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特表2024-537928新規三誘導体化合物およびその用途

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-16

(54)【発明の名称】新規三誘導体化合物およびその用途

(51)【国際特許分類】

C07D 401/04 20060101AFI20241008BHJP

C07D 217/16 20060101ALI20241008BHJP

C07D 405/04 20060101ALI20241008BHJP

C07D 409/04 20060101ALI20241008BHJP

C07D 471/04 20060101ALI20241008BHJP

C07D 239/74 20060101ALI20241008BHJP

C07D 217/02 20060101ALI20241008BHJP

A61K 31/472 20060101ALI20241008BHJP

A61K 31/4725 20060101ALI20241008BHJP

A61K 31/4985 20060101ALI20241008BHJP

A61K 31/517 20060101ALI20241008BHJP

A61K 31/4375 20060101ALI20241008BHJP

A61K 31/437 20060101ALI20241008BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20241008BHJP

A61P 37/02 20060101ALI20241008BHJP

A23L 33/10 20160101ALI20241008BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04

C07D217/16 CSP

C07D405/04

C07D409/04

C07D471/04 116

C07D239/74

C07D471/04 113

C07D471/04 106A

C07D471/04 108K

C07D471/04 103Z

C07D217/02

C07D471/04 101

A61K31/472

A61K31/4725

A61K31/4985

A61K31/517

A61K31/4375

A61K31/437

A61P29/00

A61P37/02

A23L33/10

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024548338

(86)(22)【出願日】2022-10-24

(85)【翻訳文提出日】2024-04-22

(86)【国際出願番号】 KR2022016290

(87)【国際公開番号】W WO2023075339

(87)【国際公開日】2023-05-04

(31)【優先権主張番号】10-2021-0144666

(32)【優先日】2021-10-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(31)【優先権主張番号】10-2022-0136853

(32)【優先日】2022-10-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．Ｗｉｔｅｐｓｏｌ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】524155507

【氏名又は名称】ヒューケムバイオ株式会社

【氏名又は名称原語表記】ＨＵＣＨＥＭＢＩＯＣＯ．，ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】８０７ｈｏ，５７０－６Ｄｏｎｇｔａｎｇｉｈｅｕｎｇ－ｒｏＨｗａｓｅｏｎｇ－ｓｉＧｙｅｏｎｇｇｉ－ｄｏ１８４６９ＫＲ

(74)【代理人】

【識別番号】110001807

【氏名又は名称】弁理士法人磯野国際特許商標事務所

(72)【発明者】

【氏名】李相學

(72)【発明者】

【氏名】尹美子

(72)【発明者】

【氏名】金美善

(72)【発明者】

【氏名】李到炯

(72)【発明者】

【氏名】姜承喜

【テーマコード（参考）】

4B018

4C086

【Ｆターム（参考）】

4B018LB01

4B018LB02

4B018LB03

4B018LB06

4B018LB07

4B018LB08

4B018MD07

4B018MD18

4B018ME14

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC30

4C086BC46

4C086CB05

4C086CB09

4C086GA02

4C086GA04

4C086GA07

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA15

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA45

4C086ZA66

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA96

4C086ZA97

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZB33

4C086ZC35

(57)【要約】

本発明は、新規な三環式誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびその用途に関し、優れたＳＴＡＴ３阻害活性を有するもので、現在第３相臨床進行中である公知の化合物よりも優れた抑制効果を示すことに確認されて、ＳＴＡＴ３関連疾患の治療剤として用いられることができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表される三環式誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

【化1】

前記化学式１において、
Ａ_１～Ａ_８は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨまたはＮであり、
Ｌ_１およびＬ_２は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨ_２、ＣＯ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ_２およびＣＨＲ_２のいずれか一つであり、
ｌおよびｎは、それぞれ同一または異なってもよく、０または１であり、ｍは、１または２であり、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシのいずれか一つであり、
Ｒ_１は、

【化2】

のいずれか一つであり、
Ｅ_１～Ｅ_８は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ_２は、Ｈ、ヒドロキシ基、エーテル基、ハロゲン、カルボニル基、ニトロ基、ナフチル基、シアノ基、アミノ基、アミジノ基、ヒドラジン、ヒドラゾン、カルボキシル基、スルホン基、リン酸基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、および（Ｃ７～Ｃ１０）アリールアルキルからなる群で選択される。

【請求項2】

前記化学式１は、下記化学式１－１である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

【化3】

前記化学式１－１において、
Ａ’_１～Ａ’_８は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨまたはＮであり、
Ｌ_１およびＬ_２は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨ_２、ＣＯ、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＳＯのいずれか一つであり、
ｎは、０または１であり、ｍは、１または２であり、
Ｘは、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ_１は、

【化4】

のいずれか一つであり、Ｅ_１～Ｅ_８は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨまたはＮである。

【請求項3】

前記化学式１－１において、Ａ’_１、Ａ’_２、Ａ’_４～Ａ’_８は、ＣＨであり、Ａ’_３は、ＣＨまたはＮであり、Ｌ_１およびＬ_２は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＯ、ＮＨ、ＯおよびＳのいずれか一つであり、Ｘは、Ｈまたはハロゲンである、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

前記化合物は、３－（イソキノリン－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（３－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－ブロモ－７－（イソキノリン－４－イル）フェナントレン－９，１０－ジオン（２－ｂｒｏｍｏ－７－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｅ－９，１０－ｄｉｏｎｅ）、２－（イソキノリン－４－イル）－９Ｈ－キサンテン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｘａｎｔｈｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（イソキノリン－４－イル）－９Ｈ－チオキサンテン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｔｈｉｏｘａｎｔｈｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｐｙｒｉｄｏ［３，４－ｂ］ｐｙｒａｚｉｎ－８－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（キナゾリン－4－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（１，６－ナフチリジン－８－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－８－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（１，６－ナフチリジン－５－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－５－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｍｉｄａｚｏ［１，２－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、４－（ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン－３－イル）イソキノリン（４－（ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－３－ｙｌ）ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）、４－（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン－３－イル）イソキノリン（４－（ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）、７－（イソキノリン－４－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（７－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－５Ｈ－ｐｙｒｉｄｏ［４，３－ｂ］ｉｎｄｏｌｅ）、２－（イソキノリン－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（イソキノリン－４－イル）－９Ｈ－カルバゾール（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｃａｒｂａｚｏｌｅ）、７－（イソキノリン－４－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール（７－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－２，３，４，９－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃａｒｂａｚｏｌｅ）、２－（イソキノリン－８－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－８－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（イソキノリン－５－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－５－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｍｉｄａｚｏ［１，２－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－５－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－８－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（イソキノリン－１－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）および２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｍｉｄａｚｏ［１，２－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－８－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）からなる群で選択される、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

前記化学式１は、下記化学式１－２である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

【化5】

前記化学式１－２において、
Ａ’’_１～Ａ’’_７は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨまたはＮであり、
Ｌ_１およびＬ_２は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨ_２、ＣＯ、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＳＯのいずれか一つであり、
ｎは、０または１であり、ｍは、１または２であり、
Ｘは、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ_１は、

【化6】

のいずれか一つであり、
Ｅ_１～Ｅ_８は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨまたはＮである。

【請求項6】

前記化学式１－２において、Ａ’’_１～Ａ’’_７は、ＣＨであり、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｌ_１はＣＨ_２またはＮＨであり、ＸはＨである、ことを特徴とする請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

前記化合物は、６－（イソキノリン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（６－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ｂ］ｉｎｄｏｌｅ）である、ことを特徴とする請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

請求項１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ＳＴＡＴ３関連疾患の予防または治療用薬学組成物。

【請求項9】

前記ＳＴＡＴ３関連疾患は、癌、骨粗鬆症、アトピー、ウイルス性炎症疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病、血友病性関節症、アテローム性動脈硬化、ケロイド、怪我顆粒化、血管接着、自己免疫疾患、再発狭窄症、腸管接着、キャットスクラッチ疾患、潰瘍、肝硬変、糖尿病性腎臓病症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症、器官移植拒絶、腎糸球体病症、神経変性疾患および炎症性疾患のいずれか一つである、あることを特徴とする請求項８に記載のＳＴＡＴ３関連疾患の予防または治療用薬学組成物。

【請求項10】

請求項１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ＳＴＡＴ３関連疾患の予防または改善用保健機能食品組成物。

【請求項11】

前記ＳＴＡＴ３関連疾患は、癌、骨粗鬆症、アトピー、ウイルス性炎症疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病、血友病性関節症、アテローム性動脈硬化、ケロイド、怪我顆粒化、血管接着、自己免疫疾患、再発狭窄症、腸管接着、キャットスクラッチ疾患、潰瘍、肝硬変、糖尿病性腎臓病症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症、器官移植拒絶、腎糸球体病症、神経変性疾患および炎症性疾患のいずれか一つである、請求項１０に記載のＳＴＡＴ３関連疾患の予防または改善用保健機能食品組成物。

【請求項12】

請求項１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ＳＴＡＴ３活性阻害用試薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規な三環式誘導体化合物およびその用途に関する。

【背景技術】

【0002】

ＳＴＡＴは、１９９４年に初めて発見されたＳＴＡＴタンパク質として、サイトカインおよび成長因子信号伝達経路で主な役割を果たすものと知られている。ＳＴＡＴファミリは、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５ＢおよびＳＴＡＴ６を含む７つの構造的および機能的に類似するタンパク質で構成され、これは、細胞増殖、生存、分化、血管新生および関連遺伝子発現を調節することが示されている。

【0003】

ＳＴＡＴは、細胞質に限られた非活性転写因子である。多くのサイトカイン、ホルモンおよび成長因子が当該収容体に結合すると、収容体の細胞質ドメインにあるチロシン残基をリン酸化することができる収容体関連ヤヌス活性化キナーゼ（ＪＡＫ）が活性化されて、ＳＲＣ相同性２（ＳＨ２）ドメインにドッキングサイトを提供する。結果的に、このようなＳＴＡＴタンパク質は、ＪＡＫによってＣ－末端でチロシン残基のリン酸化を通じて活性化されて同種またはヘテロ二量体化および活性化を誘導する。最後に、このようなＳＴＡＴ二量体は、核に移動して標的遺伝子のプローモーターにある特定序列に結合して転写を誘導する。

【0004】

特に、転写調節因子であるＳＴＡＴ３は、脊椎動物の発達と炎症および免疫調節を含む成熟した組職機能に重要な役割を果たす。人間ＳＴＡＴ３の突然変異は、免疫欠乏、自己免疫および癌のような疾病と連関される。しかしながら、驚くべきことに、ＳＴＡＴ３の過活性化または非活性化は、人間疾病を誘発し、これは厳格に調節されるＳＴＡＴ３機能が健康の核心であることを示す。非正常的なＳＴＡＴ３機能が人間の疾病を誘発するメカニズムと疾病結果を調節するのに用いられ、特に、活性化されたＳＴＡＴ－３は、リンパ球の形成、血管内皮細胞によるＥ－カドヘリンの発現、Ｔｒｅｇ細胞活性および抗ウイルス免疫反応（類型ＩＩＦＮ媒介信号、ＮＫ細胞活性、Ｔｈ１細胞反応およびＣＤ８＋ＣＴＬ含み）を下向きに調節することができる。活性化されたＳＴＡＴ－３は、リンパ球減少証、血管漏出、過炎症およびウイルス持続性、細胞外マトリックスの形成、ラスミノーゲン活性化剤抑制剤－１の発現、Ｔｈ１７細胞の極性化および活性化、肺線維症、血栓症、過炎症／サイトカインストームを促進するＭ２マクロファージの極性化を上向きに調節することができる。上記で言及した多様な論文や文献発表を参考して、ｓｔａｔ３阻害剤を開発すると、炎症と自己免疫に関する疾患を治療できる優れた薬物の開発が可能になる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の目的は、新規な三環式誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。

【0006】

本発明のまた他の目的は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むＳＴＡＴ３関連疾患の予防または治療用薬学組成物を提供することにある。

【0007】

本発明のまた他の目的は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むＳＴＡＴ３関連疾患の予防または改善用保健機能食品組成物を提供することにある。

【0008】

本発明のまた他の目的は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むＳＴＡＴ３活性阻害用試薬組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0009】

前記目的を達するために、本発明は、下記化学式１で表される三環式誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0010】

【化1】

【0011】

前記化学式１において、Ａ_１～Ａ_８は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨまたはＮであり、Ｌ_１およびＬ_２は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨ_２、ＣＯ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ_２およびＣＨＲ_２のいずれか一つであり、ｌおよびｎは、それぞれ同一または異なってもよく、０または１であり、ｍは１または２であり、Ｘは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシのいずれか一つであり、Ｒ_１は

【化2】

のいずれか一つであり、Ｅ_１～Ｅ_８は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨまたはＮであり、Ｒ_２は、Ｈ、ヒドロキシ基、エーテル基、ハロゲン、カルボニル基、ニトロ基、ナフチル基、シアノ基、アミノ基、アミジノ基、ヒドラジン、ヒドラゾン、カルボキシル基、スルホン基、リン酸基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、および（Ｃ７～Ｃ１０）アリールアルキルからなる群で選択されてもよい。

【0012】

また、本発明は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むＳＴＡＴ３関連疾患の予防または治療用薬学組成物を提供する。

【0013】

また、本発明は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むＳＴＡＴ３関連疾患の予防または改善用保健機能食品組成物を提供する。

【0014】

また、本発明は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むＳＴＡＴ３転写活性阻害用試薬組成物を提供する。

【発明の効果】

【0015】

本発明は、新規な三環式誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびその用途に関するもので、前記化合物は、現在第３相臨床が進行中であるＢＢＩ６０８よりも優れたＳＴＡＴ３転写活性抑制効果を示すことが確認され、これは今まで知られなかった優れたＳＴＡＴ３阻害活性を有するもので、本発明の化合物はＳＴＡＴ３関連疾患の治療剤として用いられることができる。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】新規な三環式誘導体化合物のＳＴＡＴ３抑制効果実験の結果をグラフで示した図面である。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本発明の明細書全体において、ある部分がある構成要素を「含む」という場合、これは特に反対される記載がない限り他の構成要素を除くのではなく、他の構成要素をさらに含んでもよいことを意味する。

【0018】

以下、本発明をより詳しく説明する。

【0019】

本発明は、下記化学式１で表される三環式誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0020】

【化3】

【0021】

前記化学式１において、Ａ_１～Ａ_８は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨまたはＮであり、Ｌ_１およびＬ_２は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨ_２、ＣＯ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ_２およびＣＨＲ_２のいずれか一つであり、ｌおよびｎは、それぞれ同一または異なってもよく、０または１であり、ｍは１または２であり、Ｘは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシのいずれか一つであり、Ｒ_１は

【化4】

のいずれか一つであり、Ｅ_１～Ｅ_８は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨまたはＮであり、Ｒ_２は、Ｈ、ヒドロキシ基、エーテル基、ハロゲン、カルボニル基、ニトロ基、ナフチル基、シアノ基、アミノ基、アミジノ基、ヒドラジン、ヒドラゾン、カルボキシル基、スルホン基、リン酸基、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、および（Ｃ７～Ｃ１０）アリールアルキルからなる群で選択されてもよい。

【0022】

前記化学式１は、下記化学式１－１であってもよい。

【化5】

【0023】

前記化学式１－１において、Ａ’_１～Ａ’_８は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨまたはＮであり、Ｌ_１およびＬ_２は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨ_２、ＣＯ、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＳＯのいずれか一つであり、ｎは、０または１であり、ｍは、１または２であり、Ｘは、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ_１は、

【化6】

のいずれか一つであり、Ｅ_１～Ｅ_８は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨまたはＮであってもよい。

【0024】

前記化学式１－１において、Ａ’_１、Ａ’_２、Ａ’_４～Ａ’_８は、ＣＨであり、Ａ’_３は、ＣＨまたはＮであり、Ｌ_１およびＬ_２は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＯ、ＮＨ、ＯおよびＳのいずれか一つであり、Ｘは、ＨまたはＢｒであってもよい。

【0025】

前記化合物は、３－（イソキノリン－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（３－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－ブロモ－７－（イソキノリン－４－イル）フェナントレン－９，１０－ジオン（２－ｂｒｏｍｏ－７－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｅ－９，１０－ｄｉｏｎｅ）、２－（イソキノリン－４－イル）－９Ｈ－キサンテン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｘａｎｔｈｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（イソキノリン－４－イル）－９Ｈ－チオキサンテン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｔｈｉｏｘａｎｔｈｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｐｙｒｉｄｏ［３，４－ｂ］ｐｙｒａｚｉｎ－８－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（キナゾリン－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（１，６－ナフチリジン－８－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－８－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（１，６－ナフチリジン－５－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－５－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｍｉｄａｚｏ［１，２－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、４－（ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン－３－イル）イソキノリン（４－（ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－３－ｙｌ）ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）、４－（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン－３－イル）イソキノリン（４－（ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）、７－（イソキノリン－４－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（７－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－５Ｈ－ｐｙｒｉｄｏ［４，３－ｂ］ｉｎｄｏｌｅ）、２－（イソキノリン－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（イソキノリン－４－イル）－９Ｈ－カルバゾール（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｃａｒｂａｚｏｌｅ）、７－（イソキノリン－４－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール（７－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－２，３，４，９－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃａｒｂａｚｏｌｅ）、２－（イソキノリン－８－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－８－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（イソキノリン－５－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－５－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｍｉｄａｚｏ［１，２－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－５－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－８－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、２－（イソキノリン－１－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）、および２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｍｉｄａｚｏ［１，２－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－８－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）からなる群で選択されてもよい。

【0026】

前記化学式１は、下記化学式１－２であってもよい。

【0027】

【化7】

【0028】

前記化学式１－２において、Ａ’’_１～Ａ’’_７は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨまたはＮであり、Ｌ_１およびＬ_２は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨ_２、ＣＯ、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＳＯのいずれか一つであり、ｎは、０または１であり、ｍは、１または２であり、Ｘは、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ_１は

【化8】

のいずれか一つであり、Ｅ_１～Ｅ_８は、それぞれ同一または異なってもよく、ＣＨまたはＮであってもよい。

【0029】

前記化学式１－２において、Ａ’’_１～Ａ’’_７はＣＨであり、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｌ_１はＣＨ_２またはＮＨであり、ＸはＨであってもよい。

【0030】

前記化合物は、６－（イソキノリン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（６－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ｂ］ｉｎｄｏｌｅ）であってもよい。

【0031】

【0032】

【0033】

本発明の他の具体例において、薬学組成物は、通常薬学組成物の製造に用いる適切な担体、賦形剤、崩壊剤、甘味剤、被覆剤、膨張剤、滑沢剤、香味剤、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤からなる群で選択される一つ以上の添加剤をさらに含んでもよい。

【0034】

具体的には、担体、賦形剤および希釈剤は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油を用いてもよく、経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、前記組成物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、カルシウムカーボネート、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどを混ぜて調剤してもよい。また、単純な賦形剤以外にステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も用いてもよい。経口のための液状製剤としては、懸濁剤、内容液剤、乳剤、シロップ剤などがあり、通常用いられる単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外にさまざまな賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれてもよい。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤などが含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが用いられてもよい。坐剤の基材としては、ウイテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴ－ル、ｔｗｅｅｎ６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが用いられてもよい。

【0035】

本発明の一実施例によれば、前記薬学組成物は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内、経皮、鼻側内、吸入、局所、直腸、経口、眼球内または皮内経路を介して通常の方式で対象体に投与してもよい。

【0036】

本発明に係る有効成分の投与量は、対象体の状態および体重、疾患の種類および程度、薬物形態、投与経路および期間によって異なってもよく、当業者によって適切に選択されてもよく、１日投与量が０．０１ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇであってもよい。投与は、一日に一度投与してもよく、数回に分けて投与してもよく、これによって本発明の範囲が制限されるものではない。

【0037】

【0038】

前記保健機能食品は、各種営養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤および天然風味剤などの風味剤、着色剤および充填剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含有してもよい。

【0039】

その他に、天然フルーツジュース、合成フルーツジュースおよび野菜飲料を製造するための果肉を含んでもよい。このような成分は独立的にまたは組み合わせて用いてもよい。また、保健機能食品組成物は、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンデー類、スナック類、お菓子類、ピザ、ラーメン、ガム類、アイスクリーム類、スープ、飲み物、お茶、機能水、ドリンク剤、アルコールおよびビタミン複合剤のいずれか一つの形態であってもよい。

【0040】

また、前記保健機能食品は、食品添加物をさらに含んでもよく、「食品添加物」として適合するか否かは、特に規定がない限り食品医薬品安全庁に承認された食品添加物公典の総則および一般試験法などによって当該品目に関する規格および基準によって判定する。

【0041】

前記「食品添加物公典」に収載された品目としては、例えば、ケトン類、グリシン、クエン酸カリウム、ニコチン酸、桂皮酸などの化学的合成品、柿色素、甘草抽出物、結晶セルロース、コウリャン色素、グアーガムなどの天然添加物、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム製剤、麺類添加アルカリ剤、保存料製剤、タール色素製剤などの混合製剤類などを挙げられる。

【0042】

この時、保健機能食品を製造する過程で食品に添加される有効成分は、必要によって、その含量を適切に加減してもよく、好ましくは、食品１００重量部に１重量部～９０重量部含まれるように添加されてもよい。

【0043】

また、本発明は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むＳＴＡＴ３活性阻害用試薬組成物を提供する。
［実施形態］

【0044】

以下、本発明を実施例および実験例によって詳しく説明する。ただ、下記実施例および実験例は、本発明を例示するだけであって、本発明の内容が下記実施例および実験例に限定されるものではない。

【0045】

［合成例］
三環式誘導体化合物の合成

【0046】

本発明のすべての化合物に対する合成反応は、鈴木＊宮浦反応を行った。合成法は次の通りである。

【0047】

【化9】

【0048】

臭化化合物（１ｅｑ）とボロン酸ピナコールエステル化合物（１ｅｑ）を４：１のＤＭＥ／Ｈ_２Ｏに溶かして撹拌した。その後、Ｋ_２ＣＯ_３（３ｅｑ）とＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．２ｅｑ）を入れ、８０℃に加熱して撹拌した。３時間撹拌した後、ＴＬＣで反応を確認し、その後、反応が完了されると、温度を常温に下げた。塩水とエチルアセテートを入れて抽出した後、塩水でさらに２回洗浄した。抽出したエチルアセテートにＮａ_２ＳＯ_４を入れて乾燥させた後、濾過した。濾過した溶液を減圧乾燥させた後、カラムを通じて精製して目的化合物を得た。

【0049】

前記合成によって、本発明者は、以下の化合物を合成した。

【0050】

＜化合物１＞

【0051】

３－（イソキノリン－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（３－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）

【化10】

【0052】

ＮＭＲ（Ｈ）：９．４５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０７～７．８５（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ：３０８．４８

【0053】

＜化合物２＞

【0054】

２－ブロモ－７－（イソキノリン－４－イル）フェナントレン－９，１０－ジオン（２－ｂｒｏｍｏ－７－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｅ－９，１０－ｄｉｏｎｅ）

【化11】

【0055】

ＨＮＭＲ：９．４５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），８．０２～７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．８２～７．７８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：４１３．９５

【0056】

＜化合物３＞

【0057】

２－（イソキノリン－４－イル）－９Ｈ－キサンテン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｘａｎｔｈｅｎ－９－ｏｎｅ）

【化12】

【0058】

ＨＮＭＲ：９．４２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２８～８．２３（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９８～７．７５（ｍ，６Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ：３２４．５０

【0059】

＜化合物４＞

【0060】

２－（イソキノリン－４－イル）－９Ｈ－チオキサンテン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｔｈｉｏｘａｎｔｈｅｎ－９－ｏｎｅ）

【化13】

【0061】

ＨＮＭＲ：９．４３（ｓ，１Ｈ），８．６～８．５５（ｍ，２Ｈ）８．５１（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８８～７．７５（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ：３４０．３５

【0062】

＜化合物５＞

【0063】

２－（ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－８－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｐｙｒｉｄｏ［３，４－ｂ］ｐｙｒａｚｉｎ－８－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）

【化14】

【0064】

ＨＮＭＲ：９．５７（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，３Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．６９～７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ：３１０．２３

【0065】

＜化合物６＞

【0066】

２－（キナゾリン－4－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）

【化15】

【0067】

ＨＮＭＲ：９．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０～８．０８（ｍ，５Ｈ），７．９８～７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．７２～７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ：３０９．１５

【0068】

＜化合物７＞

【0069】

２－（１，６－ナフチリジン－８－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－８－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）

【化16】

【0070】

ＨＮＭＲ：９．４７（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．０２～７．９２（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．７０～７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ：３０９．２４

【0071】

＜化合物８＞

【0072】

２－（１，６－ナフチリジン－５－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－５－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）

【化17】

【0073】

ＨＮＭＲ：９．４７（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０～７．６２（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ：３０９．２９

【0074】

＜化合物９＞

【0075】

２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）

【化18】

【0076】

ＮＭＲ（Ｈ）：８．７８（ｄ，１Ｈ），８．５４（Ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９５～７．８９（ｍ，３Ｈ），７．６８～７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｑ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ）；
ＭＳ＋：２９７．４０

【0077】

＜化合物１０＞

【0078】

２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｍｉｄａｚｏ［１，２－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）

【化19】

【0079】

ＮＭＲ（Ｈ）：８．６２（ｄ，１Ｈ），８．５４（Ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．０８（１Ｈ，Ｓ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７０～７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ＋：２９７．５４

【0080】

【0081】

＜化合物１１＞

【0082】

４－（ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン－３－イル）イソキノリン（４－（ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｔｈｉｏｐｈｅｎ－３－ｙｌ）ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）

【化20】

【0083】

ＮＭＲ（Ｈ）：９．４０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，２Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ＋：３１２．８９

【0084】

＜化合物１２＞

【0085】

４－（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン－３－イル）イソキノリン（４－（ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）

【化21】

【0086】

ＭＳ＋：２９６．３７

【0087】

＜化合物１３＞

【0088】

７－（イソキノリン－４－イル）－５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（７－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－５Ｈ－ｐｙｒｉｄｏ［４，３－ｂ］ｉｎｄｏｌｅ）

【化22】

【0089】

ＮＭＲ（Ｈ）：９．３９（ｄ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８２～７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｂｒ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ＋：２９６．２８

【0090】

＜化合物１４＞

【0091】

２－（イソキノリン－４－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）

【化23】

【0092】

ＨＮＭＲ：９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４～７．５６（ｍ，７Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ：３０８．０４

【0093】

＜化合物１５＞

【0094】

２－（イソキノリン－４－イル）－９Ｈ－カルバゾール（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－９Ｈ－ｃａｒｂａｚｏｌｅ）

【化24】

【0095】

ＨＮＭＲ：９．３０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．１２～８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６９～７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３０～７．２６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ＋：２９５．４０

【0096】

＜化合物１６＞

【0097】

７－（イソキノリン－４－イル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－カルバゾール（７－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－２，３，４，９－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃａｒｂａｚｏｌｅ）

【化25】

【0098】

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ）；

【0099】

ＭＳ＋：２９９．２５

【0100】

＜化合物１７＞

【0101】

２－（イソキノリン－８－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－８－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）

【化26】

【0102】

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．３３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ）；

【0103】

ＭＳ＋：３０８．２２

【0104】

＜化合物１８＞

【0105】

２－（イソキノリン－５－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－５－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）

【化27】

【0106】

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．３６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ）；

【0107】

ＭＳ＋：３０８．２６

【0108】

＜化合物１９＞

【0109】

２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｍｉｄａｚｏ［１，２－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－５－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）

【化28】

【0110】

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｄ．１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，６Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ）；

【0111】

ＭＳ＋：２９７．２４

【0112】

＜化合物２０＞

【0113】

２－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（［１，２，４］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－８－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）

【化29】

【0114】

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：９．２９（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ）；

【0115】

ＭＳ＋：２９８．２３

【0116】

＜化合物２１＞

【0117】

６－（イソキノリン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（６－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－４－ｙｌ）－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ｂ］ｉｎｄｏｌｅ）

【化30】

【0118】

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ）；

【0119】

ＭＳ＋：２８５．２７

【0120】

＜化合物２２＞

【0121】

２－（イソキノリン－１－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）

【化31】

【0122】

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６３（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，２Ｈ），７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ）；

【0123】

ＭＳ＋：３０８．２６

【0124】

＜化合物２３＞

【0125】

２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－オン（２－（ｉｍｉｄａｚｏ［１，２－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎ－８－ｙｌ）－９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｏｎｅ）

【化32】

【0126】

８．６３（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９８～７．９２（ｍ，３Ｈ），７．８６（Ｓ，１Ｈ），７．７２～７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ）

【0127】

ＭＳ＋：２９７．５４

【0128】

【実施例1】

【0129】

ＳＴＡＴ３転写活性抑制効能確認

【0130】

不死化人間腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３細胞にＳＴＡＴ３プローモーターとルシフェラーゼレポータが安定的に発現する形質転換されたＨＥＫ２９３細胞を用いた。ＳＴＡＴ３プローモーターが安定的に発現されるＨＥＫ２９３細胞は、ＭＥＭ（１０％ＦＢＳ）培地を用いて、５％ＣＯ_２、３７℃条件の細胞培養器で培養した後、次のような方法でＳＴＡＴ３転写活性抑制効果を確認した。

【0131】

まず、９６ウェルプレート（ｗｈｉｔｅ、ｃｌｅａｒｂｏｔｔｏｍｃｕｌｔｕｒｅｐｌａｔｅ）にＳＴＡＴ３プローモータが安定的に発現されるＨＥＫ２９３細胞を２×１０^４細胞／ｗｅｌｌの密度で接種した後、３７℃、５％ＣＯ_２培養器で２４時間培養した。その後、前記合成例によって合成された化合物（１μＭ）またはＢＢＩ－６０８（Ｎａｐａｂｕｃａｓｉｎ；比較群３μＭ）とＩＬ－６（１０ｎｇ／ｍＬ）を一緒に処理し、３７℃、５％ＣＯ_２培養器で２４時間反応させた。その後、９６ウェルプレート内の培養液を除去し、受動的溶解バッファ（ＰａｓｓｉｖｅＬｙｓｉｓＢｕｆｆｅｒ）（Ｐｒｏｍｅｇａ／Ｃａｔ．ＮｕｍｂｅｒＥ１９４１）処理して細胞を溶解させた。ルシフェラーゼ活性は、ＬｕｃｉｆｅｒａｓｅＡｓｓａｙＳｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ／Ｃａｔ．ＮｕｍｂｅｒＥ１５０１）を利用し、マイクロリーダー（ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｒｅａｄｅｒ）器で発光値を測定した。試験物質処理なしにＩＬ－６（１０ｎｇ／ｍＬ）を処理していないウェルを陰性対照群として用い、試験物質の処理なしにＩＬ－６（１０ｎｇ／ｍＬ）を処理したウェルを陽性対照群として用いた。それぞれのウェルから出る発光値を比較して、本発明の化合物によるＳＴＡＴ３転写活性抑制効果程度を評価した。

【0132】

【表1】