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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-16
(54)【発明の名称】β－ラクタム化合物を含む医薬組成物及びその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/427 20060101AFI20241008BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241008BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/69 20060101ALI20241008BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/58 20060101ALI20241008BHJP
A61K 31/4745 20060101ALI20241008BHJP
A61K 38/05 20060101ALI20241008BHJP
C07D 417/12 20060101ALN20241008BHJP
【ＦＩ】
A61K31/427
A61P43/00 121
A61P43/00 111
A61K45/00
A61K31/55
A61K31/551
A61K31/69
A61P31/04
A61K31/58
A61K31/4745
A61K38/05
C07D417/12
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024548796
(86)(22)【出願日】2021-11-09
(85)【翻訳文提出日】2024-07-05
(86)【国際出願番号】 CN2021129609
(87)【国際公開番号】W WO2023082055
(87)【国際公開日】2023-05-19
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522469534
【氏名又は名称】インスティテュート オブ メディシナル バイオテクノロジー、チャイニーズ アカデミー オブ メディカル サイエンシーズ
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ， ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＭＥＤＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ
【住所又は居所原語表記】ＮＯ １， Ｔｉａｎｔａｎ Ｘｉｌｉ， Ｄｏｎｇｃｈｅｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００５０， Ｃｈｉｎａ
(71)【出願人】
【識別番号】524173361
【氏名又は名称】グァンヂョウ エイチシー ニュー ドラッグ リサーチ カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＧＵＡＮＧＺＨＯＵ ＨＣ ＮＥＷ ＤＲＵＧ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ３１２， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｄ， Ｓｈｅｎｚｈｏｕ Ｒｏａｄ， Ｎｏ．２８８， Ｈｕａｎｇｐｕ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１０７００， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110000970
【氏名又は名称】弁理士法人 楓国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ソン ダンチン
(72)【発明者】
【氏名】チアン チアンドン
(72)【発明者】
【氏名】ワン イエンシャン
(72)【発明者】
【氏名】ユー シュエフ
(72)【発明者】
【氏名】ファン シャンシ
(72)【発明者】
【氏名】リ イエンホン
(72)【発明者】
【氏名】ルー シィ
(72)【発明者】
【氏名】リン リンドン
(72)【発明者】
【氏名】ファン チェンユン
(72)【発明者】
【氏名】パン チン
(72)【発明者】
【氏名】フオ シハオ
(72)【発明者】
【氏名】リ シウェン
(72)【発明者】
【氏名】リュウ ヨンファ
(72)【発明者】
【氏名】ワン シウフン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA19
4C084BA14
4C084NA03
4C084NA05
4C084ZB351
4C084ZC202
4C084ZC412
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC82
4C086CB11
4C086CB22
4C086DA12
4C086DA43
4C086GA07
4C086GA10
4C086GA16
4C086MA02
4C086MA04
4C086ZB35
4C086ZC20
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）のβ－ラクタム化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩若しくはエステルと、ラクタマーゼ阻害剤又は排出ポンプ阻害剤と、を含む医薬組成物、並びに微生物、特に細菌、特にグラム陰性細菌を阻害するためのその使用であって、式（Ｉ）中の各記号は本明細書で定義される通りである。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩若しくはエステルであって、【化2】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルアシルオキシアルキル若しくはアルコキシアシルオキシアルキル、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを表すか、又はＲ１及びＲ２は、一緒になってシクロアルキルを形成し、全ての前記基は、任意に置換されており、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルアシルオキシアルキル若しくはアルコキシアシルオキシアルキル、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを表すか、又はＲ３及びＲ４は、一緒になってシクロアルキルを形成し、全ての前記基は、任意に置換されており、かつ
Ｙは、任意に置換されたアルケニル若しくはアルキニルを表すか、又はカルボキシル若しくはエステルを表し、かつ
（ｂ）ラクタマーゼ阻害剤又は排出ポンプ阻害剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項2】
前記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、若しくは任意に置換されたメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル若しくはｔｅｒｔ－ブチルを表すか、又はＲ１及びＲ２は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル若しくはｔｅｒｔ－ブチル、又は任意に置換された（Ｃ６－Ｃ１２）－アリールを表すか、又はＲ３及びＲ４は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成し、かつ
Ｙは、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、アリル、ｎ－ブテニル、イソブテニル、２－メチルプロペニル、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、プロパルギル、ｎ－ブチニル、イソブチニル、２－メチルプロピニル、カルボキシル又は－ＣＯＯＲ５を表し、Ｒ５は、（Ｃ１－Ｃ１２）－アルキルであり、その例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル又はヘキシルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、又は任意に置換されたメチル若しくはエチルを表し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、若しくは任意に置換されたメチル、エチル、ｎ－プロピル若しくはイソプロピルを表すか、又はＲ３及びＲ４は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成し、かつ
Ｙは、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、カルボキシル又は－ＣＯＯＲ５を表し、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルである、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記式（Ｉ）の化合物が、【化3】
【化4】
【請求項5】
前記ラクタマーゼ阻害剤が、アビバクタム、バボルバクタム及びレレバクタムからなる群から選択される、請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の医薬組成物。【化5】
【請求項6】
前記排出ポンプ阻害剤が、ベルベリン、コネシン及びＰａβＮからなる群から選択される、請求項１乃至請求項５のいずれか一項に記載の医薬組成物。【化6】
【請求項7】
成分（ａ）及び成分（ｂ）が、１：０．３～１：１０、好ましくは１：０．５～１：７、より好ましくは１：０．８～１：６、最も好ましくは１：１～１：５の重量比で存在する、請求項１乃至請求項６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
薬学的に許容され得る担体、賦形剤及び／又は他のアジュバントをさらに含む、請求項１乃至請求項７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
抗微生物剤としての請求項１乃至請求項８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項10】
前記微生物が、細菌、特にグラム陰性細菌、例えば大腸菌、肺炎桿菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・アエロゲネス、サルモネラ・チフィ、セラチア・マルセッセンス、シトロバクター・フロンディ、プロビデンシア・レットゲリ、プロテウス・ブルガリス、プロテウス・ミラビリス、シュードモナス・マルトフィリア及びシゲラ・フレックスネリである、請求項９に記載の使用。
【請求項11】
前記微生物が、肺炎桿菌、大腸菌、エンテロバクター・クロアカ、アシネトバクター・バウマンニ又は緑膿菌である、請求項９又は請求項１０に記載の使用。
【請求項12】
成分（ｂ）が、アビバクタム、バボルバクタム及びレレバクタムからなる群から選択されるジアザビシクロオクタノンβ－ラクタマーゼ阻害剤であり、【化7】
【請求項13】
成分（ｂ）が、ベルベリン、コネシン及びＰａβＮからなる群から選択される排出ポンプ阻害剤であり、【化8】
【請求項14】
感染症を処置するための医薬品の製造における、請求項１乃至請求項８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、β－ラクタム化合物を含む医薬組成物、及び微生物、特に細菌、特にグラム陰性細菌を阻害するためのその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
β－ラクタム抗生物質（β－ラクタム）は、化学構造中にβ－ラクタム環を含有する大きなクラスの抗生物質を指す。多くのβ－ラクタム抗生物質が知られている。このような抗生物質は、強力な殺菌活性、低毒性、広範囲の適応症に対する使用及び良好な臨床的有効性の利点を有する。
【0003】
それにもかかわらず、抗生物質の広範な臨床使用により、いくらかの薬剤耐性が出現しており、いくつかの局面における抗菌効果は必ずしも満足のいくものではない。したがって、優れた抗菌効果を有する新しい抗菌薬を開発する必要がある。
【発明の概要】
【0004】
本発明は、従来技術における前述の欠点を克服するためになされる。
【0005】
本発明は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩若しくはエステルであって、
式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルアシルオキシアルキル若しくはアルコキシアシルオキシアルキル、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを表すか、又はＲ１及びＲ２は、一緒になってシクロアルキルを形成し、全ての上記の基は、任意に置換されており、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルアシルオキシアルキル若しくはアルコキシアシルオキシアルキル、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを表すか、又はＲ３及びＲ４は、一緒になってシクロアルキルを形成し、全ての上記の基は、任意に置換されており、かつ
Ｙは、任意に置換されたアルケニル若しくはアルキニルを表すか、又はカルボキシル若しくはエステルを表し、かつ
（ｂ）ラクタマーゼ阻害剤又は排出ポンプ阻害剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
（ａ）式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩若しくはエステルであって、
【化9】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルアシルオキシアルキル若しくはアルコキシアシルオキシアルキル、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを表すか、又はＲ１及びＲ２は、一緒になってシクロアルキルを形成し、全ての上記の基は、任意に置換されており、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルアシルオキシアルキル若しくはアルコキシアシルオキシアルキル、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを表すか、又はＲ３及びＲ４は、一緒になってシクロアルキルを形成し、全ての上記の基は、任意に置換されており、かつ
Ｙは、任意に置換されたアルケニル若しくはアルキニルを表すか、又はカルボキシル若しくはエステルを表し、かつ
（ｂ）ラクタマーゼ阻害剤又は排出ポンプ阻害剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
【0006】
本発明の医薬組成物は、そのまま、又は薬学的に許容され得る担体、賦形剤若しくは他のアジュバントと共に使用することができる。
【0007】
本発明はまた、抗微生物剤としての本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【0008】
さらに、本発明は、感染症を処置するための医薬品の製造における本発明の医薬組成物の使用も提供する。
【0009】
さらに、本発明はまた、本発明の医薬組成物をヒト又は動物に投与することを含む、感染症を処置する方法を提供する。
【0010】
驚くべきことに、本発明の医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩若しくはエステル、及びラクタマーゼ阻害剤又は排出ポンプ阻害剤は、相乗的な抗菌効果を示すことが見出された。
【発明を実施するための形態】
【0011】
一般的な定義
本出願の式（Ｉ）の化合物、並びにその立体異性体、溶媒和物及び薬学的に許容され得る塩又はエステルは、「本発明の化合物」と総称されることがある。
本出願の式（Ｉ）の化合物、並びにその立体異性体、溶媒和物及び薬学的に許容され得る塩又はエステルは、「本発明の化合物」と総称されることがある。
【0012】
「本発明の医薬組成物」は、本発明の化合物及びラクタマーゼ阻害剤又は排出ポンプ阻害剤、並びに任意に薬学的に許容され得る担体、賦形剤及び／又は他のアジュバントを含む。
【0013】
本明細書で使用される場合、「任意の」又は「任意に」という用語は、続いて記載される事象、状況、若しくは物質が発生してもしなくてもよく、又は存在してもよく、かつその説明が、事象、状況、若しくは物質が発生しているか又は存在している場合と、発生していないか又は存在していない場合とを含むことを意味する。
【0014】
本明細書で使用される場合、「含む」並びにその同義語「含むこと」及び「含む」という用語は、「限定されないが、含む」を意味し、例えば、他の添加剤、成分、整数又はステップを排除することを意図しない。
【0015】
本発明において、「微生物」は、細菌、ウイルス及び真菌、特にグラム陽性細菌、グラム陰性細菌などの細菌を含む当技術分野で周知の意味を有する。
【0016】
本発明の文脈において、特に明記しない限り、「アルキル」という用語は、単独で、又は更なる用語、例えばアリールアルキルと組み合わせて、分岐又は非分岐であり得る飽和脂肪族炭化水素基の基を意味すると理解される。（Ｃ１－Ｃ１２）－アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル及びｎ－ドデシルである。これらのアルキル基の中でも、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基が特に好ましい。（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル基が特に好ましい。
【0017】
本発明の文脈において、特に明記しない限り、「シクロアルキル」という用語は、単独で、又は更なる用語、例えばアリールシクロアルキルと組み合わせて、３～８個の炭素環式原子を有し、任意に置換されていてもよい飽和脂肪族環式炭化水素基の基を意味すると理解される。（Ｃ３－Ｃ８）－シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ７－シクロアルキル及びＣ８－シクロアルキルである。これらの基は、任意に置換されていてもよい。
【0018】
本発明では、「アルコキシ」という用語は、単独で、又は更なる用語、例えばカルボキシアルコキシイミノと組み合わせて、アルキル－Ｏ－を意味すると理解され、「アルキル」という用語は上記に定義される通りである。特に、ここでのアルキルは、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
【0019】
本発明によれば、特に明記しない限り、「アルキルカルボニル」（アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－）は、－Ｃ（＝Ｏ）－を介して骨格に結合したアルキル基、例えば（Ｃ１－Ｃ１０）－、（Ｃ１－Ｃ６）－又は（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルカルボニルを表す。ここでの炭素原子の数は、アルキルカルボニル基におけるアルキル基に関する。
【0020】
本発明によれば、「アルキルアシルオキシ」（アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）という用語は、特に明記しない限り、（Ｃ１－Ｃ１０）－、（Ｃ１－Ｃ６）－又は（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルアシルオキシなどのアシルオキシ基（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）の酸素を介して骨格に結合したアルキル基を表す。ここでの炭素原子の数は、アルキルアシルオキシ基におけるアルキル基に関する。
【0021】
本発明によれば、特に明記しない限り、「アルコキシアシルオキシ」（アルコキシ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）という用語は、（Ｃ１－Ｃ１０）－、（Ｃ１－Ｃ６）－又は（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシアシルオキシなどのアシルオキシ基（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）の酸素を介して骨格に結合したアルコキシ基を表す。ここで、炭素数は、アルコキシアシルオキシ基におけるアルキル基に関する。
【0022】
本発明によれば、特に明記しない限り、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する炭化水素基を意味すると理解される。好ましくは、アルケニルの例は、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、アリル、ｎ－ブテニル、イソブテニル、２－メチルプロペニルなどである。
【0023】
本発明によれば、特に明記しない限り、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する炭化水素基を意味すると理解される。好ましくは、アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、プロパルギル、ｎ－ブチニル、イソブチニル、２－メチルプロピニルなどである。
【0024】
本発明によれば、特に明記しない限り、「エステル」という用語は、構造－ＣＯＯＲ５を有する基を意味すると理解され、式中、Ｒ５は、上記で定義したアルキルである。Ｒ５は、好ましくは（Ｃ１－Ｃ１２）－アルキルであり、その例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル及びｎ－ドデシルである。より好ましくは、Ｒ５は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルである。特に好ましくは、Ｒ５は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルである。
【0025】
特に明記しない限り、「ヘテロシクリル」は、環中に炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和又は部分飽和単環式環を意味する。好ましくは、ヘテロシクリルは、３、４、５、６又は７個の炭素原子と、酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子とを含む。ヘテロシクリルの例は、アゼチジニル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、オキセタニル、オキソラニル、オキサシクロヘキシル、ジオキサシクロヘキシル、チエタニル、チアシクロペンチル、チアシクロヘキシル及びテトラヒドロフラニルである。
【0026】
本発明によれば、特に明記しない限り、「アリール」という用語は、６～１４個の炭素原子を有する芳香族基、好ましくはフェニル、ナフチル、アントリル又はフェナントリル、より好ましくはフェニルを意味すると理解される。
【0027】
特に明記しない限り、「アリールアルキル」という用語は、本発明に従って定義されるような「アリール」基と「アルキル」基との組合せを意味すると理解され、ここで基は一般にアルキル基を介して結合している。その例は、ベンジル、フェニルエチル又はα－メチルベンジルであり、ベンジルが特に好ましい。
【0028】
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」は、炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環が芳香族である単環式、二環式又は三環式複素環基を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは、３、４、５又は６個の炭素原子を含み、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、テトラゾリル、ベンゾフリル、ベンゾフリル、ベンゾイソフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイソチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、２，１，３－ベンゾオキサジアゾール、キノリニル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、プテリジニル及びインドリジニルから選択される。
【0029】
基本構造が「置換」されている場合、これはいずれの場合も、１つ以上の同一の及び／又は構造的に異なる基による同時置換を含む。
【0030】
「溶媒和物」という用語は、通常は加溶媒分解反応によって生成される溶媒に関連する化合物又はその塩の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含み得る。従来の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられる。本明細書に記載される化合物は、例えば結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。適切な溶媒和物は、薬学的に許容され得る溶媒和物を含み、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方をさらに含む。ある特定の場合において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれるときに単離することができるであろう。「溶媒和物」は、溶液中の溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート及びメタノレートが挙げられる。
【0031】
化合物が、水素シフトによって、その構造が式（Ｉ）によって形式的に網羅されていない互変異性体を形成することができる場合、これらの互変異性体は、特定の互変異性体がそうでないと見なされない限り、本発明の式（Ｉ）の化合物の定義によって依然として網羅される。例えば、多くのカルボニル化合物が、ケト型及びエノール型の両方で存在してもよく、両方の型が式（Ｉ）の化合物の定義に包含される。
【0032】
置換基の性質及びそれらが結合する様式に応じて、式（Ｉ）の化合物は立体異性体として存在し得る。鏡像異性体、立体異性体、Ｚ及びＥ異性体など、その特定の三次元形態によって定義される可能な立体異性体は、すべて式（Ｉ）に包含される。例えば、１つ以上のアルケニル基が存在する場合、立体異性体（Ｚ及びＥ異性体）が、生じ得る。例えば、１つ以上の不斉炭素原子が存在する場合、鏡像異性体及び立体異性体が、生じ得る。立体異性体は、調製において得られた混合物から慣用的な分離方法によって得ることができる。クロマトグラフィー分離は、鏡像異性体過剰率又は立体異性体過剰率を見出すために分析スケールで、又は生物学的試験のための試験片を作製するために分取スケールで行うことができる。同様に、光学活性出発物質及び／又はアジュバントを使用して立体選択的反応を使用することによって、立体異性体を選択的に調製することが可能である。したがって、本発明はまた、一般式（Ｉ）に包含されるが、それらの特定の立体異性体形態では示されていないすべての立体異性体、及びそれらの混合物に関する。
【0033】
適切な場合、式（Ｉ）の化合物は、様々な多形体で、又は様々な多形体の混合物として存在し得る。純粋な多形及び多形混合物の両方が本発明によって提供され、本発明に従って使用することができる。
【0034】
本発明の文脈において、「相乗効果」という用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有し、例えば、組み合わせた場合に個々の成分の効果の合計よりも大きい総合効果を生じる２つの成分の相互作用を意味する。
【0035】
本発明において、特記しない限り、全ての操作は室温及び常圧下で行われた。
【0036】
本発明において、特記しない限り、組成物及び混合物中の各成分の比率は、重量基準である。
【0037】
医薬組成物
一態様において、本発明は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩若しくはエステルであって、
式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルアシルオキシアルキル若しくはアルコキシアシルオキシアルキル、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを表すか、又はＲ１及びＲ２は、一緒になってシクロアルキルを形成し、全ての上記の基は、任意に置換されており、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルアシルオキシアルキル若しくはアルコキシアシルオキシアルキル、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを表すか、又はＲ３及びＲ４は、一緒になってシクロアルキルを形成し、全ての上記の基は、任意に置換されており、
Ｙは、任意に置換されたアルケニル若しくはアルキニルを表すか、又はカルボキシル若しくはエステルを表し、かつ
（ｂ）ラクタマーゼ阻害剤又は排出ポンプ阻害剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
一態様において、本発明は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩若しくはエステルであって、
【化10】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルアシルオキシアルキル若しくはアルコキシアシルオキシアルキル、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを表すか、又はＲ１及びＲ２は、一緒になってシクロアルキルを形成し、全ての上記の基は、任意に置換されており、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルアシルオキシアルキル若しくはアルコキシアシルオキシアルキル、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを表すか、又はＲ３及びＲ４は、一緒になってシクロアルキルを形成し、全ての上記の基は、任意に置換されており、
Ｙは、任意に置換されたアルケニル若しくはアルキニルを表すか、又はカルボキシル若しくはエステルを表し、かつ
（ｂ）ラクタマーゼ阻害剤又は排出ポンプ阻害剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
【0038】
成分（ａ）
本発明の医薬組成物は、成分（ａ）（式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩若しくはエステル）を含む。上記の式（Ｉ）の化合物は、本発明の化合物の一般的な定義を提供する。本発明の式（Ｉ）に列挙される基の好ましい、より好ましい、特に好ましい及び最も好ましい置換基又は範囲を以下に示す。
本発明の医薬組成物は、成分（ａ）（式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩若しくはエステル）を含む。上記の式（Ｉ）の化合物は、本発明の化合物の一般的な定義を提供する。本発明の式（Ｉ）に列挙される基の好ましい、より好ましい、特に好ましい及び最も好ましい置換基又は範囲を以下に示す。
【0039】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又は以下の任意に置換された基を表す：（Ｃ１－Ｃ１２）－アルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール、（Ｃ１－Ｃ１２）－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ１２）－アルキルカルボニル－（Ｃ１－Ｃ１２）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ１２）－アルキルアシルオキシ－（Ｃ１－Ｃ１２）－アルキル又は（Ｃ１－Ｃ１２）－アルコキシアシルオキシ－（Ｃ１－Ｃ１２）－アルキル、あるいはＲ１及びＲ２は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルを形成する。
【0040】
より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、若しくは任意に置換された（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル、例えば、任意に置換されたメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル若しくはｎ－デシルを表すか、又はＲ１及びＲ２は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成する。
【0041】
特に好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、若しくは任意に置換されたメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル若しくはｔｅｒｔ－ブチルを表すか、又はＲ１及びＲ２は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成する。
【0042】
最も好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、又は任意に置換されたメチル若しくはエチルを表す。
【0043】
好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素若しくは以下：（Ｃ１－Ｃ１２）－アルキル、（Ｃ６－Ｃ１４）－アリール、（Ｃ１－Ｃ１２）－アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ１２）－アルキルカルボニル－（Ｃ１－Ｃ１２）－アルキル、（Ｃ１－Ｃ１２）－アルキルアシルオキシ－（Ｃ１－Ｃ１２）－アルキル又は（Ｃ１－Ｃ１２）－アルコキシアシルオキシ－（Ｃ１－Ｃ１２）－アルキルの任意に置換された基を表すか、又はＲ３及びＲ４は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルを形成する。
【0044】
より好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、任意に置換された（Ｃ１－Ｃ１０）－アルキル、例えば、任意に置換されたメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル又はｎ－ｄｅｃ、若しくは任意に置換された（Ｃ６－Ｃ１２）－アリールを表すか、又はＲ３及びＲ４は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成する。
【0045】
特に好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル、若しくは任意に置換された（Ｃ６－Ｃ１２）－アリールを表すか、又はＲ３及びＲ４は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成する。
【0046】
最も好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、若しくは任意に置換されたメチル、エチル、ｎ－プロピル若しくはイソプロピルを表すか、又はＲ３及びＲ４は、一緒になって（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成する。
【0047】
好ましくは、Ｙは、任意に置換されたアルケニル若しくはアルキニルを表すか、又はカルボキシル若しくはエステルを表す。
【0048】
より好ましくは、Ｙは、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、アリル、ｎ－ブテニル、イソブテニル、２－メチルプロペニル、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、プロパルギル、ｎ－ブチニル、イソブチニル、２－メチルプロピニル、カルボキシル又は－ＣＯＯＲ５を表し、Ｒ５は、（Ｃ１－Ｃ１２）－アルキルであり、その例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル及びｎ－ドデシルである。
【0049】
特に好ましくは、Ｙは、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、アリル、ｎ－ブテニル、イソブテニル、２－メチルプロペニル、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、プロパルギル、ｎ－ブチニル、イソブチニル、２－メチルプロピニル、カルボキシル又は－ＣＯＯＲ５を表し、Ｒ５は、（Ｃ１－Ｃ１２）－アルキルであり、その例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル及びヘキシルである。
【0050】
最も好ましくは、Ｙは、ビニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、カルボキシル又は－ＣＯＯＲ５を表し、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルである。
【0051】
基の上記のそれぞれの一般的な定義又は様々な好ましい定義又は例示は、所望に応じて互いに組み合わせることができる。すなわち、それぞれの一般的な範囲又は様々な好ましい範囲の組み合わせを含むことができる。それらは、式（Ｉ）の化合物並びにその対応する立体異性体、溶媒和物及び薬学的に許容され得る塩又はエステルの両方に適用される。
【0052】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、上記の好ましい意味の組合せを含む。
【0053】
本発明の式（Ｉ）のより好ましい化合物は、上記のより好ましい意味の組合せを含む。
【0054】
本発明の式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、上記の特に好ましい意味の組合せを含む。
【0055】
本発明の式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、上記の最も好ましい意味の組合せを含む。
【0056】
好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－１）の化合物であって、
式中、Ｒ１は、Ｈを表し、Ｒ２は、Ｈを表し、Ｒ３及びＲ４は、一緒になってシクロプロピルを形成し、Ｙはカルボキシルである。
【化11】
【0057】
別の好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－２）の化合物であって、
式中、Ｒ１は、Ｈを表し、Ｒ２は、Ｈを表し、Ｒ３及びＲ４は、一緒になってシクロブチルを形成し、Ｙはカルボキシルである。
【化12】
【0058】
別の好ましい実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物：
から選択される化合物である。
【化13】
【0059】
さらに、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、溶媒和物及び薬学的に許容され得る塩又はエステルは、当業者に公知の従来の手段によって得ることができる。
【0060】
式（Ｉ）の化合物並びにその立体異性体、溶媒和物及び薬学的に許容され得る塩又はエステルは、本明細書に例示的に記載されているが、これらの化合物は、例示のみを目的として提供されており、決して本発明を限定するものではないことは、当業者には明らかであろう。
【0061】
式（Ｉ）の化合物の調製
本発明はまた、上記化合物を調製する方法を提供する。
本発明はまた、上記化合物を調製する方法を提供する。
【0062】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームによって調製される。
【化14】
【0063】
上記式中、ＰＧ１及びＰＧ２は、保護基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＹは、先に定義した通りである。
【0064】
カルボキシル保護基ＰＧ１は、当技術分野で一般的に使用されるカルボキシル保護基である。特に限定されないが、「カルボキシル保護基」は、その機能を有するものであればよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の低級アルキル基；２，２，２－トリクロロエチル基などのハロ低級アルキル基；アリル基等の低級アルケニル基；ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｐ－ニトロソベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；特に好ましくは、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基及びベンズヒドリル基が挙げられる。当業者は、実際の必要に応じて合理的な選択を行うことができる。好ましくは、ＰＧ１は、－ＣＨＰｈ２（ベンズヒドリル）である。
【0065】
アミノ保護基ＰＧ２は、当技術分野で一般的に使用されるアミノ保護基である。特に限定されないが、「アミノ又はイミノ保護基」は、その機能を有するものであればよい。例えば、－Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、－Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、－Ｔｅｏｃ（トリメチルシリルエトキシカルボニル）、－Ｔｏｓ（ｐ－トルエンスルホニル）、－Ｔｒｔ（トリチル）及び－Ｂｎ（ベンジル）が挙げられる。当業者は、実際の必要に応じて合理的な選択を行うことができる。好ましくは、ＰＧ２は、－Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）である。
【0066】
反応の反応条件は、保護基の脱離のための従来の条件であり、Ａ．Ｇ．Ｍｙｅｒｓ，Ｊ．Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｔ．Ｙｏｏｎ，Ｄ．Ｗ．Ｋｕｎｇ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，６５６；及びＭ．Ｆｒａｎｋｅｌ，Ｄ．Ｌａｄｋａｎｙ，Ｃ．Ｇｉｌｏｎ，Ｙ．Ｗｏｌｍａｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９６６，７，４７６５．に記載されているように、ＰＧ１とＰＧ２に応じて異なる。
【0067】
上記のステップ１ａでは、化合物７ａを溶媒に溶解し、トリエチルアミンを添加し、トリフェニルクロロメタンをバッチで添加し、混合物を室温で反応させる。反応が完了した後、中間体化合物７ｂが得られる。
【0068】
上記ステップ１ａの反応に用いられる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びこれらの混合物が挙げられる。
【0069】
上記ステップ１ｂにおいて、化合物７ｂを１，４－ジオキサン／水（５０：５０）に溶解し、水酸化ナトリウムを添加する。混合物を、原料が消失するまで連続的に撹拌しながら反応させる。１，４－ジオキサンを減圧下での蒸発によって除去し、ｐＨを２～３に調整する。撹拌及びろ過を行う。濾液が中性になるまでろ過ケークを水で洗浄し、ろ過ケークを回収し、乾燥させて化合物７ｃを得る。
【0070】
上記ステップ１において、化合物１及びジフェニルブロモメタンを有機溶媒に分散させ、室温で撹拌する。ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ－ウンデカ－７－エン）を添加し、温度を７０～８０℃に上昇させる。反応は、原料がさらに還元されなくなるまで撹拌下で行われる。温度を室温まで低下させる。反応液を抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して残渣を得る。残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物２を得る。
【0071】
上記ステップ１の反応に用いられる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
【0072】
上記ステップ２において、化合物２及びジフェニルホスホリルヒドロキシルアミンを有機溶媒に分散させ、窒素を３～４回パージし、０℃で撹拌する。その後、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを添加する。反応物が完全に変換されるまで、混合物を一定温度で撹拌下で反応させる。反応液に飽和塩化ナトリウム溶液を添加して撹拌し、不溶物をろ過することにより化合物３を得る。
【0073】
上記ステップ２の反応に用いられる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
【0074】
上記ステップ３において、化合物７ｃを有機溶媒に分散させ、室温で撹拌しながら化合物３のメタノール溶液を添加する。原料が完全に変換されるまで、混合物を一定温度で撹拌しながら反応させる。カラムクロマトグラフィーを行い、化合物４を得た。
【0075】
上記ステップ３の反応に用いられる有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
【0076】
上記ステップ４では、化合物４を有機溶媒に分散させる。ＨＡＴＵ（２－（７－ベンゾトリアゾールオキシド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＮａＨＣＯ３及び化合物８をそれぞれ添加する。原料が完全に変換されるまで、混合物を室温で撹拌しながら反応させる。カラムクロマトグラフィーを行い、化合物５を得た。
【0077】
上記ステップ４の反応に用いられる有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
【0078】
上記ステップ５において、化合物５を有機溶媒に溶解し、－５～－１０℃で撹拌する。トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸を添加する。反応が完了するまで、混合物を一定温度で反応させる。溶媒を減圧下、室温で蒸発除去し、分離して目的物である一般式（Ｉ）の化合物を得た。
【0079】
上記ステップ５の反応に用いられる有機溶媒としては、無水ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【0080】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法を本明細書に例示的に記載しているが、この調製方法は、例示のみを目的として提供され、決して本発明を限定するものではないことは当業者には明らかであろう。
【0081】
成分（ｂ）
本発明の医薬組成物は、（ｂ）ラクタマーゼ阻害剤又は排出ポンプ阻害剤を含む。
本発明の医薬組成物は、（ｂ）ラクタマーゼ阻害剤又は排出ポンプ阻害剤を含む。
【0082】
一実施形態では、ラクタマーゼ阻害剤は、ジアザビシクロオクタノンβ－ラクタマーゼ阻害剤である。一実施形態では、ジアザビシクロオクタノンβ－ラクタマーゼ阻害剤は、特に、アビバクタム、バボルバクタム及びレレバクタムからなる群から選択される。
【化15】
【0083】
１つの実施形態では、排出ポンプ阻害剤は、ベルベリン、コネシン及びＰａβＮからなる群より選択される。
【化16】
【0084】
成分（ｂ）の化合物は、本明細書に例示的に記載されているが、これらの化合物は、例示のみを目的として提供され、決して本発明を限定するものではないことは当業者には明らかであろう。
【0085】
驚くべきことに、本発明の医薬組成物は優れた抗菌効果を有し、先行技術で公知の他の抗微生物剤と比較して、より強い活性を示し、同じ微生物に対してより少ない用量で使用できることが見出された。したがって、本発明の医薬組成物の投与は、ヒト又は動物に対する副作用の減少、より良好な許容度、及び薬剤耐性の発生の減少をもたらす。
【0086】
本発明の医薬組成物は、特に大腸菌、肺炎桿菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・アエロゲネス、サルモネラ・チフィ、セラチア・マルセッセンス、シトロバクター・フロンディ、プロビデンシア・レットゲリ、プロテウス・ブルガリス、プロテウス・ミラビリス、シュードモナス・マルトフィリア及びシゲラ・フレックスネリなどのグラム陰性細菌に対して優れた抗菌効果を有し、かつ低い薬剤耐性をもたらす。
【0087】
一実施形態では、細菌は、例えば、肺炎桿菌、大腸菌及びエンテロバクター・クロアカである。別の実施形態では、細菌は、アシネトバクター・バウマンニ及び緑膿菌である。それにもかかわらず、当業者は、これらの細菌が例示にすぎず、決して本発明を限定するものではないことを理解すべきである。
【0088】
特定の実施形態では、細菌は、例えば、肺炎桿菌株ＡＴＣＣ２１４６、ＡＴＣＣ７００６０３、ＣＣＰＭ（Ａ）－０８１４Ｒ１８、ＣＣＰＭ（Ａ）－０８１４Ｒ３３、ＣＣＰＭ（Ａ）－０８１３０１、ＣＣＰＭ（Ａ）－０８１７０５、ＣＣＰＭ（Ａ）－０８１７１５、ＣＣＰＭ（Ａ）－０８１７２９、ＣＣＰＭ（Ａ）－０８１７１６及びＣＣＰＭ（Ａ）－０８１７Ｒ６１、大腸菌株ＡＴＣＣ２４６９及びＣＣＰＭ（Ａ）－Ｐ－０７１３０１、並びにエンテロバクター・クロアカエ株ＣＣＰＭ（Ａ）－Ｐ－１１１７２９及びＡＴＣＣ２４６８である。別の実施形態では、細菌は、アシネトバクター・バウマンニ株ＡＴＣＣ１９６０６、ＡＴＣＣ１７９７８及びＣＣＰＭ（Ａ）－Ｐ－１０１６３３（ＣＲＡＢ）、並びに緑膿菌株ＡＴＣＣ２７８５３、ＰＡＯ１（ＣＣＰＭ（Ａ）－Ｐ－０９００００３２）及びＣＣＰＭ（Ａ）－Ｐ－０９１６２６（ＣＲＰＡ）である。
【0089】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、少なくとも１つのβ－ラクタマーゼ阻害剤及び／又は少なくとも１つの排出ポンプ阻害剤を含む。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、アビバクタム、バボルバクタム及びレレバクタムから選択される少なくとも１つのβ－ラクタマーゼ阻害剤、並びに／又はベルベリン、コネシン及びＰａβＮから選択される少なくとも１つの排出ポンプ阻害剤を含む。
【0090】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－３）、式（Ｉ－４）、式（Ｉ－５）及び式（Ｉ－６）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物と、アビバクタム、バボルバクタム及びレレバクタムから選択される少なくとも１つのβ－ラクタマーゼ阻害剤と、並びに／又はベルベリン、コネシン及びＰａβＮから選択される少なくとも１つの排出ポンプ阻害剤と、を含む。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ－１）の化合物及び式（Ｉ－２）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物と、アビバクタム、バボルバクタム及びレレバクタムから選択される少なくとも１つのβ－ラクタマーゼ阻害剤と、並びに／又はベルベリン、コネシン及びＰａβＮから選択される少なくとも１つの排出ポンプ阻害剤と、を含む。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ－１）の化合物と、アビバクタム、バボルバクタム及びレレバクタムから選択される少なくとも１つのβ－ラクタマーゼ阻害剤と、を含む。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ－１）の化合物と、ベルベリン、コネシン及びＰａβＮから選択される少なくとも１つの排出ポンプ阻害剤と、を含む。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ－２）の化合物と、アビバクタム、バボルバクタム及びレレバクタムから選択される少なくとも１つのβ－ラクタマーゼ阻害剤と、を含む。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ－２）の化合物と、ベルベリン、コネシン及びＰａβＮから選択される少なくとも１つの排出ポンプ阻害剤と、を含む。
【0091】
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ－１）の化合物と、アビバクタム、バボルバクタム及びレレバクタムから選択される少なくとも１つのβ－ラクタマーゼ阻害剤と、ベルベリン、コネシン及びＰａβＮから選択される少なくとも１つの排出ポンプ阻害剤と、を含む。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ－２）の化合物と、アビバクタム、バボルバクタム及びレレバクタムから選択される少なくとも１つのβ－ラクタマーゼ阻害剤と、ベルベリン、コネシン及びＰａβＮから選択される少なくとも１つの排出ポンプ阻害剤と、を含む。式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）、式（Ｉ－３）、式（Ｉ－４）、式（Ｉ－５）及び式（Ｉ－６）の化合物は、ここでは上記のように定義される。
【0092】
本発明の医薬組成物において、本発明化合物、及びラクタマーゼ阻害剤又は排出ポンプ阻害剤は、相乗効果を示す。本発明化合物とラクタマーゼ阻害剤又は排出ポンプ阻害剤との併用は、本発明化合物とラクタマーゼ阻害剤又は排出ポンプ阻害剤の両方の最小阻害濃度を低下させ、分画阻害濃度指数（ＦＩＣＩ）≦０．５であり、組合せが相乗効果を有することを示す。
【0093】
一実施形態では、成分（ａ）対成分（ｂ）の重量比は、１：０．３～１：１０、好ましくは１：０．５～１：７、より好ましくは１：０．８～１：６、最も好ましくは１：１～１：５である。
【0094】
本発明の化合物又は本発明の医薬組成物の最適用量及び投与間隔は、化合物の特性並びに投与の形態、経路及び部位、並びに処置される特定の哺乳動物などの外部条件によって決定される。この最適用量は、従来の技術によって決定することができる。最適な処置経過、すなわち特定の時間内の本発明の化合物又は本発明の医薬組成物の１日用量は、当技術分野で公知の方法によって決定することができる。
【0095】
一実施形態では、単回投与における本発明の医薬組成物の用量は、１～５０００ｍｇの活性成分／ｋｇ体重、好ましくは２～４０００ｍｇの活性成分／ｋｇ体重、より好ましくは５～３０００ｍｇの活性成分／ｋｇ体重、特に好ましくは１０～１０００ｍｇの活性成分／ｋｇ体重、さらに好ましくは１３～５００ｍｇの活性成分／ｋｇ体重、例えば１４～３００ｍｇの活性成分／ｋｇ体重、及び１５～２００ｍｇの活性成分／ｋｇ体重、最も好ましくは１５～１００ｍｇの活性成分／ｋｇ体重である。１つの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１日に１回、例えば、１日に１回、２回、３回、４回又は５回投与される。好ましくは、本発明の化合物は、１日１回、２回又は３回投与される。「有効成分」という用語は、本発明化合物と、ラクタマーゼ阻害剤又は排出ポンプ阻害剤をいう。
【0096】
本発明の医薬組成物は、任意に、薬学的に許容され得る担体、賦形剤及び／又は他のアジュバントをさらに含む。医薬組成物が薬学的に許容され得る担体、賦形剤及び／又は他のアジュバントを含む場合、本発明の医薬組成物の有効用量は、通常、１つ以上の薬学的に許容され得る担体、賦形剤及び／又は他のアジュバントと組み合わせて、適切な投与又は剤形を調製し、適切な手段によって成分を混合、造粒、圧縮又は溶解することを含む手順である。医薬組成物中の担体の含有量は、１～９８重量％、通常約８０重量％であり得る。便宜上、局所麻酔剤、保存剤、緩衝剤及び他のアジュバントを担体に直接溶解することができる。したがって、本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩若しくはエステルと、薬学的に許容され得る担体、賦形剤及び／又は他のアジュバントとを含む医薬組成物を提供する。
【0097】
本発明はまた、抗微生物剤としての本発明の医薬組成物の使用を提供する。使用発明において、「微生物」という用語は、医薬組成物に関する説明と同じ意味を有する。
【0098】
さらに、本発明は、感染症を処置するための医薬品の製造における本発明の医薬組成物の使用も提供する。
【0099】
さらに、本発明は、成分（ａ）及び成分（ｂ）をヒト又は動物に投与することを含む、感染症を処置する方法も提供する。（ａ）成分及び（ｂ）成分は、上記の意味を有する。一実施形態では、成分（ａ）及び成分（ｂ）は、別々に調製された医薬形態である。一実施形態では、本発明の方法における成分（ａ）と成分（ｂ）の投与間の間隔は、４時間以下、好ましくは３時間以下、より好ましくは２時間以下、さらにより好ましくは１時間以下、特に好ましくは３０分以下である。最も好ましくは、成分（ａ）及び成分（ｂ）は、例えば、２つの成分を含む医薬組成物の形態で、すなわち本発明の組成物の形態で同時に投与される。
【0100】
一実施形態では、本発明の感染症を処置する方法は、本発明の医薬組成物をヒト又は動物に投与することを含む。
【0101】
投与
本発明の医薬組成物は、以下の経路：経口、スプレー吸入、直腸、経鼻、膣、局所、非経口、例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内若しくは頭蓋内注射若しくは注入のいずれかによるか、又は外植されたリザーバーによって投与することができ、経口、筋肉内、腹腔内若しくは静脈内投与経路が、好ましい。
本発明の医薬組成物は、以下の経路：経口、スプレー吸入、直腸、経鼻、膣、局所、非経口、例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内若しくは頭蓋内注射若しくは注入のいずれかによるか、又は外植されたリザーバーによって投与することができ、経口、筋肉内、腹腔内若しくは静脈内投与経路が、好ましい。
【0102】
本発明の医薬組成物は、単位剤形で投与することができる。剤形は、液体剤形又は固体剤形であり得る。液体剤形は、真の溶液、コロイド、微粒子、又は懸濁液であり得る。他の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、エアゾール剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、坐剤、注射用凍結乾燥粉末剤、包接剤、インプラント、パッチ、リニメント剤及び徐放性製剤が挙げられる。
【0103】
経口錠剤及びカプセル剤は、医薬化学において周知の方法を使用することによって調製することができる。錠剤をコーティングすることができる。
【0104】
経口液体は、水及び油の懸濁液、溶液、エマルジョン若しくはシロップにすることができ、又は使用前に水若しくは他の適切な媒体が添加される乾燥調製物にすることもできる。必要に応じて、香味剤又は着色剤を添加することができる。
【0105】
坐剤は、従来の坐剤基剤、例えばカカオバター又は他のグリセリドを含有することができる。
【0106】
非経口投与の場合、液体剤形は、通常、本発明の医薬組成物及び滅菌担体から作製される。担体は、好ましくは水である。選択された担体と薬物の濃度の違いにより、化合物を担体に溶解させ、懸濁液とすることもできる。注射用溶液にする場合、医薬組成物を最初に水に溶解し、次いでろ過及び滅菌してから密封ボトル又はアンプルに包装する。
【0107】
本発明の医薬組成物は、注射用結晶性粉末、注射用凍結乾燥粉末などを含む注射用滅菌製剤にすることもできる。
【0108】
皮膚への局所投与のために、本発明の医薬組成物は、有効成分が１つ以上の担体に懸濁又は溶解されている適切な形態の軟膏、ローション、又はクリームにすることができる。
【0109】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【0110】
調製例
調製例１：式（Ｉ－１）の化合物の合成
調製例１：式（Ｉ－１）の化合物の合成
【化17】
【0111】
ステップ１ａ：化合物７ａ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、トリエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、トリフェニルクロロメタン（１．２ｍｍｏｌ）をバッチで添加した。混合物を撹拌下、室温で６時間反応させた。ＴＬＣで監視して反応が完了した後、水／酢酸エチルを添加して抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー分離を行い、目的化合物７ｂを得た。
【0112】
ステップ１ｂ：化合物７ｂ（１．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｖ／ｇ）／水（５ｖ／ｇ）に溶解し、室温で撹拌し、水酸化ナトリウム（５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を連続撹拌下で反応させた。ＴＬＣで監視して原料が消失した後、１，４－ジオキサンを減圧下で蒸発によって除去した。ｐＨを２～３に調整した。撹拌を１０分間行った後、ろ過した。濾液が中性になるまでろ過ケークを水で洗浄した。ろ過ケークを回収し、乾燥させて化合物７ｃを得た。
【0113】
ステップ１：
化合物１ａ（１．０ｍｍｏｌ）
とジフェニルブロモメタン（１．１ｍｍｏｌ）をトルエン溶液（１０．０ｖ／ｇ）に分散させ、室温で撹拌した。ＤＢＵ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。温度を７０～８０℃に上げ、１２～１６時間撹拌しながら反応を行った。ＴＬＣで監視して原料をさらに還元しなかった後、温度を室温に下げた。水（１０．０ｖ／ｇ×２）を添加して反応溶液を抽出し、水層を酢酸エチル（１０ｖ／ｇ×２）で逆洗浄した。有機相を合わせ、乾燥、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物２ａを透明な油（後硬化）［１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．４２－７．３１（ｍ，１０Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９ Ｈｚ，２Ｈ）］として得た。
化合物１ａ（１．０ｍｍｏｌ）
【化18】
【0114】
ステップ２：化合物２ａ（１．０ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルヒドロキシルアミン（１．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン溶液（１０．０ｖ／ｇ）に分散させ、窒素置換を３～４回行い、０℃で撹拌した。その後、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一定温度で１～２時間撹拌しながら行った。ＴＬＣで監視して反応物が完全に変換された後、飽和塩化ナトリウム溶液（５．０ｖ／ｇ）を反応溶液に添加し、３０分間撹拌し、次いで不溶性物質をろ過によって除去した。ろ過ケークを酢酸エチルで洗浄した。ろ液に酢酸エチル（１０．０ｖ／ｇ）及び水（５．０ｖ／ｇ）を添加し、液相分離を行った。有機相を水で１回洗浄した。水相を合わせ、酢酸エチルで逆洗浄した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して、３ａを油として得た［１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）７．４６－７．２７（ｍ，１０Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，４Ｈ）］。
【0115】
ステップ３：化合物７ｃをメタノール（１０．０ｖ／ｇ）中に分散させた。室温で撹拌しながら、メタノール中の化合物３ａの溶液を添加した。反応は、撹拌下、定温で３０分間行った。ＴＬＣで監視して原料が完全に変換された後、溶媒を減圧下での蒸発によって除去した。カラムクロマトグラフィー分離を行い、化合物４ａをオフホワイトの固体［１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．８４（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．１５（ｍ，２５Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），１．４８－１．２８（ｍ，４Ｈ）］として得た。
【0116】
ステップ４：化合物４ａ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、室温で攪拌し、ＨＡＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２．０ｍｍｏｌ）及び化合物８（１．３ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。監視の通り原料が消失するまで、混合物を一定温度で１２時間連続撹拌しながら反応させた。酢酸エチル（１０．０ｖ／ｇ）を添加して希釈し、水で２回洗浄し、酢酸エチルで１回逆洗浄した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー分離を行い、化合物５ａをオフホワイトの泡沫状固体［１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．２９（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，１５Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝０．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，２Ｈ）］として得た。
【0117】
ステップ５：上記白色固体５ａ（１．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０．０ｖ／ｇ）に溶解し、－５～－１０℃で撹拌した。トリエチルシラン（２．０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１００．０ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣで監視して反応が完了するまで、混合物を一定温度で５～６時間反応させた。溶媒を減圧下、室温で蒸発によって除去した。残渣に酢酸エチルを添加し、室温で１時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークを酢酸エチルで３回洗浄し、回収し、乾燥させた。上記固体をメタノール／水に溶解し、プレＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ－Ａ、５ ｕｍ、１０＊２５０ｍｍ、２．５ｍＬ／分、２％－５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸溶液）による調製及び単離を行い、目的物（Ｉ－１）を得た。
【0118】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．４０（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１７３．７，１６９．８，１６１．９，１１１．６，６８．３，６３．３，６１．３，６０．２，２３．８，２１．０，１６．２．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １７３．７，１６９．８，１６１．９，１１１．６，６８．３，６３．３，６１．３，６０．２，２３．８，２１．０，１６．２．ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５Ｏ９Ｓ２［Ｍ－Ｈ］４６２．０３９６について計算、実測値４６２．０３９４。
【0119】
調製例２：式（Ｉ－２）の化合物の合成
【化19】
【0120】
式（Ｉ－２）の化合物の合成方法については、式（Ｉ－１）の化合物の合成を参照されたい。
【0121】
２ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，４Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，２Ｈ）．；
３ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝４６．９，３１．４，７．３ Ｈｚ，１０Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．２，３．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７４（ｍ，２Ｈ）．；
４ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．１５（ｍ，２５Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．６９（ｍ，２Ｈ）．（５０％の不純物を含有；Ｚ２１ｅを参照）；
式（Ｉ－２）の化合物：１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．５６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１７３．６，１７０．３，１６１．８，１２９．５，１２８．８，１２６．７，１１１．５，８３．７，６８．４，６１．４，３０．６，３０．５，２３．７，２１．０，１３．９．ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏ９Ｓ２［Ｍ＋Ｎａ］５００．０５１６について計算、実測値５００．０５００。
３ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝４６．９，３１．４，７．３ Ｈｚ，１０Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．２，３．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７４（ｍ，２Ｈ）．；
４ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．１５（ｍ，２５Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．６９（ｍ，２Ｈ）．（５０％の不純物を含有；Ｚ２１ｅを参照）；
式（Ｉ－２）の化合物：１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．５６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１７３．６，１７０．３，１６１．８，１２９．５，１２８．８，１２６．７，１１１．５，８３．７，６８．４，６１．４，３０．６，３０．５，２３．７，２１．０，１３．９．ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏ９Ｓ２［Ｍ＋Ｎａ］５００．０５１６について計算、実測値５００．０５００。
【0122】
式（Ｉ－３）～式（Ｉ－６）の化合物を、調製例１の方法を参照して適切な原料を使用して調製した。
【0123】
式（Ｉ－３）の化合物：１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．５１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１７４．８３，１６３．４８，１６１．８２，１４９．８５，１４０．６０，１１０．９２，９２．８４，６８．２８，６１．４４，３５．８３，２４．６４，２４．５１，２３．７５，２０．９１．ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ９Ｓ２［Ｍ－Ｈ］４９０．０７０８について計算、実測値４９０．０７００。
【0124】
式（Ｉ－４）の化合物：１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）９．５８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．００－０．８６（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７２．２，１７０．２，１６４．４，１６３．５，１６１．８，１１．７，１１１．４，８７．６，６８．１，６１．４，３０．１，２３．８，２１．１，１８．８，１８．２．ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ９Ｓ２［Ｍ＋Ｎａ］５０２．０６７３について計算、実測値５０２．０６７７。
【0125】
式（Ｉ－５）の化合物：１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．５３（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１７２．４，１６９．９，１６６．０，１６３．６，１６１．８，１１１．２，１１０．１，８７．６，６８．２，６１．４，３０．２，２３．９，２０．９，１９．０，１８．３．ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ９Ｓ２［Ｍ＋Ｎａ］５０２．０６７３について計算、実測値５０２．０６６１。
【0126】
式（Ｉ－６）の化合物：１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ９Ｓ２［Ｍ－Ｈ］５０４．０８６４について計算、実測値５０４．０８５０。
【0127】
効果例
試験試料：化合物Ｉ－１及びＩ－２、アビバクタム、バボルバクタム、レレバクタム、並びにベルベリン、コネシン及びＰａβＮであり、
アビバクタム及びベルベリンは、Ｉｎｎｏｃｈｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、バボルバクタム及びレレバクタムは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍａｃｋｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、コネシンは、Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、ＰａβＮは、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓから購入した。
試験試料：化合物Ｉ－１及びＩ－２、アビバクタム、バボルバクタム、レレバクタム、並びにベルベリン、コネシン及びＰａβＮであり、
アビバクタム及びベルベリンは、Ｉｎｎｏｃｈｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、バボルバクタム及びレレバクタムは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍａｃｋｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、コネシンは、Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、ＰａβＮは、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓから購入した。
【0128】
試験株：試験株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）及びｔｈｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｐａｔｈｏｇｅｎ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ－Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｓｔｒａｉｎｓ（ＣＡＭＳ－ＣＣＰＭ－Ａ）からのものであった（これらの株（詳細については表１～５を参照）は、このＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒから一般に入手可能である）。
【0129】
個々の化合物の抗菌活性を評価する方法（ＭＩＣアッセイ）
ミューラー－ヒントンブロス（ＭＨブロス）培地、トリプチカーゼ大豆ブロス（ＴＳＢブロス）培地、ＢＤ Ｄｉｆｃｏ（米国メリーランド州コックエイズビル）から購入した；
９６ウェルプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ（米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）；
試験方法：ＣＬＳＩ／ＮＣＣＬＳ標準に従って微量希釈法によって抗菌活性を試験した。
ミューラー－ヒントンブロス（ＭＨブロス）培地、トリプチカーゼ大豆ブロス（ＴＳＢブロス）培地、ＢＤ Ｄｉｆｃｏ（米国メリーランド州コックエイズビル）から購入した；
９６ウェルプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ（米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）；
試験方法：ＣＬＳＩ／ＮＣＣＬＳ標準に従って微量希釈法によって抗菌活性を試験した。
【0130】
（１）試験試料の調製：各試料４ｍｇを採取し、ＭＨブロスで１，０２４μｇ／ｍＬの試験溶液に調製し、この試験溶液を９６ウェルプレートで２倍に希釈して、各ウェルの容量が９０μＬである一連のグラジエント濃度の溶液を調製した。
【0131】
（２）細菌溶液の調製：試験株を、ＣＬＳＩ／ＮＣＣＬＳ標準に従ってトリプチカーゼソイブロス（ＴＳＢブロス）によって増幅した。
【0132】
（３）試料の添加：濃度６×１０５ｃｆｕ／ｍＬの細菌溶液を調製し、１０μＬの細菌溶液を９６ウェルプレートの各ウェルにピペッティングした。各濃度について３つの並列実験を設定し、結果を平均した。陰性対照群には、１０μＬの細菌溶液及び９０μＬのＭＨブロスを添加した。
【0133】
（４）インキュベーション：９６ウェルプレートを３７℃恒温器に１８時間入れ、株の増殖を観察した。微生物が増殖していないウェル中の薬物濃度をＭＩＣとして記録した。
【0134】
薬物のインビトロ併用のための研究方法
ミューラー－ヒントンブロス（ＭＨブロス）培地、トリプチカーゼ大豆ブロス（ＴＳＢブロス）培地、ＢＤ Ｄｉｆｃｏ（米国メリーランド州コックエイズビル）から購入した；
９６ウェルプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ（米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）；
試験方法：測定にはチェッカーボード希釈法を用いた。
ミューラー－ヒントンブロス（ＭＨブロス）培地、トリプチカーゼ大豆ブロス（ＴＳＢブロス）培地、ＢＤ Ｄｉｆｃｏ（米国メリーランド州コックエイズビル）から購入した；
９６ウェルプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ（米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）；
試験方法：測定にはチェッカーボード希釈法を用いた。
【0135】
（１）試験試料の調製：各試料４ｍｇを採取し、ＭＨブロスで２，０４８μｇ／ｍＬの試験溶液に調製し、試験溶液を９６ウェルプレートで２倍希釈して一連の勾配濃度の溶液を調製した。
【0136】
（２）細菌溶液の調製：試験株を、ＣＬＳＩ／ＮＣＣＬＳ標準に従ってトリプチカーゼソイブロス（ＴＳＢブロス）によって増幅した。
【0137】
（３）試料の添加：濃度６×１０５ＣＦＵ／ｍＬの１０μＬの細菌溶液を９６ウェルプレートの各ウェルにピペットで入れた。各ウェルは、ブロスで２倍希釈した抗菌薬（式（Ｉ－１）の化合物及び式（Ｉ－２）の化合物）並びに上記ラクタマーゼ阻害剤又は排出ポンプ阻害剤を含有していた。式（Ｉ－１）の化合物及び式（Ｉ－２）の化合物の試料の実際の濃度は、それぞれ６４．０、３２．０、１６．０、８．０、４．０、２．０、１．０、０．０μｇ／ｍＬとし、ラクタマーゼ阻害剤又は排出ポンプ阻害剤の試料の実際の濃度は、それぞれ２５６、１２８、６４、３２．０、１６．０、８．０、４．０、２．０、１．０、０．５、０．２５、０．０μｇ／ｍＬとした。試料を完全に混合した。各濃度について３つの並列実験を設定し、結果を平均した。陰性対照群には、１０μＬの細菌溶液及び９０μＬのＭＨブロスを添加した。
【0138】
（４）インキュベーション：９６ウェルプレートを３７℃恒温器に１８時間入れ、株の増殖を観察した。
【0139】
（５）計算：各薬物－阻害剤組合せのインビトロ効果を、ＦＩＣＩ値を計算することによって分析した：ＦＩＣＩ＝（組合せ中の薬物ＡのＭＩＣ／薬物Ａ単独のＭＩＣ）＋（組合せ中の薬物ＢのＭＩＣ／薬物Ｂ単独のＭＩＣ）。０．５以下のＦＩＣＩは、これらの２つの薬物が良好な相乗効果を有したことを意味する。０．５＜ＦＩＣＩ＜４の場合、それは、２つの薬物が相乗効果を示さなかったことを意味する。４以上のＦＩＣＩは、２つの薬物が拮抗効果を有したことを意味する。
【0140】
データの信頼性を確保するために、異なる日付で３回の繰り返し試験を行い、結果を平均した。
【0141】
効果例１
上記のアッセイ法に従って、腸内細菌科に対する式（Ｉ－１）の化合物、式（Ｉ－２）の化合物及びβ－ラクタマーゼ阻害剤のそれぞれのＭＩＣを決定した。試験結果を表１に示す。
上記のアッセイ法に従って、腸内細菌科に対する式（Ｉ－１）の化合物、式（Ｉ－２）の化合物及びβ－ラクタマーゼ阻害剤のそれぞれのＭＩＣを決定した。試験結果を表１に示す。
【0142】
【表1】
【0143】
表１から分かるように、肺炎桿菌株ＡＴＣＣ２１４６、ＡＴＣＣ７００６０３、ＣＣＰＭ（Ａ）－０８１４Ｒ１８、ＣＣＰＭ（Ａ）－０８１４Ｒ３３、ＣＣＰＭ（Ａ）－０８１７０５、ＣＣＰＭ（Ａ）－０８１７１５及びＣＣＰＭ（Ａ）－０８１７２９、大腸菌株ＡＴＣＣ２４６９及びＣＣＰＭ（Ａ）－Ｐ－０７１３０１、並びにエンテロバクター・クロアカ株１７－１９及びＡＴＣＣ２４６８などの一部の薬剤耐性腸内細菌科に対して、式（Ｉ－１）の化合物及び式（Ｉ－２）の化合物のＭＩＣは、それぞれ０．５から４μｇ／ｍＬの間であった。肺炎桿菌株ＣＣＰＭ（Ａ）－０８１７１６及びＣＣＰＭ（Ａ）－０８１７Ｒ６１に対する式（Ｉ－１）の化合物及び式（Ｉ－２）の化合物のＭＩＣは、それぞれ３２から１２８μｇ／ｍＬの間であった。β－ラクタマーゼ阻害剤アビバクタム、バボルバクタム及びレレバクタム自体は、上記腸内細菌科に対して比較的弱い活性を有していた。
【0144】
効果例２
上記の格子縞アッセイ法に従って、腸内細菌科に対するβ－ラクタマーゼ阻害剤とそれぞれ組み合わせた式（Ｉ－１）及び式（Ｉ－２）の化合物のＭＩＣを決定した。試験結果を表２Ａ～２Ｃ及び表３に示す。表２Ａ～２Ｃは、それぞれアビバクタム、バボルバクタム及びレレバクタムと組み合わせた式（Ｉ－１）の化合物の抗菌スペクトルに関するデータを示す。表３は、アビバクタムと組み合わせた式（Ｉ－２）の化合物の抗菌スペクトルに関するデータを示す。
上記の格子縞アッセイ法に従って、腸内細菌科に対するβ－ラクタマーゼ阻害剤とそれぞれ組み合わせた式（Ｉ－１）及び式（Ｉ－２）の化合物のＭＩＣを決定した。試験結果を表２Ａ～２Ｃ及び表３に示す。表２Ａ～２Ｃは、それぞれアビバクタム、バボルバクタム及びレレバクタムと組み合わせた式（Ｉ－１）の化合物の抗菌スペクトルに関するデータを示す。表３は、アビバクタムと組み合わせた式（Ｉ－２）の化合物の抗菌スペクトルに関するデータを示す。
【0145】
【表2】
【0146】
【表3】
【0147】
【表4】
【0148】
【表5】
【0149】
式（Ｉ－１）の化合物をアビバクタムと組み合わせた後、試験した１２の薬剤耐性腸内細菌科株のすべてに対する前者のＭＩＣ値は有意に低下し、組合せは相乗効果を示した（ＦＩＣＩ＜０．５）。式（Ｉ－１）の化合物をそれぞれバボルバクタム及びレレバクタムと組み合わせた後、いくつかの薬剤耐性腸内細菌科株に対する前者のＭＩＣ値は、低下し、両方の組合せは、相乗効果を示した（ＦＩＣＩ＜０．５）。これは、式（Ｉ－１）の化合物及びジアザビシクロオクタノンβ－ラクタマーゼ阻害剤、例えばアビバクタム、バボルバクタム及びレレバクタムを含む化合物調製物が、多剤耐性グラム陰性腸内細菌科感染症の臨床的処置のための医薬品に開発される大きな可能性を有することを示している。
【0150】
式（Ｉ－２）の化合物をアビバクタムと組み合わせた後、試験した４の薬剤耐性腸内細菌科株のすべてに対する前者のＭＩＣ値は、有意に低下し、組合せは、相乗効果を示した（ＦＩＣＩ＜０．５）。これは、式（Ｉ－２）の化合物及びβ－ラクタマーゼ阻害剤、例えばアビバクタムを含む化合物調製物が、多剤耐性グラム陰性腸内細菌科感染症の臨床的処置のための医薬品に開発される大きな可能性も有することを示している。
【0151】
効果例３
上記のアッセイ方法に従って、アシネトバクター・バウマンニ又は緑膿菌に対する式（Ｉ－１）の化合物及び排出ポンプ阻害剤のそれぞれの個々のＭＩＣを決定した。試験結果を表４に示す。
上記のアッセイ方法に従って、アシネトバクター・バウマンニ又は緑膿菌に対する式（Ｉ－１）の化合物及び排出ポンプ阻害剤のそれぞれの個々のＭＩＣを決定した。試験結果を表４に示す。
【0152】
【表6】
【0153】
表４から分かるように、様々なアシネトバクター・バウマンニ又は緑膿菌株に対して、式（Ｉ－１）の化合物のＭＩＣは１６から３２μｇ／ｍＬの間であった。排出ポンプ阻害剤のベルベリン、コネシン及びＰＡβＮは、上記様々なアシネトバクター・バウマンニ又は緑膿菌株に対して比較的弱い活性を示した。
【0154】
効果例４
上記のアッセイ方法に従って、細菌に対するベルベリン、コネシン及びＰＡβＮから選択される排出ポンプ阻害剤と組み合わせた式（Ｉ－１）の化合物のＭＩＣを決定した。試験結果を表５Ａ～５Ｃに示す。
上記のアッセイ方法に従って、細菌に対するベルベリン、コネシン及びＰＡβＮから選択される排出ポンプ阻害剤と組み合わせた式（Ｉ－１）の化合物のＭＩＣを決定した。試験結果を表５Ａ～５Ｃに示す。
【0155】
【表7】
【0156】
【表8】
【0157】
【表9】
【0158】
式（Ｉ－１）の化合物をベルベリンと組み合わせた後、２つの薬剤耐性アシネトバクター・バウマンニ株ＡＴＣＣ１９６０６及びＡＴＣＣ１７９７８に対する前者のＭＩＣ値は、４倍減少し、式（Ｉ－１）の化合物とベルベリンの組合せは、相乗効果を示した（ＦＩＣＩ＜０．５）。式（Ｉ－１）の化合物をコネシンと組み合わせた後、試験した薬剤耐性アシネトバクター・バウマンニ株ＡＴＣＣ１９６０６に対する前者のＭＩＣ値は、４倍減少し、式（Ｉ－１）の化合物とコネシンの組合せは、相乗効果を示した（ＦＩＣＩ＜０．５）。
【0159】
式（Ｉ－１）の化合物をＰＡβＮと組み合わせた後、２つの薬剤耐性緑膿菌株ＡＴＣＣ２７８５３及びＰＡＯ１に対する前者のＭＩＣ値（ＣＣＰＭ（Ａ）－Ｐ－０９００００３２）は、８倍減少し、組合せは、相乗効果を示し（ＦＩＣＩ＜０．５）、薬剤耐性緑膿菌株ＣＣＰＭ（Ａ）－Ｐ－０９１６２６（ＣＲＰＡ）に対するＭＩＣ値は、４倍減少し、式（Ｉ－１）の化合物とＰＡβＮの組合せも、同様に相乗効果を示した（ＦＩＣＩ＜０．５）。
【0160】
以上の結果から、式（Ｉ－１）の化合物とベルベリン又はコネシンとを含む化合物製剤は、アシネトバクター・バウマンニ感染症の臨床治療薬として開発される可能性があり、式（Ｉ－１）の化合物とＰａβＮとを含む化合物製剤は、緑膿菌感染症の臨床処置薬として開発される可能性が高いことが分かる。
【0161】
効果例５：インビボ使用における薬物の併用に関する研究
健康な外観及び１８～２２ｇの体重を有するＩＣＲマウス（半分が雄及び半分が雌）を使用した。マウスを無作為にグループ分けし、各用量群において５匹のマウス（雄又は雌のいずれか）とした。ＮＤＭ－１産生肺炎桿菌を含む試験細菌溶液を５％高活性ドライイーストで希釈し、０．５ｍＬの細菌溶液（１００％最小致死用量（１００％ ＭＬＤ、３．０×１０６ＣＦＵ／マウス））をマウスの腹腔内に注射した。
健康な外観及び１８～２２ｇの体重を有するＩＣＲマウス（半分が雄及び半分が雌）を使用した。マウスを無作為にグループ分けし、各用量群において５匹のマウス（雄又は雌のいずれか）とした。ＮＤＭ－１産生肺炎桿菌を含む試験細菌溶液を５％高活性ドライイーストで希釈し、０．５ｍＬの細菌溶液（１００％最小致死用量（１００％ ＭＬＤ、３．０×１０６ＣＦＵ／マウス））をマウスの腹腔内に注射した。
【0162】
ＮＤＭ－１産生肺炎桿菌を（３．０×１０６ＣＦＵの用量で）腹腔内感染させたマウスに、感染の１時間後及び６時間後にそれぞれ特定の用量（表５参照）で尾静脈を通して薬物を１回ずつ合計２回投与し、投与した薬物の体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。各群の動物の生存を７日以内に観察し、マウスの生存率を計算した。対照群は、薬剤を投与せず、生理食塩水のみを投与し、マウスの７日生存率は、０であった。
【0163】
肺炎桿菌ＡＴＣＣ ＢＡＡ２１４６（ＮＤＭ－１）に全身感染したマウスに対する、単独及びアビバクタムと組み合わせて投与した式（Ｉ－１）の化合物の保護効果を表５に示す。アビバクタム自体がこの試験株に対してインビボで抗菌効果を有さないことは、当業者に周知である。
【0164】
【表10】
【0165】
表５に示すように、ＮＤＭ－１産生肺炎桿菌を３２ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内感染させたマウス（３．０×１０６ＣＦＵ）に、感染１時間後及び６時間後にそれぞれ尾静脈から式（Ｉ－１）の化合物を注射した後、マウスの７日間生存率は６０％であった。感染の１時間後及び６時間後にそれぞれ尾静脈を通して１６ｍｇ／ｋｇの用量でマウスに式（Ｉ－１）の化合物を注射した後、マウスの７日間生存率は、２０％であった。
【0166】
アビバクタム自体は、この試験株に対してインビボ抗菌効果を有さないが、式（Ｉ－１）の化合物と組み合わせて投与すると、後者のインビボでの抗菌活性を大幅に高めることができる。式（Ｉ－１）の化合物をそれぞれ３２ｍｇ／ｋｇ及び１６ｍｇ／ｋｇの用量で、等量、２倍量及び３倍量のアビバクタムと組み合わせて投与した後、マウスの７日生存率は、１００％に達した。これは、式（Ｉ－１）の化合物とアビバクタムとの組合せが、インビボでの有意な相乗的抗菌効果を示し得ることを示している。
【0167】
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し説明してきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、当業者には多数の変形、変更、及び置換が思い浮かぶであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替形態が、本発明を実施する際に使用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が、本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法及び構造並びにそれらの均等物が、それによって包含されることが意図される。
【国際調査報告】