（１９人がＮＳＣＬＣ、１人が膵癌）は、化合物１を２５～１００ｍｇの用量レベルで１日１回経口受容した。患者は、中央値３つ（範囲：１～９つ）の以前の抗がん療法を受容し、以前の抗がん療法は、いずれかのＲＯＳ１ ＴＫＩ（１００％）、治験ＲＯＳ１ ＴＫＩ（８５％、５５％においてロルラチニブ、４０％においてレポトレクチニブを含む）、２つ以上のＲＯＳ１ ＴＫＩ（７５％）、いずれかの化学療法（８０％）、２つ以上の化学療法（５０％）を含んだ。ベースラインにおいて、５５％が、ＣＮＳ転移を有し、４５％が、ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒを有した。ＤＬＴ、用量低減または薬物関連治療中止は報告されていない。全ての治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）は、グレード１であった。１人超の患者における唯一のＴＲＡＥは、嘔気（ｎ＝２）であった。化合物１のＰＫ解析は、用量依存的曝露を実証した。２５～７５ｍｇ ＱＤで治療されたＲＯＳ１＋ＮＳＣＬＣを有する１２人の有効性評価可能患者のうち、６人の確定部分奏効（ＰＲ）が達成された。頭蓋内転移の縮小または消散が観察され、頭蓋内進行を有した患者はいなかった。ＰＲは、ロルラチニブまたはレポトレクチニブで前治療された腫瘍を含むほとんどの（ｎ＝５／７）ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ変異体がんにおいて達成された。循環腫瘍ＤＮＡ解析は、ＲＯＳ１バリアント対立遺伝子頻度の低減を示す。ＲＰ２Ｄは特定されておらず、用量漸増が継続している。

【0368】

２０２２年９月１日までに治療された患者についての２０２２年９月１３日のデータによれば、第１相患者集団は、重度に前治療されたＲＯＳ１陽性固形腫瘍を有する（図２０）。安全性プロファイルは、良好であり、高度にＲＯＳ１選択的なＴＲＫ温存型化合物１と一致する。ＤＬＴは観察されず、治療関連ＳＡＥはなく、用量低減または中止をもたらすＡＥはなく、治療関連めまいはない（図２１）。

【0369】

２０２２年９月１日までに治療された患者についての２０２２年９月１３日現在のデータに基づいて、臨床治験における化合物１曝露は、前臨床モデルにおいて退縮をもたらす標的レベルを超えた（図１９）。化合物１は、低いコホート内患者ＰＫ変動性、増加する用量レベルとともに増加する曝露、およそ２０時間の半減期を含む良好な薬物動態が、ＱＤ投与を支持することを実証した。

【0370】

例として、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ及びアテゾリズマブの２つのサイクルに応答した転移性肺腺癌を有する５４歳の患者は、腫瘍組織において、蛍光インサイツハイブリダイゼーションによってＲＯＳ１融合物について陽性である試験をもたらした。患者は、クリゾチニブを２ヶ月間受容し、肺炎を併発し、その後、ロルラチニブを受容し、初期部分奏効（ＰＲ）を有した。続いて、胸腔内疾患進行が、３２ヶ月後にあった。次いで、患者は、カルボプラチン及びペメトレキセドの２つのサイクルを受容し、ロルラチニブを継続し、安定した疾患を有した。ロルラチニブ耐性肺小結節の次世代シーケンシングは、ＲＯＳ１ Ｇ２０３２ＲとのＣＤ７４－ＲＯＳ１融合物を明らかにした。患者は、１日２５ｍｇの最低用量レベルでの化合物１での治療を開始した。臨床的応答が、療法の２週間以内に達成され、患者の呼吸困難における顕著な改善が達成された。４週間後のイメージングは、多発性両側肺転移における減少を有するＰＲを示した（ＲＥＣＩＳＴ １．１による－３１％）。患者の化合物１用量を、プロトコルによって許可された１日７５ｍｇに漸増した。患者は、５ヶ月超にわたって療法を続け、神経学的毒性を有さずに進行中の確定ＰＲを有する（ＲＥＣＩＳＴ １．１による－６０％、図８Ａ）。サイクル１の１５日目における２４時間の期間にわたる化合物１の非結合型血漿中濃度を、図１８Ａに示す。

【0371】

頭蓋外抗腫瘍活性に加えて、頭蓋内活性が、ＥＺＲ－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒを保有する転移性ＮＳＣＬＣを有する別の患者において観察された。ステージＩＶの肺腺癌及び多発性脳転移を有する６５歳の患者は、ｃｔＤＮＡ試験によって特定されたＥＺＲ－ＲＯＳ１を有した。エヌトレクチニブを開始し、初期応答があったが、患者の疾患は、９ヶ月後に進行した。成長する肝臓病変の生検により、既知のＥＺＲ－ＲＯＳ１融合物が確認され、ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ変異が特定された。患者を、レポトレクチニブの臨床治験に移行した。患者は、進行性疾患に起因して、全身療法における変更を迅速に必要とし、カルボプラチン、ペメトレキセド、ベバシズマブ及びエヌトレクチニブの組み合わせを開始した。残念ながら、混合応答、成長する脳転移及び新たな肝臓転移が観察された。ｃｔＤＮＡ試験を再度繰り返し、ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒを検出した。化合物１での治療を１日５０ｍｇで開始した。４週目において、右後頭葉転移の退縮が、肝臓及び肺におけるいくつかの転移における減少に加えて観察された（ＲＥＣＩＳＴ １．１による－３８％）。患者は、療法を続け、およそ５ヶ月で確定ＰＲを有し、脳及び肝臓における更なる疾患退縮を有した（ＲＥＣＩＳＴ １．１による－５８％、図８Ｂ）。神経学的毒性は報告されなかった。対応するｃｔＤＮＡ解析を、図１７に示し、サイクル１の１５日目における２４時間の期間にわたる化合物１の非結合型血漿中濃度を、図１８Ｂに示す。

【0372】

化合物１の抗腫瘍活性は、既知のＲＯＳ１耐性変異を有さない症例に拡大した。転移性ＥＺＲ－ＲＯＳ１融合物陽性肺腺癌を有する７５歳の患者は、初期に、紹介医によってアレクチニブで治療された。原発性進行が、予想されるように観察され、治療を、クリゾチニブに移行した。臨床的及び放射線学的応答が、３９ヶ月まで維持され、３９ヶ月に、成長する両側肺小結節が、イメージングにおいて認められた。ｃｔＤＮＡ解析は、いずれものＲＯＳ１キナーゼドメイン変異を明らかにしなかった。化合物１での治療を１日２５ｍｇで開始した。治療は、めまい、起立効果または知覚異常の証拠を有することなく良好な耐容性があった。ＰＲ（ＲＥＣＩＳＴ １．１による－３３％）が、４週目に観察され、これは、７ヶ月超にわたる進行中の治療で確定及び維持された（ＲＥＣＩＳＴ １．１による－４８％、図８Ｃ）。サイクル１の１５日目における２４時間の期間にわたる化合物１の非結合型血漿中濃度を、図１８Ｃに示す。

【0373】

化合物１は、１日最大１２５ｍｇまで良好な耐容性があり、良好な薬物動態を有する。活性は、脳転移及びＧ２０３２Ｒ変異を有する患者を含む重度に前治療された患者（患者のうち、７０％が、２つ以上の以前のＲＯＳ１ ＴＫＩプラス化学療法を受容した）において実証されている。

【0374】

全血試料を、臨床治験施設において、ＳＴＲＥＣＫセルフリーＤＮＡ ＢＣＴ（登録商標）チューブ内に収集し、血漿生成及び－８０℃での貯蔵のために、周囲温度で中央研究所に送った。その後、血漿試料を解析して、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）におけるゲノム変化を、ハイブリッドキャプチャベースの次世代シーケンシング方法を介して決定した。

【0375】

ｃｔＤＮＡ解析は、化合物１が、試験された全ての用量レベルで、ベースラインと比較してＲＯＳ１バリアント対立遺伝子頻度（ＶＡＦ）を強力に抑制したことを実証した（サイクル１の１日目「Ｃ１Ｄ１」）。２５ｍｇで、化合物１での治療は、ｃｔＤＮＡにおけるＥＺＲ－ＲＯＳ１及びＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒバリアントの両方の完全なクリアランスをもたらした。また、ＲＯＳ１融合物及びＧ２０３２Ｒの完全なクリアランスが、より高い用量レベルで観察された。まとめると、ｃｔＤＮＡデータは、化合物１が、試験された全ての用量レベルで、ＲＯＳ１融合物及びＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ溶媒フロント変異の両方に対して活性があり、患者における化合物のオンターゲット活性を支持したことを示唆する（図１１）。図１１で使用されるように、Ｃ１Ｄ１５は、サイクル１の１５日目を表し、Ｃ３Ｄ１は、サイクル３の１日目を表す。

【0376】

２０２２年９月１９日現在のデータカットオフにおいて、予備的臨床薬物動態解析を、以下の表に要約する。

【表6】

【0377】

本明細書で使用される場合、Ｃ_ｍａｘとは、最大血漿中濃度を意味し；Ｃ_{ｍａｘ＿ＤＮ}とは、用量正規化Ｃｍａｘを意味し；ＡＵＣ_ｌａｓｔとは、時間０～最終測定可能濃度時間の血漿中濃度時間曲線下面積を指し；ＡＵＣ_{ｌａｓｔ＿ＤＮ}とは、用量正規化ＡＵＣ_ｌａｓｔを指し；ＡＵＣ_０～２４とは、時間０～２４時間の曲線下面積を指し；ＡＵＣ_ｔａｕとは、投薬間隔にわたる曲線下面積を指し；ＡＵＣ_{ｔａｕ＿ＤＮ}とは、用量正規化ＡＵＣ_ｔａｕを指し；ＡＵＣ_ｉｎｆとは、時間０～無限大の曲線下面積を指し；ＡＵＣ_{ｉｎｆ＿ＤＮ}とは、用量正規化ＡＵＣ_ｉｎｆを指し_；ＣＬ／Ｆとは、経口クリアランスを指し；Ｖ_ｚ／Ｆとは、分布容積（Ｖ_ｚ／Ｆ）を指し；ｔ_１／２とは、半減期を指し；Ｃ_ｍｉｎとは、投薬間隔にわたって薬物によって達せられる最小血漿中濃度を指す。

【0378】

加えて、２０２２年９月１日までに治療された患者についての２０２２年９月８日のデータカットオフ日に基づいて、Ｘ線撮影測定値に基づく予備的有効性解析は、化合物１が、重度に前治療された患者集団にわたって腫瘍応答を誘導したことを示した（以下の表を参照されたい）。本明細書で使用される場合、ＣＮＳとは、中枢神経系を指し、ＰＤとは、進行性疾患を指し、ＰＲとは、確定部分奏効を指し、ＳＤとは、安定した疾患を指し、ＴＫＩとは、チロシンキナーゼ阻害剤を指す。

【表7】

【0379】

２０２２年９月１日までに治療された患者についての２０２２年９月１３日のデータカットオフ日に基づいて、予備的有効性解析は、化合物１の全ての用量レベルにわたってＸ線撮影腫瘍退縮を示した（図１２を参照されたい）。２人の患者（２５ｍｇのＱＤ及び１２５ｍｇのＱＤ用量コホート、両方は、クリゾチニブ、ロルラチニブ及び化学療法からなる以前の療法を有する）は、ＰＤ及び症状悪化の状況におけるベースライン後腫瘍評価の不完全または欠損に起因して示されない。

【0380】

９月１日までに治療されたＮＳＣＬＣを有する奏効評価可能患者についての２０２２年９月１３日現在のデータに基づいて、化合物１は、治療の持続期間の持続を提供した。治療の中央値（範囲）持続期間は、約３．６（１．０、８．３＋）ヶ月であった。毒性に起因して中止された治療はなかった。７６％（１６／２１）の奏効評価可能患者は、治療を継続している。奏効までの中央値時間は、約３．６（３．１、４．６の範囲の）週であった（図１３を参照されたい）。

【0381】

２０２２年９月１日までに治療されたＮＳＣＬＣを有する奏効評価可能患者についての２０２２年９月１３日現在のデータに基づいて、化合物１は、ＴＫＩ耐性患者において急速な奏効を誘導したことが観察された（図１４を参照されたい）。既知のＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ耐性変異を有する患者下位群について、ＯＲＲは、７８％（７／９）であり、１００％（９／９）が、腫瘍縮小を有することが見出された。中央ｃｔＤＮＡ解析において検出されたＧ２０３２Ｒを有する全ての７人の患者におけるＧ２０３２Ｒ対立遺伝子の完全なクリアランス。進行中のＰＲ（－４０％）を有するＲＯＳ１ Ｄ２０３３Ｎを有する１人の患者は、確定未決定である。

【0382】

２０２２年９月１日までに治療された患者についての２０２２年９月１３日現在のデータに基づいて、化合物１は、頭蓋内病変における奏効を誘導したことが見出された。測定可能（１０ｍｍ超）ＣＮＳ転移を有する３／３の患者における頭蓋内ＰＲ（進行中の頭蓋内ＰＲを有する１人の患者は、確定未決定である）。７３％（８／１１）のＯＲＲが、いずれかのＣＮＳ疾患を有する奏効評価可能患者において観察された。ＣＮＳ進行は、３５人の治療された患者のうちのいずれにおいても観察されなかった。

【0383】

化学療法、クリゾチニブ及びロルラチニブで以前に治療されており、ＣＮＳ進行を有し既知のＲＯＳ１耐性変異を有さなかったＣＤ７４－ＲＯＳ１融合物ＮＳＣＬＣを有する６５歳の女性において、頭蓋内奏効が観察された（図１５を参照されたい）。患者は、化合物１（１００ｍｇ ＱＤ）での治療を継続し、３．２ヶ月で進行中の奏効を有する。

【0384】

化合物１での治療の別の症例研究は、ＥＺＲ－ＲＯＳ１融合物ＮＳＣＬＣと診断された患者におけるＴＫＩ抵抗性ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ＋ＮＳＣＬＣにおける頭蓋内及び頭蓋外活性を提供した。患者は、エヌトレクチニブで以前に治療されており（ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒを有する疾患進行が特定された）、レポトレクチニブで以前に治療されていた（急速な疾患進行が観察された）。患者はまた、白金ベースの化学療法＋ベバシズマブ＋エヌトレクチニブで以前に治療されていた（疾患進行が観察された）。２０２２年９月１３日現在のデータに基づいて、化合物１（５０ｍｇ）は、４週間後に、右後頭葉転移の収縮及びいくつかの肝臓／肺転移における減少を含むＰＲ（ＲＥＣＩＳＴ １．１による－３８％）をもたらすことが観察された。更なる疾患退縮（－５８％）が、１６週間で観察され、脳病変のほぼ完全な消散を含んだ。治療は、めまい、起立効果または知覚異常の証拠を有することなく良好な耐容性があった。患者は、化合物１を継続して受容し、進行中の奏効を５．３ヶ月で有する。Ｘ線撮影画像を、図１６に示す。

【0385】

実施例６：第１相臨床研究
第１相研究を、健常な対象における化合物１の食物効果、ｐＨ調整の潜在的な影響及び薬物－薬物相互作用の潜在性を調査するために行う。２８人の健常な対象を計画する（パートＡにおいて１４人の対象及びパートＢにおいて１４人の対象）。

【0386】

主要目的：パートＡ：健常な対象における化合物１の単一経口用量ＰＫへの食物の効果を決定すること；健常な対象における化合物１（被害分子）の単一経口用量ＰＫへのＰＰＩランソプラゾール（加害分子）の複数経口用量の影響を決定すること。パートＢ：健常な対象におけるミダゾラム（被害分子）の単一経口用量ＰＫへの化合物１（加害分子）の複数経口用量の影響を決定すること。

【0387】

副次目的：パートＡ及びＢ：健常な対象における化合物１の安全性及び耐容性を更に評価すること。

【0388】

主要エンドポイント：パートＡ：非コンパートメント解析を使用して決定された化合物１の薬物動態パラメータ（Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０～２４、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、ｔ_１／２、ＣＬ／Ｆ）。パートＢ：非コンパートメント解析を使用して決定されたミダゾラムの薬物動態パラメータ（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０～２４、ＡＵＣ_ｉｎｆ）。

【0389】

副次エンドポイント：パートＡ及びＢ：ＴＥＡＥの発生率及び重症度、ＥＣＧパラメータにおける変化、ならびに臨床的に関連する検査パラメータにおける変化。

【0390】

研究設計：研究を、２つのパートにおいて行う（図７）。

【0391】

これは、第１相非盲検研究である。パートＡ及びパートＢを並行して行う。

【0392】

パートＡ－食物効果、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）薬物相互作用：パートＡは、ランダム化バランスクロスオーバー研究設計を使用する。１４人の健常な対象を、単一のコホートにおいて以下のように研究する。
●対象は、ＣＲＵにおいて－１日目～１９日目にわたって常在する。
●この研究の食物効果部分において、それぞれの対象は、１及び６日目に、摂食（高脂肪朝食）または絶食状態のいずれかで、化合物１の単一経口用量（２５ｍｇ）を受容する。対象の半数（ｎ＝７）が、ランダム化されて、１日目に摂食状態下で化合物１を受容し、次いで、クロスオーバーされて、６日目に絶食状態下で化合物１を受容し、半数（ｎ＝７）が、ランダム化されて、１日目に絶食状態下で化合物１を受容し、次いで、クロスオーバーされて、６日目に摂食状態下で化合物１を受容する。
●この研究のＰＰＩ薬物相互作用部分において、対象は、１１日目～１７日目にわたってランソプラゾール（３０ｍｇ ＱＤ）を受容し、続いて、１７日目に絶食状態下で化合物１の第３の用量（２５ｍｇ）を受容する。投与後ＰＫ試料採取は、４８時間（１９日目の朝）まで継続する。
●全ての対象は、最終化合物１用量の５～７日後にフォローアップ（診療所訪問または電話）を有して、安全性が再調査される。

【0393】

パートＢ－化合物１加害薬物－薬物相互作用：パートＢは、固定順序複数経口化合物１用量研究設計を使用する。１４人の健常な対象を、単一の群として研究する。
●対象は、ＣＲＵにおいて－１日目～１０日目の朝まで常在する。
●１及び９日目に、ミダゾラム（２ｍｇ）を投与し、ＰＫ時点を、２４時間にわたって収集する。化合物１（２５ｍｇ ＱＤ）を、２～９日目に絶食状態下で投与する。
●全ての対象は、最終化合物１用量の５～７日後にフォローアップ（診療所訪問または電話）を有して、安全性が再調査される。

【0394】

治療の持続期間：パートＡにおける対象は、治療を１７日間受容し、化合物１の３つの単一１日用量（研究１、６及び１７日目）に受容し、１１日目～１７日目にわたってランソプラゾールを受容する。パートＢにおける対象は、治療を９日間受容し、化合物１の毎日の投薬（研究２～９日目）を受容し、１及び９日目にミダゾラムを受容する。

【0395】

参加基準：対象は、研究における登録に適格であるために、以下の基準の全てを満たさなければならない。
１． 健常な男性及び女性。
２． １８歳～５５歳の年齢、１８歳及び５５歳を含む。
３． １８～３２ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ、１８及び３２ｋｇ／ｍ２を含む。
４． いずれもの民族起源。
５． 非喫煙者。
６． 妊娠可能性のある女性及び男性患者は、ＩＣＦに署名した時から、女性については研究薬物の最後の投与後３０日間、男性については研究薬物の最後の投与後９０日間にわたって、外科的に不妊でなければならないか、または性行為を慎む意思もしくは有効な避妊法を使用する意思がなければならない。
７． 男性対象は、研究全体にわたってかつ化合物１の最終用量後９０日間にわたって、精子を供与しないことに同意しなければならない。
８． 書面による説明と同意を提供し、食物摂取、アルコール、カフェイン、タバコ／ニコチン、娯楽的薬物使用、運動、ならびに（男性対象について）精子、及び／または血液、血漿もしくは血小板の供与に関して概説される研究制限を含むが、これらに限定されない研究プロトコルの要件に準拠する意思及び能力があること。

【0396】

除外基準：以下の基準のいずれかを満たす対象は、研究から除外される。
１． 研究者（または被指名人）によって承認されない限り、いずれかの薬物化合物、食物もしくは他の物質に対する著しい過敏症、不耐性もしくはアレルギー、またはランソプラゾール（パートＡ）またはミダゾラム（パートＢ）に対するいずれかの禁忌の病歴。
２． ＣＲＵへの入院前２ヶ月以内の入院、６ヶ月以内のいずれかのタイプの大外科手技。
３． 研究者によってリスクと考えられる慢性もしくは再発性感染の病歴；ＣＲＵへの入院前６ヶ月以内の重篤もしくは生命を脅かす感染；あるいは、抗生物質、抗ウイルス薬もしくは他の積極的治療を必要とするか、または研究者によって研究参加へのリスクであると考えられるいずれかの疑われる現在の活動性細菌もしくはウイルス感染。
４． 既知の活動性結核、陽性ＨＩＶ検査、陽性Ｂ型肝炎パネル及び／またはＣ型肝炎抗体を有すること。Ｂ型肝炎結果が以前の予防接種と適合する対象は含まれ得る。
５． 対象が、一貫して４５０ミリ秒超（男性において）または４７０ミリ秒超（女性において）のＱＴｃＦを有する。範囲外の値の事例において、ＥＣＧが、２回繰り返され得、３つの結果の平均が、対象が除外されるかを決定するために使用され得る。対象が、ＱＴ延長症候群またはトルサードドポアントの病歴を有する。
６． 研究要件に準拠する対象の能力を損なう中等度から重度の認知障害または精神障害を有する対象。
７． 以下を受容している対象。
ａ．ＣＲＵへの入院前３０日以内のハーブ医薬品（例えば、セントジョーンズワート）またはワクチン（ＣＯＶＩＤワクチン及び／またはブースターを含む）。
ｂ．ＣＲＵへの入院前７日以内のＯＴＣ医薬品、マルチビタミンまたはホメオパシー調製物。
ｃ．ＣＲＵへの入院前１４日以内のいずれかの他の医薬品（処方医薬品、経口避妊薬または他のホルモン性避妊薬治療を含む）。
ｄ．注：許可される例外は、連続３日間超にわたる１日当たり最大２グラムのアセトアミノフェン、及び５半減期以上が最後の用量から経過した他の医薬品の時折の使用（研究者による承認の際）を含む。
８． ＣＲＵへの入院前１年以内の自己申告性薬物またはアルコール乱用及び／または依存；ＣＲＵへの入院前１年以内に薬物またはアルコールリハビリテーションプログラムに参加している対象を含む。
９． １週間当たり１４単位超の積極的なアルコール摂取またはＣＲＵへの入院前４８時間以内のアルコールの摂取。
１０． ＣＲＵへの入院の少なくとも３ヶ月前からＣＲＵからの最終退院までのいずれかのタバコまたはニコチン含有物質の使用。
１１． スクリーニングまたはＣＲＵへの入院の際の乱用薬物、アルコールまたはコチニンについての陽性試験結果。
１２． ＣＲＵへの入院前４８時間以内のカフェインの摂取。
１３． ＣＲＵへの入院前７日以内のグレープフルーツを含有する食物及び飲料の摂取。
１４． ＣＲＵへの入院前３０日以内の５００ｍＬ超の全血の献血もしくは損失；ＣＲＵへの入院前２週間以内に血漿の献血；またはＣＲＵへの入院前６週間以内に血小板の献血。
１５． ＣＲＵへの入院前７２時間以内の激しい運動への参加；及び研究参加にわたって新たな運動プログラムも開始せず、いずれもの異常に激しい労作にも参加しないことに同意すること。
１６． 対象が、妊娠中または母乳栄養中である。女性対象は、スクリーニングかつＣＲＵへの入院の際に陰性血清妊娠検査を有さなければならない。定量的検査の際に閉経後状態と一致すると決定されない限り、陽性ＢＨｃＧ検査は除外事項である。
１７． 治験薬物を含む別の臨床研究における積極的登録。
１８． スクリーニングまたはＣＲＵへの入院の際の以下の検査異常のうちのいずれか（繰り返し試験が、確認のために実行され得る）。
ａ．１．５×ＵＬＮ超の総ビリルビン（注：既知のギルバート症候群を有するかまたはそれが疑われる対象は除外される。）
ｂ．２×ＵＬＮ超のＡＳＴ、ＡＬＴまたはアルカリホスファターゼ
１９． 研究者によって判断された場合の研究薬物の経口吸収、分布、代謝または排泄に潜在的に影響し得る以前の胃腸手術（複雑でない虫垂切除術、複雑でない胆嚢摘出術もしくはヘルニア修復、または整形手術、例えば、腹壁形成術を除く）、疾患または他の疾病。
２０． 研究者の見解において、研究対象にリスクをもたらすかまたは研究結果を解釈する能力を混乱させるいずれかの他の医学的状態または検査異常または他の理由。

【0397】

研究薬物、投与量及び投与経路：化合物１は、２５ｍｇの１つの強度での経口投与のための錠剤（楕円形）として供給され、錠剤は、誘導シール／チャイルドレジスタントキャップを備える３２カウント高密度ポリエチレンボトルにおいて提供される。

【0398】

研究薬物、投与量及び投与経路：対象は、研究の経過中にいずれかの医薬品を服用することを控えるべきである。対象の安全性及び健康のために必要であると考えられるいずれかの医薬品は、研究者の裁量において、以下のガイダンスを考慮して与えられ得る。全ての医薬品（治験製品を含む）の投与は、適切なＣＲＦページに列挙されなければならない。

【0399】

回避されるまたは慎重に服用される医薬品：以下の医薬品、サプリメント及び食物は、回避されなければならないかまたは慎重に服用されなければならない（例示的な薬剤を、実施例４で提供する）。
●ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤である医薬品。
●ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤であるハーブサプリメント及び食物；グレープフルーツ及びグレープフルーツジュースを含むが、これらに限定されない。
●ＣＹＰ３Ａ４の既知の基質である医薬品。
●狭い治療指数を有するＣＹＰ２Ｃ１９基質である医薬品。
●Ｐ－ｇｐ／ＭＤＲ１及びＢＣＲＰ／ＡＢＣＧ２の既知の基質である医薬品。
●ＭＡＴＥ１トランスポーターの既知の基質である医薬品（メトホルミン、シメチジン、プロカインアミドなどを含むが、これらに限定されない）。
●胃酸低減剤、例えば、ＰＰＩ。胃酸低減剤と化合物１との共投与は、化合物１と胃酸低減剤との間の薬物－薬物相互作用についての潜在性が存在するため回避されるべきである。
●ワルファリン及び低分子量ヘパリン。

【0400】

禁止される医薬品及び療法：以下の医薬品及び療法は、研究中に除外されるべきである。
●いずれかの他の治験療法
●ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤である医薬品

【0401】

統計的方法：

【0402】

解析セット：ＰＫ解析セットは、研究治療を受容し、少なくとも１つの評価可能血漿ＰＫ試料を有する全ての対象として定義される。ＰＫを、以下の対象サブセットのうちで調査する。パートＡ：摂食状態の対象（ｎ＝１４）における化合物１ＰＫ；絶食状態の対象（ｎ＝１４）における化合物１ＰＫ；ランソプラゾール（ＰＰＩ）を定常状態まで受容する対象（ｎ＝１４）における化合物１ＰＫ。パートＢ：ミダゾラムＰＫ（ｎ＝１４）；化合物１を定常状態まで受容する対象（ｎ＝１４）におけるミダゾラムＰＫ。安全性解析セットは、少なくとも１つの用量の化合物１を受容する対象からなる。

【0403】

薬物動態の解析：ＰＫパラメータを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ６４（Ｃｅｒｔａｒａ、バージョン８．２）及び非コンパートメント手法を使用して決定する。全てのＰＫ濃度及びパラメータ解析を、ＰＫ解析セットにおいて行う。終末相排泄半減期は、Ｃ_ｍａｘが確立された時点後の少なくとも３つの時点の最小を使用して推定される。ＰＫパラメータのプロット及び導出については、最初の測定可能濃度前に発生する定量化値の下限を、ゼロに設定する。最初の測定可能濃度後に発生する欠損値を、欠損に設定する。実際の試料採取時間を使用する。実際の投与後試料採取時間を、時間で表し、四捨五入して３つの有効数字にする。

【0404】

導出されたＰＫパラメータ：Ｃ_ｍａｘ：観察された最大血漿中濃度。Ｔ_ｍａｘ： Ｃ_ｍａｘに達するまでの時間。ＡＵＣ_０～２４： 投薬時～投与後２４時間の血漿中濃度時間曲線下面積。ＡＵＣ_ｌａｓｔ： 投薬時～最終測定可能非ゼロ濃度の血漿中濃度時間曲線下面積。ＡＵＣ_ｉｎｆ： 投薬時～無限大の血漿中濃度時間曲線下面積。ｔ_１／２：終末相排泄半減期。 ＣＬ／Ｆ： 経口投与後の血漿からの薬物の見かけの総クリアランス。

【0405】

ＰＫパラメータの要約：導出されたＰＫパラメータを、観察の数（ｎ）及び以下の統計値、平均、中央値、標準偏差、変動係数、最小、最大、幾何平均を使用して要約する。

【0406】

ＰＫパラメータの比較：

【0407】

パートＡ：食物効果：摂食及び絶食状態での対象における化合物１についてのＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ及びＡＵＣ_ｉｎｆの幾何平均（％ＣＶ）を計算する。データを、摂食対絶食の幾何平均比として提示する。

【0408】

パートＡ：ＰＰＩ薬物相互作用：絶食状態での対象及び定常状態でランソプラゾール（ＰＰＩ）を受容する絶食状態での対象における化合物１についてのＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ及びＡＵＣ_ｉｎｆの幾何平均（％ＣＶ）を計算する。データを、化合物１単独対化合物１＋ランソプラゾールの幾何平均比として提示する。

【0409】

パートＢ：化合物１加害ＤＤＩＬ：化合物１を受容する前及び定常状態での化合物１の投与後の対象におけるミダゾラムについてのＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０～２４、ＡＵＣ_ｉｎｆの幾何平均（％ＣＶ）を計算する。データを、ミダゾラム単独対ミダゾラム＋化合物１の幾何平均比として提示する。

【0410】

他の導出されたＰＫパラメータを、必要に応じてまたは解析において有用であると考えられる場合、評価することができ、データセット内に含めることができる。

【0411】

パートＡ研究の予備的解析：

【0412】

２０２２年９月２１日現在のデータの予備的解析により、ＡＵＣ_{０～ｉｎｆ}の幾何平均比が、約１．１２であり、ＡＵＣ_０～４８の幾何平均比が、約１．０８であり、Ｃ_ｍａｘの幾何平均比が、約０．８４であることが見出された。幾何平均比を、摂食状態での対象対絶食状態での対象についての値（例えば、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０～４８及びＡＵＣ_ｉｎｆ）として計算した。予備的結果は、化合物１が食物とともにまたは食物なしで服用され得ることを示唆する。

【0413】

２０２２年９月２１日現在のデータの予備的解析により、ＡＵＣ_{０～ｉｎｆ}の幾何平均比が、約０．９２であり、ＡＵＣ_０～４８の幾何平均比が、約０．９２であり、Ｃ_ｍａｘの幾何平均比が、約０．７３であることが見出された。幾何平均比を、化合物１及びランソプラゾールの両方を受容する対象対化合物１単独を受容する対象についての値（例えば、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０～４８及びＡＵＣ_ｉｎｆ）として計算した。予備的結果は、化合物１がＰＰＩと同時に服用され得ることを示唆する。

【0414】

パートＢ研究の予備的解析：

【0415】

２０２２年９月２１日現在のデータの予備的解析により、ＡＵＣ_{０～ｉｎｆ}の幾何平均比が、約１．１２であり、ＡＵＣ_０～２４の幾何平均比が、約１．１１であり、Ｃ_ｍａｘの幾何平均比が、約１．２０であることが見出された。幾何平均比を、ミダゾラム単独を受容する対象対ミダゾラム及び化合物１の両方を受容する対象についての値（例えば、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０～４８及びＡＵＣ_ｉｎｆ）として計算した。予備的結果は、化合物１が感受性ＣＹＰ３Ａ４基質と同時服用可能でないことを示唆する。

【0416】

実施例７：細胞生存率アッセイ
細胞培養：全ての細胞を、３７℃で５％のＣＯ_２で維持した。Ｂａ／Ｆ３細胞は、ＭＥＸＴ、ＪａｐａｎのＮａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏ－Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｐｒｏｊｅｃｔを介してＲＩＫＥＮ ＢＲＣによって提供された。Ｂａ／Ｆ３細胞を、ＲＰＭＩ－１６４０＋１０％のＦＢＳ中で維持した。ヒトＣＤ７４－ＲＯＳ１（野生型キナーゼドメイン、またはＧ２０３２Ｒ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｌ２０２６ＭもしくはＳ１９８６Ｆ変異を有する）、ＴＰＭ３－ＴＲＫＡ、ＥＴＶ６－ＴＲＫＢ、ＥＴＶ６－ＴＲＫＣまたはＴＲＫＢ（完全長）をコードする遺伝子を、合成し、ピューロマイシン耐性マーカーを有するレトロウイルスベクター内にクローニングし、レトロウイルス粒子内にパッケージングした。ウイルスを使用して、Ｂａ／Ｆ３細胞を感染させた。安定発現細胞株を、インターロイキン（ＩＬ）－３除去及びピューロマイシンによって少なくとも７日間選択した。ポリクローナル培養物を、アッセイにおいて直接使用したか、またはモノクローナル培養物を、限界希釈を介して確立し、その後、アッセイにおいて使用した。成功した形質転換体を、サンガーシーケンシング及びウエスタンブロットによって確認した。全ての細胞が、完全な所望のタンパク質を発現することを確認した。Ｂａ／Ｆ３ ＣＤ７４－ＲＯＳ１は、小さいＣ末端切断を含有し、Ｂａ／Ｆ３ ＥＴＶ６－ＴＲＫＣは、小さいＣ末端フレームシフトを含有した。両方は、阻害剤活性への識別可能な効果を有さないことを、直交アッセイによって確認した。ＨＣＣ７８及びＡ５４９を、Ｐｈａｒｍａｒｏｎにおいて得て、それぞれ、１６４０培地＋１０％のＦＢＳまたはＦ１２Ｋ培地＋１０％のＦＢＳ中で培養した。

【0417】

代替として、以下の遺伝子を発現するＢａ／Ｆ３細胞を別個に作製した。ＲＯＳ１融合物変異体を、部位特異的変異誘発（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）を使用して作製した。白金Ｅ細胞（Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｉｎｃ）に、Ｂｉｏｔｏｏｌ ＤＮＡトランスフェクション試薬を使用して、ｐＢＡＢＥ ＣＤ７４－ＲＯＳ１、ｐＭＩＧ ＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ１、ｐＣＸ４ ＥＺＲ－ＲＯＳ１、ｐＢＡＢＥ ＧＯＰＣ（Ｓ）－ＲＯＳ１、ｐＣＸ４ ＧＯＰＣ（Ｓ）－ＲＯＳ１、ｐＢＡＢＥ ＧＯＰＣ（Ｌ）－ＲＯＳ１、ｐＣＸ４ ＧＯＰＣ（Ｌ）－ＲＯＳ１またはｐＭＩＧ ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１野生型または変異型構築物をトランスフェクトして、複製不全エコトロピックレトロウイルスを生成した。Ｂａ／Ｆ３親細胞を、レトロウイルスに感染させた。細胞を、ピューロマイシンで処理して、それぞれの融合物を安定して発現する細胞を選択した。ＩＬ－３除去後に生存した細胞を、インビトロアッセイのために使用した。全ての形質転換細胞株を、シーケンシングして、所望の変異の存在を検証した。細胞を採取しペレット化し、ＤＮＡを、ＱｕｉｃｋＥｘｔｒａｃｔ（商標）ＤＮＡ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｌｕｃｉｇｅｎ）を使用して抽出した。ＲＯＳ１キナーゼ及びＣ末端ドメインをＰＣＲ増幅した。Ｂｅｎｃｈｌｉｎｇソフトウェアを使用して、クロマトグラフでアライメントして、所望の変異の存在を確認し、望ましくない変異がウイルス形質導入中に導入されなかったことを検証した。

【0418】

細胞生存率アッセイ：Ａ５４９または安定したＢａ／Ｆ３細胞を、３８４ウェルプレート内に播種し、試験化合物を、３倍希釈系列で、１０％のＦＢＳを含有する完全培養培地中に添加した。阻害剤との７２時間のインキュベーション後に、細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。未処理のウェルは、陰性対照（増殖の阻害なし）として機能し、高濃度の非特異的キナーゼ阻害剤スタウロスポリンで処理されたウェルは、陽性対照（増殖の完全阻害）として機能した。ＩＣ_５０を、４パラメータロジスティック回帰を使用して、パーセント阻害及び対数（阻害剤濃度）から計算した。

【0419】

代替として、全ての阻害剤を、ＤＭＳＯ中の１ｍＭのストックとして調製した。プレートに、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ試薬ディスペンサ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、１ウェル当たり２５μＬの完全培地を前播種した。阻害剤を、Ｄ３００ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｈｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、３８４ウェルプレート上に、示される濃度の２倍で１ウェル当たり２５μＬの完全培地中に分配した。野生型または変異体ＲＯＳ１融合物を発現するＢａ／Ｆ３細胞株を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ試薬ディスペンサ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、２５μＬの体積中の１ウェル当たり１，０００個の細胞で播種した。プレートを、７２時間インキュベートした。生存率を、ＷＳＴ－８［２－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－３－（４－ニトロフェニル）－５－（２，４－ジスルホフェニル）－２Ｈ－テトラゾリウム一ナトリウム塩］ベースのアッセイ（Ｂｉｍａｋｅ）を使用して測定し、Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ２プレートリーダーにおいて読み取った。それぞれの条件を、三つ組でアッセイした。データを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して正規化し、ＩＣ_５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて非線形回帰解析を使用して計算した。

【0420】

結果：６つのＲＯＳ１ ＴＫＩ（クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、ロルラチニブ、タレトレクチニブ、レポトレクチニブ及び化合物１）を、１つのヒトがん細胞株及び１８個の操作されたＢａ／Ｆ３細胞株に対する細胞生存率アッセイにおいてプロファイリングした。これらの細胞株は、６つのＲＯＳ１融合パートナー（ＳＬＣ３４Ａ２、ＥＺＲ、ＣＤ７４、ＧＯＰＣ（Ｌ）、ＧＯＰＣ（Ｓ）及びＣＥＰ８５Ｌ）及び８つのＲＯＳ１変異型バリアント（野生型、Ｇ２０３２Ｒ、Ｓ１９８６Ｆ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｄ２０３３Ｎ及びＧ２１０１Ａ）を包含した。

【0421】

野生型ＲＯＳ１融合物を発現する７つの細胞株において、全ての６つのＴＫＩが、異なるレベルの効力ではあるが、顕著な成長阻害活性を有した。化合物１及びロルラチニブが、最も強力（それぞれ、平均ＩＣ_５０＝０．４ｎＭ及び０．５ｎＭ）があり、効力は、レポトレクチニブのものを７倍（ＩＣ_５０＝３．３ｎＭ）超え、クリゾチニブ、エヌトレクチニブまたはタレトレクチニブのものを１９倍超（ＩＣ_５０＝９．７～３０ｎＭ）超えた。

【0422】

Ｇ２０３２Ｒ変異を有するＲＯＳ１融合物を保有する６つの細胞株において、化合物１は、一桁ナノモル効力（平均ＩＣ_５０＝１．６ｎＭ）を達成した唯一のＴＫＩであり、効力は、レポトレクチニブ及びタレトレクチニブを１０倍超（ＩＣ_５０＝１８～４４ｎＭ）超え、ロルラチニブを６０倍超（ＩＣ_５０＝９８ｎＭ）超え、クリゾチニブ及びエヌトレクチニブを５００倍超（ＩＣ_５０＝８４６ｎＭ～９１６ｎＭ）超えた。

【0423】

化合物１及びいくつかのＲＯＳ１阻害剤のＩＣ_５０（ｎＭ）結果を、以下に示す。

【表8】

【0424】

ＴＫＩ感受性へのＧ２０３２Ｒ置換の効果を測定するために、野生型ＲＯＳ１からＲＯＳ１ Ｇ２０３２ＲへのＩＣ_５０シフトを、３つの適合する融合物対（ＣＤ７４－ＲＯＳ１、ＥＺＲ－ＲＯＳ１及びＧＯＰＣ（Ｌ）－ＲＯＳ１細胞株、ｗｔ、ならびにＧ２０３２Ｒ陽性）において、６つのＴＫＩについて解析した。解析は、ＲＯＳ１ ＴＫＩの２つの異なる群を、Ｇ２０３２Ｒに対するそれらの耐容性に基づいて明らかにした。クリゾチニブ、エヌトレクチニブ及びロルラチニブを含む第１の群については、Ｇ２０３２Ｒは、有害であり、野生型ＲＯＳ１と比較して６０～２２０倍の平均ＩＣ_５０損失を引き起こし、Ｇ２０３２Ｒ効力を所望の範囲外にした。タレトレクチニブ、レポトレクチニブ及び化合物１を含む第２の群は、Ｇ２０３２Ｒに耐容性があり、野生型ＲＯＳ１と比較して３～４倍のわずかなＩＣ_５０損失を示した。しかしながら、レポトレクチニブ及びタレトレクチニブと対照的に、化合物１は、ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒについて４倍シフトを含み、野生型ＲＯＳ１に対するそのサブナノモル効力に起因して、依然として一桁ナノモル効力を維持した。

【0425】

Ｇ２０３２Ｒに加えて、クリゾチニブ及び／またはエヌトレクチニブにおける疾患進行後に観察された他の置換は、Ｓ１９８６Ｆ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｄ２０３３Ｎ及びＧ２１０１Ａを含む。これらの変異を保有するＣＤ７４－ＲＯＳ１またはＥＺＲ－ＲＯＳ１融合タンパク質を、Ｂａ／Ｆ３細胞において発現させ、６つのＴＫＩに対する細胞生存率アッセイにおいて試験した。化合物１は、非Ｇ２０３２Ｒ ＲＯＳ１変異体を強力に阻害し、１．５ｎＭ以下のＩＣ_５０を有した。ＩＣ_５０シフト解析は、ほとんどの非Ｇ２０３２Ｒ変異が、ＲＯＳ１がクリゾチニブ及びエヌトレクチニブに対してより耐性になることを引き起こすが、耐性の程度が、中程度（ＩＣ_５０シフト＝０．７～５．７倍）であり、Ｇ２０３２Ｒと比較してより小さい大きさ（ＩＣ_５０シフト＝２４～１１０倍）であることを明らかにした。逆に、非Ｇ２０３２Ｒ変異は、ロルラチニブ、タレトレクチニブ、レポトレクチニブ及び化合物１に対する耐性を付与しなかった（ＩＣ_５０シフト＝０．０１～１．３倍）。

【0426】

化合物１及びいくつかのＲＯＳ１阻害剤のＩＣ_５０（ｎＭ）結果を、以下に示す。

【表9】

【0427】

上流ＲＯＳ１融合パートナーの多様性を考慮して、ＲＯＳ１ ＴＫＩを、野生型キナーゼドメインまたはＧ２０３２Ｒ変異を有するＣＤ７４－、ＥＺＲ－、ＧＯＰＣ（Ｌ）－、ＧＯＰＣ（Ｓ）－、ＣＥＰ８５Ｌ－またはＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合物を発現するＢａ／Ｆ３細胞において調査した。化合物１は、評価された全てのＲＯＳ１融合物にわたって強力な活性を示した（１０ｎＭ未満のＩＣ_５０）。

【0428】

実施例８：足場非依存性成長
要約：アノイキス回避は、がんの特徴であり、遊走性または転移性傾向を潜在的に示す。アノイキスへのＲＯＳ１阻害の効果を研究するために、ＣＤ７４－ＲＯＳ１またはＥＺＲ－ＲＯＳ１融合物を発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞における足場非依存性コロニー形成アッセイを実行した。

【0429】

コロニー形成アッセイ：プレートに、ＤＭＳＯまたは阻害剤（１０、１００または１０００ｎＭでのクリゾチニブ、エヌトレクチニブ、ロルラチニブまたは化合物１）のいずれかを有する完全培地中の０．８％のアガロースを前播種した。それぞれの阻害剤を、正確な対照として機能するようにそれ自体のＤＭＳＯ条件と対にした。ＣＤ７４－ＲＯＳ１またはＥＺＲ－ＲＯＳ１野生型または変異体融合物を発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞を、底層と同一の濃度でのＤＭＳＯまたは阻害剤を有する完全培地中の０．４％のアガロース中に、０．５ｍＬのアガロース当たり２，０００個の細胞の密度で蒔いた。プレートを、４週間インキュベートし、それぞれのウェルに、阻害剤を有するかまたはそれを有さない７５μＬの完全培地を１週間当たり３回供給して、それぞれのウェルをそれぞれのプレート条件に適合させて、アガロースの乾燥を防止した。３及び４週間後に、プレートを、ＧｅｌＣｏｕｎｔ（商標）（Ｏｘｆｏｒｄ Ｏｐｔｒｏｎｉｘ）を使用して読み取った。コロニー数を、条件によって平均化し、対にされたＤＭＳＯ条件からのコロニー数に正規化した。データ解析及び可視化を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ使用して実行した。

【0430】

結果：ＲＯＳ１形質転換ＮＩＨ３Ｔ３細胞は、接触阻害を失い、コロニーを軟寒天上に形成した。野生型ＲＯＳ１融合物を発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞については、全てのＲＯＳ１ ＴＫＩは、１００ｎＭ未満で、８０％超抑制されたコロニー形成を評価し、化合物１及びロルラチニブが、最も高い効力を有し、続いて、クリゾチニブ、次いで、エヌトレクチニブが高い効力を有した。この効力傾向は、ウエスタンブロッティングによって測定された標的結合及びシグナル伝達調節の程度と相関した。対照的に、Ｇ２０３２Ｒを有するＲＯＳ１融合物を発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞については、化合物１のみが、１００ｎＭで、コロニー形成を９０％以上阻害することができ、他のＴＫＩ（クリゾチニブ、エヌトレクチニブ及びロルラチニブ）は、同じ濃度でより弱い効果を有した。この効力傾向を、パスウェイ解析によって確認した。タレトレクチニブは、コロニー形成アッセイにおいて評価されなかったが、ウエスタンブロット解析は、化合物１が、ＲＯＳ１ドライブＮＩＨ３Ｔ３細胞においてタレトレクチニブよりも強力であることを示し、これは、実施例７における観察と一致した。

【0431】

実施例９：細胞リン酸化アッセイ
要約：ＴＲＫとＲＯＳ１との間の化合物１及び他のＲＯＳ１阻害剤の相対的効力を評価した。

【0432】

方法：Ｂａ／Ｆ３ ＴＲＫＢ細胞リン酸化アッセイのために、細胞を３８４ウェルプレート内に播種し、試験化合物を、３倍希釈系列で、完全培養培地＋１０％のＦＢＳ中に添加した。細胞を、１００ｎｇ／ｍＬのＢＤＮＦで２０分間刺激した。ＴＲＫリン酸化を、ホスホ－ＴＲＫＡ（Ｔｙｒ６７４／６７５）／ホスホ－ＴＲＫＢ（Ｔｙｒ７０６／Ｔｙｒ７０７）ＡｌｐｈａＬＩＳＡ試薬（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＃ＡＬＳＵ－ＰＴＲＫＡＢ）を使用して測定した。未処理のウェルは、陰性対照（阻害なし）として機能し、高濃度の非特異的キナーゼ阻害剤スタウロスポリンで処理されたウェルは、陽性対照（完全阻害）として機能した。ＩＣ_５０を、４パラメータロジスティック回帰を使用して、パーセント阻害及び阻害剤濃度から計算した。

【0433】

ＥＺＲ－ＲＯＳ１野生型または変異体融合物を発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞を、採取前に３時間、示される濃度の阻害剤で処理した。細胞を、ＰＢＳで洗浄し、０．２５％のデオキシコレート、０．０５％のＳＤＳ、ならびにプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤で補充された細胞溶解緩衝液で採取した。タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して決定した。可溶化物を、ベータ－メルカプトエタノールで補充されたＬａｅｍｅｌｌｉ試料用緩衝液を使用して、１０分間７５℃で抽出し、可溶化物を、４～２０％のプレキャスト勾配ビス－トリスゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）において実行した。タンパク質を、ニトロセルロース膜（Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ）に移し、ホスホ－ＲＯＳ１ Ｙ２２７４（３０７８；１：１０００；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＤＹＫＤＤＤＤＫ［Ｆｌａｇ］（８Ｈ８Ｌ１７；１：１０００；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ホスホ－ＳＨＰ２（Ａ５２７８；１：１０００；Ｂｉｍａｋｅ）、ホスホ－ＥＲＫ１／２（９１０１；１：１０００；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＥＲＫ２（ｓｃ－１６４７；１：１０００；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）、ホスホ－Ｓ６（４８５８；１：１０００；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｓ６（２２１６；１：１０００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ホスホ－Ａｋｔ（４０６０；１：１０００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ａｋｔ（９２７２；１：１０００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）またはアクチン（ＪＬＡ－２０；１：５０００；Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ Ｂａｎｋ）でプローブした。シグナルを、ＨＲＰコンジュゲートまたはＩＲＤｙｅ二次抗体を使用して、それぞれ、ＢｉｏＲａｄ ＣｈｅｍｉＤｏｃイメージングステーションまたはＬＩ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙイメージングステーションにおいて検出した。

【0434】

結果：ＴＲＫ関連神経学的毒性は、ＴＲＫＢシグナル伝達経路の既知の機能と最も一致する。したがって、完全長ＴＲＫＢを安定して発現するＢａ／Ｆ３細胞を使用するアッセイを開発した。脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）でのこの細胞株の刺激は、ＴＲＫＢ自己リン酸化（ｐＴＲＫＢ）を促進する。本発明者らの生化学的及び細胞生存率アッセイと一致して、化合物１は、細胞ＴＲＫＢリン酸化を弱くのみ阻害し（ＩＣ_５０＝８５０ｎＭ）、試験されたいずれもの他のＲＯＳ１ ＴＫＩで達成されなかった、ｐＴＲＫＢに優先する野生型ＲＯＳ１及びＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ（６７０倍及び２４０倍）の両方についての広い選択性ウインドウを提供した。

【0435】

化合物１及びいくつかのＲＯＳ１阻害剤のＩＣ_５０（ｎＭ）測定値を、以下に示す。

【表10】

【0436】

実施例１０：前臨床頭蓋内活性
方法：これらの研究における動物の取り扱い、ケア及び治療に関連する全ての手順を、ＡＡＡＬＡＣのガイダンスに従ったＰｈａｒｍａｒｏｎのＩＡＣＵＣによって承認されたガイドラインに従って実行した。

【0437】

化合物１を、脱イオン水中の２０％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）中の１ｍｇ／ｍＬの懸濁液として製剤化した。化合物を、雄性Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎラット（それぞれ、ｎ＝３）に経口投与した。１時間後に、脳試料及び血漿を収集し、脳試料を、リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で均質化した。脳及び血漿試料を、アセトニトリル及び遠心分離（４７００ｒｐｍ、１５分）によって沈殿させた。上清中の薬物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって定量化した。非結合型画分を、急速平衡透析を使用して決定した。Ｋ_ｐ，ｕｕを、脳内の非結合型薬物濃度と血漿中の非結合型薬物濃度との間の比として計算した。

【0438】

Ｂａ／Ｆ３ ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ細胞を、ホタルルシフェラーゼ遺伝子及びネオマイシン耐性マーカーを含有するウイルス粒子で形質導入した。感染細胞を、ネオマイシンにおいて選択し、モノクローナル培養物を、限界希釈を介して確立した。成功した形質転換体を、サンガーシーケンシング及び生物発光によって確認した。インビボ研究のために、１×１０^５個のＢａ／Ｆ３ ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒルシフェラーゼ細胞を、６～８週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの右前脳内に定位的に移植した。５日後に、マウスを、平均生物発光シグナルに基づいて、それぞれｎ＝７～１０匹のマウスの３つの群にランダム化し、マウスは、２ｍｇ／ｋｇのビヒクルまたは化合物１をＰＯ、ＢＩＤで受容した。生物発光及び体重を、研究の終了（治療開始の６１日後）まで、または動物が安楽死のための基準を満たすまで一定の間隔で測定した。

【0439】

結果：化合物１は、Ｗｉｓｔａｒ－Ｈａｎラットにおいて、１０ｍｇ／ｋｇの単一経口用量の１時間後に測定された０．１６の良好なＫ_ｐ，ｕｕ（非結合型脳－血漿分配）を示した。頭蓋内抗腫瘍活性を評価するために、Ｂａ／Ｆ３ ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒルシフェラーゼモデルを生成し、モデルは、生動物生物発光イメージングを介する脳腫瘍負荷のモニタリングを可能にした。Ｂａ／Ｆ３ ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒルシフェラーゼ細胞を、マウス内に頭蓋内注射し、急速な腫瘍成長を観察した。全てのビヒクル治療マウスは、体重が減少し、１９日目までに疾患に屈し、１６．５日の中央値全生存期間（ｍＯＳ）を有した。対照的に、２ｍｇ／ｋｇでの化合物１は、体重における有意な変化を有することなく頭蓋内腫瘍成長を抑制し、研究終了まで生存した全てのマウス（６１日超のｍＯＳ）は、ビヒクル治療に対して４倍超の生存期間延長に対応する。これらの結果は、化合物１が強力な頭蓋内抗腫瘍活性を有することを示した。

【0440】

実施例１１：インビボ薬理学
方法：ＳＤＣ４－ＲＯＳ１を保有するＰＤＸ腫瘍を有するマウスを、単一用量（ＰＯ）のビヒクル（２０％のＨＰ－β－ＣＤ）または化合物１で治療し、続いて、腫瘍を、示される時点（ｎ＝３）で収集し、ウエスタンブロットを行った。抗β２ミクログロブリン（β２ｍ）は、マウスβ２ミクログロブリンを認識しない負荷対照である。ｐＥＲＫ、ｐＡＫＴ及び切断型ＰＡＲＰは、それぞれ、ＭＡＰＫシグナル伝達、ＰＩ３Ｋシグナル伝達及びアポトーシスのマーカーである。

【0441】

結果：この研究の結果を、図９に示す。インビボでの化合物１によるＲＯＳ１融合物の直接阻害は、ホスホ－ｐ４４／４２ ＭＡＰＫ ＥＲＫ１／２（ｐＥＲＫ）及びホスホ－ＡＫＴ（ｐＡＫＴ）のレベルにおける低減によってそれぞれ測定されたシグナル伝達経路ＭＡＰＫ及びＰＩ３Ｋの下流阻害によって支持された。これらの結果は、化合物１が、ＭＡＰＫ及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を介するシグナル伝達を阻害し、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１を保有するＰＤＸ腫瘍におけるアポトーシスを誘導することを示す。

【0442】

実施例１２：ＬＴＫ細胞株についての細胞生存率アッセイ
Ｂａ／Ｆ３安定発現細胞株の生成：ＣＬＩＰ１－ＬＴＫをコードする遺伝子を、合成し、レトロウイルス構築物ｐＭＳＣＶ－ｐｕｒｏ（Ｂｉｏｖｅｃｔｏｒ）内にクローニングし、レトロウイルス粒子内にパッケージングした。ウイルスを使用して、Ｂａ／Ｆ３細胞（ＲＩＫＥＮ）を感染多重度＝１または１０で１日にわたって感染させた。感染細胞を、マウスＩＬ－３（１０ｎｇ／ｍＬ）で補充された培地（１０％のウシ胎仔血清と、１％のストレプトマイシン及びペニシリンと、を有する、ＲＰＭＩ－１６４０）中で２日間レスキューし、安定発現細胞株を、ＩＬ－３除去及びピューロマイシン（０．８μｇ／ｍＬ）によって７日間選択した。所望の遺伝子の形質転換を、サンガーシーケンシング及びウエスタンブロットによって確認した。

【0443】

細胞増殖アッセイ：安定発現細胞を、１，０００個の細胞／ウェル（４０μＬ）で、３８４ウェルプレート内に１日にわたって蒔いた。次いで、試験化合物（４０ｎＬ）を、ＴＥＣＡＮ ＥＶＯ２００液体ハンドラーを使用して３倍希釈系列で添加し、７２時間インキュベートした。プレートを、室温で１５分間平衡化し、続いて、４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。発光を、プレートリーダーにおいて測定した。最大半数阻害濃度（ＩＣ_５０）を、４パラメータロジスティック回帰を使用して、パーセント阻害及び阻害剤濃度から計算した。

【0444】

結果：Ｂａ／Ｆ３ ＣＬＩＰ１－ＬＴＫ細胞株に対する化合物１についてのＩＣ_５０を、９．５７ｎＭであると決定した。

【0445】

実施例１３：Ｌ２０８６Ｆ変異を有するＢａ／Ｆ３安定発現細胞株
生化学的キナーゼアッセイ
ＲＯＳ１ Ｌ２０８６Ｆ（アミノ酸１８８１～２３４７）は、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍにおける特別注文製（カタログ番号ＮＰ７２－０９２Ｇ／Ｙ４２３２－２）であった。ＡＴＰ（１ｍＭ）を、緩衝液（５４ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１２％のＢｒｉｊ－３５、０．５２ｍＭのＥＧＴＡ、１．２ｍＭのＤＴＴ、１％のグリセロール、０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２）中の蛍光発生リン酸化基質ＡＱＴ０１０１（１５μＭ、ＡｓｓａｙＱｕａｎｔ）及びＲＯＳ１ Ｌ２０８６Ｆ（０．５ｎＭ、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ）と混合することによって、キナーゼ反応を開始した。プレートを、密封し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐａｒａｄｉｇｍによって、λ＝４８５ｎｍで２分毎に１２０分間３０℃で読み取った。反応の初期速度（ｖ）を、反応の初期線形部分中の経時的な蛍光強度における変化から計算した。最後に、見かけ阻害定数（Ｋ_ｉ ^ａｐｐ）を、モリソン方程式（Ｅ＝酵素濃度）へのｖ及びＩ（阻害剤濃度）の回帰から決定した。

【数1】

【0446】

Ｂａ／Ｆ３安定発現細胞株の生成
ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｌ２０８６Ｆをコードする遺伝子を、ＧｅｎｅＲａｙにおいて合成し、レトロウイルス構築物ｐＭＳＣＶ－ｐｕｒｏ（Ｂｉｏｖｅｃｔｏｒ）内にクローニングし、レトロウイルス粒子内にパッケージングした。ウイルスを使用して、Ｂａ／Ｆ３細胞（ＲＩＫＥＮ）を感染多重度＝１で１日にわたって感染させた。感染細胞を、マウスＩＬ－３（１０ｎｇ／ｍＬ）で補充された培地（１０％のウシ胎仔血清と、１％のストレプトマイシン及びペニシリンと、を有する、ＲＰＭＩ－１６４０）中で２日間レスキューし、安定発現細胞株を、ＩＬ－３除去及びピューロマイシン（０．８μｇ／ｍＬ）によって７日間選択した。所望の遺伝子の形質転換を、サンガーシーケンシング及びウエスタンブロットによって、ＲＯＳ１抗体（ＣＳＴ ＃３２８７）を使用して確認した。

【0447】

細胞増殖アッセイ
安定発現細胞を、１，０００個の細胞／ウェル（４０μＬ）で、３８４ウェルプレート内に１日にわたって蒔いた。次いで、試験化合物（４０ｎＬ）を、ＴＥＣＡＮ ＥＶＯ２００液体ハンドラーを使用して３倍希釈系列で添加し、７２時間インキュベートした。プレートを、室温で１５分間平衡化し、続いて、４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。発光を、プレートリーダーにおいて測定した。最大半数阻害濃度（ＩＣ_５０）を、４パラメータロジスティック回帰を使用して、パーセント阻害及び阻害剤濃度から計算した。細胞増殖アッセイのデータを、以下の表に要約する。

【表11】

【0448】

いくつかの参照文献が引用されており、それらの開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0449】

上記の実施形態は、単なる例示であることが意図されており、当業者は、通例の実験のみを使用して、特定の化合物、材料及び手順の多数の均等物を認識するかまたは確認することができる。このような均等物は全て、本発明の範囲内であると考えられ、添付の特許請求の範囲に包含される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【国際調査報告】