特表 2024-537796 難聴を治療するための遺伝子療法送達組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-16

(54)【発明の名称】難聴を治療するための遺伝子療法送達組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/85 20060101AFI20241008BHJP

   C12N 15/11 20060101ALI20241008BHJP

   C12N 15/12 20060101ALI20241008BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20241008BHJP

   C12N 15/16 20060101ALI20241008BHJP

   C12N 15/19 20060101ALI20241008BHJP

   C12N 15/55 20060101ALI20241008BHJP

   C12N 15/53 20060101ALI20241008BHJP

   C12N 15/54 20060101ALI20241008BHJP

   C12N 15/86 20060101ALI20241008BHJP

   C12N 15/864 20060101ALI20241008BHJP

   C12N 15/861 20060101ALI20241008BHJP

   C12N 15/867 20060101ALI20241008BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20241008BHJP

   C12N 7/01 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 35/76 20150101ALI20241008BHJP

   A61K 35/761 20150101ALI20241008BHJP

   A61K 35/12 20150101ALI20241008BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20241008BHJP

【ＦＩ】

C12N15/85 Z

C12N15/11 Z ZNA

C12N15/12

C12N15/13

C12N15/16

C12N15/19

C12N15/55

C12N15/53

C12N15/54

C12N15/86 Z

C12N15/864 100Z

C12N15/861 Z

C12N15/867 Z

C12N5/10

C12N7/01

A61K35/76

A61K35/761

A61K35/12

A61P27/16

A61P43/00 105

A61K48/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024519540

(86)(22)【出願日】2022-09-30

(85)【翻訳文提出日】2024-05-20

(86)【国際出願番号】 US2022077397

(87)【国際公開番号】W WO2023056452

(87)【国際公開日】2023-04-06

(31)【優先権主張番号】63/251,017

(32)【優先日】2021-09-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．プルロニック

２．ＰＬＵＲＯＮＩＣ

(71)【出願人】

【識別番号】519062144

【氏名又は名称】アコーオス インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100170852

【弁理士】

【氏名又は名称】白樫 依子

(72)【発明者】

【氏名】キャサリン ダイアン グリブル

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル アール．レンズ

(72)【発明者】

【氏名】ロバート ウン

(72)【発明者】

【氏名】ハオ チーアン

【テーマコード（参考）】

4B065

4C084

4C087

【Ｆターム（参考）】

4B065AA93Y

4B065AA95X

4B065AB01

4B065AC14

4B065BA01

4B065CA24

4B065CA28

4B065CA29

4B065CA31

4B065CA44

4B065CA46

4C084AA13

4C084MA56

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZA341

4C084ZB211

4C087AA01

4C087AA02

4C087AA03

4C087BB65

4C087BC83

4C087CA04

4C087CA08

4C087CA12

4C087MA56

4C087MA66

4C087NA14

4C087ZA34

4C087ZB21

(57)【要約】

本開示は、外有毛細胞においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーターに作動可能に連結されたコード配列を含み、該コード配列がポリペプチド（例えば、異種ポリペプチド）をコードする、構築物を提供する。例示的な構築物には、ＡＡＶ構築物が含まれる。また、難聴及び／または聴覚消失の治療のための、開示される構築物の使用方法も提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

外有毛細胞においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーターに作動可能に連結されたポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドを含み、前記プロモーターが、オンコモジュリン（ＯＣＭ）プロモーター、プレスチンプロモーター、コリン作動性受容体ニコチン性アルファ１０（ＣＨＲＮＡ１０）プロモーター、ダイナミン３（ＤＮＭ３）プロモーター、ムチン１４（ＭＵＣ１５）プロモーター、ホスホリパーゼＤ（ＰＬＤＢ１）プロモーター、ＲＡＲ関連オーファン受容体Ｂ（ＲＯＲＢ）プロモーター、ストリアチン相互作用タンパク質２（ＳＴＲＩＰ２）プロモーター、アクアポリン１１（ＡＱＰ１１）プロモーター、電位依存性カリウムチャネルサブファミリーＱメンバー４（ＫＣＮＱ４）プロモーター、ＬＢＨプロモーター、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）プロモーター、チューブリンアルファ８（ＴＵＢＡ８）プロモーター、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、構築物。

【請求項2】

外有毛細胞においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーターに作動可能に連結されたポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドを含み、前記プロモーターが、前記ポリヌクレオチドに対して異種である、構築物。

【請求項3】

前記プロモーターが、配列番号１～１５のうちのいずれか１つに対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、請求項１または２に記載の構築物。

【請求項4】

外有毛細胞においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーターに作動可能に連結されたポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドを含み、前記プロモーターが、配列番号１～１５のうちのいずれか１つに対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物。

【請求項5】

前記プロモーターが、ヒトプレスチンプロモーターである、請求項１～４のいずれか１項に記載の構築物。

【請求項6】

前記プロモーターが、ヒトオンコモジュリン（ＯＣＭ）プロモーターである、請求項１～４のいずれか１項に記載の構築物。

【請求項7】

前記プロモーターが、配列番号３または１５に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の構築物。

【請求項8】

前記プロモーターが、配列番号３に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の構築物。

【請求項9】

前記プロモーターが、配列番号１または２に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の構築物。

【請求項10】

前記プロモーターが、前記ポリヌクレオチドに対して異種である、請求項１または３～９のいずれか１項に記載の構築物。

【請求項11】

前記ポリペプチドが、外有毛細胞ポリペプチド、治療用ポリペプチド、またはレポーターポリペプチドである、先行請求項のいずれかに記載の構築物。

【請求項12】

外有毛細胞ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドが、アクチンガンマ１（ＡＣＴＧ１）、アデニル酸シクラーゼ１型（ＡＤＣＹ１）、カルシウム結合タンパク質２（ＣＡＢＰ２）、コイルドコイルドメイン含有５０（ＣＣＤＣ５０）、カドヘリン関連２３（ＣＤＨ２３）、がん胎児性抗原関連細胞接着分子１６（ＣＥＡＣＡＭ１６）、クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質７（ＣＨＤ７）、カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２）、クローディン１４（ＣＬＤＮ１４）、細胞内塩素イオンチャネル５（ＣＬＩＣ５）、カゼイン分解性ミトコンドリアマトリックスペプチダーゼタンパク質分解性サブユニット（ＣＬＰＰ）、クラリン１（ＣＬＲＮ１）、ペジバキン（ＤＦＮＢ５９）、エンドセリン３（ＥＤＮ３）、ＥＬＭＯドメイン含有タンパク質３（ＥＬＭＯＤ３）、上皮成長因子受容体キナーゼ基質８（ＥＰＳ８）、エスピン（ＥＳＰＮ）、エストロゲン関連受容体ベータ（ＥＳＲＲＢ）、アイズアブセントホモログ１（ＥＹＡ１）、ＧＩＰＣ ＰＤＺドメイン含有ファミリー、メンバー３（ＧＩＰＣ３）、Ｇタンパク質共役型受容体９８（ＧＰＲ９８）、Ｇタンパク質シグナル伝達モジュレーター２（ＧＰＳＭ２）、グルタレドキシン、システインリッチ１（ＧＲＸＣＲ１）、グルタレドキシン、システインリッチ２（ＧＲＸＣＲ２）、免疫グロブリン様ドメイン含有受容体１（ＩＬＤＲ１）、リジル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＫＡＲＳ）、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）、脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様５（ＬＨＦＰＬ５）、ロイシンリッチ膜貫通及びＯ－メチルトランスフェラーゼドメイン含有（ＬＲＴＯＭＴ１ ＣＯＭＴ２）、トリセルリン（ＭＡＲＶＥＬＤ２）、マイクロｒｎａ ９６（ＭＩＲ９６）、メチオニンスルホキシドレダクターゼＢ３（ＭＳＲＢ３）、非筋肉型ミオシン重鎖９（ＭＹＨ９）、非筋肉型ミオシン重鎖１４（ＭＹＨ１４）、非定型ミオシンＩＩＩＡ（ＭＹＯ３Ａ）、非定型ミオシンＶＩ（ＭＹＯ６）、非定型ミオシンＶＩＩＡ（ＭＹＯ７Ａ）、非定型ミオシンＸＶＡ（ＭＹＯ１５Ａ）、オトフェルリン（ＯＴＯＦ）、オトゲリン様タンパク質（ＯＴＯＧＬ）、プリン作動性受容体Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、２（Ｐ２ＲＸ２）、プロトカドヘリン１５（ＰＣＤＨ１５）、ＰＤＺドメイン含有７（ＰＤＺＤ７）、ポリリボヌクレオチドヌクレオチジルトランスフェラーゼ１、ミトコンドリア（ＰＮＰＴ１）、ＰＯＵドメイン、クラス４、転写因子３（ＰＯＵ４Ｆ３）、ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ１（ＰＲＰＳ１）、タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体Ｑ型（ＰＴＰＲＱ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、足場含有アンキリンリピート及びＳＡＭドメイン（ＳＡＮＳ）、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードＢ、メンバー６（ＳＥＲＰＩＮＢ６）、ＳＩＸホメオボックス１（ＳＩＸ１）、ＳＩＸホメオボックス５（ＳＩＸ５）、プレスチン（ＳＬＣ２６Ａ５）、第２のミトコンドリア由来カスパーゼアクチベーター（ＳＭＡＣ／ＤＩＡＢＬＯ）、小筋肉タンパク質、ｘ連鎖性（ＳＭＰＸ）、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）、ネスプリン－４（ＳＹＮＥ４）、ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー２４（ＴＢＣ／Ｄ２４）、タイトジャンクションタンパク質ＸＯ ２（ＴＪＰ２）、膜貫通型チャネル様タンパク質１（ＴＭＣ１）、膜貫通型内耳発現タンパク質（ＴＭＩＥ）、膜貫通型プロテアーゼ、セリン３（ＴＭＰＲＳＳ３）、タペリン（ＴＰＲＮ）、ＴＲＩＯ及びＦ－アクチン結合タンパク質（ＴＲＩＯＢＰ）、トロンボスポンジンタイプラミニンＧドメイン及びＥＡＲリピート（ＴＳＰＥＡＲ）、ハルモニン（ＵＳＨ１Ｃ）、アッシャリン（ＵＳＨ２Ａ）、ウォルフラミン（ＷＦＳ１）、ならびにワールリン（ＷＨＲＮ）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される遺伝子を含む、先行請求項のいずれかに記載の構築物。

【請求項13】

外有毛細胞ポリヌクレオチドをコードする前記ポリヌクレオチドが、カドヘリン関連２３（ＣＤＨ２３）、クラリン１（ＣＬＲＮ１）、ペジバキン（ＤＦＮＢ５９）、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）、オトフェルリン（ＯＴＯＦ）、プロトカドヘリン１５（ＰＣＤＨ１５）、ＰＯＵドメイン、クラス４、転写因子３（ＰＯＵ４Ｆ３）、プレスチン（ＳＬＣ２６Ａ５）、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）、膜貫通型チャネル様タンパク質１（ＴＭＣ１）、ＴＲＩＯ及びＦ－アクチン結合タンパク質（ＴＲＩＯＢＰ）、ハルモニン（ＵＳＨ１Ｃ）、アッシャリン（ＵＳＨ２Ａ）、ウォルフラミン（ＷＦＳ１）、ならびにワールリン（ＷＨＲＮ）から選択される遺伝子を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の構築物。

【請求項14】

外有毛細胞ポリヌクレオチドをコードする前記ポリヌクレオチドが、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の構築物。

【請求項15】

前記治療用ポリペプチドが、膜貫通型タンパク質、酵素、成長因子、サイトカイン、受容体、受容体リガンド、ホルモン、膜タンパク質、膜結合タンパク質、抗原、または抗体である、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の構築物。

【請求項16】

前記治療用ポリペプチドが、膜貫通型タンパク質である、請求項１１～１５のいずれか１項に記載の構築物。

【請求項17】

前記治療用ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドが、アクチンガンマ１（ＡＣＴＧ１）、アデニル酸シクラーゼ１型（ＡＤＣＹ１）、カルシウム結合タンパク質２（ＣＡＢＰ２）、コイルドコイルドメイン含有５０（ＣＣＤＣ５０）、カドヘリン関連２３（ＣＤＨ２３）、がん胎児性抗原関連細胞接着分子１６（ＣＥＡＣＡＭ１６）、クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質７（ＣＨＤ７）、カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２）、クローディン１４（ＣＬＤＮ１４）、細胞内塩素イオンチャネル５（ＣＬＩＣ５）、カゼイン分解性ミトコンドリアマトリックスペプチダーゼタンパク質分解性サブユニット（ＣＬＰＰ）、クラリン１（ＣＬＲＮ１）、ペジバキン（ＤＦＮＢ５９）、エンドセリン３（ＥＤＮ３）、ＥＬＭＯドメイン含有タンパク質３（ＥＬＭＯＤ３）、上皮成長因子受容体キナーゼ基質８（ＥＰＳ８）、エスピン（ＥＳＰＮ）、エストロゲン関連受容体ベータ（ＥＳＲＲＢ）、アイズアブセントホモログ１（ＥＹＡ１）、ＧＩＰＣ ＰＤＺドメイン含有ファミリー、メンバー３（ＧＩＰＣ３）、Ｇタンパク質共役型受容体９８（ＧＰＲ９８）、Ｇタンパク質シグナル伝達モジュレーター２（ＧＰＳＭ２）、グルタレドキシン、システインリッチ１（ＧＲＸＣＲ１）、グルタレドキシン、システインリッチ２（ＧＲＸＣＲ２）、免疫グロブリン様ドメイン含有受容体１（ＩＬＤＲ１）、リジル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＫＡＲＳ）、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）、脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様５（ＬＨＦＰＬ５）、ロイシンリッチ膜貫通及びＯ－メチルトランスフェラーゼドメイン含有（ＬＲＴＯＭＴ１ ＣＯＭＴ２）、トリセルリン（ＭＡＲＶＥＬＤ２）、マイクロｒｎａ ９６（ＭＩＲ９６）、メチオニンスルホキシドレダクターゼＢ３（ＭＳＲＢ３）、非筋肉型ミオシン重鎖９（ＭＹＨ９）、非筋肉型ミオシン重鎖１４（ＭＹＨ１４）、非定型ミオシンＩＩＩＡ（ＭＹＯ３Ａ）、非定型ミオシンＶＩ（ＭＹＯ６）、非定型ミオシンＶＩＩＡ（ＭＹＯ７Ａ）、非定型ミオシンＸＶＡ（ＭＹＯ１５Ａ）、オトフェルリン（ＯＴＯＦ）、オトゲリン様タンパク質（ＯＴＯＧＬ）、プリン作動性受容体Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、２（Ｐ２ＲＸ２）、プロトカドヘリン１５（ＰＣＤＨ１５）、ＰＤＺドメイン含有７（ＰＤＺＤ７）、ポリリボヌクレオチドヌクレオチジルトランスフェラーゼ１、ミトコンドリア（ＰＮＰＴ１）、ＰＯＵドメイン、クラス４、転写因子３（ＰＯＵ４Ｆ３）、ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ１（ＰＲＰＳ１）、タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体Ｑ型（ＰＴＰＲＱ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、足場含有アンキリンリピート及びＳＡＭドメイン（ＳＡＮＳ）、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードＢ、メンバー６（ＳＥＲＰＩＮＢ６）、ＳＩＸホメオボックス１（ＳＩＸ１）、ＳＩＸホメオボックス５（ＳＩＸ５）、プレスチン（ＳＬＣ２６Ａ５）、第２のミトコンドリア由来カスパーゼアクチベーター（ＳＭＡＣ／ＤＩＡＢＬＯ）、小筋肉タンパク質、ｘ連鎖性（ＳＭＰＸ）、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）、ネスプリン－４（ＳＹＮＥ４）、ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー２４（ＴＢＣ／Ｄ２４）、タイトジャンクションタンパク質ＸＯ ２（ＴＪＰ２）、膜貫通型チャネル様タンパク質１（ＴＭＣ１）、膜貫通型内耳発現タンパク質（ＴＭＩＥ）、膜貫通型プロテアーゼ、セリン３（ＴＭＰＲＳＳ３）、タペリン（ＴＰＲＮ）、ＴＲＩＯ及びＦ－アクチン結合タンパク質（ＴＲＩＯＢＰ）、トロンボスポンジンタイプラミニンＧドメイン及びＥＡＲリピート（ＴＳＰＥＡＲ）、ハルモニン（ＵＳＨ１Ｃ）、アッシャリン（ＵＳＨ２Ａ）、ウォルフラミン（ＷＦＳ１）、ならびにワールリン（ＷＨＲＮ）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される遺伝子を含む、請求項１１～１５のいずれか１項に記載の構築物。

【請求項18】

前記治療用ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドが、カドヘリン関連２３（ＣＤＨ２３）、クラリン１（ＣＬＲＮ１）、ペジバキン（ＤＦＮＢ５９）、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）、オトフェルリン（ＯＴＯＦ）、プロトカドヘリン１５（ＰＣＤＨ１５）、ＰＯＵドメイン、クラス４、転写因子３（ＰＯＵ４Ｆ３）、プレスチン（ＳＬＣ２６Ａ５）、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）、膜貫通型チャネル様タンパク質１（ＴＭＣ１）、ＴＲＩＯ及びＦ－アクチン結合タンパク質（ＴＲＩＯＢＰ）、ハルモニン（ＵＳＨ１Ｃ）、アッシャリン（ＵＳＨ２Ａ）、ウォルフラミン（ＷＦＳ１）、ならびにワールリン（ＷＨＲＮ）から選択される遺伝子を含む、請求項１１～１５または１７のいずれか１項に記載の構築物。

【請求項19】

外有毛細胞ポリヌクレオチドをコードする前記ポリヌクレオチドが、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）を含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の構築物。

【請求項20】

レポーターポリペプチドが、ベータ－ラクタマーゼ、ベータ－ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）、アルカリホスファターゼ、チミジンキナーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、赤色蛍光タンパク質、ｍＣｈｅｒｒｙ蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質、ＦＬＡＧタグ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）、及びルシフェラーゼのうちの１つまたは複数である、請求項１１に記載の構築物。

【請求項21】

前記構築物が、エンハンサーをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の構築物。

【請求項22】

前記構築物が、エンハンサーを含まない、先行請求項のいずれかに記載の構築物。

【請求項23】

前記エンハンサーが、ＣＭＶエンハンサーである、請求項２１または２２に記載の構築物。

【請求項24】

前記構築物が、５’ＵＴＲをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の構築物。

【請求項25】

前記構築物が、３’ＵＴＲをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の構築物。

【請求項26】

前記構築物が、ポリＡテールをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の構築物。

【請求項27】

前記ポリＡテールが、ウシ成長ホルモン、マウス－β－グロビン、マウス－α－グロビン、ヒトコラーゲン、ポリオーマウイルス、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ ＴＫ）、ＩｇＧ重鎖遺伝子、ヒト成長ホルモン、またはＳＶ４０後期及び初期ポリ（Ａ）である、請求項２６に記載の構築物。

【請求項28】

前記ポリＡテールが、ウシ成長ホルモンのポリＡである、請求項２６または２７に記載の構築物。

【請求項29】

前記構築物が、配列番号２３のヌクレオチド１２～４３９６、配列番号２４の１２～４４６４、配列番号２５のヌクレオチド１２～４０１６、配列番号２６のヌクレオチド１２～４５２１、配列番号２７のヌクレオチド１２～３７５０、配列番号２８のヌクレオチド１２～３９２８、配列番号２９のヌクレオチド１２～４６４１、配列番号３０のヌクレオチド１２～３９９４、配列番号３１のヌクレオチド１２～４４２６、配列番号３２のヌクレオチド１２～４３０７、配列番号３３のヌクレオチド１２～４２９３、配列番号３４のヌクレオチド１２～４５６５、配列番号３５のヌクレオチド１２～４２２４、配列番号３６のヌクレオチド１２～４１４０、配列番号３７のヌクレオチド１２～４８１６、または配列番号３８のヌクレオチド１２～４９１５のうちのいずれか１つを含む核酸配列を含む、請求項１、４～６、１１～２０、または２４～２８のいずれか１項に記載の構築物。

【請求項30】

前記構築物が、配列番号２３～３８のうちのいずれか１つに対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有する核酸配列を含む、請求項１、４～６、１１、１２～２０、または２４～３１のいずれか１項に記載の構築物。

【請求項31】

前記構築物が、発現カセットである、先行請求項のいずれかに記載の構築物。

【請求項32】

先行請求項のいずれかに記載の構築物を含むベクター。

【請求項33】

前記ベクターが、哺乳類ベクターまたはウイルスベクターである、請求項３２に記載のベクター。

【請求項34】

前記ベクターが、ウイルスベクターである、請求項３３に記載のベクター。

【請求項35】

前記ウイルスベクターが、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、アデノウイルス、またはレンチウイルスベクターからなる群から選択される、請求項３４に記載のベクター。

【請求項36】

前記ウイルスベクターが、ＡＡＶベクターである、請求項３５に記載のベクター。

【請求項37】

５’逆位末端反復配列（ＩＴＲ）及び３’ＩＴＲをさらに含む、請求項１～３１のいずれか１項に記載の構築物または請求項３２～３６のいずれか１項に記載のベクター。

【請求項38】

前記５’ＩＴＲ及び前記３’ＩＴＲが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、及びＡＡＶ Ａｎｃ８０ ＩＴＲから選択される血清型に由来するＡＡＶ ＩＴＲである、請求項３７に記載の構築物またはベクター。

【請求項39】

前記ＡＡＶ ＩＴＲが、血清型ＡＡＶ２であるか、または血清型ＡＡＶ２に由来する、請求項３８に記載の構築物またはベクター。

【請求項40】

（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号３の核酸配列を含むプレスチンプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物またはベクター。

【請求項41】

（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１または２の核酸配列を含むオンコモジュリンプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物またはベクター。

【請求項42】

請求項１～４１のいずれか１項に記載の構築物を含むＡＡＶ粒子。

【請求項43】

ＡＡＶカプシドを含み、前記ＡＡＶカプシドが、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ－ｒｈ８、ＡＡＶ－ｒｈ１０、ＡＡＶ－ｒｈ３９、ＡＡＶ－ｒｈ４３、またはＡＡＶ Ａｎｃ８０カプシドであるか、またはそれに由来する、請求項４２に記載のＡＡＶ粒子。

【請求項44】

前記ＡＡＶカプシドが、ＡＡＶ Ａｎｃ８０カプシドである、請求項４３に記載のＡＡＶ粒子。

【請求項45】

請求項１～４４のいずれかに記載の構築物、ベクター、またはＡＡＶ粒子を含む組成物。

【請求項46】

前記組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む薬学的組成物である、請求項４５に記載の組成物。

【請求項47】

前記薬学的組成物が、合成外リンパ液である、請求項４５～４６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項48】

請求項１～４４のいずれかに記載の構築物、ベクター、またはＡＡＶ粒子を含む細胞。

【請求項49】

前記細胞が、外有毛細胞である、請求項４８に記載の細胞。

【請求項50】

前記細胞が、エクスビボ細胞である、請求項４８または４９に記載の細胞。

【請求項51】

細胞に、
ａ．請求項１～４１のいずれかに記載の構築物またはベクター、ならびに
ｂ．ＡＡＶ Ｒｅｐ遺伝子、ＡＡＶ Ｃａｐ遺伝子、ＡＡＶ ＶＡ遺伝子、ＡＡＶ Ｅ２ａ遺伝子、及びＡＡＶ Ｅ４遺伝子をまとめて含む１つまたは複数のヘルパープラスミドで形質導入することを含む、方法。

【請求項52】

前記細胞が外有毛細胞である、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記細胞がエクスビボ細胞である、請求項５１または５２に記載の方法。

【請求項54】

外有毛細胞におけるポリペプチドの発現を必要とする対象の前記外有毛細胞において前記ポリペプチドを発現させる方法であって、請求項１～４４のいずれかに記載の構築物、ベクター、もしくはＡＡＶ粒子、請求項４５～４７のいずれかに記載の組成物、または請求項４８～５０のいずれかに記載の細胞を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項55】

外有毛細胞におけるポリペプチドの発現の増加を必要とする対象の外有毛細胞において前記ポリペプチドの発現を増加させる方法であって、請求項１～４４のいずれかに記載の構築物、ベクター、もしくはＡＡＶ粒子、請求項４５～４７のいずれかに記載の組成物、または請求項４８～５０のいずれかに記載の細胞を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項56】

前記対象の前記外有毛細胞における前記ポリペプチドの前記増加した発現が、前記対象の前記外有毛細胞における前記ポリペプチドの内在性発現と比べたものである、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

難聴を患うかまたはそのリスクがある対象において難聴を治療する方法であって、１～４４のいずれかに記載の構築物、ベクター、もしくはＡＡＶ粒子、請求項４５～４７のいずれかに記載の組成物、または請求項４８～５０のいずれかに記載の細胞を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項58】

前記対象が欠陥のある内耳細胞標的遺伝子を有すると以前に特定されている、請求項５４～５７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

前記欠陥のある内耳細胞標的遺伝子が、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）である、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記対象がヒトである、請求項５４～５９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項61】

前記投与が、前記対象の前記内耳へのものである、請求項５４～６０のいずれかに記載の方法。

【請求項62】

前記投与が、前記対象の蝸牛へのものである、請求項５４～６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項63】

前記投与が、正円窓膜注射を介するものである、請求項５４～６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項64】

前記構築物、前記ベクター、前記ＡＡＶ粒子、前記組成物、または前記細胞が、デバイスにあらかじめ充填されている、請求項５４～６３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項65】

前記デバイスが、マイクロカテーテルである、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

難聴を患うかまたはそのリスクがある対象における前記難聴の治療のための、請求項１～４４のいずれかに記載の構築物、ベクター、もしくはＡＡＶ粒子、請求項４５～４７のいずれかに記載の組成物、または請求項４８～５０のいずれかに記載の細胞の使用。

【請求項67】

難聴の治療のための医薬の製造における、請求項１～４４のいずれかに記載の構築物、ベクター、もしくはＡＡＶ粒子、請求項４５～４７のいずれかに記載の組成物、または請求項４８～５０のいずれかに記載の細胞の使用。

【請求項68】

医薬として使用するための、請求項１～４４のいずれかに記載の構築物、ベクター、もしくはＡＡＶ粒子、請求項４５～４７のいずれかに記載の組成物、または請求項４８～５０のいずれかに記載の細胞。

【請求項69】

難聴の治療において使用するための、請求項１～４４のいずれかに記載の構築物、ベクター、もしくはＡＡＶ粒子、請求項４５～４７のいずれかに記載の組成物、または請求項４８～５０のいずれかに記載の細胞。

【請求項70】

請求項１～４４のいずれかに記載の構築物、ベクター、もしくはＡＡＶ粒子、請求項４５～４７のいずれかに記載の組成物、または請求項４８～５０のいずれかに記載の細胞を含む、キット。

【請求項71】

前記構築物、前記ベクター、前記ＡＡＶ粒子、前記組成物、または前記細胞が、デバイスにあらかじめ充填されている、請求項７０に記載のキット。

【請求項72】

前記デバイスが、マイクロカテーテルである、請求項７１に記載のキット。

【請求項73】

前記マイクロカテーテルが、それが外耳道を介して中耳腔に進入し、前記マイクロカテーテルの端部をＲＷＭに接触させることができるような形状となっている、請求項６５に記載の方法または請求項７２に記載のキット。

【請求項74】

前記マイクロカテーテルの遠位端が、１０～１，０００ミクロンの直径を有する少なくとも１つのマイクロニードルで構成されている、請求項６５または７２～７３のいずれかに記載の方法またはキット。

【請求項75】

デバイスをさらに含む、請求項７０～７５のいずれか１項に記載のキット。

【請求項76】

前記デバイスが、図２～４のうちのいずれか１つに描かれるデバイスである、請求項７５に記載のキット。

【請求項77】

前記デバイスが、屈曲部分及び斜めになった先端を含む針を含む、請求項７５または７６に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／２５１，０１７号に対する優先権を主張するものであり、同文献の内容全体が参照により本明細書に援用される。

【0002】

電子的に提出された配列表への参照
電子的に提出された配列表（名称：４８３３＿０１３ＰＣ０１＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２６．ｘｍｌ、サイズ：１６４，４５１バイト、及び作成日：２０２２年９月２９日）の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

【0003】

難聴は、伝音性（外耳道または中耳から発生する）、感音性（内耳または聴神経から発生する）、または混合型であり得る。非症候性聴覚消失のほとんどの形態は、内耳における構造への損傷によって引き起こされる永久的難聴に関連するが（感音性聴覚消失）、一部の形態は、中耳における変化を伴い得る（伝音性難聴）。ヒトの感音性難聴の大多数は、蝸牛内のコルチ器の有毛細胞における異常（良好でない有毛細胞機能）によって引き起こされる。有毛細胞は、誕生時に異常である場合もあれば、個体の生涯の間に損傷を受ける（例えば、騒音性外傷または感染の結果として）場合もある。

【0004】

難聴に対する治療には、現在のところ、軽度から高度の喪失に対する聴力増幅、及び高度から重度の喪失に対する蝸牛移植が含まれる（Ｋｒａｌ ａｎｄ Ｏ’Ｄｏｎｏｇｈｕｅ，２０１０，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６３：１４３８－１４５０）。非症候性聴覚消失及び他の形態の難聴に対する改善された治療選択肢に対する必要性がある。

【発明の概要】

【0005】

本開示のある特定の態様は、外有毛細胞においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーターに作動可能に連結されたポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、該プロモーターが、オンコモジュリン（ＯＣＭ）プロモーター、プレスチンプロモーター、コリン作動性受容体ニコチン性アルファ１０（ＣＨＲＮＡ１０）プロモーター、ダイナミン３（ＤＮＭ３）プロモーター、ムチン１４（ＭＵＣ１５）プロモーター、ホスホリパーゼＤ（ＰＬＤＢ１）プロモーター、ＲＡＲ関連オーファン受容体Ｂ（ＲＯＲＢ）プロモーター、ストリアチン相互作用タンパク質２（ＳＴＲＩＰ２）プロモーター、アクアポリン１１（ＡＱＰ１１）プロモーター、電位依存性カリウムチャネルサブファミリーＱメンバー４（ＫＣＮＱ４）プロモーター、ＬＢＨプロモーター、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）プロモーター、チューブリンアルファ８（ＴＵＢＡ８）プロモーター、またはそれらの組み合わせ、オンコモジュリン（ＯＣＭ）プロモーターのうちの１つまたは複数から選択される、構築物に関する。

【0006】

本開示のある特定の態様は、外有毛細胞においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーターに作動可能に連結されたポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、該プロモーターが、ポリヌクレオチドに対して異種である、構築物に関する。

【0007】

一部の態様では、プロモーターは、配列番号１～１５のうちのいずれか１つに対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。

【0008】

本開示のある特定の態様は、外有毛細胞においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーターに作動可能に連結されたポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、該プロモーターが、配列番号１～１５のうちのいずれか１つに対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物に関する。

【0009】

一部の態様では、プレスチンプロモーターは、配列番号３または配列番号１５に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。

【0010】

一部の態様では、オンコモジュリン（ＯＣＭ）プロモーターは、配列番号１または配列番号２に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。

【0011】

一部の態様では、プロモーターは、ポリヌクレオチドに対して異種である。

【0012】

一部の態様では、ポリペプチドは、外有毛細胞ポリペプチド、治療用ポリペプチド、またはレポーターポリペプチドである。

【0013】

一部の態様では、外有毛細胞ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、アクチンガンマ１（ＡＣＴＧ１）、アデニル酸シクラーゼ１型（ＡＤＣＹ１）、カルシウム結合タンパク質２（ＣＡＢＰ２）、コイルドコイルドメイン含有５０（ＣＣＤＣ５０）、カドヘリン関連２３（ＣＤＨ２３）、がん胎児性抗原関連細胞接着分子１６（ＣＥＡＣＡＭ１６）、クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質７（ＣＨＤ７）、カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２）、クローディン１４（ＣＬＤＮ１４）、細胞内塩素イオンチャネル５（ＣＬＩＣ５）、カゼイン分解性ミトコンドリアマトリックスペプチダーゼタンパク質分解性サブユニット（ＣＬＰＰ）、クラリン１（ＣＬＲＮ１）、ペジバキン（ｐｅｊｖａｋｉｎ）（ＤＦＮＢ５９）、エンドセリン３（ＥＤＮ３）、ＥＬＭＯドメイン含有タンパク質３（ＥＬＭＯＤ３）、上皮成長因子受容体キナーゼ基質８（ＥＰＳ８）、エスピン（ＥＳＰＮ）、エストロゲン関連受容体ベータ（ＥＳＲＲＢ）、アイズアブセント（ｅｙｅｓ ａｂｓｅｎｔ）ホモログ１（ＥＹＡ１）、ＧＩＰＣ ＰＤＺドメイン含有ファミリー、メンバー３（ＧＩＰＣ３）、Ｇタンパク質共役型受容体９８（ＧＰＲ９８）、Ｇタンパク質シグナル伝達モジュレーター２（ＧＰＳＭ２）、グルタレドキシン、システインリッチ１（ＧＲＸＣＲ１）、グルタレドキシン、システインリッチ２（ＧＲＸＣＲ２）、免疫グロブリン様ドメイン含有受容体１（ＩＬＤＲ１）、リジル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＫＡＲＳ）、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）、脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様５（ＬＨＦＰＬ５）、ロイシンリッチ膜貫通及びＯ－メチルトランスフェラーゼドメイン含有（ＬＲＴＯＭＴ１ ＣＯＭＴ２）、トリセルリン（ＭＡＲＶＥＬＤ２）、マイクロｒｎａ ９６（ＭＩＲ９６）、メチオニンスルホキシドレダクターゼＢ３（ＭＳＲＢ３）、非筋肉型ミオシン重鎖９（ＭＹＨ９）、非筋肉型ミオシン重鎖１４（ＭＹＨ１４）、非定型ミオシンＩＩＩＡ（ＭＹＯ３Ａ）、非定型ミオシンＶＩ（ＭＹＯ６）、非定型ミオシンＶＩＩＡ（ＭＹＯ７Ａ）、非定型ミオシンＸＶＡ（ＭＹＯ１５Ａ）、オトフェルリン（ＯＴＯＦ）、オトゲリン様タンパク質（ＯＴＯＧＬ）、プリン作動性受容体（ｒｅｃｅｔｐｒｏ）Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、２（Ｐ２ＲＸ２）、プロトカドヘリン１５（ＰＣＤＨ１５）、ＰＤＺドメイン含有７（ＰＤＺＤ７）、ポリリボヌクレオチドヌクレオチジルトランスフェラーゼ１、ミトコンドリア（ＰＮＰＴ１）、ＰＯＵドメイン、クラス４、転写因子３（ＰＯＵ４Ｆ３）、ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ１（ＰＲＰＳ１）、タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体Ｑ型（ＰＴＰＲＱ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、足場含有アンキリンリピート及びＳＡＭドメイン（ＳＡＮＳ）、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードＢ、メンバー６（ＳＥＲＰＩＮＢ６）、ＳＩＸホメオボックス１（ＳＩＸ１）、ＳＩＸホメオボックス５（ＳＩＸ５）、プレスチン（ＳＬＣ２６Ａ５）、第２のミトコンドリア由来カスパーゼアクチベーター（ＳＭＡＣ／ＤＩＡＢＬＯ）、小筋肉（ｓｍａｌｌ ｍｕｓｃｌｅ）タンパク質、ｘ連鎖性（ＳＭＰＸ）、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）、ネスプリン－４（ＳＹＮＥ４）、ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー２４（ＴＢＣ／Ｄ２４）、タイトジャンクションタンパク質ＸＯ ２（ＴＪＰ２）、膜貫通型チャネル様タンパク質１（ＴＭＣ１）、膜貫通型内耳発現タンパク質（ＴＭＩＥ）、膜貫通型プロテアーゼ、セリン３（ＴＭＰＲＳＳ３）、タペリン（ｔａｐｅｒｉｎ）（ＴＰＲＮ）、ＴＲＩＯ及びＦ－アクチン結合タンパク質（ＴＲＩＯＢＰ）、トロンボスポンジンタイプラミニンＧドメイン及びＥＡＲリピート（ＴＳＰＥＡＲ）、ハルモニン（ｈａｒｍｏｎｉｎ）（ＵＳＨ１Ｃ）、アッシャリン（ｕｓｈｅｒｉｎ）（ＵＳＨ２Ａ）、ウォルフラミン（ｗｏｌｆｒａｍｉｎ）（ＷＦＳ１）、ならびにワールリン（ｗｈｉｒｌｉｎ）（ＷＨＲＮ）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される遺伝子を含む。

【0014】

本開示のある特定の態様は、外有毛細胞においてポリペプチドを発現させるための、本明細書に開示される構築物、ベクター、ウイルス粒子（例えば、ＡＡＶ）、細胞、組成物、及び薬学的組成物の使用方法に関する。

【0015】

本開示のある特定の態様は、外有毛細胞においてポリペプチドの発現を増加させるための、本明細書に開示される構築物、ベクター、ウイルス粒子（例えば、ＡＡＶ）、細胞、組成物、及び薬学的組成物の使用方法に関する。一部の態様では、増加した発現は、外有毛細胞における内在性ポリペプチド発現と比べたものである。

【0016】

本開示のある特定の態様は、難聴を治療するための、本明細書に開示される構築物、ベクター、ウイルス粒子（例えば、ＡＡＶ）、細胞、組成物、及び薬学的組成物の使用方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1A】外有毛細胞プロモーターを含む構築物からのＫＣＮＱ４タンパク質のインビトロ発現を図示する。プレスチン、オンコモジュリン、ＣＭＶ、またはＣＡＧプロモーターによって駆動される構築物を含む５００ｎｇの例示的なプラスミドでトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞におけるＫＣＮＱ４－ＦＬＡＧタンパク質レベル（「ＫＣＮＱ４－ＦＬＡＧ」）を示す（赤色のバンド、白枠）。ＧＡＰＤＨがローディング対照として示される（緑色）。

【図1B】外有毛細胞プロモーターを含む構築物からのＫＣＮＱ４タンパク質のインビトロ発現を図示する。ＤＮＭ３、ＳＴＲＩＰ２、ＭＵＣ１５、ＬＢＤ１、ＲＯＲＢ、ＣＨＲＮＡ１０、プレスチン、オンコモジュリン、またはＣＭＶプロモーターによって駆動される構築物を含む４００ｎｇの例示的なプラスミドでトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞におけるＫＣＮＱ４－ＦＬＡＧタンパク質レベルを示す（赤色のバンド、白枠）。ＧＡＰＤＨがローディング対照として示される（緑色）。

【図1C】外有毛細胞プロモーターを含む構築物からのＫＣＮＱ４タンパク質のインビトロ発現を図示する。ＡＱＰ１１、ＫＣＮＱ４、ＬＢＨ、ＴＵＢＡ８、ＳＴＲＣ、プレスチン、オンコモジュリン、またはＣＭＶプロモーターによって駆動される構築物を含む４００ｎｇの例示的なプラスミドでトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞におけるＫＣＮＱ４－ＦＬＡＧタンパク質レベルを示す（赤色のバンド、白枠）。ＧＡＰＤＨがローディング対照として示される（緑色）。

【図2】本開示の態様による、流体を内耳に送達するためのデバイスの透視図を図示する。

【図3】本開示の態様による、屈曲針サブアセンブリの側面図を図示する。

【図4】本開示の態様による、流体を内耳に送達するためのデバイスの透視図を図示する。

【図5】本開示の態様による、デバイスの遠位端に連結された屈曲針サブアセンブリの透視図を図示する。

【図6】Ａ～Ｃは、プレスチンプロモーターの制御下にあるＫＣＮＱ４タンパク質をコードするｒＡＡＶ構築物のインビボ発現を図示する。Ａは、配列番号２６の構築物を含むｒＡＡＶ粒子を生後２日のＫｃｎｑ４^ｄｎ／＋ＫＩマウスの内耳に投与してから２８日後の蝸牛におけるＦ－アクチンのファロイジン染色を示す。Ｂは、配列番号２６の構築物を含むｒＡＡＶ粒子を生後２日のＫｃｎｑ４^ｄｎ／＋ＫＩマウスの内耳に投与してから２８日後の外有毛細胞における異種ＫＣＮＱ４の発現を示す。Ｃは、配列番号２６の構築物を含むｒＡＡＶ粒子を生後２日のＫｃｎｑ４^ｄｎ／＋ＫＩマウスの内耳に投与してから２８日後の、蝸牛の１６ｋＨｚ周波数位置での外有毛細胞における異種ＫＣＮＱ４発現の拡大図を示す。

【0018】

定義
本開示の範囲は、本明細書に添付される特許請求の範囲によって定義され、本明細書に記載のある特定の態様によっては限定されない。当業者であれば、本明細書を読めば、そのように記載される態様と同等であり得るか、さもなければ特許請求の範囲内にあり得る種々の変更形態に気付くであろう。一般に、本明細書で使用される用語は、別途明確に指示されない限り、当該技術分野で理解されるそれらの意味に従う。ある特定の用語の明示的な定義が下記に提供される。本明細書全体を通して特定の出現例におけるこれら及び他の用語の意味は、文脈から当業者に明らかとなろう。

【0019】

請求項要素を修飾するような、特許請求の範囲における「第１の」、「第２の」、「第３の」等といった順序を示す用語の使用は、それ自体、１つの請求項要素の、別の請求項要素に対するいかなる優先、優位性、もしくは順序、または方法の行為が行われる時間的順序も内包するものではなく、むしろ、請求項要素を区別するために、ある特定の名称を有する１つの請求項要素を、同じ名称（順序を示す用語の使用を除いて）を有する別の要素と区別するためのラベルとして使用されるにすぎない。

【0020】

本明細書で使用される冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、反対の明確な指示がない限り、複数形の指示対象を含むことが理解されるべきである。群の１つまたは複数の成員間に「または」を含む請求項または説明は、反対の指示がない限り、または文脈から別途明らかでない限り、群の成員のうちの１つ、１つよりも多く、または全てが所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、または別様にそれと関連性がある場合、満たされるとみなされる。一部の態様では、群の厳密に１つの成員が、所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、または別様にそれと関連性がある。一部の態様では、１つよりも多く、または全ての群の成員が、所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、または別様にそれと関連性がある。本開示は、別途指示されない限り、または矛盾もしくは不一致が生じようことが当業者に明らかでない限り、列挙される請求項のうちの１つまたは複数からの１つまたは複数の制限、要素、節、説明的用語等が、同じ基本請求項（または関連性がある場合、任意の他の請求項）に従属する別の請求項に導入される、全ての変形、組み合わせ、及び置換を包含することを理解されたい。要素がリストとして提示される場合（例えば、マーカッシュ群または類似の形式で）、要素の各下位群もまた開示されており、任意の要素（複数可）がその群から取り除かれる可能性があることを理解されたい。一般に、態様または態様が特定の要素、特徴等「を含む」ものとして言及される場合、ある特定の態様または態様は、かかる要素、特徴等「からなる」か、またはそれ「から本質的になる」ことを理解されたい。簡略化の目的で、それらの態様は、全ての場合において本明細書ではっきりと明確に記載されているわけではない。任意の実施形態または態様が特許請求の範囲から明示的に除外される可能性があり、これはその特定の除外が本明細書に列挙されているかどうかを問わないことも理解されたい。

【0021】

本明細書全体を通して、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドがひと続きの文字（例えば、Ａ、Ｃ、Ｇ、及びＴ、これらはポリヌクレオチドの場合、それぞれアデノシン、シチジン、グアノシン、及びチミジンを意味する）によって表される場合はいつでも、かかるポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、左から右に、５’から３’またはＮ末端からＣ末端の順序で提示される。

【0022】

投与：本明細書で使用されるとき、「投与」という用語は典型的には、対象または系への薬剤の送達を達成するための、対象または系への構築物または組成物の投与を指す。一部の態様では、薬剤は、組成物であるか、またはそれに含まれ、一部の態様では、薬剤は、組成物またはその１つもしくは複数の構成成分の代謝により生成される。当業者であれば、適切な状況で、対象、例えばヒトへの投与に利用され得る、様々な経路に気付くであろう。例えば、一部の態様では、投与は、全身または局所であり得る。一部の態様では、全身投与は、静脈内であり得る。一部の態様では、投与は、局所であり得る。局所投与は、例えば、正円窓膜を通したもしくは鼓室階への注射を介した蝸牛外リンパ、内リンパを通した中央階注射、耳道造設術（ｃａｎａｌｏｓｔｏｍｙ）後の外リンパ及び／または内リンパへの送達を伴い得る。一部の態様では、投与は、単回用量のみを伴ってもよい。一部の態様では、投与は、固定数の用量の適用を伴ってもよい。一部の態様では、投与は、断続的（例えば、時間を空けた複数回用量）及び／または周期的（例えば、共通の一定期間を空けた個々の用量）投薬である投薬を伴ってもよい。一部の態様では、投与は、少なくとも選択される一定期間にわたる持続的投薬（例えば、灌流）を伴ってもよい。

【0023】

アレル：本明細書で使用されるとき、「アレル」という用語は、特定の多型の遺伝子座の２つ以上の既存の遺伝子バリアントのうちの１つを指す。

【0024】

改善：本明細書で使用されるとき、「改善」という用語は、対象の状態の予防、低減、もしくは一時的緩和、または状態の好転を指す。改善には、疾患、障害、または病態の完全な回復または完全な予防が含まれてもよいが、それを必要とするわけではない。

【0025】

アミノ酸：その最も広義において、本明細書で使用されるとき、「アミノ酸」という用語は、例えば、１つまたは複数のペプチド結合の形成により、ポリペプチド鎖に組み込まれ得る任意の化合物及び／または物質を指す。一部の態様では、アミノ酸は、例えば、Ｈ_２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨの一般構造を有する。一部の態様では、アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸である。一部の態様では、アミノ酸は、非天然アミノ酸であり、一部の態様では、アミノ酸は、Ｄ－アミノ酸であり、一部の態様では、アミノ酸は、Ｌ－アミノ酸である。「標準アミノ酸」とは、天然に存在するペプチドに一般的に見られる２０個の標準的なＬ－アミノ酸のうちのいずれかを指す。「非標準アミノ酸」とは、それが合成的に調製されるかまたは天然源から得られるかを問わず、標準アミノ酸以外の任意のアミノ酸を指す。一部の態様では、ポリペプチドにおけるカルボキシ末端及び／またはアミノ末端のアミノ酸を含めたアミノ酸は、上記に示される一般構造と比較して構造的修飾を含有し得る。例えば、一部の態様では、アミノ酸は、一般構造と比較して（例えば、アミノ基、カルボン酸基、１つもしくは複数のプロトン、及び／またはヒドロキシル基の）メチル化、アミド化、アセチル化、ペグ化、グリコシル化、リン酸化、及び／または置換によって修飾され得る。一部の態様では、かかる修飾は、例えば、修飾されたアミノ酸を含有するポリペプチドの循環半減期を、さもなければ同一の未修飾アミノ酸を含有するものと比較して変化させ得る。一部の態様では、かかる修飾は、修飾されたアミノ酸を含有するポリペプチドの適切な活性を、さもなければ同一の未修飾アミノ酸を含有するものと比較して顕著に変化させない。

【0026】

およそまたは約：本明細書で使用されるとき、「およそ」または「約」という用語は、述べられる参照値に類似した値を含む、目的の１つまたは複数の値に適用され得る。一部の態様では、「およそ」または「約」という用語は、別途定めのない限り、または文脈から別途明らかでない限り、述べられる参照値の±１０％以内（それよりも大きいまたは小さい）に収まる値の範囲を指す（かかる数が、可能な値の１００％を超える場合を除く）。例えば、一部の態様では、「およそ」または「約」という用語は、参照値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ未満以内である値の範囲を包含し得る。

【0027】

関連する：本明細書で使用されるとき、「関連する」という用語は、２つの事象または実体が、一方の存在、レベル、及び／または形態が他方のそれと相関付けられる場合、互いに「関連する」として説明する。例えば、特定の実体（例えば、ポリペプチド、遺伝子シグネチャ、代謝産物、微生物等）は、その存在、レベル、及び／または形態が（例えば、関連性のある集団にわたって）疾患、障害、または病態の発生率及び／または易罹患性と相関する場合、特定の疾患、障害、または病態に関連するとみなされる。一部の態様では、２つ以上の実体は、それらが互いに物理的に近接している及び／または互いに物理的に近接したままであるように、それらが直接的または間接的に相互作用する場合、互いに物理的に「関連する」。一部の態様では、互いに物理的に関連する２つ以上の実体は、互いに共有結合性で連結されており、一部の態様では、互いに物理的に関連する２つ以上の実体は、互いに共有結合性では連結されていないが、例えば、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁気、及びそれらの組み合わせの手段によって非共有結合性で関連している。

【0028】

生物学的に活性：本明細書で使用されるとき、「生物学的に活性」という用語は、目的の薬剤または実体によって達成される観察可能な生物学的効果または結果を指す。例えば、一部の態様では、特定の結合相互作用が生物学的活性である。一部の態様では、生物学的経路または事象の調節（例えば、誘導、強化、または阻害）が生物学的活性である。一部の態様では、目的の生物学的経路または事象によって生成された直接的または間接的生成物の検出により、生物学的活性の存在または程度が評定される。

【0029】

細胞選択的プロモーター：本明細書で使用されるとき、「細胞選択的プロモーター」という用語は、ある特定の細胞種において主に活性なプロモーターを指す（例えば、特定の遺伝子の転写が、組織特異的プロモーターに結合する転写調節及び／または制御タンパク質を発現する細胞内でのみ生じる）。一部の態様では、内耳外有毛細胞選択的プロモーターは、内耳の１つまたは複数の外有毛細胞において主に活性なプロモーターである。

【0030】

特徴的部分：本明細書で使用されるとき、「特徴的部分」という用語は、最も広義において、物質の部分であって、その存在（または不在）がその物質の特定の特徴、属性、または活性の存在（または不在）と相関するものを指す。一部の態様では、物質の特徴的部分は、特定の特徴、属性、または活性を共有する所与の物質及び関連する物質に見られるが、その特定の特徴、属性、または活性を共有しないものにおいては見られない部分である。一部の態様では、特徴的部分は、無傷の物質と少なくとも１つの機能的特性を共有する。例えば、一部の態様では、タンパク質またはポリペプチドの「特徴的部分」とは、合わせてタンパク質またはポリペプチドに特有の、連続した一続きのアミノ酸、または連続した一続きのアミノ酸の集まりを含有するものである。一部の態様では、かかる連続した一続きの各々は一般に、少なくとも２、５、１０、１５、２０、５０個、またはそれよりも多くのアミノ酸を含有する。一般に、物質の（例えば、タンパク質、抗体等の）特徴的部分は、上記で明記された配列及び／または構造的同一性に加えて、関連性のある無傷の物質と少なくとも１つの機能的特性を共有するものである。一部の態様では、特徴的部分は、生物学的に活性であり得る。

【0031】

特徴的配列：本明細書で使用されるとき、「特徴的配列」という用語は、ポリペプチドまたは核酸のファミリーの全てのメンバーに見られる配列であり、したがって、当該ファミリーのメンバーを定義するために当業者により使用され得る。

【0032】

特徴的配列要素：本明細書で使用されるとき、「特徴的配列要素」という語句は、ポリマーに（例えば、ポリペプチドまたは核酸に）見られる、そのポリマーの特徴的部分を表す配列要素を指す。一部の態様では、特徴的配列要素の存在は、ポリマーの特定の活性または特性の存在またはレベルと相関する。一部の態様では、特徴的配列要素の存在（または不在）は、特定のポリマーが、かかるポリマーの特定のファミリーまたは群のメンバーである（またはメンバーでない）として定義する。特徴的配列要素は典型的には、少なくとも２つのモノマー（例えば、アミノ酸またはヌクレオチド）を含む。一部の態様では、特徴的配列要素は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０個、またはそれよりも多くのモノマー（例えば、連続的に連結されたモノマー）を含む。一部の態様では、特徴的配列要素は、配列要素を共有するポリマーにわたって長さが異なる場合も、異ならない場合もある１つまたは複数のスペーサー領域によって離間された、少なくとも第１の一続きの連続したモノマー及び第２の一続きの連続したモノマーを含む。

【0033】

併用療法：本明細書で使用されるとき、「併用療法」という用語は、対象が２つ以上の治療レジメン（例えば、２つ以上の治療剤）に同時に曝露される状況を指す。一部の態様では、２つ以上の薬剤は、同時に投与されてもよい。一部の態様では、２つ以上の薬剤は、順次に投与されてもよい。一部の態様では、２つ以上の薬剤は、重複する投薬レジメンで投与されてもよい。

【0034】

同等：本明細書で使用されるとき、「同等」という用語は、互いに同一でない場合があるが、それらの間の比較を可能にするのに十分に類似しており、よって、観察される差異または類似性に基づいて結論が合理的に導かれ得ることが当業者には理解されよう、２つ以上の薬剤、実体、状況、条件セット、対象、集団等を指す。一部の態様では、同等の薬剤、実体、状況、条件セット、対象、集団等のセットは、複数の実質的に同一の特徴及び１つまたは少数の変化に富む特徴によって特徴付けられる。当業者であれば、任意の所与の状況で、２つ以上のかかる薬剤、実体、状況、条件セット、対象、集団等が同等とみなされるにはどの程度の同一性が必要とされるかを文脈において理解しよう。例えば、当業者であれば、薬剤、実体、状況、条件セット、対象、集団等のセットは、異なる状況、刺激、薬剤、実体、状況、条件セット、対象、集団等のセットの下でまたはそれにより得られた結果または観察された現象における差異が、変化に富むそれらの特徴における変動によって引き起こされるか、またはそれを示すものであるという、合理的な結論を保証するのに十分な数及び種類の実質的に同一の特徴によって特徴付けられる場合、互いに同等であることを理解しよう。

【0035】

構築物：本明細書で使用されるとき、「構築物」という用語は、少なくとも１つの異種ポリヌクレオチドを運搬することができるポリヌクレオチドを含む組成物を指す。一部の態様では、構築物は、プラスミド、トランスポゾン、コスミド、人工染色体（例えば、ヒト人工染色体（ＨＡＣ）、酵母人工染色体（ＹＡＣ）、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、もしくはＰ１由来人工染色体（ＰＡＣ））またはウイルスベクター、カプシド、ウイルス粒子、及び任意のＧａｔｅｗａｙ（登録商標）プラスミドであり得る。構築物は、例えば、発現のために十分なシス作用要素を含むことができ、発現のための他の要素は、宿主霊長類細胞によって、またはインビトロ発現系において供給され得る。構築物は、適切な調節要素に関連付けられた場合に複製することができる任意の遺伝子要素（例えば、プラスミド、トランスポゾン、コスミド、人工染色体、またはウイルスベクター、カプシド、ウイルス粒子等）を含んでもよい。故に、一部の態様では、「構築物」には、クローニング及び／または発現構築物及び／またはウイルス構築物（例えば、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）構築物、アデノウイルス構築物、レンチウイルス構築物、またはレトロウイルス構築物）が含まれ得る。

【0036】

保存的：本明細書で使用されるとき、「保存的」という用語は、あるアミノ酸残基の、類似の化学特性（例えば、電荷または疎水性度）を持つ側鎖Ｒ基を有する別のアミノ酸残基との置換を含む、保存的アミノ酸置換を説明する事例を指す。一般に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の目的の機能的特性、例えば、受容体がリガンドに結合する能力を実質的に変化させない。類似の化学特性を持つ側鎖を有するアミノ酸の群の例としては、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、アラニン（Ａｌａ、Ａ）、バリン（Ｖａｌ、Ｖ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及びイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）等の脂肪族側鎖；セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）及びトレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）等の脂肪族ヒドロキシル側鎖；アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）及びグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）等のアミド含有側鎖；フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、及びトリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）等の芳香族側鎖；リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、及びヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）等の塩基性側鎖；アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）及びグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）等の酸性側鎖；ならびにシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）及びメチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）等の硫黄含有側鎖が挙げられる。保存的アミノ酸置換基には、例えば、バリン／ロイシン／イソロイシン（Ｖａｌ／Ｌｅｕ／Ｉｌｅ、Ｖ／Ｌ／Ｉ）、フェニルアラニン／チロシン（Ｐｈｅ／Ｔｙｒ、Ｆ／Ｙ）、リジン／アルギニン（Ｌｙｓ／Ａｒｇ、Ｋ／Ｒ）、アラニン／バリン（Ａｌａ／Ｖａｌ、Ａ／Ｖ）、グルタミン酸／アスパラギン酸（Ｇｌｕ／Ａｓｐ、Ｅ／Ｄ）、及びアスパラギン／グルタミン（Ａｓｎ／Ｇｌｎ、Ｎ／Ｑ）が含まれる。一部の態様では、保存的アミノ酸置換は、例えば、アラニンスキャニング変異誘発で使用されるような、タンパク質における任意の天然残基の、アラニンとの置換であり得る。一部の態様では、Ｇｏｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６：１４４３－１４４５（同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される）に開示されるＰＡＭ２５０対数尤度行列において正の値を有する保存的置換が行われる。一部の態様では、置換は、置換がＰＡＭ２５０対数尤度行列において負でない値を有する、適度に保存的な置換である。当業者であれば、異なる種由来の同じタンパク質の間で保存されていないアミノ酸の変化（例えば、置換、付加、欠失等）がタンパク質の機能に対して影響を有する可能性が低いため、これらのアミノ酸が変異のために選択されるべきであることを理解しよう。異なる種由来の同じタンパク質の間で保存されているアミノ酸は変化（例えば、欠失、付加、置換等）させるべきでなく、これは、これらの変異がタンパク質の機能の変化をもたらす可能性が高いためである。例示的な保存的アミノ酸置換が表１に示される。

【表1】

【0037】

対照：本明細書で使用されるとき、「対照」という用語は、結果が比較される基準であるという、当該技術分野で理解される「対照」の意味を指す。典型的には、対照は、可変要素についての結論を下すためにかかる可変要素を切り離すことによって、実験における完全性を増強するために使用される。一部の態様では、対照は、比較対象を提供するために試験反応またはアッセイと同時に実施される反応またはアッセイである。例えば、１つの実験において、「試験」（すなわち、試験されている可変要素）が適用される。第２の実験、すなわち「対照」において、試験されている可変要素は適用されない。一部の態様では、対照は、（例えば、以前に実施された試験もしくはアッセイ、または従来より知られている量もしくは結果の）歴史的対照である。一部の態様では、対照は、印刷されたまたは他の方法で保存された記録であるか、またはそれを含む。一部の態様では、対照は、陽性対照である。一部の態様では、対照は、陰性対照である。

【0038】

決定する、測定する、評価する、評定する、アッセイする、及び分析する：本明細書で使用されるとき、「決定する」、「測定する」、「評価する」、「評定する」、「アッセイする」、及び「分析する」という用語は、任意の形態の測定を指して互換的に使用され得、ある要素が存在するか否かを決定することを含み得る。これらの用語は、定量的決定及び／または定性的決定の両方を含む。アッセイすることは、相対的であっても、絶対的であってもよい。例えば、一部の態様では、「～の存在についてアッセイする」とは、存在する何らかのものの量を決定すること及び／またはそれが存在するかもしくは不在であるか否かを決定することであり得る。

【0039】

内在性：物質またはプロセスに関して本明細書で使用されるとき、生物、組織、または細胞等の系内に源を発する、天然に存在する物質またはプロセスを指す。

【0040】

操作された（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）：一般に、本明細書で使用されるとき、「操作された（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）」という用語は、人為的に操作されている（ｍａｎｉｐｕｌａｔｅｄ）態様を指す。例えば、細胞または生物は、その遺伝情報が改変される（例えば、以前には存在しなかった新たな遺伝物質が、例えば形質転換、交配、体細胞交雑、トランスフェクション、形質導入、もしくは他の機構によって導入されている、または以前に存在していた遺伝物質が、例えば置換もしくは欠失変異によって、もしくは交配プロトコルによって改変もしくは除去される）ように操作されている（ｍａｎｉｐｕｌａｔｅｄ）場合、「操作された（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）」とみなされる。慣習であり、かつ当業者に理解されるように、操作されたポリヌクレオチドまたは細胞の子孫は典型的には、実際の操作（ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）が前の実体に対して実施されたとしても依然として「操作された（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）」と称される。

【0041】

賦形剤：本明細書で使用されるとき、「賦形剤」という用語は、例えば、所望の粘稠度または安定化効果を提供するためまたはそれに寄与するために薬学的組成物に含められ得る、不活性（例えば、非治療的）薬剤を指す。一部の態様では、好適な薬学的賦形剤には、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が含まれ得る。

【0042】

発現：本明細書で使用されるとき、核酸配列の「発現」という用語は、核酸配列からの任意の遺伝子産物（例えば、転写産物、例えば、ｍＲＮＡ、例えば、ポリペプチド等）の生成を指す。一部の態様では、遺伝子産物は、転写産物であり得る。一部の態様では、遺伝子産物は、ポリペプチドであり得る。一部の態様では、核酸配列の発現は、以下のうちの１つまたは複数を伴う：（１）ＤＮＡ配列からのＲＮＡ鋳型の産生（例えば、転写による）、（２）ＲＮＡ転写産物のプロセシング（例えば、スプライシング、編集、５’キャップ形成、及び／または３’末端形成による）、（３）ＲＮＡのポリペプチドもしくはタンパク質への翻訳、及び／または（４）ポリペプチドもしくはタンパク質の翻訳後修飾。

【0043】

挟まれた：本明細書で使用されるとき、「挟まれた」という用語は、参照アイテムの末端に対する位置を指す。例えば、参照核酸配列（複数可）に関して、「挟まれた」とは、参照核酸配列（複数可）の上流及び下流に配列を有することを指す。一部の態様では、挟まれた指示対象の核酸配列は、指示対象の核酸の５’末端に隣接して位置付けられた第１の配列または一連のヌクレオチド残基及び指示対象の核酸の３’末端に隣接して位置付けられた第２の配列または一連のヌクレオチド残基を有する。一部の態様では、上流及び／または下流の隣接配列は、指示対象の核酸配列に直接隣接する。一部の態様では、上流及び／または下流の隣接配列と指示対象の核酸配列との間に介在する核酸が存在する。

【0044】

機能的：本明細書で使用されるとき、「機能的」という用語は、そのものを特徴付ける特性及び／または活性を示す形態で存在する何らかのものを説明する。例えば、一部の態様では、「機能的」生体分子は、それを特徴付ける特性及び／または活性を示す形態で存在する生体分子である。一部のかかる態様では、機能的生体分子は、「非機能的」バージョンが「機能的」分子と同じまたは等価の特性及び／または活性を示さないという点で非機能的である、別の生体分子と比べて特性評価される。生体分子は、１つの機能、２つの機能（すなわち、二機能性）、または多くの機能（すなわち、多機能性）を有してもよい。

【0045】

遺伝子：本明細書で使用されるとき、「遺伝子」という用語は、遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ産物、例えば、ポリペプチド産物）をコードする染色体内のＤＮＡ配列を指す。一部の態様では、遺伝子は、コード配列（すなわち、特定の産物をコードする配列）を含む。一部の態様では、遺伝子は、非コード配列を含む。一部の特定の態様では、遺伝子は、コード（例えば、エクソン）配列及び非コード（例えば、イントロン）配列の両方を含んでもよい。一部の態様では、遺伝子は、例えば、遺伝子発現の１つまたは複数の態様（例えば、細胞種特異的発現、誘導性発現等）を制御し得るかまたはそれに影響を及ぼし得る、１つまたは複数の調節配列（例えば、プロモーター、エンハンサー等）及び／またはイントロン配列を含んでもよい。本明細書で使用されるとき、「遺伝子」という用語は一般に、ポリペプチドまたはその断片をコードする核酸の一部分を指す。文脈から当業者には明らかとなろうが、この用語は、任意選択で調節配列を包含してもよい。この定義は、「遺伝子」という用語の非タンパク質コード発現単位への適用を除外することは意図されず、むしろ、本明細書で使用されるこの用語が、ほとんどの場合において、ポリペプチドコード核酸を指すことを明確化するためのものである。一部の態様では、遺伝子は、ポリペプチドをコードしてもよいが、そのポリペプチドは機能的でない場合があり、例えば、遺伝子バリアントは、野生型遺伝子と比べて同じように機能しないか、または全く機能しないポリペプチドをコードしてもよい。一部の態様では、遺伝子は、一部の態様では閾値レベルを超えると有毒な場合がある、転写産物をコードしてもよい。一部の態様では、遺伝子は、ポリペプチドをコードしてもよいが、そのポリペプチドは、機能的でない場合があり、及び／または閾値レベルを超えると有毒な場合がある。

【0046】

有毛細胞：本明細書で使用されるとき、「有毛細胞」または「内耳有毛細胞」という用語は、全ての脊椎動物の耳における聴覚系及び前庭系の両方の感覚受容器を指す。「有毛細胞」または「内耳有毛細胞」という用語は、内有毛細胞及び／または外有毛細胞を指す。「内有毛細胞」または「内耳内有毛細胞」という用語は、蝸牛内の流体からの音の振動を電気信号に変換する内耳の細胞を指し、この電気信号が次いで聴覚神経を介して脳に伝達される。「外有毛細胞」または「内耳外有毛細胞」という用語は、機械的に蝸牛の流体に進入する低レベル音を増幅する内耳の細胞を指す。

【0047】

難聴：本明細書で使用されるとき、「難聴」という用語は、生存生物の聴覚能力の部分的または完全な欠如に対して使用され得る。一部の態様では、難聴は、後天性であり得る。一部の態様では、難聴は、遺伝性（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ）であり得る。一部の態様では、難聴は、遺伝性（ｇｅｎｅｔｉｃ）であり得る。一部の態様では、難聴は、疾患または外傷（例えば、身体的外傷、難聴をもたらす１つまたは複数の薬剤での治療等）の結果としてのものであり得る。一部の態様では、難聴は、１つまたは複数の既知の遺伝的原因及び／または症候群に起因するものであり得る。一部の態様では、難聴は、病因不明のものであり得る。一部の態様では、難聴は、補聴器または他の治療の使用によって軽減される場合もあれば、されない場合もある。

【0048】

異種：本明細書で使用されるとき、「異種」という用語は、異なる供給源に由来する２つ以上の核酸またはタンパク質配列間の関係である。一部の態様では、タンパク質をコードする核酸に作動可能に連結されたプロモーターは、当該タンパク質をコードする遺伝子以外の異なる遺伝子に由来してもよい。

【0049】

同一性：本明細書で使用されるとき、「同一性」という用語は、ポリマー分子間の、例えば、核酸分子（例えば、ＤＮＡ分子及び／またはＲＮＡ分子）間の及び／またはポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。一部の態様では、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％同一である場合、互いに「実質的に同一」とみなされる。２つの核酸またはポリペプチド配列の同一性パーセントの算出は、例えば、最適な比較を得る目的で２つの配列をアライメントすることによって実施することができる（例えば、最適なアライメントを得るために第１の配列及び第２の配列の一方または両方においてギャップが導入され得、同一でない配列は比較目的で無視され得る）。一部の態様では、比較目的でアライメントされる配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または実質的に１００％であり、対応する位置でのヌクレオチドが次いで比較される。第１の配列における位置が、第２の配列における対応する位置と同じ残基（例えば、ヌクレオチドまたはアミノ酸）によって占有される場合、それら２つの（すなわち、第１及び第２の）分子は、その位置で同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアライメントを得るために導入する必要のあるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮した上で、比較されている２つの配列によって共有される同一の位置の数の関数である。配列の比較及び２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して遂行することができる。例えば、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＡＬＩＧＮプログラム（第２．０版）に組み込まれているＭｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ（ＣＡＢＩＯＳ，１９８９，４：１１－１７（参照によりその全体が本明細書に援用される））のアルゴリズムを使用して決定することができる。一部の態様では、ＡＬＩＧＮプログラムを用いて行われる核酸配列の比較は、ＰＡＭ１２０重み残基表、ギャップ長ペナルティ１２、及びギャップペナルティ４を使用する。

【0050】

改善する、増加させる、強化する、阻害する、または低減する：本明細書で使用されるとき、「改善する」、「増加させる」、「強化する」、「阻害する」、「低減する」という用語、またはそれらの文法上の等価物は、ベースラインまたは他の参照測定値と比べた値を示す。一部の態様では、値は、ベースラインまたは他の参照測定値との統計的有意差である。一部の態様では、適切な参照測定値は、特定の薬剤もしくは治療の存在（例えば、その前及び／または後）を除いてその他の点では同等の条件下での、または適切な同等の参照薬剤の存在下での特定の系（例えば、単一の個体）における測定値であり得るか、またはそれを含み得る。一部の態様では、適切な参照測定値は、関連性のある薬剤または治療の存在下で、特定の方式で応答すること知られているかまたは予想される同等の系における測定値であり得るか、またはそれを含み得る。一部の態様では、適切な参照は、陰性参照であり、一部の態様では、適切な参照は、陽性参照である。

【0051】

ノックダウン：本明細書で使用されるとき、「ノックダウン」という用語は、１つまたは複数の遺伝子産物の発現の減少を指す。一部の態様では、阻害性核酸がノックダウンを達成する。一部の態様では、本明細書に記載のゲノム編集システムがノックダウンを達成する。

【0052】

ノックアウト：本明細書で使用されるとき、「ノックアウト」という用語は、１つまたは複数の遺伝子産物の発現の除去を指す。一部の態様では、本明細書に記載のゲノム編集システムがノックアウトを達成する。

【0053】

核酸：本明細書で使用されるとき、「核酸」という用語は、その最も広義において、オリゴヌクレオチド鎖に組み込まれるか、または組み込まれ得る任意の化合物及び／または物質を指す。一部の態様では、核酸は、ホスホジエステル結合を介してオリゴヌクレオチド鎖に組み込まれるか、または組み込まれ得る化合物及び／または物質である。文脈から明らかとなろうが、一部の態様では、「核酸」とは、個々の核酸残基（例えば、ヌクレオチド及び／またはヌクレオシド）を指し、一部の態様では、「核酸」とは、個々の核酸残基を含むオリゴヌクレオチド鎖を指す。一部の態様では、「核酸」は、ＲＮＡであるか、またはそれを含み、一部の態様では、「核酸」は、ＤＮＡであるか、またはそれを含む。一部の態様では、核酸は、１つまたは複数の天然核酸残基であるか、それを含むか、またはそれからなる。一部の態様では、核酸は、１つまたは複数の核酸類似体であるか、それを含むか、またはそれからなる。一部の態様では、核酸類似体は、それがホスホジエステル骨格を利用しないという点で核酸とは異なる。代替としてまたは追加として、一部の態様では、核酸は、ホスホジエステル結合ではなく１つまたは複数のホスホロチオエート及び／または５’－Ｎ－ホスホロアミダイト結合を有する。一部の態様では、核酸は、１つまたは複数の天然ヌクレオシド（例えば、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、及びデオキシシチジン）であるか、それを含むか、またはそれからなる。一部の態様では、核酸は、１つまたは複数のヌクレオシド類似体（例えば、２－アミノアデノシン、２－チオチミジン、イノシン、ピロロ－ピリミジン、３－メチルアデノシン、５－メチルシチジン、Ｃ－５プロピニル－シチジン、Ｃ－５プロピニル－ウリジン、２－アミノアデノシン、Ｃ５－ブロモウリジン、Ｃ５－フルオロウリジン、Ｃ５－ヨードウリジン、Ｃ５－プロピニル－ウリジン、Ｃ５－プロピニル－シチジン、Ｃ５－メチルシチジン、２－アミノアデノシン、７－デアザアデノシン、７－デアザグアノシン、８－オキソアデノシン、８－オキソグアノシン、０（６）－メチルグアニン、２－チオシチジン、メチル化塩基、インターカレーション塩基、及びそれらの組み合わせ）であるか、それを含むか、またはそれからなる。一部の態様では、核酸は、天然核酸における糖と比較して１つまたは複数の修飾糖（例えば、２’－フルオロリボース、リボース、２’－デオキシリボース、アラビノース、及びヘキソース）を含む。一部の態様では、核酸は、ＲＮＡまたはタンパク質等の機能的遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を有する。一部の態様では、核酸は、１つまたは複数のイントロンを含む。一部の態様では、核酸は、天然供給源からの単離、相補的鋳型に基づく重合による酵素的合成（インビボまたはインビトロ）、組換え細胞または系における複製、及び化学合成のうちの１つまたは複数によって調製される。一部の態様では、核酸は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２０、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００残基長、またはそれよりも長い残基長である。一部の態様では、核酸は、部分的または完全に一本鎖であり、一部の態様では、核酸は、部分的または完全に二本鎖である。一部の態様では、核酸は、ポリペプチドをコードするか、またはそれをコードする配列に相補的である少なくとも１つの要素を含むヌクレオチド配列を有する。一部の態様では、核酸は、酵素活性を有する。

【0054】

作動可能に連結された：本明細書で使用されるとき、記載される構成成分が、それらの意図される様態でそれらが機能することを可能にする関係にある、並置を指す。機能的要素に「作動可能に連結された」制御要素は、制御要素と適合性の条件下で機能的要素の発現及び／または活性が達成されるような方式で関連付けられている。一部の態様では、「作動可能に連結された」制御要素は、目的のコーディング要素と連続的であり（例えば、共有結合性で連結されている）、一部の態様では、制御要素は、目的の機能的要素に対してトランスに、または他の様態でそれから離れて作用する。一部の態様では、「作動可能に連結された」とは、調節配列と異種核酸配列との間における、後者の発現をもたらす機能的結合を指す。例えば、第１の核酸配列が第２の核酸配列と機能的関係に置かれる場合、第１の核酸配列は、第２の核酸配列と作動可能に連結されている。一部の態様では、例えば、機能的結合は、転写制御を含んでもよい。例えば、プロモーターがコード配列の転写または発現に影響を及ぼす場合、プロモーターは、コード配列に作動可能に連結されている。作動可能に連結されたＤＮＡ配列は、互いに連続していることが可能であり、また例えば、２つのタンパク質のコード領域を連結することが必要な場合は、同じリーディングフレーム内にある。

【0055】

薬学的組成物：本明細書で使用されるとき、「薬学的組成物」という用語は、活性薬剤が１つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される組成物を指す。一部の態様では、活性薬剤は、関連性のある集団に投与されたときに既定の治療効果を達成する統計学的に有意な確率を示す治療レジメンにおける投与に適切な単位投与量で存在する。一部の態様では、薬学的組成物は、例えば、投与に適応させたもの、例えば水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁液である、例えば注射用製剤、または外耳道内に投与するように設計された液滴を含めて、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化され得る。一部の態様では、薬学的組成物は、特定の臓器もしくはコンパートメント、例えば、耳内に直接的に、または全身的に、例えば、静脈内のいずれかにおける、注射を介した投与のために製剤化され得る。一部の態様では、製剤は、飲薬（水性または非水性の溶液または懸濁液）、錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、パスタ剤、カプセル剤、散剤等であり得るか、またはそれを含み得る。一部の態様では、活性薬剤は、単離された、精製された、または純粋な化合物であり得るか、またはそれを含み得る。

【0056】

薬学的に許容される：本明細書で使用されるとき、例えば、本明細書に開示される薬学的組成物を製剤化するために使用される担体、希釈剤、または賦形剤に関して使用され得る、「薬学的に許容される」という用語は、担体、希釈剤、または賦形剤が組成物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントにとって有害でないことを意味する。

【0057】

薬学的に許容される担体：本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、対象化合物を１つの臓器または身体部分から別の臓器または身体部分に運搬または輸送することに関与する、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料等の薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であるとともに、患者にとって有害でないという意味で「許容される」必要がある。薬学的に許容される担体としての役目を果たすことができる材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロース等の糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤ワックス等の賦形剤；ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油等の油；プロピレングリコール等のグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質不含水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝液；ポリエステル、ポリカーボネート、及び／またはポリ無水物；ならびに薬学的製剤に用いられる他の無毒の適合性物質が挙げられる。

【0058】

ポリアデニル化：本明細書で使用されるとき、「ポリアデニル化」とは、メッセンジャーＲＮＡ分子への、ポリアデニリル（ｐｏｌｙａｄｅｎｙｌｙｌ）部分、またはその修飾バリアントの共有結合を指す。真核生物において、ほとんどのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）分子は、３’末端にてポリアデニル化される。一部の態様では、３’ポリ（Ａ）テールは、酵素であるポリアデニル酸ポリメラーゼの作用によりプレｍＲＮＡに付加される、アデニンヌクレオチドの長い連なり（例えば、５０、６０、７０、１００、２００、５００、１０００、２０００、３０００、４０００、または５０００）である。より高等の真核生物においては、ポリ（Ａ）テールは、特定の配列であるポリアデニル化シグナルすなわち「ポリ（Ａ）配列」を含有する転写産物に付加され得る。ポリ（Ａ）テール及びそれに結合したタンパク質は、ｍＲＮＡをエキソヌクレアーゼによる分解から保護するのを助ける。ポリアデニル化はまた、転写終結、ｍＲＮＡの核外への搬出、及び翻訳に影響を及ぼし得る。典型的には、ポリアデニル化は、ＤＮＡのＲＮＡへの転写直後に核内で生じるが、追加的により後で細胞質においても生じ得る。転写が終結した後、ｍＲＮＡ鎖は、ＲＮＡポリメラーゼに関連するエンドヌクレアーゼ複合体の作用により切断され得る。切断部位は、切断部位の近くにある塩基配列ＡＡＵＡＡＡの存在を特徴とし得る。ｍＲＮＡが切断された後、アデノシン残基が切断部位の空いている３’末端に付加され得る。本明細書で使用されるとき、「ポリ（Ａ）配列」とは、ｍＲＮＡのエンドヌクレアーゼ切断及び切断されたｍＲＮＡの３’末端への一連のアデノシンの付加を誘発する配列である。

【0059】

ポリペプチド：本明細書で使用されるとき、「ポリペプチド」という用語は、ペプチド結合によって典型的に連結される残基（例えば、アミノ酸）の任意のポリマー鎖を指す。

【0060】

一部の態様では、ポリペプチドは、自然界に存在するアミノ酸配列を有する。一部の態様では、ポリペプチドは、自然界に存在しないアミノ酸配列を有する。一部の態様では、ポリペプチドは、それが人為的な行為により設計及び／または生産されるという点で操作されているアミノ酸配列を有する。一部の態様では、ポリペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、または両方を含み得るか、またはそれからなり得る。一部の態様では、ポリペプチドは、ポリペプチドのＮ末端にて、ポリペプチドのＣ末端にて、またはそれらの任意の組み合わせにて、例えば、１つまたは複数のアミノ酸側鎖を修飾するかまたはそれに結合させられた、１つまたは複数のペンダント基または他の修飾を含んでもよい。一部の態様では、かかるペンダント基または修飾は、アセチル化、アミド化、脂質化、メチル化、ペグ化等（それらの組み合わせを含む）であり得る。一部の態様では、ポリペプチドは、Ｌ－アミノ酸、Ｄ－アミノ酸、または両方を含有してもよく、当該技術分野で既知の様々なアミノ酸修飾または類似体のうちのいずれを含有してもよい。一部の態様では、有用な修飾は、例えば、末端アセチル化、アミド化、メチル化等であり得るか、またはそれを含み得る。一部の態様では、タンパク質は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、合成アミノ酸、及びそれらの組み合わせを含んでもよい。「ペプチド」という用語は一般に、約１００アミノ酸未満、約５０アミノ酸未満、２０アミノ酸未満、または１０アミノ酸未満の長さを有するポリペプチドを指して使用される。

【0061】

ポリヌクレオチド：本明細書で使用されるとき、「ポリヌクレオチド」という用語は、核酸の任意のポリマー鎖を指す。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、ＲＮＡであるか、またはそれを含み、一部の態様では、ポリヌクレオチドは、ＤＮＡであるか、またはそれを含む。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、１つまたは複数の天然核酸残基であるか、それを含むか、またはそれからなる。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、１つまたは複数の核酸類似体であるか、それを含むか、またはそれからなる。一部の態様では、ポリヌクレオチド類似体は、それがホスホジエステル骨格を利用しないという点で核酸とは異なる。代替としてまたは追加として、一部の態様では、ポリヌクレオチドは、ホスホジエステル結合ではなく１つまたは複数のホスホロチオエート及び／または５’－Ｎ－ホスホロアミダイト結合を有する。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、１つまたは複数の天然ヌクレオシド（例えば、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、及びデオキシシチジン）であるか、それを含むか、またはそれからなる。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、１つまたは複数のヌクレオシド類似体（例えば、２－アミノアデノシン、２－チオチミジン、イノシン、ピロロ－ピリミジン、３－メチルアデノシン、５－メチルシチジン、Ｃ－５プロピニル－シチジン、Ｃ－５プロピニル－ウリジン、２－アミノアデノシン、Ｃ５－ブロモウリジン、Ｃ５－フルオロウリジン、Ｃ５－ヨードウリジン、Ｃ５－プロピニル－ウリジン、Ｃ５－プロピニル－シチジン、Ｃ５－メチルシチジン、２－アミノアデノシン、７－デアザアデノシン、７－デアザグアノシン、８－オキソアデノシン、８－オキソグアノシン、０（６）－メチルグアニン、２－チオシチジン、メチル化塩基、インターカレーション塩基、及びそれらの組み合わせ）であるか、それを含むか、またはそれからなる。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、天然核酸における糖と比較して１つまたは複数の修飾糖（例えば、２’－フルオロリボース、リボース、２’－デオキシリボース、アラビノース、及びヘキソース）を含む。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、ＲＮＡまたはタンパク質等の機能的遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を有する。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、１つまたは複数のイントロンを含む。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、天然供給源からの単離、相補的鋳型に基づく重合による酵素的合成（インビボまたはインビトロ）、組換え細胞または系における複製、及び化学合成のうちの１つまたは複数によって調製される。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２０、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００残基長、またはそれよりも長い残基長である。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、部分的または完全に一本鎖であり、一部の態様では、ポリヌクレオチドは、部分的または完全に二本鎖である。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、ポリペプチドをコードするか、またはそれをコードする配列の相補配列である少なくとも１つの要素を含むヌクレオチド配列を有する。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、酵素活性を有する。

【0062】

プロモーター：本明細書で使用されるとき、「プロモーター」という用語は、コード配列の転写開始部位の転写の方向に対して上流に位置する、１つまたは複数のコード配列（例えば、ポリペプチドをコードする、例えば、遺伝子または導入遺伝子）を制御するように機能する核酸配列を指す。一部の態様では、プロモーターは、ＤＮＡ依存的ＲＮＡポリメラーゼのための結合部位、転写開始部位、または他のＤＮＡ配列（例えば、転写因子結合部位、リプレッサー及び／またはアクチベータータンパク質結合部位、またはプロモーターからの転写の量を調節するように直接的もしくは間接的に作用する他のヌクレオチド配列）の存在によって構造的に同定される。

【0063】

タンパク質：本明細書で使用されるとき、「タンパク質」という用語は、ポリペプチド（すなわち、ペプチド結合によって互いに連結された少なくとも２つのアミノ酸の連なり）を指す。タンパク質は、アミノ酸以外の部分を含んでもよく（例えば、糖タンパク質、プロテオグリカン等であってもよい）、及び／または他の様態でプロセスもしくは修飾されてもよい。当業者であれば、「タンパク質」が、細胞によって産生されるような完全なポリペプチド鎖（シグナル配列の有無にかかわらず）であり得るか、またはその特徴的部分であり得ることを理解しよう。当業者であれば、タンパク質がときには、例えば、１つもしくは複数のジスルフィド結合によって連結された、または他の手段によって関連付けられた、１つよりも多くのポリペプチド鎖を含み得ることを理解しよう。

【0064】

組換え：本明細書で使用されるとき、「組換え」という用語は、組換え手段によって設計された、操作された、調製された、発現させられた、作出された、製造された、及び／または単離されたポリペプチド、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現構築物を使用して発現させられたポリペプチド；組換えコンビナトリアルヒトポリペプチドライブラリーから単離されたポリペプチド；ポリペプチドまたはその１つもしくは複数の構成要素（複数可）、部分（複数可）、要素（複数可）、もしくはドメイン（複数可）をコードする及び／またはその発現を指示する遺伝子（単数または複数）または遺伝子構成要素を遺伝子導入したまたはそれを発現するように他の様態で操作された動物（例えば、マウス、ウサギ、ヒツジ、サカナ等）から単離されたポリペプチド；及び／または選択された核酸配列要素のスプライシングもしくは互いへのライゲーション、選択された配列要素の化学合成、及び／またはポリペプチドまたはその１つもしくは複数の構成要素（複数可）、部分（複数可）、要素（複数可）、もしくはドメイン（複数可）をコードする及び／またはその発現を指示する核酸の他の様態での生成を伴う、任意の他の手段によって調製された、発現させられた、作出された、もしくは単離されたポリペプチドを指すことが意図される。一部の態様では、かかる選択された配列要素のうちの１つまたは複数は、自然界で見られる。一部の態様では、かかる選択された配列要素のうちの１つまたは複数は、インシリコで設計される。一部の態様では、１つまたは複数のかかる選択された配列要素は、例えば、目的の供給源生物の（例えば、ヒト、マウス等の）生殖細胞系におけるもの等の、例えば、天然または合成供給源に由来する、既知の配列要素の変異誘発（例えば、インビボまたはインビトロ）からもたらされる。

【0065】

参照：本明細書で使用されるとき、「参照」という用語は、それに対して比較が行われる基準または対照を説明する。例えば、一部の態様では、目的の薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、または値が、参照または対照薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、または値と比較される。一部の態様では、参照または対照は、目的の試験または判定と実質的に同時に試験及び／または判定される。一部の態様では、参照または対照は、任意選択で有形媒体に具体化された、歴史的参照または対照である。典型的には、当業者には理解されるように、参照または対照は、評定を受けているものと同等の条件または状況下で判定または特性評価される。当業者であれば、特定の考えられる参照または対照に対する信頼性及び／またはそれとの比較を正当化するのに十分な類似性がどのような場合に存在するかを理解しよう。一部の態様では、参照は、陰性対照参照であり、一部の態様では、参照は、陽性対照参照である。一部の態様では、参照は、本開示に開示される化合物、タンパク質、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり得る。

【0066】

調節要素：本明細書で使用されるとき、「調節要素」または「調節配列」という用語は、１つまたは複数の特定の遺伝子の発現を何らかの方法で調節する、ＤＮＡの非コード領域を指す。一部の態様では、かかる遺伝子は、所与の調節要素と並置されるか、またはその「近傍にある」。一部の態様では、かかる遺伝子は、所与の調節要素からかなり離れて位置する。一部の態様では、調節要素は、１つまたは複数の遺伝子の転写を損なうか、または強化する。一部の態様では、調節要素は、調節されている遺伝子に対してシスに位置してもよい。一部の態様では、調節要素は、調節されている遺伝子に対してトランスに位置してもよい。例えば、一部の態様では、調節配列は、調節配列に作動可能に連結された遺伝子産物の発現を調節する核酸配列を指す。一部のかかる態様では、この配列は、遺伝子産物の発現を調節するエンハンサー配列及び他の調節要素であってもよい。

【0067】

試料：本明細書で使用されるとき、「試料」という用語は典型的には、目的の供給源から得られたまたはそれに由来する材料のアリコートを指す。一部の態様では、目的の供給源は、生物源または環境源である。一部の態様では、目的の供給源は、細胞または生物、例えば、微生物（例えば、ウイルス）、植物、もしくは動物（例えば、ヒト）であり得るか、またはそれを含み得る。一部の態様では、目的の供給源は、生体組織または生体液であるか、またはそれを含む。一部の態様では、生体組織または生体液は、羊水、房水、腹水、胆汁、骨髄、血液、母乳、脳脊髄液、耳垢、乳糜、糜粥、射精液、内リンパ、浸出液、便、胃酸、胃液、リンパ液、粘液、心膜液、外リンパ、腹水、胸水、膿汁、粘膜の分泌物、唾液、皮脂、精液、血清、恥垢、痰、滑液、汗、涙、尿、膣分泌物、硝子体液、嘔吐物、及び／またはそれらの組み合わせもしくは構成成分（複数可）であり得るか、またはそれを含み得る。一部の態様では、生体液は、細胞内液、細胞外液、血管内液（血漿）、間質液、リンパ液、及び／または細胞通過液であり得るか、またはそれを含み得る。一部の態様では、生体液は、植物の浸出液であり得るか、またはそれを含み得る。一部の態様では、生体組織または試料は、例えば、吸引、生検（例えば、微細針または組織生検）、スワブ（例えば、経口、鼻腔、皮膚、または膣スワブ）、掻き取り、外科手術、洗浄（ｗａｓｈｉｎｇ）または洗浄（ｌａｖａｇｅ）（例えば、気管支肺胞上皮、乳管、鼻腔、眼、口腔、子宮、膣、または他の洗浄（ｗａｓｈｉｎｇ）または洗浄（ｌａｖａｇｅ））によって得られてもよい。一部の態様では、生体試料は、個体から得られた細胞であるか、またはそれを含む。一部の態様では、試料は、任意の適切な手段によって目的の供給源から直接的に得られた「一次試料」である。一部の態様では、文脈から明らかとなろうが、「試料」という用語は、一次試料を処理することによって（例えば、その１つもしくは複数の構成成分を除去することによって及び／またはそれに１つもしくは複数の薬剤を添加することによって）得られる調製物を指す。例えば、半透膜を使用した濾過。かかる「処理された試料」は、例えば、試料から抽出された、または一次試料を、核酸の増幅もしくは逆転写、ある特定の構成成分の単離及び／または精製等といった１つもしくは複数の技法に供することによって得られた、核酸またはタンパク質を含んでもよい。

【0068】

選択的発現：本明細書で使用されるとき、「選択的発現」または「選択的に発現する」という用語は、ある特定の具体的な細胞種（例えば、内耳細胞、例えば、内耳外有毛細胞）における目的の遺伝子またはポリペプチドの優勢的な発現を指す。

【0069】

対象：本明細書で使用されるとき、「対象」という用語は、生物、典型的には哺乳動物（例えば、一部の態様では出生前のヒト形態を含めた、ヒト）を指す。一部の態様では、対象は、関連性のある疾患、障害、または病態を患う。一部の態様では、対象は、疾患、障害、または病態に感受性がある。一部の態様では、対象は、疾患、障害、または病態の１つまたは複数の症状または特性を呈する。一部の態様では、対象は、疾患、障害、または病態のいずれの症状または特性も呈していない。一部の態様では、対象は、疾患、障害、または病態に対する易罹患性またはそのリスクに特有の１つまたは複数の特徴を有する者である。一部の態様では、対象は、患者である。一部の態様では、対象は、診断及び／または療法が施与される、及び／または施与されている個体である。

【0070】

実質的に：本明細書で使用されるとき、「実質的に」という用語は、目的とする特性または性質の完全なまたはほぼ完全な範囲または程度を示す定性的状態を指す。生物学分野の当業者であれば、生物学的現象及び化学的現象が、完全に達する及び／または完全性まで進行する、または絶対的な結果を達成もしくは回避することは、たとえあったとしても稀であることを理解しよう。「実質的に」という用語は、したがって、多くの生物学的現象及び化学的現象に本質的に存在する、完全性の欠如の可能性を捕捉するように本明細書で使用される。

【0071】

治療：本明細書で使用されるとき、「治療」（また、「治療する」または「治療すること」）という用語は、特定の疾患、障害、及び／または病態の１つまたは複数の症状、特徴、及び／または原因を部分的または完全に緩和する、改善する、排除する、好転させる、軽減する、阻害する、その発症を遅延させる、その重症度を低減する、及び／またはその発生率を低減する、療法の任意の施与を指す。一部の態様では、かかる治療は、関連性のある疾患、障害、及び／または病態の徴候を呈していない対象、及び／または疾患、障害、及び／または病態の早期徴候のみを呈する対象のものであり得る。代替として、または追加として、かかる治療は、関連性のある疾患、障害、及び／または病態の１つまたは複数の確立された徴候を呈する対象のものであり得る。一部の態様では、治療は、関連性のある疾患、障害、及び／または病態を患うと診断されている対象のものであり得る。一部の態様では、治療は、所与の疾患、障害、及び／または病態の発症の増加したリスクと統計的に相関がある１つまたは複数の易罹患性因子を有することが知られている対象のものであり得る。

【0072】

バリアント：本明細書で使用されるとき、「バリアント」という用語は、何らかのもの、例えば、遺伝子配列の、別のバージョンとは何らかの方式で異なるバージョンを指す。何らかのものがバリアントであるかどうかを決定するために、参照バージョンが典型的に選定され、バリアントはその参照バージョンと比べて異なる。一部の態様では、バリアントは、野生型配列と同じまたはそれと異なる（例えば、増加したまたは減少した）レベルの活性または機能性を有し得る。例えば、一部の態様では、バリアントは、それが、例えば阻害性核酸、例えばｍｉＲＮＡによる、例えば分解に耐えるようにコドン最適化される場合、野生型配列と比較して改善された機能性を有し得る。かかるバリアントは、本明細書で機能獲得型バリアントと称される。一部の態様では、バリアントは、否定的な結果をもたらす活性もしくは機能性の低減もしくは排除または活性の変化（例えば、細胞死につながる慢性的脱分極をもたらす増加した電気活性）を有する。かかるバリアントは、本明細書で機能喪失型バリアントと称される。一部の態様では、機能獲得型バリアントは、その対応する野生型（例えば、コドン最適化されていない）バージョンよりも改善された特性（例えば、分解に対する感受性の低下、例えば、ｍｉＲＮＡ媒介性分解に対する感受性の低下）を有し得る転写産物またはポリペプチドをコードするコドン最適化された配列である。一部の態様では、機能喪失型バリアントは、野生型の転写産物及び／またはポリペプチドと比べて何らかの方式で欠陥のある（例えば、減少した機能、非機能性）転写産物またはポリペプチドをもたらす１つまたは複数の変化を有する。

【発明を実施するための形態】

【0073】

本開示は、導入遺伝子の選択的発現、例えば、外有毛細胞における優先的発現のために設計される、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む構築物及びそれを含む組成物に関する。

【0074】

難聴
一般に、耳は、外耳、中耳、内耳、聴覚（聴）神経、及び聴覚系（音が耳から脳に伝わるときにそれをプロセスする）を含むものとして説明され得る。音を検出することに加えて、耳は平衡を保つことも助ける。故に、一部の態様では、内耳の障害は、難聴、耳鳴り、めまい、平衡異常、またはそれらの組み合わせを引き起こし得る。

【0075】

難聴は、遺伝因子、環境因子、または遺伝因子及び環境因子の組み合わせの結果であり得る。耳鳴り、すなわちその聴覚系における錯覚の雑音（鳴り響く音（ｒｉｎｇｉｎｇ）、ブーンという音（ｂｕｚｚｉｎｇ）、チュンチュンさえずる音（ｃｈｉｒｐｉｎｇ）、ブンブンいう音（ｈｕｍｍｉｎｇ）、またはビート音（ｂｅａｔｉｎｇ））を有する全ての人々の約半分が、聴覚過敏（ｈｙｐｅｒａｃｕｓｉｓ）（聴覚過敏（ｈｙｐｅｒａｃｏｕｓｉｓ）とも綴られる）として知られる、ある特定の音の周波数及び音量範囲に対する過敏さ／許容度の低減もまた有する。様々な非症候性及び症候性関連の難聴が当業者には知られよう（例えば、ＤＦＮＢ１及びＤＦＮＡ３、またはそれぞれＢａｒｔ－Ｐｕｍｐｈｒｅｙ症候群、聴覚消失を伴う棘状の魚鱗癬（ｈｙｓｔｒｉｘ－ｌｉｋｅ ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ｄｅａｆｎｅｓｓ）（ＨＩＤ）、聴覚消失を伴う掌蹠角化症、角膜炎－魚鱗癬－聴覚消失（ＫＩＤ）症候群、及びＶｏｈｗｉｎｋｅｌ症候群）。聴覚障害または難聴の環境的原因には、例えば、ある特定の薬物治療、誕生前もしくは誕生後の特定の感染症、及び／または長期間にわたる大きな騒音への曝露が含まれ得る。一部の態様では、難聴は、騒音、聴器毒性薬剤、老人性難聴、疾患、感染症、または耳の特定の部位に影響を及ぼすがんからもたらされ得る。一部の態様では、虚血性障害が、病態生理学的機構を介して難聴を引き起こし得る。一部の態様では、蝸牛の解剖学的構造もしくは生理機能において重要な役割を果たす遺伝子の先天的な変異、または支持細胞及び／または有毛細胞における遺伝子変化もしくは解剖学的変化のような内因性の異常が、難聴の原因または一因となり得る。

【0076】

難聴及び／または聴覚消失は、ヒトの最も一般的な感覚欠陥のうちの１つであり、多くの理由で生じ得る。一部の態様では、ある対象は、生まれつき難聴であるか、または聴力をもたない一方で、他の対象は、時間をかけて徐々に聴力を失う場合がある。およそ３６００万人の米国の成人がある程度の難聴を報告しており、６０歳を超える人々の３人に１人及び８５歳を超える人々の半分が難聴を経験している。１，０００人の小児のうちおよそ１．５人が生まれつき重度の難聴を有し、１，０００人の小児当たり別の２～３人が生まれつき部分的難聴を有する（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｌａｎｃｅｔ ３６５：８７９－８９０（同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される））。これらの症例のうちの半分よりも多くが、遺伝的基盤に帰する（Ｄｉ Ｄｏｍｅｎｉｃｏ，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２２６：２４９４－２４９９（同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される））。

【0077】

難聴に対する治療は、現在のところ、軽度から高度の喪失に対する聴力増幅、及び高度から重度の喪失に対する蝸牛移植からなる（Ｋｒａｌ ａｎｄ Ｏ’Ｄｏｎｏｇｈｕｅ，２０１０，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６３：１４３８－１４５０（同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される））。この領域における最近の研究は、老人性難聴、騒音障害、感染症、及び聴器毒性を含めた最も一般的な形態の難聴に適用可能な、蝸牛有毛細胞の再生に焦点を当てている。聴力問題の源を修復及び／または軽減することができる、遺伝子療法等の有効な治療に対する必要性が残っている（例えば、ＷＯ２０１８／０３９３７５、ＷＯ２０１９／１６５２９２、及びＰＣＴ出願ＵＳ２０１９／０６０３２８を参照されたく、同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される）。

【0078】

一部の態様では、聴覚消失及び／または難聴は、伝音性（外耳道または中耳から発生する）、感音性（内耳または聴神経から発生する）、または混合型であり得る。一部の態様では、非症候性聴覚消失及び／または難聴は、内耳における構造への損傷によって引き起こされる永久的難聴に関連する（感音性聴覚消失）。一部の態様では、感音性難聴は、有毛細胞の機能不全に起因し得る。一部の態様では、感音性聴覚障害には、第８脳神経（前庭蝸牛神経）または脳の聴覚部分が関わっている。一部のかかる態様では、脳の聴覚中枢のみが影響を受けている。かかる状況では、皮質聾が生じる場合があり、皮質聾では、正常な閾値で音が聞こえている場合があるが、音の質が良好でないため、言語を理解することができない。中耳における変化からもたらされる難聴は、伝音性難聴と呼ばれる。一部の形態の非症候性聴覚消失及び／または難聴は、混合型難聴と呼ばれる、内耳及び中耳の両方における変化を伴う。小児が話せるようになる前から存在する難聴及び／または聴覚消失は、言語習得期前または先天性として分類され得る。言語発達後に生じる難聴及び／または聴覚消失は、言語習得期後として分類され得る。症候性または非症候性難聴に関連するほとんどの常染色体劣性の遺伝子座が、高度から重度の言語習得期前難聴を引き起こす。

【0079】

一部の態様では、聴覚消失または難聴は、非症候性であり得る。一部の態様では、聴覚消失または難聴は、症候性であり得る。非症候性聴覚消失または難聴は、他の徴候及び症状に関連しない難聴である。対照的に、症候性聴覚消失は、身体の他の部位における異常を伴って生じる難聴を含む。遺伝性聴覚消失のほとんどの症例（７０パーセント～８０パーセント）は非症候性であり、残りの症例は特定の遺伝性症候群によって引き起こされる。

【0080】

非症候性聴覚消失は、異なる遺伝様式を有し得、いずれの年齢でも生じ得る。非症候性聴覚消失の種類は、それらの遺伝様式に従って命名される。常染色体優性型はＤＦＮＡと表記され、常染色体劣性型はＤＦＮＢと表記され、Ｘ連鎖型はＤＦＮＸと表記される。各種類はまた、それが記載された順序で付番される。例えば、ＤＦＮＡ１は最初に記載された常染色体優性型の非症候性聴覚消失である。一部の態様では、非症候性聴覚消失または難聴は、常染色体優性、常染色体劣性、またはＸ連鎖性の遺伝様式を有し得る。

【0081】

７５パーセント～８０パーセントの非症候性聴覚消失症例は、常染色体劣性の様式で遺伝し、これは各細胞における遺伝子の両方のコピーが変異を有することを意味する。通常は、常染色体劣性聴覚消失を有する個体の各親は、変異した遺伝子の１つのコピーの保因者であるが、この形態の難聴の影響を受けていない。一部の態様では、非症候性（ｎｏｎｓｙｄｒｏｍｉｃ）聴覚消失または難聴は、常染色体劣性の遺伝様式で遺伝し得る（Ｖｅｎｋａｔｅｓｈ，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｍｅｄ．Ｊ．Ａｒｍｅｄ Ｆｏｒｃｅｓ Ｉｎｄｉａ，７１（４）３６３－３６８）。

【0082】

別の２０パーセント～２５パーセントの非症候性聴覚消失症例は、常染色体優性であり、これは各細胞における変化した遺伝子の１つのコピーが難聴をもたらすのに十分であることを意味する。常染色体優性聴覚消失を有する人々は、難聴を有する片親から遺伝子の変化したコピーを受け継ぐことが最も多い。一部の態様では、非症候性（ｎｏｎｓｙｄｒｏｍｉｃ）聴覚消失または難聴は、常染色体優性の遺伝様式で遺伝し得る（例えば、ＤＦＮＡ２）（Ｖｅｎｋａｔｅｓｈ，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｍｅｄ．Ｊ．Ａｒｍｅｄ Ｆｏｒｃｅｓ Ｉｎｄｉａ，７１（４）３６３－３６８）。

【0083】

１パーセント～２パーセントの聴覚消失及び難聴症例は、Ｘ連鎖性の遺伝様式を示し、これは病態の原因となる変異した遺伝子がＸ染色体上に位置することを意味する。一部の態様では、非症候性聴覚消失または難聴は、Ｘ連鎖性の遺伝様式で遺伝し得る（Ｖｅｎｋａｔｅｓｈ，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｍｅｄ．Ｊ．Ａｒｍｅｄ Ｆｏｒｃｅｓ Ｉｎｄｉａ，７１（４）３６３－３６８）。

【0084】

非症候性聴覚消失の原因は複雑である。研究者らは、変化した場合に非症候性聴覚消失に関連する３０超の遺伝子を同定しているが、これらの遺伝子のうちのいくつかは、特性が完全に解明されていない。同じ遺伝子における異なる変異は、異なる種類の難聴に関連する場合があり、いくつかの遺伝子は、症候性聴覚消失及び非症候性聴覚消失の両方に関連する（Ｖｅｎｋａｔｅｓｈ，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｍｅｄ．Ｊ．Ａｒｍｅｄ Ｆｏｒｃｅｓ Ｉｎｄｉａ，７１（４）３６３－３６８）。

【0085】

例えば、非症候性聴覚消失に関連する遺伝子には、ＡＴＰ２Ｂ２、ＡＣＴＧ１、ＣＤＨ２３、ＣＬＤＮ１４、ＣＯＣＨ、ＣＯＬ１１Ａ２、ＤＦＮＡ５、ＤＦＮＢ３１（ＷＨＲＮ）、ＤＦＮＢ５９、ＥＳＰＮ、ＥＹＡ４、ＧＪＢ３、ＫＣＮＱ４、ＬＨＦＰＬ５、ＭＹＯ１５Ａ、ＭＹＯ６、ＭＹＯ７Ａ、ＯＴＯＦ、ＰＣＤＨ１５、ＳＬＣ２６Ａ４、ＳＴＲＣ、ＴＥＣＴＡ、ＴＭＣ１、ＴＭＩＥ、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＲＩＯＢＰ、ＵＳＨ１Ｃ、及びＷＦＳ１が含まれるが、これらに限定されない（Ａｔｈｅｎａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，２０１７，“Ｈｅａｒｉｎｇ Ｌｏｓｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ ＣＮＶ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ”，１－３）。一部の態様では、非症候性聴覚消失または難聴は、ＡＴＰ２Ｂ２、ＡＣＴＧ１、ＣＤＨ２３、ＣＬＤＮ１４、ＣＯＣＨ、ＣＯＬ１１Ａ２、ＤＦＮＡ５、ＤＦＮＢ３１、ＤＦＮＢ５９、ＥＳＰＮ、ＥＹＡ４、ＧＪＢ３、ＫＣＮＱ４、ＬＨＦＰＬ５、ＭＹＯ１５Ａ、ＭＹＯ６、ＭＹＯ７Ａ、ＯＴＯＦ、ＰＣＤＨ１５、ＳＬＣ２６Ａ４、ＳＴＲＣ、ＴＥＣＴＡ、ＴＭＣ１、ＴＭＩＥ、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＲＩＯＢＰ、ＵＳＨ１Ｃ、及びＷＦＳ１から選択される遺伝子に関連する。

【0086】

ＯＴＯＦ関連聴覚消失（ＤＦＮＢ９非症候性難聴）は、言語習得期前非症候性難聴、及びより低い頻度では、温度感受性非症候性オーディトリーニューロパチー（ＴＳ－ＮＳＡＮ）の２つの表現型を特徴とする（Ａｚａｉｅｚ，ｅｔ ａｌ．，２００８，“ＯＴＯＦ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｅａｆｎｅｓｓ”，ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ，１－１６）。別の形態の進行性聴覚障害は、オトフェルリン遺伝子における変異（例えば、Ｅ１７００Ｑ変異）に関連するか、または温度感受性ではない（Ｉｗａｓａ，ｅｔ ａｌ．２０１９，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １４（５）：ｅ０２１５９３２）。一部の態様では、難聴または聴覚消失は、オトフェルリン関連である。一部の態様では、難聴または聴覚消失は、ＤＦＮＢ９非症候性難聴である。一部の態様では、難聴または聴覚消失は、オトフェルリン遺伝子における変異に関連する。

【0087】

ＤＦＮＢ５９（聴覚消失、常染色体劣性５９）、別名、ＰｅｊｖａｋｉｎまたはＰＪＶＫは、脊椎動物においてガスダーミンファミリーに属する３５２アミノ酸のタンパク質である。ＤＦＮＢ５９は、聴覚路神経の適切な機能及び外有毛細胞の機能に必須の、ヒト染色体２ｑ３１．２にマッピングされる遺伝子によってコードされる。ＤＦＮＢ５９における変異は、聴性脳幹反応が欠如しているかまたは重篤に異常であるが、耳音響放射が正常であることを特徴とする感音性聴覚障害の一形態（オーディトリーニューロパチーまたは聴覚同期不全）である、常染色体劣性５９型の非症候性感音性聴覚消失を引き起こすと考えられる。ＤＦＮＢ５９は、ＤＦＮＡ５と顕著な類似性を共有し、これらの遺伝子が共通の起源を共有することを示す（Ｄｅｌｍａｇｈａｎｉ，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３８：７７０－７７８）。一部の態様では、難聴または聴覚消失は、ペジバキン関連である。一部の態様では、難聴または聴覚消失は、ＤＦＮＢ５９非症候性難聴である。一部の態様では、難聴または聴覚消失は、ＤＦＮＡ５非症候性（ｎｏｎｓｙｄｒｏｍｉｃ）難聴である。

【0088】

イオンチャネルにおける欠陥が聴覚消失に関連しており、ＤＦＮＡ２非症候性難聴は、電位依存性カリウムチャネルサブファミリーＫＱＴメンバー４、別名、電位依存性カリウムチャネルサブユニットＫｖ７．４をコードするＫＣＮＱ４遺伝子における常染色体優性変異として遺伝する。ＤＦＮＡ２非症候性難聴は、全ての周波数にわたって進行性である、対称性の主に高周波数の感音性難聴（ＳＮＨＬ）を特徴とする（Ｊｕｎｇ，ｅｔ ａ．，２０１９，Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５１：１－１２）。より若い年齢では、難聴は、低周波で軽度であり、高周波で中等度である傾向があり、高齢者においては、難聴は、低周波で中等度であり、高周波では高度から重度である。聴覚障害は、多くの場合、学童期小児の日常的な聴力評価の最中に検出されるが、聴力は、とりわけ高周波で、生まれつき損なわれている可能性が高い。最も影響を受けた人は、１０歳～４０歳の間に、音増幅を補助するための補聴器を最初に必要とする。７０歳までに、ＤＦＮＡ２難聴を有する全ての人が、高度から重度の聴覚障害を有する（Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ，２００８，ＤＦＮＡ２ Ｎｏｎｓｙｄｒｍｏｉｃ Ｈｅａｒｉｎｇ Ｌｏｓｓ，ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ，１－１４）。

【0089】

アッシャー症候群（別名、ハルグレン症候群、アッシャー－ハルグレン症候群、網膜色素変性症－聴覚異常症候群、及び網膜ジストロフィー聴覚異常症候群）は、難聴及び漸進的な視覚障害の組み合わせをもたらす、少なくとも１０種の遺伝子のうちのいずれか１つにおける変異によって引き起こされるまれな障害であり、盲聾の主因である。難聴は、欠陥のある内耳によって引き起こされる一方で、視力喪失は、網膜細胞の変性である網膜色素変性症（ＲＰ）からもたらされる。アッシャー症候群は、Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩとして表される３つの臨床サブタイプを有する。アッシャーＩを有する対象は、生まれつき重度に耳が聞こえず、人生の最初の１０年でその視力を失い始め、その前庭系における問題のために子供の頃に歩くことを学習するのがゆっくりであり、かつ平衡障害を呈する。アッシャーＩＩを有する対象は、生まれつき耳が聞こえないわけではないが、難聴を有し、しかし平衡について注目に値する問題を有するようには見えない。そのような対象はまた、その視力を後に（１０歳代において）失い始め、たとえ中年になってもいくらかの視力を保持している場合がある。アッシャー症候群ＩＩＩを有する対象は、生まれつき耳が聞こえないわけではないが、その聴力及び視力の漸進的な損失を経験する。そのような対象は、平衡障害を有する場合もあれば、有しない場合もある（Ｔｏｍｓ，ｅｔ ａｌ．，２０２０，Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１２：２５１５８４１４２０９５２１９４）。一部の態様では、難聴は、症候性である。一部の態様では、難聴は、アッシャー症候群に関連する。一部の態様では、聴覚消失または難聴は、アッシャー症候群Ｉ、アッシャー症候群ＩＩ、またはアッシャー症候群ＩＩＩに関連する。

【0090】

ＷＦＳ１遺伝子における変異は、ウォルフラム症候群１型症例の９０パーセント超を引き起こす。ウォルフラム症候群は、ホルモンであるインスリンの不足に起因する高い血糖レベル（真性糖尿病）、及び眼から脳へ情報を運ぶ神経の変性による進行性視力損失（視神経萎縮症）を特徴とすることが最も多い、身体の系の多くに影響を及ぼす病態である。しかしながら、ウォルフラム症候群を有する人々はまた、多くの場合、過剰量の尿の排泄（尿崩症）、内耳における変化によって引き起こされる難聴（感音性聴覚消失）、尿路の問題、男性における性ホルモンであるテストステロンの量の低下（性腺機能低下症）、または神経障害もしくは精神障害をもたらす、下垂体機能不全も有する。ウォルフラム症候群を有する人々の約６５パーセントは、重症度が、誕生時に始まる難聴から、青年期に始まり経時的に悪化する軽度の難聴までの範囲であり得る、感音性聴覚消失を有する。さらに、ウォルフラム症候群を有する人々の約６０パーセントは、典型的には成人期早期に始まり、神経障害または精神障害、最も一般的には平衡及び協調についての問題（運動失調症）を発症する（Ｍｅｄｌｅｊ，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８９（４）：１６５６－１６６１）。

【0091】

ＷＦＳ１遺伝子は、細胞においてカルシウムの量を調節すると考えられるウォルフラミンと呼ばれるタンパク質をコードする。ウォルフラム症候群が、ＷＦＳ１遺伝子における変異によって引き起こされる場合、それは常染色体劣性の様式で遺伝し、ウォルフラミンタンパク質は、機能が低下または欠如している。結果として、細胞内のカルシウムレベルが調節されず、小胞体が正しく働かない。小胞体が十分な機能的ウォルフラミンを有していない場合、細胞は、それ自体の細胞死（アポトーシス）を誘発する（Ｚｍｙｓｌｏｗｓｋａ，ｅｔ ａｌ．，２０２１，Ｃｅｌｌ Ｃｏｍｍｕｎ Ｓｉｇｎａｌ，１９：１１６）。膵臓における細胞、具体的にはインスリンを作る細胞（ベータ細胞）の死は、ウォルフラム症候群を有する人々において真性糖尿病を引き起こす。視神経に沿った細胞の漸進的な損失は、影響を受けた個体において視覚消失を最終的にもたらす。他の身体系における細胞の死は、ウォルフラム症候群１型の種々の徴候及び症状を引き起こす可能性が高い（Ｕｒａｎｏ，２０１６，Ｃｕｒｒ．Ｄｉａｂ．Ｒｅｐ．，１６：６）。一部の態様では、難聴または聴覚消失は、症候性難聴または聴覚消失である。一部の態様では、症候性難聴または聴覚消失は、ＷＦＳ１関連である。一部の態様では、症候性難聴または聴覚消失は、ウォルフラム症候群に関連する。

【0092】

当業者に知られるように、有毛細胞は、脊椎動物の耳の聴覚系及び前庭系の両方の感覚受容器である。有毛細胞は、環境における動きを検出し、哺乳動物においては、有毛細胞は、耳の蝸牛内、コルチ器に位置する。哺乳類の耳は、内有毛細胞及び外有毛細胞の２種類の有毛細胞を有することが知られている。外有毛細胞は、有毛細胞束の機械的な動きまたは有毛細胞体の電気的に駆動される動きのいずれかを介して、低レベル音の周波数を増幅することができる。内有毛細胞は、蝸牛の流体における振動を電気信号に変換し、聴覚神経がこれを脳に伝達する。一部の態様では、有毛細胞は、誕生時に異常である場合も、個体の生涯の間に損傷を受ける場合もある。

【0093】

ポリペプチド
本開示のある特定の態様は、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、細胞（例えば、内耳細胞）において発現させることができるポリペプチドをコードし得る。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、有毛細胞において発現させることができるポリペプチドをコードし得る。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、外有毛細胞において発現させることができるポリペプチドをコードし得る。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、完全長ポリペプチドまたはその機能的断片をコードし得る。

【0094】

ポリヌクレオチドによってコードされる例示的なポリペプチドには、膜貫通型タンパク質、酵素、成長因子、サイトカイン、受容体、受容体リガンド、ホルモン、膜タンパク質、膜結合タンパク質、抗原、及び抗体が含まれるが、これらに限定されない。

【0095】

ポリペプチドをコードする例示的なポリヌクレオチドには、アクチンガンマ１（ＡＣＴＧ１）、アデニル酸シクラーゼ１型（ＡＤＣＹ１）、カルシウム結合タンパク質２（ＣＡＢＰ２）、コイルドコイルドメイン含有５０（ＣＣＤＣ５０）、カドヘリン関連２３（ＣＤＨ２３）、がん胎児性抗原関連細胞接着分子１６（ＣＥＡＣＡＭ１６）、クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質７（ＣＨＤ７）、カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２）、クローディン１４（ＣＬＤＮ１４）、細胞内塩素イオンチャネル５（ＣＬＩＣ５）、カゼイン分解性ミトコンドリアマトリックスペプチダーゼタンパク質分解性サブユニット（ＣＬＰＰ）、クラリン１（ＣＬＲＮ１）、ペジバキン（ＤＦＮＢ５９）、エンドセリン３（ＥＤＮ３）、ＥＬＭＯドメイン含有タンパク質３（ＥＬＭＯＤ３）、上皮成長因子受容体キナーゼ基質８（ＥＰＳ８）、エスピン（ＥＳＰＮ）、エストロゲン関連受容体ベータ（ＥＳＲＲＢ）、アイズアブセントホモログ１（ＥＹＡ１）、ＧＩＰＣ ＰＤＺドメイン含有ファミリー、メンバー３（ＧＩＰＣ３）、Ｇタンパク質共役型受容体９８（ＧＰＲ９８）、Ｇタンパク質シグナル伝達モジュレーター２（ＧＰＳＭ２）、グルタレドキシン、システインリッチ１（ＧＲＸＣＲ１）、グルタレドキシン、システインリッチ２（ＧＲＸＣＲ２）、免疫グロブリン様ドメイン含有受容体１（ＩＬＤＲ１）、リジル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＫＡＲＳ）、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）、脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様５（ＬＨＦＰＬ５）、ロイシンリッチ膜貫通及びＯ－メチルトランスフェラーゼドメイン含有（ＬＲＴＯＭＴ１ ＣＯＭＴ２）、トリセルリン（ＭＡＲＶＥＬＤ２）、マイクロｒｎａ ９６（ＭＩＲ９６）、メチオニンスルホキシドレダクターゼＢ３（ＭＳＲＢ３）、非筋肉型ミオシン重鎖９（ＭＹＨ９）、非筋肉型ミオシン重鎖１４（ＭＹＨ１４）、非定型ミオシンＩＩＩＡ（ＭＹＯ３Ａ）、非定型ミオシンＶＩ（ＭＹＯ６）、非定型ミオシンＶＩＩＡ（ＭＹＯ７Ａ）、非定型ミオシンＸＶＡ（ＭＹＯ１５Ａ）、オトフェルリン（ＯＴＯＦ）、オトゲリン様タンパク質（ＯＴＯＧＬ）、プリン作動性受容体（ｒｅｃｅｔｐｒｏ）Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、２（Ｐ２ＲＸ２）、プロトカドヘリン１５（ＰＣＤＨ１５）、ＰＤＺドメイン含有７（ＰＤＺＤ７）、ポリリボヌクレオチドヌクレオチジルトランスフェラーゼ１、ミトコンドリア（ＰＮＰＴ１）、ＰＯＵドメイン、クラス４、転写因子３（ＰＯＵ４Ｆ３）、ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ１（ＰＲＰＳ１）、タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体Ｑ型（ＰＴＰＲＱ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、足場含有アンキリンリピート及びＳＡＭドメイン（ＳＡＮＳ）、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードＢ、メンバー６（ＳＥＲＰＩＮＢ６）、ＳＩＸホメオボックス１（ＳＩＸ１）、ＳＩＸホメオボックス５（ＳＩＸ５）、プレスチン（ＳＬＣ２６Ａ５）、第２のミトコンドリア由来カスパーゼアクチベーター（ＳＭＡＣ／ＤＩＡＢＬＯ）、小筋肉タンパク質、ｘ連鎖性（ＳＭＰＸ）、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）、ネスプリン－４（ＳＹＮＥ４）、ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー２４（ＴＢＣ／Ｄ２４）、タイトジャンクションタンパク質ＸＯ ２（ＴＪＰ２）、膜貫通型チャネル様タンパク質１（ＴＭＣ１）、膜貫通型内耳発現タンパク質（ＴＭＩＥ）、膜貫通型プロテアーゼ、セリン３（ＴＭＰＲＳＳ３）、タペリン（ＴＰＲＮ）、ＴＲＩＯ及びＦ－アクチン結合タンパク質（ＴＲＩＯＢＰ）、トロンボスポンジンタイプラミニンＧドメイン及びＥＡＲリピート（ＴＳＰＥＡＲ）、ハルモニン（ＵＳＨ１Ｃ）、アッシャリン（ＵＳＨ２Ａ）、ウォルフラミン（ＷＦＳ１）、ならびにワールリン（ＷＨＲＮ）が含まれるが、これらに限定されない。

【0096】

一部の態様では、外有毛細胞ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドは、カドヘリン関連２３（ＣＤＨ２３）、クラリン１（ＣＬＲＮ１）、ペジバキン（ＤＦＮＢ５９）、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）、オトフェルリン（ＯＴＯＦ）、プロトカドヘリン１５（ＰＣＤＨ１５）、ＰＯＵドメイン、クラス４、転写因子３（ＰＯＵ４Ｆ３）、プレスチン（ＳＬＣ２６Ａ５）、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）、膜貫通型チャネル様タンパク質１（ＴＭＣ１）、ＴＲＩＯ及びＦ－アクチン結合タンパク質（ＴＲＩＯＢＰ）、ハルモニン（ＵＳＨ１Ｃ）、アッシャリン（ＵＳＨ２Ａ）、ウォルフラミン（ＷＦＳ１）、ならびにワールリン（ＷＨＲＮ）から選択される遺伝子を含む。一部の態様では、外有毛細胞ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドは、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）を含む。

【0097】

一部の態様では、コードされるポリペプチドは、ヒトポリペプチドである。一部の態様では、コードされるポリペプチドは、本明細書に開示されるヒトポリペプチドの機能的断片である。

【0098】

例示的なポリペプチドは、Ｌｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅｓ ｏｆ ｃｏｃｈｌｅａｒ ｉｎｎｅｒ ａｎｄ ｏｕｔｅｒ ｈａｉｒ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ａｄｕｌｔ ｍｉｃｅ．Ｓｃｉ．Ｄａｔａ．５：１８０１９９ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｄａｔａ．２０１８．１９９（２０１８）、及びＮｉｓｈｉｏ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｃｈｌｅａ ａｎｄ Ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ Ｅｎｄｏｒｇａｎｓ：Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｎｅｓ Ｃａｕｓｉｎｇ Ｄｅａｆｎｅｓｓ．Ａｎｎａｌｓ Ｏｔｏｌｏｇｙ，Ｒｈｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ １２４（５５）（２０１５）に開示され、同文献は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。

【0099】

一部の態様では、ポリペプチドは、外有毛細胞ポリペプチドである。一部の態様では、ポリペプチドは、治療用ポリペプチドである。一部の態様では、ポリペプチドは、レポーターポリペプチドである。

【0100】

外有毛細胞ポリペプチド
本開示のある特定の態様は、外有毛細胞ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。ポリヌクレオチドは、完全長ポリペプチドまたはその機能的断片をコードし得る。

【0101】

ポリヌクレオチドによってコードされる例示的なポリペプチドには、膜貫通型タンパク質、酵素、成長因子、サイトカイン、受容体、受容体リガンド、ホルモン、膜タンパク質、膜結合タンパク質、抗原、及び抗体が含まれるが、これらに限定されない。

【0102】

ポリペプチドをコードする例示的なポリヌクレオチドには、アクチンガンマ１（ＡＣＴＧ１）、アデニル酸シクラーゼ１型（ＡＤＣＹ１）、カルシウム結合タンパク質２（ＣＡＢＰ２）、コイルドコイルドメイン含有５０（ＣＣＤＣ５０）、カドヘリン関連２３（ＣＤＨ２３）、がん胎児性抗原関連細胞接着分子１６（ＣＥＡＣＡＭ１６）、クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質７（ＣＨＤ７）、カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２）、クローディン１４（ＣＬＤＮ１４）、細胞内塩素イオンチャネル５（ＣＬＩＣ５）、カゼイン分解性ミトコンドリアマトリックスペプチダーゼタンパク質分解性サブユニット（ＣＬＰＰ）、クラリン１（ＣＬＲＮ１）、ペジバキン（ＤＦＮＢ５９）、エンドセリン３（ＥＤＮ３）、ＥＬＭＯドメイン含有タンパク質３（ＥＬＭＯＤ３）、上皮成長因子受容体キナーゼ基質８（ＥＰＳ８）、エスピン（ＥＳＰＮ）、エストロゲン関連受容体ベータ（ＥＳＲＲＢ）、アイズアブセントホモログ１（ＥＹＡ１）、ＧＩＰＣ ＰＤＺドメイン含有ファミリー、メンバー３（ＧＩＰＣ３）、Ｇタンパク質共役型受容体９８（ＧＰＲ９８）、Ｇタンパク質シグナル伝達モジュレーター２（ＧＰＳＭ２）、グルタレドキシン、システインリッチ１（ＧＲＸＣＲ１）、グルタレドキシン、システインリッチ２（ＧＲＸＣＲ２）、免疫グロブリン様ドメイン含有受容体１（ＩＬＤＲ１）、リジル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＫＡＲＳ）、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）、脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様５（ＬＨＦＰＬ５）、ロイシンリッチ膜貫通及びＯ－メチルトランスフェラーゼドメイン含有（ＬＲＴＯＭＴ１ ＣＯＭＴ２）、トリセルリン（ＭＡＲＶＥＬＤ２）、マイクロｒｎａ ９６（ＭＩＲ９６）、メチオニンスルホキシドレダクターゼＢ３（ＭＳＲＢ３）、非筋肉型ミオシン重鎖９（ＭＹＨ９）、非筋肉型ミオシン重鎖１４（ＭＹＨ１４）、非定型ミオシンＩＩＩＡ（ＭＹＯ３Ａ）、非定型ミオシンＶＩ（ＭＹＯ６）、非定型ミオシンＶＩＩＡ（ＭＹＯ７Ａ）、非定型ミオシンＸＶＡ（ＭＹＯ１５Ａ）、オトフェルリン（ＯＴＯＦ）、オトゲリン様タンパク質（ＯＴＯＧＬ）、プリン作動性受容体（ｒｅｃｅｔｐｒｏ）Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、２（Ｐ２ＲＸ２）、プロトカドヘリン１５（ＰＣＤＨ１５）、ＰＤＺドメイン含有７（ＰＤＺＤ７）、ポリリボヌクレオチドヌクレオチジルトランスフェラーゼ１、ミトコンドリア（ＰＮＰＴ１）、ＰＯＵドメイン、クラス４、転写因子３（ＰＯＵ４Ｆ３）、ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ１（ＰＲＰＳ１）、タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体Ｑ型（ＰＴＰＲＱ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、足場含有アンキリンリピート及びＳＡＭドメイン（ＳＡＮＳ）、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードＢ、メンバー６（ＳＥＲＰＩＮＢ６）、ＳＩＸホメオボックス１（ＳＩＸ１）、ＳＩＸホメオボックス５（ＳＩＸ５）、プレスチン（ＳＬＣ２６Ａ５）、第２のミトコンドリア由来カスパーゼアクチベーター（ＳＭＡＣ／ＤＩＡＢＬＯ）、小筋肉タンパク質、ｘ連鎖性（ＳＭＰＸ）、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）、ネスプリン－４（ＳＹＮＥ４）、ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー２４（ＴＢＣ／Ｄ２４）、タイトジャンクションタンパク質ＸＯ ２（ＴＪＰ２）、膜貫通型チャネル様タンパク質１（ＴＭＣ１）、膜貫通型内耳発現タンパク質（ＴＭＩＥ）、膜貫通型プロテアーゼ、セリン３（ＴＭＰＲＳＳ３）、タペリン（ＴＰＲＮ）、ＴＲＩＯ及びＦ－アクチン結合タンパク質（ＴＲＩＯＢＰ）、トロンボスポンジンタイプラミニンＧドメイン及びＥＡＲリピート（ＴＳＰＥＡＲ）、ハルモニン（ＵＳＨ１Ｃ）、アッシャリン（ＵＳＨ２Ａ）、ウォルフラミン（ＷＦＳ１）、ならびにワールリン（ＷＨＲＮ）が含まれるが、これらに限定されない。

【0103】

一部の態様では、外有毛細胞ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドは、カドヘリン関連２３（ＣＤＨ２３）、クラリン１（ＣＬＲＮ１）、ペジバキン（ＤＦＮＢ５９）、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）、オトフェルリン（ＯＴＯＦ）、プロトカドヘリン１５（ＰＣＤＨ１５）、ＰＯＵドメイン、クラス４、転写因子３（ＰＯＵ４Ｆ３）、プレスチン（ＳＬＣ２６Ａ５）、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）、膜貫通型チャネル様タンパク質１（ＴＭＣ１）、ＴＲＩＯ及びＦ－アクチン結合タンパク質（ＴＲＩＯＢＰ）、ハルモニン（ＵＳＨ１Ｃ）、アッシャリン（ＵＳＨ２Ａ）、ウォルフラミン（ＷＦＳ１）、ならびにワールリン（ＷＨＲＮ）から選択される遺伝子を含む。一部の態様では、外有毛細胞ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドは、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）を含む。

【0104】

一部の態様では、コードされるポリペプチドは、ヒトポリペプチドである。一部の態様では、コードされるポリペプチドは、本明細書に開示されるヒトポリペプチドの機能的断片である。

【0105】

例示的なポリペプチドは、Ｌｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅｓ ｏｆ ｃｏｃｈｌｅａｒ ｉｎｎｅｒ ａｎｄ ｏｕｔｅｒ ｈａｉｒ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ａｄｕｌｔ ｍｉｃｅ．Ｓｃｉ．Ｄａｔａ．５：１８０１９９ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｄａｔａ．２０１８．１９９（２０１８）、及びＮｉｓｈｉｏ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｃｈｌｅａ ａｎｄ Ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ Ｅｎｄｏｒｇａｎｓ：Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｎｅｓ Ｃａｕｓｉｎｇ Ｄｅａｆｎｅｓｓ．Ａｎｎａｌｓ Ｏｔｏｌｏｇｙ，Ｒｈｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ １２４（５５）（２０１５）に開示され、同文献は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。

【0106】

本開示のある特定の態様のは、治療用ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。ポリヌクレオチドは、細胞（例えば、内耳細胞）において発現させることができるポリペプチドをコードし得る。ポリヌクレオチドは、完全長ポリペプチドまたはその機能的断片をコードし得る。

【0107】

ポリヌクレオチドによってコードされる例示的なポリペプチドには、膜貫通型タンパク質、酵素、成長因子、サイトカイン、受容体、受容体リガンド、ホルモン、膜タンパク質、膜結合タンパク質、抗原、及び抗体が含まれるが、これらに限定されない。

【0108】

治療用ポリペプチドをコードする例示的なポリヌクレオチドには、アクチンガンマ１（ＡＣＴＧ１）、アデニル酸シクラーゼ１型（ＡＤＣＹ１）、カルシウム結合タンパク質２（ＣＡＢＰ２）、コイルドコイルドメイン含有５０（ＣＣＤＣ５０）、カドヘリン関連２３（ＣＤＨ２３）、がん胎児性抗原関連細胞接着分子１６（ＣＥＡＣＡＭ１６）、クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質７（ＣＨＤ７）、カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２）、クローディン１４（ＣＬＤＮ１４）、細胞内塩素イオンチャネル５（ＣＬＩＣ５）、カゼイン分解性ミトコンドリアマトリックスペプチダーゼタンパク質分解性サブユニット（ＣＬＰＰ）、クラリン１（ＣＬＲＮ１）、ペジバキン（ＤＦＮＢ５９）、エンドセリン３（ＥＤＮ３）、ＥＬＭＯドメイン含有タンパク質３（ＥＬＭＯＤ３）、上皮成長因子受容体キナーゼ基質８（ＥＰＳ８）、エスピン（ＥＳＰＮ）、エストロゲン関連受容体ベータ（ＥＳＲＲＢ）、アイズアブセントホモログ１（ＥＹＡ１）、ＧＩＰＣ ＰＤＺドメイン含有ファミリー、メンバー３（ＧＩＰＣ３）、Ｇタンパク質共役型受容体９８（ＧＰＲ９８）、Ｇタンパク質シグナル伝達モジュレーター２（ＧＰＳＭ２）、グルタレドキシン、システインリッチ１（ＧＲＸＣＲ１）、グルタレドキシン、システインリッチ２（ＧＲＸＣＲ２）、免疫グロブリン様ドメイン含有受容体１（ＩＬＤＲ１）、リジル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＫＡＲＳ）、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）、脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様５（ＬＨＦＰＬ５）、ロイシンリッチ膜貫通及びＯ－メチルトランスフェラーゼドメイン含有（ＬＲＴＯＭＴ１ ＣＯＭＴ２）、トリセルリン（ＭＡＲＶＥＬＤ２）、マイクロｒｎａ ９６（ＭＩＲ９６）、メチオニンスルホキシドレダクターゼＢ３（ＭＳＲＢ３）、非筋肉型ミオシン重鎖９（ＭＹＨ９）、非筋肉型ミオシン重鎖１４（ＭＹＨ１４）、非定型ミオシンＩＩＩＡ（ＭＹＯ３Ａ）、非定型ミオシンＶＩ（ＭＹＯ６）、非定型ミオシンＶＩＩＡ（ＭＹＯ７Ａ）、非定型ミオシンＸＶＡ（ＭＹＯ１５Ａ）、オトフェルリン（ＯＴＯＦ）、オトゲリン様タンパク質（ＯＴＯＧＬ）、プリン作動性受容体（ｒｅｃｅｔｐｒｏ）Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、２（Ｐ２ＲＸ２）、プロトカドヘリン１５（ＰＣＤＨ１５）、ＰＤＺドメイン含有７（ＰＤＺＤ７）、ポリリボヌクレオチドヌクレオチジルトランスフェラーゼ１、ミトコンドリア（ＰＮＰＴ１）、ＰＯＵドメイン、クラス４、転写因子３（ＰＯＵ４Ｆ３）、ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ１（ＰＲＰＳ１）、タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体Ｑ型（ＰＴＰＲＱ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、足場含有アンキリンリピート及びＳＡＭドメイン（ＳＡＮＳ）、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードＢ、メンバー６（ＳＥＲＰＩＮＢ６）、ＳＩＸホメオボックス１（ＳＩＸ１）、ＳＩＸホメオボックス５（ＳＩＸ５）、プレスチン（ＳＬＣ２６Ａ５）、第２のミトコンドリア由来カスパーゼアクチベーター（ＳＭＡＣ／ＤＩＡＢＬＯ）、小筋肉タンパク質、ｘ連鎖性（ＳＭＰＸ）、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）、ネスプリン－４（ＳＹＮＥ４）、ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー２４（ＴＢＣ／Ｄ２４）、タイトジャンクションタンパク質ＸＯ ２（ＴＪＰ２）、膜貫通型チャネル様タンパク質１（ＴＭＣ１）、膜貫通型内耳発現タンパク質（ＴＭＩＥ）、膜貫通型プロテアーゼ、セリン３（ＴＭＰＲＳＳ３）、タペリン（ＴＰＲＮ）、ＴＲＩＯ及びＦ－アクチン結合タンパク質（ＴＲＩＯＢＰ）、トロンボスポンジンタイプラミニンＧドメイン及びＥＡＲリピート（ＴＳＰＥＡＲ）、ハルモニン（ＵＳＨ１Ｃ）、アッシャリン（ＵＳＨ２Ａ）、ウォルフラミン（ＷＦＳ１）、ならびにワールリン（ＷＨＲＮ）が含まれるが、これらに限定されない。

【0109】

例示的なポリペプチドは、Ｌｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅｓ ｏｆ ｃｏｃｈｌｅａｒ ｉｎｎｅｒ ａｎｄ ｏｕｔｅｒ ｈａｉｒ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ａｄｕｌｔ ｍｉｃｅ．Ｓｃｉ．Ｄａｔａ．５：１８０１９９ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｄａｔａ．２０１８．１９９（２０１８）、及びＮｉｓｈｉｏ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｃｈｌｅａ ａｎｄ Ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ Ｅｎｄｏｒｇａｎｓ：Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｎｅｓ Ｃａｕｓｉｎｇ Ｄｅａｆｎｅｓｓ．Ａｎｎａｌｓ Ｏｔｏｌｏｇｙ，Ｒｈｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ １２４（５５）（２０１５）に開示され、同文献は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。

【0110】

構築物
とりわけ、本開示は、本明細書に記載されるいくつかのポリヌクレオチドがポリヌクレオチド構築物であることを規定する。本開示によるポリヌクレオチド構築物には、ポリペプチドまたはその特徴的部分をコードするポリヌクレオチドを組み込む、コスミド、プラスミド（例えば、裸でまたはリポソームに含まれて）、及びウイルス構築物（例えば、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルス構築物）を含めた、当該技術分野で既知の全てのものが含まれる。当業者であれば、本明細書に記載のポリヌクレオチドのうちのいずれかを作製するために好適な構築物ならびに細胞を選択することができるであろう。一部の態様では、構築物は、プラスミド（すなわち、細胞の内部で自律的に複製することができる環状ＤＮＡ分子）である。一部の態様では、構築物は、コスミドであり得る（例えば、ｐＷＥまたはｓＣｏｓシリーズ）。一部の態様では、該構築物は、哺乳類またはウイルスベクターである。

【0111】

一部の態様では、構築物は、ウイルス構築物である。一部の態様では、ウイルス構築物は、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、またはアデノ随伴ウイルス構築物である。一部の態様では、構築物は、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）構築物である（例えば、Ａｓｏｋａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０：６９９－７０８０，２０１２を参照されたく、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される）。一部の態様では、該構築物は、ウイルスベクターである。一部の態様では、該構築物は、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、またはアデノ随伴ウイルスベクターである。一部の態様では、該構築物は、ＡＡＶベクターである。一部の態様では、ウイルス構築物は、アデノウイルス構築物である。一部の態様では、ウイルス構築物はまた、アルファウイルスに基づくかまたはそれに由来してもよい。アルファウイルスには、シンドビス（Ｓｉｎｄｂｉｓ）（及びＶＥＥＶ）ウイルス、アウラ（Ａｕｒａ）ウイルス、ババンキ（Ｂａｂａｎｋｉ）ウイルス、バルマ森林（Ｂａｒｍａｈ Ｆｏｒｅｓｔ）ウイルス、ババル（Ｂｅｂａｒｕ）ウイルス、キャバッソウ（Ｃａｂａｓｓｏｕ）ウイルス、チクングニア（Ｃｈｉｋｕｎｇｕｎｙａ）ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、エバーグレーズ（Ｅｖｅｒｇｌａｄｅｓ）ウイルス、フォートモルガン（Ｆｏｒｔ Ｍｏｒｇａｎ）ウイルス、ゲタ（Ｇｅｔａｈ）ウイルス、ハイランドＪ（Ｈｉｇｈｌａｎｄｓ Ｊ）ウイルス、クイズールアガッシュ（Ｋｙｚｙｌａｇａｃｈ）ウイルス、マヤロ（Ｍａｙａｒｏ）ウイルス、メトリ（Ｍｅ Ｔｒｉ）ウイルス、ミッデルブルグ（Ｍｉｄｄｅｌｂｕｒｇ）ウイルス、モッソダスペドラス（Ｍｏｓｓｏ ｄａｓ Ｐｅｄｒａｓ）ウイルス、ムカンボ（Ｍｕｃａｍｂｏ）ウイルス、ヌドゥム（Ｎｄｕｍｕ）ウイルス、オニョンニョン（Ｏ’ｎｙｏｎｇ－ｎｙｏｎｇ）ウイルス、ピクスナ（Ｐｉｘｕｎａ）ウイルス、リオネグロ（Ｒｉｏ Ｎｅｇｒｏ）ウイルス、ロスリバー（Ｒｏｓｓ Ｒｉｖｅｒ）ウイルス、サケ膵臓病ウイルス、セムリキ森林（Ｓｅｍｌｉｋｉ Ｆｏｒｅｓｔ）ウイルス、南ゾウアザラシウイルス、トナテ（Ｔｏｎａｔｅ）ウイルス、トロカラ（Ｔｒｏｃａｒａ）ウイルス、ウナ（Ｕｎａ）ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、及びワタロア（Ｗｈａｔａｒｏａ）ウイルスが含まれる。一般に、かかるウイルスのゲノムは、宿主細胞の細胞質において翻訳され得る非構造タンパク質（例えば、レプリコン）及び構造タンパク質（例えば、カプシド及びエンベロープ）をコードする。ロスリバーウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）、及びベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）は全て、コード配列送達のためのウイルス構築物を開発するために使用されている。シュードタイプ化ウイルスは、アルファウイルスエンベロープ糖タンパク質及びレトロウイルスカプシドを組み合わせることによって形成され得る。アルファウイルス構築物の例は、米国公開第２０１５００５０２４３号、同第２００９０３０５３４４号、及び同第２００６０１７７８１９号に見出すことができ、構築物及びそれらの作製方法は、これらの刊行物の各々の参照によりその全体が本明細書に援用される。

【0112】

本明細書で提供される構築物は、異なるサイズのものであり得る。一部の態様では、構築物は、プラスミドであり、最大約１ｋｂ、最大約２ｋｂ、最大約３ｋｂ、最大約４ｋｂ、最大約５ｋｂ、最大約６ｋｂ、最大約７ｋｂ、最大約８ｋｂ、最大約９ｋｂ、最大約１０ｋｂ、最大約１１ｋｂ、最大約１２ｋｂ、最大約１３ｋｂ、最大約１４ｋｂ、または最大約１５ｋｂの全長を含み得る。一部の態様では、構築物は、プラスミドであり、約１ｋｂ～約２ｋｂ、約１ｋｂ～約３ｋｂ、約１ｋｂ～約４ｋｂ、約１ｋｂ～約５ｋｂ、約１ｋｂ～約６ｋｂ、約１ｋｂ～約７ｋｂ、約１ｋｂ～約８ｋｂ、約１ｋｂ～約９ｋｂ、約１ｋｂ～約１０ｋｂ、約１ｋｂ～約１１ｋｂ、約１ｋｂ～約１２ｋｂ、約１ｋｂ～約１３ｋｂ、約１ｋｂ～約１４ｋｂ、または約１ｋｂ～約１５ｋｂの範囲の全長を有し得る。

【0113】

一部の態様では、構築物は、ウイルス構築物であり、最大１０ｋｂのヌクレオチドの総数を有し得る。一部の態様では、ウイルス構築物は、約１ｋｂ～約２ｋｂ、１ｋｂ～約３ｋｂ、約１ｋｂ～約４ｋｂ、約１ｋｂ～約５ｋｂ、約１ｋｂ～約６ｋｂ、約１ｋｂ～約７ｋｂ、約１ｋｂ～約８ｋｂ、約１ｋｂ～約９ｋｂ、約１ｋｂ～約１０ｋｂ、約２ｋｂ～約３ｋｂ、約２ｋｂ～約４ｋｂ、約２ｋｂ～約５ｋｂ、約２ｋｂ～約６ｋｂ、約２ｋｂ～約７ｋｂ、約２ｋｂ～約８ｋｂ、約２ｋｂ～約９ｋｂ、約２ｋｂ～約１０ｋｂ、約３ｋｂ～約４ｋｂ、約３ｋｂ～約５ｋｂ、約３ｋｂ～約６ｋｂ、約３ｋｂ～約７ｋｂ、約３ｋｂ～約８ｋｂ、約３ｋｂ～約９ｋｂ、約３ｋｂ～約１０ｋｂ、約４ｋｂ～約５ｋｂ、約４ｋｂ～約６ｋｂ、約４ｋｂ～約７ｋｂ、約４ｋｂ～約８ｋｂ、約４ｋｂ～約９ｋｂ、約４ｋｂ～約１０ｋｂ、約５ｋｂ～約６ｋｂ、約５ｋｂ～約７ｋｂ、約５ｋｂ～約８ｋｂ、約５ｋｂ～約９ｋｂ、約５ｋｂ～約１０ｋｂ、約６ｋｂ～約７ｋｂ、約６ｋｂ～約８ｋｂ、約６ｋｂ～約９ｋｂ、約６ｋｂ～約１０ｋｂ、約７ｋｂ～約８ｋｂ、約７ｋｂ～約９ｋｂ、約７ｋｂ～約１０ｋｂ、約８ｋｂ～約９ｋｂ、約８ｋｂ～約１０ｋｂ、または約９ｋｂ～約１０ｋｂの範囲のヌクレオチドの総数を有し得る。

【0114】

一部の態様では、構築物は、レンチウイルス構築物であり、最大８ｋｂのヌクレオチドの総数を有し得る。一部の例では、レンチウイルス構築物は、約１ｋｂ～約２ｋｂ、約１ｋｂ～約３ｋｂ、約１ｋｂ～約４ｋｂ、約１ｋｂ～約５ｋｂ、約１ｋｂ～約６ｋｂ、約１ｋｂ～約７ｋｂ、約１ｋｂ～約８ｋｂ、約２ｋｂ～約３ｋｂ、約２ｋｂ～約４ｋｂ、約２ｋｂ～約５ｋｂ、約２ｋｂ～約６ｋｂ、約２ｋｂ～約７ｋｂ、約２ｋｂ～約８ｋｂ、約３ｋｂ～約４ｋｂ、約３ｋｂ～約５ｋｂ、約３ｋｂ～約６ｋｂ、約３ｋｂ～約７ｋｂ、約３ｋｂ～約８ｋｂ、約４ｋｂ～約５ｋｂ、約４ｋｂ～約６ｋｂ、約４ｋｂ～約７ｋｂ、約４ｋｂ～約８ｋｂ、約５ｋｂ～約６ｋｂ、約５ｋｂ～約７ｋｂ、約５ｋｂ～約８ｋｂ、約６ｋｂ～約８ｋｂ、約６ｋｂ～約７ｋｂ、または約７ｋｂ～約８ｋｂのヌクレオチドの総数を有し得る。

【0115】

一部の態様では、構築物は、アデノ随伴ウイルス構築物であり、最大８ｋｂのヌクレオチドの総数を有し得る。一部の態様では、アデノ随伴ウイルス構築物は、約１ｋｂ～約２ｋｂ、約１ｋｂ～約３ｋｂ、約１ｋｂ～約４ｋｂ、約１ｋｂ～約５ｋｂ、約１ｋｂ～約６ｋｂ、約１ｋｂ～約７ｋｂ、約１ｋｂ～約８ｋｂ、約２ｋｂ～約３ｋｂ、約２ｋｂ～約４ｋｂ、約２ｋｂ～約５ｋｂ、約２ｋｂ～約６ｋｂ、約２ｋｂ～約７ｋｂ、約２ｋｂ～約８ｋｂ、約３ｋｂ～約４ｋｂ、約３ｋｂ～約５ｋｂ、約３ｋｂ～約６ｋｂ、約３ｋｂ～約７ｋｂ、約３ｋｂ～約８ｋｂ、約４ｋｂ～約５ｋｂ、約４ｋｂ～約６ｋｂ、約４ｋｂ～約７ｋｂ、約４ｋｂ～約８ｋｂ、約５ｋｂ～約６ｋｂ、約５ｋｂ～約７ｋｂ、約５ｋｂ～約８ｋｂ、約６ｋｂ～約７ｋｂ、約６ｋｂ～約８ｋｂ、または約７ｋｂ～約８ｋｂの範囲のヌクレオチドの総数を有し得る。

【0116】

一部の態様では、構築物は、アデノウイルス構築物であり、最大８ｋｂのヌクレオチドの総数を有し得る。一部の態様では、アデノウイルス構築物は、約１ｋｂ～約２ｋｂ、約１ｋｂ～約３ｋｂ、約１ｋｂ～約４ｋｂ、約１ｋｂ～約５ｋｂ、約１ｋｂ～約６ｋｂ、約１ｋｂ～約７ｋｂ、約１ｋｂ～約８ｋｂ、約２ｋｂ～約３ｋｂ、約２ｋｂ～約４ｋｂ、約２ｋｂ～約５ｋｂ、約２ｋｂ～約６ｋｂ、約２ｋｂ～約７ｋｂ、約２ｋｂ～約８ｋｂ、約３ｋｂ～約４ｋｂ、約３ｋｂ～約５ｋｂ、約３ｋｂ～約６ｋｂ、約３ｋｂ～約７ｋｂ、約３ｋｂ～約８ｋｂ、約４ｋｂ～約５ｋｂ、約４ｋｂ～約６ｋｂ、約４ｋｂ～約７ｋｂ、約４ｋｂ～約８ｋｂ、約５ｋｂ～約６ｋｂ、約５ｋｂ～約７ｋｂ、約５ｋｂ～約８ｋｂ、約６ｋｂ～約７ｋｂ、約６ｋｂ～約８ｋｂ、または約７ｋｂ～約８ｋｂの範囲のヌクレオチドの総数を有し得る。

【0117】

本明細書に記載の構築物のうちのいずれかは、制御配列、例えば、転写開始配列、転写終結配列、プロモーター配列、エンハンサー配列、ＲＮＡスプライシング配列、ポリアデニル化（ポリ（Ａ））配列、コザックコンセンサス配列、及び／または転写前もしくは転写後調節要素及び／または制御要素を収容し得る追加の非翻訳領域の群から選択される制御配列をさらに含み得る。一部の態様では、プロモーターは、ネイティブプロモーター、構成的プロモーター、誘導性プロモーター、及び／または組織特異的プロモーターであり得る。制御配列の非限定的な例が本明細書に記載される。

【0118】

一部の態様では、該構築物は、内耳外有毛細胞においてポリヌクレオチドを選択的に発現させるプロモーターに作動可能に連結されたポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。

【0119】

一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、内耳外有毛においてポリヌクレオチドを選択的に発現させるプロモーター、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、内耳外有毛においてポリヌクレオチドを選択的に発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。

【0120】

一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、内耳外有毛においてポリヌクレオチドを選択的に発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、３’ＵＴＲ、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、内耳外有毛においてポリヌクレオチドを選択的に発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。

【0121】

一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、内耳外有毛細胞においてポリヌクレオチドを選択的に発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、タグ、３’ＵＴＲ、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、内耳外有毛細胞においてポリヌクレオチドを選択的に発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、タグ、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。

【0122】

一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、エンハンサー、内耳外有毛においてポリヌクレオチドを選択的に発現させるプロモーター、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、３’ＵＴＲ、及び３’ＩＴＲを含む。一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、エンハンサー、内耳外有毛においてポリヌクレオチドを選択的に発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、３’ＵＴＲ、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、エンハンサー、内耳外有毛においてポリヌクレオチドを選択的に発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。

【0123】

一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、エンハンサー、内耳外有毛細胞においてポリヌクレオチドを選択的に発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、タグ、３’ＵＴＲ、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、エンハンサー、内耳外有毛細胞においてポリヌクレオチドを選択的に発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、タグ、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。

【0124】

一部の態様では、該構築物は、内耳外有毛細胞においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーターに作動可能に連結されたポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。

【0125】

一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、内耳外有毛においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーター、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、内耳外有毛においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。

【0126】

一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、内耳外有毛においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、３’ＵＴＲ、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、内耳外有毛においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。

【0127】

一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、内耳外有毛細胞においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、タグ、３’ＵＴＲ、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、内耳外有毛細胞においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、タグ、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。

【0128】

一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、エンハンサー、内耳外有毛においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーター、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、３’ＵＴＲ、及び３’ＩＴＲを含む。一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、エンハンサー、内耳外有毛においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、３’ＵＴＲ、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、エンハンサー、内耳外有毛においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。

【0129】

一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、エンハンサー、内耳外有毛細胞においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、タグ、３’ＵＴＲ、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。一部の態様では、該構築物は、５’ＩＴＲ、エンハンサー、内耳外有毛細胞においてポリヌクレオチドを発現させるプロモーター、５’ＵＴＲ、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、タグ、ポリＡ、及び３’ＩＴＲを含む。

【0130】

ＡＡＶ粒子
とりわけ、本開示は、本明細書に記載のポリペプチドをコードする構築物及びカプシドを含むＡＡＶ粒子を提供する。一部の態様では、ＡＡＶ粒子は、構築物株及びカプシド株の説明である血清型を有するものとして説明され得る。一部の態様では、ＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３（例えば、ＡＡＶ３Ｂ）、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、またはＡＡＶ Ａｎｃ８０血清型を有する。一部の態様では、ＡＡＶ粒子は、ＡＡＶＡｎｃ８０血清型を有する。一部の態様では、ＡＡＶ粒子は、粒子がＡＡＶ２カプシド、及び特徴的なＡＡＶ２逆位末端反復配列（ＩＴＲ）を含む構築物を有する、ＡＡＶ２として説明され得る。一部の態様では、ＡＡＶ粒子は、カプシド及び構築物が異なるＡＡＶ株に由来する、シュードタイプとして説明され得、例えば、ＡＡＶ２／９とは、ＡＡＶ２ ＩＴＲを利用する構築物及びＡＡＶ９カプシドを含むＡＡＶ粒子を指す。

【0131】

ＡＡＶ構築物
本開示は、ポリペプチドまたはその特徴的部分を含むポリヌクレオチド構築物を提供する。本明細書に記載の一部の態様では、ポリペプチドまたはその特徴的部分を含むポリヌクレオチドは、ＡＡＶ粒子に含まれ得る。

【0132】

一部の態様では、ポリヌクレオチド構築物は、天然に存在するＡＡＶゲノム構築物に由来するかまたはそれから改変された１つまたは複数の構成要素を含む。一部の態様では、ＡＡＶ構築物に由来する配列は、ＡＡＶ１構築物、ＡＡＶ２構築物、ＡＡＶ３構築物、ＡＡＶ４構築物、ＡＡＶ５構築物、ＡＡＶ６構築物、ＡＡＶ７構築物、ＡＡＶ８構築物、ＡＡＶ９構築物、ＡＡＶ２．７ｍ８構築物、ＡＡＶ８ＢＰ２構築物、ＡＡＶ２９３構築物、またはＡＡＶ Ａｎｃ８０構築物である。一部の態様では、構築物は、ＡＡＶ Ａｎｃ８０構築物に由来する。本明細書で使用され得る追加の例示的なＡＡＶ構築物は、当該技術分野で知られている。例えば、Ｋａｎａａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ ８：１８４－１９７，２０１７、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．１６（７）：１２５２－１２６０，２００８、Ａｄａｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．５：３０７５，２０１４、Ｉｓｇｒｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．１０（１）：４２７，２０１９、及びＧａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７８（１２）：６３８１－６３８８，２００４を参照されたく、同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。

【0133】

一部の態様では、提供される構築物は、コード配列、例えば、ポリペプチド、１つまたは複数の調節配列及び／または制御配列、ならびに任意選択で５’及び３’ＡＡＶ由来逆位末端反復配列（ＩＴＲ）をコードする核酸を含む。５’及び３’ＡＡＶ由来ＩＴＲが利用される一部の態様では、ポリヌクレオチド構築物は、組換えＡＡＶ（ｒＡＡＶ）構築物と称され得る。一部の態様では、提供されるｒＡＡＶ構築物は、ＡＡＶカプシドにパッケージングされてＡＡＶ粒子を形成する。一部の態様では、ＡＡＶカプシドは、Ａｎｃ８０カプシド（例えば、Ａｎｃ８０Ｌ６５カプシド）である。

【0134】

一部の態様では、ＡＡＶ由来配列（これらはポリヌクレオチド構築物に含まれる）は典型的には、シス作用５’及び３’ＩＴＲ配列を含む（例えば、Ｂ．Ｊ．Ｃａｒｔｅｒ，ｉｎ“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｒｖｏｖｉｒｕｓｅｓ，”ｅｄ．，Ｐ．Ｔｉｊｓｓｅｒ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ．１５５ １６８，１９９０を参照されたく、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される）。典型的なＡＡＶ２由来ＩＴＲ配列は、約１４５ヌクレオチドの長さである。一部の態様では、典型的なＩＴＲ配列の少なくとも７５％（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％）が、本明細書で提供される構築物に組み込まれる。これらのＩＴＲ配列を改変する能力は、当業者の技能の範囲内である（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ．Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”，２ｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＫ．Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．７０：５２０ ５３２，１９９６等の教本を参照されたく、同文献の各々は参照によりその全体が援用される）。一部の態様では、本明細書に記載のコード配列及び／または構築物のうちのいずれかは、５’及び３’ＡＡＶ ＩＴＲ配列によって挟まれている。ＡＡＶ ＩＴＲ配列は、現在同定されたＡＡＶ型を含めた、任意の既知のＡＡＶから得られてもよい。

【0135】

一部の態様では、本開示により記載される、当該技術分野で既知の様式（例えば、Ａｓｏｋａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０：６９９－７０８０，２０１２を参照されたい（同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される））にあるポリヌクレオチド構築物は典型的には、コード配列もしくはその一部分、少なくとも１つの及び／または制御配列、ならびに任意選択で５’及び３’ＡＡＶ逆位末端反復配列（ＩＴＲ）から構成される。一部の態様では、提供される構築物は、カプシドにパッケージングされてＡＡＶ粒子を作出し得る。ＡＡＶ粒子は、選択された標的細胞に送達され得る。一部の態様では、核酸コード配列は、標的組織の細胞におけるコード配列の転写、翻訳、及び／または発現を可能にする様態で及び／または制御構成要素に作動的に連結されている。

【0136】

一部の態様では、構築物は、ｒＡＡＶ構築物である。一部の態様では、ｒＡＡＶ構築物は、少なくとも５００ｂｐ、少なくとも１ｋｂ、少なくとも１．５ｋｂ、少なくとも２ｋｂ、少なくとも２．５ｋｂ、少なくとも３ｋｂ、少なくとも３．５ｋｂ、少なくとも４ｋｂ、または少なくとも４．５ｋｂを含み得る。一部の態様では、ＡＡＶ構築物は、最大でも７．５ｋｂ、最大でも７ｋｂ、最大でも６．５ｋｂ、最大でも６ｋｂ、最大でも５．５ｋｂ、最大でも５ｋｂ、最大でも４．５ｋｂ、最大でも４ｋｂ、最大でも３．５ｋｂ、最大でも３ｋｂ、または最大でも２．５ｋｂを含み得る。一部の態様では、ＡＡＶ構築物は、約１ｋｂ～約２ｋｂ、約１ｋｂ～約３ｋｂ、約１ｋｂ～約４ｋｂ、約１ｋｂ～約５ｋｂ、約２ｋｂ～約３ｋｂ、約２ｋｂ～約４ｋｂ、約２ｋｂ～約５ｋｂ、約３ｋｂ～約４ｋｂ、約３ｋｂ～約５ｋｂ、または約４ｋｂ～約５ｋｂを含み得る。

【0137】

本明細書に記載の構築物のうちのいずれかは、調節配列及び／または制御配列、例えば、転写開始配列、転写終結配列、プロモーター配列、エンハンサー配列、ＲＮＡスプライシング配列、ポリアデニル化（ポリ（Ａ））配列、コザックコンセンサス配列、及び／またはそれらの任意の組み合わせの群から選択される制御配列をさらに含み得る。一部の態様では、プロモーターは、ネイティブプロモーター、構成的プロモーター、誘導性プロモーター、及び／または組織特異的プロモーターであり得る。制御配列の非限定的な例が本明細書に記載される。

【0138】

例示的な構築物の構成要素
逆位末端反復配列（ＩＴＲ）
構築物のＡＡＶ由来配列は典型的には、シス作用５’及び３’ＩＴＲを含む（例えば、Ｂ．Ｊ．Ｃａｒｔｅｒ，ｉｎ“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｒｖｏｖｉｒｕｓｅｓ”，ｅｄ．，Ｐ．Ｔｉｊｓｓｅｒ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ．１５５ １６８（１９９０）を参照されたく、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される）。一般に、ＩＴＲは、ヘアピンを形成することができる。ヘアピンを形成する能力は、第２のＤＮＡ鎖のプライマーゼ非依存性の合成を可能にするＩＴＲの自己プライミング能力に寄与し得る。ＩＴＲはまた、ＡＡＶ構築物（例えば、コード配列、例えば、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの、対象の細胞のゲノムへの組み込みにおいても役割を果たす。ＩＴＲはまた、ＡＡＶ粒子内のＡＡＶ構築物の効率的なカプシド封入も補助し得る。

【0139】

本開示のｒＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶ２／Ａｎｃ８０粒子）は、５’及び３’ＡＡＶ ＩＴＲ配列によって挟まれたコード配列（例えば、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド）及び関連する要素を含む、ｒＡＡＶ構築物を含み得る。一部の態様では、ＩＴＲは、約１４５個の核酸であるか、またはそれを含む。一部の態様では、ＩＴＲは、約１１９個の核酸であるか、またはそれを含む。一部の態様では、ＩＴＲは、約１３０個の核酸であるか、またはそれを含む。一部の態様では、ＩＴＲをコードする配列の全てまたは実質的に全てが使用される。ＡＡＶ ＩＴＲ配列は、現在同定されている哺乳類ＡＡＶ型を含めた、任意の既知のＡＡＶから得られてもよい。一部の態様では、ＩＴＲは、ＡＡＶ２ ＩＴＲである。

【0140】

本開示で用いられる構築物分子の例は、選択された導入遺伝子配列及び関連する調節要素が５’すなわち「左側」ＡＡＶ ＩＴＲ配列及び３’すなわち「右側」ＡＡＶ ＩＴＲ配列によって挟まれている、導入遺伝子を含有する「シス作用」構築物である。５’及び左側という表記は、センス方向で左から右に読まれる、構築物全体に対するＩＴＲ配列の位置を指す。例えば、一部の態様では、５’または左側ＩＴＲは、構築物がセンスの向きに線形で表現される場合に、所与の構築物について（ポリアデニル化配列とは対照的に）プロモーターに最も近いＩＴＲである。同時に、３’及び右側という表記は、センス方向で左から右に読まれる、構築物全体に対するＩＴＲ配列の位置を指す。例えば、一部の態様では、３’または右側ＩＴＲは、構築物がセンスの向きに線形で表現される場合に、所与の構築物について（プロモーター配列とは対照的に）ポリアデニル化配列に最も近いＩＴＲである。本明細書で提供されるＩＴＲは、センス鎖に従って５’から３’の順序で表現される。したがって、当業者であれば、センスからアンチセンス方向に変換する場合、５’または「左側」向きのＩＴＲがまた３’または「右側」ＩＴＲとして表現され得ることを理解しよう。さらに、所与のセンスＩＴＲ配列（例えば、５’／左側ＡＡＶ ＩＴＲ）をアンチセンス配列（例えば、３’／右側ＩＴＲ配列）に転換することは、十分に当業者の能力の範囲内である。当業者であれば、５’／左側ＩＴＲもしくは３’／右側ＩＴＲのいずれかとして使用するために所与のＩＴＲ配列、またはそのアンチセンスバージョンを改変する方法が分かるであろう。

【0141】

例えば、一部の態様では、ＩＴＲ（例えば、５’ＩＴＲ）は、配列番号１６による配列を有し得る。一部の態様では、ＩＴＲ（例えば、３’ＩＴＲ）は、配列番号１７による配列を有し得る。一部の態様では、当該技術分野で知られているように、ＩＴＲは、１つまたは複数の改変、例えば、切り詰め、欠失、置換、または挿入を含む。一部の態様では、ＩＴＲは、１４５個未満のヌクレオチド、例えば、１１９、１２７、１３０、１３４、または１４１個のヌクレオチドを含む。例えば、一部の態様では、ＩＴＲは、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、または１４５個のヌクレオチドを含む。一部の態様では、ＩＴＲは、約１１９個のヌクレオチドを含む。一部の態様では、ＩＴＲは、約１３０個のヌクレオチドを含む。一部の態様では、ＩＴＲ（例えば、５’ＩＴＲ）は、配列番号１６による配列を有し得る。一部の態様では、ＩＴＲ（例えば、３’ＩＴＲ）は、配列番号１７による配列を有し得る。

【0142】

５’ＡＡＶ ＩＴＲ配列の非限定的な例としては、配列番号１６または４６が挙げられる。３’ＡＡＶ ＩＴＲ配列の非限定的な例としては、配列番号１７または４７が挙げられる。一部の態様では、５’及び３’ＡＡＶ ＩＴＲ（例えば、配列番号１６及び１７、または配列番号４６及び４７）は、コード配列の一部分、例えば、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの全てまたは一部分を挟む。これらのＩＴＲ配列を改変する能力は、当業者の技能の範囲内である（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ．Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”，２ｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＫ．Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．７０：５２０ ５３２（１９９６）を参照されたく、同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される）。一部の態様では、５’ＩＴＲは、配列番号１６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、５’ＩＴＲ配列は、配列番号１６の核酸配列を有する。一部の態様では、５’ＩＴＲは、配列番号４６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、５’ＩＴＲは、配列番号４６の核酸配列を含む。

【0143】

一部の態様では、３’ＩＴＲは、配列番号１７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、３’ＩＴＲは、配列番号１７の核酸配列を含む。一部の態様では、３’ＩＴＲは、配列番号４７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、３’ＩＴＲは、配列番号４７の核酸配列を含む。

【0144】

一部の態様では、３’ＩＴＲは、配列番号５１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、３’ＩＴＲは、配列番号５１の核酸配列を含む。
例示的な５’ＡＡＶ ＩＴＲ（配列番号４６）
ＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＣＣＣＧＧＧＣＡＡＡＧＣＣＣＧＧＧＣＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＣＴＴＴＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＡＧＧＧＧＴＴＣＣＴ
例示的な３’ＡＡＶ ＩＴＲ（配列番号４７）
ＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＧＡＣＣＡＡＡＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＣＣＣＧＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＧＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡ
例示的な５’ＡＡＶ ＩＴＲ（配列番号１６）
ＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＣＣＣＧＧＧＣＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＣＴＴＴＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＡＧＧＧＧＴＴＣＣＴ
例示的な３’ＡＡＶ ＩＴＲ（配列番号１７）
ＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＧＡＣＣＡＡＡＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＣＣＣＧＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＧＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧ
例示的な５’ＩＴＲ（配列番号５１）
ＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＣＣＣＧＧＧＣＡＡＡＧＣＣＣＧＧＧＣＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＣＴＴＴＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡ

【0145】

プロモーター
一部の態様では、本開示は、細胞（例えば、内耳細胞、例えば、外有毛細胞）におけるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの発現を調節する（例えば、増加させる）ために使用され得る、細胞選択的プロモーターを含む構築物に関する。一部の態様では、増加した発現は、細胞における内在性ポリヌクレオチド発現と比べたものである。

【0146】

一部の態様では、構築物（例えば、ｒＡＡＶ構築物）は、プロモーターを含む。「プロモーター」という用語は、作動可能に連結された遺伝子（例えば、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド）の転写を促進及び／または開始し得る酵素／タンパク質によって認識されるＤＮＡ配列を指す。例えば、プロモーターは典型的には、例えば、ＲＮＡポリメラーゼ及び／または任意の関連因子が結合し、それが転写を開始することができるヌクレオチド配列を指す。故に、一部の態様では、構築物（例えば、ｒＡＡＶ構築物）は、本明細書に記載の非限定的な例としてのプロモーターのうちの１つに作動可能に連結されたポリヌクレオチドを含む。

【0147】

一部の態様では、プロモーターは、誘導性プロモーター、構成的プロモーター、哺乳類細胞プロモーター、ウイルスプロモーター、キメラプロモーター、操作されたプロモーター、組織特異的プロモーター、細胞選択的プロモーター、または当該技術分野で既知の任意の他の種類のプロモーターである。一部の態様では、プロモーターは、哺乳類ＲＮＡポリメラーゼＩＩプロモーター等のＲＮＡポリメラーゼＩＩプロモーターである。一部の態様では、プロモーターは、Ｈ１プロモーター、ヒトＵ６プロモーター、マウスＵ６プロモーター、またはブタＵ６プロモーターを含むがこれらに限定されない、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩプロモーターである。プロモーターは一般に、内耳細胞において転写を促進することができるものである。一部の態様では、プロモーターは、蝸牛選択的プロモーターまたは蝸牛指向性プロモーターである。一部の態様では、プロモーターは、有毛細胞選択的プロモーター、または外有毛細胞選択的プロモーターである。一部の態様では、プロモーターは、内耳外有毛細胞選択的プロモーターである。

【0148】

「構成的」プロモーターという用語は、タンパク質（例えば、ポリペプチド）をコードする核酸に作動可能に連結された際に、ほとんどまたは全ての生理的条件下で細胞において核酸からのＲＮＡの転写を引き起こすヌクレオチド配列を指す。

【0149】

構成的プロモーターの例としては、限定されないが、レトロウイルスラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）ＬＴＲプロモーター、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター（例えば、Ｂｏｓｈａｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ ４１：５２１－５３０，１９８５を参照されたい（同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される））、ＳＶ４０プロモーター、ジヒドロ葉酸レダクターゼプロモーター、ベータ－アクチンプロモーター、ホスホグリセロールキナーゼ（ＰＧＫ）プロモーター、及びＥＦｌ－アルファプロモーター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）が挙げられる。一部の態様では、プロモーターは、構成的プロモーターである。一部の態様では、構成的プロモーターは、ＣＡＧプロモーター、ＣＢＡプロモーター、ＣＭＶプロモーター、ＣＭＶ／ＣＢＡエンハンサー／プロモーター、またはＣＢ７プロモーターである。

【0150】

一部の態様では、調節配列及び／または制御配列は、細胞選択的遺伝子発現能を与える。一部の実例では、細胞選択的調節配列及び／または制御配列は、細胞選択的様態で転写を誘導する細胞選択的転写因子に結合する。

【0151】

一部の態様では、細胞選択的プロモーターは、耳細胞選択的プロモーターである。一部の態様では、細胞選択的プロモーターは、内耳細胞選択的プロモーターである。一部の態様では、プロモーターは、内耳外有毛細胞選択的プロモーターである。

【0152】

一部の態様では、内耳外有毛細胞選択的プロモーターは、オンコモジュリン、プレスチン、ＣＨＲＮＡ１０、ＤＮＭ３、ＭＵＣ１５、ＰＬＢＤ１、ＲＯＲＢ、ＳＴＲＩＰ２、ＡＱＰ１１、ＫＣＮＱ４、ＬＢＨ、ＳＴＲＣ、ＴＵＢＡ８、またはそれらの任意の組み合わせのうちの１つまたは複数から選択される。

【0153】

一部の態様では、内耳外有毛細胞選択的プロモーターは、オンコモジュリンプロモーターである。一部の態様では、オンコモジュリンプロモーターは、配列番号１～２のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する。一部の態様では、オンコモジュリンプロモーターは、配列番号１～２のうちのいずれか１つの核酸配列を有する。

【0154】

一部の態様では、オンコモジュリンプロモーターは、配列番号１のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性の核酸配列を含む。一部の態様では、オンコモジュリンプロモーターは、配列番号１の核酸配列である。

【0155】

一部の態様では、オンコモジュリンプロモーターは、配列番号２のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性の核酸配列を含む。一部の態様では、オンコモジュリンプロモーターは、配列番号２の核酸配列である。

【0156】

一部の態様では、オンコモジュリンプロモーターは、１００～２０００、２００～１８００、３００～１７００、４００～１６００、５００～１５００、６００～１４００、７００～１３００、８００～１２００、９００～１１００、９５０～１０５０、または１０００～１０５０ヌクレオチドの長さである。一部の態様では、オンコモジュリンプロモーターは、１０００～１０５０ヌクレオチドの長さである。

【0157】

一部の態様では、オンコモジュリンプロモーターは、５００～２５００、６００～２４００、７００～２３００、８００～２２００、９００～２１００、１０００～２０００、１１００～１９００、１２００～１８００、１３００～１７００、１４００～１６００、または１４５０～１５００ヌクレオチドの長さである。一部の態様では、オンコモジュリンプロモーターは、１４５０～１５００ヌクレオチドの長さである。
例示的なオンコモジュリンプロモーター（配列番号１）
ＧＴＧＣＡＡＴＴＴＡＴＧＧＴＡＴＡＧＣＴＧＧＧＡＡＡＣＧＴＣＡＡＡＧＴＣＡＡＧＡＧＴＴＴＴＧＴＡＧＧＡＡＡＧＴＣＡＣＧＴＣＡＣＴＴＡＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＣＧＧＧＴＧＡＧＡＣＣＴＧＴＧＴＧＴＧＣＡＣＴＴＧＧＴＧＡＣＡＡＴＧＧＣＴＴＴＧＡＧＴＣＴＧＴＣＡＡＣＴＣＣＡＧＡＣＴＧＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＴＡＣＡＣＡＣＣＣＡＴＡＧＴＴＣＣＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＡＡＣＡＧＧＣＣＴＧＣＣＴＣＣＡＡＣＧＧＴＡＣＣＴＧＣＴＡＡＴＡＴＣＡＧＧＧＧＡＧＣＣＴＴＴＴＣＡＧＣＴＴＡＣＡＧＡＧＣＡＣＣＣＴＧＴＡＴＧＴＧＴＴＴＧＴＣＴＴＡＧＴＴＣＡＧＧＣＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＣＣＴＴＡＣＣＡＧＧＣＡＴＣＴＡＧＡＡＣＣＴＴＣＴＣＣＡＣＡＣＴＴＴＧＣＣＡＡＣＡＧＧＧＴＴＣＧＴＴＴＧＣＡＧＡＡＴＴＧＡＡＡＴＣＴＴＡＧＴＴＡＡＧＧＴＴＴＧＴＴＧＡＡＧＴＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＡＣＡＡＴＴＧＧＣＴＧＴＴＣＣＣＡＣＣＣＡＣＡＴＴＣＣＣＴＴＧＡＧＡＣＡＴＡＡＡＴＡＧＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＧＧＴＴＴＣＡＴＧＡＧＴＡＡＧＡＣＡＡＧＡＣＡＴＴＴＧＡＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＴＧＡＴＣＣＴＴＧＡＡＡＡＧＴＧＣＡＡＴＴＴＡＴＧＧＴＡＴＡＧＣＴＧＧＧＡＡＡＣＧＴＣＡＡＡＧＴＣＡＡＧＡＧＴＴＴＴＧＴＡＧＧＡＡＡＧＴＣＡＣＧＴＣＡＣＴＴＡＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＣＧＧＧＴＧＡＧＡＣＣＴＧＴＧＴＧＴＧＣＡＣＴＴＧＧＴＧＡＣＡＡＴＧＧＣＴＴＴＧＡＧＴＣＴＧＴＣＡＡＣＴＣＣＡＧＡＣＴＧＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＴＡＣＡＣＡＣＣＣＡＴＡＧＴＴＣＣＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＡＡＣＡＧＧＣＣＴＧＣＣＴＣＣＡＡＣＧＧＴＡＣＣＴＧＣＴＡＡＴＡＴＣＡＧＧＧＧＡＧＣＣＴＴＴＴＣＡＧＣＴＴＡＣＡＧＡＧＣＡＣＣＣＴＧＴＡＴＧＴＧＴＴＴＧＴＣＴＴＡＧＴＴＣＡＧＧＣＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＣＣＴＴＡＣＣＡＧＧＣＡＴＣＴＡＧＡＡＣＣＴＴＣＴＣＣＡＣＡＣＴＴＴＧＣＣＡＡＣＡＧＧＧＴＴＣＧＴＴＴＧＣＡＧＡＡＴＴＧＡＡＡＴＣＴＴＡＧＴＴＡＡＧＧＴＴＴＧＴＴＧＡＡＧＴＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＡＣＡＡＴＴＧＧＣＴＧＴＴＣＣＣＡＣＣＣＡＣＡＴＴＣＣＣＴＴＧＡＧＡＣＡＴＡＡＡＴＡＧＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＧＧＴＴＴＣＡＴＧＡＧＴＡＡＧＡＣＡＡＧＡＣＡＴＴＴＧＡＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＴＧＡＴＣＣＴＴＧＡＡＡＡ
例示的なオンコモジュリンプロモーター（配列番号２）
ＧＴＧＣＡＡＴＴＴＡＴＧＧＴＡＴＡＧＣＴＧＧＧＡＡＡＣＧＴＣＡＡＡＧＴＣＡＡＧＡＧＴＴＴＴＧＴＡＧＧＡＡＡＧＴＣＡＣＧＴＣＡＣＴＴＡＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＣＧＧＧＴＧＡＧＡＣＣＴＧＴＧＴＧＴＧＣＡＣＴＴＧＧＴＧＡＣＡＡＴＧＧＣＴＴＴＧＡＧＴＣＴＧＴＣＡＡＣＴＣＣＡＧＡＣＴＧＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＴＡＣＡＣＡＣＣＣＡＴＡＧＴＴＣＣＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＡＡＣＡＧＧＣＣＴＧＣＣＴＣＣＡＡＣＧＧＴＡＣＣＴＧＣＴＡＡＴＡＴＣＡＧＧＧＧＡＧＣＣＴＴＴＴＣＡＧＣＴＴＡＣＡＧＡＧＣＡＣＣＣＴＧＴＡＴＧＴＧＴＴＴＧＴＣＴＴＡＧＴＴＣＡＧＧＣＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＣＣＴＴＡＣＣＡＧＧＣＡＴＣＴＡＧＡＡＣＣＴＴＣＴＣＣＡＣＡＣＴＴＴＧＣＣＡＡＣＡＧＧＧＴＴＣＧＴＴＴＧＣＡＧＡＡＴＴＧＡＡＡＴＣＴＴＡＧＴＴＡＡＧＧＴＴＴＧＴＴＧＡＡＧＴＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＡＣＡＡＴＴＧＧＣＴＧＴＴＣＣＣＡＣＣＣＡＣＡＴＴＣＣＣＴＴＧＡＧＡＣＡＴＡＡＡＴＡＧＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＧＧＴＴＴＣＡＴＧＡＧＴＡＡＧＡＣＡＡＧＡＣＡＴＴＴＧＡＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＴＧＡＴＣＣＴＴＧＡＡＡＡＧＧＡＡＡＴＣＴＡＡＧＡＧＧＴＴＧＴＡＡＣＴＡＴＣＡＣＴＴＴＴＴＣＴＡＧＣＣＴＡＴＡＴＡＡＧＧＴＡＧＧＴＣＡＧＴＡＡＧＧＴＡＧＣＡＡＡＡＡＣＡＣＡＴＣＴＧＴＴＧＴＴＴＴＧＣＴＣＣＴＴＣＡＡＣＴＣＴＴＴＴＴＣＣＴＧＡＴＴＣＴＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＣＣＧＡＡＡＡＣＧＧＴＧＡＧＴＡＡＣＴＧＧＴＧＧＡＣＡＣＡＴＣＡＧＡＣＣＣＣＡＧＡＣＴＣＴＴＴＴＣＴＴＣＡＣＴＧＣＡＴＧＣＡＴＴＣＡＴＡＴＴＡＧＧＣＴＣＡＧＧＴＧＣＴＴＡＧＡＣＴＣＣＴＧＴＴＴＴＣＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＡＣＡＣＣＴＧＧＡＡＧＧＡＴＴＴＴＡＡＴＣＴＣＴＧＧＧＡＧＡＴＧＧＧＣＴＴＴＴＣＡＴＣＣＡＴＣＴＧＣＴＴＣＣＣＡＣＣＴＴＴＣＡＧＧＡＣＡＧＧＴＧＣＡＴＧＣＣＴＴＣＴＴＣＣＡＣＡＧＡＡＴＧＴＣＴＧＣＡＡＧＣＡＧＣＣＣＡＡＡＣＴＧＴＡＴＣＣＴＴＴＣＣＣＡＣＧＴＧＧＡＡＴＴＴＧＣＡＡＣＡＴＴＧＣＡＴＣＴＣＴＣＧＧＧＣＴＧＣＴＧＴＡＧＧＡＡＡＡＴＧＣＣＡＧＴＧＣＡＴＧＴＧＴＡＡＣＡＴＧＧＴＴＴＡＣＧＧＣＴＧＣＣＴＡＴＧＣＡＡＡＴＧＡＣＴＧＡＴＴＡＴＧＴＣＡＧＴＡＴＡＡＴＴＴＴＴＡＴＡＡＧＡＡＡＡＣＡＡＴＴＧＡＡＴＣＣＴＴＣＴＴＴＧＧＧＴＣＡＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＣＣＡＴＴＴＴＴＧＧＣＡＴＧＴＡＴＴＣＡＡＡＡＧＡＡＧＧＣＴＣＴＧＡＧＡＣＡＡＡＡＡＡＧＧＣＴＧＧＧＧＴＧＴＴＴＴＣＣＧＴＡＴＣＴＧＧＴＴＴＴＡＡＴＴＴＧＧＡＴＡＴＴＣＴＧＴＣＣＣＧＴＣＡＣＴＴＡＡＴＡＣＡＡＡＡＣＣＡＴＧＣＴＴＡＴＣＡＣＡＴＴＴＴＡＡＡＡＡＴＴＣＴＡＧＡＣＡＧＧＣＣＴＧＧＣＴＣＧＧＴＧＧＣＴＴＧＣＡＴＣＴＧＴＣＡＴＣＣＣＡＧＣＡＣＴＴＴＧＴＧＡＧＧＣＣＡＡＧＧＣＡＧＧＣＡＧＡＴＣＡＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＧＧＡＧＣＴＣＡＡＧＡＣＣＡＧＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＴＧＧＣＡＡＡＡＣＣＣＣＧＴＣＴＣＴＡＣＴＡＡＡＡＡＣＡＣＡＡＡＡＡＴＴＡＧＣＣＡＧＧＣＡＴＧＧＴＡＧＴＧＣＧＣＡＣＣＴＧＴＡＡＴＣＣＣＡＧＣＴＡＣＴＧＧＧＡＡＧＧＣＴＴＡＧＧＣＡＧＧＡＧＡＡＴＣＡＣＴＴＧＡＧＣＣＣＡＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＴＴＧＣＧＧＴＧＡＧＣＣＧＡＧＡＴＣＡＣＧＣＴＣＴＴＧＣＡＣＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＧＡＧＡＣＴＣＣＧＴＣＴＴＡＡＴＴＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＴＡＡ

【0158】

一部の態様では、内耳外有毛細胞選択的プロモーターは、プレスチンプロモーターである。一部の態様では、プレスチンプロモーターは、配列番号３または１５のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する。一部の態様では、プレスチンプロモーターは、配列番号３または１５のうちのいずれか１つの核酸配列を有する。

【0159】

一部の態様では、内耳外有毛細胞選択的プロモーターは、プレスチンプロモーターである。一部の態様では、プレスチンプロモーターは、配列番号３のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性の核酸配列を含む。一部の態様では、プレスチンプロモーターは、配列番号３の核酸配列である。

【0160】

一部の態様では、内耳外有毛細胞選択的プロモーターは、プレスチンプロモーターである。一部の態様では、プレスチンプロモーターは、配列番号１５のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性の核酸配列を含む。一部の態様では、プレスチンプロモーターは、配列番号１５の核酸配列である。

【0161】

一部の態様では、プレスチンプロモーターは、５００～２５００、６００～２４００、７００～２３００、８００～２２００、９００～２１００、１０００～２０００、１１００～１９００、１２００～１８００、１３００～１７００、１４００～１６００、１４５０～１５５０、または１５００～１５５０ヌクレオチドの長さである。一部の態様では、プレスチンプロモーターは、１５００～１５５０ヌクレオチドの長さである。

【0162】

一部の態様では、プレスチンプロモーターは、１０００～３０００、１１００～２９００、１２００～２８００、１３００～２７００、１４００～２６００、１５００～２５００、１６００～２４００、１７００～２３００、１８００～２２００、１８５０～１９５０、１９００～１９５０ヌクレオチドの長さである。一部の態様では、プレスチンプロモーターは、１９００～１９５０ヌクレオチドの長さである。
例示的なプレスチンプロモーター（配列番号３）
ＡＡＡＧＣＡＡＡＣＴＣＡＴＣＴＣＴＡＡＡＣＣＡＧＡＡＡＴＡＡＴＡＧＣＡＡＴＡＴＣＴＡＴＡＣＡＡＧＴＡＡＡＴＡＣＡＴＧＴＡＣＴＣＡＧＡＡＣＡＧＴＧＣＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＴＡＡＡＣＡＣＴＧＡＡＣＡＧＧＴＧＴＴＡＧＣＡＡＣＡＴＴＧＣＣＡＴＴＡＴＴＧＴＧＴＴＡＧＴＡＴＡＴＴＡＧＧＴＡＣＣＴＧＧＴＧＣＴＡＣＣＧＧＣＡＡＡＡＣＣＡＧＴＴＴＡＴＣＡＴＣＣＡＡＣＴＧＴＣＴＣＣＡＧＴＧＴＴＧＣＴＡＣＴＣＡＡＡＧＴＴＴＧＧＴＣＣＴＣＣＡＧＴＡＧＣＣＴＡＴＣＡＧＧＡＴＣＡＣＣＣＡＧＧＧＧＣＣＴＧＴＴＡＧＡＡＡＧＧＣＡＣＡＴＣＴＣＡＧＡＣＣＣＣＡＣＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＴＧＡＡＴＣＡＧＡＡＴＣＴＧＣＧＴＴＴＴＴＡＡＣＧＧＧＡＴＣＣＧＣＡＧＧＴＧＡＴＴＣＣＴＡＴＧＣＡＣＡＴＴＡＡＡＧＴＧＴＡＡＧＡＡＧＴＡＣＴＧＧＧＣＴＡＣＡＧＡＣＡＧＧＴＡＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＴＡＡＴＴＴＣＡＴＡＧＧＡＴＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＡＡＧＴＧＧＣＡＡＡＴＧＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＧＡＡＡＴＧＣＡＣＧＴＣＣＣＡＧＧＡＧＣＣＣＡＡＣＴＣＣＴＣＣＴＴＡＧＴＡＡＡＴＴＡＣＣＣＴＡＴＴＡＡＧＡＴＴＴＧＴＴＴＡＧＡＧＡＴＧＴＴＣＡＡＡＡＧＣＧＴＧＧＡＧＡＡＡＡＧＣＡＡＡＴＴＴＧＧＴＴＴＣＣＣＴＧＧＴＧＣＣＣＴＴＧＡＡＧＡＧＡＴＣＧＣＣＣＴＣＧＴＧＴＧＧＡＧＴＡＧＧＧＡＧＧＧＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＣＴＴＴＣＣＴＣＴＣＧＧＡＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＣＡＣＣＡＧＣＧＣＴＣＣＣＡＧＣＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＣＣＣＡＧＧＴＴＣＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＧＧＣＡＧＡＡＧＣＣＴＣＴＧＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＧＣＧＴＧＣＡＴＴＴＡＣＡＧＣＴＴＴＡＡＧＡＣＣＡＡＡＣＡＧＣＴＡＧＴＣＣＧＣＣＡＣＧＴＧＴＣＡＣＴＡＣＡＧＴＧＴＧＣＡＣＧＣＧＣＡＧＡＡＡＴＧＣＡＣＡＡＡＧＣＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＴＧＣＴＣＴＴＡＡＴＧＡＡＣＣＡＡＣＴＡＴＡＡＴＣＣＴＴＧＣＴＡＡＧＧＣＡＴＡＡＡＧＣＣＡＧＡＧＧＧＡＡＧＴＡＴＧＴＡＴＣＴＧＡＡＡＴＣＡＴＴＴＴＣＴＡＣＣＣＣＴＣＡＣＣＣＴＣＴＴＧＧＡＧＣＣＣＧＧＣＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＣＧＧＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＴＡＴＣＣＣＡＧＴＴＧＣＴＡＧＡＴＧＣＡＡＡＡＣＡＡＧＣＴＡＴＴＴＣＣＴＡＴＣＴＡＡＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＧＴＴＴＴＡＴＡＡＡＴＴＣＴＡＡＣＴＴＡＡＡＴＧＣＣＣＡＧＡＡＡＡＴＡＡＣＴＡＣＴＣＡＴＡＣＴＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＴＣＴＡＡＴＴＧＡＡＡＡＧＡＴＡＡＧＴＣＡＧＧＴＴＴＴＴＴＧＴＧＴＴＴＴＴＴＴＴＴＣＡＴＴＴＴＡＡＡＡＴＣＡＴＡＡＴＡＣＧＣＡＡＴＧＴＴＴＴＣＣＡＣＴＴＧＡＡＣＧＣＴＡＴＡＣＣＴＴＧＴＧＴＡＴＴＧＴＧＣＴＴＧＣＴＴＣＡＧＣＣＴＣＧＡＧＣＣＴＣＴＡＣＴＧＡＴＧＴＴＣＣＡＣＣＴＣＡＡＧＧＣＧＡＣＡＧＧＡＡＴＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＧＡＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＣＧＧＴＡＴＧＧＧＡＡＧＡＡＡＧＣＣＧＧＴＣＴＣＡＴＣＡＧＡＧＴＡＴＡＴＴＴＧＣＧＧＧＧＡＴＣＧＡＣＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＴＴＡＡＡＴＴＣＣＡＡＧＣＡＣＧＣＴＴＴＧＧＡＡＡＧＴＴＣＴＡＧＧＴＧＣＴＴＧＧＧＡＡＧＡＧＡＴＣＣＧＴＡＧＧＣＧＧＣＡＧＧＧＡＴＧＣＣＣＧＣＧＣＣＣＣＧＧＣＧＴＣＣＣＡＧＣＧＣＧＧＡＧＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＧＧＣＣＴＧＧＣＣＣＴＡＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＣＴＣＧＧＧＴＴＡＣＣＧＧＧＡＧＴＣＧＣＧＧＧＧＣＧＣＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＧＣＣＣＧＣＧＧＣＧＣＣＴＣＣＴＣＣＴＡＧＡＧＣＣＧＣＡＣＣＴＧＧＡＧＧＣＡＧＣＧＣＧＣＧＣＧＴＣＧＡＡＧＡＧＧＣＡＧＣＧＧＣＴＧＴＧＧＡＧＣＧＣＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＣＴＣＣＧＣＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＧＧＧＣＴＧ
例示的なプレスチンプロモーター（配列番号１５）
ＴＡＡＡＣＡＣＴＧＡＡＣＡＧＧＴＧＴＴＡＧＣＡＡＣＡＴＴＧＣＣＡＴＴＡＴＴＧＴＧＴＴＡＧＴＡＴＡＴＴＡＧＧＴＡＣＣＴＧＧＴＧＣＴＡＣＣＧＧＣＡＡＡＡＣＣＡＧＴＴＴＡＴＣＡＴＣＣＡＡＣＴＧＴＣＴＣＣＡＧＴＧＴＴＧＣＴＡＣＴＣＡＡＡＧＴＴＴＧＧＴＣＣＴＣＣＡＧＴＡＧＣＣＴＡＴＣＡＧＧＡＴＣＡＣＣＣＡＧＧＧＧＣＣＴＧＴＴＡＧＡＡＡＧＧＣＡＣＡＴＣＴＣＡＧＡＣＣＣＣＡＣＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＴＧＡＡＴＣＡＧＡＡＴＣＴＧＣＧＴＴＴＴＴＡＡＣＧＧＧＡＴＣＣＧＣＡＧＧＴＧＡＴＴＣＣＴＡＴＧＣＡＣＡＴＴＡＡＡＧＴＧＴＡＡＧＡＡＧＴＡＣＴＧＧＧＣＴＡＣＡＧＡＣＡＧＧＴＡＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＴＡＡＴＴＴＣＡＴＡＧＧＡＴＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＡＡＧＴＧＧＣＡＡＡＴＧＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＧＡＡＡＴＧＣＡＣＧＴＣＣＣＡＧＧＡＧＣＣＣＡＡＣＴＣＣＴＣＣＴＴＡＧＴＡＡＡＴＴＡＣＣＣＴＡＴＴＡＡＧＡＴＴＴＧＴＴＴＡＧＡＧＡＴＧＴＴＣＡＡＡＡＧＣＧＴＧＧＡＧＡＡＡＡＧＣＡＡＡＴＴＴＧＧＴＴＴＣＣＴＣＡＧＣＴＡＧＧＧＡＣＧＣＧＧＡＧＡＧＴＧＧＴＣＴＧＧＴＧＣＣＣＴＴＧＡＡＧＡＧＡＴＣＧＣＣＣＴＣＧＴＧＴＧＧＡＧＴＡＧＧＧＡＧＧＧＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＣＴＴＴＣＣＴＣＴＣＧＧＡＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＣＡＣＣＡＧＣＧＣＴＣＣＣＡＧＣＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＣＣＣＡＧＧＴＴＣＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＧＧＣＡＧＡＡＧＣＣＴＣＴＧＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＧＣＧＴＧＣＡＴＴＴＡＣＡＧＣＴＴＴＡＡＧＡＣＣＡＡＡＣＡＧＣＴＡＧＴＣＣＧＣＣＡＣＧＴＧＴＣＡＣＴＡＣＡＧＴＧＴＧＣＡＣＧＣＧＣＡＧＡＡＡＴＧＣＡＣＡＡＡＧＣＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＴＧＣＴＣＴＴＡＡＴＧＡＡＣＣＡＡＣＴＡＴＡＡＴＣＣＴＴＧＣＴＡＡＧＧＣＡＴＡＡＡＧＣＣＡＧＡＧＧＧＡＡＧＴＡＴＧＴＡＴＣＴＧＡＡＡＴＣＡＴＴＴＴＣＴＡＣＣＣＣＴＣＡＣＣＣＴＣＴＴＧＧＡＧＣＣＣＧＧＣＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＣＧＧＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＴＡＴＣＣＣＡＧＴＴＧＣＴＡＧＡＴＧＣＡＡＡＡＣＡＡＧＣＴＡＴＴＴＣＣＴＡＴＣＴＡＡＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＡＡＧＡＧＡＣＧＧＡＧＴＣＴＣＧＣＴＴＴＧＴＴＧＣＣＣＡＧＧＣＴＧＧＴＣＴＣＡＡＡＣＴＣＣＴＧＧＡＣＴＣＡＡＧＣＡＡＴＴＣＴＣＣＣＡＧＣＴＴＧＧＧＧＴＡＡＣＧＴＧＴＴＡＣＡＴＴＡＴＴＣＴＡＣＴＴＡＡＴＡＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＧＴＴＧＴＴＴＴＡＴＡＡＡＴＴＣＴＡＡＣＴＴＡＡＡＴＧＣＣＣＡＧＡＡＡＡＴＡＡＣＴＴＡＴＣＡＴＧＣＡＴＴＧＣＣＴＴＧＴＣＧＴＧＣＡＡＴＡＧＴＣＡＡＴＡＴＴＴＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＴＧＴＴＡＡＣＣＡＡＡＧＧＣＡＧＴＴＣＡＴＣＡＡＡＧＡＴＴＴＴＴＧＡＡＡＡＴＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＣＴＣＡＴＡＣＴＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＴＴＴＣＣＴＧＴＴＴＴＣＧＡＡＡＴＧＴＴＣＣＴＧＴＡＣＧＡＡＴＣＧＧＡＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＴＴＧＴＡＡＴＴＧＡＡＡＡＧＡＴＡＡＧＴＣＡＧＧＴＴＴＴＴＴＧＴＧＴＴＴＴＴＴＴＴＴＣＡＴＴＴＴＡＡＡＡＴＣＡＴＡＡＴＡＣＧＣＡＡＴＧＴＴＴＴＣＣＡＣＴＴＧＡＡＣＧＣＴＡＴＡＣＣＴＴＧＴＧＴＡＴＴＧＴＧＣＴＴＧＣＴＴＣＡＧＣＣＴＣＧＡＧＣＣＴＣＴＡＣＴＧＡＴＧＴＴＣＣＡＣＣＴＣＡＡＧＧＣＧＡＣＡＧＧＡＡＴＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＧＡＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＣＧＧＴＡＴＧＧＧＡＡＧＡＡＡＧＣＣＧＧＴＣＴＣＡＴＣＡＧＡＧＴＡＴＡＴＴＴＧＣＧＧＧＧＡＴＣＧＡＣＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＴＴＡＡＡＴＴＣＣＡＡＧＣＡＣＧＣＴＴＴＧＧＡＡＡＧＴＴＣＴＡＧＧＴＧＣＴＴＧＧＧＡＡＧＡＧＡＴＣＣＧＴＡＧＧＣＧＧＣＡＧＧＧＡＴＧＣＣＣＧＣＧＣＣＣＣＧＧＣＧＴＣＣＣＡＧＣＧＣＧＧＡＧＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＧＧＣＣＴＧＧＣＣＣＴＡＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＣＴＣＧＧＧＴＴＡＣＣＧＧＧＡＧＴＣＧＣＧＧＧＧＣＧＣＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＧＣＣＣＧＣＧＧＣＧＣＣＴＣＣＴＣＣＴＡＧＡＧＣＣＧＣＡＣＣＴＧＧＡＧＧＣＡＧＣＧＣＧＣＧＣＧＴＣＧＡＡＧＡＧＧＣＡＧＣＧＧＣＴＧＴＧＧＡＧＣＧＣＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＣＴＣＣＧＣＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＧＧＧＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＧＡＧＣＧＡＧＣＴＣＴＣＣＣＴＴＣＴＣＣＴＧＣＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＴＣＡＡＧＧＣＴＴＣＡＧＴＧＡＡＣＴＧＣＡＣＴＧＧＡＧＣＴＣＣＣＡＧＣＧＧＧＧＧＡＴＣＴＴＧＴＣＣＣＣＴＧＴＣＣＣＧＡＣＴＴＴＴＧＴＧＣＴＧＣＡＣＡＴＴＧＧＡＴＣＴＧＧＴＧＡＣＡＣＴＣＡＧＧＡＡＡＴＴＧＣＴＴＧＴＣＴＣＣＧＧＣＴＧＴＴＡＡＧＧＡＡＴＡＡＴＴＴＣＡＧＡＧＴＡＣＴ

【0163】

一部の態様では、内耳外有毛細胞選択的プロモーターは、ＣＨＲＮＡ１０プロモーターである。一部の態様では、ＣＨＲＮＡ１０プロモーターは、配列番号４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する。一部の態様では、ＣＨＲＮＡ１０プロモーターは、配列番号４の核酸配列を有する。

【0164】

一部の態様では、ＣＨＲＮＡ１０プロモーターは、１００～１２００、２００～１１００、３００～１０００、４００～９５０、５００～９００、６００～８５０、７００～８００、または７００～７５０ヌクレオチドの長さである。一部の態様では、ＣＨＲＮＡ１０プロモーターは、７４０ヌクレオチドの長さである。
例示的なＣＨＲＮＡ１０プロモーター（配列番号４）
ＴＴＣＡＧＡＴＧＣＣＡＴＣＡＴＴＡＡＴＧＡＧＡＡＣＴＡＴＧＡＣＴＡＣＣＴＧＡＡＧＧＧＧＴＴＣＴＴＧＧＡＡＧＡＣＣＴＧＧＣＡＡＧＧＡＡＣＴＣＣＣＣＴＴＧＧＡＴＴＡＡＴＴＧＧＣＴＴＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＴＴＧＴＡＧＧＴＧＧＡＴＴＧＣＴＣＡＧＧＴＡＡＴＧＡＣＣＴＧＧＡＧＣＡＧＴＴＡＣＡＣＡＴＣＡＡＡＧＴＧＡＣＴＴＣＡＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＧＧＡＴＡＧＡＧＣＡＧＡＴＴＣＡＧＴＧＴＣＴＧＧＴＡＴＴＧＧＣＴＴＴＣＣＣＴＴＴＧＴＡＴＴＴＴＴＧＡＡＴＡＧＡＡＴＡＴＡＣＣＡＴＴＣＡＡＡＧＣＣＴＣＣＴＣＧＣＴＣＴＴＣＴＡＣＴＡＴＡＧＴＧＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＴＡＡＡＣＣＣＴＧＡＧＴＧＡＣＧＣＴＴＣＡＣＣＴＴＴＣＴＡＡＡＴＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＴＴＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＴＡＡＴＧＡＴＴＧＣＴＧＡＴＧＴＴＡＣＴＴＣＡＣＡＣＡＧＧＧＣＴＡＴＴＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＴＣＡＡＴＴＧＡＧＴＡＧＣＡＴＧＡＧＴＡＣＴＡＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＴＡＴＴＴＴＧＡＴＣＴＧＴＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＧＡＧＣＡＡＡＴＴＣＣＡＡＴＴＡＡＧＡＴＴＡＧＡＣＣＡＡＡＧＡＣＴＴＣＴＧＡＧＡＣＴＴＴＣＡＧＧＡＡＴＴＣＡＧＧＧＡＴＧＡＧＡＡＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＧＴＣＡＧＣＴＣＴＧＴＴＧＴＣＴＧＧＡＡＣＴＴＣＣＡＴＴＴＡＡＣＴＴＡＧＡＴＧＣＣＴＣＡＧＧＡＴＡＧＧＧＧＴＴＡＣＴＣＡＧＣＴＧＧＡＡＴＣＣＣＣＴＣＣＡＣＴＡＣＴＧＡＣＴＣＡＣＴＡＴＧＴＧＡＡＣＣＴＧＡＧＴＧＡＧＴＣＡＣＡＡＡＡＣＡＴＡＧＴＴＧＧＡＣＴＴＣＣＡＧＣＡＡＡＧＡＡＣＡＣＣＴＧＡＣＣＴＧＧＴＴＴＣＣＴＴＡＣＣＡＧＡＧＧＡＡＴＧＴＴＴＣＡＧＡＡＡＧＴＧＡＧＴＡＴＧＣＴＡＴＡＧＡＡＡＴＧＧＴＴＡＧＣＴＣＴＴＡＧＣＡＧＴＧＴＴＣＧＧＡＡＴＴＧＴＧＧＧＣＣＡＧＧＡＧ

【0165】

一部の態様では、内耳外有毛細胞選択的プロモーターは、ＤＮＭ３プロモーターである。一部の態様では、ＤＮＭ３プロモーターは、配列番号５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する。一部の態様では、ＤＮＭ３プロモーターは、配列番号５の核酸配列を有する。

【0166】

一部の態様では、ＤＮＭ３プロモーターは、１００～２０００、２００～１８００、３００～１７００、４００～１６００、５００～１５００、６００～１４００、７００～１３００、８００～１２００、８５０～１０００、または９００～９５０ヌクレオチドの長さである。一部の態様では、ＤＮＭ３プロモーターは、９００～９５０ヌクレオチドの長さである。
例示的なＤＮＭ３プロモーター（配列番号５）
ＣＣＴＴＧＡＴＴＣＡＧＡＧＴＴＡＡＡＧＣＴＡＴＧＧＧＡＡＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＣＡＧＡＧＧＡＣＡＡＡＣＡＴＴＡＧＡＣＡＡＧＡＡＡＡＴＧＣＣＣＡＴＡＴＡＴＧＡＡＡＣＣＣＴＧＣＧＡＡＧＣＡＴＣＡＧＴＡＴＴＴＧＡＧＧＡＧＣＡＧＡＣＴＡＡＡＡＡＧＧＡＡＣＣＧＴＣＴＧＴＧＧＡＧＧＣＴＡＡＧＡＧＡＡＧＣＡＴＧＧＣＣＡＴＴＴＡＴＣＴＴＴＧＴＧＴＣＣＣＧＡＴＣＡＴＣＡＧＧＣＡＣＡＧＧＡＣＣＣＣＡＣＡＣＡＣＡＧＴＣＡＣＴＴＣＴＣＡＡＴＧＴＧＣＴＡＡＡＴＴＴＣＡＣＡＧＡＡＴＧＣＧＴＣＣＡＧＧＧＴＡＣＣＴＧＧＴＴＣＴＧＧＡＴＡＧＡＴＣＣＧＧＴＡＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡＧＡＣＣＧＧＧＡＧＧＧＣＡＡＡＴＧＧＣＡＴＧＡＧＧＡＧＴＣＴＣＡＣＡＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＡＴＴＡＡＡＧＧＧＧＴＧＴＡＴＣＧＧＧＧＣＧＧＴＡＡＡＣＣＣＴＡＣＡＧＡＣＴＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＴＴＡＴＧＣＧＧＧＧＣＴＧＧＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＴＣＡＴＴＡＣＡＧＡＴＧＡＡＧＡＡＴＴＡＡＧＴＡＡＧＧＴＣＡＧＡＣＣＡＣＴＣＡＧＧＧＣＣＴＴＡＧＡＴＧＧＡＴＧＴＣＡＣＡＴＴＧＡＡＧＡＡＴＴＴＡＧＡＣＴＣＣＡＡＣＡＧＧＣＣＴＧＣＣＡＣＣＣＴＧＧＧＡＧＧＡＧＴＣＡＴＣＧＣＧＧＡＴＴＣＴＧＧＡＧＡＡＧＧＧＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＧＡＧＡＴＴＴＣＣＴＴＴＣＧＧＧＡＡＧＴＧＴＡＧＴＣＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＣＣＣＣＧＧＴＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＴＧＣＴＧＧＴＧＡＴＣＧＴＧＴＧＧＴＧＧＴＧＴＴＡＧＣＧＧＣＧＡＴＡＧＴＧＣＴＴＴＣＣＡＣＴＧＧＧＣＴＴＴＧＧＣＴＴＧＧＴＡＧＣＣＧＣＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＣＡＡＣＧＣＴＧＣＣＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＴＴＴＣＡＴＧＣＣＡＴＴＴＣＣＴＧＡＣＣＣＧＧＣＧＣＴＧＴＡＡＣＴＴＧＧＣＣＴＣＴＧＡＧＣＣＴＴＧＧＣＣＡＣＡＧＡＡＣＧＣＡＧＡＧＧＣＣＧＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＣＣＧＣＡＧＣＴＧＧＧＣＴＧＣＡＧＴＧＣＧＴＧＣＧＣＧＣＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＧＧＴＣＣＧＡＴＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＡＧＣＣＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＴＣＧＣＧＧＡＧＡＴＡＧＧＣＣＡＣＧＣＣＣＣＴＧＣＣＣＧＣＣＣＧＣＧＣＡＧＧＣＧＣＧＣＴＧＣＧＧＧＴＣＧＴＴＡＧＣＴＧＴＣ

【0167】

一部の態様では、内耳外有毛細胞選択的プロモーターは、ＭＵＣ１５プロモーターである。一部の態様では、ＭＵＣ１５プロモーターは、配列番号６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する。一部の態様では、ＭＵＣ１５プロモーターは、配列番号６の核酸配列を有する。

【0168】

一部の態様では、ＭＵＣ１５プロモーターは、５００～２５００、６００～２４００、７００～２３００、８００～２２００、９００～２１００、１０００～２０００、１１００～１９００、１２００～１８００、１４００～１７００、１５００～１６５０、または１６００～ヌクレオチドの長さである。一部の態様では、ＭＵＣ１５プロモーターは、１６００～１６５０ヌクレオチドの長さである。
例示的なＭＵＣ１５プロモーター（配列番号６）
ＴＴＴＣＴＣＣＴＡＡＴＴＣＡＧＣＡＣＡＡＡＡＡＴＴＧＡＧＴＴＣＣＴＴＴＴＣＴＧＴＡＧＣＴＡＡＡＧＡＧＣＴＴＧＴＡＴＧＡＡＣＴＧＴＣＡＧＣＴＴＡＧＣＴＡＡＣＣＡＴＡＴＧＴＴＴＴＣＡＡＴＧＴＴＣＣＣＴＧＣＡＡＡＴＴＧＴＴＴＡＡＧＧＴＡＴＧＴＡＴＡＧＴＣＣＴＴＴＣＡＡＴＧＧＡＴＧＡＧＴＡＡＧＴＣＴＴＴＴＧＴＣＡＴＴＧＴＴＡＴＴＴＧＣＴＧＣＣＴＧＴＧＧＡＣＴＴＧＡＴＴＴＣＡＡＡＡＴＣＴＴＣＴＴＣＡＧＧＴＣＡＴＧＡＡＴＡＡＡＴＴＴＣＣＴＴＴＴＣＣＴＴＣＴＧＴＣＣＣＴＡＣＴＴＴＴＧＡＧＣＣＡＡＧＧＡＡＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＴＣＴＴＣＣＴＣＡＧＡＧＴＧＴＡＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＡＧＧＣＡＴＣＴＣＡＣＴＣＴＣＴＣＣＴＣＡＣＴＣＴＡＴＣＴＧＣＴＴＣＡＡＧＴＴＡＴＧＧＣＴＣＧＴＴＧＧＴＧＡＧＡＡＣＡＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＧＧＴＴＡＴＴＡＴＴＴＡＧＣＴＡＴＡＡＴＡＡＣＴＴＴＴＴＣＴＡＡＣＴＡＧＡＣＡＧＡＡＡＣＡＡＡＴＴＡＧＡＴＡＴＧＣＣＡＧＧＡＴＴＴＴＣＴＡＡＴＴＡＣＣＴＧＣＣＴＴＡＡＧＴＧＣＴＴＴＴＴＴＡＧＡＡＡＧＣＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＣＡＴＧＴＧＧＡＴＣＴＴＴＴＣＣＴＡＧＣＡＧＴＧＧＴＡＡＧＡＴＡＡＧＴＴＡＴＡＡＴＡＴＴＡＴＣＡＡＡＣＴＧＴＣＡＧＴＴＴＴＧＣＣＡＣＴＴＣＡＡＴＡＴＡＴＧＴＡＴＧＣＣＴＧＧＴＴＧＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＡＡＴＡＡＧＴＴＡＡＧＴＣＣＡＴＧＴＡＡＡＡＡＴＡＧＴＴＧＡＴＡＧＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＧＧＣＡＡＧＡＧＴＴＧＣＴＴＡＡＡＣＡＧＡＴＴＡＧＡＣＴＡＴＡＴＡＡＣＡＡＡＡＴＴＡＧＧＧＴＴＴＴＡＡＡＡＧＡＡＴＡＡＡＧＣＴＧＣＴＡＴＡＡＣＡＧＴＡＣＧＣＴＴＣＡＴＣＴＣＡＣＡＧＧＡＡＴＴＡＡＴＣＡＧＴＴＡＴＧＧＴＡＴＣＴＣＣＡＣＡＡＡＡＣＡＧＡＡＴＡＴＣＡＣＧＴＡＴＴＧＴＴＧＡＡＧＡＧＡＧＣＣＧＴＣＴＣＡＴＴＴＣＣＣＣＧＧＧＧＴＴＧＧＴＴＴＡＡＴＴＴＣＴＡＡＴＣＡＡＡＣＴＣＴＧＡＡＧＧＧＧＣＣＴＴＴＧＧＧＣＴＴＣＡＧＡＡＡＡＴＴＴＡＡＡＡＣＴＡＴＡＧＡＡＴＴＡＣＣＴＴＧＴＴＣＴＴＴＣＣＴＣＧＧＧＣＣＡＡＴＴＡＡＣＴＧＧＧＣＡＧＡＴＴＣＴＴＴＧＣＡＴＴＣＣＡＴＴＴＧＡＡＧＣＴＴＡＣＴＡＧＣＴＣＣＴＧＣＡＴＴＴＴＡＧＣＴＡＡＡＧＴＴＴＣＧＴＴＴＣＴＣＧＣＴＣＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＡＣＣＴＡＴＣＴＣＣＴＴＧＴＧＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＡＧＴＡＴＧＡＡＣＣＴＣＡＧＧＣＡＴＡＴＴＧＡＧＣＴＧＡＡＣＧＧＣＣＣＴＴＧＧＣＧＣＣＡＴＣＣＣＣＡＡＡＣＧＣＴＧＡＴＧＴＧＣＧＧＡＡＧＡＴＣＣＣＡＧＴＴＴＣＡＣＴＣＴＴＣＴＣＣＣＴＴＴＣＡＴＡＡＧＣＴＣＴＧＡＡＡＧＧＡＡＧＴＧＴＡＧＧＡＡＧＴＡＴＧＣＣＡＡＧＴＴＧＴＴＡＴＴＣＡＡＣＴＣＴＡＧＴＡＴＴＴＡＡＴＣＡＡＧＣＡＴＴＡＣＣＴＧＧＧＣＡＣＴＴＣＴＧＡＡＡＴＴＣＴＣＣＡＧＣＴＴＣＴＡＡＡＧＴＧＡＧＡＧＴＡＡＡＣＣＡＧＡＧＡＧＡＡＣＡＣＡＧＧＧＴＧＧＡＡＡＣＴＡＣＴＴＡＡＴＣＧＡＧＡＡＧＧＣＴＣＣＴＡＧＧＡＴＡＡＧＴＧＡＧＧＡＴＣＡＣＡＴＧＧＣＣＡＴＴＣＴＣＡＧＧＣＣＣＣＡＧＴＴＣＣＴＣＴＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＧＡＡＡＧＴＣＡＧＣＡＡＧＡＡＡＣＣＧＡＡＴＣＴＣＡＧＴＣＡＴＧＡＴＧＡＴＴＡＴＴＴＴＴＣＡＴＧＴＡＡＣＡＣＣＴＣＡＣＡＧＣＧＴＴＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＡＡＴＡＴＡＴＧＣＴＡＣＴＡＡＴＴＣＡＣＴＴＴＧＴＧＴＴＡＡＧＴＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＴＡＡＡＡＡＡＡＣＡＡＴＴＴＣＡＧＴＧＧＡＧＡＡＡＴＴＣＣＴＧＣＴＡＴＡＣＣＡＧＡＴＧＡＣＴＴＴＧＣＣＡＡＡＡＴＣＴＴＴＧＴＣＣＴＴＴＴＴＴＴＣＡＣＴＴＡＧＧＧＴＧＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＴＴＧＡＴＧＡＣＣＣＧＴＧＴＴＴＴＧＣＴＡＣＣＡＣＴＧＡＣＧＡＧＡＧＴＡＡＴＡＣＣＴＴＧＴＣＣＣＡＡＡＧＣＴＡＡＡＡＣＧＡＴＣＡＡＣＣＴＡＴＧＡＡＡＡＣＴＧＧＡＧＧＧＴＴＧＧＧＣＴＴＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＡＡＡＧＧＣＣＴＧＡＡＴＧＡＧＧＴＧＡＴＡＴＣＴＴ

【0169】

一部の態様では、内耳外有毛細胞選択的プロモーターは、ＰＬＢＤ１プロモーターである。一部の態様では、ＰＬＢＤ１プロモーターは、配列番号７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する。一部の態様では、ＰＬＢＤ１プロモーターは、配列番号７の核酸配列を有する。

【0170】

一部の態様では、ＰＬＢＤ１プロモーターは、１００～２０００、２００～１８００、３００～１７００、４００～１６００、５００～１５００、６００～１４００、７００～１３００、８００～１２００、８５０～１１００、９００～１０５０、または９５０～１０００ヌクレオチドの長さである。一部の態様では、ＰＬＢＤ１プロモーターは、９５０～１０００ヌクレオチドの長さである。
例示的なＰＬＢＤ１プロモーター（配列番号７）
ＧＡＣＣＣＡＴＴＡＴＴＣＡＡＴＧＧＧＡＧＴＴＧＴＣＡＧＧＡＴＧＴＣＡＧＣＡＡＴＧＴＡＣＡＡＡＡＴＣＡＴＴＧＣＴＴＡＡＴＴＴＧＴＴＴＧＡＣＡＡＴＧＧＡＡＡＴＧＧＣＣＡＴＴＡＴＧＧＴＴＴＴＴＡＴＧＴＡＡＣＴＴＴＧＣＴＴＣＴＧＴＴＡＣＡＴＡＡＴＴＣＴＴＧＣＴＧＡＣＡＣＧＧＴＧＴＴＴＣＡＡＣＣＡＡＧＧＴＡＣＴＴＧＧＴＡＧＣＡＡＧＴＧＴＴＧＴＡＣＡＧＡＡＡＡＧＧＡＴＣＴＧＴＡＡＧＴＧＧＴＴＴＡＴＧＴＧＧＴＣＡＴＣＡＡＣＣＡＣＡＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＣＡＴＣＴＧＡＧＣＴＧＴＧＣＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴＧＴＡＧＣＴＴＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＡＴＧＴＡＴＣＡＣＴＧＧＧＣＡＡＡＡＡＧＧＡＡＧＣＡＧＡＡＧＡＡＡＡＡＴＡＣＡＧＴＴＣＴＧＣＴＡＡＴＧＡＧＡＧＣＴＣＴＧＡＣＴＧＧＴＡＴＣＴＧＧＡＧＴＡＴＡＡＧＡＴＧＧＧＣＣＣＡＧＣＣＡＡＴＧＣＴＧＡＧＴＧＡＡＴＧＡＡＴＧＡＡＡＴＧＣＣＴＴＴＴＧＣＣＴＡＣＴＴＣＡＣＡＡＴＧＴＣＡＣＣＴＡＧＧＧＣＡＣＣＣＧＧＴＧＣＣＡＡＣＴＴＣＡＣＡＡＴＡＴＣＡＣＣＣＡＡＧＧＣＡＴＡＡＣＴＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＴＣＡＣＡＡＴＧＴＣＡＣＴＴＴＴＡＡＣＴＧＡＣＣＣＣＡＣＡＣＡＧＡＡＡＴＧＧＧＧＡＣＴＣＣＡＣＡＧＡＡＡＣＧＴＡＧＧＡＧＴＧＴＧＴＣＴＡＧＴＧＴＣＡＧＣＣＣＣＧＴＣＴＧＡＡＴＣＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＧＣＣＡＡＣＧＡＡＧＡＧＧＡＡＧＣＡＡＡＡＡＧＧＡＴＡＡＡＡＡＡＴＣＴＧＡＧＣＴＡＣＡＧＣＧＣＡＴＧＧＡＴＴＴＡＧＧＴＴＡＡＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＡＴＧＡＧＧＧＧＴＡＣＧＣＴＡＡＴＣＧＣＴＧＡＧＧＡＡＡＡＣＧＣＡＣＣＴＧＴＧＧＡＧＧＣＣＴＣＴＣＣＡＧＡＡＡＣＡＧＣＡＧＡＧＧＡＴＣＣＧＡＧＣＴＧＣＧＴＧＴＡＧＧＣＡＧＧＧＣＧＣＧＣＡＴＧＴＣＡＣＣＣＴＧＧＣＣＣＧＧＧＣＧＣＣＴＧＧＴＣＣＧＣＴＧＣＴＧＧＡＧＡＴＡＡＡＴＧＧＴＣＧＡＣＣＣＣＧＧＡＧＧＧＡＧＡＧＧＣＴＡＧＴＡＧＧＧＧＴＧＴＴＧＡＴＧＴＧＡＡＣＴＧＡＴＴＣＧＣＣＣＡＡＧＣＣＴＴＧＧＧＣＣＧＣＡＡＡＡＣＴＧＣＧＡＡＡＧＡＡＡＧＣＧＧＣＡＧＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＡＴＴＴＣＣＣＡＧＡＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＧＧＡＡＣＴＴＴＣＣＣＡＧＡＣＣＧＧＣＣＣＡＧＧＧＧＴＴＧＣＴＡＧＡＧＧＧＴＣＡＧＡＣＧＴＡＡＡＧＧＡＴＣＣＧＣＣＴＴＴＣＣＴＡＧＧＣＧＧＧＧＴＧＧＧＣＣＣＣＡＧＧＣＣ

【0171】

一部の態様では、内耳外有毛細胞選択的プロモーターは、ＲＯＲＢプロモーターである。一部の態様では、ＲＯＲＢプロモーターは、配列番号８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する。一部の態様では、ＲＯＲＢプロモーターは、配列番号８の核酸配列を有する。

【0172】

一部の態様では、ＲＯＲＢプロモーターは、５００～２５００、６００～２４００、７００～２３００、８００～２２００、９００～２１００、１０００～２０００、１１００～１９００、１２００～１８００、１２５０～１７００、１３００～１６００、１３５０～１５５０、１４００～１５００、または１４００～１４５０ヌクレオチドの長さである。一部の態様では、ＲＯＲＢプロモーターは、１４００～１４５０ヌクレオチドの長さである。
例示的なＲＯＲＢプロモーター（配列番号８）
ＣＣＡＡＴＡＡＡＴＧＴＴＧＧＣＴＣＴＴＧＴＴＴＴＴＴＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＴＧＴＴＴＴＧＴＣＴＴＴＧＴＴＣＣＡＡＡＧＣＴＡＧＣＣＴＴＡＣＣＴＣＴＣＣＣＡＣＡＴＡＣＴＧＧＧＧＴＴＡＡＴＴＣＡＴＧＣＴＴＴＧＧＣＣＣＴＴＡＴＣＡＣＣＴＴＴＴＣＣＡＡＴＴＴＡＴＴＴＣＡＡＡＡＴＴＡＣＡＴＧＣＴＣＴＡＴＴＴＴＡＡＴＡＴＴＴＧＣＴＴＴＣＴＴＴＴＴＴＴＴＡＴＴＴＴＧＡＡＡＡＣＴＴＡＴＴＧＡＡＣＴＴＧＣＡＴＣＴＡＣＡＣＴＴＴＡＡＡＡＴＧＡＡＧＣＡＧＡＡＣＴＴＡＡＡＧＡＡＣＴＣＡＡＡＧＡＴＴＡＴＧＡＡＧＡＡＧＡＣＴＣＡＧＴＡＣＣＴＧＧＧＡＡＴＡＡＡＡＴＴＧＡＧＡＡＴＡＧＧＴＴＣＣＴＴＴＴＡＴＧＡＣＴＡＴＡＴＡＡＣＣＡＡＴＣＴＣＡＡＣＣＡＴＴＡＴＴＴＴＴＴＧＣＴＴＣＣＣＣＡＡＡＴＴＡＧＧＡＧＡＧＴＴＴＡＡＡＡＴＧＣＡＧＡＴＴＣＴＣＣＣＣＡＣＴＣＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＡＴＴＣＡＡＴＡＧＡＡＡＣＴＧＡＧＡＡＡＧＡＡＧＧＡＴＣＴＴＡＴＴＣＡＧＧＴＣＴＴＣＡＣＴＣＣＡＴＴＴＧＴＧＡＴＴＣＡＴＡＴＴＣＡＧＴＧＧＣＴＧＡＡＡＧＧＴＴＡＧＡＡＡＧＣＡＴＴＣＡＣＴＣＣＡＣＣＡＡＴＡＡＴＧＡＴＣＡＡＧＣＡＣＣＣＡＴＡＡＡＧＴＡＣＣＡＧＧＡＧＣＴＣＴＴＡＣＡＡＡＣＴＣＴＡＧＧＧＡＡＡＴＣＣＴＧＧＣＴＣＣＴＧＴＴＧＴＣＡＴＧＡＡＴＴＴＴＧＣＡＴＴＣＴＣＡＧＧＴＡＧＧＡＡＡＴＧＴＧＧＣＴＣＴＧＡＴＧＣＣＴＧＣＴＧＧＧＧＣＡＧＴＧＴＡＣＡＣＴＴＡＧＡＧＣＴＡＣＡＧＡＧＧＡＴＣＴＴＧＧＡＧＧＴＡＡＴＣＴＡＡＡＡＣＣＴＴＴＣＴＡＡＡＧＡＧＣＡＣＣＣＴＧＣＡＡＴＣＡＣＡＣＣＴＴＣＴＡＧＣＡＡＣＡＧＣＣＡＴＴＴＣＴＣＴＴＧＡＡＴＴＡＧＴＡＡＧＧＴＧＧＣＴＡＣＡＣＣＧＣＣＡＡＴＴＴＧＡＧＣＴＧＴＴＣＴＣＣＴＴＣＡＧＴＣＣＴＧＴＡＧＴＣＣＡＴＣＧＣＣＡＧＧＧＧＡＧＴＣＴＣＣＡＡＡＴＧＣＴＡＡＴＡＡＡＡＡＴＣＡＡＴＴＴＣＣＣＡＧＡＣＡＡＡＡＧＡＡＣＡＴＡＧＡＧＧＧＴＣＡＧＧＧＡＧＣＡＴＣＴＧＡＣＧＧＡＣＧＴＴＴＴＴＡＡＡＧＧＡＡＧＧＧＧＡＣＡＧＣＴＡＣＴＴＣＣＡＴＧＧＧＡＣＴＧＣＡＴＴＴＴＡＧＴＴＧＴＧＣＴＡＡＡＡＧＴＧＡＴＧＡＡＡＧＴＧＧＧＴＴＴＧＣＡＴＴＡＴＴＣＴＡＣＣＡＣＣＡＡＣＡＣＣＣＡＡＡＣＣＡＣＣＴＧＣＣＣＡＣＧＧＡＡＡＣＣＣＣＣＧＣＣＧＧＡＧＡＣＣＧＡＡＧＴＴＴＡＣＣＣＡＡＡＴＡＧＣＧＣＴＣＧＧＣＡＡＡＧＣＧＣＴＧＣＣＡＴＡＡＡＴＴＣＡＡＡＡＣＴＡＡＣＴＣＴＧＣＣＧＧＧＣＣＣＧＣＧＧＧＧＧＴＴＧＣＧＡＧＡＣＡＧＧＧＡＣＣＧＡＡＣＧＴＧＡＡＡＣＣＣＧＧＧＧＡＧＣＣＣＣＧＣＧＴＣＴＣＴＴＧＣＣＴＣＣＧＡＡＧＧＴＴＴＴＣＣＧＴＧＡＴＣＡＧＴＧＴＣＣＣＣＴＴＣＴＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＣＧＧＡＡＧＴＧＣＣＴＧＴＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＴＣＴＧＣＣＣＧＡＣＴＣＴＣＣＣＧＧＴＣＧＧＣＣＣＴＴＣＴＴＣＴＣＴＧＣＣＣＡＧＴＴＣＧＧＡＣＡＧＴＣＴＣＧＡＡＴＴＣＣＣＣＧＴＣＧＣＡＧＣＣＣＣＧＧＣＣＡＣＣＴＣＧＧＡＣＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＡＣＣＣＣＣＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＧＴＣＣＣＣＴＣＣＣＣＧＣＧＧＴＣＣＣＡＧＣＣＴＣＴＣＣＡＧＧＣＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＴＧＡＴＴＧＧＣＧＧＣＴＧＣＧＣＴＧＡＣＡＧＣＡＧＧＣＧＧＧＧＣＣＴＧＧＡＡＧＴＣＧＣＧＧＣＣＡＡＧＣＣＣＧＣＣＣＴＣＧＣＧＴＡＴＡＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＡＧＣＧＣＴＣＴＣＴＣＴＣＣ

【0173】

一部の態様では、内耳外有毛細胞選択的プロモーターは、ＳＴＲＩＰ２プロモーターである。一部の態様では、ＳＴＲＩＰ２プロモーターは、配列番号９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する。一部の態様では、ＳＴＲＩＰ２プロモーターは、配列番号９の核酸配列を有する。

【0174】

一部の態様では、ＳＴＲＩＰ２プロモーターは、５００～２０００、６００～１９００、７００～１８００、８００～１７００、９００～１６００、１０００～１５００、１１００～１４００、１２００～１３００、または１２５０～１３００ヌクレオチドの長さである。一部の態様では、ＳＴＲＩＰ２プロモーターは、１２５０～１３００ヌクレオチドの長さである。
例示的なＳＴＲＩＰ２プロモーター（配列番号９）
ＣＣＴＴＧＡＡＴＡＴＴＴＡＴＧＴＣＣＡＴＴＴＴＡＡＣＡＣＴＴＣＣＴＧＧＴＴＧＣＡＡＧＡＧＧＧＡＴＧＴＧＣＣＴＣＣＡＴＴＡＴＴＴＣＣＴＣＣＡＣＡＧＴＴＴＴＧＧＴＡＴＴＴＧＴＣＡＧＡＣＡＴＴＴＧＴＴＣＴＧＣＴＧＴＣＴＴＴＣＴＡＡＴＣＣＡＧＣＣＡＡＣＧＴＣＴＧＣＴＣＡＧＧＡＡＧＴＧＧＧＧＣＣＡＧＣＴＣＣＡＣＴＧＧＧＡＣＣＣＡＴＡＧＴＴＴＴＡＣＴＴＣＣＴＴＧＴＣＡＴＴＴＧＡＴＴＧＧＡＴＡＧＴＴＴＣＣＡＡＧＧＡＡＧＣＣＣＣＴＣＣＡＧＡＴＴＧＧＣＡＣＴＡＴＣＴＣＡＧＡＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＴＴＧＴＴＧＴＧＡＡＡＣＡＣＴＧＣＴＴＣＣＴＧＡＡＡＣＴＴＣＣＴＧＣＴＡＴＴＧＣＣＴＡＡＡＧＣＴＡＣＧＴＣＴＧＡＡＡＣＴＧＡＧＴＡＧＧＧＡＡＡＧＧＣＡＴＡＣＴＴＴＴＣＣＡＧＧＧＡＣＴＴＡＧＧＧＧＧＡＴＡＧＧＣＴＴＴＧＡＧＧＴＣＴＣＴＣＣＴＣＧＴＧＴＴＧＡＣＴＣＴＡＴＧＣＡＡＴＣＴＴＣＡＴＡＧＣＡＣＣＡＧＴＴＴＴＡＣＡＣＡＴＴＣＣＴＴＣＴＣＴＧＡＡＡＴＴＡＡＡＧＣＣＡＧＡＴＧＧＡＧＣＣＴＣＴＡＧＧＣＴＴＡＧＣＡＡＧＴＧＧＣＴＴＴＡＧＡＴＡＧＣＣＡＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＴＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＣＣＴＣＴＡＴＣＣＴＡＣＴＣＣＣＡＡＧＡＴＣＡＧＴＣＴＧＣＣＣＴＴＴＣＣＣＣＴＡＧＧＡＡＴＡＧＧＣＡＧＧＡＡＡＡＧＡＡＴＡＡＡＧＧＡＡＡＧＡＡＡＧＧＡＣＴＧＧＣＧＡＧＣＡＧＧＴＧＡＧＧＧＴＧＧＧＧＧＣＴＴＧＣＴＣＴＡＣＣＣＴＣＡＡＣＡＴＴＴＡＣＡＣＡＣＣＡＴＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＣＣＣＣＣＴＡＣＡＧＣＡＧＡＧＡＡＧＧＧＣＡＧＡＴＧＡＣＡＧＧＡＧＣＡＧＣＣＣＴＣＧＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＡＡＴＴＴＣＡＧＴＧＡＴＧＧＡＡＡＡＡＣＴＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＡＣＣＣＴＴＡＧＡＣＣＴＣＣＡＧＴＣＴＣＣＣＡＧＣＣＡＡＧＣＣＣＴＡＧＣＴＣＣＧＧＧＣＧＡＧＡＴＧＣＧＴＴＣＴＣＴＴＣＡＧＡＡＡＡＡＣＧＣＴＧＡＧＡＡＴＴＣＴＣＡＧＣＴＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＧＣＧＡＧＴＣＣＣＴＣＧＴＴＴＣＧＧＧＣＧＡＴＧＴＣＣＣＴＧＧＣＣＡＣＣＴＧＧＣＧＧＴＧＣＣＡＴＣＣＣＴＣＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＡＡＧＣＧＧＧＡＴＡＴＧＧＧＡＣＧＴＧＴＧＣＡＧＧＡＧＣＣＧＧＧＡＴＡＴＧＧＧＧＧＧＣＣＧＧＧＴＣＧＧＴＧＧＴＡＡＣＡＧＧＧＡＡＡＣＧＧＡＧＡＣＴＧＣＴＧＴＧＧＡＧＣＡＧＴＡＧＧＣＧＧＡＧＡＣＴＡＧＡＧＣＴＣＣＧＧＡＡＡＡＧＧＴＣＧＣＴＡＣＡＧＧＧＡＣＧＧＧＧＧＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＡＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＡＧＧＡＧＣＡＣＡＧＡＧＡＴＡＡＣＣＣＧＣＣＴＧＡＴＣＴＣＡＡＧＧＣＣＣＡＧＣＴＴＴＣＧＣＧＡＧＧＴＧＴＧＧＡＧＣＣＴＧＴＡＧＣＴＡＡＣＣＴＡＧＧＡＧＴＣＴＣＣＧＴＣＣＧＣＣＡＧＣＡＡＴＧＣＣＧＣＡＧＧＡＣＴＡＡＡＡＡＧＡＴＣＣＣＣＴＣＡＡＡＡＡＴＣＴＣＴＴＣＡＴＴＧＡＧＣＣＣＣＣＡＣＣＴＣＣＴＣＧＡＧＴＣＣＣＧＣＴＣＣＧＧＣＣＧＧＴＣＧＡＧＣＡＧＣＣＡＡＴＣＧＣＣＴＣＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＴＴＧＣＧＧＣＧＡＧＣＴＧＣＣＧＴＡＡＣＣＡＡＴＡＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＣＴＧＧＣＴＣＣＣＧＧＣＧＣＧＣＧＧＣＧＧＴＡＧＧＧＴＣＧＣＣＴＣＣＧＧ

【0175】

一部の態様では、内耳外有毛細胞選択的プロモーターは、ＡＱＰ１１プロモーターである。一部の態様では、ＡＱＰ１１プロモーターは、配列番号１０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する。一部の態様では、ＡＱＰ１１プロモーターは、配列番号１０の核酸配列を有する。

【0176】

一部の態様では、ＡＱＰ１１プロモーターは、５００～２０００、６００～１９００、７００～１８００、８００～１７００、９００～１６００、１０００～１５００、１１００～１４００、１２００～１３００、または１２５０～１３００ヌクレオチドの長さである。一部の態様では、ＡＱＰ１１プロモーターは、１２５０～１３００ヌクレオチドの長さである。
例示的なＡＱＰ１１プロモーター（配列番号１０）
ＡＧＧＣＡＴＧＡＧＣＣＡＣＴＡＴＧＣＣＣＡＡＡＴＧＡＧＡＡＡＴＡＡＴＴＴＴＧＴＡＴＧＡＡＡＡＡＴＡＡＴＣＴＴＧＴＡＴＧＧＴＡＡＡＴＴＴＡＧＡＣＣＡＡＧＡＡＴＡＡＡＡＴＧＡＧＴＧＧＴＴＧＴＡＴＡＡＧＡＡＡＧＡＡＡＧＡＴＧＴＴＣＡＧＡＡＣＡＡＡＣＣＡＡＡＡＡＧＴＣＣＡＡＧＣＡＴＧＴＣＡＣＧＡＡＴＧＧＴＣＴＧＴＧＴＡＡＧＴＣＡＴＡＡＴＡＡＡＡＧＧＡＴＴＴＡＴＣＴＡＡＡＡＡＡＡＣＣＡＡＡＡＡＣＴＴＴＴＡＴＡＴＧＡＴＣＡＡＧＴＣＧＴＣＴＡＴＡＡＴＴＡＡＡＧＧＡＡＡＡＴＴＡＴＡＡＴＧＧＧＴＴＴＴＴＣＴＡＧＡＣＡＴＴＧＧＧＴＧＴＧＡＴＧＴＡＡＴＧＡＡＡＣＧＴＡＣＡＣＡＣＴＡＡＡＧＡＡＴＴＣＡＴＴＡＣＡＡＧＧＣＴＴＴＣＡＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＴＴＧＴＴＴＧＴＴＴＧＡＣＴＧＧＴＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＴＴＴＧＡＧＡＣＧＧＡＧＴＴＴＣＧＣＴＣＴＴＧＴＴＧＣＣＣＡＧＧＣＴＧＧＡＧＴＡＣＡＡＴＧＧＣＧＣＧＡＴＣＴＡＧＧＣＴＣＡＣＣＡＣＡＡＣＣＴＣＴＧＣＣＴＣＣＣＧＧＧＴＴＣＡＡＧＣＧＡＴＴＣＴＣＣＴＧＣＡＴＣＡＴＣＣＴＣＣＣＧＡＧＴＡＧＣＴＧＧＧＡＴＧＡＣＡＧＧＣＡＴＧＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＣＣＣＧＧＣＴＡＡＴＴＴＴＧＴＡＴＴＴＴＴＡＧＴＡＧＡＧＡＣＧＧＧＧＧＴＴＴＣＴＣＡＴＧＴＴＧＧＴＣＡＧＧＣＴＡＧＴＣＴＣＧＡＡＣＴＣＣＣＧＡＣＣＴＣＣＧＧＴＧＡＴＣＣＧＣＣＣＧＣＣＴＣＧＧＣＣＴＣＣＣＡＡＡＧＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＡＴＡＧＧＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＣＧＣＧＣＣＣＡＧＣＣＧＣＧＣＣＣＧＧＴＴＴＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＴＴＴＧＴＴＴＣＴＡＡＡＡＡＣＡＧＣＧＴＣＴＣＧＣＴＣＴＧＴＧＧＣＣＣＡＧＧＣＡＧＧＧＧＴＧＣＡＧＴＧＧＣＧＣＧＡＴＣＴＣＡＧＣＴＣＡＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＴＣＡＡＧＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＡＣＣＴＡＡＧＣＣＴＣＴＣＣＧＴＧＣＴＧＧＧＡＣＴＣＣＧＧＡＣＧＣＧＣＴＣＣＡＣＣＴＣＡＣＧＣＡＧＣＣＧＴＡＴＴＣＣＴＧＣＴＴＴＣＡＡＡＧＣＡＧＡＴＧＧＡＡＧＡＧＧＴＧＣＧＣＣＡＧＧＡＣＣＣＣＣＡＧＴＴＣＴＴＧＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＣＴＣＣＡＧＴＴＡＣＣＴＧＴＴＧＴＴＴＣＣＴＣＴＴＣＡＣＧＡＡＧＡＧＴＧＣＡＴＧＴＡＡＣＡＧＴＡＡＧＡＣＡＣＡＡＣＴＧＴＴＴＣＡＴＡＴＴＡＴＡＣＧＴＡＡＡＧＡＧＴＴＣＡＴＧＣＣＡＡＡＧＧＴＴＡＴＡＧＡＣＡＧＴＣＡＣＡＴＧＣＴＡＡＡＡＣＴＡＧＧＣＴＡＣＡＣＴＴＴＧＡＡＧＡＡＴＣＡＣＣＧＣＴＣＡＡＧＴＴＣＴＧＧＡＡＡＡＡＡＧＡＧＧＴＧＡＣＴＧＴＴＧＡＡＣＡＡＣＡＣＴＧＴＧＡＧＧＧＴＡＡＴＣＧＡＴＧＣＣＡＣＴＧＡＡＡＴＡＴＡＣＡＣＴＴＡＡＡＴＴＧＡＴＴＡＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＴＴＴＴＡＴＣＴＧＧＣＡＴＡＴＡＴＴＡＣＣＡＣＣＡＴＴＴＴＴＡＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＧＧＣＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＡＡＧＣＡＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＧＧＣＣＣＴＧＣＧＣＡＣＣＧＧＴＣＴＡＣＧＣＣＣＡＣＴＡＡＣＴＣＡＣＣＣＧＣＣＣＣＣＴＧＣＧＣＣＧＣＧＴＣＴＣＣＣＣＴＣＴＣＡＡＴＴＴＣＡＧＴＣＧＣＣＣＡＴＴＧＡＴ

【0177】

一部の態様では、内耳外有毛細胞選択的プロモーターは、ＫＣＮＱ４プロモーターである。一部の態様では、ＫＣＮＱ４プロモーターは、配列番号１１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する。一部の態様では、ＫＣＮＱ４プロモーターは、配列番号１１の核酸配列を有する。

【0178】

一部の態様では、ＫＣＮＱ４プロモーターは、５００～２５００、６００～２４００、７００～２３００、８００～２２００、９００～２１００、１０００～２０００、１１００～１９００、１２００～１８００、１３００～１７５０、１４００～１７００、１４５０～１６５０、または１５５０～１６００ヌクレオチドの長さである。一部の態様では、ＫＣＮＱ４プロモーターは、１５５０～１６００ヌクレオチドの長さである。
例示的なＫＣＮＱ４プロモーター（配列番号１１）
ＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＣＴＧＧＴＧＴＡＡＡＣＡＡＡＣＣＣＴＴＴＧＧＣＧＣＡＧＣＣＣＡＡＧＡＧＡＧＣＣＣＣＴＡＴＣＴＡＡＴＡＣＣＣＡＧＣＡＣＧＡＴＣＣＣＣＴＴＡＣＡＴＣＣＧＧＡＧＣＡＣＴＣＴＴＴＡＡＡＣＡＴＴＴＴＴＣＣＴＡＧＣＴＧＡＴＣＴＴＣＡＣＡＧＴＧＡＣＣＣＴＧＣＡＧＧＧＧＡＧＡＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＴＡＴＣＡＴＧＡＴＣＣＣＴＧＴＧＴＴＡＧＣＧＴＧＧＧＡＧＧＧＣＴＡＧＴＧＡＡＧＴＧＣＡＧＴＧＡＣＴＴＧＣＣＣＡＡＧＧＴＣＡＣＴＣＣＡＴＧＡＡＴＴＧＡＧＧＧＴＧＧＡＡＴＴＧＡＡＡＣＣＡＡＡＡＣＡＣＴＧＡＴＣＴＣＣＴＧＡＣＣＣＣＣＴＧＴＧＣＡＴＡＣＡＣＡＧＴＴＧＣＴＣＴＴＧＧＡＧＡＴＴＧＧＡＧＡＣＣＣＣＴＧＧＡＡＴＣＴＧＧＡＧＣＡＧＡＣＡＡＴＣＴＧＧＣＴＧＧＣＴＴＣＣＴＴＧＣＡＧＣＴＣＡＧＧＴＣＴＧＣＧＧＡＧＧＣＣＡＣＡＡＧＧＧＧＧＣＡＧＣＡＴＧＣＡＧＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＡＣＣＴＴＴＧＡＡＧＧＧＡＧＧＧＴＣＣＴＣＣＣＴＡＧＧＡＴＡＡＣＡＧＴＧＡＧＡＧＣＴＧＧＡＡＡＣＴＣＴＡＣＣＣＴＣＴＣＣＡＧＡＧＴＡＴＴＧＣＣＴＣＡＡＧＡＴＣＣＣＴＧＡＡＣＴＴＡＧＣＴＣＣＡＴＧＴＴＴＴＣＡＧＡＡＴＧＴＧＣＴＡＧＣＴＡＣＡＡＴＴＣＣＴＧＡＡＡＴＧＣＣＣＴＴＴＴＡＣＴＴＣＣＣＴＴＴＴＣＡＣＴＴＡＴＴＧＡＧＣＴＣＣＴＡＴＡＣＡＴＣＣＡＴＣＡＡＧＧＣＣＣＡＡＴＴＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＴＴＴＣＡＧＣＡＧＣＴＡＴＴＴＣＴＴＴＧＧＣＡＣＣＴＴＣＴＧＴＧＴＧＴＣＡＧＡＣＧＴＴＧＴＴＴＴＡＡＡＣＡＴＴＧＴＧＡＡＴＡＣＡＧＣＴＴＡＡＡＡＣＡＡＧＴＣＴＧＡＣＧＧＧＴＧＧＡＡＡＧＧＡＡＡＣＴＧＣＴＧＡＧＧＧＴＧＧＧＧＴＣＡＧＧＧＧＡＡＣＡＧＧＴＧＧＧＡＧＡＧＧＧＡＣＣＡＧＴＣＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＡＧＧＧＧＣＣＡＡＴＴＧＡＧＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＡＧＣＴＧＴＴＴＧＣＴＣＡＧＡＡＡＡＧＴＧＴＣＴＴＡＧＴＣＡＣＴＡＡＡＧＧＴＴＧＴＧＧＴＧＧＧＧＡＡＡＧＴＣＣＧＴＣＣＴＣＣＣＡＧＴＣＡＴＧＴＣＣＴＧＧＧＡＡＴＣＣＧＧＡＴＧＧＣＧＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＡＣＣＣＧＧＴＧＡＣＣＣＴＡＡＧＡＧＴＧＧＣＣＡＣＣＴＧＴＣＣＴＣＴＣＴＧＡＡＣＴＧＧＡＣＴＴＴＣＴＣＴＴＣＴＧＧＣＣＣＴＴＣＣＣＣＴＣＣＣＴＣＣＣＴＣＣＣＴＣＡＣＴＧＧＣＧＣＴＣＡＧＣＡＧＡＴＣＡＡＴＧＣＴＧＣＣＴＴＴＧＣＴＧＡＣＡＧＣＴＧＡＧＡＡＴＣＧＡＧＣＴＣＧＣＣＴＴＣＣＣＧＣＣＣＣＴＴＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＴＣＣＣＧＣＴＣＧＧＣＴＴＣＧＴＣＣＣＴＣＧＡＧＡＴＣＣＴＣＣＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＧＧＧＡＡＧＡＧＴＴＴＧＣＴＧＣＧＧＡＡＧＧＣＴＣＡＣＣＣＴＧＧＧＧＣＡＧＧＧＣＣＴＧＣＧＧＡＧＧＧＡＧＣＧＧＣＴＧＧＴＧＴＧＧＣＣＧＣＡＧＣＴＴＴＣＣＧＴＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＡＡＡＧＡＧＧＡＴＣＧＧＧＡＡＡＣＣＣＡＡＧＴＴＡＣＣＡＡＣＣＣＴＧＴＧＣＡＧＧＧＧＡＧＡＴＧＧＡＧＧＴＣＧＧＧＧＡＣＴＡＡＧＡＡＡＡＡＣＴＧＣＴＧＣＣＣＡＣＣＣＡＧＣＣＡＣＡＣＡＣＡＧＣＡＣＴＧＧＧＣＡＣＡＣＴＴＴＡＡＧＣＡＣＣＣＧＣＡＣＣＡＧＧＣＡＣＡＣＡＧＴＧＣＴＣＧＡＣＣＣＣＡＡＣＧＧＡＣＡＣＡＣＣＴＣＡＴＣＣＴＧＣＣＧＣＣＣＧＣＧＧＣＣＡＣＡＡＣＴＣＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＴＧＣＡＣＧＣＧＴＣＣＧＧＣＴＴＣＣＣＧＧＣＣＣＣＧＣＧＣＧＣＴＧＣＣＣＣＣＧＣＣＡＣＧＣＧＧＴＴＣＧＧＣＣＣＡＧＧＣＡＣＣＡＡＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＣＧＴＧＣＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＧＣＧＣＧＴＴＣＣＣＴＣＣＣＴＣＣＧＣＣＴＣＧＣＣＴＣＧＣＴＴＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＣＣＴＣＣＣＧＡＴＴＴＧＧＧＡＡＧＧＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＣＧＧＧＧＧＡＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＧＡＧＧＧＴ

【0179】

一部の態様では、内耳外有毛細胞選択的プロモーターは、ＬＢＨプロモーターである。一部の態様では、ＬＢＨプロモーターは、配列番号１２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する。一部の態様では、ＬＢＨプロモーターは、配列番号１２の核酸配列を有する。

【0180】

一部の態様では、ＬＢＨプロモーターは、５００～２０００、６００～１９００、７００～１８００、８００～１７００、９００～１６００、１０００～１５００、１１００～１４００、１１５０～１３００、または１２００～１２５０ヌクレオチドの長さである。一部の態様では、ＬＢＨプロモーターは、１２００～１２５０ヌクレオチドの長さである。
例示的なＬＢＨプロモーター（配列番号１２）
ＧＴＧＡＡＴＴＣＧＡＴＧＡＴＧＴＧＣＴＴＧＴＧＴＧＧＡＣＡＴＧＴＧＧＡＧＧＴＣＴＣＡＡＧＡＡＣＡＡＡＡＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＧＣＣＴＧＧＣＡＣＡＣＡＧＴＧＧＧＴＧＣＴＡＡＴＧＣＣＴＧＴＴＡＧＡＡＴＴＧＴＴＧＴＴＧＡＧＡＧＧＧＣＡＧＧＡＧＧＧＴＧＴＡＡＣＡＴＧＧＡＣＣＣＡＧＣＴＡＴＣＴＧＡＴＣＣＴＧＡＧＧＣＴＧＧＧＣＧＣＣＡＴＧＴＧＧＧＴＧＴＧＡＡＧＴＡＣＡＣＣＡＧＧＧＧＣＴＣＣＡＡＣＣＡＧＣＡＡＧＴＧＣＴＡＧＣＴＣＡＧＧＴＴＡＣＡＧＴＣＡＧＣＴＧＣＣＣＣＴＧＧＡＧＧＡＡＧＣＴＡＧＣＡＧＡＣＡＴＣＣＴＧＴＧＴＡＣＴＴＧＡＡＡＡＧＡＡＡＡＣＴＧＡＡＡＧＴＧＣＴＡＴＣＴＧＣＡＴＣＣＴＧＧＴＧＡＴＡＧＴＡＡＣＣＴＣＴＣＴＴＴＴＣＴＧＧＣＴＧＴＴＧＡＡＧＴＧＣＡＴＴＣＣＴＧＴＧＣＧＧＡＴＧＴＧＧＡＡＡＧＡＧＡＧＡＡＡＧＣＡＡＧＡＴＡＣＡＧＣＣＡＧＧＧＣＴＡＧＧＡＣＡＧＧＡＡＴＧＴＧＡＧＴＡＴＴＴＣＣＴＴＡＡＴＴＧＧＡＣＡＴＧＡＧＡＧＣＣＴＴＧＡＡＣＴＧＡＴＴＣＣＡＧＴＴＧＧＡＧＴＧＴＴＴＴＣＴＴＴＴＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＣＣＣＴＡＡＡＧＡＴＴＴＣＡＴＡＣＡＧＴＴＴＴＣＴＴＴＧＴＣＡＧＡＡＡＡＡＴＣＣＣＴＴＴＧＧＴＴＣＡＡＡＧＧＣＣＣＣＴＣＧＡＴＡＧＡＡＡＴＡＡＡＧＡＡＡＡＡＧＣＣＡＧＧＧＣＴＧＡＡＴＴＴＣＴＴＴＧＡＴＡＴＧＴＧＧＧＡＡＧＧＣＡＡＧＡＧＴＴＴＡＴＧＡＧＣＴＧＣＣＡＧＡＴＣＴＣＡＧＧＣＴＴＣＴＴＴＴＧＧＧＧＴＧＧＡＧＧＡＴＴＴＴＧＴＣＴＧＧＴＧＧＧＴＴＣＧＧＧＴＴＧＣＴＴＴＧＴＧＴＴＧＴＴＧＡＣＴＧＣＴＡＡＴＴＣＡＣＴＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＴＴＴＣＴＣＡＡＡＴＡＣＣＴＴＡＡＡＡＡＣＡＡＧＣＣＣＴＡＣＧＴＣＴＧＣＴＣＡＧＴＧＣＴＴＴＣＣＡＡＴＴＴＡＣＣＡＡＧＴＧＴＴＴＴＣＡＴＡＡＣＡＴＴＴＣＴＴＡＴＧＴＡＣＧＣＡＡＡＴＧＡＧＴＴＴＣＡＣＣＧＡＡＡＡＡＴＴＧＧＣＴＡＧＡＡＡＣＴＴＣＣＣＴＴＣＴＣＣＴＡＣＴＣＡＣＧＴＴＣＡＴＡＧＴＧＴＡＧＣＴＧＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＧＡＧＧＣＡＴＧＧＴＡＡＧＴＧＴＧＧＴＡＴＧＧＴＧＧＧＧＡＡＡＡＣＡＡＡＧＣＣＡＴＴＴＴＡＣＡＧＧＣＧＴＧＡＴＴＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＣＣＡＣＡＧＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＣＴＧＧＧＴＣＣＣＧＡＧＴＧＡＧＡＣＴＣＣＣＡＴＣＡＴＧＴＧＧＣＴＣＡＡＴＧＧＡＡＡＡＡＴＣＣＴＡＣＣＣＡＧＧＡＣＧＡＣＡＣＣＡＣＡＴＣＣＴＴＧＣＴＣＣＣＡＣＡＡＡＴＡＡＡＡＣＣＴＴＣＣＡＣＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＧＣＴＧＣＡＧＡＣＧＣＡＧＡＧＣＣＧＡＧＣＧＣＧＣＣＣＣＣＧＡＧＣＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＣＧＧＡＧＣＴＧＣＧＡＧＣＧＣＴＧＡＡＧＣＣＡＴＴＣＡＴＧＡＴＴＴＴＧＧＴＧＡＣＧＴＴＡＴＴＣＣＡＧＧＡＧＴＧＧＧＣＧＡＧＧＧＡＧＧＧＣＧＧＧＧＣＣＴＣＴＣＧＧＧＧＣＣＡＡＧＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＴＡＴＡＡＡＴＡＣＧＧＣＴＴＣＣＣＧＧＧＣＴＣＴＴＴＧＴＧＧＧ

【0181】

一部の態様では、内耳外有毛細胞選択的プロモーターは、ＳＴＲＣプロモーターである。一部の態様では、ＳＴＲＣプロモーターは、配列番号１３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する。一部の態様では、ＳＴＲＣプロモーターは、配列番号１３の核酸配列を有する。

【0182】

一部の態様では、ＳＴＲＣプロモーターは、１００～２１００、２００～２０００、３００～１９００、４００～１８００、５００～１７００、６００～１６００、７００～１５００、８００～１４００、９００～１３００、１１００～１２００、または１１００～１１５０ヌクレオチドの長さである。一部の態様では、ＳＴＲＣプロモーターは、１１００～１１５０ヌクレオチドの長さである。
例示的なＳＴＲＣプロモーター（配列番号１３）
ＣＡＣＴＧＣＣＡＴＣＴＣＡＡＣＡＴＧＴＧＧＴＴＴＣＴＡＧＧＴＴＧＣＣＴＣＡＡＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＡＴＴＧＴＴＧＧＡＧＧＣＴＣＡＴＴＴＧＣＴＡＧＣＴＣＴＴＡＡＡＴＴＣＴＴＴＧＧＴＣＡＡＣＣＡＣＡＧＴＣＣＡＴＴＧＡＡＣＡＧＡＡＣＴＡＡＴＣＡＣＣＴＧＡＣＴＧＣＡＡＧＡＧＡＴＣＴＧＧＧＡＡＡＴＧＴＧＡＧＡＡＡＣＡＣＣＴＡＧＡＴＡＴＣＴＡＧＴＡＡＧＣＡＡＴＡＡＡＴＡＴＴＴＣＡＧＴＴＡＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＣＣＡＡＡＡＡＡＡＧＡＧＡＡＡＡＡＴＡＡＴＴＧＴＡＣＴＴＴＡＣＡＡＡＧＧＧＡＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＴＣＣＴＧＴＧＧＧＡＧＴＴＴＴＧＧＧＧＡＧＴＧＡＧＧＡＴＧＴＴＴＣＡＧＡＧＴＴＣＴＣＡＡＣＴＣＣＴＧＴＧＧＣＴＡＴＣＣＡＴＴＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＡＧＧＡＣＡＴＡＴＧＡＴＴＡＡＴＴＴＣＴＴＧＴＴＣＴＧＧＡＣＣＴＴＴＧＴＡＡＴＴＴＡＡＡＧＴＣＴＧＡＡＴＣＣＴＴＡＧＣＧＧＣＡＡＧＡＧＡＡＴＴＧＣＴＴＡＡＴＣＡＡＴＧＧＣＴＴＡＣＡＡＣＡＧＣＡＧＡＡＣＧＴＧＧＡＣＴＧＣＣＡＧＧＡＡＡＡＴＴＴＣＣＡＴＣＣＴＧＡＧＴＴＡＡＧＡＡＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＴＴＴＡＴＴＡＴＡＡＧＡＧＧＧＴＴＧＴＴＡＣＡＧＡＡＴＧＡＡＧＧＧＣＡＧＡＡＡＴＴＣＡＧＡＡＧＧＡＴＴＡＣＡＧＧＡＴＧＧＧＣＴＧＧＡＡＣＣＡＣＡＡＡＧＣＡＣＴＧＴＣＴＧＣＴＴＴＴＴＡＧＡＣＴＡＧＧＴＧＴＧＧＴＡＴＣＣＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＡＡＧＧＧＡＡＴＡＴＴＧＧＴＡＡＡＡＴＴＡＴＴＴＧＴＧＡＣＣＴＧＧＧＴＴＡＡＧＴＣＡＴＴＣＣＡＴＴＴＣＴＣＴＧＧＧＣＴＴＣＡＡＴＴＣＣＣＣＴＧＴＣＴＡＴＡＡＡＡＴＧＴＴＴＧＡＧＧＧＡＧＡＧＡＡＴＧＧＧＧＡＡＧＧＧＴＴＣＴＡＧＧＧＡＡＡＧＡＡＧＧＡＣＡＧＡＡＴＡＡＡＡＧＴＴＴＧＧＧＴＡＴＡＴＧＡＡＴＴＡＣＴＡＴＴＴＡＧＡＧＴＴＧＧＴＡＴＡＡＡＧＴＧＡＡＧＧＣＣＴＴＴＧＧＧＧＡＧＡＴＡＴＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＡＣＣＡＧＡＴＴＡＴＴＴＴＧＡＡＴＧＡＡＡＴＣＴＣＴＴＴＣＴＣＴＧＴＴＣＣＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＣＴＧＴＧＴＧＴＡＧＧＧＡＧＡＡＣＡＴＴＴＧＡＡＴＧＧＣＣＴＡＡＴＧＡＧＣＡＡＡＴＣＡＣＡＴＴＴＣＴＣＴＧＧＧＴＣＴＧＴＴＴＣＣＴＴＡＴＣＣＡＴＡＡＧＴＴＣＴＧＣＡＴＣＡＣＴＧＧＣＴＣＣＴＡＡＣＴＣＡＡＧＣＡＡＴＣＴＣＣＴＴＧＧＧＴＴＴＣＴＣＴＧＡＧＧＧＧＣＣＣＣＴＧＧＧＡＴＣＣＣＣＴＡＴＣＡＴＴＡＧＴＣＣＣＴＣＴＣＡＣＡＧＡＡＧＣＡＴＡＣＣＣＴＴＣＴＣＣＡＧＡＧＣＴＡＡＡＧＧＡＴＣＡＧＡＴＡＴＴＣＡＧＣＧＧＣＴＣＡＧＧＴＡＡＣＡＡＡＣＣＴＧＣＴＧＴＣＡＧＧＴＴＡＣＡＣＡＴＡＴＴＧＴＴＴＣＣＴＧＡＡＡＧＡＣＣＡＣＡＣＴＡＣＡＧＴＧＴＣＡＧＴＧＧＡＧＣＣＴＣＡＧＧＴＴＧＣＣＴＧＣＡＧＴ

【0183】

一部の態様では、内耳外有毛細胞選択的プロモーターは、ＴＵＢＡ８プロモーターである。一部の態様では、ＴＵＢＡ８プロモーターは、配列番号１４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する。一部の態様では、ＴＵＢＡ８プロモーターは、配列番号１４の核酸配列を有する。

【0184】

一部の態様では、ＴＵＢＡ８プロモーターは、１０００～２６００、１１００～２５００、１２００～２４００、１３００～２３００、１４００～２２００、１５００～２１００、１６００～２０００、１７００～１９００、１８００～１９００、または１８００～１８５０ヌクレオチドの長さである。一部の態様では、ＴＵＢＡ８プロモーターは、１８００～１８５０ヌクレオチドの長さである。
例示的なＴＵＢＡ８プロモーター（配列番号１４）
ＧＡＡＧＡＣＡＴＡＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＡＣＣＣＡＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＣＧＴＧＧＴＣＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＣＧＴＧＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＡＡＧＧＡＣＡＴＧＧＴＴＣＴＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＴＧＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＡＴＡＣＧＴＡＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＴＴＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＴＧＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＡＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＴＧＧＴＣＴＧＡＡＧＡＣＧＴＡＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＧＧＴＴＴＣＡＧＴＣＴＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＴＧＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＴＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＧＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＣＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＣＡＴＧＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＧＧＴＴＴＣＡＧＴＣＴＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＧＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＣＧＴＡＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＴＧＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＧＧＴＴＴＣＡＧＴＣＴＧＴＣＴＧＡＡＧＣＴＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＧＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＡＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＣＧＴＧＧＴＴＴＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＡＡＧＧＣＣＴＧＡＧＡＡＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＣＴＧＧＴＧＡＡＡＧＴＴＣＴＡＧＴＧＣＡＡＧＧＧＣＡＧＡＡＧＡＣＣＡＡＴＧＴＣＣＴＡＣＣＴＡＧＣＴＣＡＡＣＡＧＴＣＡＧＧＣＡＧＧＣＡＧＡＡＧＴＴＣＣＣＴＧＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＴＴＴＴＧＴＴＣＴＡＴＴＣＴＧＴＴＣＴＴＣＡＧＴＴＧＧＴＴＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＣＣＴＧＣＡＣＡＴＴＡＡＧＧＡＴＡＧＡＣＡＡＡＡＡＴＴＣＡＡＣＧＣＡＴＧＣＴＴＴＡＣＴＡＡＧＴＡＣＣＧＴＴＴＧＴＡＴＣＡＧＴＧＧＧＴＡＡＡＧＣＡＣＴＧＴＧＴＴＴＧＧＴＡＣＴＣＴＣＴＣＡＡＡＴＧＣＡＡＡＧＡＴＧＡＴＴＡＣＧＡＣＡＣＡＴＧＴＡＣＴＡＴＣＧＴＴＴＡＴＧＡＡＴＧＧＧＴＧＧＣＣＡＡＣＡＧＡＡＣＡＧＡＴＴＧＣＣＧＣＡＴＡＧＧＴＡＡＧＣＡＧＡＡＡＴＣＴＧＣＴＣＴＣＡＴＴＣＴＣＴＡＴＴＧＧＣＣＡＣＡＡＧＣＡＧＧＣＡＴＧＴＣＴＴＡＧＧＡＧＣＡＧＡＡＧＧＧＴＡＧＧＡＡＧＡＴＣＴＣＴＡＡＣＴＧＴＧＣＴＴＧＧＡＡＡＣＴＴＧＧＧＧＡＧＴＴＡＣＣＡＣＧＴＣＴＧＧＣＴＡＡＡＧＴＧＧＴＡＴＴＧＴＣＴＴＡＡＧＧＡＡＡＡＣＣＴＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＧＧＣＡＧＡＧＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＡＴＧＡＧＴＴＣＴＧＧＡＴＴＡＣＡＴＡＧＧＡＧＡＴＧＴＧＡＣＴＴＧＧＡＣＡＣＧＴＴＴＧＧＧＧＣＴＴＡＡＡＡＧＴＡＧＧＡＡＧＧＧＡＴＣＡＡＧＧＧＧＧＧＡＧＡＴＴＴＧＡＡＡＡＴＣＣＣＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＧＡＧＧＴＡＴＣＣＧＧＧＧＡＧＡＧＧＴＧＧＧＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＣＴＧＣＡＧＣＴＴＧＣＣＡＡＧＣＡＣＡＣＡＣＧＧＣＣＣＴＡＧＧＧＣＧＣＣＣＡＧＣＴＧＡＧＡＣＧＧＣＡＣＣＴＴＧＧＣＡＣＣＣＧＧＧＣＣＣＧＣＴＧＣＡＧＣＣＣＧＣＴＣＣＧＧＴＣＡＧＣＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＴＣＡＧＧＡＧＣＣＴＴＴＣＣＡＧＣＧＧＧＴＣＧＧＡＧＧＡＧＡＡＣＧＧＡＡＧＴＴＴＧＧＧＧＡＧＡＣＣＣＧＣＧＣＧＡＴＴＣＧＣＣＴＧＧＣＴＧＣＡＴＴＴＴＡＣＡＴＴＴＣＴＴＴＣＴＣＣＧＧＣＡＧＣＴＧＧＧＧＴＣＡＣＧＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＴＣＧＣＣＧＧＣＧＧＴＧＴＴＧＧＡＡＣＧＴＧＧＡＣＡＣＧＴＧＣＧＣＴＴＴＧＧＴＡＡＴＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＣＣＧＣＧＧＧＣＧＣＡＧＴＣＣＣＣＧＣＴＧＣＧＡＧＣＧＣＣＣＣＣＧＧＣＴＧＣＴＧＡＧＧＣＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＴＴ

【表2】

【0185】

エンハンサー
一部の態様では、構築物は、エンハンサー配列を含み得る。一部の態様では、該構築物は、エンハンサー配列を含まない。「エンハンサー」という用語は、目的のタンパク質（例えば、ポリペプチド）をコードする核酸の転写レベルを増加させることができるヌクレオチド配列を指す。エンハンサー配列（一般に５０～１５００ｂｐの長さ）は一般に、転写関連タンパク質（例えば、転写因子）に追加の結合部位を提供することによって転写レベルを増加させる。一部の態様では、エンハンサー配列は、イントロン配列内に見出される。プロモーター配列とは異なり、エンハンサー配列は、転写開始部位から（例えば、プロモーターと比較して）はるかに遠く離れて作用することができる。エンハンサーの非限定的な例としては、ＲＳＶエンハンサー、ＣＭＶエンハンサー、及び／またはＳＶ４０エンハンサーが挙げられる。一部の態様では、構築物は、配列番号１８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するＣＭＶエンハンサーを含む。一部の態様では、ＣＭＶエンハンサーは、配列番号１８の核酸配列を含む。
例示的なＣＭＶエンハンサー（配列番号１８）
ＧＡＣＡＴＴＧＡＴＴＡＴＴＧＡＣＴＡＧＴＴＡＴＴＡＡＴＡＧＴＡＡＴＣＡＡＴＴＡＣＧＧＧＧＴＣＡＴＴＡＧＴＴＣＡＴＡＧＣＣＣＡＴＡＴＡＴＧＧＡＧＴＴＣＣＧＣＧＴＴＡＣＡＴＡＡＣＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＴＧＡＣＣＧＣＣＣＡＡＣＧＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＡＡＴＧＡＣＧＴＡＴＧＴＴＣＣＣＡＴＡＧＴＡＡＣＧＣＣＡＡＴＡＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＧＧＴＧＧＡＣＴＡＴＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＣＴＧＣＣＣＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＡＡＧＴＧＴＡＴＣＡＴＡＴＧＣＣＡＡＧＴＡＣＧＣＣＣＣＣＴＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＡＴＴＡＴＧＣＣＣＡＧＴＡＣＡＴＧＡＣＣＴＴＡＴＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＴＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＴＡＣＧＴＡＴＴＡＧＴＣＡＴＣＧＣＴＡＴＴＡＣＣＡＴＧ

【0186】

隣接する非翻訳領域、５’ＵＴＲ及び３’ＵＴＲ
一部の態様では、本明細書に記載の構築物のうちのいずれかは、５’ＵＴＲまたは３’ＵＴＲ等の非翻訳領域（ＵＴＲ）を含み得る。遺伝子のＵＴＲは、転写されるが、翻訳はされない。５’ＵＴＲは、転写開始部位で開始し、開始コドンまで継続するが、開始コドンは含まない。３’ＵＴＲは、終止コドンの直後から開始し、転写終結シグナルまで継続する。ＵＴＲの調節特徴及び／または制御特徴は、ポリペプチドの発現を強化または他の様態で調節するために、本明細書に記載される構築物、組成物、キット、または方法のうちのいずれにも組み込むことができる。

【0187】

天然の５’ＵＴＲは、翻訳開始において役割を果たす配列を含む。一部の態様では、５’ＵＴＲは、リボソームが多くの遺伝子の翻訳を開始するプロセスに関与することが一般的に知られている、コザック配列のような配列を含み得る。コザック配列は、コンセンサス配列ＣＣＲ（Ａ／Ｇ）ＣＣＡＵＧＧを有し、ここで、Ｒは、開始コドン（ＡＵＧ）の３塩基上流のプリン（ＡまたはＧ）であり、開始コドンの後には別の「Ｇ」が続く。５’ＵＴＲはまた、伸長因子の結合に関与する二次構造を形成することが知られている。

【0188】

一部の態様では、５’ＵＴＲが、本明細書に記載される構築物のうちのいずれかに含まれる。以下の遺伝子、すなわち、アルブミン、血清アミロイドＡ、アポリポタンパク質Ａ／Ｂ／Ｅ、トランスフェリン、アルファフェトプロテイン、エリスロポエチン、及び第ＶＩＩＩ因子からの５’ＵＴＲを含めた、５’ＵＴＲの非限定的な例を使用して、ｍＲＮＡ等の核酸分子の発現を強化することができる。

【0189】

一部の態様では、蝸牛内の細胞によって転写されるｍＲＮＡからの５’ＵＴＲが、本明細書に記載の構築物、組成物、キット、及び方法のうちのいずれかに含まれ得る。一部の態様では、５’ＵＴＲは、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの５’ＵＴＲに由来する。一部の態様では、５’ＵＴＲは、内在性ＫＣＮＱ４ ５’ＵＴＲに由来する。一部の態様では、５’ＵＴＲは、配列番号１９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む。一部の態様では、５’ＵＴＲは、配列番号１９の核酸配列を含む。

【0190】

３’ＵＴＲは、目的の遺伝子の終止コドンのすぐ３’側に見出される。一部の態様では、蝸牛内の細胞によって転写されるｍＲＮＡからの３’ＵＴＲが、本明細書に記載の構築物、組成物、キット、及び方法のうちのいずれかに含まれ得る。一部の態様では、

【0191】

一部の態様では、３’ＵＴＲは、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの３’ＵＴＲに由来する。一部の態様では、３’ＵＴＲは、内在性ＫＣＮＱ４ ３’ＵＴＲに由来する。一部の態様では、ＫＣＮＱ４ ３’ＵＴＲは、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む。一部の態様では、ＫＣＮＱ４ ３’ＵＴＲは、配列番号４５の核酸配列を含む。

【0192】

一部の態様では、３’ＵＴＲは、配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む。一部の態様では、３’ＵＴＲは、配列番号４５の核酸配列を含む。

【0193】

３’ＵＴＲは、それらの中に埋め込まれた一続きのアデノシン及びウリジン（ＲＮＡ形態で）またはチミジン（ＤＮＡ形態で）を有することが知られている。これらのＡＵリッチシグネチャは、高い回転率を有する遺伝子において特に広く見られる。それらの配列特徴及び機能的特性に基づいて、ＡＵリッチ要素（ＡＲＥ）は、下記の３つの部類に分離することができる（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１５：５７７７－５７８８，１９９５、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１５：２０１０－２０１８，１９９５（同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される））：クラスＩ ＡＲＥは、Ｕリッチ領域内にＡＵＵＵＡモチーフのいくつかの分散したコピーを含有する。例えば、ｃ－Ｍｙｃ及びＭｙｏＤ ｍＲＮＡは、クラスＩ ＡＲＥを含有する。クラスＩＩ ＡＲＥは、２つ以上の重複するＵＵＡＵＵＵＡ（Ｕ／Ａ）（Ｕ／Ａ）九量体を持つ。ＧＭ－ＣＳＦ及びＴＮＦ－アルファｍＲＮＡは、クラスＩＩ ＡＲＥを含有する例である。クラスＩＩＩ ＡＲＥは、あまりよく定義されていない。これらのＵリッチ領域は、ＡＵＵＵＡモチーフを含有せず、このクラスの２つのよく研究された例は、ｃ－Ｊｕｎ及びミオゲニンｍＲＮＡである。

【0194】

ＡＲＥに結合するほとんどのタンパク質は、メッセンジャーを不安定にすることが知られているが、一方で、ＥＬＡＶファミリーのメンバー、とりわけＨｕＲは、ｍＲＮＡの安定性を増加させることが実証された。ＨｕＲは、これら３つのクラス全てのＡＲＥに結合する。ＨｕＲ特異的結合部位を核酸分子の３’ＵＴＲに導入操作することにより、ＨｕＲ結合、ひいてはインビボでのメッセージの安定化がもたらされよう。

【0195】

一部の態様では、３’ＵＴＲ ＡＲＥの導入、除去、または修飾を使用して、ポリペプチドをコードするｍＲＮＡの安定性を調節することができる。他の態様では、ＡＲＥを除去するか、または変異させて、ポリペプチドの細胞内安定性を増加させ、ひいてはその翻訳及び生産を増加させることができる。

【0196】

他の態様では、非ＡＲＥ配列が５’または３’ＵＴＲに組み込まれてもよい。一部の態様では、イントロンまたはイントロン配列の一部分が、本明細書で提供される構築物、組成物、キット、及び方法のうちのいずれかにおいて、該ポリヌクレオチドの隣接領域に組み込まれてもよい。イントロン配列の組み込みは、ｍＲＮＡレベルと同時に、タンパク質産生を増加させ得る。
例示的な５’ＵＴＲ配列（配列番号１９）
ＣＧＣＣＧＧＴＧＧＣＡＧＧＴＧＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＧＣＡＴＧＧＡＧＣＧＣＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＧＡＧＴＣＧＧＡＡＡＧＡＧＣＡＧＣＣＣＣＡＧＴＣＧＣＣＧＧＧＧＡＡＧＣＧＧＧＡＧＧＴＣＡＧＴＧＣＧＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＣＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＧＡＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＧＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＣＣＧＧＣＣＣＣＴＡＧＣＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＧＣＣＣＣＴＣＴＧＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＣＧＡＧＣＣＡＴＧＣＧＴＣＴＣＴＧＡＧＣＧＣＣＣＣＧＡＧＣＧＣＧＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＧＧＧＣＣＣＣＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＣＧＣＣＣ
例示的な３’ＵＴＲ配列（配列番号４５）
ＧＧＧＡＣＴＴＣＴＣＡＧＡＧＧＣＡＧＧＧＣＡＧＣＡＣＡＣＧＧＣＣＡＧＣＣＣＣＧＣＧＧＣＣＴＧＧＣＧＣＴＣＣＧＡＣＴＧＣＣＣＴＣＴＧＡＧＧＣＣＴＣＣＧＧＡＣＴＣＣＴＣＴＣＧＴＡＣＴＴＧＡＡＣＴＣＡＣＴＣＣＣＴＣＡＣＧＧＧＧＡＧＡＧＡＧＡＣＣＡＣＡＣＧＣＡＧＴＡＴＴＧＡＧＣＴＧＣＣＴＧＡＧＴＧＧＧＣＧＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＴＧＴＧＧＧＴＧＣＣＡＧＣＧＣＣＣＣＴＴＣＣＣＣＡＣＣＴＣＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＡＴＧＣＣＡＧＧＴＣＧＣＡＣＡＧＡＧＧＧＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＧＧＣＣＧＴＣＣＣＧＣＧＧＣＣＴＣＴＧＧＧＣＣＣＣＣＣＡＧＴＧＣＣＣＴＧＣＣＣＡＣＴＣＣＡＴＣＡＡＧＧＣＣＣＴＡＴＧＴＧＧＣＣＣＡＣＣＴＧＧＣＡＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＣＣＣＧＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＣＧＧＧＣＧＣＴＧＧＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＣＣＴＧＡＣＣＣＡＧＣＴＴＣＣＡＧＣＴＡＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＧＧＴＣＴＣＴＧＧＣＣＣＡＣＣＣＴＴＣＧＧＡＣＡＣＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＧＣＣＡＡＧＴＣＣＣＣＧＣＣＣＣＡＣＴＴＧＧＧＧＧＴＧＧＧＣＣＡＡＧＧＴＧＣＣＣＣＣＡＣＡＧＧＴＡＣＣＣＡＣＡＡＡＧＣＡＣＡＧＧＡＣＣＣＴＧＣＣＡＣＡＡＧＧＣＡＧＧＴＧＧＡＣＡＣＣＡＴＡＴＡＴＧＣＡＡＡＣＣＡＴＧＴＴＡＡＡＴＡＴＧＣＡＡＣＴＴＴＧＧＧＧＡＣＣＣＣＣＡＴＧＧＧＧＴＣＴＣＴＣＴＧＴＣＣＣＴＣＣＣＣＣＡＴＴＧＧＧＡＧＣＴＧＧＧＣＣＣＣＣＡＧＣＡＧＴＡＧＣＴＧＧＴＣＴＣＡＧＧＣＴＧＣＴＴＧＧＣＣＡＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＡＴＴＣＴＴＴＧＧＣＴＴＡＴＣＡＣＴＣＣＴＴＣＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＡＴＧＧＧＧＣＣＴＧＴＴＴＣＴＣＣＣＣＴＧＣＣＣＴＣＴＣＣＴＡＡＧＧＧＣＡＡＴＧＣＣＴＧＧＧＣＣＴＴＴＣＴＴＣＣＣＡＴＴＴＧＣＡＡＧＴＧＴＣＡＧＣＴＣＣＣＡＧＧＧＧＣＴＣＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＣＴＧＧＧＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＣＴＣＣＴＴＧＧＣＣＣＴＣＣＡＧＡＣＡＣＣＡＣＴＣＡＴＡＧＴＣＡＧＣＡＣＡＧＧＴＴＴＣＴＧＴＡＴＣＣＴＣＣＣＣＡＡＡＡＣＴＣＣＣＡＧＡＣＡＧＴＧＣＴＴＣＧＴＧＧＡＣＧＡＴＣＧＣＡＣＡＡＡＣＡＴＡＧＣＣＴＴＴＴＡＧＴＴＴＣＴＣＣＡＧＡＣＡＧＧＡＡＧＡＡＡＧＣＣＴＣＴＣＡＣＡＣＴＴＡＡＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＡＣＧＴＧＡＣＡＣＡＣＴＴＧＧＡＧＡＣＡＴＧＡＧＴＧＣＡＧＡＧＣＣＡＣＴＣＡＧＣＣＧＣＴＣＣＴＧＧＧＣＣＴＣＴＧＣＡＧＣＡＧＡＴＧＣＣＡＧＴＧＧＡＣＴＧＧＣＣＴＴＧＣＡＧＧＧＴＧＡＣＧＡＣＣＡＣＴＡＡＧＡＧＧＡＡＧＡＣＣＣＣＣＡＡＣＴＣＣＡＴＣＴＧＡＧＣＡＧＧＡＧＡＡＧＧＡＧＣＴＴＴＧＡＡＧＴＡＡＣＣＣＧＡＧＡＧＣＴＣＴＣＣＡＧＧＣＣＣＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＴＴＡＣＣＣＧＣＴＣＣＣＣＴＴＣＴＴＣＡＡＧＡＡＧＡＴＣＴＣＣＴＣＣＴＣＴＣＴＧＧＴＣＣＡＧＧＡＧＣＣＣＴＡＡＣＣＣＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＣＣＴＧＴＣＣＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＧＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＣＣＡＣＡＧＣＡＣＡＡＣＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＣＣＴＧＡＣＡＣＣＡＣＴＧＧＡＧＡＧＡＣＣＣＣＡＧＧＣＣＣＡＣＴＴＣＴＡＧＣＣＡＧＧＣＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＣＴＡＧＴＣＡＣＴＣＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＡＡＴＡＡＧＡＡＴＧＣＡＴＧＴＡＡＴＡＧＣＴＡＴＡＣＣＡＡＣＣＧＣＧＣＡＴＣＣＧＧＣＴＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＴＣＴＣＣＣＣＴＣＣＣＴＣＣＡＣＡＣＣＣＣＡＣＴＴＣＴＴＣＡＣＴＴＣＡＡＴＴＧＧＣＡＧＣＧＣＣＡＣＡＴＣＣＡＧＧＣＧＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＴＣＡＣＴＣＣＡＧＧＡＡＣＡＣＴＴＴＣＴＴＡＴＣＣＣＣＡＣＣＣＣＴＴＴＧＣＴＣＣＴＣＴＴＣＴＧＣＡＡＡＧＣＣＡＡＴＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＧＡＡＧＧＴＧＡＧＧＧＧＴＡＧＴＧＧＡＣＣＡＡＴＧＧＣＡＡＣＣＣＴＣＴＧＴＧＧＧＡＡＣＡＡＧＧＧＧＣＣＧＡＧＧＣＣＡＣＧＣＴＧＣＣＴＧＣＡＴＣＴＣＧＴＧＣＴＧＧＧＧＡＣＣＴＧＣＡＴＧＣＧＣＣＡＧＣＡＣＣＡＧＧＧＣＴＴＧＧＡＣＴＧＧＡＴＣＴＴＡＣＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＧＴＧＣＣＣＡＧＣＣＴＣＴＧＣＣＣＣＡＡＣＡＴＧＣＣＣＴＣＴＧＣＡＴＧＴＧＡＣＣＧＴＣＡＴＧＣＣＣＴＧＧＡＴＧＧＡＧＣＣＡＣＴＣＣＴＧＧＣＴＣＡＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＡＣＴＧＣＡＣＴＧＴＣＣＣＣＡＧＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＣＴＣＣＡＣＣＣＡＣＴＣＡＧＡＧＡＣＡＧＣＴＧＴＧＧＡＧＡＧＧＧＣＣＡＧＧＡＧＡＡＴＧＧＧＡＴＴＡＣＣＣＴＡＴＧＡＣＣＡＡＧＧＡＧＡＣＡＴＧＧＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＴＣＣＴＴＣＣＴＴＣＣＡＣＧＡＴＣＧＡＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＴＣＡＡＣＴＣＧＧＴＴＣＴＣＧＧＡＴＡＴＧＣＡＡＧＴＡＣＣＴＣＡＣＴＴＴＧＴＴＡＡＣＴＴＡＴＴＡＡＣＴＴＡＴＴＧＧＴＴＴＣＡＴＴＡＡＡＧＴＴＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡ

【0197】

ポリアデニル化配列
一部の態様では、本明細書で提供される構築物は、ポリアデニル化（ポリ（Ａ））シグナル配列を含み得る。真核生物のほとんどの新生ｍＲＮＡは、それらの３’末端に、ポリ（Ａ）シグナル配列によって駆動される一次転写産物の切断及び共役したポリアデニル化反応を含む複合プロセス中に付加される、ポリ（Ａ）テールを持つ（例えば、Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １０８：５０１－５１２，２００２を参照されたい（同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される））。ポリ（Ａ）テールは、ｍＲＮＡ安定性及び移行性を付与する（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｂｙ Ｂ．Ａｌｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９９４（同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される））。一部の態様では、ポリ（Ａ）シグナル配列は、コード配列の３’側に位置付けられる。

【0198】

本明細書で使用されるとき、「ポリアデニル化」とは、メッセンジャーＲＮＡ分子への、ポリアデニリル（ｐｏｌｙａｄｅｎｙｌｙｌ）部分、またはその修飾バリアントの共有結合を指す。真核生物において、ほとんどのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）分子は、３’末端にてポリアデニル化される。３’ポリ（Ａ）テールは、酵素であるポリアデニル酸ポリメラーゼの作用によりプレｍＲＮＡに付加される、アデニンヌクレオチドの長い連なり（例えば、５０、６０、７０、１００、２００、５００、１０００、２０００、３０００、４０００、または５０００）である。一部の態様では、ポリ（Ａ）テールは、特定の配列、例えば、ポリアデニル化（またはポリ（Ａ））シグナルを含有する転写産物に付加される。ポリ（Ａ）テール及び会合したタンパク質は、ｍＲＮＡをエキソヌクレアーゼによる分解から保護するのを助ける。ポリアデニル化はまた、転写終結、ｍＲＮＡの核外への搬出、及び翻訳においても役割を果たす。ポリアデニル化シグナルは典型的には、ＤＮＡのＲＮＡへの転写直後に核内で生じるが、より後で細胞質においても生じ得る。転写が終結した後、ｍＲＮＡ鎖は、ＲＮＡポリメラーゼに関連するエンドヌクレアーゼ複合体の作用により切断される。切断部位は通常、切断部位の近くにある塩基配列ＡＡＵＡＡＡの存在を特徴とする。ｍＲＮＡが切断された後、アデノシン残基が切断部位の空いている３’末端に付加される。

【0199】

本明細書で使用されるとき、「ポリ（Ａ）シグナル配列」または「ポリアデニル化シグナル配列」とは、ｍＲＮＡのエンドヌクレアーゼ切断及び切断されたｍＲＮＡの３’末端への一連のアデノシンの付加を誘発する配列である。

【0200】

使用され得るいくつかのポリ（Ａ）シグナル配列が存在し、これには、ウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）（Ｗｏｙｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳ．Ａ．８１（１３）：３９４４－３９４８，１９８４、米国特許第５，１２２，４５８号（同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される））、マウス－β－グロビン、マウス－α－グロビン（Ｏｒｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ ４（２）：４５３－４５６，１９８５、Ｔｈｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ７１（２）：３１３－３１９，１９８８（同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される））、ヒトコラーゲン、ポリオーマウイルス（Ｂａｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１５（９）：４７８３－４７９０，１９９５（同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される））、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ ＴＫ）、ＩｇＧ重鎖遺伝子ポリアデニル化シグナル（ＵＳ２００６／００４０３５４（同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される））、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）（Ｓｚｙｍａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｙ １５（７）：１３４０－１３４７，２００７（同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される））、ＳＶ４０後期及び初期ポリ（Ａ）部位等のＳＶ４０ポリ（Ａ）部位を含む群（Ｓｃｈｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２（１２）：５３８６－５３９３，１９９２（同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される））に由来するものが含まれる。

【0201】

ポリ（Ａ）シグナル配列は、ＡＡＴＡＡＡであり得る。ＡＡＴＡＡＡ配列は、ＡＴＴＡＡＡ、ＡＧＴＡＡＡ、ＣＡＴＡＡＡ、ＴＡＴＡＡＡ、ＧＡＴＡＡＡ、ＡＣＴＡＡＡ、ＡＡＴＡＴＡ、ＡＡＧＡＡＡ、ＡＡＴＡＡＴ、ＡＡＡＡＡＡ、ＡＡＴＧＡＡ、ＡＡＴＣＡＡ、ＡＡＣＡＡＡ、ＡＡＴＣＡＡ、ＡＡＴＡＡＣ、ＡＡＴＡＧＡ、ＡＡＴＴＡＡ、またはＡＡＴＡＡＧを含めた、ＡＡＴＡＡＡに対して相同性を有し、かつポリアデニル化をシグナル伝達することができる他のヘキサヌクレオチド配列と置換されてもよい（例えば、ＷＯ０６／１２４１４を参照されたく、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される）。

【0202】

一部の態様では、ポリ（Ａ）シグナル配列は、合成ポリアデニル化部位であり得る（例えば、Ｌｅｖｉｔｔ ｅｌ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．３（７）：１０１９－１０２５，１９８９（同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される）に基づく、ＰｒｏｍｅｇａのｐＣｌ－ｎｅｏ発現構築物を参照されたい）。一部の態様では、ポリ（Ａ）シグナル配列は、ＳＶ４０ポリ（Ａ）部位を含むか、またはそれからなる。一部の態様では、ポリ（Ａ）シグナル配列は、ｂＧＨｐＡを含むか、またはそれからなる。一部の態様では、ポリ（Ａ）シグナル配列は、配列番号２２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む。一部の態様では、ポリ（Ａ）シグナル配列は、配列番号２２の核酸配列を含む。一部の態様では、ポリ（Ａ）シグナル配列は、配列番号４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む。一部の態様では、ポリ（Ａ）シグナル配列は、配列番号４８の核酸配列を含む。
例示的なｂＧＨポリ（Ａ）シグナル配列（配列番号２２）
ＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＴＡＧＴＴＧＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＧＴＴＧＴＴＴＧＣＣＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＣＣＡＣＴＣＣＣＡＣＴＧＴＣＣＴＴＴＣＣＴＡＡＴＡＡＡＡＴＧＡＧＧＡＡＡＴＴＧＣＡＴＣＧＣＡＴＴＧＴＣＴＧＡＧＴＡＧＧＴＧＴＣＡＴＴＣＴＡＴＴＣＴＧＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＴＧＧＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＣＡＡＴＡＧＣＡＧＧＣＡＴＧＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＧＧＴＧＧＧＣＴＣＴＡＴＧ
例示的なＳＶ４０ポリ（Ａ）シグナル配列（配列番号４８）
ＡＡＣＴＴＧＴＴＴＡＴＴＧＣＡＧＣＴＴＡＴＡＡＴＧＧＴＴＡＣＡＡＡＴＡＡＡＧＣＡＡＴＡＧＣＡＴＣＡＣＡＡＡＴＴＴＣＡＣＡＡＡＴＡＡＡＧＣＡＴＴＴＴＴＴＴＣＡＣＴＧＣＡＴＴＣＴＡＧＴＴＧＴＧＧＴＴＴＧＴＣＣＡＡＡＣＴＣＡＴＣＡＡＴＧＴＡＴＣＴＴＡ

【0203】

追加の配列
一部の態様では、本開示の構築物は、１つまたは複数のフィラー配列（ｆｉｌｌｅｒ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を含んでもよい。一部の態様では、フィラー配列は、構築物の発現を変化させる調節要素として機能し得る。一部のかかる態様では、フィラー配列は、対象への投与のための製造前に十分に除去されない場合がある。一部の態様では、フィラー配列は、リンカー配列として、調節領域として、または安定化領域としての役割を含めた、機能的役割を有してもよい。当業者には理解されようが、フィラー配列は、それらの所望の機能を保持しつつも、一次配列が顕著に異なり得る。

【0204】

一部の態様では、本開示の構築物は、１つまたは複数のクローニング部位を含んでもよい。一部のかかる態様では、クローニング部位は、対象への投与のための製造前に十分に除去されない場合がある。一部の態様では、クローニング部位は、リンカー配列として、コザック部位の部分、または終止コドンをコードする部位としての役割を含めた、機能的役割を有してもよい。当業者には理解されようが、クローニング部位は、それらの所望の機能を保持しつつも、一次配列が顕著に異なり得る。一部の態様では、構築物は、５ヌクレオチド未満の長さである追加のクローニング部位を含有してもよい。

【0205】

レポーターポリペプチド、配列、または要素
一部の態様では、本明細書で提供される構築物は任意選択で、レポーターポリペプチド及び／またはタンパク質をコードする配列（「レポーター配列」）を含み得る。レポーター配列の非限定的な例としては、ベータ－ラクタマーゼ、ベータ－ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）、アルカリホスファターゼ、チミジンキナーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、赤色蛍光タンパク質、ｍＣｈｅｒｒｙ蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）、及びルシフェラーゼをコードするＤＮＡ配列が挙げられる。レポーター配列の追加の例は、当該技術分野で既知である。レポーターポリペプチドの非限定的な例としては、ベータ－ラクタマーゼ、ベータ－ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）、アルカリホスファターゼ、チミジンキナーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、赤色蛍光タンパク質、ｍＣｈｅｒｒｙ蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）、及びルシフェラーゼが挙げられる。レポーター配列の追加の例は、当該技術分野で既知である。

【0206】

レポーター配列の発現を駆動する制御要素に関連付けられた際、レポーター配列は、酵素、Ｘ線撮影、比色、蛍光、または他の分光撮影アッセイ；蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）アッセイ；免疫学的アッセイ（例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、及び免疫組織化学法）を含めた従来の手段によって検出可能なシグナルを提供することができる。

【0207】

一部の態様では、レポーター配列は、ＬａｃＺ遺伝子であり、哺乳類細胞（例えば、蝸牛有毛細胞）における、ＬａｃＺ遺伝子を運搬する構築物の存在が、ベータ－ガラクトシダーゼ活性に関するアッセイによって検出される。レポーターが蛍光タンパク質（例えば、緑色蛍光タンパク質）またはルシフェラーゼである場合、哺乳類細胞（例えば、蝸牛有毛細胞）における、蛍光タンパク質またはルシフェラーゼを運搬する構築物の存在が、蛍光技法（例えば、蛍光顕微鏡法またはＦＡＣＳ）により、またはルミノメーター（例えば、分光光度計またはＩＶＩＳ撮像装置）における光生成により測定されてもよい。一部の態様では、レポーター配列を使用して、本明細書に記載の構築物のうちのいずれかの組織特異的標的化能力ならびに組織特異的プロモーター調節活性及び／または制御活性を検証することができる。

【0208】

一部の態様では、レポーターポリペプチドは、ＦＬＡＧタグ（例えば、３×ＦＬＡＧタグ）であり、哺乳類細胞（例えば、内耳細胞、例えば、外有毛細胞）における、ＦＬＡＧタグを運搬する構築物の存在が、タンパク質結合または検出アッセイ（例えば、ウェスタンブロット、免疫組織化学法、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、質量分析法）によって検出される。例示的な３×ＦＬＡＧタグ配列が、配列番号２１及び３９として提供される。
例示的な３×ＦＬＡＧタグ配列（配列番号２１）
ＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＣＡＴＧＡＣＧＧＴＧＡＴＴＡＴＡＡＡＧＡＴＣＡＴＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＴＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧ
終止コドンを含む例示的な３×ＦＬＡＧタグ配列（配列番号３９）
ＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＣＡＴＧＡＣＧＧＴＧＡＴＴＡＴＡＡＡＧＡＴＣＡＴＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＴＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＴＡＡ

【0209】

ＡＡＶカプシド
本開示は、ＡＡＶカプシドにパッケージングされた１つまたは複数のポリヌクレオチド構築物を提供する。一部の態様では、ＡＡＶカプシドは、ＡＡＶ２、３、４、５、６、７、８、９、１０、ｒｈ８、ｒｈ１０、ｒｈ３９、ｒｈ４３、もしくはＡｎｃ８０血清型、またはその１つもしくは複数のハイブリッドのＡＡＶカプシドからのものであるか、またはそれに由来する。一部の態様では、ＡＡＶカプシドは、ＡＡＶ祖先血清型からのものである。一部の態様では、ＡＡＶカプシドは、祖先（Ａｎｃ）ＡＡＶカプシドである。Ａｎｃカプシドは、確からしい祖先配列を決定するための進化的確率及び進化的モデリングを使用して構築される構築物の配列から作出される。故に、Ａｎｃカプシド／構築物の配列は、自然界に存在していたことが知られていない。例えば、一部の態様では、ＡＡＶカプシドは、Ａｎｃ８０カプシド（例えば、Ａｎｃ８０Ｌ６５カプシド）である。一部の態様では、ＡＡＶカプシドは、配列番号４０を含む鋳型ヌクレオチドコード配列を使用して作出される。一部の態様では、カプシドは、配列番号４１によって表されるポリペプチドを含む。一部の態様では、カプシドは、配列番号４１によって表されるポリペプチドと少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一のポリペプチドを含む。

【0210】

本明細書で提供されるように、ＡＡＶカプシド及びＡＡＶ構築物（例えば、ＡＡＶ ＩＴＲを含む）の任意の組み合わせが、本開示の組換えＡＡＶ（ｒＡＡＶ）粒子において使用されてもよい。例えば、野生型またはバリアントＡＡＶ２ ＩＴＲ及びＡｎｃ８０カプシド（例えば、Ａｎｃ８０Ｌ６５カプシド）、野生型またはバリアントＡＡＶ２ ＩＴＲ及びＡＡＶ６カプシド等。本開示の一部の態様では、ＡＡＶ粒子は、完全にＡＡＶ２構成要素から構成される（例えば、カプシド及びＩＴＲがＡＡＶ２血清型である）。一部の態様では、ＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ２／６、ＡＡＶ２／８、またはＡＡＶ２／９粒子（例えば、ＡＡＶ６、ＡＡＶ８、またはＡＡＶ９カプシドと、ＡＡＶ２ ＩＴＲを有するＡＡＶ構築物）である。本開示の一部の態様では、ＡＡＶ粒子は、コード配列、例えば、ポリペプチドをコードする核酸の一部分を挟むＡＡＶ２ ＩＴＲ（例えば、配列番号１６及び１７）を有するＡＡＶ構築物をカプシドに封入するＡｎｃ８０カプシド（例えば、配列番号４１のポリペプチドを含む）を含む、ＡＡＶ２／Ａｎｃ８０粒子である。他のＡＡＶ粒子が当該技術分野で知られており、例えば、Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ．２０１０ Ｆｅｂ １５；８１（２－３）：２７３に記載される（同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される）。一部の態様では、カプシド配列は、それぞれ配列番号４０または４１によって表されるカプシドヌクレオチドまたはアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一である。

【0211】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）５’ＩＴＲ（例えば、ＡＡＶ ５’ＩＴＲ）、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちの１つのいずれかに対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）ポリペプチド（例えば、治療用ポリペプチド）をコードするポリヌクレオチド、（ｖ）任意選択で、３×ＦＬＡＧタグ（例えば、配列番号３９の核酸配列を含む）、（ｖｉ）ポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）３’ＩＴＲ（例えば、ＡＡＶ ３’ＩＴＲ）を含む、構築物を含む。

【0212】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｉｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0213】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）５’ＩＴＲ；（ｉｉ）配列番号１～１５のうちの１つのいずれかの核酸配列を含むプロモーター；（ｉｉｉ）アクチンガンマ１（ＡＣＴＧ１）、アデニル酸シクラーゼ１型（ＡＤＣＹ１）、カルシウム結合タンパク質２（ＣＡＢＰ２）、コイルドコイルドメイン含有５０（ＣＣＤＣ５０）、カドヘリン関連２３（ＣＤＨ２３）、がん胎児性抗原関連細胞接着分子１６（ＣＥＡＣＡＭ１６）、クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質７（ＣＨＤ７）、カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２）、クローディン１４（ＣＬＤＮ１４）、細胞内塩素イオンチャネル５（ＣＬＩＣ５）、カゼイン分解性ミトコンドリアマトリックスペプチダーゼタンパク質分解性サブユニット（ＣＬＰＰ）、クラリン１（ＣＬＲＮ１）、ペジバキン（ＤＦＮＢ５９）、エンドセリン３（ＥＤＮ３）、ＥＬＭＯドメイン含有タンパク質３（ＥＬＭＯＤ３）、上皮成長因子受容体キナーゼ基質８（ＥＰＳ８）、エスピン（ＥＳＰＮ）、エストロゲン関連受容体ベータ（ＥＳＲＲＢ）、アイズアブセントホモログ１（ＥＹＡ１）、ＧＩＰＣ ＰＤＺドメイン含有ファミリー、メンバー３（ＧＩＰＣ３）、Ｇタンパク質共役型受容体９８（ＧＰＲ９８）、Ｇタンパク質シグナル伝達モジュレーター２（ＧＰＳＭ２）、グルタレドキシン、システインリッチ１（ＧＲＸＣＲ１）、グルタレドキシン、システインリッチ２（ＧＲＸＣＲ２）、免疫グロブリン様ドメイン含有受容体１（ＩＬＤＲ１）、リジル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＫＡＲＳ）、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）、脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様５（ＬＨＦＰＬ５）、ロイシンリッチ膜貫通及びＯ－メチルトランスフェラーゼドメイン含有（ＬＲＴＯＭＴ１ ＣＯＭＴ２）、トリセルリン（ＭＡＲＶＥＬＤ２）、マイクロｒｎａ ９６（ＭＩＲ９６）、メチオニンスルホキシドレダクターゼＢ３（ＭＳＲＢ３）、非筋肉型ミオシン重鎖９（ＭＹＨ９）、非筋肉型ミオシン重鎖１４（ＭＹＨ１４）、非定型ミオシンＩＩＩＡ（ＭＹＯ３Ａ）、非定型ミオシンＶＩ（ＭＹＯ６）、非定型ミオシンＶＩＩＡ（ＭＹＯ７Ａ）、非定型ミオシンＸＶＡ（ＭＹＯ１５Ａ）、オトフェルリン（ＯＴＯＦ）、オトゲリン様タンパク質（ＯＴＯＧＬ）、プリン作動性受容体Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、２（Ｐ２ＲＸ２）、プロトカドヘリン１５（ＰＣＤＨ１５）、ＰＤＺドメイン含有７（ＰＤＺＤ７）、ポリリボヌクレオチドヌクレオチジルトランスフェラーゼ１、ミトコンドリア（ＰＮＰＴ１）、ＰＯＵドメイン、クラス４、転写因子３（ＰＯＵ４Ｆ３）、ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ１（ＰＲＰＳ１）、タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体Ｑ型（ＰＴＰＲＱ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、足場含有アンキリンリピート及びＳＡＭドメイン（ＳＡＮＳ）、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードＢ、メンバー６（ＳＥＲＰＩＮＢ６）、ＳＩＸホメオボックス１（ＳＩＸ１）、ＳＩＸホメオボックス５（ＳＩＸ５）、プレスチン（ＳＬＣ２６Ａ５）、第２のミトコンドリア由来カスパーゼアクチベーター（ＳＭＡＣ／ＤＩＡＢＬＯ）、小筋肉タンパク質、ｘ連鎖性（ＳＭＰＸ）、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）、ネスプリン－４（ＳＹＮＥ４）、ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー２４（ＴＢＣ／Ｄ２４）、タイトジャンクションタンパク質ＸＯ ２（ＴＪＰ２）、膜貫通型チャネル様タンパク質１（ＴＭＣ１）、膜貫通型内耳発現タンパク質（ＴＭＩＥ）、膜貫通型プロテアーゼ、セリン３（ＴＭＰＲＳＳ３）、タペリン（ＴＰＲＮ）、ＴＲＩＯ及びＦ－アクチン結合タンパク質（ＴＲＩＯＢＰ）、トロンボスポンジンタイプラミニンＧドメイン及びＥＡＲリピート（ＴＳＰＥＡＲ）、ハルモニン（ＵＳＨ１Ｃ）、アッシャリン（ＵＳＨ２Ａ）、ウォルフラミン（ＷＦＳ１）、ならびにワールリン（ＷＨＲＮ）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される遺伝子を含む、外有毛細胞ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ；（ｖｉ）ポリＡ配列；ならびに（ｖｉｉ）３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0214】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0215】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0216】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0217】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号４５の核酸配列を含む３’ＵＴＲ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0218】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号４５の核酸配列を含む３’ＵＴＲ、（ｖｉｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｉｘ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0219】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ；（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター；（ｉｉｉ）アクチンガンマ１（ＡＣＴＧ１）、アデニル酸シクラーゼ１型（ＡＤＣＹ１）、カルシウム結合タンパク質２（ＣＡＢＰ２）、コイルドコイルドメイン含有５０（ＣＣＤＣ５０）、カドヘリン関連２３（ＣＤＨ２３）、がん胎児性抗原関連細胞接着分子１６（ＣＥＡＣＡＭ１６）、クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質７（ＣＨＤ７）、カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２）、クローディン１４（ＣＬＤＮ１４）、細胞内塩素イオンチャネル５（ＣＬＩＣ５）、カゼイン分解性ミトコンドリアマトリックスペプチダーゼタンパク質分解性サブユニット（ＣＬＰＰ）、クラリン１（ＣＬＲＮ１）、ペジバキン（ＤＦＮＢ５９）、エンドセリン３（ＥＤＮ３）、ＥＬＭＯドメイン含有タンパク質３（ＥＬＭＯＤ３）、上皮成長因子受容体キナーゼ基質８（ＥＰＳ８）、エスピン（ＥＳＰＮ）、エストロゲン関連受容体ベータ（ＥＳＲＲＢ）、アイズアブセントホモログ１（ＥＹＡ１）、ＧＩＰＣ ＰＤＺドメイン含有ファミリー、メンバー３（ＧＩＰＣ３）、Ｇタンパク質共役型受容体９８（ＧＰＲ９８）、Ｇタンパク質シグナル伝達モジュレーター２（ＧＰＳＭ２）、グルタレドキシン、システインリッチ１（ＧＲＸＣＲ１）、グルタレドキシン、システインリッチ２（ＧＲＸＣＲ２）、免疫グロブリン様ドメイン含有受容体１（ＩＬＤＲ１）、リジル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＫＡＲＳ）、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）、脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様５（ＬＨＦＰＬ５）、ロイシンリッチ膜貫通及びＯ－メチルトランスフェラーゼドメイン含有（ＬＲＴＯＭＴ１ ＣＯＭＴ２）、トリセルリン（ＭＡＲＶＥＬＤ２）、マイクロｒｎａ ９６（ＭＩＲ９６）、メチオニンスルホキシドレダクターゼＢ３（ＭＳＲＢ３）、非筋肉型ミオシン重鎖９（ＭＹＨ９）、非筋肉型ミオシン重鎖１４（ＭＹＨ１４）、非定型ミオシンＩＩＩＡ（ＭＹＯ３Ａ）、非定型ミオシンＶＩ（ＭＹＯ６）、非定型ミオシンＶＩＩＡ（ＭＹＯ７Ａ）、非定型ミオシンＸＶＡ（ＭＹＯ１５Ａ）、オトフェルリン（ＯＴＯＦ）、オトゲリン様タンパク質（ＯＴＯＧＬ）、プリン作動性受容体Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、２（Ｐ２ＲＸ２）、プロトカドヘリン１５（ＰＣＤＨ１５）、ＰＤＺドメイン含有７（ＰＤＺＤ７）、ポリリボヌクレオチドヌクレオチジルトランスフェラーゼ１、ミトコンドリア（ＰＮＰＴ１）、ＰＯＵドメイン、クラス４、転写因子３（ＰＯＵ４Ｆ３）、ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ１（ＰＲＰＳ１）、タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体Ｑ型（ＰＴＰＲＱ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、足場含有アンキリンリピート及びＳＡＭドメイン（ＳＡＮＳ）、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードＢ、メンバー６（ＳＥＲＰＩＮＢ６）、ＳＩＸホメオボックス１（ＳＩＸ１）、ＳＩＸホメオボックス５（ＳＩＸ５）、プレスチン（ＳＬＣ２６Ａ５）、第２のミトコンドリア由来カスパーゼアクチベーター（ＳＭＡＣ／ＤＩＡＢＬＯ）、小筋肉タンパク質、ｘ連鎖性（ＳＭＰＸ）、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）、ネスプリン－４（ＳＹＮＥ４）、ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー２４（ＴＢＣ／Ｄ２４）、タイトジャンクションタンパク質ＸＯ ２（ＴＪＰ２）、膜貫通型チャネル様タンパク質１（ＴＭＣ１）、膜貫通型内耳発現タンパク質（ＴＭＩＥ）、膜貫通型プロテアーゼ、セリン３（ＴＭＰＲＳＳ３）、タペリン（ＴＰＲＮ）、ＴＲＩＯ及びＦ－アクチン結合タンパク質（ＴＲＩＯＢＰ）、トロンボスポンジンタイプラミニンＧドメイン及びＥＡＲリピート（ＴＳＰＥＡＲ）、ハルモニン（ＵＳＨ１Ｃ）、アッシャリン（ＵＳＨ２Ａ）、ウォルフラミン（ＷＦＳ１）、ならびにワールリン（ＷＨＲＮ）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される遺伝子を含む、外有毛細胞ポリペプチドをコードするポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；（ｉｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ；（ｖ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列；ならびに（ｖｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0220】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ；（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター；（ｉｉｉ）カドヘリン関連２３（ＣＤＨ２３）、クラリン１（ＣＬＲＮ１）、ペジバキン（ＤＦＮＢ５９）、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）、オトフェルリン（ＯＴＯＦ）、プロトカドヘリン１５（ＰＣＤＨ１５）、ＰＯＵドメイン、クラス４、転写因子３（ＰＯＵ４Ｆ３）、プレスチン（ＳＬＣ２６Ａ５）、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）、膜貫通型チャネル様タンパク質１（ＴＭＣ１）、ＴＲＩＯ及びＦ－アクチン結合タンパク質（ＴＲＩＯＢＰ）、ハルモニン（ＵＳＨ１Ｃ）、アッシャリン（ＵＳＨ２Ａ）、ウォルフラミン（ＷＦＳ１）、ならびにワールリン（ＷＨＲＮ）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される遺伝子を含む、外有毛細胞ポリペプチドをコードするポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；（ｉｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ；（ｖ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列；ならびに（ｖｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0221】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ；（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター；（ｉｉｉ）電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）をコードするポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；（ｉｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ；（ｖ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列；及び（ｖｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0222】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｉｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0223】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0224】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0225】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）３’ＵＴＲ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0226】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸を含む５’ＵＴＲ、（ｖ配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号４５の核酸配列を含む３’ＵＴＲ、（ｖｉｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｉｘ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0227】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２３～３８及び４９～５０のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性の構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２３～３８及び４９～５０のうちのいずれかの核酸配列を含む構築物を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２３のヌクレオチド１２～４３９６、配列番号２４の１２～４４６４、配列番号２５のヌクレオチド１２～４０１６、配列番号２６のヌクレオチド１２～４５２１、配列番号２７のヌクレオチド１２～３７５０、配列番号２８のヌクレオチド１２～３９２８、配列番号２９のヌクレオチド１２～４６４１、配列番号３０のヌクレオチド１２～３９９４、配列番号３１のヌクレオチド１２～４４２６、配列番号３２のヌクレオチド１２～４３０７、配列番号３３のヌクレオチド１２～４２９３、配列番号３４のヌクレオチド１２～４５６５、配列番号３５のヌクレオチド１２～４２２４、配列番号３６のヌクレオチド１２～４１４０、配列番号３７のヌクレオチド１２～４８１６、または配列番号３８のヌクレオチド１２～４９１５のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２３のヌクレオチド１２～４３９６、配列番号２４の１２～４４６４、配列番号２５のヌクレオチド１２～４０１６、配列番号２６のヌクレオチド１２～４５２１、配列番号２７のヌクレオチド１２～３７５０、配列番号２８のヌクレオチド１２～３９２８、配列番号２９のヌクレオチド１２～４６４１、配列番号３０のヌクレオチド１２～３９９４、配列番号３１のヌクレオチド１２～４４２６、配列番号３２のヌクレオチド１２～４３０７、配列番号３３のヌクレオチド１２～４２９３、配列番号３４のヌクレオチド１２～４５６５、配列番号３５のヌクレオチド１２～４２２４、配列番号３６のヌクレオチド１２～４１４０、配列番号３７のヌクレオチド１２～４８１６、または配列番号３８のヌクレオチド１２～４９１５のうちのいずれか１つを含む核酸配列を含む、構築物を含む。

【0228】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２３の核酸配列を含む構築物を含む。

【0229】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２３のヌクレオチド１２～４３９６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号２３のヌクレオチド１２～４３９６を含む構築物を含む。

【0230】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１の核酸配列を含むオンコモジュリンプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0231】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２４の核酸配列を含む構築物を含む。

【0232】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２４のヌクレオチド１２～４４６４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２４のヌクレオチド１２～４４６４を含む構築物を含む。

【0233】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号２の核酸配列を含むオンコモジュリンプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0234】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号２の核酸配列を含むオンコモジュリンプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0235】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２５の核酸配列を含む。

【0236】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２５のヌクレオチド１２～４０１６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２５のヌクレオチド１２～４０１６を含む構築物を含む。

【0237】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１の核酸配列を含むオンコモジュリンプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0238】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２６の核酸配列を含む構築物を含む。

【0239】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２６のヌクレオチド１２～４５２１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２６のヌクレオチド１２～４５２１を含む構築物を含む。

【0240】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号３の核酸配列を含むプレスチンプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0241】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号３の核酸配列を含むプレスチンプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0242】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２７の核酸配列を含む構築物を含む。

【0243】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２７のヌクレオチド１２～３７５０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２７のヌクレオチド１２～３７５０を含む構築物を含む。

【0244】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号４の核酸配列を含むＣＨＲＮＡ１０プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0245】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号４の核酸配列を含むＣＨＲＮＡ１０プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0246】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２８の核酸配列を含む構築物を含む。

【0247】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２８のヌクレオチド１２～３９２８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２８のヌクレオチド１２～３９２８を含む構築物を含む。

【0248】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号５の核酸配列を含むＤＮＭ３プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0249】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号５の核酸配列を含むＤＮＭ３プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0250】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２９の核酸配列を含む。

【0251】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２９のヌクレオチド１２～４６４１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２９のヌクレオチド１２～４６４１を含む構築物を含む。

【0252】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号６の核酸配列を含むＭＵＣ１５プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0253】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号６の核酸配列を含むＭＵＣ１５プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0254】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３０の核酸配列を含む構築物を含む。

【0255】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３０のヌクレオチド１２～３９９４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３０のヌクレオチド１２～３９９４を含む構築物を含む。

【0256】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号７の核酸配列を含むＰＬＢＤ１プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0257】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号７の核酸配列を含むＰＬＢＤ１プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0258】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３１の核酸配列を含む構築物を含む。

【0259】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３１のヌクレオチド１２～４４２６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３１のヌクレオチド１２～４４２６を含む構築物を含む。

【0260】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号８の核酸配列を含むＲＯＲＢプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0261】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号８の核酸配列を含むＲＯＲＢプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0262】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３２の核酸配列を含む構築物を含む。

【0263】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３２のヌクレオチド１２～４３０７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３２のヌクレオチド１２～４３０７を含む構築物を含む。

【0264】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号９の核酸配列を含むＳＴＲＩＰ２プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0265】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号９の核酸配列を含むＳＴＲＩＰ２プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0266】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３３の核酸配列を含む構築物を含む。

【0267】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３３のヌクレオチド１２～４２９３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３３のヌクレオチド１２～４２９３を含む構築物を含む。

【0268】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１０の核酸配列を含むＡＱＰ１１プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0269】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１０の核酸配列を含むＡＱＰ１１プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0270】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３４の核酸配列を含む構築物を含む。

【0271】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３４のヌクレオチド１２～４５６５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３４のヌクレオチド１２～４５６５を含む構築物を含む。

【0272】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１１の核酸配列を含むＫＣＮＱ４プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0273】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１１の核酸配列を含むＫＣＮＱ４プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0274】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３５の核酸配列を含む構築物を含む。

【0275】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３５のヌクレオチド１２～４２２４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３５のヌクレオチド１２～４２２４を含む構築物を含む。

【0276】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１２の核酸配列を含むＬＢＨプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0277】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１２の核酸配列を含むＬＢＨプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0278】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３６の核酸配列を含む構築物を含む。

【0279】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３６のヌクレオチド１２～４１４０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３６のヌクレオチド１２～４１４０を含む構築物を含む。

【0280】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１３の核酸配列を含むＳＴＲＣプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0281】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１３の核酸配列を含むＳＴＲＣプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0282】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３７の核酸配列を含む構築物を含む。

【0283】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３７のヌクレオチド１２～４８１６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３７のヌクレオチド１２～４８１６を含む構築物を含む。

【0284】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１４の核酸配列を含むＴＵＢＡ８プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0285】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１４の核酸配列を含むＴＵＢＡ８プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0286】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３８の核酸配列を含む構築物を含む。

【0287】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３８のヌクレオチド１２～４９１５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３８のヌクレオチド１２～４９１５を含む構築物を含む。

【0288】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１５の核酸配列を含むプレスチンプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0289】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１５の核酸配列を含むプレスチンプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0290】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号４９の核酸配列を含む構築物を含む。

【0291】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号４９のヌクレオチド１２～４０７０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号４９のヌクレオチド１２～４０７０を含む構築物を含む。

【0292】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号５０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号５０の核酸配列を含む構築物を含む。
例示的なＡＡＶ Ａｎｃ８０カプシドのＤＮＡ配列（配列番号４０）
ＡＴＧＧＣＴＧＣＣＧＡＴＧＧＴＴＡＴＣＴＴＣＣＡＧＡＴＴＧＧＣＴＣＧＡＧＧＡＣＡＡＣＣＴＣＴＣＴＧＡＧＧＧＣＡＴＴＣＧＣＧＡＧＴＧＧＴＧＧＧＡＣＴＴＧＡＡＡＣＣＴＧＧＡＧＣＣＣＣＧＡＡＡＣＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＣＣＡＧＣＡＡＡＡＧＣＡＧＧＡＣＧＡＣＧＧＣＣＧＧＧＧＴＣＴＧＧＴＧＣＴＴＣＣＴＧＧＣＴＡＣＡＡＧＴＡＣＣＴＣＧＧＡＣＣＣＴＴＣＡＡＣＧＧＡＣＴＣＧＡＣＡＡＧＧＧＧＧＡＧＣＣＣＧＴＣＡＡＣＧＣＧＧＣＧＧＡＣＧＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＣＧＡＧＣＡＣＧＡＣＡＡＧＧＣＣＴＡＣＧＡＣＣＡＧＣＡＧＣＴＣＡＡＡＧＣＧＧＧＴＧＡＣＡＡＴＣＣＧＴＡＣＣＴＧＣＧＧＴＡＴＡＡＣＣＡＣＧＣＣＧＡＣＧＣＣＧＡＧＴＴＴＣＡＧＧＡＧＣＧＴＣＴＧＣＡＡＧＡＡＧＡＴＡＣＧＴＣＴＴＴＴＧＧＧＧＧＣＡＡＣＣＴＣＧＧＧＣＧＡＧＣＡＧＴＣＴＴＣＣＡＧＧＣＣＡＡＧＡＡＧＣＧＧＧＴＴＣＴＣＧＡＡＣＣＴＣＴＣＧＧＴＣＴＧＧＴＴＧＡＧＧＡＡＧＧＣＧＣＴＡＡＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＧＧＡＡＡＧＡＡＧＡＧＡＣＣＧＧＴＡＧＡＧＣＡＡＴＣＡＣＣＣＣＡＧＧＡＡＣＣＡＧＡＣＴＣＣＴＣＴＴＣＧＧＧＣＡＴＣＧＧＣＡＡＧＡＡＡＧＧＣＣＡＧＣＡＧＣＣＣＧＣＧＡＡＧＡＡＧＡＧＡＣＴＣＡＡＣＴＴＴＧＧＧＣＡＧＡＣＡＧＧＣＧＡＣＴＣＡＧＡＧＴＣＡＧＴＧＣＣＣＧＡＣＣＣＴＣＡＡＣＣＡＣＴＣＧＧＡＧＡＡＣＣＣＣＣＣＧＣＡＧＣＣＣＣＣＴＣＴＧＧＴＧＴＧＧＧＡＴＣＴＡＡＴＡＣＡＡＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＣＴＣＣＡＡＴＧＧＣＡＧＡＣＡＡＴＡＡＣＧＡＡＧＧＣＧＣＣＧＡＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＡＡＣＧＣＣＴＣＡＧＧＡＡＡＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＧＡＴＴＣＣＡＣＡＴＧＧＣＴＧＧＧＣＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＴＣＡＣＣＡＣＣＡＧＣＡＣＣＣＧＡＡＣＣＴＧＧＧＣＣＣＴＣＣＣＣＡＣＣＴＡＣＡＡＣＡＡＣＣＡＣＣＴＣＴＡＣＡＡＧＣＡＡＡＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＡＴＣＧＧＧＡＧＣＡＡＧＣＡＣＣＡＡＣＧＡＣＡＡＣＡＣＣＴＡＣＴＴＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＡＣＣＣＣＣＴＧＧＧＧＧＴＡＴＴＴＴＧＡＣＴＴＴＡＡＣＡＧＡＴＴＣＣＡＣＴＧＣＣＡＣＴＴＣＴＣＡＣＣＡＣＧＴＧＡＣＴＧＧＣＡＧＣＧＡＣＴＣＡＴＣＡＡＣＡＡＣＡＡＣＴＧＧＧＧＡＴＴＣＣＧＧＣＣＣＡＡＧＡＧＡＣＴＣＡＡＣＴＴＣＡＡＧＣＴＣＴＴＣＡＡＣＡＴＣＣＡＧＧＴＣＡＡＧＧＡＧＧＴＣＡＣＧＡＣＧＡＡＴＧＡＴＧＧＣＡＣＣＡＣＧＡＣＣＡＴＣＧＣＣＡＡＴＡＡＣＣＴＴＡＣＣＡＧＣＡＣＧＧＴＴＣＡＧＧＴＣＴＴＴＡＣＧＧＡＣＴＣＧＧＡＡＴＡＣＣＡＧＣＴＣＣＣＧＴＡＣＧＴＣＣＴＣＧＧＣＴＣＴＧＣＧＣＡＣＣＡＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＣＣＴＣＣＧＴＴＣＣＣＧＧＣＧＧＡＣＧＴＣＴＴＣＡＴＧＡＴＴＣＣＴＣＡＧＴＡＣＧＧＧＴＡＣＣＴＧＡＣＴＣＴＧＡＡＣＡＡＴＧＧＣＡＧＴＣＡＧＧＣＣＧＴＧＧＧＣＣＧＴＴＣＣＴＣＣＴＴＣＴＡＣＴＧＣＣＴＧＧＡＧＴＡＣＴＴＴＣＣＴＴＣＴＣＡＡＡＴＧＣＴＧＡＧＡＡＣＧＧＧＣＡＡＣＡＡＣＴＴＴＧＡＧＴＴＣＡＧＣＴＡＣＡＣＧＴＴＴＧＡＧＧＡＣＧＴＧＣＣＴＴＴＴＣＡＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＣＧＣＡＣＡＧＣＣＡＡＡＧＣＣＴＧＧＡＣＣＧＧＣＴＧＡＴＧＡＡＣＣＣＣＣＴＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＴＡＣＣＴＧＴＡＣＴＡＣＣＴＧＴＣＴＣＧＧＡＣＴＣＡＧＡＣＣＡＣＧＡＧＴＧＧＴＡＣＣＧＣＡＧＧＡＡＡＴＣＧＧＡＣＧＴＴＧＣＡＡＴＴＴＴＣＴＣＡＧＧＣＣＧＧＧＣＣＴＡＧＴＡＧＣＡＴＧＧＣＧＡＡＴＣＡＧＧＣＣＡＡＡＡＡＣＴＧＧＣＴＡＣＣＣＧＧＧＣＣＣＴＧＣＴＡＣＣＧＧＣＡＧＣＡＡＣＧＣＧＴＣＴＣＣＡＡＧＡＣＡＧＣＧＡＡＴＣＡＡＡＡＴＡＡＣＡＡＣＡＧＣＡＡＣＴＴＴＧＣＣＴＧＧＡＣＣＧＧＴＧＣＣＡＣＣＡＡＧＴＡＴＣＡＴＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＧＡＧＡＣＴＣＴＣＴＧＧＴＡＡＡＴＣＣＣＧＧＴＣＣＣＧＣＴＡＴＧＧＣＡＡＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡＡＧＡＣＡＡＡＴＴＴＴＴＴＣＣＧＡＴＧＡＧＣＧＧＡＧＴＣＴＴＡＡＴＡＴＴＴＧＧＧＡＡＡＣＡＧＧＧＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＡＧＣＡＡＣＧＴＧＧＡＣＣＴＴＧＡＣＡＡＣＧＴＴＡＴＧＡＴＡＡＣＣＡＧＴＧＡＧＧＡＡＧＡＡＡＴＴＡＡＡＡＣＣＡＣＣＡＡＣＣＣＡＧＴＧＧＣＣＡＣＡＧＡＡＣＡＧＴＡＣＧＧＣＡＣＧＧＴＧＧＣＣＡＣＴＡＡＣＣＴＧＣＡＡＴＣＧＴＣＡＡＡＣＡＣＣＧＣＴＣＣＴＧＣＴＡＣＡＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＡＣＡＧＴＣＡＡＧＧＡＧＣＣＴＴＡＣＣＴＧＧＣＡＴＧＧＴＣＴＧＧＣＡＧＡＡＣＣＧＧＧＡＣＧＴＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＧＧＴＣＣＴＡＴＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＴＴＣＣＴＣＡＣＡＣＧＧＡＣＧＧＡＣＡＣＴＴＴＣＡＴＣＣＣＴＣＧＣＣＧＣＴＧＡＴＧＧＧＡＧＧＣＴＴＴＧＧＡＣＴＧＡＡＡＣＡＣＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＡＧＡＴＣＣＴＧＡＴＴＡＡＧＡＡＴＡＣＡＣＣＴＧＴＴＣＣＣＧＣＧＡＡＴＣＣＴＣＣＡＡＣＴＡＣＣＴＴＣＡＧＴＣＣＡＧＣＴＡＡＧＴＴＴＧＣＧＴＣＧＴＴＣＡＴＣＡＣＧＣＡＧＴＡＣＡＧＣＡＣＣＧＧＡＣＡＧＧＴＣＡＧＣＧＴＧＧＡＡＡＴＴＧＡＡＴＧＧＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＡＡＡＣＡＧＣＡＡＡＣＧＣＴＧＧＡＡＣＣＣＡＧＡＧＡＴＴＣＡＡＴＡＣＡＣＴＴＣＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＡＡＡＴＣＴＡＣＡＡＡＴＧＴＧＧＡＣＴＴＴＧＣＴＧＴＴＧＡＣＡＣＡＡＡＴＧＧＣＧＴＴＴＡＴＴＣＴＧＡＧＣＣＴＣＧＣＣＣＣＡＴＣＧＧＣＡＣＣＣＧＴＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＧＴＡＡＴＣＴＧ
例示的なＡＡＶ Ａｎｃ８０カプシドのアミノ酸配列（配列番号４１）
ＭＡＡＤＧＹＬＰＤＷＬＥＤＮＬＳＥＧＩＲＥＷＷＤＬＫＰＧＡＰＫＰＫＡＮＱＱＫＱＤＤＧＲＧＬＶＬＰＧＹＫＹＬＧＰＦＮＧＬＤＫＧＥＰＶＮＡＡＤＡＡＡＬＥＨＤＫＡＹＤＱＱＬＫＡＧＤＮＰＹＬＲＹＮＨＡＤＡＥＦＱＥＲＬＱＥＤＴＳＦＧＧＮＬＧＲＡＶＦＱＡＫＫＲＶＬＥＰＬＧＬＶＥＥＧＡＫＴＡＰＧＫＫＲＰＶＥＱＳＰＱＥＰＤＳＳＳＧＩＧＫＫＧＱＱＰＡＫＫＲＬＮＦＧＱＴＧＤＳＥＳＶＰＤＰＱＰＬＧＥＰＰＡＡＰＳＧＶＧＳＮＴＭＡＡＧＧＧＡＰＭＡＤＮＮＥＧＡＤＧＶＧＮＡＳＧＮＷＨＣＤＳＴＷＬＧＤＲＶＩＴＴＳＴＲＴＷＡＬＰＴＹＮＮＨＬＹＫＱＩＳＳＱＳＧＡＳＴＮＤＮＴＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦＮＲＦＨＣＨＦＳＰＲＤＷＱＲＬＩＮＮＮＷＧＦＲＰＫＲＬＮＦＫＬＦＮＩＱＶＫＥＶＴＴＮＤＧＴＴＴＩＡＮＮＬＴＳＴＶＱＶＦＴＤＳＥＹＱＬＰＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬＰＰＦＰＡＤＶＦＭＩＰＱＹＧＹＬＴＬＮＮＧＳＱＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬＥＹＦＰＳＱＭＬＲＴＧＮＮＦＥＦＳＹＴＦＥＤＶＰＦＨＳＳＹＡＨＳＱＳＬＤＲＬＭＮＰＬＩＤＱＹＬＹＹＬＳＲＴＱＴＴＳＧＴＡＧＮＲＴＬＱＦＳＱＡＧＰＳＳＭＡＮＱＡＫＮＷＬＰＧＰＣＹＲＱＱＲＶＳＫＴＡＮＱＮＮＮＳＮＦＡＷＴＧＡＴＫＹＨＬＮＧＲＤＳＬＶＮＰＧＰＡＭＡＴＨＫＤＤＥＤＫＦＦＰＭＳＧＶＬＩＦＧＫＱＧＡＧＮＳＮＶＤＬＤＮＶＭＩＴＳＥＥＥＩＫＴＴＮＰＶＡＴＥＱＹＧＴＶＡＴＮＬＱＳＳＮＴＡＰＡＴＧＴＶＮＳＱＧＡＬＰＧＭＶＷＱＮＲＤＶＹＬＱＧＰＩＷＡＫＩＰＨＴＤＧＨＦＨＰＳＰＬＭＧＧＦＧＬＫＨＰＰＰＱＩＬＩＫＮＴＰＶＰＡＮＰＰＴＴＦＳＰＡＫＦＡＳＦＩＴＱＹＳＴＧＱＶＳＶＥＩＥＷＥＬＱＫＥＮＳＫＲＷＮＰＥＩＱＹＴＳＮＹＮＫＳＴＮＶＤＦＡＶＤＴＮＧＶＹＳＥＰＲＰＩＧＴＲＹＬＴＲＮＬ

【0293】

組成物
とりわけ、本開示は、組成物を提供する。一部の態様では、組成物は、本明細書に記載される構築物を含む。一部の態様では、組成物は、本明細書に記載される１つまたは複数の構築物を含む。一部の態様では、組成物は、本明細書に記載される複数の構築物を含む。一部の態様では、１つよりも多くの構築物が組成物中に含まれる場合、該構築物は各々異なる。

【0294】

一部の態様では、組成物は、本明細書に記載されるＡＡＶ粒子を含む。一部の態様では、組成物は、本明細書に記載される１つまたは複数のＡＡＶ粒子を含む。一部の態様では、組成物は、複数のＡＡＶ粒子を含む。一部の（ｃｏｍｅ）態様では、１つよりも多くのＡＡＶ粒子が組成物中に含まれる場合、ＡＡＶ粒子は各々異なる。

【0295】

一部の態様では、組成物は、本明細書に記載されるベクターを含む。一部の態様では、組成物は、本明細書に記載される１つまたは複数のベクターを含む。一部の態様では、組成物は、本明細書に記載される複数のベクターを含む。一部の態様では、１つよりも多くのベクターが組成物中に含まれる場合、ベクターは各々異なる。

【0296】

一部の態様では、組成物は、本明細書に記載される細胞を含む。一部の態様では、組成物は、本明細書に記載される１つまたは複数の細胞を含む。

【0297】

一部の態様では、組成物は、薬学的組成物であるか、またはそれを含む。一部の態様では、薬学的（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ）組成物は、薬学的に許容される担体を含む。一部の態様では、組成物は、合成外リンパ液であるか、またはそれを含む。一部の態様では、合成外リンパ液は、２０～２００ｍＭのＮａＣｌ、１～５ｍＭのＫＣｌ、０．１～１０ｍＭのＣａＣｌ２、１～１０ｍＭのグルコース、及び２～５０ｍＭのＨＥＰＥＳを含み、ｐＨが約６～約９である。

【0298】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）５’ＩＴＲ（例えば、ＡＡＶ ５’ＩＴＲ）、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちの１つのいずれかに対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）ポリペプチド（例えば、治療用ポリペプチド）をコードするポリヌクレオチド、（ｖ）任意選択で、３×ＦＬＡＧタグ（例えば、配列番号３９の核酸配列を含む）、（ｖｉ）ポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）３’ＩＴＲ（例えば、ＡＡＶ ３’ＩＴＲ）を含む、構築物を含む。

【0299】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｉｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0300】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）５’ＩＴＲ；（ｉｉ）配列番号１～１５のうちの１つのいずれかの核酸配列を含むプロモーター；（ｉｉｉ）アクチンガンマ１（ＡＣＴＧ１）、アデニル酸シクラーゼ１型（ＡＤＣＹ１）、カルシウム結合タンパク質２（ＣＡＢＰ２）、コイルドコイルドメイン含有５０（ＣＣＤＣ５０）、カドヘリン関連２３（ＣＤＨ２３）、がん胎児性抗原関連細胞接着分子１６（ＣＥＡＣＡＭ１６）、クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質７（ＣＨＤ７）、カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２）、クローディン１４（ＣＬＤＮ１４）、細胞内塩素イオンチャネル５（ＣＬＩＣ５）、カゼイン分解性ミトコンドリアマトリックスペプチダーゼタンパク質分解性サブユニット（ＣＬＰＰ）、クラリン１（ＣＬＲＮ１）、ペジバキン（ＤＦＮＢ５９）、エンドセリン３（ＥＤＮ３）、ＥＬＭＯドメイン含有タンパク質３（ＥＬＭＯＤ３）、上皮成長因子受容体キナーゼ基質８（ＥＰＳ８）、エスピン（ＥＳＰＮ）、エストロゲン関連受容体ベータ（ＥＳＲＲＢ）、アイズアブセントホモログ１（ＥＹＡ１）、ＧＩＰＣ ＰＤＺドメイン含有ファミリー、メンバー３（ＧＩＰＣ３）、Ｇタンパク質共役型受容体９８（ＧＰＲ９８）、Ｇタンパク質シグナル伝達モジュレーター２（ＧＰＳＭ２）、グルタレドキシン、システインリッチ１（ＧＲＸＣＲ１）、グルタレドキシン、システインリッチ２（ＧＲＸＣＲ２）、免疫グロブリン様ドメイン含有受容体１（ＩＬＤＲ１）、リジル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＫＡＲＳ）、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）、脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様５（ＬＨＦＰＬ５）、ロイシンリッチ膜貫通及びＯ－メチルトランスフェラーゼドメイン含有（ＬＲＴＯＭＴ１ ＣＯＭＴ２）、トリセルリン（ＭＡＲＶＥＬＤ２）、マイクロｒｎａ ９６（ＭＩＲ９６）、メチオニンスルホキシドレダクターゼＢ３（ＭＳＲＢ３）、非筋肉型ミオシン重鎖９（ＭＹＨ９）、非筋肉型ミオシン重鎖１４（ＭＹＨ１４）、非定型ミオシンＩＩＩＡ（ＭＹＯ３Ａ）、非定型ミオシンＶＩ（ＭＹＯ６）、非定型ミオシンＶＩＩＡ（ＭＹＯ７Ａ）、非定型ミオシンＸＶＡ（ＭＹＯ１５Ａ）、オトフェルリン（ＯＴＯＦ）、オトゲリン様タンパク質（ＯＴＯＧＬ）、プリン作動性受容体Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、２（Ｐ２ＲＸ２）、プロトカドヘリン１５（ＰＣＤＨ１５）、ＰＤＺドメイン含有７（ＰＤＺＤ７）、ポリリボヌクレオチドヌクレオチジルトランスフェラーゼ１、ミトコンドリア（ＰＮＰＴ１）、ＰＯＵドメイン、クラス４、転写因子３（ＰＯＵ４Ｆ３）、ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ１（ＰＲＰＳ１）、タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体Ｑ型（ＰＴＰＲＱ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、足場含有アンキリンリピート及びＳＡＭドメイン（ＳＡＮＳ）、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードＢ、メンバー６（ＳＥＲＰＩＮＢ６）、ＳＩＸホメオボックス１（ＳＩＸ１）、ＳＩＸホメオボックス５（ＳＩＸ５）、プレスチン（ＳＬＣ２６Ａ５）、第２のミトコンドリア由来カスパーゼアクチベーター（ＳＭＡＣ／ＤＩＡＢＬＯ）、小筋肉タンパク質、ｘ連鎖性（ＳＭＰＸ）、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）、ネスプリン－４（ＳＹＮＥ４）、ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー２４（ＴＢＣ／Ｄ２４）、タイトジャンクションタンパク質ＸＯ ２（ＴＪＰ２）、膜貫通型チャネル様タンパク質１（ＴＭＣ１）、膜貫通型内耳発現タンパク質（ＴＭＩＥ）、膜貫通型プロテアーゼ、セリン３（ＴＭＰＲＳＳ３）、タペリン（ＴＰＲＮ）、ＴＲＩＯ及びＦ－アクチン結合タンパク質（ＴＲＩＯＢＰ）、トロンボスポンジンタイプラミニンＧドメイン及びＥＡＲリピート（ＴＳＰＥＡＲ）、ハルモニン（ＵＳＨ１Ｃ）、アッシャリン（ＵＳＨ２Ａ）、ウォルフラミン（ＷＦＳ１）、ならびにワールリン（ＷＨＲＮ）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される遺伝子を含む、外有毛細胞ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ；（ｖｉ）ポリＡ配列；ならびに（ｖｉｉ）３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0301】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0302】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0303】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0304】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号４５の核酸配列を含む３’ＵＴＲ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0305】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号４５の核酸配列を含む３’ＵＴＲ、（ｖｉｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｉｘ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0306】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ；（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター；（ｉｉｉ）アクチンガンマ１（ＡＣＴＧ１）、アデニル酸シクラーゼ１型（ＡＤＣＹ１）、カルシウム結合タンパク質２（ＣＡＢＰ２）、コイルドコイルドメイン含有５０（ＣＣＤＣ５０）、カドヘリン関連２３（ＣＤＨ２３）、がん胎児性抗原関連細胞接着分子１６（ＣＥＡＣＡＭ１６）、クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質７（ＣＨＤ７）、カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２）、クローディン１４（ＣＬＤＮ１４）、細胞内塩素イオンチャネル５（ＣＬＩＣ５）、カゼイン分解性ミトコンドリアマトリックスペプチダーゼタンパク質分解性サブユニット（ＣＬＰＰ）、クラリン１（ＣＬＲＮ１）、ペジバキン（ＤＦＮＢ５９）、エンドセリン３（ＥＤＮ３）、ＥＬＭＯドメイン含有タンパク質３（ＥＬＭＯＤ３）、上皮成長因子受容体キナーゼ基質８（ＥＰＳ８）、エスピン（ＥＳＰＮ）、エストロゲン関連受容体ベータ（ＥＳＲＲＢ）、アイズアブセントホモログ１（ＥＹＡ１）、ＧＩＰＣ ＰＤＺドメイン含有ファミリー、メンバー３（ＧＩＰＣ３）、Ｇタンパク質共役型受容体９８（ＧＰＲ９８）、Ｇタンパク質シグナル伝達モジュレーター２（ＧＰＳＭ２）、グルタレドキシン、システインリッチ１（ＧＲＸＣＲ１）、グルタレドキシン、システインリッチ２（ＧＲＸＣＲ２）、免疫グロブリン様ドメイン含有受容体１（ＩＬＤＲ１）、リジル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＫＡＲＳ）、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）、脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様５（ＬＨＦＰＬ５）、ロイシンリッチ膜貫通及びＯ－メチルトランスフェラーゼドメイン含有（ＬＲＴＯＭＴ１ ＣＯＭＴ２）、トリセルリン（ＭＡＲＶＥＬＤ２）、マイクロｒｎａ ９６（ＭＩＲ９６）、メチオニンスルホキシドレダクターゼＢ３（ＭＳＲＢ３）、非筋肉型ミオシン重鎖９（ＭＹＨ９）、非筋肉型ミオシン重鎖１４（ＭＹＨ１４）、非定型ミオシンＩＩＩＡ（ＭＹＯ３Ａ）、非定型ミオシンＶＩ（ＭＹＯ６）、非定型ミオシンＶＩＩＡ（ＭＹＯ７Ａ）、非定型ミオシンＸＶＡ（ＭＹＯ１５Ａ）、オトフェルリン（ＯＴＯＦ）、オトゲリン様タンパク質（ＯＴＯＧＬ）、プリン作動性受容体Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、２（Ｐ２ＲＸ２）、プロトカドヘリン１５（ＰＣＤＨ１５）、ＰＤＺドメイン含有７（ＰＤＺＤ７）、ポリリボヌクレオチドヌクレオチジルトランスフェラーゼ１、ミトコンドリア（ＰＮＰＴ１）、ＰＯＵドメイン、クラス４、転写因子３（ＰＯＵ４Ｆ３）、ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ１（ＰＲＰＳ１）、タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体Ｑ型（ＰＴＰＲＱ）、ラジキシン（ＲＤＸ）、足場含有アンキリンリピート及びＳＡＭドメイン（ＳＡＮＳ）、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードＢ、メンバー６（ＳＥＲＰＩＮＢ６）、ＳＩＸホメオボックス１（ＳＩＸ１）、ＳＩＸホメオボックス５（ＳＩＸ５）、プレスチン（ＳＬＣ２６Ａ５）、第２のミトコンドリア由来カスパーゼアクチベーター（ＳＭＡＣ／ＤＩＡＢＬＯ）、小筋肉タンパク質、ｘ連鎖性（ＳＭＰＸ）、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）、ネスプリン－４（ＳＹＮＥ４）、ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー２４（ＴＢＣ／Ｄ２４）、タイトジャンクションタンパク質ＸＯ ２（ＴＪＰ２）、膜貫通型チャネル様タンパク質１（ＴＭＣ１）、膜貫通型内耳発現タンパク質（ＴＭＩＥ）、膜貫通型プロテアーゼ、セリン３（ＴＭＰＲＳＳ３）、タペリン（ＴＰＲＮ）、ＴＲＩＯ及びＦ－アクチン結合タンパク質（ＴＲＩＯＢＰ）、トロンボスポンジンタイプラミニンＧドメイン及びＥＡＲリピート（ＴＳＰＥＡＲ）、ハルモニン（ＵＳＨ１Ｃ）、アッシャリン（ＵＳＨ２Ａ）、ウォルフラミン（ＷＦＳ１）、ならびにワールリン（ＷＨＲＮ）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される遺伝子を含む、外有毛細胞ポリペプチドをコードするポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；（ｉｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ；（ｖ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列；ならびに（ｖｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0307】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ；（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター；（ｉｉｉ）カドヘリン関連２３（ＣＤＨ２３）、クラリン１（ＣＬＲＮ１）、ペジバキン（ＤＦＮＢ５９）、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）、オトフェルリン（ＯＴＯＦ）、プロトカドヘリン１５（ＰＣＤＨ１５）、ＰＯＵドメイン、クラス４、転写因子３（ＰＯＵ４Ｆ３）、プレスチン（ＳＬＣ２６Ａ５）、ステレオシリン（ＳＴＲＣ）、膜貫通型チャネル様タンパク質１（ＴＭＣ１）、ＴＲＩＯ及びＦ－アクチン結合タンパク質（ＴＲＩＯＢＰ）、ハルモニン（ＵＳＨ１Ｃ）、アッシャリン（ＵＳＨ２Ａ）、ウォルフラミン（ＷＦＳ１）、ならびにワールリン（ＷＨＲＮ）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される遺伝子を含む、外有毛細胞ポリペプチドをコードするポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；（ｉｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ；（ｖ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列；ならびに（ｖｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0308】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ；（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター；（ｉｉｉ）電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）をコードするポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；（ｉｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ；（ｖ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列；及び（ｖｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0309】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｉｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0310】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0311】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0312】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0313】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）３’ＵＴＲ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0314】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸を含む５’ＵＴＲ、（ｖ配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号４５の核酸配列を含む３’ＵＴＲ、（ｖｉｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｉｘ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0315】

一部の態様では、該組成物は、配列番号２３～３８及び４９～５０のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号２３～３８及び４９～５０のうちのいずれかの核酸配列を含む構築物を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２３のヌクレオチド１２～４３９６、配列番号２４の１２～４４６４、配列番号２５のヌクレオチド１２～４０１６、配列番号２６のヌクレオチド１２～４５２１、配列番号２７のヌクレオチド１２～３７５０、配列番号２８のヌクレオチド１２～３９２８、配列番号２９のヌクレオチド１２～４６４１、配列番号３０のヌクレオチド１２～３９９４、配列番号３１のヌクレオチド１２～４４２６、配列番号３２のヌクレオチド１２～４３０７、配列番号３３のヌクレオチド１２～４２９３、配列番号３４のヌクレオチド１２～４５６５、配列番号３５のヌクレオチド１２～４２２４、配列番号３６のヌクレオチド１２～４１４０、配列番号３７のヌクレオチド１２～４８１６、または配列番号３８のヌクレオチド１２～４９１５のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する。一部の態様では、該組成物は、配列番号２３のヌクレオチド１２～４３９６、配列番号２４の１２～４４６４、配列番号２５のヌクレオチド１２～４０１６、配列番号２６のヌクレオチド１２～４５２１、配列番号２７のヌクレオチド１２～３７５０、配列番号２８のヌクレオチド１２～３９２８、配列番号２９のヌクレオチド１２～４６４１、配列番号３０のヌクレオチド１２～３９９４、配列番号３１のヌクレオチド１２～４４２６、配列番号３２のヌクレオチド１２～４３０７、配列番号３３のヌクレオチド１２～４２９３、配列番号３４のヌクレオチド１２～４５６５、配列番号３５のヌクレオチド１２～４２２４、配列番号３６のヌクレオチド１２～４１４０、配列番号３７のヌクレオチド１２～４８１６、または配列番号３８のヌクレオチド１２～４９１５のうちのいずれか１つを含む核酸配列を含む、構築物を含む。

【0316】

一部の態様では、該組成物は、配列番号２３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号２３の核酸配列を含む構築物を含む。

【0317】

一部の態様では、該組成物は、配列番号２３のヌクレオチド１２～４３９６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号２３のヌクレオチド１２～４３９６を含む構築物を含む。

【0318】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１の核酸配列を含むオンコモジュリンプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0319】

一部の態様では、該組成物は、配列番号２４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号２４の核酸配列を含む構築物を含む。

【0320】

一部の態様では、該組成物は、配列番号２４のヌクレオチド１２～４４６４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号２４のヌクレオチド１２～４４６４を含む構築物を含む。

【0321】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２４の核酸配列を含む。

【0322】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号２の核酸配列を含むオンコモジュリンプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0323】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号２の核酸配列を含むオンコモジュリンプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0324】

一部の態様では、該構築物は、配列番号２５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号２５の核酸配列を含む構築物を含む。

【0325】

一部の態様では、該構築物は、配列番号２５のヌクレオチド１２～４０１６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号２５のヌクレオチド１２～４０１６を含む構築物を含む。

【0326】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２５の核酸配列を含む。

【0327】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１の核酸配列を含むオンコモジュリンプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0328】

一部の態様では、該組成物は、配列番号２６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号２６の核酸配列を含む構築物を含む。

【0329】

一部の態様では、該組成物は、配列番号２６のヌクレオチド１２～４５２１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号２６のヌクレオチド１２～４５２１を含む構築物を含む。

【0330】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２６の核酸配列を含む。

【0331】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号３の核酸配列を含むプレスチンプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0332】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号３の核酸配列を含むプレスチンプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0333】

一部の態様では、該組成物は、配列番号２７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号２７の核酸配列を含む構築物を含む。

【0334】

一部の態様では、該組成物は、配列番号２７のヌクレオチド１２～３７５０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号２７のヌクレオチド１２～３７５０を含む構築物を含む。

【0335】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２７の核酸配列を含む。

【0336】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号４の核酸配列を含むＣＨＲＮＡ１０プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0337】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号４の核酸配列を含むＣＨＲＮＡ１０プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0338】

一部の態様では、該組成物は、配列番号２８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号２８の核酸配列を含む構築物を含む。

【0339】

一部の態様では、該組成物は、配列番号２８のヌクレオチド１２～３９２８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号２８のヌクレオチド１２～３９２８を含む構築物を含む。

【0340】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２８の核酸配列を含む。

【0341】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号５の核酸配列を含むＤＮＭ３プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0342】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号５の核酸配列を含むＤＮＭ３プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0343】

一部の態様では、該組成物は、配列番号２９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号２９の核酸配列を含む構築物を含む。

【0344】

一部の態様では、該組成物は、配列番号２９のヌクレオチド１２～４６４１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号２９のヌクレオチド１２～４６４１を含む構築物を含む。

【0345】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２９の核酸配列を含む。

【0346】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号６の核酸配列を含むＭＵＣ１５プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0347】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号６の核酸配列を含むＭＵＣ１５プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0348】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３０の核酸配列を含む構築物を含む。

【0349】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３０のヌクレオチド１２～３９９４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３０のヌクレオチド１２～３９９４を含む構築物を含む。

【0350】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３０の核酸配列を含む。

【0351】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号７の核酸配列を含むＰＬＢＤ１プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0352】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号７の核酸配列を含むＰＬＢＤ１プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0353】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３１の核酸配列を含む構築物を含む。

【0354】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３１のヌクレオチド１２～４４２６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３１のヌクレオチド１２～４４２６を含む構築物を含む。

【0355】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸を含む。一部の態様では、構築物ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子、配列番号３１の核酸配列。

【0356】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号８の核酸配列を含むＲＯＲＢプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0357】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号８の核酸配列を含むＲＯＲＢプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0358】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３２の核酸配列を含む構築物を含む。

【0359】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３２のヌクレオチド１２～４３０７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３２のヌクレオチド１２～４３０７を含む構築物を含む。

【0360】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３２の核酸配列を含む。

【0361】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号９の核酸配列を含むＳＴＲＩＰ２プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0362】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号９の核酸配列を含むＳＴＲＩＰ２プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0363】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３３の核酸配列を含む構築物を含む。

【0364】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３３のヌクレオチド１２～４２９３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３３のヌクレオチド１２～４２９３を含む構築物を含む。

【0365】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３３の核酸配列を含む。

【0366】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１０の核酸配列を含むＡＱＰ１１プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0367】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１０の核酸配列を含むＡＱＰ１１プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0368】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３４の核酸配列を含む構築物を含む。

【0369】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３４のヌクレオチド１２～４５６５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３４のヌクレオチド１２～４５６５を含む構築物を含む。

【0370】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３４の核酸配列を含む。

【0371】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１１の核酸配列を含むＫＣＮＱ４プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0372】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１１の核酸配列を含むＫＣＮＱ４プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0373】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３５の核酸配列を含む構築物を含む。

【0374】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３５のヌクレオチド１２～４２２４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３５のヌクレオチド１２～４２２４を含む構築物を含む。

【0375】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、構築物ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子、配列番号３５の核酸配列。

【0376】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１２の核酸配列を含むＬＢＨプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0377】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１２の核酸配列を含むＬＢＨプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0378】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３６の核酸配列を含む構築物を含む。

【0379】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３６のヌクレオチド１２～４１４０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３６のヌクレオチド１２～４１４０を含む構築物を含む。

【0380】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３６の核酸配列を含む。

【0381】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１３の核酸配列を含むＳＴＲＣプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0382】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１３の核酸配列を含むＳＴＲＣプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0383】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３７の核酸配列を含む構築物を含む。

【0384】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３７のヌクレオチド１２～４８１６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３７のヌクレオチド１２～４８１６を含む構築物を含む。

【0385】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３７の核酸配列を含む。

【0386】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１４の核酸配列を含むＴＵＢＡ８プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0387】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１４の核酸配列を含むＴＵＢＡ８プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0388】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３８の核酸配列を含む構築物を含む。

【0389】

一部の態様では、該組成物は、配列番号３８のヌクレオチド１２～４９１５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号３８のヌクレオチド１２～４９１５を含む構築物を含む。

【0390】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３８の核酸配列を含む。

【0391】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１５の核酸配列を含むプレスチンプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0392】

一部の態様では、該組成物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１５の核酸配列を含むプレスチンプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む、構築物を含む。

【0393】

一部の態様では、該組成物は、配列番号４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号４９の核酸配列を含む構築物を含む。

【0394】

一部の態様では、該組成物は、配列番号４９のヌクレオチド１２～４０７０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号４９のヌクレオチド１２～４０７０を含む構築物を含む。

【0395】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号４９の核酸配列を含む。

【0396】

一部の態様では、該組成物は、配列番号５０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、構築物を含む。一部の態様では、該組成物は、配列番号５０の核酸配列を含む構築物を含む。

【0397】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号５０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する核酸を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号５０の核酸配列を含む。

【0398】

投薬及び投与容量
一部の態様では、本明細書に開示される組成物、例えば、本明細書に開示される１つまたは複数のＡＡＶベクターは、単回用量としてまたは複数回用量として投与される。

【0399】

一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、単回用量として投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、複数回用量、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回用量として投与される。

【0400】

一部の態様では、本明細書に開示される組成物（例えば、本明細書に開示される１つまたは複数のｒＡＡＶ構築物を含む組成物）は、約０．０１ｍＬ～約２．００ｍＬ、約０．０５ｍＬ～約１．５ｍＬ、約０．０８ｍＬ～約１．１０ｍＬ、または約０．０９ｍＬ～約１．０ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物（例えば、本明細書に開示される１つまたは複数のｒＡＡＶ構築物を含む組成物）は、約０．０１ｍＬ、約０．０２ｍＬ、約０．０３ｍＬ、約０．０４ｍＬ、約０．０５ｍＬ、約０．０６ｍＬ、約０．０７ｍＬ、約０．０８ｍＬ、約０．０９ｍＬ、約１．００ｍＬ、約１．１０ｍＬ、約１．２０ｍＬ、約１．３０ｍＬ、約１．４０ｍＬ、約１．５０ｍＬ、約１．６０ｍＬ、約１．７０ｍＬ、約１．８０ｍＬ、約１．９０ｍＬ、または約２．００ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．０１ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．０２ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．０３ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．０４ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．０５ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．０６ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．０７ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．０８ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．０９ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．１０ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．２０ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．３ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．４ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．５ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．６ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．７ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．８ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約０．９ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約１．００ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約１．１０ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約１．２０ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約１．３０ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約１．４０ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約１．５０ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約１．６０ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約１．７０ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約１．８０ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約１．９０ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、約２．００ｍＬの容量で投与される。

【0401】

一部の態様では、本明細書に開示される組成物（例えば、本明細書に開示される１つまたは複数のｒＡＡＶ構築物を含む組成物）は、約０．０１～２．００ｍＬ、約０．０２～１．９０ｍＬ、約０．０３～１．８ｍＬ、約０．０４～１．７０ｍＬ、約０．０５～１．６０ｍＬ、約０．０６～１．５０ｍＬ、約０．０６～１．４０ｍＬ、約０．０７～１．３０ｍＬ、約０．０８～１．２０ｍＬ、または約０．０９～１．１０ｍＬの容量で投与される。一部の態様では、本明細書に開示される組成物（例えば、本明細書に開示される１つまたは複数のｒＡＡＶ構築物を含む組成物）は、約０．０１～２．００ｍＬ、約０．０２～２．００ｍＬ、約０．０３～２．００ｍＬ、約０．０４～２．００ｍＬ、約０．０５～２．００ｍＬ、約０．０６～２．００ｍＬ、約０．０７～２．００ｍＬ、約０．０８～２．００ｍＬ、約０．０９～２．００ｍＬ、約０．０１～１．９０ｍＬ、約０．０１～１．８０ｍＬ、約０．０１～１．７０ｍＬ、約０．０１～１．６０ｍＬ、約０．０１～１．５０ｍＬ、約０．０１～１．４０ｍＬ、約０．０１～１．３０ｍＬ、約０．０１～１．２０ｍＬ、約０．０１～１．１０ｍＬ、約０．０１～１．００ｍＬ、約０．０１～０．０９ｍＬの容量で投与される。

【0402】

一部の態様では、投薬レジメンは、蝸牛当たり少なくとも０．０１ｍＬ、少なくとも０．０２ｍＬ、少なくとも０．０３ｍＬ、少なくとも０．０４ｍＬ、少なくとも０．０５ｍＬ、少なくとも０．０６ｍＬ、少なくとも０．０７ｍＬ、少なくとも０．０８ｍＬ、少なくとも０．０９ｍＬ、少なくとも０．１０ｍＬ、少なくとも０．１１ｍＬ、少なくとも０．１２ｍＬ、少なくとも０．１３ｍＬ、少なくとも０．１４ｍＬ、少なくとも０．１５ｍＬ、少なくとも０．１６ｍＬ、少なくとも０．１７ｍＬ、少なくとも０．１８ｍＬ、少なくとも０．１９ｍＬ、または少なくとも０．２０ｍＬの容量での送達を含む。一部の態様では、投薬レジメンは、蝸牛当たり最大でも０．３０ｍＬ、最大でも０．２５ｍＬ、最大でも０．２０ｍＬ、最大でも０．１５ｍＬ、最大でも０．１４ｍＬ、最大でも０．１３ｍＬ、最大でも０．１２ｍＬ、最大でも０．１１ｍＬ、最大でも０．１０ｍＬ、最大でも０．０９ｍＬ、最大でも０．０８ｍＬ、最大でも０．０７ｍＬ、最大でも０．０６ｍＬ、または最大でも０．０５ｍＬの容量での送達を含む。一部の態様では、投薬レジメンは、集団に応じて、蝸牛当たり約０．０５ｍＬ、約０．０６ｍＬ、約０．０７ｍＬ、約０．０８ｍＬ、約０．０９ｍＬ、約０．１０ｍＬ、約０．１１ｍＬ、約０．１２ｍＬ、約０．１３ｍＬ、約０．１４ｍＬ、または約０．１５ｍＬの容量での送達を含む。

【0403】

単一のＡＡＶ構築物の組成物
一部の態様では、本開示は、単一の構築物から構成されるＡＡＶ粒子を含む組成物または系を提供する。一部のかかる態様では、単一の構築物は、機能的な（例えば、野生型または他の様態で機能的な、例えば、コドン最適化された）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを送達し得る。一部の態様では、構築物は、ｒＡＡＶ構築物であるか、またはそれを含む。本明細書に記載の一部の態様では、単一のｒＡＡＶ構築物は、標的細胞（例えば、内耳外有毛細胞）においてそのポリペプチドを発現させることができる。

【0404】

一部の態様では、単一の構築物の組成物または系は、本明細書に記載の例示的な構築物の構成要素のうちのいずれかまたは全てを含んでもよい。

【0405】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｉｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0406】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0407】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0408】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0409】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号４５の核酸配列を含む３’ＵＴＲ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0410】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号４５の核酸配列を含む３’ＵＴＲ、（ｖｉｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｉｘ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0411】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｉｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0412】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0413】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0414】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0415】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）３’ＵＴＲ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0416】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１～１５のうちのいずれか１つの核酸配列を含むプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸を含む５’ＵＴＲ、（ｖ配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号４５の核酸配列を含む３’ＵＴＲ、（ｖｉｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｉｘ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0417】

一部の態様では、該構築物は、配列番号２３～３８及び４９～５０のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２３～３８及び４９～５０のうちのいずれかの核酸配列を含む。一部の態様では、構築物（ｃｏｎｓｔｒｕｃ）は、配列番号２３のヌクレオチド１２～４３９６、配列番号２４の１２～４４６４、配列番号２５のヌクレオチド１２～４０１６、配列番号２６のヌクレオチド１２～４５２１、配列番号２７のヌクレオチド１２～３７５０、配列番号２８のヌクレオチド１２～３９２８、配列番号２９のヌクレオチド１２～４６４１、配列番号３０のヌクレオチド１２～３９９４、配列番号３１のヌクレオチド１２～４４２６、配列番号３２のヌクレオチド１２～４３０７、配列番号３３のヌクレオチド１２～４２９３、配列番号３４のヌクレオチド１２～４５６５、配列番号３５のヌクレオチド１２～４２２４、配列番号３６のヌクレオチド１２～４１４０、配列番号３７のヌクレオチド１２～４８１６、または配列番号３８のヌクレオチド１２～４９１５のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２３のヌクレオチド１２～４３９６、配列番号２４の１２～４４６４、配列番号２５のヌクレオチド１２～４０１６、配列番号２６のヌクレオチド１２～４５２１、配列番号２７のヌクレオチド１２～３７５０、配列番号２８のヌクレオチド１２～３９２８、配列番号２９のヌクレオチド１２～４６４１、配列番号３０のヌクレオチド１２～３９９４、配列番号３１のヌクレオチド１２～４４２６、配列番号３２のヌクレオチド１２～４３０７、配列番号３３のヌクレオチド１２～４２９３、配列番号３４のヌクレオチド１２～４５６５、配列番号３５のヌクレオチド１２～４２２４、配列番号３６のヌクレオチド１２～４１４０、配列番号３７のヌクレオチド１２～４８１６、または配列番号３８のヌクレオチド１２～４９１５のうちのいずれか１つを含む核酸配列を含む。

【0418】

一部の態様では、該構築物は、配列番号２３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２３の核酸配列を含む。

【0419】

一部の態様では、該構築物は、配列番号２３のヌクレオチド１２～４３９６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２３のヌクレオチド１２～４３９６を含む。

【0420】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２３の核酸配列を含む。

【0421】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１の核酸配列を含むオンコモジュリンプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。
例示的な構築物（配列番号２３）
ＣＣＴＧＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＣＣＣＧＧＧＣＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＣＴＴＴＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＡＧＧＧＧＴＴＣＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣＡＣＧＣＧＴＧＡＣＡＴＴＧＡＴＴＡＴＴＧＡＣＴＡＧＴＴＡＴＴＡＡＴＡＧＴＡＡＴＣＡＡＴＴＡＣＧＧＧＧＴＣＡＴＴＡＧＴＴＣＡＴＡＧＣＣＣＡＴＡＴＡＴＧＧＡＧＴＴＣＣＧＣＧＴＴＡＣＡＴＡＡＣＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＴＧＡＣＣＧＣＣＣＡＡＣＧＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＡＡＴＧＡＣＧＴＡＴＧＴＴＣＣＣＡＴＡＧＴＡＡＣＧＣＣＡＡＴＡＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＧＧＴＧＧＡＣＴＡＴＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＣＴＧＣＣＣＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＡＡＧＴＧＴＡＴＣＡＴＡＴＧＣＣＡＡＧＴＡＣＧＣＣＣＣＣＴＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＡＴＴＡＴＧＣＣＣＡＧＴＡＣＡＴＧＡＣＣＴＴＡＴＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＴＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＴＡＣＧＴＡＴＴＡＧＴＣＡＴＣＧＣＴＡＴＴＡＣＣＡＴＧＧＴＧＣＡＡＴＴＴＡＴＧＧＴＡＴＡＧＣＴＧＧＧＡＡＡＣＧＴＣＡＡＡＧＴＣＡＡＧＡＧＴＴＴＴＧＴＡＧＧＡＡＡＧＴＣＡＣＧＴＣＡＣＴＴＡＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＣＧＧＧＴＧＡＧＡＣＣＴＧＴＧＴＧＴＧＣＡＣＴＴＧＧＴＧＡＣＡＡＴＧＧＣＴＴＴＧＡＧＴＣＴＧＴＣＡＡＣＴＣＣＡＧＡＣＴＧＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＴＡＣＡＣＡＣＣＣＡＴＡＧＴＴＣＣＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＡＡＣＡＧＧＣＣＴＧＣＣＴＣＣＡＡＣＧＧＴＡＣＣＴＧＣＴＡＡＴＡＴＣＡＧＧＧＧＡＧＣＣＴＴＴＴＣＡＧＣＴＴＡＣＡＧＡＧＣＡＣＣＣＴＧＴＡＴＧＴＧＴＴＴＧＴＣＴＴＡＧＴＴＣＡＧＧＣＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＣＣＴＴＡＣＣＡＧＧＣＡＴＣＴＡＧＡＡＣＣＴＴＣＴＣＣＡＣＡＣＴＴＴＧＣＣＡＡＣＡＧＧＧＴＴＣＧＴＴＴＧＣＡＧＡＡＴＴＧＡＡＡＴＣＴＴＡＧＴＴＡＡＧＧＴＴＴＧＴＴＧＡＡＧＴＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＡＣＡＡＴＴＧＧＣＴＧＴＴＣＣＣＡＣＣＣＡＣＡＴＴＣＣＣＴＴＧＡＧＡＣＡＴＡＡＡＴＡＧＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＧＧＴＴＴＣＡＴＧＡＧＴＡＡＧＡＣＡＡＧＡＣＡＴＴＴＧＡＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＴＧＡＴＣＣＴＴＧＡＡＡＡＧＴＧＣＡＡＴＴＴＡＴＧＧＴＡＴＡＧＣＴＧＧＧＡＡＡＣＧＴＣＡＡＡＧＴＣＡＡＧＡＧＴＴＴＴＧＴＡＧＧＡＡＡＧＴＣＡＣＧＴＣＡＣＴＴＡＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＣＧＧＧＴＧＡＧＡＣＣＴＧＴＧＴＧＴＧＣＡＣＴＴＧＧＴＧＡＣＡＡＴＧＧＣＴＴＴＧＡＧＴＣＴＧＴＣＡＡＣＴＣＣＡＧＡＣＴＧＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＴＡＣＡＣＡＣＣＣＡＴＡＧＴＴＣＣＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＡＡＣＡＧＧＣＣＴＧＣＣＴＣＣＡＡＣＧＧＴＡＣＣＴＧＣＴＡＡＴＡＴＣＡＧＧＧＧＡＧＣＣＴＴＴＴＣＡＧＣＴＴＡＣＡＧＡＧＣＡＣＣＣＴＧＴＡＴＧＴＧＴＴＴＧＴＣＴＴＡＧＴＴＣＡＧＧＣＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＣＣＴＴＡＣＣＡＧＧＣＡＴＣＴＡＧＡＡＣＣＴＴＣＴＣＣＡＣＡＣＴＴＴＧＣＣＡＡＣＡＧＧＧＴＴＣＧＴＴＴＧＣＡＧＡＡＴＴＧＡＡＡＴＣＴＴＡＧＴＴＡＡＧＧＴＴＴＧＴＴＧＡＡＧＴＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＡＣＡＡＴＴＧＧＣＴＧＴＴＣＣＣＡＣＣＣＡＣＡＴＴＣＣＣＴＴＧＡＧＡＣＡＴＡＡＡＴＡＧＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＧＧＴＴＴＣＡＴＧＡＧＴＡＡＧＡＣＡＡＧＡＣＡＴＴＴＧＡＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＴＧＡＴＣＣＴＴＧＡＡＡＡＣＧＣＣＧＧＴＧＧＣＡＧＧＴＧＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＧＣＡＴＧＧＡＧＣＧＣＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＧＡＧＴＣＧＧＡＡＡＧＡＧＣＡＧＣＣＣＣＡＧＴＣＧＣＣＧＧＧＧＡＡＧＣＧＧＧＡＧＧＴＣＡＧＴＧＣＧＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＣＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＧＡＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＧＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＣＣＧＧＣＣＣＣＴＡＧＣＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＧＣＣＣＣＴＣＴＧＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＣＧＡＧＣＣＡＴＧＣＧＴＣＴＣＴＧＡＧＣＧＣＣＣＣＧＡＧＣＧＣＧＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＧＧＧＣＣＣＣＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＣＧＧＴＣＧＣＴＡＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＣＴＣＣＴＡＧＡＡＧＧＣＴＴＧＧＡＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＴＣＣＴＡＧＡＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＡＣＡＧＣＣＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＣＡＡＧＧＣＧＡＡＧＣＴＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＴＣＣＡＣＧＴＡＧＡＣＴＴＧＧＡＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＧＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＧＣＴＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＧＣＣＡＧＡＧＡＡＧＣＴＣＴＧＣＣＧＣＴＣＡＣＡＡＧＡＧＡＴＡＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＴＡＣＡＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＣＴＧＧＧＣＣＴＴＣＧＴＧＴＡＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＴＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＴＧＧＣＴＡＡＣＧＡＧＴＧＣＣＴＧＴＴＡＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＴＴＧＴＧＡＴＧＡＴＴＧＴＧＧＴＧＴＴＣＧＧＣＣＴＣＧＡＧＴＡＣＡＴＣＧＴＣＣＧＣＧＴＴＴＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＴＡＴＡＧＡＧＧＴＴＧＧＣＡＡＧＧＣＡＧＡＴＴＣＣＧＣＴＴＣＧＣＣＡＧＡＡＡＧＣＣＣＴＴＣＴＧＣＧＴＧＡＴＣＧＡＣＴＴＣＡＴＣＧＴＧＴＴＣＧＴＧＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＡＴＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＡＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＴＣＴＴＣＧＣＣＡＣＡＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＧＣＧＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＴＣＣＴＧＡＧＡＡＴＧＧＴＣＣＧＡＡＴＧＧＡＣＡＧＡＡＧＡＧＧＣＧＧＣＡＣＣＴＧＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＴＧＴＧＧＴＧＴＡＣＧＣＣＣＡＣＡＧＣＡＡＡＧＡＧＣＴＧＡＴＣＡＣＣＧＣＣＴＧＧＴＡＣＡＴＣＧＧＡＴＴＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＣＴＴＣＧＣＣＴＣＣＴＴＣＣＴＧＧＴＧＴＡＣＣＴＧＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＣＧＣＣＡＡＣＡＧＣＧＡＣＴＴＴＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＣＣＧＡＣＴＣＴＣＴＴＴＧＧＴＧＧＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＴＣＧＧＣＴＡＣＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＧＣＴＧＧＧＡＡＧＡＧＴＧＣＴＧＧＣＣＧＣＴＧＧＡＴＴＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＧＣＴＴＴＴＴＣＧＣＣＣＴＧＣＣＴＧＣＣＧＧＡＡＴＣＣＴＣＧＧＡＴＣＴＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＧＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＡＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＴＧＣＣＴＧＣＣＧＣＣＡＡＣＣＴＧＡＴＴＣＡＧＧＣＣＧＣＴＴＧＧＡＧＡＣＴＧＴＡＣＡＧＣＡＣＣＧＡＣＡＴＧＡＧＣＡＧＡＧＣＣＴＡＣＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＣＧＴＧＧＴＡＴＴＡＴＴＡＣＧＡＣＴＣＧＡＴＣＣＴＧＣＣＴＡＧＣＴＴＣＣＧＣＧＡＡＣＴＧＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＴＴＧＡＧＣＡＴＧＴＧＣＡＧＡＧＡＧＣＣＡＧＡＡＡＣＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＴＴＣＧＧＡＧＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＡＧＡＴＡＴＣＣＴＣＣＡＧＴＧＧＣＣＡＣＣＴＧＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡＴＣＴＴＴＴＴＧＣＣＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＧＣＣＧＧＡＴＧＧＧＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＧＡＡＴＣＡＧＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＧＣＣＡＧＣＧＧＡＧＡＡＣＡＧＧＣＣＣＴＴＣＴＡＡＡＣＡＧＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＣＴＣＣＡＡＣＣＡＴＧＣＣＴＡＣＡＡＧＣＣＣＴＡＧＣＴＣＴＧＡＧＣＡＡＧＴＧＧＧＣＧＡＡＧＣＣＡＣＣＴＣＴＣＣＴＡＣＣＡＡＧＧＴＧＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＧＴＣＣＴＴＣＡＡＣＧＡＣＣＧＧＡＣＣＡＧＡＴＴＣＡＧＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＴＧＡＡＧＣＣＣＡＧＡＡＣＣＴＣＴＧＣＣＧＡＧＧＡＴＧＣＣＣＣＴＴＣＴＧＡＡＧＡＧＧＴＧＧＣＣＧＡＡＧＡＧＡＡＧＴＣＣＴＡＣＣＡＧＴＧＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＴＣＡＴＧＣＣＡＧＣＣＧＴＧＡＡＡＡＣＣＧＴＧＡＴＡＣＧＧＴＣＴＡＴＣＣＧＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＴＴＣＣＴＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＣＡＣＴＧＣＧＧＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＧＴＧＡＴＣＧＡＧＣＡＧＴＡＴＴＣＴＧＣＣＧＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＣＴＧＧＧＣＡＧＡＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＡＧＡＧＴＧＧＡＣＣＡＧＡＴＣＧＴＴＧＧＡＡＧＡＧＧＣＣＣＡＧＧＣＧＡＣＡＧＡＡＡＧＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＡＧＧＧＣＧＡＴＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＣＣＧＡＧＧＴＴＧＴＣＧＡＣＧＡＧＡＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＡＧＴＧＧＴＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＡＴＣＧＡＧＣＡＣＡＡＧＣＴＧＧＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＴＧＴＣＴＧＡＧＡＡＧＣＧＧＣＡＣＡＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＧＧＧＣＧＣＴＧＴＧＣＡＧＧＴＣＣＣＡＣＴＧＴＴＣＧＡＣＣＣＴＧＡＴＡＴＣＡＣＣＡＧＣＧＡＣＴＡＴＣＡＣＡＧＣＣＣＣＧＴＧＧＡＣＣＡＣＧＡＧＧＡＣＡＴＣＴＣＣＧＴＴＴＣＴＧＣＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＧＡＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＣＣＡＡＣＡＴＧＧＡＣＧＧＡＴＣＣＣＧＧＧＣＴＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＣＡＴＧＡＣＧＧＴＧＡＴＴＡＴＡＡＡＧＡＴＣＡＴＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＴＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＣＴＣＧＣＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＣＧＡＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＴＡＧＴＴＧＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＧＴＴＧＴＴＴＧＣＣＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＣＣＡＣＴＣＣＣＡＣＴＧＴＣＣＴＴＴＣＣＴＡＡＴＡＡＡＡＴＧＡＧＧＡＡＡＴＴＧＣＡＴＣＧＣＡＴＴＧＴＣＴＧＡＧＴＡＧＧＴＧＴＣＡＴＴＣＴＡＴＴＣＴＧＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＴＧＧＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＣＡＡＴＡＧＣＡＧＧＣＡＴＧＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＧＧＴＧＧＧＣＴＣＴＡＴＧｔｔａａｔｔＣＧＧＡＣＣＧＣＴＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＧＡＣＣＡＡＡＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＣＣＣＧＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＧＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＡＧＧ

【表3】

【0422】

一部の態様では、オンコモジュリンプロモーターは、配列番号２３のヌクレオチド５２５～１５３０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0423】

一部の態様では、該構築物は、配列番号２４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２４の核酸配列を含む。

【0424】

一部の態様では、該構築物は、配列番号２４のヌクレオチド１２～４４６４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２４のヌクレオチド１２～４４６４を含む。

【0425】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２４の核酸配列を含む。

【0426】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号２の核酸配列を含むオンコモジュリンプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0427】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号２の核酸配列を含むオンコモジュリンプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。
例示的な構築物（配列番号２４）
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【表4】

【0428】

一部の態様では、オンコモジュリンプロモーターは、配列番号２４のヌクレオチド１４５～１５９８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0429】

一部の態様では、該構築物は、配列番号２５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２５の核酸配列を含む。

【0430】

一部の態様では、該構築物は、配列番号２５のヌクレオチド１２～４０１６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２５のヌクレオチド１２～４０１６を含む。

【0431】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２５の核酸配列を含む。

【0432】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１の核酸配列を含むオンコモジュリンプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。
例示的な構築物（配列番号２５）
ＣＣＴＧＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＣＣＣＧＧＧＣＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＣＴＴＴＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＡＧＧＧＧＴＴＣＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣＡＣＧＣＧＴＧＴＧＣＡＡＴＴＴＡＴＧＧＴＡＴＡＧＣＴＧＧＧＡＡＡＣＧＴＣＡＡＡＧＴＣＡＡＧＡＧＴＴＴＴＧＴＡＧＧＡＡＡＧＴＣＡＣＧＴＣＡＣＴＴＡＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＣＧＧＧＴＧＡＧＡＣＣＴＧＴＧＴＧＴＧＣＡＣＴＴＧＧＴＧＡＣＡＡＴＧＧＣＴＴＴＧＡＧＴＣＴＧＴＣＡＡＣＴＣＣＡＧＡＣＴＧＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＴＡＣＡＣＡＣＣＣＡＴＡＧＴＴＣＣＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＡＡＣＡＧＧＣＣＴＧＣＣＴＣＣＡＡＣＧＧＴＡＣＣＴＧＣＴＡＡＴＡＴＣＡＧＧＧＧＡＧＣＣＴＴＴＴＣＡＧＣＴＴＡＣＡＧＡＧＣＡＣＣＣＴＧＴＡＴＧＴＧＴＴＴＧＴＣＴＴＡＧＴＴＣＡＧＧＣＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＣＣＴＴＡＣＣＡＧＧＣＡＴＣＴＡＧＡＡＣＣＴＴＣＴＣＣＡＣＡＣＴＴＴＧＣＣＡＡＣＡＧＧＧＴＴＣＧＴＴＴＧＣＡＧＡＡＴＴＧＡＡＡＴＣＴＴＡＧＴＴＡＡＧＧＴＴＴＧＴＴＧＡＡＧＴＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＡＣＡＡＴＴＧＧＣＴＧＴＴＣＣＣＡＣＣＣＡＣＡＴＴＣＣＣＴＴＧＡＧＡＣＡＴＡＡＡＴＡＧＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＧＧＴＴＴＣＡＴＧＡＧＴＡＡＧＡＣＡＡＧＡＣＡＴＴＴＧＡＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＴＧＡＴＣＣＴＴＧＡＡＡＡＧＴＧＣＡＡＴＴＴＡＴＧＧＴＡＴＡＧＣＴＧＧＧＡＡＡＣＧＴＣＡＡＡＧＴＣＡＡＧＡＧＴＴＴＴＧＴＡＧＧＡＡＡＧＴＣＡＣＧＴＣＡＣＴＴＡＧＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＣＧＧＧＴＧＡＧＡＣＣＴＧＴＧＴＧＴＧＣＡＣＴＴＧＧＴＧＡＣＡＡＴＧＧＣＴＴＴＧＡＧＴＣＴＧＴＣＡＡＣＴＣＣＡＧＡＣＴＧＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＴＡＣＡＣＡＣＣＣＡＴＡＧＴＴＣＣＣＡＡＡＧＣＴＧＡＡＡＡＣＡＧＧＣＣＴＧＣＣＴＣＣＡＡＣＧＧＴＡＣＣＴＧＣＴＡＡＴＡＴＣＡＧＧＧＧＡＧＣＣＴＴＴＴＣＡＧＣＴＴＡＣＡＧＡＧＣＡＣＣＣＴＧＴＡＴＧＴＧＴＴＴＧＴＣＴＴＡＧＴＴＣＡＧＧＣＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＣＣＴＴＡＣＣＡＧＧＣＡＴＣＴＡＧＡＡＣＣＴＴＣＴＣＣＡＣＡＣＴＴＴＧＣＣＡＡＣＡＧＧＧＴＴＣＧＴＴＴＧＣＡＧＡＡＴＴＧＡＡＡＴＣＴＴＡＧＴＴＡＡＧＧＴＴＴＧＴＴＧＡＡＧＴＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＡＣＡＡＴＴＧＧＣＴＧＴＴＣＣＣＡＣＣＣＡＣＡＴＴＣＣＣＴＴＧＡＧＡＣＡＴＡＡＡＴＡＧＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＧＧＴＴＴＣＡＴＧＡＧＴＡＡＧＡＣＡＡＧＡＣＡＴＴＴＧＡＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＴＧＡＴＣＣＴＴＧＡＡＡＡＣＧＣＣＧＧＴＧＧＣＡＧＧＴＧＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＧＣＡＴＧＧＡＧＣＧＣＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＧＡＧＴＣＧＧＡＡＡＧＡＧＣＡＧＣＣＣＣＡＧＴＣＧＣＣＧＧＧＧＡＡＧＣＧＧＧＡＧＧＴＣＡＧＴＧＣＧＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＣＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＧＡＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＧＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＣＣＧＧＣＣＣＣＴＡＧＣＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＧＣＣＣＣＴＣＴＧＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＣＧＡＧＣＣＡＴＧＣＧＴＣＴＣＴＧＡＧＣＧＣＣＣＣＧＡＧＣＧＣＧＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＧＧＧＣＣＣＣＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＣＧＧＴＣＧＣＴＡＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＣＴＣＣＴＡＧＡＡＧＧＣＴＴＧＧＡＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＴＣＣＴＡＧＡＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＡＣＡＧＣＣＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＣＡＡＧＧＣＧＡＡＧＣＴＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＴＣＣＡＣＧＴＡＧＡＣＴＴＧＧＡＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＧＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＧＣＴＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＧＣＣＡＧＡＧＡＡＧＣＴＣＴＧＣＣＧＣＴＣＡＣＡＡＧＡＧＡＴＡＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＴＡＣＡＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＣＴＧＧＧＣＣＴＴＣＧＴＧＴＡＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＴＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＴＧＧＣＴＡＡＣＧＡＧＴＧＣＣＴＧＴＴＡＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＴＴＧＴＧＡＴＧＡＴＴＧＴＧＧＴＧＴＴＣＧＧＣＣＴＣＧＡＧＴＡＣＡＴＣＧＴＣＣＧＣＧＴＴＴＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＴＡＴＡＧＡＧＧＴＴＧＧＣＡＡＧＧＣＡＧＡＴＴＣＣＧＣＴＴＣＧＣＣＡＧＡＡＡＧＣＣＣＴＴＣＴＧＣＧＴＧＡＴＣＧＡＣＴＴＣＡＴＣＧＴＧＴＴＣＧＴＧＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＡＴＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＡＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＴＣＴＴＣＧＣＣＡＣＡＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＧＣＧＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＴＣＣＴＧＡＧＡＡＴＧＧＴＣＣＧＡＡＴＧＧＡＣＡＧＡＡＧＡＧＧＣＧＧＣＡＣＣＴＧＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＴＧＴＧＧＴＧＴＡＣＧＣＣＣＡＣＡＧＣＡＡＡＧＡＧＣＴＧＡＴＣＡＣＣＧＣＣＴＧＧＴＡＣＡＴＣＧＧＡＴＴＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＣＴＴＣＧＣＣＴＣＣＴＴＣＣＴＧＧＴＧＴＡＣＣＴＧＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＣＧＣＣＡＡＣＡＧＣＧＡＣＴＴＴＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＣＣＧＡＣＴＣＴＣＴＴＴＧＧＴＧＧＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＴＣＧＧＣＴＡＣＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＧＣＴＧＧＧＡＡＧＡＧＴＧＣＴＧＧＣＣＧＣＴＧＧＡＴＴＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＧＣＴＴＴＴＴＣＧＣＣＣＴＧＣＣＴＧＣＣＧＧＡＡＴＣＣＴＣＧＧＡＴＣＴＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＧＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＡＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＴＧＣＣＴＧＣＣＧＣＣＡＡＣＣＴＧＡＴＴＣＡＧＧＣＣＧＣＴＴＧＧＡＧＡＣＴＧＴＡＣＡＧＣＡＣＣＧＡＣＡＴＧＡＧＣＡＧＡＧＣＣＴＡＣＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＣＧＴＧＧＴＡＴＴＡＴＴＡＣＧＡＣＴＣＧＡＴＣＣＴＧＣＣＴＡＧＣＴＴＣＣＧＣＧＡＡＣＴＧＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＴＴＧＡＧＣＡＴＧＴＧＣＡＧＡＧＡＧＣＣＡＧＡＡＡＣＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＴＴＣＧＧＡＧＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＡＧＡＴＡＴＣＣＴＣＣＡＧＴＧＧＣＣＡＣＣＴＧＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡＴＣＴＴＴＴＴＧＣＣＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＧＣＣＧＧＡＴＧＧＧＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＧＡＡＴＣＡＧＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＧＣＣＡＧＣＧＧＡＧＡＡＣＡＧＧＣＣＣＴＴＣＴＡＡＡＣＡＧＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＣＴＣＣＡＡＣＣＡＴＧＣＣＴＡＣＡＡＧＣＣＣＴＡＧＣＴＣＴＧＡＧＣＡＡＧＴＧＧＧＣＧＡＡＧＣＣＡＣＣＴＣＴＣＣＴＡＣＣＡＡＧＧＴＧＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＧＴＣＣＴＴＣＡＡＣＧＡＣＣＧＧＡＣＣＡＧＡＴＴＣＡＧＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＴＧＡＡＧＣＣＣＡＧＡＡＣＣＴＣＴＧＣＣＧＡＧＧＡＴＧＣＣＣＣＴＴＣＴＧＡＡＧＡＧＧＴＧＧＣＣＧＡＡＧＡＧＡＡＧＴＣＣＴＡＣＣＡＧＴＧＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＴＣＡＴＧＣＣＡＧＣＣＧＴＧＡＡＡＡＣＣＧＴＧＡＴＡＣＧＧＴＣＴＡＴＣＣＧＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＴＴＣＣＴＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＣＡＣＴＧＣＧＧＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＧＴＧＡＴＣＧＡＧＣＡＧＴＡＴＴＣＴＧＣＣＧＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＣＴＧＧＧＣＡＧＡＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＡＧＡＧＴＧＧＡＣＣＡＧＡＴＣＧＴＴＧＧＡＡＧＡＧＧＣＣＣＡＧＧＣＧＡＣＡＧＡＡＡＧＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＡＧＧＧＣＧＡＴＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＣＣＧＡＧＧＴＴＧＴＣＧＡＣＧＡＧＡＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＡＧＴＧＧＴＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＡＴＣＧＡＧＣＡＣＡＡＧＣＴＧＧＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＴＧＴＣＴＧＡＧＡＡＧＣＧＧＣＡＣＡＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＧＧＧＣＧＣＴＧＴＧＣＡＧＧＴＣＣＣＡＣＴＧＴＴＣＧＡＣＣＣＴＧＡＴＡＴＣＡＣＣＡＧＣＧＡＣＴＡＴＣＡＣＡＧＣＣＣＣＧＴＧＧＡＣＣＡＣＧＡＧＧＡＣＡＴＣＴＣＣＧＴＴＴＣＴＧＣＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＧＡＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＣＣＡＡＣＡＴＧＧＡＣＧＧＡＴＣＣＣＧＧＧＣＴＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＣＡＴＧＡＣＧＧＴＧＡＴＴＡＴＡＡＡＧＡＴＣＡＴＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＴＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＣＴＣＧＣＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＣＧＡＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＴＡＧＴＴＧＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＧＴＴＧＴＴＴＧＣＣＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＣＣＡＣＴＣＣＣＡＣＴＧＴＣＣＴＴＴＣＣＴＡＡＴＡＡＡＡＴＧＡＧＧＡＡＡＴＴＧＣＡＴＣＧＣＡＴＴＧＴＣＴＧＡＧＴＡＧＧＴＧＴＣＡＴＴＣＴＡＴＴＣＴＧＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＴＧＧＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＣＡＡＴＡＧＣＡＧＧＣＡＴＧＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＧＧＴＧＧＧＣＴＣＴＡＴＧｔｔａａｔｔＣＧＧＡＣＣＧＣＴＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＧＡＣＣＡＡＡＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＣＣＣＧＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＧＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＡＧＧ

【表5】

【0433】

一部の態様では、オンコモジュリンプロモーターは、配列番号２５のヌクレオチド１４５～１１５０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0434】

一部の態様では、該構築物は、配列番号２６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２６の核酸配列を含む。

【0435】

一部の態様では、該構築物は、配列番号２６のヌクレオチド１２～４５２１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２６のヌクレオチド１２～４５２１を含む。

【0436】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２６の核酸配列を含む。

【0437】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号３の核酸配列を含むプレスチンプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0438】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号３の核酸配列を含むプレスチンプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。
例示的な構築物（配列番号２６）
ＣＣＴＧＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＣＣＣＧＧＧＣＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＣＴＴＴＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＡＧＧＧＧＴＴＣＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣＡＣＧＣＧＴＡＡＡＧＣＡＡＡＣＴＣＡＴＣＴＣＴＡＡＡＣＣＡＧＡＡＡＴＡＡＴＡＧＣＡＡＴＡＴＣＴＡＴＡＣＡＡＧＴＡＡＡＴＡＣＡＴＧＴＡＣＴＣＡＧＡＡＣＡＧＴＧＣＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＴＡＡＡＣＡＣＴＧＡＡＣＡＧＧＴＧＴＴＡＧＣＡＡＣＡＴＴＧＣＣＡＴＴＡＴＴＧＴＧＴＴＡＧＴＡＴＡＴＴＡＧＧＴＡＣＣＴＧＧＴＧＣＴＡＣＣＧＧＣＡＡＡＡＣＣＡＧＴＴＴＡＴＣＡＴＣＣＡＡＣＴＧＴＣＴＣＣＡＧＴＧＴＴＧＣＴＡＣＴＣＡＡＡＧＴＴＴＧＧＴＣＣＴＣＣＡＧＴＡＧＣＣＴＡＴＣＡＧＧＡＴＣＡＣＣＣＡＧＧＧＧＣＣＴＧＴＴＡＧＡＡＡＧＧＣＡＣＡＴＣＴＣＡＧＡＣＣＣＣＡＣＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＴＧＡＡＴＣＡＧＡＡＴＣＴＧＣＧＴＴＴＴＴＡＡＣＧＧＧＡＴＣＣＧＣＡＧＧＴＧＡＴＴＣＣＴＡＴＧＣＡＣＡＴＴＡＡＡＧＴＧＴＡＡＧＡＡＧＴＡＣＴＧＧＧＣＴＡＣＡＧＡＣＡＧＧＴＡＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＴＡＡＴＴＴＣＡＴＡＧＧＡＴＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＡＡＧＴＧＧＣＡＡＡＴＧＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＧＡＡＡＴＧＣＡＣＧＴＣＣＣＡＧＧＡＧＣＣＣＡＡＣＴＣＣＴＣＣＴＴＡＧＴＡＡＡＴＴＡＣＣＣＴＡＴＴＡＡＧＡＴＴＴＧＴＴＴＡＧＡＧＡＴＧＴＴＣＡＡＡＡＧＣＧＴＧＧＡＧＡＡＡＡＧＣＡＡＡＴＴＴＧＧＴＴＴＣＣＣＴＧＧＴＧＣＣＣＴＴＧＡＡＧＡＧＡＴＣＧＣＣＣＴＣＧＴＧＴＧＧＡＧＴＡＧＧＧＡＧＧＧＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＣＴＴＴＣＣＴＣＴＣＧＧＡＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＣＡＣＣＡＧＣＧＣＴＣＣＣＡＧＣＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＣＣＣＡＧＧＴＴＣＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＧＧＣＡＧＡＡＧＣＣＴＣＴＧＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＧＣＧＴＧＣＡＴＴＴＡＣＡＧＣＴＴＴＡＡＧＡＣＣＡＡＡＣＡＧＣＴＡＧＴＣＣＧＣＣＡＣＧＴＧＴＣＡＣＴＡＣＡＧＴＧＴＧＣＡＣＧＣＧＣＡＧＡＡＡＴＧＣＡＣＡＡＡＧＣＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＴＧＣＴＣＴＴＡＡＴＧＡＡＣＣＡＡＣＴＡＴＡＡＴＣＣＴＴＧＣＴＡＡＧＧＣＡＴＡＡＡＧＣＣＡＧＡＧＧＧＡＡＧＴＡＴＧＴＡＴＣＴＧＡＡＡＴＣＡＴＴＴＴＣＴＡＣＣＣＣＴＣＡＣＣＣＴＣＴＴＧＧＡＧＣＣＣＧＧＣＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＣＧＧＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＴＡＴＣＣＣＡＧＴＴＧＣＴＡＧＡＴＧＣＡＡＡＡＣＡＡＧＣＴＡＴＴＴＣＣＴＡＴＣＴＡＡＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＧＴＴＴＴＡＴＡＡＡＴＴＣＴＡＡＣＴＴＡＡＡＴＧＣＣＣＡＧＡＡＡＡＴＡＡＣＴＡＣＴＣＡＴＡＣＴＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＴＣＴＡＡＴＴＧＡＡＡＡＧＡＴＡＡＧＴＣＡＧＧＴＴＴＴＴＴＧＴＧＴＴＴＴＴＴＴＴＴＣＡＴＴＴＴＡＡＡＡＴＣＡＴＡＡＴＡＣＧＣＡＡＴＧＴＴＴＴＣＣＡＣＴＴＧＡＡＣＧＣＴＡＴＡＣＣＴＴＧＴＧＴＡＴＴＧＴＧＣＴＴＧＣＴＴＣＡＧＣＣＴＣＧＡＧＣＣＴＣＴＡＣＴＧＡＴＧＴＴＣＣＡＣＣＴＣＡＡＧＧＣＧＡＣＡＧＧＡＡＴＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＧＡＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＣＧＧＴＡＴＧＧＧＡＡＧＡＡＡＧＣＣＧＧＴＣＴＣＡＴＣＡＧＡＧＴＡＴＡＴＴＴＧＣＧＧＧＧＡＴＣＧＡＣＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＴＴＡＡＡＴＴＣＣＡＡＧＣＡＣＧＣＴＴＴＧＧＡＡＡＧＴＴＣＴＡＧＧＴＧＣＴＴＧＧＧＡＡＧＡＧＡＴＣＣＧＴＡＧＧＣＧＧＣＡＧＧＧＡＴＧＣＣＣＧＣＧＣＣＣＣＧＧＣＧＴＣＣＣＡＧＣＧＣＧＧＡＧＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＧＧＣＣＴＧＧＣＣＣＴＡＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＣＴＣＧＧＧＴＴＡＣＣＧＧＧＡＧＴＣＧＣＧＧＧＧＣＧＣＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＧＣＣＣＧＣＧＧＣＧＣＣＴＣＣＴＣＣＴＡＧＡＧＣＣＧＣＡＣＣＴＧＧＡＧＧＣＡＧＣＧＣＧＣＧＣＧＴＣＧＡＡＧＡＧＧＣＡＧＣＧＧＣＴＧＴＧＧＡＧＣＧＣＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＣＴＣＣＧＣＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＧＧＧＣＴＧＣＧＣＣＧＧＴＧＧＣＡＧＧＴＧＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＧＣＡＴＧＧＡＧＣＧＣＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＧＡＧＴＣＧＧＡＡＡＧＡＧＣＡＧＣＣＣＣＡＧＴＣＧＣＣＧＧＧＧＡＡＧＣＧＧＧＡＧＧＴＣＡＧＴＧＣＧＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＣＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＧＡＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＧＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＣＣＧＧＣＣＣＣＴＡＧＣＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＧＣＣＣＣＴＣＴＧＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＣＧＡＧＣＣＡＴＧＣＧＴＣＴＣＴＧＡＧＣＧＣＣＣＣＧＡＧＣＧＣＧＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＧＧＧＣＣＣＣＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＣＧＧＴＣＧＣＴＡＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＣＴＣＣＴＡＧＡＡＧＧＣＴＴＧＧＡＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＴＣＣＴＡＧＡＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＡＣＡＧＣＣＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＣＡＡＧＧＣＧＡＡＧＣＴＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＴＣＣＡＣＧＴＡＧＡＣＴＴＧＧＡＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＧＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＧＣＴＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＧＣＣＡＧＡＧＡＡＧＣＴＣＴＧＣＣＧＣＴＣＡＣＡＡＧＡＧＡＴＡＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＴＡＣＡＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＣＴＧＧＧＣＣＴＴＣＧＴＧＴＡＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＴＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＴＧＧＣＴＡＡＣＧＡＧＴＧＣＣＴＧＴＴＡＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＴＴＧＴＧＡＴＧＡＴＴＧＴＧＧＴＧＴＴＣＧＧＣＣＴＣＧＡＧＴＡＣＡＴＣＧＴＣＣＧＣＧＴＴＴＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＴＡＴＡＧＡＧＧＴＴＧＧＣＡＡＧＧＣＡＧＡＴＴＣＣＧＣＴＴＣＧＣＣＡＧＡＡＡＧＣＣＣＴＴＣＴＧＣＧＴＧＡＴＣＧＡＣＴＴＣＡＴＣＧＴＧＴＴＣＧＴＧＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＡＴＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＡＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＴＣＴＴＣＧＣＣＡＣＡＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＧＣＧＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＴＣＣＴＧＡＧＡＡＴＧＧＴＣＣＧＡＡＴＧＧＡＣＡＧＡＡＧＡＧＧＣＧＧＣＡＣＣＴＧＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＴＧＴＧＧＴＧＴＡＣＧＣＣＣＡＣＡＧＣＡＡＡＧＡＧＣＴＧＡＴＣＡＣＣＧＣＣＴＧＧＴＡＣＡＴＣＧＧＡＴＴＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＣＴＴＣＧＣＣＴＣＣＴＴＣＣＴＧＧＴＧＴＡＣＣＴＧＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＣＧＣＣＡＡＣＡＧＣＧＡＣＴＴＴＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＣＣＧＡＣＴＣＴＣＴＴＴＧＧＴＧＧＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＴＣＧＧＣＴＡＣＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＧＣＴＧＧＧＡＡＧＡＧＴＧＣＴＧＧＣＣＧＣＴＧＧＡＴＴＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＧＣＴＴＴＴＴＣＧＣＣＣＴＧＣＣＴＧＣＣＧＧＡＡＴＣＣＴＣＧＧＡＴＣＴＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＧＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＡＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＴＧＣＣＴＧＣＣＧＣＣＡＡＣＣＴＧＡＴＴＣＡＧＧＣＣＧＣＴＴＧＧＡＧＡＣＴＧＴＡＣＡＧＣＡＣＣＧＡＣＡＴＧＡＧＣＡＧＡＧＣＣＴＡＣＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＣＧＴＧＧＴＡＴＴＡＴＴＡＣＧＡＣＴＣＧＡＴＣＣＴＧＣＣＴＡＧＣＴＴＣＣＧＣＧＡＡＣＴＧＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＴＴＧＡＧＣＡＴＧＴＧＣＡＧＡＧＡＧＣＣＡＧＡＡＡＣＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＴＴＣＧＧＡＧＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＡＧＡＴＡＴＣＣＴＣＣＡＧＴＧＧＣＣＡＣＣＴＧＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡＴＣＴＴＴＴＴＧＣＣＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＧＣＣＧＧＡＴＧＧＧＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＧＡＡＴＣＡＧＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＧＣＣＡＧＣＧＧＡＧＡＡＣＡＧＧＣＣＣＴＴＣＴＡＡＡＣＡＧＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＣＴＣＣＡＡＣＣＡＴＧＣＣＴＡＣＡＡＧＣＣＣＴＡＧＣＴＣＴＧＡＧＣＡＡＧＴＧＧＧＣＧＡＡＧＣＣＡＣＣＴＣＴＣＣＴＡＣＣＡＡＧＧＴＧＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＧＴＣＣＴＴＣＡＡＣＧＡＣＣＧＧＡＣＣＡＧＡＴＴＣＡＧＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＴＧＡＡＧＣＣＣＡＧＡＡＣＣＴＣＴＧＣＣＧＡＧＧＡＴＧＣＣＣＣＴＴＣＴＧＡＡＧＡＧＧＴＧＧＣＣＧＡＡＧＡＧＡＡＧＴＣＣＴＡＣＣＡＧＴＧＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＴＣＡＴＧＣＣＡＧＣＣＧＴＧＡＡＡＡＣＣＧＴＧＡＴＡＣＧＧＴＣＴＡＴＣＣＧＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＴＴＣＣＴＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＣＡＣＴＧＣＧＧＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＧＴＧＡＴＣＧＡＧＣＡＧＴＡＴＴＣＴＧＣＣＧＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＣＴＧＧＧＣＡＧＡＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＡＧＡＧＴＧＧＡＣＣＡＧＡＴＣＧＴＴＧＧＡＡＧＡＧＧＣＣＣＡＧＧＣＧＡＣＡＧＡＡＡＧＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＡＧＧＧＣＧＡＴＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＣＣＧＡＧＧＴＴＧＴＣＧＡＣＧＡＧＡＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＡＧＴＧＧＴＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＡＴＣＧＡＧＣＡＣＡＡＧＣＴＧＧＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＴＧＴＣＴＧＡＧＡＡＧＣＧＧＣＡＣＡＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＧＧＧＣＧＣＴＧＴＧＣＡＧＧＴＣＣＣＡＣＴＧＴＴＣＧＡＣＣＣＴＧＡＴＡＴＣＡＣＣＡＧＣＧＡＣＴＡＴＣＡＣＡＧＣＣＣＣＧＴＧＧＡＣＣＡＣＧＡＧＧＡＣＡＴＣＴＣＣＧＴＴＴＣＴＧＣＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＧＡＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＣＣＡＡＣＡＴＧＧＡＣＧＧＡＴＣＣＣＧＧＧＣＴＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＣＡＴＧＡＣＧＧＴＧＡＴＴＡＴＡＡＡＧＡＴＣＡＴＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＴＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＣＴＣＧＣＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＣＧＡＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＴＡＧＴＴＧＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＧＴＴＧＴＴＴＧＣＣＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＣＣＡＣＴＣＣＣＡＣＴＧＴＣＣＴＴＴＣＣＴＡＡＴＡＡＡＡＴＧＡＧＧＡＡＡＴＴＧＣＡＴＣＧＣＡＴＴＧＴＣＴＧＡＧＴＡＧＧＴＧＴＣＡＴＴＣＴＡＴＴＣＴＧＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＴＧＧＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＣＡＡＴＡＧＣＡＧＧＣＡＴＧＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＧＧＴＧＧＧＣＴＣＴＡＴＧｔｔａａｔｔＣＧＧＡＣＣＧＣＴＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＧＡＣＣＡＡＡＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＣＣＣＧＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＧＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＡＧＧ

【表6】

【0439】

一部の態様では、プレスチンプロモーターは、配列番号２６のヌクレオチド１４５～１６５５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0440】

一部の態様では、該構築物は、配列番号２７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２７の核酸配列を含む。

【0441】

一部の態様では、該構築物は、配列番号２７のヌクレオチド１２～３７５０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２７のヌクレオチド１２～３７５０を含む。

【0442】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２７の核酸配列を含む。

【0443】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号４の核酸配列を含むＣＨＲＮＡ１０プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0444】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号４の核酸配列を含むＣＨＲＮＡ１０プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。
例示的な構築物（配列番号２７）
ＣＣＴＧＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＣＣＣＧＧＧＣＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＣＴＴＴＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＡＧＧＧＧＴＴＣＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣＡＣＧＣＧＴＴＴＣＡＧＡＴＧＣＣＡＴＣＡＴＴＡＡＴＧＡＧＡＡＣＴＡＴＧＡＣＴＡＣＣＴＧＡＡＧＧＧＧＴＴＣＴＴＧＧＡＡＧＡＣＣＴＧＧＣＡＡＧＧＡＡＣＴＣＣＣＣＴＴＧＧＡＴＴＡＡＴＴＧＧＣＴＴＣＴＣＴＧＣＴＴＣＴＴＴＧＴＡＧＧＴＧＧＡＴＴＧＣＴＣＡＧＧＴＡＡＴＧＡＣＣＴＧＧＡＧＣＡＧＴＴＡＣＡＣＡＴＣＡＡＡＧＴＧＡＣＴＴＣＡＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＧＧＡＴＡＧＡＧＣＡＧＡＴＴＣＡＧＴＧＴＣＴＧＧＴＡＴＴＧＧＣＴＴＴＣＣＣＴＴＴＧＴＡＴＴＴＴＴＧＡＡＴＡＧＡＡＴＡＴＡＣＣＡＴＴＣＡＡＡＧＣＣＴＣＣＴＣＧＣＴＣＴＴＣＴＡＣＴＡＴＡＧＴＧＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＴＡＡＡＣＣＣＴＧＡＧＴＧＡＣＧＣＴＴＣＡＣＣＴＴＴＣＴＡＡＡＴＣＡＧＡＴＴＣＣＣＴＴＴＴＧＴＡＡＡＧＧＧＧＡＴＡＡＴＧＡＴＴＧＣＴＧＡＴＧＴＴＡＣＴＴＣＡＣＡＣＡＧＧＧＣＴＡＴＴＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＴＣＡＡＴＴＧＡＧＴＡＧＣＡＴＧＡＧＴＡＣＴＡＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＴＡＴＴＴＴＧＡＴＣＴＧＴＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＧＡＧＣＡＡＡＴＴＣＣＡＡＴＴＡＡＧＡＴＴＡＧＡＣＣＡＡＡＧＡＣＴＴＣＴＧＡＧＡＣＴＴＴＣＡＧＧＡＡＴＴＣＡＧＧＧＡＴＧＡＧＡＡＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＧＴＣＡＧＣＴＣＴＧＴＴＧＴＣＴＧＧＡＡＣＴＴＣＣＡＴＴＴＡＡＣＴＴＡＧＡＴＧＣＣＴＣＡＧＧＡＴＡＧＧＧＧＴＴＡＣＴＣＡＧＣＴＧＧＡＡＴＣＣＣＣＴＣＣＡＣＴＡＣＴＧＡＣＴＣＡＣＴＡＴＧＴＧＡＡＣＣＴＧＡＧＴＧＡＧＴＣＡＣＡＡＡＡＣＡＴＡＧＴＴＧＧＡＣＴＴＣＣＡＧＣＡＡＡＧＡＡＣＡＣＣＴＧＡＣＣＴＧＧＴＴＴＣＣＴＴＡＣＣＡＧＡＧＧＡＡＴＧＴＴＴＣＡＧＡＡＡＧＴＧＡＧＴＡＴＧＣＴＡＴＡＧＡＡＡＴＧＧＴＴＡＧＣＴＣＴＴＡＧＣＡＧＴＧＴＴＣＧＧＡＡＴＴＧＴＧＧＧＣＣＡＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＴＧＧＣＡＧＧＴＧＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＧＣＡＴＧＧＡＧＣＧＣＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＧＡＧＴＣＧＧＡＡＡＧＡＧＣＡＧＣＣＣＣＡＧＴＣＧＣＣＧＧＧＧＡＡＧＣＧＧＧＡＧＧＴＣＡＧＴＧＣＧＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＣＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＧＡＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＧＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＣＣＧＧＣＣＣＣＴＡＧＣＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＧＣＣＣＣＴＣＴＧＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＣＧＡＧＣＣＡＴＧＣＧＴＣＴＣＴＧＡＧＣＧＣＣＣＣＧＡＧＣＧＣＧＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＧＧＧＣＣＣＣＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＣＧＧＴＣＧＣＴＡＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＣＴＣＣＴＡＧＡＡＧＧＣＴＴＧＧＡＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＴＣＣＴＡＧＡＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＡＣＡＧＣＣＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＣＡＡＧＧＣＧＡＡＧＣＴＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＴＣＣＡＣＧＴＡＧＡＣＴＴＧＧＡＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＧＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＧＣＴＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＧＣＣＡＧＡＧＡＡＧＣＴＣＴＧＣＣＧＣＴＣＡＣＡＡＧＡＧＡＴＡＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＴＡＣＡＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＣＴＧＧＧＣＣＴＴＣＧＴＧＴＡＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＴＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＴＧＧＣＴＡＡＣＧＡＧＴＧＣＣＴＧＴＴＡＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＴＴＧＴＧＡＴＧＡＴＴＧＴＧＧＴＧＴＴＣＧＧＣＣＴＣＧＡＧＴＡＣＡＴＣＧＴＣＣＧＣＧＴＴＴＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＴＡＴＡＧＡＧＧＴＴＧＧＣＡＡＧＧＣＡＧＡＴＴＣＣＧＣＴＴＣＧＣＣＡＧＡＡＡＧＣＣＣＴＴＣＴＧＣＧＴＧＡＴＣＧＡＣＴＴＣＡＴＣＧＴＧＴＴＣＧＴＧＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＡＴＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＡＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＴＣＴＴＣＧＣＣＡＣＡＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＧＣＧＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＴＣＣＴＧＡＧＡＡＴＧＧＴＣＣＧＡＡＴＧＧＡＣＡＧＡＡＧＡＧＧＣＧＧＣＡＣＣＴＧＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＴＧＴＧＧＴＧＴＡＣＧＣＣＣＡＣＡＧＣＡＡＡＧＡＧＣＴＧＡＴＣＡＣＣＧＣＣＴＧＧＴＡＣＡＴＣＧＧＡＴＴＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＣＴＴＣＧＣＣＴＣＣＴＴＣＣＴＧＧＴＧＴＡＣＣＴＧＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＣＧＣＣＡＡＣＡＧＣＧＡＣＴＴＴＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＣＣＧＡＣＴＣＴＣＴＴＴＧＧＴＧＧＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＴＣＧＧＣＴＡＣＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＧＣＴＧＧＧＡＡＧＡＧＴＧＣＴＧＧＣＣＧＣＴＧＧＡＴＴＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＧＣＴＴＴＴＴＣＧＣＣＣＴＧＣＣＴＧＣＣＧＧＡＡＴＣＣＴＣＧＧＡＴＣＴＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＧＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＡＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＴＧＣＣＴＧＣＣＧＣＣＡＡＣＣＴＧＡＴＴＣＡＧＧＣＣＧＣＴＴＧＧＡＧＡＣＴＧＴＡＣＡＧＣＡＣＣＧＡＣＡＴＧＡＧＣＡＧＡＧＣＣＴＡＣＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＣＧＴＧＧＴＡＴＴＡＴＴＡＣＧＡＣＴＣＧＡＴＣＣＴＧＣＣＴＡＧＣＴＴＣＣＧＣＧＡＡＣＴＧＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＴＴＧＡＧＣＡＴＧＴＧＣＡＧＡＧＡＧＣＣＡＧＡＡＡＣＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＴＴＣＧＧＡＧＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＡＧＡＴＡＴＣＣＴＣＣＡＧＴＧＧＣＣＡＣＣＴＧＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡＴＣＴＴＴＴＴＧＣＣＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＧＣＣＧＧＡＴＧＧＧＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＧＡＡＴＣＡＧＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＧＣＣＡＧＣＧＧＡＧＡＡＣＡＧＧＣＣＣＴＴＣＴＡＡＡＣＡＧＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＣＴＣＣＡＡＣＣＡＴＧＣＣＴＡＣＡＡＧＣＣＣＴＡＧＣＴＣＴＧＡＧＣＡＡＧＴＧＧＧＣＧＡＡＧＣＣＡＣＣＴＣＴＣＣＴＡＣＣＡＡＧＧＴＧＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＧＴＣＣＴＴＣＡＡＣＧＡＣＣＧＧＡＣＣＡＧＡＴＴＣＡＧＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＴＧＡＡＧＣＣＣＡＧＡＡＣＣＴＣＴＧＣＣＧＡＧＧＡＴＧＣＣＣＣＴＴＣＴＧＡＡＧＡＧＧＴＧＧＣＣＧＡＡＧＡＧＡＡＧＴＣＣＴＡＣＣＡＧＴＧＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＴＣＡＴＧＣＣＡＧＣＣＧＴＧＡＡＡＡＣＣＧＴＧＡＴＡＣＧＧＴＣＴＡＴＣＣＧＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＴＴＣＣＴＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＣＡＣＴＧＣＧＧＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＧＴＧＡＴＣＧＡＧＣＡＧＴＡＴＴＣＴＧＣＣＧＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＣＴＧＧＧＣＡＧＡＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＡＧＡＧＴＧＧＡＣＣＡＧＡＴＣＧＴＴＧＧＡＡＧＡＧＧＣＣＣＡＧＧＣＧＡＣＡＧＡＡＡＧＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＡＧＧＧＣＧＡＴＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＣＣＧＡＧＧＴＴＧＴＣＧＡＣＧＡＧＡＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＡＧＴＧＧＴＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＡＴＣＧＡＧＣＡＣＡＡＧＣＴＧＧＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＴＧＴＣＴＧＡＧＡＡＧＣＧＧＣＡＣＡＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＧＧＧＣＧＣＴＧＴＧＣＡＧＧＴＣＣＣＡＣＴＧＴＴＣＧＡＣＣＣＴＧＡＴＡＴＣＡＣＣＡＧＣＧＡＣＴＡＴＣＡＣＡＧＣＣＣＣＧＴＧＧＡＣＣＡＣＧＡＧＧＡＣＡＴＣＴＣＣＧＴＴＴＣＴＧＣＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＧＡＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＣＣＡＡＣＡＴＧＧＡＣＧＧＡＴＣＣＣＧＧＧＣＴＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＣＡＴＧＡＣＧＧＴＧＡＴＴＡＴＡＡＡＧＡＴＣＡＴＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＴＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＣＴＣＧＣＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＣＧＡＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＴＡＧＴＴＧＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＧＴＴＧＴＴＴＧＣＣＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＣＣＡＣＴＣＣＣＡＣＴＧＴＣＣＴＴＴＣＣＴＡＡＴＡＡＡＡＴＧＡＧＧＡＡＡＴＴＧＣＡＴＣＧＣＡＴＴＧＴＣＴＧＡＧＴＡＧＧＴＧＴＣＡＴＴＣＴＡＴＴＣＴＧＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＴＧＧＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＣＡＡＴＡＧＣＡＧＧＣＡＴＧＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＧＧＴＧＧＧＣＴＣＴＡＴＧｔｔａａｔｔＣＧＧＡＣＣＧＣＴＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＧＡＣＣＡＡＡＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＣＣＣＧＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＧＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＡＧＧ

【表7】

【0445】

一部の態様では、ＣＨＲＮＡ１０プロモーターは、配列番号２７のヌクレオチド１４５～８８４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0446】

一部の態様では、該構築物は、配列番号２８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２８の核酸配列を含む。

【0447】

一部の態様では、該構築物は、配列番号２８のヌクレオチド１２～３９２８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２８のヌクレオチド１２～３９２８を含む。

【0448】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２８の核酸配列を含む。

【0449】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号５の核酸配列を含むＤＮＭ３プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0450】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号５の核酸配列を含むＤＮＭ３プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。
例示的な構築物（配列番号２８）
ＣＣＴＧＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＣＣＣＧＧＧＣＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＣＴＴＴＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＡＧＧＧＧＴＴＣＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣＡＣＧＣＧＴＣＣＴＴＧＡＴＴＣＡＧＡＧＴＴＡＡＡＧＣＴＡＴＧＧＧＡＡＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＣＡＧＡＧＧＡＣＡＡＡＣＡＴＴＡＧＡＣＡＡＧＡＡＡＡＴＧＣＣＣＡＴＡＴＡＴＧＡＡＡＣＣＣＴＧＣＧＡＡＧＣＡＴＣＡＧＴＡＴＴＴＧＡＧＧＡＧＣＡＧＡＣＴＡＡＡＡＡＧＧＡＡＣＣＧＴＣＴＧＴＧＧＡＧＧＣＴＡＡＧＡＧＡＡＧＣＡＴＧＧＣＣＡＴＴＴＡＴＣＴＴＴＧＴＧＴＣＣＣＧＡＴＣＡＴＣＡＧＧＣＡＣＡＧＧＡＣＣＣＣＡＣＡＣＡＣＡＧＴＣＡＣＴＴＣＴＣＡＡＴＧＴＧＣＴＡＡＡＴＴＴＣＡＣＡＧＡＡＴＧＣＧＴＣＣＡＧＧＧＴＡＣＣＴＧＧＴＴＣＴＧＧＡＴＡＧＡＴＣＣＧＧＴＡＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡＧＡＣＣＧＧＧＡＧＧＧＣＡＡＡＴＧＧＣＡＴＧＡＧＧＡＧＴＣＴＣＡＣＡＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＡＴＴＡＡＡＧＧＧＧＴＧＴＡＴＣＧＧＧＧＣＧＧＴＡＡＡＣＣＣＴＡＣＡＧＡＣＴＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＴＴＡＴＧＣＧＧＧＧＣＴＧＧＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＴＣＡＴＴＡＣＡＧＡＴＧＡＡＧＡＡＴＴＡＡＧＴＡＡＧＧＴＣＡＧＡＣＣＡＣＴＣＡＧＧＧＣＣＴＴＡＧＡＴＧＧＡＴＧＴＣＡＣＡＴＴＧＡＡＧＡＡＴＴＴＡＧＡＣＴＣＣＡＡＣＡＧＧＣＣＴＧＣＣＡＣＣＣＴＧＧＧＡＧＧＡＧＴＣＡＴＣＧＣＧＧＡＴＴＣＴＧＧＡＧＡＡＧＧＧＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＧＡＧＡＴＴＴＣＣＴＴＴＣＧＧＧＡＡＧＴＧＴＡＧＴＣＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＣＣＣＣＧＧＴＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＴＧＣＴＧＧＴＧＡＴＣＧＴＧＴＧＧＴＧＧＴＧＴＴＡＧＣＧＧＣＧＡＴＡＧＴＧＣＴＴＴＣＣＡＣＴＧＧＧＣＴＴＴＧＧＣＴＴＧＧＴＡＧＣＣＧＣＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＣＡＡＣＧＣＴＧＣＣＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＴＴＴＣＡＴＧＣＣＡＴＴＴＣＣＴＧＡＣＣＣＧＧＣＧＣＴＧＴＡＡＣＴＴＧＧＣＣＴＣＴＧＡＧＣＣＴＴＧＧＣＣＡＣＡＧＡＡＣＧＣＡＧＡＧＧＣＣＧＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＣＣＧＣＡＧＣＴＧＧＧＣＴＧＣＡＧＴＧＣＧＴＧＣＧＣＧＣＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＧＧＴＣＣＧＡＴＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＡＧＣＣＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＴＣＧＣＧＧＡＧＡＴＡＧＧＣＣＡＣＧＣＣＣＣＴＧＣＣＣＧＣＣＣＧＣＧＣＡＧＧＣＧＣＧＣＴＧＣＧＧＧＴＣＧＴＴＡＧＣＴＧＴＣＣＧＣＣＧＧＴＧＧＣＡＧＧＴＧＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＧＣＡＴＧＧＡＧＣＧＣＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＧＡＧＴＣＧＧＡＡＡＧＡＧＣＡＧＣＣＣＣＡＧＴＣＧＣＣＧＧＧＧＡＡＧＣＧＧＧＡＧＧＴＣＡＧＴＧＣＧＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＣＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＧＡＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＧＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＣＣＧＧＣＣＣＣＴＡＧＣＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＧＣＣＣＣＴＣＴＧＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＣＧＡＧＣＣＡＴＧＣＧＴＣＴＣＴＧＡＧＣＧＣＣＣＣＧＡＧＣＧＣＧＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＧＧＧＣＣＣＣＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＣＧＧＴＣＧＣＴＡＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＣＴＣＣＴＡＧＡＡＧＧＣＴＴＧＧＡＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＴＣＣＴＡＧＡＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＡＣＡＧＣＣＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＣＡＡＧＧＣＧＡＡＧＣＴＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＴＣＣＡＣＧＴＡＧＡＣＴＴＧＧＡＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＧＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＧＣＴＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＧＣＣＡＧＡＧＡＡＧＣＴＣＴＧＣＣＧＣＴＣＡＣＡＡＧＡＧＡＴＡＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＴＡＣＡＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＣＴＧＧＧＣＣＴＴＣＧＴＧＴＡＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＴＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＴＧＧＣＴＡＡＣＧＡＧＴＧＣＣＴＧＴＴＡＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＴＴＧＴＧＡＴＧＡＴＴＧＴＧＧＴＧＴＴＣＧＧＣＣＴＣＧＡＧＴＡＣＡＴＣＧＴＣＣＧＣＧＴＴＴＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＴＡＴＡＧＡＧＧＴＴＧＧＣＡＡＧＧＣＡＧＡＴＴＣＣＧＣＴＴＣＧＣＣＡＧＡＡＡＧＣＣＣＴＴＣＴＧＣＧＴＧＡＴＣＧＡＣＴＴＣＡＴＣＧＴＧＴＴＣＧＴＧＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＡＴＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＡＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＴＣＴＴＣＧＣＣＡＣＡＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＧＣＧＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＴＣＣＴＧＡＧＡＡＴＧＧＴＣＣＧＡＡＴＧＧＡＣＡＧＡＡＧＡＧＧＣＧＧＣＡＣＣＴＧＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＴＧＴＧＧＴＧＴＡＣＧＣＣＣＡＣＡＧＣＡＡＡＧＡＧＣＴＧＡＴＣＡＣＣＧＣＣＴＧＧＴＡＣＡＴＣＧＧＡＴＴＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＣＴＴＣＧＣＣＴＣＣＴＴＣＣＴＧＧＴＧＴＡＣＣＴＧＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＣＧＣＣＡＡＣＡＧＣＧＡＣＴＴＴＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＣＣＧＡＣＴＣＴＣＴＴＴＧＧＴＧＧＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＴＣＧＧＣＴＡＣＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＧＣＴＧＧＧＡＡＧＡＧＴＧＣＴＧＧＣＣＧＣＴＧＧＡＴＴＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＧＣＴＴＴＴＴＣＧＣＣＣＴＧＣＣＴＧＣＣＧＧＡＡＴＣＣＴＣＧＧＡＴＣＴＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＧＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＡＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＴＧＣＣＴＧＣＣＧＣＣＡＡＣＣＴＧＡＴＴＣＡＧＧＣＣＧＣＴＴＧＧＡＧＡＣＴＧＴＡＣＡＧＣＡＣＣＧＡＣＡＴＧＡＧＣＡＧＡＧＣＣＴＡＣＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＣＧＴＧＧＴＡＴＴＡＴＴＡＣＧＡＣＴＣＧＡＴＣＣＴＧＣＣＴＡＧＣＴＴＣＣＧＣＧＡＡＣＴＧＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＴＴＧＡＧＣＡＴＧＴＧＣＡＧＡＧＡＧＣＣＡＧＡＡＡＣＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＴＴＣＧＧＡＧＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＡＧＡＴＡＴＣＣＴＣＣＡＧＴＧＧＣＣＡＣＣＴＧＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡＴＣＴＴＴＴＴＧＣＣＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＧＣＣＧＧＡＴＧＧＧＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＧＡＡＴＣＡＧＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＧＣＣＡＧＣＧＧＡＧＡＡＣＡＧＧＣＣＣＴＴＣＴＡＡＡＣＡＧＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＣＴＣＣＡＡＣＣＡＴＧＣＣＴＡＣＡＡＧＣＣＣＴＡＧＣＴＣＴＧＡＧＣＡＡＧＴＧＧＧＣＧＡＡＧＣＣＡＣＣＴＣＴＣＣＴＡＣＣＡＡＧＧＴＧＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＧＴＣＣＴＴＣＡＡＣＧＡＣＣＧＧＡＣＣＡＧＡＴＴＣＡＧＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＴＧＡＡＧＣＣＣＡＧＡＡＣＣＴＣＴＧＣＣＧＡＧＧＡＴＧＣＣＣＣＴＴＣＴＧＡＡＧＡＧＧＴＧＧＣＣＧＡＡＧＡＧＡＡＧＴＣＣＴＡＣＣＡＧＴＧＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＴＣＡＴＧＣＣＡＧＣＣＧＴＧＡＡＡＡＣＣＧＴＧＡＴＡＣＧＧＴＣＴＡＴＣＣＧＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＴＴＣＣＴＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＣＡＣＴＧＣＧＧＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＧＴＧＡＴＣＧＡＧＣＡＧＴＡＴＴＣＴＧＣＣＧＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＣＴＧＧＧＣＡＧＡＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＡＧＡＧＴＧＧＡＣＣＡＧＡＴＣＧＴＴＧＧＡＡＧＡＧＧＣＣＣＡＧＧＣＧＡＣＡＧＡＡＡＧＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＡＧＧＧＣＧＡＴＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＣＣＧＡＧＧＴＴＧＴＣＧＡＣＧＡＧＡＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＡＧＴＧＧＴＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＡＴＣＧＡＧＣＡＣＡＡＧＣＴＧＧＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＴＧＴＣＴＧＡＧＡＡＧＣＧＧＣＡＣＡＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＧＧＧＣＧＣＴＧＴＧＣＡＧＧＴＣＣＣＡＣＴＧＴＴＣＧＡＣＣＣＴＧＡＴＡＴＣＡＣＣＡＧＣＧＡＣＴＡＴＣＡＣＡＧＣＣＣＣＧＴＧＧＡＣＣＡＣＧＡＧＧＡＣＡＴＣＴＣＣＧＴＴＴＣＴＧＣＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＧＡＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＣＣＡＡＣＡＴＧＧＡＣＧＧＡＴＣＣＣＧＧＧＣＴＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＣＡＴＧＡＣＧＧＴＧＡＴＴＡＴＡＡＡＧＡＴＣＡＴＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＴＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＣＴＣＧＣＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＣＧＡＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＴＡＧＴＴＧＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＧＴＴＧＴＴＴＧＣＣＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＣＣＡＣＴＣＣＣＡＣＴＧＴＣＣＴＴＴＣＣＴＡＡＴＡＡＡＡＴＧＡＧＧＡＡＡＴＴＧＣＡＴＣＧＣＡＴＴＧＴＣＴＧＡＧＴＡＧＧＴＧＴＣＡＴＴＣＴＡＴＴＣＴＧＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＴＧＧＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＣＡＡＴＡＧＣＡＧＧＣＡＴＧＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＧＧＴＧＧＧＣＴＣＴＡＴＧｔｔａａｔｔＣＧＧＡＣＣＧＣＴＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＧＡＣＣＡＡＡＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＣＣＣＧＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＧＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＡＧＧ

【表8】

【0451】

一部の態様では、ＤＮＭ３プロモーターは、配列番号２８のヌクレオチド１４５～１０６２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0452】

一部の態様では、該構築物は、配列番号２９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２９の核酸配列を含む。

【0453】

一部の態様では、該構築物は、配列番号２９のヌクレオチド１２～４６４１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号２９のヌクレオチド１２～４６４１を含む。

【0454】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号２９の核酸配列を含む。

【0455】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号６の核酸配列を含むＭＵＣ１５プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0456】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号６の核酸配列を含むＭＵＣ１５プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。
例示的な構築物（配列番号２９）
ＣＣＴＧＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＣＣＣＧＧＧＣＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＣＴＴＴＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＡＧＧＧＧＴＴＣＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣＡＣＧＣＧＴＴＴＴＣＴＣＣＴＡＡＴＴＣＡＧＣＡＣＡＡＡＡＡＴＴＧＡＧＴＴＣＣＴＴＴＴＣＴＧＴＡＧＣＴＡＡＡＧＡＧＣＴＴＧＴＡＴＧＡＡＣＴＧＴＣＡＧＣＴＴＡＧＣＴＡＡＣＣＡＴＡＴＧＴＴＴＴＣＡＡＴＧＴＴＣＣＣＴＧＣＡＡＡＴＴＧＴＴＴＡＡＧＧＴＡＴＧＴＡＴＡＧＴＣＣＴＴＴＣＡＡＴＧＧＡＴＧＡＧＴＡＡＧＴＣＴＴＴＴＧＴＣＡＴＴＧＴＴＡＴＴＴＧＣＴＧＣＣＴＧＴＧＧＡＣＴＴＧＡＴＴＴＣＡＡＡＡＴＣＴＴＣＴＴＣＡＧＧＴＣＡＴＧＡＡＴＡＡＡＴＴＴＣＣＴＴＴＴＣＣＴＴＣＴＧＴＣＣＣＴＡＣＴＴＴＴＧＡＧＣＣＡＡＧＧＡＡＣＡＡＡＴＣＡＡＧＡＴＴＣＴＴＣＣＴＣＡＧＡＧＴＧＴＡＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＡＧＧＣＡＴＣＴＣＡＣＴＣＴＣＴＣＣＴＣＡＣＴＣＴＡＴＣＴＧＣＴＴＣＡＡＧＴＴＡＴＧＧＣＴＣＧＴＴＧＧＴＧＡＧＡＡＣＡＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＧＧＴＴＡＴＴＡＴＴＴＡＧＣＴＡＴＡＡＴＡＡＣＴＴＴＴＴＣＴＡＡＣＴＡＧＡＣＡＧＡＡＡＣＡＡＡＴＴＡＧＡＴＡＴＧＣＣＡＧＧＡＴＴＴＴＣＴＡＡＴＴＡＣＣＴＧＣＣＴＴＡＡＧＴＧＣＴＴＴＴＴＴＡＧＡＡＡＧＣＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＣＡＴＧＴＧＧＡＴＣＴＴＴＴＣＣＴＡＧＣＡＧＴＧＧＴＡＡＧＡＴＡＡＧＴＴＡＴＡＡＴＡＴＴＡＴＣＡＡＡＣＴＧＴＣＡＧＴＴＴＴＧＣＣＡＣＴＴＣＡＡＴＡＴＡＴＧＴＡＴＧＣＣＴＧＧＴＴＧＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＡＡＴＡＡＧＴＴＡＡＧＴＣＣＡＴＧＴＡＡＡＡＡＴＡＧＴＴＧＡＴＡＧＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＧＧＣＡＡＧＡＧＴＴＧＣＴＴＡＡＡＣＡＧＡＴＴＡＧＡＣＴＡＴＡＴＡＡＣＡＡＡＡＴＴＡＧＧＧＴＴＴＴＡＡＡＡＧＡＡＴＡＡＡＧＣＴＧＣＴＡＴＡＡＣＡＧＴＡＣＧＣＴＴＣＡＴＣＴＣＡＣＡＧＧＡＡＴＴＡＡＴＣＡＧＴＴＡＴＧＧＴＡＴＣＴＣＣＡＣＡＡＡＡＣＡＧＡＡＴＡＴＣＡＣＧＴＡＴＴＧＴＴＧＡＡＧＡＧＡＧＣＣＧＴＣＴＣＡＴＴＴＣＣＣＣＧＧＧＧＴＴＧＧＴＴＴＡＡＴＴＴＣＴＡＡＴＣＡＡＡＣＴＣＴＧＡＡＧＧＧＧＣＣＴＴＴＧＧＧＣＴＴＣＡＧＡＡＡＡＴＴＴＡＡＡＡＣＴＡＴＡＧＡＡＴＴＡＣＣＴＴＧＴＴＣＴＴＴＣＣＴＣＧＧＧＣＣＡＡＴＴＡＡＣＴＧＧＧＣＡＧＡＴＴＣＴＴＴＧＣＡＴＴＣＣＡＴＴＴＧＡＡＧＣＴＴＡＣＴＡＧＣＴＣＣＴＧＣＡＴＴＴＴＡＧＣＴＡＡＡＧＴＴＴＣＧＴＴＴＣＴＣＧＣＴＣＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＡＣＣＴＡＴＣＴＣＣＴＴＧＴＧＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＡＧＴＡＴＧＡＡＣＣＴＣＡＧＧＣＡＴＡＴＴＧＡＧＣＴＧＡＡＣＧＧＣＣＣＴＴＧＧＣＧＣＣＡＴＣＣＣＣＡＡＡＣＧＣＴＧＡＴＧＴＧＣＧＧＡＡＧＡＴＣＣＣＡＧＴＴＴＣＡＣＴＣＴＴＣＴＣＣＣＴＴＴＣＡＴＡＡＧＣＴＣＴＧＡＡＡＧＧＡＡＧＴＧＴＡＧＧＡＡＧＴＡＴＧＣＣＡＡＧＴＴＧＴＴＡＴＴＣＡＡＣＴＣＴＡＧＴＡＴＴＴＡＡＴＣＡＡＧＣＡＴＴＡＣＣＴＧＧＧＣＡＣＴＴＣＴＧＡＡＡＴＴＣＴＣＣＡＧＣＴＴＣＴＡＡＡＧＴＧＡＧＡＧＴＡＡＡＣＣＡＧＡＧＡＧＡＡＣＡＣＡＧＧＧＴＧＧＡＡＡＣＴＡＣＴＴＡＡＴＣＧＡＧＡＡＧＧＣＴＣＣＴＡＧＧＡＴＡＡＧＴＧＡＧＧＡＴＣＡＣＡＴＧＧＣＣＡＴＴＣＴＣＡＧＧＣＣＣＣＡＧＴＴＣＣＴＣＴＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＧＡＡＡＧＴＣＡＧＣＡＡＧＡＡＡＣＣＧＡＡＴＣＴＣＡＧＴＣＡＴＧＡＴＧＡＴＴＡＴＴＴＴＴＣＡＴＧＴＡＡＣＡＣＣＴＣＡＣＡＧＣＧＴＴＣＴＣＡＧＧＧＡＴＣＣＣＡＡＴＡＴＡＴＧＣＴＡＣＴＡＡＴＴＣＡＣＴＴＴＧＴＧＴＴＡＡＧＴＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＴＡＡＡＡＡＡＡＣＡＡＴＴＴＣＡＧＴＧＧＡＧＡＡＡＴＴＣＣＴＧＣＴＡＴＡＣＣＡＧＡＴＧＡＣＴＴＴＧＣＣＡＡＡＡＴＣＴＴＴＧＴＣＣＴＴＴＴＴＴＴＣＡＣＴＴＡＧＧＧＴＧＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＴＴＧＡＴＧＡＣＣＣＧＴＧＴＴＴＴＧＣＴＡＣＣＡＣＴＧＡＣＧＡＧＡＧＴＡＡＴＡＣＣＴＴＧＴＣＣＣＡＡＡＧＣＴＡＡＡＡＣＧＡＴＣＡＡＣＣＴＡＴＧＡＡＡＡＣＴＧＧＡＧＧＧＴＴＧＧＧＣＴＴＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＧＴＴＡＡＡＧＧＣＣＴＧＡＡＴＧＡＧＧＴＧＡＴＡＴＣＴＴＣＧＣＣＧＧＴＧＧＣＡＧＧＴＧＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＧＣＡＴＧＧＡＧＣＧＣＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＧＡＧＴＣＧＧＡＡＡＧＡＧＣＡＧＣＣＣＣＡＧＴＣＧＣＣＧＧＧＧＡＡＧＣＧＧＧＡＧＧＴＣＡＧＴＧＣＧＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＣＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＧＡＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＧＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＣＣＧＧＣＣＣＣＴＡＧＣＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＧＣＣＣＣＴＣＴＧＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＣＧＡＧＣＣＡＴＧＣＧＴＣＴＣＴＧＡＧＣＧＣＣＣＣＧＡＧＣＧＣＧＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＧＧＧＣＣＣＣＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＣＧＧＴＣＧＣＴＡＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＣＴＣＣＴＡＧＡＡＧＧＣＴＴＧＧＡＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＴＣＣＴＡＧＡＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＡＣＡＧＣＣＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＣＡＡＧＧＣＧＡＡＧＣＴＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＴＣＣＡＣＧＴＡＧＡＣＴＴＧＧＡＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＧＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＧＣＴＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＧＣＣＡＧＡＧＡＡＧＣＴＣＴＧＣＣＧＣＴＣＡＣＡＡＧＡＧＡＴＡＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＴＡＣＡＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＣＴＧＧＧＣＣＴＴＣＧＴＧＴＡＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＴＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＴＧＧＣＴＡＡＣＧＡＧＴＧＣＣＴＧＴＴＡＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＴＴＧＴＧＡＴＧＡＴＴＧＴＧＧＴＧＴＴＣＧＧＣＣＴＣＧＡＧＴＡＣＡＴＣＧＴＣＣＧＣＧＴＴＴＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＴＡＴＡＧＡＧＧＴＴＧＧＣＡＡＧＧＣＡＧＡＴＴＣＣＧＣＴＴＣＧＣＣＡＧＡＡＡＧＣＣＣＴＴＣＴＧＣＧＴＧＡＴＣＧＡＣＴＴＣＡＴＣＧＴＧＴＴＣＧＴＧＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＡＴＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＡＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＴＣＴＴＣＧＣＣＡＣＡＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＧＣＧＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＴＣＣＴＧＡＧＡＡＴＧＧＴＣＣＧＡＡＴＧＧＡＣＡＧＡＡＧＡＧＧＣＧＧＣＡＣＣＴＧＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＴＧＴＧＧＴＧＴＡＣＧＣＣＣＡＣＡＧＣＡＡＡＧＡＧＣＴＧＡＴＣＡＣＣＧＣＣＴＧＧＴＡＣＡＴＣＧＧＡＴＴＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＣＴＴＣＧＣＣＴＣＣＴＴＣＣＴＧＧＴＧＴＡＣＣＴＧＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＣＧＣＣＡＡＣＡＧＣＧＡＣＴＴＴＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＣＣＧＡＣＴＣＴＣＴＴＴＧＧＴＧＧＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＴＣＧＧＣＴＡＣＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＧＣＴＧＧＧＡＡＧＡＧＴＧＣＴＧＧＣＣＧＣＴＧＧＡＴＴＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＧＣＴＴＴＴＴＣＧＣＣＣＴＧＣＣＴＧＣＣＧＧＡＡＴＣＣＴＣＧＧＡＴＣＴＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＧＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＡＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＴＧＣＣＴＧＣＣＧＣＣＡＡＣＣＴＧＡＴＴＣＡＧＧＣＣＧＣＴＴＧＧＡＧＡＣＴＧＴＡＣＡＧＣＡＣＣＧＡＣＡＴＧＡＧＣＡＧＡＧＣＣＴＡＣＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＣＧＴＧＧＴＡＴＴＡＴＴＡＣＧＡＣＴＣＧＡＴＣＣＴＧＣＣＴＡＧＣＴＴＣＣＧＣＧＡＡＣＴＧＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＴＴＧＡＧＣＡＴＧＴＧＣＡＧＡＧＡＧＣＣＡＧＡＡＡＣＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＴＴＣＧＧＡＧＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＡＧＡＴＡＴＣＣＴＣＣＡＧＴＧＧＣＣＡＣＣＴＧＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡＴＣＴＴＴＴＴＧＣＣＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＧＣＣＧＧＡＴＧＧＧＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＧＡＡＴＣＡＧＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＧＣＣＡＧＣＧＧＡＧＡＡＣＡＧＧＣＣＣＴＴＣＴＡＡＡＣＡＧＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＣＴＣＣＡＡＣＣＡＴＧＣＣＴＡＣＡＡＧＣＣＣＴＡＧＣＴＣＴＧＡＧＣＡＡＧＴＧＧＧＣＧＡＡＧＣＣＡＣＣＴＣＴＣＣＴＡＣＣＡＡＧＧＴＧＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＧＴＣＣＴＴＣＡＡＣＧＡＣＣＧＧＡＣＣＡＧＡＴＴＣＡＧＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＴＧＡＡＧＣＣＣＡＧＡＡＣＣＴＣＴＧＣＣＧＡＧＧＡＴＧＣＣＣＣＴＴＣＴＧＡＡＧＡＧＧＴＧＧＣＣＧＡＡＧＡＧＡＡＧＴＣＣＴＡＣＣＡＧＴＧＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＴＣＡＴＧＣＣＡＧＣＣＧＴＧＡＡＡＡＣＣＧＴＧＡＴＡＣＧＧＴＣＴＡＴＣＣＧＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＴＴＣＣＴＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＣＡＣＴＧＣＧＧＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＧＴＧＡＴＣＧＡＧＣＡＧＴＡＴＴＣＴＧＣＣＧＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＣＴＧＧＧＣＡＧＡＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＡＧＡＧＴＧＧＡＣＣＡＧＡＴＣＧＴＴＧＧＡＡＧＡＧＧＣＣＣＡＧＧＣＧＡＣＡＧＡＡＡＧＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＡＧＧＧＣＧＡＴＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＣＣＧＡＧＧＴＴＧＴＣＧＡＣＧＡＧＡＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＡＧＴＧＧＴＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＡＴＣＧＡＧＣＡＣＡＡＧＣＴＧＧＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＴＧＴＣＴＧＡＧＡＡＧＣＧＧＣＡＣＡＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＧＧＧＣＧＣＴＧＴＧＣＡＧＧＴＣＣＣＡＣＴＧＴＴＣＧＡＣＣＣＴＧＡＴＡＴＣＡＣＣＡＧＣＧＡＣＴＡＴＣＡＣＡＧＣＣＣＣＧＴＧＧＡＣＣＡＣＧＡＧＧＡＣＡＴＣＴＣＣＧＴＴＴＣＴＧＣＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＧＡＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＣＣＡＡＣＡＴＧＧＡＣＧＧＡＴＣＣＣＧＧＧＣＴＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＣＡＴＧＡＣＧＧＴＧＡＴＴＡＴＡＡＡＧＡＴＣＡＴＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＴＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＣＴＣＧＣＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＣＧＡＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＴＡＧＴＴＧＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＧＴＴＧＴＴＴＧＣＣＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＣＣＡＣＴＣＣＣＡＣＴＧＴＣＣＴＴＴＣＣＴＡＡＴＡＡＡＡＴＧＡＧＧＡＡＡＴＴＧＣＡＴＣＧＣＡＴＴＧＴＣＴＧＡＧＴＡＧＧＴＧＴＣＡＴＴＣＴＡＴＴＣＴＧＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＴＧＧＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＣＡＡＴＡＧＣＡＧＧＣＡＴＧＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＧＧＴＧＧＧＣＴＣＴＡＴＧｔｔａａｔｔＣＧＧＡＣＣＧＣＴＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＧＡＣＣＡＡＡＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＣＣＣＧＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＧＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＡＧＧ

【表9】

【0457】

一部の態様では、ＭＵＣ１５プロモーターは、配列番号２９のヌクレオチド１４５～１７７５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0458】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３０の核酸配列を含む。

【0459】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３０のヌクレオチド１２～３９９４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３０のヌクレオチド１２～３９９４を含む。

【0460】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３０の核酸配列を含む。

【0461】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号７の核酸配列を含むＰＬＢＤ１プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0462】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号７の核酸配列を含むＰＬＢＤ１プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。
例示的な構築物（配列番号３０）
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【表10】

【0463】

一部の態様では、ＰＬＢＤ１プロモーターは、配列番号３０のヌクレオチド１４５～１１２８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0464】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３１の核酸配列を含む。

【0465】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３１のヌクレオチド１２～４４２６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３１のヌクレオチド１２～４４２６を含む。

【0466】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、構築物ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子、配列番号３１の核酸配列。

【0467】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号８の核酸配列を含むＲＯＲＢプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0468】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号８の核酸配列を含むＲＯＲＢプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。
例示的な構築物（配列番号３１）
ＣＣＴＧＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＣＣＣＧＧＧＣＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＣＴＴＴＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＡＧＧＧＧＴＴＣＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣＡＣＧＣＧＴＣＣＡＡＴＡＡＡＴＧＴＴＧＧＣＴＣＴＴＧＴＴＴＴＴＴＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＴＧＴＴＴＴＧＴＣＴＴＴＧＴＴＣＣＡＡＡＧＣＴＡＧＣＣＴＴＡＣＣＴＣＴＣＣＣＡＣＡＴＡＣＴＧＧＧＧＴＴＡＡＴＴＣＡＴＧＣＴＴＴＧＧＣＣＣＴＴＡＴＣＡＣＣＴＴＴＴＣＣＡＡＴＴＴＡＴＴＴＣＡＡＡＡＴＴＡＣＡＴＧＣＴＣＴＡＴＴＴＴＡＡＴＡＴＴＴＧＣＴＴＴＣＴＴＴＴＴＴＴＴＡＴＴＴＴＧＡＡＡＡＣＴＴＡＴＴＧＡＡＣＴＴＧＣＡＴＣＴＡＣＡＣＴＴＴＡＡＡＡＴＧＡＡＧＣＡＧＡＡＣＴＴＡＡＡＧＡＡＣＴＣＡＡＡＧＡＴＴＡＴＧＡＡＧＡＡＧＡＣＴＣＡＧＴＡＣＣＴＧＧＧＡＡＴＡＡＡＡＴＴＧＡＧＡＡＴＡＧＧＴＴＣＣＴＴＴＴＡＴＧＡＣＴＡＴＡＴＡＡＣＣＡＡＴＣＴＣＡＡＣＣＡＴＴＡＴＴＴＴＴＴＧＣＴＴＣＣＣＣＡＡＡＴＴＡＧＧＡＧＡＧＴＴＴＡＡＡＡＴＧＣＡＧＡＴＴＣＴＣＣＣＣＡＣＴＣＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＡＴＴＣＡＡＴＡＧＡＡＡＣＴＧＡＧＡＡＡＧＡＡＧＧＡＴＣＴＴＡＴＴＣＡＧＧＴＣＴＴＣＡＣＴＣＣＡＴＴＴＧＴＧＡＴＴＣＡＴＡＴＴＣＡＧＴＧＧＣＴＧＡＡＡＧＧＴＴＡＧＡＡＡＧＣＡＴＴＣＡＣＴＣＣＡＣＣＡＡＴＡＡＴＧＡＴＣＡＡＧＣＡＣＣＣＡＴＡＡＡＧＴＡＣＣＡＧＧＡＧＣＴＣＴＴＡＣＡＡＡＣＴＣＴＡＧＧＧＡＡＡＴＣＣＴＧＧＣＴＣＣＴＧＴＴＧＴＣＡＴＧＡＡＴＴＴＴＧＣＡＴＴＣＴＣＡＧＧＴＡＧＧＡＡＡＴＧＴＧＧＣＴＣＴＧＡＴＧＣＣＴＧＣＴＧＧＧＧＣＡＧＴＧＴＡＣＡＣＴＴＡＧＡＧＣＴＡＣＡＧＡＧＧＡＴＣＴＴＧＧＡＧＧＴＡＡＴＣＴＡＡＡＡＣＣＴＴＴＣＴＡＡＡＧＡＧＣＡＣＣＣＴＧＣＡＡＴＣＡＣＡＣＣＴＴＣＴＡＧＣＡＡＣＡＧＣＣＡＴＴＴＣＴＣＴＴＧＡＡＴＴＡＧＴＡＡＧＧＴＧＧＣＴＡＣＡＣＣＧＣＣＡＡＴＴＴＧＡＧＣＴＧＴＴＣＴＣＣＴＴＣＡＧＴＣＣＴＧＴＡＧＴＣＣＡＴＣＧＣＣＡＧＧＧＧＡＧＴＣＴＣＣＡＡＡＴＧＣＴＡＡＴＡＡＡＡＡＴＣＡＡＴＴＴＣＣＣＡＧＡＣＡＡＡＡＧＡＡＣＡＴＡＧＡＧＧＧＴＣＡＧＧＧＡＧＣＡＴＣＴＧＡＣＧＧＡＣＧＴＴＴＴＴＡＡＡＧＧＡＡＧＧＧＧＡＣＡＧＣＴＡＣＴＴＣＣＡＴＧＧＧＡＣＴＧＣＡＴＴＴＴＡＧＴＴＧＴＧＣＴＡＡＡＡＧＴＧＡＴＧＡＡＡＧＴＧＧＧＴＴＴＧＣＡＴＴＡＴＴＣＴＡＣＣＡＣＣＡＡＣＡＣＣＣＡＡＡＣＣＡＣＣＴＧＣＣＣＡＣＧＧＡＡＡＣＣＣＣＣＧＣＣＧＧＡＧＡＣＣＧＡＡＧＴＴＴＡＣＣＣＡＡＡＴＡＧＣＧＣＴＣＧＧＣＡＡＡＧＣＧＣＴＧＣＣＡＴＡＡＡＴＴＣＡＡＡＡＣＴＡＡＣＴＣＴＧＣＣＧＧＧＣＣＣＧＣＧＧＧＧＧＴＴＧＣＧＡＧＡＣＡＧＧＧＡＣＣＧＡＡＣＧＴＧＡＡＡＣＣＣＧＧＧＧＡＧＣＣＣＣＧＣＧＴＣＴＣＴＴＧＣＣＴＣＣＧＡＡＧＧＴＴＴＴＣＣＧＴＧＡＴＣＡＧＴＧＴＣＣＣＣＴＴＣＴＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＣＧＧＡＡＧＴＧＣＣＴＧＴＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＴＣＴＧＣＣＣＧＡＣＴＣＴＣＣＣＧＧＴＣＧＧＣＣＣＴＴＣＴＴＣＴＣＴＧＣＣＣＡＧＴＴＣＧＧＡＣＡＧＴＣＴＣＧＡＡＴＴＣＣＣＣＧＴＣＧＣＡＧＣＣＣＣＧＧＣＣＡＣＣＴＣＧＧＡＣＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＡＣＣＣＣＣＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＧＴＣＣＣＣＴＣＣＣＣＧＣＧＧＴＣＣＣＡＧＣＣＴＣＴＣＣＡＧＧＣＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＴＧＡＴＴＧＧＣＧＧＣＴＧＣＧＣＴＧＡＣＡＧＣＡＧＧＣＧＧＧＧＣＣＴＧＧＡＡＧＴＣＧＣＧＧＣＣＡＡＧＣＣＣＧＣＣＣＴＣＧＣＧＴＡＴＡＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＡＧＣＧＣＴＣＴＣＴＣＴＣＣＣＧＣＣＧＧＴＧＧＣＡＧＧＴＧＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＧＣＡＴＧＧＡＧＣＧＣＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＧＡＧＴＣＧＧＡＡＡＧＡＧＣＡＧＣＣＣＣＡＧＴＣＧＣＣＧＧＧＧＡＡＧＣＧＧＧＡＧＧＴＣＡＧＴＧＣＧＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＣＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＧＡＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＧＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＣＣＧＧＣＣＣＣＴＡＧＣＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＧＣＣＣＣＴＣＴＧＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＣＧＡＧＣＣＡＴＧＣＧＴＣＴＣＴＧＡＧＣＧＣＣＣＣＧＡＧＣＧＣＧＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＧＧＧＣＣＣＣＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＣＧＧＴＣＧＣＴＡＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＣＴＣＣＴＡＧＡＡＧＧＣＴＴＧＧＡＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＴＣＣＴＡＧＡＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＡＣＡＧＣＣＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＣＡＡＧＧＣＧＡＡＧＣＴＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＴＣＣＡＣＧＴＡＧＡＣＴＴＧＧＡＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＧＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＧＣＴＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＧＣＣＡＧＡＧＡＡＧＣＴＣＴＧＣＣＧＣＴＣＡＣＡＡＧＡＧＡＴＡＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＴＡＣＡＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＣＴＧＧＧＣＣＴＴＣＧＴＧＴＡＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＴＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＴＧＧＣＴＡＡＣＧＡＧＴＧＣＣＴＧＴＴＡＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＴＴＧＴＧＡＴＧＡＴＴＧＴＧＧＴＧＴＴＣＧＧＣＣＴＣＧＡＧＴＡＣＡＴＣＧＴＣＣＧＣＧＴＴＴＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＴＡＴＡＧＡＧＧＴＴＧＧＣＡＡＧＧＣＡＧＡＴＴＣＣＧＣＴＴＣＧＣＣＡＧＡＡＡＧＣＣＣＴＴＣＴＧＣＧＴＧＡＴＣＧＡＣＴＴＣＡＴＣＧＴＧＴＴＣＧＴＧＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＡＴＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＡＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＴＣＴＴＣＧＣＣＡＣＡＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＧＣＧＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＴＣＣＴＧＡＧＡＡＴＧＧＴＣＣＧＡＡＴＧＧＡＣＡＧＡＡＧＡＧＧＣＧＧＣＡＣＣＴＧＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＴＧＴＧＧＴＧＴＡＣＧＣＣＣＡＣＡＧＣＡＡＡＧＡＧＣＴＧＡＴＣＡＣＣＧＣＣＴＧＧＴＡＣＡＴＣＧＧＡＴＴＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＣＴＴＣＧＣＣＴＣＣＴＴＣＣＴＧＧＴＧＴＡＣＣＴＧＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＣＧＣＣＡＡＣＡＧＣＧＡＣＴＴＴＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＣＣＧＡＣＴＣＴＣＴＴＴＧＧＴＧＧＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＴＣＧＧＣＴＡＣＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＧＣＴＧＧＧＡＡＧＡＧＴＧＣＴＧＧＣＣＧＣＴＧＧＡＴＴＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＧＣＴＴＴＴＴＣＧＣＣＣＴＧＣＣＴＧＣＣＧＧＡＡＴＣＣＴＣＧＧＡＴＣＴＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＧＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＡＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＴＧＣＣＴＧＣＣＧＣＣＡＡＣＣＴＧＡＴＴＣＡＧＧＣＣＧＣＴＴＧＧＡＧＡＣＴＧＴＡＣＡＧＣＡＣＣＧＡＣＡＴＧＡＧＣＡＧＡＧＣＣＴＡＣＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＣＧＴＧＧＴＡＴＴＡＴＴＡＣＧＡＣＴＣＧＡＴＣＣＴＧＣＣＴＡＧＣＴＴＣＣＧＣＧＡＡＣＴＧＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＴＴＧＡＧＣＡＴＧＴＧＣＡＧＡＧＡＧＣＣＡＧＡＡＡＣＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＴＴＣＧＧＡＧＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＡＧＡＴＡＴＣＣＴＣＣＡＧＴＧＧＣＣＡＣＣＴＧＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡＴＣＴＴＴＴＴＧＣＣＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＧＣＣＧＧＡＴＧＧＧＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＧＡＡＴＣＡＧＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＧＣＣＡＧＣＧＧＡＧＡＡＣＡＧＧＣＣＣＴＴＣＴＡＡＡＣＡＧＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＣＴＣＣＡＡＣＣＡＴＧＣＣＴＡＣＡＡＧＣＣＣＴＡＧＣＴＣＴＧＡＧＣＡＡＧＴＧＧＧＣＧＡＡＧＣＣＡＣＣＴＣＴＣＣＴＡＣＣＡＡＧＧＴＧＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＧＴＣＣＴＴＣＡＡＣＧＡＣＣＧＧＡＣＣＡＧＡＴＴＣＡＧＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＴＧＡＡＧＣＣＣＡＧＡＡＣＣＴＣＴＧＣＣＧＡＧＧＡＴＧＣＣＣＣＴＴＣＴＧＡＡＧＡＧＧＴＧＧＣＣＧＡＡＧＡＧＡＡＧＴＣＣＴＡＣＣＡＧＴＧＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＴＣＡＴＧＣＣＡＧＣＣＧＴＧＡＡＡＡＣＣＧＴＧＡＴＡＣＧＧＴＣＴＡＴＣＣＧＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＴＴＣＣＴＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＣＡＣＴＧＣＧＧＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＧＴＧＡＴＣＧＡＧＣＡＧＴＡＴＴＣＴＧＣＣＧＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＣＴＧＧＧＣＡＧＡＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＡＧＡＧＴＧＧＡＣＣＡＧＡＴＣＧＴＴＧＧＡＡＧＡＧＧＣＣＣＡＧＧＣＧＡＣＡＧＡＡＡＧＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＡＧＧＧＣＧＡＴＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＣＣＧＡＧＧＴＴＧＴＣＧＡＣＧＡＧＡＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＡＧＴＧＧＴＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＡＴＣＧＡＧＣＡＣＡＡＧＣＴＧＧＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＴＧＴＣＴＧＡＧＡＡＧＣＧＧＣＡＣＡＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＧＧＧＣＧＣＴＧＴＧＣＡＧＧＴＣＣＣＡＣＴＧＴＴＣＧＡＣＣＣＴＧＡＴＡＴＣＡＣＣＡＧＣＧＡＣＴＡＴＣＡＣＡＧＣＣＣＣＧＴＧＧＡＣＣＡＣＧＡＧＧＡＣＡＴＣＴＣＣＧＴＴＴＣＴＧＣＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＧＡＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＣＣＡＡＣＡＴＧＧＡＣＧＧＡＴＣＣＣＧＧＧＣＴＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＣＡＴＧＡＣＧＧＴＧＡＴＴＡＴＡＡＡＧＡＴＣＡＴＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＴＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＣＴＣＧＣＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＣＧＡＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＴＡＧＴＴＧＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＧＴＴＧＴＴＴＧＣＣＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＣＣＡＣＴＣＣＣＡＣＴＧＴＣＣＴＴＴＣＣＴＡＡＴＡＡＡＡＴＧＡＧＧＡＡＡＴＴＧＣＡＴＣＧＣＡＴＴＧＴＣＴＧＡＧＴＡＧＧＴＧＴＣＡＴＴＣＴＡＴＴＣＴＧＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＴＧＧＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＣＡＡＴＡＧＣＡＧＧＣＡＴＧＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＧＧＴＧＧＧＣＴＣＴＡＴＧｔｔａａｔｔＣＧＧＡＣＣＧＣＴＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＧＡＣＣＡＡＡＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＣＣＣＧＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＧＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＡＧＧ

【表11】

【0469】

一部の態様では、ＲＯＲＢプロモーターは、配列番号３１のヌクレオチド１４５～１５６０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0470】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３２の核酸配列を含む。

【0471】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３２のヌクレオチド１２～４３０７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３２のヌクレオチド１２～４３０７を含む。

【0472】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３２の核酸配列を含む。

【0473】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号９の核酸配列を含むＳＴＲＩＰ２プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0474】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号９の核酸配列を含むＳＴＲＩＰ２プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。
例示的な構築物（配列番号３２）
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【表12】

【0475】

一部の態様では、ＳＴＲＩＰ２プロモーターは、配列番号３２のヌクレオチド１４５～１４４１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0476】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３３の核酸配列を含む。

【0477】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３３のヌクレオチド１２～４２９３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３３のヌクレオチド１２～４２９３を含む。

【0478】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３３の核酸配列を含む。

【0479】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１０の核酸配列を含むＡＱＰ１１プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0480】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１０の核酸配列を含むＡＱＰ１１プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。
例示的な構築物（配列番号３３）
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【表13】

【0481】

一部の態様では、ＡＱＰ１１プロモーターは、配列番号３３のヌクレオチド１４５～１４２７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0482】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３４の核酸配列を含む。

【0483】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３４のヌクレオチド１２～４５６５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３４のヌクレオチド１２～４５６５を含む。

【0484】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３４の核酸配列を含む。

【0485】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１１の核酸配列を含むＫＣＮＱ４プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0486】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１１の核酸配列を含むＫＣＮＱ４プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。
例示的な構築物（配列番号３４）
ＣＣＴＧＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＣＣＣＧＧＧＣＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＣＴＴＴＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＡＧＧＧＧＴＴＣＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣＡＣＧＣＧＴＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＣＴＧＧＴＧＴＡＡＡＣＡＡＡＣＣＣＴＴＴＧＧＣＧＣＡＧＣＣＣＡＡＧＡＧＡＧＣＣＣＣＴＡＴＣＴＡＡＴＡＣＣＣＡＧＣＡＣＧＡＴＣＣＣＣＴＴＡＣＡＴＣＣＧＧＡＧＣＡＣＴＣＴＴＴＡＡＡＣＡＴＴＴＴＴＣＣＴＡＧＣＴＧＡＴＣＴＴＣＡＣＡＧＴＧＡＣＣＣＴＧＣＡＧＧＧＧＡＧＡＣＡＧＧＡＡＧＡＧＧＴＡＴＣＡＴＧＡＴＣＣＣＴＧＴＧＴＴＡＧＣＧＴＧＧＧＡＧＧＧＣＴＡＧＴＧＡＡＧＴＧＣＡＧＴＧＡＣＴＴＧＣＣＣＡＡＧＧＴＣＡＣＴＣＣＡＴＧＡＡＴＴＧＡＧＧＧＴＧＧＡＡＴＴＧＡＡＡＣＣＡＡＡＡＣＡＣＴＧＡＴＣＴＣＣＴＧＡＣＣＣＣＣＴＧＴＧＣＡＴＡＣＡＣＡＧＴＴＧＣＴＣＴＴＧＧＡＧＡＴＴＧＧＡＧＡＣＣＣＣＴＧＧＡＡＴＣＴＧＧＡＧＣＡＧＡＣＡＡＴＣＴＧＧＣＴＧＧＣＴＴＣＣＴＴＧＣＡＧＣＴＣＡＧＧＴＣＴＧＣＧＧＡＧＧＣＣＡＣＡＡＧＧＧＧＧＣＡＧＣＡＴＧＣＡＧＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＡＣＣＴＴＴＧＡＡＧＧＧＡＧＧＧＴＣＣＴＣＣＣＴＡＧＧＡＴＡＡＣＡＧＴＧＡＧＡＧＣＴＧＧＡＡＡＣＴＣＴＡＣＣＣＴＣＴＣＣＡＧＡＧＴＡＴＴＧＣＣＴＣＡＡＧＡＴＣＣＣＴＧＡＡＣＴＴＡＧＣＴＣＣＡＴＧＴＴＴＴＣＡＧＡＡＴＧＴＧＣＴＡＧＣＴＡＣＡＡＴＴＣＣＴＧＡＡＡＴＧＣＣＣＴＴＴＴＡＣＴＴＣＣＣＴＴＴＴＣＡＣＴＴＡＴＴＧＡＧＣＴＣＣＴＡＴＡＣＡＴＣＣＡＴＣＡＡＧＧＣＣＣＡＡＴＴＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＴＴＴＣＡＧＣＡＧＣＴＡＴＴＴＣＴＴＴＧＧＣＡＣＣＴＴＣＴＧＴＧＴＧＴＣＡＧＡＣＧＴＴＧＴＴＴＴＡＡＡＣＡＴＴＧＴＧＡＡＴＡＣＡＧＣＴＴＡＡＡＡＣＡＡＧＴＣＴＧＡＣＧＧＧＴＧＧＡＡＡＧＧＡＡＡＣＴＧＣＴＧＡＧＧＧＴＧＧＧＧＴＣＡＧＧＧＧＡＡＣＡＧＧＴＧＧＧＡＧＡＧＧＧＡＣＣＡＧＴＣＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＡＧＧＧＧＣＣＡＡＴＴＧＡＧＧＧＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＡＧＣＴＧＴＴＴＧＣＴＣＡＧＡＡＡＡＧＴＧＴＣＴＴＡＧＴＣＡＣＴＡＡＡＧＧＴＴＧＴＧＧＴＧＧＧＧＡＡＡＧＴＣＣＧＴＣＣＴＣＣＣＡＧＴＣＡＴＧＴＣＣＴＧＧＧＡＡＴＣＣＧＧＡＴＧＧＣＧＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＡＣＣＣＧＧＴＧＡＣＣＣＴＡＡＧＡＧＴＧＧＣＣＡＣＣＴＧＴＣＣＴＣＴＣＴＧＡＡＣＴＧＧＡＣＴＴＴＣＴＣＴＴＣＴＧＧＣＣＣＴＴＣＣＣＣＴＣＣＣＴＣＣＣＴＣＣＣＴＣＡＣＴＧＧＣＧＣＴＣＡＧＣＡＧＡＴＣＡＡＴＧＣＴＧＣＣＴＴＴＧＣＴＧＡＣＡＧＣＴＧＡＧＡＡＴＣＧＡＧＣＴＣＧＣＣＴＴＣＣＣＧＣＣＣＣＴＴＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＴＣＣＣＧＣＴＣＧＧＣＴＴＣＧＴＣＣＣＴＣＧＡＧＡＴＣＣＴＣＣＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＧＧＧＡＡＧＡＧＴＴＴＧＣＴＧＣＧＧＡＡＧＧＣＴＣＡＣＣＣＴＧＧＧＧＣＡＧＧＧＣＣＴＧＣＧＧＡＧＧＧＡＧＣＧＧＣＴＧＧＴＧＴＧＧＣＣＧＣＡＧＣＴＴＴＣＣＧＴＧＧＡＧＧＡＡＧＡＧＧＧＡＡＡＧＡＧＧＡＴＣＧＧＧＡＡＡＣＣＣＡＡＧＴＴＡＣＣＡＡＣＣＣＴＧＴＧＣＡＧＧＧＧＡＧＡＴＧＧＡＧＧＴＣＧＧＧＧＡＣＴＡＡＧＡＡＡＡＡＣＴＧＣＴＧＣＣＣＡＣＣＣＡＧＣＣＡＣＡＣＡＣＡＧＣＡＣＴＧＧＧＣＡＣＡＣＴＴＴＡＡＧＣＡＣＣＣＧＣＡＣＣＡＧＧＣＡＣＡＣＡＧＴＧＣＴＣＧＡＣＣＣＣＡＡＣＧＧＡＣＡＣＡＣＣＴＣＡＴＣＣＴＧＣＣＧＣＣＣＧＣＧＧＣＣＡＣＡＡＣＴＣＣＡＣＡＴＴＣＡＣＴＴＧＣＡＣＧＣＧＴＣＣＧＧＣＴＴＣＣＣＧＧＣＣＣＣＧＣＧＣＧＣＴＧＣＣＣＣＣＧＣＣＡＣＧＣＧＧＴＴＣＧＧＣＣＣＡＧＧＣＡＣＣＡＡＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＣＧＴＧＣＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＧＣＧＣＧＴＴＣＣＣＴＣＣＣＴＣＣＧＣＣＴＣＧＣＣＴＣＧＣＴＴＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＣＣＴＣＣＣＧＡＴＴＴＧＧＧＡＡＧＧＣＧＧＣＣＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＣＧＧＧＧＧＡＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＧＡＧＧＧＴＣＧＣＣＧＧＴＧＧＣＡＧＧＴＧＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＧＣＡＴＧＧＡＧＣＧＣＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＧＡＧＴＣＧＧＡＡＡＧＡＧＣＡＧＣＣＣＣＡＧＴＣＧＣＣＧＧＧＧＡＡＧＣＧＧＧＡＧＧＴＣＡＧＴＧＣＧＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＣＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＧＡＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＧＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＣＣＧＧＣＣＣＣＴＡＧＣＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＧＣＣＣＣＴＣＴＧＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＣＧＡＧＣＣＡＴＧＣＧＴＣＴＣＴＧＡＧＣＧＣＣＣＣＧＡＧＣＧＣＧＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＧＧＧＣＣＣＣＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＣＧＧＴＣＧＣＴＡＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＣＴＣＣＴＡＧＡＡＧＧＣＴＴＧＧＡＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＴＣＣＴＡＧＡＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＡＣＡＧＣＣＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＣＡＡＧＧＣＧＡＡＧＣＴＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＴＣＣＡＣＧＴＡＧＡＣＴＴＧＧＡＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＧＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＧＣＴＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＧＣＣＡＧＡＧＡＡＧＣＴＣＴＧＣＣＧＣＴＣＡＣＡＡＧＡＧＡＴＡＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＴＡＣＡＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＣＴＧＧＧＣＣＴＴＣＧＴＧＴＡＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＴＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＴＧＧＣＴＡＡＣＧＡＧＴＧＣＣＴＧＴＴＡＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＴＴＧＴＧＡＴＧＡＴＴＧＴＧＧＴＧＴＴＣＧＧＣＣＴＣＧＡＧＴＡＣＡＴＣＧＴＣＣＧＣＧＴＴＴＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＴＡＴＡＧＡＧＧＴＴＧＧＣＡＡＧＧＣＡＧＡＴＴＣＣＧＣＴＴＣＧＣＣＡＧＡＡＡＧＣＣＣＴＴＣＴＧＣＧＴＧＡＴＣＧＡＣＴＴＣＡＴＣＧＴＧＴＴＣＧＴＧＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＡＴＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＡＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＴＣＴＴＣＧＣＣＡＣＡＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＧＣＧＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＴＣＣＴＧＡＧＡＡＴＧＧＴＣＣＧＡＡＴＧＧＡＣＡＧＡＡＧＡＧＧＣＧＧＣＡＣＣＴＧＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＴＧＴＧＧＴＧＴＡＣＧＣＣＣＡＣＡＧＣＡＡＡＧＡＧＣＴＧＡＴＣＡＣＣＧＣＣＴＧＧＴＡＣＡＴＣＧＧＡＴＴＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＣＴＴＣＧＣＣＴＣＣＴＴＣＣＴＧＧＴＧＴＡＣＣＴＧＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＣＧＣＣＡＡＣＡＧＣＧＡＣＴＴＴＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＣＣＧＡＣＴＣＴＣＴＴＴＧＧＴＧＧＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＴＣＧＧＣＴＡＣＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＧＣＴＧＧＧＡＡＧＡＧＴＧＣＴＧＧＣＣＧＣＴＧＧＡＴＴＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＧＣＴＴＴＴＴＣＧＣＣＣＴＧＣＣＴＧＣＣＧＧＡＡＴＣＣＴＣＧＧＡＴＣＴＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＧＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＡＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＴＧＣＣＴＧＣＣＧＣＣＡＡＣＣＴＧＡＴＴＣＡＧＧＣＣＧＣＴＴＧＧＡＧＡＣＴＧＴＡＣＡＧＣＡＣＣＧＡＣＡＴＧＡＧＣＡＧＡＧＣＣＴＡＣＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＣＧＴＧＧＴＡＴＴＡＴＴＡＣＧＡＣＴＣＧＡＴＣＣＴＧＣＣＴＡＧＣＴＴＣＣＧＣＧＡＡＣＴＧＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＴＴＧＡＧＣＡＴＧＴＧＣＡＧＡＧＡＧＣＣＡＧＡＡＡＣＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＴＴＣＧＧＡＧＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＡＧＡＴＡＴＣＣＴＣＣＡＧＴＧＧＣＣＡＣＣＴＧＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡＴＣＴＴＴＴＴＧＣＣＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＧＣＣＧＧＡＴＧＧＧＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＧＡＡＴＣＡＧＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＧＣＣＡＧＣＧＧＡＧＡＡＣＡＧＧＣＣＣＴＴＣＴＡＡＡＣＡＧＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＣＴＣＣＡＡＣＣＡＴＧＣＣＴＡＣＡＡＧＣＣＣＴＡＧＣＴＣＴＧＡＧＣＡＡＧＴＧＧＧＣＧＡＡＧＣＣＡＣＣＴＣＴＣＣＴＡＣＣＡＡＧＧＴＧＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＧＴＣＣＴＴＣＡＡＣＧＡＣＣＧＧＡＣＣＡＧＡＴＴＣＡＧＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＴＧＡＡＧＣＣＣＡＧＡＡＣＣＴＣＴＧＣＣＧＡＧＧＡＴＧＣＣＣＣＴＴＣＴＧＡＡＧＡＧＧＴＧＧＣＣＧＡＡＧＡＧＡＡＧＴＣＣＴＡＣＣＡＧＴＧＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＴＣＡＴＧＣＣＡＧＣＣＧＴＧＡＡＡＡＣＣＧＴＧＡＴＡＣＧＧＴＣＴＡＴＣＣＧＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＴＴＣＣＴＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＣＡＣＴＧＣＧＧＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＧＴＧＡＴＣＧＡＧＣＡＧＴＡＴＴＣＴＧＣＣＧＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＣＴＧＧＧＣＡＧＡＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＡＧＡＧＴＧＧＡＣＣＡＧＡＴＣＧＴＴＧＧＡＡＧＡＧＧＣＣＣＡＧＧＣＧＡＣＡＧＡＡＡＧＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＡＧＧＧＣＧＡＴＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＣＣＧＡＧＧＴＴＧＴＣＧＡＣＧＡＧＡＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＡＧＴＧＧＴＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＡＴＣＧＡＧＣＡＣＡＡＧＣＴＧＧＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＴＧＴＣＴＧＡＧＡＡＧＣＧＧＣＡＣＡＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＧＧＧＣＧＣＴＧＴＧＣＡＧＧＴＣＣＣＡＣＴＧＴＴＣＧＡＣＣＣＴＧＡＴＡＴＣＡＣＣＡＧＣＧＡＣＴＡＴＣＡＣＡＧＣＣＣＣＧＴＧＧＡＣＣＡＣＧＡＧＧＡＣＡＴＣＴＣＣＧＴＴＴＣＴＧＣＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＧＡＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＣＣＡＡＣＡＴＧＧＡＣＧＧＡＴＣＣＣＧＧＧＣＴＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＣＡＴＧＡＣＧＧＴＧＡＴＴＡＴＡＡＡＧＡＴＣＡＴＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＴＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＣＴＣＧＣＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＣＧＡＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＴＡＧＴＴＧＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＧＴＴＧＴＴＴＧＣＣＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＣＣＡＣＴＣＣＣＡＣＴＧＴＣＣＴＴＴＣＣＴＡＡＴＡＡＡＡＴＧＡＧＧＡＡＡＴＴＧＣＡＴＣＧＣＡＴＴＧＴＣＴＧＡＧＴＡＧＧＴＧＴＣＡＴＴＣＴＡＴＴＣＴＧＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＴＧＧＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＣＡＡＴＡＧＣＡＧＧＣＡＴＧＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＧＧＴＧＧＧＣＴＣＴＡＴＧｔｔａａｔｔＣＧＧＡＣＣＧＣＴＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＧＡＣＣＡＡＡＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＣＣＣＧＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＧＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＡＧＧ

【表14】

【0487】

一部の態様では、ＫＣＮＱ４プロモーターは、配列番号３４のヌクレオチド１４５～１６９９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0488】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３５の核酸配列を含む。

【0489】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３５のヌクレオチド１２～４２２４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３５のヌクレオチド１２～４２２４を含む。

【0490】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、構築物ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子、配列番号３５の核酸配列。

【0491】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１２の核酸配列を含むＬＢＨプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0492】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１２の核酸配列を含むＬＢＨプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。
例示的な構築物（配列番号３５）
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【表15】

【0493】

一部の態様では、ＬＢＨプロモーターは、配列番号３５のヌクレオチド１４５～１３５８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0494】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３６の核酸配列を含む。

【0495】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３６のヌクレオチド１２～４１４０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３６のヌクレオチド１２～４１４０を含む。

【0496】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３６の核酸配列を含む。

【0497】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１３の核酸配列を含むＳＴＲＣプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0498】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１３の核酸配列を含むＳＴＲＣプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。
例示的な構築物（配列番号３６）
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【表16】

【0499】

一部の態様では、ＳＴＲＣプロモーターは、配列番号３６のヌクレオチド１４５～１２７４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0500】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３７の核酸配列を含む。

【0501】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３７のヌクレオチド１２～４８１６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３７のヌクレオチド１２～４８１６を含む。

【0502】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３７の核酸配列を含む。

【0503】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１４の核酸配列を含むＴＵＢＡ８プロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0504】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１４の核酸配列を含むＴＵＢＡ８プロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。
例示的な構築物（配列番号３７）
ＣＣＴＧＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＣＣＣＧＧＧＣＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＣＴＴＴＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＡＧＧＧＧＴＴＣＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＡＣＡＴＡＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＡＣＣＣＡＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＣＧＴＧＧＴＣＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＣＧＴＧＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＡＡＧＧＡＣＡＴＧＧＴＴＣＴＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＴＧＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＡＴＡＣＧＴＡＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＴＴＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＴＧＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＡＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＴＧＧＴＣＴＧＡＡＧＡＣＧＴＡＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＧＧＴＴＴＣＡＧＴＣＴＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＴＧＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＴＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＧＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＣＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＣＡＴＧＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＧＧＴＴＴＣＡＧＴＣＴＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＧＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＣＧＴＡＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＴＧＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＧＧＴＴＴＣＡＧＴＣＴＧＴＣＴＧＡＡＧＣＴＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＧＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＡＧＴＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＴＧＡＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＣＧＴＧＧＴＴＴＣＡＧＴＣＴＧＡＧＴＣＡＡＧＧＣＣＴＧＡＧＡＡＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＴＧＣＴＧＧＴＧＡＡＡＧＴＴＣＴＡＧＴＧＣＡＡＧＧＧＣＡＧＡＡＧＡＣＣＡＡＴＧＴＣＣＴＡＣＣＴＡＧＣＴＣＡＡＣＡＧＴＣＡＧＧＣＡＧＧＣＡＧＡＡＧＴＴＣＣＣＴＧＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＴＴＴＴＧＴＴＣＴＡＴＴＣＴＧＴＴＣＴＴＣＡＧＴＴＧＧＴＴＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＣＣＴＧＣＡＣＡＴＴＡＡＧＧＡＴＡＧＡＣＡＡＡＡＡＴＴＣＡＡＣＧＣＡＴＧＣＴＴＴＡＣＴＡＡＧＴＡＣＣＧＴＴＴＧＴＡＴＣＡＧＴＧＧＧＴＡＡＡＧＣＡＣＴＧＴＧＴＴＴＧＧＴＡＣＴＣＴＣＴＣＡＡＡＴＧＣＡＡＡＧＡＴＧＡＴＴＡＣＧＡＣＡＣＡＴＧＴＡＣＴＡＴＣＧＴＴＴＡＴＧＡＡＴＧＧＧＴＧＧＣＣＡＡＣＡＧＡＡＣＡＧＡＴＴＧＣＣＧＣＡＴＡＧＧＴＡＡＧＣＡＧＡＡＡＴＣＴＧＣＴＣＴＣＡＴＴＣＴＣＴＡＴＴＧＧＣＣＡＣＡＡＧＣＡＧＧＣＡＴＧＴＣＴＴＡＧＧＡＧＣＡＧＡＡＧＧＧＴＡＧＧＡＡＧＡＴＣＴＣＴＡＡＣＴＧＴＧＣＴＴＧＧＡＡＡＣＴＴＧＧＧＧＡＧＴＴＡＣＣＡＣＧＴＣＴＧＧＣＴＡＡＡＧＴＧＧＴＡＴＴＧＴＣＴＴＡＡＧＧＡＡＡＡＣＣＴＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＧＧＣＡＧＡＧＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＡＴＧＡＧＴＴＣＴＧＧＡＴＴＡＣＡＴＡＧＧＡＧＡＴＧＴＧＡＣＴＴＧＧＡＣＡＣＧＴＴＴＧＧＧＧＣＴＴＡＡＡＡＧＴＡＧＧＡＡＧＧＧＡＴＣＡＡＧＧＧＧＧＧＡＧＡＴＴＴＧＡＡＡＡＴＣＣＣＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＧＡＧＧＴＡＴＣＣＧＧＧＧＡＧＡＧＧＴＧＧＧＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＣＴＧＣＡＧＣＴＴＧＣＣＡＡＧＣＡＣＡＣＡＣＧＧＣＣＣＴＡＧＧＧＣＧＣＣＣＡＧＣＴＧＡＧＡＣＧＧＣＡＣＣＴＴＧＧＣＡＣＣＣＧＧＧＣＣＣＧＣＴＧＣＡＧＣＣＣＧＣＴＣＣＧＧＴＣＡＧＣＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＴＣＡＧＧＡＧＣＣＴＴＴＣＣＡＧＣＧＧＧＴＣＧＧＡＧＧＡＧＡＡＣＧＧＡＡＧＴＴＴＧＧＧＧＡＧＡＣＣＣＧＣＧＣＧＡＴＴＣＧＣＣＴＧＧＣＴＧＣＡＴＴＴＴＡＣＡＴＴＴＣＴＴＴＣＴＣＣＧＧＣＡＧＣＴＧＧＧＧＴＣＡＣＧＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＴＣＧＣＣＧＧＣＧＧＴＧＴＴＧＧＡＡＣＧＴＧＧＡＣＡＣＧＴＧＣＧＣＴＴＴＧＧＴＡＡＴＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＣＣＧＣＧＧＧＣＧＣＡＧＴＣＣＣＣＧＣＴＧＣＧＡＧＣＧＣＣＣＣＣＧＧＣＴＧＣＴＧＡＧＧＣＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＡＣＣＣＧＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＣＧＧＴＧＧＣＡＧＧＴＧＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＧＣＡＴＧＧＡＧＣＧＣＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＧＡＧＴＣＧＧＡＡＡＧＡＧＣＡＧＣＣＣＣＡＧＴＣＧＣＣＧＧＧＧＡＡＧＣＧＧＧＡＧＧＴＣＡＧＴＧＣＧＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＣＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＧＡＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＧＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＣＣＧＧＣＣＣＣＴＡＧＣＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＧＣＣＣＣＴＣＴＧＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＣＧＡＧＣＣＡＴＧＣＧＴＣＴＣＴＧＡＧＣＧＣＣＣＣＧＡＧＣＧＣＧＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＧＧＧＣＣＣＣＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＣＧＧＴＣＧＣＴＡＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＣＴＣＣＴＡＧＡＡＧＧＣＴＴＧＧＡＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＴＣＣＴＡＧＡＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＡＣＡＧＣＣＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＣＡＡＧＧＣＧＡＡＧＣＴＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＴＣＣＡＣＧＴＡＧＡＣＴＴＧＧＡＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＧＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＧＣＴＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＧＣＣＡＧＡＧＡＡＧＣＴＣＴＧＣＣＧＣＴＣＡＣＡＡＧＡＧＡＴＡＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＴＡＣＡＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＣＴＧＧＧＣＣＴＴＣＧＴＧＴＡＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＴＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＴＧＧＣＴＡＡＣＧＡＧＴＧＣＣＴＧＴＴＡＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＴＴＧＴＧＡＴＧＡＴＴＧＴＧＧＴＧＴＴＣＧＧＣＣＴＣＧＡＧＴＡＣＡＴＣＧＴＣＣＧＣＧＴＴＴＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＴＡＴＡＧＡＧＧＴＴＧＧＣＡＡＧＧＣＡＧＡＴＴＣＣＧＣＴＴＣＧＣＣＡＧＡＡＡＧＣＣＣＴＴＣＴＧＣＧＴＧＡＴＣＧＡＣＴＴＣＡＴＣＧＴＧＴＴＣＧＴＧＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＡＴＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＡＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＴＣＴＴＣＧＣＣＡＣＡＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＧＣＧＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＴＣＣＴＧＡＧＡＡＴＧＧＴＣＣＧＡＡＴＧＧＡＣＡＧＡＡＧＡＧＧＣＧＧＣＡＣＣＴＧＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＴＧＴＧＧＴＧＴＡＣＧＣＣＣＡＣＡＧＣＡＡＡＧＡＧＣＴＧＡＴＣＡＣＣＧＣＣＴＧＧＴＡＣＡＴＣＧＧＡＴＴＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＣＴＴＣＧＣＣＴＣＣＴＴＣＣＴＧＧＴＧＴＡＣＣＴＧＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＣＧＣＣＡＡＣＡＧＣＧＡＣＴＴＴＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＣＣＧＡＣＴＣＴＣＴＴＴＧＧＴＧＧＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＴＣＧＧＣＴＡＣＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＧＣＴＧＧＧＡＡＧＡＧＴＧＣＴＧＧＣＣＧＣＴＧＧＡＴＴＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＧＣＴＴＴＴＴＣＧＣＣＣＴＧＣＣＴＧＣＣＧＧＡＡＴＣＣＴＣＧＧＡＴＣＴＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＧＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＡＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＴＧＣＣＴＧＣＣＧＣＣＡＡＣＣＴＧＡＴＴＣＡＧＧＣＣＧＣＴＴＧＧＡＧＡＣＴＧＴＡＣＡＧＣＡＣＣＧＡＣＡＴＧＡＧＣＡＧＡＧＣＣＴＡＣＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＣＧＴＧＧＴＡＴＴＡＴＴＡＣＧＡＣＴＣＧＡＴＣＣＴＧＣＣＴＡＧＣＴＴＣＣＧＣＧＡＡＣＴＧＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＴＴＧＡＧＣＡＴＧＴＧＣＡＧＡＧＡＧＣＣＡＧＡＡＡＣＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＴＴＣＧＧＡＧＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＡＧＡＴＡＴＣＣＴＣＣＡＧＴＧＧＣＣＡＣＣＴＧＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡＴＣＴＴＴＴＴＧＣＣＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＧＣＣＧＧＡＴＧＧＧＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＧＡＡＴＣＡＧＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＧＣＣＡＧＣＧＧＡＧＡＡＣＡＧＧＣＣＣＴＴＣＴＡＡＡＣＡＧＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＣＴＣＣＡＡＣＣＡＴＧＣＣＴＡＣＡＡＧＣＣＣＴＡＧＣＴＣＴＧＡＧＣＡＡＧＴＧＧＧＣＧＡＡＧＣＣＡＣＣＴＣＴＣＣＴＡＣＣＡＡＧＧＴＧＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＧＴＣＣＴＴＣＡＡＣＧＡＣＣＧＧＡＣＣＡＧＡＴＴＣＡＧＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＴＧＡＡＧＣＣＣＡＧＡＡＣＣＴＣＴＧＣＣＧＡＧＧＡＴＧＣＣＣＣＴＴＣＴＧＡＡＧＡＧＧＴＧＧＣＣＧＡＡＧＡＧＡＡＧＴＣＣＴＡＣＣＡＧＴＧＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＴＣＡＴＧＣＣＡＧＣＣＧＴＧＡＡＡＡＣＣＧＴＧＡＴＡＣＧＧＴＣＴＡＴＣＣＧＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＴＴＣＣＴＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＣＡＣＴＧＣＧＧＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＧＴＧＡＴＣＧＡＧＣＡＧＴＡＴＴＣＴＧＣＣＧＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＣＴＧＧＧＣＡＧＡＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＡＧＡＧＴＧＧＡＣＣＡＧＡＴＣＧＴＴＧＧＡＡＧＡＧＧＣＣＣＡＧＧＣＧＡＣＡＧＡＡＡＧＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＡＧＧＧＣＧＡＴＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＣＣＧＡＧＧＴＴＧＴＣＧＡＣＧＡＧＡＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＡＧＴＧＧＴＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＡＴＣＧＡＧＣＡＣＡＡＧＣＴＧＧＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＴＧＴＣＴＧＡＧＡＡＧＣＧＧＣＡＣＡＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＧＧＧＣＧＣＴＧＴＧＣＡＧＧＴＣＣＣＡＣＴＧＴＴＣＧＡＣＣＣＴＧＡＴＡＴＣＡＣＣＡＧＣＧＡＣＴＡＴＣＡＣＡＧＣＣＣＣＧＴＧＧＡＣＣＡＣＧＡＧＧＡＣＡＴＣＴＣＣＧＴＴＴＣＴＧＣＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＧＡＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＣＣＡＡＣＡＴＧＧＡＣＧＧＡＴＣＣＣＧＧＧＣＴＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＣＡＴＧＡＣＧＧＴＧＡＴＴＡＴＡＡＡＧＡＴＣＡＴＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＴＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＣＴＣＧＣＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＣＧＡＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＴＡＧＴＴＧＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＧＴＴＧＴＴＴＧＣＣＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＣＣＡＣＴＣＣＣＡＣＴＧＴＣＣＴＴＴＣＣＴＡＡＴＡＡＡＡＴＧＡＧＧＡＡＡＴＴＧＣＡＴＣＧＣＡＴＴＧＴＣＴＧＡＧＴＡＧＧＴＧＴＣＡＴＴＣＴＡＴＴＣＴＧＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＴＧＧＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＣＡＡＴＡＧＣＡＧＧＣＡＴＧＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＧＧＴＧＧＧＣＴＣＴＡＴＧｔｔａａｔｔＣＧＧＡＣＣＧＣＴＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＧＡＣＣＡＡＡＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＣＣＣＧＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＧＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＡＧＧ

【表17】

【0505】

一部の態様では、ＴＵＢＡ８プロモーターは、配列番号３７のヌクレオチド１４５～１９５０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0506】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３８の核酸配列を含む。

【0507】

一部の態様では、該構築物は、配列番号３８のヌクレオチド１２～４９１５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号３８のヌクレオチド１２～４９１５を含む。

【0508】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号３８の核酸配列を含む。

【0509】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１８の核酸配列を含むＣＭＶエンハンサー、（ｉｉｉ）配列番号１５の核酸配列を含むプレスチンプロモーター、（ｉｖ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖｉ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。

【0510】

一部の態様では、該構築物は、（ｉ）配列番号１６の核酸配列を含む５’ＩＴＲ、（ｉｉ）配列番号１５の核酸配列を含むプレスチンプロモーター、（ｉｉｉ）配列番号１９の核酸配列を含む５’ＵＴＲ、（ｉｖ）配列番号２０の核酸配列を含むＫＣＮＱ４コード領域、（ｖ）任意選択で、配列番号３９の核酸配列を含む３×ＦＬＡＧタグ、（ｖｉ）配列番号２２の核酸配列を含むポリＡ配列、及び（ｖｉｉ）配列番号１７の核酸配列を含む３’ＩＴＲを含む。
例示的な構築物（配列番号３８）
ＣＣＴＧＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＣＣＣＧＧＧＣＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＣＴＴＴＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＡＧＧＧＧＴＴＣＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣＡＣＧＣＧＴＴＡＡＡＣＡＣＴＧＡＡＣＡＧＧＴＧＴＴＡＧＣＡＡＣＡＴＴＧＣＣＡＴＴＡＴＴＧＴＧＴＴＡＧＴＡＴＡＴＴＡＧＧＴＡＣＣＴＧＧＴＧＣＴＡＣＣＧＧＣＡＡＡＡＣＣＡＧＴＴＴＡＴＣＡＴＣＣＡＡＣＴＧＴＣＴＣＣＡＧＴＧＴＴＧＣＴＡＣＴＣＡＡＡＧＴＴＴＧＧＴＣＣＴＣＣＡＧＴＡＧＣＣＴＡＴＣＡＧＧＡＴＣＡＣＣＣＡＧＧＧＧＣＣＴＧＴＴＡＧＡＡＡＧＧＣＡＣＡＴＣＴＣＡＧＡＣＣＣＣＡＣＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＴＧＡＡＴＣＡＧＡＡＴＣＴＧＣＧＴＴＴＴＴＡＡＣＧＧＧＡＴＣＣＧＣＡＧＧＴＧＡＴＴＣＣＴＡＴＧＣＡＣＡＴＴＡＡＡＧＴＧＴＡＡＧＡＡＧＴＡＣＴＧＧＧＣＴＡＣＡＧＡＣＡＧＧＴＡＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＴＡＡＴＴＴＣＡＴＡＧＧＡＴＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＡＡＧＴＧＧＣＡＡＡＴＧＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＧＡＡＡＴＧＣＡＣＧＴＣＣＣＡＧＧＡＧＣＣＣＡＡＣＴＣＣＴＣＣＴＴＡＧＴＡＡＡＴＴＡＣＣＣＴＡＴＴＡＡＧＡＴＴＴＧＴＴＴＡＧＡＧＡＴＧＴＴＣＡＡＡＡＧＣＧＴＧＧＡＧＡＡＡＡＧＣＡＡＡＴＴＴＧＧＴＴＴＣＣＴＣＡＧＣＴＡＧＧＧＡＣＧＣＧＧＡＧＡＧＴＧＧＴＣＴＧＧＴＧＣＣＣＴＴＧＡＡＧＡＧＡＴＣＧＣＣＣＴＣＧＴＧＴＧＧＡＧＴＡＧＧＧＡＧＧＧＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＣＴＴＴＣＣＴＣＴＣＧＧＡＴＧＡＡＧＡＡＣＡＧＣＡＣＣＡＧＣＧＣＴＣＣＣＡＧＣＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＣＣＣＡＧＧＴＴＣＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＧＧＣＡＧＡＡＧＣＣＴＣＴＧＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＧＣＧＴＧＣＡＴＴＴＡＣＡＧＣＴＴＴＡＡＧＡＣＣＡＡＡＣＡＧＣＴＡＧＴＣＣＧＣＣＡＣＧＴＧＴＣＡＣＴＡＣＡＧＴＧＴＧＣＡＣＧＣＧＣＡＧＡＡＡＴＧＣＡＣＡＡＡＧＣＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＧＡＴＧＣＴＣＴＴＡＡＴＧＡＡＣＣＡＡＣＴＡＴＡＡＴＣＣＴＴＧＣＴＡＡＧＧＣＡＴＡＡＡＧＣＣＡＧＡＧＧＧＡＡＧＴＡＴＧＴＡＴＣＴＧＡＡＡＴＣＡＴＴＴＴＣＴＡＣＣＣＣＴＣＡＣＣＣＴＣＴＴＧＧＡＧＣＣＣＧＧＣＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＣＧＧＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＴＡＴＣＣＣＡＧＴＴＧＣＴＡＧＡＴＧＣＡＡＡＡＣＡＡＧＣＴＡＴＴＴＣＣＴＡＴＣＴＡＡＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＡＡＧＡＧＡＣＧＧＡＧＴＣＴＣＧＣＴＴＴＧＴＴＧＣＣＣＡＧＧＣＴＧＧＴＣＴＣＡＡＡＣＴＣＣＴＧＧＡＣＴＣＡＡＧＣＡＡＴＴＣＴＣＣＣＡＧＣＴＴＧＧＧＧＴＡＡＣＧＴＧＴＴＡＣＡＴＴＡＴＴＣＴＡＣＴＴＡＡＴＡＡＡＡＡＧＣＡＡＡＡＧＴＴＧＴＴＴＴＡＴＡＡＡＴＴＣＴＡＡＣＴＴＡＡＡＴＧＣＣＣＡＧＡＡＡＡＴＡＡＣＴＴＡＴＣＡＴＧＣＡＴＴＧＣＣＴＴＧＴＣＧＴＧＣＡＡＴＡＧＴＣＡＡＴＡＴＴＴＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＴＧＴＴＡＡＣＣＡＡＡＧＧＣＡＧＴＴＣＡＴＣＡＡＡＧＡＴＴＴＴＴＧＡＡＡＡＴＴＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＣＴＣＡＴＡＣＴＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＴＴＴＣＣＴＧＴＴＴＴＣＧＡＡＡＴＧＴＴＣＣＴＧＴＡＣＧＡＡＴＣＧＧＡＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＴＴＧＴＡＡＴＴＧＡＡＡＡＧＡＴＡＡＧＴＣＡＧＧＴＴＴＴＴＴＧＴＧＴＴＴＴＴＴＴＴＴＣＡＴＴＴＴＡＡＡＡＴＣＡＴＡＡＴＡＣＧＣＡＡＴＧＴＴＴＴＣＣＡＣＴＴＧＡＡＣＧＣＴＡＴＡＣＣＴＴＧＴＧＴＡＴＴＧＴＧＣＴＴＧＣＴＴＣＡＧＣＣＴＣＧＡＧＣＣＴＣＴＡＣＴＧＡＴＧＴＴＣＣＡＣＣＴＣＡＡＧＧＣＧＡＣＡＧＧＡＡＴＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＧＡＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＣＧＧＴＡＴＧＧＧＡＡＧＡＡＡＧＣＣＧＧＴＣＴＣＡＴＣＡＧＡＧＴＡＴＡＴＴＴＧＣＧＧＧＧＡＴＣＧＡＣＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＴＴＡＡＡＴＴＣＣＡＡＧＣＡＣＧＣＴＴＴＧＧＡＡＡＧＴＴＣＴＡＧＧＴＧＣＴＴＧＧＧＡＡＧＡＧＡＴＣＣＧＴＡＧＧＣＧＧＣＡＧＧＧＡＴＧＣＣＣＧＣＧＣＣＣＣＧＧＣＧＴＣＣＣＡＧＣＧＣＧＧＡＧＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＧＧＣＣＴＧＧＣＣＣＴＡＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＣＴＣＧＧＧＴＴＡＣＣＧＧＧＡＧＴＣＧＣＧＧＧＧＣＧＣＧＧＣＣＧＧＣＡＣＴＧＣＣＣＧＣＧＧＣＧＣＣＴＣＣＴＣＣＴＡＧＡＧＣＣＧＣＡＣＣＴＧＧＡＧＧＣＡＧＣＧＣＧＣＧＣＧＴＣＧＡＡＧＡＧＧＣＡＧＣＧＧＣＴＧＴＧＧＡＧＣＧＣＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＣＴＣＣＧＣＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＧＧＧＣＴＧＧＧＣＣＡＡＧＧＡＧＣＧＡＧＣＴＣＴＣＣＣＴＴＣＴＣＣＴＧＣＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＴＣＡＡＧＧＣＴＴＣＡＧＴＧＡＡＣＴＧＣＡＣＴＧＧＡＧＣＴＣＣＣＡＧＣＧＧＧＧＧＡＴＣＴＴＧＴＣＣＣＣＴＧＴＣＣＣＧＡＣＴＴＴＴＧＴＧＣＴＧＣＡＣＡＴＴＧＧＡＴＣＴＧＧＴＧＡＣＡＣＴＣＡＧＧＡＡＡＴＴＧＣＴＴＧＴＣＴＣＣＧＧＣＴＧＴＴＡＡＧＧＡＡＴＡＡＴＴＴＣＡＧＡＧＴＡＣＴＣＧＣＣＧＧＴＧＧＣＡＧＧＴＧＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＧＣＡＴＧＧＡＧＣＧＣＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＧＡＧＴＣＧＧＡＡＡＧＡＧＣＡＧＣＣＣＣＡＧＴＣＧＣＣＧＧＧＧＡＡＧＣＧＧＧＡＧＧＴＣＡＧＴＧＣＧＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＣＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＧＡＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＧＣＧＧＣＣＣＣＧＧＣＣＣＧＧＣＣＣＣＴＡＧＣＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＧＣＣＣＣＴＣＴＧＧＣＣＣＣＧＧＧＴＣＣＧＡＧＣＣＡＴＧＣＧＴＣＴＣＴＧＡＧＣＧＣＣＣＣＧＡＧＣＧＣＧＣＣＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＧＧＧＣＣＣＣＧＧＣＧＣＣＣＣＣＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＣＧＧＴＣＧＣＴＡＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＣＴＣＣＴＡＧＡＡＧＧＣＴＴＧＧＡＣＴＧＧＧＡＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＴＣＣＴＡＧＡＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＡＣＡＧＣＣＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＣＡＡＧＧＣＧＡＡＧＣＴＧＧＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＴＣＣＡＣＧＴＡＧＡＣＴＴＧＧＡＣＴＧＣＴＧＧＧＡＡＧＣＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＧＣＴＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＡＴＣＴＧＣＣＴＧＴＧＧＣＣＡＧＡＧＡＡＧＣＴＣＴＧＣＣＧＣＴＣＡＣＡＡＧＡＧＡＴＡＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＴＡＣＡＡＣＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＣＣＣＡＧＡＧＧＣＴＧＧＧＣＣＴＴＣＧＴＧＴＡＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＴＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＧＣＴＧＴＣＣＧＴＧＣＴＧＡＧＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＡＧＣＴＧＧＣＴＡＡＣＧＡＧＴＧＣＣＴＧＴＴＡＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＴＴＧＴＧＡＴＧＡＴＴＧＴＧＧＴＧＴＴＣＧＧＣＣＴＣＧＡＧＴＡＣＡＴＣＧＴＣＣＧＣＧＴＴＴＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＴＡＴＡＧＡＧＧＴＴＧＧＣＡＡＧＧＣＡＧＡＴＴＣＣＧＣＴＴＣＧＣＣＡＧＡＡＡＧＣＣＣＴＴＣＴＧＣＧＴＧＡＴＣＧＡＣＴＴＣＡＴＣＧＴＧＴＴＣＧＴＧＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＡＴＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣＡＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＣＡＴＣＴＴＣＧＣＣＡＣＡＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＧＣＧＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＴＣＣＴＧＡＧＡＡＴＧＧＴＣＣＧＡＡＴＧＧＡＣＡＧＡＡＧＡＧＧＣＧＧＣＡＣＣＴＧＧＡＡＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＴＧＴＧＧＴＧＴＡＣＧＣＣＣＡＣＡＧＣＡＡＡＧＡＧＣＴＧＡＴＣＡＣＣＧＣＣＴＧＧＴＡＣＡＴＣＧＧＡＴＴＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＣＴＴＣＧＣＣＴＣＣＴＴＣＣＴＧＧＴＧＴＡＣＣＴＧＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＣＧＣＣＡＡＣＡＧＣＧＡＣＴＴＴＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＣＣＧＡＣＴＣＴＣＴＴＴＧＧＴＧＧＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＡＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＴＣＧＧＣＴＡＣＧＧＣＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＧＣＴＧＧＧＡＡＧＡＧＴＧＣＴＧＧＣＣＧＣＴＧＧＡＴＴＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＡＧＣＴＴＴＴＴＣＧＣＣＣＴＧＣＣＴＧＣＣＧＧＡＡＴＣＣＴＣＧＧＡＴＣＴＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＧＣＡＡＧＡＧＣＡＧＣＡＣＣＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＴＴＣＧＡＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＴＧＣＣＴＧＣＣＧＣＣＡＡＣＣＴＧＡＴＴＣＡＧＧＣＣＧＣＴＴＧＧＡＧＡＣＴＧＴＡＣＡＧＣＡＣＣＧＡＣＡＴＧＡＧＣＡＧＡＧＣＣＴＡＣＣＴＧＡＣＣＧＣＣＡＣＧＴＧＧＴＡＴＴＡＴＴＡＣＧＡＣＴＣＧＡＴＣＣＴＧＣＣＴＡＧＣＴＴＣＣＧＣＧＡＡＣＴＧＧＣＣＣＴＧＣＴＧＴＴＴＧＡＧＣＡＴＧＴＧＣＡＧＡＧＡＧＣＣＡＧＡＡＡＣＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＴＴＣＧＧＡＧＡＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＡＧＡＴＡＴＣＣＴＣＣＡＧＴＧＧＣＣＡＣＣＴＧＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡＴＣＴＴＴＴＴＧＣＣＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＧＣＣＧＧＡＴＧＧＧＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＧＡＡＴＣＡＧＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＡＧＣＣＡＧＣＧＧＡＧＡＡＣＡＧＧＣＣＣＴＴＣＴＡＡＡＣＡＧＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＣＴＣＣＡＡＣＣＡＴＧＣＣＴＡＣＡＡＧＣＣＣＴＡＧＣＴＣＴＧＡＧＣＡＡＧＴＧＧＧＣＧＡＡＧＣＣＡＣＣＴＣＴＣＣＴＡＣＣＡＡＧＧＴＧＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＧＴＣＣＴＴＣＡＡＣＧＡＣＣＧＧＡＣＣＡＧＡＴＴＣＡＧＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＣＴＧＡＡＧＣＣＣＡＧＡＡＣＣＴＣＴＧＣＣＧＡＧＧＡＴＧＣＣＣＣＴＴＣＴＧＡＡＧＡＧＧＴＧＧＣＣＧＡＡＧＡＧＡＡＧＴＣＣＴＡＣＣＡＧＴＧＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＴＣＡＴＧＣＣＡＧＣＣＧＴＧＡＡＡＡＣＣＧＴＧＡＴＡＣＧＧＴＣＴＡＴＣＣＧＧＡＴＣＣＴＧＡＡＧＴＴＣＣＴＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＣＧＧＡＡＧＴＴＣＡＡＡＧＡＧＡＣＡＣＴＧＣＧＧＣＣＣＴＡＣＧＡＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＧＴＧＡＴＣＧＡＧＣＡＧＴＡＴＴＣＴＧＣＣＧＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＣＡＴＧＣＴＧＧＧＣＡＧＡＡＴＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＡＧＡＧＴＧＧＡＣＣＡＧＡＴＣＧＴＴＧＧＡＡＧＡＧＧＣＣＣＡＧＧＣＧＡＣＡＧＡＡＡＧＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＡＧＧＧＣＧＡＴＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＣＣＧＡＧＧＴＴＧＴＣＧＡＣＧＡＧＡＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＡＧＴＧＧＴＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＡＡＣＡＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＡＴＣＧＡＧＣＡＣＡＡＧＣＴＧＧＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＴＧＴＣＴＧＡＧＡＡＧＣＧＧＣＡＣＡＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＧＧＧＣＧＣＴＧＴＧＣＡＧＧＴＣＣＣＡＣＴＧＴＴＣＧＡＣＣＣＴＧＡＴＡＴＣＡＣＣＡＧＣＧＡＣＴＡＴＣＡＣＡＧＣＣＣＣＧＴＧＧＡＣＣＡＣＧＡＧＧＡＣＡＴＣＴＣＣＧＴＴＴＣＴＧＣＴＣＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＧＡＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＣＣＡＡＣＡＴＧＧＡＣＧＧＡＴＣＣＣＧＧＧＣＴＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＣＡＴＧＡＣＧＧＴＧＡＴＴＡＴＡＡＡＧＡＴＣＡＴＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＴＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＴＡＡＴＡＡＧＡＧＣＴＣＧＣＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＣＧＡＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＴＡＧＴＴＧＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＧＴＴＧＴＴＴＧＣＣＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＣＣＡＣＴＣＣＣＡＣＴＧＴＣＣＴＴＴＣＣＴＡＡＴＡＡＡＡＴＧＡＧＧＡＡＡＴＴＧＣＡＴＣＧＣＡＴＴＧＴＣＴＧＡＧＴＡＧＧＴＧＴＣＡＴＴＣＴＡＴＴＣＴＧＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＴＧＧＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＣＡＡＴＡＧＣＡＧＧＣＡＴＧＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＧＧＴＧＧＧＣＴＣＴＡＴＧＴＴＡＡＴＴＣＧＧＡＣＣＧＣＴＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＧＡＣＣＡＡＡＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＣＣＣＧＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＧＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＡＧＧ

【表18】

【0511】

一部の態様では、プレスチンプロモーターは、配列番号３８のヌクレオチド１４５～２０４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0512】

一部の態様では、該構築物は、配列番号４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号４９の核酸配列を含む。

【0513】

一部の態様では、該構築物は、配列番号４９のヌクレオチド１２～４０７０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号４９のヌクレオチド１２～４０７０を含む。

【0514】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号４９の核酸配列を含む。
例示的な構築物（配列番号４９）
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【表19】

【0515】

一部の態様では、ＣＭＶプロモーターは、配列番号４９のヌクレオチド４７３～６７６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0516】

一部の態様では、該構築物は、配列番号５０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、該構築物は、配列番号５０の核酸配列を含む。

【0517】

一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号５０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子は、配列番号５０の核酸配列を含む。
例示的な構築物（配列番号５０）
ＴＣＧＣＡＧＴＧＧＴＧＡＧＴＡＡＣＣＡＴＧＣＡＴＣＡＴＣＡＧＧＡＧＴＡＣＧＧＡＴＡＡＡＡＴＧＣＴＴＧＡＴＧＧＴＣＧＧＡＡＧＡＧＧＣＡＴＡＡＡＴＴＣＣＧＴＣＡＧＣＣＡＧＴＴＴＡＧＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＴＣＡＴＣＴＧＴＡＡＣＡＴＣＡＴＴＧＧＣＡＡＣＧＣＴＡＣＣＴＴＴＧＣＣＡＴＧＴＴＴＣＡＧＡＡＡＣＡＡＣＴＣＴＧＧＣＧＣＡＴＣＧＧＧＣＴＴＣＣＣＡＴＡＣＡＡＴＣＧＡＴＡＧＡＴＴＧＴＣＧＣＡＣＣＴＧＡＴＴＧＣＣＣＧＡＣＡＴＴＡＴＣＧＣＧＡＧＣＣＣＡＴＴＴＡＴＡＣＣＣＡＴＡＴＡＡＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＴＧＴＴＧＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＧＣＧＧＣＣＴＡＧＡＧＣＡＡＧＡＣＧＴＴＴＣＣＣＧＴＴＧＡＡＴＡＴＧＧＣＴＣＡＴＡＣＴＣＴＴＣＣＴＴＴＴＴＣＡＡＴＡＴＴＡＴＴＧＡＡＧＣＡＴＴＴＡＴＣＡＧＧＧＴＴＡＴＴＧＴＣＴＣＡＴＧＡＧＣＧＧＡＴＡＣＡＴＡＴＴＴＧＡＡＴＧＴＡＴＴＴＡＧＡＡＡＡＡＴＡＡＡＣＡＡＡＴＡＧＧＧＧＴＴＣＣＧＣＧＣＡＣＡＴＴＴＣＣＣＣＧＡＡＡＡＧＴＧＣＣＡＣＣＴＧＡＣＧＴＣＴＡＡＧＡＡＡＣＣＡＴＴＡＴＴＡＴＣＡＴＧＡＣＡＴＴＡＡＣＣＴＡＴＡＡＡＡＡＴＡＧＧＣＧＴＡＴＣＡＣＧＡＧＧＣＣＣＴＴＴＣＧＴＣＴＣＧＣＧＣＧＴＴＴＣＧＧＴＧＡＴＧＡＣＧＧＴＧＡＡＡＡＣＣＴＣＴＧＡＣＡＣＡＴＧＣＡＧＣＴＣＣＣＧＧＡＧＡＣＧＧＴＣＡＣＡＧＣＴＴＧＴＣＴＧＴＡＡＧＣＧＧＡＴＧＣＣＧＧＧＡＧＣＡＧＡＣＡＡＧＣＣＣＧＴＣＡＧＧＧＣＧＣＧＴＣＡＧＣＧＧＧＴＧＴＴＧＧＣＧＧＧＴＧＴＣＧＧＧＧＣＴＧＧＣＴＴＡＡＣＴＡＴＧＣＧＧＣＡＴＣＡＧＡＧＣＡＧＡＴＴＧＴＡＣＴＧＡＧＡＧＴＧＣＡＣＣＡＴＡＴＧＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＣＣＣＧＧＧＣＡＡＡＧＣＣＣＧＧＧＣＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＣＴＴＴＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＡＧＧＧＧＴＴＣＣＴＴＴＧＴＣＧＡＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＣＧＣＧＴＧＡＣＡＴＴＧＡＴＴＡＴＴＧＡＣＴＡＧＴＴＡＴＴＡＡＴＡＧＴＡＡＴＣＡＡＴＴＡＣＧＧＧＧＴＣＡＴＴＡＧＴＴＣＡＴＡＧＣＣＣＡＴＡＴＡＴＧＧＡＧＴＴＣＣＧＣＧＴＴＡＣＡＴＡＡＣＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＴＧＡＣＣＧＣＣＣＡＡＣＧＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＡＡＴＧＡＣＧＴＡＴＧＴＴＣＣＣＡＴＡＧＴＡＡＣＧＣＣＡＡＴＡＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＧＧＴＧＧＡＣＴＡＴＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＣＴＧＣＣＣＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＡＡＧＴＧＴＡＴＣＡＴＡＴＧＣＣＡＡＧＴＡＣＧＣＣＣＣＣＴＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＡＴＴＡＴＧＣＣＣＡＧＴＡＣＡＴＧＡＣＣＴＴＡＴＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＴＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＴＡＣＧＴＡＴＴＡＧＴＣＡＴＣＧＣＴＡＴＴＡＣＣＡＴＧＧＧＴＣＧＡＧＧＴＧＡＧＣＣＣＣＡＣＧＴＴＣＴＧＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＣＣＣＡＴＣＴＣＣＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＣＡＣＣＣＣＣＡＡＴＴＴＴＧＴＡＴＴＴＡＴＴＴＡＴＴＴＴＴＴＡＡＴＴＡＴＴＴＴＧＴＧＣＡＧＣＧＡＴＧＧＧＧＧＣＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＣＧＣＧＣＧＣＣＡＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＡＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＡＧＧＣＧＧＡＧＡＧＧＴＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＡＡＴＣＡＧＡＧＣＧＧＣＧＣＧＣＴＣＣＧＡＡＡＧＴＴＴＣＣＴＴＴＴＡＴＧＧＣＧＡＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＣＣＴＡＴＡＡＡＡＡＧＣＧＡＡＧＣＧＣＧＣＧＧＣＧＧＧＣＧＧＧＡＧＴＣＧＣＴＧＣＧＴＴＧＣＣＴＴＣＧＣＣＣＣＧＴＧＣＣＣＣＧＣＴＣＣＧＣＧＣＣＧＣＣＴＣＧＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＣＣＣＧＧＣＴＣＴＧＡＣＴＧＡＣＣＧＣＧＴＴＡＣＴＣＣＣＡＣＡＧＧＴＧＡＧＣＧＧＧＣＧＧＧＡＣＧＧＣＣＣＴＴＣＴＣＣＴＣＣＧＧＧＣＴＧＴＡＡＴＴＡＧＣＧＣＴＴＧＧＴＴＴＡＡＴＧＡＣＧＧＣＴＣＧＴＴＴＣＴＴＴＴＣＴＧＴＧＧＣＴＧＣＧＴＧＡＡＡＧＣＣＴＴＡＡＡＧＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＧＧＧＣＣＣＴＴＴＧＴＧＣＧＧＧＧＧＧＧＡＧＣＧＧＣＴＣＧＧＧＧＧＧＴＧＣＧＴＧＣＧＴＧＴＧＴＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＧＧＡＧＣＧＣＣＧＣＧＴＧＣＧＧＣＣＣＧＣＧＣＴＧＣＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＴＧＡＧＣＧＣＴＧＣＧＧＧＣＧＣＧＧＣＧＣＧＧＧＧＣＴＴＴＧＴＧＣＧＣＴＣＣＧＣＧＴＧＴＧＣＧＣＧＡＧＧＧＧＡＧＣＧＣＧＧＣＣＧＧＧＧＧＣＧＧＴＧＣＣＣＣＧＣＧＧＴＧＣＧＧＧＧＧＧＧＣＴＧＣＧＡＧＧＧＧＡＡＣＡＡＡＧＧＣＴＧＣＧＴＧＣＧＧＧＧＴＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＧＧＧＧＧＴＧＡＧＣＡＧＧＧＧＧＴＧＴＧＧＧＣＧＣＧＧＣＧＧＴＣＧＧＧＣＴＧＴＡＡＣＣＣＣＣＣＣＣＴＧＣＡＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＣＧＡＧＴＴＧＣＴＧＡＧＣＡＣＧＧＣＣＣＧＧＣＴＴＣＧＧＧＴＧＣＧＧＧＧＣＴＣＣＧＴＧＣＧＧＧＧＣＧＴＧＧＣＧＣＧＧＧＧＣＴＣＧＣＣＧＴＧＣＣＧＧＧＣＧＧＧＧＧＧＴＧＧＣＧＧＣＡＧＧＴＧＧＧＧＧＴＧＣＣＧＧＧＣＧＧＧＧＣＧＧＧＧＣＣＧＣＣＴＣＧＧＧＣＣＧＧＧＧＡＧＧＧＣＴＣＧＧＧＧＧＡＧＧＧＧＣＧＣＧＧＣＧＧＣＣＣＣＣＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＧＧＣＴＧＴＣＧＡＧＧＣＧＣＧＧＣＧＡＧＣＣＧＣＡＧＣＣＡＴＴＧＣＣＴＴＴＴＡＴＧＧＴＡＡＴＣＧＴＧＣＧＡＧＡＧＧＧＣＧＣＡＧＧＧＡＣＴＴＣＣＴＴＴＧＴＣＣＣＡＡＡＴＣＴＧＴＧＣＧＧＡＧＣＣＧＡＡＡＴＣＴＧＧＧＡＧＧＣＧＣＣＧＣＣＧＣＡＣＣＣＣＣＴＣＴＡＧＣＧＧＧＣＧＣＧＧＧＧＣＧＡＡＧＣＧＧＴＧＣＧＧＣＧＣＣＧＧＣＡＧＧＡＡＧＧＡＡＡＴＧＧＧＣＧＧＧＧＡＧＧＧＣＣＴＴＣＧＴＧＣＧＴＣＧＣＣＧＣＧＣＣＧＣＣＧＴＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＴＣＴＣＣＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＣＴＧＴＣＣＧＣＧＧＧＧＧＧＡＣＧＧＣＴＧＣＣＴＴＣＧＧＧＧＧＧＧＡＣＧＧＧＧＣＡＧＧＧＣＧＧＧＧＴＴＣＧＧＣＴＴＣＴＧＧＣＧＴＧＴＧＡＣＣＧＧＣＧＧＣＴＣＴＡＧＡＧＣＣＴＣＴＧＣＴＡＡＣＣＡＴＧＴＴＣＡＴＧＣＣＴＴＣＴＴＣＴＴＴＴＴＣＣＴＡＣＡＧＣＴＣＣＴＧＧＧＣＡＡＣＧＴＧＣＴＧＧＴＴＡＴＴＧＴＧＡＣＣＧＧＴＣＧＣＴＡＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＴＧＡＧＣＡＡＧＧＧＣＧＡＧＧＡＧＣＴＧＴＴＣＡＣＣＧＧＧＧＴＧＧＴＧＣＣＣＡＴＣＣＴＧＧＴＣＧＡＧＣＴＧＧＡＣＧＧＣＧＡＣＧＴＡＡＡＣＧＧＣＣＡＣＡＡＧＴＴＣＡＧＣＧＴＧＴＣＣＧＧＣＧＡＧＧＧＣＧＡＧＧＧＣＧＡＴＧＣＣＡＣＣＴＡＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＣＴＧＡＡＧＴＴＣＡＴＣＴＧＣＡＣＣＡＣＣＧＧＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＧＴＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＡＣＣＣＴＣＧＴＧＡＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＴＡＣＧＧＣＧＴＧＣＡＧＴＧＣＴＴＣＡＧＣＣＧＣＴＡＣＣＣＣＧＡＣＣＡＣＡＴＧＡＡＧＣＡＧＣＡＣＧＡＣＴＴＣＴＴＣＡＡＧＴＣＣＧＣＣＡＴＧＣＣＣＧＡＡＧＧＣＴＡＣＧＴＣＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＣＣＡＴＣＴＴＣＴＴＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＧＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＣＧＣＧＣＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＴＴＣＧＡＧＧＧＣＧＡＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＡＣＣＧＣＡＴＣＧＡＧＣＴＧＡＡＧＧＧＣＡＴＣＧＡＣＴＴＣＡＡＧＧＡＧＧＡＣＧＧＣＡＡＣＡＴＣＣＴＧＧＧＧＣＡＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＴＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＡＧＣＣＡＣＡＡＣＧＴＣＴＡＴＡＴＣＡＴＧＧＣＣＧＡＣＡＡＧＣＡＧＡＡＧＡＡＣＧＧＣＡＴＣＡＡＧＧＴＧＡＡＣＴＴＣＡＡＧＡＴＣＣＧＣＣＡＣＡＡＣＡＴＣＧＡＧＧＡＣＧＧＣＡＧＣＧＴＧＣＡＧＣＴＣＧＣＣＧＡＣＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＣＡＣＣＣＣＣＡＴＣＧＧＣＧＡＣＧＧＣＣＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＣＧＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＣＴＧＡＧＣＡＣＣＣＡＧＴＣＣＧＣＣＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＡＣＣＣＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＣＧＣＧＡＴＣＡＣＡＴＧＧＴＣＣＴＧＣＴＧＧＡＧＴＴＣＧＴＧＡＣＣＧＣＣＧＣＣＧＧＧＡＴＣＡＣＴＣＴＣＧＧＣＡＴＧＧＡＣＧＡＧＣＴＧＴＡＣＡＡＧＴＡＡＧＡＧＣＴＣＧＣＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＣＧＡＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＴＡＧＴＴＧＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＧＴＴＧＴＴＴＧＣＣＣＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＣＣＴＴＣＣＴＴＧＡＣＣＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＣＣＡＣＴＣＣＣＡＣＴＧＴＣＣＴＴＴＣＣＴＡＡＴＡＡＡＡＴＧＡＧＧＡＡＡＴＴＧＣＡＴＣＧＣＡＴＴＧＴＣＴＧＡＧＴＡＧＧＴＧＴＣＡＴＴＣＴＡＴＴＣＴＧＧＧＧＧＧＴＧＧＧＧＴＧＧＧＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＧＡＡＧＡＣＡＡＴＡＧＣＡＧＧＣＡＴＧＣＴＧＧＧＧＡＴＧＣＧＧＴＧＧＧＣＴＣＴＡＴＧＧＡＡＧＣＴＴＧＡＡＴＴＣＡＧＣＴＧＡＣＧＴＧＣＣＴＣＧＧＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＧＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＣＴＣＣＣＴＣＴＣＴＧＣＧＣＧＣＴＣＧＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＧＧＧＣＧＡＣＣＡＡＡＧＧＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＣＣＣＧＧＧＣＴＴＴＧＣＣＣＧＧＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＣＧＣＧＣＡＧＡＧＡＧＧＧＡＧＴＧＧＣＣＡＡＣＡＴＡＧＧＣＧＣＧＣＣＴＣＧＧＧＣＣＧＴＧＣＴＴＧＴＡＡＴＣＣＴＧＡＧＧＡＡＡＴＴＧＴＡＡＡＣＧＴＴＡＡＴＡＴＴＴＴＧＴＴＡＡＡＡＴＴＣＧＣＧＴＴＡＡＡＴＴＴＴＴＧＴＴＡＡＡＴＣＡＧＣＴＣＡＴＴＴＴＴＴＡＡＣＣＡＡＴＡＧＧＣＣＧＡＡＡＴＣＧＧＣＡＡＡＡＴＣＣＣＴＴＡＴＡＡＡＴＣＡＡＡＡＧＡＡＴＡＧＣＣＣＧＡＧＡＴＡＧＧＧＴＴＧＡＧＴＧＴＴＧＴＴＣＣＡＧＴＴＴＧＧＡＡＣＡＡＧＡＧＴＣＣＡＣＴＡＴＴＡＡＡＧＡＡＣＧＴＧＧＡＣＴＣＣＡＡＣＧＴＣＡＡＡＧＧＧＣＧＡＡＡＡＡＣＣＧＴＣＴＡＴＣＡＧＧＧＣＧＡＴＧＧＣＣＣＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＣＡＴＣＡＣＣＣＡＡＡＴＣＡＡＧＴＴＴＴＴＴＧＧＧＧＴＣＧＡＧＧＴＧＣＣＧＴＡＡＡＧＣＡＣＴＡＡＡＴＣＧＧＡＡＣＣＣＴＡＡＡＧＧＧＡＧＣＣＣＣＣＧＡＴＴＴＡＧＡＧＣＴＴＧＡＣＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＧＣＧＡＡＣＧＴＧＧＣＧＡＧＡＡＡＧＧＡＡＧＧＧＡＡＧＡＡＡＧＣＧＡＡＡＧＧＡＧＣＧＧＧＣＧＣＴＡＧＧＧＣＧＣＴＧＧＣＡＡＧＴＧＴＡＧＣＧＧＴＣＡＣＧＣＴＧＣＧＣＧＴＡＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＧＣＣＧＣＧＣＴＴＡＡＴＧＣＧＣＣＧＣＴＡＣＡＧＧＧＣＧＣＧＴＡＣＴＡＡＣＡＴＧＴＧＡＧＣＡＡＡＡＧＧＣＣＡＧＣＡＡＡＡＧＧＣＣＡＧＧＡＡＣＣＧＴＡＡＡＡＡＧＧＣＣＧＣＧＴＴＧＣＴＧＧＣＧＴＴＴＴＴＣＣＡＴＡＧＧＣＴＣＣＧＣＣＣＣＣＣＴＧＡＣＧＡＧＣＡＴＣＡＣＡＡＡＡＡＴＣＧＡＣＧＣＴＣＡＡＧＴＣＡＧＡＧＧＴＧＧＣＧＡＡＡＣＣＣＧＡＣＡＧＧＡＣＴＡＴＡＡＡＧＡＴＡＣＣＡＧＧＣＧＴＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＡＡＧＣＴＣＣＣＴＣＧＴＧＣＧＣＴＣＴＣＣＴＧＴＴＣＣＧＡＣＣＣＴＧＣＣＧＣＴＴＡＣＣＧＧＡＴＡＣＣＴＧＴＣＣＧＣＣＴＴＴＣＴＣＣＣＴＴＣＧＧＧＡＡＧＣＧＴＧＧＣＧＣＴＴＴＣＴＣＡＴＡＧＣＴＣＡＣＧＣＴＧＴＡＧＧＴＡＴＣＴＣＡＧＴＴＣＧＧＴＧＴＡＧＧＴＣＧＴＴＣＧＣＴＣＣＡＡＧＣＴＧＧＧＣＴＧＴＧＴＧＣＡＣＧＡＡＣＣＣＣＣＣＧＴＴＣＡＧＣＣＣＧＡＣＣＧＣＴＧＣＧＣＣＴＴＡＴＣＣＧＧＴＡＡＣＴＡＴＣＧＴＣＴＴＧＡＴＴＣＣＡＡＣＣＣＧＧＴＡＡＧＡＣＡＣＧＡＣＴＴＡＴＣＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＧＣＡＧＣＣＡＣＴＧＧＴＡＡＣＡＧＧＡＴＴＡＧＣＡＧＡＧＣＧＡＧＧＴＡＴＧＴＡＧＧＣＧＧＴＧＣＴＡＣＡＧＡＧＴＴＣＴＴＧＡＡＧＴＧＧＴＧＧＣＣＴＡＡＣＴＡＣＧＧＣＴＡＣＡＣＴＡＧＡＡＧＡＡＣＡＧＴＡＴＴＴＧＧＴＡＴＣＴＧＣＧＣＴＣＴＧＣＴＧＡＡＧＣＣＡＧＴＴＡＣＣＴＴＣＧＧＡＡＡＡＡＧＡＧＴＴＧＧＴＡＧＣＴＣＴＴＧＡＴＣＣＧＧＣＡＡＡＣＡＡＡＣＣＡＣＣＧＣＴＧＧＴＡＧＣＧＧＴＧＧＴＴＴＴＴＴＴＧＴＴＴＧＣＡＡＧＣＡＧＣＡＧＡＴＴＡＣＧＣＧＣＡＧＡＡＡＡＡＡＡＧＧＡＴＣＴＣＡＡＧＡＡＧＡＴＣＣＴＴＴＧＡＴＣＴＴＴＴＣＴＡＣＧＧＧＧＴＣＴＧＡＣＧＣＴＣＡＧＴＧＧＡＡＣＧＡＡＡＡＣＴＣＡＣＧＴＴＡＡＧＧＧＡＴＴＴＴＧＧＴＣＡＴＧＡＧＡＴＴＡＴＣＡＡＡＡＡＧＧＡＴＣＴＴＣＡＣＣＴＡＧＡＴＣＣＴＴＴＴＡＡＡＴＴＡＡＡＡＡＴＧＡＡＧＴＴＴＴＡ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【表20】

【0518】

一部の態様では、ＣＢＡプロモーターは、配列番号２３のヌクレオチド１２３９～１５１６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を含む核酸配列を含む。

【0519】

薬学的組成物
とりわけ、本開示は、薬学的組成物を提供する。一部の態様では、本明細書で提供される組成物は、症候性及び／または非症候性難聴に関連する症状の改善のための動物への投与に好適である。

【0520】

一部の態様では、本開示の薬学的組成物は、例えば、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、例えば、１つまたは複数の構築物を含んでもよい。一部の態様では、薬学的組成物は、本明細書に記載される１つまたは複数のＡＡＶ粒子、例えば、１つまたは複数のＡＡＶ血清型カプシドによってカプシド封入された１つまたは複数のｒＡＡＶ構築物を含んでもよい。

【0521】

一部の態様では、薬学的組成物は、１つまたは複数の薬学的または生理的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬剤投与に適合する溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤等を含む。補助的な活性化合物もまた、本明細書に記載の組成物のうちのいずれかに組み込むことができる。かかる組成物は、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水等の１つもしくは複数の緩衝液；グルコース、マンノース、スクロース、及びデキストラン等の１つもしくは複数の炭水化物；マンニトール；１つもしくは複数のタンパク質、ポリペプチド、もしくはグリシン等のアミノ酸；１つもしくは複数の酸化防止剤；ＥＤＴＡもしくはグルタチオン等の１つもしくは複数のキレート剤；及び／または１つもしくは複数の防腐剤を含んでもよい。一部の態様では、製剤は、注射液、注入可能なゲル、薬物放出カプセル等の剤形にある。

【0522】

一部の態様では、本開示の組成物は、静脈内投与用に製剤化される。一部の態様では、本開示の組成物は、蝸牛内投与用に製剤化される。一部の態様では、治療用組成物は、脂質ナノ粒子、ポリマーナノ粒子、小環状ＤＮＡ及び／またはＣＥＬｉＤ ＤＮＡを含むように製剤化される。一部の態様では、本開示の組成物のうちのいずれかは、対象の内耳の正円窓膜へのまたはそれを通した投与用に製剤化される。一部の態様では、本開示の組成物のうちのいずれかは、内耳の外リンパ流体への投与用に製剤化される。

【0523】

一部の態様では、治療用組成物は、合成外リンパ液を含むように製剤化される。例えば、一部の態様では、合成外リンパ液は、２０～２００ｍＭのＮａＣｌ、１～５ｍＭのＫＣｌ、０．１～１０ｍＭのＣａＣｌ_２、１～１０ｍＭのグルコース、及び２～５０ｍＭのＨＥＰＥＳを含み、ｐＨが約６～約９である。一部の態様では、治療用組成物は、生理的に好適な溶液を含むように製剤化される。例えば、一部の態様では、生理的に好適な溶液には、８．１０ｍＭの二塩基性リン酸ナトリウム、１．５ｍＭのリン酸一カリウム、２．７ｍＭの塩化カリウム、１７２ｍＭの塩化ナトリウム、及び０．００１％のプルロニック酸Ｆ６８）の最終濃度に調製されたプルロニック酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）Ｆ６８を含む市販の１×ＰＢＳが含まれる。一部の態様では、代替のプルロニック酸が利用される。一部の態様では、代替のイオン濃度が利用される。

【0524】

一部の態様では、本明細書に記載の薬学的組成物のうちのいずれかは、核酸、すなわち本明細書に記載の構築物のうちのいずれかの哺乳類細胞中への進入を促進する１つまたは複数の薬剤（例えば、リポソームまたはカチオン性脂質）をさらに含んでもよい。一部の態様では、本明細書に記載の構築物のうちのいずれかは、天然及び／または合成ポリマーを使用して製剤化することができる。本明細書に記載される組成物のうちのいずれかに含まれ得るポリマーの非限定的な例としては、ＤＹＮＡＭＩＣ ＰＯＬＹＣＯＮＪＵＧＡＴＥ（登録商標）（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｐａｓａｄｅｎａ，Ｃａｌｉｆ．）、Ｍｉｒｕｓ Ｂｉｏ（Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）及びＲｏｃｈｅ Ｍａｄｉｓｏｎ（Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）による製剤、限定されないが、ＳＭＡＲＴＴ ＰＯＬＹＭＥＲ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（登録商標）（ＰｈａｓｅＲＸ、Ｓｅａｔｔｌｅ，Ｗａｓｈ．）等のＰｈａｓｅＲＸポリマー製剤、ＤＭＲＩ／ＤＯＰＥ、ポロキサマー、Ｖｉｃａｌ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）によるＶＡＸＦＥＣＴＩＮ（登録商標）アジュバント、キトサン、Ｃａｌａｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｐａｓａｄｅｎａ，Ｃａｌｉｆ．）によるシクロデキストリン、デンドリマー及びポリ（乳酸－グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）ポリマー、ＲＯＮＤＥＬ（商標）（ＲＮＡｉ／オリゴヌクレオチドナノ粒子送達）ポリマー（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｓａｄｅｎａ，Ｃａｌｉｆ．）、ならびに、限定されないが、ＰｈａｓｅＲＸ（Ｓｅａｔｔｌｅ，Ｗａｓｈ．）により生産されるブロック共重合体等のｐＨ反応性ブロック共重合体が挙げられ得るが、これらに限定されない。これらのポリマーのうちの多くは、哺乳類細胞へのインビボでのオリゴヌクレオチドの送達において有効性を実証した（例えば、ｄｅＦｏｕｇｅｒｏｌｌｅｓ，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．１９：１２５－１３２，２００８、Ｒｏｚｅｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０４：１２９８２－１２８８７，２００７、Ｒｏｚｅｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０４：１２９８２－１２８８７，２００７、Ｈｕ－Ｌｉｅｓｋｏｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６５：８９８４－８９８２，２００５、Ｈｅｉｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０４：５７１５－５７２１，２００７を参照されたく、同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される）。

【0525】

一部の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体（例えば、リン酸緩衝食塩水、食塩水、または静菌水）を含む。製剤化されると、溶液は、剤形に適合する様態で、かつ治療上有効であるような量で投与される。製剤は、注射液、注射可能なゲル、薬物放出カプセル等の様々な剤形で容易に投与される。

【0526】

一部の態様では、本明細書で提供される組成物は、例えば、それらの意図される投与経路に適合するように製剤化することができる。意図される投与経路の非限定的な例は、局所投与（例えば、蝸牛内投与）である。一部の態様では、提供される組成物は、１つの核酸構築物を含む。一部の態様では、提供される組成物は、２つ以上の異なる構築物を含む。一部の態様では、ポリペプチド及び／またはその機能的な特徴的部分をコードするコード配列を含む、単一の核酸構築物を含む組成物。一部の態様では、組成物は、ポリペプチド及び／またはその機能的な特徴的部分をコードするコード配列を含む、単一の核酸構築物を含み、これは、哺乳類細胞に導入されると、そのコード配列が哺乳類細胞のゲノムに組み込まれる。

【0527】

また、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかを含むキットも提供される。一部の態様では、キットは、固体組成物（例えば、本明細書に記載の少なくとも２つの異なる構築物を含む凍結乾燥組成物）、及び凍結乾燥組成物を可溶化させるための液体を含み得る。一部の態様では、キットは、本明細書に記載の組成物のうちのいずれかを含む充填済みシリンジを含み得る。

【0528】

一部の態様では、キットは、（例えば、水性組成物、例えば、水性薬学的組成物として製剤化された）本明細書に記載の組成物のうちのいずれかを含むバイアルを含む。

【0529】

一部の態様では、キットは、本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書を含み得る。

【0530】

遺伝子改変された細胞
本開示はまた、本明細書に記載の核酸、構築物、または組成物のうちのいずれかを含む細胞（例えば動物細胞、例えば哺乳類細胞、例えば霊長類細胞、例えばヒト細胞）も提供する。一部の態様では、動物細胞は、ヒト細胞（例えば、ヒト有毛細胞またはヒト外有毛細胞）である。他の態様では、動物細胞は、非ヒト哺乳動物（例えば、サル細胞、ネコ科細胞、イヌ科細胞等）である。当業者であれば、本明細書に記載の核酸及び構築物が任意の動物細胞（例えば、獣医学的介入に好適な任意の動物の外有毛細胞）に導入され得ることを理解しよう。構築物を動物細胞に導入するための構築物及び方法の非限定的な例が本明細書に記載される。

【0531】

一部の態様では、動物細胞は、外有毛細胞を含めた、内耳の任意の細胞であり得る。

【0532】

一部の態様では、動物細胞は、蝸牛の特殊化した細胞である。一部の態様では、動物細胞は、有毛細胞である。一部の態様では、動物細胞は、蝸牛内有毛細胞または蝸牛外有毛細胞である。一部の態様では、動物細胞は、蝸牛内有毛細胞である。一部の態様では、動物細胞は、蝸牛外有毛細胞である。
一部の態様では、動物細胞は、インビトロにある。一部の態様では、動物細胞は、動物、例えば、霊長類及び／またはヒトに内在的に存在する細胞種のものである。一部の態様では、動物細胞は、細胞から得られ、エクスビボで培養された自家細胞である。一部の態様では、エクスビボ細胞は、内耳細胞である。一部の態様では、エクスビボ細胞は、内耳外有毛細胞である。

【0533】

方法
とりわけ、本開示は、方法を提供する。一部の態様では、方法は、本明細書に記載される構築物、ベクター、ＡＡＶ粒子、組成物、または細胞を対象の内耳（例えば、蝸牛）に導入することを含む。例えば、本明細書では、一部の態様において、対象（例えば動物、例えば哺乳動物、例えば霊長類、例えばヒト）の内耳（例えば、蝸牛）に、治療上有効量の本明細書に記載のいずれかの構築物、ベクター、ＡＡＶ粒子、組成物、または細胞を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、本開示の任意の組成物の投与は、対象の内耳の正円窓膜へのまたはそれを通した投与によって実施されてもよい。一部の実施形態では、本開示の任意の組成物の投与は、内耳の外リンパ流体への投与によって実施されてもよい。これらの方法のうちのいずれかの一部の態様では、対象は、欠陥のある内耳細胞標的遺伝子（例えば、当該遺伝子によってコードされる聴覚細胞の標的タンパク質の発現及び／または活性の減少をもたらす変異を有する外有毛細胞及び／または聴覚細胞の標的遺伝子）を有すると以前に特定されている。これらの方法の一部の態様では、対象は、欠陥のある電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）遺伝子を有すると以前に特定されている。

【0534】

これらの方法のうちのいずれかの一部の態様は、導入ステップまたは投与ステップの前に、対象が欠陥のある内耳細胞標的遺伝子（例えば、当該遺伝子によってコードされる聴覚細胞の標的タンパク質の発現及び／または活性の減少をもたらす変異を有する外有毛細胞及び／または聴覚細胞の標的遺伝子）を有することを判定することをさらに含む。これらの方法の一部の態様は、対象が欠陥のある電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）遺伝子を有することを判定することをさらに含む。

【0535】

これらの方法のうちのいずれかの一部の態様は、対象において内耳細胞標的遺伝子における変異（例えば、当該遺伝子によってコードされる聴覚細胞の標的タンパク質の発現及び／または活性の減少をもたらす変異を有する外有毛細胞及び／または聴覚細胞の標的遺伝子）を検出することをさらに含み得る。これらの方法の一部の態様は、対象において電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）遺伝子における変異を検出することをさらに含み得る。

【0536】

該方法のうちのいずれかの一部の態様は、対象が非症候性または症候性感音性難聴を有すると特定または診断することをさらに含み得る。これらの方法の一部の態様は、対象が、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）遺伝子における変異によって引き起こされる非症候性または症候性感音性難聴を有すると特定または診断することをさらに含み得る。これらの方法の一部の態様は、対象がＤＦＮＡ２難聴を有すると特定または診断することをさらに含み得る。

【0537】

一部の態様では、対象、例えば動物、例えば哺乳動物、例えば霊長類、例えばヒトの内耳における内耳細胞標的遺伝子の欠陥を補正する方法が本明細書で提供される。一部の態様では、方法は、対象の内耳に、治療上有効量の本明細書に記載の構築物、ベクター、ＡＡＶ粒子、組成物、または細胞のうちのいずれかを投与することを含み、該投与が対象の内耳の任意の細胞サブセットにおける内耳細胞標的遺伝子の欠陥を修復及びまたは改善する。一部の態様では、内耳標的細胞は、感覚細胞、例えば外有毛細胞、及び／または非感覚細胞、及び／または内耳細胞の全てもしくは任意のサブセットであり得る。一部の態様では、内耳細胞標的遺伝子の欠陥は、電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）遺伝子における変異である。

【0538】

本明細書ではまた、対象（例えば動物、例えば哺乳動物、例えば霊長類、例えばヒト）の内耳細胞において内耳細胞標的タンパク質の発現レベルを増加させる方法も提供され、該方法は、対象の内耳に、治療上有効量の本明細書に記載の構築物、ベクター、ＡＡＶ粒子、組成物、または細胞のうちのいずれかを投与することを含み、該投与が対象の内耳細胞（例えば、外有毛細胞）における内耳細胞標的タンパク質（例えば、ポリペプチド）の発現レベルの増加をもたらす。一部の態様では、内耳標的細胞は、外有毛細胞であり得る。一部の態様では、増加した発現は、内耳細胞における内在性ポリペプチド発現と比べたものである。一部の態様では、内耳細胞標的タンパク質は、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）である。

【0539】

本明細書ではまた、欠陥のある内耳細胞標的遺伝子を有すると特定された対象（例えば動物、例えば哺乳動物、例えば霊長類、例えばヒト）において難聴、例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴を治療する方法も提供され、該方法は、対象の内耳に、治療上有効量の本明細書に記載の構築物、ベクター、ＡＡＶ粒子、組成物、または細胞のうちのいずれかを投与することを含む。一部の態様では、欠陥のある内耳細胞標的遺伝子は、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）遺伝子である。

【0540】

本明細書ではまた、細胞に、本明細書に記載の構築物またはベクターのうちのいずれか、ならびにＡＡＶ Ｒｅｐ遺伝子、ＡＡＶ Ｃａｐ遺伝子、ＡＡＶ ＶＡ遺伝子、ＡＡＶ Ｅ２ａ遺伝子、及びＡＡＶ Ｅ４遺伝子をまとめて含む１つまたは複数のヘルパープラスミドで形質導入することを含む方法も提供される。

【0541】

本明細書ではまた、外有毛細胞におけるポリペプチドの発現を必要とする対象の外有毛細胞においてポリペプチドを発現させる方法も提供され、該方法は、本明細書に記載の構築物、ベクター、ＡＡＶ粒子、組成物、または細胞を投与することを含む。一部の態様では、対象は、欠陥のある電位依存性カリウムチャネル、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）遺伝子を有すると以前に特定されている。

【0542】

本明細書ではまた、外有毛細胞におけるポリペプチドの発現の増加を必要とする対象の外有毛細胞においてポリペプチドの発現を増加させる方法も提供され、該方法は、本明細書に記載の構築物、ベクター、ＡＡＶ粒子、組成物、または細胞を投与することを含む。一部の態様では、増加した発現は、対象の外有毛細胞における内在性ポリペプチド発現と比べたものである。

【0543】

本明細書ではまた、難聴を患うかまたはそのリスクがある対象において難聴を治療する方法も提供され、該方法は、本明細書に記載の構築物、ベクター、ＡＡＶ粒子、組成物、または細胞を投与することを含む。

【0544】

一部の態様では、投与は、対象の内耳へのものである。一部の態様では、投与は、対象の蝸牛へのものである。一部の態様では、投与は、正円窓膜注射を介するものである。

【0545】

本明細書ではまた、外有毛細胞におけるポリペプチドの発現を必要とする対象の外有毛細胞においてポリペプチドを発現させる方法も提供される。

【0546】

一部の態様では、投与は、対象の内耳へのものである。一部の態様では、投与は、対象の蝸牛へのものである。一部の態様では、投与は、正円窓膜注射を介するものである。

【0547】

本明細書ではまた、難聴（例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴）の治療のための手術方法も提供される。一部の態様では、該方法は、対象の蝸牛に第１の切開点にて第１の切開部を導入するステップと、治療上有効量の本明細書で提供される組成物のうちのいずれかを蝸牛内投与するステップとを含む。一部の態様では、該組成物は、第１の切開点にて対象に投与される。一部の態様では、該組成物は、第１の切開部へとまたはそれを通して対象に投与される。

【0548】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかの一部の態様では、本明細書に記載のいずれかの組成物は、蝸牛の卵円窓膜へとまたはそれを通して対象に投与される。本明細書に記載の方法のうちのいずれかの一部の態様では、本明細書に記載の組成物のうちのいずれかは、蝸牛の正円窓膜へとまたはそれを通して対象に投与される。本明細書に記載の方法のうちのいずれかの一部の態様では、該組成物は、正円窓膜に複数の切開部を作出することができる医療デバイスを使用して投与される。一部の態様では、医療デバイスは、複数のマイクロニードルを含む。一部の態様では、医療デバイスは、略円形の第１の面を含む複数のマイクロニードルを含み、各マイクロニードルが少なくとも約１０ミクロンの直径を有する。一部の態様では、医療デバイスは、該組成物を保有することができる基部及び／またはリザーバを含む。一部の態様では、医療デバイスは、該組成物を移送することができる内腔を個々に含む、複数の中空マイクロニードルを含む。一部の態様では、医療デバイスは、少なくとも部分真空を発生させるための手段を含む。

【0549】

一部の態様では、本開示の技術は、難聴を有するかまたはそのリスクがある対象を治療するために使用される。一部のかかる態様では、病的バリアントは、難聴を引き起こすか、またはそれを引き起こすリスクがある。

【0550】

一部の態様では、難聴を経験している対象は、難聴を引き起こし得る１つまたは複数の変異が存在し得るかどうか及びそれが存在し得る箇所を判定するための評価を受ける。本明細書に記載の方法のうちのいずれかの一部の態様では、対象または動物は、哺乳動物であり、一部の態様では、哺乳動物は、飼育動物、家畜動物、動物園の動物、非ヒト霊長類、またはヒトである。本明細書に記載の方法のうちのいずれかの一部の態様では、動物、対象、または哺乳動物は、成体、ティーンエイジャー、若齢個体、幼齢個体、幼児期個体、乳児期個体、または新生児期個体である。本明細書に記載の方法のうちのいずれかの一部の態様では、動物、対象、または哺乳動物は、年齢１～５、１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０、１～６０、１～７０、１～８０、１～９０、１～１００、１～１１０、２～５、２～１０、１０～２０、２０～３０、３０～４０、４０～５０、５０～６０、６０～７０、７０～８０、８０～９０、９０～１００、１００～１１０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、１０～６０、１０～７０、１０～８０、１０～９０、１０～１００、１０～１１０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、２０～７０、２０～８０、２０～９０、２０～１００、２０～１１０、３０～５０、３０～６０、３０～７０、３０～８０、３０～９０、３０～１００、４０～６０、４０～７０、４０～８０、４０～９０、４０～１００、５０～７０、５０～８０、５０～９０、５０～１００、６０～８０、６０～９０、６０～１００、７０～９０、７０～１００、７０～１１０、８０～１００、８０～１１０、または９０～１１０歳である。本明細書に記載の方法のうちのいずれかの一部の態様では、対象または哺乳動物は、月齢１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１ヶ月である。

【0551】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかの一部の態様では、該方法は、聴力の改善を必要とする対象において、少なくとも１０日間、少なくとも１５日間、少なくとも２０日間、少なくとも２５日間、少なくとも３０日間、少なくとも３５日間、少なくとも４０日間、少なくとも４５日間、少なくとも５０日間、少なくとも５５日間、少なくとも６０日間、少なくとも６５日間、少なくとも７０日間、少なくとも７５日間、少なくとも８０日間、少なくとも８５日間、少なくとも１００日間、少なくとも１０５日間、少なくとも１１０日間、少なくとも１１５日間、少なくとも１２０日間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、または少なくとも１２ヶ月間にわたって聴力（例えば、本明細書に記載の聴力の改善を判定するための測定基準のうちのいずれか）の改善をもたらす。

【0552】

一部の態様では、対象（例えば動物、例えば哺乳動物、例えばヒト）は、症候性または非症候性感音性難聴を有するか、またはそれを発症するリスクがある。一部の態様では、対象は、ＫＣＮＱ４関連難聴を有するか、またはそれを発症するリスクがある。

【0553】

一部の態様では、対象（例えば動物、例えば哺乳動物、例えばヒト）は、症候性または非症候性感音性難聴を有すると特定されている。一部の態様では、対象は、ＫＣＮＱ４関連難聴を有すると特定されている。

【0554】

一部の態様では、対象（例えば動物、例えば哺乳動物、例えばヒト）は、難聴のリスクがある（例えば、遺伝子変異の保因者であるリスクがある）と特定されている。一部のかかる態様では、対象（例えば動物、例えば哺乳動物、例えばヒト）は、難聴のある特定のリスク因子または難聴のリスク（例えば、親が保因者であることが知られている、兄弟が罹患している、または難聴の症状）を有し得る。一部のかかる態様では、対象（例えば動物、例えば哺乳動物、例えばヒト）は、これまで特定されたことがない遺伝子における変異の保因者であると特定されている（例えば、遺伝子検査を介して）。一部のかかる態様では、特定された変異は、新規（すなわち、これまで文献に記載されたことがない）であってもよく、難聴を患っているかまたはそれに感受性がある対象に対する治療方法は、その特定の患者の変異（複数可）に合わせて個別化される。

【0555】

一部の態様では、症候性または非症候性感音性難聴の治療の成功は、当該技術分野で既知の従来の機能的聴力検査のうちのいずれかを使用して対象において判定することができる。機能的聴力検査の非限定的な例は、種々の種類の聴力測定アッセイ（例えば、純音検査、語音検査、中耳の検査、聴性脳幹反応、及び耳音響放射）である。

【0556】

本明細書で提供されるいずれかの方法の一部の態様では、本明細書に記載のいずれかの組成物の２回以上の用量が、対象の蝸牛に導入または投与される。これらの方法のうちのいずれかの一部の態様は、組成物の第１の用量を対象の蝸牛に導入または投与することと、第１の用量の導入または投与に続いて対象の聴覚機能を評定することと、（例えば、当該技術分野で既知の任意の聴力検査を使用して判定したときに）正常な範囲の聴覚機能を有しないことが見出された対象の蝸牛に組成物の追加の用量を投与することとを含み得る。

【0557】

本明細書で提供されるいずれかの方法の一部の態様では、該組成物は、蝸牛内投与用に製剤化することができる。本明細書に記載の方法のうちのいずれかの一部の態様では、本明細書に記載の組成物は、蝸牛内投与または局所投与を介して投与することができる。本明細書に記載の方法のうちのいずれかの一部の態様では、該組成物は、医療デバイス（例えば、本明細書に記載の例示的な医療デバイスのうちのいずれか）の使用により投与される。

【0558】

一部の態様では、蝸牛内投与は、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のうちのいずれかを使用して実施することができる。例えば、一部の態様では、組成物は、以下の手術技法を使用して、蝸牛に投与または導入することができる。まず、０度、２．５ｍｍ硬性内視鏡での可視化を使用して、外耳道をきれいにし、ラウンドナイフを使用しておよそ５ｍｍの外耳道鼓膜弁の輪郭を鋭く線引きする。次いで、外耳道鼓膜弁を挙上し、後方から中耳に進入する。鼓索神経を特定して分割し、キュレットを使用して、上鼓室側壁の（ｓｃｕｔａｌ）骨を除去して、正円窓膜を露出させる。投与または導入された組成物の頂部への分布を強化するために、手術用レーザーを使用して、卵円窓に小さな２ｍｍの開窓を作製して、組成物の経正円窓膜注入の際に外リンパ置換を可能にしてもよい。次いで、微量注入デバイスをプライミングし、術野に至らしめる。デバイスを正円窓へと操縦し、先端を正円窓の骨質突出部内に設置して、マイクロニードル（複数可）による膜の穿通を可能にする。フットペダルを連動させて、組成物を測定された一定量で注入できるようにする。次いで、デバイスを後退させ、正円窓及びアブミ骨底をゼルフォームパッチで封止する。

【0559】

本明細書で提供されるいずれかの方法の一部の態様では、対象は、症候性または非症候性感音性難聴を有するか、またはそれを発症するリスクがある。本明細書で提供されるいずれかの方法の一部の態様では、対象は、外有毛細胞において発現し得る遺伝子である内耳細胞標的遺伝子における変異を有すると以前に特定されている。

【0560】

本明細書で提供されるいずれかの方法の一部の態様では、対象は、内耳細胞標的遺伝子における変異の保因者であると特定されている（例えば、遺伝子検査を介して）。一部のかかる態様では、対象は、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）遺伝子における変異の保因者であると特定されている。本明細書で提供されるいずれかの方法の一部の態様では、対象は、内耳細胞標的遺伝子における変異を有すると特定されており、難聴（例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴、例えば、ＤＦＮＢ１、ＤＦＮＡ３、ＤＦＮＡ２）があると診断されている。それぞれＢａｒｔ－Ｐｕｍｐｈｒｅｙ症候群、聴覚消失を伴う棘状の魚鱗癬（ＨＩＤ）、聴覚消失を伴う掌蹠角化症、角膜炎－魚鱗癬－聴覚消失（ＫＩＤ）症候群、またはＶｏｈｗｉｎｋｅｌ症候群）。本明細書に記載の方法のうちのいずれかの一部の態様では、対象は、難聴（例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴）を有すると特定されている。一部の態様では、難聴（例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴）の治療の成功は、当該技術分野で既知の従来の機能的聴力検査のうちのいずれかを使用して対象において判定することができる。機能的聴力検査の非限定的な例としては、種々の種類の聴力測定アッセイ（例えば、純音検査、語音検査、中耳の検査、聴性脳幹反応、及び耳音響放射）が挙げられる。

【0561】

一部の態様では、対象細胞は、欠陥のある内耳細胞標的遺伝子を有すると以前に判定されている。一部のかかる態様では、欠陥のある内耳細胞標的遺伝子は、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）遺伝子である。一部の態様では、対象細胞は、欠陥のある有毛細胞標的遺伝子を有すると以前に判定されている。一部のかかる態様では、欠陥のある内耳細胞標的遺伝子は、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）遺伝子である。

【0562】

これらの方法の一部の態様では、治療、例えば、本明細書に記載の組成物の１回または２回以上の投与に次いで、活性な内耳細胞標的タンパク質（例えば、ポリペプチド）の発現の増加が存在する。一部のかかる態様では、活性な内耳細胞標的タンパク質は、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）である。一部の態様では、本明細書に記載される活性な内耳標的タンパク質（例えば、ポリペプチド）の発現の増加は、対照レベルと比べたもの、例えば、本明細書に記載されるいずれかの構築物（複数可）を含む組成物の導入前の内耳細胞標的タンパク質の発現レベルと比較したものである。一部のかかる態様では、活性な内耳細胞標的タンパク質は、ＫＱＴ様サブファミリー、メンバー４（ＫＣＮＱ４）である。

【0563】

標的タンパク質（例えば、ポリペプチド）の発現及び／または活性を検出する方法は、当該技術分野で知られている。一部の態様では、内耳細胞標的タンパク質の発現レベルは、直接検出することができる（例えば、内耳細胞標的タンパク質または標的ｍＲＮＡの検出）。標的ＲＮＡまたはタンパク質（例えば、ポリペプチド）の発現及び／または活性を直接検出するために使用され得る技法の非限定的な例としては、リアルタイムＰＣＲ、ウェスタンブロット法、免疫沈降法、免疫組織化学法、質量分析法、または免疫蛍光法が挙げられる。一部の態様では、内耳細胞標的タンパク質の発現は、間接的に検出することができる（例えば、機能的聴力検査により）。

【0564】

デバイス、投与、及び手術方法
本明細書では、難聴（例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴）を治療するための治療薬送達システムが提供される。一態様では、治療薬送達は、ｉ）それを必要とする対象の内耳の正円窓膜に１つまたは複数の切開を作出することができる医療デバイスと、ｉｉ）有効用量の組成物（例えば、本明細書に記載の組成物のうちのいずれか）とを含む。一部の態様では、医療デバイスは、複数のマイクロニードルを含む。

【0565】

本明細書ではまた、難聴（例えば、非症候性感音性難聴または症候性感音性難聴）の治療のための手術方法も提供される。一部の態様では、方法は、対象の蝸牛に第１の切開点にて第１の切開部を導入するステップと、治療上有効量の本明細書で提供される組成物のうちのいずれかを蝸牛内投与するステップ。一部の態様では、組成物は、第１の切開点にて対象に投与される。一部の態様では、組成物は、第１の切開部へとまたはそれを通して対象に投与される。

【0566】

本明細書で提供されるいずれかの方法の一部の態様では、本明細書に記載の組成物のうちのいずれかは、蝸牛の卵円窓膜へとまたはそれを通して対象に投与される。本明細書で提供されるいずれかの方法の一部の態様では、本明細書に記載の組成物のうちのいずれかは、蝸牛の正円窓膜へとまたはそれを通して対象に投与される。本明細書で提供されるいずれかの方法の一部の態様では、該組成物は、正円窓膜に複数の切開部を作出することができる医療デバイスを使用して投与される。一部の態様では、医療デバイスは、複数のマイクロニードルを含む。一部の態様では、医療デバイスは、略円形の第１の面を含む複数のマイクロニードルを含み、各マイクロニードルが少なくとも約１０ミクロンの直径を有する。一部の態様では、医療デバイスは、組成物を保有することができる基部及び／またはリザーバを含む。一部の態様では、医療デバイスは、組成物を移送することができる内腔を個々に含む、複数の中空マイクロニードルを含む。一部の態様では、医療デバイスは、少なくとも部分真空を発生させるための手段を含む。

【0567】

一部の態様では、本開示は、外耳道を介して中耳及び／または内耳にアクセスするための広く受け入れられている低侵襲手術技法を利用する送達アプローチについて記載する。この手技は、卵円窓にて中耳と内耳との間の物理的障壁のうちの１つを開き、その後、本明細書に開示される、例えば、図５～８に示されるようなデバイス（またはマイクロカテーテル）を使用して、正円窓膜を介して本明細書に開示される組成物を制御された流量及び一定の容量で送達することを含む。

【0568】

一部の態様では、哺乳動物（例えば、齧歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター、またはウサギ）、霊長類（例えば、ＮＨＰ（例えば、マカク、チンパンジー、サル、または類人猿）またはヒト）に対する手術手技は、蝸牛の全長に沿ってＡＡＶベクターによる形質導入率を増加させるために通気孔を設けることを含んでもよい。一部の態様では、外科手術中に通気孔が不在であると、通気孔を設けて実施した外科手術後のＡＡＶベクターによる蝸牛細胞の形質導入率と比較したときに、ＡＡＶベクターによる蝸牛細胞の形質導入率の低下をもたらす場合がある。一部の態様では、通気孔は、蝸牛全体にわたる約７５～１００％のＩＨＣの形質導入率を容易にする。一部の態様では、通気孔は、蝸牛底において約５０～７０％、約６０～８０％、約７０～９０％、または約８０～１００％のＩＨＣ形質導入率を可能にする。一部の態様では、通気孔は、蝸牛頂において約５０～７０％、約６０～８０％、約７０～９０％、または約８０～１００％のＩＨＣ形質導入率を可能にする。

【0569】

本明細書に記載の送達デバイスは、手術室の滅菌野に置かれてもよく、チューブの端部は、滅菌野から取り除かれてもよく、本明細書に開示される組成物（例えば、１つまたは複数のＡＡＶベクター）が充填され、かつポンプに取り付けられたシリンジに接続されてもよい。いずれの空気も除去するためのシステムの適切なプライミングの後、次いで可視化（手術用顕微鏡、内視鏡、及び／または遠位端カメラ）の下で針を中耳に通してもよい。針（またはマイクロニードル）を使用して、ＲＷＭを穿刺してもよい。針は、ストッパーがＲＷＭに接触するまで挿入されてもよい。次いでデバイスは、選択された継続時間にわたって、本明細書に開示される組成物が制御された流量で内耳に送達される間、その位置に保持されてもよい。一部の態様では、流量（または注入速度）は、約３０μＬ／分、または約２５μＬ／分～約３５μＬ／分、または約２０μＬ／分～約４０μＬ／分、または約２０μＬ／分～約７０μＬ／分、または約２０μＬ／分～約９０μＬ／分、または約２０μＬ／分～約１００μＬ／分の速度を含んでもよい。一部の態様では、流量は、約２０μＬ／分、約３０μＬ／分、約４０μＬ／分、約５０μＬ／分、約６０μＬ／分、約７０μＬ／分、約８０μＬ／分、約９０μＬ／分、または約１００μＬ／分である。一部の態様では、選択された継続時間（つまり、本明細書に開示される組成物が流れている時間）は、約３分間、または約２．５分間～約３．５分間、または約２分間～約４分間、または約１．５分間～約４．５分間、または約１分間～約５分間であり得る。一部の態様では、内耳に流れる本明細書に開示される組成物の総容量は、約０．０９ｍＬ、または約０．０８ｍＬ～約０．１０ｍＬ、または約０．０７ｍＬ～約０．１１ｍＬであり得る。一部の態様では、本明細書に開示される組成物の総容量は、内耳の容積の約４０％～約５０％に等しい。

【0570】

ひとたび送達が完了すると、デバイスは除去されてもよい。一部の態様では、本明細書に記載のデバイスは、単回使用の使い捨て製品として構成されてもよい。他の態様では、本明細書に記載のデバイスは、例えば、交換可能及び／または滅菌可能な針サブアセンブリを備えた、複数回使用の滅菌可能な製品として構成されてもよい。単回使用デバイスは、投与が完了した後、適切に破棄され得る（例えば、バイオハザード鋭利物容器において）。

【0571】

一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、１つまたは複数のｒＡＡＶ構築物を含む。一部の態様では、１つよりも多くのｒＡＡＶ構築物が組成物中に含まれる場合、ｒＡＡＶ構築物は各々異なる。一部の態様では、ｒＡＡＶ構築物は、例えば本明細書に記載される、抗ＶＥＧＦコード領域を含む。一部の態様では、組成物は、本明細書に記載のＡＡＶ構築物を含むｒＡＡＶ粒子を含む。一部の態様では、ｒＡＡＶ粒子は、Ａｎｃ８０カプシド（例えば、Ａｎｃ８０Ｌ６５カプシド）によってカプシド形成される。一部の態様では、Ａｎｃ８０カプシドは、配列番号４４のポリペプチドを含む。

【0572】

一部の態様では、本明細書に開示される組成物は、手術手技により対象に投与することができる。一部の態様では、例えば手術手技を介した、投与は、本明細書に記載される送達デバイスを介して本明細書に開示される組成物を内耳に注射することを含む。一部の態様では、本明細書に開示される手術手技は、経外耳道的鼓膜切開術を実施することと、レーザーを利用した顕微鏡下アブミ骨手術（ｍｉｃｒｏ－ｓｔａｐｅｄｏｔｏｍｙ）を実施することと、本明細書に記載される送達デバイスを介して本明細書に開示される組成物を内耳に注射することとを含む。

【0573】

一部の態様では、手術手技は、経外耳道的鼓膜切開術を実施することと、レーザーを利用した顕微鏡下アブミ骨手術を実施することと、本明細書に記載される送達デバイスを介して本明細書に開示される組成物を内耳に注射することと、対象の正円窓及び／または卵円窓の周りにシーラントを適用することと、対象の外耳道鼓膜弁を解剖学的位置に下げることとを含む。

【0574】

一部の態様では、手術手技は、経外耳道的鼓膜切開術を実施することと、対象の正円窓を準備することと、レーザーを利用した顕微鏡下アブミ骨手術を実施することと、内耳への送達のために本明細書に記載される送達デバイス及び本明細書に開示される組成物の両方を準備することと、送達デバイスを介して本明細書に開示される組成物を内耳に注射することと、対象の正円窓及び／または卵円窓の周りにシーラントを適用することと、対象の外耳道鼓膜弁を解剖学的位置に下げることとを含む。

【0575】

一部の態様では、レーザーを利用した顕微鏡下アブミ骨手術を実施することは、ＫＴＰ耳科レーザー及び／またはＣＯ２耳科レーザーを使用することを含む。

【0576】

別の例として、本明細書に開示される組成物は、蝸牛内投与経路のために特別に設計されたデバイス及び／またはシステムを使用して投与される。一部の態様では、本明細書に記載のデバイスの設計要素は、注射流体の滅菌状態の維持、内耳に導入される気泡の最小化、小容量を制御された速度で正確に送達する能力、外科医による外耳道を介した送達、正円窓膜（ＲＷＭ）への、もしくは内耳、例えば、ＲＷＭを超えた蝸牛構造への損傷の最小化、及び／または注射流体のＲＷＭを通した逆漏出の最小化を含んでもよい。

【0577】

本明細書で提供されるデバイス、システム、及び方法はまた、例えば本明細書に記載される聴覚障害を含むがこれらに限定されない、本明細書に開示される組成物の内耳への送達が有益であろう病態及び障害を治療するために、組成物を内耳に安全かつ効率的に送達する可能性についても記載する。別の例として、アブミ骨底板に通気孔を設けること及びＲＷＭを通して注射することによって、本明細書に開示される組成物は、作用部位における希釈を最小化しながら蝸牛全体にわたって分散させられる。記載されるデバイスの開発は、ヒトにおいて外耳道を通して外科的投与手順が実施されることを可能にする。記載されるデバイスは、ある量の流体を蝸牛の外リンパに注入した後に耳から除去することができる。対象において、デバイスは、外科用顕微鏡制御下でまたは内視鏡とともにのいずれかで、外耳道を通して前進させてもよい。

【0578】

本明細書に開示される方法のうちのいずれかにおいて使用するための例示的なデバイスが、図２～５に記載される。図２は、流体を内耳に送達するための例示的なデバイス１０を図示する。デバイス１０は、ローレットハンドル１２、及び伸縮式ハイポチューブ針支持体２４に連結する遠位ハンドル接着剤１４（例えば、Ｌｏｃｔｉｔｅ ４０１４等のエポキシ）を含む。ローレットハンドル１２（またはハンドル部分）は、グリップを強化するためのローレット機構及び／または溝を含んでもよい。ローレットハンドル１２（またはハンドル部分）は、約５ｍｍ～約１５ｍｍの厚さ、または約５ｍｍ～約１２ｍｍの厚さ、または約６ｍｍ～約１０ｍｍの厚さ、または約６ｍｍ～約９ｍｍの厚さ、または約７ｍｍ～約８ｍｍの厚さであり得る。ローレットハンドル１２（またはハンドル部分）は、使用中に流体がデバイス１０を通過し得るように中空であり得る。デバイス１０はまた、ローレットハンドル１２の近位端１８における近位ハンドル接着剤１６、デバイス１０の遠位端２０におけるストッパー２８（図３に示される）を有する針サブアセンブリ２６（図２に示される）、及びひずみ緩和機構２２を含んでもよい。ひずみ緩和機構２２は、Ｓａｎｔｏｐｒｅｎｅ材料、Ｐｅｂａｘ材料、ポリウレタン材料、シリコーン材料、ナイロン材料、及び／または熱可塑性エラストマーから構成されてもよい。伸縮式ハイポチューブ針支持体２４は、その中に配設された屈曲針３８（図２に示される）を取り囲み、支持する。

【0579】

なおも図２～３を参照しながら、ストッパー２８（図３に示される）は、熱可塑性材料またはプラスチックポリマー（ＵＶ硬化ポリマー等）、ならびに他の好適な材料から構成されてもよく、屈曲針３８が外耳道のあまりにも奥まで挿入されるのを防止するために（例えば、側壁または他の内耳構造への屈曲針３８の挿入を防止するために）使用されてもよい。デバイス１０はまた、ローレットハンドル１２と、伸縮式ハイポチューブ針支持体２４に連結された遠位ハンドル接着剤１４との間に配設されたテーパー部分２３を含んでもよい。ローレットハンドル１２（またはハンドル部分）は、ハンドル部分１２の遠位端にテーパー部分２３を含んでもよい。デバイス１０はまた、デバイス１０の近位端１６に流体接続されたチューブ３６を含んでもよく、デバイスを上流構成要素（例えば、一部の態様では、制御システム及び／または電源（図示せず）に連結され得るポンプ、シリンジ、及び／または上流構成要素）に接続する流体入口ラインとして機能する。一部の態様では、屈曲針３８（図３に示される）は、遠位端２０から、伸縮式ハイポチューブ針支持体２４を通して、テーパー部分２３を通して、ローレットハンドル１２を通して、及びひずみ緩和機構２２を通して延在し、チューブ３６に直接流体接続する。他の態様では、屈曲針３８は、ローレットハンドルの中空の内部と流体接続し（例えば、伸縮式ハイポチューブ針支持体２４を介して）、これが次いで近位端１６にてチューブ３６と流体接続する。屈曲針３８がデバイス１０の内部全体にわたって延在しない態様では、接触領域（例えば、重なり合った入れ子式のハイポチューブ４２Ａ～Ｃ間（図４に示される）、許容差、及び／または接合している構成要素間のシーラントは、治療用流体がデバイス１０（これは、比較的低い圧力（例えば、約１パスカル～約５０Ｐａ、または約２Ｐａ～約２０Ｐａ、または約３Ｐａ～約１０Ｐａ）で動作する）から漏出するのを防止するのに十分でなければならない。

【0580】

図３は、本開示の態様の態様による、屈曲針サブアセンブリ２６の側面図を図示する。屈曲針サブアセンブリ２６は、屈曲部分３２を有する針３８を含む。屈曲針サブアセンブリ２６はまた、屈曲部分３２に連結されたストッパー２８を含んでもよい。屈曲部分３２は、デバイス１０の遠位端２０に、耳の膜（例えば、ＲＷＭ）を穿孔するための斜めになった先端３４を含む。針３８、屈曲部分３２、及び斜めになった頂部３４は、流体がそれを通って流れ得るように中空である。屈曲部分３２の角度４６（図５に示されるような）は異なり得る。ストッパー２８の幾何学形状は、円筒形、円盤形、環状形、ドーム形、及び／または他の好適な形状であり得る。ストッパー２８は、屈曲部分３２上の所定の位置に成形され得る。例えば、ストッパー２８は、接着剤または圧縮継手を使用して、屈曲部分３２の周りに同心円状に位置付けられ得る。接着剤の例としては、ＵＶ硬化接着剤（Ｄｙｍａｘ ２０３Ａ－ＣＴＨ－Ｆ－Ｔ等）、エラストマー接着剤、熱硬化接着剤（エポキシまたはポリウレタン等）、またはエマルション接着剤（ポリ酢酸ビニル等）が挙げられる。ストッパー２８は、斜めになった先端３４が所望の挿入深さで耳に挿入されるように、屈曲部分３２の周りに同心円状に適合する。屈曲針３８は、逐次成形、ならびに他の好適な技法を使用して、まっすぐな針から形成され得る。

【0581】

図４は、流体を内耳に送達するための例示的なデバイス１０の透視図を図示する。チューブ３６は、長さが約１３００ｍｍ（図４において寸法１１）～約１６００ｍｍ、または約１４００ｍｍ～約１５００ｍｍ、または約１４３０ｍｍ～約１４５０ｍｍであり得る。ひずみ緩和機構２２は、長さが約２５ｍｍ～約３０ｍｍ（図４において寸法１５）、または長さが約２０ｍｍ～約３５ｍｍであり得る。ハンドル１２は、長さが約１５５．４ｍｍ（図４において寸法１３）、または約１５０ｍｍ～約１６０ｍｍ、または約１４０ｍｍ～約１７０ｍｍであり得る。伸縮式ハイポチューブ針支持体２４は、２つ以上の入れ子式ハイポチューブ、例えば、３つの入れ子式ハイポチューブ４２Ａ、４２Ｂ、及び４２Ｃ、または４つの入れ子式ハイポチューブ４２Ａ、４２Ｂ、４２Ｃ、及び４２Ｄを有してもよい。ハイポチューブ４２Ａ、４２Ｂ、４２Ｃ及び先端アセンブリ２６（図４において寸法１７）の全長は、約２５ｍｍ～約４５ｍｍ、または約３０ｍｍ～約４０ｍｍ、または約３５ｍｍであり得る。さらに、伸縮式ハイポチューブ針支持体２４は、約３６ｍｍ、または約２５ｍｍ～約４５ｍｍの長さを有してもよく、または約３０ｍｍ～約４０ｍｍを形成してもよい。３つの入れ子式ハイポチューブ４２Ａ、４２Ｂ、及び４２Ｃは各々、それぞれ３．５ｍｍ、８．０ｍｍ、及び１９．８ｍｍ、プラスまたはマイナス約２０％の長さを有してもよい。伸縮式ハイポチューブ針支持体２４の最も内側の入れ子式ハイポチューブ（または最も狭い部分）は、針３８の周りに同心円状に配設されてもよい。

【0582】

図５は、本開示の態様の態様による、デバイス１０の遠位端２０に連結された屈曲針サブアセンブリ２６の透視図を図示する。図５に示されるように、屈曲針サブアセンブリ２６は、屈曲部分３２に連結された針３８を含んでもよい。他の態様では、屈曲針３８は、単一の針（例えば、所望の角度４６を含むように次いで屈曲されるまっすぐな針）であり得る。針３８は、３３ゲージの針であってもよいし、または約３２～約３４、もしくは約３１～３５のゲージを含んでもよい。より細いゲージでは、チューブ３６がねじれたり損傷したりしないように注意を払わなければならない。針３８は、内耳への針３８の安全かつ正確な配置のためにハンドル１２に取り付けてられてもよい。図５に示されるように、屈曲針サブアセンブリ２６はまた、屈曲部分３２の周りに配設されたストッパー２８を含んでもよい。図５はまた、屈曲部分３２が、耳の膜（例えば、ＲＷＭ）を穿孔するための斜めになった先端３４を含んでもよいことを示す。ストッパー２８は、約０．５ｍｍ、または約０．４ｍｍ～約０．６ｍｍ、または約０．３ｍｍ～約０．７ｍｍの高さ４８を有してもよい。屈曲部分３２は、約１．４５ｍｍ、または約１．３５ｍｍ～約１．５５ｍｍ、または約１．２ｍｍ～約１．７ｍｍの長さ５２を有してもよい。他の態様では、屈曲部分３２は、ストッパー２８の遠位端と斜めになった先端３４の遠位端との間の距離が、約０．５ｍｍ～約１．７ｍｍ、または約０．６ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．７ｍｍ～約１．３ｍｍ、または約０．８ｍｍ～約１．２ｍｍであるように、２．０ｍｍ超の長さを有してもよい。図５は、ストッパー２８が円筒形、円盤形、及び／またはドーム形である幾何学形状を有してもよいことを示す。当業者であれば、他の幾何学形状が使用され得ることを理解しよう。

【0583】

難聴及び回復の評価
一部の態様では、聴覚機能は、聴性脳幹反応測定（ＡＢＲ）を使用して判定される。一部の態様では、聴力は、歪成分耳音響放射（ＤＰＯＡＥ）を測定することによって試験される。一部のかかる態様では、測定は、対象の一方または両方の耳から行われる。一部のかかる態様では、記録が、同じ対象についての以前の記録及び／または、例えば、正常な聴力として定義される許容される聴力範囲と対比した難聴を定義するために使用される、かかる反応測定値に関する既知の閾値と比較される。一部の態様では、対象は、任意の治療を受ける前に記録されたＡＢＲ及び／またはＤＰＯＡＥ測定を有する。一部の態様では、本明細書に記載の１つまたは複数の技術で治療される対象は、治療前と比較して、治療後のＡＢＲ及び／またはＤＰＯＡＥ測定の改善を有する。一部の態様では、ＡＢＲ及び／またはＤＰＯＡＥ測定は、治療が施与された後に、及び治療後の定期的な経過観察間隔で行われる。

【0584】

一部の態様では、聴覚機能は、発話パターン認識を使用して判定されるか、または発話療法士によって判定される。一部の態様では、聴覚機能は、純音試験によって判定される。一部の態様では、聴覚機能は、骨伝導試験によって判定される。一部の態様では、聴覚機能は、聴音反射試験によって判定される。一部の態様では、聴覚機能は、ティンパノメトリーによって判定される。一部の態様では、聴覚機能は、当該技術分野で既知の聴力分析の任意の組み合わせによって判定される。一部のかかる態様では、測定は、全体的に、及び／または対象の一方もしくは両方の耳から行われる。一部のかかる態様では、記録及び／または専門的な分析が、同じ対象についての以前の記録及び／または分析、及び／または、例えば、正常な聴力として定義される許容される聴力範囲と対比した難聴を定義するために使用される、かかる反応測定値に関する既知の閾値と比較される。一部の態様では、対象は、任意の治療を受ける前に実施される、発話パターン認識、純音試験、骨伝導試験、聴音反射試験、及び／またはティンパノメトリー測定及び／または分析を有する。一部の態様では、本明細書に記載の１つまたは複数の技術で治療される対象は、治療前と比較して、治療後の発話パターン認識、純音試験、骨伝導試験、聴音反射試験、及び／またはティンパノメトリー測定の改善を有する。一部の態様では、発話パターン認識、純音試験、骨伝導試験、聴音反射試験、及び／またはティンパノメトリー測定は、治療が施与された後に、及び治療後の定期的な経過観察間隔で行われる。

【0585】

生産方法
ＡＡＶ系は一般に、当該技術分野で周知されている（例えば、Ｋｅｌｌｅｈｅｒ ａｎｄ Ｖｏｓ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１７（６）：１１１０－１７（１９９４）、Ｃｏｔｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８９（１３）：６０９４－９８（１９９２）、Ｃｕｒｉｅｌ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎ，１３（２－３）：１４１－６４（１９９４）、Ｍｕｚｙｃｚｋａ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１５８：９７－１２９（１９９２）、及びＡｓｏｋａｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２０（４）：６９９－７０８（２０１２）を参照されたく、同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される）。ＡＡＶ構築物の生成方法及び使用方法は、例えば、米国特許第５，１３９，９４１号、同第４，７９７，３６８号、及びＰＣＴ出願ＵＳ２０１９／０６０３２８に記載され、同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。

【0586】

ウイルス構築物を得るための方法は、当該技術分野で知られている。例えば、ＡＡＶ構築物を生産するために、該方法は典型的には、ＡＡＶカプシドタンパク質もしくはその断片をコードする核酸配列、機能的ｒｅｐ遺伝子、ＡＡＶ逆位末端反復配列（ＩＴＲ）及びコード配列から構成される組換えＡＡＶ構築物、及び／または組換えＡＡＶ構築物のＡＡＶカプシドタンパク質へのパッケージングを可能にするのに十分なヘルパー機能を含有する、宿主細胞を培養することを伴う。

【0587】

一部の態様では、ＡＡＶ構築物をＡＡＶカプシドにパッケージングするために宿主細胞において培養される構成要素は、宿主細胞にトランスに提供され得る。代替として、任意の１つまたは複数の構成要素（例えば、組換えＡＡＶ構築物、ｒｅｐ配列、ｃａｐ配列、及び／またはヘルパー機能）は、当業者に既知の方法を使用して１つまたは複数のかかる構成要素を含有するように操作された安定な宿主細胞によって提供され得る。一部の態様では、かかる安定な宿主細胞は、誘導性プロモーターの制御下でかかる構成要素（複数可）を含有する。一部の態様では、かかる構成要素（複数可）は、構成的プロモーターの制御下にあってもよい。一部の態様では、選択された安定な宿主細胞は、構成的プロモーターの制御下にある選択された構成要素（複数可）及び１つまたは複数の誘導性プロモーターの制御下にある他の選択された構成要素（複数可）を含有してもよい。例えば、ＨＥＫ２９３細胞（構成的プロモーターの制御下でＥ１ヘルパー機能を含有する）に由来するが、誘導性プロモーターの制御下でｒｅｐ及び／またはｃａｐタンパク質を含有する、安定な宿主細胞が生成されてもよい。他の安定な宿主細胞が、通例の方法を使用して当業者によって生成されてもよい。

【0588】

本開示のＡＡＶの生産に必要とされる組換えＡＡＶ構築物、ｒｅｐ配列、ｃａｐ配列、及びヘルパー機能は、任意の適切な遺伝子要素（例えば、構築物）を使用してパッケージング宿主細胞に送達されてもよい。選択された遺伝子要素は、当該技術分野で既知の、例えば、核酸操作の当業者に既知の任意の好適な方法によって送達されてもよく、遺伝子工学、組換え工学、及び合成技法を含む（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．を参照されたく、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される）。同様に、ＡＡＶ粒子の生成方法は周知されており、任意の好適な方法を本開示とともに使用することができる（例えば、Ｋ．Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７０：５２０－５３２（１９９３）及び米国特許第５，４７８，７４５号を参照されたく、同文献は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される）。

【0589】

一部の態様では、組換えＡＡＶは、トリプルトランスフェクション法を使用して生産されてもよい（例えば、米国特許第６，００１，６５０号に記載されるように（同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される））。一部の態様では、組換えＡＡＶは、宿主細胞を、ＡＡＶ粒子にパッケージングされる組換えＡＡＶ構築物（コード配列を含む）、ＡＡＶヘルパー機能構築物、及びアクセサリー機能構築物でトランスフェクトすることによって生産される。ＡＡＶヘルパー機能構築物は、ＡＡＶの生産的な複製及びカプシド形成のためにトランスに機能する「ＡＡＶヘルパー機能」配列（すなわち、ｒｅｐ及びｃａｐ）をコードする。一部の態様では、ＡＡＶヘルパー機能構築物は、いずれの検出可能な野生型ＡＡＶ粒子（すなわち、機能的ｒｅｐ及びｃａｐ遺伝子を含有するＡＡＶ粒子）も生成することなく、ＡＡＶ構築物の効率的な生産を支持する。本開示とともに使用するのに好適な構築物の非限定的な例としては、ｐＨＬＰ１９（例えば、米国特許第６，００１，６５０号を参照されたく、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される）及びｐＲｅｐ６ｃａｐ６構築物（例えば、米国特許第６，１５６，３０３号を参照されたく、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される）が挙げられる。アクセサリー機能構築物は、複製のためにＡＡＶが依存する非ＡＡＶ由来のウイルス及び／または細胞機能（すなわち、「アクセサリー機能」）に対するヌクレオチド配列をコードする。アクセサリー機能には、限定されないが、ＡＡＶ遺伝子転写の活性化、段階特異的なＡＡＶ ｍＲＮＡスプライシング、ＡＡＶ ＤＮＡ複製、ｃａｐ発現産物の合成、及びＡＡＶカプシドアセンブリに関与する部分を含む、ＡＡＶの複製に必要とされる機能が含まれ得る。ウイルスに基づくアクセサリー機能は、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルス１型以外）、及びワクシニアウイルス等の任意の既知のヘルパーウイルスに由来し得る。

【0590】

対象への送達に好適なＡＡＶウイルス構築物を生成し、単離するための追加の方法は、例えば、米国特許第７，７９０，４４９号、米国特許第７，２８２，１９９号、ＷＯ２００３／０４２３９７、ＷＯ２００５／０３３３２１、ＷＯ２００６／１１０６８９、及び米国特許第７，５８８，７７２号に記載され、同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。１つの系において、プロデューサー細胞株が、ＩＴＲによって挟まれたコード配列をコードする構築物ならびにｒｅｐ及びｃａｐをコードする構築物（複数可）により一過性でトランスフェクトされる。別の系において、ｒｅｐ及びｃａｐを安定に供給するパッケージング細胞株が、ＩＴＲによって挟まれたコード配列をコードする構築物により一過性でトランスフェクトされる。これらの系の各々において、ＡＡＶ粒子がヘルパーアデノウイルスまたはヘルペスウイルスでの感染に応答して生産され、ＡＡＶが混入ウイルスから分離される。他の系は、ＡＡＶを回収するのにヘルパーウイルスでの感染を必要とせず、すなわち、ヘルパー機能（すなわち、アデノウイルスＥ１、Ｅ２ａ、ＶＡ、及びＥ４またはヘルペスウイルスＵＬ５、ＵＬ８、ＵＬ５２、及びＵＬ２９、ならびにヘルペスウイルスポリメラーゼ）もまた、この系によってトランスに供給される。かかる系において、ヘルパー機能は、ヘルパー機能をコードする構築物での細胞の一過性トランスフェクションによって供給され得るか、または細胞は、ヘルパー機能をコードする遺伝子を安定に含有するように操作され得、この遺伝子の発現が転写または転写後レベルで制御され得る。

【0591】

一部の態様では、精製後のウイルス構築物の力価が決定される。一部の態様では、力価は、定量的ＰＣＲを使用して決定される。ある特定の態様では、構築物のレベルを決定するために、構築物に特異的なＴａｑＭａｎプローブが利用される。ある特定の態様では、ＴａｑＭａｎプローブは、配列番号４２によって表される一方で、順方向及び逆方向増幅プライマーは、それぞれ配列番号４３及び４４によって例示される。
構築物の定量のための例示的なＴａｑｍａｎプローブ（配列番号４２）
／５６－ＦＡＭ／ＴＣＴＧＧＣＴＣＡ／ＺＥＮ／ＣＣＧＴＣＣＴＣＴＴＣＡＴＴＴ／３ＩＡＢｋＦＱ／
構築物の定量のための例示的な順方向ｑＰＣＲプライマー（配列番号４３）
ＣＡＡＡＣＡＣＴＣＣＡＣＣＡＧＣＡＴＴＧ
構築物の定量のための例示的な逆方向ｑＰＣＲプライマー（配列番号４４）
ＣＡＧＣＣＡＣＡＡＣＧＡＧＧＡＴＣＡＴＡ

【0592】

本明細書に記載されるように、一部の態様では、本開示のウイルス構築物は、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）構築物である。ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３（例えば、ＡＡＶ３Ｂ）、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、及びＡＡＶ Ａｎｃ８０、ならびにそれらのバリアントを含めた、いくつかのＡＡＶ血清型が特性評価されている。一部の態様では、ＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ２／６、ＡＡＶ２／８、ＡＡＶ２／９、またはＡＡＶ２／Ａｎｃ８０粒子（例えば、ＡＡＶ６、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、またはＡｎｃ８０カプシド（例えば、Ａｎｃ８０Ｌ６５カプシド）を有するもの、及びＡＡＶ２ ＩＴＲを有する構築物）である。他のＡＡＶ粒子及び構築物が、例えば、Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ．２０１０ Ｆｅｂ １５；８１（２－３）：２７３に記載される（同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される）。一般に、本明細書に記載のコード配列を送達するために、いずれのＡＡＶ血清型を使用してもよい。しかしながら、血清型は異なる指向性を有し、例えば、それらは異なる組織に優先的に感染する。一部の態様では、ＡＡＶ構築物は、自己相補的ＡＡＶ構築物である。

【0593】

本開示は、とりわけ、ＡＡＶに基づく構築物を作製する方法を提供する。一部の態様では、かかる方法は、宿主細胞の使用を含む。一部の態様では、宿主細胞は、哺乳類細胞である。宿主細胞は、ＡＡＶヘルパー構築物、ＡＡＶミニ遺伝子プラスミド、アクセサリー機能構築物、及び／または組換えＡＡＶの生産に関連する他の転移ＤＮＡのレシピエントとして使用されてもよい。この用語は、トランスフェクトされた元の細胞の子孫を含む。故に、本明細書で使用される「宿主細胞」とは、外因性ＤＮＡ配列でトランスフェクトされた細胞を指し得る。単一の親細胞の子孫は、天然の、偶発的、または意図的な変異に起因して、形態またはゲノムもしくは全ＤＮＡ相補配列が元の親と必ずしも完全に同一とは限らないことを理解されたい。

【0594】

対象への送達に好適なＡＡＶ粒子を生成し、単離するための追加の方法は、例えば、米国特許第７，７９０，４４９号、米国特許第７，２８２，１９９号、ＷＯ２００３／０４２３９７、ＷＯ２００５／０３３３２１、ＷＯ２００６／１１０６８９、及び米国特許第７，５８８，７７２号に記載され、同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。１つの系において、プロデューサー細胞株が、ＩＴＲによって挟まれたコード配列をコードする構築物ならびにｒｅｐ及びｃａｐをコードする構築物（複数可）により一過性でトランスフェクトされる。別の系において、ｒｅｐ及びｃａｐを安定に供給するパッケージング細胞株が、ＩＴＲによって挟まれたコード配列をコードする構築物により一過性でトランスフェクトされる。これらの系の各々において、ＡＡＶ粒子がヘルパーアデノウイルスまたはヘルペスウイルスでの感染に応答して生産され、ＡＡＶ粒子が混入ウイルスから分離される。他の系は、ＡＡＶ粒子を回収するのにヘルパーウイルスでの感染を必要とせず、すなわち、ヘルパー機能（すなわち、アデノウイルスＥ１、Ｅ２ａ、ＶＡ、及びＥ４またはヘルペスウイルスＵＬ５、ＵＬ８、ＵＬ５２、及びＵＬ２９、ならびにヘルペスウイルスポリメラーゼ）もまた、この系によってトランスに供給される。かかる系において、ヘルパー機能は、ヘルパー機能をコードする構築物での細胞の一過性トランスフェクションによって供給され得るか、または細胞は、ヘルパー機能をコードする遺伝子を安定に含有するように操作され得、この遺伝子の発現が転写または転写後レベルで制御され得る。

【0595】

なおも別の系においては、ＩＴＲによって挟まれたコード配列及びｒｅｐ／ｃａｐ遺伝子が、バキュロウイルスに基づく構築物での感染によって宿主細胞に導入される。かかる生産システムは当該技術分野で知られている（全般的に、例えば、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０：９２２－９２９を参照されたく、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される）。これら及び他のＡＡＶ生産系の作製方法及び使用方法もまた、米国特許第５，１３９，９４１号、同第５，７４１，６８３号、同第６，０５７，１５２号、同第６，２０４，０５９号、同第６，２６８，２１３号、同第６，４９１，９０７号、同第６，６６０，５１４号、同第６，９５１，７５３号、同第７，０９４，６０４号、同第７，１７２，８９３号、同第７，２０１，８９８号、同第７，２２９，８２３号、及び同第７，４３９，０６５号に記載され、同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。

【実施例】

【0596】

本開示は、以下の実施例を参照することによりさらに詳述される。これらの実施例は、例示説明の目的で提供されるにすぎず、別途明記されない限り、限定することを意図するものではない。故に、本開示は、決して以下の実施例に限定されるものとして解釈されるべきでなく、むしろ、本明細書に提供される教示の結果として明白となる、ありとあらゆる変形形態を包含するように解釈されるできである。

【0597】

当業者は、前述の説明及び以下の実施例、ならびに当該技術分野で既知のものを使用して、本開示の技術を作製及び利用することができると考えられる。

【0598】

実施例１：タンパク質生産のインビトロ実証実験
この実施例は、インビトロで増殖させた哺乳類細胞におけるｈＫＣＮＱ４遺伝子を発現するプラスミドの導入、調節、及び発現分析に関する。

【0599】

ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトされたプラスミドからのＫＣＮＱ４タンパク質発現を実証するために実験を実施した。プレスチン－ＫＣＮＱ４－ＦＬＡＧ（配列番号３のプロモーターを含む）、オンコモジュリン－ＫＣＮＱ４－ＦＬＡＧ（配列番号２４）、ＣＭＶ．ＫＣＮＱ４．ｍｓｃａｒｌｅｔ（配列番号４９）、またはＣＡＧ－ＧＦＰ（配列番号５０）を含む５００ｎｇのプラスミド。細胞を４８時間後に採取した。ＦＬＡＧ染色から明らかであるように、各構築物がＫＣＮＱ４を発現することが可能であったことがウェスタンブロット解析により示される（図１Ａ）。

【0600】

次に、ＤＮＭ３ｐ－ＫＣＮＱ４．ＦＬＡＧ（配列番号２８）、ＳＴＲＩＰ２ｐ－ＫＣＮＱ４．ＦＬＡＧ（配列番号３２）、ＭＵＣ１５ｐ－ＫＣＮＱ４．ＦＬＡＧ（配列番号２９）、ＰＬＢＤ１ｐ－ＫＣＮＱ４．ＦＬＡＧ（配列番号３０）、ＲＯＲＢｐ－ＫＣＮＱ４．ＦＬＡＧ（配列番号３１）、ＣＨＲＮＡ１０ｐ－ＫＣＮＱ４．ＦＬＡＧ（配列番号２７）、ｓＰｒｅｓｔｉｎｐ－ＫＣＮＱ４．ＦＬＡＧ（配列番号２６）、ＯＣＭｐ－ＫＣＮＱ４．ＦＬＡＧ（配列番号２４）、またはＣＭＶ．ｈｓａＫＣＮＱ４．ｍｓｃａｒｌｅｔ（配列番号４９）を含む４００ｎｇのプラスミド。細胞を４８時間後に採取した。ＦＬＡＧ染色から明らかであるように、各構築物がＫＣＮＱ４を発現することが可能であったことがウェスタンブロット解析により示される（図１Ｂ）。

【0601】

ＡＱＰ１１ｐ．ＫＣＮＱ４．ＦＬＡＧ（配列番号３３）、ＫＣＮＱ４ｐ－ＫＣＮＱ４．ＦＬＡＧ（配列番号３４）、ＬＢＨｐ－ＫＣＮＱ４．ＦＬＡＧ（配列番号３５）、ＴＵＢＡ８ｐ－ＫＣＮＱ４．ＦＬＡＧ（配列番号３７）、ＳＴＲＣｐ－ＫＣＮＱ４．ＦＬＡＧ（配列番号３６）、ｓＰｒｅｓｔｉｎｐ－ＫＣＮＱ４．ＦＬＡＧ（配列番号２６）、ＯＣＭｐ－ＫＣＮＱ４．ＦＬＡＧ（配列番号２４）、ＣＭＶ．ｈｓａ－ＫＣＮＱ４．ＦＬＡＧ、またはＣＭＶ．ｈｓａ．ＫＣＮＱ４．ｍｓｃａｒｌｅｔ（配列番号４９）を含む４００ｎｇのプラスミド。細胞を４８時間後に採取した。ＦＬＡＧ染色から明らかであるように、各構築物がＫＣＮＱ４を発現することが可能であったことがウェスタンブロット解析により示される（図１Ｃ）。

【0602】

実施例２：変異マウスにおけるＫＣＮＱ４発現のインビボ実証実験
この実施例は、外有毛細胞特異的プロモーターの制御下にあるＫＣＮＱ４タンパク質をコードするｒＡＡＶ構築物の導入及び発現分析に関する。

【0603】

ヒトにおける既知の病的バリアントを模倣するＫｃｎｑ４における優性阻害性変異を保有する、新生児Ｋｃｎｑ４^ｄｎ／＋（ノックイン［ＫＩ］）マウスにおける有毛細胞及び聴覚機能の保存を実証するために実験を実施した。ＫＣＮＱ４タンパク質は、ヘテロ接合型ＫＩマウス及びホモ接合型ＫＩマウスの両方において本質的に検出不可能である。ＡＡＶＡｎｃ８０ベクターは、外有毛細胞特異的プロモーター（例えば、プレスチンまたはオンコモジュリン）の制御下にある、ヒトコドン改変ＫＣＮＱ４（ｈＫＣＮＱ４ＣＭ）をコードする遺伝子を送達することが意図される。例示的な構築物は、５’ＩＴＲ、外有毛細胞特異的プロモーター（例えば、ｓＰｒｅｓｔｉｎ）、５’ＵＴＲ、ＫＣＮＱ４コード領域、エピトープタグ（例えば、３×ＦＬＡＧ）、ポリアデニル化シグナル（例えば、ＢＧＨ）、及び３’ＩＴＲを含み得る。

【0604】

配列番号２６の構築物を含むｒＡＡＶＡｎｃ８０粒子を、８．０Ｅ９ｖｇ／蝸牛で生後２日の新生児ＫＩマウスの蝸牛に投与した。試料を生後３０日で採取し、ファロイジン（図６Ａ）及びＫＣＮＱ４に対する抗体（図６Ｂ）で染色した。これはＯＨＣにおけるＫＣＮＱ４染色を示した。図６Ｃは、１６キロヘルツの周波数を受容することができる蝸牛の領域の拡大図を示し、ＯＨＣにおけるＫＣＮＱ４染色がさらに示される。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【配列表】

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【国際調査報告】