特表 2024-537863 がんを処置するための組合せ療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-16

(54)【発明の名称】がんを処置するための組合せ療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20241008BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241008BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20241008BHJP

   C07K 16/46 20060101ALN20241008BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20241008BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06 ZNA

A61K39/395 N

A61K39/395 L

A61K31/496

A61K31/5377

A61K31/517

A61K31/454

A61P35/00

A61P35/02

C07K16/28

C07K16/46

C12N15/13

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024520818

(86)(22)【出願日】2022-10-04

(85)【翻訳文提出日】2024-06-04

(86)【国際出願番号】 IB2022059456

(87)【国際公開番号】W WO2023057893

(87)【国際公開日】2023-04-13

(31)【優先権主張番号】63/252,479

(32)【優先日】2021-10-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

２．ＢＲＩＪ

３．ＴＥＴＲＯＮＩＣ

(71)【出願人】

【識別番号】513032275

【氏名又は名称】グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＩＮＴＥＬＬＥＣＴＵＡＬ ＰＲＯＰＥＲＴＹ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100120031

【弁理士】

【氏名又は名称】宮嶋 学

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 真理

(74)【代理人】

【識別番号】100172557

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 啓靖

(72)【発明者】

【氏名】マシュー、ブルース

(72)【発明者】

【氏名】ロクサーヌ、カチョッポ

(72)【発明者】

【氏名】アイラ、グプタ

(72)【発明者】

【氏名】ブランドン、クレーマー

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー、リン

(72)【発明者】

【氏名】プラニ、パカ

(72)【発明者】

【氏名】アントニオ、パルンボ

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー、エイ、シェルトン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA20

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA07

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB271

4C084ZB272

4C084ZC75

4C085AA14

4C085AA21

4C085AA27

4C085BB11

4C085BB36

4C085CC23

4C085EE03

4C085EE06

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC22

4C086BC46

4C086BC50

4C086BC73

4C086GA07

4C086GA12

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA07

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA72

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

がんを処置するための方法および材料が本明細書に開示される。本開示は、がんを有する対象を処置するために、１種または２種以上の抗原結合性タンパク質（例えば、抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）抗原結合性タンパク質）と、１種または２種以上のセレブロンＥ３リガーゼモジュレーター（ＣＥＬＭＯＤ）とを使用するための方法および材料をさらに提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ａ．抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質；および
ｂ．セレブロンＥ３リガーゼモジュレーター（ＣＥＬＭＯＤ）
を含む組合せ物。

【請求項2】

前記抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、抗体を含む、請求項１に記載の組合せ物。

【請求項3】

前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項２に記載の組合せ物。

【請求項4】

前記モノクローナル抗体が、ＩｇＧ１である、請求項３に記載の組合せ物。

【請求項5】

前記抗体が、脱フコシル化されている、請求項２～４のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項6】

前記抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、抗ＢＣＭＡ抗原結合性ヒトタンパク質、抗ＢＣＭＡ抗原結合性ヒト化タンパク質または抗ＢＣＭＡ抗原結合性キメラタンパク質である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項7】

前記抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２；および配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項8】

前記抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項9】

前記抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖（Ｈ）および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖（Ｌ）を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項10】

前記抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、免疫複合体である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項11】

前記抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、細胞毒素にコンジュゲートされた抗体を含む免疫複合体である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項12】

前記細胞毒素が、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦである、請求項１１に記載の組合せ物。

【請求項13】

前記細胞毒素が、ＭＭＡＦである、請求項１２に記載の組合せ物。

【請求項14】

前記抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、ベランタマブマホドチンである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項15】

前記組合せ物が、少なくとも約０．９５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２．５ｍｇ／ｋｇまたは少なくとも約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマホドチンを含む、請求項１４に記載の組合せ物。

【請求項16】

前記セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、１０００ダルトン未満の分子量を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項17】

前記セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、Ｉｋａｒｏｓタンパク質、Ａｉｏｌｏｓタンパク質またはそれらの組合せを分解する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項18】

前記セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、セレブロンに対して１μＭ未満のＩＣ_５０値を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項19】

前記セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、メジグドミド（ＣＣ－９２４８０）もしくはその薬学的に許容可能な塩、イベルドミド（ＣＣ－２２０）もしくはその薬学的に許容可能な塩、アバドミド（ＣＣ－１２２）もしくはその薬学的に許容可能な塩、ＣＣ－９０００９もしくはその薬学的に許容可能な塩、ＣＣ－９９２８２もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項20】

前記セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、メジグドミドまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項21】

前記組合せ物が、少なくとも約０．１ｍｇ、少なくとも約０．２ｍｇ、少なくとも約０．３ｍｇ、少なくとも約０．４ｍｇ、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約０．６ｍｇ、少なくとも約０．７ｍｇ、少なくとも約０．８ｍｇ、少なくとも約０．９ｍｇまたは少なくとも約１ｍｇのメジグドミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項２０に記載の組合せ物。

【請求項22】

前記セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、イベルドミドまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項23】

前記組合せ物が、少なくとも約０．１ｍｇ、少なくとも約０．２ｍｇ、少なくとも約０．３ｍｇ、少なくとも約０．４ｍｇ、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約０．６ｍｇ、少なくとも約０．７ｍｇ、少なくとも約０．８ｍｇ、少なくとも約０．９ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．１ｍｇ、少なくとも約１．２ｍｇまたは少なくとも約１．３ｍｇのイベルドミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項２２に記載の組合せ物。

【請求項24】

前記セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、ＧＳＰＴ１を分解する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項25】

前記セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、ＣＣ－９０００９またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２４に記載の組合せ物。

【請求項26】

前記セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、アバドミドまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項27】

前記セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、ＣＣ－９９２８２またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項28】

前記組合せ物が、薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項29】

前記組合せ物が、アジュバントをさらに含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項30】

前記組合せ物が、前記抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質と免疫調節薬（ＩＭｉＤ）との組合せ物よりも抗がん活性においてより相乗的である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項31】

前記ＩＭｉＤが、ボルテゾミブもしくはその薬学的に許容可能な塩、ポマリドミドもしくはその薬学的に許容可能な塩、レナリドミドもしくはその薬学的に許容可能な塩、デキサメタゾンもしくはその薬学的に許容可能な塩、またはサリドマイドもしくはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項３０に記載の組合せ物。

【請求項32】

それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、請求項１～３１のいずれか一項に記載の組合せ物の治療有効用量を対象に投与することを含む方法。

【請求項33】

前記がんが、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記がんが、多発性骨髄腫である、請求項３２または３３に記載の方法。

【請求項35】

前記がんが、再発性および／または難治性の多発性骨髄腫である、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記対象が、少なくとも１回、以前にがん処置を受けたことがある、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記治療有効用量が、３、４、６または８週毎に少なくとも約１回、前記対象に投与される、請求項３２～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記組合せ物の治療有効用量を投与することが、前記抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効量を単独で投与することに比べて、眼毒性を減少させる、請求項３２～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、ベランタマブマホドチンである、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記眼毒性が、角膜上皮の変化、ドライアイ、炎症、充血、目のかすみ、ドライアイ、羞明または視力の変化のうちの少なくとも１つである、請求項３８または３９に記載の方法。

【請求項41】

前記眼毒性が、最良矯正視力、顕性屈折の記録と最良矯正視力を得るために使用された方法、現在の眼鏡処方（該当する場合）、眼圧測定、角膜のフルオレセイン染色と水晶体検査とを含む前眼部（細隙灯）検査、散瞳眼底検査、または眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）のうちの少なくとも１つの方法によって測定される、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．９５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２．５ｍｇ／ｋｇまたは少なくとも約３．４ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される、請求項３２～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

がんの処置のための医薬の製造に使用するための、請求項１～３１のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項44】

がんの処置に使用するための、請求項１～３１のいずれか一項に記載の組合せ物。

【請求項45】

ａ．請求項１～３１のいずれか一項に記載の組合せ物；および
ｂ．がんの処置に使用するための説明書
を含む、がんの処置に使用するためのキット。

【請求項46】

請求項１～３１のいずれか一項に記載の組合せ物を含む、プレフィルドシリンジまたは自動注射装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１０月５日に出願された米国特許出願第６３／２５２，４７９号に対する優先権を主張するものであり、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２２年９月２２日に作成された前記のＡＳＣＩＩコピーは、０５４６２４－０９－５０２２－ＷＯ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌという名称であり、サイズはおよそ３２．５キロバイトである。

【0003】

本開示は、がんを処置するための方法および材料に関する。例えば、本開示は、がんを有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置するために、１種または２種以上の抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）と、１種または２種以上のセレブロンＥ３リガーゼモジュレーター（ＣＥＬＭＯＤ）とを使用するための方法および材料を提供する。本開示はさらに、がんを有する対象を処置するために、１種または２種以上の抗原結合性タンパク質（例えば、抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）抗原結合性タンパク質）と、１種または２種以上のＣＥＬＭＯＤとを使用するための方法および材料を提供する。

【背景技術】

【0004】

多発性骨髄腫（ＭＭ）は、完治不能な悪性腫瘍であり、すべての癌の１％、およびすべての血液悪性腫瘍の１０％を占める。種々の薬物および組合せ処置が評価され、多発性骨髄腫の処置に有効であることが見出されている。しかし、これらの患者のすべてではないにしても大部分は、必然的に再発する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

現在、免疫療法の分野において、自己免疫疾患およびがんをより効率的に処置するための、代替的なまたは改良された組成物および方法が依然として必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本開示は、がんを処置するための方法および材料を提供する。例えば、本開示は、がんを有する対象を処置するために、１種または２種以上の分子を使用するための方法および材料であって、各分子が、（ｉ）ＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有する、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質または抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）、および（ｉｉ）１種または２種以上のセレブロンＥ３リガーゼモジュレーター（ＣＥＬＭＯＤ）を含む、方法および材料を提供する。いくつかの場合において、哺乳動物（例えば、ヒト、例えば、がんを有するヒト）は、（ａ）ＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有する、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質またはＡＤＣ、および（ｂ）１種または２種以上のＣＥＬＭＯＤを含む、本明細書に開示される組合せ処置を投与され得る。

【0007】

本明細書には、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質とＣＥＬＭＯＤとを含む組合せ物が開示される。いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、抗体を含み得る。いくつかの場合において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの場合において、モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１である。いくつかの実施形態において、抗体は、エフェクター機能を強化するために修飾されている。いくつかの場合において、抗体は、脱フコシル化されている。いくつかの実施形態において、抗体は、フコシル化されている。いくつかの実施形態において、抗体は、シアル酸化（sialylated）されている。いくつかの実施形態において、抗体は、グルコシル化されている。いくつかの実施形態において、抗体は、グリコシル化されている。いくつかの実施形態において、抗体は、ガラクトシル化されている。いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、抗ＢＣＭＡ抗原結合性ヒトタンパク質、抗ＢＣＭＡ抗原結合性ヒト化タンパク質または抗ＢＣＭＡ抗原結合性キメラタンパク質である。いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２；および配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含み得る。いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み得る。いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖（Ｈ）および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖（Ｌ）を含み得る。いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、免疫複合体である。いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、細胞毒素にコンジュゲートされた抗体を含む免疫複合体である。いくつかの場合において、細胞毒素は、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦである。いくつかの場合において、細胞毒素は、ＭＭＡＦである。いくつかの実施形態において、細胞毒素は、ＡＦＰ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢまたはアウリスタチンＥである。いくつかの実施形態において、細胞毒素は、パクリタキセル（paclitaxel）、ドセタキセル（docetaxel）、ＣＣ－１０６５、ＳＮ－３８、トポテカン（topotecan）、モルホリノ－ドキソルビシン（morpholino-doxorubicin）、リゾキシン（rhizoxin）、シアノモルホリノ－ドキソルビシン（cyanomorpholino-doxorubicin）、ドラスタチン－１０（dolastatin-10）、エキノマイシン（echinomycin）、コンブレタスタチン（combretatstatin）、カリケアマイシン（calicheamicin）またはネトロプシン（netropsin）である。いくつかの実施形態において、細胞毒素は、アウリスタチン（auristatin）、メイタンシノイド（maytansinoid）またはカリケアマイシン（calicheamicin）である。いくつかの実施形態において、細胞毒素は、ＡＦＰ、ＭＭＡＰ、ビンクリスチン（vincristine）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンデシン（vindesine）、ビノレルビン（vinorelbine）、ＶＰ－１６、カンプトテシン（camptothecin）、パクリタキセル（paclitaxel）、ドセタキセル（docetaxel）、エポチロンＡ（epothilone A）、エポチロンＢ（epothilone B）、ノコダゾール（nocodazole）、コルヒチン（colchicines）、コルシミド（colcimid）、エストラムスチン（estramustine）、セマドチン（cemadotin）、ジスコデルモリド（discodermolide）、メイタンシノール（maytansinol）、メイタンシン（maytasine）、ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４またはエレウテロビン（eleutherobin）である。いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、ベランタマブマホドチン（belantamab mafodotin）である。いくつかの場合ににおいて、ベランタマブマホドチンは、組合せ物中に、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．９５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２．５ｍｇ／ｋｇまたは少なくとも約３．４ｍｇ／ｋｇの用量（dose）で存在する。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量（therapeutically effective dose）は、０．９５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、１．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、１．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、１．９ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、１．９２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、２．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、３．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの場合において、組合せ物は、薬学的に許容可能な担体を含み得る。いくつかの場合において、組合せ物は、アジュバントをさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＣＥＬＭＯＤは、メジグドミド（mezigdomide）（ＣＣ－９２４８０）もしくはその薬学的に許容可能な塩、イベルドミド（iberdomide）（ＣＣ－２２０）もしくはその薬学的に許容可能な塩、アバドミド（avadomide）（ＣＣ－１２２）もしくはその薬学的に許容可能な塩、ＣＣ－９０００９もしくはその薬学的に許容可能な塩、ＣＣ－９９２８２もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの場合において、本明細書に開示されるＣＥＬＭＯＤは、少なくとも約０．１ｍｇ、少なくとも約０．２ｍｇ、少なくとも約０．３ｍｇ、少なくとも約０．４ｍｇ、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約０．６ｍｇ、少なくとも約０．７ｍｇ、少なくとも約０．８ｍｇ、少なくとも約０．９ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．１ｍｇ、少なくとも約１．２ｍｇまたは少なくとも約１．３ｍｇの用量（dose）で対象に投与される。

【0008】

本明細書には、がんを処置する方法が開示される。いくつかの場合において、本方法は、本明細書に開示される組合せ物の治療有効用量（therapeutically effective dose）を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるがんの処置を含み得る。いくつかの場合において、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される。いくつかの場合において、がんは、多発性骨髄腫である。いくつかの場合において、がんは再発性および／または難治性の多発性骨髄腫である。いくつかの場合において、対象は、少なくとも１回、以前にがん処置を受けたことがある。いくつかの場合において、組合せ物の治療有効用量は、１～６０日毎に少なくとも約１回、対象に投与される。いくつかの場合において、組合せ物の治療有効用量は、３、４、６または８週毎（例えば、２１日毎）に少なくとも約１回、対象に投与される。いくつかの場合において、組合せ物の治療有効用量は、８日毎に少なくとも約１回、対象に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、毎週、対象に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、２週毎に対象に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、３週毎に対象に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、４週毎に対象に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、５週毎に対象に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、６週毎に対象に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量の投与量（dosage）は、初回の投与の後に、本明細書に記載される、より低い用量へと段階的に減らされる。いくつかの場合において、組合せ物の治療有効用量を投与することは、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効量を単独で投与することに比べて、眼毒性を減少させる。いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、ベランタマブマホドチンである。いくつかの場合において、眼毒性は、角膜上皮の変化、ドライアイ、炎症（irritation）、充血（redness）、目のかすみ（blurred vision）、ドライアイ、羞明（photophobia）または視力の変化のうちの少なくとも１つである。いくつかの場合において、眼毒性は、最良矯正視力（best corrected visual acuity）、顕性屈折の記録と最良矯正視力を得るために使用された方法（documentation of manifest refraction and the method used to obtain best corrected visual acuity）、現在の眼鏡処方（current glasses prescription）（該当する場合）、眼圧測定（intraocular pressure measurement）、角膜のフルオレセイン染色と水晶体検査とを含む前眼部（細隙灯）検査（anterior segment (slit lamp) examination including fluorescein staining of the cornea and lens examination）、散瞳眼底検査（dilated funduscopic examination）、または眼表面疾患指数（ocular surface disease index）（ＯＳＤＩ）のうちの少なくとも１つの方法によって測定される。いくつかの場合において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．９５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３．４ｍｇ／ｋｇまたは少なくとも約４．６ｍｇ／ｋｇの用量（dose）で、対象に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、０．９５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、１．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、１．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、１．９ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、１．９２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、２．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、３．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、毎週、対象に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、２週毎に対象に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、３週毎に対象に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、４週毎に対象に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、５週毎に対象に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、６週毎に対象に投与される。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量の投与量は、初回の投与の後に、本明細書に記載される、より低い用量へと段階的に減らされる。いくつかの実施形態において、２．５ｍｇ／ｋｇまたは３．４ｍｇ／ｋｇという抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量の投与量は、１．９ｍｇ／ｋｇという用量へと段階的に減らされる。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、１日目、８日目、およびその後は３～１２週毎に対象に投与される。いくつかの場合において、組合せ物は、アジュバントをさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＣＥＬＭＯＤは、メジグドミド（ＣＣ－９２４８０）もしくはその薬学的に許容可能な塩、イベルドミド（ＣＣ－２２０）もしくはその薬学的に許容可能な塩、アバドミド（ＣＣ－１２２）もしくはその薬学的に許容可能な塩、ＣＣ－９０００９もしくはその薬学的に許容可能な塩、ＣＣ－９９２８２もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの場合において、本明細書に開示されるＣＥＬＭＯＤは、少なくとも約０．１ｍｇ、少なくとも約０．２ｍｇ、少なくとも約０．３ｍｇ、少なくとも約０．４ｍｇ、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約０．６ｍｇ、少なくとも約０．７ｍｇ、少なくとも約０．８ｍｇ、少なくとも約０．９ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．１ｍｇ、少なくとも約１．２ｍｇまたは少なくとも約１．３ｍｇの用量（dose）で、対象に投与される。

【0009】

本明細書には、使用のための医薬の製造が開示される。いくつかの場合において、本明細書には、がんの処置のための医薬の製造に使用するための組合せ物が開示される。本明細書には、がんの処置のための本明細書に開示される組合せ物の使用が開示される。

【0010】

本明細書には、キットが開示される。いくつかの場合において、本明細書に開示されるキットは、がんの処置に使用するためのものである。いくつかの場合において、本明細書に開示されるキットは、本明細書に開示される組合せ物と、がんの処置に使用するための説明書とを含み得る。

【0011】

本明細書には、プレフィルドシリンジ（pre-filled syringe）または自動注射装置（autoinjector device）である。いくつかの場合において、本明細書に開示されるプレフィルドシリンジまたは自動注射装置は、本明細書に開示される組合せ物を含み得る。

【0012】

別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の方法および材料を使用して本発明を実施することができるが、好適な方法および材料は以下に記載される。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許およびその他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。加えて、材料、方法および例は、例示的であるに過ぎず、限定することを意図していない。

【0013】

本発明の１つまたは２つ以上の実施形態の詳細は、以下の添付の説明に記載される。本発明のその他の特徴、目的および利点は、その説明および特許請求の範囲から明らかであろう。

【発明を実施するための形態】

【0014】

組合せ物（Combination）
本開示は、がんを処置するための方法および材料を提供する。いくつかの場合において、本明細書には、がんまたはその他のＢ細胞媒介性の疾患もしくは障害を処置するのに使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質とＣＥＬＭＯＤとを含む組合せ物が開示される。

【0015】

本明細書に記載される「組合せ物」という用語は、少なくとも２種の治療剤を指す。本明細書で使用される場合、「治療剤」という用語は、組織、系、動物、哺乳動物、ヒトまたはその他の対象において所望の効果を生じさせる物質を意味すると理解される。一実施形態において、組合せ物は、追加の治療剤、例えば、追加のがん治療剤などを含むことができる。一実施形態において、追加のがん治療剤は、免疫調節イミド薬（immunomodulatory imide drug）（ＩＭｉＤ）、例えば、サリドマイド（thalidomide）、レナリドミド（lenalidomide）、ポマリドミド（pomalidomide）、アプレミラスト（apremilast）、サリドマイド（thalidomide）もしくはその他のサリドマイド類似体（thalidomide analog）、ボルテゾミブ（bortezomib）、デキサメタゾン（dexamethasone）、またはそれらのいずれかの薬学的に許容可能な塩であり得る。いくつかの実施形態において、追加のがん治療剤は、カルフィルゾミブ（carfilzomib）、ダラツムマブ（daratumumab）、イサツキシマブ（isatuximab）、イキサゾミブ（ixazomib）、オプロゾミブ（oprozomib）、マリゾミブ（marizomib）、またはそれらのいずれかの薬学的に許容可能な塩であり得る。いくつかの実施形態において、追加のがん治療剤は、ＰＤ－１阻害剤である。いくつかの場合において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ（Nivolumab）、ペムブロリズマブ（Pembrolizumab）、ピディリズマブ（Pidilizumab）、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１およびＡＭＰ－２２４からなる群から選択される。いくつかの場合において、ＰＤ－１阻害剤は、ジェンペルリ（Jemperli）である。いくつかの実施形態において、追加のがん治療剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの場合において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３、アテゾリズマブ（Atezolizumab）、アベルマブ（Avelumab）、デュルバルマブ（Durvalumab）およびＢＭＳ－９３６５５からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、追加のがん治療剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。いくつかの場合において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ（Ipilimumab）またはトレメリムマブ（Tremelimumab）である。いくつかの場合において、追加のがん治療剤は、ＴＩＭ－３阻害剤である。いくつかの場合において、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＧＢ４５３またはＴＳＲ－０２２である。いくつかの実施形態において、追加のがん治療剤は、ＬＡＧ－３阻害剤である。いくつかの場合において、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５、ＢＭＳ－９８６０１６およびＴＳＲ－０３３からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、追加のがん治療剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの場合において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＡＤ００１またはラパマイシン（rapamycin）である。

【0016】

本明細書に開示される組合せ物の投与は、単一の治療剤のみの個々の投与と比較した場合に、組合せ物が、以下の改善された特性：ｉ）最も活性のある単一の薬剤よりも大きな抗がん効果、ｉｉ）相乗的または高度に相乗的な抗がん活性、ｉｉｉ）低下した副作用プロファイルを伴う強化された抗がん活性を提供する投薬プロトコール、ｉｖ）毒性作用プロファイルの低下、ｖ）治療域の増大、またはｖｉ）治療剤の一方もしくは両方のバイオアベイラビリティの増大のうちの１つまたは２つ以上を提供し得るという点で、個々の治療剤よりも有利であり得る。

【0017】

本明細書に記載される組合せ物は、医薬組成物の形態であり得る。「医薬組成物」は、本明細書に記載される組合せ物と、１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含有する。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤のその他の成分と適合性があり、医薬製剤化が可能であり、かつそのレシピエントに有害ではないという意味で、許容可能でなければならない。一実施形態において、組合せ物中の各治療剤は、それ自体の医薬組成物へと個別に製剤化されて、医薬組成物のそれぞれが、がんを処置するために投与され得る。この実施形態において、医薬組成物のそれぞれは、同一または異なる担体、希釈剤または賦形剤を有し得る。

【0018】

抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質
本明細書で使用される場合、「抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質」という用語は、ＢＣＭＡに結合することができる抗体およびその他のタンパク質構築物、例えば、ドメインを指す。「ＢＣＭＡ結合性タンパク質」および「抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質」という用語は、本明細書で互換的に使用される。

【0019】

本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ０２２２３．２のアミノ酸配列を含むヒトＢＣＭＡ、またはそれに対して少なくとも９０パーセントの相同性もしくは少なくとも９０パーセントの同一性を有するヒトＢＣＭＡをコードする遺伝子を含む、ヒトＢＣＭＡに結合することができる。

【0020】

例示的な抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびそれを作製する方法は、ＷＯ２０１２／１６３８０５に開示されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらなる例示的な抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質としては、ＷＯ２０１６／０１４７８９、ＷＯ２０１６／０９０３２０、ＷＯ２０１６／０９０３２７、ＷＯ２０１６／０２０３３２、ＷＯ２０１６／０７９１７７、ＷＯ２０１４／１２２１４３、ＷＯ２０１４／１２２１４４、ＷＯ２０１７／０２１４５０、ＷＯ２０１６／０１４５６５、ＷＯ２０１４／０６８０７９、ＷＯ２０１５／１６６６４９、ＷＯ２０１５／１５８６７１、ＷＯ２０１５／０５２５３６、ＷＯ２０１４／１４０２４８、ＷＯ２０１３／０７２４１５、ＷＯ２０１３／０７２４０６、ＷＯ２０１４／０８９３３５、ＵＳ２０１７／１６５３７３、ＷＯ２０１３／１５４７６０、ＷＯ２０１８／２０１０５１およびＷＯ２０１７／０５１０６８に記載されているものが挙げられ、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0021】

本明細書で使用される場合、「抗原結合性タンパク質」という用語は、抗原に結合することができる、抗体およびその他のタンパク質構築物、例えば、ドメインを指す。

【0022】

「抗体」という用語は、本明細書において、免疫グロブリン様ドメイン（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤまたはＩｇＥ）を有する分子を指すために最も広い意味で使用され、これは、モノクローナル抗体、組換え抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体を含む多重特異性抗体、およびヘテロコンジュゲート抗体；単一可変ドメイン（例えば、ドメイン抗体（ＤＡＢ））、抗原結合性抗体断片、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、ジスルフィド連結Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ、ジスルフィド連結ｓｃＦｖ、ダイアボディ、ＴＡＮＤＡＢＳなど、および前記のもののいずれかの改変バージョンを含む。

【0023】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＢＣＭＡ結合性タンパク質は、ラット、マウス、霊長類（例えば、カニクイザル、旧世界ザルまたは大型類人猿）またはヒトに由来し得る。ＢＣＭＡ結合性タンパク質は、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であってもよい。ＢＣＭＡ結合性タンパク質は定常領域を含むことができ、これは任意のアイソタイプまたはサブクラスのものであってもよい。定常領域は、ＩｇＧアイソタイプ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはそれらのバリアントのものであってもよい。ＢＣＭＡ結合性タンパク質定常領域は、ＩｇＧ１であってもよい。

【0024】

「完全」、「全」または「インタクト」抗体という用語は、本明細書において互換的に使用され、ヘテロ四量体糖タンパク質を指す。インタクト抗体は、ジスルフィド共有結合によって連結された２つの同一の重鎖（ＨＣ）および２つの同一の軽鎖（ＬＣ）から構成され得る。このＨ_２Ｌ_２構造は、フォールディングして、「Ｆａｂ」断片として知られる２つの抗原結合性断片と、「Ｆｃ」結晶化可能断片とを含む、３つの機能的ドメインを形成する。Ｆａｂ断片は、アミノ末端にある可変ドメイン、可変重鎖（ＶＨ）または可変軽鎖（ＶＬ）と、カルボキシル末端にある定常ドメイン、ＣＨ１（重鎖）およびＣＬ（軽鎖）から構成され得る。Ｆｃ断片は、対になったＣＨ２およびＣＨ３領域の二量体化によって形成される２つのドメインから構成され得る。Ｆｃは、免疫細胞上の受容体への結合により、または古典的補体経路の第１成分であるＣ１ｑへの結合により、エフェクター機能を誘発することができる。ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥおよびＩｇＤという抗体の５種のクラスは、それぞれμ、α、γ、εおよびδと呼ばれる別個の重鎖アミノ酸配列によって定義され、各重鎖はκまたはλ軽鎖のいずれかと対を形成することができる。血清中の抗体の大部分はＩｇＧクラスに属し、ヒトＩｇＧには４種のアイソタイプ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４）があり、それらの配列は主にヒンジ領域で異なる。

【0025】

本明細書で使用される場合、「約」は、±１０％を意味する。

【0026】

完全ヒト抗体は、さまざまな方法を使用して、例えば、ヒト抗体のレパートリーを産生することができる酵母ベースのライブラリーまたはトランスジェニック動物（例えば、マウス）を使用して、得ることができる。目的の抗原に結合するヒト抗体を表面に提示する酵母は、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）ベースの方法を使用して、または標識された抗原を使用するビーズ上での捕捉によって選択することができる。ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現するように改変されたトランスジェニック動物は、目的の抗原およびＢ細胞選別手法を使用して単離された抗原特異的ヒト抗体により免疫化することができる。続いて、これらの手法を使用して産生されたヒト抗体は、所望の特性、例えば、親和性、開発可能性および選択性について特徴付けられ得る。

【0027】

いくつかの態様では、代替的な抗体形式を使用することができる。代替的な抗体形式は、ＢＣＭＡ抗体の１つまたは２つ以上のＣＤＲが、好適な非免疫グロブリンタンパク質スキャフォールドまたは骨格、例えば、アフィボディ、ＳｐＡスキャフォールド、ＬＤＬ受容体クラスＡドメイン、アビマー（例えば、米国特許出願公開第２００５／００５３９７３号、同第２００５／００８９９３２号、同第２００５／０１６４３０１号を参照）またはＥＧＦドメインの上に配置され得る代替的なスキャフォールドを含む。

【0028】

「ドメイン」という用語は、ポリペプチドの残りの部分とは独立に、その三次構造を保持する折り畳まれたポリペプチド構造を指す。一般に、ドメインは、ポリペプチドの個別の機能的特性を担い、多くの場合には、タンパク質の残りの部分および／またはドメインの残りの部分の機能を失うことなく、追加されること、除去されること、またはその他のポリペプチドに移行されることが可能である。

【0029】

「単一可変ドメイン」という用語は、抗体可変ドメインに特徴的な配列を含む、折り畳まれたポリペプチドドメインを指す。これは、完全な抗体可変ドメイン、例えば、ＶＨ、ＶＨＨおよびＶＬ、ならびに改変された抗体可変ドメイン、例えば、１つもしくは２つ以上のループが抗体可変ドメインの特徴ではない配列によって置き換えられているもの、または短縮されているか、もしくはＮ末端もしくはＣ末端伸長を含む抗体可変ドメイン、ならびに完全長ドメインの少なくとも結合活性および特異性を保持する可変ドメインの折り畳まれた断片を含み得る。単一可変ドメインは、異なる可変領域またはドメインとは独立して、抗原またはエピトープに結合することができる。「ドメイン抗体」または「ＤＡＢ」は、「単一可変ドメイン」と同じであるとみなされ得る。単一可変ドメインは、ヒト単一可変ドメインであり得るが、その他の種、例えば、齧歯類（例えば、ＷＯ００／２９００４Ａ１に開示されているように）、テンジクザメおよびラクダ科（Ｃａｍｅｌｉｄ）のＶＨＨ ＤＡＢに由来する単一可変ドメインも含み得る。ラクダ科のＶＨＨは、ラクダ、ラマ、アルパカ、ヒトコブラクダおよびグアナコを含む種に由来する免疫グロブリン単一可変ドメインポリペプチドであり、これらは軽鎖を天然に欠く重鎖抗体を生じる。そのようなＶＨＨドメインは、当技術分野で利用可能な標準的な手法に従ってヒト化することができ、そのようなドメインは「単一可変ドメイン」とみなすことができる。本明細書で使用される場合、ＶＨは、ラクダ科ＶＨＨドメインを含む。

【0030】

抗原結合性断片、ＢＣＭＡ結合性タンパク質断片、機能性断片、生物学的活性断片または免疫学的有効断片は、部分的な重鎖または軽鎖可変配列を含むことができる。断片は、長さが少なくとも５、少なくとも６、少なくとも８または少なくとも１０アミノ酸長であり得る。あるいは、断片は、長さが少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも５０、少なくとも７５または少なくとも１００アミノ酸長であり得る。

【0031】

抗原結合性断片は、非抗体タンパク質スキャフォールド上に１つまたは２つ以上のＣＤＲを配置することによって提供することができる。本明細書で使用される場合、「タンパク質スキャフォールド」は、限定されるものではないが、免疫グロブリン（Ｉｇ）スキャフォールド、例えば、ＩｇＧスキャフォールドを含み、４本鎖抗体または２本鎖抗体であってもよく、または抗体のＦｃ領域のみを含んでいてもよく、抗体からの１つもしくは２つ以上の定常領域を含んでいてもよく、この定常領域はヒトもしくは霊長類由来であってもよく、またはヒトおよび霊長類の定常領域の人工的キメラであってもよい。

【0032】

タンパク質スキャフォールドは、Ｉｇスキャフォールド、例えば、ＩｇＧまたはＩｇＡスキャフォールドであってもよい。ＩｇＧスキャフォールドは、抗体（すなわち、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、ＶＨ、ＶＬ）の一部またはすべてのドメインを含んでいてもよい。本明細書に開示される抗原結合性タンパク質は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはＩｇＧ４ＰＥから選択されるＩｇＧスキャフォールドを含んでいてもよい。例えば、スキャフォールドはＩｇＧ１であってもよい。スキャフォールドは、抗体のＦｃ領域からなってもよく、または抗体のＦｃ領域を含んでいてもよく、またはその一部であってもよい。

【0033】

タンパク質スキャフォールドは、ＣＴＬＡ－４、リポカリン、プロテインＡ由来の分子、例えば、プロテインＡのＺドメイン（アフィボディ、ＳｐＡ）、Ａドメイン（アビマー／マキシボディ）；熱ショックタンパク質、例えば、ＧｒｏＥＬおよびＧｒｏＥＳ；トランスフェリン（トランス体）；アンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）；ペプチドアプタマー；Ｃ型レクチンドメイン（テトラネクチン）；ヒトγ－クリスタリンおよびヒトユビキチン（アフィリン）；ＰＤＺドメイン；ヒトプロテアーゼ阻害剤のサソリ毒Ｋｎｉｔｚ型ドメイン；ならびにフィブロネクチン／アドネクチンからなる群から選択されるスキャフォールドの誘導体であってもよく、これらは天然リガンド以外の抗原への結合を得るためにタンパク質操作を受けている。

【0034】

「抗原結合部位」という用語は、抗原に特異的に結合することができる抗原結合性タンパク質上の部位を指し、これは単一可変ドメインであってもよく、または標準的な抗体上に見られる対になったＶＨ／ＶＬドメインであってもよい。一本鎖Ｆｖ（ＳｃＦｖ）ドメインもまた、抗原結合部位を提供することができる。

【0035】

多重特異性抗原結合性タンパク質という用語は、少なくとも２種の異なる抗原結合部位を含む抗原結合性タンパク質を指す。これらの抗原結合部位のそれぞれは、異なるエピトープに結合することができ、これらのエピトープは同一の抗原上または異なる抗原上に存在し得る。多重特異性抗原結合性タンパク質は、２種以上の抗原、例えば、２種の抗原、３種の抗原または４種の抗原に対する特異性を有し得る。

【0036】

二重特異性抗体の分類および形式は、Ｌａｂｒｉｊｎら（２０１９年）およびＢｒｉｎｋｍａｎｎとＫｏｎｔｅｒｍａｎｎ（２０１７年）による総説に包括的に記載されている。二重特異性は一般に、対称構造または非対称構造を有するものとして分類される。二重特異性は、Ｆｃを有する場合もあれば、または断片ベース（Ｆｃを欠く）の場合もある。断片ベースの二重特異性は、Ｆｃ領域を有しない１つの分子中に複数の抗原結合性抗体断片を組合わせており、例えば、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ_２、オルソゴナルＦａｂ－Ｆａｂ、Ｆａｂ－Ｆｖ、タンデムｓｃＦｃ（例えば、ＢｉＴＥおよびＢｉＫＥ分子）、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃダイアボディ、タンデムｄＡｂなどがある。

【0037】

対称的な形式は、断片ベース形式および抗体断片が通常の抗体分子と融合される形式のＦｃ融合タンパク質を含む単一ポリペプチド鎖または単一ＨＬペアの中に複数の結合特異性を組合わせている。対称形式の例としては、ＤＶＤ－Ｉｇ、ＴＶＤ－Ｉｇ、ＣＯＤＶ－Ｉｇ、（ｓｃＦｖ）４－Ｆｃ、ＩｇＧ－（ｓｃＦｖ）２、四価ＤＡＲＴ－Ｆｃ、Ｆ（ａｂ）_４ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＩｇＧ－ＨＣ－ｓｃＦｖ、ＩｇＧ－ＬＣ－ｓｃＦｖ、ｍＡｂ－ｄＡｂなどが挙げられる。

【0038】

非対称的な形式は、正しいＨＬ鎖の対形成を強制すること、および／または３つ（共通の重鎖または軽鎖が使用される場合）もしくは４つのポリペプチド鎖の共発現中にＨ鎖のヘテロ二量体化を促進することによって、天然抗体のネイティブ構造を可能な限り忠実に保持し、例えば、Ｔｒｉｏｍａｂ、非対称リエンジニアリング技術免疫グロブリン（ＡＲＴ－Ｉｇ）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、Ｂｉｃｌｏｎｉｃｓ共通軽鎖、ＺＷ１共通軽鎖、ＤｕｏＢｏｄｙおよびノブ・イントゥー・ホール（ｋｎｏｂｓ ｉｎｔｏ ｈｏｌｅｓ）（ＫｉＨ）、ＤｕｅｔＭａｂ、κλｂｏｄｙ、Ｘｍａｂ、ＹＢＯＤＹ、ＨＥＴ－ｍＡｂ、ＨＥＴ－Ｆａｂ、ＤＡＲＴ－Ｆｃ、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、マウス／ラットキメラＩｇＧがある。

【0039】

二重特異性形式としてはまた、非Ｉｇスキャフォールドと融合された抗体、例えば、Ａｆｆｉｍａｂ、Ｆｙｎｏｍａｂ、Ｚｙｂｏｄｙおよびアンチカリン－ＩｇＧ融合体、ＩｍｍＴＡＣが挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗原結合性タンパク質は、多重特異性抗原結合性タンパク質である。

【0040】

本明細書で使用される場合、「キメラ抗原受容体」（「ＣＡＲ」）という用語は、細胞外抗原結合性ドメイン（これは通常、モノクローナル抗体またはその断片、例えば、ｓｃＦｖの形態にあるＶＨドメインおよびＶＬドメインに由来する）、場合によりスペーサー領域、膜貫通領域、および１つまたは２つ以上の細胞内エフェクタードメインからなる、操作された受容体を指す。ＣＡＲはまた、キメラＴ細胞受容体またはキメラ免疫受容体（ＣＩＲ）とも称されてきた。ＣＡＲは、造血細胞、例えば、Ｔ細胞に遺伝的に導入されて、Ｔ細胞特異性を所望の細胞表面抗原に対して向け直すことができ、その結果、ＣＡＲ－Ｔ治療薬となる。いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質を含む。

【0041】

本明細書で使用される場合、「スペーサー領域」という用語は、膜貫通ドメインを標的結合性ドメインに連結するように機能するオリゴペプチドまたはポリペプチドを指す。この領域はまた、「ヒンジ領域」または「ストーク領域」とも称され得る。スペーサーのサイズは、ＣＡＲ：標的の結合時に設定距離（例えば、１４ｎｍ）を維持するために、標的エピトープの位置に応じて変化させることができる。

【0042】

本明細書で使用される場合、「膜貫通ドメイン」という用語は、細胞膜を横断するＣＡＲ分子の部分を指す。

【0043】

本明細書で使用される場合、「細胞内エフェクタードメイン」（「シグナル伝達ドメイン」とも称される）という用語は、抗原結合性ドメインの標的への結合後の細胞内シグナル伝達を担うＣＡＲ中のドメインを指す。細胞内エフェクタードメインは、ＣＡＲが発現される免疫細胞の正常なエフェクター機能のうちの少なくとも１つの活性化を担い得る。例えば、Ｔ細胞のエフェクター機能は、サイトカインの分泌を含む細胞溶解活性またはヘルパー活性であり得る。

【0044】

本明細書に開示されるＶＨおよび／またはＶＬドメインが、例えば、ｓｃＦｖの形態で、ＣＡＲ－Ｔ治療薬に組み込まれ得ることは、当業者には理解されるであろう。

【0045】

親和性は、「結合親和性」とも称され、単一の相互作用部位での、すなわち、１つの分子、例えば、本明細書に開示されるＢＣＭＡ結合性タンパク質の、別の分子、例えば、その標的抗原への、単一の結合部位での結合の強度である。抗原結合性タンパク質のその標的への結合親和性は、平衡法（例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）またはラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ））または動態学（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ分析）によって決定することができる。

【0046】

アビディティは、機能的親和性とも称され、複数の相互作用部位での結合の累積強度であり、例えば、相互作用の結合価を考慮に入れた上で、２つの分子（または３つ以上、例えば、二重特異性または多重特異性分子の場合）が複数の部位で互いに結合する強度の総和である。

【0047】

一実施形態において、本明細書に開示される抗原結合性タンパク質－抗原相互作用の平衡解離定数（ＫＤ）は、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２ｎＭ以下または１ｎＭ以下であり得る。あるいは、ＫＤは、５～１０ｎＭまたは１～２ｎＭであり得る。ＫＤは、１ｐＭ～５００ｐＭまたは５００ｐＭ～１ｎＭであり得る。当業者は、ＫＤの数値が小さいほど結合が強いことを認識するであろう。ＫＤの逆数（すなわち、１／ＫＤ）は、単位Ｍ^－１を有する平衡会合定数（ＫＡ）である。当業者は、ＫＡの数値が大きいほど結合が強いことを理解するであろう。

【0048】

解離速度定数（ｋｄ）または「オフ速度」は、抗原結合性タンパク質－複合体の安定性、すなわち、１秒当たりに崩壊する複合体の割合を表す。例えば、０．０１ｓ^－１のｋｄは、１秒当たり複合体の１％が崩壊することに等しい。一実施形態において、解離速度定数（ｋｄ）は、１×１０^－３ｓ^－１以下、１×１０^－４ｓ^－１以下、１×１０^－５ｓ^－１以下または１×１０^－６ｓ^－１以下であり得る。ｋｄは、１×１０^－５ｓ^－１～１×１０^－４ｓ^－１または１×１０^－４ｓ^－１～１×１０^－３ｓ^－１であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗原結合性タンパク質のｋｄは、２．０６×１０^－４ｓ^－１以下、１．５８×１０^－４ｓ^－１以下、１．７×１０^－４ｓ^－１以下、５．６８×１０^－４ｓ^－１以下、６．７８×１０^－４ｓ^－１以下、８．２６×１０^－４ｓ^－１以下、５．１５×１０^－４ｓ^－１以下または５．６８×１０^－４ｓ^－１以下であり得る。

【0049】

会合速度定数（ｋａ）または「オン速度」は、抗原結合性タンパク質－複合体形成の速度を表す。一実施形態において、会合速度定数（ｋａ）は、６．４９×１０^６Ｍ^－１ｓ^－１、４．６５×１０^６Ｍ^－１ｓ^－１、３．２７×１０^６Ｍ^－１ｓ^－１、８．２８×１０^６Ｍ^－１ｓ^－１、１．４７×１０^７Ｍ^－１ｓ^－１、１．１０×１０^７Ｍ^－１ｓ^－１または５．９０×１０^６Ｍ^－１ｓ^－１であり得る。

【0050】

「由来する」という用語は、材料の物理的起源であるという意味で供給源を定義することを意図するだけでなく、材料と構造的に同一であるが参照供給源に由来しない材料を定義することもできることは、当業者には明らかであろう。

【0051】

「単離される」とは、分子、例えば、ＢＣＭＡ結合性タンパク質が、それが天然に見出され得る環境から除去されることを意図する。例えば、分子は、それが天然に通常存在するであろう物質から隔てられて精製され得る。例えば、ＢＣＭＡ結合性タンパク質は、ＢＣＭＡ結合性タンパク質を含有する培地に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％まで、またはそれ以上まで精製することができる。本明細書に開示されるＢＣＭＡ結合性タンパク質および抗体は、単離されたＢＣＭＡ結合性タンパク質および抗体であってもよい。

【0052】

「ＣＤＲ」は、抗原結合性タンパク質の相補性決定領域アミノ酸配列として定義される。これらは、免疫グロブリン重鎖および軽鎖の超可変領域である。免疫グロブリンの可変部分には、３つの重鎖および３つの軽鎖ＣＤＲ（またはＣＤＲ領域）が存在する。したがって、本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ」は、３つの重鎖ＣＤＲすべて、３つの軽鎖ＣＤＲすべて、重鎖および軽鎖ＣＤＲのすべて、または少なくとも２つのＣＤＲを指す。

【0053】

本明細書全体を通じて、完全長抗原結合性配列の内部、例えば、抗体重鎖配列または抗体軽鎖配列の内部の可変ドメイン配列中および可変ドメイン領域内のアミノ酸残基は、Ｋａｂａｔ番号付け規則に従って番号付けされる。同様に、実施例において使用される用語「ＣＤＲ」、「ＣＤＲＬ１」、「ＣＤＲＬ２」、「ＣＤＲＬ３」、「ＣＤＲＨ１」、「ＣＤＲＨ２」、「ＣＤＲＨ３」も、Ｋａｂａｔ番号付け規則に従う。さらなる情報については、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第４版、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（１９８７年）を参照されたい。

【0054】

バリアント
当業者には、可変ドメイン配列および完全長抗体配列中のアミノ酸残基に対して代替的な番号付け規則があることが明らかであろう。ＣＤＲ配列に対する代替的な番号付け規則もあり、これには例えば、Ｃｈｏｔｈｉａら（（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７～８８３ページ）によって記載されているものがある。例えば、ＢＣＭＡ結合性タンパク質の構造およびタンパク質フォールディングは、その他の残基がＣＤＲ配列の一部と考えられ得ることを意味することがあり、当業者にはそのように理解されるであろう。

【0055】

当業者に利用可能なＣＤＲ配列に対するその他の番号付け規則には、「ＡｂＭ」法（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂａｔｈ）および「ｃｏｎｔａｃｔ」法（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｌｏｎｄｏｎ）が含まれる。Ｋａｂａｔ法、Ｃｈｏｔｈｉａ法、ＡｂＭ法およびｃｏｎｔａｃｔ法のうちの少なくとも２つを使用して最小重複領域を決定して、「最小結合単位」を得ることができる。最小結合単位は、ＣＤＲの一部分であってもよい。

【0056】

以下の表１は、各ＣＤＲまたは結合単位に対して各番号付け規則を使用する１つの定義を示す。Ｋａｂａｔ番号付けスキームは、表１において可変ドメインアミノ酸配列に番号を付けるために使用される。ＣＤＲ定義のいくつかは、使用される個々の刊行物によって異なり得ることに留意されたい。

【0057】

【表1】

【0058】

したがって、ＢＣＭＡ結合性タンパク質が提供され、それは以下のＣＤＲ：配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２、配列番号３のＣＤＲＨ３、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２、配列番号６のＣＤＲＬ３のうちのいずれか１つまたは任意の組合せを含むことができる。ＣＤＲは、少なくとも１つのアミノ酸置換、欠失または付加によって改変されてもよく、バリアント抗原結合性タンパク質は、非改変タンパク質の生物学的特徴、例えば、抗原への結合を実質的に保持する。

【0059】

【表2】

【0060】

ＣＤＲ Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３のそれぞれは、単独で、または任意の順列もしくは組合せで任意のその他のＣＤＲと組合わせて改変され得ることが理解されるであろう。一実施形態において、ＣＤＲは、最大３個のアミノ酸、例えば、１個または２個のアミノ酸、例えば、１個のアミノ酸の置換、欠失または付加によって改変され得る。典型的には、改変は、例えば、以下の表３に示されるような置換、特に保存的置換であり得る。

【0061】

【表3】

【0062】

例えば、バリアントＣＤＲにおいて、代替的な定義、例えば、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａの一部としてＣＤＲを含むフランキング残基は、保存的アミノ酸残基により置換されていてもよい。

【0063】

本明細書に開示されるＶＨまたはＶＬ（またはＨＣまたはＬＣ）配列は、最大で１０個のアミノ酸の置換、付加または欠失を有するバリアント配列であってもよい。例えば、バリアント配列は、最大で９個、最大で８個、最大で７個、最大で６個、最大で５個、最大で４個、最大で３個、最大で２個または最大で１個のアミノ酸の置換、付加または欠失を有してもよい。配列の多様性は、ＣＤＲの１つまたは２つ以上またはすべてを除外してもよく、例えば、ＣＤＲはＶＨまたはＶＬ（またはＨＣもしくはＬＣ）配列と同じであり、多様性はＶＨまたはＶＬ（またはＨＣもしくはＬＣ）配列の残りの部分に存在し、したがって、ＣＤＲ配列は固定され、インタクトである。

【0064】

あるいは、重鎖可変領域は、抗体について本明細書に記載されるアミノ酸配列と７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上または１００％の同一性を有してもよく、軽鎖可変領域は、抗体について本明細書に開示されるアミノ酸配列と７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上または１００％の同一性を有してもよい。

【0065】

本明細書に開示される抗体またはアミノ酸配列の重鎖可変領域は、３０個、２５個、２０個、１５個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個または１個のアミノ酸置換、挿入または欠失を含み得るバリアントであってもよい。本明細書に開示される抗体またはアミノ酸配列の軽鎖可変領域は、３０個、２５個、２０個、１５個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個または１個のアミノ酸置換、挿入または欠失を含み得るバリアントであってもよい。

【0066】

本明細書で使用される場合、「エピトープ」という用語は、パラトープとしても知られる、抗原結合性タンパク質の特定の結合性ドメインに接触する抗原の部分を指す。エピトープは、直鎖状または立体構造的／非連続的であってもよい。立体構造的または非連続的なエピトープは、その他の配列によって隔てられた、すなわち、ポリペプチド鎖の三次フォールディングによって組み立てられた抗原の一次配列において連続した配列ではないアミノ酸残基を含むことができる。残基は、ポリペプチド鎖の異なる領域に由来してもよいが、抗原の三次元構造では近接している。多量体抗原の場合、立体構造的または非連続的なエピトープは、異なるペプチド鎖由来の残基を含んでいてもよい。エピトープ内部に含まれる特定の残基は、コンピュータモデル化プログラムを通して、または当技術分野で公知の方法、例えば、Ｘ線結晶解析によって得られた三次元構造を介して、決定され得る。例示的な方法には、ペプチドベースのアプローチ、例えば、ペプスキャンが含まれ、これにより、一連の重複性ペプチドが、ＥＬＩＳＡなどの手法を使用して、またはペプチドもしくはタンパク質変異体の大きなライブラリーの、例えば、ファージ上でのｉｎ ｖｉｔｒｏディスプレイによって、結合についてスクリーニングされる。詳細なエピトープ情報は、Ｘ線結晶解析、溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法および低温電子顕微鏡検査（ｃｒｙｏ－ＥＭ）を含む構造的手法によって決定され得る。変異誘発、例えば、アラニンスキャニングは、結合喪失の分析がエピトープマッピングのために使用される効果的なアプローチとなり得る。別の方法は、非連続的または立体構造的なエピトープを特徴付けるための、タンパク質分解と液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）とが組合わされた水素／重水素交換（ＨＤＸ）である。

【0067】

パーセント同一性
クエリ（query）核酸配列と対象（subject）核酸配列との間の「パーセント同一性」は、パーセンテージとして表される「同一性」の値であり、好適なアルゴリズムまたはソフトウェア、例えば、ＢＬＡＳＴＮ、ＦＡＳＴＡ、ＣｌｕｓｔａｌＷ、ＭＵＳＣＬＥ、ＭＡＦＦＴ、ＥＭＢＯＳＳ Ｎｅｅｄｌｅ、Ｔ－ＣｏｆｆｅｅおよびＤＮＡＳＴＡＲ Ｌａｓｅｒｇｅｎｅを使用してペアワイズグローバル配列アラインメントが行われた後に、クエリ配列の完全長にわたって、好適なアルゴリズムまたはソフトウェア、例えば、ＢＬＡＳＴＮ、ＦＡＳＴＡ、ＤＮＡＳＴＡＲ Ｌａｓｅｒｇｅｎｅ、ＧｅｎｅＤｏｃ、Ｂｉｏｅｄｉｔ、ＥＭＢＯＳＳ ｎｅｅｄｌｅまたはＥＭＢＯＳＳ ｉｎｆｏａｌｉｇｎを使用して計算される。いくつかの場合において、クエリ核酸配列は、本明細書の１つまたは２つ以上の請求項において特定される核酸配列によって記載され得る。

【0068】

クエリ（query）アミノ酸配列と対象（subject）アミノ酸配列との間の「パーセント同一性」は、パーセンテージとして表される「同一性」の値であり、好適なアルゴリズム／ソフトウェア、例えば、ＢＬＡＳＴＰ、ＦＡＳＴＡ、ＣｌｕｓｔａｌＷ、ＭＵＳＣＬＥ、ＭＡＦＦＴ、ＥＭＢＯＳＳ Ｎｅｅｄｌｅ、Ｔ－ＣｏｆｆｅｅおよびＤＮＡＳＴＡＲ Ｌａｓｅｒｇｅｎｅを使用してペアワイズグローバル配列アラインメントが行われた後に、クエリ配列の完全長にわたって、好適なアルゴリズムまたはソフトウェア、例えば、ＢＬＡＳＴＰ、ＦＡＳＴＡ、ＤＮＡＳＴＡＲ Ｌａｓｅｒｇｅｎｅ、ＧｅｎｅＤｏｃ、Ｂｉｏｅｄｉｔ、ＥＭＢＯＳＳ ｎｅｅｄｌｅまたはＥＭＢＯＳＳ ｉｎｆｏａｌｉｇｎを使用して計算される。いくつかの場合において、クエリアミノ酸配列は、本明細書の１つまたは２つ以上の請求項において特定されるアミノ酸配列によって記載され得る。

【0069】

クエリ配列は、対象配列と１００％同一であってもよく、またはパーセント同一性が１００％未満であり得るように、対象配列と比較して特定の整数個までのアミノ酸またはヌクレオチドの変更を含んでいてもよい。例えば、クエリ配列は、対象配列と少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％同一であり得る。そのような変更は、少なくとも１個のアミノ酸の欠失、置換（保存的および非保存的置換を含む）、または挿入を含み、前記変更は、クエリ配列のアミノ末端もしくはカルボキシ末端の位置に生じてもよく、または、クエリ配列中のアミノ酸もしくはヌクレオチドの間に個別に、またはクエリ配列内部の１つもしくは２つ以上の連続した基のいずれかに散在して、それらの末端位置の間の任意の場所に生じてもよい。

【0070】

パーセント同一性は、ＣＤＲを含むクエリ配列の全長にわたって決定することができる。あるいは、パーセント同一性は、ＣＤＲの１つもしくは２つ以上またはすべてを除外することができ、例えば、ＣＤＲのすべては、対象配列と１００％同一であってもよく、パーセント同一性の多様性は、クエリ配列の残りの部分、例えば、フレームワーク配列に存在してもよく、したがって、ＣＤＲ配列は固定され、インタクトである。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ結合性タンパク質は、本明細書に開示される配列と少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％同一である配列を含む。

【0071】

改変
「ペプチド」、「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語はそれぞれ、２個または３個以上のアミノ酸残基を含む分子を指す。ペプチドは、モノマーまたはポリマーであり得る。本明細書に開示されるペプチドは、改変され得る。

【0072】

Ｆｃ操作方法は、抗体の機能的または薬物動態学的特性を改変するために適用され得る。エフェクター機能は、Ｃ１ｑまたはＦｃγ受容体への結合を増加または減少させ、それぞれＣＤＣまたはＡＤＣＣ活性を改変する、Ｆｃ領域における変異を作製することによって変更され得る。抗体のグリコシル化パターンの改変も、エフェクター機能を変化させるために行われ得る。抗体のｉｎ ｖｉｖｏ半減期は、ＦｃＲｎ（新生児Ｆｃ受容体）へのＦｃの結合に影響を及ぼす変異を作製することによって変更され得る。

【0073】

エフェクター機能
本明細書で使用される場合、「エフェクター機能」という用語は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を含む抗体媒介作用、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を含む抗体媒介性補体活性化、補体依存性細胞媒介性貪食（ＣＤＣＰ）、抗体依存性補体媒介性細胞溶解（ＡＤＣＭＬ）およびＦｃ媒介性貪食または抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）のうちの１つまたは２つ以上を指す。

【0074】

抗原結合性タンパク質または抗体のＦｃ領域と、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、ＦｃＲｎ、Ｃ１ｑおよびＩＩ型Ｆｃ受容体を含むさまざまなＦｃ受容体（ＦｃＲ）との間の相互作用は、抗原結合性タンパク質または抗体のエフェクター機能を媒介すると考えられている。重要な生物学的効果は、エフェクター機能の結果であり得る。通常、エフェクター機能を媒介する能力は、抗原結合性タンパク質または抗体の抗原への結合を必要とし、すべての抗原結合性タンパク質または抗体があらゆるエフェクター機能を媒介するわけではない。

【0075】

エフェクター機能は、例えば、ＦｃγＲＩＩＩを介してナチュラルキラー（ＮＫ）細胞によって、もしくはＦｃγＲＩを介して単球／マクロファージによって媒介される、標的細胞を覆った抗体のＡＤＣＣエフェクター機能を評価すること、またはＣ１ｑを介した補体カスケードによって媒介される標的細胞を覆った抗体のＣＤＣエフェクター機能を評価することを含む、多くの方法で評価され得る。例えば、本発明の抗原結合性タンパク質は、ナチュラルキラー細胞アッセイにおいてＡＤＣＣエフェクター機能について評価され得る。そのようなアッセイの例は、Ｓｈｉｅｌｄｓら、２００１年、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７６巻、６５９１～６６０４ページ；Ｃｈａｐｐｅｌら、１９９３年、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６８巻、２５１２４～２５１３１ページ；Ｌａｚａｒら、２００６年、ＰＮＡＳ、１０３巻、４００５～４０１０ページに見出され得る。ＣＤＣ機能を決定するためのアッセイの例としては、Ｊ Ｉｍｍ Ｍｅｔｈ、１９９５年、１８４巻、２９～３８ページに記載されているものが挙げられる。エフェクター機能（例えば、ＦｃＲｎ結合、ＦｃγＲｓおよびＣ１ｑ結合、ＣＤＣ、ＡＤＣＭＬ、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ）に対する変異の効果は、例えば、Ｇｒｅｖｙｓら（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１５年６月１日、１９４巻１１号、５４９７～５５０８ページ）；またはＴａｍら（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、２０１７年、６巻３号）；Ｍｏｎｎｅｔら（２０１４年、ｍＡｂｓ、６巻２号、４２２～４３６ページ）によって記載されているように評価され得る。本明細書全体を通じて、抗体配列または完全長抗原結合性タンパク質配列におけるＦｃ領域内のアミノ酸残基は、ＥＵインデックス番号付け規則に従って番号付けされる。

【0076】

強化
特定の変異を含むヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ受容体への結合を強化することが示されている。いくつかの場合において、これらの変異はまた、以下に記載されるように、エフェクター機能、例えば、ＡＤＣＣおよびＣＤＣも強化することが示されている。本発明の抗原結合性タンパク質は、以下の変異のいずれかを含み得る。

【0077】

強化されたＣＤＣ：Ｆｃ操作は、補体ベースのエフェクター機能を強化するために使用され得る。例えば（ＩｇＧ１に関して）、Ｋ３２６Ｗ／Ｅ３３３Ｓ；Ｓ２６７Ｅ／Ｈ２６８Ｆ／Ｓ３２４Ｔ；およびＩｇＧ１／ＩｇＧ３交差サブクラスは、Ｃ１ｑ結合を増加させることができ；Ｅ３４５Ｒ（Ｄｉｅｂｏｌｄｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１４年、３４３巻、１２６０～１２９３ページ）およびＥ３４５Ｒ／Ｅ４３０Ｇ／Ｓ４４０Ｙは、予め形成されたＩｇＧ六量体をもたらす（Ｗａｎｇら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ．、２０１８年１月、９巻１号、６３～７３ページ）。

【0078】

強化されたＡＤＣＣ：Ｆｃ操作は、ＡＤＣＣを強化するために使用され得る。例えば（ＩｇＧ１に関して）、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ；Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ；およびＳ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４ＡはＦｃγＲＩＩＩａ結合を増加させ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０ＬはＦｃγＲＩＩＩａ結合を増加させてＦｃγＲＩＩｂ結合を減少させ、Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２ＥはＦｃγＲＩＩａへの結合を改善し、ＦｃγＲＩＩａ／ＦｃγＲＩＩｂ結合比（活性／抑制比）を改善し、マクロファージによる抗体がコーティングされた標的細胞の食作用を強化する。一方の重鎖がＬ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａ変異を含み、反対側の重鎖がＤ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅを含む非対称Ｆｃは、ＦｃγＲＩＩＩａ Ｆ１５８（低親和性アレル）およびＦｃγＲＩＩＩａ Ｖ１５８（高親和性アレル）に対する親和性を増加させるが、抑制性ＦｃγＲＩＩｂに対する結合親和性は増加しない（Ｍｉｍｏｔｏら、２０１３年）。

【0079】

強化されたＡＤＣＰ：Ｆｃ操作は、ＡＤＣＰを強化するために使用され得る。例えば（ＩｇＧ１に関して）、Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２ＥはＦｃγＲＩＩａ結合を増加させ、ＦｃγＲＩＩＩａ結合を増加させる（Ｒｉｃｈａｒｄｓ Ｊら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．、２００８年、７巻、２５１７～２５２７ページ）。

【0080】

強化された共結合：Ｆｃ操作は、ＦｃＲとの共結合を増加させるために使用され得る。例えば（ＩｇＧ１に関して）、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８ＦはＦｃγＲＩＩｂ結合を増加させる。Ｎ３２５Ｓ／Ｌ３２８ＦはＦｃγＲＩＩａ結合を増加させ、ＦｃγＲＩＩＩａ結合を減少させる（Ｗａｎｇら、２０１８年）。

【0081】

グリコシル化
本発明の抗原結合性タンパク質は、抗原結合性タンパク質が強化されたエフェクター機能、例えば、強化されたＡＤＣＣ、強化されたＣＤＣ、または強化されたＡＤＣＣおよびＣＤＣの両方を有するように変更されたグリコシル化プロファイルを有する重鎖定常領域を含み得る。変更されたグリコシル化プロファイルを有する抗原結合性タンパク質を作製するための好適な方法の例は、ＷＯ２００３０１１８７８、ＷＯ２００６０１４６７９およびＥＰ１２２９１２５に記載されており、これらはすべて、本発明の抗原結合性タンパク質に適用され得る。

【0082】

ＩｇＧ１抗体のＮ２９７のＦｃグリカン部分上の最内側のα１，６フコース残基の欠如は、ＦｃγＲＩＩＩＡに対する親和性を強化する。そのため、脱フコシル化または低フコシル化モノクローナル抗体は、治療効果が増大している可能性がある（Ｓｈｉｅｌｄｓら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．、２００２年、２７７巻３０号、２６７３３～４０ページおよびＭｏｎｎｅｔら、２０１４年、ｍＡｂｓ、６巻２号、４２２～４３６ページ）。

【0083】

ポテリジェント
本発明はまた、本発明による抗原結合性タンパク質を製造する方法であって、
ａ）本明細書に記載される単離された核酸を含む発現ベクターを含む組換え宿主細胞を培養する工程であって、アルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼをコードするＦＵＴ８遺伝子が組換え宿主細胞において不活性化されている工程；および
ｂ）抗原結合性タンパク質を回収する工程
を含む方法を提供する。

【0084】

抗原結合性タンパク質の製造のためのそのような方法は、例えば、ＢｉｏＷａ社（プリンストン、ニュージャージー州）から入手可能なポテリジェント（ＰＯＴＥＬＬＩＧＥＮＴ）技術システムを使用して行うことができ、この場合において、ＦＵＴ８遺伝子の機能的コピーを欠くＣＨＯＫ１ＳＶ細胞は、ＵＳ７，２１４，７７５、ＵＳ６，９４６，２９２、ＷＯ００６１７３９およびＷＯ０２３１２４０（これらはすべて本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているように、機能的ＦＵＴ８遺伝子を有する細胞において産生される同一のモノクローナル抗体と比較して増加している、強化されたＡＤＣＣ活性を有するモノクローナル抗体を産生する。当業者は、その他の好適なシステムも認識しているであろう。

【0085】

本発明の一実施形態において、抗原結合性タンパク質は、ＦＵＴ８遺伝子が不活性化された宿主細胞において産生される。本発明の一実施形態において、抗原結合性タンパク質は、－／－ ＦＵＴ８宿主細胞において産生される。本発明の一実施形態において、抗原結合性タンパク質は、Ａｓｎ２９７（ＩｇＧ１）が脱フコシル化されている。

【0086】

その他の改変
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗原結合性タンパク質のエフェクター機能を、例えば、ＡＤＣＣまたはＣＤＣ、半減期などを強化するために改変することが望ましい場合がある。一実施形態において、抗原結合性タンパク質は、Ｆｃが無効化され得る。Ｆｃ無効化を達成するための１つの方法は、重鎖定常領域の２３５位および２３７位（ＥＵインデックス番号付け）のアラニン残基の置換を含み得る。あるいは、抗原結合性タンパク質がＦｃ有効化されて、２３５位および２３７位のアラニン置換を含まないことも可能である。抗原結合性タンパク質は、ヒトまたはマウス動物モデルのｉｎ ｖｉｖｏにおいて、少なくとも６時間、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも７日または少なくとも９日の半減期を有し得る。

【0087】

抗体のＦｃエフェクター部分に対する変異性変化は、ＦｃＲｎと抗体との間の相互作用の親和性を変化させて、抗体ターンオーバーを調節するために使用され得る。抗体の半減期は、ｉｎ ｖｉｖｏで延長され得る。これは、ｉｎ ｖｉｖｏでのＩＣ_５０をより長期間維持する結果として、最大の用量および最大の投与頻度を達成し得ることから、患者集団にとって有益であり得る。

【0088】

いくつかの実施形態において、定常領域を含む抗原結合性タンパク質は、低下したＡＤＣＣおよび／または補体活性化またはエフェクター機能を有し得る。定常ドメインは、ＩｇＧ２もしくはＩｇＧ４アイソタイプの天然に無効化された定常領域、または変異したＩｇＧ１定常ドメインを含み得る。好適な改変の例は、ＥＰ０３０７４３４に記載されている。Ｆｃの無効化を達成するための１つの方法は、重鎖定常領域の２３５位および２３７位（ＥＵインデックス番号付け）のアラニン残基の置換、すなわち、Ｌ２３５ＡおよびＧ２３７Ａ（一般的に「ＬＡＧＡ」変異と称される）を含み得る。別の例は、２３４位および２３５位（ＥＵインデックス番号付け）のアラニンによる置換、すなわち、Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ（一般的に「ＬＡＬＡ」変異と称される）を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗原結合性タンパク質のＦｃエフェクター機能は、ＬＡＧＡ変異を使用して無効化され得る。

【0089】

エフェクター機能を低下させるためのさらなる変更および変異には（特に明記されない限りＩｇＧ１に関して）、グリコシル化Ｎ２９７ＡまたはＮ２９７ＱまたはＮ２９７Ｇ；Ｌ２３５Ｅ；ＩｇＧ４：Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ；およびキメラＩｇＧ２／ＩｇＧ４が含まれ得る。ＩｇＧ２：Ｈ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、およびＩｇＧ２：Ｖ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓは、ＦｃγＲおよびＣ１ｑの結合を減少し得る（ＵＳ８，９６１，９６７）。

【0090】

エフェクター機能を低下させるその他の変異としては、Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｐ３３１Ｓ；ヒトＩｇＧ２由来のＣＨ１およびヒンジ領域、ならびにヒトＩｇＧ４由来のＣＨ２およびＣＨ３領域を使用して作製されたキメラ抗体；ＩｇＧ４由来の４個の重要なアミノ酸残基（Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ）が変化したＩｇＧ２アイソタイプに基づくＩｇＧ２ｍ４；Ｆｃγ受容体およびＣ１ｑ補体タンパク質に対する親和性を消失させるＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ置換を含むＩｇＧ２σ；ＩｇＧ２ｍ４（Ｈ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４に対する変化）；ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ／Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）；ｈｕＩｇＧ１ Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（ＡＡ）；ｈｕＩｇＧ４ Ｓ２２８Ｐ／Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ；ＩｇＧ１σ（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ）；ＩｇＧ４σ１（Ｓ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ）；ならびにＩｇＧ４σ２（Ｓ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ）が挙げられる。

【0091】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗原結合性タンパク質は、抗体が、強化されたエフェクター機能／ＡＤＣＣおよび／または補体活性化を有するように変異された定常ドメインから選択される１つまたは２つ以上の改変を含み得る。好適な改変の例は、ＵＳ６，７３７，０５６、ＷＯ２００４０６３３５１およびＷＯ２００４０２９２０７に記載されている。抗原結合性タンパク質は、抗原結合性タンパク質が、強化されたエフェクター機能／ＡＤＣＣおよび／または補体活性化を有するように変更されたグリコシル化プロファイルを有する定常ドメインを含み得る。変更されたグリコシル化プロファイルを有する抗原結合性タンパク質を製造するための好適な方法の例は、ＷＯ２００３／０１１８７８、ＷＯ２００６／０１４６７９およびＥＰ１２２９１２５に記載されている。

【0092】

半減期
半減期は、抗原結合性タンパク質の血清中濃度がその元の値の半分に達するのに必要な時間を指す。タンパク質の血清中半減期は、Ｋｉｍら（１９９４年、Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏ．、２４巻、５４２～５４８ページ）によって記載された方法に従う薬物動態試験によって測定され得る。この方法によれば、放射性標識されたタンパク質がマウスに静脈内注射され、その血漿中濃度が時間の関数として、例えば、注射の約３分後から約７２時間後まで定期的に測定される。薬物動態分析および分子の半減期の決定のためのその他の方法は、当業者にはよく知られているであろう。

【0093】

本開示の抗原結合性タンパク質は、定常ドメインまたはその断片のＦｃＲｎに対する親和性を増大させるアミノ酸改変を有し得る。治療用および診断用ＩｇＧ抗体ならびにその他の生物活性分子の半減期（すなわち、血清中半減期）を延長することは、これらの分子の投与の量および／または頻度を減少させることを含む多くの利点を有する。一実施形態において、本発明の抗原結合性タンパク質は、以下のアミノ酸改変のうちの１つまたは２つ以上を有するＩｇＧ定常ドメインの全体または一部（ＦｃＲｎ結合部分）を含む。

【0094】

例えば、ＩｇＧ１に関して、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ（一般的に「ＹＴＥ」変異と称される）およびＭ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ（一般的に「ＬＳ」変異と称される）は、ｐＨ ６．０でのＦｃＲｎ結合を増加させる（Ｗａｎｇら、２０１８年）。

【0095】

半減期は、（ＩｇＧ１およびＫａｂａｔ番号付けに関して）Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ、Ｖ２５９Ｉ／Ｖ３０８Ｆ／Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ａ、およびＴ３０７Ａ／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ変異によっても強化され得る（Ｍｏｎｎｅｔら）。

【0096】

半減期およびＦｃＲｎ結合は、（ＩｇＧ１に関して）Ｈ４３３ＫおよびＮ４３４Ｆ変異（一般的に「ＨＮ」または「ＮＨａｎｃｅ」変異と称される）を導入することによっても延長され得る（ＷＯ２００６／１３０８３４）。

【0097】

ＷＯ００／４２０７２は、変更されたＦｃＲｎ結合親和性を有するバリアントＦｃ領域を含むポリペプチドを開示しており、このポリペプチドは、Ｆｃ領域の２３８、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２６５、２７２、２８６、２８８、３０３、３０５、３０７、３０９、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８６、３８８、４００、４１３、４１５、４２４、４３３、４３４、４３５、４３６、４３９および４４７位のアミノ酸のうちのいずれか１つまたは２つ以上にアミノ酸改変を含む（ＥＵインデックス番号付け）。

【0098】

ＷＯ０２／０６０９１９は、野生型ＩｇＧ定常ドメインに対して１つまたは２つ以上のアミノ酸改変を含むＩｇＧ定常ドメインを含む、改変されたＩｇＧを開示しており、改変されたＩｇＧは、野生型ＩｇＧ定常ドメインを有するＩｇＧの半減期と比較して延長された半減期を有し、１つまたは２つ以上のアミノ酸改変は、２５１、２５３、２５５、２８５～２９０、３０８～３１４、３８５～３８９および４２８～４３５位のうちの１つまたは２つ以上にある。

【0099】

Ｓｈｉｅｌｄｓら（２００１年、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２７６巻、６５９１～６０４ページ）は、アラニンスキャニング変異誘発を使用してヒトＩｇＧ１抗体のＦｃ領域の残基を変更し、続いてヒトＦｃＲｎへの結合を評価した。アラニンに変化した場合にＦｃＲｎへの結合を効果的に無効化した位置には、Ｉ２５３、Ｓ２５４、Ｈ４３５およびＹ４３６が含まれる。その他の位置は、より顕著でない結合の低下を示し、これらは以下：Ｅ２３３～Ｇ２３６、Ｒ２５５、Ｋ２８８、Ｌ３０９、Ｓ４１５およびＨ４３３の通りであった。いくつかのアミノ酸位置は、アラニンに変更された場合にＦｃＲｎ結合の改善を示し、これらの中で注目すべきものには、Ｐ２３８、Ｔ２５６、Ｅ２７２、Ｖ３０５、Ｔ３０７、Ｑ３１１、Ｄ３１２、Ｋ３１７、Ｄ３７６、Ｅ３８０、Ｅ３８２、Ｓ４２４およびＮ４３４がある。その他の多くのアミノ酸位置は、ＦｃＲｎ結合のわずかな改善を示すか（Ｄ２６５、Ｎ２８６、Ｖ３０３、Ｋ３６０、Ｑ３６２およびＡ３７８）、または変化を示さなかった（Ｓ２３９、Ｋ２４６、Ｋ２４８、Ｄ２４９、Ｍ２５２、Ｅ２５８、Ｔ２６０、Ｓ２６７、Ｈ２６８、Ｓ２６９、Ｄ２７０、Ｋ２７４、Ｎ２７６、Ｙ２７８、Ｄ２８０、Ｖ２８２、Ｅ２８３、Ｈ２８５、Ｔ２８９、Ｋ２９０、Ｒ２９２、Ｅ２９３、Ｅ２９４、Ｑ２９５、Ｙ２９６、Ｎ２９７、Ｓ２９８、Ｒ３０１、Ｎ３１５、Ｅ３１８、Ｋ３２０、Ｋ３２２、Ｓ３２４、Ｋ３２６、Ａ３２７、Ｐ３２９、Ｐ３３１、Ｅ３３３、Ｋ３３４、Ｔ３３５、Ｓ３３７、Ｋ３３８、Ｋ３４０、Ｑ３４２、Ｒ３４４、Ｅ３４５、Ｑ３４５、Ｑ３４７、Ｒ３５６、Ｍ３５８、Ｔ３５９、Ｋ３６０、Ｎ３６１、Ｙ３７３、Ｓ３７５、Ｓ３８３、Ｎ３８４、Ｑ３８６、Ｅ３８８、Ｎ３８９、Ｎ３９０、Ｋ３９２、Ｌ３９８、Ｓ４００、Ｄ４０１、Ｋ４１４、Ｒ４１６、Ｑ４１８、Ｑ４１９、Ｎ４２１、Ｖ４２２、Ｅ４３０、Ｔ４３７、Ｋ４３９、Ｓ４４０、Ｓ４４２、Ｓ４４４およびＫ４４７）。

【0100】

改善されたＦｃＲｎ結合に関する最も顕著な効果は、組合せバリアント（combination variants）に関して見出された。ｐＨ ６．０で、Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａバリアントは、天然ＩｇＧ１と比較して８倍を上回るＦｃＲｎに対する良好な結合を示し、一方、Ｅ３８０Ａは２倍、Ｎ４３４Ａは３．５倍であった。これにＴ３０７Ａを加えたところ、天然ＩｇＧ１と比較して１２倍の結合の改善がもたらされた。一実施形態において、本発明の抗原結合性タンパク質は、Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ変異を含み、ＦｃＲｎへの結合が増加している。

【0101】

Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａら（２００２年、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６９巻、５１７１～８０ページ）は、マウスＦｃＲｎに対するヒトＩｇＧ１ヒンジ－Ｆｃ断片ファージディスプレイライブラリーのランダム変異誘発およびスクリーニングを記述している。彼らは、２５１、２５２、２５４～２５６、３０８、３０９、３１１、３１２、３１４、３８５～３８７、３８９、４２８、４３３、４３４および４３６位でのランダム変異誘発を開示した。ＩｇＧ１－ヒトＦｃＲｎ複合体における安定性の主な改善は、Ｆｃ－ＦｃＲｎ境界面を横切るバンドに位置する残基を置換した場合（Ｍ２５２、Ｓ２５４、Ｔ２５６、Ｈ４３３、Ｎ４３４およびＹ４３６）、および程度は低いが、周辺部の残基、例えば、Ｖ３０８、Ｌ３０９、Ｑ３１１、Ｇ３８５、Ｑ３８６、Ｐ３８７およびＮ３８９を置換した場合に生じる。ヒトＦｃＲｎに対して最も高い親和性を有するバリアントは、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ（「ＹＴＥ」）およびＨ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ／Ｙ４３６Ｈ変異を組合わせることによって得られ、野生型ＩｇＧ１と比較して５７倍の親和性の増加を示した。そのような変異したヒトＩｇＧ１のｉｎ ｖｉｖｏでの挙動は、カニクイザルにおける血清中半減期において、野生型ＩｇＧ１と比較して４倍近い増加を示した。

【0102】

本開示はしたがって、ＦｃＲｎへの最適化された結合を有する抗原結合性タンパク質を提供する。いくつかの実施形態において、抗原結合性タンパク質は、前記抗原結合性タンパク質のＦｃ領域における少なくとも１つのアミノ酸改変を含み、前記改変は、Ｆｃ領域の２２６、２２７、２２８、２３０、２３１、２３３、２３４、２３９、２４１、２４３、２４６、２５０、２５２、２５６、２５９、２６４、２６５、２６７、２６９、２７０、２７６、２８４、２８５、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９４、２９７、２９８、２９９、３０１、３０２、３０３、３０５、３０７、３０８、３０９、３１１、３１５、３１７、３２０、３２２、３２５、３２７、３３０、３３２、３３４、３３５、３３８、３４０、３４２、３４３、３４５、３４７、３５０、３５２、３５４、３５５、３５６、３５９、３６０、３６１、３６２、３６９、３７０、３７１、３７５、３７８、３８０、３８２、３８４、３８５、３８６、３８７、３８９、３９０、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０３、４０４、４０８、４１１、４１２、４１４、４１５、４１６、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２４、４２６、４２８、４３３、４３４、４３８、４３９、４４０、４４３、４４４、４４５、４４６および４４７からなる群から選択されるアミノ酸位置にある。

【0103】

さらに、種々の刊行物は、ＦｃＲｎ結合性ポリペプチドを分子に導入すること（ＷＯ９７／４３３１６、ＵＳ５，８６９，０４６、ＵＳ５，７４７，０３５、ＷＯ９６／３２４７８およびＷＯ９１／１４４３８）、または分子を、ＦｃＲｎ結合親和性は保持されているがその他のＦｃ受容体に対する親和性は大幅に低下している抗体と融合すること（ＷＯ９９／４３７１３）、または抗体のＦｃＲｎ結合性ドメインと融合すること（ＷＯ００／０９５６０、ＵＳ４７０３０３９）のいずれかによって、改変された半減期を有する生理活性分子を得る方法を記載している。

【0104】

抗体の細胞傷害性および半減期の両方を改善するためのＦｃＲｎ親和性強化Ｆｃバリアントが、ｐＨ ６．０でのスクリーニングで同定された。選択されたＩｇＧバリアントは、低フコシル化分子として製造することができる。得られたバリアントは、ｈＦｃＲｎマウスにおける血清中持続性の増加、ならびに保存され、強化されたＡＤＣＣ（Ｍｏｎｎｅｔら）を示す。例示的なバリアントは、（ＩｇＧ１およびＫａｂａｔ番号付けに関して）Ｐ２３０Ｔ／Ｖ３０３Ａ／Ｋ３２２Ｒ／Ｎ３８９Ｔ／Ｆ４０４Ｌ／Ｎ４３４Ｓ；Ｐ２２８Ｒ／Ｎ４３４Ｓ；Ｑ３１１Ｒ／Ｋ３３４Ｒ／Ｑ３４２Ｅ／Ｎ４３４Ｙ；Ｃ２２６Ｇ／Ｑ３８６Ｒ／Ｎ４３４Ｙ；Ｔ３０７Ｐ／Ｎ３８９Ｔ／Ｎ４３４Ｙ；Ｐ２３０Ｓ／Ｎ４３４Ｓ；Ｐ２３０Ｔ／Ｖ３０５Ａ／Ｔ３０７Ａ／Ａ３７８Ｖ／Ｌ３９８Ｐ／Ｎ４３４Ｓ；Ｐ２３０Ｔ／Ｐ３８７Ｓ／Ｎ４３４Ｓ；Ｐ２３０Ｑ／Ｅ２６９Ｄ／Ｎ４３４Ｓ；Ｎ２７６Ｓ／Ａ３７８Ｖ／Ｎ４３４Ｓ；Ｔ３０７Ａ／Ｎ３１５Ｄ／Ａ３３０Ｖ／３８２Ｖ／Ｎ３８９Ｔ／Ｎ４３４Ｙ；Ｔ２５６Ｎ／Ａ３７８Ｖ／Ｓ３８３Ｎ／Ｎ４３４Ｙ；Ｎ３１５Ｄ／Ａ３３０Ｖ／Ｎ３６１Ｄ／Ａ３８７Ｖ／Ｎ４３４Ｙ；Ｖ２５９Ｉ／Ｎ３１５Ｄ／Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｙ；Ｐ２３０Ｓ／Ｎ３１５Ｄ／Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｙ；Ｆ２４１Ｌ／Ｖ２６４Ｅ／Ｔ３０７Ｐ／Ａ３７８Ｖ／Ｈ４３３Ｒ；Ｔ２５０Ａ／Ｎ３８９Ｋ／Ｎ４３４Ｙ；Ｖ３０５Ａ／Ｎ３１５Ｄ／Ａ３３０Ｖ／Ｐ３９５Ａ／Ｎ４３４Ｙ；Ｖ２６４Ｅ／Ｑ３８６Ｒ／Ｐ３９６Ｌ／Ｎ４３４Ｓ／Ｋ４３９Ｒ；Ｅ２９４ｄｅｌ／Ｔ３０７Ｐ／Ｎ４３４Ｙを含む（ここで「ｄｅｌ」は欠失を示す）。

【0105】

抗体薬物複合体
同じく提供されるのは、１種または２種以上の薬物、例えば、化学療法剤、免疫療法剤、増殖阻害剤、毒素（例えば、細菌、真菌、植物もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素のようなタンパク質毒素、またはその断片）、抗ウイルス剤、放射性同位体（すなわち、放射性複合体）、抗生物質、または低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）などの細胞傷害性薬剤とコンジュゲートされた本開示による抗原結合性タンパク質を含む免疫複合体（「抗体－薬物複合体」、「ＡＤＣ」または「抗原結合性タンパク質－薬物複合体」とも称される）である。

【0106】

免疫複合体は、がんの処置において、細胞傷害性薬剤、すなわち、細胞を死滅させるかまたはその成長もしくは増殖を阻害する薬物の局所送達のために使用されてきた（Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．（２００５年）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５巻、５４３～５４９ページ；Ｗｕら（２００５年）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２３巻９号、１１３７～１１４６ページ；Ｐａｙｎｅ，Ｇ．（２００３年）ｉ ３、２０７～２１２ページ；ＳｙｒｉｇｏｓとＥｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９年）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９巻、６０５～６１４ページ；Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕ－ＤｕｖａｚとＳｐｒｉｎｇｅｒ（１９９７年）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．、２６巻、１５１～１７２ページ；米国特許第４，９７５，２７８号）。免疫複合体は、とりわけ、非コンジュゲート化薬物の全身投与が正常細胞に対して許容されないレベルの毒性をもたらし得る場合に、腫瘍への薬物部分の標的化送達およびその中での細胞内蓄積を可能にする（ＴｓｕｃｈｉｋａｍａとＡｎ、Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌ（２０１８年）９巻、３３～４６ページ）。免疫複合体は、標的がん細胞への強力な細胞傷害性ペイロードの選択的送達を可能にし、その結果、従来の化学療法と比較して、改善された有効性、低減された全身毒性、ならびに好ましい薬物動態（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）および生体内分布をもたらす（ＴｓｕｃｈｉｋａｍａとＡｎ、２０１８年；Ｂｅｃｋ Ａ．ら（２０１７年）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ、１６巻、３１５～３３７ページ）。

【0107】

ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体はいずれも、これらの戦略において有用であると報告されている（Ｒｏｗｌａｎｄら（１９８６年）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、２１巻、１８３～８７ページ）。これらの方法に使用される薬物としては、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサートおよびビンデシンが挙げられる（Ｒｏｗｌａｎｄら（１９８６）、上記）。抗体－毒素複合体に使用される毒素としては、細菌毒素、例えば、ジフテリア毒素、植物毒素、例えばリシン、低分子毒素、例えばゲルダナマイシン（Ｍａｎｄｌｅｒら（２０００年）Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、９２巻１９号、１５７３～１５８１ページ；Ｍａｎｄｌｅｒら（２０００年）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１０巻、１０２５～１０２８ページ；Ｍａｎｄｌｅｒら（２００２年）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．、１３巻、７８６～７９１ページ）、メイタンシノイド（ＥＰ１３９１２１３；Ｌｉｕら（１９９６年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９３巻、８６１８～８６２３ページ）、およびカリケアマイシン（Ｌｏｄｅら（１９９８年）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５８巻、２９２８ページ；Ｈｉｎｍａｎら（１９９３年）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５３巻、３３３６～３３４２ページ）が挙げられる。

【0108】

ある特定の実施形態において、免疫複合体は、抗原結合性タンパク質、例えば抗体、および薬物、例えば化学療法剤などの毒素を含む。薬物は、（例えば、標準的な合成化学を介して）薬物を抗原結合性タンパク質に連結させるリンカーの反応性末端へのその化学的結合（例えば、その化学的結合を可能にする反応ハンドルを含むこと）を可能にするように改変され得る。

【0109】

免疫複合体の薬物成分
免疫複合体の生成に有用な薬物、例えば、化学療法剤が、本明細書に記載される。使用され得る酵素的に活性な毒素およびその断片としては、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性断片、外毒素Ａ鎖（緑膿菌由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、シナアブラギリ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉ）タンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウ（Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａ）タンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩおよびＰＡＰ－Ｓ）、ツルレイシ（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、クルシン、クロチン、サボンソウ（ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、ゲロニン、マイトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシンおよびトリコテセンが挙げられる。例えば、１９９３年１０月２８日に公開されたＷＯ９３／２１２３２を参照されたい。

【0110】

毒素に加えて、放射性物質、例えば放射性ヌクレオチドも、ＡＤＣにおける薬物として使用され得る。種々の放射性ヌクレオチドが、放射性複合体抗体の製造のために利用可能である。例としては、２１２Ｂｉ、１３１Ｉ、１３１Ｉｎ、９０Ｙおよび１８６Ｒｅが挙げられる。

【0111】

本開示の抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）は、限定されるものではないが、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ドラスタチン、アウロスタチン、トリコテセンおよびＣＣ１０６５、ならびに毒素活性を有するこれらの毒素の誘導体を含む１種または２種以上の毒素にコンジュゲートされ得る。好適な細胞傷害性薬剤としては、限定されるものではないが、ドバリン－バリン－ドライソロイイン－ドラプロイン－フェニルアラニン（ＭＭＡＦ）およびモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を含むアウリスタチン類、ならびにＭＭＡＥのエステル型、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ副溝アルキル化剤、エンジイン、レキシトロプシン、デュオカルマイシン、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、ピューロマイシン、ドラスタチン、メイタンシノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。具体的な細胞傷害性薬剤としては、トポテカン、モルホリノ－ドキソルビシン、リゾキシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、ドラスタチン－１０、エキノマイシン、コンブレタスタチン、カリケアマイシン、メイタンシン、ＤＭ－１、ＤＭ－４およびネトロプシンが挙げられる。その他の好適な細胞傷害性薬剤としては、抗チューブリン剤、例えば、アウリスタチン、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシン、タキサン、バッカチン誘導体、クリプトフィシン、メイタンシノイド、コンブレタスタチンまたはドラスタチンが挙げられる。抗チューブリン剤としては、ジメチルバリン－バリン－ドライソロイイン－ドラプロイン－フェニルアラニン－ｐ－フェニレンジアミン（ＡＦＰ）、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＥ、アウリスタチンＥ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ＶＰ－１６、カンプトテシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、ノコダゾール、コルヒチン、コルセミド（colcimid）、エストラムスチン、セマドチン、ジスコデルモリド、メイタンシン、ＤＭ－１、ＤＭ－４およびエレウテロビンが挙げられる。

【0112】

抗体薬物複合体は、抗チューブリン剤であるモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）を抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）にコンジュゲートさせることによって生成され得る。ＭＭＡＥの場合には、リンカーはチオール反応性マレイミド、カプロイルスペーサー、ジペプチドバリン－シトルリン、またはｐ－アミノベンジルオキシカルボニル、自己犠牲型断片化基からなることができる。ＭＭＡＦの場合には、プロテアーゼ耐性マレイミドカプロイルリンカーが使用され得る。コンジュゲーションプロセスは薬物－抗体結合に不均一性をもたらし、各抗体分子に結合される薬物の数（モル比［ＭＲ］）および結合部位の両方を変化させる。最も一般的な種は、ＭＲ＝４を有する物質であり；あまり一般的でない種は、０、２、６および８のＭＲを有する物質である。全体の平均薬物－抗体間のＭＲは、およそ４である。

【0113】

アウリスタチンおよびドラスタチン
いくつかの実施形態において、免疫複合体は、ドラスタチンまたはドロスタチンペプチドの類似体もしくは誘導体の１つであるアウリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号；同第５，７８０，５８８号）にコンジュゲートされた抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）を含む。ドラスタチンおよびアウリスタチンは、微小管動態、ＧＴＰ加水分解、ならびに核および細胞の分裂を妨害すること（Ｗｏｙｋｅら（２００１年）、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、４５巻１２号、３５８０～３５８４ページ）、ならびに抗がん活性（米国特許第５，６６３，１４９号）および抗真菌活性（Ｐｅｔｔｉｔら（１９９８年）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、４２巻、２９６１～２９６５ページ）を有することが示されている。ドラスタチンまたはアウリスタチン（ドラスタチンのペンタペプチド誘導体）の薬物部分は、ペプチド薬物部分のＮ（アミノ）末端またはＣ（カルボキシル）末端を介して抗体に結合され得る（ＷＯ０２／０８８１７２）。

【0114】

例示的なアウリスタチンの実施形態には、米国特許第７，４９８，２９８号、「Ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌｖａｌｉｎｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｃａｐａｂｌｅ ｏｆ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｔｏ Ｌｉｇａｎｄｓ」に開示されているＮ末端結合モノメチルアウリスタチン薬物部分ＤＥおよびＤＦが含まれる。本明細書で使用される場合、「ＭＭＡＥ」という略語は、モノメチルアウリスタチンＥを指す。本明細書で使用される場合、「ＭＭＡＦ」という略語は、ドバリン－バリン－ドライソロイイン－ドラプロイン－フェニルアラニンを指す。

【0115】

典型的には、ペプチドベースの薬物部分は、２個または３個以上のアミノ酸および／またはペプチド断片の間にペプチド結合を形成することによって調製され得る。そのようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野で周知の液相合成法（Ｅ．ＳｃｈｒｏｄｅｒとＫ．Ｌｕｂｋｅ、「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、第１巻、７６～１３６ページ、１９６５年、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照）に従って調製することができる。アウリスタチン／ドラスタチン薬物部分は、米国特許第５，６３５，４８３号；同第５，７８０，５８８号；Ｐｅｔｔｉｔら（１９８９年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１１巻、５４６３～５４６５ページ；Ｐｅｔｔｉｔら（１９９８年）Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、１３巻、２４３～２７７ページ；Ｐｅｔｔｉｔ，Ｇ．Ｒ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９６年、７１９～７２５ページ；およびＰｅｔｔｉｔら（１９９６年）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．、１５巻、８５９～８６３ページの方法に従って調製され得る。Ｄｏｒｏｎｉｎａ（２００３年）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、２１巻７号、７７８～７８４ページ；「Ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌｖａｌｉｎｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｃａｐａｂｌｅ ｏｆ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｔｏ Ｌｉｇａｎｄｓ」、米国特許第７，４９８，２９８号（例えば、リンカー、およびリンカーにコンジュゲートされたモノメチルバリン化合物、例えば、ＭＭＡＥおよびＭＭＡＦを調製する方法を開示している）を参照されたい。細胞傷害性薬剤として作用する生物学的に活性な有機化合物、特にペンタペプチドは、米国特許第６，８８４，８６９号；同第７，４９８，２９８号；同第７，０９８，３０８号；同第７，２５６，２５７号；および同第７，４２３，１１６号に開示されている。

【0116】

メイタンシンおよびメイタンシノイド
メイタンシノイドは、チューブリン重合を阻害することによって作用する有糸分裂阻害剤である。メイタンシンは、東アフリカの低木メイテナス・セラタ（Ｍａｙｔｅｎｕｓ ｓｅｒｒａｔａ）から最初に単離された（米国特許第３，８９６，１１１号）。その後、ある種の微生物も、メイタンシノイド、例えば、メイタンシノールおよびＣ－３メイタンシノールエステルを産生することが発見された（米国特許第４，１５１，０４２号）。細胞傷害性の高いメイタンシノイド薬物は、微生物、例えば、アクチノシンネマ（Ａｃｔｉｎｏｓｙｎｎｅｍａ）属の発酵によって産生されるアンサマイトシン前駆体から調製され得る。アンサマイトシンを単離するための方法は、米国特許第６，５７３，０７４号に記載されている。合成メイタンシノールならびにその誘導体および類似体は、例えば、米国特許第４，１３７，２３０号；同第４，２４８，８７０号；同第４，２５６，７４６号；同第４，２６０，６０８号；同第４，２６５，８１４号；同第４，２９４，７５７号；同第４，３０７，０１６号；同第４，３０８，２６８号；同第４，３０８，２６９号；同第４，３０９，４２８号；同第４，３１３，９４６号；同第４，３１５，９２９号；同第４，３１７，８２１号；同第４，３２２，３４８号；同第４，３３１，５９８号；同第４，３６１，６５０号；同第４，３６４，８６６号；同第４，４２４，２１９号；同第４，４５０，２５４号；同第４，３６２，６６３号；および同第４，３７１，５３３号に開示されている。

【0117】

抗体－メイタンシノイド複合体は、抗体またはメイタンシノイド分子のいずれかの生物学的活性を顕著に低下させることなく、抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）をメイタンシノイド分子に化学的に連結させることによって調製される。例えば、米国特許第５，２０８，０２０号を参照されたい。抗体分子当たり平均３～４個のメイタンシノイド分子がコンジュゲートされることにより、抗体の機能にも溶解性にも悪影響を及ぼすことなく標的細胞の細胞傷害性を強化する有効性が示されているが、毒素／抗体が１分子であっても、裸の抗体の使用よりも細胞傷害性を強化することが期待される。メイタンシノイドは当技術分野において周知であり、公知の手法によって合成されることが可能であり、または天然の供給源から単離され得る。好適なメイタンシノイドは、例えば、米国特許第５，２０８，０２０号ならびに上記で言及されたその他の特許および非特許刊行物に開示されている。メイタンシノイドは、メイタンシノール分子、例えば種々のメイタンシノールエステルの、芳香環またはその他の位置で改変されたメイタンシノールおよびメイタンシノール類似体である。抗体との連結のためのメイタンシノイドを調製するための方法は、例えば、米国特許第６，５７０，０２４号および同第６，８８４，８７４号に開示されている。

【0118】

カリケアマイシン
抗生物質であるカリケアマイシンファミリーは、サブピコモル濃度で二本鎖ＤＮＡ切断を生成することができる。カリケアマイシンファミリーの複合体の調製については、例えば、米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号および同第５，８７７，２９６号を参照されたい。使用され得るカリケアマイシンの構造類似体としては、限定されるものではないが、γ１Ｉ、α２Ｉ、α３Ｉ、Ｎ－アセチルγ１Ｉ、ＰＳＡＧおよびτＩ１（Ｈｉｎｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５３巻、３３３６～３３４２ページ（１９９３年）；Ｌｏｄｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５８巻、２９２５～２９２８ページ（１９９８年）；および前記の米国特許）が挙げられる。抗体がコンジュゲートされ得る別の抗腫瘍薬は、抗葉酸剤であるＱＦＡである。カリケアマイシンおよびＱＦＡはいずれも細胞内に作用部位を有し、原形質膜を容易には通過しない。したがって、抗体媒介性インターナリゼーションを介したこれらの薬剤の細胞取り込みは、それらの細胞傷害性効果を大きく強化する。

【0119】

その他の細胞傷害性薬剤
抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）にコンジュゲートされ得るその他の細胞傷害性薬剤、例えば抗腫瘍剤としては、ＢＣＮＵ、ストレプトゾイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｉｃｉｎ）、ビンクリスチンおよび５－フルオロウラシル、米国特許第５，０５３，３９４号および第５，７７０，７１０号に記載されているＬＬ－Ｅ３３２８８複合体として総称される薬剤のファミリー、ならびにエスペラマイシン（米国特許第５，８７７，２９６号）が挙げられる。

【0120】

使用され得る酵素的に活性な毒素およびその断片としては、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性断片、外毒素Ａ鎖（緑膿菌由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、シナアブラギリタンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩおよびＰＡＰ－Ｓ）、ツルレイシ阻害剤、クルシン、クロチン、サボンソウ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシンおよびトリコテセンが挙げられる。例えば、１９９３年１０月２８日に公開されたＷＯ９３／２１２３２を参照されたい。

【0121】

本発明はさらに、抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）と、核酸分解活性を有する化合物（例えば、リボヌクレアーゼまたはＤＮＡエンドヌクレアーゼ、例えば、デオキシリボヌクレアーゼ；ＤＮアーゼ）との間で形成される免疫複合体も企図される。

【0122】

腫瘍の選択的破壊のために、抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）は、高放射性原子を含み得る。種々の放射性同位体が、放射性複合体抗体の製造のために利用可能である。その例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２およびＬｕの放射性同位体が挙げられる。複合体が検出のために使用される場合、それは、シンチグラフィー試験のための放射性原子、例えばｔｃ９９ｍもしくはＩ１２３、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング（磁気共鳴画像法、ＭＲＩとしても公知である）のためのスピン標識、例えば、同じくヨウ素－１２３、ヨウ素－１３１、インジウム－１１１、フッ素－１９、炭素－１３、窒素－１５、酸素－１７、ガドリニウム、マンガンまたは鉄を含み得る。

【0123】

放射性標識またはその他の標識は、公知の方法で複合体に組み込まれ得る。例えば、ペプチドは生合成されることが可能であり、または水素の代わりに、例えば、フッ素－１９を含む好適なアミノ酸前駆体を使用する化学的アミノ酸合成によって合成されることも可能である。ｔｃ９９ｍまたはＩ１２３、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８およびＩｎ１１１などの標識は、ペプチド中のシステイン残基を介して結合され得る。イットリウム－９０は、リジン残基を介して結合され得る。ＩＯＤＯＧＥＮ法（Ｆｒａｋｅｒら（１９７８年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、８０巻、４９～５７ページ）が、ヨウ素－１２３を組み込むために使用され得る。「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ」（Ｃｈａｔａｌ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、１９８９年）は、その他の方法を詳細に記載している。

【0124】

いくつかの場合において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、本明細書に記載されるような抗原結合性タンパク質を含む免疫複合体であり、これには、限定されるものではないが、１種または２種以上の細胞傷害性薬剤、例えば、化学療法剤、薬物、増殖阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、またはそれらの断片）、または放射性同位元素（すなわち、放射性複合体）などにコンジュゲートされた抗体が含まれる。いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、アウリスタチンなどの毒素、例えば、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）にコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ、ＭＭＡＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢまたはアウリスタチンＥにコンジュゲートされる。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、パクリタキセル、ドセタキセル、ＣＣ－１０６５、ＳＮ－３８、トポテカン、モルホリノ－ドキソルビシン、リゾキシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、ドラスタチン－１０、エキノマイシン、コンブレタスタチン、カリケアマイシンまたはネトロプシンにコンジュゲートされる。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、アウリスタチン、メイタンシノイドまたはカリケアマイシンにコンジュゲートされる。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、ＡＦＰ、ＭＭＡＰ、ＭＭＡＥ、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ、アウリスタチンＥ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ＶＰ－１６、カンプトテシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、ノコダゾール、コルヒチン、コルシミド、エストラムスチン、セマドチン、ジスコデルモリド、メイタンシノール、メイタンシン、ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４またはエレウテロビンにコンジュゲートされる。

【0125】

いくつかの場合において、毒素にコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＶ_Ｈ ＣＤＲ１、配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＶ_Ｈ ＣＤＲ２、および配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＶ_Ｈ ＣＤＲ３を有する重鎖を含み得る。例えば、本明細書に記載される毒素にコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことができる。いくつかの場合において、本明細書に記載される毒素にコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含むことができる。

【0126】

いくつかの場合において、毒素にコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＶ_Ｌ ＣＤＲ１を有する軽鎖、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＶ_Ｌ ＣＤＲ２、および配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなるＶ_Ｌ ＣＤＲ３を含むことができる。本明細書に記載される毒素にコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むことができる。いくつかの場合において、本明細書に記載される毒素にコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むことができる。

【0127】

いくつかの場合において、毒素にコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ ＣＤＲ１；配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ ＣＤＲ２；および配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ ＣＤＲ３を有する重鎖を含むことができ、かつ、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ ＣＤＲ１；配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ ＣＤＲ２；および配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ ＣＤＲ３を有する軽鎖を含むことができる。例えば、毒素にコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むことができ、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むことができる。いくつかの場合において、本明細書に記載される毒素にコンジュゲートされた抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含むことができ、かつ、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むことができる。

【0128】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号１１、１５または１９の重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号１２、１６または２０の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号１３、１７、２２または２４の重鎖領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号１４、１８、２３または２５の軽鎖領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号１１の重鎖可変領域および配列番号１２の軽鎖可変領域、配列番号１５の重鎖可変領域および配列番号１６の軽鎖可変領域、または配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号２０の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号１３の重鎖領域および配列番号１４の軽鎖、配列番号１７の重鎖領域および配列番号１８の軽鎖、配列番号２２の重鎖領域および配列番号２３の軽鎖、または配列番号２４の重鎖領域および配列番号２５の軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号２１を含むｓｃＦＶ－ｆｃである。

【0129】

いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、以下の一般構造：
ＡＢＰ－（（リンカー）ｎ－Ｃｔｘ）ｍ
［式中、
ＡＢＰは、抗原結合性タンパク質であり、
リンカーは、存在しないか、または任意の切断可能もしくは切断不能なリンカーであり、
Ｃｔｘは、本明細書に記載される任意の細胞傷害性薬剤であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。］
を有する免疫複合体であり得る。

【0130】

例示的なリンカーとしては、６－マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン－シトルリン（ｖａｌ－ｃｉｔ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｌａ－ｐｈｅ）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１カルボキシレート（ＳＭＣＣ）およびＮ－スクシンイミジル（４－ヨード－アセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）が挙げられる。

【0131】

いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦに連結されたモノクローナル抗体を含む免疫複合体であり得る。別の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、以下の構造に示すように、ＭＣリンカーによってＭＭＡＥまたはＭＭＡＦに連結されたモノクローナル抗体を含む免疫複合体であり得る。

【0132】

【化1】

【0133】

いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、抗体であるベランタマブであり得る。別の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、免疫複合体であるベランタマブマホドチンであり得る。

【0134】

いくつかの場合において、本開示のコンジュゲートされた抗体（抗体－薬物複合体またはＡＤＣ）は、健康な組織を温存しつつ、腫瘍細胞に対する非常に強力な細胞傷害性薬剤の特異的標的化を可能にするように設計された強力な抗がん剤であり得る。腫瘍特異的抗体の使用にもかかわらず、ＡＤＣに関する新たな臨床データは、ＡＤＣがその最適な治療用量に達する前に、有害事象が頻繁に発生することを示している。そのため、これらのＡＤＣが前臨床腫瘍モデルにおいて高い活性があるにもかかわらず、臨床におけるそれらの治療域は狭く、投薬レジメンは、前臨床モデルからのデータに基づいて必ずしも予測することができない用量制限毒性によって妨げられるように思われる。

【0135】

いくつかの場合において、安全性プロファイルを悪化させることなく治療効果を相乗的に強化するために組合わされ得る治療法は、特に、処置下で発生する有害事象、例えば、眼毒性の発生率および重症度に関して、がん患者の処置における大きな進歩となり得る。

【0136】

いくつかの場合において、最良のベネフィット－リスクプロファイルを有しながら著しく高い全奏効率（ＯＲＲ）を導く用量の有効性を強化することができる薬物との組合せは、そのような抗原結合性タンパク質によって処置される患者の管理においてパラダイムシフトを導く可能性がある。

【0137】

障害
いくつかの場合において、本明細書に開示される組合せ物は、Ｂ細胞障害を処置することができる。Ｂ細胞障害は、Ｂ細胞の発達／免疫グロブリン産生の欠陥（免疫不全）および過度の／制御不能な増殖（リンパ腫、白血病）に分けることができる。本明細書で使用される場合、Ｂ細胞障害は両方のタイプの疾患を指し、Ｂ細胞障害を抗原結合性タンパク質によって処置するための方法が提供される。

【0138】

がん、特にＢ細胞媒介性もしくは形質細胞媒介性の疾患または抗体媒介性の疾患もしくは障害の例としては、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、非分泌型多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、孤立性形質細胞腫（骨、髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、原発性アミロイドーシス（ＡＬ）、重鎖病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＰＯＥＭＳ症候群／骨硬化性骨髄腫、Ｉ型およびＩＩ型クリオグロブリン血症、軽鎖沈着症、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、急性糸球体腎炎、天疱瘡および類天疱瘡障害および後天性表皮水疱症、または任意の非ホジキンリンパ腫Ｂ細胞白血病（ＮＨＬ）ならびにホジキンリンパ腫（ＨＬ）が挙げられる。いくつかの場合において、疾患または障害は、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫Ｂ細胞白血病（ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択され得る。いくつかの場合において、疾患は、多発性骨髄腫または非ホジキンリンパ腫Ｂ細胞白血病（ＮＨＬ）であり得る。いくつかの場合において、疾患は、多発性骨髄腫であり得る。

【0139】

いくつかの場合において、がんは、造血系（または血液系、血液学的もしくは血液関連）がん、例えば、血液細胞または免疫細胞に由来するがんであり得、これらは「液体腫瘍」と称され得る。いくつかの場合において、がんは、Ｂ細胞関連がん、特にＢＣＭＡ発現がんであり得る。いくつかの場合において、がんは、白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病および急性リンパ性白血病であり得る。別の場合において、がんは、リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫等であり得る。別の場合において、がんは、形質細胞悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫およびワルデンストレームマクログロブリン血症であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組合せ物は、ＡＬアミロイドーシスを処置する。

【0140】

いくつかの場合において、がんは、多発性骨髄腫であり得る。いくつかの場合において、がんは、再発性および／または難治性の多発性骨髄腫であり得る。いくつかの場合において、再発性および／または難治性の多発性骨髄腫患者は、多発性骨髄腫を処置するために、少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種または少なくとも４種の治療薬によって以前に処置されたことがある。

【0141】

先行する処置
いくつかの場合において、本明細書に記載される対象は、本明細書に記載される組合せ物によって処置される前に、０、１、２、３、４または５以上の先行する処置ラインを受けていてもよい。別の実施形態において、対象は、再発性および／または難治性の多発性骨髄腫を有してもよく、本明細書に記載される組合せ物によって処置される前に、０、１、２、３、４または５以上の先行する処置ラインを受けていてもよい。別の実施形態において、対象は、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）および抗ＣＤ３８処置（例えば、ダラツムマブ）またはそれらの組合せを含み得る少なくとも３つの先行するラインによって以前に処置されたことがある。治療ラインは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ（ＩＭＷＧ）のコンセンサスパネルによって定義され得る。

【0142】

いくつかの場合において、対象は、本明細書に記載される組合せ物によって処置される前に、０、１、２、３、４または５以上の先行する処置ラインを受けていてもよく、１または２以上の先行する処置ラインが不成功であってもよい。いくつかの場合において、先行する処置ラインに関連する有害事象により、先行する処置ラインの中止が余儀なくされた。本明細書に記載されるように処置され得る哺乳動物（例えば、ヒト）が、本明細書に記載されるように処置される前に、０、１、２、３、４または５以上の先行する処置ラインを受けていた哺乳動物である場合、先行する処置は、任意の適切な処置であり得る。例えば、本明細書に記載されるように処置される前に、０、１、２、３、４または５つ以上の先行する処置ラインを受けていた哺乳動物は、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、抗ＣＤ３８処置またはそれらの組合せによって以前に処置されたことがあってもよい。

【0143】

いくつかの場合において、先行する処置ラインを受けた対象が、再発性、再燃性および／または難治性のがんを有することがある。いくつかの場合において、がんは、原発性がんであり得る。いくつかの場合において、がんは、転移性がんであり得る。いくつかの場合において、がんは、化学療法抵抗性のがんであり得る。いくつかの場合において、がんは、Ｂ細胞がん（例えば、白血病およびリンパ腫）であり得る。本明細書に記載されるように処置され得るがんの例としては、限定されないが、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、非分泌性多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、孤立性形質細胞腫（例えば、骨の孤立性形質細胞腫および髄外孤立性形質細胞腫）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、原発性アミロイドーシス（ＡＬ）、重鎖病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＰＯＥＭＳ症候群、骨硬化性骨髄腫、Ｉ型およびＩＩ型クリオグロブリン血症、軽鎖沈着症、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、急性糸球体腎炎、天疱瘡および類天疱瘡障害、後天性表皮水疱症、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞白血病、ならびにホジキンリンパ腫が挙げられる。

【0144】

使用の説明
いくつかの場合において、本明細書に開示される組合せ物は、ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が適応とされる疾患または状態、例えば、がんを処置するために使用され得る。そのような処置は、（ｉ）ＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有する、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質またはＡＤＣ、および（ｉｉ）１種または２種以上のＣＥＬＭＯＤを含み得る。いくつかの場合において、哺乳動物（例えば、ヒト、例えば、がんを有するヒト）は、（ｉ）ＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有する、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質またはＡＤＣ、および（ｉｉ）１種または２種以上のＣＥＬＭＯＤを投与され得る。いくつかの場合において、本明細書に開示される組合せ物は、ＡＤＣの細胞傷害性薬剤を、ＢＣＭＡポリペプチドを発現する（例えば、細胞表面上のＢＣＭＡポリペプチドを発現する）細胞（例えば、がん細胞）に対して標的化して、がん関連抗原を発現する細胞（例えば、がん細胞）に対する免疫応答を刺激（例えば、誘導または強化）する。いくつかの場合において、ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤは、同じがん細胞に結合され得る。いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤは、異なるがん細胞に結合され得る。いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤは、同じまたは異なるがん細胞と相互作用することができる。

【0145】

いくつかの場合において、本明細書に開示される組合せ物は、対象の処置のためのものであり得る。「個体」、「対象」および「患者」という用語は、本明細書で互換的に使用される。対象はヒトであり得る。対象はまた、哺乳動物、例えば、マウス、ラットまたは霊長類（例えば、マーモセットまたはサル）でもあり得る。対象は、非ヒト動物であり得る。処置される対象は、家畜、例えば、雌ウシもしくは雄ウシ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ヤギまたはウマであってもよく、または愛玩動物、例えば、イヌもしくはネコであってもよい。動物は、任意の齢数であってよく、または成熟した成体動物であってもよい。いくつかの実施形態において、処置は、治療的、予防的または防止的であり得る。対象は、それを必要とするものであってもよい。処置を必要とするものとしては、既に医学的疾患に罹患している個体に加えて、将来疾患を発症する可能性のあるものが挙げられる。

【0146】

したがって、本明細書に記載される組成物は、予防的または防止的処置のために使用され得る。この場合、本明細書に記載される組成物は、疾患の１つまたは２つ以上の態様もしくは症状の発生を予防するかまたは遅延させるために、個体に投与され得る。対象は無症候性であり得る。対象は、疾患に対する遺伝的素因を有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組合せ物の予防的有効量は、そのような個体に投与され得る。いくつかの実施形態において、予防的有効量は、本明細書に記載される疾患の１つまたは２つ以上の態様もしくは症状の発生を予防するかまたは遅延させる量であり得る。

【0147】

本明細書に開示される組合せ物は、治療方法にも使用され得る。「治療法」という用語は、疾患の少なくとも１つの態様または症状の緩和、軽減または防止を包含する。例えば、本明細書に開示される組合せ物は、本明細書に記載される疾患の１つまたは２つ以上の態様もしくは症状を改善または軽減するために使用され得る。

【0148】

いくつかの場合において、本明細書に記載される組合せ物は、治療的、予防的または防止的処置のために有効量で使用され得る。いくつかの場合において、本明細書に記載される組合せ物の治療有効量は、疾患の１つまたは２つ以上の態様もしくは症状を改善または軽減するために有効な量であり得る。いくつかの場合において、本明細書に開示される組合せ物は、対象の健康に対して一般に有益な効果を及ぼすこともでき、例えば、対象の予想寿命を延ばすことができる。

【0149】

いくつかの場合において、本明細書に記載される組合せ物は、実行可能な治療的処置を構成するのに、完全な治癒を及ぼすことも、疾患のすべての症状もしくは徴候を根絶することも必要としない場合がある。関連分野で認識されているように、治療剤として使用される薬物は、所与の疾患状態の重症度を軽減し得るが、有用な治療剤とみなされるために疾患のすべての徴候を消失させる必要はない。同様に、予防的に投与される処置は、実行可能な予防剤を構成するのに、疾患の発生を防止する上で完全に有効である必要はない。単に対象において疾患の影響を軽減すること（例えば、症状の数もしくは重症度を軽減することによって、または別の処置の有効性を高めることによって、または別の有益な効果を生じさせることによって）、または疾患が発生する可能性（例えば、疾患の発生を遅らせることによって）もしくは悪化する可能性を減らすことで、十分である場合もある。

【0150】

いくつかの場合において、本明細書で提供される材料および方法は、がんを有する哺乳動物（例えば、ヒト）に存在するがん細胞の数を減少させるかまたはなくすために使用され得る。例えば、それを必要とする哺乳動物（例えば、がんを有する哺乳動物）は、がんを有する哺乳動物に存在するがん細胞の数（例えば、がんを有する哺乳動物から得られた試料中に存在するがん細胞の数）を、例えば、少なくとも約１０パーセント、少なくとも約２０パーセント、少なくとも約３０パーセント、少なくとも約４０パーセント、少なくとも約５０パーセント、少なくとも約６０パーセント、少なくとも約７０パーセント、少なくとも約８０パーセント、少なくとも約９０パーセント、少なくとも約９５パーセントまたはそれを上回って減少させるために、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤを投与され得る。いくつかの場合において、がんを有する哺乳動物から得られた試料中には、がん細胞が存在しなくてもよい。例えば、それを必要とする哺乳動物（例えば、がんを有する哺乳動物）は、がんを有する哺乳動物に存在する１種または２種以上の腫瘍のサイズ（例えば、体積）を、例えば、少なくとも約１０パーセント、少なくとも約２０パーセント、少なくとも約３０パーセント、少なくとも約４０パーセント、少なくとも約５０パーセント、少なくとも約６０パーセント、少なくとも約７０パーセント、少なくとも約８０パーセント、少なくとも約９０パーセント、少なくとも約９５パーセントまたはそれを上回って減少させるために、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤを投与され得る。いくつかの場合において、処置される哺乳動物に存在するがん細胞の数は、モニターされ得る。任意の好適な方法が、哺乳動物に存在するがん細胞の数が減少しているか否かを決定するために使用され得る。例えば、イメージング手法が、哺乳動物に存在するがん細胞の数を評価するために使用され得る。

【0151】

いくつかの場合において、本明細書に提供される材料および方法は、がんを有する哺乳動物（例えば、ヒト）の生存時間を改善するために使用され得る。例えば、それを必要とする哺乳動物（例えば、がんを有する哺乳動物）は、その哺乳動物の生存時間を改善するために、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤを投与され得る。例えば、本明細書に記載される材料および方法は、がんを有する哺乳動物の生存時間を、例えば、少なくとも約１０パーセント、少なくとも約２０パーセント、少なくとも約３０パーセント、少なくとも約４０パーセント、少なくとも約５０パーセント、少なくとも約６０パーセント、少なくとも約７０パーセント、少なくとも約８０パーセント、少なくとも約９０パーセント、少なくとも約９５パーセントまたはそれを上回って改善するために使用され得る。例えば、本明細書に記載される材料および方法は、がんを有する哺乳動物の生存時間を、例えば、少なくとも約３か月（例えば、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月、少なくとも約８か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１年、少なくとも約１．５年、少なくとも約２年、少なくとも約２．５年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年またはそれを上回って）改善するために使用され得る。

【0152】

いくつかの場合において、本明細書で提供される材料および方法は、哺乳動物が、最小限の副作用、軽減された副作用を経験するか、または副作用を全く経験しないように、がんを有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置するために使用され得る。例えば、本明細書に開示される組合せ物（例えば、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤ）が投与された場合に、哺乳動物は、がんを有していて抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質のみまたはＣＥＬＭＯＤのみが投与された哺乳動物と比較して、最小限の副作用、軽減された副作用を経験するか、または副作用を全く経験しないことが可能である。がんを有する哺乳動物によって経験され得る副作用の例としては、限定されないが、視覚または眼の変化、例えば、眼科的検査での所見（角膜症）、視力低下または目のかすみ、悪心、血球数減少、発熱、点滴関連反応、疲労感、腎機能または肝機能の血液検査値の変化、血小板減少症、眼毒性（例えば、角膜上皮の変化、ドライアイ、炎症、充血、目のかすみ、ドライアイ、羞明および視力の変化）から選択される１種または２種以上の副作用が挙げられる。

【0153】

いくつかの場合において、がん、例えば、多発性骨髄腫を有する患者において眼毒性を防止および／または軽減するのに使用するための、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤを含む組合せ物が提供される。一実施形態において、眼毒性は、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質のみ（単剤療法）で処置された患者と比較して、防止または軽減され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組合せ物、例えば、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤは、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質のみによる処置と比較して、スネレン視標（Snellen Visual Acuity）でのベースラインから１ラインの低下を減少／遅延させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組合せ物、例えば、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤは、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質のみによる処置と比較して、スネレン視標でのベースラインから２ラインまたは３ラインの低下を減少／遅延させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組合せ物、例えば、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤは、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質のみによる処置と比較して、スネレン視標でのベースラインから３ラインを超える低下を減少／遅延させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組合せ物、例えば、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤは、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質のみによる処置と比較して、スネレン視標でのベースラインからの変化を減少／遅延させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組合せ物、例えば、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤは、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質のみによる処置と比較して、ｌｏｇＭＡＲ（最小視角の対数）単位のベースラインからの減少を減少／遅延させる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組合せ物、例えば、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤは、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質のみによる処置と比較して、対象における軽度の表在性角膜症、中等度の表在性角膜症、重度の表在性角膜症または角膜上皮欠損の進行を減少／遅延させるか、または防止する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組合せ物、例えば、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤは、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質のみによる処置と比較して、対象における軽度の表在性角膜症、中等度の表在性角膜症、重度の表在性角膜症または角膜上皮欠損を防止する。

【0154】

「眼毒性」は、眼組織への治療剤のあらゆる意図しない曝露を指す。眼毒性としては、角膜上皮の変化、ドライアイ、炎症、充血、目のかすみ、ドライアイ、羞明および／または視力の変化が挙げられる。

【0155】

眼科的検査は、眼科医または検眼士によって実施され得る。眼科的検査には、以下：
１．最良矯正視力、
２．顕性屈折の記録と最良矯正視力を得るために使用された方法、
３．現在の眼鏡処方（該当する場合）、
４．眼圧測定、
５．角膜のフルオレセイン染色と水晶体検査とを含む前眼部（細隙灯）検査、
６．散瞳眼底検査、および／または、
７．視力についての潜在的な眼の変化が機能および健康関連の生活の質に及ぼす影響を評価する視覚機能質問票である、眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）
のうちの１つまたは２つ以上が含まれ得る。

【0156】

眼科的検査は、処置前、処置中、および／または処置後に行われ得る。

【0157】

一態様において、本開示による抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤの治療有効用量を投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法が提供される。

【0158】

ＣＥＬＭＯＤ
本明細書には、（ｉ）ＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有する、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質またはＡＤＣ、および（ｉｉ）１種または２種以上のセレブロンＥ３リガーゼモジュレーター（ＣＥＬＭＯＤ）を含み得る組合せ物が開示される。任意の適切なＣＥＬＭＯＤが、本明細書に記載されるようながんを有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置するために使用され得る。いくつかの場合において、ＣＥＬＭＯＤは、１０００ダルトン未満の分子量を有し得る。いくつかの場合において、ＣＥＬＭＯＤは、Ｉｋａｒｏｓタンパク質、Ａｉｏｌｏｓタンパク質、またはそれらの組合せを分解することができる。いくつかの場合において、ＣＥＬＭＯＤは、セレブロン（例えば、セレブロンＥ３リガーゼ）に対して１μＭ未満のＩＣ_５０値を有し得る。いくつかの場合において、ＣＥＬＭＯＤは、メジグドミド（ＣＣ－９２４８０）もしくはその薬学的に許容可能な塩、イベルドミド（ＣＣ－２２０）もしくはその薬学的に許容可能な塩、アバドミド（ＣＣ－１２２）もしくはその薬学的に許容可能な塩、ＣＣ－９０００９もしくはその薬学的に許容可能な塩、ＣＣ－９９２８２もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの任意の組合せであり得る。いくつかの場合において、ＣＥＬＭＯＤは、ＣＣ－９９２８２またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、経口的におよび／または１日１回投与される）であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるＣＥＬＭＯＤは、毎日少なくとも１回、毎週少なくとも１回、隔週毎に少なくとも１回、３週毎に少なくとも１回または毎月少なくとも１回、対象に投与される。

【0159】

いくつかの例において、ＣＥＬＭＯＤは、ＧＳＰＴ１、例えば、ＣＣ－９０００９またはその薬学的に許容可能な塩を分解することができる。いくつかの実施形態において、ＣＥＬＭＯＤは、注射によって、例えば静脈内に、および／または単位用量（unit dose）当たり少なくとも約０．６ｍｇ（例えば、約０．６～１ｍｇ、約０．６～２ｍｇ、約０．６～３ｍｇ、約０．６～４ｍｇ、約０．６～５ｍｇ、約１～２ｍｇ、約１～３ｍｇ、約１～４ｍｇ、約１～５ｍｇ、約２～３ｍｇ、約２～４ｍｇ、約２～５ｍｇ、約３～４ｍｇ、約３～５ｍｇまたは約４～５ｍｇ）が投与され得る。

【0160】

いくつかの例において、ＣＥＬＭＯＤは、メジグドミド（ＣＣ－９２４８０）またはその薬学的に許容可能な塩であり得、例えば、経口投与され得る。いくつかの実施形態において、ＣＥＬＭＯＤは、組合せ物中に約１～５ｍｇ、例えば、約１～１．６ｍｇ、約１．６～２ｍｇ、約１．６～３ｍｇ、約１．６～４ｍｇ、約１．６～５ｍｇ、約１～２ｍｇ、約１～３ｍｇ、約１～４ｍｇ、約１～５ｍｇ、約２～３ｍｇ、約２～４ｍｇ、約２～５ｍｇ、約３～４ｍｇ、約３～５ｍｇもしくは約４～５ｍｇで存在し得、および／または、１日１回投与され得る。いくつかの実施形態において、ＣＥＬＭＯＤは、組合せ物中に少なくとも約０．１ｍｇ～０．２ｍｇ、少なくとも約０．３ｍｇ、少なくとも約０．４ｍｇ、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約０．６ｍｇ、少なくとも約０．７ｍｇ、少なくとも約０．８ｍｇ、少なくとも約０．９ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．１ｍｇ、少なくとも約１．２ｍｇ、少なくとも約１．３ｍｇ、少なくとも約１．４ｍｇ、少なくとも約１．５ｍｇまたは少なくとも約１．６ｍｇで存在し得る。いくつかの実施形態において、ＣＥＬＭＯＤの化学名は、ベンゾニトリル，４－［４－［［４－［［［２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジニル］－２，３－ジヒドロ－１－オキソ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ］メチル］フェニル］メチル］－１－ピペラジニル］－３－フルオロであり得る。いくつかの実施形態において、ＣＥＬＭＯＤの構造式は、以下の構造式：

【化2】

であり得る。

【0161】

いくつかの例において、ＣＥＬＭＯＤは、イベルドミド（ＣＣ－２２０）またはその薬学的に許容可能な塩、例えば、塩酸イベルドミドであり得る。いくつかの実施形態において、ＣＥＬＭＯＤは、経口的におよび／または少なくとも約０．６ｍｇもしくは約１ｍｇ／日で投与され得る。いくつかの実施形態において、ＣＥＬＭＯＤは、組合せ物中に少なくとも約０．１ｍｇ、少なくとも約０．２ｍｇ、少なくとも約０．３ｍｇ、少なくとも約０．４ｍｇ、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約０．６ｍｇ、少なくとも約０．７ｍｇ、少なくとも約０．８ｍｇ、少なくとも約０．９ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．１ｍｇ、少なくとも約１．２ｍｇまたは少なくとも約１．３ｍｇで存在し得る。いくつかの実施形態において、ＣＥＬＭＯＤは、約０．３～１ｍｇ、約０．３～２ｍｇ、約１～２ｍｇ、約１～３ｍｇ、約１～４ｍｇ、約１～５ｍｇ、約１～１０ｍｇ、約２～３ｍｇ、約２～４ｍｇ、約２～５ｍｇ、約２～６ｍｇ、約２～７ｍｇ、約２～８ｍｇ、約２～９ｍｇ、約２～１０ｍｇ、約３～４ｍｇ、約３～５ｍｇ、約３～６ｍｇ、約３～７ｍｇ、約３～８ｍｇ、約３～９ｍｇ、約３～１０ｍｇ、約４～５ｍｇ、約６～７ｍｇ、約８～９ｍｇ、約９～１０ｍｇ、約６～８ｍｇ、約６～９ｍｇまたは約６～１０ｍｇの単位用量であり得る。いくつかの実施形態において、ＣＥＬＭＯＤの化学名は、Ｓ）－３－［４－（｛４－［（モルホリン－４－イル）メチル］フェニル｝メトキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンであり得るか、または２，６－ピペリジンジオン，３－［１，３－ジヒドロ－４－［［４－（４－モルホリニルメチル）フェニル］メトキシ］－１－オキソ－２Ｈ－イソインドール－２－イル］－，（３Ｓ）－であり得る。いくつかの実施形態において、ＣＥＬＭＯＤの構造式は、以下の構造式：

【化3】

であり得る。

【0162】

いくつかの例において、ＣＥＬＭＯＤは、アバドミド（ＣＣ－１２２）またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、塩酸アバドミド）であり得る。いくつかの実施形態において、ＣＥＬＭＯＤの化学名は、３－（５－アミノ－２－メチル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオンであり得るか、または２，６－ピペリジンジオン，３－（５－アミノ－２－メチル－４－オキソ－３（４Ｈ）－キナゾリニル）－であり得る。いくつかの実施形態において、ＣＥＬＭＯＤの構造式は、以下の構造式：

【化4】

であり得る。いくつかの実施形態において、ＣＥＬＭＯＤは、少なくとも約２ｍｇまたは少なくとも約３ｍｇの用量で経口投与され得る。いくつかの実施形態において、ＣＥＬＭＯＤは、少なくとも約０．５～１ｍｇ、少なくとも約１～２ｍｇ、少なくとも約１～３ｍｇ、少なくとも約１～４ｍｇ、少なくとも約１～５ｍｇ、少なくとも約１～１０ｍｇ、少なくとも約２～３ｍｇ、少なくとも約２～４ｍｇ、少なくとも約２～５ｍｇ、少なくとも約２～６ｍｇ、少なくとも約２～７ｍｇ、少なくとも約２～８ｍｇ、少なくとも約２～９ｍｇ、少なくとも約２～１０ｍｇ、少なくとも約３～４ｍｇ、少なくとも約３～５ｍｇ、少なくとも約３～６ｍｇ、少なくとも約３～７ｍｇ、少なくとも約３～８ｍｇ、少なくとも約３～９ｍｇ、少なくとも約３～１０ｍｇ、少なくとも約４～５ｍｇ、少なくとも約６～７ｍｇ、少なくとも約８～９ｍｇ、少なくとも約９～１０ｍｇ、少なくとも約６～８ｍｇ、少なくとも約６～９ｍｇまたは少なくとも約６～１０ｍｇの単位用量であり得る。

【0163】

投与量（Dosage）
いくつかの場合において、本明細書では、がんの処置に使用するための、配列番号１によるＣＤＲＨ１；配列番号２によるＣＤＲＨ２；配列番号３によるＣＤＲＨ３；配列番号４によるＣＤＲＬ１；配列番号５によるＣＤＲＬ２；および配列番号６によるＣＤＲＬ３を含む抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質と、ＣＥＬＭＯＤとの治療有効用量を含む組合せ物が提供される。

【0164】

いくつかの場合において、本明細書では、がんの処置に使用するための、配列番号７による重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号８による軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質と、ＣＥＬＭＯＤとの治療有効用量を含む組合せ物が提供される。

【0165】

いくつかの場合において、本明細書では、がんを処置するに使用するための、配列番号９による重鎖（Ｈ）および配列番号１０による軽鎖（Ｌ）を含む抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質と、ＣＥＬＭＯＤとの治療有効用量を含む組合せ物が提供される。

【0166】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号１１、１５または１９の重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号１２、１６または２０の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号１３、１７、２２または２４の重鎖領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号１４、１８、２３または２５の軽鎖領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号１１の重鎖可変領域および配列番号１２の軽鎖可変領域、配列番号１５の重鎖可変領域および配列番号１６の軽鎖可変領域、または配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号２０の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号１３の重鎖領域および配列番号１４の軽鎖領域、配列番号１７の重鎖領域および配列番号１８の軽鎖領域、配列番号２２の重鎖領域および配列番号２３の軽鎖領域、または配列番号２４の重鎖領域および配列番号２５の軽鎖領域を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質は、配列番号２１を含むｓｃＦＶ－ｆｃである。

【0167】

いくつかの場合において、本明細書に開示される組合せ物は、医薬調製物中にある場合、単位用量形態（unit dose form）で存在することができる。いくつかの実施形態において、投与レジメン（dosage regimen）は、医療専門家および／または臨床的因子によって決定される。医学分野では周知のように、任意の１人の患者に対する投与量は、患者の大きさ、体表面積、年齢、投与される組合せ、性別、投与の時間および経路、全身健康状態、ならびに同時に投与されるその他の薬物を含む多くの因子に依存する。例示的な用量は、処置される個体の大きさおよび健康、ならびに処置される状態に従って変化し得る。

【0168】

本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の好適な用量は、患者の体重に応じて計算され得、例えば、好適な用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、または例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇであり得る。

【0169】

いくつかの場合において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約４．６ｍｇ／ｋｇであり得る。さらに別の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、約もしくは少なくとも０．０３ｍｇ／ｋｇ、約もしくは少なくとも０．０６ｍｇ／ｋｇ、約もしくは少なくとも０．１２ｍｇ／ｋｇ、約もしくは少なくとも０．２４ｍｇ／ｋｇ、約もしくは少なくとも０．４８ｍｇ／ｋｇ、約もしくは少なくとも０．９６ｍｇ／ｋｇ、約もしくは少なくとも１．４ｍｇ／ｋｇ、約もしくは少なくとも１．９２ｍｇ／ｋｇ、約もしくは少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ、約もしくは少なくとも３．４ｍｇ／ｋｇまたは約もしくは少なくとも４．６ｍｇ／ｋｇであり得る。さらに別の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効用量は、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは３．４ｍｇ／ｋｇであり得る。

【0170】

いくつかの場合において、対象は、少なくとも１回、以前にがん処置を受けたことがある。いくつかの場合において、組合せ物の治療有効用量は、１日～６０日毎に少なくとも約１回、対象に投与され得る。いくつかの場合において、組成物の治療有効用量は、３、４、６または８週毎（例えば、２１日毎）に少なくとも約１回、対象に投与され得る。いくつかの場合において、組成物の治療有効用量は、８日毎に少なくとも約１回、対象に投与され得る。

【0171】

投与経路
いくつかの場合において、（ｉ）ＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有する、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質またはＡＤＣ、および（ｉｉ）１種または２種以上のＣＥＬＭＯＤは、哺乳動物に同時に（例えば、単一組成物中で）投与され得る。いくつかの場合において、（ｉ）ＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有する、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質またはＡＤＣ、および（ｉｉ）１種または２種以上のＣＥＬＭＯＤは、対象に別々に投与され得る。別々に投与される場合、これは同時に行ってもよく、または任意の順序で（同じ投与経路によって、または異なる投与経路によって）逐次的に行ってもよい。そのような逐次投与は、時間的に近くてもよく、または時間的に離れていてもよい。組合せ物の治療剤またはその医薬組成物およびさらなる治療的に活性な薬剤の用量、および投与の相対的タイミングは、所望の組合せ療法の効果を達成するために選択される。

【0172】

いくつかの実施形態において、投与量は、単回もしくは複数回、例えば、毎日、毎週、隔週もしくは毎月、毎時、投与され得、または処置される疾患もしくは状態の再発、再燃もしくは進行時に投与される。いくつかの実施形態において、用量の投与は、約２～約２４時間の期間、例えば、約２～約１２時間、または約２～約６時間にわたる緩徐な連続点滴によって行われ得る。

【0173】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、非経口的、経皮的、管腔内、動脈内、髄腔内および／もしくは鼻腔内投与のための組合せ物、または組織への直接注射による組合せ物を含み得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、点滴または注射を介して患者に投与され得る。一実施形態において、静脈内投与のためのＢＣＭＡ結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、皮下投与のためのＢＣＭＡ結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、対象に、経動脈的に、皮下的に、皮内に、腫瘍内に、結節内に、髄内に、筋肉内に、静脈内（ｉ．ｖ．）注射により、静脈内（ｉ．ｖ．）点滴により、または腹腔内に投与され得る。いくつかの実施形態において、組合せ物は、皮内または皮下注射によって対象に投与され得る。

【0174】

一実施形態において、組合せ物の１種または２種以上の治療剤は、静脈内に投与され得る。別の実施形態において、組合せ物の１種または２種以上の治療剤は、腫瘍内に投与され得る。別の実施形態において、組合せ物の１種または２種以上の治療剤は、経口投与され得る。別の実施形態において、組合せ物の１種または２種以上の治療剤は、全身的に、例えば、静脈内投与され得、組合せ物の１種または２種以上のその他の治療剤は、腫瘍内に投与され得る。別の実施形態において、本明細書に開示される組合せ物のすべての治療剤は、全身的に、例えば、静脈内に投与され得る。別の実施形態において、本明細書に記載される組合せ物のすべての治療剤は、腫瘍内に投与され得る。実施形態の任意のものにおいて、例えば、本段落において、本明細書に開示される治療剤は、１種または２種以上の医薬組成物として投与され得る。

【0175】

医薬組成物
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、対象に投与される薬学的に許容可能な組成物の調製のためのそれ自体が公知の方法によって調製され得、ＢＣＭＡ結合性タンパク質＋ＣＥＬＭＯＤの有効量は、薬学的に許容可能な担体と混合物中で組合わされる。好適な担体は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。これに基づいて、組成物は、排他的ではないが、１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体または希釈剤と関連した、好適なｐＨを有するとともに生理液と等浸透圧を有する緩衝溶液中に含有される物質の溶液を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、酸性であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、塩基性であり得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、約１０、約１０．５、約１１、約１１．５、約１２、約１２．５、約１３、約１３．５または約１４のｐＨを有し得る。

【0176】

いくつかの実施形態において、好適な薬学的に許容可能な担体は、医薬組成物の生物学的活性の有効性を妨げない、本質的に化学的に不活性で無毒性の組成物を含み得る。好適な医薬担体の例としては、限定されるものではないが、水、生理食塩水、グリセロール溶液、Ｎ－（１（２，３－ジオレイルオキシ）プロピル）Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、ジオレシルホスホチジル－エタノールアミン（ＤＯＰＥ）およびリポソームが挙げられる。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、本明細書に開示されるＢＣＭＡ結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤの治療有効量を、好適な量の担体とともに、対象への直接投与のための形態を提供するように含有する。

【0177】

医薬組成物は、限定されないが、凍結乾燥粉末または水性もしくは非水性の無菌注射用溶液もしくは懸濁液を含み得、これらはさらに、組成物に、意図されたレシピエントの組織または血液との実質的な適合性を与える、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含有し得る。そのような組成物中に存在し得るその他の成分としては、例えば、水、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ）、アルコール、保存料、ポリオール、グリセリンおよび植物油が挙げられる。即時注射用溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒、錠剤、または濃縮溶液もしくは懸濁液から調製され得る。

【0178】

本明細書に開示される医薬組成物は、種々の形態に製剤化されてよく、多くの異なる手段によって投与され得る。医薬製剤は、従来から許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを必要に応じて含有する製剤中で、経口的、経直腸的または非経口的に投与され得る。本明細書で使用される場合、「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内の注射および点滴の手法を含む。投与は、動脈内、心臓内、脳室内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む注射または点滴、吸入、経皮的、経粘膜的、舌下、口腔内および局所（皮膚上、皮膚、浣腸、点眼薬、点耳薬、鼻腔内、膣内を含む）投与を含む。いくつかの例示的な実施形態において、投与経路は、注射、例えば、筋肉内、静脈内、皮下または腹腔内注射を介し得る。

【0179】

液体製剤としては、経口製剤、静脈内製剤、鼻腔内製剤、眼用製剤、耳用製剤、エアロゾルなどが挙げられる。ある特定の実施形態において、さまざまな製剤の組合せが投与され得る。ある特定の実施形態において、組成物は、延長放出プロファイルのために製剤化され得る。

【0180】

本明細書に開示される医薬組成物は、その他の治療薬または処置と組合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、対象に対する処置は、手術、放射線、化学療法、栄養レジメン、身体活動、免疫療法、医薬組成物、細胞移植、輸血（ｂｌｏｏｄ ｆｕｓｉｏｎ）、またはそれらの任意の組合せであり得る。いくつかの場合において、本明細書に開示される組合せ物は、がんを処置するために使用される１種または２種以上の追加の薬剤／治療法とともに、がんを有する哺乳動物に投与され得る。がんを処置するために使用される追加の薬剤／治療法の例としては、限定されないが、手術、放射線療法、化学療法、標的療法（例えば、モノクローナル抗体療法）、ホルモン療法、血管新生阻害剤、免疫抑制剤、チェックポイント阻害療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体療法、抗ＰＤ－Ｌ１抗体療法、および／または抗ＣＴＬＡ４抗体療法）、骨髄移植が挙げられる。

【0181】

いくつかの実施形態において、追加のがん治療剤は、カルフィルゾミブ、ダラツムマブ、イサツキシマブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であり得る。いくつかの実施形態において、追加のがん治療剤は、ＰＤ－１阻害剤である。いくつかの場合において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１およびＡＭＰ－２２４からなる群から選択される。いくつかの場合において、ＰＤ－１阻害剤はＪｅｍｐｅｒｌｉである。いくつかの実施形態において、追加のがん治療剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの場合において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブおよびＢＭＳ－９３６５５からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、追加のがん治療剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。いくつかの場合において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブまたはトレメリムマブである。いくつかの場合において、追加のがん治療剤は、ＴＩＭ－３阻害剤である。いくつかの場合において、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＧＢ４５３またはＴＳＲ－０２２である。いくつかの実施形態において、追加のがん治療剤は、ＬＡＧ－３阻害剤である。いくつかの場合において、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５、ＢＭＳ－９８６０１６およびＴＳＲ－０３３からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、追加のがん治療剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの場合において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＡＤ００１またはラパマイシンである。

【0182】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組合せ物／製剤は、安定であり得る。いくつかの実施形態において、「安定な」製剤は、その中の組合せ物が貯蔵時にその物理的および／もしくは化学的安定性ならびに／または生物学的活性を本質的に保持するものである。安定性は、選択された温度で、選択された時間にわたって測定され得る。いくつかの実施形態において、製剤は、周囲温度または４０℃で少なくとも１か月、および／または２～８℃で少なくとも１～２年間、安定であり得る。いくつかの実施形態において、製剤は、凍結（例えば、－７０℃に凍結）および解凍の後に安定であり得る。いくつかの実施形態において、タンパク質は、色および／もしくは透明度の目視検査によって観察されるように、またはＵＶ光散乱（可視的凝集物を測定する）もしくはサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって測定されるように、凝集、沈殿および／または変性の変化がほとんどまたは全くない場合に、製剤中で「その物理的安定性を保持する」。ＳＥＣは、必ずしも可視的凝集物の前駆体ではない可溶性凝集物を測定する。いくつかの実施形態において、所与の時間での化学的安定性が、タンパク質がその生物学的活性を保持すると考えられるようなものである場合に、タンパク質は製剤中で「その化学的安定性を保持する」。化学的に分解された種は、生物学的に活性および化学的に不安定であり得る。化学的安定性は、タンパク質の化学的に変更された形態を検出および定量することによって評価され得る。化学的変化は、例えば、ＳＥＣ、ＳＤＳ－ＰＡＧＥおよび／またはマトリックス支援レーザー脱離イオン化／飛行時間質量分析（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）を使用して評価され得るサイズ改変（例えば、クリッピング）を含み得る。その他の種類の化学的変化としては、例えば、イオン交換クロマトグラフィーによって評価され得る電荷変化（例えば、脱アミド化の結果として生じる）が挙げられる。

【0183】

いくつかの実施形態において、所与の時間でのＢＣＭＡ結合性タンパク質の生物学的活性が、例えば、抗原結合アッセイで決定されるように医薬製剤が調製された時点で示された生物学的活性の約１０％以内（アッセイの誤差の範囲内）である場合に、ＢＣＭＡ結合性タンパク質は、医薬製剤中で「その生物学的活性を保持する」。いくつかの実施形態において、所与の時間でのＣＥＬＭＯＤの生物学的活性が、例えば、抗原結合アッセイで決定されるように医薬製剤が調製された時点で示された生物学的活性の約１０％以内（アッセイの誤差の範囲内）である場合に、ＣＥＬＭＯＤは、医薬製剤中で「その生物学的活性を保持する」。

【0184】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される緩衝液は、その酸－塩基複合体成分の作用によるｐＨの変化に抵抗する緩衝溶液を指す。いくつかの実施形態において、緩衝液は、リン酸塩、クエン酸塩およびその他の有機酸であり得る。いくつかの実施形態において、緩衝液は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、ビシン、トリシン、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸、またはそれらの混合物からなる群から選択され得る。本明細書に開示される組成物は、アスコルビン酸および／またはメチオニンを含む酸化防止剤を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、保存料を含み得る。いくつかの実施形態において、保存料は、その中の細菌を含む微生物の作用を本質的に低減させるため、製剤中に含まれ得る化合物であって、それにより例えば、多用途製剤の生産を容易にすることができる。可能性のある保存料の例としては、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾール；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジン；単糖、二糖およびその他の炭水化物（グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む）；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成性対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；および／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。

【0185】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組合せ物は、化学療法剤、細胞傷害性薬剤、サイトカイン、増殖阻害剤、抗ホルモン剤、および／または心臓保護剤をさらに含み得る。そのような分子は、意図された目的のために有効な量で組合わされて存在し得る。

【0186】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組合せ物は、徐放性調製物として調製され得る。徐放性調製物の好適な例としては、組合せ物またはその部分を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態であり得る。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ－グルタミン酸とγエチル－Ｌ－グルタミン酸とのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドとからなる注射可能なミクロスフェア）、ならびにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。

【0187】

いくつかの実施形態において、本明細書には、１ｍｇ／ｍＬから５００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し得る、ＢＣＭＡ結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤを含む医薬組成物であって、２．０から１０．０のｐＨを有する医薬組成物が開示される。医薬組成物は、緩衝系、保存料、等張化剤、キレート剤、安定剤および界面活性剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、水性製剤、例えば、水を含む製剤であり得る。そのような製剤は、溶液または懸濁液であり得る。さらなる実施形態において、薬学的製剤は水溶液であり得る。いくつかの実施形態において、水性製剤は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む製剤であり得る。いくつかの実施形態において、水溶液は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む溶液と定義される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載される組合せ物を含む安定な液体水性医薬製剤であり得る。

【0188】

医薬組成物はまた、治療的に活性な組合せ物の安定性をさらに強化し得る追加の安定化剤を含み得る。安定化剤としては、限定されるものではないが、メチオニン、およびメチオニン酸化からポリペプチドを保護するＥＤＴＡ、ならびに凍結融解または機械的剪断に関連する凝集からポリペプチドを保護する非イオン性界面活性剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、界面活性剤をさらに含み得る。界面活性剤は、洗剤、エトキシル化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックポリマー（例えば、ポロキサマー、例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ６８、ポロキサマー１８８および４０７、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンおよびポリエチレン誘導体、例えば、アルキル化およびアルコキシル化誘導体（ツイーン、例えば、Ｔｗｅｅｎ－２０、Ｔｗｅｅｎ－４０、Ｔｗｅｅｎ－８０およびＢｒｉｊ－３５）、モノグリセリドもしくはそのエトキシル化誘導体、ジグリセリドもしくはそのポリオキシエチレン誘導体、アルコール、グリセロール、レクチンおよびリン脂質（例えば、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロールおよびスフィンゴミエリン）、リン脂質の誘導体（例えば、ジパルミトイルホスファチジン酸）およびリゾリン脂質（例えば、エタノールアミン、コリン、セリンもしくはトレオニンのパルミトイルリゾホスファチジル－Ｌ－セリンおよび１－アシル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸エステル）、ならびにリゾホスファチジルおよびホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル（アルキルエステル）、アルコキシ（アルキルエーテル）－誘導体、例えば、リゾホスファチジルコリンのラウロイルおよびミリストイル誘導体、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ならびにコリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、トレオニン、グリセロール、イノシトールである極性頭部基の改変、ならびに正に荷電したＤＯＤＡＣ、ＤＯＴＭＡ、ＤＣＰ、ＢＩＳＨＯＰ、リゾホスファチジルセリンおよびリゾホスファチジルトレオニン、グリセロリン脂質（例えば、セファリン）、グリセロ糖脂質（例えば、ガラクトピラノシド（galactopyransoide））、スフィンゴ糖脂質（例えば、セラミド、ガングリオシド）、ドデシルホスホコリン、鶏卵リゾレシチン、フシジン酸誘導体（例えば、タウロジヒドロフシド酸ナトリウムなど）、長鎖脂肪酸およびその塩Ｃ６～Ｃ１２（例えば、オレイン酸およびカプリル酸）、アシルカルニチンおよび誘導体、リジン、アルギニンもしくはヒスチジンのＮ^ａ－アシル化誘導体もしくはリジンもしくはアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニンもしくはヒスチジンと中性もしくは酸性アミノ酸との任意の組合せを含むジペプチドのＮ^ａ－アシル化誘導体、中性アミノ酸と２個の荷電アミノ酸との任意の組合せを含むトリペプチドのＮ^ａ－アシル化誘導体、ＤＳＳ（ドクサートナトリウム、ＣＡＳ登録番号［５７７－１１－７］）、ドクサートカルシウム（ＣＡＳ登録番号［１２８－４９－４］）、ドクサートカリウム（ＣＡＳ登録番号［７４９１－０９－０］）、ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウムもしくはラウリル硫酸ナトリウム）、カプリル酸ナトリウム、コール酸もしくはその誘導体、胆汁酸およびその塩ならびにグリシンもしくはタウリン複合体、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、Ｎ－ヘキサデシル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－アンモニオ－１－プロパンスルホネート、陰イオン（アルキル－アリール－スルホネート）一価界面活性剤、両性イオン性界面活性剤（例えば、Ｎ－アルキル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニオ－１－プロパンスルホネート、３－コラミド－１－プロピルジメチルアンモニオ－１－プロパンスルホネート、陽イオン性界面活性剤（四級アンモニウム塩基）（例えば、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム）、非イオン性界面活性剤（例えば、ドデシルβ－Ｄ－グルコピラノシド）、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加に由来する４官能性ブロックコポリマーであるポロキサミン類（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ）から選択されることができ、または界面活性剤は、イミダゾリン誘導体もしくはその混合物の群から選択されることができる。

【0189】

キット
医薬組成物を使用説明書とともに含むキット・オブ・パーツが、さらに提供される。利便性のために、キット・オブ・パーツは、所定量の試薬および使用説明書を含み得る。

【0190】

いくつかの実施形態において、本明細書には、本明細書に開示されるＢＣＭＡ結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤを含むキットが開示される。キットは、それぞれが本明細書に記載されるキット成分の単一の単位用量を含む、複数のシリンジ、アンプル、ホイルパケットまたはブリスターパックを含み得る。キットの容器は、気密性、防水性（例えば、水分の変化または蒸発に対して不透過性）、および／または遮光性であってもよい。キットは、成分の投与に好適なデバイス、例えば、シリンジ、吸入器、ピペット、鉗子、計量スプーン、スポイト（例えば、点眼器）、スワブ（例えば、綿棒または木製スワブ）、または任意のそのような送達装置を含み得る。いくつかの実施形態において、デバイスは、例えば、外科的挿入のために包装された医療用インプラントデバイスであってもよい。本明細書に開示されるキットは、方法が実施されるのを可能にする１種または２種以上の試薬または器具を含み得る。

【0191】

上記の成分に加えて、使用説明書がキット内に提供されてもよい。これらの説明書は、キット中に、種々の形態で、例えば、好適な媒体または基材上に印刷された情報（例えば、情報が印刷された１枚または２枚以上の紙）として、キットのパッケージに、添付文書などに存在し得る。いくつかの実施形態において、使用説明書は、情報が記録されたコンピュータ可読媒体（例えば、ジャンプ／サムドライブ、ＣＤなど）、またはインターネットを介してウェブサイトの情報にアクセスするために使用され得るウェブサイトのアドレスで提供されてもよい。

【0192】

デバイス
本開示の別の態様は、本明細書に記載されるＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質、ＣＥＬＭＯＤまたは組合せ物を含む、プレフィルドシリンジまたは自動注射装置を提供する。いくつかの実施形態において、容器、プレフィルドシリンジ、注射器または自動注射装置内に収容される組合せ物は、本明細書に開示されるＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質およびＣＥＬＭＯＤを含有し得る。

【実施例】

【0193】

実施例１：がんの処置
対象は、がんを有すると同定される。対象には、（ａ）抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質または抗ＢＣＭＡ ＡＤＣ、および（ｂ）ＣＥＬＭＯＤを含む組合せ物が投与される。

【0194】

実施例２：がんの処置
対象は、がんを有すると同定される。対象には、（ａ）抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質または抗ＢＣＭＡ ＡＤＣ、および（ｂ）同時投与される別個の組成物中のＣＥＬＭＯＤが投与される。例えば、がんを有する対象には、ＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有する１種または２種以上のＡＤＣを含む第１の組成物、および１種または２種以上のＣＥＬＭＯＤを含む第２の組成物が同時投与される。

【0195】

実施例３：がんの処置
対象は、がんを有すると同定される。対象には、（ａ）抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質または抗ＢＣＭＡ ＡＤＣ、および（ｂ）別個に投与される別個の組成物中のＣＥＬＭＯＤが投与される。例えば、がんを有する対象には、ＢＣＭＡポリペプチドに対する結合特異性を有する１種または２種以上のＡＤＣを含む第１の組成物、および１種または２種以上のＣＥＬＭＯＤを含む第２の組成物が別々に投与される。

【0196】

実施例４：がんの処置
対象は、がんを有すると同定される。対象には、１）ベランタマブマホドチン、および、２）メジグドミド（ＣＣ－９２４８０）、イベルドミド（ＣＣ－２２０）、アバドミド（ＣＣ－１２２）、ＣＣ－９０００９、ＣＣ－９９２８２、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む組合せ物が投与される。

【0197】

その他の実施形態
本発明をその詳細な説明とともに記載してきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示することを意図しており、限定するものではないことを理解されたい。その他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲内にある。

【0198】

実施形態：
１．ａ．抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質；および
ｂ．セレブロンＥ３リガーゼモジュレーター（ＣＥＬＭＯＤ）
を含む組合せ物。
２．抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、抗体を含む、実施形態１に記載の組合せ物。
３．抗体が、モノクローナル抗体である、実施形態２に記載の組合せ物。
４．モノクローナル抗体が、ＩｇＧ１である、実施形態３に記載の組合せ物。
５．抗体が、脱フコシル化されている、実施形態２～４のいずれか１つに記載の組合せ物。
６．抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、抗ＢＣＭＡ抗原結合性ヒトタンパク質、抗ＢＣＭＡ抗原結合性ヒト化タンパク質または抗ＢＣＭＡ抗原結合性キメラタンパク質である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の組合せ物。
７．抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２；および配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の組合せ物。
８．抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の組合せ物。
９．抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖（Ｈ）および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖（Ｌ）を含む、実施形態１～８のいずれか１つに記載の組合せ物。
１０．抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、免疫複合体である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の組合せ物。
１１．抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、細胞毒素にコンジュゲートされた抗体を含む免疫複合体である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の組合せ物。
１２．細胞毒素が、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦである、実施形態１１に記載の組合せ物。
１３．細胞毒素が、ＭＭＡＦである、実施形態１２に記載の組合せ物。
１４．抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質がベランタマブマホドチンである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の組合せ物。
１５．組合せ物が、少なくとも約０．９５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２．５ｍｇ／ｋｇまたは少なくとも約３．４ｍｇ／ｋｇのベランタマブマホドチンを含む、実施形態１４に記載の組合せ物。
１６．セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、１０００ダルトン未満の分子量を有する、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の組合せ物。
１７．セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、Ｉｋａｒｏｓタンパク質、Ａｉｏｌｏｓタンパク質またはそれらの組合せを分解する、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の組合せ物。
１８．セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、セレブロンに対して１μＭ未満のＩＣ_５０値を有する、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の組合せ物。
１９．セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、メジグドミド（ＣＣ－９２４８０）もしくはその薬学的に許容可能な塩、イベルドミド（ＣＣ－２２０）もしくはその薬学的に許容可能な塩、アバドミド（ＣＣ－１２２）もしくはその薬学的に許容可能な塩、ＣＣ－９０００９もしくはその薬学的に許容可能な塩、ＣＣ－９９２８２もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの任意の組合せを含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の組合せ物。
２０．セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、メジグドミドまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の組合せ物。
２１．組合せ物が、少なくとも約０．１ｍｇ、少なくとも約０．２ｍｇ、少なくとも約０．３ｍｇ、少なくとも約０．４ｍｇ、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約０．６ｍｇ、少なくとも約０．７ｍｇ、少なくとも約０．８ｍｇ、少なくとも約０．９ｍｇまたは少なくとも約１ｍｇのメジグドミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、実施形態２０に記載の組合せ物。
２２．セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、イベルドミドまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の組合せ物。
２３．組合せ物が、少なくとも約０．１ｍｇ、少なくとも約０．２ｍｇ、少なくとも約０．３ｍｇ、少なくとも約０．４ｍｇ、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約０．６ｍｇ、少なくとも約０．７ｍｇ、少なくとも約０．８ｍｇ、少なくとも約０．９ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．１ｍｇ、少なくとも約１．２ｍｇまたは少なくとも約１．３ｍｇのイベルドミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、実施形態２２に記載の組合せ物。
２４．セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、ＧＳＰＴ１を分解する、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の組合せ物。
２５．セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、ＣＣ－９０００９またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２４に記載の組合せ物。
２６．セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、アバドミドまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の組合せ物。
２７．セレブロンＥ３リガーゼモジュレーターが、ＣＣ－９９２８２またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の組合せ物。
２８．組合せ物が、薬学的に許容可能な担体をさらに含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の組合せ物。
２９．組合せ物が、アジュバントをさらに含む、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の組合せ物。
３０．組合せ物が、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質と免疫調節薬（ＩＭｉＤ）との組合せ物よりも抗がん活性においてより相乗的である、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の組合せ物。
３１．ＩＭｉＤが、ボルテゾミブ、ポマリドミド、レナリドミド、デキサメタゾン、サリドマイドまたはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む、実施形態３０に記載の組合せ物。
３２．それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の組合せ物の治療有効用量を対象に投与することを含む方法。
３３．がんが、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される、実施形態３２に記載の方法。
３４．がんが多発性骨髄腫である、実施形態３２または３３に記載の方法。
３５．がんが再発性および／または難治性の多発性骨髄腫である、実施形態３４に記載の方法。
３６．対象が、少なくとも１回、以前にがん処置を受けたことがある、実施形態３２～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．治療有効用量が、３、４、６または８週毎に少なくとも約１回、対象に投与される、実施形態３２～３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．組合せ物の治療有効用量を投与することが、抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質の治療有効量を単独で投与することに比べて、眼毒性を減少させる、実施形態３２～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質がベランタマブマホドチンである、実施形態３８に記載の方法。
４０．眼毒性が、角膜上皮の変化、ドライアイ、炎症、充血、目のかすみ、ドライアイ、羞明または視力の変化のうちの少なくとも１つである、実施形態３８または３９に記載の方法。
４１．眼毒性が、最良矯正視力、顕性屈折の記録と最良矯正視力を得るために使用された方法、現在の眼鏡処方（該当する場合）、眼圧測定、角膜のフルオレセイン染色と水晶体検査とを含む前眼部（細隙灯）検査、散瞳眼底検査または眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）のうちの少なくとも１つの方法によって測定される、実施形態３８～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．抗ＢＣＭＡ抗原結合性タンパク質が、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．９５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１．７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２．５ｍｇ／ｋｇまたは少なくとも約３．４ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される、実施形態３２～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．がんの処置のための医薬の製造に使用するための、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の組合せ物。
４４．がんの処置に使用するための、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の組合せ物。
４５．ａ．実施形態１～３１のいずれか１つに記載の組合せ物；および
ｂ．がんの処置に使用するための説明書
を含む、がんの処置に使用するためのキット。
４６．実施形態１～３１のいずれか１つに記載の組合せ物を含む、プレフィルドシリンジまたは自動注射装置。

【0199】

配列表
配列番号１：ＣＤＲＨ１
ＮＹＷＭＨ
配列番号２：ＣＤＲＨ２
ＡＴＹＲＧＨＳＤＴＹＹＮＱＫＦＫＧ
配列番号３：ＣＤＲＨ３
ＧＡＩＹＤＧＹＤＶＬＤＮ
配列番号４：ＣＤＲＬ１
ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ
配列番号５：ＣＤＲＬ２
ＹＴＳＮＬＨＳ
配列番号６：ＣＤＲＬ３
ＱＱＹＲＫＬＰＷＴ
配列番号７：重鎖可変領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＡＴＹＲＧＨＳＤＴＹＹＮＱＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＡＩＹＤＧＹＤＶＬＤＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号８：軽鎖可変領域
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＮＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＲＫＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲ
配列番号９：重鎖領域
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＡＴＹＲＧＨＳＤＴＹＹＮＱＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＡＩＹＤＧＹＤＶＬＤＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１０：軽鎖領域
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＮＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＲＫＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号１１：ＢＱ７６重鎖可変領域
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＶＡＰＹＦＡＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１２：ＢＱ７６軽鎖可変領域
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＮＰＰＬＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号１３：ＢＱ７６重鎖領域
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＶＡＰＹＦＡＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＸ、ここでＸは、Ｋであるか、または存在しない
配列番号１４：ＢＱ７６軽鎖領域
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＮＰＰＬＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号１５：ＢＵ７６重鎖可変領域
ＱＩＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＥＴＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＳＩＮＷＶＫＲＡＰＧＫＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＥＴＲＥＰＡＹＡＹＤＦＲＧＲＦＡＦＳＬＥＴＳＡＳＴＡＹＬＱＩＮＮＬＫＹＥＤＴＡＴＹＦＣＡＬＤＹＳＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
配列番号１６：ＢＵ７６軽鎖可変領域
ＤＩＶＬＴＱＳＰＰＳＬＡＭＳＬＧＫＲＡＴＩＳＣＲＡＳＥＳＶＴＩＬＧＳＨＬＩＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＴＬＬＩＱＬＡＳＮＶＱＴＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＲＴＤＦＴＬＴＩＤＰＶＥＥＤＤＶＡＶＹＹＣＬＱＳＲＴＩＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
配列番号１７：ＢＵ７６重鎖領域
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配列番号１８：ＢＵ７６軽鎖領域
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配列番号１９：ＥＥ１１重鎖可変領域
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配列番号２０：ＥＥ１１軽鎖可変領域
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配列番号２１：ＥＥ１１ ｓｃＦＶ－Ｆｃ
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配列番号２２：ＥＭ９０重鎖
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配列番号２３：ＥＭ９０軽鎖
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配列番号２４：ＦＰ３１重鎖領域
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＰＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＧＧＳＧＧＳＬＰＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＹＷＰＭＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＥＶＥＣＰＥＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＡＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＥＶＫＧＦＹＰＳＤＩＳＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号２５：ＦＰ３１軽鎖領域
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＭＹＤＡＳＩＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＱＳＷＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

【配列表】

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【国際調査報告】