特表 2024-537795 ヘテロ芳香族大環状エーテル化合物の固体形態、薬学的組成物、及び調製

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-16

(54)【発明の名称】ヘテロ芳香族大環状エーテル化合物の固体形態、薬学的組成物、及び調製

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/22 20060101AFI20241008BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241008BHJP

【ＦＩ】

C07D491/22 CSP

A61K31/4439

A61K9/20

A61K47/26

A61K47/38

A61K47/36

A61K47/12

A61P35/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024519535

(86)(22)【出願日】2022-09-30

(85)【翻訳文提出日】2024-05-28

(86)【国際出願番号】 US2022077323

(87)【国際公開番号】W WO2023056405

(87)【国際公開日】2023-04-06

(31)【優先権主張番号】63/251,514

(32)【優先日】2021-10-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】522432044

【氏名又は名称】ヌバレント， インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100097456

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 徹

(72)【発明者】

【氏名】シバオ チェン

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー クーパー ジー．エフ．

(72)【発明者】

【氏名】ボードワン ジェラード

(72)【発明者】

【氏名】ジョシュア コートニー ホラン

(72)【発明者】

【氏名】ジェイソン ティー． クロップ

(72)【発明者】

【氏名】ベンジャミン スティーブン レーン

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド ジェームズ ピアソン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076BB01

4C076CC27

4C076DD38A

4C076DD41C

4C076EE31

4C076EE32

4C076EE38B

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB22

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】

式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、固体形態が、本明細書で提供される。また、式（Ｉ）の化合物を合成する方法、それを含む薬学的組成物、ならびに様々な障害を本明細書で提供される組成物を使用して治療、予防及び管理する方法が、本明細書で提供される。
【化１】

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む固体形態。

【化1】

【請求項2】

結晶性である、請求項１に記載の固体形態。

【請求項3】

前記式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を含む、請求項１または２に記載の固体形態。

【請求項4】

Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ１０．７、１２．０、１２．２、１３．９、１５．０、１７．４、１８．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θ（±０．２°２θ）からなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３に記載の固体形態。

【請求項5】

およそ１０．７、１２．０、１２．２、１３．９、１５．０、１７．４、１８．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θ（±０．２°２θ）からなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４に記載の固体形態。

【請求項6】

およそ１０．７、１２．０、１２．２、１３．９、１５．０、１７．４、１８．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θ（±０．２°２θ）からなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項５に記載の固体形態。

【請求項7】

およそ１０．７、１５．０及び２１．２°２θ（±０．２°２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４に記載の固体形態。

【請求項8】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．４及び２１．３°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項７に記載の固体形態。

【請求項9】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１２．０、１２．２及び１３．９°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項８に記載の固体形態。

【請求項10】

図１に示されるＸＲＰＤパターンと一致する前記ＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４に記載の固体形態。

【請求項11】

ＤＳＣによって特徴付けられるように、約２６５℃（±２℃）の開始温度及び／または約２６７℃（±２℃）のピーク温度を有する吸熱事象を示す、請求項４～１０のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項12】

図３に示されるＤＳＣサーモグラムと一致する前記ＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項４～１１のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項13】

約０％の相対湿度から約９０％の相対湿度への相対湿度における増加に供されたときに、約０．２５％の重量増加を示す、請求項４～１２のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項14】

およそ、ａ＝８．４Å、ｂ＝８．４Å、ｃ＝１４．９Å、α＝９０°、β＝１０６°及びγ＝９０°の単位胞寸法を有する、請求項４～１３のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項15】

無水である、請求項４～１４のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項16】

非吸湿性である、請求項４～１５のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項17】

Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ６．８、８．６、１０．０、１３．８、１４．０、２０．１、２０．８、２１．２及び２２．９°２θ（±０．２°２θ）からなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３に記載の固体形態。

【請求項18】

およそ６．８、８．６、１０．０、１３．８、１４．０、２０．１、２０．８、２１．２及び２２．９°２θ（±０．２°２θ）からなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１７に記載の固体形態。

【請求項19】

およそ６．８、８．６、１０．０、１３．８、１４．０、２０．１、２０．８、２１．２及び２２．９°２θ（±０．２°２θ）からなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１８に記載の固体形態。

【請求項20】

およそ８．６、１４．０及び２０．８°２θ（±０．２°２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１７に記載の固体形態。

【請求項21】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．８及び１３．８°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項２０に記載の固体形態。

【請求項22】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１０．０及び２１．１°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項２１に記載の固体形態。

【請求項23】

図７に示されるＸＲＰＤパターンと一致する前記ＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１７に記載の固体形態。

【請求項24】

ＤＳＣによって特徴付けられるように、約９６℃（±２℃）の開始温度を有する吸熱事象を示し、及び／またはＤＳＣによって特徴付けられるように、約１６９℃（±２℃）の開始温度を有する発熱事象を示す、請求項１７～２３のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項25】

約５０℃（±２℃）から約１７０℃（±２℃）への加熱の際に、約１５．４％の重量損失を示す、請求項１７～２４のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項26】

Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ１３．４、１９．５及び２０．９°２θ（±０．２°２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３に記載の固体形態。

【請求項27】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．４及び２２．９°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項２６に記載の固体形態。

【請求項28】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．７及び１６．２°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項２７に記載の固体形態。

【請求項29】

図１２に示されるＸＲＰＤパターンと一致する前記ＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２６に記載の固体形態。

【請求項30】

ＤＳＣによって特徴付けられるように、約１６８℃（±２℃）の開始温度を有する発熱事象を示す、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項31】

約１００℃（±２℃）から約１３０℃（±２℃）への加熱の際に、約１．３％の重量損失を示す、請求項２６～３０のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項32】

Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ１２．１、１２．７及び１８．４°２θ（±０．２°２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とするＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３に記載の固体形態。

【請求項33】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．０及び２１．９°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項３２に記載の固体形態。

【請求項34】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２３．９及び２４．３°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項３３に記載の固体形態。

【請求項35】

図１４に示されるＸＲＰＤパターンと一致する前記ＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３２に記載の固体形態。

【請求項36】

ＤＳＣによって特徴付けられるように、約１３５℃（±２℃）の開始温度を有する吸熱事象を示す、請求項３２～３５のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項37】

約１１０℃（±２℃）から約１４５℃（±２℃）への加熱の際に、約９．０％の重量損失を示す、請求項３２～３６のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項38】

Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ１０．５、１０．８及び２１．９°２θ（±０．２°２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３に記載の固体形態。

【請求項39】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１２．１及び１２．８°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項３８に記載の固体形態。

【請求項40】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．６及び１５．０°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項３９に記載の固体形態。

【請求項41】

図１６に示されるＸＲＰＤパターンと一致する前記ＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３８に記載の固体形態。

【請求項42】

Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ８．６、１８．７及び２０．５°２θ（±０．２°２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３に記載の固体形態。

【請求項43】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．９及び２０．８°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項４２に記載の固体形態。

【請求項44】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１０．０及び１４．１°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項４３に記載の固体形態。

【請求項45】

図１７に示されるＸＲＰＤパターンと一致する前記ＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４２に記載の固体形態。

【請求項46】

ＤＳＣによって特徴付けられるように、約１２６℃（±２℃）の開始温度を有する吸熱事象を示す、請求項４２～４５のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項47】

約２５℃（±２℃）から約５０℃（±２℃）への加熱の際に、約１３．１％の重量損失を示し、約１１５℃（±２℃）から約１５５℃（±２℃）への加熱の際に、約１２．１％の重量損失を示す、請求項４２～４６のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項48】

Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ９．５、９．７、１１．４、１２．３、１２．５、１３．４、１４．６、１４．７、１５．８、２０．９、２２．８及び２３．２°２θ（±０．２°２θ）からなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３に記載の固体形態。

【請求項49】

およそ９．５、９．７、１１．４、１２．３、１２．５、１３．４、１４．６、１４．７、１５．８、２０．９、２２．８及び２３．２°２θ（±０．２°２θ）からなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４８に記載の固体形態。

【請求項50】

およそ９．５、９．７、１１．４、１２．３、１２．５、１３．４、１４．６、１４．７、１５．８、２０．９、２２．８及び２３．２°２θ（±０．２°２θ）からなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４９に記載の固体形態。

【請求項51】

およそ１２．５、１３．４及び１４．６°２θ（±０．２°２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４８に記載の固体形態。

【請求項52】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２０．９及び２２．８°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項５１に記載の固体形態。

【請求項53】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．４及び１５．８°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項５２に記載の固体形態。

【請求項54】

図１９に示されるＸＲＰＤパターンと一致する前記ＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４８に記載の固体形態。

【請求項55】

約０％の相対湿度から約９０％の相対湿度への相対湿度における増加に供されたときに、約０．２７％の重量増加を示す、請求項４８～５４のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項56】

およそ、ａ＝８．０Å、ｂ＝１４．８Å、ｃ＝１８．０Å、α＝９０°、β＝９０°及びγ＝９０°の単位胞寸法を有する、請求項４８～５５のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項57】

前記式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩を含む、請求項１または２に記載の固体形態。

【請求項58】

Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ１５．０、１７．９及び２３．０°２θ（±０．２°２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項５７に記載の固体形態。

【請求項59】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１０．７及び１４．６°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項５８に記載の固体形態。

【請求項60】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ４．６及び２５．７°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項５９に記載の固体形態。

【請求項61】

図２４に示されるＸＲＰＤパターンと一致する前記ＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項５８に記載の固体形態。

【請求項62】

ＤＳＣによって特徴付けられるように、約１２８℃（±２℃）の開始温度及び／または約１３６℃（±２℃）のピーク温度を有する吸熱事象を示す、請求項５８～６１のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項63】

約２５℃（±２℃）から約１２５℃（±２℃）への加熱の際に、約２．８％の重量損失を示し、及び／または約１２５℃（±２℃）から約２７５℃（±２℃）への加熱の際に、約１．２％の重量損失を示す、請求項５８～６２のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項64】

前記式（Ｉ）の化合物のリン酸塩を含む、請求項１または２に記載の固体形態。

【請求項65】

Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ１０．８、１８．５及び２４．８°２θ（±０．２°２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項６４に記載の固体形態。

【請求項66】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２２．３及び２４．１°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項６５に記載の固体形態。

【請求項67】

前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．２及び１７．７°２θ（±０．２°２θ）でのピークを更に含む、請求項６６に記載の固体形態。

【請求項68】

実質的に図２８に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項６５に記載の固体形態。

【請求項69】

約２５℃（±２℃）から約１７５℃（±２℃）への加熱の際に、約５．８％の重量損失を示す、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項70】

実質的に純粋である、請求項１～６９のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項71】

少なくとも９７％の化学的及び／または物理的純度を有する、請求項１～７０のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項72】

少なくとも約９９．５％のエナンチオマー純度を有する、請求項１～７１のいずれか１項に記載の固体形態。

【請求項73】

請求項１～７２のいずれか１項に記載の固体形態と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。

【請求項74】

がんを治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項１～７２のいずれか１項に記載の固体形態または請求項７３に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。

【請求項75】

式（Ｉ）の化合物の形態１を調製するためのプロセスであって、

【化2】

（ｉ）前記式（Ｉ）の化合物を溶媒中に溶解することと、
（ｉｉ）貧溶媒を添加することと、
（ｉｉ）前記形態１を回収することと、を含む、前記プロセス。

【請求項76】

前記溶媒が、酢酸エチルである、請求項７５に記載のプロセス。

【請求項77】

前記貧溶媒が、ヘプタンである、請求項７５または７６に記載のプロセス。

【請求項78】

式（Ｉ）の化合物、

【化3】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ステップ１．０）式（ＩＩ）の化合物、

【化4】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を環化させて、前記式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を提供することを含む、前記プロセス。

【請求項79】

前記ステップ１．０が、塩基の存在下で行われる、請求項７８に記載のプロセス。

【請求項80】

前記塩基が、ピバル酸カリウムである、請求項７９に記載のプロセス。

【請求項81】

前記ステップ１．０が、触媒前駆体の存在下で行われる、請求項７８～８０のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項82】

前記触媒前駆体が、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２を含む、請求項８１に記載のプロセス。

【請求項83】

前記触媒前駆体が、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａリガンドを含む、請求項８１または８２に記載のプロセス。

【請求項84】

前記ステップ１．０が、ｔ－アミルアルコール（ｔＡｍＯＨ）の溶媒中で行われる、請求項７８～８３のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項85】

前記式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩が、
（ステップ２．０）式（ＩＩＩ）の化合物、

【化5】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、式（ＩＶ）の化合物、

【化6】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項７８～８４のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項86】

前記ステップ２．０が、塩基の存在下で行われる、請求項８５に記載のプロセス。

【請求項87】

前記塩基が、炭酸セシウムである、請求項８６に記載のプロセス。

【請求項88】

前記ステップ２．０が、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）の溶媒中で行われる、請求項８５～８７のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項89】

前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩が、
（ステップ３．０）式（Ｖ）の化合物、

【化7】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、メシル化試薬と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項８５～８８のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項90】

前記メシル化試薬が、メタンスルホン酸無水物である、請求項８９に記載のプロセス。

【請求項91】

前記ステップ３．０が、塩基の存在下で行われる、請求項８９または９０に記載のプロセス。

【請求項92】

前記塩基が、トリエチルアミンである、請求項９１に記載のプロセス。

【請求項93】

前記ステップ３．０が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）の溶媒中で行われる、請求項８９～９２のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項94】

前記式（Ｖ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩が、
（ステップ４．０）式（ＶＩ）の化合物、

【化8】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、式（ＶＩＩ）の化合物、

【化9】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項８９～９３のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項95】

前記ステップ４．０が、触媒の存在下で行われる、請求項９４に記載のプロセス。

【請求項96】

前記触媒が、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２である、請求項９５に記載のプロセス。

【請求項97】

前記ステップ４．０が、塩基の存在下で行われる、請求項９４～９６のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項98】

前記塩基が、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）またはリン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）である、請求項９７に記載のプロセス。

【請求項99】

前記ステップ４．０が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び水を含む溶媒混合物、またはトルエン及び水を含む混合物中で行われる、請求項９４～９８のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項100】

前記式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩が、
（ステップ１．０）前記式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を環化させて、前記式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供することを含むプロセスによって調製され、前記式（ＩＩ）の化合物が、
（ステップ２．０）前記式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記式（ＩＶ）の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含むプロセスによって調製され、前記式（ＩＩＩ）の化合物が、
（ステップ３．０）前記式（Ｖ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、メシル化試薬と反応させることを含むプロセスによって調製され、前記式（Ｖ）の化合物が、
（ステップ４．０）前記式（ＶＩ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記式（ＶＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含むプロセスによって調製される、請求項７８～９９のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項101】

前記式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、固体形態において提供するステップを更に含む、請求項７８～１００のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項102】

前記固体形態が、結晶性形態である、請求項１０１に記載のプロセス。

【請求項103】

請求項１０２に記載のプロセスによって調製される、前記式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の結晶性形態。

【請求項104】

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）の化合物、

【化10】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項105】

化合物１、

【化11】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩と、希釈剤と、結合剤と、崩壊剤と、潤滑剤と、を含む、薬学的組成物。

【請求項106】

前記薬学的組成物中の前記化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の量が、約１％～約３０％ｗ／ｗである、請求項１０５に記載の薬学的組成物。

【請求項107】

前記薬学的組成物中の前記化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の量が、約５％～約１７％ｗ／ｗである、請求項１０６に記載の薬学的組成物。

【請求項108】

前記薬学的組成物中の前記化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の量が、約１０％～約１７％ｗ／ｗである、請求項１０７に記載の薬学的組成物。

【請求項109】

前記薬学的組成物中の前記化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の量が、約１５％～約１７％ｗ／ｗである、請求項１０８に記載の薬学的組成物。

【請求項110】

前記薬学的組成物中の前記化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の量が、約１６％～約１７％ｗ／ｗである、請求項１０９に記載の薬学的組成物。

【請求項111】

約５０μｍ～約１５０μｍの粒子サイズを有する、前記化合物１の粒子を含む、請求項１０５～１１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項112】

前記希釈剤が、マンニトールである、請求項１０５～１１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項113】

前記薬学的組成物中の前記希釈剤の量が、約５０％～約９５％ｗ／ｗである、請求項１０５～１１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項114】

前記薬学的組成物中の前記希釈剤の量が、約６５％～約８７％ｗ／ｗである、請求項１１３に記載の薬学的組成物。

【請求項115】

前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）またはそれらの混合物である、請求項１０５～１１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項116】

前記結合剤が、ＨＰＣ及びＳＭＣＣの混合物である、請求項１１５に記載の薬学的組成物。

【請求項117】

ＨＰＣ対ＳＭＣＣの重量比が、約１：１１である、請求項１１６に記載の薬学的組成物。

【請求項118】

前記薬学的組成物中の前記結合剤の量が、約１％～約２０％ｗ／ｗである、請求項１０５～１１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項119】

前記薬学的組成物中の前記結合剤の量が、約２％～約１４％ｗ／ｗである、請求項１１８に記載の薬学的組成物。

【請求項120】

前記薬学的組成物中の前記結合剤の量が、約２％～約５％ｗ／ｗである、請求項１１９に記載の薬学的組成物。

【請求項121】

前記薬学的組成物中の前記結合剤の量が、約１０％～約１４％ｗ／ｗである、請求項１１９に記載の薬学的組成物。

【請求項122】

前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）である、請求項１０５～１２１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項123】

前記薬学的組成物中の前記崩壊剤の量が、約１％～約８％ｗ／ｗである、請求項１０５～１２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項124】

前記薬学的組成物中の前記崩壊剤の量が、約２．０％～約４％ｗ／ｗである、請求項１２３に記載の薬学的組成物。

【請求項125】

前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１０５～１２４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項126】

前記薬学的組成物中の前記潤滑剤の量が、約０．１％～約３％ｗ／ｗである、請求項１０５～１２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項127】

前記薬学的組成物中の前記潤滑剤の量が、約１％～約１．２％ｗ／ｗである、請求項１２６に記載の薬学的組成物。

【請求項128】

（ｉ）前記化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を含む顆粒製剤と、（ｉｉ）顆粒外希釈剤と、（ｉｉｉ）顆粒外崩壊剤と、（ｉｖ）顆粒外潤滑剤と、を含む、請求項１０５～１２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項129】

前記薬学的組成物中の前記顆粒製剤の量が、約１０％～約６５％ｗ／ｗである、請求項１２８に記載の薬学的組成物。

【請求項130】

前記薬学的組成物中の前記顆粒製剤の量が、約１６％～約５６％ｗ／ｗである、請求項１２９に記載の薬学的組成物。

【請求項131】

前記薬学的組成物中の前記顆粒外希釈剤の量が、約３０％～約８５％ｗ／ｗである、請求項１２８～１３０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項132】

前記薬学的組成物中の前記顆粒外希釈剤の量が、約４０％～約８０％ｗ／ｗである、請求項１３１に記載の薬学的組成物。

【請求項133】

前記薬学的組成物中の前記顆粒外崩壊剤の量が、約１％～約４％ｗ／ｗである、請求項１２８～１３２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項134】

前記薬学的組成物中の前記顆粒外崩壊剤の量が、約２．５％ｗ／ｗである、請求項１３３に記載の薬学的組成物。

【請求項135】

前記薬学的組成物中の前記顆粒外潤滑剤の量が、約０．１％～約２．５％ｗ／ｗである、請求項１２８～１３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項136】

前記薬学的組成物中の前記顆粒外潤滑剤の量が、約１％ｗ／ｗである、請求項１３５に記載の薬学的組成物。

【請求項137】

前記化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩と、前記結合剤と、任意選択である顆粒内希釈剤と、顆粒内崩壊剤と、顆粒内潤滑剤と、を含む、前記顆粒製剤、請求項１２８～１３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項138】

前記顆粒製剤中の前記化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の量が、約２０％～約８０％ｗ／ｗである、請求項１３７に記載の薬学的組成物。

【請求項139】

前記顆粒製剤中の前記化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の量が、約３０％～約７０％ｗ／ｗである、請求項１３８に記載の薬学的組成物。

【請求項140】

前記顆粒製剤中の前記化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の量が、約３０％ｗ／ｗである、請求項１３８に記載の薬学的組成物。

【請求項141】

前記顆粒製剤中の前記結合剤の量が、約１５％～約３５％ｗ／ｗである、請求項１３７～１４０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項142】

前記顆粒製剤中の前記結合剤の量が、約２４％ｗ／ｗである、請求項１４１の薬学的組成物。

【請求項143】

前記顆粒製剤中の前記顆粒内崩壊剤の量が、約１％～約４％ｗ／ｗである、請求項１３７～１４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項144】

前記顆粒製剤中の前記顆粒内崩壊剤の量が、約２．５％ｗ／ｗである、請求項１４３の薬学的組成物。

【請求項145】

前記顆粒製剤中の前記顆粒内潤滑剤の量が、約０．１％～約０．５％ｗ／ｗである、請求項１３７～１４４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項146】

前記顆粒製剤中の前記顆粒内潤滑剤の量が、約０．２５％ｗ／ｗである、請求項１４５の薬学的組成物。

【請求項147】

前記顆粒製剤中の前記顆粒内希釈剤の量が、約０％～約６０％ｗ／ｗである、請求項１３７～１４６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項148】

前記顆粒製剤中の前記顆粒内希釈剤の量が、約４３％ｗ／ｗである、請求項１４７に記載の薬学的組成物。

【請求項149】

前記顆粒製剤中の前記顆粒内希釈剤の量が、前記顆粒製剤の残余である、請求項１３７～１４６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項150】

前記薬学的組成物の総重量の約５％ｗ／ｗの量での前記化合物１と、
前記薬学的組成物の総重量の約８４％ｗ／ｗの量でのマンニトールと、
前記薬学的組成物の総重量の約３．５％ｗ／ｗの量でのケイ化微結晶セルロースと、
前記薬学的組成物の総重量の約０．３％ｗ／ｗの量でのヒドロキシプロピルセルロースと、
前記薬学的組成物の総重量の約２．８％ｗ／ｗの量でのデンプングリコール酸ナトリウムと、
前記薬学的組成物の総重量の約１．０％ｗ／ｗの量でのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１０５に記載の薬学的組成物。

【請求項151】

約１００ｍｇの総重量を有する、請求項１５０の薬学的組成物。

【請求項152】

前記薬学的組成物の総重量の約１６．６７％ｗ／ｗの量での前記化合物１と、
前記薬学的組成物の総重量の約６２％ｗ／ｗの量でのマンニトールと、
前記薬学的組成物の総重量の約１１．７％ｗ／ｗの量でのケイ化微結晶セルロースと、
前記薬学的組成物の総重量の約１．０％ｗ／ｗの量でのヒドロキシプロピルセルロースと、
前記薬学的組成物の総重量の約３．７％ｗ／ｗの量でのデンプングリコール酸ナトリウムと、
前記薬学的組成物の総重量の約１．１％ｗ／ｗの量でのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１０５に記載の薬学的組成物。

【請求項153】

約１５０ｍｇの総重量を有する、請求項１５２の薬学的組成物。

【請求項154】

前記薬学的組成物の総重量の約１６．７％ｗ／ｗの量での前記化合物１と、
前記薬学的組成物の総重量の約６５％ｗ／ｗの量でのマンニトールと、
前記薬学的組成物の総重量の約１２．２％ｗ／ｗの量でのケイ化微結晶セルロースと、
前記薬学的組成物の総重量の約１．１％ｗ／ｗの量でのヒドロキシプロピルセルロースと、
前記薬学的組成物の総重量の約３．９％ｗ／ｗの量でのデンプングリコール酸ナトリウムと、
前記薬学的組成物の総重量の約１．１％ｗ／ｗの量でのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１０５に記載の薬学的組成物。

【請求項155】

約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇの前記化合物１を含む、請求項１５４に記載の薬学的組成物。

【請求項156】

経口剤形である、請求項１０５～１５５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項157】

前記経口剤形が、錠剤である、請求項１５６に記載の組成物。

【請求項158】

前記経口剤形が、即時放出錠剤である、請求項１５７に記載の組成物。

【請求項159】

少なくとも約９０％の化学的及び／または物理的純度を有する、請求項１０５～１５８のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項160】

約３面積％以下である、前記化合物１の分解生成物を有する、請求項１０５～１５９のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項161】

それぞれ約０．３面積％以下である、前記化合物１の１つ以上の分解生成物を有する、請求項１０５～１６０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項162】

がんを治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項１０５～１６１のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年１０月１日に出願された米国特許出願第６３／２５１，５１４号の優先権の利益を主張し、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

１．背景技術
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞表面酵素であり、これらの細胞表面酵素は、外部シグナル、例えば、成長及び分裂するかについての外部シグナルを受容し、これらのシグナルを、細胞においてキナーゼ活性を介して伝達する。多くのＲＴＫは、原がん遺伝子であり、異常なＲＴＫ活性は、がん及び関連障害をもたらす細胞生存、成長及び増殖を駆動し得る。この異常なキナーゼ活性は、変異によって引き起こされ得、例えば、キナーゼドメインにおける変異の活性化、インタクトなキナーゼドメインを含有する融合タンパク質をもたらす遺伝子再編成、増幅及び他の手段によって引き起こされ得る。ＲＴＫ原がん遺伝子は、ＲＯＳ１、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、（ＴＲＫＡをコードする）ＮＴＲＫ１、（ＴＲＫＢをコードする）ＮＴＲＫ２及び（ＴＲＫＣをコードする）ＮＴＲＫ３を含む。

【0003】

ＲＯＳ１は、ＲＴＫ原がん遺伝子であり、ＲＴＫ原がん遺伝子は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）、胆管細胞癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、血管肉腫及びスピッツ様黒色腫において検出されるＲＯＳ１再編成を有する。発がん性ＲＯＳ１遺伝子融合物は、様々なパートナー遺伝子の５’領域に融合したＲＯＳ１のキナーゼドメイン（３’領域）を含有する。ＮＳＣＬＣにおいて観察されるＲＯＳ１融合パートナー遺伝子の例としては、ＳＬＣ３４Ａ２、ＣＤ７４、ＴＰＭ３、ＳＤＣ４、ＥＺＲ、ＬＲＩＧ３、ＫＤＥＬＲ２、ＣＥＰ７２、ＣＬＴＬ、ＣＴＮＮＤ２、ＧＯＰＣ、ＧＰＲＣ６Ａ、ＬＩＭＡ１、ＬＲＩＧ３、ＭＳＮ、ＭＹＯ５Ｃ、ＯＰＲＭ１、ＳＬＣ６Ａ１７（推定）、ＳＬＭＡＰ、ＳＲＳＦ６、ＴＦＧ、ＴＭＥＭ１０６Ｂ、ＴＰＤ５２Ｌ１、ＺＣＣＨＣ８及びＣＣＤＣ６が挙げられる。他の融合パートナーは、ＣＡＰＲＩＮ１、ＣＥＰ８５Ｌ、ＣＨＣＨＤ３、ＣＬＩＰ１（推定）、ＥＥＦ１Ｇ、ＫＩＦ２１Ａ（推定）、ＫＬＣ１、ＳＡＲＴ３、ＳＴ１３（推定）、ＴＲＩＭ２４（推定）、ＥＲＣ１、ＦＩＰ１Ｌ１、ＨＬＡＡ、ＫＩＡＡ１５９８、ＭＹＯ５Ａ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＷＷＰ２Ａ、ＦＮ１、ＹＷＨＡＥ、ＣＣＤＣ３０、ＮＣＯＲ２、ＮＦＫＢ２、ＡＰＯＢ、ＰＬＧ、ＲＢＰ４及びＧＯＬＧＢ１を含む。

【0004】

ＡＬＫは、ＮＳＣＬＣ、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、ＩＭＴ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）、腎髄質癌、腎細胞癌、乳癌、結腸癌、漿液性卵巣癌、乳頭様甲状腺癌及びスピッツ様腫瘍を含む多くのがんにおいて検出されるＡＬＫ再編成、ならびに神経芽細胞腫において検出されるＡＬＫ活性化変異を有するＲＴＫ原がん遺伝子である。発がん性ＡＬＫ遺伝子融合物は、２０個超の異なるパートナー遺伝子の５’領域に融合したＡＬＫのキナーゼドメイン（３’領域）を含有し、最も一般的なパートナー遺伝子は、ＮＳＣＬＣにおけるＥＭＬ４及びＡＬＣＬにおけるＮＰＭである。他のパートナー遺伝子は、ＴＭＰ１、ＷＤＣＰ、ＧＴＦ２ＩＲＤ１、ＴＰＭ３、ＴＰＭ４、ＣＬＴＣ、ＬＭＮＡ、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＡＮＢＰ２、ＴＦＧ、ＦＮ１、ＫＬＣ１、ＶＣＬ、ＳＴＲＮ、ＨＩＰ１、ＤＣＴＮ１、ＳＱＳＴＭ１、ＴＰＲ、ＣＲＩＭ１、ＰＴＰＮ３、ＦＢＸＯ３６、ＡＴＩＣ及びＫＩＦ５Ｂ．キナーゼを含む。

【0005】

ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３は、ＴＲＫファミリーキナーゼをコードするＲＴＫ原がん遺伝子であり、ＲＴＫ原がん遺伝子は、低い頻度で多くのがんにおいて検出されるＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２及びＮＴＲＫ３染色体再編成を有する。しかしながら、ＲＯＳ１陽性またはＡＬＫ陽性患者の治療のために、ＴＲＫ阻害、特に、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるＴＲＫ阻害は、めまい／運動失調／歩行障害、知覚異常、体重増加及び認知変化を含む有害反応に関連している。

【0006】

発がん性ＲＯＳ１及びＡＬＫを治療するために使用される従来技術における薬剤は、重要な欠陥を有する。これらの欠陥は、以下、関連するＴＲＫ阻害、制限されたＣＮＳ活性及び耐性変異に対する不適切な活性のうちの１つ以上を表し得る。ＴＲＫ阻害を伴う、ＲＯＳ１陽性またはＡＬＫ陽性患者の治療は、有害反応、特に、ＣＮＳにおける有害反応に関連し、有害反応は、めまい／運動失調／歩行障害、知覚異常、体重増加及び認知変化を含む。加えて、野生型ＲＯＳ１キナーゼドメイン、ならびにＧ２０３２Ｒ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｓ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｌ１９５１Ｒ、Ｅ１９３５Ｇ、Ｌ１９４７Ｒ、Ｇ１９７１Ｅ、Ｅ１９７４Ｋ、Ｌ１９８２Ｆ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｅ２０２０Ｋ、Ｃ２０６０Ｇ、Ｆ２０７５Ｖ、Ｖ２０８９Ｍ、Ｖ２０９８Ｉ、Ｇ２１０１Ａ、Ｄ２１１３Ｎ、Ｄ２１１３Ｇ、Ｌ２１５５Ｓ、Ｌ２０３２Ｋ及びＬ２０８６Ｆを含む、個別にまたは組み合わせでのいずれかで発生する獲得耐性変異を有するＲＯＳ１のＣＮＳ浸透性かつＴＲＫ温存型阻害剤の必要性がある。同様に、獲得耐性変異を有するＡＬＫのＣＮＳ浸透性かつＴＲＫ温存型阻害剤の必要性がある。個別にまたは組み合わせでのいずれかで発生する様々なＡＬＫ薬物耐性変異が報告されており、ＡＬＫ薬物耐性変異は、Ｇ１２０２Ｒ、Ｌ１１９６Ｍ、Ｇ１２６９Ａ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｉ１１７１Ｔ、Ｉ１１７１Ｎ、Ｉ１１７１Ｓ、Ｆ１１７４Ｌ、Ｖ１１８０Ｌ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｅ１２１０Ｋ、１１５１Ｔｉｎｓ、Ｆ１１７４Ｃ、Ｇ１２０２ｄｅｌ、Ｄ１２０３Ｎ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｓ１２０６Ｃ、Ｌ１１５２Ｒ、Ｌ１１９６Ｑ、Ｌ１１９８Ｐ、Ｌ１１９８Ｆ、Ｒ１２７５Ｑ、Ｌ１１５２Ｐ、Ｃ１１５６Ｔ及びＦ１２４５Ｖを含む。

【0007】

加えて、ヒトにおける使用が意図されている原体の製造のために、不純物のレベルを制御することができ、かつ所定の仕様を一貫して満たすＡＰＩ製品が製造されることを確実にすることができる手順が、適切に設けられる必要がある。したがって、ヒト使用に好適なＲＯＳ１及びＡＬＫ阻害剤を、特に、商業規模で調製するためのプロセス、すなわち、特に、安全な、スケーラブルな、効率的な、経済的に実行可能な及び／または他の望ましい特性を有するプロセスの必要性が存在する。実体のうちでもとりわけ、これらの必要性に対処し模範的な利点を提供するための結晶性形態及びこのような結晶性形態を含む薬学的組成物が、本明細書に開示される。

【発明の概要】

【0008】

２．発明の概要
（化合物１とも称される）式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、固体形態が、本明細書で提供される。

【化1】

いくつかの実施形態において、固体形態は、結晶性形態である。他の実施形態において、固体形態は、非晶質形態である。いくつかの実施形態において、固体形態は、式（Ｉ）の化合物の固体形態である。いくつかの実施形態において、固体形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の固体形態である。いくつかの実施形態において、固体形態は、式（Ｉ）の化合物の塩の固体形態である。いくつかの実施形態において、固体形態は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の結晶性形態である。いくつかの実施形態において、固体形態は、式（Ｉ）の化合物の塩の結晶性形態である。

【0009】

また、固体形態を調製する方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の固体形態を調製する方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の塩の固体形態を調製する方法が、本明細書で提供される。

【0010】

また、がんを治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物の固体形態を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0011】

また、式（Ｉ）の化合物の固体形態と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の固体形態を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物の塩の固体形態を含む。

【0012】

また、式（Ｉ）の化合物、

【化2】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ステップ１．０）式（ＩＩ）の化合物、

【化3】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を環化させて、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を提供することを含む、プロセスが、本明細書で提供される。

【0013】

また、式（Ｉ）の化合物、

【化4】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩と、希釈剤と、結合剤と、崩壊剤と、潤滑剤と、を含む、薬学的組成物が、本明細書で提供される。

【0014】

また、がんを治療する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される薬学的組成物を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0015】

３．参照による組み込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれの個別の刊行物、特許または特許出願が、参照により組み込まれることが具体的にかつ個別に示されるのと同じ程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0016】

４．図面の簡単な説明

【図1】化合物１の遊離塩基の形態１の代表的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【0017】

【図2】化合物１の遊離塩基の形態１についての代表的な統合熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差熱分析（ＤＴＡ）サーモグラムである。

【0018】

【図3】化合物１の遊離塩基の形態１の代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。

【0019】

【図4】化合物１の遊離塩基の形態１の代表的な動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線である。

【0020】

【図5】化合物１の遊離塩基の形態１の代表的なフーリエ変換赤外スペクトル（ＦＴ－ＩＲ）スペクトルである。

【0021】

【図6】化合物１の遊離塩基の形態１の単結晶Ｘ線回折研究の単位胞ｂ軸の代表的な図である。

【0022】

【図7】化合物１の遊離塩基の形態２の代表的なＸＲＰＤパターンである。

【0023】

【図8】化合物１の遊離塩基の形態２についてのＴＧＡ及び示差熱分析（ＤＴＡ）サーモグラムの代表的なオーバーレイである。

【0024】

【図9】化合物１の遊離塩基の形態２についてのＴＧＡ及び示差熱分析（ＤＴＡ）サーモグラムの別の代表的なオーバーレイである。

【0025】

【図10】化合物１の遊離塩基の形態２の代表的なＤＳＣサーモグラムである。

【0026】

【図11】化合物１の遊離塩基の形態２の代表的なＦＴ－ＩＲスペクトルである。

【0027】

【図12】化合物１の遊離塩基の形態３の代表的なＸＲＰＤパターンである。

【0028】

【図13】化合物１の遊離塩基の形態３についてのＴＧＡ及びＤＴＡサーモグラムの代表的なオーバーレイである。

【0029】

【図14】化合物１の遊離塩基の形態４の代表的なＸＲＰＤパターンである。

【0030】

【図15】化合物１の遊離塩基の形態４についてのＴＧＡ及びＤＴＡサーモグラムの代表的なオーバーレイである。

【0031】

【図16】化合物１の遊離塩基の形態５の代表的なＸＲＰＤパターンである。

【0032】

【図17】化合物１の遊離塩基の形態６の代表的なＸＲＰＤパターンである。

【0033】

【図18】化合物１の遊離塩基の形態６についてのＴＧＡ及びＤＴＡサーモグラムの代表的なオーバーレイである。

【0034】

【図19】化合物１の遊離塩基の形態７の代表的なＸＲＰＤパターンである。

【0035】

【図20】化合物１の遊離塩基の形態７の代表的なＤＳＣサーモグラムである。

【0036】

【図21】化合物１の遊離塩基の形態７の代表的なＤＶＳ等温線である。

【0037】

【図22】化合物１の遊離塩基の形態７の代表的なＦＴ－ＩＲスペクトルである。

【0038】

【図23】化合物１の遊離塩基の形態７の単結晶Ｘ線回折研究からの単位胞の代表的な図である。

【0039】

【図24】化合物１のベシル酸塩の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンである。

【0040】

【図25】化合物１のベシル酸塩の形態ＡについてのＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムの代表的なオーバーレイである。

【0041】

【図26】化合物１のベシル酸塩の形態Ａについての代表的なＤＳＣサーモグラムである。

【0042】

【図27】化合物１のベシル酸塩の形態Ａの代表的なＤＶＳ等温線である。

【0043】

【図28】化合物１のリン酸塩の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンである。

【0044】

【図29】化合物１のリン酸塩の形態ＡのＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムの代表的なオーバーレイである。

【発明を実施するための形態】

【0045】

５．発明を実施するための形態
５．１ 定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本開示の当該技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。以下の参照文献は、当業者に、本開示で使用される用語の多くの一般の定義を提供する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）、Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）、Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）及びＨａｌｅ＆Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用される場合、以下の用語は、別途特定されない限り、それらに帰属する以下の意味を有する。

【0046】

いくつかの実施形態において、化学構造が、対応する化学名称で開示される。矛盾する場合、名称ではなく、化学構造が、意味を定義する。

【0047】

本明細書で使用される、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は区別することなく使用され得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、記載される特徴または言及される構成要素の存在を特定するとして解釈されるが、１つ以上の特徴もしくは構成要素、またはそれらの群の存在または追加を排除しない。加えて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「からなる」という用語によって包含される例を含むことが意図されている。したがって、「からなる」という用語は、本発明のより具体的な実施形態を提供するために、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語の代わりに使用され得る。

【0048】

「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、対象物が、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の記載されたそれが構成する特徴または構成要素を有することを意味する。別の実施形態において、「からなる」という用語は、達成される技術的効果に必須でないものを除いて、いずれもの後続の列挙の範囲からいずれもの他の特徴もしくは構成要素を排除する。

【0049】

具体的に記載されない限りまたは文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「または」という用語は、包括的であると理解される。別途具体的に記載されない限りまたは文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語は、単数または複数であると理解される。例えば、本明細書で提供される化合物が、「患者（ａ ｐａｔｉｅｎｔ）」に投与されるときに、これは、個別の患者または患者集団に、化合物を投与することを含む。

【0050】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「立体異性体」とは、１つ以上の非対称中心または立体障害を構造において含む化合物の様々な立体異性形態を指す。いくつかの実施形態において、立体異性体は、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、アトロプ異性体または互変異性体である。例えば、本明細書に記載される化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、アトロプ異性体）の形態であってもよく、またはラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体において濃縮された混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であってもよい。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、アトロプ異性体であり得る。ある特定の実施形態において、アトロプ異性体は、単結合を中心とする回転障害に起因して生じる立体異性体であり、立体歪みまたは他の寄与体に起因するエネルギー差は、個別の配座異性体の単離を可能にするのに十分に高い回転の障害をもたらす。立体異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離されてもよく、または好ましい異性体は、非対称合成によって調製されてもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本発明は、加えて、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体としての化合物を包含し、代替として、様々な異性体の混合物としての化合物を包含する。

【0051】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ラセミ体であり得る。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、一方のエナンチオマーにおいて濃縮され得る。例えば、本明細書で提供される化合物は、約３０％超のｅｅ、約４０％超のｅｅ、約５０％超のｅｅ、約６０％超のｅｅ、約７０％超のｅｅ、約８０％超のｅｅ、約９０％超のｅｅまたは更には約９５％以上のｅｅを有し得る。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、２つ以上の立体中心を有し得る。ある特定のこのような実施形態において、本明細書で提供される化合物は、１つ以上のジアステレオマーにおいて濃縮され得る。例えば、本明細書で提供される化合物は、約３０％超のｄｅ、約４０％超のｄｅ、約５０％超のｄｅ、約６０％超のｄｅ、約７０％超のｄｅ、約８０％超のｄｅ、約９０％超のｄｅまたは更には約９５％以上のｄｅを有し得る。

【0052】

ある特定の実施形態において、治療調製物は、化合物の主に一方のエナンチオマーを提供するように濃縮され得る。エナンチオマー的に濃縮された混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセントの一方のエナンチオマー、または更に特に、少なくとも約７５、約９０、約９５もしくは更には約９９モルパーセントを含み得る。ある特定の実施形態において、一方のエナンチオマーにおいて濃縮された化合物は、他方のエナンチオマーを実質的に含まず、実質的に含まないとは、当該の物質が、例えば、組成物または化合物混合物中で、他方のエナンチオマーの量と比較して約１０％未満または約５％未満または約４％未満または約３％未満または約２％未満または約１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が、約９８グラムの第１のエナンチオマー及び約２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、組成物または化合物混合物は、約９８モルパーセントの第１のエナンチオマー及び約２％のみの第２のエナンチオマーを含有すると言われる。

【0053】

ある特定の実施形態において、治療調製物は、化合物の主に１つのジアステレオマーを提供するように濃縮され得る。ジアステレオマー的に濃縮された混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセントの１つのジアステレオマー、または更に特に、少なくとも約７５、約９０、約９５もしくは更には約９９モルパーセントを含み得る。

【0054】

いくつかの実施形態において、化合物中の部分は、互変異性体の混合物として存在する。「互変異性体」は、別の構造異性体と容易に相互変換する部分または化合物の構造異性体である。例えば、ピラゾール環は、２つの互変異性体を有し、

【化5】

２つの互変異性体は、パイ結合及び水素原子の位置が異なる。別途明記されない限り、部分または化合物の１つの互変異性体の図は、可能な互変異性体の全てを包含する。

【0055】

投与が企図される「対象」という用語は、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、小児、青少年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人））及び／または他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；商業関連哺乳動物を含む哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ及び／またはイヌ；及び／または商業関連鳥類を含む鳥類、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ及び／またはシチメンチョウを含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも４０歳のヒト成人である。ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも５０歳のヒト成人である。ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも６０歳のヒト成人である。ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも７０歳のヒト成人である。ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも１８歳または少なくとも１２歳のヒト成人である。本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、治療薬（例えば、本明細書に記載される化合物）の投与が、疾患、障害もしくは状態、またはそれらの症状を治療、予防または管理するために企図されるヒト対象はまた、「患者」と称される。

【0056】

本明細書で使用される場合、障害または状態を「予防する」治療薬は、統計的試料において、未治療の対照試料に対して治療した試料中の障害もしくは状態の発生を低減する、または発生を遅延させる、または未治療の対照試料に対して障害もしくは状態の１つ以上の症状の重症度を低減する化合物を指す。これらの効果はまた、「予防的」効果と称される。したがって、本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「予防」及び「予防すること」という用語は、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指し、有益なまたは所望の結果は、予防的利益を含むが、これに限定されない。予防的利益のために、治療薬は、特定の疾患を発症するリスクがある患者または疾患の生理学的症状のうちの１つ以上を報告する患者に、この疾患の診断がなされていないことがあっても投与され得る。一実施形態において、治療薬は、望まれない状態（例えば、対象の疾患または他の望まれない状態）の臨床徴候前に、予防的利益（例えば、治療薬は、対象を望まれない状態の発症から保護する）のために投与される。

【0057】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「治療」及び「治療すること」という用語は、治療または緩和処置を指す。有益なまたは所望の臨床結果は、検出可能または検出不可能にかかわらず、疾患または障害または状態に関連する症状の全体的または部分的軽減、疾患の程度の減弱、疾患の安定化された（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態（例えば、疾患の１つ以上の症状）の寛解または緩和、及び（部分的または完全にかかわらず）緩解を含むが、これらに限定されない。「治療」とはまた、治療を受容していない場合の予想される生存期間と比較して、生存を延長することを意味し得る。一実施形態において、「治療」は、望まれない状態の徴候後の治療薬の投与を含む（すなわち、存在する望まれない状態またはその副作用を減弱する、寛解させるまたは安定化することが意図されている）。

【0058】

本明細書で使用される場合、別途指示されない限り、「管理すること」という用語は、特定の疾患もしくは障害を患っていた患者におけるその再発を予防すること、疾患もしくは障害を患っていた患者が緩解状態に存続する時間を延ばすこと、患者の死亡率を低減すること、及び／または管理されている疾患もしくは状態に関連する症状の重症度における低減もしくは回避を維持することを包含する。

【0059】

本明細書で使用される場合、「有効量」とは、所望の生物学的効果を達成するのに十分である量を指す。本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、所望の治療効果を達成するのに十分である量を指す。例えば、治療有効量とは、がんの少なくとも１つの兆候または症状を改善するのに十分である量を指し得る。

【0060】

治療方法への「応答」は、とりわけ、陰性症状における減少またはそれらの寛解、疾患またはその症状の進行における減少、有益な症状または臨床転帰における増加、副作用を減らすこと、疾患の安定化、疾患の部分的または完全な治癒を含むことができる。

【0061】

本明細書で使用される場合、別途指示されない限り、「再発性」という用語は、以前の治療に応答し（例えば、完全な応答を達成し）、次いで、進行を有した障害、疾患または状態を指す。以前の治療は、１つ以上の療法ラインを含み得る。

【0062】

本明細書で使用される場合、別途指示されない限り、「抵抗性」という用語は、１つ以上の療法ラインを含み得る以前の治療に応答していない障害、疾患または状態を指す。

【0063】

本明細書で使用される場合、「結晶性」とは、一定の距離を構成物部分間に有する原子、イオンまたは分子の反復三次元パターンによって形成された均質な固体を指す。単位胞は、このパターンにおける最も簡単な反復単位である。理想的な結晶の均質な性質にもかかわらず、完全結晶は、あったとしても、きわめてまれに存在する。本明細書で使用される場合、「結晶性」は、結晶性欠陥、例えば、本明細書に記載される結晶性形態を操作する（例えば、調製、精製する）ことによって一般的に形成される結晶性欠陥を含む結晶性形態を包含する。当業者は、このような欠陥の存在にもかかわらず、化合物の試料が結晶性であるかを決定することが可能である。結晶性形態は、分析方法、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、単結晶Ｘ線回折、ラマン分光法、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）及び／またはいずれかの他の好適な分析技法によって特徴付けられ得る。

【0064】

本明細書で使用される場合、「溶媒和物」とは、結晶性格子構造内に組み込まれた１つ以上の溶媒の分子を更に含む分子、原子及び／またはイオンの結晶性形態を指す。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置及び／または秩序のない配置において存在し得る。溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの溶媒分子を含み得る。例えば、非化学量論的量の溶媒分子を有する溶媒和物は、溶媒和物からの溶媒の部分的損失からもたらされ得る。溶媒和物は、２つ以上の分子または化合物ＡＢＣを結晶性格子構造内に含む二量体またはオリゴマーとして発生し得る。

【0065】

本明細書で使用される場合、「非晶質」とは、結晶性でない分子、原子及び／またはイオンの固体形態を指す。特に、「非晶質形態」という用語は、無秩序な固体形態、すなわち、長範囲の結晶秩序を欠く固体形態を説明する。非晶質固体は、決定的なＸ線回折パターンを示さない。ある特定の実施形態において、物質の非晶質形態は、他の非晶質形態及び／または結晶性形態から実質的に純粋であり得る。

【0066】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「固体形態」という用語及び関連用語は、主に液体または気体状態でない物理的形態を指す。固体形態は、結晶性、非晶質またはそれらの混合物であり得る。本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「結晶性形態」という用語及び関連用語は、結晶性である固体形態を指す。結晶性形態は、非溶媒和物、非水和物、溶媒和物、水和物及び他の分子錯体、ならびにそれらの塩、塩の溶媒和物、塩の水和物及び塩の他の分子錯体を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、物質の固体形態または結晶性形態は、非晶質形態及び／または他の固体形態及び／または結晶性形態を実質的に含まなくてもよい。ある特定の実施形態において、物質の固体形態及び／または結晶性形態は、重量ベースで約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％未満の１つ以上の非晶質形態及び／または他の固体形態及び／または結晶性形態を含有し得る。ある特定の実施形態において、物質の固体形態または結晶性形態は、物理的及び／または化学的に純粋であり得る。ある特定の実施形態において、物質の固体形態または結晶性形態は、約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％または９０％物理的及び／または化学的に純粋であり得る。ある特定の実施形態において、物質の固体形態または結晶性形態は、少なくとも約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％または９０％物理的及び／または化学的に純粋であり得る。一実施形態において、物質の固体形態または結晶性形態は、重量ベースで約９７．０％物理的及び／または化学的に純粋である。一実施形態において、物質の固体形態または結晶性形態は、重量ベースで約９８．０％物理的及び／または化学的に純粋である。一実施形態において、物質の固体形態または結晶性形態は、重量ベースで約９９．０％物理的及び／または化学的に純粋である。一実施形態において、物質の固体形態または結晶性形態は、重量ベースで約９９．９％物理的及び／または化学的に純粋である。ある特定の実施形態において、固体形態または結晶性形態は、実質的に化学的に純粋であり得、及び／または実質的に物理的に純粋であり得る。

【0067】

「実質的に純粋」とは、更なる条件なしに使用されるときに、化合物が、化合物の重量に基づいて、９０重量パーセント超、例えば、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９重量パーセント超の純度を有し、また、約１００重量パーセントに等しい純度を含むことを意味する。残りの材料は、化合物の他の形態（複数可）及び／またはその調製から生じる反応不純物及び／または加工不純物を含み得る。純度は、当該技術分野で既知の技法、例えば、ＨＰＬＣアッセイを使用して評価され得る。

【0068】

また、「実質的に純粋」が、条件とされ得る。化合物が、化学的不純物（例えば、その調製から生じる反応不純物及び／または加工不純物）の存在に関して「実質的に純粋」である場合、これは、「実質的に化学的に純粋」と称され得る。化合物が、他方のエナンチオマーの存在に関して「実質的に純粋」である場合、これは、「実質的にエナンチオマー的に純粋」と称され得る。いくつかの実施形態において、化合物（例えば、化合物１）は、実質的にエナンチオマー的に純粋であり、他方のエナンチオマー（例えば、Ｓエナノンチオマー）は、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満または０．１重量％未満で存在する。化合物が、示される構造を有する化合物の他の物理的形態の存在に関して「実質的に純粋」である場合、これは、「実質的に物理的に純粋」と称され得る。条件とされるときに、「実質的に純粋」とは、示される化合物が、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満または０．１重量％未満の示される不純物を含有することを意味する。ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態は、実質的に純粋である（例えば、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％または少なくとも約９９重量％の純度を有する）。ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態は、少なくとも約９５重量％の純度を有する。ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態は、実質的にエナンチオマー的に純粋である（例えば、少なくとも約９８．０重量％、少なくとも約９９．０重量％、少なくとも約９９．５重量％または少なくとも約９９．９重量％のエナンチオマー純度を有する）。ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態は、少なくとも約９９．５重量％のエナンチオマー純度を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物は、少なくとも約９５重量％の純度を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物は、少なくとも約９６重量％の純度を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物は、少なくとも約９７重量％の純度を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物は、少なくとも約９８重量％の純度を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物は、少なくとも約９９重量％の純度を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物は、少なくとも約９５重量％の純度を１２ヶ月間にわたって有する。

【0069】

固体形態は、特定の固体形態、例えば、本明細書に記載される結晶性形態に固有である明確な物理的特徴付けデータを示し得る。これらの特徴付けデータは、当業者に既知の様々な技法によって得られ得る。これらの技法によって提供されるデータは、特定の固体形態を特定するために使用され得る。例えば、ＸＲＰＤパターンまたはＤＳＣサーモグラムまたはＴＧＡ熱曲線を示す本明細書の１つ以上の図とそれぞれ「一致する」、または互換的に、それらにそれぞれ「実質的に従う」ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムまたはＴＧＡ熱曲線は、本明細書で提供される１つ以上の図のパターンまたはサーモグラムまたは熱曲線を提供する化合物の試料と同じである、化合物の単結晶性形態を表すと当業者によって考えられるものである。したがって、一致するまたは実質的に従うＸＲＰＤパターンまたはＤＳＣサーモグラムまたはＴＧＡ熱曲線は、図のうちの１つのものと同一であってもよく、またはおそらく、図のうちの１つ以上とある程度異なるものであってもよい。例えば、図のうちの１つ以上とある程度異なるＸＲＰＤパターンは、必ずしも、本明細書で提示される回折パターンの線のそれぞれを示さなくてもよく、及び／または線の出現もしくは強度におけるわずかな変化、または線の位置におけるシフトを示してもよい。これらの差異は、典型的には、データを得ることに関与する条件における差異またはデータを得るために使用される試料の純度における差異からもたらされる。当業者は、結晶性化合物の試料が、本明細書に開示される形態と同じ形態のものであるかまたは本明細書に開示される形態と異なる形態のものであるかを、試料のＸＲＰＤパターンまたはＤＳＣサーモグラムまたはＴＧＡ熱曲線と、本明細書に開示される対応するＸＲＰＤパターンまたはＤＳＣサーモグラムまたはＴＧＡ熱曲線との比較によって決定することが可能である。

【0070】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、組成物または剤形の成分の用量、量または重量パーセントに関連して使用されるときに、「約」及び「およそ」という用語は、特定の用量、量または重量パーセントから得られるものと等価の薬理学的効果を提供すると当業者によって認識される用量、量または重量パーセントを意味する。ある特定の実施形態において、この文脈で使用されるときに、「約」及び「およそ」という用語は、特定の用量、量または重量パーセントの３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内または５％以内の用量、量または重量パーセントであることを企図する。

【0071】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値または値の範囲、例えば、具体的な温度もしくは温度範囲、例えば、融解、脱水、脱溶媒和もしくはガラス遷移温度を説明するもの；質量変化、例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化；溶媒もしくは水含有量、例えば、質量もしくは百分率の観点での溶媒もしくは水含有量；またはピーク位置、例えば、ＩＲもしくはラマン分光法もしくはＸＲＰＤによる分析におけるピーク位置に関して使用されるときに、「約」及び「およそ」という用語は、値または値の範囲が、当業者に合理的であるとみなされる程度まで逸脱し得るが、依然として特定の固体形態を説明することを示す。例えば、特定の実施形態において、この文脈で使用されるときに、「約」及び「およそ」という用語は、数値または値の範囲が、列挙される値または値の範囲の２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％または０．２５％以内で変動し得ることを示す。例えば、いくつかの実施形態において、ＸＲＰＤピーク位置の値は、最大±０．２度２θまで変動し得るが、依然として特定のＸＲＰＤピークを説明する。一実施形態において、ＸＲＰＤピーク位置の値は、最大±０．１度２θまで変動し得る。一実施形態において、ＸＲＰＤピーク位置の値は、最大±０．０５度２θまで変動し得る。

【0072】

「間」という用語は、範囲の両方の限度における終点数字を含む。例えば、「３～５」によって説明される範囲は、数字「３」及び「５」を含む。

【0073】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激及びアレルギー応答などがなく、対象の組織との接触における使用に好適であり、合理的な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９において詳細に記載する。ある特定の実施形態において、薬学的に許容される塩は、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、薬学的に許容される塩は、Ｌ－アルギニン、ベネンタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌ－リジン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び亜鉛塩を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、薬学的に許容される塩は、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩を含むが、これらに限定されない。

【0074】

薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等との様々な溶媒和物として存在することもできる。また、このような溶媒和物の混合物が調製され得る。このような溶媒和物の源は、結晶化の溶媒からのものであってもよく、調製もしくは結晶化の溶媒中に内在するものであってもよく、またはこのような溶媒に外来性のものであってもよい。

【0075】

薬学的に許容されるアニオン性塩は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、デカン酸塩、エデト酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩及びトシル酸塩を含むが、これらに限定されない。

【0076】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、１つ以上のキラル中心（複数可）を有する化合物の一方のエナンチオマーを、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約９９％のエナンチオマー過剰率で含む組成物を指す。いくつかの実施形態において、組成物は、「実質的にエナンチオマー的に純粋」であり得、これは、化合物の他方のエナンチオマーに対して少なくとも約８５重量％、例えば、少なくとも約９０重量％、更に、例えば、少なくとも９５重量％の一方のエナンチオマーを有する組成物の調製物を指す。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、化合物の一方のエナンチオマーを、少なくとも約９０重量％のエナンチオマー過剰率で含む。他の実施形態において、組成物は、化合物の一方のエナンチオマーを、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９８重量％または少なくとも約９９重量％のエナンチオマー過剰率で含む。

【0077】

本明細書で使用される場合、別途指示されない限り、本明細書で提供される「プロセス（複数可）」という用語は、本明細書に記載される化合物または本明細書で提供されるその固体形態（例えば、結晶性形態、部分的結晶性形態または非晶質形態）を調製するのに有用である、本明細書で提供される方法を指す。また、本明細書で提供される方法（例えば、出発材料、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、精製）の修正形態が、本明細書で提供される。概して、本明細書で提供される一実施形態の技術的教示は、本明細書で提供されるいずれかの他の実施形態において開示されるものと組み合わされ得る。

【0078】

本明細書で使用される場合、別途指示されない限り、「添加すること」、「反応させること」または「処理すること」という用語などは、１つの反応物、試薬、溶媒、触媒または反応基などを、別の反応物、試薬、溶媒、触媒または反応基などと接触させることを意味する。反応物、試薬、溶媒、触媒または反応基などは、個別に、同時にまたは別個に添加され得、いずれかの順序で添加され得る。反応物、試薬、溶媒、触媒または反応性基などはそれぞれ、それぞれ、１つの部分で添加され得、１つの部分は、一度にもしくはある期間にわたって送達されてもよく、または別々の部分で添加され得、別々の部分はまた、一度にもしくはある期間にわたって送達されてもよい。それらは、熱の存在下または非存在下で添加することができ、また、任意選択で、不活性雰囲気下で添加することができる。「反応」とは、インサイツ形成または分子内反応であって、反応性基が同じ分子内にある、インサイツ形成または分子内反応を指し得る。

【0079】

本明細書で使用される場合、「組み合わせること」という用語は、１つ以上の化学的実体を、別の１つ以上の化学的実体と会合させることを指す。組み合わせることは、１つ以上の化合物を、１つ以上の化合物（同じまたは他の化学的実体）の固体、液体もしくは気体混合物に、または液体溶液もしくは多相液体混合物に添加するプロセスを含む。組み合わせる行為は、１つ以上の化合物が、１つ以上の化合物（同じまたは他の化学的実体）と反応（例えば、結合形成または切断、塩形成、溶媒和物形成、キレート化または他の非結合会合改変）する１つ以上のプロセスを含む。組み合わせる行為は、１つ以上の化合物の改変、例えば、異性化（例えば、互変異性、１つの異性体の別のものからの分解またはラセミ化）による１つ以上の化合物の改変を含むことができる。

【0080】

本明細書で使用される場合、別途指示されない限り、「変換すること」という用語は、現行の化合物を、現行の所望の化合物の形成をもたらすのに好適な反応条件に供することを指す。

【0081】

本明細書で使用される場合、「回収すること」という用語は、１つ以上の化合物を、本明細書で開示されるプロセスステップ中に及び／またはその後に収集することによって得る作用、ならびに１つ以上の化合物を、本明細書で開示されるプロセスステップ中に及び／またはその後に、１つ以上の他の化学的実体から分離することによって１つ以上の化合物を得る作用を含むが、これらに限定されない。「収集」という用語は、この目的で当該技術分野で既知のいずれかの作用（複数可）を指し、作用（複数可）は、濾過；母液を固体からデカントして、１つ以上の化合物を得ること；及び溶液または他の混合物中の液体媒体を蒸発させて、１つ以上の化合物を含む固体、油または他の残留物を得ることを含むが、これらに限定されない。固体は、当該技術分野で既知の特徴のうちでもとりわけ、結晶性、非結晶性、部分的結晶性または非晶質、様々な粒子サイズ、均一な粒子サイズの粉末、顆粒であり得る。油は、色及び粘度において変動することができ、当該技術分野で既知の特徴のうちでもとりわけ、不均質な混合物としての１つ以上の固体形態を含むことができる。「分離」という用語は、この目的で当該技術分野で既知のいずれかの作用（複数可）を指し、作用（複数可）は、１つ以上の化合物を、例えば、播種もしくは無播種結晶化、または他の沈殿技法（例えば、貧溶媒を溶液に添加して、化合物沈殿を誘導すること；溶液を、加熱し、次いで、冷却して、化合物沈殿を誘導すること；溶液の表面を器具で引っ掻いて、化合物沈殿を誘導すること）、及び蒸留技法を使用することによって、溶液または混合物から単離することを含むが、これらに限定されない。１つ以上の化合物を回収することは、塩、溶媒和物、水和物、キレートまたはそれらの他の錯体を調製し、次いで、上記のように収集または分離することを含むことができる。

【0082】

本明細書で使用される場合、「触媒前駆体」という用語は、化学組成物であって、活性触媒の１つ以上の構成要素（例えば、金属中心及び支持リガンド）が、反応混合物に添加され、これにより、活性触媒の形成がインサイツで発生する、化学組成物を指す。例えば、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ連結パラジウム触媒は、パラジウム源（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａの源（例えば、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ）を含む触媒前駆体を添加することによってインサイツで形成され得る。金属源及び支持リガンドが、単一の化学的実体（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）の形態において反応混合物に添加されたときにでも、インサイツでの更なる活性化及び／または反応が、活性触媒を生成するために必要とされ得ることが、当業者には認識されよう。しかしながら、本明細書で使用される場合、「触媒」という用語は、化学組成物であって、インサイツでの更なる活性化及び／または反応が、活性触媒を生成するために必要とされる場合でも、活性触媒の２つ以上の構成要素（例えば、金属中心及び支持リガンド）が、単一の化学的実体（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）の形態において反応混合物に添加される、化学組成物を含むが、これに限定されない。

【0083】

本明細書で提供されるほとんどの実施形態及び実施例は、化合物の一方のエナンチオマーを対象とするが、キラル反応物、試薬、溶媒、触媒またはリガンドなどの立体化学が逆にされるときに、化合物の反対のエナンチオマーが、提供されるプロセスによって調製され得ることを理解されたい。

【0084】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「溶媒」、「有機溶媒」または「不活性溶媒」という用語はそれぞれ、記載される反応の条件下で不活性である溶媒を意味する。反して特定されない限り、限界試薬のそれぞれのグラムについて、１ｃｃ（またはｍＬ）の溶媒が、体積当量（または「体積」）を構成する。

【0085】

本開示は、非限定的な実施形態を例示することを意図した以下の詳細な説明及び例示的な実施例を参照することにより、より完全に理解することができる。

【0086】

５．２ 固体形態
潜在的な薬学的固体は、結晶性固体及び非晶質固体を含む。非晶質固体は、長範囲の構造的秩序の欠如を特徴し、結晶性固体は、構造的周期性を特徴とする。所望のクラスの薬学的固体は、具体的な用途に依存し、非晶質固体は、しばしば、例えば、増強された溶解プロファイルに基づいて選択され、結晶性固体は、特性、例えば、物理的または化学的安定性のため望ましいことがある（例えば、Ｓ．Ｒ．Ｖｉｐｐａｇｕｎｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，（２００１）４８：３－２６、Ｌ．Ｙｕ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，（２００１）４８：２７－４２を参照されたい）。固体形態における変化は、様々な物理的及び化学的特性に影響し得、これは、重要な薬学的特徴のうちでもとりわけ、加工、処方、安定性及びバイオアベイラビリティにおける利点または欠点を提供し得る。

【0087】

結晶性または非晶質にかかわらず、薬学的化合物の潜在的な固体形態は、単一構成要素及び複数構成要素固体を含み得る。単一構成要素固体は、薬学的化合物から他の化合物の非存在下で本質的になる。単一構成要素結晶性材料のうちの多様性は、多型の現象から潜在的に生じ得、複数の三次元配置が、特定の薬学的化合物について存在する（例えば、Ｓ．Ｒ．Ｂｙｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，（１９９９）ＳＳＣＩ，Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅを参照されたい）。

【0088】

薬学的化合物の潜在的な固体形態のうちの追加の多様性は、複数構成要素固体の可能性から生じ得る。２つ以上のイオン種を含む結晶性固体は、塩と称される（例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，（２００２），Ｗｉｌｅｙ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍを参照されたい）。薬学的化合物またはその塩についての他の特性改善を潜在的にもたらし得る追加のタイプの複数構成要素固体は、例えば、とりわけ、水和物、溶媒和物、共結晶及びクラスレートを含む（例えば、Ｓ．Ｒ．Ｂｙｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，（１９９９）ＳＳＣＩ，Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅを参照されたい）。複数構成要素結晶性形態は、潜在的に、多形に感受性であり得、所与の複数構成要素組成物は、２つ以上の三次元結晶性配置において存在し得る。固体形態の発見は、安全であり有効な安定した市販可能な薬学的化合物の開発において非常に重要である。

【0089】

本明細書で提供される固体形態は、動物またはヒトにおける使用のための製剤の調製のための活性薬学的成分として有用である。したがって、本明細書での実施形態は、最終医薬品としてのこれらの固体形態の使用を包含する。ある特定の実施形態は、最終医薬品の製造、加工、処方及び／または貯蔵のために必要とされる改善された特性、例えば、とりわけ、粉末流動特性、圧縮特性、錠剤化特性、安定性特性及び賦形剤適合性特性を有する最終剤形を作製するのに有用である、固体形態を提供する。本明細書でのある特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含む単一構成要素結晶性形態及び／または複数構成要素結晶性形態と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。

【0090】

固体形態及び関連用語は、主に液体または気体状態でない物理的形態を指す。固体形態は、結晶性、または結晶性及び非晶質形態の混合物であり得る。特定の化合物を含む「単一構成要素」固体形態は、この化合物から本質的になる。特定の化合物を含む「複数構成要素」固体形態は、この化合物と、固体形態内の有意な量の１つ以上の追加の種、例えば、イオン及び／または分子と、を含む。本明細書で提供される固体形態は、結晶性または中間形態（例えば、結晶性及び非晶質形態の混合物）であり得る。したがって、本明細書に記載される結晶性形態は、様々な結晶化度または格子秩序度を有し得る。本明細書に記載される固体形態は、いずれもの特定の結晶化度または格子秩序度に限定されず、０～１００％の結晶性であり得る。結晶化度を決定する方法は、当業者に既知であり、例えば、Ｓｕｒｙａｎａｒａｙａｎａｎ，Ｒ．，Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ，Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｍｕｒｒａｙ Ｈｉｌｌ，Ｎ．Ｊ．，１９９５，ｐｐ．１８７－１９９に記載されているものであり、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される固体形態は、約０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００％の結晶性である。

【0091】

固体形態は、特定の固体形態、例えば、本明細書に記載される結晶性形態に固有である明確な物理的特徴付けデータを示し得る。これらの特徴付けデータは、当業者に既知の様々な技法によって得られ得、技法は、例えば、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量分析及び核磁気共鳴分光法を含む。これらの技法によって提供されるデータは、特定の固体形態を特定するために使用され得る。当業者は、固体形態が本明細書に記載される形態のうちの１つであるかを、これらの特徴付け技法のうちの１つを実行することと、得られたデータが、特定の固体形態の特徴であるとして特定される本明細書で提供される参照データと「実質的に同様」であるかを決定することとによって決定することができる。参照固体形態のものと「実質的に同様」である特徴付けデータは、参照固体形態と同じ固体形態に対応することが、当業者には理解される。データが「実質的に同様」であるかを分析することにおいて、特定の特徴付けデータ点は、例えば、実験誤差及び通例の試料対試料分析に起因して、合理的な程度に変動し得るが、依然として所与の固体形態を説明することが、当業者には理解される。

【0092】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、固体形態が、本明細書で提供される。

【化6】

【0093】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む固体形態は、結晶性形態、部分的結晶性形態、または結晶性形態（複数可）及び非晶質形態（複数可）の混合物であることができる。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶性形態を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、その塩、溶媒和物（例えば、水和物）もしくは塩の溶媒和物、またはそれらの混合物を含む。別の実施形態において、固体形態は、非晶質形態である。一実施形態において、固体形態は、実質的に純粋である。一実施形態において、固体形態は、実質的に化学的に純粋である。一実施形態において、固体形態は、実質的に物理的に純粋である。一実施形態において、固体形態は、少なくとも約９５％ｗ／ｗの化学的及び／または物理的純度を有する。一実施形態において、固体形態は、少なくとも約９６％ｗ／ｗの化学的及び／または物理的純度を有する。一実施形態において、固体形態は、少なくとも約９７％ｗ／ｗの化学的及び／または物理的純度を有する。一実施形態において、固体形態は、約９９．７１％ｗ／ｗの化学的及び／または物理的純度を有する。一実施形態において、固体形態は、約９９．９％ｗ／ｗの化学的及び／または物理的純度を有する。一実施形態において、固体形態は、実質的にエナンチオマー的に純粋である。一実施形態において、固体形態（例えば、形態１）は、少なくとも約９８％（例えば、９９％または９９．５％）のエナンチオマー純度を有する。一実施形態において、固体形態（例えば、形態１）は、少なくとも約９８．０％のエナンチオマー純度を有する。一実施形態において、固体形態（例えば、形態１）は、少なくとも約９８．５％のエナンチオマー純度を有する。一実施形態において、固体形態（例えば、形態１）は、少なくとも約９９．０％のエナンチオマー純度を有する。一実施形態において、固体形態（例えば、形態１）は、少なくとも約９９．５％のエナンチオマー純度を有する。一実施形態において、固体形態（例えば、形態１）は、約９９．９％のエナンチオマー純度を有する。一実施形態において、固体形態（例えば、形態１）は、約１００％のエナンチオマー純度を有する。式（Ｉ）の化合物は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０３０８４２号に記載されており、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0094】

５．２．１．化合物１の遊離塩基の固体形態
式（Ｉ）の化合物を含む、固体形態が、本明細書で提供される。

【化7】

【0095】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１の無水遊離塩基を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基の溶媒和物を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基の水和物を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基のＭＴＢＥ、ＭＥＫ、ＡＣＮまたは１，４－ジオキサン溶媒和物を含む、固体形態が、本明細書で提供される。

【0096】

本明細書で使用される場合、「化合物１」、「化合物１の遊離塩基」、「式（Ｉ）の化合物の遊離塩基」及び「化合物１遊離塩基」は、互換的に使用される。

【0097】

化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩は、様々な固体形態において存在することができることが企図される。このような固体形態は、結晶性固体（例えば、無水化合物１の結晶性形態、化合物１の水和物の結晶性形態及び化合物１の溶媒和物の結晶性形態）、非晶質固体、または結晶性及び非晶質固体の混合物を含む。一実施形態において、固体形態は、実質的に結晶性である。一実施形態において、固体形態は、結晶性である。

【0098】

いくつかの実施形態において、固体形態における化合物１対溶媒（例えば、水）のモル比は、約１０：１～約１：１０の範囲である。いくつかの実施形態において、固体形態における化合物１対溶媒（例えば、水）のモル比は、約５：１～約１：５の範囲である。いくつかの実施形態において、固体形態における化合物１対溶媒（例えば、水）のモル比は、約３：１～約１：３の範囲である。いくつかの実施形態において、固体形態における化合物１対溶媒（例えば、水）のモル比は、約２：１～約１：２の範囲である。一実施形態において、モル比は、約１：２（すなわち、ビス溶媒和物または二水和物）である。別の実施形態において、モル比は、約１：１（すなわち、モノ溶媒和物または一水和物）である。更に別の実施形態において、モル比は、約２：１（すなわち、ヘミ溶媒和物または半水和物）である。

【0099】

５．２．１．１ 化合物１の形態１
一実施形態において、化合物１の形態１が、本明細書で提供される。化合物１の形態１の代表的なＸＲＰＤパターンは、図１で提供される。

【0100】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、ＸＲＰＤピークのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個または全てが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、２θ±０．２度）、以下の位置、１０．７、１２．０、１２．２、１３．９、１５．０、１７．４、１８．４、１８．６、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２１．７、２３．３、２３．５、２４．０、２５．２、２６．０、２６．２、２６．７、２７．７、２８．０及び２９．６°２θに位置することを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの３つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの５つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの７つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの９つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの１１個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの全てを特徴とする。

【0101】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態（例えば、結晶性形態）であって、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１５．０、１７．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１５．０、１７．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１５．０、１７．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0102】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態（例えば、結晶性形態）であって、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１２．０、１２．２、１３．９、１５．０、１７．４、１８．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１２．０、１２．２、１３．９、１５．０、１７．４、１８．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１２．０、１２．２、１３．９、１５．０、１７．４、１８．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0103】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態（例えば、結晶性形態）であって、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１５．０及び２１．２°２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）１７．４及び２１．３°２θでのピークを更に含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）１２．０、１２．２及び１３．９°２θでのピークを更に含む。別の実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）２１．６及び２４．０°２θでのピークを更に含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１５．０、１７．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θでのピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）１０．７、１２．０、１２．２、１３．９、１５．０、１７．４、１８．４、２０．８、２１．２、２１．３、２１．６、２４．０及び２５．２°２θでのピークを含む。

【0104】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、図１に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。

【0105】

一実施形態において、本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して得られる。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、ＸＲＰＤによって、１．５４０６Åの波長を有するＫα_１放射線及び１．５４４４Åの波長を有するＫα_２放射線を含むＣｕ Ｋα放射線を使用して測定され、Ｋα_１：Ｋα_２比は、０．５である。

【0106】

形態１の代表的なＤＳＣサーモグラムは、図３で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約２６５℃（例えば、±２°）の開始温度を有する熱事象（吸熱）を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、熱事象はまた、約２６７℃（例えば、±２°）のピーク温度を有する。一実施形態において、特定の理論によって拘束されることなく、熱事象は、融解に対応する。一実施形態において、固体形態は、図３に示されるＤＳＣサーモグラムと一致するＤＳＣサーモグラムを特徴とする。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、ＤＳＣによって、約１０℃／分の走査速度を使用して測定された場合のものである。

【0107】

別の実施形態において、固体形態は、約２７０℃（例えば、±２°）での融点を有する。

【0108】

形態１のＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムの代表的なオーバーレイは、図２で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、約２０℃から約２００℃への加熱の際に重量損失を実質的に示さない、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、約２００℃（例えば、±２°）からの加熱の際に分解を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、図２に示されるＴＧＡサーモグラムと一致するＴＧＡサーモグラムを特徴とする。一実施形態において、ＴＧＡサーモグラムは、約１０℃／分の加熱速度を使用して測定された場合のものである。

【0109】

形態１の代表的なＤＶＳ等温線は、図４で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、約０％の相対湿度から約９０％の相対湿度への相対湿度における増加に供されたときに、約０．２５％（例えば、±０．０５％）の重量増加を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、図４に示されるＤＶＳ等温線と一致するＤＶＳ等温線を特徴とする。一実施形態において、ＤＶＳ等温線は、約２５℃で測定された場合のものである。

【0110】

形態１の代表的なＦＴ－ＩＲスペクトルは、図５で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、およそ１６２１、３５２３、３４１３（例えば、±５）ｃｍ^－１での共鳴を含むＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、ＦＴ－ＩＲスペクトルは、１１７６、１４００、１５３７、１６２１、３４１３及び３５２３（例えば、±５）ｃｍ^－１からなる群から選択されるおよそ少なくとも３つのピークでの共鳴を含む。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、図５に示されるＦＴ－ＩＲスペクトルと一致するＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。

【0111】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、およそ、ａ＝８．４Å、ｂ＝８．４Å、ｃ＝１４．９Å、α＝９０°、β＝１０６°及びγ＝９０°の単位胞寸法を有する、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、形態１は、およそ、ａ＝８．４３Å、ｂ＝８．４４Å、ｃ＝１４．９１Å、α＝９０°、β＝１０５．６°及びγ＝９０°の単位胞寸法を有する。一実施形態において、形態１は、およそ、ａ＝８．４３１Å、ｂ＝８．４４１Å、ｃ＝１４．９１４Å、α＝９０°、β＝１０５．５５°及びγ＝９０°の単位胞寸法を有する。一実施形態において、形態１は、Ｐ２_１の空間群の単位胞を有する。一実施形態において、形態１は、約１０２２．７Å^３／胞の体積を有する。一実施形態において、形態１は、２のＺ値を有する。一実施形態において、形態１は、約１．３６２ｇ／ｃｍ^３の密度を有する。

【0112】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、無水である、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、化合物１の結晶性無水遊離塩基である。一実施形態において、固体形態は、非晶質化合物１を実質的に含まない。一実施形態において、固体形態は、化合物１の他の結晶性形態を実質的に含まない。一実施形態において、固体形態は、化合物１の塩を実質的に含まない。一実施形態において、固体形態は、溶媒和していない。一実施形態において、１つ以上の残留溶媒（例えば、少量の酢酸エチル）が、固体形態において存在し得るが、残留溶媒は、化合物１の溶媒和物を形成しない。一実施形態において、固体形態は、実質的に純粋である。一実施形態において、固体形態は、実質的に化学的に純粋である。一実施形態において、固体形態は、実質的に物理的に純粋である。一実施形態において、固体形態は、少なくとも約９７％ｗ／ｗの化学的及び／または物理的純度を有する。一実施形態において、固体形態は、少なくとも約９８％ｗ／ｗの化学的及び／または物理的純度を有する。一実施形態において、固体形態は、少なくとも約９９％ｗ／ｗの化学的及び／または物理的純度を有する。一実施形態において、固体形態は、約約９９．７１％ｗ／ｗの化学的及び／または物理的純度を有する。一実施形態において、固体形態は、約９９．９％ｗ／ｗの化学的及び／または物理的純度を有する。一実施形態において、固体形態は、少なくとも約９８％（例えば、９９％または９９．５％）のエナンチオマー純度を有する。一実施形態において、固体形態は、少なくとも約約９８．５％のエナンチオマー純度を有する。一実施形態において、固体形態は、少なくとも約約９９．０％のエナンチオマー純度を有する。一実施形態において、固体形態は、少なくとも約約９９．５％のエナンチオマー純度を有する。一実施形態において、固体形態は、約９９．９％のエナンチオマー純度を有する。一実施形態において、固体形態（例えば、形態１）は、約１００％のエナンチオマー純度を有する。一実施形態において、純度は、ＨＰＬＣまたはキラルＨＰＬＣ（％面積）によって決定される。

【0113】

一実施形態において、固体形態は、非吸湿性である。一実施形態において、固体形態は、４０℃／７５％のＲＨ、２５℃／６０％のＲＨ及び／または８０℃での少なくとも７日間の貯蔵後に安定している。実施形態において、固体形態は、約１００ＭＰａ及び／または約２５０ＭＰａでの少なくとも約６０秒間の圧縮に安定している。

【0114】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基の形態１と、化合物１の非晶質遊離塩基と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、遊離塩基化合物１の形態１と、本明細書で提供される化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶性形態と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、遊離塩基化合物１の形態１と、本明細書で提供される化合物１の遊離塩基の形態７と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。

【0115】

上記の実施形態の組み合わせのうちの全ては、本出願によって包含される。

【0116】

５．２．１．２ 化合物１の形態２
一実施形態において、化合物１の形態２が、本明細書で提供される。化合物１の形態２の代表的なＸＲＰＤパターンは、図７で提供される。

【0117】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、ＸＲＰＤピークのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個または全てが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、２θ±０．２度）、以下の位置、６．８、８．６、１０．０、１０．７、１３．８、１４．０、１４．９、１５．９、１７．３、１８．３、１８．９、１９．４、２０．１、２０．４、２０．８、２１．２、２１．７、２２．９、２３．３、２３．８、２４．２、２４．８、２５．１及び３０．４°２θに位置することを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの３つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの５つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの７つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの９つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの１１個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの全てを特徴とする。

【0118】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、±０．２°）６．８、８．６、１０．０、１３．８、１４．０、２０．１、２０．８、２１．２及び２２．９°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）６．８、８．６、１０．０、１３．８、１４．０、２０．１、２０．８、２１．２及び２２．９°２θからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）６．８、８．６、１０．０、１３．８、１４．０、２０．１、２０．８、２１．２及び２２．９°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0119】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、およそ（例えば、±０．２°）８．６、１４．０及び２０．８°２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）６．８及び１３．８°２θでのピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１０．０及び２１．２°２θでのピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）６．８、８．６、１０．０、１３．８、１４．０、２０．１、２０．８、２１．２及び２２．９°２θでのピークを含む。

【0120】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、図７に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。

【0121】

一実施形態において、本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して得られる。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、ＸＲＰＤによって、１．５４０６Åの波長を有するＫα_１放射線及び１．５４４４Åの波長を有するＫα_２放射線を含むＣｕ Ｋα放射線を使用して測定され、Ｋα_１：Ｋα_２比は、０．５である。

【0122】

形態２のＴＧＡ／ＤＴＡサーモグラムの代表的なオーバーレイは、図８で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約９８℃（例えば、±２°）の開始温度を有する熱事象（吸熱）を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、図８に示されるＤＴＡサーモグラムと一致するＤＴＡサーモグラムを特徴とする。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、約９０℃から約１３０℃への加熱の際に、約９．８％の重量損失を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、図８に示されるＴＧＡサーモグラムと一致するＴＧＡサーモグラムを特徴とする。

【0123】

形態２のＴＧＡ／ＤＴＡサーモグラムの別の代表的なオーバーレイは、図９で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約９６℃（例えば、±２°）の開始温度を有する熱事象（吸熱）及び／または約１６９℃（例えば、±２°）の開始温度を有する熱事象（発熱）を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、ＤＴＡサーモグラムを特徴とし、図９に示されるものに実質的に従う。別の実施形態において、約５０℃から約１７０℃への加熱の際に、約１５．４％の重量損失を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、図９に示されるＴＧＡサーモグラムと一致するＴＧＡサーモグラムを特徴とする。

【0124】

一実施形態において、ＤＴＡサーモグラムは、ＤＴＡによって、約１０℃／分の走査速度を使用して測定された場合のものである。一実施形態において、ＴＧＡサーモグラムは、約１０℃／分の加熱速度を使用して測定された場合のものである。

【0125】

形態２の代表的なＤＳＣサーモグラムは、図１０で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約９６℃（例えば、±２°）の開始温度を有する熱事象（吸熱）を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、熱事象はまた、約９９℃（例えば、±２°）のピーク温度を有する。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約１６８℃（例えば、±２°）の開始温度を有する熱事象（発熱）を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、熱事象はまた、約１７４℃（例えば、±２°）のピーク温度を有する。一実施形態において、固体形態は、図１０に示されるＤＳＣサーモグラムと一致するＤＳＣサーモグラムを特徴とする。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、ＤＳＣによって、約１０℃／分の走査速度を使用して測定された場合のものである。

【0126】

形態２の代表的なＦＴ－ＩＲスペクトルは、図１１で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、図１１に示されるＦＴ－ＩＲスペクトルと一致するＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。

【0127】

いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、化合物１の遊離塩基の結晶性溶媒和物である、固体形態が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、固体形態は、非晶質化合物１を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、化合物１の他の固体形態（例えば、結晶性形態）を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、化合物１の塩を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に純粋として提供される。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に化学的に純粋である。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に物理的に純粋である。一実施形態において、固体形態は、非吸湿性である。

【0128】

一実施形態において、固体形態は、４０℃／７５％のＲＨまたは２５℃／６０％のＲＨでの少なくとも７日間の貯蔵後に安定している。一実施形態において、固体形態は、加熱の際に、形態変化をする。一実施形態において、固体形態は、約８０℃で貯蔵された後に、形態変化をする。一実施形態において、形態変化は、化合物１の遊離塩基の形態７をもたらす。

【0129】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、化合物１対溶媒のモル比が、約１：０．５～約１：２の範囲である、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１対溶媒のモル比は、約１：０．６～約１：１．３５の範囲である。一実施形態において、化合物１対溶媒のモル比は、約１：０．７５～約１：１の範囲である。一実施形態において、化合物１対溶媒のモル比は、約１：０．６である。一実施形態において、化合物１対溶媒のモル比は、約１：０．９である。一実施形態において、化合物１対溶媒のモル比は、約１：１．３である。一実施形態において、化合物１対溶媒のモル比は、約１：１である。

【0130】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、等構造溶媒和物である、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、化合物１の遊離塩基のメチルエチルケトン（ＭＥＫ）溶媒和物である、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１対ＭＥＫのモル比は、約１：０．６である。別の実施形態において、固体形態は、化合物１の遊離塩基のメチルｔ－ブチルエーテル溶媒和物である。一実施形態において、化合物１対メチルｔ－ブチルエーテルのモル比は、約１：０．９である。一実施形態において、化合物１対メチルｔ－ブチルエーテルのモル比は、約１：１．３である。別の実施形態において、固体形態は、化合物１の遊離塩基の１－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、３－メチル－１－ブタノール、アセトン、シクロペンチルメチルエーテルまたはｔアミルアルコール溶媒和物である。

【0131】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基の形態２と、化合物１の非晶質遊離塩基と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、遊離塩基化合物１の形態２と、本明細書で提供される化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶性形態と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。

【0132】

上記の実施形態の組み合わせのうちの全ては、本出願によって包含される。

【0133】

５．２．１．３ 化合物１の形態３
一実施形態において、化合物１の形態３が、本明細書で提供される。化合物１の形態３の代表的なＸＲＰＤパターンは、図１２で提供される。

【0134】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、ＸＲＰＤピークのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個または全てが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、２θ±０．２度）、以下の位置、９．７、１１．４、１１．８、１２．５、１３．４、１４．７、１６．２、１６．９、１８．９、１９．３、１９．５、２０．９、２１．９、２２．５、２２．９、２３．３及び２４．３°２θに位置することを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの３つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの５つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの７つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの９つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの１１個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの全てを特徴とする。

【0135】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、±０．２°）９．７、１１．４、１３．４、１６．２、１８．９、１９．５、２０．９、２２．５、２２．９及び２３．３°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）９．７、１１．４、１３．４、１６．２、１８．９、１９．５、２０．９、２２．５、２２．９及び２３．３°２θからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）９．７、１１．４、１３．４、１６．２、１８．９、１９．５、２０．９、２２．５、２２．９及び２３．３°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0136】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、およそ（例えば、±０．２°）１３．４、１９．５及び２０．９°２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１１．４及び２２．９°２θでのピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）９．７及び１６．２°２θでのピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）９．７、１１．４、１３．４、１６．２、１８．９、１９．５、２０．９、２２．５、２２．９及び２３．３°２θでのピークを含む。

【0137】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、図１２に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。

【0138】

一実施形態において、本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して得られる。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、ＸＲＰＤによって、１．５４０６Åの波長を有するＫα_１放射線及び１．５４４４Åの波長を有するＫα_２放射線を含むＣｕ Ｋα放射線を使用して測定され、Ｋα_１：Ｋα_２比は、０．５である。

【0139】

形態３のＴＧＡ／ＤＴＡサーモグラムの代表的なオーバーレイは、図１３で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約１６８℃（例えば、±２°）の開始温度を有する熱事象を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、図１３に示されるＤＴＡサーモグラムと一致するＤＴＡサーモグラムを特徴とする。一実施形態において、ＤＴＡサーモグラムは、ＤＴＡによって、約１０℃／分の走査速度を使用して測定された場合のものである。

【0140】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、約１００℃から約１３０℃への加熱の際に、約１．３％の重量損失を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、図１３に示されるＴＧＡサーモグラムと一致するＴＧＡサーモグラムを特徴とする。一実施形態において、ＴＧＡサーモグラムは、約１０℃／分の加熱速度を使用して測定された場合のものである。

【0141】

いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、化合物１の遊離塩基の結晶性溶媒和物である、固体形態が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、固体形態は、非晶質化合物１を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、化合物１の他の固体形態（例えば、結晶性形態）を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、化合物１の塩を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に純粋として提供される。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に化学的に純粋である。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に物理的に純粋である。

【0142】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、等構造溶媒和物である、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、化合物１対溶媒のモル比が、約１：０．２～約１：１の範囲である、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、化合物１の遊離塩基の水和物である。一実施形態において、固体形態は、化合物１の遊離塩基の半水和物である。別の実施形態において、固体形態は、化合物１の遊離塩基のメタノール溶媒和物である。更に別の実施形態において、固体形態は、化合物１の遊離塩基の酢酸イソプロピル溶媒和物である。

【0143】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基の形態３と、化合物１の非晶質遊離塩基と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、遊離塩基化合物１の形態３と、本明細書で提供される化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶性形態と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。

【0144】

上記の実施形態の組み合わせのうちの全ては、本出願によって包含される。

【0145】

５．２．１．４ 化合物１の形態４
一実施形態において、化合物１の形態４が、本明細書で提供される。化合物１の形態４の代表的なＸＲＰＤパターンは、図１４で提供される。

【0146】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、ＸＲＰＤピークのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個または全てが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、２θ±０．２度）、以下の位置、７．５、７．６、１０．８、１２．０、１２．１、１２．７、１２．８、１５．０、１５．７、１８．４、１９．０、１９．３、１９．７、２０．０、２１．４、２１．８、２１．９、２２．０、２２．８、２３．９、２４．１、２４．３、２４．８、２５．１、２５．７、２９．１及び３０．２°２θに位置することを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの３つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの５つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの７つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの９つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの１１個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの全てを特徴とする。

【0147】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、±０．２°）１２．０、１２．１、１２．７、１２．８、１５．０、１５．７、１８．４、２１．４、２１．９、２３．９及び２４．３°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１２．０、１２．１、１２．７、１２．８、１５．０、１５．７、１８．４、２１．４、２１．９、２３．９及び２４．３°２θからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１２．０、１２．１、１２．７、１２．８、１５．０、１５．７、１８．４、２１．４、２１．９、２３．９及び２４．３°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0148】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、およそ（例えば、±０．２°）１２．１、１２．７及び１８．４°２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１５．０及び２１．９°２θでのピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）２３．９及び２４．３°２θでのピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）１２．１、１２．７、１５．０、１５．７、１８．４、２１．４、２１．９、２３．９及び２４．３°２θでのピークを含む。

【0149】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、図１４に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。

【0150】

一実施形態において、本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して得られる。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、ＸＲＰＤによって、１．５４０６Åの波長を有するＫα_１放射線及び１．５４４４Åの波長を有するＫα_２放射線を含むＣｕ Ｋα放射線を使用して測定され、Ｋα_１：Ｋα_２比は、０．５である。

【0151】

形態４のＴＧＡ／ＤＴＡサーモグラムの代表的なオーバーレイは、図１５で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約１３５℃（例えば、±２°）の開始温度を有する熱事象（吸熱）を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、図１５に示されるＤＴＡサーモグラムと一致するＤＴＡサーモグラムを特徴とする。一実施形態において、ＤＴＡサーモグラムは、ＤＴＡによって、約１０℃／分の走査速度を使用して測定された場合のものである。

【0152】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、約１１０℃から約１４５℃への加熱の際に、約９．０％の重量損失を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、図１５に示されるＴＧＡサーモグラムと一致するＴＧＡサーモグラムを特徴とする。一実施形態において、ＴＧＡサーモグラムは、約１０℃／分の加熱速度を使用して測定された場合のものである。

【0153】

いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、化合物１の遊離塩基の結晶性溶媒和物である、固体形態が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、固体形態は、非晶質化合物１を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、化合物１の他の固体形態（例えば、結晶性形態）を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、化合物１の塩を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に純粋として提供される。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に化学的に純粋である。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に物理的に純粋である。

【0154】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、化合物１対溶媒のモル比が、約１：０．５～約１：１．５の範囲である、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１対溶媒のモル比は、約１：０．８～約１：１．１の範囲である。一実施形態において、固体形態は、化合物１の遊離塩基のアセトニトリル溶媒和物である。一実施形態において、化合物１対アセトニトリルのモル比は、約１：０．９である。

【0155】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基の形態４と、化合物１の非晶質遊離塩基と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、遊離塩基化合物１の形態４と、本明細書で提供される化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶性形態と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。

【0156】

上記の実施形態の組み合わせのうちの全ては、本出願によって包含される。

【0157】

５．２．１．５ 化合物１の形態５
一実施形態において、化合物１の形態５が、本明細書で提供される。化合物１の形態４の代表的なＸＲＰＤパターンは、図１６で提供される。

【0158】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、ＸＲＰＤピークのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個または全てが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、２θ±０．２度）、以下の位置、７．６、１０．５、１０．８、１２．１、１２．８、１３．４、１５．０、１５．８、１６．４、１８．３、１８．９、１９．３、１９．７、２０．３、２１．９、２２．７、２３．６、２３．９及び２８．９°２θに位置することを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの３つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの５つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの７つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの９つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの１１個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの全てを特徴とする。

【0159】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、±０．２°）７．６、１０．５、１０．８、１２．１、１２．８、１５．０、１５．８、１９．７、２１．９、２２．７及び２３．９°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）７．６、１０．５、１０．８、１２．１、１２．８、１５．０、１５．８、１９．７、２１．９、２２．７及び２３．９°２θからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）７．６、１０．５、１０．８、１２．１、１２．８、１５．０、１５．８、１９．７、２１．９、２２．７及び２３．９°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0160】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、およそ（例えば、±０．２°）１０．５、１０．８及び２１．９°２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１２．１及び１２．８°２θでのピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）７．６及び１５．０°２θでのピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）７．６、１０．５、１０．８、１２．１、１２．８、１５．０、１５．８、１９．７及び２１．９°２θでのピークを含む。

【0161】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、図１６に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。

【0162】

一実施形態において、本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して得られる。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、ＸＲＰＤによって、１．５４０６Åの波長を有するＫα_１放射線及び１．５４４４Åの波長を有するＫα_２放射線を含むＣｕ Ｋα放射線を使用して測定され、Ｋα_１：Ｋα_２比は、０．５である。

【0163】

いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、化合物１の遊離塩基の結晶性溶媒和物である、固体形態が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、固体形態は、非晶質化合物１を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、化合物１の他の固体形態（例えば、結晶性形態）を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、化合物１の塩を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に純粋として提供される。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に化学的に純粋である。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に物理的に純粋である。

【0164】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、化合物１対溶媒のモル比が、約１：０．５～約１：１．５の範囲である、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１対溶媒のモル比は、約１：０．６～約１：０．８の範囲である。一実施形態において、固体形態は、化合物１の遊離塩基のアセトニトリル溶媒和物である。一実施形態において、化合物１対アセトニトリルのモル比は、約１：０．７である。

【0165】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基の形態５と、化合物１の非晶質遊離塩基と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、遊離塩基化合物１の形態５と、本明細書で提供される化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶性形態と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。

【0166】

上記の実施形態の組み合わせのうちの全ては、本出願によって包含される。

【0167】

５．２．１．６ 化合物１の形態６
一実施形態において、化合物１の形態６が、本明細書で提供される。化合物１の形態６の代表的なＸＲＰＤパターンは、図１７で提供される。

【0168】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、ＸＲＰＤピークのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個または全てが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、２θ±０．２度）、以下の位置、６．７、６．８、８．３、８．５、８．６、１０．０、１３．８、１３．９、１４．１、１５．９、１７．３、１８．３、１８．７、１８．９、１９．３、２０．１、２０．５、２０．８、２１．２、２２．９、２３．９、２４．２、２４．８、２５．２及び２６．８°２θに位置することを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの３つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの５つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの７つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの９つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの１１個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの全てを特徴とする。

【0169】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、±０．２°）８．４、８．６、１０．０、１５．９、１８．７、２０．５、２０．８、２１．２及び２２．９°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）８．４、８．６、１０．０、１５．９、１８．７、２０．５、２０．８、２１．２及び２２．９°２θからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）８．４、８．６、１０．０、１５．９、１８．７、２０．５、２０．８、２１．２及び２２．９°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0170】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、およそ（例えば、±０．２°）８．６、１８．７及び２０．５°２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１５．９及び２０．８°２θでのピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１０．０及び１４．１°２θでのピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）８．６、１０．０、１５．９、１８．７、２０．５、２０．８、２１．２及び２２．９°２θでのピークを含む。

【0171】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、図１７に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。

【0172】

一実施形態において、本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して得られる。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、ＸＲＰＤによって、１．５４０６Åの波長を有するＫα_１放射線及び１．５４４４Åの波長を有するＫα_２放射線を含むＣｕ Ｋα放射線を使用して測定され、Ｋα_１：Ｋα_２比は、０．５である。

【0173】

形態６のＴＧＡ／ＤＴＡサーモグラムの代表的なオーバーレイは、図１８で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約１２６℃（例えば、±２°）の開始温度を有する熱事象（吸熱）を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、図１８に示されるＤＴＡサーモグラムと一致するＤＴＡサーモグラムを特徴とする。一実施形態において、ＤＴＡサーモグラムは、ＤＴＡによって、約１０℃／分の走査速度を使用して測定された場合のものである。

【0174】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、約２５℃から約５０℃への加熱の際に、約１３．１％の重量損失を示し、及び／または約１１５℃から約１５５℃への加熱の際に、約１２．１％の重量損失を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、図１８に示されるＴＧＡサーモグラムと一致するＴＧＡサーモグラムを特徴とする。一実施形態において、ＴＧＡサーモグラムは、約１０℃／分の加熱速度を使用して測定された場合のものである。

【0175】

いくつかの実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、化合物１の遊離塩基の結晶性溶媒和物である、固体形態が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、固体形態は、非晶質化合物１を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、化合物１の他の固体形態（例えば、結晶性形態）を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、化合物１の塩を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に純粋として提供される。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に化学的に純粋である。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に物理的に純粋である。

【0176】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、化合物１対溶媒のモル比が、約１：０．２～約１：１．５の範囲である、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１対溶媒のモル比は、約１：０．５～約１：１．３の範囲である。一実施形態において、固体形態は、化合物１の遊離塩基の１，４－ジオキサン溶媒和物である。一実施形態において、化合物１対１，４－ジオキサンのモル比は、約１：０．７である。別の実施形態において、化合物１対１，４－ジオキサンのモル比は、約１：１．２である。

【0177】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基の形態６と、化合物１の非晶質遊離塩基と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、遊離塩基化合物１の形態６と、本明細書で提供される化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶性形態と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。

【0178】

上記の実施形態の組み合わせのうちの全ては、本出願によって包含される。

【0179】

５．２．１．７ 化合物１の形態７
一実施形態において、化合物１の形態７が、本明細書で提供される。化合物１の形態７の代表的なＸＲＰＤパターンは、図１９で提供される。

【0180】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、ＸＲＰＤピークのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個または全てが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、２θ±０．２度）、以下の位置、９．５、９．７、１１．１、１１．４、１２．３、１２．５、１３．４、１４．６、１４．７、１５．８、１６．２、１６．９、１８．４、１８．８、１９．３、１９．５、２０．９、２１．５、２２．５、２２．８、２３．２、２４．９、２５．１及び２９．５°２θに位置することを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの３つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの５つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの７つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの９つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの１１個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの全てを特徴とする。

【0181】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、±０．２°）９．５、９．７、１１．４、１２．３、１２．５、１３．４、１４．６、１４．７、１５．８、２０．９、２２．８及び２３．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）９．５、９．７、１１．４、１２．３、１２．５、１３．４、１４．６、１４．７、１５．８、２０．９、２２．８及び２３．２°２θからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）９．５、９．７、１１．４、１２．３、１２．５、１３．４、１４．６、１４．７、１５．８、２０．９、２２．８及び２３．２°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0182】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、およそ（例えば、±０．２°）１２．５、１３．４及び１４．６°２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）２０．９及び２２．８°２θでのピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１１．４及び１５．８°２θでのピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）９．５、１１．４、１２．５、１３．４、１４．６、１５．８、２０．９、２２．８及び２３．２°２θでのピークを含む。

【0183】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、図１９に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。

【0184】

一実施形態において、本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して得られる。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、ＸＲＰＤによって、１．５４０６Åの波長を有するＫα_１放射線及び１．５４４４Åの波長を有するＫα_２放射線を含むＣｕ Ｋα放射線を使用して測定され、Ｋα_１：Ｋα_２比は、０．５である。

【0185】

形態７の代表的なＤＳＣサーモグラムは、図２０で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約２７８℃（例えば、±２°）の開始温度を有する熱事象（吸熱）を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、熱事象はまた、約２８０℃（例えば、±２°）のピーク温度を有する。一実施形態において、特定の理論によって拘束されることなく、熱事象は、融解に対応する。一実施形態において、固体形態は、図２０に示されるＤＳＣサーモグラムと一致するＤＳＣサーモグラムを特徴とする。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、ＤＳＣによって、約１０℃／分の走査速度を使用して測定された場合のものである。

【0186】

形態７の代表的なＤＶＳ等温線は、図２１で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、約０％の相対湿度から約９０％の相対湿度への相対湿度における増加に供されたときに、約０．２７％（例えば、±０．０５％）の重量増加を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、図２１に示されるＤＶＳ等温線と一致するＤＶＳ等温線を特徴とする。一実施形態において、ＤＶＳ等温線は、約２５℃で測定された場合のものである。

【0187】

形態７の代表的なＦＴ－ＩＲスペクトルは、図２２で提供される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、およそ３３８６及び３４８９（例えば、±５）ｃｍ^－１での共鳴を含むＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、ＦＴ－ＩＲスペクトルは、およそ１４６１、１５８４、１６１９、３３８６及び３４８９（例えば、±５）ｃｍ^－１群から選択される少なくとも３つの共鳴を含む。一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、図２２に示されるＦＴ－ＩＲスペクトルと一致するＦＴ－ＩＲスペクトルを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。

【0188】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、およそ、ａ＝８．０Å、ｂ＝１４．８Å、ｃ＝１８．０Å、α＝９０°、β＝９０°及びγ＝９０°の単位胞寸法を有する、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ、ａ＝７．９５Å、ｂ＝１４．８Å、ｃ＝１８．０Å、α＝９０°、β＝９０°及びγ＝９０°の単位胞寸法を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ、ａ＝７．９５４Å、ｂ＝１４．８２Å、ｃ＝１８．０２Å、α＝９０°、β＝９０°及びγ＝９０°の単位胞寸法を有する。一実施形態において、固体形態は、Ｐ２_１２_１２_１の空間群の単位胞を有する。一実施形態において、固体形態は、約２１２４．１Å^３／胞の体積を有する。一実施形態において、固体形態は、４のＺ値を有する。一実施形態において、固体形態は、約１．３１２ｇ／ｃｍ^３の密度を有する。

【0189】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態であって、無水である、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、化合物１の結晶性無水遊離塩基である。いくつかの実施形態において、固体形態は、非晶質化合物１を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、化合物１の他の固体形態（すなわち、結晶性形態）を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、化合物１の塩を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に純粋として提供される。いくつかの実施形態において、１つ以上の残留溶媒（例えば、少量の酢酸エチル）が、固体形態において存在し得るが、残留溶媒は、化合物１の溶媒和物を形成しない。いくつかの実施形態において、固体形態は、溶媒和していない。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に化学的に純粋である。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に物理的に純粋である。

【0190】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基の形態７と、化合物１の非晶質遊離塩基と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、遊離塩基化合物１の形態７と、本明細書で提供される化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶性形態と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。

【0191】

上記の実施形態の組み合わせのうちの全ては、本出願によって包含される。

【0192】

５．２．２．化合物１の固体形態を調製するプロセス
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態１を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの非形態１固体形態を含む組成物を、１つ以上の溶媒に、非形態１固体形態（複数可）の総量の少なくとも約５０％を形態１に変換するのに十分な期間にわたって曝露することと、
（ｉｉ）当該形態１を回収することと、を含む、プロセスが、本明細書で提供される。

【0193】

一実施形態において、溶媒は、２－ＭｅＴＨＦ、酢酸イソプロピル、アセトン、アニソール、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトンまたはそれらの混合物である。一実施形態において、溶媒は、酢酸エチルである。一実施形態において、貧溶媒は、水である。一実施形態において、貧溶媒は、非極性有機溶媒である。一実施形態において、非極性有機溶媒は、炭化水素溶媒である。一実施形態において、貧溶媒は、ヘプタンである。一実施形態において、溶媒は、酢酸エチルであり、貧溶媒は、ヘプタンである。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終比は、約１：２～約１：６である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終比は、約１：３～約１：５である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終比は、約１：４である。一実施形態において、貧溶媒は、溶媒に、室温超の温度で添加される。一実施形態において、貧溶媒は、約３０℃～約６０℃の温度で添加される。一実施形態において、温度は、約５０℃である。

【0194】

本明細書で使用される場合、全ての溶媒比は、体積比を意味する。

【0195】

一実施形態において、非形態１固体形態は、１つの溶媒に曝露される。一実施形態において、非形態１固体形態は、２つの溶媒の混合物に曝露される。一実施形態において、非形態１固体形態は、１つ以上の溶媒に曝露される。一実施形態において、溶媒は、有機溶媒である。一実施形態において、溶媒は、アルコールである。一実施形態において、溶媒は、１－ブタノール、１－プロパノール、２－メチル－１－プロパノール、２－ブタノール、エタノールまたはｔアミルアルコールである。一実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、酢酸ブチル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、トルエン、メチルイソブチルケトンまたは酢酸メチルである。一実施形態において、溶媒は、酢酸エチルである。一実施形態において、溶媒系は、２つの溶媒の混合物を含む。一実施形態において、溶媒系は、２つの溶媒の混合物である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、１－ブタノール及びヘプタンの混合物、１－プロパノール及びヘプタンの混合物、２－ＭｅＴＨＦ及びヘプタンの混合物、２－プロパノール及びヘプタンの混合物、エタノール及び水の混合物、アセトン及び水の混合物、酢酸ブチル及びヘプタンの混合物、ジメチルスルホキシド及び水の混合物、酢酸エチル及びヘプタンの混合物、酢酸イソプロピル及びヘプタンの混合物、またはメチルエチルケトン及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、１－ブタノール及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、１－ブタノール対ヘプタンの体積比は、約１：１０～約１：５である。一実施形態において、１－ブタノール対ヘプタンの体積比は、約２：９である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、１－プロパノール及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、１－プロパノール対ヘプタンの体積比は、約１：５～約１：２である。一実施形態において、１－プロパノール対ヘプタンの体積比は、約１：４である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、２－ＭｅＴＨＦ及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、２－ＭｅＴＨＦ対ヘプタンの体積比は、約１：３～約１：３である。一実施形態において、２－ＭｅＴＨＦ対ヘプタンの体積比は、約１：１である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、２－プロパノール及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、２－プロパノール対ヘプタンの体積比は、約１：５～約１：２である。一実施形態において、２－プロパノール対ヘプタンの体積比は、約１：３である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、９８．５％のエタノール／１．５％の水及び水の混合物である。一実施形態において、９８．５％のエタノール／１．５％の水対水の体積比は、約１：６～約１：２である。一実施形態において、９８．５％のエタノール／１．５％の水対水の体積比は、約２：５である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、アセトン及び水の混合物である。一実施形態において、アセトン対水の体積比は、約１：３～約２：１である。一実施形態において、アセトン対水の体積比は、約１：１である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、酢酸ブチル及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、酢酸ブチルとヘプタンとの体積比は、約１：４～約２：１である。一実施形態において、酢酸ブチルとヘプタンとの体積比は、約２：３である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、ジメチルスルホキシド及び水の混合物である。一実施形態において、ジメチルスルホキシドと水との体積比は、約１：１～約１：３である。一実施形態において、ジメチルスルホキシドと水との体積比は、約１：２である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、エタノール及び水の混合物である。一実施形態において、エタノールと水との体積比は、約１：１～約１：３である。一実施形態において、エタノールと水との体積比は、約２：３である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、酢酸エチル及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、酢酸エチルとヘプタンとの体積比は、約１：１～約１：３である。一実施形態において、酢酸エチルとヘプタンとの体積比は、約１：２である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、酢酸イソプロピル及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、酢酸イソプロピルとヘプタンとの体積比は、約１：１～約１：３である。一実施形態において、酢酸イソプロピルとヘプタンとの体積比は、約２：３である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、メチルエチルケトン及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、メチルエチルケトンとヘプタンとの体積比は、約１：１～約１：３である。一実施形態において、メチルエチルケトンとヘプタンとの体積比は、約２：３である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、エタノール及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、エタノールとヘプタンとの体積比は、約１：１０～約１：５である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、アセトン及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、エタノール及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、アセトンとヘプタンとの体積比は、約１：１０～約１：５である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、テトラヒドロフラン及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、エタノール及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、テトラヒドロフランとヘプタンとの体積比は、約１：１０～約１：５である。

【0196】

一実施形態において、非形態１固体形態は、式（Ｉ）の化合物の非晶質固体形態である。一実施形態において、非形態１固体形態は、式（Ｉ）の化合物の形態２～形態７のうちのいずれか１つである。一実施形態において、非形態１固体形態は、形態６である。一実施形態において、非形態１固体形態は、形態７である。一実施形態において、非形態１固体形態の総量の少なくとも約５０％を形態１に変換するのに十分な期間は、約１時間、約２時間、約５時間、約１０時間、約１２時間、約２０時間、約２４時間、約３０時間、約４０時間、約４８時間、約７２時間、約９７時間、約１２１時間または１２１時間超である。

【0197】

式（Ｉ）の化合物の形態１は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、１つ以上の溶媒に、本明細書で提供される実験に記載されるように曝露することによって調製され得、実験は、蒸発、貧溶媒添加、徐冷、衝突冷却、温度サイクルまたは溶媒滴下粉砕を含むが、これらに限定されない。

【0198】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態１は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の溶媒から結晶化または再結晶化することによって調製される。一実施形態において、溶媒は、有機溶媒である。一実施形態において、溶媒は、アルコールである。一実施形態において、溶媒は、１－ブタノール、１－プロパノール、２－メチル－１－プロパノール、２－ブタノール、エタノールまたはｔアミルアルコールである。一実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、酢酸ブチル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、トルエンまたは酢酸メチルである。

【0199】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態１は、式（Ｉ）の化合物を、２つの溶媒の混合物を含む溶媒から結晶化または再結晶化することによって調製される。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、１－ブタノール及びヘプタンの混合物、１－プロパノール及びヘプタンの混合物、２－ＭｅＴＨＦ及びヘプタンの混合物、２－プロパノール及びヘプタンの混合物、エタノール及び水の混合物、アセトン及び水の混合物、酢酸ブチル及びヘプタンの混合物、ジメチルスルホキシド及び水の混合物、酢酸エチル及びヘプタンの混合物、酢酸イソプロピル及びヘプタンの混合物、またはメチルエチルケトン及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、１－ブタノール及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、１－ブタノール対ヘプタンの体積比は、約１：１０～約１：５である。一実施形態において、１－ブタノール対ヘプタンの体積比は、約２：９である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、１－プロパノール及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、１－プロパノール対ヘプタンの体積比は、約１：５～約１：２である。一実施形態において、１－プロパノール対ヘプタンの体積比は、約１：４である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、２－ＭｅＴＨＦ及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、２－ＭｅＴＨＦ対ヘプタンの体積比は、約１：３～約１：３である。一実施形態において、２－ＭｅＴＨＦ対ヘプタンの体積比は、約１：１である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、２－プロパノール及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、２－プロパノール対ヘプタンの体積比は、約１：５～約１：２である。一実施形態において、２－プロパノール対ヘプタンの体積比は、約１：３である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、９８．５％のエタノール／１．５％の水及び水の混合物である。一実施形態において、９８．５％のエタノール／１．５％の水対水の体積比は、約１：６～約１：２である。一実施形態において、９８．５％のエタノール／１．５％の水対水の体積比は、約２：５である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、アセトン及び水の混合物である。一実施形態において、アセトン対水の体積比は、約１：３～約２：１である。一実施形態において、アセトン対水の体積比は、約１：１である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、酢酸ブチル及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、酢酸ブチルとヘプタンとの体積比は、約１：４～約２：１である。一実施形態において、酢酸ブチルとヘプタンとの体積比は、約２：３である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、ジメチルスルホキシド及び水の混合物である。一実施形態において、ジメチルスルホキシドと水との体積比は、約１：１～約１：３である。一実施形態において、ジメチルスルホキシドと水との体積比は、約１：２である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、エタノール及び水の混合物である。一実施形態において、エタノールと水との体積比は、約１：１～約１：３である。一実施形態において、エタノールと水との体積比は、約２：３である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、酢酸エチル及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、酢酸エチルとヘプタンとの体積比は、約１：１～約１：３である。一実施形態において、酢酸エチルとヘプタンとの体積比は、約１：２である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、酢酸イソプロピル及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、酢酸イソプロピルとヘプタンとの体積比は、約１：１～約１：３である。一実施形態において、酢酸イソプロピルとヘプタンとの体積比は、約２：３である。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、メチルエチルケトン及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、メチルエチルケトンとヘプタンとの体積比は、約１：１～約１：３である。一実施形態において、メチルエチルケトンとヘプタンとの体積比は、約２：３である。

【0200】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態１は、本明細書で提供される実験に記載されるように結晶化または再結晶化によって調製され、実験は、蒸発、貧溶媒添加、徐冷または衝突冷却を含むが、これらに限定されない。

【0201】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態１を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を溶媒中に溶解することと、
（ｉｉ）貧溶媒を添加することと、
（ｉｉｉ）当該形態１を回収することと、を含む、プロセスが、本明細書で提供される。

【0202】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態１は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、２－ＭｅＴＨＦ、酢酸イソプロピル、アセトン、アニソール、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトンまたはそれらの混合物から、貧溶媒の添加によって結晶化または再結晶化することによって調製される。一実施形態において、溶媒は、酢酸エチルである。一実施形態において、貧溶媒は、水である。一実施形態において、貧溶媒は、非極性有機溶媒である。一実施形態において、非極性有機溶媒は、炭化水素溶媒である。一実施形態において、貧溶媒は、ヘプタンである。一実施形態において、溶媒は、酢酸エチルであり、貧溶媒は、ヘプタンである。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終比は、約１：２～約１：６である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終比は、約１：３～約１：５である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終比は、約１：４である。一実施形態において、貧溶媒は、溶媒に、室温超の温度で添加される。一実施形態において、貧溶媒は、約３０℃～約６０℃の温度で添加される。一実施形態において、温度は、約５０℃である。

【0203】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態２を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの非形態２固体形態を含む組成物を、１つ以上の溶媒に、非形態２固体形態（複数可）の総量の少なくとも約５０％を形態２に変換するのに十分な期間にわたって曝露することと、
（ｉｉ）当該形態２を回収することと、を含む、プロセスが、本明細書で提供される。

【0204】

一実施形態において、非形態２固体形態は、１つの溶媒に曝露される。一実施形態において、非形態２固体形態は、２つの溶媒の混合物に曝露される。一実施形態において、非形態２固体形態は、１つ以上の溶媒に曝露される。一実施形態において、溶媒は、有機溶媒である。一実施形態において、溶媒は、ＭＴＢＥ、ＭＥＫ、１－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、３－メチル－１－ブタノールアセトン、シクロペンチルメチルエーテルまたはｔアミルアルコールである。一実施形態において、溶媒は、ＭＥＫである。一実施形態において、溶媒は、ＭＴＢＥである。一実施形態において、溶媒は、１－ブタノールである。一実施形態において、非形態２固体形態は、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態である。一実施形態において、非形態２固体形態の総量の少なくとも約５０％を形態２に変換するのに十分な期間は、約１時間、約２時間、約５時間、約１０時間、約１２時間、約２０時間、約２４時間、約３０時間、約４０時間、約４８時間、約７２時間、約９７時間、約１２１時間または１２１時間超である。

【0205】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態２は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、１つ以上の溶媒に、本明細書で提供される実験に記載されるように曝露することによって調製され、実験は、蒸発、貧溶媒添加、徐冷、衝突冷却、温度サイクルまたは溶媒滴下粉砕を含むが、これらに限定されない。

【0206】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態２は、１－ブタノールからの蒸発によって得られる。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態２は、ＭＴＢＥ中の非晶質化合物１のスラリーを、インキュベータシェーカーにおいて温度サイクルに供することによって調製される。いくつかの実施形態において、温度サイクルは、周囲温度～約３０～６０℃の高温で行われる。いくつかの実施形態において、温度サイクルは、約２～約６時間の間隔で、約２４時間、約３０時間、約４０時間、約４８時間、約７２時間、約９７時間、約１２１時間または１２１時間超の期間にわたって行われる。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態２は、ＭＴＢＥ中の非晶質化合物１のスラリーを、インキュベータシェーカーにおいて、周囲温度～約４０℃の温度で、約４時間の間隔で、約２４時間の期間にわたって温度サイクルに供することによって調製される。

【0207】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態３を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの非形態３固体形態を含む組成物を、１つ以上の溶媒に、非形態３固体形態（複数可）の総量の少なくとも約５０％を形態３に変換するのに十分な期間にわたって曝露することと、
（ｉｉ）当該形態３を回収することと、を含む、プロセスが、本明細書で提供される。

【0208】

一実施形態において、非形態３固体形態は、１つの溶媒に曝露される。一実施形態において、非形態３固体形態は、２つの溶媒の混合物に曝露される。一実施形態において、非形態３固体形態は、１つ以上の溶媒に曝露される。一実施形態において、溶媒は、水である。一実施形態において、溶媒は、有機溶媒である。一実施形態において、溶媒は、メタノールまたは酢酸イソプロピルである。一実施形態において、２つの溶媒の混合物は、アセトニトリル及びヘプタンの混合物である。一実施形態において、非形態３固体形態は、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態である。一実施形態において、非形態３固体形態の総量の少なくとも約５０％を形態３に変換するのに十分な期間は、約１時間、約２時間、約５時間、約１０時間、約１２時間、約２０時間、約２４時間、約３０時間、約４０時間、約４８時間、約７２時間、約９７時間、約１２１時間または１２１時間超である。

【0209】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態３は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、１つ以上の溶媒に、本明細書で提供される実験に記載されるように曝露することによって調製され、実験は、蒸発、貧溶媒添加、徐冷、衝突冷却、温度サイクルまたは溶媒滴下粉砕を含むが、これらに限定されない。

【0210】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態４を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの非形態４固体形態を含む組成物を、１つ以上の溶媒に、非形態４固体形態（複数可）の総量の少なくとも約５０％を形態４に変換するのに十分な期間にわたって曝露することと、
（ｉｉ）当該形態４を回収することと、を含む、プロセスが、本明細書で提供される。

【0211】

一実施形態において、非形態４固体形態は、１つの溶媒に曝露される。一実施形態において、非形態４固体形態は、２つの溶媒の混合物に曝露される。一実施形態において、非形態４固体形態は、１つ以上の溶媒に曝露される。一実施形態において、溶媒は、有機溶媒である。一実施形態において、溶媒は、アセトニトリルである。一実施形態において、非形態４固体形態は、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態である。一実施形態において、非形態４固体形態の総量の少なくとも約５０％を形態４に変換するのに十分な期間は、約１時間、約２時間、約５時間、約１０時間、約１２時間、約２０時間、約２４時間、約３０時間、約４０時間、約４８時間、約７２時間、約９７時間、約１２１時間または１２１時間超である。

【0212】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態４は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、１つ以上の溶媒に、本明細書で提供される実験に記載されるように曝露することによって調製され、実験は、蒸発、貧溶媒添加、徐冷、衝突冷却、温度サイクルまたは溶媒滴下粉砕を含むが、これらに限定されない。

【0213】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態４は、ヘプタン貧溶媒を、非晶質化合物１及びアセトニトリルを含む組成物に添加することから得られる。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態４は、アセトニトリル中の非晶質化合物１のスラリーを、インキュベータシェーカーにおいて温度サイクルに供することによって調製される。いくつかの実施形態において、温度サイクルは、周囲温度～約３０～６０℃の高温で行われる。いくつかの実施形態において、温度サイクルは、約２～約６時間の間隔で、約２４時間、約３０時間、約４０時間、約４８時間、約７２時間、約９７時間、約１２１時間または１２１時間超の期間にわたって行われる。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態４は、アセトニトリル中の非晶質化合物１のスラリーを、インキュベータシェーカーにおいて、周囲温度～約４０℃の温度で、約４時間の間隔で、約７２時間の期間にわたって温度サイクルに供することによって調製される。

【0214】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態５を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの非形態５固体形態を含む組成物を、１つ以上の溶媒に、非形態５固体形態（複数可）の総量の少なくとも約５０％を形態５に変換するのに十分な期間にわたって曝露することと、
（ｉｉ）当該形態５を回収することと、を含む、プロセスが、本明細書で提供される。

【0215】

一実施形態において、非形態５固体形態は、１つの溶媒に曝露される。一実施形態において、非形態５固体形態は、２つの溶媒の混合物に曝露される。一実施形態において、非形態５固体形態は、１つ以上の溶媒に曝露される。一実施形態において、溶媒は、有機溶媒である。一実施形態において、溶媒は、アセトニトリルである。一実施形態において、非形態５固体形態は、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態である。一実施形態において、非形態５固体形態の総量の少なくとも約５０％を形態５に変換するのに十分な期間は、約１時間、約２時間、約５時間、約１０時間、約１２時間、約２０時間、約２４時間、約３０時間、約４０時間、約４８時間、約７２時間、約９７時間、約１２１時間または１２１時間超である。

【0216】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態５は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、１つ以上の溶媒に、本明細書で提供される実験に記載されるように曝露することによって調製され、実験は、蒸発、貧溶媒添加、徐冷、衝突冷却、温度サイクルまたは溶媒滴下粉砕を含むが、これらに限定されない。

【0217】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態５は、アセトニトリル中の非晶質化合物１の溶媒滴下粉砕から得られる。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態６を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの非形態６固体形態を含む組成物を、１つ以上の溶媒に、非形態６固体形態（複数可）の総量の少なくとも約５０％を形態６に変換するのに十分な期間にわたって曝露することと、
（ｉｉ）当該形態６を回収することと、を含む、プロセスが、本明細書で提供される。

【0218】

一実施形態において、非形態６固体形態は、１つの溶媒に曝露される。一実施形態において、非形態６固体形態は、２つの溶媒の混合物に曝露される。一実施形態において、非形態６固体形態は、１つ以上の溶媒に曝露される。一実施形態において、溶媒は、有機溶媒である。一実施形態において、溶媒は、１，４－ジオキサンである。一実施形態において、非形態６固体形態は、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態である。一実施形態において、非形態６固体形態の総量の少なくとも約５０％を形態６に変換するのに十分な期間は、約１時間、約２時間、約５時間、約１０時間、約１２時間、約２０時間、約２４時間、約３０時間、約４０時間、約４８時間、約７２時間、約９７時間、約１２１時間または１２１時間超である。

【0219】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態６は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、１つ以上の溶媒に、本明細書で提供される実験に記載されるように曝露することによって調製され、実験は、蒸発、貧溶媒添加、徐冷、衝突冷却、温度サイクルまたは溶媒滴下粉砕を含むが、これらに限定されない。

【0220】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態６は、１，４－ジオキサン中の非晶質化合物１のスラリーを、インキュベータシェーカーにおいて温度サイクルに供することによって調製される。いくつかの実施形態において、温度サイクルは、周囲温度～約３０～６０℃の高温で行われる。いくつかの実施形態において、温度サイクルは、約２～約６時間の間隔で、約２４時間、約３０時間、約４０時間、約４８時間、約７２時間、約９７時間、約１２１時間または１２１時間超の期間にわたって行われる。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態６は、１，４－ジオキサン中の非晶質化合物１のスラリーを、インキュベータシェーカーにおいて、周囲温度～約４０℃の温度で、約４時間の間隔で、約７２時間の期間にわたって温度サイクルに供することによって調製される。

【0221】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態７を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの非形態７固体形態を含む組成物を、１つ以上の溶媒に、非形態７固体形態（複数可）の総量の少なくとも約５０％を形態７に変換するのに十分な期間にわたって曝露することと、
（ｉｉ）当該形態７を回収することと、を含む、プロセスが、本明細書で提供される。

【0222】

一実施形態において、非形態７固体形態は、１つの溶媒に曝露される。一実施形態において、非形態７固体形態は、２つの溶媒の混合物に曝露される。一実施形態において、非形態７固体形態は、１つ以上の溶媒に曝露される。一実施形態において、溶媒は、有機溶媒である。一実施形態において、溶媒は、２－ブタノール及びオクタンの混合物、メチルイソブチルケトン及びオクタンの混合物、酢酸イソプロピル及びオクタンの混合物、または１，２－ジメトキシエタン及びオクタンの混合物である。一実施形態において、非形態７固体形態は、形態１である。一実施形態において、非形態７固体形態の総量の少なくとも約５０％を形態７に変換するのに十分な期間は、約１時間、約２時間、約５時間、約１０時間、約１２時間、約２０時間、約２４時間、約３０時間、約４０時間、約４８時間、約７２時間、約９７時間、約１２１時間または１２１時間超である。

【0223】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態７は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、１つ以上の溶媒に、本明細書で提供される実験に記載されるように曝露することによって調製され、実験は、蒸発、貧溶媒添加、徐冷、衝突冷却、温度サイクルまたは溶媒滴下粉砕を含むが、これらに限定されない。

【0224】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態７は、形態１を溶媒中で高温でスラリー化することによって調製される。一実施形態において、溶媒は、２－ブタノール及びオクタンの混合物、メチルイソブチルケトン及びオクタンの混合物、酢酸イソプロピル及びオクタンの混合物、または１，２－ジメトキシエタン及びオクタンの混合物である。一実施形態において、温度は、約６０℃超である。一実施形態において、温度は、約６０℃である。一実施形態において、温度は、約８０℃超またはそれ以上である。一実施形態において、温度は、約８０℃である。

【0225】

また、式（Ｉ）の化合物の形態７を調製するプロセスが、本明細書で提供され、プロセスは、形態１の固体形態を、任意選択で、真空下で加熱して、形態６にすることを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態７は、形態２を反応容器において真空下で加熱することによって調製される。いくつかの実施形態において、反応容器は、ガラスバイアルであり、形態２は、バイアル壁のうちの１つ上に、大きい表面積を有するように広げて適用されて、均質な脱溶媒和を促進する。いくつかの実施形態において、真空圧は、約２ｍｂａｒ～約５０ｍｂａｒである。いくつかの実施形態において、真空圧は、約１０ｍｂａｒである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態７は、形態２を真空下で約２００℃～約３００℃の反応温度で加熱することによって調製される。いくつかの実施形態において、反応温度は、約２５０℃である。いくつかの実施形態において、反応容器は、反応温度で約３～約１０分の時間にわたって維持される。いくつかの実施形態において、時間は、約６分である。いくつかの実施形態において、反応温度は、反応容器を約１０℃／分～約３０℃／分の速度で加熱することによって到達される。いくつかの実施形態において、速度は、約２０℃／分である。いくつかの実施形態において、反応容器が、真空下で所望の時間にわたって加熱された後に、反応容器及び／または反応容器内に収容された固体は、活発に冷却される。いくつかの実施形態において、活発な冷却は、湿ったタオルの使用を含む。

【0226】

５．２．３．式（Ｉ）の化合物の塩
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の塩を含む固体形態が、本明細書で提供される。

【化8】

【0227】

化合物１対化合物１の塩の対イオンのモル比は、約１：１、約１：２、約１：３または約１：４であり得る。一実施形態において、化合物１対対イオンのモル比は、約１：１である。一実施形態において、化合物１対対イオンのモル比は、約１：２である。一実施形態において、化合物１対対イオンのモル比は、約１：３である。一実施形態において、化合物１対対イオンのモル比は、約１：４である。

【0228】

一実施形態において、対イオンは、クロリド、リン酸、ベシル酸、メシル酸、クエン酸またはマレイン酸である。一実施形態において、化合物１の塩は、化合物１のベシル酸塩である。一実施形態において、化合物１の塩は、化合物１のリン酸塩である。

【0229】

一実施形態において、化合物１の塩を含む固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１の塩を含む非溶媒和固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１の塩を含む無水固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１の塩を含む溶媒和固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１の塩を含む水和物固体形態が、本明細書で提供される。

【0230】

化合物１の塩は、様々な固体形態において存在することができることが企図される。このような固体形態は、結晶性固体、または結晶性及び非晶質固体の混合物を含む。一実施形態において、固体形態は、実質的に結晶性である。一実施形態において、固体形態は、結晶性である。

【0231】

いくつかの実施形態において、固体形態における化合物１の塩対溶媒（例えば、水）のモル比は、約１０：１～約１：１０の範囲である。いくつかの実施形態において、固体形態における化合物１の塩対溶媒（例えば、水）のモル比は、約５：１～約１：５の範囲である。いくつかの実施形態において、固体形態における化合物１の塩対溶媒（例えば、水）のモル比は、約３：１～約１：３の範囲である。いくつかの実施形態において、固体形態における化合物１の塩対溶媒（例えば、水）のモル比は、約２：１～約１：２の範囲である。一実施形態において、モル比は、約１：１（すなわち、モノ溶媒和物または一水和物）である。

【0232】

５．２．３．１ 化合物１のベシル酸塩の形態Ａ
一実施形態において、化合物１のベシル酸塩の形態Ａが、本明細書で提供される。化合物１のベシル酸塩の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンは、図２４で提供される。

【0233】

一実施形態において、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態であって、ＸＲＰＤピークのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個または全てが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、２θ±０．２度）、以下の位置、４．６、１０．７、１１．５、１４．６、１５．０、１７．９、１９．４、２０．４、２１．０、２１．３、２１．４、２３．０、２３．４及び２５．７ ２θに位置することを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの３つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの５つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの７つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの９つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの１１個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの全てを特徴とする。

【0234】

一実施形態において、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態であって、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、±０．２°）４．６、１０．７、１１．５、１４．６、１５．０、１７．９、１９．４、２１．０、２１．４、２３．０及び２５．７ ２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）４．６、１０．７、１１．５、１４．６、１５．０、１７．９、１９．４、２１．０、２１．４、２３．０及び２５．７ ２θからなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）４．６、１０．７、１１．５、１４．６、１５．０、１７．９、１９．４、２１．０、２１．４、２３．０及び２５．７ ２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0235】

一実施形態において、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態であって、およそ（例えば、±０．２°）１５．０、１７．９及び２３．０°２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１０．７及び１４．６°２θでのピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）４．６及び２５．７°２θでのピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）４．６、１０．７、１１．５、１４．６、１５．０、１７．９、２１．４、２３．０及び２５．７°２θでのピークを含む。

【0236】

一実施形態において、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態であって、図２４に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。

【0237】

一実施形態において、本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して得られる。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、ＸＲＰＤによって、１．５４０６Åの波長を有するＫα_１放射線及び１．５４４４Åの波長を有するＫα_２放射線を含むＣｕ Ｋα放射線を使用して測定され、Ｋα_１：Ｋα_２比は、０．５である。

【0238】

化合物１のベシル酸塩の形態ＡのＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムの代表的なオーバーレイは、図２５で提供される。一実施形態において、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態であって、約２５℃から約１２５℃への加熱の際に、約２．８％の重量損失を示し、及び／または約１２５℃から約２７５℃への加熱の際に、約１．２％の重量損失を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態であって、約２５℃（例えば、±２°）からの加熱の際に分解を示し、及び／または約１２５℃（例えば、±２°）からの加熱の際に分解を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、図２５に示されるＴＧＡサーモグラムと一致するＴＧＡサーモグラムを特徴とする。一実施形態において、ＴＧＡサーモグラムは、約１０℃／分の加熱速度を使用して測定された場合のものである。

【0239】

化合物１のベシル酸塩の形態Ａの代表的なＤＳＣサーモグラムは、図２６で提供される。一実施形態において、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態であって、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約１２８℃（例えば、±２°）での開始温度を有する熱事象（吸熱）を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、熱事象はまた、約１３６℃（例えば、±２°）のピーク温度を有する。一実施形態において、特定の理論によって制限されることなく、熱事象は、融解に対応する。一実施形態において、固体形態は、図２６に示されるＤＳＣサーモグラムと一致するＤＳＣサーモグラムを特徴とする。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、ＤＳＣによって、約１０℃／分の走査速度を使用して測定された場合のものである。

【0240】

化合物１のベシル酸塩の形態Ａの代表的なＤＶＳ等温線は、図２７で提供される。一実施形態において、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態であって、約０％の相対湿度から約９０％の相対湿度への相対湿度における増加に供されたときに、約２％（例えば、±０．０５％）の重量増加を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、図２７に示されるＤＶＳ等温線と一致するＤＶＳ等温線を特徴とする。一実施形態において、ＤＶＳ等温線は、約２５℃で測定された場合のものである。

【0241】

いくつかの実施形態において、化合物１のベシル酸塩を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、化合物１のモノベシル酸塩である。一実施形態において、固体形態は、化合物１のベシル酸塩の水和物である。一実施形態において、固体形態は、化合物１のベシル酸塩の一水和物である。

【0242】

一実施形態において、固体形態は、化合物１のベシル酸塩を含む結晶性固体形態である。いくつかの実施形態において、固体形態は、非晶質化合物１及び／または化合物１の塩の非晶質形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態は、化合物１の他の固体形態（すなわち、結晶性形態）を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に純粋として提供される。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に化学的に純粋である。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に化学的に純粋である。

【0243】

一実施形態において、化合物１のベシル酸塩の形態Ａと、化合物１の非晶質遊離塩基と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１のベシル酸塩の形態Ａと、化合物１の非晶質ベシル酸塩と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１のベシル酸塩の形態Ａと、化合物１のベシル酸塩の１つ以上の他の結晶性形態と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。

【0244】

上記の実施形態の組み合わせのうちの全ては、本出願によって包含される。

【0245】

５．２．３．２ 化合物１のリン酸塩の形態Ａ
一実施形態において、化合物１のリン酸塩の形態Ａが、本明細書で提供される。化合物１のリン酸塩の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンは、図２８で提供される。

【0246】

一実施形態において、化合物１のリン酸塩を含む固体形態であって、ＸＲＰＤピークのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個または全てが、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、２θ±０．２度）、以下の位置、１０．８、１４．２、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．４、２０．１、２０．７、２１．６、２２．３、２４．１、２４．８及び２５．８ ２θに位置することを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの３つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの５つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの７つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの９つを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの１１個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークのうちの全てを特徴とする。

【0247】

一実施形態において、化合物１のリン酸塩を含む固体形態であって、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して測定されたときに、およそ（例えば、±０．２°）１０．８、１４．２、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．４、２２．３、２４．１、２４．８及び２５．８からなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１０．８、１４．２、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．４、２２．３、２４．１、２４．８及び２５．８からなる群から選択される少なくとも４つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１０．８、１４．２、１５．０、１５．９、１７．７、１８．５、１９．４、２２．３、２４．１、２４．８及び２５．８からなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0248】

一実施形態において、化合物１のリン酸塩を含む固体形態であって、およそ（例えば、±０．２°）１０．８、１８．５及び２４．８°２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）２２．３及び２４．１°２θでのピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、固体形態は、およそ（例えば、±０．２°）１４．２及び１７．７°２θでのピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ（例えば、±０．２°）１０．８、１４．２、１５．９、１７．７、１８．５、２２．３、２４．１及び２４．８°２θでのピークを含む。

【0249】

一実施形態において、化合物１のリン酸塩を含む固体形態であって、図２８に示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする、固体形態が、本明細書で提供される。

【0250】

一実施形態において、本明細書に記載されるＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して得られる。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、ＸＲＰＤによって、１．５４０６Åの波長を有するＫα_１放射線及び１．５４４４Åの波長を有するＫα_２放射線を含むＣｕ Ｋα放射線を使用して測定され、Ｋα_１：Ｋα_２比は、０．５である。

【0251】

化合物１のリン酸塩の形態ＡのＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムの代表的なオーバーレイは、図２９で提供される。一実施形態において、化合物１のリン酸塩を含む固体形態であって、約２５℃から約１７５℃への加熱の際に、約５．８％の重量損失を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１のリン酸塩を含む固体形態であって、約２５℃（例えば、±２°）からの加熱の際に分解を示す、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１のリン酸塩を含む固体形態は、図２９に示されるＴＧＡサーモグラムと一致するＴＧＡサーモグラムを特徴とする。一実施形態において、ＴＧＡサーモグラムは、約１０℃／分の加熱速度を使用して測定された場合のものである。

【0252】

いくつかの実施形態において、化合物１のリン酸塩を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、固体形態は、単一リン酸対イオンを含む。一実施形態において、固体形態は、化合物１のリン酸塩の水和物である。一実施形態において、固体形態は、化合物１のリン酸塩の溶媒和物である。

【0253】

一実施形態において、固体形態は、化合物１のリン酸塩を含む結晶性固体形態である。いくつかの実施形態において、固体形態は、非晶質化合物１及び／または化合物１の塩の非晶質形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、化合物１のリン酸塩を含む固体形態は、化合物１の他の固体形態（例えば、結晶性形態）を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に純粋として提供される。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に化学的に純粋である。いくつかの実施形態において、固体形態は、実質的に物理的に純粋である。

【0254】

一実施形態において、化合物１のリン酸塩の形態Ａと、化合物１の非晶質遊離塩基と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１のリン酸塩の形態Ａと、化合物１の非晶質リン酸塩と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。一実施形態において、化合物１のリン酸塩の形態Ａと、化合物１のリン酸塩の１つ以上の他の結晶性形態と、を含む、固体形態が、本明細書で提供される。

【0255】

上記の実施形態の組み合わせのうちの全ては、本出願によって包含される。

【0256】

５．２．４．化合物１の塩の固体形態を調製するプロセス
化合物１の固体形態を調製するプロセスであって、固体形態が、化合物１のベシル酸塩の固体形態であり、プロセスが、
（ｉ）化合物１を含む組成物を、１つ以上の溶媒中のベンゼンスルホン酸に、化合物１の総量の少なくとも約５０％を化合物１のベシル酸塩の固体形態に変換するのに十分な期間にわたって曝露することと、
（ｉｉ）当該固体形態を回収することと、を含む、プロセスが、本明細書で提供される。

【0257】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基の形態１は、１つ以上の溶媒中のベンゼンスルホン酸に曝露される。一実施形態において、非晶質化合物１は、１つ以上の溶媒中のベンゼンスルホン酸に曝露される。一実施形態において、主に非晶質の化合物１は、１つ以上の溶媒中のベンゼンスルホン酸に曝露される。一実施形態において、化合物１は、ベンゼンスルホン酸水溶液に曝露される。一実施形態において、ベンゼンスルホン酸溶液は、約０．１Ｍ～５Ｍのベンゼンスルホン酸の濃度を有する。一実施形態において、ベンゼンスルホン酸溶液は、１Ｍのベンゼンスルホン酸の濃度を有する。一実施形態において、化合物１は、約０．８～約１．３モル当量のベンゼンスルホン酸に曝露される。一実施形態において、化合物１は、約１．１モル当量のベンゼンスルホン酸に曝露される。一実施形態において、ベンゼンスルホン酸は、１つ以上の溶媒中の化合物１に添加される。一実施形態において、化合物１は、溶媒中に溶解される。一実施形態において、化合物１は、溶媒中に、約１０～約２００ｍｇ／ｍｌの化合物１の濃度で溶解される。一実施形態において、化合物１は、溶媒中に、約１００ｍｇ／ｍｌの化合物１の濃度で溶解される。一実施形態において、溶媒は、有機溶媒である。一実施形態において、溶媒は、アルコールである。一実施形態において、溶媒は、１－ブタノール、１－プロパノール、２－メチル－１－プロパノール、２－ブタノール、エタノールまたはｔアミルアルコールである。一実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、酢酸ブチル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、トルエン、メチルイソブチルケトンまたは酢酸メチルである。一実施形態において、溶媒は、２－ＭｅＴＨＦである。一実施形態において、化合物１を含む組成物は、１つ以上の溶媒中のベンゼンスルホン酸への曝露後に撹拌される。一実施形態において、化合物１の総量の少なくとも約５０％を化合物１のベシル酸塩の固体形態に変換するのに十分な期間は、１時間、約１時間、約２時間、約５時間、約１０時間、約１２時間、約２０時間、約２４時間、約３０時間、約４０時間、約４８時間、約７２時間、約９７時間、約１２１時間未満または１２１時間超である。

【0258】

一実施形態において、化合物１のベシル酸塩の固体形態を調製するプロセスは、化合物１を含む組成物をベンゼンスルホン酸に曝露した後に、溶媒から結晶化または再結晶化するステップを更に含む。一実施形態において、結晶化または再結晶化ステップは、蒸発、貧溶媒添加、徐冷、衝突冷却、温度サイクルまたは溶媒滴下粉砕を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、化合物１のベシル酸塩の固体形態を調製するプロセスは、化合物１を含む組成物をベンゼンスルホン酸に曝露した後に、溶媒を蒸発させるステップを更に含む。一実施形態において、プロセスは、２－ＭｅＴＨＦ溶媒を蒸発させるステップを含む。

【0259】

化合物１の固体形態を調製するプロセスであって、固体形態が、化合物１のリン酸塩の固体形態であり、プロセスが、
（ｉ）化合物１を含む組成物を、１つ以上の溶媒中のリン酸に、化合物１の総量の少なくとも約５０％を化合物１のリン酸塩の固体形態に変換するのに十分な期間にわたって曝露することと、
（ｉｉ）当該固体形態を回収することと、を含む、プロセスが、本明細書で提供される。

【0260】

一実施形態において、化合物１の遊離塩基の形態１は、１つ以上の溶媒中のリン酸に曝露される。一実施形態において、非晶質化合物１は、１つ以上の溶媒中のリン酸に曝露される。一実施形態において、主に非晶質の化合物１は、１つ以上の溶媒中のリン酸に曝露される。一実施形態において、化合物１は、リン酸水溶液に曝露される。一実施形態において、リン酸溶液は、約０．１Ｍ～１５Ｍのリン酸の濃度を有する。一実施形態において、リン酸溶液は、１Ｍのリン酸の濃度を有する。一実施形態において、化合物１は、約０．８～約１．３モル当量のリン酸に曝露される。一実施形態において、化合物１は、約１．１モル当量のリン酸に曝露される。一実施形態において、リン酸は、１つ以上の溶媒中の化合物１に添加される。一実施形態において、化合物１は、溶媒中に溶解される。一実施形態において、化合物１は、溶媒中に、約１０～約２００ｍｇ／ｍｌの化合物１の濃度で溶解される。一実施形態において、化合物１は、溶媒中に、約１００ｍｇ／ｍｌの化合物１の濃度で溶解される。一実施形態において、溶媒は、有機溶媒である。一実施形態において、溶媒は、アルコールである。一実施形態において、溶媒は、１－ブタノール、１－プロパノール、２－メチル－１－プロパノール、２－ブタノール、エタノールまたはｔアミルアルコールである。一実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、酢酸ブチル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、トルエン、メチルイソブチルケトンまたは酢酸メチルである。一実施形態において、溶媒は、２－ＭｅＴＨＦである。一実施形態において、化合物１を含む組成物は、１つ以上の溶媒中のリン酸への曝露後に撹拌される。一実施形態において、化合物１の総量の少なくとも約５０％を化合物１のリン酸塩の固体形態に変換するのに十分な期間は、１時間未満、約１時間未満、約２時間未満、約５時間未満、約１０時間未満、約１２時間未満、約２０時間未満、約２４時間未満、約３０時間未満、約４０時間未満、約４８時間未満、約７２時間未満、約９７時間未満、約１２１時間未満または１２１時間超である。

【0261】

一実施形態において、化合物１のリン酸塩の固体形態を調製するプロセスは、化合物１を含む組成物をリン酸に曝露した後に、溶媒から結晶化または再結晶化するステップを更に含む。一実施形態において、結晶化または再結晶化ステップは、蒸発、貧溶媒添加、徐冷、衝突冷却、温度サイクルまたは溶媒滴下粉砕を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、化合物１のリン酸塩の固体形態を調製するプロセスは、化合物１を含む組成物をリン酸に曝露した後に、溶媒を蒸発させるステップを更に含む。一実施形態において、プロセスは、２－ＭｅＴＨＦ溶媒を蒸発させるステップを含む。

【0262】

５．３ 化合物１の調製のためのプロセス
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、

【化9】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスであって、
（ステップ１．０）式（ＩＩ）の化合物、

【化10】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を環化させて、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を提供することを含む、プロセスが、本明細書で提供される。

【0263】

いくつかの実施形態において、ステップ１．０は、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、塩基は、有機塩基である。いくつかの実施形態において、有機塩基は、カルボン酸塩基である。いくつかの実施形態において、カルボン酸塩基は、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ピバル酸リチウム、ピバル酸ナトリウム、ピバル酸カリウム、酢酸セシウムまたはピバル酸セシウムである。一実施形態において、塩基は、酢酸カリウムである。一実施形態において、塩基は、ピバル酸カリウムである。

【0264】

いくつかの実施形態において、ステップ１．０における式（ＩＩ）の化合物対塩基のモル比は、約１：２～約１：６である。一実施形態において、ステップ１．０における式（ＩＩ）の化合物対塩基のモル比は、約１：５である。一実施形態において、ステップ１．０における式（ＩＩ）の化合物対塩基のモル比は、約１：３である。

【0265】

いくつかの実施形態において、ステップ１．０は、触媒前駆体の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、触媒前駆体は、パラジウム源を含む。いくつかの実施形態において、パラジウム源は、Ｐｄ－Ｇ３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＭｅＣＮ）_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＣｙ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ_２（Ａｍｐｈｏｓ）、｛Ｐｄ（μ－Ｂｒ）［Ｐ（ｔＢｕ）_３］｝_２、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃｙ）３］_２、Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）_３］_２、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ）、Ｐｄ［Ｐ（Ｃｙ）_３］_２またはＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｔＢｕ）（Ｃｙ）_２］_２である。一実施形態において、パラジウム源は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２である。一実施形態において、触媒前駆体は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２を含む。いくつかの実施形態において、触媒前駆体は、リガンドを含む。いくつかの実施形態において、リガンドは、ホスフィンリガンドまたはビスホスフィンリガンドである。いくつかの実施形態において、リガンドは、当該技術分野で一般的に使用されるホスフィンまたはビスホスフィンリガンドである。一実施形態において、リガンドは、ｃａｔａＣＸｉｕｍリガンドである。一実施形態において、ｃａｔａＣＸｉｕｍリガンドは、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＡＢｎ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＡＨＩ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＰＩｎｔＢ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＰＩＣｙ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＰｔＢ、ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＰＯｍｅＢまたはｃａｔａＣＸｉｕｍ Ｃである。一実施形態において、ｃａｔａＣＸｉｕｍリガンドは、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａである。一実施形態において、触媒前駆体は、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａを含む。一実施形態において、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａの使用は、ステップ１．０における改善された変換をもたらす。いくつかの実施形態において、触媒前駆体は、パラジウム源及びリガンドを含む。いくつかの実施形態において、触媒前駆体及びリガンドは、予め形成されたパラジウムリガンド錯体、例えば、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３またはビス（ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン）パラジウムジアセテートである。一実施形態において、触媒前駆体は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａを含む。一実施形態において、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａを含む触媒前駆体を使用するときに、ステップ１．０は、ＨＰＬＣによって決定された場合、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超または９９％超の変換に、約２２～２４時間以内で進行する。

【0266】

いくつかの実施形態において、ステップ１．０における式（ＩＩ）の化合物対パラジウム源のモル比は、約１：０．０１（すなわち、１モル％）～約１：０．１５（すなわち、１５モル％）である。いくつかの実施形態において、ステップ１．０における式（ＩＩ）の化合物対パラジウム源のモル比は、約１：０．０２、約１：０．０３、約１：０．０４、約１：０．０５、約１：０．０６、約１：０．０７、約１：０．０８、約１：０．０９、約１：０．１０、約１：０．１１または約１：０．１２である。一実施形態において、ステップ１．０における式（ＩＩ）の化合物対パラジウム源のモル比は、約１：０．０２（すなわち、２モル％）である。一実施形態において、ステップ１．０における式（ＩＩ）の化合物対パラジウム源のモル比は、約１：０．０３（すなわち、３モル％）である。一実施形態において、ステップ１．０における式（ＩＩ）の化合物対パラジウム源のモル比は、約１：０．０４（すなわち、４モル％）である。一実施形態において、約１０モル％未満、約５モル％未満または約４モル％のパラジウムロードが、ステップ１．０において用いられる。

【0267】

いくつかの実施形態において、ステップ１．０における式（ＩＩ）の化合物対リガンドのモル比は、約１：０．０１（すなわち、１モル％）～約１：０．１５（すなわち、１５モル％）である。いくつかの実施形態において、ステップ１．０における式（ＩＩ）の化合物対リガンドのモル比は、約１：０．０３、約１：０．０４、約１：０．０５、約１：０．０６、約１：０．０７、約１：０．０８、約１：０．０９、約１：０．１０、約１：０．１１または約１：０．１２である。一実施形態において、ステップ１．０における式（ＩＩ）の化合物対リガンドのモル比は、約１：０．０４（すなわち、４モル％）である。一実施形態において、ステップ１．０における式（ＩＩ）の化合物対リガンドのモル比は、約１：０．０８（すなわち、８モル％）である。一実施形態において、約１０モル％未満のリガンドロードが、ステップ１．０において用いられる。

【0268】

一実施形態において、リガンド対パラジウム源のモル比は、約５：１約１：５である。一実施形態において、リガンド対パラジウム源のモル比は、約２：１～約１：２である。一実施形態において、リガンド対パラジウム源のモル比は、約２：１～約１：１である。一実施形態において、リガンドは、単座リガンドであり、リガンド対パラジウム源のモル比は、約２：１である。一実施形態において、リガンドは、単座リガンドであり、リガンド対パラジウム源のモル比は、約１：１である。一実施形態において、リガンドは、二座リガンドであり、リガンド対パラジウム源のモル比は、約１：１である。一実施形態において、リガンドは、二座リガンドであり、リガンド対パラジウム源のモル比は、約１：２である。

【0269】

ステップ１．０は、反応に好適な溶媒中で行われ得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、有機溶媒または有機溶媒の混合物である。一実施形態において、溶媒は、高沸点溶媒であり、高沸点溶媒は、Ｃ_４～１２脂肪族アルコール（分枝状または非分枝状）、トルエン、アニソール、２－ＭｅＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡまたはｔＡｍＯＨを含むが、これらに限定されない。一実施形態において、溶媒は、アルコールである。一実施形態において、溶媒は、ｔ－アミルアルコール（ｔＡｍＯＨ）である。一実施形態において、溶媒は、ｎ－ＢｕＯＨ、ｓ－ＢｕＯＨまたはｔ－ＢｕＯＨである。

【0270】

いくつかの実施形態において、ステップ１．０における溶媒の体積は、約１０体積～約３０体積である。一実施形態において、ステップ１．０における溶媒の体積は、約２０体積である。いくつかの実施形態において、ステップ１．０における溶媒の体積は、約５体積～約１０体積である。一実施形態において、ステップ１．０における溶媒の体積は、約８体積である。

【0271】

本明細書で使用される場合、体積とは、限界試薬の重量（それぞれ、ｋｇまたはｇ）に関連する溶媒の体積（ＬまたはｍＬ）を指す。いくつかの実施形態において、ステップ１．０は、不活性雰囲気において（すなわち、大気酸素の存在を排除するまたは実質的に低減する条件下で）行われる。一実施形態において、溶媒は、ステップ１．０において、不活性ガス（例えば、二窒素またはアルゴン）でスパージされる。

【0272】

いくつかの実施形態において、ステップ１．０は、約９０℃～約１２０℃の反応温度で行われる。一実施形態において、反応温度は、溶媒の沸騰温度である。一実施形態において、反応温度は、約１００℃～約１１０℃である。一実施形態において、反応温度は、約１０２℃である。一実施形態において、反応温度は、約１０５℃である。

【0273】

いくつかの実施形態において、ステップ１．０は、約１６時間～約３０時間の反応時間で行われる。一実施形態において、反応時間は、約２２時間～約２４時間である。

【0274】

一実施形態において、ステップ１．０は、ピバル酸カリウム塩基、ならびにＰｄ（ＯＡｃ）_２及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａを含む触媒前駆体の存在下で行われる。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物対ピバル酸カリウム、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａのモル比は、それぞれ、１：３、１：０．０４及び１：０．０８である。一実施形態において、ステップ１．０は、ｔ－アミルアルコールの溶媒中で、２０体積の溶媒体積において、約１０２℃の反応温度で行われる。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物対ピバル酸カリウム、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａのモル比は、それぞれ、１：３、１：０．０２及び１：０．０４である。一実施形態において、ステップ１．０は、ｔ－アミルアルコールの溶媒中で、８体積の溶媒体積において、約１０５℃の反応温度で行われる。一実施形態において、溶媒は、ステップ１．０において、二窒素ガスでスパージされる。

【0275】

いくつかの実施形態において、ステップ１．０は、ＨＰＬＣ及び／またはＮＭＲによって決定された場合、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超または９９％超の変換に、約２２～２４時間以内で進行する。いくつかの実施形態において、ステップ１．０は、式（Ｉ）の化合物と異なる約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％または約１％未満の不純物を提供する。ステップ１．０において提供される不純物は、出発材料、本明細書で以下に記載される式（ＳＰ－１）の脱臭素化種、式（ＳＰ－２）の二量体、式（ＳＰ－３）のｔ－ブチルカルボニル化種、式（ＳＰ－７）の位置異性体及び／または式（Ｖ）の化合物を含み得るが、これらに限定されない。

【化11】

【0276】

一実施形態において、ステップ１．０において提供される不純物の総量は、約１０重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．１重量％未満または約０．０５重量％未満である。

【0277】

いくつかの実施形態において、ステップ１．０は、式（Ｉ）の化合物の精製を更に含む。ある特定の実施形態において、ステップ１．０において生成された式（Ｉ）の化合物は、パラジウム修復、貧溶媒による溶媒からの沈殿及び／または（再）結晶化によって精製される。

【0278】

一実施形態において、パラジウム修復は、当該技術分野で既知のいずれかのパラジウムスカベンジャーでの処理を含む。一実施形態において、パラジウムスカベンジャーは、チオプロピルシリカスカベンジャーである。一実施形態において、パラジウム修復は、室温超の温度、例えば、約４０℃～約８０℃、例えば、約６０℃で発生する。一実施形態において、パラジウム修復は、１時間超、４時間超、１０時間超、１４時間超、１６時間超または約１８時間の期間にわたるパラジウムスカベンジャーでの処理を含む。一実施形態において、パラジウム修復は、パラジウムスカベンジャーでの２回以上の処理、例えば、パラジウムスカベンジャーでの２回の処理を含む。

【0279】

別の実施形態において、パラジウム修復は、式（Ｉ）の化合物を、官能化シリカ処理によって精製することを含む。一実施形態において、チオール官能化シリカゲルが、パラジウムを反応混合物からスカベンジするために使用される。いくつかの実施形態において、これは、室温で行われる。他の実行形態において、これは、高温（６０～１００℃）で実行される。いくつかの実施形態において、スカベンジャーロードは、生成物質量に対して最大６０重量％である。他の実施形態において、これは、生成物質量に対して０～３０重量％である。いくつかの実施形態において、パラジウム修復は、式（Ｉ）の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することを含む。更に別の実施形態において、パラジウム修復は、式（Ｉ）の化合物の有機溶液をＬ－システイン水溶液で洗浄することを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ－システイン水溶液は、Ｌ－システインの５重量％の水溶液である。いくつかの実施形態において、洗浄は、高温（すなわち、室温超の温度）、例えば、約３５～約５０℃または約４０～約４５℃の温度で行われる。一実施形態において、パラジウム修復は、式（Ｉ）の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することと、式（Ｉ）の化合物の有機溶液をＬ－システイン水溶液で洗浄することと、を含む。

【0280】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、高沸点有機溶媒から沈殿する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アニソールから沈殿する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、溶媒から、非極性有機貧溶媒の添加によって沈殿する。一実施形態において、非極性有機貧溶媒は、炭化水素溶媒である。一実施形態において、貧溶媒は、ヘプタンである。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終比は、約１：２～約１：６である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終比は、約１：４～約１：６である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終比は、約１：５である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終比は、約１：５．５である。

【0281】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、有機溶媒または有機溶媒の混合物から結晶化または再結晶化される。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶化または再結晶化は、化合物１の形態１を提供する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、２－ＭｅＴＨＦ、酢酸イソプロピル、アセトン、アニソール、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトンまたはそれらの混合物から、任意選択で、貧溶媒の添加によって結晶化または再結晶化される。一実施形態において、貧溶媒は、水である。一実施形態において、貧溶媒は、非極性有機溶媒である。一実施形態において、非極性有機溶媒は、炭化水素溶媒である。一実施形態において、貧溶媒は、ヘプタンである。一実施形態において、溶媒は、酢酸エチルであり、貧溶媒は、ヘプタンである。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終比は、約１：２～約１：６である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終比は、約１：３～約１：５である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終比は、約１：４である。一実施形態において、貧溶媒は、溶媒に、室温超の温度で添加される。一実施形態において、貧溶媒は、約３０℃～約６０℃の温度で添加される。一実施形態において、温度は、約５０℃である。

【0282】

ある特定の実施形態において、ステップ１．０は、実質的に純粋な形態における式（Ｉ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ１．０は、実質的に化学的に純粋な形態における式（Ｉ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ１．０は、少なくとも約９７％ｗ／ｗの化学的及び／または物理的純度を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ１．０は、少なくとも約９８％ｗ／ｗの化学的及び／または物理的純度を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ１．０は、少なくとも約９９％ｗ／ｗの化学的及び／または物理的純度を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ１．０は、約９９．７１％ｗ／ｗの化学的及び／または物理的純度を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ１．０は、約９９．９％ｗ／ｗの化学的及び／または物理的純度を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ１．０は、少なくとも約９８％（例えば、９９％または９９．５％）のエナンチオマー純度を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ１．０は、少なくとも約９９．５％のエナンチオマー純度を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ１．０は、約９９．９％のエナンチオマー純度を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ１．０は、約１００％のエナンチオマー純度を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ１．０は、不純物を実質的に含まない式（Ｉ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ１．０は、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満または約１０ｐｐｍ未満の残留パラジウム含有量を有する化合物１を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ１．０は、実質的にエナンチオマー的に純粋な形態における式（Ｉ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ１．０は、実質的に物理的に純粋な形態における式（Ｉ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ１．０は、所望の形態（例えば、具体的な結晶性形態、例えば、化合物１の形態１）または有利なレオロジー特性を有する固体形態における式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0283】

また、ある特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスであって、
（ステップ２．０）式（ＩＩＩ）の化合物、

【化12】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、式（ＩＶ）の化合物、

【化13】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含む、プロセスが、本明細書で提供される。

【0284】

いくつかの実施形態において、ステップ２．０における式（ＩＩＩ）の化合物対式（ＩＶ）の化合物のモル比は、約１：１～約１：１．５である。一実施形態において、ステップ２．０における式（ＩＩＩ）の化合物対式（ＩＶ）の化合物のモル比は、約１．２である。一実施形態において、ステップ２．０における式（ＩＩＩ）の化合物対式（ＩＶ）の化合物のモル比は、約１．１である。一実施形態において、ステップ２．０における式（ＩＩＩ）の化合物対式（ＩＶ）の化合物のモル比は、約１．１４である。

【0285】

いくつかの実施形態において、ステップ２．０は、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、ステップ２．０は、アルカリ金属塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、塩基は、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩またはリン酸二水素塩である。いくつかの実施形態において、塩基は、ＬｉＯＨ、Ｌｉ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ｔＢｕＯＫ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４またはＫＨ_２ＰＯ_４である。一実施形態において、塩基は、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）である。いくつかの実施形態において、塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）である。一実施形態において、塩基は、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）である。いくつかの実施形態において、ステップ２．０は、窒素含有塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、ステップ２．０は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、トリアザビシクロデセン（ＴＢＤ）またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）の存在下で行われる。

【0286】

いくつかの実施形態において、ステップ２．０における式（ＩＩＩ）の化合物対塩基のモル比は、約１：１～約１：５である。いくつかの実施形態において、ステップ２．０における式（ＩＩＩ）の化合物対塩基のモル比は、約１：１～約１：３である。一実施形態において、ステップ２．０における式（ＩＩＩ）の化合物対塩基のモル比は、約１：１である。一実施形態において、ステップ２．０における式（ＩＩＩ）の化合物対塩基のモル比は、約１：２である。一実施形態において、ステップ２．０における式（ＩＩＩ）の化合物対塩基のモル比は、約１：２．２である。一実施形態において、ステップ２．０における式（ＩＩＩ）の化合物対塩基のモル比は、約１：４．１である。

【0287】

ステップ２．０は、反応に好適な溶媒中で行われ得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、有機溶媒または有機溶媒の混合物である。一実施形態において、溶媒は、極性有機溶媒である。一実施形態において、溶媒は、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＩＰＡｃ、酢酸エチル、ｔ－アミルアルコール、１，４－ジオキサン、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＡＣＮまたはＤＭＳＯである。一実施形態において、ステップ２．０は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）の溶媒中で行われる。一実施形態において、ステップ２．０は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の溶媒中で行われる。一実施形態において、ステップ２．０は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶媒中で行われる。

【0288】

いくつかの実施形態において、ステップ２．０における溶媒の体積は、約４体積～約２０体積である。一実施形態において、ステップ２．０における溶媒の体積は、約１６体積である。いくつかの実施形態において、ステップ２．０における溶媒の体積は、約４体積～約１５体積である。一実施形態において、ステップ２．０における溶媒の体積は、１５体積である。一実施形態において、ステップ２．０における溶媒の体積は、約１３体積である。一実施形態において、ステップ２．０における溶媒の体積は、約８体積である。一実施形態において、ステップ２．０における溶媒の体積は、約６体積である。一実施形態において、ステップ２．０における溶媒の体積は、約５．６体積である。

【0289】

いくつかの実施形態において、ステップ２．０は、不活性雰囲気において（すなわち、大気酸素の存在を排除するまたは実質的に低減する条件下で）行われる。一実施形態において、溶媒は、ステップ２．０において、不活性ガス（例えば、二窒素またはアルゴン）でスパージされる。

【0290】

いくつかの実施形態において、ステップ２．０は、約２０℃～約６０℃の反応温度で行われる。いくつかの実施形態において、ステップ２．０は、約３５℃～約４５℃の反応温度で行われる。いくつかの実施形態において、ステップ２．０は、約２０℃～約３０℃の反応温度で行われる。一実施形態において、反応温度は、約２０℃である。一実施形態において、反応温度は、約２５℃である。一実施形態において、ステップ２．０は、室温で行われる。一実施形態において、ステップ２．０は、式（ＩＩＩ）の化合物の分解を最小化する温度で行われる。

【0291】

いくつかの実施形態において、ステップ２．０は、約１０時間～約３０時間の反応時間で行われる。一実施形態において、反応時間は、約２２時間である。

【0292】

一実施形態において、ステップ２．０における式（ＩＩＩ）の化合物対式（ＩＶ）の化合物のモル比は、約１：１である。一実施形態において、ステップ２．０は、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）の存在下で行われ、ステップ２．０における式（ＩＩＩ）の化合物対Ｃｓ_２ＣＯ_３のモル比は、約１：２．２である。一実施形態において、ステップ２．０は、ＤＭＡの溶媒中で行われる。一実施形態において、ステップ２．０は、ＮＭＰの溶媒中で行われる。一実施形態において、ステップ２．０は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）の溶媒中で、６体積の溶媒体積において、室温で行われる。一実施形態において、溶媒は、ステップ２．０において、窒素ガスでスパージされる。

【0293】

一実施形態において、ステップ２．０における式（ＩＩＩ）の化合物対式（ＩＶ）の化合物のモル比は、約１：１である。一実施形態において、ステップ２．０は、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）の存在下で行われ、ステップ２．０における式（ＩＩＩ）の化合物対Ｋ_３ＰＯ_４のモル比は、約１：４．１である。一実施形態において、ステップ２．０は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＡ）の溶媒中で、１６体積の溶媒体積において、約３５℃～約４５℃で行われる。一実施形態において、溶媒は、ステップ２．０において、二窒素ガスでスパージされる。

【0294】

一実施形態において、ステップ２．０における式（ＩＩＩ）の化合物対式（ＩＶ）の化合物のモル比は、約１：１４である。一実施形態において、ステップ２．０は、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）の存在下で行われ、ステップ２．０における式（ＩＩＩ）の化合物対Ｃｓ_２ＣＯ_３のモル比は、約１：２．２である。一実施形態において、ステップ２．０は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）の溶媒中で、５．６体積の溶媒体積において、約２０℃～約３０℃で行われる。一実施形態において、溶媒は、ステップ２．０において、二窒素ガスでスパージされる。

【0295】

いくつかの実施形態において、ステップ２．０は、ＨＰＬＣ及び／またはＮＭＲによって決定された場合、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超または９９％超の変換に、約２２～２４時間以内で進行する。いくつかの実施形態において、ステップ２．０は、式（ＩＩ）の化合物と異なる約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％または約１％未満の不純物を提供する。ステップ２．０において提供される不純物は、出発材料、本明細書で以下に記載される式（ＳＰ－５）の排除生成物及び／または式（Ｖ）の化合物を含み得るが、これらに限定されない。

【化14】

【0296】

一実施形態において、ステップ２．０において提供される不純物の総量は、約１０％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満または約１重量％未満である。

【0297】

いくつかの実施形態において、ステップ２．０は、式（ＩＩ）の化合物の精製を更に含む。ある特定の実施形態において、ステップ２．０において生成された式（ＩＩ）の化合物は、貧溶媒による溶媒からの沈殿及び／または（再）結晶化によって精製される。

【0298】

一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、有機溶媒から沈殿する。一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、ＮＭＰから沈殿する。一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、溶媒から、貧溶媒の添加によって沈殿する。一実施形態において、貧溶媒は、水である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終体積比は、約１：１～約１：４である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終体積比は、約１：１．５である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終体積比は、約１：２である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終体積比は、約１：３である。

【0299】

一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、

【化15】

有機溶媒または有機溶媒の混合物から結晶化または再結晶化される。一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、２－ＭｅＴＨＦ、酢酸イソプロピル、アセトン、アニソール、トルエン、ｔ－ブタノール、アセトニトリル、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトンまたはそれらの混合物から、任意選択で、貧溶媒の添加によって結晶化または再結晶化される。一実施形態において、貧溶媒は、水である。一実施形態において、貧溶媒は、非極性有機溶媒である。一実施形態において、非極性有機溶媒は、炭化水素溶媒である。一実施形態において、貧溶媒は、ヘプタンである。一実施形態において、貧溶媒は、メチルシクロヘキサンである。一実施形態において、溶媒は、酢酸エチル、トルエン、アニソール、ｔ－ブタノール、アセトニトリル、酢酸イソプロピルまたはＥｔＯＨであり、貧溶媒は、水、ヘプタンまたはメチルシクロヘキサンである。一実施形態において、溶媒は、酢酸エチルであり、貧溶媒は、ヘプタンである。一実施形態において、溶媒は、トルエンであり、貧溶媒は、ヘプタンである。一実施形態において、溶媒は、酢酸エチル及びトルエンの混合物であり、貧溶媒は、ヘプタンである。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終体積比は、約１：２～約１：６である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終体積比は、約１：３～約１：５である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終体積比は、約１：３である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終体積比は、約１：４である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終体積比は、約１：５である。一実施形態において、貧溶媒は、溶媒に、室温超の温度で添加される。一実施形態において、貧溶媒は、約３０℃～約６０℃の温度で添加される。一実施形態において、温度は、約４０℃である。

【0300】

ある特定の実施形態において、ステップ２．０は、実質的に純粋な形態における式（ＩＩ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ２．０は、実質的に化学的に純粋な形態における式（ＩＩ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ２．０は、実質的にエナンチオマー的に純粋な形態における式（ＩＩ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ２．０は、不純物を実質的に含まず、かつスケールアップが容易である式（ＩＩ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ２．０は、ステップ１．０へ持ち越される不純物の量を低減、排除または最小化する。

【0301】

また、ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ステップ３．０）式（Ｖ）の化合物、

【化16】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、メシル化試薬と反応させることを含む、プロセスが、本明細書で提供される。

【0302】

いくつかの実施形態において、ステップ３．０におけるメシル化試薬は、塩化メシル（ＭｓＣｌ）またはメタンスルホン酸無水物（Ｍｓ_２Ｏ）である。一実施形態において、メシル化試薬は、メタンスルホン酸無水物（Ｍｓ_２Ｏ）である。

【0303】

いくつかの実施形態において、ステップ３．０における式（Ｖ）の化合物対メシル化試薬のモル比は、約１：１～約１：２である。一実施形態において、式（Ｖ）の化合物対メシル化試薬のモル比は、１：２である。一実施形態において、式（Ｖ）の化合物対メシル化試薬のモル比は、約１：１．２である。

【0304】

いくつかの実施形態において、ステップ３．０は、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、ステップ３．０は、窒素含有塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、ステップ３．０は、ＮＨ_４ＯＨ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ）、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、イミダゾールまたは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）の存在下で行われる。一実施形態において、塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）である。

【0305】

いくつかの実施形態において、ステップ３．０における式（Ｖ）の化合物対塩基のモル比は、約１：１～約１：４である。一実施形態において、式（Ｖ）の化合物対塩基のモル比は、約１：４である。一実施形態において、式（Ｖ）の化合物対塩基のモル比は、約１：１．３である。

【0306】

ステップ３．０は、反応に好適な溶媒中で行われ得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、有機溶媒または有機溶媒の混合物である。一実施形態において、ステップ３．０は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）の溶媒中で行われる。一実施形態において、ステップ３．０は、２－メチルＴＨＦの溶媒中で行われる。

【0307】

いくつかの実施形態において、ステップ３．０における溶媒の体積は、約４体積～約２０体積である。一実施形態において、ステップ３．０における溶媒の体積は、約２０体積である。一実施形態において、ステップ３．０における溶媒の体積は、約１５体積である。一実施形態において、ステップ３．０における溶媒の体積は、約１０体積である。

【0308】

いくつかの実施形態において、ステップ３．０は、５℃未満の反応温度で行われる。いくつかの実施形態において、ステップ３．０は、約０℃～約５℃の反応温度で行われる。一実施形態において、反応温度は、約０℃である。一実施形態において、反応温度は、約５℃である。

【0309】

いくつかの実施形態において、ステップ３．０は、約１０分～約２時間の反応時間で行われる。一実施形態において、反応時間は、約３０分である。

【0310】

一実施形態において、ステップ３．０におけるメシル化試薬は、メタンスルホン酸無水物（Ｍｓ_２Ｏ）であり、塩基は、トリエチルアミンである。一実施形態において、式（Ｖ）の化合物対メシル化試薬及び塩基のモル比は、それぞれ、１．２及び１．３である。一実施形態において、ステップ３．０は、ＤＣＭの溶媒中で、１０体積の溶媒体積において、０℃～室温で行われる。一実施形態において、ステップ３．０は、ＤＣＭの溶媒中で、１０体積の溶媒体積において、室温で行われる。一実施形態において、ステップ３．０は、２－メチルＴＨＦの溶媒中で、１０体積の溶媒体積において、室温で行われる。一実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、水抽出及び／またはヘプタンの添加での酢酸エチルからの沈殿によって精製される。一実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、水抽出及び／またはヘプタンの添加でのＤＣＭからの沈殿によって精製される。

【0311】

いくつかの実施形態において、ステップ３．０は、ＨＰＬＣ及び／またはＮＭＲによって決定された場合、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超または９９％超の変換に、約１時間以内で進行する。いくつかの実施形態において、ステップ３．０は、式（ＩＩＩ）の化合物と異なる約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％または約１％未満の不純物を提供する。ステップ３．０において提供される不純物は、出発材料を含み得るが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、このステップにおいて観察される例示的な不純物は、排除不純物（ＳＰ－３）及び出発材料である。一実施形態において、ステップ３．０において提供される不純物の総量は、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満である。

【0312】

いくつかの実施形態において、ステップ３．０は、式（ＩＩＩ）の化合物の精製を更に含む。ある特定の実施形態において、ステップ３．０において生成された式（ＩＩＩ）の化合物は、水抽出及び／または貧溶媒による溶媒からの沈殿によって精製される。一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、希釈炭酸水素ナトリウムでの水抽出によって精製される。一実施形態において、炭酸水素ナトリウムでの抽出は、反応混合物のｐＨを、約ｐＨ７以上で維持する。一実施形態において、炭酸水素ナトリウムでの抽出は、存在するメタンスルホン酸無水物をクエンチする。

【0313】

一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、有機溶媒から沈殿する。一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、酢酸エチルから沈殿する。一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、ＤＣＭから沈殿する。一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、溶媒から、貧溶媒の添加によって沈殿する。一実施形態において、貧溶媒は、ヘプタンである。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終体積比は、約１：１～約１：４である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終体積比は、約１：３である。

【0314】

ある特定の実施形態において、ステップ３．０は、実質的に純粋な形態における式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ３．０は、実質的に化学的に純粋な形態における式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ３．０は、不純物を実質的に含まない式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ３．０は、実質的にエナンチオマー的に純粋な形態における式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ３．０は、所望の形態または有利なレオロジー特性を有する固体形態における式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。

【0315】

また、ある特定の実施形態において、式（Ｖ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ステップ４．０）式（ＶＩ）の化合物、

【化17】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、式（ＶＩＩ）の化合物、

【化18】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含む、プロセスが、本明細書で提供される。

【0316】

いくつかの実施形態において、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対式（ＶＩＩ）の化合物のモル比は、約１：１～約１：１．２である。一実施形態において、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対式（ＶＩＩ）の化合物のモル比は、約１：２である。一実施形態において、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対式（ＶＩＩ）の化合物のモル比は、約１：１．０５である。一実施形態において、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対式（ＶＩＩ）の化合物のモル比は、約１：１．０２である。

【0317】

いくつかの実施形態において、ステップ４．０は、触媒の存在下で行われる。一実施形態において、触媒は、パラジウム触媒である。一実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＣｙ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ）またはＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２である。一実施形態において、触媒は、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）である。一実施形態において、触媒は、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２である。

【0318】

いくつかの実施形態において、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対触媒のモル比は、約１：０．００１（すなわち、０．１モル％）～約１：０．０４（すなわち、４モル％）である。いくつかの実施形態において、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対触媒のモル比は、約１：０．００１、約１：０．００２、約１：０．００３、約１：０．００４、約１：０．００５、約１：０．００６、約１：０．００７、約１：０．００８、約１：０．００９または約１：０．０１である。一実施形態において、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対触媒のモル比は、約１：０．０４（すなわち、４モル％）である。一実施形態において、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対触媒のモル比は、約１：０．００５（すなわち、０．５モル％）である。一実施形態において、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対触媒のモル比は、約１：０．００２（すなわち、０．２モル％）である。一実施形態において、約４モル％未満、約１モル％未満または約０．５モル％の触媒ロードが、ステップ４．０において用いられる。

【0319】

いくつかの実施形態において、ステップ４．０は、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、ステップ２．０は、アルカリ金属塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、塩基は、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩またはリン酸二水素塩である。いくつかの実施形態において、塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４またはＫＨ_２ＰＯ_４である。一実施形態において、塩基は、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）である。一実施形態において、塩基は、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）である。一実施形態において、塩基は、リン酸カリウム三水和物（Ｋ_３ＰＯ_４・３Ｈ_２Ｏ）である。

【0320】

いくつかの実施形態において、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対塩基のモル比は、約１：２～約１：４である。一実施形態において、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対塩基のモル比は、約１：３である。一実施形態において、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対塩基のモル比は、約１：３．０５である。

【0321】

ステップ４．０は、反応に好適な溶媒中で行われ得る。一実施形態において、溶媒は、ＣＰＭＥ、ＭｅＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＡｃ、ＩＰＡ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＡＣＮ、ＤＭＳＯ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは水、またはそれらの混合物である。一実施形態において、溶媒は、有機溶媒及び水の混合物である。一実施形態において、ステップ４．０は、１，４－ジオキサン及び水の混合物中で行われる。一実施形態において、ステップ４．０は、テトラヒドロフラン及び水の混合物中で行われる。一実施形態において、ステップ４．０は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び水の混合物中で行われる。一実施形態において、ステップ４．０は、トルエン及び水の混合物中で行われる。一実施形態において、混合物有機溶媒及び水は、約１０：１～約３：１の有機溶媒対水の比を有する。一実施形態において、有機溶媒対水の比は、約１０：１である。一実施形態において、有機溶媒対水の比は、約５：１である。一実施形態において、混合物有機溶媒及び水は、約１：２～約１：５の有機溶媒対水の比を有する。一実施形態において、有機溶媒対水の比は、約１：４である。

【0322】

いくつかの実施形態において、ステップ４．０における溶媒の体積は、約２体積～約１５体積である。いくつかの実施形態において、ステップ４．０における溶媒の体積は、約４体積～約１５体積である。一実施形態において、ステップ４．０における溶媒の体積は、約１１体積である。一実施形態において、ステップ４．０における溶媒の体積は、約６体積である。一実施形態において、ステップ４．０における溶媒の体積は、約２．５体積である。

【0323】

いくつかの実施形態において、ステップ４．０は、約４０℃～約９０℃の反応温度で行われる。いくつかの実施形態において、ステップ４．０は、約４０℃～約７０℃の反応温度で行われる。いくつかの実施形態において、ステップ４．０は、約６０℃～約７０℃の反応温度で行われる。一実施形態において、反応温度は、約６５℃である。一実施形態において、反応温度は、約５０℃である。

【0324】

いくつかの実施形態において、ステップ４．０は、約１時間～約４時間の反応時間で行われる。一実施形態において、反応時間は、約２～約３時間である。一実施形態において、ステップ４．０において提供される式（Ｖ）の化合物の純度は、より長い反応時間とともに減少する。

【0325】

一実施形態において、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対式（ＶＩＩ）の化合物のモル比は、約１：１．２である。一実施形態において、触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２であり、触媒ロードは、４モル％である。一実施形態において、塩基は、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）であり、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対炭酸カリウムのモル比は、約１：３である。一実施形態において、ステップ４．０における溶媒は、ＴＨＦ及び水の約１０：１の混合物である。一実施形態において、ステップ４．０は、約６０～約６５℃の反応温度で行われる。

【0326】

一実施形態において、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対式（ＶＩＩ）の化合物のモル比は、約１：１．０５である。一実施形態において、触媒は、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２であり、触媒ロードは、０．０５モル％である。一実施形態において、触媒は、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２であり、触媒ロードは、０．５モル％である。一実施形態において、触媒は、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２であり、触媒ロードは、０．４モル％である。一実施形態において、触媒は、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２であり、触媒ロードは、０．３モル％である。一実施形態において、触媒は、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２であり、触媒ロードは、０．２モル％である。一実施形態において、塩基は、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）であり、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対炭酸カリウムのモル比は、約１：３である。一実施形態において、ステップ４．０における溶媒は、ジメチルホルムアミド及び水の約５：１の混合物である。一実施形態において、ステップ４．０は、約６５℃の反応温度及び約２～約３時間の反応時間で行われる。

【0327】

一実施形態において、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対式（ＶＩＩ）の化合物のモル比は、約１：１．０２である。一実施形態において、触媒は、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２であり、触媒ロードは、０．２モル％である。一実施形態において、塩基は、リン酸カリウム三水和物（Ｋ_３ＰＯ_４・３Ｈ_２Ｏ）であり、ステップ４．０における式（ＶＩ）の化合物対リン酸カリウム三水和物のモル比は、約１：３．０５である。一実施形態において、ステップ４．０における溶媒は、トルエン及び水の約１：４の混合物である。一実施形態において、ステップ４．０は、約５０℃の反応温度で行われる。

【0328】

いくつかの実施形態において、ステップ４．０は、ＨＰＬＣ及び／またはＮＭＲによって決定された場合、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超または９９％超の変換に、約２～３時間以内で進行する。いくつかの実施形態において、ステップ４．０は、式（Ｖ）の化合物と異なる約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％または約１％未満の不純物を提供する。ステップ４．０において提供される不純物は、出発材料及び式（ＳＰ－６）の化合物を含み得るが、これらに限定されない。

【化19】

【0329】

一実施形態において、ステップ３．０において提供される不純物の総量は、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満である。

【0330】

いくつかの実施形態において、ステップ４．０は、式（Ｖ）の化合物の精製を更に含む。ある特定の実施形態において、ステップ４．０において生成された式（Ｖ）の化合物は、水抽出、パラジウム修復及び／または貧溶媒による溶媒からの沈殿によって精製される。

【0331】

一実施形態において、水抽出は、有機溶媒中に溶解された式（Ｖ）の化合物を含む組成物を、水で抽出することを含む。一実施形態において、有機溶媒は、酢酸エチルである。一実施形態において、水抽出は、有機溶媒中に溶解された式（Ｖ）の化合物を含む組成物を、塩化リチウム水溶液で抽出することを含む。一実施形態において、塩化リチウム水溶液は、５％の塩化リチウム水溶液である。一実施形態において、塩化リチウム水溶液は、１５％の塩化リチウム水溶液である。一実施形態において、有機溶媒は、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＭＴＢＥ、２－ＭｅＴＨＦもしくはＣＰＭＥ、またはそれらの混合物である。一実施形態において、有機溶媒は、ＭＴＢＥ及びＤＭＦの混合物である。一実施形態において、有機溶媒は、ＭＴＢＥである。一実施形態において、有機溶媒は、ＭＴＢＥ及びイソプロピルエーテルの混合物である。

【0332】

一実施形態において、パラジウム修復は、当該技術分野で既知のいずれかのパラジウムスカベンジャーでの処理を含む。一実施形態において、パラジウムスカベンジャーは、チオプロピルシリカスカベンジャーである。一実施形態において、パラジウム修復は、室温超の温度、例えば、約４０℃～約８０℃、例えば、約６５℃で発生する。一実施形態において、パラジウム修復は、約１時間～約１８時間の期間にわたるパラジウムスカベンジャーでの処理を含む。ある特定の実施形態において、パラジウム修復は、約１時間、約３時間、約３時間超、１０時間超、１４時間超、１６時間超または約１８時間の期間にわたるパラジウムスカベンジャーでの処理を含む。

【0333】

別の実施形態において、パラジウム修復は、式（Ｖ）の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することを含む。更に別の実施形態において、パラジウム修復は、式（Ｖ）の化合物の有機溶液をＬ－システイン水溶液で洗浄することを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ－システイン水溶液は、Ｌ－システインの５重量％の水溶液である。いくつかの実施形態において、洗浄は、高温（すなわち、室温超の温度）、例えば、約３５～５０℃、または４０～４５℃の温度で行われる。一実施形態において、パラジウム修復は、式（Ｖ）の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することと、式（Ｖ）の化合物の有機溶液をＬ－システイン水溶液で洗浄することと、を含む。

【0334】

更に別の実施形態において、パラジウム修復は、式（Ｖ）の化合物の溶液を、活性炭で（例えば、ＣＵＮＯフィルターを介して）処理することを含む。

【0335】

一実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、有機溶媒から沈殿する。一実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、ＭＴＢＥから沈殿する。一実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、ＭＴＢＥ及びイソプロピルエーテルの混合物から沈殿する。一実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、溶媒から、貧溶媒の添加によって沈殿する。一実施形態において、貧溶媒は、イソプロピルエーテルである。一実施形態において、貧溶媒は、ヘプタンである。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終比は、約１：１～約１：４である。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終比は、約１：３である。一実施形態において、貧溶媒は、溶媒に、０℃未満の温度で添加される。一実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、有機溶媒または有機溶媒の混合物から結晶化または再結晶化される。一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、酢酸エチル、ＣＰＭＥ、ＭＴＢＥ、トルエンまたはそれらの混合物から、任意選択で、貧溶媒の添加によって結晶化または再結晶化される。一実施形態において、貧溶媒は、水である。一実施形態において、貧溶媒は、非極性有機溶媒である。一実施形態において、非極性有機溶媒は、炭化水素溶媒である。一実施形態において、貧溶媒は、ヘプタンである。一実施形態において、溶媒は、酢酸エチルであり、貧溶媒は、ヘプタンである。一実施形態において、溶媒は、トルエンであり、貧溶媒は、ヘプタンである。一実施形態において、溶媒対貧溶媒の最終体積比は、約１：２～約１：６である。

【0336】

ある特定の実施形態において、ステップ４．０は、実質的に純粋な形態における式（Ｖ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ４．０は、実質的に化学的に純粋な形態における式（Ｖ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ４．０は、実質的に不純物を含まない式（Ｖ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ４．０は、実質的にエナンチオマー的に純粋な形態における式（Ｖ）の化合物を提供する。ある特定の実施形態において、ステップ４．０は、所望の形態または有利なレオロジー特性を有する固体形態における式（Ｖ）の化合物を提供する。

【0337】

また、ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩が、
（ステップ１．０）式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を環化させて、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供することを含むプロセスによって調製され、式（ＩＩ）の化合物が、
（ステップ２．０）式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含むプロセスによって調製され、式（ＩＩＩ）の化合物が、
（ステップ３．０）式（Ｖ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、メシル化試薬と反応させることを含むプロセスによって調製され、式（Ｖ）の化合物が、
（ステップ４．０）式（ＶＩ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、式（ＶＩＩ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩と反応させることを含むプロセスによって調製される、プロセスが、本明細書で提供される。

【0338】

一実施形態において、本明細書で提供されるプロセスは、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、固体形態において提供するステップを更に含む。一実施形態において、固体形態は、結晶性形態である。一実施形態において、プロセスによって調製される、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の結晶性形態が、本明細書で提供される。

【0339】

また、一実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）の化合物、

【化20】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩が、本明細書で提供される。

【0340】

５．４．薬学的組成物
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、

【化21】

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩と、希釈剤と、結合剤と、崩壊剤と、潤滑剤と、を含む、薬学的組成物が、本明細書で提供される。

【0341】

一実施形態において、薬学的組成物中の化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基である。一実施形態において、化合物１の遊離塩基は、非晶質である。一実施形態において、化合物１の遊離塩基は、本明細書で提供される化合物１の遊離塩基の固体形態のうちの１つである。一実施形態において、化合物１の遊離塩基は、化合物１の遊離塩基の形態１である。

【0342】

一実施形態において、薬学的組成物中の化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の薬学的に許容される塩である。一実施形態において、塩は、化合物１の塩化物、リン酸、ベシル酸、メシル酸、クエン酸またはマレイン酸塩である。一実施形態において、塩は、本明細書で提供される化合物１のベシル酸塩である。一実施形態において、塩は、本明細書で提供される化合物１のリン酸塩である。一実施形態において、塩は、非晶質である。一実施形態において、塩は、本明細書で提供される化合物１の塩の結晶性形態のうちの１つである。

【0343】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、薬学的組成物の総重量（または薬学的組成物の総重量に基づくｗ／ｗ）は、薬学的組成物のコーティング（例えば、本明細書で提供される錠剤薬学的組成物のＯｐａｄｒｙ ＩＩコート）を含まない。一実施形態において、薬学的組成物中の化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約１％～約３０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約３％～約２０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約５％～約１７％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約３％～約７％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約４％～約６％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約３、約４、約５、約６または約７％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１５％～約２０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１０％～約１７％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１５％～約１７％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１６％～約１８％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１６％～約１７％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９または約２０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１７％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１６．７％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１６．６７％ｗ／ｗである。

【0344】

一実施形態において、希釈剤は、マンニトールである。一実施形態において、希釈剤は、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １１０ Ｃ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １６０ Ｃ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ２５ Ｃ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ３００ ＤＣ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ４００ ＤＣ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ５００ ＤＣ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ＳＷ－Ｆ ２００、Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ １００、Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ ２００またはラクトース一水和物である。一実施形態において、希釈剤は、例えば、スクロース、デキストロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、セルロース誘導体、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム及びそれらの混合物からなる群から選択される糖であることができる。別の実施形態において、希釈剤は、マンニトールまたは微結晶セルロース（例えば、ＳＭＣＣ９０）であることができる。一実施形態において、希釈剤は、マンニトールＰｅａｒｌｉｔｏｌ ５０Ｃである。一実施形態において、希釈剤は、マンニトールＰｅａｒｌｉｔｏｌ ２００ＳＤである。

【0345】

一実施形態において、薬学的組成物中の希釈剤の量は、約５０％～約９５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約６０％～約９０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約６５％～約８７％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約６２％～約６８％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約６４％～約６６％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７または約６８％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約６５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約８５％～約９０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約８６％～約８８％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９または約９０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約８７％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、希釈剤は、マンニトール、デンプン、ＳＭＣＣ、ラクトース、リン酸水素カルシウム（ＤＣＰ）である。いくつかの実施形態において、希釈剤は、マンニトールである。いくつかの実施形態において、希釈剤は、ＳＭＣＣである。いくつかの実施形態において、希釈剤は、マンニトール及びＳＭＣＣの混合物である。いくつかの実施形態において、マンニトール対ＳＭＣＣの重量比は、約１：５～約３５：１の範囲である。いくつかの実施形態において、マンニトール対ＳＭＣＣの重量比は、約１：１～約３５：１の範囲である。いくつかの実施形態において、マンニトール対ＳＭＣＣの重量比は、約３：１～約３０：１の範囲である。いくつかの実施形態において、マンニトール対ＳＭＣＣの重量比は、約６：１～約１：１の範囲である。いくつかの実施形態において、マンニトール対ＳＭＣＣの重量比は、約１：５～約１：１の範囲である。いくつかの実施形態において、マンニトール対ＳＭＣＣの重量比は、約５：１である。いくつかの実施形態において、マンニトール対ＳＭＣＣの重量比は、約５．３：１である。

【0346】

ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）は、高機能性かつ多機能性賦形剤としての微結晶セルロース（ＭＣＣ）及びコロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）の固有の組み合わせであり、ＳＭＣＣは、最適な圧縮及び優れた流動の両方を、希釈剤として製剤に与えるという点で固有である。これはまた、脆性破壊及び塑性変形特徴の両方を示し、これらは、良好な結合特性をもたらす。ＳＭＣＣの結合特性を考慮すると、これは、乾燥結合剤として、単独でまたは他の結合剤（複数可）とともに、例えば、直接圧縮プロセスにおいて使用され得る。一実施形態において、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）またはそれらの混合物である。一実施形態において、結合剤は、ＨＰＣである。一実施形態において、結合剤は、ＳＭＣＣである。一実施形態において、結合剤は、ＨＰＣ及びＳＭＣＣの混合物である。一実施形態において、ＨＰＣ対ＳＭＣＣの重量比は、約１：８～約１：１４である。一実施形態において、ＨＰＣ対ＳＭＣＣの重量比は、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１１、約１：１２、約１：１３または約１：１４である。一実施形態において、ＨＰＣ対ＳＭＣＣの重量比は、約１：１１である。一実施形態において、薬学的組成物中のＨＰＣの量は、約１．１％ｗ／ｗである。一実施形態において、薬学的組成物中のＳＭＣＣの量は、約１２．２％ｗ／ｗである。ある特定の実施形態において、結合剤は、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシア、あるいは、それらの混合物である。ある特定の実施形態において、結合剤は、１つ以上の多糖及びそれらの誘導体、例えば、デンプン、セルロースもしくは変性セルロース、例えば、ＭＣＣ、及びセルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリメタクリレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはそれらの混合物である。

【0347】

一実施形態において、薬学的組成物中の結合剤の量は、約１％～約２０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２％～約１６％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２％～約１４％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約４％～約１４％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２％～約６％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２％～約５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約３％～約５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２、約３、約４、約５または約６％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約４％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１２％～約１６％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１３％～約１５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１２、約１３、約１４、約１５または約１６％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１４％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１３．３％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９または約２％ｗ／ｗである。一実施形態において、結合剤の量は、約１．１％ｗ／ｗである。

【0348】

一実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）である。一実施形態において、崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである。一実施形態において、崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、クロスポビドン及びそれらの混合物からなる群から選択される１つ以上である。

【0349】

一実施形態において、薬学的組成物中の崩壊剤の量は、約１％～約８％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２％～約５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２％～約４％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２．９％～約４％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９または約５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２．９％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約３．９％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約４％ｗ／ｗである。

【0350】

一実施形態において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。別の実施形態において、潤滑剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。一実施形態において、潤滑剤は、脂肪酸の１つ以上の金属塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、Ｃａｒｂｏｗａｘ（ＰＥＧ）４０００／６０００、オレイン酸ナトリウム、ｓｔｅｒｏｔｅｘ、安息香酸ナトリウム、タルク、酢酸ナトリウム、ワックス、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｔｅａｒ－Ｏ－Ｗｅｔ、Ｍｇ－ラウリル硫酸、ならびにベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８）である。

【0351】

一実施形態において、薬学的組成物中の潤滑剤の量は、約０．１％～約３％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約０．８％～約１．４％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１％～約１．２％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３または約１．４％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１．１％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１．２％ｗ／ｗである。

【0352】

一実施形態において、薬学的組成物は、錠剤であり、錠剤は、薬学的組成物の総重量の約４．０％～約５．５％ｗ／ｗの量での化合物１と、薬学的組成物の総重量の約８０％～約８８％ｗ／ｗの量でのマンニトールと、薬学的組成物の総重量の約３．０％～約４．０％ｗ／ｗの量でのケイ化微結晶セルロースと、薬学的組成物の総重量の約０．２％～約０．４％ｗ／ｗの量でのヒドロキシプロピルセルロースと、薬学的組成物の総重量の約２．２％～約３．５％ｗ／ｗの量でのデンプングリコール酸ナトリウムと、薬学的組成物の総重量の約０．５％～約１．５％ｗ／ｗの量でのステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態において、錠剤組成物は、薬学的組成物の総重量の約５％ｗ／ｗの量での化合物１と、薬学的組成物の総重量の約８４％ｗ／ｗの量でのマンニトールと、薬学的組成物の総重量の約３．５％ｗ／ｗの量でのケイ化微結晶セルロースと、薬学的組成物の総重量の約０．３％ｗ／ｗの量でのヒドロキシプロピルセルロースと、薬学的組成物の総重量の約２．８％ｗ／ｗの量でのデンプングリコール酸ナトリウムと、薬学的組成物の総重量の約１．０％ｗ／ｗの量でのステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態において、錠剤組成物は、化合物１の約５ｍｇの固体形態（例えば、形態１）を有する約１００ｍｇの総重量を有する。

【0353】

一実施形態において、薬学的組成物は、錠剤であり、錠剤は、薬学的組成物の総重量の約１５．０％～約１７．５％ｗ／ｗの量での化合物１と、薬学的組成物の総重量の約６０％～約６６％ｗ／ｗの量でのマンニトールと、薬学的組成物の総重量の約１０％～約１３％ｗ／ｗの量でのケイ化微結晶セルロースと、薬学的組成物の総重量の約０．５～約１．５％ｗ／ｗの量でのヒドロキシプロピルセルロースと、薬学的組成物の総重量の約３．０％～約４．５％ｗ／ｗの量でのデンプングリコール酸ナトリウムと、薬学的組成物の総重量の約０．８～約１．５％ｗ／ｗの量でのステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態において、錠剤組成物は、薬学的組成物の総重量の約１６．６７％ｗ／ｗの量での化合物１と、薬学的組成物の総重量の約６２％ｗ／ｗの量でのマンニトールと、薬学的組成物の総重量の約１１．７％ｗ／ｗの量でのケイ化微結晶セルロースと、薬学的組成物の総重量の約１．０％ｗ／ｗの量でのヒドロキシプロピルセルロースと、薬学的組成物の総重量の約３．７％ｗ／ｗの量でのデンプングリコール酸ナトリウムと、薬学的組成物の総重量の約１．１％ｗ／ｗの量でのステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態において、錠剤組成物は、約１５０ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、錠剤組成物は、化合物１の約２５ｍｇの固体形態（例えば、形態１）を有する約１５０ｍｇの総重量を有する。

【0354】

一実施形態において、錠剤組成物は、薬学的組成物の総重量の約１６．７％ｗ／ｗの量での化合物１と、薬学的組成物の総重量の約６５％ｗ／ｗの量でのマンニトールと、薬学的組成物の総重量の約１２．２％ｗ／ｗの量でのケイ化微結晶セルロースと、薬学的組成物の総重量の約１．１％ｗ／ｗの量でのヒドロキシプロピルセルロースと、薬学的組成物の総重量の約３．９％ｗ／ｗの量でのデンプングリコール酸ナトリウムと、薬学的組成物の総重量の約１．１％ｗ／ｗの量でのステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態において、錠剤組成物は、薬学的組成物の総重量の約１６．６７％ｗ／ｗの量での化合物１と、薬学的組成物の総重量の約６４．９７％ｗ／ｗの量でのマンニトールと、薬学的組成物の総重量の約１２．２２％ｗ／ｗの量でのケイ化微結晶セルロースと、薬学的組成物の総重量の約１．１１％ｗ／ｗの量でのヒドロキシプロピルセルロースと、薬学的組成物の総重量の約３．８９％ｗ／ｗの量でのデンプングリコール酸ナトリウムと、薬学的組成物の総重量の約１．１４％ｗ／ｗの量でのステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態において、錠剤組成物は、約１５０ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、錠剤組成物は、化合物１の約２５ｍｇの固体形態（例えば、形態１）を有する約１５０ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、錠剤組成物は、約３００ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、錠剤組成物は、化合物１の約５０ｍｇの固体形態（例えば、形態１）を有する約３００ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、錠剤組成物は、約４５０ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、錠剤組成物は、化合物１の約７５ｍｇの固体形態（例えば、形態１）を有する約４５０ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、錠剤組成物は、約６００ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、錠剤組成物は、化合物１の約１００ｍｇの固体形態（例えば、形態１）を有する約６００ｍｇの総重量を有する。

【0355】

薬学的組成物は、好都合に、単位剤形において提示され得る。ある特定の実施形態において、単位剤形は、錠剤である。ある特定の実施形態において、単位剤形は、（遊離塩基化合物１の重量による）５ｍｇの用量強度の錠剤である。ある特定の実施形態において、単位剤形は、（遊離塩基化合物１の重量による）２５ｍｇの用量強度の錠剤である。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療されている対象、特定の投与様式に依存して変動する。

【0356】

一実施形態において、本明細で提供される薬学的組成物は、（ｉ）化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を含む顆粒製剤と、（ｉｉ）顆粒外希釈剤と、（ｉｉｉ）顆粒外崩壊剤と、（ｉｖ）顆粒外潤滑剤と、を含む。

【0357】

一実施形態において、薬学的組成物中の顆粒製剤の量は、約１０％～約６５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１３％～約６０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１６％～約５６％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１３％～約２０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１５％～約１８％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９または約２０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１６％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１７％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１６．７％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１６．６７％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約５０％～約６０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約５４％～約５７％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９または約６０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約５５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約５６％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約５５．６％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約５５．５５％ｗ／ｗである。

【0358】

一実施形態において、薬学的組成物中の顆粒外希釈剤の量は、約３０％～約８５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約３５％～約８５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約４０％～約８０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約３５％～約４５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約４０％～約４２％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４または約４５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約４１％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約４０．９５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約７５％～約８５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約７９％～約８１％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４または約８５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約８０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約７９．８％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約７９．８３％ｗ／ｗである。

【0359】

一実施形態において、薬学的組成物中の顆粒外崩壊剤の量は、約１％～約４％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２％～約３％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９または約３％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２．５％ｗ／ｗである。

【0360】

一実施形態において、薬学的組成物中の顆粒外潤滑剤の量は、約０．１％～約２．５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約０．５％～約１．５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４または約１．５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１％ｗ／ｗである。

【0361】

一実施形態において、化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩と、結合剤と、任意選択である顆粒内希釈剤と、顆粒内崩壊剤と、顆粒内潤滑剤と、を含む、顆粒製剤。ある特定の実施形態において、化合物１の固体形態（例えば、形態１）を含む、顆粒製剤。

【0362】

一実施形態において、顆粒製剤中の化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の量は、約２０％～約８０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約３０％～約７０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約３０％～約５０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約３０％～約４０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５または約８０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約３０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約４０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約５０％ｗ／ｗである。

【0363】

一実施形態において、顆粒製剤中の結合剤の量は、約１５％～約３５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２０％～約３０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９または約３０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２４％ｗ／ｗである。

【0364】

一実施形態において、顆粒製剤中の顆粒内崩壊剤の量は、約１％～約４％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２％～約３％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９または約３％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２．５％ｗ／ｗである。

【0365】

一実施形態において、顆粒製剤中の顆粒内潤滑剤の量は、約０．１％～約０．５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約０．１、約０．１５、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５または約０．５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約０．２５％ｗ／ｗである。

【0366】

一実施形態において、顆粒製剤中の顆粒内希釈剤の量は、約０％～約６０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約３５％～約５０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約４０％～約４５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９または約５０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約４３％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約４３．２％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約４３．３％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約４３．２５％ｗ／ｗである。一実施形態において、顆粒製剤中の顆粒内希釈剤の量は、顆粒製剤の残余である。

【0367】

一実施形態において、薬学的組成物は、（ｉ）薬学的組成物の総重量の約１６％～約１７．５％ｗ／ｗの量での顆粒製剤と、（ｉｉ）薬学的組成物の総重量の約７９％～約８０．５％ｗ／ｗの量でのマンニトールと、（ｉｉｉ）薬学的組成物の総重量の約２．５％ｗ／ｗの量でのデンプングリコール酸ナトリウムと、（ｉｖ）薬学的組成物の総重量の約１％ｗ／ｗの量でのステアリン酸マグネシウムと、を含み、顆粒製剤は、（ｉ．ａ）顆粒製剤中の約３０％～約３０．５％ｗ／ｗの量での化合物１と、（ｉ．ｂ）顆粒製剤の総重量の約４２．７５％～約４３．２５％ｗ／ｗの量でのマンニトールと、（ｉ．ｃ）顆粒製剤の総重量の約２２％ｗ／ｗの量でのケイ化微結晶セルロースと、（ｉ．ｄ）顆粒製剤の総重量の約２％ｗ／ｗの量でのヒドロキシプロピルセルロースと、（ｉ．ｅ）顆粒製剤の総重量の約２．５％ｗ／ｗの量でのデンプングリコール酸ナトリウムと、（ｉ．ｆ）顆粒製剤の総重量の約０．２５％ｗ／ｗの量でのステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態において、薬学的組成物は、（ｉ）薬学的組成物の総重量の約１６．７％（一実施形態において、約１６．６７％）ｗ／ｗの量での顆粒製剤と、（ｉｉ）薬学的組成物の総重量の約７９．８％（一実施形態において、約７９．８３％）ｗ／ｗの量でのマンニトールと、（ｉｉｉ）薬学的組成物の総重量の約２．５％ｗ／ｗの量でのデンプングリコール酸ナトリウムと、（ｉｖ）薬学的組成物の総重量の約１％ｗ／ｗの量でのステアリン酸マグネシウムと、を含み、顆粒製剤は、（ｉ．ａ）顆粒製剤中の約３０％ｗ／ｗの量での化合物１と、（ｉ．ｂ）顆粒製剤の総重量の約４３．２５％ｗ／ｗの量でのマンニトールと、（ｉ．ｃ）顆粒製剤の総重量の約２２％ｗ／ｗの量でのケイ化微結晶セルロースと、（ｉ．ｄ）顆粒製剤の総重量の約２％ｗ／ｗの量でのヒドロキシプロピルセルロースと、（ｉ．ｅ）顆粒製剤の総重量の約２．５％ｗ／ｗの量でのデンプングリコール酸ナトリウムと、（ｉ．ｆ）顆粒製剤の総重量の約０．２５％ｗ／ｗの量でのステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態において、薬学的組成物は、約１００ｍｇの総重量を有する。

【0368】

一実施形態において、薬学的組成物は、（ｉ）薬学的組成物の総重量の約５５％～約５６．５％ｗ／ｗの量での顆粒製剤と、（ｉｉ）薬学的組成物の総重量の約４０％～約４１．５％ｗ／ｗの量でのマンニトールと、（ｉｉｉ）薬学的組成物の総重量の約２．５％ｗ／ｗの量でのデンプングリコール酸ナトリウムと、（ｉｖ）薬学的組成物の総重量の約１％ｗ／ｗの量でのステアリン酸マグネシウムと、を含み、顆粒製剤は、（ｉ．ａ）顆粒製剤中の約３０％～約３０．５％ｗ／ｗの量での化合物１と、（ｉ．ｂ）顆粒製剤の総重量の約４２．７５％～約４３．２５％ｗ／ｗの量でのマンニトールと、（ｉ．ｃ）顆粒製剤の総重量の約２２％ｗ／ｗの量でのケイ化微結晶セルロースと、（ｉ．ｄ）顆粒製剤の総重量の約２％ｗ／ｗの量でのヒドロキシプロピルセルロースと、（ｉ．ｅ）顆粒製剤の総重量の約２．５％ｗ／ｗの量でのデンプングリコール酸ナトリウムと、（ｉ．ｆ）顆粒製剤の総重量の約０．２５％ｗ／ｗの量でのステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態において、薬学的組成物は、（ｉ）薬学的組成物の総重量の約５５．６％ｗ／ｗの量での顆粒製剤と、（ｉｉ）薬学的組成物の総重量の約４０．９％ｗ／ｗの量でのマンニトールと、（ｉｉｉ）薬学的組成物の総重量の約２．５％ｗ／ｗの量でのデンプングリコール酸ナトリウムと、（ｉｖ）薬学的組成物の総重量の約１％ｗ／ｗの量でのステアリン酸マグネシウムと、を含み、顆粒製剤は、（ｉ．ａ）顆粒製剤中の約３０％ｗ／ｗの量での化合物１と、（ｉ．ｂ）顆粒製剤の総重量の約４３．２５％ｗ／ｗの量でのマンニトールと、（ｉ．ｃ）顆粒製剤の総重量の約２２％ｗ／ｗの量でのケイ化微結晶セルロースと、（ｉ．ｄ）顆粒製剤の総重量の約２％ｗ／ｗの量でのヒドロキシプロピルセルロースと、（ｉ．ｅ）顆粒製剤の総重量の約２．５％ｗ／ｗの量でのデンプングリコール酸ナトリウムと、（ｉ．ｆ）顆粒製剤の総重量の約０．２５％ｗ／ｗの量でのステアリン酸マグネシウムと、を含む。一実施形態において、薬学的組成物は、約１５０ｍｇの総重量を有する。

【0369】

一実施形態において、本明細書で提供される薬学的組成物は、経口剤形である。一実施形態において、経口剤形は、錠剤である。一実施形態において、経口剤形は、即時放出錠剤である。

【0370】

一実施形態において、薬学的組成物は、化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を含む顆粒製剤を、１つ以上の顆粒外賦形剤（複数可）とブレンドすることを含むプロセスによって調製される。一実施形態において、１つ以上の顆粒外賦形剤（複数可）は、顆粒外希釈剤（例えば、マンニトール）、顆粒外崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）及び顆粒外潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む。一実施形態において、顆粒外潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）は、他の構成要素が最初にブレンドされた後にブレンドされる。

【0371】

一実施形態において、顆粒製剤は、化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を含む顆粒内ブレンドを、ローラーコンパクタ及び任意選択でｃｏｍｉｌを介して供給して、顆粒製剤を提供するプロセスによって調製される。一実施形態において、顆粒内ブレンドは、化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の顆粒内賦形剤（複数可）とブレンドすることを含むプロセスによって調製される。一実施形態において、１つ以上の顆粒内賦形剤（複数可）は、顆粒内希釈剤（例えば、マンニトール）、顆粒内結合剤（例えば、ケイ化微結晶セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースの混合物）、顆粒内崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）及び顆粒内潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む。一実施形態において、顆粒内潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）は、他の構成要素が最初にブレンドされた後にブレンドされる。

【0372】

一実施形態において、本明細書で提供される薬学的組成物は、約１０μｍ～約５００μｍの粒子サイズを有する。一実施形態において、粒子サイズは、約１０μｍ～約５０μｍである。一実施形態において、粒子サイズは、約２５μｍ～約３５μｍである。一実施形態において、粒子サイズは、約５０μｍ～約１５０μｍである。一実施形態において、粒子サイズは、約１２０μｍ～約１４０μｍである。一実施形態において、粒子サイズは、約１５０μｍ～約４００μｍである。一実施形態において、粒子サイズは、約３２０μｍ～約３６０μｍである。

【0373】

一実施形態において、本明細書で提供される薬学的組成物は、約１０μｍ～約１５０μｍの平均粒子サイズを有する粒子の集団を含む。一実施形態において、平均粒子サイズ（例えば、Ｄ１０）は、約１０μｍ～約５０μｍである。一実施形態において、平均粒子サイズ（例えば、Ｄ１０）は、約１０μｍ～約３０μｍである。一実施形態において、平均粒子サイズ（例えば、Ｄ１０）は、約１０μｍ～約２０μｍである。一実施形態において、平均粒子サイズ（例えば、Ｄ５０）は、約５０μｍ～約１００μｍである。一実施形態において、平均粒子サイズ（例えば、Ｄ５０）は、約５０μｍ～約１００μｍである。一実施形態において、平均粒子サイズ（例えば、Ｄ５０）は、約６０μｍ～約９０μｍである。一実施形態において、平均粒子サイズ（例えば、Ｄ５０）は、約７０μｍ～約８０μｍである。一実施形態において、平均粒子サイズ（例えば、Ｄ９０）は、約１００μｍ～約１５０μｍである。一実施形態において、平均粒子サイズ（例えば、Ｄ９０）は、約１１０μｍ～約１５０μｍである。一実施形態において、平均粒子サイズ（例えば、Ｄ９０）は、約１１０μｍ～約１２０μｍである。一実施形態において、平均粒子サイズ（例えば、Ｄ１０）は、約１０μｍ、約１１μｍ、約１２μｍ、約１３μｍ、約１４μｍ、約１５μｍ、約１６μｍ、約１７μｍ、約１８μｍ、約１９μｍまたは約２０μｍである。一実施形態において、平均粒子サイズ（例えば、Ｄ５０）は、約５０μｍ、約５５μｍ、約６０μｍ、約６５μｍ、約７０μｍ、約７５μｍ、約８０μｍ、約８５μｍ、約９０μｍ、約９５μｍまたは約１００μｍである。一実施形態において、平均粒子サイズ（例えば、Ｄ９０）は、約１１０μｍ、約１１５μｍ、約１２０μｍ、約１２５μｍ、約１３０μｍ、約１３５μｍ、約１４０μｍ、約１４５μｍまたは約１５０μｍである。

【0374】

一実施形態において、上記の粒子サイズを有する粒子または上記の平均粒子サイズを有する粒子の集団は、化合物１の固体形態（例えば、形態１）を摩砕することによって得られる。一実施形態において、摩砕は、湿式摩砕である。一実施形態において、湿式摩砕は、本明細書に記載される手段または当該技術分野で既知の手段に従って行われる。一実施形態において、摩砕は、乾式摩砕である。一実施形態において、乾式摩砕は、本明細書に記載される手段または当該技術分野で既知の手段に従って行われる。

【0375】

一実施形態において、粒子サイズまたは平均粒子サイズは、当該技術分野で既知のいずれかの手段、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００または類似の機器を使用して決定される。

【0376】

ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物（例えば、固体剤形におけるもの、例えば、化合物１を含む錠剤）は、少なくとも約９０％の化学的及び／または物理的純度を有する。本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、薬学的組成物中の化合物１の化学的及び／または物理的純度は、薬学的組成物の代表的な試料中で検出される化合物１の量（例えば、ＨＰＬＣまたは他の分析技法によって検出される量）を、製剤中の化合物１の理論量で割ったものである。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物は、少なくとも約９５％の化学的及び／または物理的純度を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物は、少なくとも約９６％の化学的及び／または物理的純度を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物は、少なくとも約９７％の化学的及び／または物理的純度を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物は、少なくとも約９８％の化学的及び／または物理的純度を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物は、少なくとも約９９％の化学的及び／または物理的純度を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物は、約９９．４％の化学的及び／または物理的純度を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物は、約１０１．１％の化学的及び／または物理的純度を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物は、少なくとも約９９．５％のエナンチオマー純度を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物は、約１００％のエナンチオマー純度を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物は、少なくとも約９５％の化学的、物理的及び／またはエナンチオマー純度を１２ヶ月間にわたって有する。

【0377】

ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物の調製（例えば、固体剤形、例えば、化合物１を含む錠剤の調製）後に、薬学的組成物中の化合物１の化学的及び／または物理的純度は、少なくとも約９０重量％である。ある特定の実施形態において、薬学的組成物中の化合物１の化学的及び／または物理的純度は、少なくとも約９５重量％である。ある特定の実施形態において、薬学的組成物中の化合物１の化学的及び／または物理的純度は、少なくとも約９６重量％である。ある特定の実施形態において、薬学的組成物中の化合物１の化学的及び／または物理的純度は、少なくとも約９７重量％である。ある特定の実施形態において、薬学的組成物中の化合物１の化学的及び／または物理的純度は、少なくとも約９８重量％である。ある特定の実施形態において、薬学的組成物中の化合物１の化学的及び／または物理的純度は、少なくとも約９９重量％である。ある特定の実施形態において、薬学的組成物中の化合物１の化学的及び／または物理的純度は、約９９．４重量％である。ある特定の実施形態において、薬学的組成物中の化合物１の化学的及び／または物理的純度は、約１０１．１重量％である。ある特定の実施形態において、薬学的組成物中の化合物１のエナンチオマー純度は、少なくとも約９９．５重量％である。ある特定の実施形態において、薬学的組成物中の化合物１のエナンチオマー純度は、約１００重量％である。

【0378】

ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物（例えば、固体剤形におけるもの、例えば、化合物１を含む錠剤）は、約３面積％未満である分解生成物を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物（例えば、固体剤形におけるもの、例えば、化合物１を含む錠剤）は、約２面積％未満である分解生成物を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物（例えば、固体剤形におけるもの、例えば、化合物１を含む錠剤）は、約１面積％未満である分解生成物を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物（例えば、固体剤形におけるもの、例えば、化合物１を含む錠剤）は、約０．５面積％未満である分解生成物を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物（例えば、固体剤形におけるもの、例えば、化合物１を含む錠剤）は、約０．１面積％未満である分解生成物を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物（例えば、固体剤形におけるもの、例えば、化合物１を含む錠剤）は、約０．１面積％である分解生成物を有する。

【0379】

ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物（例えば、固体剤形におけるもの、例えば、化合物１を含む錠剤）は、それぞれ約０．５面積％未満である１つ以上の分解生成物を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物（例えば、固体剤形におけるもの、例えば、化合物１を含む錠剤）は、それぞれ約０．４面積％未満である１つ以上の分解生成物を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物（例えば、固体剤形におけるもの、例えば、化合物１を含む錠剤）は、それぞれ約０．３面積％未満である１つ以上の分解生成物を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物（例えば、固体剤形におけるもの、例えば、化合物１を含む錠剤）は、それぞれ約０．２面積％未満である１つ以上の分解生成物を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物（例えば、固体剤形におけるもの、例えば、化合物１を含む錠剤）は、それぞれ約０．１面積％未満である１つ以上の分解生成物を有する。ある特定の実施形態において、化合物１を含む薬学的組成物（例えば、固体剤形におけるもの、例えば、化合物１を含む錠剤）は、それぞれ約０．０５面積％未満である１つ以上の分解生成物を有する。

【0380】

ある特定の実施形態において、ヒト患者における使用に好適な薬学的調製物であって、本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的調製物が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、薬学的調製物は、本明細書に記載される状態または疾患の治療または予防における使用のためのものであり得る。本明細書で提供される化合物は、本明細書に開示されるいずれかの疾患または状態の治療のための医薬の製造において使用され得る。

【0381】

本明細書で提供される組成物及び方法は、それらを必要としている対象を治療するために使用され得る。ある特定の実施形態において、対象は、哺乳動物、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。対象、例えば、ヒトに投与されたときに、組成物または化合物は、好ましくは、薬学的組成物として投与され、薬学的組成物は、例えば、本明細書で提供される化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む。薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知であり、例えば、水溶液、例えば、水もしくは緩衝生理食塩水、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、油、例えば、オリーブ油もしくは注射可能有機エステルを含む。好ましい実施形態において、このような薬学的組成物が、ヒト投与のためのもの、特に、侵襲的投与経路（すなわち、上皮性関門を介する輸送または拡散を回避する注射または埋込みなどの経路）のためのものであるときに、水溶液は、パイロジェンフリーまたは実質的にパイロジェンフリーである。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすように、または１つ以上の細胞、組織もしくは臓器を選択的に標的するように選択され得る。薬学的組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）カプセル、顆粒、再構成のための凍結乾燥剤、粉末、溶液、シロップ、坐剤または注射剤などであることができる。組成物はまた、経皮送達システム、例えば、皮膚パッチにおいて存在することができる。組成物はまた、局所投与に好適な溶液、例えば、点眼剤において存在することができる。

【0382】

薬学的に許容される担体は、例えば、化合物、例えば、本明細書で提供される化合物を安定化するように、その溶解度を増加させるようにまたはその吸収を増加させるように作用する生理学的に許容される薬剤を含有することができる。このような生理学的に許容される薬剤は、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロースもしくはデキストラン、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸もしくはグルタチオン、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは賦形剤を含む。生理学的に許容される薬剤を含む薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化性薬物送達システムまたは自己微細乳化性薬物送達システムであることができる。薬学的組成物（調製物）はまた、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであることができ、例えば、本明細書で提供される化合物が、リポソームまたは他のポリマーマトリックス内に組み込まれ得る。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、作製及び投与が比較的簡単である無毒の生理学的に許容される代謝可能な担体である。

【0383】

「薬学的に許容される」という語句は、これらの化合物、材料、組成物及び／または剤形が、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症がなく、対象の組織との接触における使用に好適であり、合理的な利益／リスク比に見合うことを指すために本明細書で用いられる。

【0384】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という語句は、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を意味する。それぞれの担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ対象に有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース、（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、（３）セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、（４）トラガカント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤ワックス、（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油、（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、ならびに（２１）薬学的製剤において用いられる他の無毒の適合性物質が挙げられる。

【0385】

薬学的組成物（調製物）は、対象に、いくつかの投与経路のうちのいずれかによって投与され得、投与経路は、例えば、経口（例えば、水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液中のものとしての水薬、錠剤、（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）カプセル、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト）；口腔粘膜を介する吸収（例えば舌下）；肛門、直腸または膣（例えば、ペッサリー、クリームまたは泡として）；非経口（例えば、滅菌溶液または懸濁液として、筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；及び局所（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとして、または点眼剤として）を含む。化合物はまた、吸入のために処方され得る。ある特定の実施形態において、化合物は、簡単に、滅菌水中に溶解されたものまたは滅菌水中に懸濁したものであり得る。適切な投与経路及びそれらに好適な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０及び同第４，１７２，８９６号、ならびにそれらで引用されている特許に見出され得る。

【0386】

製剤は、好都合に、単位剤形において提示され得、薬学の分野で周知のいずれかの方法によって調製され得る。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療されている対象、特定の投与様式に依存して変動する。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、概して、治療効果をもたらす化合物のこの量である。概して、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセント～約９９パーセントの活性成分、好ましくは、約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント～約３０パーセントの範囲である。

【0387】

これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば、本明細書で提供される化合物を、担体及び任意選択で１つ以上の副成分と会合させるステップを含む。概して、製剤は、本明細書で提供される化合物を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、または両方と均一かつ密接に会合させることと、次いで、必要に応じて、生成物を成形することとによって調製される。

【0388】

経口投与に好適である本明細書で提供される製剤は、（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、（香味付けされたベース、通常、スクロース及びアカシア、またはトラガカントを使用する）ロゼンジ、凍結乾燥剤、粉末、顆粒の形態；または水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液としてのもの；または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとしてのもの；またはエリキシル剤もしくはシロップ剤としてのもの；または（不活性ベース、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシアを使用する）トローチとしてのもの；及び／または口腔洗浄剤としてのものなどであり得、それぞれは、所定の量の本明細書で提供される化合物を、活性成分として含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与され得る。

【0389】

経口投与のための固体剤形（（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末及び顆粒など）を調製するために、活性成分は、１つ以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムと混合され、及び／または以下、（１）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシア、（３）保水剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート及び炭酸ナトリウム、（５）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物、（１０）錯化剤、例えば、修飾及び未修飾シクロデキストリン、ならびに（１１）着色剤のうちのいずれかと混合される。（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）カプセル、錠剤及び丸剤の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いられ得る。

【0390】

錠剤は、任意選択で、１つ以上の副成分とともに、圧縮または成型することによって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製され得る。成型錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた化合物末の混合物を成型することによって作製され得る。

【0391】

薬学的組成物の錠剤、ならびに他の固体剤形、例えば、糖衣錠、（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）カプセル、丸剤及び顆粒は、任意選択で、刻み目が付けられてもよく、またはコーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング及び薬学的処方の分野で周知の他のコーティングで調製されてもよい。これらはまた、それらの中の活性成分の徐放または制御放出を提供するように、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／またはマイクロスフェアを使用して処方され得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくはある他の滅菌注射可能媒体中に溶解され得る滅菌固体組成物の形態における滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意選択で、不透明剤を含有し得、活性成分（複数可）を、胃腸管のある特定の部分のみにおいてまたはその部分において優先的に、任意選択で、遅延様式で放出する組成物のものあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、マイクロカプセル化形態であることができ、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１つ以上を有するマイクロカプセル化形態であることができる。

【0392】

経口投与に有用な液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、再構成のための凍結乾燥剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナッツ（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ）油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。

【0393】

不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤及び保存剤を含むことができる。

【0394】

懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有し得る。

【0395】

直腸、膣または尿道投与のための薬学的組成物の製剤は、坐剤として提示され得、坐剤は、１つ以上の活性化合物を、１つ以上の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得、１つ以上の好適な非刺激性賦形剤または担体は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含み、坐剤は、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する。

【0396】

口腔への投与のための薬学的組成物の製剤は、口腔洗浄剤または口腔スプレーまたは経口軟膏として提示され得る。

【0397】

代替としてまたは加えて、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤまたは他の腔内デバイスを介する送達のために処方され得る。このようなデバイスを介する送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸または腸への送達に特に有用であり得る。

【0398】

膣投与に好適である製剤はまた、適切であることが当該技術分野で既知である担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤を含む。

【0399】

局所または経皮投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得るいずれかの保存剤、緩衝液または噴射剤と混合され得る。

【0400】

軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有し得る。

【0401】

粉末及びスプレーは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーは、加えて、通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素、ならびに揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンを含有することができる。

【0402】

経皮パッチは、体への本明細書で提供される化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。このような剤形は、活性化合物を適切な媒体中に溶解するまたは分散させることによって作製され得る。また、吸収増強剤が、皮膚をわたる化合物の流束を増加させるために使用され得る。このような流束の速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることのいずれかによって制御され得る。

【0403】

また、点眼用製剤、眼軟膏、粉末及び溶液などが、本開示の範囲内であるとして企図される。例示的な点眼用製剤は、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号及び同第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されており、それらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。所望の場合、液体点眼用製剤は、涙液、房水もしくは硝子体液のものと同様の特性を有するか、またはこのような流体と適合する。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、外用投与、例えば、点眼剤、またはインプラントを介する投与）である。

【0404】

本明細書で使用される場合、「非経口投与」及び「非経口投与される」という語句は、経腸及び外用投与以外の、通常、注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入を含むが、これらに限定されない。

【0405】

非経口投与に好適な薬学的組成物は、１つ以上の活性化合物を、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンとの組み合わせで、または使用直前に滅菌注射可能溶液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末との組み合わせで含み、これらは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化もしくは増ちょう剤を含有し得る。

【0406】

本明細書で提供される薬学的組成物中で用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなど）及びそれらの好適な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、ならびに注射可能有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンの使用によって維持され得、分散液の場合、必要とされる粒子サイズの維持によって維持され得、界面活性剤の使用によって維持され得る。

【0407】

これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール及びフェノールソルビン酸などを含めることによって確実にされ得る。また、等張剤、例えば、糖及び塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることが望ましいことがある。加えて、注射可能薬学的形態の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによってもたらされ得る。

【0408】

いくつかの場合において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、乏しい水溶性を有する結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで、その溶解速度は、結晶サイズ及び結晶性形態に依存し得る。代替として、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクル中に溶解するまたは懸濁させることによって達成される。

【0409】

注射可能デポー形態は、主題化合物のマイクロカプセル化マトリックスを、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド－ポリグリコリド中で形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比及び用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤はまた、薬物を、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することによって調製される。

【0410】

本明細書で提供される方法における使用のために、活性化合物は、それ自体でまたは薬学的組成物として投与され得、薬学的組成物は、例えば、０．１～９９．５％（より好ましくは、０．５～９０％）の活性成分を、薬学的に許容される担体との組み合わせで含有する。

【0411】

また、導入方法が、再充填可能または生分解性デバイスによって提供され得る。近年、様々な徐放性ポリマーデバイスが、タンパク質性バイオ医薬品を含む薬物の制御送達のために開発されており、インビボで試験されている。生分解性及び非分解性ポリマーの両方を含む（ヒドロゲルを含む）様々な生体適合性ポリマーが、化合物を特定の標的部位において持続放出するためのインプラントを形成するために使用され得る。

【0412】

薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、所望の治療応答を、特定の患者、組成物及び投与様式について、患者に毒性であることなく達成するのに有効である活性成分の量を得るように変動し得る。

【0413】

選択される投与量レベルは、様々な因子に依存し、因子は、用いられる特定の化合物もしくは化合物の組み合わせ、またはそれらのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられている特定の化合物（複数可）の排泄速度、治療の持続期間、用いられる特定の化合物（複数可）との組み合わせで使用される他の薬物、化合物及び／または材料、治療されている対象の年齢、性別、体重、状態、健康全般及び以前の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む。

【0414】

当該技術分野の通常の技能を有する医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に決定及び処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるものよりも低いレベルでの用量の薬学的組成物または化合物から開始することができ、投与量を、所望の効果が達成されるまで徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を誘発するのに十分である化合物の濃度を意味する。概して、化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢及び病歴に従って変動することが理解される。有効量に影響する他の因子は、対象の状態の重症度、治療されている障害、化合物の安定性、及び所望の場合、本明細書で提供される化合物とともに投与されている別のタイプの治療剤を含み得るが、これらに限定されない。より大きい総用量が、薬剤の複数回の投与によって送達され得る。有効性及び投与量を決定するための方法は、当業者に既知である（参照により本明細書に組み込まれるＩｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ ｅｄ．，１８１４－１８８２）。

【0415】

概して、本明細書で提供される組成物及び方法において使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最も低い用量である化合物のこの量である。このような有効用量は、概して、上記の因子に依存する。

【0416】

所望の場合、有効な日用量の活性化合物は、別個に投与される１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上の副用量として、１日中適切な間隔で、任意選択で、単位剤形で投与され得る。本明細書で提供されるある特定の実施形態において、活性化合物は、１日２または３回投与され得る。好ましい実施形態において、活性化合物は、１日１回投与される。

【0417】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、単独で使用されてもよく、または別のタイプの治療剤と合同して投与されてもよい。本明細書で使用される場合、「合同投与」という語句は、２つ以上の異なる治療化合物のいずれかの投与形態であって、以前に投与された治療化合物が、依然として体内で有効でありつつ、第２の化合物が投与される（例えば、２つの化合物が、対象において同時に有効であり、これは、２つの化合物の相乗効果を含み得る）、投与形態を指す。例えば、異なる治療化合物は、同じ製剤または別個の製剤のいずれかにおいて、同時または逐次のいずれかで投与され得る。ある特定の実施形態において、異なる治療化合物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間または１週間以内に投与され得る。したがって、このような治療を受容する対象は、異なる治療化合物の併用効果から利益を得ることができる。

【0418】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物と１つ以上の追加の治療剤（複数可）（例えば、１つ以上の追加の化学療法剤（複数可））との合同投与は、本明細書で提供される化合物または１つ以上の追加の治療剤（複数可）のそれぞれの個別の投与に対して改善された有効性を提供する。ある特定のこのような実施形態において、合同投与は、相加効果を提供し、相加効果とは、本明細書で提供される化合物及び１つ以上の追加の治療剤（複数可）の個別の投与の効果のそれぞれの総体を指す。

【0419】

湿潤剤、乳化剤、及び平滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤、保存剤、及び抗酸化剤が組成物中に存在することもできる。

【0420】

薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウムなど、（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル及びアルファトコフェロールなど、ならびに（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸及びリン酸などが挙げられる。

【0421】

５．５．治療方法
一実施形態において、がんを治療する方法であって、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物を、固形腫瘍を治療、予防または管理するために使用する方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、固形腫瘍を治療する方法であって、それを必要としている患者に、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0422】

一実施形態において、がんは、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、非定型髄膜腫、乳癌、胆管細胞癌、胃癌、神経膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）、炎症性肝細胞腺腫（ＨＣＡ）、黒色腫、膵癌、甲状腺乳頭癌、唾液腺癌、漿液性卵巣癌またはスピッツ様腫瘍である。

【0423】

一実施形態において、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。一実施形態において、進行性固形腫瘍は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）による以前の治療後に再発したもの、またはそれに対して抵抗性もしくは耐性である。一実施形態において、固形腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、局所進行性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、転移性である。一実施形態において、固形腫瘍は、ＣＮＳ転移性である。一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、ＣＮＳ転移性ＮＳＣＬＣである。本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「進行性腫瘍」とは、治癒することができないか、または初期の起源部位を越えて成長する局所進行性または転移性のいずれかの腫瘍を指す。

【0424】

一実施形態において、固形腫瘍（またはがん）は、ＲＯＳ１陽性である。一実施形態において、固形腫瘍は、ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、局所進行性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、局所進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、ＣＮＳ転移性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、ＣＮＳ転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍（またはがん）は、ＲＯＳ１変異を有する。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｇ２０３２Ｒである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｇ２０３２Ｒ、及びＳ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｄ２０３３ＮまたはＧ２１０１Ａのうちの１つ以上を含む。一実施形態において、固形腫瘍（またはがん）は、ＲＯＳ１融合物を有する。

【0425】

一実施形態において、固形腫瘍（またはがん）は、ＡＬＫ陽性である。本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「ＡＬＫ陽性」（ＡＬＫ＋）がん、疾患または障害とは、ＡＬＫ遺伝子の不適切な高発現及び／またはＡＬＫ遺伝子における変異の存在及び／または部分的に欠失したＡＬＫタンパク質の存在を特徴とするがん、疾患または障害を指す。一実施形態において、固形腫瘍は、ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＡＬＫ陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、局所進行性ＡＬＫ陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、局所進行性ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＡＬＫ陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、ＣＮＳ転移性ＡＬＫ陽性固形腫瘍である。一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍は、ＣＮＳ転移性ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍（またはがん）は、ＡＬＫ変異を有する。

【0426】

一実施形態において、ＡＬＫ変異は、１つ以上のＡＬＫ再編成（一実施形態において、１つの再編成）を含む。一実施形態において、ＡＬＫ変異は、１つ以上のＡＬＫ融合物（一実施形態において、１つの融合物）を含む。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって治療されるがんは、ＡＬＫ融合物を含む。一実施形態において、ＡＬＫ融合物は、Ｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＪＴＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｐｏｒｔｓ，１（１）：１－１０に記載されている融合パートナーのうちの１つとのものであり、この文献の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態において、ＡＬＫ融合物は、ＥＭＬ４、ＴＦＧ、ＫＩＦ５Ｂ、ＫＬＣ１、ＳＴＲＮ、ＨＩＰ１、ＴＰＲ、ＢＩＲＣ６、ＤＣＴＮ１、ＳＱＳＴＭ１、ＳＯＣＳ５、ＳＥＣ３１Ａ、ＣＬＴＣ、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＰＭ１Ｂ、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＣＲＩＭ１、ＣＥＢＰＺ、ＰＩＣＡＬＭ、ＣＬＩＰ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＧＣＣ２、ＬＭＯ７、ＰＨＡＣＴＲ１、ＣＭＴＲ１、ＶＩＴ、ＤＹＳＦ、ＩＴＧＡＶ、ＰＬＥＫＨＡ７、ＣＵＸ１、ＶＫＯＲＣ１Ｌ１、ＦＢＸＯ３６、ＳＰＴＢＮ１、ＥＭＬ６、ＦＢＸＯ１１、ＣＬＩＰ４、ＣＡＭＫＭＴ、ＮＣＯＡ１、ＭＹＴ１Ｌ、ＳＲＢＤ１、ＳＲＤ５Ａ２、ＮＹＡＰ２、ＭＰＲＩＰ、ＡＤＡＭ１７、ＡＬＫ、ＬＰＩＮ１、ＷＤＰＣＰ、ＣＥＰ５５、ＥＲＣ１、ＳＬＣ１６Ａ７、ＴＮＩＰ２、ＡＴＡＤ２Ｂ、ＳＬＭＡＰ、ＦＢＮ１、ＳＷＡＰ７０、ＴＣＦ１２、ＴＲＩＭ６６、ＷＮＫ３、ＡＫＡＰ８Ｌ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ、ＰＲＫＣＢ、ＣＤＫ１５、ＬＣＬＡＴ１、ＹＡＰ１、ＰＬＥＫＨＭ２、ＤＣＨＳ１、ＰＰＦＩＢＰ１、ＡＴＰ１３Ａ４、Ｃ１２ｏｒｆ７５、ＥＰＡＳ１、ＦＡＭ１７９Ａ、ＦＵＴ８、ＬＩＭＤ１、ＬＩＮＣ００３２７、ＬＯＣ３４９１６０、ＬＹＰＤ１、ＲＢＭ２０、ＴＡＣＲ１、ＴＡＮＣ１、ＴＴＣ２７、ＴＵＢＢＢ、ＳＭＰＤ４、ＳＯＲＣＳ１、ＬＩＮＣ００２１１、ＳＯＳ１、Ｃ９ｏｒｆ３、ＣＹＢＲＤ１、ＭＴＡ３、ＴＨＡＤＡ、ＴＳＰＹＬ６、ＷＤＲ３７及びＰＬＥＫＨＨ２からなる群から選択される融合パートナーのうちの１つとのものである。一実施形態において、ＡＬＫ融合物は、ＥＭＬ４、ＴＭＰ１、ＷＤＣＰ、ＧＴＦ２ＩＲＤ１、ＴＰＭ３、ＴＰＭ４、ＣＬＴＣ、ＬＭＮＡ、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＡＮＢＰ２、ＴＦＧ、ＦＮ１、ＫＬＣ１、ＶＣＬ、ＳＴＲＮ、ＨＩＰ１、ＮＰＭ１、ＤＣＴＮ１、ＳＱＳＴＭ１、ＴＰＲ、ＣＲＩＭ１、ＰＴＰＮ３、ＦＢＸＯ３６、ＡＴＩＣ及びＫＩＦ５Ｂからなる群から選択される融合パートナーのうちの１つとのものである。一実施形態において、ＡＬＫ変異は、ＥＭＬ４－ＡＬＫであり、ＥＭＬ４－ＡＬＫは、棘皮動物微小管関連タンパク質様４（ＥＭＬ４）遺伝子とＡＬＫチロシンキナーゼドメインとの間の融合物である。切断点接合部によって異なるＥＭＬ４－ＡＬＫの多くのバリアントがあり、バリアント１（ｖ１）及びバリアント３（ｖ３）が、臨床的に最も頻繁である。一実施形態において、ＡＬＫ変異は、ＮＰＭ１－ＡＬＫである。一実施形態において、ＡＬＫ変異は、ＳＴＲＮ－ＡＬＫである。

【0427】

一実施形態において、固形腫瘍（またはがん）は、白血球受容体チロシンキナーゼ（ＬＴＫ）陽性である。本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「ＬＴＫ陽性」（ＬＴＫ＋）がん、疾患または障害とは、ＬＴＫ遺伝子の不適切な高発現、及び／またはＬＴＫ融合タンパク質をもたらすＬＴＫ遺伝子再編成を含む、ＬＴＫ遺伝子における変異の存在を特徴とするがん、疾患または障害を指す。一実施形態において、固形腫瘍は、ＬＴＫ陽性浸潤性乳管癌、前立腺腺癌、膵臓腺癌、原発不明の腺癌または膀胱尿路上皮癌である。一実施形態において、がんは、ＬＴＫ陽性白血病である。一実施形態において、固形腫瘍は、ＬＴＫ陽性肺癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、ＬＴＫ陽性ＮＳＣＬＣである。一実施形態において、固形腫瘍（またはがん）は、ＬＴＫ変異を有する。一実施形態において、ＬＴＫ変異は、Ｇ２６９Ａ、Ｆ２１８Ｉ、Ｎ２５７Ｔ、Ａ１３ｆｓまたはＡ２１４ｆｓである。一実施形態において、固形腫瘍（またはがん）は、ＬＴＫ融合物を有する。一実施形態において、ＬＴＫ融合物は、ＣＬＩＰ１－ＬＴＫである。Ｃｏｏｐｅｒ ＡＪ，Ｓｅｑｕｉｓｔ ＬＶ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＴＷ，Ｌｉｎ ＪＪ．ＬＴＫ ｆｕｓｉｏｎｓ：Ａ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ ｅｍｅｒｇｅｓ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２０２２ Ｊａｎ １０；４０（１）：２３－２５及びＩｚｕｍｉ，Ｈ．，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｓ．，Ｌｉｕ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ＣＬＩＰ１－ＬＴＫ ｆｕｓｉｏｎ ｉｓ ａｎ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｄｒｉｖｅｒ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ ６００，３１９－３２３（２０２１）を参照されたく、それらのそれぞれは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0428】

一実施形態において、患者は、以前の療法で治療されていない。一実施形態において、患者は、いずれものチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法により無処置である（すなわち、受容していない）。

【0429】

一実施形態において、患者は、１つ以上の以前の療法で治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも１つの以前のＴＫＩ療法で治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも２つの以前のＴＫＩ療法で治療されている。一実施形態において、患者は、１つの以前のＴＫＩ療法で治療されている。一実施形態において、患者は、２つの以前のＴＫＩ療法で治療されている。一実施形態において、患者の腫瘍は、ＲＯＳ１以外の既知の発がん性ドライバー改変を有さない。一実施形態において、ＴＫＩは、ＲＯＳ１ ＴＫＩ（例えば、クリゾチニブまたはエヌトレクチニブ）である。一実施形態において、以前のＴＫＩ療法は、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、レポトレクチニブ、タレトレクチニブ及びロルラチニブからなる群から選択される１つ以上である。

【0430】

一実施形態において、患者は、以前の白金ベースの化学療法で治療されていない。一実施形態において、患者は、最大１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも２つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。一実施形態において、患者は、１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。一実施形態において、患者は、２つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。

【0431】

本明細書で使用される場合、「白金ベースの化学療法」とは、白金の配位錯体である化学療法剤を指す。例示的な白金ベースの化学療法は、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチンまたはカルボプラチンを含むが、これらに限定されない。

【0432】

一実施形態において、患者は、免疫療法で治療されていない。一実施形態において、患者は、免疫療法で治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも１つの以前の免疫療法で治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも２つの以前の免疫療法で治療されている。一実施形態において、患者は、１つの以前の免疫療法で治療されている。一実施形態において、患者は、２つの免疫療法で治療されている。

【0433】

本明細書で使用される場合、「免疫療法」とは、免疫系を活性化または抑制することによる疾患の治療を指す。免疫応答を誘発または増幅するように設計された免疫療法は、活性化免疫療法として分類され、低減または抑制する免疫療法は、抑制免疫療法として分類される。免疫療法は、免疫エフェクター細胞（例えば、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）など）を調節して、一緒にがんに対して、腫瘍細胞の表面上で発現される異常な抗原を標的とすることによって作用することができる。例示的な免疫療法は、チェックポイント阻害剤（例えば、抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）及び抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）抗体）を含むが、これらに限定されない。例示的なＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）及びセミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ）を含むが、これらに限定されない。例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）を含むが、これらに限定されない。例示的なＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）を含むが、これらに限定されない。

【0434】

一実施形態において、患者は、化学療法で治療されていない。一実施形態において、患者は、少なくとも１つの以前の化学療法ラインで治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも２つの以前の化学療法ラインで治療されている。

【0435】

一実施形態において、患者は、少なくとも３つの以前の抗がん療法ラインで治療されている。一実施形態において、患者は、ＲＯＳ１ ＴＫＩ（例えば、治験ＲＯＳ１ ＴＫＩ、クリゾチニブ、ロルラチニブ、エヌトレクチニブ、タレトレクチニブ、レポトレクチニブ）及び化学療法からなる群から選択される少なくとも２つの以前の抗がん療法ラインで治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも１つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び１つの化学療法ラインで治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも２つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び１つの化学療法ラインで治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも３つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び１つの化学療法ラインで治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも２つの化学療法ラインで治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも１つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び２つの化学療法ラインで治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも２つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び２つの化学療法ラインで治療されている。一実施形態において、患者は、少なくとも３つのＲＯＳ１ ＴＫＩライン及び２つの化学療法ラインで治療されている。

【0436】

一実施形態において、ＲＯＳ１ ＴＫＩは、クリゾチニブである。一実施形態において、ＲＯＳ１ ＴＫＩは、エヌトレクチニブである。一実施形態において、ＲＯＳ１ ＴＫＩは、ロルラチニブである。一実施形態において、ＲＯＳ１ ＴＫＩは、レポトレクチニブである。一実施形態において、患者は、ロルラチニブ及びレポトレクチニブで治療されている。一実施形態において、ＲＯＳ１ ＴＫＩは、タレトレクチニブである。

【0437】

一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍であり、患者は、少なくとも１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法で治療されている。

【0438】

一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、患者は、ＴＫＩ療法により無処置であり、免疫療法とともにまたはそれなしで、最大１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。

【0439】

一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、患者は、１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法で治療されており、以前の白金ベースの化学療法または免疫療法で治療されていない。

【0440】

一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、患者は、免疫療法とともにまたはそれなしで、１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法及び１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。

【0441】

一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、患者は、免疫療法とともにまたはそれなしで、少なくとも２つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法及び最大１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。

【0442】

一実施形態において、固形腫瘍は、転移性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍であり、患者は、以前の療法において進行している。一実施形態において、以前の療法は、以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法である。一実施形態において、以前の療法は、以前の化学療法（例えば、白金ベースの化学療法）である。一実施形態において、以前の療法は、以前の免疫療法である。

【0443】

一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、患者は、ＴＫＩ療法により無処置であり、免疫療法とともにまたはそれなしで、最大１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。

【0444】

一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、患者は、１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法で治療されており、以前の白金ベースの化学療法または免疫療法で治療されていない。

【0445】

一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、患者は、免疫療法とともにまたはそれなしで、１つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法及び１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。

【0446】

一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣであり、患者は、免疫療法とともにまたはそれなしで、少なくとも２つの以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法及び最大１つの以前の白金ベースの化学療法で治療されている。

【0447】

一実施形態において、固形腫瘍は、進行性ＲＯＳ１陽性固形腫瘍であり、患者は、以前の療法において進行している。一実施形態において、以前の療法は、以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法である。

【0448】

一実施形態において、ＲＯＳ１ ＴＫＩは、クリゾチニブである。一実施形態において、ＲＯＳ１ ＴＫＩは、エヌトレクチニブである。

【0449】

一実施形態において、以前の療法は、以前のＲＯＳ１ ＴＫＩ療法である。一実施形態において、ＲＯＳ１ ＴＫＩは、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、タレトレクチニブまたはレポトレクチニブである。

【0450】

一実施形態において、本明細書で使用される化合物（化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩）は、１日１回（ＱＤ）投与される。一実施形態において、化合物は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。ある特定の実施形態において、本明細書で使用される化合物は、化合物１である。

【0451】

一実施形態において、本明細書で使用される化合物（化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩）は、１日当たり（遊離塩基化合物１の重量による）約５ｍｇ～約５００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約２５ｍｇ～約２００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約５０ｍｇ～約２００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約２５ｍｇ～約１２５ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約２５ｍｇ～約１００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約５０ｍｇ～約１２５ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約５０ｍｇ～約１００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日当たり約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５または約２００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、量は、１日当たり約５ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約１０ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約１５ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約２０ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約２５ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約３０ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約３５ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約４０ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約４５ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約５０ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約７５ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約１００ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約１２５ｍｇである。一実施形態において、量は、１日当たり約１５０ｍｇである。本明細書で使用される場合、重量量とは、遊離塩基化合物１の重量量を指す。ある特定の実施形態において、本明細書で使用される化合物は、化合物１である。

【0452】

一実施形態において、本明細書で使用される化合物（化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩）は、（遊離塩基化合物１の重量による）約５ｍｇ～約５００ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、化合物は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５または約２００ｍｇの量で１日１回投与される。一実施形態において、量は、約５ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約１０ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約１５ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約２０ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約２５ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約３０ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約３５ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約４０ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約４５ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約５０ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約７５ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約１００ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約１２５ｍｇ１日１回である。一実施形態において、量は、約１５０ｍｇ１日１回である。本明細書で使用される場合、重量量とは、遊離塩基化合物１の重量量を指す。ある特定の実施形態において、本明細書で使用される化合物は、化合物１である。

【0453】

一実施形態において、本明細書で使用される化合物（化合物１、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩）は、（遊離塩基化合物１の重量による）約５ｍｇ～約５００ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約５ｍｇ～約１００ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、化合物は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５または約２００ｍｇの量で１日２回投与される。一実施形態において、量は、約５ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約１０ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約１５ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約２０ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約２５ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約３０ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約３５ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約４０ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約４５ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約５０ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約７５ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約１００ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約１２５ｍｇ１日２回である。一実施形態において、量は、約１５０ｍｇ１日２回である。本明細書で使用される場合、重量量とは、遊離塩基化合物１の重量量を指す。ある特定の実施形態において、本明細書で使用される化合物は、化合物１である。

【0454】

一実施形態において、化合物は、経口投与される。

【0455】

一実施形態において、化合物は、１つ以上の錠剤の形態において投与される。一実施形態において、錠剤は、遊離塩基化合物１の重量による約５ｍｇの単位用量強度を有する。一実施形態において、錠剤は、遊離塩基化合物１の重量による約２５ｍｇの単位用量強度を有する。

【0456】

一実施形態において、化合物は、空腹を有する対象に投与される。一実施形態において、化合物は、絶食状態での対象に投与される。一実施形態において、化合物は、対象に食物なしで投与される。一実施形態において、化合物は、対象に、水以外の食物及び／または飲料の摂取の少なくとも１時間前にかつその２時間以上後に投与される。一実施形態において、化合物は、満腹を有する対象に投与される。一実施形態において、化合物は、摂食状態での対象に投与される。一実施形態において、化合物は、対象に食物とともに投与される。一実施形態において、化合物は、食物及び／または飲料の摂取とともに投与される。

【0457】

一実施形態において、患者は、認知障害、気分障害、睡眠障害、めまい、運動失調及び体重増加からなる群から選択される１つ以上の症状における改善を、化合物の投与後に経験する。一実施形態において、患者は、認知障害、気分障害、睡眠障害、めまい、運動失調及び体重増加からなる群から選択される１つ以上の症状を、化合物の投与後に経験しない。一実施形態において、患者は、ｐＲＯＳ１、ＲＯＳ１、ｐＡＫＴ及びｐＥＲＫのうちの１つ以上の低減されたレベルを、化合物の投与後に経験する。一実施形態において、患者は、腫瘍における１つ以上のＭＡＰキナーゼ経路遺伝子の低減された発現レベルを、化合物の投与後に経験する。一実施形態において、患者は、固形腫瘍における１つ以上のＭＡＰキナーゼ経路遺伝子の低減された発現レベルを、化合物の投与後に経験する。一実施形態において、１つ以上のＭＡＰキナーゼ経路遺伝子は、ＤＵＳＰ６、ＦＯＳ、ＩＬ１Ｒ１及びＳＰＲＹ４からなる群から選択される。

【0458】

一実施形態において、がんを治療する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の形態１を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0459】

がんは、ある特定の遺伝子における改変からもたらされる制御されていない細胞増殖の疾患である。これらの改変のうちのいくつかは、シグナルを細胞外から伝達して、細胞生存、成長及び増殖を促進する膜結合タンパク質のファミリーである受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）をコードする遺伝子において発生する。異常なＲＴＫ活性化は、過剰な細胞成長をもたらし得、したがって、がんをもたらし得る。概して、ＲＴＫは、細胞外リガンドに結合するＮ末端ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達を触媒するＣ末端キナーゼドメインと、を含有する。

【0460】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ヒトＲＯＳ１の阻害剤である。ＲＯＳ１は、ＲＯＳ１遺伝子によってコードされたＲＴＫである。ヒトＲＯＳ１のリガンド及び生物学的機能は不明であるが、いくつかの他の種におけるその相同体は、細胞外リガンドに結合し、細胞分化を刺激することが示されている。例えば、マウスＲＯＳ１は、雄配偶子成熟及び生殖に必須である。ヒトにおいて、ＲＯＳ１染色体再編成は、がんの十分に立証された原因であり、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の１～２％及び他の多くのがんのサブセットを表す。これらの再編成は、ＲＯＳ１のＣ末端と、様々なパートナータンパク質のＮ末端との融合をもたらし、最も一般的なパートナータンパク質は、ＣＤ７４である。ＲＯＳ１融合物は、腫瘍成長をＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ及びＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を介して駆動する構成的キナーゼ活性を有する。小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、がんにおけるＲＯＳ１融合物を標的とするために使用されており、クリゾチニブ及びエヌトレクチニブを含む。クリゾチニブは、ＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣの治療のための最初のＦＤＡ承認ＴＫＩであった。初期応答にもかかわらず、ほとんどの患者は、クリゾチニブに対する耐性を獲得し再発する。耐性の主な機構は、溶媒フロントにおけるＧ２０３２Ｒ変異であり、これは、クリゾチニブ親和性を劇的に低減する。ＲＯＳ１－Ｇ２０３２Ｒ融合物に対する活性を有する阻害剤は、ＦＤＡ承認されておらず、これは、当該技術分野における必要性を示す。

【0461】

一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ＲＯＳ１を選択的に阻害する。一実施形態において、化合物は、ＡＬＫに優先してＲＯＳ１を選択的に阻害する。非限定的な例として、選択性の比は、約１．５倍超、約２倍超、約３倍超、約４倍超、約５倍超、約１０倍超、約２０倍超、約３０倍超、約５０倍超または約１００倍超であることができ、選択性は、手段のうちでもとりわけ、ＩＣ_５０値の比によって測定され得る。一実施形態において、ＡＬＫに優先するＲＯＳ１の選択性は、ＡＬＫに対するＩＣ_５０値対ＲＯＳ１に対するＩＣ_５０値の比によって測定される。

【0462】

一実施形態において、化合物は、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ及び／またはＴＲＢＣ）に優先してＲＯＳ１を選択的に阻害する。非限定的な例として、選択性の比は、約５倍超、約１０倍超、約５０倍超、約１００倍超、約２００倍超、約４００倍超、約６００倍超、約８００倍超、約１０００倍超、約１５００倍超、約２０００倍超、約５０００倍超、約１０，０００倍超または約２０，０００倍超であることができ、選択性は、手段のうちでもとりわけ、ＩＣ_５０値の比によって測定され得る。一実施形態において、ＴＲＫに優先するＲＯＳ１の選択性は、ＴＲＫに対するＩＣ_５０値対ＲＯＳ１対するＩＣ_５０値の比によって測定される。

【0463】

一実施形態において、ＡＬＫに優先してＲＯＳ１を選択的に阻害するための方法であって、阻害が、細胞において起こる、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ及び／またはＴＲＢＣ）に優先してＲＯＳ１を選択的に阻害するための方法であって、阻害が、細胞において起こる、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、方法は、ＲＯＳ１を有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物と接触させることを含む。一実施形態において、このような接触は、細胞において発生する。一実施形態において、このような接触は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける細胞において発生する。一実施形態において、このような接触は、本明細書で提供されるがんを有するヒト患者における細胞において発生する。

【0464】

一実施形態において、ＡＬＫに優先してＲＯＳ１を選択的に阻害するための方法であって、阻害が、がんを患う対象において起こり、当該方法が、当該対象に、有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、ＲＯＳ１に関連するがんを患う対象を治療する方法であって、当該方法が、当該対象に、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物の量を投与することによって、ＡＬＫに優先してＲＯＳ１を選択的に阻害することを含み、当該量が、ＡＬＫに優先してＲＯＳ１を選択的に阻害するのに十分である、方法が、本明細書で提供される。

【0465】

一実施形態において、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ及び／またはＴＲＢＣ）に優先してＲＯＳ１を選択的に阻害するための方法であって、阻害が、がんを患う対象において起こり、当該方法が、当該対象に、有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、ＲＯＳ１に関連するがんを患う対象を治療する方法であって、当該方法が、当該対象に、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物の量を投与することによって、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ及び／またはＴＲＢＣ）に優先してＲＯＳ１を選択的に阻害することを含み、当該量が、ＴＲＫ（例えば、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ及び／またはＴＲＢＣ）に優先してＲＯＳ１を選択的に阻害するのに十分である、方法が、本明細書で提供される。

【0466】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、ＲＯＳ１の阻害は、野生型ＲＯＳ１またはその変異の阻害を含み、ＡＬＫの阻害は、野生型ＡＬＫまたはその変異の阻害を含み、ＴＲＫの阻害は、野生型ＴＲＫまたはその変異の阻害を含む。

【0467】

本明細書で提供される方法によって治療されるがんは、肺癌、例えば、非小細胞肺癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、卵巣癌、例えば、漿液性卵巣癌、黒色腫、例えば、スピッツ様黒色腫、神経膠芽腫、胆管癌、例えば、胆管細胞癌、胃癌、結腸直腸癌、血管肉腫、未分化大細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、例えば、食道扁平上皮癌、腎臓癌、例えば、腎髄質癌または腎細胞癌、乳癌、例えば、三種陰性乳癌、甲状腺癌、例えば、乳頭様甲状腺癌、神経芽細胞腫、類上皮血管内皮腫、結腸癌、及びスピッツ様腫瘍を含むが、これらに限定されない。

【0468】

本明細書で提供される方法によって治療されるがんは、ＲＯＳ１、ＡＬＫ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ及びＴＲＫＣから選択される１つ以上の発がん性タンパク質に起源を有するがんを含む。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法によって治療されるがんは、ＲＯＳ１、ＡＬＫ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ及びＴＲＫＣから選択される１つ以上の発がん性タンパク質を対象とする治療に対して薬物耐性であるがんを含む。

【0469】

一実施形態において、本明細書で提供される方法におけるがんは、ＲＯＳ１陽性（ＲＯＳ１＋）である。本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「ＲＯＳ１陽性」（ＲＯＳ１＋）がん、疾患または障害とは、ＲＯＳ１遺伝子の不適切な高発現及び／またはＲＯＳ１遺伝子における変異の存在を特徴とするがん、疾患または障害を指す。一実施形態において、変異は、ＲＯＳ１核酸分子またはポリペプチドの生物学的活性を改変する。本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、ＲＯＳ１の「変異」または「変異体」は、ＲＯＳ１のアミノ酸もしくはヌクレオチド配列、またはそれらの断片における１つ以上の欠失、置換、挿入、逆位、重複、転座または増幅を含む。本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、ＲＯＳ１「再編成」とは、ＲＯＳ１遺伝子に関する遺伝子転座であって、ＲＯＳ１融合遺伝子及び／またはＲＯＳ１融合タンパク質をもたらし得る、遺伝子転座を指す。ＲＯＳ１融合物はまた、変異体がキナーゼリン酸化活性を保持する限り、１つ以上の欠失、置換、挿入、逆位、重複、転座もしくは増幅、またはその断片を含むことができる。

【0470】

一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、１つ以上のＲＯＳ１点変異を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法によって治療されるがんは、ＲＯＳ１キナーゼにおける１つ以上の変異を含む。一実施形態において、１つ以上のＲＯＳ１点変異は、Ｅ１９３５、Ｌ１９４７、Ｌ１９５１、Ｇ１９７１、Ｅ１９７４、Ｌ１９８２、Ｓ１９８６、Ｆ２００４、Ｅ２０２０、Ｌ２０２６、Ｇ２０３２、Ｄ２０３３、Ｃ２０６０、Ｆ２０７５、Ｌ２０８６、Ｖ２０８９、Ｖ２０９８、Ｇ２１０１、Ｄ２１１３、１９８１Ｔｉｎｓ、Ｍ２００１Ｔ及びＬ２１５５における点変異から選択される。一実施形態において、１つ以上のＲＯＳ１点変異は、Ｇ２０３２Ｒ、Ｇ２０３２Ｋ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｓ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｌ１９５１Ｒ、Ｅ１９３５Ｇ、Ｌ１９４７Ｒ、Ｇ１９７１Ｅ、Ｅ１９７４Ｋ、Ｌ１９８２Ｆ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｅ２０２０Ｋ、Ｃ２０６０Ｇ、Ｆ２０７５Ｖ、Ｖ２０８９Ｍ、Ｖ２０９８Ｉ、Ｇ２１０１Ａ、Ｄ２１１３Ｎ、Ｄ２１１３Ｇ、Ｌ２１５５Ｓ及びＬ２０８６Ｆから選択される。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｇ２０３２Ｒである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｓ１９８６Ｆである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｓ１９８６Ｙである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｌ２０２６Ｍである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｄ２０３３Ｎである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｌ２０８６Ｆである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｆ２００４Ｃである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｆ２００４Ｖである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｇ２１０１Ａである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｌ１９８２Ｆである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、Ｇ２０３２Ｒ、及びＳ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｌ２０２６ＭまたはＤ２０３３Ｎのうちの１つ以上の共変異である。

【0471】

一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、１つ以上のＲＯＳ１再編成（一実施形態において、１つの再編成）を含む。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、１つ以上のＲＯＳ１融合物（一実施形態において、１つの融合物）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法によって治療されるがんは、ＲＯＳ１融合物を含む。一実施形態において、ＲＯＳ１融合物は、ＳＬＣ３４Ａ２、ＣＤ７４、ＴＰＭ３、ＳＤＣ４、ＥＺＲ、ＬＲＩＧ３、ＫＤＥＬＲ２、ＣＥＰ７２、ＣＬＴＬ、ＣＴＮＮＤ２、ＧＯＰＣ（例えば、ＧＯＰＣ－Ｓ、ＧＯＰＣ－Ｌ）、ＧＰＲＣ６Ａ、ＬＩＭＡ１、ＬＲＩＧ３、ＭＳＮ、ＭＹＯ５Ｃ、ＯＰＲＭ１、ＳＬＣ６Ａ１７ ＳＬＭＡＰ、ＳＲＳＦ６、ＴＦＧ、ＴＭＥＭ１０６Ｂ、ＴＰＤ５２Ｌ１、ＺＣＣＨＣ８、ＣＣＤＣ６、ＣＡＰＲＩＮ１、ＣＥＰ８５Ｌ、ＣＨＣＨＤ３、ＣＬＩＰ１、ＥＥＦ１Ｇ、ＫＩＦ２１Ａ、ＫＬＣ１、ＳＡＲＴ３、ＳＴ１３、ＴＲＩＭ２４、ＥＲＣ１、ＦＩＰ１Ｌ１、ＨＬＡＡ、ＫＩＡＡ１５９８、ＭＹＯ５Ａ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＷＷＰ２Ａ、ＦＮ１、ＹＷＨＡＥ、ＣＣＤＣ３０、ＮＣＯＲ２、ＮＦＫＢ２、ＡＰＯＢ、ＰＬＧ、ＲＢＰ４及びＧＯＬＧＢ１から選択される融合パートナーのうちの１つとのものである。一実施形態において、ＲＯＳ１融合物は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１融合物である。一実施形態において、ＲＯＳ１融合物は、ＳＤＣ４－ＲＯＳ１融合物である。一実施形態において、ＲＯＳ１融合物は、ＥＺＲ－ＲＯＳ１融合物である。一実施形態において、ＲＯＳ１融合物は、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１融合物である。一実施形態において、ＲＯＳ１融合物は、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１融合物（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ）である。一実施形態において、ＲＯＳ１融合物は、ＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ１融合物である。

【0472】

一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、１つのＲＯＳ１再編成及び１つ以上のＲＯＳ１点変異を含む。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１、ＥＺＲ－ＲＯＳ１、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ）及びＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ１からの１つ以上のＲＯＳ１再編成、ならびにＦ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ及びＧ２０３２Ｒから選択される１つ以上のＲＯＳ１点変異を含む。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１、ＥＺＲ－ＲＯＳ１及びＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１からの１つ以上のＲＯＳ１再編成、ならびにＧ２１０１ＡのＲＯＳ１点変異を含む。

【0473】

一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｃである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｖである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｇ２１０１Ａである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｓ１９８６Ｆである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｌ２０２６Ｍである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｄ２０３３Ｎである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＥＺＲ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｃである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＥＺＲ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｖである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＥＺＲ－ＲＯＳ１ Ｇ２１０１Ａである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＥＺＲ－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｃである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｖである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１ Ｇ２１０１Ａである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｃ（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ Ｆ２００４Ｃ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ Ｆ２００４Ｃ）である。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｖ（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ Ｆ２００４Ｖ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ Ｆ２００４Ｖ）である。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ Ｇ２０３２Ｒ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ Ｇ２０３２Ｒ）である。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｃである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ１ Ｆ２００４Ｖである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＥＰ８５Ｌ－ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒである。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１ Ｌ１９８２Ｆ（例えば、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｓ Ｌ１９８２Ｆ、ＧＯＰＣ－ＲＯＳ１－Ｌ Ｌ１９８２Ｆ）である。一実施形態において、ＲＯＳ１変異は、ＣＤ７４－ＲＯＳ１ Ｌ１９８２Ｆである。

【0474】

一実施形態において、ＲＯＳ１＋がんは、ＦＤＡ承認試験または当該技術分野で既知の他の試験によって決定される。使用され得る試験は、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．によるＯｎｃｏｍｉｎｅ（商標）Ｄｘ Ｔａｒｇｅｔ Ｔｅｓｔ（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者からのホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍（ＦＦＰＥ）組織試料から単離されたＤＮＡ及びＲＮＡにおける２３個の遺伝子における配列多様性を、Ｉｏｎ ＰＧＭ Ｄｘ Ｓｙｓｔｅｍシステムを使用して検出するための標的高スループット並列シーケンシング技術を使用する定性インビトロ診断試験）；Ｖｙｓｉｓ ＲＯＳ１ Ｂｒｅａｋ Ａｐａｒｔ ＦＩＳＨ Ｐｒｏｂｅ Ｋｉｔ（ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）組織検体において、６ｑ２２におけるＲＯＳ１遺伝子再編成を含む再編成を、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を介して検出するための定性試験）、または局所診断試験を介する逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）もしくは次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を含む。

【0475】

また、がん（例えば、ＲＯＳ１陽性がん）を有する対象を治療する方法であって、がんを有し第１のＲＯＳ１阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料におけるがん細胞が、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、対象が１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物を、単剤療法としてまたは別の抗がん剤とともに投与することと、を含む、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、第１のＲＯＳ１阻害剤での治療に対する増加した耐性を、がん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態において、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置２０３２、２０３３、１９８６、２０２６、１９５１、１９３５、１９４７、１９７１、１９７４、１９８２、２００４、２０２０、２０６０、２０７５、２０８９、２０９８、２１０１、２１１３、２１５５、２０３２及び２０８６のうちの１つ以上における置換を含むことができ、例えば、Ｇ２０３２Ｒ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｓ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｌ１９５１Ｒ、Ｅ１９３５Ｇ、Ｌ１９４７Ｒ、Ｇ１９７１Ｅ、Ｅ１９７４Ｋ、Ｌ１９８２Ｆ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｅ２０２０Ｋ、Ｃ２０６０Ｇ、Ｆ２０７５Ｖ、Ｖ２０８９Ｍ、Ｖ２０９８Ｉ、Ｇ２１０１Ａ、Ｄ２１１３Ｎ、Ｄ２１１３Ｇ、Ｌ２１５５Ｓ、Ｌ２０３２Ｋ及びＬ２０８６Ｆを含むことができる。いくつかの実施形態において、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知のいずれかの抗がん剤である。例えば、別の抗がん剤は、別のＲＯＳ１阻害剤（例えば、第２のＲＯＳ１阻害剤）であることができる。

【0476】

一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ＣＮＳ浸透性化合物である。一実施形態において、有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物の（例えば、経口または静脈内）投与後に、化合物は、ＣＮＳ（例えば、血液脳関門）に浸透することができ、ＲＯＳ１を阻害する（例えば、選択的に阻害する）のに依然として十分である、ＣＮＳ（例えば、脳）における濃度を達成することができる。

【0477】

一実施形態において、がんのＣＮＳ転移を治療するための方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の形態１を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、ＣＮＳ転移は、脳転移である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋がんである。

【0478】

いくつかの実施形態において、化合物は、ヒトトロポミオシン受容体キナーゼＡ、ＢまたはＣの阻害剤である。ある特定の実施形態において、変異型または非変異型ＲＯＳ１またはＡＬＫの阻害のための化合物のＩＣ_５０は、野生型トロポミオシン受容体キナーゼＡ、ＢまたはＣの阻害のための化合物のＩＣ_５０の５分の１以下である。ＴＲＫ阻害、特に、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるＴＲＫ阻害は、めまい／運動失調／歩行障害、知覚異常、体重増加及び認知変化を含む有害反応に関連している。

【0479】

いくつかの実施形態において、がん（例えば、ＲＯＳ１陽性がん）のための治療を必要としている対象における有害事象を最小化する方法であって、方法が、対象に、治療有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の形態１を投与することを含み、方法が、ＴＲＫ阻害剤に関連する有害事象を最小化する、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、がんは、ＲＯＳ１関連がんである。いくつかの実施形態において、有害事象は、ＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象のうちの１つ以上である。

【0480】

本明細書で使用される場合、有害事象を「最小化する」とは、ＴＲＫ阻害剤（例えば、エヌトレクチニブ、レポトレクチニブまたはロルラチニブ）で治療される対象または患者集団における有害事象のパラダイム発生率と比較して、対象または患者集団における有害事象の発生率における低減を指す。いくつかの実施形態において、有害事象の発生率とは、対象または患者集団にわたる具体的な有害事象の頻度または百分率を指す。いくつかの実施形態において、有害事象の発生率とは、個別の対象によって経験される有害事象の総数を指す。いくつかの実施形態において、有害事象を最小化することとは、ＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を最小化することを指す。いくつかの実施形態において、ＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を最小化することとは、患者集団の４０％未満がＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を有することを意味する。いくつかの実施形態において、ＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を最小化することとは、患者集団の３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満または５％未満がＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を有することを意味する。いくつかの実施形態において、ＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を最小化することとは、患者集団の１２％未満が、２つ以上のＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を有することを意味する。いくつかの実施形態において、ＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を最小化することとは、患者集団の１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満または３％未満が、２つ以上のＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象を有することを意味する。

【0481】

いくつかの実施形態において、ＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象とは、以下、めまい、運動失調、歩行障害、知覚異常、体重増加、過食、知覚異常、異常運動、認知変化、発話効果（例えば、構音障害、緩徐発話または発話障害）、気分障害（例えば、易刺激性、不安、抑うつ、情動不安定性、人格変化、気分変動、情動障害、攻撃性、激越、気分変化、抑うつ気分、多幸気分または躁病）及び認知障害（例えば、記憶障害、認知障害、健忘、錯乱、注意力障害、せん妄、精神的機能障害、注意欠如多動症、認知症、睡眠障害または読字障害）のうちの１つ以上を指す。

【0482】

一実施形態において、がん治療におけるＴＲＫ関連ＣＮＳ副作用または有害事象を予防または制限するための方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の形態１を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、方法は、ＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象の発生を予防する。一実施形態において、方法は、ＴＲＫ関連ＣＮＳ有害事象の発生の頻度を制限する。一実施形態において、方法は、ＴＲＫ関連副作用の重症度を制限する。一実施形態において、低減されたＴＲＫ関連副作用を有する、がんのＣＮＳ転移を治療するための方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の形態１を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、ＣＮＳ副作用または有害事象における低減／制限／予防は、統計的試料において、標準治療、例えば、ＲＯＳ１＋及び／またはＡＬＫ＋がんのための承認されたＲＯＳ１及び／またはＡＬＫ阻害剤（例えば、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、ロルラチニブまたはレポトレクチニブ）と比較して決定される。一実施形態において、ＴＲＫ関連副作用は、ＴＲＫＢ関連ＣＮＳ副作用である。一実施形態において、ＴＲＫ関連ＣＮＳ副作用または有害事象は、めまい、運動失調、歩行障害、知覚異常、体重増加、認知障害、気分障害または睡眠障害である。

【0483】

一実施形態において、がんを治療するための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の形態１を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１関連がんである。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋がんである。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１であると特定される。

【0484】

一実施形態において、ＲＯＳ１＋がんを治療するための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の形態１を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0485】

一実施形態において、対象におけるがんを治療するための方法であって、（ｉ）対象におけるがんがＲＯＳ１＋であると特定することと、（ｉｉ）対象に、治療有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の形態１を投与することと、を含む、方法が、本明細書で提供される。

【0486】

一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、固形腫瘍である。一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、進行性固形腫瘍である。一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、局所進行性固形腫瘍である。一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、肺癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）、胆管癌、例えば、胆管細胞癌、卵巣癌、例えば、漿液性卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、血管肉腫、黒色腫、例えば、スピッツ様黒色腫、類上皮血管内皮腫、食道癌、例えば、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）、腎臓癌、例えば、腎髄質癌もしくは腎細胞癌、乳癌、例えば、三種陰性乳癌、結腸癌、甲状腺癌、例えば、乳頭様甲状腺癌、スピッツ様腫瘍、膵癌、炎症性肝細胞腺腫、または神経芽細胞腫である。

【0487】

一実施形態において、がんは、肺癌である。一実施形態において、がんは、非小細胞肺癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋非小細胞肺癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性非小細胞肺癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋非小細胞肺癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された非小細胞肺癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋非小細胞肺癌である。一実施形態において、がんは、気管支癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋気管支癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性気管支癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋気管支癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された気管支癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋気管支癌である。

【0488】

一実施形態において、がんは、神経膠芽腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性神経膠芽腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋神経膠芽腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断された神経膠芽腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋神経膠芽腫である。

【0489】

一実施形態において、がんは、ＩＭＴである。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋ＩＭＴである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＩＭＴである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋ＩＭＴである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＩＭＴである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋ＩＭＴである。

【0490】

一実施形態において、がんは、胆管癌である。一実施形態において、がんは、胆管細胞癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋胆管細胞癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性胆管細胞癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋胆管細胞癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された胆管細胞癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋胆管細胞癌である。

【0491】

一実施形態において、がんは、卵巣癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋卵巣癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性卵巣癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋卵巣癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された卵巣癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋卵巣癌である。一実施形態において、卵巣癌は、漿液性卵巣癌である。一実施形態において、卵巣癌は、高悪性度漿液性卵巣癌である。

【0492】

一実施形態において、がんは、胃癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋胃癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性胃癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋胃癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された胃癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋胃癌である。

【0493】

一実施形態において、がんは、結腸直腸癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋結腸直腸癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性結腸直腸癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋結腸直腸癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された結腸直腸癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋結腸直腸癌である。

【0494】

一実施形態において、がんは、血管肉腫である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋血管肉腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性血管肉腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋血管肉腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断された血管肉腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋血管肉腫である。

【0495】

一実施形態において、がんは、黒色腫である。一実施形態において、がんは、スピッツ様腫瘍である。一実施形態において、がんは、スピッツ様黒色腫である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋スピッツ様黒色腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性スピッツ様黒色腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋スピッツ様黒色腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたスピッツ様黒色腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋スピッツ様黒色腫である。

【0496】

一実施形態において、がんは、類上皮血管内皮腫である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋類上皮血管内皮腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性類上皮血管内皮腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋類上皮血管内皮腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断された類上皮血管内皮腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋類上皮血管内皮腫である。

【0497】

一実施形態において、がんは、食道癌である。一実施形態において、がんは、ＥＳＣＣである。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋ＥＳＣＣである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＥＳＣＣである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋ＥＳＣＣである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＥＳＣＣである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋ＥＳＣＣである。

【0498】

一実施形態において、がんは、腎臓癌である。一実施形態において、がんは、腎髄質癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋腎髄質癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性腎髄質癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋腎髄質癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された腎髄質癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋腎髄質癌である。一実施形態において、がんは、腎細胞癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋腎細胞癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性腎細胞癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋腎細胞癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された腎細胞癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋腎細胞癌である。

【0499】

一実施形態において、がんは、乳癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋乳癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性乳癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋乳癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された乳癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋乳癌である。一実施形態において、乳癌は、三種陰性乳癌である。

【0500】

一実施形態において、がんは、結腸癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋結腸癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性結腸癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋結腸癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された結腸癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋結腸癌である。

【0501】

一実施形態において、がんは、甲状腺癌である。一実施形態において、がんは、乳頭様甲状腺癌である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋乳頭様甲状腺癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性乳頭様甲状腺癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋乳頭様甲状腺癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断された乳頭様甲状腺癌である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋乳頭様甲状腺癌である。

【0502】

一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋神経膠腫（例えば、グレード１、グレード２、グレード３またはグレード４）である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性神経膠腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋神経膠腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋神経膠腫である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋神経膠芽腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋神経膠芽腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性神経膠芽腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋神経膠芽腫である。一実施形態において、がんは、神経芽細胞腫である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋神経芽細胞腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性神経芽細胞腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋神経芽細胞腫である。一実施形態、がんは、新たに診断された神経芽細胞腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋神経芽細胞腫である。

【0503】

一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋膵癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性膵癌である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋膵癌である。一実施形態、がんは、新たに診断された神経芽細胞腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋膵癌である。

【0504】

一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋炎症性肝細胞腺腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性炎症性肝細胞腺腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋炎症性肝細胞腺腫である。一実施形態、がんは、新たに診断された神経芽細胞腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋炎症性肝細胞腺腫である。

【0505】

一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がんまたはＡＬＫ＋がん）は、血液癌である。一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がんまたはＡＬＫ＋がん）は、リンパ腫である。一実施形態において、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である。一実施形態において、リンパ腫は、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。また、血液癌に加えて、ＲＯＳ１＋またはＡＬＫ＋である他の血液障害または血液悪性腫瘍を治療するための方法が、本明細書で提供される。

【0506】

一実施形態において、がんは、ＡＬＣＬである。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋ＡＬＣＬである。一実施形態において、がんは、ＡＬＫ＋ＡＬＣＬである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＡＬＣＬである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋ＡＬＣＬである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＡＬＫ＋ＡＬＣＬである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＡＬＣＬである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋ＡＬＣＬである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋ＡＬＣＬである。

【0507】

一実施形態において、がんは、ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、がんは、ＡＬＫ＋ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＡＬＫ＋ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＤＬＢＣＬである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋ＤＬＢＣＬである。

【0508】

一実施形態において、がんは、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がんは、ＲＯＳ１＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がんは、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＲＯＳ１＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がんは、再発性または抵抗性ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断された大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＲＯＳ１＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がんは、新たに診断されたＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、新たに診断されたものである。一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、以前に治療されていない。

【0509】

一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、再発性または抵抗性である。一実施形態において、がんは、再発性である。一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、抵抗性である。

【0510】

一実施形態において、対象は、以前に治療されていない。一実施形態において、対象は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法により無処置である。一実施形態において、対象は、１つ以上の以前の療法ラインを受容している。一実施形態において、対象は、２つ以上の以前の療法ラインを受容している。一実施形態において、対象は、以前の療法ラインのうちの１つ以上に対する耐性を発症している。一実施形態において、以前の療法は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を含む。一実施形態において、以前のＴＫＩ療法は、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリグチニブ、ロルラチニブ、エヌトレクチニブ、レポトレクチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ、タレトレクチニブ、メレスチニブ、マシチニブ及びエンサルチニブのうちの１つ以上での治療を含む。一実施形態において、以前の療法は、１つ以上の化学療法を含む。一実施形態において、１つ以上の化学療法は、ＴＫＩ療法に加えてのものである。

【0511】

一実施形態において、がんは、進行性がん、例えば、ＴＫＩによる以前の治療後に再発した進行性がん、またはそれに対して抵抗性もしくは耐性である進行性がんである。

【0512】

一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対して耐性である。

【0513】

一実施形態において、がんは、耐性肺癌である。一実施形態において、がんは、耐性非小細胞肺癌である。一実施形態において、がんは、ＴＫＩに対して耐性である非小細胞肺癌である。一実施形態において、がんは、ＴＫＩに対して耐性であるＲＯＳ１＋非小細胞肺癌である。

【0514】

一実施形態において、がんは、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）である。一実施形態において、がんは、進行性肺癌、例えば、ＴＫＩによる以前の治療後に再発した進行性肺癌またはそれに対して抵抗性である進行性肺癌である。

【0515】

一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、第１の治療ラインとして投与される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、第２の治療ラインとして投与される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、第３または第４の治療ラインとして投与される。

【0516】

一実施形態において、がん（またはＲＯＳ１＋がん）は、転移性である。一実施形態において、がんは、ＣＮＳ転移を有する。一実施形態において、がんは、脳転移を有する。一実施形態において、がんは、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。一実施形態において、がんは、転移性ＲＯＳ１＋ＮＳＣＬＣである。

【0517】

一実施形態において、転移性ＲＯＳ１＋非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者を治療するための方法であって、患者に、治療有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の形態１を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0518】

一実施形態において、患者は、成人患者である。一実施形態において、患者は、小児患者である。

【0519】

一実施形態において、転移性ＲＯＳ１＋ＮＳＣＬＣを有する成人患者を治療するための方法であって、患者に、治療有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の形態１を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0520】

一実施形態において、転移性ＲＯＳ１＋ＮＳＣＬＣを有する成人患者を治療するための方法であって、方法が、患者に、治療有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の形態１を投与することを含み、患者が、少なくとも１つの以前のＴＫＩ療法において進行しているかまたはそれに対して不耐性である、方法が、本明細書で提供される。

【0521】

一実施形態において、溶媒フロント変異Ｇ２０３２Ｒを有するＲＯＳ１＋である転移性ＮＳＣＬＣを有する成人患者を治療するための方法であって、方法が、患者に、治療有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の形態１を投与することを含み、患者が、少なくとも１つの以前のＴＫＩ療法において進行しているかまたはそれに対して不耐性である、方法が、本明細書で提供される。

【0522】

一実施形態において、ＲＯＳ１関連（またはＲＯＳ１＋）がんを治療することを必要としている対象においてそれを行う方法であって、がんが、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対して耐性になっており、方法が、対象に、治療有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の形態１を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0523】

一実施形態において、ＲＯＳ１関連（またはＲＯＳ１＋）がんを治療することを必要としている対象においてそれを行う方法であって、がんが、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対して耐性になっており、がんが、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異を有するとして特定されており、方法が、対象に、治療有効量の本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の形態１を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、１９８６、２００４、２０２６、２０３２及び２０３３から選択されるアミノ酸位置における１つ以上のアミノ酸置換を含む。一実施形態において、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、Ｓ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｇ２０３２Ｒ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｌ２０８６Ｆ及びＧ２１０１Ａから選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。一実施形態において、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、Ｇ２０３２Ｒである。一実施形態において、１つ以上のＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、Ｇ２０３２Ｒ、及びＳ１９８６Ｆ、Ｓ１９８６Ｙ、Ｆ２００４Ｃ、Ｆ２００４Ｖ、Ｌ２０２６Ｍ、Ｄ２０３３ＮまたはＧ２１０１Ａのうちの１つ以上を含む。一実施形態において、ＲＯＳ１阻害剤耐性変異は、Ｌ２０８６Ｆである。

【0524】

一実施形態において、ＴＫＩは、ＲＯＳ１阻害剤である。一実施形態において、ＴＫＩは、ＡＬＫ阻害剤である。一実施形態において、ＴＫＩは、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリグチニブ、ロルラチニブ、エヌトレクチニブ、レポトレクチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ、メレスチニブ、タレトレクチニブ、マシチニブまたはエンサルチニブである。一実施形態において、ＴＫＩは、クリゾチニブである。一実施形態において、ＴＫＩは、エヌトレクチニブである。

【0525】

ある特定の実施形態において、対象は、がんの第１の治療ライン後に再発している。他の実施形態において、対象は、がんの第２の治療ライン後に再発している。

【0526】

ある特定の実施形態において、がんを治療または予防するための方法は、１つ以上の応答、例えば、増加したアポトーシス、腫瘍成長の阻害、腫瘍転移の低減、腫瘍転移の阻害、微小血管密度の低減、減少した新血管新生、腫瘍遊走の阻害、腫瘍退縮及び対象の増加した生存によって実証され得る。

【0527】

５．６．併用療法
いくつかの実施形態において、がんを治療または予防する方法は、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物の形態１を、１つ以上の他の化学療法剤（複数可）と合同して投与することを含み得る。

【0528】

本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「合同して」または「との組み合わせで」は、他の薬剤、及び本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物が、同時に投与されなければならず、及び／または送達のために一緒に処方されなければならないことを意味することは意図されていないが、これらの送達方法は、本開示の範囲内である。本明細書で提供される化合物は、１つ以上の他の薬剤（例えば、１つ以上の他の追加の薬剤）と同時に投与されてもよく、その前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１２週間または１６週間前に）投与されてもよく、またはその後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１２週間または１６週間後に）投与されてもよい。概して、それぞれの治療剤は、この特定の薬剤について決定された用量で及び／または時間スケジュールにおいて投与される。他の治療剤は、本明細書で提供される化合物とともに、単一の組成物中で投与されてもよくまたは別個に異なる組成物中で投与されてもよい。また、三重療法が、本明細書で企図される。

【0529】

本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物と合同して投与され得る化学療法剤は、１－アミノ－４－フェニルアミノ－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート（アシッドブルー２５）、１－アミノ－４－［４－ヒドロキシフェニル－アミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－アミノフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［１－ナフチルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－フルオロ－２－カルボキシフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［２－アントラセニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、ＡＢＴ－２６３、アファチニブマレイン酸塩、アキシチニブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、ＡＰＣＰ、アスパラギナーゼ、ＡＺＤ５３６３、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、β－メチレン－ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエンエストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ＧＳＫ１１２０２１２、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫ－２２０６、ムタマイシン、Ｎ－（４－スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペリフォシン、ＰＦ－０４６９１５０２、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、ＰＰＡＤＳ、プロカルバジン、ケルセチン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、リアクティブブルー２、リツキシマブ、ロロフィリン、ロミデプシン、ルカパリブ、セルメチニブ、シロリムス、２，４－ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トナポフィリン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びボリノスタット（ＳＡＨＡ）を含む。他の実施形態において、本明細書で提供される化合物と合同して投与され得る化学療法剤は、ＡＢＴ－２６３、デキサメタゾン、５－フルオロウラシル、ＰＦ－０４６９１５０２、ロミデプシン及びボリノスタット（ＳＡＨＡ）を含む。他の実施形態において、本明細書で提供される化合物と合同して投与され得る化学療法剤は、１－アミノ－４－フェニルアミノ－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート（アシッドブルー２５）、１－アミノ－４－［４－ヒドロキシフェニル－アミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－アミノフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［１－ナフチルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［４－フルオロ－２－カルボキシフェニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、１－アミノ－４－［２－アントラセニルアミノ］－９，１０－ジオキソ－９，１０－ジヒドロアントラセン－２－スルホネート、ＡＰＣＰ、β－メチレン－ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、Ｎ－（４－スルファモイルフェニルカルバモチオイル）ピバルアミド、ＮＦ２７９、ＮＦ４４９、ＰＰＡＤＳ、ケルセチン、リアクティブブルー２、ロロフィリン ２，４－ジニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、スマリン及びトナポフィリンを含む。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、生物製剤、例えば、ＡＤＣまたはＭＥＴ抗体である。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、ＭＥＴ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、別のＡＬＫ阻害剤またはＲＯＳ１阻害剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の白金ベースの化学療法及び／または免疫療法（例えば、チェックポイント阻害剤）とともに使用される。

【0530】

多くの併用療法が、がんの治療のために開発されている。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物の形態１）は、１つ以上の併用療法と合同して投与され得る。本明細書で提供される化合物が合同して投与され得る併用療法の例が、表１に含まれている。

【表1】

【0531】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供される合同療法は、他のタイプの化学療法剤、例えば、免疫腫瘍学的薬剤との合同投与を含む。がん細胞は、しばしば、免疫系によって認識され得る特異的細胞表面抗原を有する。したがって、免疫腫瘍学的薬剤、例えば、モノクローナル抗体は、がん細胞抗原に選択的に結合することができ、細胞死をもたらすことができる。他の免疫腫瘍学的薬剤は、先天免疫応答の腫瘍媒介性阻害を抑制することができるか、またはそうでなければ、免疫応答を活性化することができ、したがって、免疫系による腫瘍の認識を容易にすることができる。例示的な抗体免疫腫瘍学的薬剤は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス、アポリズマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ及びトレメリムマブを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体免疫腫瘍学的薬剤は、抗ＣＤ７３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗ＣＤ３９ ｍＡｂ、抗ＰＤ－１ ｍＡｂ及び抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂから選択される。したがって、いくつかの実施形態において、本明細で提供される方法は、１つ以上の免疫腫瘍学的薬剤、例えば、上記の薬剤の合同投与を含む。

【0532】

いくつかの実施形態において、併用療法は、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物の形態１と、ＳＨ２阻害剤、例えば、ＣＧＰ７８８５０、ＣＰＧ８５７９３、Ｃ９０、Ｃ１２６、Ｇ７－１８ＮＡＴＥ、Ｇ７－Ｂ１及びＮＳＣ６４２０５６との合同投与を含む。

【0533】

いくつかの実施形態において、併用療法は、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物の形態１と、ＥＲＫ１／２阻害剤、例えば、ＡＳＮ００７、ＧＤＣ－０９９４、ＫＯ－９４７、ＬＴＴ４６２、ＬＹ３２１４９９６、ＭＫ－８３５３、ウリキセルチニブとの合同投与を含む。いくつかの実施形態において、併用療法は、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物の形態１と、ＭＥＫ阻害剤、例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ＰＤ－３２５９０１、ＣＩ－１０４０及びＴＡＫ－７３３との合同投与を含む。

【0534】

いくつかの実施形態において、併用療法は、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物の形態１と、ＪＮＪ－３８８７７６０５、ＰＦ－０４２１７９０３、フォレチニブ、ＡＭＧ４５８、チバンチニブ、カボザンチニブ、クリゾチニブ、カプマチニブ塩酸塩、テポチニブ塩酸塩及びサボリチニブから選択されるＭＥＴ阻害剤との合同投与を含む。

【0535】

いくつかの実施形態において、併用療法は、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物の形態１と、ＴＮＯ－１５５、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８またＲＬＹ－１９７１から選択されるＳＨＰ２阻害剤との合同投与を含む。

【0536】

いくつかの実施形態において、併用療法は、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物の形態１と、アリスキレン、カプトプリル、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アジルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリルから選択されるＲＡＳ阻害剤との合同投与を含む。

【0537】

いくつかの実施形態において、併用療法は、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物の形態１を、ＴＫＩとの組み合わせで投与することを含む。一実施形態において、ＴＫＩは、ＲＯＳ１阻害剤である。一実施形態において、ＴＫＩは、ＡＬＫ阻害剤である。一実施形態において、ＴＫＩは、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリグチニブ、ロルラチニブ、エヌトレクチニブ、レポトレクチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ、メレスチニブ、タレトレクチニブ、マシチニブまたはエンサルチニブである。一実施形態において、ＴＫＩは、クリゾチニブである。一実施形態において、ＴＫＩは、エヌトレクチニブである。一実施形態において、ＴＫＩは、アレクチニブである。一実施形態において、ＴＫＩは、ブリグチニブである。

【0538】

いくつかの実施形態において、併用療法は、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物の形態１と、抗ＰＤ－１療法との合同投与を含む。ある特定の実施形態において、併用療法は、本明細で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、オキサリプラチンとの合同投与を含む。他の実施形態において、併用療法は、本明細で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物と、ドキソルビシンとの合同投与を含む。

【0539】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物の形態１は、がん治療の非化学的方法と合同して投与され得る。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物の形態１は、放射線療法と合同して投与され得る。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物の形態１は、手術、熱アブレーション、集束超音波療法、寒冷療法またはこれらのいずれかの組み合わせと合同して投与され得る。

【0540】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供される固体形態または薬学的組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物の形態１は、本明細書で提供される１つ以上の他の化合物と合同して投与され得る。また、このような組み合わせは、他の治療剤、例えば、がん、免疫学的または神経学的疾患の治療に好適な他の薬剤、例えば、上記で特定される薬剤と合同して投与され得る。ある特定の実施形態において、１つ以上の追加の化学療法剤を、本明細書で提供される化合物と合同して投与することは、相乗効果を提供する。ある特定の実施形態において、１つ以上の追加の化学療法剤を合同して投与することは、相加効果を提供する。

【実施例】

【0541】

６．実施例
以下で提供される実施例及び調製物は、本明細書で提供される化合物及びこのような化合物を調製する方法を更に説明及び例示する。本開示の範囲は、以下の実施例及び調製物の範囲によってなんら限定されないことを理解されたい。以下の実施例において、単一キラル中心を有する分子は、別途記載されない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、別途記載されない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一エナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法によって得られ得る。

【表2】

【0542】

実施例１．化合物１の調製
スキーム１．化合物６の合成。

【化22】

化合物１１の合成。反応器に、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール（１．５０ｋｇ、１５．６モル）及びＤＭＦ（４．５Ｌ、３体積）を、２０～３０℃で窒素下で投入した。反応器を、５０～６０℃に加熱し、次いで、ＰＯＣｌ_３（４．７８ｋｇ、３１．２モル、２当量）を、５０～６０℃で１～１．５時間にわたって滴加した。添加が完了した後に、混合物を、１６時間７０～８０℃でかき混ぜた。次いで、混合物を、１５～２０℃に冷却し、水（７．５Ｌ、５体積）中に１５～３５℃で緩徐に滴加した。添加が完了した後に、混合物を、１時間２５～３５℃でかき混ぜた。次いで、ＮａＯＨ水溶液（９Ｌ、５０重量％）を滴加して、ｐＨを６～８に３５℃未満で調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５体積×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４（１．０ｋｇ）上で乾燥させ、４０～５０℃で濃縮して、粗化合物１１を得た。粗化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３×のシリカゲル、１００～２００メッシュ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン＝１：１０～１：２）によって精製して、化合物１０を、基準試料と一致する^１Ｈ ＮＭＲ特徴を有する淡黄色の油（１．５２ｋｇ、９８．３％／２２０ｎｍ、収率７８．６％）として得た。

【0543】

化合物１０の合成。５０Ｌの反応器に、ＮＭＰ（１２Ｌ、８体積）及びＮＩＳ（１２．２ｋｇ、２．５当量）を、２０～３０℃で投入した。混合物を、８０～８５℃に加熱し、その時点で、ＮＭＰ（３Ｌ、２体積）中の２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１．５ｋｇ、１．０当量）の溶液を、１～１．５時間にわたって８０～８５℃で添加した。添加が完了した後に、混合物を、１～２時間８０～８５℃でかき混ぜた。次いで、混合物を、２０～２５℃に冷却し、水（９０Ｌ）中に、０～１０℃でかき混ぜながら注いだ。次いで、混合物を、１時間０～１０℃でかき混ぜ、濾過した。湿った濾過ケークを、水（１５Ｌ）中で１～２時間２０～２５℃で粉砕し、再び濾過した。濾過ケークを、水（５Ｌ）で洗浄し、６０℃で乾燥させて、化合物９を、基準試料と一致する^１Ｈ ＮＭＲ特徴を有する黄色の固体（４．６６ｋｇ、９８％／２１０ｎｍ、０．２％のＫＦ、収率６７％）として得た。

【0544】

化合物９の合成。１００Ｌの反応器に、４，５－ジヨード－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（４．６ｋｇ、１．０当量）及びＤＭＦ（２３Ｌ、５体積）を、２０～２５℃で投入した。反応混合物を、－１０～０℃にＮ_２下で冷却した。ヨウ化メチル（２．４５ｋｇ、１．２当量）を、反応器に、１．０時間にわたって－１０～０℃で添加した。添加が完了した後に、反応混合物を、２～３時間－１０～０℃でかき混ぜた。次いで、水（２３Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（２３Ｌ）を、反応器に添加し、混合物を、１．０時間５～１５℃でかき混ぜた。この時間後に、混合物を濾過し、続いて、水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２３Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機相を、ブライン（１５Ｌ×２）で洗浄し、濃縮して、溶媒を、約１２Ｌの体積が残るまで除去した。混合物を、５５～６０℃に加熱し、ｎ－ヘプタン（４Ｌ）を緩徐に添加し、続いて、１．０時間５５～６０℃でかき混ぜた。この時点で、混合物を、１５～２０℃に冷却し、濾過した。濾過ケークを、ｎ－ヘプタン（２Ｌ）で洗浄した。固体を、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって更に精製して、化合物８を、基準試料と一致する^１Ｈ ＮＭＲ特徴を有するオフホワイトの固体（２．１５ｋｇ、９９．９／２４０ｎｍ、収率４５％）として得た。

【0545】

化合物８の合成。１００Ｌの反応器に、化合物９（２．１ｋｇ、６．２７モル、１．０５当量）及びＴＨＦ（１７Ｌ）を投入し、１０～２０分間１０～２０℃でＮ_２下でかき混ぜた。混合物を、－３５～－２５℃にかき混ぜながら冷却し、次いで、混合物に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２．９９Ｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ、５．９８モル）を、－３５～－２５℃で１時間にわたって緩徐に投入した。混合物を、更に１時間－１０～０℃でかき混ぜた。次いで、ＴＨＦ（４Ｌ）中の化合物１１（７４２ｇ、５．９８モル）の溶液を、反応器内に、１～２時間にわたって－１５～０℃で緩徐に投入し、次いで、混合物を、更に１６時間０～２０℃でかき混ぜた。この時点で、混合物を、０～５℃に冷却し、混合物に、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５ｋｇ／１５Ｌの水）を、５～２０℃で投入した。酢酸エチル（２０Ｌ）を添加し、混合物を、０．５時間かき混ぜ、分離した。水層を、追加のＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）抽出した。組み合わされた有機相を、ブライン（５重量％、２０Ｌ）で洗浄した。有機相を、減圧下で４０～４５℃で、溶媒が蒸留されなくなるまで濃縮した。ヘプタン（４．２Ｌ×２）を添加し、溶媒を、減圧下で４０～４５℃で、約２体積まで再び濃縮した。酢酸エチル（２．１Ｌ）を、４０～４５℃で添加し、続いて、ヘプタン（６．３Ｌ）を、１時間にわたって４０～４５℃で添加した。混合物を、２０～２５℃に１～２時間にわたってかき混ぜながら冷却し、濾過した。固体を、オーブンにおいて５５～６０℃で、一定の重量まで２０時間にわたって乾燥させて、化合物８を、オフホワイトの固体（１．５７ｋｇ、９９．４％／２２０ｎｍ、９８．８重量％、収率７９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0546】

化合物６の合成。化合物８（１．５０ｋｇ、４．５モル）及びＤＣＭ（１５Ｌ、１０体積）を、５０Ｌの反応器内に投入し、１０～２０分間１５～２０℃でかき混ぜた。次いで、溶液を、－５～０℃にＮ_２下でかき混ぜながら冷却し、溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１．５７ｋｇ、１３．５モル、３．０当量）を、－５～５℃で１５分間にわたって緩徐に投入した。添加が完了した後に、混合物に、ＴＦＡ（２．０ｋｇ、１７．５４モル、３．９当量）を、１～１．５時間にわたって－５～５℃で緩徐に投入した。添加が完了した後に、混合物を、更に２時間－５～０℃でかき混ぜ、次いで、１６時間０～２５℃でかき混ぜた。この時間後に、反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２．４ｋｇ、２０ｋｇの水）で、１０～２０℃で洗浄した。水相を、ＤＣＭ（７．５Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機相を、水（１２Ｌ）で洗浄した。次いで、有機物を、減圧下で４０～４５℃で、溶媒が蒸留されなくなるまで濃縮した。ＭｅＣＮ（７．５Ｌ）を添加して、化合物６の溶液を得、化合物６の溶液に、ｎ－ヘプタン（７．５Ｌ）を、０．５時間にわたって１５～２５℃でかき混ぜながら添加した。ｎ－ヘプタン上層を除去し、アセトニトリル層を、ｎ－ヘプタン（７．５Ｌ）で、０．５時間１５～２５℃でかき混ぜながら再び抽出した。ヘプタン上層を除去し、化合物６の残りのアセトニトリル溶液を、４０～４５℃で、溶媒が蒸留されなくなるまで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム（３ｋｇのシリカゲル、１００～２００メッシュ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって更に精製して、化合物６を、淡褐色の油として得た。－１０℃に２０時間冷却した後に、化合物６は、淡黄色の固体（１．１６ｋｇ、９８．６％／２２０ｎｍ、９８．６重量％、収率８１％）の形態を呈した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３１８ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．

【0547】

スキーム２．化合物７の合成。

【化23】

化合物７の合成。１００Ｌの反応器に、ＴＨＦ（３３．６Ｌ、８体積）及び（Ｓ）－１－（５－フルオロ－２－ヨードフェニル）エタン－１－オール（４．２ｋｇ、１．０当量）を投入し、反応器を、Ｎ_２で再充填した。反応器を、－３０～－２０℃に冷却し、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１７．４Ｌ、２．２当量、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、１．５時間にわたって－３０～－２０℃でＮ_２下で滴加した。混合物を、２時間－３０～－２０℃でかき混ぜた。Ｂ（ＯＭｅ）_３（４．１０ｋｇ、２．５当量）を、反応器に、１時間にわたって－３０～－２０℃でＮ_２下で滴加した。混合物を、－１０～０℃に加温し、更に２時間－１０～０℃でＮ_２下でかき混ぜた。混合物を、２０重量％のＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０体積）で、１０℃未満でＮ_２下でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１０体積）を添加し、分離し、水相を、ＥｔＯＡｃ（１０体積）で再び抽出し、分離した。有機層を、組み合わせ、水（５体積）及びブライン（５体積）で別個に洗浄した。有機物を、４０～４５℃で、約２～３体積まで濃縮し、ｎ－ヘプタン（３体積×２）に２回変更し、４０～４５℃で濃縮して、粗生成物を、油として得た。ｎ－ヘプタン（粗生成物に対して２体積）を、添加し、次いで、４０℃に加熱し、１～２時間３５～４０℃でかき混ぜて、透明な溶液を得た。溶液を、１５～２０℃に１時間にわたって徐冷し、１～２時間１５～２０℃でかき混ぜた。次いで、混合物を、０℃に２時間にわたって徐冷し、０～５℃で１６時間かき混ぜた。混合物を濾過し、濾過ケークを、冷却されたｎ－ヘプタン（粗生成物に対して０．５体積）でリンスし、収集された固体を、オーブンにおいて４０～４５℃で乾燥させて、化合物７を、オフホワイトの固体（１．４５ｋｇ、９９．８％／２２０ｎｍ、収率５５．３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １６７ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．

【0548】

スキーム３．化合物１の合成。

【化24】

化合物５の合成。反応器に、ＴＨＦ（１０体積）、水（１体積）、続いて、化合物６（８５０．０ｇ、２．６８モル、１当量）及び化合物７（５３４．０ｇ、３．２２モル、１．２当量）を、２０～３０℃で投入した。固体を、２０～３０℃で１５分間かき混ぜながら完全に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１１ｋｇ、３当量）を、１０～１５分間にわたって２０～３０℃で少しずつ添加した。反応混合物を、窒素で完全に再充填し、反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７８．５ｇ、０．０４当量）を、窒素下で一度に添加した。反応混合物を、窒素で完全に再び再充填し、次いで、６０～６５℃に加熱し、６０～６５℃で１６時間窒素下でかき混ぜた。反応混合物を、２０～３０℃に冷却し、１０ｃｍのｃｅｌｉｔｅパッド（２×、２．４ｋｇのｃｅｌｉｔｅ）に通して濾過した。組み合わされた濾液を、ＥｔＯＡｃ（１０体積、２１Ｌ）で洗浄し、分離した。有機相を、水（５体積、１０．５Ｌ）で洗浄し、分離した。有機相を、１時間４０～４５℃で、５重量％のＬ－システイン水溶液（２．０当量、３０．６ｋｇの水中の１．６１ｋｇ）中でかき混ぜ、分離した。有機相を、水（５体積、１０．５Ｌ）で洗浄し、分離した。得られた有機相を、４５～５０℃で真空中で濃縮して、粗生成物を、淡褐色の油（２．２８ｋｇ）として得た。粗生成物に、ＭＴＢＥ（２２８ｍＬ、粗生成物に対して０．１体積）を投入し、５０℃に１５分間にわたって加熱し、続いて、イソプロピルエーテル（２．２８Ｌ、１体積）を、１時間にわたって４５～５０℃で滴加し、次いで、１０℃に２時間にわたって冷却した。大量の固体が現れ、得られたスラリーを、２時間１０～１５℃でかき混ぜた。固体を、濾過によって収集し、オーブンにおいて４５℃で１６時間乾燥させて、粗化合物５を、淡黄色の固体（１．６７ｋｇ、９６．３％／２２０ｎｍ、キラル純度９９．９％超／２２０ｎｍ）として得た。１．６７ｋｇの粗化合物５を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン＝１：１、２．５×のシリカゲル、１００～２００メッシュ）によって精製して、化合物５を、オフホワイトの固体（１．５８ｋｇ、９９．６％／２２０ｎｍ、キラル純度９９．９％超／２２０ｎｍ、９７．９重量％、収率７２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３３０．２０ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．

【0549】

別の実施例において、同様の手順を、触媒量（例えば、０．００２モル当量）を有するトルエン及び水（２．５体積）の０．５：２の二相混合物中で実行した。（０．０４モル当量のＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２の代わりに）Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２を、触媒として使用した。炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）を置き換わったリン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４３ Ｈ_２Ｏ）は、塩基として３．０モル当量であり、用いられた化合物７の量は、１．０２モル当量であった。改善されたプロセスを、５０℃で行った。反応の終了時に、有機層を、濾過し、活性炭で処理し、濃縮し、最終材料を、トルエン／ヘプタン／水から結晶化して、化合物５を、収率９２％及び純度９９．９％で得た。

【0550】

化合物３の合成。５０Ｌの反応器に、ジクロロメタン（１１．２５Ｌ）、化合物５（７５０ｇ、キラル純度９９．９％超／２２０ｎｍ）及びトリエチルアミン（９２０．０ｇ）を、室温（２０～３０℃）で投入した。得られた混合物を、窒素で再充填し、０℃に冷却した。これに、ジクロロメタン（３．７５Ｌ）中のＭｓ_２Ｏ（７９３．０ｇ）の溶液を、４５分間にわたって、温度を０～５℃で保持しつつ滴加した。反応混合物を、０～５℃で１時間窒素下でかき混ぜた。反応混合物を、冷水（７．５Ｌ）で５～１５℃でクエンチし、分離した。有機相を、冷水（３．７５Ｌ）で洗浄し、分離した。有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、２５～３０℃で真空中で、約２体積に濃縮し、次いで、ｎ－ヘプタン（２．２５Ｌ）に変更し、２５～３０℃で真空中で濃縮して、ｎ－ヘプタン中の約２体積の化合物３を得た。ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ、１０体積／１体積）を、上記の混合物に添加し、混合物を、１時間０～１０℃で窒素下でスラリー化し、濾過した。濾過ケークを、ｎ－ヘプタン（１．５Ｌ）で洗浄し、真空中で２５～３０℃で５時間乾燥させて、化合物３を、オフホワイトの固体（８４５ｇ、９８．９重量％、キラル純度９９．９８％／２２０ｎｍ、収率９１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４０８．２０ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．

【0551】

別の実施例において、トリエチルアミン塩基（１．３モル当量）、Ｍｓ_２Ｏ（１．２モル当量）及びジクロロメタン溶媒（１０体積）を使用した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチして、過剰なＭｓ_２Ｏを除去し、ジクロロメンタン／ヘキサンからの結晶化により、収率９８％及び純度１００％の化合物３を得た。

【0552】

化合物２の合成。２０Ｌの反応器を、窒素で再充填し、次いで、反応器に、ＤＭＡ（１２．６Ｌ）を、室温（２０～２５℃）で投入した。反応器に、化合物４（３９０．０ｇ）及び化合物３（８４０．０ｇ、キラル純度９９．９８％／２２０ｎｍ）を、２０～２５℃で乾燥窒素流を介して一度に投入した。反応混合物を、３５℃に１５分間にわたって加熱し、５～１０分間３５～４０℃でかき混ぜて、透明な溶液を得た。反応混合物に、粉末Ｋ_３ＰＯ_４（８７５．０ｇ）を、３５～４５℃で一度に投入した。完全に添加した後に、得られた混合物を、６０℃に２０分間にわたって加熱し、５８～６３℃で１．５時間、乾燥窒素流を介してかき混ぜた。反応混合物を、２５～３０℃に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッド（５ｃｍ、１．５ｋｇ）に通して濾過し、濾過ケークを、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ、２～３体積）でリンスした。濾液を、水（１６．８Ｌ、２０体積）中に０～１０℃で注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０Ｌ、１２体積）で抽出し、分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（５Ｌ、６体積）で抽出した。組み合わされた有機相を、水（５Ｌ×３、６体積×３）で洗浄し、５０℃で真空中で濃縮して、粗生成物を、灰色の固体（９５６ｇ）として得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（９５０ｍＬ、粗生成物に対して１体積）中に３５～４０℃で溶解し、次いで、ｎ－ヘプタン（９５０ｍＬ、粗生成物に対して１体積）を、３０～４０℃で２０分間にわたって滴加した。得られた混合物を、２０～２５℃に３０分間にわたって冷却し、１時間３０～４０℃でかき混ぜた。ある程度の固体が緩徐に現れ、ｎ－ヘプタン（１．９Ｌ、粗生成物に対して２体積）を、スラリー混合物に、２０～２５℃で３０分間にわたって滴加した。沈殿物を、１５～２０℃で３時間かき混ぜ、濾過した。濾過ケークを、ｎ－ヘプタン（１．５Ｌ）で洗浄し、オーブンにおいて４５～５０℃で１６時間乾燥させて、化合物２を、淡黄色の固体（７４３ｇ、９８．６％／２２０ｎｍ、９６．９重量％、キラル純度９９．９８％／２２０ｎｍ、０．４８％のＫＦ、収率７２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｑ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５００．３０ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．

【0553】

別の実施例において、化合物４（化合物３に対して１．１モル当量）が使用されたプロセスを展開した。リン酸カリウム塩基（Ｋ_２ＰＯ_４、４．１モル当量）及びＤＭＡ（１６体積）を、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３、２．２モル当量）及びＮＭＰ（５．６体積）で置換した。反応を、２０～３０℃で実施した。反応の完了後に、粗生成物を、水で沈殿させた。次いで、材料を、酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、活性炭で処理した。その後、生成物を、トルエン／酢酸エチル／ヘプタンから結晶化して、化合物２を、収率８０％及び純度９９．９％で得る。

【0554】

化合物１の合成。反応器に、ｔ－ＡｍＯＨ（２０体積）、化合物２（７００．０ｇ、キラル純度９９．９９％）及びピバル酸カリウム（５８８．０ｇ）を投入した。反応混合物を、窒素で完全に再充填した。反応混合物に、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（１２０．４ｇ）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（３７．８ｇ）を、室温で窒素下で添加した。得られた混合物を、１００℃に加熱し、１８時間窒素下でかき混ぜた。反応混合物を、３０℃に冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濾過ケークを、ＥｔＯＡｃ（３体積）で洗浄した。濾液を、水（５体積×２）で洗浄し、分離した。有機上相を、真空中で濃縮して、褐色の油を得た。油を、ＥｔＯＡｃ（２７Ｌ）中に溶解し、次いで、５重量％のＬ－システイン水溶液（１８．６ｋｇの水中の０．９８ｋｇ）を、添加し、１時間４０～４５℃でかき混ぜ、分離した。有機相を、水（６．７５Ｌ）で洗浄し、分離した。５重量％のＬ－システイン水溶液（１８．６ｋｇの水中の０．９８ｋｇ）を、上記の有機相に投入し、１時間４０～４５℃でかき混ぜ、分離した。有機相を、水（６．７５Ｌ）で洗浄し、分離した。有機相を、真空中で４５～５０℃で濃縮して、褐色の固体（１．１２ｋｇ）を得た。粗固体（１．１２ｋｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィーによって更に精製し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（乾燥ロード、３×、１００～２００メッシュ、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：１）で溶出されて、淡黄色の固体（１．０２ｋｇ）を得た。固体を、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ、２体積）中に５０～６０℃で溶解し、次いで、ｎ－ヘプタン（１．８Ｌ、６体積）を、５０分間にわたって５０～６０℃で滴加した。大量の固体が、添加中に現れた。得られたスラリーを、１５～２０℃に５０分間にわたって冷却し、３０分間１５～２０℃でかき混ぜた。スラリーを、真空中で４５～５０℃で濃縮して、２～３体積の混合物を得た。ｎ－ヘプタン（１．２Ｌ、４体積）を、上記の混合物（２～３体積）に添加し、真空中で４５～５０℃で濃縮して、２～３体積の混合物を得た。混合物を、１０～１５℃に２時間にわたって冷却し、１０～１５℃で１時間かき混ぜ、濾過した。濾過ケークを、ｎ－ヘプタン（６００ｍＬ）でリンスし、真空中で５０℃で２０時間乾燥させて、化合物１の形態１を、オフホワイトの固体（２８０ｇ、９９．０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ － ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４２０．３０ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋．形態１の試料についてのＸＲＰＤ（図１）、ＴＧ／ＤＴＡ（図２）、ＤＳＣ（図３）、ＤＶＳ（図４）及びＦＴ－ＩＲ（図５）の結果を得た。

【0555】

別の実施例において、プロセスを、上記のものと類似の様式で、約０．０２当量の酢酸パラジウム、０．０４当量のＣａｔａｃＸｉｕｍＡ、３．０当量のピバル酸カリウム及び８体積のｔ－アミルアルコールの存在下で行った。結晶化を、酢酸エチル／ヘプタンから実施し、スラリー化プロセスを、トルエン／ヘプタン中で実施した。

【0556】

いくつかの不純物を、この環化ステップにおいて特定及び／または分離することができ、不純物は、位置異性体（ＳＰ－７）を含んだ。^１Ｈ ＮＭＲ． （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ＝１５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｔ． Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２．固体形態の調製
Ａ．非晶質材料の調製
１．化合物１のおよそ７００ｍｇの形態１を秤量する。
２．１０ｍｌの１，４－ジオキサンを添加して、固体を溶解する。
３．約－５０℃で２時間凍結させ、その後、約１２時間凍結乾燥させる。
４．ＸＲＰＤによって分析して、非晶質含有物について確認する。
Ｂ．形態２の調製
１．７００ｍｇの調製された非晶質材料を使用する。
２．１０ｍｌのＭＴＢＥを添加して、スラリーを形成する。
３．スラリーを、インキュベータシェーカーにおいて、周囲温度～４０℃で４時間サイクルにおいて２４時間温度サイクルに供する。
４．２４時間後に、少量の試料を、ＸＲＰＤ分析のために採取する。
５．ＸＲＰＤ（図７）及びＴＧ／ＤＴＡ（図８）の結果を、形態２の試料について得た。
Ｃ．形態３の調製
１．７００ｍｇの調製された非晶質材料を使用する
２．１６ｍｌの水を添加して、スラリーを形成する。
３．試料を、少なくとも２４時間キャップをして放置する。
４．スラリーを、インキュベータシェーカーにおいて、周囲温度～４０℃で４時間サイクルにおいて２４時間温度サイクルに供する。
５．２４時間後に、少量の試料を、ＸＲＰＤ分析のために採取する。
６．形態３の試料についてのＸＲＰＤ（図１２）及びＴＧ／ＤＴＡ（図１３）。
Ｄ．形態４の調製
１．７００ｍｇの調製された非晶質材料を使用する
２．１０ｍｌのアセトニトリルを添加して、スラリーを形成する。
３．スラリーを、インキュベータシェーカーにおいて、周囲温度～４０℃で４時間サイクルにおいて７２時間温度サイクルに供する。
４．７２時間後に、少量の試料を、ＸＲＰＤ分析のために採取する。
５．形態４の試料についてのＸＲＰＤ（図１４）及びＴＧ／ＤＴＡ（図１５）。
Ｅ．形態５の調製
１．７００ｍｇの調製された非晶質材料を使用する
２．３．５ｍｌのアセトニトリルを、固体に添加する。
３．ビーズミルにおいて、５５００ｒｐｍで９０秒の１０周期サイクルにおいて摩砕する。このサイクルを、８回、２時間の総摩砕時間にわたって繰り返した。
４．得られた固体を、ＸＲＰＤによって分析する。
５．ＸＲＰＤ（図１６）の結果を、形態５の試料について得た。
Ｆ．形態６の調製
１．７００ｍｇの調製された非晶質材料を使用する。
２．１０ｍｌの１，４－ジオキサンを、固体に添加する。
３．スラリーを、インキュベータシェーカーにおいて、周囲温度～４０℃で４時間サイクルにおいて７２時間温度サイクルに供する。
４．７２時間後に、少量の試料を、ＸＲＰＤ分析のために採取する。
５．ＸＲＰＤ（図１７）及びＴＧ／ＤＴＡ（図１８）の結果を、形態６の試料について得た。
Ｇ．パターン７の調製
１．７００ｍｇの形態２調製材料を使用し、ガラスバイアルを使用し、固体を、バイアル壁のうちの１つ上に、大きい表面積を有するように広げて適用して、迅速な脱溶媒和を、固体上で均質に促進する。
２．バイアルを、ガラスオーブン（Ｂｕｃｈｉ）内に置く。
３．試料を、２５０℃に、約２０℃／分の加熱速度で真空下（約１０ｍｂａｒ）で加熱する。
４．オーブンが２５０℃に到達した後に、試料を、この温度で真空下で６分間保持する。
５．湿ったペーパータオルを使用して冷却を支援して、可能な限り迅速に冷却する（およそ１５～２０分間）
６．少量の試料を、ＸＲＰＤ分析のために採取する。
７．ＸＲＰＤ（図１９）、ＤＳＣ（図２０）、ＤＶＳ（図２１）及びＦＴ－ＩＲ（図２２）の結果を、形態７の試料について得た。

【0557】

固体形態のスクリーニング中に、高い溶解度に起因する油形成が、蒸発実験の試料のほとんどにおいて観察された。固体が存在する場合、形態２及び形態１を特定した。形態２は、最初に、溶媒溶解度スクリーニングにおけるＭＴＢＥから観察され、温度サイクル実験から観察された。しかしながら、この実験セットにおいて、形態２は、異なる溶媒である１－ブタノールから観察された。これは、形態２が等構造溶媒和物であり得たことを示す。

【0558】

衝突冷却実験については、全ての試料が、油を形成し、ＭＴＢＥ（添加された体積：２００μＬ）からの試料を除いて、固体は、７日後に２～８℃で観察されず、ＭＴＢＥからの試料の固体は、形態２として得た。

【0559】

貧溶媒添加実験については、形態４が、ヘプタン貧溶媒を有するアセトニトリルから得られた。また、形態１が、貧溶媒添加実験において特定された。

【0560】

４つの固体形態、形態１、形態２、形態３及び形態５として定義される新しい形態が、溶媒滴下粉砕実験において特定された。溶媒滴下粉砕プロセス後に、１３個の試料が油であることが見出された。これらの試料を、真空下で乾燥させ、その後、ＸＲＰＤ分析を行った。溶媒滴下粉砕プロセス後の固体を含有する１１個の試料を、ＸＲＰＤによって分析した。

【0561】

実施例３：形態１の単結晶Ｘ線回折特徴付け
形態１の完全な結晶構造を収集し解析した。形態１の単結晶Ｘ線回折研究から決定された構造の代表的な図について、図６を参照されたい。化合物１形態１についての構造データの概要を、以下の表で提供する。形態１は、単斜晶系において結晶化し、空間群は、Ｐ２_１であり、最終Ｒ１［Ｉ＞２σ（Ｉ）］＝２．８５％である。

【表3】

【0562】

形態１の非対称単位は、化合物１の１つの完全に秩序のある分子を含有する。非水素原子についての異方性原子変位楕円体は、５０％の確率レベルにおいて示される。水素原子は、任意の小さい半径で示される。

【0563】

化合物１の絶対配置は、以下に示されるように、Ｆｌａｃｋパラメータ＝－０．０４（６）で決定されている。Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｓ ａｎｄ Ｆｌａｃｋ，Ｈ．，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．２００４，Ａ６０，ｓ６１を参照されたい。キラル中心は、Ｒ配置を有する。

【化25】

【0564】

実施例４．化合物１の形態７の単結晶Ｘ線回折特徴付け
形態７の単結晶を、最初に、５００ｍｇの非晶質化合物１をＭＴＢＥ中でスラリー化することによって得た。試料を、インキュベータシェーカーにおいて、周囲温度～４０℃で４時間サイクルにわたって約２０時間温度サイクルに供し、この時点で、ＸＲＰＤは、材料が形態２に変換したことを確認した。約１００ｍｇの形態２材料を、Ｂｕｃｈｉガラスオーブンにおいて、５ｍｌのシンチレーションバイアル内に置いた。試料を、最大２５０℃に２０℃／分の加熱速度で加熱した。試料を、２５０℃で６分間保持し、次いで、湿ったペーパータオル及びアセトンを使用して冷却を支援して、可能な限り迅速に室温に冷却した。アリコートを、ＸＲＰＤによって分析し、形態７の形成を確認した。

【0565】

形態７の完全な結晶構造を収集し解析した。形態１の単結晶Ｘ線回折研究から決定された構造の代表的な図について、図２３を参照されたい。化合物１形態７についての構造データの概要を、以下の表で提供する。形態７は、斜方晶系において結晶化し、空間群は、Ｐ２_１２_１２_１であり、最終Ｒ１［Ｉ＞２σ（Ｉ）］＝２．６１％である。

【表4】

【0566】

形態７の非対称単位は、化合物１の１つの完全に秩序のある分子を含有する。非水素原子についての異方性原子変位楕円体は、５０％の確率レベルにおいて示される。水素原子は、任意の小さい半径で示される。

【0567】

化合物１の絶対配置は、以下に示されるように、Ｆｌａｃｋパラメータ＝－０．０１（３）で決定されている。Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｓ ａｎｄ Ｆｌａｃｋ，Ｈ．，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．２００４，Ａ６０，ｓ６１を参照されたい。キラル中心は、Ｒ配置を有する。

【0568】

実施例５．安定性研究
化合物１の形態１：方法。化合物１の約１０ｍｇの形態１を、２ｍｌのバイアル内に置き、７日間、以下の条件、Ａ）４０℃／７５％のＲＨ（開放バイアル）、Ｂ）２５℃／６０％のＲＨ（開放バイアル）、Ｃ）８０℃（密封バイアル）下で貯蔵した。固体を、ＸＲＰＤによって分析し、ＨＰＬＣに供した。

【0569】

化合物１の形態１：結果。４０℃／７５％のＲＨ（開放バイアル）、２５℃／６０％のＲＨ（開放バイアル）及び８０℃（密封バイアル）での１週間の貯蔵後の化合物１パターン１の３つの試料のＨＰＬＣ分析については、高純度（９９．５％超）を、全ての試料において示した。化合物１の形態１において実行された７日間の安定性研究のＨＰＬＣ分析結果は、以下の表に見出され得る。形態１は、全ての試験条件下で安定している。

【表5】

【0570】

化合物１の形態２：方法。化合物１の形態１の部分（１０ｍｇ）を、１．５ｍｌのバイアル内に置いた。１つのバイアルを、７日間、以下の条件のそれぞれ下、Ａ）４０℃／７５％のＲＨ（開放バイアル）、Ｂ）２５℃／６０％のＲＨ（開放バイアル）、Ｃ）８０℃（密封バイアル）下で貯蔵した。固体を、ＸＲＰＤによって分析し、ＨＰＬＣに供した。

【0571】

化合物１の形態２：結果。ＸＲＰＤパターンは、形態２のものに対応することが観察されたため、スケールアップされた形態２は、４０℃／７５％のＲＨ及び２５℃／６０％のＲＨで７日間安定していることが決定された。しかしながら、８０℃で貯蔵された試料Ｃについては、ＸＲＰＤパターンは、形態７についてのものに対応することが観察された。

【0572】

実施例６．１００及び２５０ＭＰａでの圧縮試験
化合物１のおよそ１００ｍｇの形態１を、ＦＴ－ＩＲプレス内に置き、１００ＭＰａの圧力を適用し、６０秒間保持した。得られた材料を、ＸＲＰＤによって分析した。

【0573】

化合物１のおよそ１００ｍｇの形態１を、圧縮クランプの装置内に置いた。この装置を、圧縮クランプ内に置き、２５０ＭＰａの圧力を適用して、６０秒間保持した。得られた材料を、ＸＲＰＤによって分析した。

【0574】

圧縮試験後の両方の試料のＸＲＰＤディフラクトグラムは、結晶格子歪みに起因して、より広いピークを示した。結晶性形態における変化は観察されなかった。形態１は、１００ＭＰａ及び２５０ＭＰａ下で６０秒間安定している。

【0575】

１００及び２５０ＭＰａのそれぞれでの圧縮試験後の形態１試料のＤＳＣサーモグラムは、融解前の約２５５～２６０℃の開始を有する滑らかな発熱事象を示し、約２７５℃の開始は、格子破壊によって増強された発熱分解、続いて、吸熱分解に関連した。これは、形態１の存在と一貫する。

【0576】

１００ＭＰａ圧縮試験後の形態１試料の変調ＤＳＣサーモグラムは、約２６５℃の開始温度を有する非可逆熱流トレースにおける吸熱事象、及び約２６８℃の開始温度を有する可逆熱流トレースにおける吸熱事象を示した。発熱事象は、この試料についてのトレースのうちのいずれにおいても観察されなかった。材料中の非晶質含有物の証拠はなかった。

【0577】

２５０ＭＰａ圧縮試験後の形態１試料の変調ＤＳＣサーモグラムは、約２６６℃の開始温度を有する非可逆熱流トレースにおける吸熱事象、及び約２６６℃の開始温度を有する可逆熱流トレースにおける吸熱事象を示した。発熱事象は、この試料についてのトレースのうちのいずれにおいても観察されなかった。材料中の非晶質含有物の証拠はなかった。

【0578】

実施例７．形態１及び７での競合的スラリー
Ａ．室温及び８０℃での競合的スラリー化
形態１及び形態７の競合的スラリー実験を、４つの溶媒中で室温及び高温（８０℃）で実行した。１：１のｗｔ／ｗｔの混合物中のおよそ２５ｍｇのそれぞれの形態を、選択された溶媒中でスラリー化し、合計約５日間撹拌した。得られた材料を、ＸＲＰＤによって再分析して、形態を確認した。溶媒条件については、以下の表を参照されたい。

【表6】

【0579】

ＸＲＰＤによれば、室温での競合的スラリー化は、室温での４８時間のかき混ぜ後に形態１への完全な変換を、スクリーニングされた全ての溶媒について示した。

【0580】

ＸＲＰＤによれば、８０℃での競合的スラリー化は、５日間の８０℃での加熱後に形態７への完全な変換を、スクリーニングされた全ての溶媒について示した。

【0581】

Ｂ．４０℃及び６０℃での競合的スラリー化
形態１及び形態７の競合的スラリー実験を、４つの溶媒中で４０及び６０℃で実行し、遷移温度範囲を狭くすることを目的とした。１：１のｗｔ／ｗｔの混合物中のおよそ２５ｍｇのそれぞれの形態を、選択された溶媒中でスラリー化し、約１０日間撹拌した。得られた材料を、ＸＲＰＤによって再分析して、形態を確認した。溶媒条件については、以下の表を参照されたい。

【表7】

【0582】

ＸＲＰＤによれば、４０℃での競合的スラリー化は、４０℃での１０日後に形態１及び７の混合物であることを、スクリーニングされた全ての溶媒について示した。

【0583】

ＸＲＰＤによれば、６０℃での競合的スラリー化は、６０℃での１０日後に形態１及び７の混合物であることを、スクリーニングされた全ての溶媒について示した。

【0584】

Ｃ．予備粉砕を有する、４０℃及び６０℃での競合的スラリー化
形態１及び形態７の競合的スラリー実験を、２つの溶媒中で４０及び６０℃で、予備粉砕を有して実行した。１：１のｗｔ／ｗｔの混合物およそ１２０ｍｇのそれぞれの形態を、乳鉢及び乳棒を使用して１分間粉砕して、固体混合物を形成した。少量のこの混合物を、ＸＲＰＤによって分析して、固体混合物を確認した。約３０ｍｇのこの混合物を、秤量して、４つの別個の４ｍｌのバイアル内に入れ、それぞれ、４０℃または６０℃に予備加温し、適切な溶媒を、混合物に添加して、スラリーを形成した。これらの実験において、貧溶媒を使用しなかった。スラリーを、それぞれ、最大４０℃または６０℃に最大５日間加熱した。得られた材料を、ＸＲＰＤによって再分析して、形態を確認した。溶媒条件については、以下の表を参照されたい。

【表8】

【0585】

ＸＲＰＤ分析は、１分間の粉砕後に形態１及び形態７の固体混合物形成を確認した。

【0586】

ＸＲＰＤによれば、４０℃での競合的スラリー化は、４０℃での５日間後に形態１への完全な変換を、スクリーニングされた全ての溶媒について示した。

【0587】

ＸＲＰＤによれば、６０℃での競合的スラリー化は、５日間の６０℃での加熱後に形態１への完全な変換を、２－ブタノール中で実行された実験について示したが、メチルイソブチルケトン実験において、５日後に得られた固体のディフラクトグラムは、形態１及び形態７の両方の混合物が依然としてあったことを示した。

【0588】

実施例８．化合物１のベシル酸塩の形態Ａの調製及び特徴付け
化合物１の遊離塩基のおよそ６０ｍｇの形態１を、秤量して、２０ｍＬのバイアル内に入れた。６００μｌの部分の２－メチル－ＴＨＦを添加して、材料を完全に溶解し、続いて、１．１当量の１Ｍのベンゼンスルホン酸水溶液を添加した。次いで、混合物を、手動で撹拌し、キャップをせずに放置して、溶媒を、周囲温度で蒸発させた。蒸発後に得られた固体を、回収し、本明細書の以下に記載されるように分析した。

【0589】

試料のＸＲＰＤ分析（図２４）は、ベシル酸塩の再現が成功したことを示した。化合物１のベシル酸塩の形態Ａの^１Ｈ ＮＭＲ及び^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、塩形成（例えば、約－１１１ｐｐｍで観察された^１９Ｆシグナル）及び化合物１の結合接続性の保持を確認した。ＨＰＬＣによって、化合物１のベシル酸塩の形態Ａの純度は、９９．９％であることが観察された。

【0590】

ＴＧ分析（図２５）において、２つの重量損失が観察された。第１の重量損失は、約２５℃から約１２５℃への加熱の際に２．８％であり、これは、おそらく、１当量の水の損失に起因し、第２の重量損失は、約１２５℃から約２７５℃への加熱の際に１．２％であり、これは、分解に起因した。この結果は、材料が一水和物であることを示唆する。ＤＳＣトレース（図２５）において、１１９．２℃の開始を有する融解吸熱事象が観察された。ＤＳＣ分析（図２６）の第１の加熱サイクルにおいて、約１２８℃（１８．６Ｊ／ｇ）の開始温度及び／または約１３６℃のピーク温度を有する融解吸熱事象が観察された。

【0591】

ＤＶＳ分析（図２７）において、２％の重量変化が、乾燥状態と９０％のＲＨとの間で観察され、これは、材料が吸湿性であることを示した。しかしながら、この実験中に、一水和物の水は完全には失われなかった。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、化合物１のベシル酸塩の形態Ａが、ＤＶＳ分析中に同じ結晶性形態において保持されたことを示した。

【0592】

安定性研究は、化合物１のベシル酸塩の形態Ａが、４０℃及び７５％のＲＨで７日間物理的に安定していることを示した。形態における変化は、ＸＲＰＤによって観察されなかった。

【0593】

実施例９．化合物１のリン酸塩の形態Ａの特徴付け
一次塩スクリーニングから特定された化合物１のリン酸塩の形態Ａを、ＸＲＰＤ（図２８）によって分析した。化合物１のリン酸塩の形態Ａの^１Ｈ ＮＭＲ及び^３１Ｐ ＮＭＲスペクトルは、塩形成（例えば、約０．９ｐｐｍで観察された^３１Ｆシグナル）及び化合物１の結合接続性の保持を確認した。

【0594】

リン酸塩のＴＧ分析（図２９）において、（約０．４当量の２－メチル－ＴＨＦまたは約１．８当量の水に等価の）５．８％の重量損失が、約２５℃から約１７５℃への加熱の際に観察された。ＤＳＣトレース（図２９）において、分解が、２００℃超で観察された。

【0595】

実施例１０．固体形態の特徴付け
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
標準条件：ＸＲＰＤ分析を、ＰＩＸｃｅｌ検出器を有するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ ｐｒｏ（１２８個のチャネル）において実施し、試料を、３～３５°２θで走査した。材料を、穏やかに粉砕して、いずれもの凝集体を遊離し、Ｍｙｌａｒポリマーフィルムを有するマルチウェルプレート上にロードして、試料を支持した。次いで、マルチウェルプレートを、回折計内に置き、４０ｋＶ／４０ｍＡの発生器設定を使用して透過モード（０．０１３０°２θのステップサイズ、１８．８７秒のステップ時間）において実行されたＣｕ Ｋ放射線（α_１λ＝１．５４０６０Å、α_２＝１．５４４４３Å、β＝１．３９２２５Å、α_１：α_２比＝０．５）を使用して分析した。ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ ４．７デスクトップアプリケーション（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、２０１７）を使用して、データを視覚化し、画像を生成した。

【0596】

可変温度実験：ＶＴ－ＸＲＰＤ分析を、温度チャンバを備えるＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ多目的回折計において実施した。試料を、４０ｋＶ／４０ｍＡの発生器設定を使用してＢｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何学（０．００８°２θのステップサイズ）において実行されたＣｕ Ｋ放射線（α_１λ＝１．５４０６０Å、α_２＝１．５４４４３Å、β＝１．３９２２５Å、α_１：α_２比＝０．５）を使用して、４～３５．９９°２θで走査した。測定を、以下のように実行した。１）３０℃での初期走査；２）３０℃に１０℃／分で加熱、５分間の保持、走査；３）１５０℃に１０℃／分で加熱、５分間の保持、走査；４）２２５℃に５℃／分で加熱、５分間の保持、走査；５）３００℃に５℃／分で加熱、５分間の保持、走査；６）３０℃に－１０℃／分で冷却、走査。

【0597】

単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）
データを、Ｏｘｆｏｒｄ Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｂｒａ冷却デバイスを備えるＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｕｐｅｒｎｏｖａ Ｄｕａｌ Ｓｏｕｒｃｅ，Ｃｕ ａｔ Ｚｅｒｏ，Ａｔｌａｓ ＣＣＤ回折計において収集した。データは、ＣｕＫα放射線を使用して収集した。構造を、典型的には、ＳＨＥＬＸＳまたはＳＨＥＬＸＤプログラムのいずれかを使用して解析し、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ ＳＨＥＬＸＴＬスイート（Ｖ６．１０）の一部分としてのＳＨＥＬＸＬプログラムで精密化した。別途記載されない限り、炭素に結合した水素原子を、幾何学的に置き、ライディング等方性変位パラメータで精密化することを可能にした。ヘテロ原子に結合した水素原子を、差フーリエ合成において配置し、等方性変位パラメータで自由に精密化することを可能にした。

【0598】

核磁気共鳴（ＮＭＲ）
ＮＭＲ実験を、プロトンについて５００．２３ＭＨｚで動作するＰＲＯＤＩＧＹクライオプローブを備えるＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩＨＤ分光計において実行した。実験を、重水素化ジメチルスルホキシド中で実行し、それぞれの試料を、約１０ｍＭの濃度に調製した。

【0599】

赤外分光法（ＡＴＲ－ＦＴＩＲ）
赤外分光法を、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡ Ｐ分光計において実施した。十分な材料を、分光計のプレートの中央上に置き、スペクトルを、以下のパラメータを使用して得た。分解能：４ｃｍ^－１；バックグラウンド走査時間：１６回の走査；試料走査時間：１６回の走査；データ収集：４０００～４００ｃｍ^－１；結果スペクトル：透過率；ソフトウェア：ＯＰＵＳバージョン６。

【0600】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
およそ１～５ｍｇの材料を、秤量して、アルミニウムＤＳＣパン内に入れ、アルミニウム蓋で非気密的に密封した。次いで、試料パンを、ＲＣ９０クーラーを備えるＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００示差走査熱量計内にロードした。試料及び参照を、３００℃に１０℃／分の走査速度で加熱し、得られた熱流応答を監視した。試料を、２０℃に再冷却し、次いで、全てを、３００℃に１０℃／分で再び再加熱した。窒素を、パージガスとして５０ｃｍ３／分の流速で使用した。

【0601】

熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）
およそ５～１０ｍｇの材料を、秤量して、オープンアルミニウムパン内に入れ、同時熱重量／示差熱分析器（ＴＧ／ＤＴＡ）内にロードし、室温で保持した。次いで、試料を、１０℃／分の速度で２０℃から４００℃へ加熱し、この時間中に、試料重量における変化を、いずれもの示差熱事象（ＤＴＡ）とともに記録した。窒素を、パージガスとして３００ｃｍ３／分の流速で使用した。

【0602】

熱重量分析／示差走査熱量測定（ＴＧＡ／ＤＳＣ）
およそ５～１０ｍｇの材料を、予めタール付きのオープンアルミニウムパン内に添加し、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳＤＴ ６５０ Ａｕｔｏ－Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ＤＳＣ内にロードし、室温で保持した。次いで、試料を、１０℃／分の速度で３０℃から４００℃へ加熱し、この時間中に、試料重量における変化を、熱流応答（ＤＳＣ）とともに記録した。窒素を、試料パージガスとして２００ｃｍ３／分の流速で使用した。

【0603】

動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
およそ１０～２０ｍｇの試料を、メッシュ蒸気吸着天びん皿内に置き、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ＳｙｓｔｅｍｓによるＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的水蒸気吸着天びん内にロードした。それぞれのステップにおける試料を、安定した重量が達成されるまで（０．００４％のｄｍ／ｄｔ、３０分の最小ステップ長さ、５００分の最大ステップ長さ）２５℃で維持しながら、試料を、１０％のインクリメントでの４０～９０％の相対湿度（ＲＨ）のランププロファイルに供した。吸着サイクルの完了後に、試料を、同じ手順を使用して０％のＲＨに乾燥させ、次いで、第２の吸着サイクルを、４０％のＲＨに戻した。２サイクルを実行した。吸着／脱着サイクル中の重量変化をプロットし、試料の吸湿性を決定することを可能にした。次いで、ＸＲＰＤ分析を、保持されたいずれもの固体において実施した。

【0604】

実施例１１．化合物１の錠剤の調製
化合物１錠剤のための製造プロセスにおけるステップの一般の説明を、以下で提供する。

【0605】

化合物１原体及びそれぞれの賦形剤を、バッチ配合に従って秤量及び分注する。顆粒内賦形剤（マンニトール、ケイ化微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びデンプングリコール酸ナトリウム）を、化合物１原体とともにふるいにかけて、塊をなくし、その後、ブレンドして、初期顆粒化前ブレンドを達成する。ステアリン酸マグネシウムを、ふるいにかけ、顆粒化前ブレンドと組み合わせ、ブレンドする。次いで、得られた最終顆粒化前ブレンドを、ローラーコンパクタ及びｃｏｍｉｌを介して供給して、化合物１顆粒を生成する。

【0606】

化合物１顆粒を、顆粒外賦形剤（マンニトール及びデンプングリコール酸ナトリウム）とともにふるいにかけ、ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを、ふるいにかけ、顆粒外ブレンドと組み合わせ、ブレンドして、化合物１最終ブレンドを達成する。

【0607】

化合物１最終ブレンドを、自動打錠装置に移して、適切な形状、サイズ及び重量での化合物１錠剤を製造する。圧縮実行全体にわたって、錠剤を、試料採取し、重量、外観、厚さ、硬度及び破砕性について試験する。得られた錠剤を、除塵機及び金属検知機に通し、その後、フィルムコーティングする。

【0608】

Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ピンクＩＩの水性懸濁液を、調製し、パンコーターにおいて、目標重量増加が達成されるまで錠剤上に噴霧する。平均錠剤重量を、コーティングプロセス全体にわたって監視して、適切な重量制御を確実にし、コーティング終点を達成する。

【0609】

化合物１のローラー圧縮バッチを、以下の表における配合及び条件で製造した。

【表9】

【0610】

２つの化合物１最終ブレンドバッチを、以下の表における配合及び条件で製造して、それぞれ、５ｍｇ及び２５ｍｇの化合物１錠剤を製造した。

【表10】

【0611】

５ｍｇ及び２５ｍｇの化合物１錠剤の定量的組成を、以下の表で提供する。

【表11】

【0612】

実施例１２．化合物１の安定性研究
安定性研究を、化合物１（形態１）について、以下の３つの貯蔵条件において行った。（１）５℃±３℃、周囲相対湿度（ＲＨ）、０及び１ヶ月で収集されたデータ；（２）２５℃±２℃、６０％±５％のＲＨ、０、１、３、６、９及び１２ヶ月で収集されたデータ；ならびに（３）４０℃±２℃、７５％±５％のＲＨ、０、１、３及び６ヶ月で収集されたデータで行った。

【0613】

安定性結果は、２５℃±２℃／６０％±５％のＲＨの提案された長期条件において１２ヶ月間、及び４０℃±２℃／７５％±５％のＲＨの加速条件において６ヶ月間貯蔵された化合物１の化学的及び物理的安定性を実証した。有意な変化は、説明、アッセイ、関連物質、水含有量、多型形態及びキラル純度において観察されなかった。全ての結果は、承認基準（例えば、原体純度：少なくとも９７％、個別の不純物：それぞれ、０．２面積％以下、不純物の総量：２．０％以下、エナンチオマー純度：少なくとも９９．５％、固体形態：形態１）に全ての時点で準拠した。

【0614】

実施例１３．化合物１の錠剤の調製
化合物１錠剤のための別の製造プロセスにおけるステップの一般の説明を、以下で提供する。

【0615】

化合物１及びそれぞれの賦形剤を、バッチ配合に従って秤量及び分注する。マンニトール、ケイ化微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びデンプングリコール酸ナトリウムを、化合物１とともに、２０メッシュのふるいに通してふるいにかけて、塊をなくし、その後、ブレンドして、初期ブレンドを形成する。ステアリン酸マグネシウムを、ふるいにかけ、初期ブレンドと組み合わせ、ブレンドして、最終ブレンドを達成する。

【0616】

最終ブレンドを、自動打錠装置に移して、適切な形状、サイズ及び重量での錠剤を製造する。圧縮実行全体にわたって、錠剤を、試料採取し、重量、外観、厚さ、硬度及び破砕性について試験する。得られた錠剤を、除塵機及び金属検知機に通し、その後、フィルムコーティングする。

【0617】

Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ピンクＩＩの水性懸濁液を、調製し、パンコーターにおいて、目標重量増加（４％）が達成されるまで錠剤上に噴霧する。平均錠剤重量を、コーティングプロセス全体にわたって監視して、適切な重量制御を確実にし、コーティング終点を達成する。

【0618】

製剤は、用量比例として設計される。共通のブレンドを圧縮して、異なる強度（例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ及び１００ｍｇ）を有する錠剤にする。化合物１の錠剤の代表的な組成及び処方を、以下の表に列挙する。

【表12】

【0619】

実施例１４．化合物１の錠剤の安定性研究
安定性研究を、化合物１の錠剤について、様々な貯蔵条件下で行った。

【0620】

実施例１１に記載されるように調製された錠剤についての結果：結果は、２５℃±２℃／６０％±５％のＲＨの長期ＩＣＨ条件下及び３０℃±２℃／６５％±５％のＲＨのＩＣＨ中間条件下での最大１２ヶ月間の貯蔵、ならびに４０℃±２℃／７５％±５％のＲＨのＩＣＨ加速条件下で６ヶ月間の貯蔵の際の化合物１の錠剤の化学的及び物理的安定性を実証する。有意な変化は、説明、アッセイ及び分解生成物、キラル純度、水含有量、ならびに溶解において観察されなかった。

【0621】

結果は、３０℃±２℃／６５％±５％のＲＨの長期ＩＣＨ条件下での１２ヶ月間の貯蔵、及び４０℃±２℃／７５％±５％のＲＨのＩＣＨ加速条件下での６ヶ月間の貯蔵の際の化合物１の錠剤の化学的及び物理的安定性を実証する。有意な変化は、説明、アッセイ及び分解生成物、水含有量、ならびに溶解において観察されなかった。

【0622】

全ての結果は、承認基準（例えば、医薬品純度：少なくとも９０％、個別の分解生成物：それぞれ、０．３面積％以下、分解生成物の総量：３．０％以下、エナンチオマー純度：少なくとも９９．５％）に全ての時点で準拠した。

【0623】

実施例１３に記載されるように調製された錠剤について結果：結果は、３０℃±２℃／６５％±５％のＲＨの長期ＩＣＨ条件下及び４０℃±２℃／７５％±５％のＲＨのＩＣＨ加速条件下での最大６ヶ月間の貯蔵の際の化合物１の錠剤の化学的及び物理的安定性を実証する。有意な変化は、説明、アッセイ及び分解生成物、キラル純度、水含有量、ならびに溶解において観察されなかった。

【0624】

結果は、３０℃±２℃／６５％±５％のＲＨの長期ＩＣＨ条件及び４０℃±２℃／７５％±５％のＲＨのＩＣＨ加速条件下での３ヶ月間の貯蔵の際の化合物１の錠剤の化学的及び物理的安定性を実証する。有意な変化は、説明、アッセイ及び分解生成物、水含有量、ならびに溶解において観察されなかった。

【0625】

全ての結果は、承認基準（例えば、医薬品純度：少なくとも９０％、個別の分解生成物：それぞれ、０．３面積％以下、分解生成物の総量：３．０％以下、エナンチオマー純度：少なくとも９９．５％）に全ての時点で準拠した。

【0626】

実施例１５．化合物１の粒子サイズ
湿式摩砕：湿式摩砕は、形成された材料の粒子サイズ分布を制御するために、化合物１の結晶化中に用いられ得る。概して、２Ｐ／４Ｍローターステータスタックを備えるＩＫＡ Ｗｏｒｋｓ湿式摩砕機は、プロセスタンクに並列に接続されている。湿式摩砕を、所望の粒子サイズ（例えば、約５０～１００ミクロンのＤ５０、１０ミクロン超のＤ１０、１５０ミクロン未満のＤ９０）が湿式摩砕機へのおよそ２５回の通過後に達成され得るような速度で実行する。摩砕時間の量は、摩砕機が動作するｒｐｍｓを変化させることによってより短くされてもよくまたは長くされてもよい。材料は、本質的に砕けやすく、誤った設定が選択された場合、過剰摩砕され得ることに留意することが重要である。摩砕が完了した後に、材料を、濾過し、濾過乾燥機において穏やかに撹拌して乾燥させる。

【0627】

粒子サイズ決定：摩砕された試料についての粒子サイズを、試料を反応混合物から濾過することと、試料を適切な分散剤中に懸濁させることとによって決定する。化合物１に適切な分散剤は、少量の追加の界面活性剤、例えば、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘを有する水である。次いで、材料を、機器、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００または類似のものを使用して、その粒子サイズ分布について測定することができる。

【0628】

本開示の例示的な実施形態が、本明細書に示され説明されているが、このような実施形態は、例としてのみ提供されることが、当業者には明らかである。多くの変形、変更及び置換が、本開示から逸脱することなく、当業者より今や見出されよう。本明細書に記載される実施形態の様々な代替が、本明細書で提供される主題の実施において用いられ得ることを理解されたい。このような均等物は全て、特許請求される主題の範囲内であると考えられ、添付の特許請求の範囲に包含される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

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【図19】

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【国際調査報告】