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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-17
(54)【発明の名称】サリノマイシンの窒素含有誘導体、その合成及び使用
(51)【国際特許分類】
C07D 493/20 20060101AFI20241009BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241009BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20241009BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20241009BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241009BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241009BHJP
A61K 31/35 20060101ALI20241009BHJP
【ＦＩ】
C07D493/20 CSP
A61P35/00
A61P35/02
A61P35/04
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K31/35
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024514360
(86)(22)【出願日】2022-09-02
(85)【翻訳文提出日】2024-03-01
(86)【国際出願番号】 EP2022074454
(87)【国際公開番号】W WO2023031402
(87)【国際公開日】2023-03-09
(31)【優先権主張番号】21306210.2
(32)【優先日】2021-09-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】504007888
【氏名又は名称】センター ナショナル デ ラ レシェルシェ サイエンティフィーク
(71)【出願人】
【識別番号】506413937
【氏名又は名称】アンスティテュート キュリー
(71)【出願人】
【識別番号】505386960
【氏名又は名称】アンスティテュト ナショナル ド ラ サンテ エ ド ラ ルシェルシュ メディカル （アンセルム）
(71)【出願人】
【識別番号】524080335
【氏名又は名称】アダム ミツキェヴィチ ユニバーシティ
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ロドリゲス，ラファエル
(72)【発明者】
【氏名】チェルウォンカ，ドミニカ
(72)【発明者】
【氏名】アントシュチャク，ミハウ
(72)【発明者】
【氏名】フチンスキー，アダム
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB072
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CA02
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA55
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）を有するサリノマイシンの窒素含有誘導体、並びに特に、がんの処置及び／又は予防のためのその合成及び使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）を有する化合物であって、【化1】
式中、
－ Ｒ１及びＲ２が、同一であるか、又は異なり、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ２～Ｃ２０）アルキニル基、及び（Ｃ６～Ｃ１０）アリール（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基からなる群から独立して選定され、前記（Ｃ６～Ｃ１０）アリールが、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、カルボキシル、及びカルボキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選択される少なくとも置換基で任意選択的に置換されており、
－ Ｘが、Ｈ、Ｋ、又はＮａであり、
ただし、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つがＨ以外であることを条件とし、
以下の化合物が、除外される、化合物：
【化2】
【請求項2】
Ｒ１及びＲ２が、異なる、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ１が、（Ｃ１～Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ２～Ｃ２０）アルキニル基、及び（Ｃ６～Ｃ１０）アリール（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基からなる群から選択され、前記（Ｃ６～Ｃ１０）アリールが、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、カルボキシル、及びカルボキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選択される少なくとも置換基で任意選択的に置換されており、Ｒ２が、Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ１が、（Ｃ１～Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ２～Ｃ２０）アルキニル基、及び（Ｃ６～Ｃ１０）アリール（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基からなる群から選択され、前記（Ｃ６～Ｃ１０）アリールが、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロゲン、及びヒドロキシルからなる群から選択される少なくとも置換基で任意選択的に置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ１が、直鎖（Ｃ２～Ｃ１２）アルキル基、プロピン－１－イル基、又はベンジル基であり、好ましくは、パラ位において、ＯＨ、メチル、又はハロゲンで任意選択的に置換されている、請求項３又は４に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ１及びＲ２が、同一であり、好ましくは、（Ｃ１～Ｃ２０）アルキル基、好ましくは、直鎖（Ｃ２～Ｃ１２）アルキル基、及び（Ｃ２～Ｃ２０）アルキニル基、好ましくは、プロピニル基からなる群から選定されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項7】
以下の化合物から選定される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。【化3】
【化4】
【化5】
【請求項8】
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物の調製のためのプロセスであって、以下の工程：－ 対応するイミンを得るために、アルデヒドＲ１ＣＨＯ（Ｒ１は式（Ｉ）で定義される通りである）を溶媒中のＣ２０－エピ－アミノサリノマイシンのナトリウム塩の溶液に添加し、続いて、前記イミンを式（Ｉ）の対応するアミン化合物に還元すること、又は
－ 好ましくは、溶媒中で、臭化物化合物Ｒ１Ｂｒ（Ｒ１は式（Ｉ）で定義される通りである）を、化合物Ｃ２０－エピ－アミノサリノマイシンと反応させること、を含む、プロセス。
【請求項9】
薬物として使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
【請求項11】
請求項１～７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩と、更に、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項12】
がんを予防及び／又は処置するための使用のための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
前記がんが、結腸がん、結腸直腸がん、黒色腫、骨がん、乳がん、甲状腺がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がん、神経膠腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、肝臓がん、膀胱がん、腎臓がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、尿路上皮がん又は副腎皮質がん腫、白血病、リンパ種、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物。
【請求項14】
対象において、がん転移を予防するための、かつ／又はがん再発を予防するための、かつ／又は化学療法に対する耐性を減少させるための使用のための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物であって、好ましくは、前記がんが、好ましくは、結腸がん、ＢＲＡＦ変異、特に、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅを有する結腸直腸がんなどの結腸直腸がん、黒色腫、骨がん、トリプルネガティブ乳がんなどの乳がん、甲状腺がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がん、膠芽腫などの神経膠腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、肝臓がん、膀胱がん、腎臓がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、尿路上皮がん又は副腎皮質がん腫、急性骨髄性白血病などの白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫からの、固形がん及び非固形がんから選択される、化合物。
【請求項15】
製品であって、ａ）請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物と、
ｂ）少なくとも１つの追加の療法であって、
対象であって、前記対象が、好ましくは、がんに罹患し、かつ化学療法に耐性のあるヒトである、対象において、がんを処置するための、かつ／又はがん転移を予防するための、かつ／又はがん再発を予防するための、かつ／又は前記追加の療法ｂ）に対する耐性を減少させるための同時、別個、又は逐次的使用のための組み合わせ製品としての、少なくとも１つの追加の療法と、を含み、
前記追加の療法ｂ）が、好ましくは、免疫療法、化学療法、及び／又は放射線療法である、製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、サリノマイシン（ｓａｌｉｎｏｍｙｃｉｎ）の新規の窒素含有誘導体、とりわけ、がんの処置のための、療法におけるそれらの合成及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
化学療法及び放射線療法に対する耐性は、がんの処置の成功における主要な障害のままである。死滅していないがん細胞の一部が変異し耐性になり得るか、処置を無効にするタンパク質の過剰発現をもたらす遺伝子増幅が起こり得るか、又はがん細胞が処置を不活性化する機構を発達させ得るなどの、多くの理由により、がん処置中に耐性が起こり得る。
【0003】
がん幹細胞（ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ、ＣＳＣ）は、従来の療法剤に対して難治性であることが示されており、転移を促進する場合があり、がん再発に関連付けられている。サリノマイシンは、ＣＳＣを選択的に死滅させることができる。サリノマイシン誘導体は、リソソーム中に蓄積し、この細胞小器官中で鉄を隔離する。結果として、鉄の蓄積は、活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ、ＲＯＳ）の産生及びリソソーム膜透過化につながり、これは次に、フェロトーシス（最近特徴付けられた細胞死機構、すなわち、鉄に依存し、ＲＯＳによって媒介される）による細胞死を促進する。したがって、ＣＳＣにおける鉄恒常性が重要である。この機構は、次世代療法薬の開発に向けた機会を生み出す。
【0004】
サリノマイシンは、薬物耐性がん細胞株の処置における強力な抗増殖薬である。しかしながら、この分子は、細胞内でのその分解に関与するカルボキシルラジカルを含む。
【0005】
したがって、腫瘍組織に特異的でありながら効率的である新規かつ効率的な抗がん薬の開発が必要とされている。特に、がん幹細胞及び療法耐性がん細胞の両方を死滅させることができる新規かつ効率的な抗がん薬が必要とされている。
【0006】
リソソーム鉄を標的とすることができ、療法耐性がん細胞の細胞死も誘導する新しい分子も必要とされている。
【発明の概要】
【0007】
したがって、本発明の目的は、リソソーム鉄を標的とすることができ、かつ療法耐性がん細胞の細胞死を誘導することもできる、サリノマイシン誘導体を提供することである。
【0008】
本発明の別の目的は、抗がん活性を有し、好ましくは、がん幹細胞及び療法耐性がん細胞の両方を死滅させることができる、サリノマイシン誘導体を提供することである。
【0009】
したがって、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物に関し、
【0010】
【化1】
式中、
－ Ｒ１及びＲ２が、同一であるか、又は異なり、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ２～Ｃ２０）アルキニル基、及び（Ｃ６～Ｃ１０）アリール（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基からなる群から独立して選定され、当該（Ｃ６～Ｃ１０）アリールが、アミノ、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、カルボキシル、及びカルボキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選択される少なくとも置換基で任意選択的に置換されており、
－ Ｘが、Ｈ、Ｋ、又はＮａであり、
ただし、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つがＨ以外であることを条件とし、
以下の化合物が、除外される：
【0011】
【化2】
【発明を実施するための形態】
【0012】
以下の定義は、本明細書において本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例解及び定義するために記載される。
【0013】
表現「Ｃｔ～Ｃｚ」は、ｔ～ｚ個の炭素原子を有することができる炭素系鎖を意味し、例えば、Ｃ１～Ｃ３は、１～３個の炭素原子を有することができる炭素系鎖を意味する。
【0014】
「アルキル基」という用語は、別途言及されない限り、１～２０個の炭素原子、好ましくは、１～１５個、より好ましくは、３～１０個又は１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素系脂肪族基を意味する。例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎ－ヘキシル、オクチル、又はドデシル基、及び好ましくは、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、又はドデシル基を挙げることができる。
【0015】
「アリール基」という用語は、６～１０個の炭素原子を含む環状芳香族基を意味する。アリール基の例として、フェニル基又はナフチル基を挙げることができる。
【0016】
「シクロアルキル基」という用語は、別途言及されない限り、３～６個の炭素原子を含む環状炭素系基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基を挙げることができる。好ましくは、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピルである。
【0017】
本明細書で採用される「アルキニル」という用語は、２～２０個の炭素、好ましくは、２～６個の炭素を有し、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和非芳香族炭化水素基を含む。好ましくは、アルキン基は、直鎖である。好ましくは、アルキニル基は、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ≡ＣＨ基であり、ｎが、１～４で構成される整数である。
【0018】
好ましくは、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子、好ましくは、２～６個の炭素原子を含む。好ましくは、アルキニル基は、３個の炭素原子を含む。好ましくは、アルキニルは、プロピニルである。
【0019】
アルキル基がアリール基で置換されている場合、「アリールアルキル」又は「アラルキル」ラジカルという用語が使用される。「アリールアルキル」又は「アラルキル」ラジカルは、アリール－アルキル－ラジカルであり、アリール及びアルキル基は、上で定義された通りである。アリールアルキルラジカルの中でも、特に、ベンジル又はフェネチルラジカルを挙げることができる。
【0020】
好ましくは、本発明によるアリールアルキルは、基－（ＣＨ２）ｎ－アリールであり、式中、ｎが、１～５の整数であり、アリールは、上で定義された通りである。
【0021】
アリールは、アミノ（－ＮＨ２）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、チオール（－ＳＨ）、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、カルボキシル、及びカルボキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選定される少なくとも１つの置換基によって置換されていてもよい。
【0022】
好ましくは、アリールは、ヒドロキシル基、（Ｃ１～Ｃ２０）アルキル基、好ましくは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、及びハロゲンからなる群から選定される少なくとも１つの置換基によって置換されていてもよい。
【0023】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【0024】
本発明によれば、「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキルラジカルを意味し、ここで、アルキル基は、先に定義された通りである。例として、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、及び特に、－Ｏ－メチル基、－Ｏ－エチル基、－Ｏ－プロピル基、－Ｏ－イソプロピル基、－Ｏ－ブチル基、－Ｏ－イソブチル基、又は－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル基を挙げ
ることができる。
ることができる。
【0025】
本発明によれば、「アルキルアミノ」という用語は、－ＮＨ－アルキル基を意味し、アルキル基は、上で定義された通りである。
【0026】
本発明によれば、「アルキルチオ」という用語は、－Ｓ－アルキル基を意味し、アルキル基は、上で定義された通りである。
【0027】
本発明によれば、「ハロアルキル」という用語は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲン原子で置き換えられている、上で定義されたアルキル基を意味する。例として、フルオロアルキル、特に、ＣＦ３又はＣＨＦ２を挙げることができる。
【0028】
本発明によれば、「カルボキシアルキル」という用語は、ＨＯＯＣ－アルキル基を意味し、アルキル基は、上で定義された通りである。カルボキシアルキル基の例としては、特に、カルボキシメチル又はカルボキシエチルを挙げることができる。
【0029】
本発明によれば、「カルボキシル」という用語は、ＣＯＯＨ基を意味する。
【0030】
好ましくは、アリールは、好ましくは、パラ位において、ヒドロキシル基、メチルなどの（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、及びＦ又はＣｌなどのハロゲンから選定される少なくとも１つの基によって置換されている。好ましくは、アラルキル基は、置換されていないか、又は好ましくは、パラ位において、ヒドロキシル基、メチルなどの（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、及びＦ又はＣｌなどのハロゲンから選定される少なくとも１つの基によって置換されているベンジルである。
【0031】
上述のように、Ｒ１及びＲ２は、同時にＨではない。したがって、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＨ以外であり、Ｒ２がＨである場合、Ｒ１はＨ以外である。
【0032】
一実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２は、異なる。
【0033】
一実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ２～Ｃ２０）アルキニル基、及び（Ｃ６～Ｃ１０）アリール（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基からなる群から選択され、当該（Ｃ６～Ｃ１０）アリールが、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、カルボキシル、及びカルボキシ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選択される少なくとも置換基で任意選択的に置換されており、Ｒ２は、Ｈである。
【0034】
一実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ１が、（Ｃ１～Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ２～Ｃ２０）アルキニル基、及び（Ｃ６～Ｃ１０）アリール（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基からなる群から選択され、当該（Ｃ６～Ｃ１０）アリールが、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロゲン、及びヒドロキシルからなる群から選択される少なくとも置換基で任意選択的に置換されており、Ｒ２は、Ｈである。
【0035】
したがって、本発明による化合物の好ましい群は、式（ＩＩ）を有する化合物からなり、
【0036】
【化3】
Ｒ１及びＸは、上で定義された通りである。
一実施形態によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、Ｘは、Ｈである。
一実施形態によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、Ｘは、Ｎａである。
【0037】
一実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ２～Ｃ２０）アルキニル基、及び（Ｃ６～Ｃ１０）アリール（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基からなる群から選択され、当該（Ｃ６～Ｃ１０）アリールが、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロゲン、及びヒドロキシルからなる群から選択される少なくとも置換基で任意選択的に置換されており、Ｒ２は、Ｈである。
【0038】
好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ２０）アルキル基、（Ｃ２～Ｃ２０）アルキニル基、及び（Ｃ６～Ｃ１０）アリール（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基からなる群から選択され、当該（Ｃ６～Ｃ１０）アリールが、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロゲン、及びヒドロキシルからなる群から選択される少なくとも置換基で任意選択的に置換されている。
【0039】
一実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ１は、直鎖（Ｃ２～Ｃ１２）アルキル基、プロピン－１－イル基、又はベンジル基であり、好ましくは、パラ位において、ヒドロキシル、メチル、又はハロゲンで任意選択的に置換されており、Ｒ２は、Ｈである。
【0040】
好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒ１は、直鎖（Ｃ２～Ｃ１２）アルキル基、プロピン－１－イル基、又はベンジル基であり、好ましくは、パラ位において、ヒドロキシル、メチル、又はハロゲンで任意選択的に置換されている。
【0041】
一実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２は、同一である。
【0042】
この実施形態によれば、Ｒ１及びＲ２は、（Ｃ１～Ｃ２０）アルキル基、好ましくは、直鎖（Ｃ２～Ｃ１２）アルキル基、及び（Ｃ２～Ｃ２０）アルキニル基、好ましくは、プロピニル基からなる群から選定される。
【0043】
したがって、本発明による化合物の好ましい群は、式（ＩＩＩ）を有する化合物からなり、
【0044】
【化4】
Ｒ１及びＸは、上で定義された通りである。
一実施形態によれば、式（ＩＩＩ）において、Ｘは、Ｈである。
一実施形態によれば、式（ＩＩＩ）において、Ｘは、Ｎａである。
【0045】
好ましくは、式（ＩＩＩ）において、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ２０）アルキル基、好ましくは、直鎖（Ｃ２～Ｃ１２）アルキル基、及び（Ｃ２～Ｃ２０）アルキニル基、好ましくは、プロピニル基からなる群から選定される。
【0046】
好ましい化合物としては、以下のものを挙げることができる。
【0047】
【化5】
【0048】
【化6】
【0049】
【化7】
【0050】
実施例に示されるように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、非がん性細胞株と比較して、様々ながんのがん性細胞株に非常に特異的である。
【0051】
更に、表１に示されるように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、選択的である抗がん活性を示す。
【0052】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、実施例に例解されている以下のプロセスによって調製することができる。
本発明の化合物は、実施例に例解されている以下のプロセスによって調製することができる。
【0053】
式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｃ２０－エピ－アミノサリノマイシン又はそのナトリウム塩から調製される。
【0054】
したがって、本発明はまた、上で定義された式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の調製のためのプロセスに関し、以下の工程：
－ 対応するイミンを得るために、アルデヒドＲ１ＣＨＯ（Ｒ１は上で定義された通りである）を溶媒中のＣ２０－エピ－アミノサリノマイシンのナトリウム塩の溶液に添加し、続いて、当該イミンを式（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の対応するアミン化合物に還元すること、又は
－ 好ましくは、溶媒中で、臭化物化合物Ｒ１Ｂｒ（Ｒ１は上で定義された通りである）を、化合物Ｃ２０－エピ－アミノサリノマイシンと反応させること、を含む。
－ 対応するイミンを得るために、アルデヒドＲ１ＣＨＯ（Ｒ１は上で定義された通りである）を溶媒中のＣ２０－エピ－アミノサリノマイシンのナトリウム塩の溶液に添加し、続いて、当該イミンを式（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の対応するアミン化合物に還元すること、又は
－ 好ましくは、溶媒中で、臭化物化合物Ｒ１Ｂｒ（Ｒ１は上で定義された通りである）を、化合物Ｃ２０－エピ－アミノサリノマイシンと反応させること、を含む。
【0055】
Ｃ２０－エピ－アミノサリノマイシンは、以下の式を有する。
【0056】
【化8】
【0057】
例えば、アルデヒドＲ１ＣＨＯを、ジクロロメタンなどの溶媒中のＣ２０－エピ－アミノサリノマイシンのナトリウム塩の溶液に添加する。次いで、溶液を、好ましくは、室温で２４時間撹拌し、その後、メタノール中のＮａＢＨ３ＣＮの溶液を滴下添加した。反応混合物を更に撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。
【0058】
例えば、Ｒ１＝Ｒ２＝アルケニルの場合、化合物Ｃ２０－エピ－アミノサリノマイシンを、臭化プロパルギルなどのＲ１Ｂｒである臭化物化合物と、アセトニトリルなどの溶媒中で、好ましくは、６０℃で反応させる。
【0059】
組成物及び使用
本発明はまた、薬物として使用するための、特に、式（Ｉ）又は（ＩＩ）を有する上で定義された化合物に関する。
本発明はまた、薬物として使用するための、特に、式（Ｉ）又は（ＩＩ）を有する上で定義された化合物に関する。
【0060】
本発明はまた、特に、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）を有する上で定義された化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬に関する。
【0061】
本発明はまた、特に、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）を有する上で定義された少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩と、更に、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物に関する。
【0062】
抗がん使用
本発明の式（Ｉ）の化合物は、がんを予防及び／又は処置するために使用することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、がんを予防及び／又は処置するために使用することができる。
【0063】
「予防する」とは、がんの発生を回避することを意味する。
【0064】
「処置」とは、がんの治癒的処置を意味する。治癒的処置は、がんを完全に処置する（治癒させる）又は部分的に処置する（すなわち、腫瘍成長の安定化、遅延、又は退縮を誘導する）処置として定義される。
【0065】
「対象」は、任意の対象を指し、典型的には、患者、好ましくは、免疫療法、化学療法、及び／又は放射線療法などのがんの処置を受けている対象を表す。いずれの場合でも、対象は、好ましくは、脊椎動物、より好ましくは、哺乳動物、更により好ましくは、人間である。
【0066】
「がん」とは、任意のタイプのがんを意味する。がんは、固形又は非固形であり得、例えば、結腸がん、ＢＲＡＦ変異（特に、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ）を有する結腸直腸がんなどの結腸直腸がん、黒色腫、骨がん、トリプルネガティブ乳がん（すなわち、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及び過剰なＨＥＲ２タンパクについて陰性である乳がん）などの乳がん、甲状腺がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がん、膠芽腫などの神経膠腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、肝臓がん、膀胱がん、腎臓がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、尿路上皮がん又は副腎皮質がん腫、急性骨髄性白血病などの白血病だけでなく、リンパ腫又は多発性骨髄腫などの非固形がんから選択され得る。
【0067】
好ましくは、がんは、結腸がん、ＢＲＡＦ変異（特に、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ）を有する結腸直腸がんなどの結腸直腸がん、トリプルネガティブ乳がん（すなわち、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及び過剰なＨＥＲ２タンパクについて陰性である乳がん）などの乳がん、膵臓がん、膠芽腫などの神経膠腫、急性骨髄性白血病などの白血病、リンパ腫、又は多発性骨髄腫である。
【0068】
がんは転移性がんであってもなくてもよい。典型的ながんは、第一選択化学療法に耐性のあるがんである。
【0069】
したがって、本発明は、がんを予防及び／又は処置するための使用のための、特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）を有する上で定義された化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【0070】
好ましくは、がんは、結腸がん、結腸直腸がん、黒色腫、骨がん、乳がん、甲状腺がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がん、神経膠腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、肝臓がん、膀胱がん、腎臓がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、尿路上皮がん又は副腎皮質がん腫、白血病、リンパ種、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。
【0071】
本発明はまた、化学療法薬に対するがんの感受性を増加させるための少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【0072】
本発明の更なる目的は、化学療法薬に対するがんの耐性を減少させるための少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の使用である。
【0073】
本発明はまた、製品であって、
ａ）本発明の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と、
ｂ）少なくとも１つの追加の療法であって、
対象において、がんを処置するための、かつ／又はがん転移を予防するための、かつ／又はがん再発を予防するための、かつ／又は追加の療法ｂ）に対する耐性を減少させるための同時、別個、又は逐次的使用のための組み合わせ製品としての、少なくとも１つの追加の療法と、を含む、製品に関する。
ａ）本発明の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と、
ｂ）少なくとも１つの追加の療法であって、
対象において、がんを処置するための、かつ／又はがん転移を予防するための、かつ／又はがん再発を予防するための、かつ／又は追加の療法ｂ）に対する耐性を減少させるための同時、別個、又は逐次的使用のための組み合わせ製品としての、少なくとも１つの追加の療法と、を含む、製品に関する。
【0074】
本発明はまた、少なくとも１つの追加の療法と組み合わせて又は関連して、がんを予防及び／又は処置するための、本発明の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【0075】
本発明は更に、少なくとも１つの追加の療法によって処置される対象においてがんを予防及び／又は処置するための、本発明の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明はまた、アジュバントがん療法として使用するための、本発明の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物に関する。アジュバント療法は、その有効性を最大化するために、
一次又は初期療法（「第一選択療法」）に加えて与えられる、がんを処置するための療法である。
一次又は初期療法（「第一選択療法」）に加えて与えられる、がんを処置するための療法である。
【0076】
当該更なる療法ｂ）は、免疫療法、化学療法、及び／又は放射線療法であり得る。好ましくは、追加の療法ｂ）は、免疫療法及び／又は化学療法である。
【0077】
「免疫療法」とは、免疫応答を誘導、強化、又は抑制することができる療法を意味する。当該免疫療法は、好ましくは、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、成長抑制因子、ホルモン、可溶性受容体、デコイ受容体；モノクローナル又はポリクローナル抗体、単一特異性、二重特異性、又は多重特異性抗体、モノボディ、ポリボディ；ワクチン接種；又は適応特異性免疫療法から選定される。
【0078】
好ましくは、免疫療法は、ベバシズマブ（ｍＡｂ、ＶＥＧＦ－Ａを阻害する、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）のような抗血管新生剤などの、モノクローナル又はポリクローナル抗体、単一特異性、二重特異性、又は多重特異性抗体、モノボディ、ポリボディ；ＩＭＣ－１１２１Ｂ（ｍＡｂ、ＶＥＧＦＲ－２を阻害する、ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＣＤＰ－７９１（ペグ化されたＤｉＦａｂ、ＶＥＧＦＲ－２、Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；２Ｃ３（ｍＡｂ、ＶＥＧＦ－Ａ、Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＶＥＧＦ－トラップ（可溶性ハイブリッド受容体ＶＥＧＦ－Ａ、ＰＩＧＦ（胎盤成長因子）Ａｖｅｎｔｉｓ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）から選定される。
【0079】
好ましくは、免疫療法は、モノクローナル抗体、好ましくは、抗チェックポイント抗体である。
【0080】
抗チェックポイント抗体は、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ（「腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１８」又はＴＮＦＲＳＦ１８とも呼ばれる）、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ又はＴＮＦＲＳ９とも呼ばれる）、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＩＤＯ（インドールアミン２、３－ジオキシゲナーゼ）、Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６とも呼ばれる）、ＫＩＲ２ＤＬ２（キラー細胞免疫グロブリン様受容体２ＤＬ２とも呼ばれる）、ＮＫＧ２（Ｃ型レクチン受容体のファミリー）、ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子－３とも呼ばれる）、及びＣＤ７０から選定され得る免疫チェックポイントに対して方向付けされた抗体を含む。好ましくは、抗チェックポイント抗体は、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１、抗ＰＤＬ２、又は抗ＣＴＬＡ４抗体である。抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブ及びペンブロリズマブを含む。抗ＣＴＬＡ４抗体は、イピリムマブ及びトレメリムマブを含む。
【0081】
「化学療法」又は「化学療法剤」は、がんの処置に使用され、ヒトにおける新生物、特に、悪性（がん性）病変の発達又は進行を阻害する機能特性を有する化合物を指す。
【0082】
化学療法剤は、例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡのいずれかに影響し、細胞周期複製を妨害することによって、異なる作用様式を有する。
【0083】
ＤＮＡレベル又はＲＮＡレベルで作用する化学療法剤の例は、
－ アザチオプリン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、シタラビン、クラドリビン、カペシタビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、及びヒドロキシ尿素などの代謝拮抗剤；
－ メルファラン、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカラバジン（Ｄａｃａｒａｂａｚｉｎｅ）、フォテムスチン、プロカルバジン、クロラムブシル、チオテパ、ロムスチン、テモゾロミドなどのアルキル化剤；
－ ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセルなどの抗有糸分裂剤；
－ ドキソルビシン、アムサクリン、イリノテカン、ダウノルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、イダルビシン、テニポシド、エトポシド、トポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害薬；
－ アクチノマイシン及びブレオマイシンなどの抗生物質；
－ アスパラギナーゼ；
－ アントラサイクリン又はタキサンである。
－ アザチオプリン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、シタラビン、クラドリビン、カペシタビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、及びヒドロキシ尿素などの代謝拮抗剤；
－ メルファラン、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカラバジン（Ｄａｃａｒａｂａｚｉｎｅ）、フォテムスチン、プロカルバジン、クロラムブシル、チオテパ、ロムスチン、テモゾロミドなどのアルキル化剤；
－ ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセルなどの抗有糸分裂剤；
－ ドキソルビシン、アムサクリン、イリノテカン、ダウノルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、イダルビシン、テニポシド、エトポシド、トポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害薬；
－ アクチノマイシン及びブレオマイシンなどの抗生物質；
－ アスパラギナーゼ；
－ アントラサイクリン又はタキサンである。
【0084】
他の化学療法剤は、チロシンキナーゼ阻害薬（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＴＫＩ）である。多くのＴＫＩは、様々なタイプのがんの処置のために開発の後期及び初期段階にある。例示的なＴＫＩとしては、ＢＡＹ ４３－９００６（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））及びＳＵ１１２４８（スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、チピファルニブ（Ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ－Ｃｉｌａｇ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）（Ｓａｒａｓａｒ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）；コハク酸バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ニロチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；レスタウルチニブ（Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；パゾパニブ塩酸塩（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；アキシチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；カネルチニブ（Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）二塩酸塩（Ｐｆｉｚｅｒ）；ペリチニブ（Ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ）（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｗｙｅｔｈ）；タンズチニブ（Ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）；ボスチニブ（Ｗｙｅｔｈ）；セマキサニブ（Ｓｅｍａｘａｎｉｂ）（Ｓｕｇｅｎ、Ｔａｉｈｏ）；ＡＺＤ－２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＶＸ－６８０（Ｍｅｒｃｋ、Ｖｅｒｔｅｘ）；ＥＸＥＬ－０９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＡＲＲＹ－１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＤ－０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＭＧ－７０６（Ａｍｇｅｎ）；ＢＩＢＦ－１１２０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＳＵ－６６６８（Ｔａｉｈｏ）；ＣＰ－５４７６３２（ＯＳＩ）；（ＡＥＥ－７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＢＭＳ－５８２６６４（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＪＮＫ－４０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）；Ｒ－７８８（Ｒｉｇｅｌ）；ＡＺＤ－１１５２ ＨＱＰＡ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＮＭ－３（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ＣＰ－８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ－５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＰＴＣ－２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＡＢＴ－８６９（Ａｂｂｏｔｔ）；ＥＸＥＬ－２８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＡＧ－０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＸＬ－８２０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＯＳＩ－９３０（ＯＳＩ）；ＸＬ－１８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＫＲＮ－９５１（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ）；ＣＰ－７２４７１４（ＯＳＩ）；Ｅ－７０８０（Ｅｉｓａｉ）；ＨＫＩ－２７２（Ｗｙｅｔｈ）；ＣＨＩＲ－２５８（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＺＫ－３０４７０９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＥＸＥＬ－７６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＢＡＹ－５７－９３５２（Ｂａｙｅｒ）；ＢＩＢＷ－２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＡＶ－４１２（ＡＶＥＯ）；ＹＮ－９６８Ｄ１（Ａｄｖｅｎｃｈｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；スタウロスポリン（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎ）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ペリホシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）（ＡＥｔｅｒｎａ Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｋｅｒｙｘ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＡＧ－０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＺＤ－１１５２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＯＮ－０１９１０Ｎａ（Ｏｎｃｏｎｏｖａ）；並びにＡＺＤ－０５３０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0085】
本明細書ではまた、（ｉ）がんを予防又は処置するための方法、（ｉｉ）化学療法剤に対するがんの感受性を増加させるための方法、及び（ｉｉｉ）化学療法薬に対するがんの耐性を減少させるための方法が説明されており、当該方法の各々が、それを必要とする対象に、上記で定義された有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、好ましくは、化学療法薬と一緒に投与することを含む。
【0086】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、治療有効量又は用量で投与される。本明細書で使用される場合、「治療有効量又は用量」は、対象、好ましくは、人間において、疾患を予防、除去、減速するか、又は当該疾患によって引き起こされるか若しくはそれに関連付けられる１つ若しくはいくつかの症状若しくは障害を低減若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を指す。本発明の化合物及びその薬学的組成物の有効量、並びにより一般に、投薬計画は、当業者によって決定及び適合され得る。有効用量は、従来技術の使用によって、及び類似の状況下で得られた結果を観察することによって決定され得る。本発明の化合物の治療有効量は、処置又は予防される疾患、その重症度、投与経路、関与する任意の併用療法、患者の年齢、体重、一般的病状、病歴などに依存して変動するであろう。
【0087】
典型的には、患者に投与される化合物の量は、ヒト患者の体重の約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。特定の実施形態では、本発明による薬学的組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、例えば、２５～３００ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を含む。
【0088】
特定の態様では、本発明の化合物は、非経口経路、局所経路、経口経路、又は静脈内注射によって対象に投与することができる。本発明の化合物又はナノ粒子は、連続して数日間、例えば、連続して２～１０日間、好ましくは、連続して３～６日間、毎日（例えば、１日に１、２、３、４、５、６、又は７回）対象に投与され得る。当該処置は、１、２、３、４、５、６、若しくは７週間、又は２若しくは３週間毎、又は１、２、若しくは３ヶ月間毎に繰り返され得る。代替的に、いくつかの処置サイクルを、任意選択的に、２つの処置サイクルの間、例えば、１、２、３、４、又は５週間の休止期間を設けて実施することができる。本発明の化合物は、例えば、週に１回、２週間毎に１回、又は月に１回の単回用量として投与することができる。処置は、１年に１回又は数回繰り返すことができる。
【0089】
用量は、当業者によって決定され得る適切な間隔で投与される。選定される量は、投与経路、投与期間、投与時間、化合物又は当該化合物と組み合わせて使用される様々な製品の排出速度、患者の年齢、体重、及び健康状態、並びに彼／彼女の病歴、並びに医学において既知の任意の他の情報を含む複数の因子に依存するであろう。
【0090】
投与経路は、経口、局所、又は非経口、典型的には、直腸、舌下、鼻腔内、腹腔内（ｉｎｔｒａ－ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ、ＩＰ）、静脈内（ｉｎｔｒａ－ｖｅｎｏｕｓ、ＩＶ）、動脈内（ｉｎｔｒａ－ａｒｔｅｒｉａｌ、ＩＡ）、筋肉内（ｉｎｔｒａ－ｍｕｓｃｕｌａｒ、ＩＭ）、小脳内、髄腔内、腫瘍内、及び／又は皮内であり得る。薬学的組成物は、上述の経路うちの１つ又はいくつかに適合される。薬学的組成物は、好ましくは、好適な滅菌溶液の注射若しくは静脈内注入によって、又は消化管を介した液体若しくは固体用量の形態で投与される。
【0091】
本発明はまた、薬学的に許容される媒体中に本発明による少なくとも１つの式（Ｉ）の
化合物を含む組成物に関する。そのような組成物は、薬学的に許容される媒体（又は担体）を含む。
化合物を含む組成物に関する。そのような組成物は、薬学的に許容される媒体（又は担体）を含む。
【0092】
担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」でなければならない。
【0093】
薬学的組成物は、薬学的に適合性の溶媒中の溶液として、又は好適な薬学的溶媒若しくはビヒクル中のゲル、油、エマルジョン、懸濁液、若しくは分散液として、又は当技術分野で既知の方法で、場合によっては、持続放出及び／又は遅延放出を提供する剤形若しくはデバイスを通して固体ビヒクルを含有する丸薬、錠剤、カプセル剤、粉末剤、坐剤などとして、製剤化することができる。このタイプの製剤については、セルロース、脂質、カーボネート、又はデンプンなどの薬剤が有利に使用される。
【0094】
製剤（液体及び／又は注射可能及び／又は固体）に使用することができる薬剤又はビヒクルは、賦形剤又は不活性ビヒクル、すなわち、薬学的に不活性かつ非毒性のビヒクルである。
【0095】
例えば、薬学的使用に適合し、当業者に既知の生理食塩水、生理学的な等張溶液及び／又は緩衝溶液を挙げることができる。組成物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存剤などから選定される１つ以上の薬剤又はビヒクルを含有し得る。
【0096】
特定の例は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、リポソーム、植物油又は動物性のもの、アカシアなどである。好ましくは、植物油が使用される。
【0097】
経口投与に好適な本発明の製剤は、各々が所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、サシェ剤、錠剤、又はトローチ剤；粉末又は顆粒の形態；水性液体若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液の形態；又は水中油型エマルジョン若しくは油中水型エマルジョンの形態、としての個別単位の形態にあってもよい。
【0098】
非経口投与に好適な製剤は、好都合には、好ましくは、レシピエントの血液と等張である活性成分の滅菌油性又は水性の調製物を含む。そのような製剤はいずれも、例えば、安定剤、酸化防止剤、結合剤、染料、乳化剤、又は香味物質などの他の薬学的に適合性の非毒性補助剤を含有することもできる。
【0099】
ここで、本発明は、以下の実施例によって例解される。
【0100】
この研究は、欧州連合のホライズン２０２０研究及びイノベーションプログラム助成金番号６４７９７３、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｄｅｆｆｏｒｅｙ基金－Ｉｎｓｔｉｔｕｔ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ、Ｌｉｇｕｅ Ｃｏｎｔｒｅ ｌｅ Ｃａｎｃｅｒ（Ｅｑｕｉｐｅｓ Ｌａｂｅｌｌｉｓｅｅｓ）の下で、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌによる資金提供によるものであった。
【0101】
実施例
実施例１：サリノマイシンの一置換及び二置換Ｃ２０－エピ－アミン類似体の調製
実施例１：サリノマイシンの一置換及び二置換Ｃ２０－エピ－アミン類似体の調製
【0102】
【化9】
【0103】
Ｃ２０－エピ－アミノサリノマイシン類似体のナトリウム塩の調製のための一般手順
工程１．Ｃ１官能基のブロッキング
氷浴中の５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のサリノマイシン（３．００ｇ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２．３８ｇ、５．０当量）、ＴＭＳＥｔＯＨ（２．７７ｇ、６．０当量）、及びＴＣＦＨ（１．３１ｇ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（０→４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）を使用するシリカゲル上での精製により、反応の生成物を黄色油状物として得た（１．７０ｇ、５０％の収率）。
工程１．Ｃ１官能基のブロッキング
氷浴中の５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のサリノマイシン（３．００ｇ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２．３８ｇ、５．０当量）、ＴＭＳＥｔＯＨ（２．７７ｇ、６．０当量）、及びＴＣＦＨ（１．３１ｇ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（０→４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）を使用するシリカゲル上での精製により、反応の生成物を黄色油状物として得た（１．７０ｇ、５０％の収率）。
【0104】
工程２．ワンポットＭｉｔｓｕｎｏｂｕ／Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応
氷浴中の２０ｍＬの無水ＴＨＦ中のサリノマイシン－ＥｔＴＭＳエステル（１．７０ｇ、１．０当量）の溶液に、ＰＰｈ３（７８４ｍｇ、１．５当量）を添加した。２０分後、ＤＩＡＤ（４８１ｍｇ、１．２当量）を混合物にゆっくりと添加し、続いてＤＰＰＡ（６０５ｍｇ、１．１当量）を添加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。この時間の後、ＰＰｈ３（１．５７ｇ、３．０当量）を一度に添加し、続いて０．５ｍＬの水を添加した。混合物を室温で更に２４時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（０→５０％アセトン／ＣＨＣｌ３）を使用するシリカゲル上での精製により、反応の生成物を黄色油状物として得た（７１６ｍｇ、４２％の収率）。
氷浴中の２０ｍＬの無水ＴＨＦ中のサリノマイシン－ＥｔＴＭＳエステル（１．７０ｇ、１．０当量）の溶液に、ＰＰｈ３（７８４ｍｇ、１．５当量）を添加した。２０分後、ＤＩＡＤ（４８１ｍｇ、１．２当量）を混合物にゆっくりと添加し、続いてＤＰＰＡ（６０５ｍｇ、１．１当量）を添加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。この時間の後、ＰＰｈ３（１．５７ｇ、３．０当量）を一度に添加し、続いて０．５ｍＬの水を添加した。混合物を室温で更に２４時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（０→５０％アセトン／ＣＨＣｌ３）を使用するシリカゲル上での精製により、反応の生成物を黄色油状物として得た（７１６ｍｇ、４２％の収率）。
【0105】
工程３．Ｃ１官能基のブロッキング解除
Ｃ２０－エピ－アミノサリノマイシンのＣ１－ＥｔＴＭＳエステル（７１６ｍｇ、１．０当量）を１５ｍＬの無水ＴＨＦに室温で溶解した。次いで、ＴＨＦ（２．５３ｍＬ、３．０当量）中のＴＢＡＦの１．０Ｍ溶液を滴下添加した。溶液を室温で更に２４時間撹拌したままにした。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（０→５０％アセトン／ＣＨＣｌ３）を使用するシリカゲル上での精製によって、反応
の生成物を黄色油状物として得た。次いで、生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の０．１Ｍ溶液で洗浄した。分離した有機層を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をｎ－ペンタンとともに数回蒸発させて、Ｃ２０－エピ－アミノサリノマイシンのナトリウム塩を白色非晶質固体として定量的に得た（６４８ｍｇ）。
Ｃ２０－エピ－アミノサリノマイシンのＣ１－ＥｔＴＭＳエステル（７１６ｍｇ、１．０当量）を１５ｍＬの無水ＴＨＦに室温で溶解した。次いで、ＴＨＦ（２．５３ｍＬ、３．０当量）中のＴＢＡＦの１．０Ｍ溶液を滴下添加した。溶液を室温で更に２４時間撹拌したままにした。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（０→５０％アセトン／ＣＨＣｌ３）を使用するシリカゲル上での精製によって、反応
の生成物を黄色油状物として得た。次いで、生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の０．１Ｍ溶液で洗浄した。分離した有機層を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をｎ－ペンタンとともに数回蒸発させて、Ｃ２０－エピ－アミノサリノマイシンのナトリウム塩を白色非晶質固体として定量的に得た（６４８ｍｇ）。
【0106】
サリノマイシンのＣ２０－エピ－アミン類似体（Ｘ＝Ｎａである式（Ｉ）の化合物）の調製のための一般手順
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＣ２０－エピ－アミノサリノマイシンのナトリウム塩（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、対応するアルデヒドを添加した（一置換類似体については１．０当量、又は二重置換類似体については５．０当量）。溶液を室温で２４時間撹拌し、その時間の後、２ｍＬのＭｅＯＨ中のＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴下添加した。反応混合物を更に３０分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムを使用するシリカゲル上での濾過した残渣の精製により、対応する反応の生成物を白色非晶質固体として得た。
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＣ２０－エピ－アミノサリノマイシンのナトリウム塩（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、対応するアルデヒドを添加した（一置換類似体については１．０当量、又は二重置換類似体については５．０当量）。溶液を室温で２４時間撹拌し、その時間の後、２ｍＬのＭｅＯＨ中のＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴下添加した。反応混合物を更に３０分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムを使用するシリカゲル上での濾過した残渣の精製により、対応する反応の生成物を白色非晶質固体として得た。
【0107】
実施例１．１：化合物（１）の調製：
【0108】
【化10】
収量：３５ｍｇ、７０％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：６０％アセトン／ＣＨＣｌ３中０．５７。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ６．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｔ、Ｊ＝１３．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．７２－２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６７－２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．００－０．５０（ｍ、６０Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２１８．４、１８４．１、１２９．９、１２２．７、１１０．１、９９．７、８９．２、７６．４、７６．３、７５．５、７５．１、７１．８、７０．２、６７．７、５６．１、５５．５、５１．６、５０．９、４２．８、４０．７、３９．５、３７．５、３６．５、３３．４、３３．１、３３．０、２９．８、２８．６、２８．３、２７．４、２４．２、２１．４、２０．６、１７．９、１７．３、１６．５、１６．４、１５．１、１３．５、１２．８、１２．４、１１．０、７．０、６．８ｐｐｍ。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１９（ｂｒ、ｍ）、２９６３（ｓ）、２９３５（ｓ）、２８７５（ｍ）、１７１４（ｓ）、１５６８（ｓ）、１４６０（ｓ）、１４０７（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４４Ｈ７５ＮＯ１０Ｎａ＋についての計算値８８０．５２８３；実測値８８０．５２７０。［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ４４Ｈ７６ＮＯ１０ ＋についての計算値７７８．５４６４；実測値７７８．５４６０。
【0109】
実施例１．２：化合物（２）の調製：
【0110】
【化11】
収量：３５ｍｇ、６６％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：６６％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン中０．２３。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ６．２７（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７－２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７９－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．１１－２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．００－０．５０（ｍ、６１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２１８．６、１８４．１、１３０．３、１２２．０、１１０．４、９９．６、８９．２２、７６．５、７６．４、７５．４、７５．１、７１．８、７０．２、６７．８、５６．１、５３．３、５１．６、５０．９、４７．６、４０．７、３９．５、３７．７、３６．５、３３．３、３３．２、３３．０、３０．０、２８．６、２８．２、２７．５、２４．８、２４．１、２３．２、２１．３、２０．６、１７．９、１７．４、１６．６、１５．１、１３．５、１２．８、１２．４、１１．０、７．１、６．８ｐｐｍ。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８９（ｂｒ、ｍ）、２９６２（ｓ）、２９３３（ｓ）、２８７４（ｍ）、１７１３（ｓ）、１６６０（ｗ）、１５６８（ｓ）、１４５９（ｓ）、１４０７（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４５Ｈ７７ＮＯ１０Ｎａ＋についての計算値８１４．５４４０；実測値８１４．５４２６。［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ４５Ｈ７８ＮＯ１０ ＋についての計算値７９２．５６２０；実測値７９２．５６１９。
【0111】
実施例１．３：化合物（３）の調製：
【0112】
【化12】
収量：３６ｍｇ、６８％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：６６％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン中０．２９。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ６．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０－２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．６８－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．６０－２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．００－０．５０（ｍ、６４Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２１８．４、１８４．１、１３０．０、１２２．６、１１０．１、９９．７、８９．２、７６．５、７６．３、７５．５、７５．１、７１．８、７０．２、６７．７、５６．１、５５．８、５１．６、５０．９、４８．２７、４０．７、３９．４、３７．５、３６．５、３３．５、３３．４、３３．２、３３．０、２９．８、２８．６、２８．３、２７．４、２４．２、２１．４、２０．８、２０．６、１７．９、１７．３、１６．５、１５．１、１４．３、１３．５、１２．８、１２．４、１１．０、７．０、６．８ｐｐｍ。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８８（ｂｒ、ｍ）、２９６０（ｓ）、２９３１（ｓ）、２８７３（ｍ）、１７１３（ｓ）、１６６１（ｗ）、１５６７（ｓ）、１４５９（ｓ）、１４０６（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４６Ｈ７９ＮＯ１０Ｎａ＋についての計算値８２８．５５９６；実測値８２８．５５７７。［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ４６Ｈ８０ＮＯ１０ ＋についての計算値８０６．５７７７；実測値８０６．５７７２。
【0113】
実施例１．４：化合物（４）の調製：
【0114】
【化13】
収量：４０ｍｇ、７４％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：６６％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン中０．５０。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ６．３５（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．７２－２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５－２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．０５－０．５０（ｍ、６２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２１８．３、１８４．１、１３０．０、１２２．５、１１０．２、９９．７、８９．２、７６．４、７６．３、７５．５、７５．０、７１．８、７０．２、６７．７、５６．７、５６．０、５６．０、５１．６、５０．８、４０．８、３９．４、３７．６、３６．５、３３．４、３３．２、３３．０、２９．８、２９．７、２８．６、２８．３、２７．４、２４．２、２１．３、２０．８、２０．７、２０．５、１７．９、１７．４、１６．５、１５．１、１３．５、１２．８、１２．４、１１．０、７．０、６．８ｐｐｍ。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８９（ｂｒ、ｍ）、２９６０（ｓ）、２９３１（ｓ）、２８７４（ｍ）、１７１３（ｓ）、１６６０（ｗ）、１５６８（ｓ）、１４５９（ｓ）、１４０７（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４６Ｈ７９ＮＯ１０Ｎａ＋についての計算値８２８．５５９６；実測値８２８．５５７８。［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ４６Ｈ８０ＮＯ１０ ＋についての計算値８０６．５７７７；実測値８０６．５７７１。
【0115】
実施例１．５：化合物（５）の調製：
【0116】
【化14】
収量：４５ｍｇ、８２％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：６６％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン中０．３０。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ６．２３（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２－３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１－２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６０－２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、７．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２－１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９０－０．５０（ｍ、６４Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２１８．４、１８４．１、１３０．０、１２２．６、１１０．１、９９．７、８９．２、７６．５、７６．３、７５．５、７５．１、７１．８、７０．２、６７．７、５６．１、５５．８、５１．６、５０．９、４８．６、４０．７、３９．５、３７．５、３６．５、３３．４、３３．２、３３．０、３１．１、２９．９、２９．８、２８．６、２８．３、２７．５、２４．２、２３．１、２１．４、２０．６、１７．９、１７．４、１６．６、１５．１、１４．４、１３．５、１２．８、１２．４、１１．０、７．０、６．８ｐｐｍ。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９２（ｂｒ、ｍ）、２９６１（ｓ）、２９３２（ｓ）、２８７３（ｍ）、１７１３（ｓ）、１６６０（ｗ）、１５６７（ｓ）、１４５９（ｓ）、１４０６（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４７Ｈ８１ＮＯ１０Ｎａ＋についての計算値８４２．５７５３；実測値８４２．５７２８。［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ４７Ｈ８２ＮＯ１０ ＋についての計算値８２０．５９３３；実測値８２０．５９２５。
【0117】
実施例１．６：化合物（６）の調製：
【0118】
【化15】
収量：３７ｍｇ、７０％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：６６％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン中０．３１。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ６．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９－２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．６８－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｄｔ、Ｊ＝１１．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８－２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．００－０．５０（ｍ、６６Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２１７．８、１８３．５、１２９．４、１２２．０、１０９．５、９９．１、８８．６、７５．９、７５．７、７４．９、７４．５、７１．２、６９．６、６７．１、５５．５、５５．２、５１．０、５０．３、４８．０、４０．１、３８．９、３６．９、３５．９、３２．８、３２．６、３２．４、３１．７、３０．７、２９．２、２８．０、２７．７、２６．９、２６．８、２３．６、２２．６、２０．８、２０．０、１７．３、１６．８、１６．０、１４．５、１３．８、１２．９、１２．３、１１．８、１０．４、６．５、６．２０ｐｐｍ。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９７（ｂｒ、ｍ）、２９５８（ｓ）、２９３０（ｓ）、２８７２（ｍ）、２８５８（ｍ）、１７１４（ｓ）、１６６８（ｗ）、１５６５（ｓ）、１４５９（ｓ）、１４０６（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４８Ｈ８３ＮＯ１０Ｎａ＋についての計算値８５６．５９０９；実測値８５６．５８８９。［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ４８Ｈ８４ＮＯ１０ ＋についての計算値８３４．６０９０；実測値８３４．６０８４。
【0119】
実施例１．７：化合物（７）の調製：
【0120】
【化16】
収量：６０ｍｇ、８５％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：６６％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン中０．４０。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ６．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９－２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７４－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、７．４、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０－２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．００－０．５０（ｍ、７８Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２１８．１、１８３．９、１２９．８、１２２．４、１０９．９、９９．５、８９．０、７６．２、７６．０、７５．３、７４．８、７１．６、７０．０、６７．４、５５．８、５５．５、５１．４、５０．６、４８．３、４０．５、３９．２、３７．３、３６．３、３３．２、３２．９、３２．８、３２．３、３１．２、３０．０３、３０．０１、３０．００、２９．９、２９．７、２９．６、２８．４、２８．１、２７．５、２７．２、２４．０、２３．１、２１．１、２０．３、１７．７、１７．２、１６．３、１４．９、１４．３、１３．３、１２．６、１２．２、１０．８、６．８、６．６ｐｐｍ、１つのシグナルが重複していた。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８８（ｂｒ、ｍ）、２９６０（ｓ）、２９２７（ｓ）、２８５４（ｍ）、１７１３（ｓ）、１５６８（ｓ）、１４５９（ｓ）、１４０６（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５４Ｈ９５ＮＯ１０Ｎａ＋についての計算値９４０．６８４８；実測値９４０．６８２９。［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ５４Ｈ９６ＮＯ１０ ＋についての計算値９１８．７０２９；実測値９１８．７０２４。
【0121】
実施例１．８：化合物（８）の調製：
【0122】
【化17】
収量：４１ｍｇ、７６％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：３３％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン中０．４２。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ６．２８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔｄ、Ｊ＝１１．２、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９－２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５６－２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｄｑ、Ｊ＝１３．４、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０－０．５０（ｍ、６１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２１８．４、１８３．７、１２５．６、１２３．９、１１０．９、９８．１、８７．３、７６．１、７５．８、７５．１、７４．９、７１．２、６９．５、６７．１、５６．４、５５．７、５１．０、５０．１、４４．４、４０．４、３８．６、３６．７、３５．９、３３．０、３２．６、３２．４、２９．８、２８．０、２７．６、２６．９、２３．６、２１．１、１９．９、１７．３、１６．８、１５．７、１４．６、１３．７、１２．８、１２．２、１２．０、１０．４、６．５、６．２ｐｐｍ。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００（ｂｒ、ｍ）、２９６２（ｓ）、２９３３（ｓ）、２８７４（ｍ）、１７１４（ｓ）、１５６６（ｓ）、１４５８（ｓ）、１４０５（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４６Ｈ７９ＮＯ１０Ｎａ＋についての計算値８２８．５５９６；実測値８２８．５５８２。［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ４６Ｈ８０ＮＯ１０ ＋についての計算値８０６．５７７７；実測値８０６．５７７４。
【0123】
実施例１．９：化合物（９）の調製：
【0124】
【化18】
収量：４５ｍｇ、７９％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：３３％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン中０．５７。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ６．２８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８－３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７－２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６９－２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５２－２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．４０－２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．００－０．５０（ｍ、６５Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２１９．０、１８４．２、１２６．３、１２４．４、１１１．６、９８．７、８７．９、７６．７、７６．４、７５．６、７５．４、７１．８、７０．０、６７．７、５７．９、５６．３、５３．７、５１．６、５０．８、４１．１、３９．２、３７．３、３６．５、３３．６、３３．３、３３．０、３０．４、２８．６、２８．２、２７．５、２４．１、２２．２、２１．７、２０．５、１７．９、１７．５、１６．３、１５．２、１３．４、１２．８、１２．６、１２．１、１１．０、７．１、６．７ｐｐｍ。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９７（ｂｒ、ｍ）、２９６０（ｓ）、２９３３（ｓ）、２８７３（ｍ）、１７１４（ｓ）、１５６６（ｓ）、１４５９（ｓ）、１４０６（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４８Ｈ８３ＮＯ１０Ｎａ＋についての計算値８５６．５９０９；実測値８５６．５８９２。［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ４８Ｈ８４ＮＯ１０ ＋についての計算値８３４．６０９０；実測値８３４．６０８９。
【0125】
実施例１．１０：化合物（１０）の調製：
【0126】
【化19】
収量：３０ｍｇ、５５％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：３３％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン中０．５９。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７－２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．５１－２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．３４－２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．００－０．５０（ｍ、６９Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２１８．９、１８４．２、１２６．１、１２４．４、１１１．６、９８．７、８７．９、７６．９、７６．４、７５．６、７５．３、７１．８、６９．９、６７．６、５７．７、５６．３、５１．６、５１．４、５０．８、４１．１、３９．２、３７．４、３６．５、３３．６、３３．３、３２．９、３１．５、３０．２、２８．６、２８．２、２７．５、２４．２、２１．７、２１．２、２０．５、１７．９、１７．５、１６．３、１５．２、１４．５、１３．４、１２．９、１２．６、１１．０、７．１、６．７ｐｐｍ。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００（ｂｒ、ｍ）、２９６０（ｓ）、２９３３（ｓ）、２８７３（ｍ）、２８６０（ｍ）、１７１２（ｓ）、１５６６（ｓ）、１４５７（ｓ）、１４０６（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５０Ｈ８７ＮＯ１０Ｎａ＋についての計算値８８４．６２２２；実測値８８４．６２１２。［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ５０Ｈ８８ＮＯ１０ ＋の計算値８６２．６４０３；実測値８６２．６４１０。
【0127】
実施例１．１１：化合物（１１）の調製：
【0128】
【化20】
収量：３５ｍｇ、６０％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：３３％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン中０．６２。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｔｄｄ、Ｊ＝１０．３、９．３、３．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝２２．３、１３．０、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９－２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．００－０．５０（ｍ、７３Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２１８．９、１８４．２、１２６．１、１２４．４、１１１．６、９８．７、８７．９、７７．０、７６．４、７５．６、７５．３、７１．８、６９．９、６７．７、５７．８、５６．３、５１．７、５１．６、５０．８、４１．１、３９．２、３７．４、３６．５、３３．６、３３．３、３２．９、３０．３、３０．１、２９．０、２８．６、２８．２、２７．５、２４．２、２３．３、２１．７、２０．５、１７．９、１７．５、１６．３、１５．２、１４．５、１３．４、１２．９、１２．６、１１．０、７．１、６．８ｐｐｍ。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９７（ｂｒ、ｍ）、２９５９（ｓ）、２９３１（ｓ）、２８７２（ｍ）、２８６０（ｍ）、１７１４（ｓ）、１５６７（ｓ）、１４５９（ｓ）、１４０６（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５２Ｈ９１ＮＯ１０Ｎａ＋についての計算値９１２．６５３５；実測値９１２．６５２４；［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ５２Ｈ９２ＮＯ１０ ＋についての計算値８９０．６７１６；実測値８９０．６７２４。
【0129】
実施例１．１２：化合物（１２）の調製：
【0130】
【化21】
収量：５０ｍｇ、８２％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：３３％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン中０．６４。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｔ、Ｊ＝１３．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８－３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．５、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５２－２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４３－２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３６－２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．００－０．５０（ｍ、７７Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２１８．９、１８４．２、１２６．２、１２４．４、１１１．６、９８．７、８７．９、７７．０、７６．４、７５．６、７５．３、７１．８、６９．９、６７．７、５７．８、５６．３、５１．７、５１．６、５０．８、４１．１、３９．２、３７．４、３６．５、３３．６、３３．３、３３．０、３２．５、３０．０、２９．３、２８．６、２８．２、２７．８、２７．５、２４．２、２３．４、２１．７、２０．５、１８．０、１７．６、１６．３、１５．２、１４．５、１３．５、１２．９、１２．６、１１．０ ７．１、６．８ｐｐｍ。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８６（ｂｒ、ｍ）、２９６０（ｓ）、２９３１（ｓ）、２８７３（ｍ）、２８５９（ｍ）、１７１３（ｓ）、１５６８（ｓ）、１４５９（ｓ）、１４０７（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５４Ｈ９５ＮＯ１０Ｎａ＋についての計算値９４０．６８４８；実測値９４０．６８３９；［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ５４Ｈ９６ＮＯ１０ ＋についての計算値９１８．７０２９；実測値９１８．７０３８。
【0131】
実施例１．１３：化合物（１３）の調製：
【0132】
【化22】
収量：２１ｍｇ、４５％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：３３％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン中０．７９。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ６．２８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１－３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１－２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３－２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４－２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．００－０．５０（ｍ、１０１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２１８．９、１８４．２、１２６．１、１２４．４、１１１．６、９８．７、８７．９、７６．９、７６．４、７５．６、７５．３、７１．８、６９．９、６７．７、５７．７、５６．３、５１．７、５１．６、５０．８、４１．１、３９．２、３７．４、３６．５、３３．６、３３．３、３２．９、３２．１、３０．６、３０．４、３０．３、３０．２４、３０．２２、３０．０、２９．９、２９．３、２８．６、２８．２、２８．１、２７．５、２４．２、２３．３、２１．７、２０．５、１７．９、１７．６、１６．３、１５．２、１４．５、１３．４、１２．９、１２．６、１１．０、７．１、６．８ｐｐｍ。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９５（ｂｒ、ｍ）、２９５８（ｓ）、２９２６（ｓ）、２８７２（ｍ）、２８５４（ｍ）、１７１４（ｓ）、１５６６（ｓ）、１４５９（ｓ）、１４０５（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ６６Ｈ１１９ＮＯ１０Ｎａ＋についての計算値１１０８．８７２６；実測値１１０８．８７１５；［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ６６Ｈ１２０ＮＯ１０ ＋についての計算値１０８６．８９０７；実測値１０８６．８９２０。
【0133】
実施例１．１４：化合物（１４）の調製：
【0134】
【化23】
収量：４８ｍｇ、７５％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン中０．６５。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．１９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．１２（ｄｔ、Ｊ＝５．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４－３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６１－３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３－２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６４－２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．００－０．５０（ｍ、５７Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２１８．４、１８４．１、１４１．５、１２９．３、１２８．８、１２７．３、１２３．１、１１０．０、９９．７、８９．３、７６．５、７６．３、７５．５、７５．０、７１．８、７０．２、６７．７、５６．１、５５．１、５２．５、５１．６、５０．９、４０．７、３９．４、３７．６、３６．５、３３．４、３３．１、３３．０、２９．７、２８．６、２８．３、２７．４、２４．２、２１．３、２０．５、１７．８、１７．４、１６．５、１５．１、１３．５、１２．９、１２．４、１１．０、７．０、６．８ｐｐｍ。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１７（ｂｒ、ｍ）、２９６１（ｓ）、２９３３（ｓ）、２８７４（ｍ）、１７１３（ｓ）、１５６７（ｓ）、１４９５（ｓ）、１４５８（ｓ）、１４０６（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ７７ＮＯ１０Ｎａ＋についての計算値８６２．５４４０；実測値８６２．４５３２。［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ７８ＮＯ１０ ＋についての計算値８４０．５６２０；実測値８４０．５６２８。
【0135】
実施例１．１５：化合物（１５）の調製：
【0136】
【化24】
収量：４３ｍｇ、７６％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン中０．６０。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．１２（ｔｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７－６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．４Ｈｚ１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．００－０．５０（ｍ、６０Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２１８．４、１８４．３、１５８．４、１２９．４、１２９．１、１２７．７、１２５．１、１２３．５、１１９．７、１１６．７、１０８．８、９９．８、８９．８、７６．５、７６．２、７５．８、７５．０、７１．８、７０．２、６７．８、５６．０、５５．１、５１．６、５１．２、５０．８、４０．６、３９．３、３７．８、３６．５、３３．４、３３．１、３２．９、２９．７、２８．６、２８．３、２７．４、２４．３、２１．４、２０．５、１７．８、１７．４、１６．５、１５．１、１３．５、１２．９、１２．４、１１．０、７．０、６．７ｐｐｍ。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３３（ｂｒ、ｍ）、３３２０（ｂｒ、ｍ）、２９５３（ｓ）、２９３２（ｓ）、２８７２（ｍ）、１７１３（ｓ）、１５６３（ｓ）、１４５６（ｓ）、１４２８（ｓ）、１４０５（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ７７ＮＯ１０Ｎａ＋についての計算値８７８．５３８９；実測値８７８．５３８１；［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ７９ＮＯ１０ ＋についての計算値８５６．５５６９；実測値８５６．５５７５。
【0137】
実施例１．１６：化合物（１６）の調製：
【0138】
【化25】
収量：５１ｍｇ、８９％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン中０．６３。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４－３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｔｄ、Ｊ＝１１．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２０－０．５０（ｍ、５７Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２１６．８、１８４．１、１３７．７、１３６．３、１２９．０、１２９．０、１２８．２、１２２．６、１０９．３、９９．１、８８．７、７５．７、７５．６、７４．９、７４．５、７１．５、６９．８、６７．１、５５．２、５４．６、５１．６、５１．２、５０．４、４０．１、３８．９、３７．２、３６．０、３２．９、３２．５、３２．４、２９．７、２９．０、２７．９、２６．９、２３．９、２１．１、２０．８、１９．９、１７．５、１７．０、１６．０、１４．６、１３．２、１２．５、１１．８、１０．６、６．７、６．５ｐｐｍ。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９５（ｂｒ、ｍ）、２９６１（ｓ）、２９３１（ｓ）、２８７４（ｍ）、１７１３（ｓ）、１５６７（ｓ）、１４５８（ｓ）、１４０６（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５０Ｈ７９ＮＯ１１Ｎａ＋についての計算値８７６．５５９６；実測値８７６．５５９３；［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ５０Ｈ８０ＮＯ１１ ＋についての計算値８５４．５７７７；実測値８５４．５７７７。
【0139】
実施例１．１７：化合物（１７）の調製：
【0140】
【化26】
収量：７０ｍｇ、８８％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン中０．６７。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４－３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｔｄ、Ｊ＝１０．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄｔ、Ｊ＝７．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０－０．５０（ｍ、５８Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２１６．８、１８４．１、１６２．８、１６０．９、１３６．４、１２９．９、１２９．９、１２８．８、１２２．８、１１５．２、１１５．０、１０９．３、９９．１、８８．８、７５．７、７５．７、７４．９、７４．５、７１．６、６９．８、６７．２、５５．３、５４．３、５１．３、５１．０、５０．４、４０．１、３８．９、３７．３、３６．０、３４．１、３２．９、３２．５、３２．４、２９．０、２７．９、２６．９、２４．０、２２．３、２０．９、２０．０、１７．５、１７．０、１６．１、１４．６、１４．１、１３．２、１２．５、１１．８、１０．６、６．７、６．５ｐｐｍ。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２１（ｂｒ、ｍ）、２９６２（ｓ）、２９３２（ｓ）、２８７４（ｍ）、１７１３（ｓ）、１５６７（ｓ）、１５１０（ｓ）、１４５９（ｓ）、１４０６（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ７６ＦＮＯ１０Ｎａ＋についての計算値８８０．５３４５；実測値８８０．５３３７；［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ７７ＦＮＯ１０ ＋についての計算値８５８．５５２６；実測値８５８．５５３２。
【0141】
実施例１．１８：化合物（１８）の調製：
【0142】
【化27】
収量：３４ｍｇ、５８％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット。
Ｒｆ：５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン中０．５８。株はＰＭＡによって緑色である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８－３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｔｄ、Ｊ＝１０．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０－０．５０（ｍ、５７Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２１６．８、１８４．２、１３９．１、１３２．５、１２９．７、１２８．７、１２８．４、１２２．８、１０９．２、９９．０、８８．８、７５．７、７５．６、７４．９、７４．５、７１．５、６９．８、６７．１、５５．２、５４．３、５１．２、５１．０、５０．４、４０．１、３８．８、３７．３、３６．０、３２．９、３２．５、３２．４、２９．７、２８．９、２７．９、２７．９、２６．９、２３．９、２０．８、１９．９、１７．５、１７．０、１６．０、１４．６、１３．２、１２．５、１１．８、１０．６、６．７、６．５ｐｐｍ。
ＦＴ－ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２２（ｂｒ、ｍ）、２９６２（ｓ）、２９３２（ｓ）、２８７４（ｍ）、１７１３（ｓ）、１６６３（ｓ）、１５６７（ｓ）、１４９２（ｓ）、１４５９（ｓ）、１４０７（ｍ）ｃｍ－１。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ７６ＣｌＮＯ１０Ｎａ＋についての計算値８９６．５０５０；実測値８６９．５０４６；［Ｍ－Ｎａ＋２Ｈ］＋Ｃ４９Ｈ７７ＣｌＮＯ１０ ＋についての計算値８７４．５２３１；実測値８７４．５２３８。
【0143】
実施例２：Ｃ２０－エピ－ジイロノマイシン（ｄｉｉｒｏｎｏｍｙｃｉｎ）の調製
【0144】
【化28】
【0145】
Ｃ２０－エピ－ジイロノマイシンの合成
方法Ａ：室温の無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＣ２０－エピ－アミノサリノマイシン（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、プロピナール（ＭＡ－Ｉ－０７３、新たに調製した）（８．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．２当量）及び氷酢酸（２滴）を添加し、得られた混合物を４時間撹拌した。その後、無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解したＮａＢＨ３ＣＮ（９．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して導入した。混合物を一晩撹拌し、次いで、溶媒を真空中で蒸発乾固させた。残留物を、Ｃ１８逆相カラムを装備したＨＰＬＣを使用して精製した（勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ １／１～ＡＣＮ）。反応の純粋な生成物を白色非晶質固体として得た。
方法Ａ：室温の無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＣ２０－エピ－アミノサリノマイシン（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、プロピナール（ＭＡ－Ｉ－０７３、新たに調製した）（８．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．２当量）及び氷酢酸（２滴）を添加し、得られた混合物を４時間撹拌した。その後、無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解したＮａＢＨ３ＣＮ（９．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して導入した。混合物を一晩撹拌し、次いで、溶媒を真空中で蒸発乾固させた。残留物を、Ｃ１８逆相カラムを装備したＨＰＬＣを使用して精製した（勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ １／１～ＡＣＮ）。反応の純粋な生成物を白色非晶質固体として得た。
【0146】
方法Ｂ：室温の無水ＡＣＮ（２ｍＬ）中のＣ２０－エピ－アミノサリノマイシン（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、臭化プロパルギル（トルエン中８０重量％）（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３．５当量）を一滴ずつ添加した。次いで、反応混合物を６０℃で加熱し、更に２０時間激しく撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。油状残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２ＳＯ４の水溶液（１５ｍＭ、２×７ｍＬ）及び水（７ｍＬ）で２回抽出した。有機層を減圧下で蒸発させ、Ｃ１８逆相カラムを装備したＨＰＬＣを使用してクロマトグラフィーで精製した（勾配：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ １／１～ＡＣＮ）。反応の純粋な生成物を白色非晶質固体として得た。
【0147】
Ｃ２０－エピ－ジプロパルギロアミノサリノマイシン（ｄｉｐｒｏｐａｒｇｙｌｏａｍｉｎｏｓａｌｉｎｏｍｙｃｉｎ）エピ－ｄｉＡＭ５（化合物１９）：収量：１．４ｍｇ、３％。白色非晶質固体として単離した、ＮＭＲによる純度＞９５％及びＴＬＣによる単一スポット；Ｒｆ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ５０％中０．７０。株はＰＭＡによって緑色である。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ６．１０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．５、１５．３、６．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．７０－３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６－３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１４－２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４－２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０－０．６０（ｍ、５３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ２１７．６、１７７．２、１３０．９、１２７．２、１０９．９、９９．０、８５．３、８１．２、７８．２、７６．６、７５．３、７２．５、７２．１（２Ｃ）、７１．７、７１．３、７１．１、６０．８、５６．４、４９．６、４８．３、４１．４、３９．５、３６．８、３６．１、３４．８、３３．２、３１．０、２９．７、２９．４、２８．７、２６．４、２２．８、２２．７、２１．２、２１．０、２０．２、１８．６、１６．２、１４．６、１３．９、１３．５、１２．１、１１．５、７．４、６．５ｐｐｍ、２つのシグナルが重複していた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４８Ｈ７６ＮＯ１０についての計算値８２６．５４６９、実測値８２６．５４６７。
【0148】
実施例３：本発明の化合物のＩＣ５０
これらの化合物を、乳がん幹細胞（ＨＭＬＥＲ）のモデル及び一致する非幹細胞（つまり、ＨＭＬＥＲ ＣＤ２４ｈｉｇｈ／ＣＤ４４ｈｉｇｈ／ｌｏｗのＩＤ２）、並びにＭＣＦ１０Ａ細胞（正常な乳細胞株）に対して評価した。
これらの化合物を、乳がん幹細胞（ＨＭＬＥＲ）のモデル及び一致する非幹細胞（つまり、ＨＭＬＥＲ ＣＤ２４ｈｉｇｈ／ＣＤ４４ｈｉｇｈ／ｌｏｗのＩＤ２）、並びにＭＣＦ１０Ａ細胞（正常な乳細胞株）に対して評価した。
【0149】
以下の表１は、対応する結果を表す。
【0150】
選択性を、ＩＣ５０ ＩＤ２のＩＣ５０ ＨＭＬＥＲに対する比として計算した。
【0151】
各ＩＣ５０値を生物学的三重反復（３つの独立した生物学的実験）で決定し、各三重反復を少なくとも技術的二重反復で決定した。
【0152】
【表1】
【0153】
細胞培養
ｈＴＥＲＴ、ＳＶ４０、及び発がん性対立遺伝子Ｈ－ｒａｓＶ１２を運ぶレトロウイルスに感染したヒト乳腺上皮細胞から得られた、Ｅ－カドヘリンを自然に抑え込むＨＭＬＥＲ細胞を、１０％ＦＢＳ、１０μｇ／ｍＬインスリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｉ
０５１６）、０．５μｇ／ｍＬヒドロコルチゾン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｈ０８８８）、及び０．５μｇ／ｍＬピューロマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ａ１１１３８－０２）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ、３１３３１－０２８）中で培養した。細胞は、Ａｌａｉｎ Ｐｕｉｓｉｅｕｘ（ＩＮＳＥＲＭ）からの寛大な寄贈品であった。全ての細胞を３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートした。ＣＤ２４－ＡＰＣ及びＣＤ４４－ＰＥ抗体で染色したＨＭＬＥＲ ＣＤ４４ｌｏｗ／ｈｉｇｈ細胞を、Ａｒｉａ ＩＩｕ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してＦＡＣＳによって選別して、単離されたＣＤ２４ｌｏｗ／ＣＤ４４ｈｉｇｈ及びＣＤ２４ｈｉｇｈ／ＣＤ４４ｌｏｗ細胞集団を得た。ＨＭＬＥＲ ＣＤ２４ｌｏｗ／ＣＤ４４ｈｉｇｈ細胞に１０ｎｇ／ｍＬのヒト上皮成長因子（ＥＧＦ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９３－７５０、１００ｎｇ／ｍＬ）を補充し、一方、ＨＭＬＥＲ ＣＤ２４ｈｉｇｈ／ＣＤ４４ｌｏｗ細胞をＥＧＦなしで成長させた。ＭＣＦ１０Ａ細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－１０３１７）を、１０％ウマ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１６０５０－１２２）、１０μｇ／ｍＬのインスリン、１０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ、０．５μｇ／ｍＬのヒドロコルチゾン、１００ｎｇ／ｍＬのコレラ毒素（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃ８０５２）、及び１×ＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１５０７０－０６３）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２中で培養した。
ｈＴＥＲＴ、ＳＶ４０、及び発がん性対立遺伝子Ｈ－ｒａｓＶ１２を運ぶレトロウイルスに感染したヒト乳腺上皮細胞から得られた、Ｅ－カドヘリンを自然に抑え込むＨＭＬＥＲ細胞を、１０％ＦＢＳ、１０μｇ／ｍＬインスリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｉ
０５１６）、０．５μｇ／ｍＬヒドロコルチゾン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｈ０８８８）、及び０．５μｇ／ｍＬピューロマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ａ１１１３８－０２）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ、３１３３１－０２８）中で培養した。細胞は、Ａｌａｉｎ Ｐｕｉｓｉｅｕｘ（ＩＮＳＥＲＭ）からの寛大な寄贈品であった。全ての細胞を３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートした。ＣＤ２４－ＡＰＣ及びＣＤ４４－ＰＥ抗体で染色したＨＭＬＥＲ ＣＤ４４ｌｏｗ／ｈｉｇｈ細胞を、Ａｒｉａ ＩＩｕ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してＦＡＣＳによって選別して、単離されたＣＤ２４ｌｏｗ／ＣＤ４４ｈｉｇｈ及びＣＤ２４ｈｉｇｈ／ＣＤ４４ｌｏｗ細胞集団を得た。ＨＭＬＥＲ ＣＤ２４ｌｏｗ／ＣＤ４４ｈｉｇｈ細胞に１０ｎｇ／ｍＬのヒト上皮成長因子（ＥＧＦ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９３－７５０、１００ｎｇ／ｍＬ）を補充し、一方、ＨＭＬＥＲ ＣＤ２４ｈｉｇｈ／ＣＤ４４ｌｏｗ細胞をＥＧＦなしで成長させた。ＭＣＦ１０Ａ細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－１０３１７）を、１０％ウマ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１６０５０－１２２）、１０μｇ／ｍＬのインスリン、１０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ、０．５μｇ／ｍＬのヒドロコルチゾン、１００ｎｇ／ｍＬのコレラ毒素（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃ８０５２）、及び１×ＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１５０７０－０６３）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２中で培養した。
【0154】
細胞生存率アッセイ（ＩＣ５０）
細胞生存率アッセイを、９６ウェルプレートにウェル当たり１０００個の細胞をプレーティングすることによって行った。細胞を、製造業者のプロトコールに従って連続希釈を使用して１２ｎＭ～５０μＭ又は０．３ｎＭ～４μＭの範囲で７２時間処理した。非常に簡潔に言えば、処理の７２時間後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ試薬（Ｇ８０８１、Ｐｒｏｍｅｇａ）をウェルに添加し、細胞を３時間インキュベートした後、蛍光強度（λｅｘ＝５６０／２０ｎｍ；λｅｍ＝５９０／１０ｎｍ）を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｗａｌｌａｃ １４２０ Ｖｉｃｔｏｒ２マイクロプレートリーダーを使用して記録した。ＩＣ５０細胞生存率曲線を、ＨＭＬＥＲ ＣＤ２４ｌｏｗ／ＣＤ４４ｈｉｇｈ及び同質遺伝子細胞株ＨＭＬＥＲ ＣＤ２４ｈｉｇｈ／ＣＤ４４ｌｏｗに対する合成化合物について、Ｐｒｉｓｍ８ソフトウェアを使用してプロットした。
細胞生存率アッセイを、９６ウェルプレートにウェル当たり１０００個の細胞をプレーティングすることによって行った。細胞を、製造業者のプロトコールに従って連続希釈を使用して１２ｎＭ～５０μＭ又は０．３ｎＭ～４μＭの範囲で７２時間処理した。非常に簡潔に言えば、処理の７２時間後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ試薬（Ｇ８０８１、Ｐｒｏｍｅｇａ）をウェルに添加し、細胞を３時間インキュベートした後、蛍光強度（λｅｘ＝５６０／２０ｎｍ；λｅｍ＝５９０／１０ｎｍ）を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｗａｌｌａｃ １４２０ Ｖｉｃｔｏｒ２マイクロプレートリーダーを使用して記録した。ＩＣ５０細胞生存率曲線を、ＨＭＬＥＲ ＣＤ２４ｌｏｗ／ＣＤ４４ｈｉｇｈ及び同質遺伝子細胞株ＨＭＬＥＲ ＣＤ２４ｈｉｇｈ／ＣＤ４４ｌｏｗに対する合成化合物について、Ｐｒｉｓｍ８ソフトウェアを使用してプロットした。
【0155】
全ての誘導体を、ＣＳＣ特性を欠くそれらの上皮対応物（ＨＭＬＥＲ ＣＤ２４ｈｉｇｈ／ＣＤ４４ｌｏｗ）と一緒に、間葉系ＣＳＣ（ＨＭＬＥＲ ＣＤ２４ｌｏｗ／ＣＤ４４ｈｉｇｈ）の十分に確立されたモデルに対するそれらの抗増殖活性及び選択性について見積もった。これらの誘導体の大部分は、参照Ｓａｌ及びイロノマイシンと比較して、間葉状態に対してより強力かつより選択的であることが見出された。具体的には、化合物６、８、及び９は、それぞれ３０、３、及び９ｎＭのＩＣ５０値を有し、それらの優れた選択性（２０．０～９０．０の間のＳＩ）と一緒に、この文脈において特に興味深いものであると特定された。構造－活性相関（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ、ＳＡＲ）に関して、本発明者らは以下を見出した：（ｉ）Ｓａｌの一置換Ｃ２０－エピ－アミノ誘導体は、それらの対応する二置換対応物よりも本質的に活性である、（ｉｉ）二級アミン生成物に対して、ｎ－ペンチル及びｎ－ヘキシル置換基は、間葉状態に対してより強力である、（ｉｉｉ）三級アミン誘導体に関しては、脂肪族鎖の伸長は、抗増殖活性の減少をもたらす、及び（ｉｖ）ベンジルモチーフのパラ位における非極性又は極性置換基の導入は、選択性を増加させる。
【国際調査報告】