特表 2024-537906 粘膜炎を処置するための組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-16

(54)【発明の名称】粘膜炎を処置するための組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/231 20060101AFI20241008BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 41/10 20200101ALI20241008BHJP

   A61K 33/243 20190101ALI20241008BHJP

【ＦＩ】

A61K31/231

A61K45/00

A61P1/02

A61P1/04

A61P29/00

A61P43/00 121

A61P31/00

A61P35/00

A61K41/10

A61K33/243

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024523414

(86)(22)【出願日】2022-10-18

(85)【翻訳文提出日】2024-06-14

(86)【国際出願番号】 IB2022060007

(87)【国際公開番号】W WO2023067501

(87)【国際公開日】2023-04-27

(31)【優先権主張番号】63/257,099

(32)【優先日】2021-10-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】516343099

【氏名又は名称】エンジーケム ライフサイエンシーズ コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】ＥＮＺＹＣＨＥＭ ＬＩＦＥＳＣＩＥＮＣＥＳ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】100189131

【弁理士】

【氏名又は名称】佐伯 拓郎

(74)【代理人】

【識別番号】100182486

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 正展

(74)【代理人】

【識別番号】100147289

【弁理士】

【氏名又は名称】佐伯 裕子

(72)【発明者】

【氏名】ソン， キ ヨン

(72)【発明者】

【氏名】ユン， ソン ヨン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA11

4C084AA19

4C084AA23

4C084MA02

4C084MA37

4C084MA52

4C084MA57

4C084NA05

4C084NA06

4C084NA14

4C084ZA672

4C084ZB112

4C084ZB262

4C084ZC752

4C086AA01

4C086AA02

4C086HA12

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA57

4C086NA05

4C086NA06

4C086NA14

4C086ZA67

4C086ZB11

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206DB07

4C206DB47

4C206HA31

4C206JB17

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA72

4C206MA77

4C206NA05

4C206NA06

4C206NA14

4C206ZA67

4C206ZB11

4C206ZB26

4C206ZC75

(57)【要約】

一態様では、粘膜炎を有するか、又は粘膜炎に罹患しやすいヒト対象を処置するための方法であって、有効量のＥＣ－１８をヒト対象に投与し、それにより粘膜炎を処置又は予防することを含む、方法が提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

粘膜炎を有するか、又は粘膜炎に罹患しやすいヒト対象を処置するための方法であり、
有効量のＥＣ－１８を前記ヒト対象に投与し、それにより前記粘膜炎を処置又は予防することを含む、方法。

【請求項2】

口腔粘膜炎を有するか、又は口腔粘膜炎に罹患しやすいヒト対象を処置するための方法であり、
有効量のＥＣ－１８を前記ヒト対象に投与し、それにより前記口腔粘膜炎を処置又は予防することを含む、方法。

【請求項3】

化学療法に関連する粘膜炎を有するか、又は粘膜炎に罹患しやすいヒト対象を処置するための方法であり、
有効量のＥＣ－１８を前記ヒト対象に投与し、それにより前記粘膜炎を処置又は予防することを含む、方法。

【請求項4】

化学療法に関連する口腔粘膜炎を有するか、又は口腔粘膜炎に罹患しやすいヒト対象を処置するための方法であり、
有効量のＥＣ－１８を前記ヒト対象に投与し、それにより前記口腔粘膜炎を処置又は予防することを含む、方法。

【請求項5】

放射線療法に関連する粘膜炎を有するか、又は粘膜炎に罹患しやすいヒト対象を処置するための方法であり、
有効量のＥＣ－１８を前記ヒト対象に投与し、それにより前記粘膜炎を処置又は予防することを含む、方法。

【請求項6】

放射線療法に関連する口腔粘膜炎を有するか、又は口腔粘膜炎に罹患しやすいヒト対象を処置するための方法であり、
有効量のＥＣ－１８を前記ヒト対象に投与し、それにより前記口腔粘膜炎を処置又は予防することを含む、方法。

【請求項7】

前記ヒト対象が、頭頸部癌と診断されている、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記ヒト患者が、癌の処置を受けている、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記ヒト対象が、シスプラチン療法を受けている、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記ヒト対象が、癌のための放射線療法を受けている、請求項８又は９に記載の方法。

【請求項11】

前記ヒト対象が、ＥＣ－１８を経口剤形として受ける、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記ヒト対象が、ＥＣ－１８を複数回の１日投与量として受ける、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記ヒト対象が、ＥＣ－１８を毎日、１週間又は２週間以上にわたり受ける、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記ヒト対象が、ＥＣ－１８を毎日、２週間以上にわたり受ける、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記ヒト対象が、１日当たり最大５００ｍｇのＥＣ－１８を受けた、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記ヒト対象が、１日当たり最大１０００ｍｇのＥＣ－１８を受けた、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記ヒト対象が、１日当たり最大１５００ｍｇのＥＣ－１８を受けた、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記ヒト対象が、１日当たり最大２０００ｍｇ又は４０００ｍｇのＥＣ－１８を受けた、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記ヒト対象が、頭頸部癌に罹患していると診断されている、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記ヒト対象が、粘膜炎の１つまたは複数の症状を患っていると診断されている、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記ヒト対象が、口腔潰瘍に罹患していると診断されている、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

ＥＣ－１８が、粘膜炎の処置のための１つ又は複数の異なる薬剤と同時投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

ＥＣ－１８が、パリフェルミン；ビタミンＥを伴うペントキシフィリン；グルコン酸クロルヘキシジン（経口すすぎ液を含む）；ヒアルロン酸ナトリウムを含むヒアルロン酸；スーパーオキシドジスムターゼ模倣物、例えば、スーパーオキシドジスムターゼ模倣物Ｍ４０４０３；デュスケチド又は他の先天性防御調節因子のうち１つ又は複数と同時投与される、請求項１１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

（ａ）ＥＣ－１８と、
（ｂ）ＥＣ－１８を使用してヒト対象の粘膜炎を処置するための説明書と、
を含む、キット。

【請求項25】

前記キットが、治療有効量のＥＣ－１８の化合物を含む、請求項２４に記載のキット。

【請求項26】

前記キットが、ＥＣ－１８とは異なる１つ又は複数の治療薬を更に含む、請求項２４又は２５に記載のキット。

【請求項27】

前記キットが、ＥＣ－１８とは異なる１つ又は複数の抗粘膜炎剤を更に含む、請求項２４～２６のいずれか一項に記載のキット。

【請求項28】

前記キットが、パリフェルミン；ビタミンＥを伴うペントキシフィリン；グルコン酸クロルヘキシジン（経口すすぎ液を含む）；ヒアルロン酸ナトリウムを含むヒアルロン酸；スーパーオキシドジスムターゼ模倣物、例えば、スーパーオキシドジスムターゼ模倣物Ｍ４０４０３；デュスケチド又は他の先天性防御調節因子のうちの１つ又は複数を更に含む、請求項２４～２７のいずれか一項に記載のキット。

【請求項29】

前記キットが、ヒト対象者における粘膜炎を処置するためのＥＣ－１８の使用のための書面による説明書を含む、請求項２４～２８のいずれか一項に記載のキット。

【請求項30】

前記説明書が、製品ラベルである、請求項２４～２９のいずれか一項に記載のキット。

【請求項31】

ＨＰＶに関連する頭頸部癌における粘膜炎のような頭頸部癌による粘膜炎を有するか又は罹患しやすいヒト対象を処置するための方法であり、
有効量のＥＣ－１８を前記ヒト対象に投与し、それにより前記粘膜炎を処置又は予防することを含む、方法。

【請求項32】

１）粘膜炎及び２）ＨＰＶ陽性を有するか、又はそれらに罹患しやすいヒト対象を処置する方法であり、
有効量のＥＣ－１８を前記ヒト対象に投与し、それにより前記粘膜炎を処置又は予防することを含む、方法。

【請求項33】

前記対象が、１）粘膜炎に罹患している、及び／又は２）ＨＰＶ感染症について陽性反応を示すこととして同定される、請求項３１又は３２に記載の方法。

【請求項34】

有効量のＥＣ－１８が、前記同定された対象に投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記ヒト対象が、ＥＣ－１８を経口剤形として受ける、請求項３１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記ヒト対象が、ＥＣ－１８を複数回の１日投与量として受ける、請求項３１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記ヒト対象が、ＥＣ－１８を毎日、１週間又は２週間以上にわたり受ける、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記ヒト対象が、ＥＣ－１８を毎日、２週間以上にわたり受ける、請求項３１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記ヒト対象が、１日当たり最大５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２，０００ｍｇ又は４０００ｍｇのＥＣ－１８を受けた、請求項３１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記対象が、口腔粘膜炎に罹患している、請求項３１～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記対象が、放射線療法に関連する口腔粘膜炎に罹患している、請求項３１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記ヒト対象が、頭頸部癌と診断されている、請求項３１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記ヒト対象が、癌の処置を受けている、請求項３１～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記ヒト対象が、シスプラチン療法を受けている、請求項４６に記載の方法。

【請求項45】

前記ヒト対象が、免疫療法を受けている、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記ヒト対象が、癌のための放射線療法を受けている、請求項３１～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

ＥＣ－１８が、粘膜炎の処置のための１つ又は複数の異なる薬剤と同時投与される、請求項３１～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

ＥＣ－１８が、パリフェルミン；ビタミンＥを伴うペントキシフィリン；グルコン酸クロルヘキシジン（経口すすぎ液を含む）；ヒアルロン酸ナトリウムを含むヒアルロン酸；スーパーオキシドジスムターゼ模倣物、例えば、スーパーオキシドジスムターゼ模倣物Ｍ４０４０３；デュスケチド又は他の先天性防御調節因子のうちの１つ又は複数と同時投与される、請求項３１～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記ヒト対象が、女性である、請求項１～２１又は３１～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記ヒト対象が男性である、請求項１～２１又は３１～４８のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１０月１８日に出願された米国仮出願第６３／２５７，０９９号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

一態様では、ヒト対象における粘膜炎の発症又は重症度を処置、予防又は低減するための方法、組成物及びキットが提供される。更なる態様では、ヒト対象における口腔粘膜炎の炎発症又は重症度を処置、予防又は低減するための方法、組成物及びキットが提供される。なお更なる態様では、ヒト対象における化学放射線誘発性口腔粘膜炎（ＣＲＩＯＭ）の発症又は重症度を処置、予防又は軽減するための方法、組成物及びキットが提供される。なお更なる態様では、放射線誘発性口腔粘膜炎（ＲＩＯＭ）の発症又は重症度を処置、予防又は低減するための方法、組成物及びキットが提供される。

【背景技術】

【0003】

口腔粘膜炎は、頭頸部癌を含む化学放射線療法を受けている患者における頻繁かつ重度の有害事象である。発症により処置がドロップアウトし、これにより患者の生存率を低下させ得る。

【0004】

口腔粘膜炎は、化学療法及び／又は放射線療法で処置された癌患者に観察される口腔粘膜の有痛性潰瘍性病変を特徴としている。Ｌａｌｌａ ｅｔ ａｌ．，ＭＡＳＣＣ／ＩＳＯＯ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ．２０１４；１２０：１４５３－１４６１．ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｎｃｒ．２８５９２；Ｋａｓｈｉｗａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｏｒａｌ ｈｅａｌｔｈ ｃａｒｅ ｒｅｄｕｃｅｓ ｏｒａｌ ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ ａｎｄ ｆｅｂｒｉｌｅ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｓｕｐｐｏｒｔ．Ｃａｒｅ Ｃａｎｃｅｒ．２０１２；２０：３６７－３７３．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００５２０－０１１－１１１６－ｘ．

【0005】

国立癌研究所（ＮＣＩ）は、有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）（ＣＴＣＡＥ）を発表した。粘膜炎についての別個の主観的及び客観的尺度：グレード１－粘膜の紅斑；グレード２－斑状潰瘍又は偽膜；グレード３－コンフルエントな潰瘍又は偽膜；軽度の外傷を伴う出血、グレード４－組織壊死；著しい自然出血；生命を脅かす結果、グレード５－死亡を含む。

【0006】

化学放射線誘発性口腔粘膜炎（ＣＲＩＯＭ）及び放射線誘発性口腔粘膜炎（ＲＩＯＭ）に対処する努力がなされてきた。例えば、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｓｔａｔｕｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｆｏｒ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｒａｌ Ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｃａｎｃｅｒ．Ｆｒｏｎｔ．Ｏｎｃｏｌ．１１：６４２５７５．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｏｎｃ．２０２１．６４２５７５を参照されたい。現在の臨床アプローチは、満足のいくものではないことが多い。

【0007】

粘膜炎の発症又は重症度を処置、予防又は低減するための新しい治療法が望まれる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｌａｌｌａ ｅｔ ａｌ．，ＭＡＳＣＣ／ＩＳＯＯ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ．２０１４；１２０：１４５３－１４６１．ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｎｃｒ．２８５９２

【非特許文献2】Ｋａｓｈｉｗａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｏｒａｌ ｈｅａｌｔｈ ｃａｒｅ ｒｅｄｕｃｅｓ ｏｒａｌ ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ ａｎｄ ｆｅｂｒｉｌｅ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｓｕｐｐｏｒｔ．Ｃａｒｅ Ｃａｎｃｅｒ．２０１２；２０：３６７－３７３．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００５２０－０１１－１１１６－ｘ

【非特許文献3】Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｓｔａｔｕｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｆｏｒ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｒａｌ Ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｃａｎｃｅｒ．Ｆｒｏｎｔ．Ｏｎｃｏｌ．１１：６４２５７５．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｏｎｃ．２０２１．６４２５７５

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者らは今般、化合物ＥＣ－１８が、口腔粘膜炎に罹患しているか又は口腔粘膜炎に罹患しやすいヒト対象の処置に有効であることを見出した。

【0010】

特に、本発明者らは、ＥＣ－１８が、頭頸部癌の処置のための化学放射線療法の経過中に発症する口腔粘膜炎に罹患しているか又は口腔粘膜炎に罹患しやすいヒト対象の処置に有効であることを見出した。

【0011】

本適応症に対するＥＣ－１８処置は、用量依存的な様式で有効であることが示されている。

【0012】

一実施形態では、粘膜炎は、口腔粘膜炎、胃腸管粘膜炎、又は消化管粘膜炎であり得る。別の実施形態では、粘膜炎は、癌、化学療法、放射線療法、又は化学療法と放射線療法の組み合わせに関連し得る。

【0013】

一態様では、広範囲の口腔潰瘍の症状を含み得る、重度の口腔粘膜炎（ＳＯＭ）を含む重度の粘膜炎を処置する方法が提供される。

【0014】

ＥＣ－１８は、以下の式１の構造によって表され得る。

【化1】

【0015】

式１の化合物は、本開示では「ＰＬＡＧ」又は「ＥＣ－１８」と呼ばれることもある。

【0016】

上述のとおり、ＥＣ－１８は、癌、化学療法、放射線療法、化学療法及び放射線療法の組み合わせに関連し得る口腔粘膜炎などの粘膜炎に罹患しているか又は粘膜炎に罹患しやすいヒト対象を処置するために使用され得る。また、ＥＣ－１８は、頭頸部癌において粘膜炎を有するか粘膜炎に罹患しやすいヒト対象における粘膜炎（例えば、口腔粘膜炎）に罹患しているか粘膜炎に罹患しやすいヒト対象を処置するために使用し得る。また、ＥＣ－１８は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）又はその感染に関連する頭頸部癌における粘膜炎を有するか又はそれに罹患しやすいヒト対象における粘膜炎（例えば、口腔粘膜炎）に罹患しているか又はそれに罹患しやすいヒト対象を処置するために使用し得る。

【0017】

ある好ましい態様では、ヒト患者は、１日当たりＥＣ－１８の複数回用量を受け得る。

【0018】

ある好ましい態様では、ヒト患者は、カプセル剤又は錠剤などの経口形態でＥＣ－１８を受け得る。

【0019】

ある好ましい態様では、ヒト患者は、ＥＣ－１８を、１日当たり最大５００ｍｇ、又は最大６００、７００、８００、９００若しくは１０００ｍｇのＥＣ－１８、又は１日当たり最大１１００、１２００、１３００、１４００、１５００ｍｇのＥＣ－１８、又は１日当たり最大１６００、１７００、１８０、１９９若しくは２０００ｍｇのＥＣ－１８、又は１日当たり最大２１００、２２００、２３００、２４００、２５００ｍｇのＥＣ－１８、又は１日当たり最大２５００、３００、３５００若しくは４，０００ｍｇ若しくはそれ以上などの高用量のＥＣ－１８を、１日投与量で受け得る。

【0020】

ヒト対象は、化学的又は放射線癌療法を受けることによる処置を受けているか、又はその処置に感受性があるかを決定され得る。そのような対象は、例えば、口腔潰瘍を示し得る。

【0021】

特定の態様では、本明細書に開示されるような処置のためにヒト対象が同定及び選択され、次いでＥＣ－１８が同定及び選択された対象に投与される。特に、ヒト患者は、口腔粘膜炎に罹患している又は罹患しやすいと同定され得、同定された患者は処置のために選択され、有効量のＥＣ－１８が同定され選択された患者に投与される。ヒト患者はまた、口腔粘膜炎に罹患しているか又は口腔粘膜炎に罹患しやすく並びにＨＰＶ陽性であると同定され得、同定された患者は処置のために選択され、有効量のＥＣ－１８が同定され選択された患者に投与される。

【0022】

ある態様では、ＥＣ－１８は、ＥＣ－１８とは異なる１つ又は複数の治療薬と組み合わせて、又はそれと協調して対象に投与され得る。例えば、ＥＣ－１８は、パリフェルミン；ビタミンＥを伴うペントキシフィリン；グルコン酸クロルヘキシジン（経口すすぎ液を含む）；ヒアルロン酸ナトリウムを含むヒアルロン酸；スーパーオキシドジスムターゼ模倣物、例えば、スーパーオキシドジスムターゼ模倣物Ｍ４０４０３；及び／若しくはデュスケチド又は他の先天性防御調節因子（ｉｎｎａｔｅ ｄｅｆｅｎｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）と組み合わせて投与され得る。

【0023】

更なる態様では、ＥＣ－１８を含む医薬組成物が提供される。組成物は、適切には、１つ又は複数の薬学的に許容され得る担体を含み得る。好ましい実施形態では、組成物は、本明細書に開示されるような粘膜炎の処置のために製剤化又は他の方法で適合され得る。好ましい態様では、組成物は、錠剤又はカプセル剤などの経口投与に適合させることができる。

【0024】

なお更なる態様では、本明細書に開示されるような粘膜炎を処置又は予防するために使用するためのキットが提供される。本発明のキットは、適切には、１）治療有効量のＥＣ－１８；及び２）粘膜炎を処置又は予防するためのＥＣ－１８の使用説明書を含み得る。説明書は、適切には、製品ラベルを含む、書面形式であってもよい。

【0025】

処置のためのヒト対象は、男性又は女性であり得る。ある態様では、ヒトは、成人（少なくとも１６、１８又は２１歳）である。ある態様では、ヒトは、小児患者（１８、１６、１４、１２、１０、８又は６歳未満）である。

【0026】

一実施形態では、化学療法及び／又は放射線療法に関連する口腔粘膜炎を処置又は予防する方法は、有効量のＥＣ－１８を含む組成物のヒト対象への投与を含み得る。別の実施形態では、化学療法及び／又は放射線療法に関連し得るような消化管粘膜炎を処置又は予防する方法は、有効量のＥＣ－１８を含むことのヒト対象への投与を含み得る。別の実施形態では、化学療法及び／又は放射線療法に関連する胃腸管粘膜炎を処置又は予防する方法は、有効量のＥＣ－１８を含む組成物のヒト対象への投与を含み得る。

【0027】

一実施形態では、癌に関連する粘膜炎を処置又は予防する方法は、有効量のＥＣ－１８を含む組成物のヒト対象への投与を含み得る。別の実施形態では、癌に関連する口腔粘膜炎を処置又は予防する方法は、有効量のＥＣ－１８を含む組成物のヒト対象への投与を含み得る。別の実施形態では、癌に関連する消化管粘膜炎を処置又は予防する方法は、有効量のＥＣ－１８を含む組成物のヒト対象への投与を含み得る。別の実施形態では、癌に関連する胃腸管粘膜炎を処置又は予防する方法は、有効量のＥＣ－１８を含む組成物のヒト対象への投与を含み得る。

【0028】

一実施形態では、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に関連する粘膜炎を処置又は予防する方法は、有効量のＥＣ－１８を含む組成物のヒト対象への投与を含み得る。別の実施形態では、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に関連する口腔粘膜炎を処置又は予防する方法は、有効量のＥＣ－１８を含む組成物のヒト対象への投与を含み得る。別の実施形態では、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に関連する消化管粘膜炎を処置又は予防する方法は、有効量のＥＣ－１８を含む組成物のヒト対象への投与を含み得る。別の実施形態では、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に関連する胃腸管粘膜炎を処置又は予防する方法は、有効量のＥＣ－１８を含む組成物のヒト対象への投与を含み得る。

【0029】

対象は、粘膜炎（例えば、口腔粘膜炎又は口腔口内炎）を有し得るか、又は粘膜炎（例えば、化学療法及び／又は放射線療法を受けているか、又はこれから受ける患者）を発症するリスクがあり得る。更なる例として、必要としている対象は、ＡＶ（萎縮性膣炎）又は膣粘膜炎を有するか、又は膣粘膜炎又はＡＶを発症するリスクがある対象（例えば、ＡＶの臨床症状を発症するリスクがある女性に先行し得る症状、例えば、膣乾燥を呈する女性）であり得る。

【0030】

一実施形態では、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に関連する粘膜炎を処置又は予防する方法は、有効量のＥＣ－１８を含む組成物のヒト対象への投与を含み得る。

【0031】

一態様では、対象は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染を有し得る。１つの態様では、対象は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）について陽性反応、例えば、子宮頸部検査によるＨＰＶ検査で陽性反応を示し得る。本発明者らは、驚くべきことに、本明細書中に開示されるような粘膜炎について処置されているヒト対象であって、ＨＰＶ陽性でもあるヒト対象が、ＥＣ－１８処置から特に好ましい治療的利益を示すことを見出した。

【0032】

更なる態様では、ＥＣ－１８の使用が提供され、それには、本明細書に開示されるような状態、特に頭頸部癌を処置するための化学放射線療法の経過中に生じる口腔粘膜炎に罹患しているか又は罹患しやすいヒト対象を処置することが含まれる。更なる態様では、ＥＣ－１８の使用は、本明細書に開示されるような状態、特に頭頸部癌を処置するための化学放射線療法の経過中に生じる口腔粘膜炎に罹患しているか又は罹患しやすいヒト対象を治療することを含む医薬品を調製するために提供される。

【0033】

本発明の他の態様を以下に開示する。

【0034】

特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を伴うこの特許又は特許出願公開の写しは、請求及び必要な料金の支払いに応じて特許庁によって提供される。

【図面の簡単な説明】

【0035】

【図1】図１は、各患者集団の定義とともにステージ１及び２の両方の患者フローチャートを示す。ＥＣ－１８の有効性分析をプラセボとの比較で忠実に観察及び分析するために、ＳＴＦＵ（短期追跡調査）期間（７週間の実薬投与（ａｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）期間後約４～６週間）までのＰＰ（ｐｅｒ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）を分析した。その内容で扱われる有効性の結果は、プラセボ（ステージ１ ｎ＝２、ステージ２ ｎ＝１８：合計：２０）及びＥＣ－１８群（ステージ１ ｎ＝５、ステージ２ ｎ＝１７：合計：２２）に基づく。

【図2】図２Ａ～２Ｂは、主要評価項目での重度の口腔粘膜炎（ＳＯＭ）の持続期間を示す。ＰＰ集団（支持的有効性分析に使用された集団）では、ベースラインからＳＴＦＵ期間までのＳＯＭ持続期間の中央値は、ＥＣ－１８ ２０００ｍｇ群でプラセボと比較して短かった（０．０日間対１３．５日間）。

【図3】図３Ａ～３Ｂは、副次的有効性評価項目におけるＳＯＭの発症率を示す。ＰＰ集団では、ベースラインから実薬投与期間及びＳＴＦＵまでのＳＯＭの発症率は、ＥＣ－１８ ２０００ｍｇ群ではプラセボ群と比較して報告が少なかった（１０［４５．５％］対１４［７０．０％］

【図4】図４は、処置の７週間にわたる各週間隔での累積ＳＯＭ発症率を示す。ＰＰ集団では、ベースラインから実薬投与期間までのＳＯＭの発症率は、ＥＣ－１８ ２，０００ｍｇ群ではプラセボ群と比較して報告が少なかった［（３６．４％）対（６５．０％）対象］。

【図5】図５Ａ～５Ｂは、副次的評価項目におけるＳＯＭの徴候までの時間を示す。

【図6】図６（図６Ａ及び図６Ｂを含む）は、副次的評価項目におけるオピオイド使用の時間を示す。

【図7】図７は、シスプラチンレジメン及びＨＰＶ状態に基づく共変量解析を示す。

【図8】図８は、ＥＣ－１８群及びプラセボ群のＴＧＦβレベルの比較を合計で示す。

【図9】図９Ａ～９Ｂは、ＳＯＭあり（図９Ａ）及びＳＯＭなし（図９Ｂ）のＥＣ－１８群及びプラセボ群のＴＧＦβの比較を示す。

【図10】図１０Ａ～１０Ｂは、ＨＰＶ＋あり（図１０Ａ）及びＨＰＶなしのＥＣ－１８群及びプラセボ群のＴＧＦβレベルの比較を示す（図１０Ｂ）。

【図11】図１１Ａ～１１Ｂは、週１回のシスプラチン（図１１Ａ）及び３週毎に1回のシスプラチン（図１１Ｂ）で処置したＥＣ－１８群及びプラセボ群のＴＧＦβレベルの比較を示す。

【図12】図１２は、ＥＣ－１８群及びプラセボ群のＩＬ－１βレベルの比較を合計で示す。

【図13】図１３Ａ～１３Ｂは、ＳＯＭあり（図１３Ａ）及びＳＯＭなし（図１３Ｂ）のＥＣ－１８群及びプラセボ群のＩＬ－１βの比較を示す。

【図14】図１４Ａ～１４Ｂは、ＨＰＶ＋（図１４Ａ）及びＨＰＶ－（図１４Ｂ）を伴うＥＣ－１８群と及びプラセボ群のＩＬ－１βレベルの比較を示す。

【図15】図１５Ａ～１５Ｂは、週１回のシスプラチン（図１５Ａ）及び３週毎に1回（ｔｒｉ－ｗｅｅｋｌｙ）のシスプラチン（図１５Ｂ）を用いたＥＣ－１８群及びプラセボ群のＩＬ－１βレベルの比較を示す。

【発明を実施するための形態】

【0036】

本発明者らは現在、ヒト臨床試験において、ＥＣ－１８が、癌の処置のために化学療法及び／又は放射線療法を受けたことがある患者において、粘膜炎を処置し、重症度を低下させ、そうでなければ改善するのに非常に有効であることを実証している。

【0037】

一態様では、本方法による処置を受けているヒト対象は、頭頸部癌に関連し得るような固形腫瘍を含む１つ又は複数の種類の癌に罹患している可能性がある。ヒト対象は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、イホスファミド、メスナ、シスプラチン、ゲムシタビン及び／又はタモキシフェン、又は１種類若しくは複数の他の化学療法剤などによる癌の化学療法を受けていてもよい。

【0038】

併用療法
上述のように、ＥＣ－１８は、例えば粘膜炎に罹患している若しくは粘膜炎に罹患しやすい、又は粘膜炎の症状を患っているヒトを含む対象を処置するために、組み合わせて投与され得る。組み合わせて投与され得る１つ又は複数の異なる治療薬としては、例えば、パリフェルミン；ビタミンＥを伴うペントキシフィリン；グルコン酸クロルヘキシジン（経口すすぎ液を含む）；ヒアルロン酸ナトリウムを含むヒアルロン酸；スーパーオキシドジスムターゼ模倣物、例えば、スーパーオキシドジスムターゼ模倣物Ｍ４０４０３；デュスケチド又は他の先天性防御調節因子が挙げられる。

【0039】

本明細書で使用される場合、対象への治療の投与の文脈における「組み合わせて（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という用語は、治療上の利益のための２つ以上の治療の使用を指す。投与の文脈における「組み合わせて」という用語はまた、少なくとも１つの追加の治療と共に使用される場合の対象への治療の予防的使用を指すことができる。用語「組み合わせて」の使用は、治療（例えば、第１及び第２の治療）が対象に投与される順序を制限しない。治療は、本明細書に開示されるような処置を必要とする対象への第２の治療の投与の前に（例えば、１分、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前に）、それと同時に、又はそれに続いて（例えば、１分後、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、又は１２週間後に）投与することができる。治療は、治療が一緒に作用することができるように、一連の時間間隔内で対象に投与される。特定の実施形態では、治療は、他の方法で投与された場合よりも高い利益を提供するように、一連の時間間隔内で対象に投与される。任意の更なる治療は、他の更なる治療と任意の順序で投与することができる。

【0040】

ＥＣ－１８及び１つ又は複数の異なる治療薬の投与は、他の成分と組み合わせて、粘膜炎の症状の発症を含む粘膜炎の症状の改善、低減又は安定化に有効な治療薬の濃度をもたらす適切な手段によるものであり得る。

【0041】

ＥＣ－１８及び１つ又は複数の異なる治療薬は、同時に又は連続的に投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の異なる治療薬が、粘膜炎を処置するための使用について報告されている。

【0042】

上述のように、１）ＥＣ－１８及び２）１つ又は複数の異なる治療薬は、別個の医薬組成物として、又は単一の医薬組成物に混合して、「同時投与」、すなわち、対象に協調して一緒に投与され得る。「同時投与される」ことによって、１つ又は複数の追加の異なる治療薬はまた、ＥＣ－１８と同時に投与され得るか、又は異なる時間及び異なる頻度を含むＥＣ－１８と連続的又は別個に投与され得る（例えば、各薬剤は、少なくとも５、１０、３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、４２０又は５００分離れて投与される）。１つ又は複数の異なる治療薬は、経口、静脈内、皮下、筋肉内、経鼻など、薬剤の任意の適切な経路によって投与することができる。治療薬はまた、任意の従来の経路によって投与され得る。少なくとも特定の実施形態では、１つ以上の異なる治療薬は、経口投与され得る。

【0043】

いくつかの実施形態では、ＥＣ－１８及び／又は１つ又は複数の異なる治療薬は、毎日、例えば、２４時間ごとに、又は１日当たり連続的若しくは数回、例えば、１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、４時間ごと、５時間ごと、６時間ごと、７時間ごと、８時間ごと、９時間ごと、１０時間ごと、１１時間ごと、又は１２時間ごとに投与され得る。

【0044】

異なる治療薬の例示的な１日有効用量は、０．１μｇ／ｋｇ～１００μｇ／ｋｇ体重、例えば０．１、０．３、０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は９９μｇ／ｋｇ体重を含む。

【0045】

あるいは、異なる治療薬は、１週間に約１回、例えば、７日ごとに約１回投与される。又は、異なる治療薬は、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、又は１週間に７回投与される。異なる治療薬の例示的な有効な毎週の用量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、０．００１、０．００３、０．００５、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、又は４ｍｇ／ｋｇ体重を含む。例えば、異なる治療薬の有効な毎週の用量は、０．１μｇ／ｋｇ体重～４００μｇ／ｋｇ体重である。

【0046】

組成物及び処置
ＥＣ－１８を含む医薬組成物は、従来の薬学的に許容され得る担体、賦形剤又は希釈剤を含み得る。ＥＣ－１８の量は、特に限定されることなく広く変動させることができ、具体的には、組成物の全量に対して０．０００１～１００重量％、好ましくは０．００１～９０重量％であり、例えば、ＥＣ－１８を７０～８０重量％含有してもよい。

【0047】

ＥＣ－１８の適切な投与量は、適切に変動し得る。好ましくは、ヒト対象において粘膜炎を緩和するか、又は粘膜炎の発症の可能性を低下させる投与量が提供される。ＥＣ－１８の処置を必要とするヒト患者のための例示的な１日投与量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重、又は０．０１ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、ヒト対象の最大で又は約０．００１、０．００３、０．００５、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０若しくは１００ｍｇ／ｋｇ体重を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＥＣ－１８の有効な毎週の用量は、それを必要とするヒト患者の０．１μｇ／ｋｇ体重～４００μｇ／ｋｇ体重であり得る。好ましい態様では、２５０～１０００ｍｇ、例えば５００ｍｇのＥＣ－１８を含有する錠剤又はカプセル剤（例えば、軟ゼラチンカプセル剤）などの経口製剤が利用される。最適な投与量はまた、特定の患者又は同定された患者群（例えば、他の１つ以上の他の既存の状態、例えば、高血圧の病歴を有する患者；癌患者；ＨＰＶ又はその感染症の患者）について経験的に決定することができる。

【0048】

本発明の医薬組成物は、治療効果を有する他の有効成分を更に含んでいてもよい。医薬組成物は、経口又は非経口投与のための固体、液体、ゲル又は懸濁形態、例えば、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、カプセル剤、例えば、硬質又は軟質ゼラチンカプセル剤、エマルジョン、懸濁液、シロップ、乳剤、滅菌水溶液、非水溶液、凍結乾燥製剤などに製剤化され得る。組成物の製剤化において、従来の賦形剤又は希釈剤、例えば、充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤及び界面活性剤を使用することができる。経口投与用の固形製剤としては、錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げられ、１つ以上の有効成分と、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどの少なくとも１種の賦形剤とを混合することにより調製することができる。賦形剤以外にも、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の潤滑剤を用いることもできる。経口投与のための液体製剤は、エマルジョン、懸濁液、シロップなどを含み、水及び流動パラフィンなどの従来の希釈剤を含んでもよく、又は湿潤剤、発汗剤、香味剤及び保存剤などの様々な賦形剤を含んでもよい。非経口投与のための製剤としては、滅菌水溶液、非水溶液、凍結乾燥製剤、坐剤等が挙げられ、このような溶液の溶媒としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等のシリンジ注射のためのエステルが挙げられる。坐剤の基剤としては、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）、Ｍａｃｒｏｇｏｌ、Ｔｗｅｅｎ６１、カカオバター、ラウリン及びグリセロゼラチンが挙げられ得る。

【0049】

ＥＣ－１８は、薬学的有効量で投与され得る。「薬学的有効量」という用語は、医学的処置において所望の結果を達成するのに十分な量を指すために使用される。「薬学的有効量」は、対象のカテゴリー、年齢、性別、重症度及び疾患の種類、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与時間、投与経路、排出率などに従って決定することができる。本発明の組成物は、単独で、又は他の治療薬と共に、順次又は同時に投与され得る。本発明の組成物は、１回又は複数回投与され得る。本発明の組成物の好ましい量は、患者の状態及び体重、疾患の重症度、薬物の製剤型、投与経路及び処置の期間に応じて変更し得る。１日当たりの適切な投与の総量は、医師によって決定することができ、一般に約０．００１～約５，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０５～１，０００ｍｇ／ｋｇであり、１日２回であるか、又は分割した用量で１日に複数回投与することができる。

【0050】

「投与」という用語は、本発明の医薬組成物を、任意の適切な方法によって必要とする患者に導入することを意味する。投与の経路は、標的組織に到達できる限り、経口であってもよいし、非経口であってもよく、例えば、経口投与、腹腔内投与、経皮投与（局所適用など）、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、鼻腔内投与、直腸投与、鼻腔内投与、腹腔内投与などを用いることができるが、これらに限定されるものではない。経口投与が好ましい。

【0051】

上述のように、本治療法では、ＥＣ－１８は、癌、化学療法、放射線療法、化学療法及び放射線療法の組み合わせに関連し得る口腔粘膜炎などの粘膜炎に罹患しているか又は粘膜炎に罹患しやすいヒト対象に投与される。特定の治療では、ＥＣ－１８は、頭頸部癌を有する口腔粘膜炎に罹患しているか又は罹患しやすいヒト対象に投与される。

【0052】

また、ＥＣ－１８は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）又はその感染に関連する頭頸部癌における粘膜炎を有するか又はそれに罹患しやすいヒト対象における粘膜炎（例えば、口腔粘膜炎）に罹患しているか又はそれに罹患しやすいヒト対象を処置するために使用し得る。

【0053】

上述のように、処置を受けているヒト対象は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染を有し得る。１つの態様では、対象は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に陽性反応を示し得、例えば、子宮頸部検査によるＨＰＶ検査で陽性反応を示し得る。ＨＰＶ陽性ヒト対象の有効なＥＣ－１８処置を実証する以下の実施例に記載される結果を参照のこと。

【0054】

ヒト対象は、化学的又は放射線癌療法を受けることによる処置を受けているか又はその処置に感受性をあるかどうかを判定され得る。そのような対象は、例えば、口腔潰瘍を示し得る。

【0055】

上述のように、ヒト対象は、本明細書中に開示されるような処置のために同定及び選択されてよく、その後同定及び選択された対象に、ＥＣ－１８が投与される。例えば、ヒト患者は、口腔粘膜炎に罹患している又は罹患しやすいとして同定され得、同定された患者は処置のために選択され、有効量のＥＣ－１８が同定され選択された患者に投与される。ヒト患者はまた、口腔粘膜炎に罹患しているか又は口腔粘膜炎に罹患しやすくかつＨＰＶ陽性であると同定され得、同定された患者が処置のために選択され、有効量のＥＣ－１８は同定され選択された患者に投与される。

【0056】

対象は、粘膜炎（例えば、口腔粘膜炎又は口腔口内炎）を有し得るか、又は粘膜炎を発症するリスク（例えば、化学療法及び／又は放射線療法を受けているか、又はこれから受ける患者）を有し得る。

【0057】

一実施形態では、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に関連する粘膜炎を処置又は予防する方法は、有効量のＥＣ－１８を含む組成物のヒト対象への投与を含み得る。

【0058】

なお更なる態様では、本明細書に開示されるような粘膜炎を処置又は予防するために使用するためのキットが提供される。本発明のキットは、適切には、１）治療有効量のＥＣ－１８；及び、２）粘膜炎を処置又は予防するためのＥＣ－１８の使用説明書を含み得る。説明書は、適切には、製品ラベルを含む、書面形式であってもよい。

【実施例】

【0059】

以下の実施例は、例示である。

【0060】

実施例１：患者群及び臨床試験
以下の特徴のヒト患者を登録した：
・１８歳以上
・口腔、中咽頭、下咽頭又は鼻咽頭の扁平上皮癌の診断
・６０Ｇｙ～７２Ｇｙの蓄積線量まで２．０Ｇｙ～２．２Ｇｙの１日分割照射（ｄａｉｌｙ ｆｒａｃｔｉｏｎ）でＩＭＲＴを受けることを計画
・リスクのある少なくとも２つの粘膜炎部位（頬側粘膜、口底、腹側及び外側舌、軟口蓋）を含む放射線場。両部位は５５Ｇｙの最小蓄積線量を受ける。
・シスプラチンによる併用単剤化学療法を受けることを計画

【0061】

ＥＣ－１８を処置群の様々な患者に最大２０００ｍｇ／日投与した。推奨される治療は、１日当たり２０００ｍｇのＥＣ－１８の総１日投与量とするために、５００ｍｇのＥＣ－１８カプセル剤を１日を通して４回投与すること（例えば、朝食及び夕食後３０分以内に５００ｍｇのＥＣ－１８の２カプセル剤を投与）であった。処置プロトコルは、７週間継続し、放射線療法及びシスプラチン療法は同時に継続した。

【0062】

ＥＣ－１８処置群は、粘膜炎症状の軽減を含む、対照群を上回る明確な治療上の利益を示した。

【0063】

試験のために、頭頸部癌処置を経験した２５の大規模施設及び病院を選択した。
ステージ１：ステージ２に使用可能な安全性及びＭＴＤを評価する
ｉＤＳＭＢ：データ安全性監視委員会が２週間ごとに安全性データを審査し、ＭＴＤ ２０００ｍｇを使用してステージ２について承認
ステージ２：安全性及び有効性を評価する
ＯＭが消散するまで、７週間の実薬投与（Ａｃｔｉｖｅ）及びＳＴＦＵの４～６週間
２．０～２．２Ｇｙの１日分割照射（週に５日で７週間）、及び１週間（４０ｍｇ／ｍ２）又は３週間ごと（１００ｍｇ／ｍ２）のシスプラチン
最小蓄積放射線量５５Ｇｙ

【0064】

有効性については、重度の口腔粘膜炎（ＳＯＭ）の持続期間、実薬投与中のＳＯＭの発症率を測定した。

【0065】

図１（フロー図）は、試験開始時の患者プール及び有効性解析対象集団に至った要因を示す。

【0066】

ステージ１では、本発明者らは、有効性分析のためにステージ１のプラセボ及び２０００ｍｇの患者をステージ２に含めた：
プラセボ群：ステージ１ ｎ＝２、ステージ２ ｎ＝１８：合計：２０
ＥＣ－１８ ２０００ｍｇ群：ステージ１ ｎ＝５、ステージ２ ｎ＝１７：合計：２２

【0067】

図２Ａ～２Ｂは、有効性の結果をまとめたものである。ＳＯＭが発症してから治癒するまでの期間と発症率の中央値を測定した場合；非常に効果的な結果が見られる。プラセボ群では、ＳＯＭを発症しなかったＥＣ－１８群と比較して、ほぼ１４日間のＳＯＭ持続期間の中央値が算出された。

【0068】

このプラセボ群のＳＯＭの期間が１４日間であることは、本発明者らが正しい集団を分析している他の薬剤で報告したものに少し似ている。

【0069】

同様に、プラセボ集団に対するＳＯＭの発症率について、多くの雑誌及び論文では、ＳＯＭが６５％～７０％のどこかで発症することが既に報告されている。ＳＯＭのプラセボの発症率と比較して、ＥＣ－１８群のＳＯＭの発症率は４５％であり、これはプラセボ集団と比較した場合に３５％を超える減少である。

【0070】

図３Ａ～３Ｂのグラフは、各週間隔でのＳＯＭ発症率を示す。ＳＯＭは、３週目まで始まらず、７週目（その後、蓄積放射線量は７０Ｇｙである）及び最後の放射線処置の１週間後である８週目にピークに達する。図３Ａ～３Ｂから分かるように、ＥＣ－１８群のＳＯＭ発症率はプラセボ群（ＰＰ集団又はＰＰ）よりも低い。図４に示すように、１回の放射線照射後に口腔粘膜炎（ＯＭ）が発症することはまれであり、ＳＯＭは蓄積線量の増加（３週又は４週目以降）につれて見られ、一部は７週間を超えて延びる。図４では、ＥＣ－１８処置群を各期間（４、５、６及び７週目のそれぞれ）の右側に示し、プラセボを各期間について左側に又は３週目では単独で示す。

【0071】

図５Ａ～５Ｂはまた、副次的評価項目におけるＳＯＭの兆候までの時間を示す。ＰＰ集団では、ＥＣ－１８、２，０００ｍｇ群ではプラセボ群と比較してＳＯＭの兆候が８日遅延した（５１日間対４３日間）。

【0072】

図６（図６Ａ及び図６Ｂを含む。）は、副次的評価項目におけるオピオイド使用の時間を示す。ＰＰ集団では、ＥＣ－１８ ２０００ｍｇ群（ｎ＝８）対プラセボ群（ｎ＝６）の間で、オピオイド鎮痛薬の最初の使用までの時間が評価可能な対象（研究開始の直前又はベースラインでオピオイド鎮痛薬を服用していなかった対象及びデータが利用可能な対象）について遅延した。ＥＣ－１８ ２，０００ｍｇ群ではプラセボ群と比較して平均値の６．３日間が遅延した（ＥＣ－１８群で３２．３日間対プラセボで２６日間）。ＥＣ－１８ ２，０００ｍｇ群ではプラセボ群と比較して中央値の１１．５日間が遅延した（ＥＣ－１８群で３７日間対プラセボで２５．５日間）。図６Ｂでは、各期間（６．３日間又は１１．５日間）において、プラセボを左側に示し（６．３日間で２６及び１１．５日間で２５．５）、ＥＣ－１８ ２０００ｍｇを右側に示す（６．３日間で３２．３及び１１．５日間で３７）。

【0073】

図７は、シスプラチンレジメン及びＨＰＶ状態に基づく共分散解析を示す。対象におけるＳＯＭの発症率について観察された結果は、ＥＣ－１８ ２０００ｍｇ群において、週１回のシスプラチン（３７．５％対７０．０％）及び３週毎に1回のシスプラチン（６６．７％及び７０．０％）のそれぞれに関し、プラセボ群と比較して少なかった。ＨＰＶ＋を有する対象におけるＳＯＭの発症率について観察された結果は、ＥＣ－１８ ２０００ｍｇ群ではプラセボ群と比較して少なかった（３５．３％対６６．７％）。一方、ＥＣ－１８ ２０００ｍｇ群のＨＰＶ－である対象では、プラセボ群と比較して差は観察されなかった（７５％対７１．４％）。

【0074】

安全性の結果（例えば、重篤な有害事象（ＳＡＥ））は、試験群全体でＳＡＥの顕著な差が観察されなかったことを示す。更に、全ての報告されたＳＡＥは、化学放射線治療に起因し、ＥＣ－１８に起因しなかった。ステージ１は、合計２４名の患者からの合計１７のＳＡＥを有し、ステージ２は、合計８１名の患者からの合計３１のＳＡＥを有していた。０２０－０１８患者は、治験薬と関連しないと試験者によって判断された。化学的治療の通常の症状である悪心及び嘔吐のために多くのＳＡＥが発症した。

【0075】

実施例２：ＣＲＩＯＭフェーズ２での患者血漿試料由来のサイトカインプロファイル
アッセイ情報：Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイ
（下記の表１）に記載の患者の血液から採取した血漿試料を解凍し、１０，０００ｒｐｍ、４℃で２分間遠心分離し、上清を分析に用いた。上清を連続希釈し、５０ｕｌの試料を９６ウェルプレートの各ウェルに分注した。表２に示す５０ｕｌの希釈微小粒子カクテル（Ｒ＆Ｄシステム）を、試料を含む各ウェルに添加し、８００ｒｐｍのシェーカー上、室温で２時間インキュベートした。試料混合物を除去し、１００ｕｌの洗浄緩衝液で３回洗浄した。次いで、５０μＬの希釈Ｂｉｏｔｉｎ－Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を各ウェルに入れ、８００ｒｐｍのシェーカー上で室温で１時間インキュベートし、引き続いて洗浄緩衝液で３回洗浄した。５０μＬの希釈Ｂｉｏｔｉｎ－Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を各ウェルに添加し、８００ｒｐｍのシェーカーでＲＴで３０分間インキュベートした。洗浄緩衝液で３回洗浄した後、１００ｕｌの洗浄緩衝液を各ウェルに添加し、Ｌｕｍｉｎｅｘ分析装置（Ｌｕｍｉｎｅｘ）を使用して９０分以内に試料の蛍光強度を得た。

【0076】

標準、対照及び試料を、二重試験によって得られた結果の平均値を用いて定量的に分析した。

【0077】

各試料の平均蛍光強度（ＭＦＩ）の絶対値を、それを標準曲線と比較することによって得た。標準未満として導出された値は、アッセイキットの検出範囲外の微量値であるので、０としてマークした。

【0078】

「ＭａｓｔｅｒＰｌｅｘ ＱＴ ２０１０（ＭｉｒａｉＢｉｏ、日立、カリフォルニア州、米国）」のベストフィット法により標準曲線を求め、各算出方法（最高値＝１．０）の中で最もＲ２乗値が大きい標準濃度毎の応答測定値（ＭＦＩ）を算出した。この標準曲線に基づいて試料の濃度値を算出した。

【表1】

【表2】

【0079】

ＥＣ－１８群とプラセボ群との全ＴＧＦβレベルの比較。
ＥＣ－１８処置群におけるＴＧＦ－β濃度は、化学放射線療法処置の７週目においてプラセボ群よりも有意に高かった。図８に示されるように、ＥＣ－１８処置群におけるＴＧＦ－β濃度は、化学放射線療法処置の７週目においてプラセボ群よりも有意に高かった。図８では、左側のグラフにおいて、ＥＣ－１８処置群（実薬）が各期間において右側に示され、プラセボが各期間の左側に示されている。

【0080】

ＳＯＭを伴う又は伴わないＥＣ－１８群とプラセボ群とのＴＧＦβの比較
ＥＣ－１８処置群におけるＴＧＦ－β濃度は、ＳＯＭの発症率にかかわらずプラセボ群と比較して高かった。図９Ａ～９Ｂに示されるように、ＥＣ－１８処置群におけるＴＧＦ－β濃度は、ＳＯＭの発症率にかかわらずプラセボ群と比較して高かった。図９Ａ及び９Ｂでは、左側のグラフにおいて、ＥＣ－１８処置群（実薬）が各期間の右側に示され、プラセボが各期間の左側に示されている。

【0081】

ＨＰＶ＋／ＨＰＶ－を伴うＥＣ－１８群とプラセボ群のＴＧＦβレベルの比較
ＨＰＶ陽性集団において、ＥＣ－１８群でのＴＧＦ－β濃度はプラセボと比較して有意に高かった。ＨＰＶ陰性患者は、ＴＧＦβの差の統計学的有意性を結論付けるには小さすぎたが、ＥＣ－１８群のＴＧＦβレベルはプラセボと同様であった。図１０Ａ～１０Ｂに示されるように、ＨＰＶ陽性の集団において、ＥＣ－１８群でのＴＧＦ－β濃度はプラセボと比較して有意に高かった。図１０Ａ及び１０Ｂでは、左側のグラフにおいて、ＥＣ－１８処置群（実薬）が各期間において右側に示され、プラセボが各期間の左側に示されている。

【0082】

週１回のシスプラチン又は３週毎に1回のシスプラチンで処置したＥＣ－１８群とプラセボ群とのＴＧＦβレベルの比較
シスプラチンで週１回処置した亜集団では、ＥＣ－１８群でのＴＧＦ－β濃度はプラセボと比較して有意に高かった。しかしながら、ＴＧＦβ濃度は、３週毎に1回シスプラチンで処置したＥＣ－１８群とプラセボ群とでは有意な差はなかった。図１１Ａ～１１Ｂに示すように、週に１回シスプラチンで処置した亜集団では、ＥＣ－１８群でのＴＧＦ－β濃度はプラセボと比較して有意に高かったが、３週毎に1回のシスプラチンを用いたＥＣ－１８群ではそうではなかった。図１１Ａ及び１１Ｂでは、左側のグラフにおいて、ＥＣ－１８処置群（実薬）が各期間において右側に示され、プラセボが各期間の左側に示されている。

【0083】

ＥＣ－１８群とプラセボ群の全ＩＬ－１βレベルの比較
ＥＣ－１８処置群におけるＩＬ－１β濃度は、７週間の処置期間を通してプラセボ群よりも有意に低かった。ＩＬ－１βの濃度は、処置の４週目及び７週目で検出限界未満であっても減少した。図１２に示すように、ＥＣ－１８処置群におけるＩＬ－１β濃度は、７週間の処置期間を通してプラセボ群よりも有意に低かった。図１２では、左側のグラフにおいて、ＥＣ－１８処置群（実薬）を各期間の右側に示し、プラセボを各期間の左側に示す。

【0084】

ＳＯＭを伴う又は伴わないＥＣ－１８群とプラセボ群とのＩＬ－１βの比較
ＥＣ－１８処置群におけるＩＬ－１β濃度は、ＳＯＭの発症率にかかわらずプラセボ群と比較して有意に低かった。図１３Ａ～１３Ｂに示すように、ＥＣ－１８処置群におけるＩＬ－１β濃度は、ＳＯＭの発症率にかかわらずプラセボ群と比較して有意に低かった。図１３Ａ及び１３Ｂでは、左側のグラフにおいて、ＥＣ－１８処置群（実薬）が各期間の右側に示され、プラセボが各期間の左側に示されている。

【0085】

ＨＰＶ＋／ＨＰＶ－を伴うＥＣ－１８群とプラセボ群とのＩＬ－１βレベルの比較
ＥＣ－１８処置群におけるＩＬ－１β濃度は、ＨＰＶ感染状態にかかわらずプラセボ群と比較して有意に低かった。図１４Ａ～１４Ｂに示すように、ＥＣ－１８処置群におけるＩＬ－１β濃度は、ＨＰＶ感染状態にかかわらずプラセボ群と比較して有意に低かった。図１４Ａ及び１４Ｂでは、左側のグラフにおいて、ＥＣ－１８処置群（実薬）が各期間の右側に示され、プラセボが各期間の左側に示されている。

【0086】

４．週１回のシスプラチン又は３週毎に1回のシスプラチンで処置したＥＣ－１８群とプラセボ群とのＩＬ－１βレベルの比較
ＥＣ－１８処置群におけるＩＬ－１β濃度は、週１回又は３週毎に1回のシスプラチン処置にかかわらず、プラセボ群より有意に低かった。図１５Ａ～１５Ｂに示されるように、ＥＣ－１８処置群におけるＩＬ－１β濃度は、週1回又は３週毎に1回のシスプラチン処置にかかわらず、プラセボ群よりも有意に低かった。図１５Ａ及び１５Ｂでは、左側のグラフにおいて、ＥＣ－１８処置群（実薬）を各期間の右側に示し、プラセボを各期間の左側に示す。

【0087】

本明細書で言及される全ての文書は、参照により本明細書に組み込まれる。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図10A】

【図10B】

【図11A】

【図11B】

【図12】

【図13A】

【図13B】

【図14A】

【図14B】

【図15A】

【図15B】

【国際調査報告】