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特表2024-538009Ａ．二酸化ジルコニウムナノ粒子又はナノ多孔性二酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造、及びＢ．ナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子マクロ構造、を利用した血液保存用組成物、デバイス、及びそれらの使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-18
(54)【発明の名称】Ａ．二酸化ジルコニウムナノ粒子又はナノ多孔性二酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造、及びＢ．ナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子マクロ構造、を利用した血液保存用組成物、デバイス、及びそれらの使用
(51)【国際特許分類】
A61J 1/10 20060101AFI20241010BHJP
B65D 81/24 20060101ALI20241010BHJP
【ＦＩ】
A61J1/10 331Z
B65D81/24 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024520668
(86)(22)【出願日】2022-10-07
(85)【翻訳文提出日】2024-05-27
(86)【国際出願番号】 US2022077776
(87)【国際公開番号】W WO2023060246
(87)【国際公開日】2023-04-13
(31)【優先権主張番号】63/253,629
(32)【優先日】2021-10-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524124879
【氏名又は名称】シーム インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】チャラ，シヴァ サイ ラマナ クマール
(72)【発明者】
【氏名】カニアス，タミール
【テーマコード（参考）】
3E067
4C047
【Ｆターム（参考）】
3E067AA03
3E067AB81
3E067AB99
3E067AC01
3E067BA12A
3E067BB14A
3E067FA01
3E067FC01
3E067GD10
4C047AA11
4C047BB03
4C047CC01
4C047GG40
(57)【要約】
【課題】血液、血液製剤、及び／又はその成分を貯蔵するための改善された及び／又は追加される組成物及び技術の提供。
【解決手段】二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）ナノ粒子及び／又はナノ多孔性二酸化ジルコニウムナノ粒子（ＮＺｒＯ２ＮＰ）マクロ構造並びにナノ多孔性二酸化セリウムナノ粒子（ＮＣｅＯＮＰ）マクロ構造を利用した、血液及び血液製剤のための血液保存用組成物、デバイス、及びそれらの使用。血液保存用組成物は、血液及び血液製剤のシェルフライフを増加させるのにとくに好適であり、それは酸化的及び貯蔵時溶血の低減を含む。
【選択図】図９
【解決手段】二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）ナノ粒子及び／又はナノ多孔性二酸化ジルコニウムナノ粒子（ＮＺｒＯ２ＮＰ）マクロ構造並びにナノ多孔性二酸化セリウムナノ粒子（ＮＣｅＯＮＰ）マクロ構造を利用した、血液及び血液製剤のための血液保存用組成物、デバイス、及びそれらの使用。血液保存用組成物は、血液及び血液製剤のシェルフライフを増加させるのにとくに好適であり、それは酸化的及び貯蔵時溶血の低減を含む。
【選択図】図９
【特許請求の範囲】
【請求項1】
血液、血液製剤、及びその成分を血液貯蔵用容器表面に接触して貯蔵したときにかかる血液、血液製剤、その成分、及びそれらの組合せの有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的な量で存在する二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）ナノ粒子及び／又はナノ多孔性二酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造を含む血液貯蔵用表面を含む血液貯蔵用容器。
【請求項2】
前記ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はナノ多孔性二酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造が、前記血液貯蔵用容器内に存在する、且つ前記血液貯蔵用容器内に貯蔵された血液、血液製剤、又はその成分と混合する能力のある、液状組成物中に含有される、請求項１に記載の血液貯蔵用容器。
【請求項3】
前記ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はナノ多孔性二酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造が、前記血液貯蔵用容器中のポリメリックフィルム上又はポリメリックフィルム中に含有され、前記血液、血液製剤、及びその成分が、前記ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又は酸化ジルコニウムマクロ構造に接触する能力がある、請求項１に記載の血液貯蔵用容器。
【請求項4】
前記容器がポリメリック材料を含み、且つ前記二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）ナノ粒子及び／又はナノ多孔性二酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造が前記ポリメリック材料中に固定され、且つ前記血液、血液製剤、及びその成分が前記ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又は二酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造に接触する能力がある、請求項１に記載の血液貯蔵用容器。
【請求項5】
前記血液貯蔵用容器表面がコーティングを含み、前記ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又は二酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造が、前記血液貯蔵用容器貯蔵表面上に前記コーティングを形成する組成物を形成する又はその一部である、請求項１に記載の血液貯蔵用容器。
【請求項6】
前記コーティングが多孔性コーティングを含み、前記ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又は二酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造が前記コーティング中に固定され、且つ前記血液、血液製剤、及びその成分が前記ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又は二酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造に接触する能力がある、請求項５に記載の血液貯蔵用容器。
【請求項7】
前記ＺｒＯ２ナノ粒子が１．０ｎｍ～１０００ｎｍの直径を有する、請求項１に記載の血液貯蔵用容器。
【請求項8】
前記二酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造が、５０ｎｍ～３０，０００ｎｍの範囲内のマクロ構造直径及び１ｎｍ～１０００ｎｍの範囲内のマクロ構造細孔直径を有する、請求項１に記載の血液貯蔵用容器。
【請求項9】
前記容器が、非フタレート可塑剤を用いて作製される、請求項１に記載の血液貯蔵用容器。
【請求項10】
ａ．血液、血液製剤、及びその成分を血液貯蔵用容器表面に接触して貯蔵したときにかかる血液、血液製剤、その成分、及びそれらの組合せの有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的な量で存在する二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）ナノ粒子及び／又はナノ多孔性二酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造を含む血液貯蔵用表面を含む血液貯蔵用容器を提供すること、ｂ．前記血液貯蔵用容器に血液、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せを貯蔵すること、
を含む、全血、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せの貯蔵方法。
【請求項11】
ａ．血液、血液製剤、又はその成分を供給すること、ｂ．前記血液、血液製剤、又はその成分と、酸化ジルコニウムナノ粒子及び／又はナノ多孔性酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造と、を組み合わせることであって、前記酸化ジルコニウムナノ粒子及び／又はナノ多孔性酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造の濃度は１ｐＭ～１Ｍの範囲内である、こと、
を含む、血液、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せの貯蔵方法。
【請求項12】
コーティングを含む表面を有し、血液、血液製剤、及びその成分を血液貯蔵用容器の内側のインサートに接触して貯蔵したときにかかる血液、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せの有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的な量で前記コーティングが二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）ナノ粒子及び／又はナノ多孔性二酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造を含む、血液用容器インサート。
【請求項13】
血液、血液製剤、及びその成分を血液貯蔵用容器表面に接触して貯蔵したときにかかる血液、血液製剤、その成分、及びそれらの組合せの有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的な量で存在するナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子（ＮＣｅＯＮＰ）マクロ構造を含む血液貯蔵用表面を含む血液貯蔵用容器。
【請求項14】
前記ナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子（ＮＣｅＯＮＰ）マクロ構造が、前記血液貯蔵用容器内に存在する、且つ前記血液貯蔵用容器内に貯蔵された血液、血液製剤、又はその成分と混合する能力のある、液状組成物中に含有される、請求項１３に記載の血液貯蔵用容器。
【請求項15】
前記ナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子（ＮＣｅＯＮＰ）マクロ構造が、前記血液貯蔵用容器中のポリメリックフィルム上又はポリメリックフィルム中に含有され、前記血液、血液製剤、及びその成分が、前記ナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子（ＮＣｅＯＮＰ）マクロ構造に接触する能力がある、請求項１３に記載の血液貯蔵用容器。
【請求項16】
前記血液貯蔵用容器表面がコーティングを含み、前記ナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子マクロ構造が、前記血液貯蔵用容器貯蔵表面上に前記コーティングを形成する組成物を形成する又はその一部である、請求項１３に記載の血液貯蔵用容器。
【請求項17】
前記コーティングが多孔性コーティングを含み、前記ナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子マクロ構造が前記コーティング中に固定され、且つ前記血液、血液製剤、及びその成分が前記ナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子マクロ構造に接触する能力がある、請求項１６に記載の血液貯蔵用容器。
【請求項18】
前記ナノ多孔性酸化セリウムマクロ構造が、５０ｎｍ～３０，０００ｎｍの範囲内のマクロ構造直径及び１０ｎｍ～１０００ｎｍの範囲内のマクロ構造細孔直径を有する、請求項１３に記載の血液貯蔵用容器。
【請求項19】
前記容器が、非フタレート可塑剤を用いて作製される、請求項１３に記載の血液貯蔵用容器。
【請求項20】
ａ．血液、血液製剤、及びその成分を血液貯蔵用容器表面に接触して貯蔵したときにかかる血液、血液製剤、その成分、及びそれらの組合せの有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的な量で存在するナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子マクロ構造を含む血液貯蔵用表面を含む血液貯蔵用容器を提供すること、ｂ．前記血液貯蔵用容器に血液、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せを貯蔵すること、
を含む、全血、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せの貯蔵方法。
【請求項21】
ａ．血液、血液製剤、又はその成分を供給すること、ｂ．前記血液、血液製剤、又はその成分と、ナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子マクロ構造と、を組み合わせることであって、前記ナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子マクロ構造の濃度は１ｐＭ～１Ｍの範囲内である、こと、
を含む、血液、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せの貯蔵方法。
【請求項22】
コーティングを含む表面を有し、血液、血液製剤、及びその成分を血液貯蔵用容器の内側のインサートに接触して貯蔵したときにかかる血液、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せの有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的な量で前記コーティングがナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子マクロ構造を含む、血液用容器インサート。
【請求項23】
血液、血液製剤、及びその成分を血液貯蔵用容器表面に接触して貯蔵したときにかかる血液、血液製剤、その成分、及びそれらの組合せの有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的な量で存在する二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）ナノ粒子及び酸化セリウムナノ粒子マクロ構造を含む血液貯蔵用表面を含む血液貯蔵用容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０２１年１０月８日出願の米国特許仮出願第６３／２５３，６２９号（参照により完全に組み込まれる）に基づく利益を主張する。
本願は、２０２１年１０月８日出願の米国特許仮出願第６３／２５３，６２９号（参照により完全に組み込まれる）に基づく利益を主張する。
【0002】
分野
本発明は、二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）ナノ粒子及び／又はナノ多孔性二酸化ジルコニウムナノ粒子（ＮＺｒＯ２ＮＰ）マクロ構造並びにナノ多孔性二酸化セリウムナノ粒子（ＮＣｅＯＮＰ）マクロ構造を利用した、血液及び血液製剤のための血液保存用組成物、デバイス、及びそれらの使用に関する。血液保存用組成物は、血液及び血液製剤のシェルフライフを増加させるのに、並びにジ（２－エチルヘキシルフタレート）などのフタレート型可塑剤の使用を回避した適正貯蔵能力のある血液バッグを提供するのに、とくに好適である。
本発明は、二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）ナノ粒子及び／又はナノ多孔性二酸化ジルコニウムナノ粒子（ＮＺｒＯ２ＮＰ）マクロ構造並びにナノ多孔性二酸化セリウムナノ粒子（ＮＣｅＯＮＰ）マクロ構造を利用した、血液及び血液製剤のための血液保存用組成物、デバイス、及びそれらの使用に関する。血液保存用組成物は、血液及び血液製剤のシェルフライフを増加させるのに、並びにジ（２－エチルヘキシルフタレート）などのフタレート型可塑剤の使用を回避した適正貯蔵能力のある血液バッグを提供するのに、とくに好適である。
【背景技術】
【0003】
背景
血液、血液製剤、たとえば、ＲＢＣ、血小板など、及びその成分の貯蔵は、多くの臨床目的に重要である。現在の血液貯蔵方法は、期間が限定される可能性があるので、とくに比較的長期及び／又は非冷蔵の貯蔵を要する場合、使用不能な血液、血液製剤、及びその成分をもたらす可能性がある。
血液、血液製剤、たとえば、ＲＢＣ、血小板など、及びその成分の貯蔵は、多くの臨床目的に重要である。現在の血液貯蔵方法は、期間が限定される可能性があるので、とくに比較的長期及び／又は非冷蔵の貯蔵を要する場合、使用不能な血液、血液製剤、及びその成分をもたらす可能性がある。
【0004】
ジ（２－エチルヘキシルフタレート）やＤＥＨＰなどのフタレート可塑剤を利用した血液バッグは、ＤＥＨＰが有用な可塑剤であるので、成功を収めてきた。しかしながら、ＤＥＨＰは、血液貯蔵時溶血及び酸化的溶血に悪影響を及ぼす可能性がある。
【0005】
国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４３７８５号には、酸化セリウムナノ粒子（ＣｅＯＮＰ）組成物及び／又はコーティングを含有する血液貯蔵用容器が報告されている。物体表面上のＣｅＯＮＰ組成物及び／又はコーティングは、血液貯蔵用容器に貯蔵された血液、血液製剤、及び／又はその成分の有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的でありうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
それゆえ、血液、血液製剤、及び／又はその成分を貯蔵するための改善された及び／又は追加される組成物及び技術に対する継続的ニーズが依然として存在する。特定的には、血液バッグ中のＤＥＨＰなどのフタレート可塑剤の置換えが可能で適正貯蔵能力を提供する組成物。
【課題を解決するための手段】
【0007】
概要
血液、血液製剤、及びその成分を血液貯蔵用容器表面に接触して貯蔵したときにかかる血液、血液製剤、その成分、及びそれらの組合せの有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的な量で存在する二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）ナノ粒子及び／又はナノ多孔性二酸化ジルコニウムナノ粒子（ＮＺｒＯ２ＮＰ）マクロ構造を含む血液貯蔵用表面を含む血液貯蔵用容器。
血液、血液製剤、及びその成分を血液貯蔵用容器表面に接触して貯蔵したときにかかる血液、血液製剤、その成分、及びそれらの組合せの有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的な量で存在する二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）ナノ粒子及び／又はナノ多孔性二酸化ジルコニウムナノ粒子（ＮＺｒＯ２ＮＰ）マクロ構造を含む血液貯蔵用表面を含む血液貯蔵用容器。
【0008】
血液、血液製剤、及びその成分を血液貯蔵用容器表面に接触して貯蔵したときにかかる血液、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せの有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的な量で存在する二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）ナノ粒子及び／又はナノ多孔性二酸化ジルコニウムナノ粒子（ＮＺｒＯ２ＮＰ）マクロ構造を含む血液貯蔵用表面を含む血液貯蔵用容器を供給することを含む、全血、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せの貯蔵方法。この後、血液、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せを血液貯蔵用容器に貯蔵することが行われる。
【0009】
血液、血液製剤、又はその成分を供給すること、血液、血液製剤、又はその成分と、酸化ジルコニウムナノ粒子及び／又はナノ多孔性酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造と、を組み合わせることを含み、酸化ジルコニウムナノ粒子及び／又はナノ多孔性酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造の濃度が１ｐＭ～１Ｍの範囲内である、血液、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せの貯蔵方法。
【0010】
コーティングを含む表面を有し、血液、血液製剤、及びその成分を血液貯蔵用容器の内側のインサートに接触して貯蔵したときにかかる血液、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せの有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的な量でコーティングが二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）ナノ粒子及び／又はナノ多孔性二酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造を含む、血液用容器インサート。
【0011】
血液、血液製剤、及びその成分を血液貯蔵用容器表面に接触して貯蔵したときにかかる血液、血液製剤、その成分、及びそれらの組合せの有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的な量で存在するナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子（ＮＣｅＯＮＰ）マクロ構造を含む血液貯蔵用表面を含む血液貯蔵用容器。
【0012】
（ａ）血液、血液製剤、及びその成分を血液貯蔵用容器表面に接触して貯蔵したときにかかる血液、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せの有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的な量で存在するナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子マクロ構造を含む血液貯蔵用表面を含む血液貯蔵用容器を供給すること、（ｂ）前記血液貯蔵用容器に血液、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せを貯蔵すること、を含む、全血、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せの貯蔵方法。
【0013】
コーティングを含む表面を有し、血液、血液製剤、及びその成分を血液貯蔵用容器の内側のインサートに接触して貯蔵したときにかかる血液、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せの有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的な量でコーティングがナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子マクロ構造を含む、血液用容器インサート。
【0014】
血液、血液製剤、又はその成分を供給すること、血液、血液製剤、又はその成分と、ナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子マクロ構造と、を組み合わせることを含み、ナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子マクロ構造の濃度が１ｐＭ～１Ｍの範囲内である、血液、血液製剤、その成分、又はそれらの組合せの貯蔵方法。
【図面の簡単な説明】
【0015】
図面
【図1】指示期間（０～１４日間）にわたり指示濃度（０～１０００ｎＭ）のＺｒＯ２ナノ粒子の存在下で貯蔵された全血におけるＡＡＰＨ誘発酸化的溶血に対する直径２０ｎｍ～３０ｎｍのＺｒＯ２ナノ粒子の保護効果を実証する。
【図2】指示期間（０～１４日間）にわたり指示濃度（０～１０００ｎＭ）のＺｒＯ２ナノ粒子の存在下で貯蔵された全血におけるＡＡＰＨ誘発酸化的溶血に対する直径＜５．０ｎｍのＺｒＯ２ナノ粒子の保護効果を実証する。
【図3】指示期間（０～１４日間）にわたり指示濃度（０～１０００ｎＭ）のＺｒＯ２ナノ粒子の存在下で貯蔵されたＲＢＣ濃縮物におけるＡＡＰＨ誘発酸化的溶血に対する直径２０．０ｎｍ～３０．０ｎｍのＺｒＯ２ナノ粒子の保護効果を実証する。
【図4】指示濃度（０～１０００ｎＭ）で指示期間（０～１４日間）にわたり直径２０．０ｎｍ～３０．０ｎｍのＺｒＯ２ナノ粒子についてパーセント貯蔵時溶血を例示し、ＲＢＣ濃縮物における貯蔵時溶血に対するその保護効果を示す。
【図5】全血中の指示濃度（０～１０００ｎＭ）で指示期間（０～１４日間）にわたり２０．０ｎｍ～３０．０ｎｍの範囲内の直径を有するＺｒＯ２ナノ粒子についてパーセント浸透圧性溶血を例示し、浸透圧性溶血に対するその保護効果を示す。
【図6】酸化ジルコニウムナノ粒子から得られたナノ多孔性酸化ジルコニウムナノ粒子（ＮＺｒＯ２ＮＰ）マクロ構造を例示する。
【図7】指示期間（０～２８日間）にわたり指示濃度（０～１００μＭ）で２０ｎｍ～３０ｎｍの範囲内の直径を有するＺｒＯ２ナノ粒子について全血のＡＡＰＨ誘発酸化的溶血のパーセンテージを例示し、全血における酸化的溶血に対するその保護効果を示す。
【図8】指示期間（０～２８日間）にわたり指示濃度（０～１００μＭ）で５ｎｍ未満の直径を有するＺｒＯ２ナノ粒子について全血におけるパーセンテージ酸化的溶血を例示し、全血における酸化的溶血に対するその保護効果を示す。
【図9】、酸化セリウムから得られたナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子（ＮＣｅＯＮＰ）マクロ構造を例示する。
【図10】指示期間（０～２８日間）にわたり指示濃度（０～１００μＭ）でＮＣｅＯＮＰマクロ構造について全血における％ＡＡＰＨ誘発酸化的溶血を例示し、酸化的溶血に対するその保護効果を実証する。
【図11】指示期間（０～１４日間）にわたり指示濃度（０～１０００ｎＭ）でＮＣｅＯＮＰマクロ構造について全血の％ＡＡＰＨ誘発酸化的溶血を例示し、全血の酸化的溶血に対するその保護効果を実証する。
【図12】指示期間（０～１４日間）にわたり指示濃度（０～１０００ｎＭ）でＮＣｅＯＮＰマクロ構造についてＲＢＣ濃縮物における％溶血を例示し、ＲＢＣ濃縮物の酸化的溶血に対するその保護効果を実証する。
【図13A】全血（ＷＢ）において酸化的溶血を防止する際の酸化ジルコニウムナノ粒子とナノ多孔性酸化セリウムマクロ構造との５０重量％混合物の効能を例示する。
【図13B】ＲＢＣにおいて酸化的溶血を防止する際の酸化ジルコニウムナノ粒子とナノ多孔性酸化セリウムマクロ構造との５０重量％混合物の効能を例示する。
【図14】ＤＥＨＰ可塑剤を用いて作製されたＸ線照射ＰＶＣ血液用バッグに挿入したときのＰＶＣフィルムインサート中のＮＣｅＯＮＰマクロ構造又はＺｒＯ２ナノ粒子の貯蔵週数に対する酸化的溶血を例示する。
【図15】ＤＥＨＰ可塑剤を用いて作製された市販のＰＶＣ血液用バッグ（Ｘ線照射）に挿入したときのＤＥＨＴを含有するＰＶＣフィルムインサート中のＮＣｅＯＮＰマクロ構造又はＺｒＯ２ナノ粒子の貯蔵週数に対するパーセントメトヘモグロビン（酸化ヘモグロビン）を例示する。
【図16】ＤＥＨＰ可塑剤を用いて作製された市販のＰＶＣ血液用バッグ（Ｘ線照射）に挿入したときのＤＥＨＴを含有するＰＶＣフィルムインサート中のＮＣｅＯＮＰマクロ構造又はＺｒＯ２ナノ粒子の貯蔵週数に対する赤血球分布幅（ＲＤＷ－ＣＶ）を例示する。
【図17】ＤＥＨＰ可塑剤を用いて作製された市販のＰＶＣ血液用バッグ（Ｘ線照射）に挿入したときのＤＥＨＴを含有するＰＶＣフィルムインサート中のＮＣｅＯＮＰマクロ構造又はＺｒＯ２ナノ粒子の貯蔵週数に対するグルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）を例示する。
【図18】ＤＥＨＰ可塑剤を用いて作製された市販のＰＶＣ血液用バッグ（Ｘ線照射）に挿入したときのＤＥＨＴを含有するＰＶＣフィルムインサート中のＮＣｅＯＮＰマクロ構造又はＺｒＯ２ナノ粒子の貯蔵週数に対するラクテート（ｍｍｏｌ／Ｌ）を例示する。
【図19】ＤＥＨＰ可塑剤を用いて作製された市販のＰＶＣ血液用バッグ（Ｘ線照射）に挿入したときのＤＥＨＴを含有するＰＶＣフィルムインサート中のＮＣｅＯＮＰマクロ構造又はＺｒＯ２ナノ粒子の貯蔵週数に対するパーセント酸素飽和度を例示する。
【図20】２．０％（ｗｔ．）ローディングのＮＣｅＯＮＰマクロ構造及びＤＥＨＴ可塑剤を含有するＰＶＣフィルムインサートを用いて、貯蔵週数に対して、ＤＥＨＰ可塑剤を用いて作製された市販の血液用バッグ中のＲＢＣのパーセント貯蔵時溶血を例示する。
【図21】ＤＥＨＴで可塑化され５．０％（ｗｔ．）のＮＣｅＯＮＰマクロ構造を含有するＰＶＣで作製された血液用バッグ（非照射）について貯蔵週数に対するＲＢＣの貯蔵時溶血を示す。また、欧州連合（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｎｉｏｎ）限界も示される。
【図22】ＤＥＨＴで可塑化され５．０％（ｗｔ．）のＮＣｅＯＮＰマクロ構造を含有するＰＶＣで作製された血液用バッグ（非照射）について貯蔵週数に対するＲＢＣのパーセント酸化的溶血を示す。
【発明を実施するための形態】
【0016】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明は、二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）ナノ粒子及び／又は複数のマクロ構造細孔を規定する複数の酸化ジルコニウムナノ粒子を含有するナノ多孔性酸化ジルコニウムナノ粒子（ＮＺｒＯ２ＮＰ）マクロ構造を含む血液保存用組成物に関する。ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造は、血液、血液製剤、及びその成分がＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造に接触した状態にあるときにかかる血液、血液製剤、その成分の有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的な量で存在する。
本発明は、二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）ナノ粒子及び／又は複数のマクロ構造細孔を規定する複数の酸化ジルコニウムナノ粒子を含有するナノ多孔性酸化ジルコニウムナノ粒子（ＮＺｒＯ２ＮＰ）マクロ構造を含む血液保存用組成物に関する。ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造は、血液、血液製剤、及びその成分がＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造に接触した状態にあるときにかかる血液、血液製剤、その成分の有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的な量で存在する。
【0017】
以上で言及された二酸化ジルコニウムナノ粒子は、３０分間又は６０分間の好ましい時間にわたり好ましくは窒素で脱気される。次いで、この後、１．０時間～３．０時間、より好ましくは１．０時間～２．０時間の好ましい時間にわたり、昇温で、好ましくは５０℃～９００℃の範囲内で加熱を行うことが可能であることが企図される。それゆえ、酸化ジルコニウムナノ粒子のかかる加熱は、マクロ構造細孔１４を有する図６に例示される複数のナノ多孔性酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造１２を形成することが企図される。
【0018】
酸化ジルコニウムナノ粒子マクロ構造１２により形成されるマクロ構造細孔１４は、好ましくは１．０ｎｍ～１０００ｎｍ、より好ましくは１ｎｍ～７５０ｎｍ若しくは１ｎｍ～５００ｎｍ、１ｎｍ～２５０ｎｍ若しくは１ｎｍ～１００ｎｍ、又は１ｎｍ～５０ｎｍ若しくは１ｎｍ～２５ｎｍの範囲内の矢印１５により示される直径（最大線形寸法）を有する。そのほか、ナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子マクロ構造１２自体は、５０ｎｍ～３０，０００ｎｍの範囲内の矢印１６により示される好ましい直径（最大線形寸法）を有することが企図される。
【0019】
したがって、ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造は、好ましくは、血液貯蔵用容器中に溶液として含まれる貯蔵血液に含まれうるか、血液貯蔵用容器の１つ以上の内側表面上にコーティングを形成しうるか、或いは別々のコンパウンディングステップを介する又は押出しコンパウンディングを介するＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造とポリマーとのコンパウンディングにより得られるフィルムの形態に作製されうる。次いで、かかるフィルムは、血液貯蔵用容器中へのインサート又は血液貯蔵用容器の製造用フィルムの働きをしうる。ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造はまた、血液貯蔵用容器中に含まれうるインサートの表面上に被覆されうる。コーティングは、好ましくはバイオ分解性であり、このことは、コーティングが、被験者により代謝、排除、又は排泄されうるより小さな単位又は化学種に生理学的条件下で分解する材料であるという特徴を意味する。コーティングはまた、好ましくは０．１ｎｍ～１００μｍの厚さで存在する。
【0020】
本明細書では、ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＺｒＯ２マクロ構造を含有するフィルム或いは血液貯蔵用容器は、好ましくはポリメリック樹脂から形成されうるとともにフィルム形態でありうるうえに、そのフィルムは、好ましくは０．１０ｍｍ～１．００ｍｍの厚さを有しうる。好ましくは、次のポリマー：ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリ（１－オクテン）、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリウレア、ポリカーボネート、ポリエーテル、ポリケトン、ポリ（ビニルクロリド）、フルオロポリマー、又はそれらのブレンド若しくはコポリマー、或いはポリ（エチレン－ｃｏ－プロピレン）、ポリ（エチレン－ｃｏ－メチルアクリレート）、ポリ（エチレン－ｃｏ－エチルアクリレート）、低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、又は高密度ポリエチレン、或いはポリエチレン又はポリプロピレンを含む修飾ポリオレフィンの１つ以上であり、酸無水物はマレイン酸無水物である。これらはまた、バイオ分解性ポリマー、バイオポリマー、天然ポリマー、及び植物源を用いて作製されたものを含みうる。他のポリマーとしては、エチレン－ビニルアセテート樹脂、ポリシロキサン、ポリカーボネート、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリスルホン、及びポリウレタン樹脂が挙げられる。
【0021】
したがって、ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造は、好ましくは、血液貯蔵用容器内の液状組成物としてディスパージョン状態であり、血液貯蔵用容器内に貯蔵された血液、血液製剤、又はその成分と混合する能力がある。ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造はまた、血液貯蔵用容器の壁内又は容器用のインサート内に存在する固形組成物（たとえばポリマー樹脂）に含有されうる。それに関連して、容器若しくはインサートの表面又は容器若しくはインサートを作製するために使用されるフィルムの表面は、ポリメリック樹脂で作製されており、ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造が血液に接触した状態になりうること、ただし、それ以外ではポリマー樹脂中に固定された状態を維持し及び含まれる血液と直接混合しないことを確保するために、多孔性に作製可能であることが企図される。同様に、ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造を血液貯蔵用容器の内側貯蔵表面上又はインサート上のコーティングに含有させた場合、コーティングは、ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造が血液に接触した状態になりうるように、ただし、この場合もコーティングに固定された状態を維持するように、多孔性であることが企図される。
【0022】
たとえば、ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造は、好ましくは、血液用バッグで利用されるフィルムに変換可能なＰＶＣ又は他のポリマーと混合（ブレンド及び分散）されうる。ＰＶＣ又は他のポリメリックフィルム材料は、液状媒体中に分散されたＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造でスプレー被覆されうるとともに、次いで、被覆フィルムは、血液を含有するためにバッグで利用されうることもまた、企図される。ＰＶＣ以外のポリマーは、フィルムインサートの形成用として本明細書では企図される。
【0023】
ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造は、好ましくは１～１０ｗｔ．％の濃度でポリマー材料中に存在する。より好ましくは、ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造がコーティング中に存在するとき、それらは１～５ｗｔ．％の好ましい濃度で存在する。ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造が血液貯蔵用のポリメリック容器の壁中に含有されるとき、それらは好ましくは１～５ｗｔ．％の濃度で存在する。
【0024】
ＺｒＯ２ナノ粒子は、好ましくは１．０ｎｍ～１０００．０ｎｍの範囲内の直径（最大寸法）を有する。より好ましくは、ＺｒＯ２ナノ粒子は１．０ｎｍ～４０．０ｎｍ又は１．０ｎｍ～３０ｎｍ又は１．０ｎｍ～２０ｎｍ又は１．０ｎｍ～１０ｎｍ又は１．０ｎｍ～５．０ｎｍの範囲内の直径を有する。
【0025】
したがって、ＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造は、好ましくは、５０ｎｍ～３０，０００ｎｍの範囲内のマクロ構造直径及び４ｎｍ～１０００ｎｍの範囲内のマクロ構造細孔直径を有するマクロ構造として存在する１．０ｎｍ～１０００．０ｎｍの範囲内の直径を有する複数の酸化ジルコニウムナノ粒子を含む。
【0026】
血液中のＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造の濃度は、好ましくは１ｐＭ～１Ｍの範囲内で確立される。より好ましくは、血液中のＺｒＯ２ナノ粒子の濃度は、１．０ｎＭ～２０００ｎＭ又は１．０ｎＭ～１０００ｎＭ又は１．０ｎＭ～５００ｎＭ又は１．０ｎＭ～２５０ｎＭ又は１．０ｎＭ～１００ｎＭ又は１．０ｎＭ～１０．０ｎＭの範囲内である。
【0027】
ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造は、血液貯蔵用容器内に含有される血液、血液製剤、及び／又はその成分の使用可能貯蔵期間を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日間、又はそれ以上増加させるのに効果的でありうることが企図される。
【0028】
ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造は、酸化セリウムナノ粒子との組合せで、或いはＡｌ、Ｔａ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｓｒ、若しくはいずれかの他の金属又は金属酸化物の合金として、血液貯蔵用容器内に含有される血液、血液製剤、及び／又はその成分の使用可能貯蔵期間を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日間、又はそれ以上増加させるのに効果的でありうることもまた、企図される。そのほか、本明細書では、ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造は、好ましくは、血液、血液製剤、その成分の有用貯蔵寿命の増加を提供する主要な及び／又は唯一の成分である。すなわち、本明細書では、ポリメリックフィルム内側表面の血液貯蔵用容器は、好ましくは、血液、血液製剤、及びその成分を血液貯蔵用容器内側表面に接触して貯蔵したときにかかる血液、血液製剤、及びその成分の有用貯蔵寿命を増加させるのに効果的な量のＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造から本質的になる及び／又はそれらからなるものである。本明細書では、血液への言及は、全血への言及として理解されうる。血液製剤という用語は、その成分として血液から又は血液を用いて生産されたいずれかの治療用製剤を意味する。血液製剤の例としては、赤血球濃縮物を、全血から生産された血小板、血漿、及び寒冷沈殿物（血漿から調製されたフリーズ血液製剤）が挙げられる。血液成分という用語は、血液のいずれかの部分、画分、細胞、又は分子を意味する。
【0029】
ＺｒＯ２ナノ粒子の性能は、１、１４、及び２８日間の全血の冷貯蔵（４℃）後に酸化的溶血、浸透圧性溶血、及び自然溶血（冷貯蔵）を含む選択された溶血ストレス検査に対する赤血球感受性の変化を検査することにより評価された。パーセント酸化的溶血は、２，２’－アゾビス－２－メチルプロパンイミドアミド二塩酸塩（ＡＡＰＨ、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ）と共にナノ粒子処置赤血球（ＲＢＣ）及びコントロール（ナノ粒子なし）ＲＢＣをインキュベートすることにより誘発された。ＡＡＰＨの熱（３７℃）分解は、ペルオキシルラジカルを発生して脂質過酸化媒介溶血をもたらす。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて洗浄ＲＢＣを３．５％±０．５％の最終濃度で懸濁させた。０．０９ｍＬのＡＡＰＨ（０．５Ｍ）又はＰＢＳが添加されたマイクロプレート中にアリコート（０．２１ｍＬ）を移した。静的条件下でプレートを１．５時間インキュベート（３７℃）し、その後、プレートを遠心分離（１５００ｇ、１０分間、１８℃）し、そして下記式：
を用いることによりＡＡＰＨ誘発酸化的溶血を決定した。
【数1】
を用いることによりＡＡＰＨ誘発酸化的溶血を決定した。
【0030】
ＨｂＡＡＰＨは、ＡＡＰＨ処置ＲＢＣの上清細胞フリーヘモグロビン（Ｈｂ）に対応し、Ｈｂコントロールは、未処置ＲＢＣからの上清細胞フリーヘモグロビンに対応し、及びＨｂ合計は、各サンプル中のヘモグロビンの合計量を意味することに留意されたい。
【0031】
次に、指示濃度で指示期間にわたり直径２０．０ｎｍ～３０．０ｎｍのＺｒＯ２ナノ粒子に暴露した際の全血の酸化的溶血のパーセントを例示する図１を参照する。図２は、指示期間にわたり指示濃度で直径＜５．０ｎｍのＺｒＯ２ナノ粒子に暴露した際の全血の酸化的溶血のパーセントを例示する。観測可能な通り、ＺｒＯ２ナノ粒子は、少なくとも１４日間までの期間でコントロールと比べて％溶血を低減することが観測される。
【0032】
本明細書では、ＺｒＯ２ナノ粒子の評価をＲＢＣ濃縮物における酸化的溶血との関連でも検討した。結果は図３に示され、これは指示濃度で指示期間にわたり直径２０．０ｎｍ～３０．０ｎｍのＺｒＯ２ナノ粒子について酸化的溶血のパーセントを同定する。この場合も、ＺｒＯ２ナノ粒子は、少なくとも１４日間までの期間でコントロールと比べて％酸化的溶血を低減することが観測される。
【0033】
その次に、赤血球濃縮物において貯蔵時溶血を評価した。より具体的には、パーセント貯蔵時溶血は、全血用バッグ又はＲＢＣ濃縮物の冷貯蔵（１～６℃）時に起こる自然溶血である。パーセント貯蔵時溶血は、下記式：
に従って、選ばれた時点（１、１４、３０日間）で決定された。
【数2】
に従って、選ばれた時点（１、１４、３０日間）で決定された。
【0034】
サンプルヘマトクリット（ＨＣＴ）は、血液サンプルをマイクロＨＣＴ遠心分離機で遠心分離してキャピラリーチューブ中に捕集することにより決定された。Ｈｂ上清は、遠心分離（１５００ｇ、１０分間、１８℃）後に得られた上清で測定された遊離ヘモグロビンのレベルを意味する。Ｈｂ合計は、遠心分離前のサンプルヘモグロビンの合計量を意味する。
【0035】
したがって、指示濃度で指示期間にわたり直径２０．０ｎｍ～３０．０ｎｍのＺｒＯ２ナノ粒子についてパーセント貯蔵時溶血を例示する図４に注目する。ＺｒＯ２ナノ粒子は、少なくとも１４日間までの期間でコントロールと比べて％貯蔵時溶血を低減することが観測される。
【0036】
そのほか、赤血球濃縮物において浸透圧性溶血の評価を行った。より具体的には、修正ピンク検査緩衝液（２５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム、７０ｍｍｏｌ／Ｌ ２，２ビス（ヒドロキシメチル）－２，２’，２’ニトリロトリエタノール（Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ）緩衝剤、及び１３５ｍｍｏｌ／Ｌグリセロールを含有する低張性Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ６．６）中で１．６％±０．２％の最終濃度でナノ粒子処置ＲＢＣ及びコントロール（ナノ粒子なし）ＲＢＣをインキュベート（２２℃で４時間）し、その後、血液サンプルを遠心分離（１５００ｇ、１０分間、１８℃）することにより、パーセント浸透圧性溶血（浸透圧的脆弱性としても知られる）を決定し、パーセント浸透圧性溶血は、以下：
により決定された。
【数3】
により決定された。
【0037】
Ｈｂ浸透圧は、ピンク検査処置ＲＢＣの上清細胞フリーヘモグロビンに対応し、及びＨｂ合計は、各サンプル中のヘモグロビンの合計量を意味することに留意されたい。
【0038】
指示濃度で指示期間にわたり２０．０ｎｍ～３０．０ｎｍの範囲内の直径を有するＺｒＯ２ナノ粒子について％浸透圧性溶血を例示する図５に注目する。見ての通り、ＺｒＯ２ナノ粒子は、少なくとも１４日間までの期間でコントロールと比べて％浸透圧性溶血を低減する。
【0039】
その次に、指示期間にわたり指示濃度で２０ｎｍ～３０ｎｍの範囲内の直径を有するＺｒＯ２ナノ粒子について全血のパーセンテージ酸化的溶血を例示する図７に注目する。また、指示期間にわたり指示濃度で５ｎｍ未満の直径を有するＺｒＯ２ナノ粒子について全血におけるパーセント酸化的溶血を例示する図８に注目する。観測可能な通り、２０ｎｍ～３０ｎｍの範囲内の直径を有するＺｒＯ２ナノ粒子について効果はより顕在化した。
【0040】
以上にも記した通り、本発明はまた、血液保存用のナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子（ＮＣｅＯＮＰ）マクロ構造に関するものである。すなわち、ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はＮＺｒＯ２ＮＰマクロ構造の以上の説明では、ナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子マクロ構造に置き換えて利用しうる。ＮＣｅＯＮＰマクロ構造は、５０ｎｍ～３０，０００ｎｍの範囲内のマクロ構造直径及び１０ｎｍ～１１００ｎｍの範囲内のマクロ構造細孔直径を有するマクロ構造として存在する１０ｎｍ～１００ｎｍの範囲内の直径を有する複数の酸化セリウムナノ粒子を意味するものである。
【0041】
したがって、ＮＣｅＯＮＰマクロ構造は、好ましくは、血液貯蔵用容器中に溶液として含まれる貯蔵血液に含まれるうるか、血液貯蔵用容器の１つ以上の内側表面上にコーティングを形成しうるか、或いは別々のコンパウンディングステップを介する又は押出しコンパウンディングを介するＮＣｅＯＮＰマクロ構造とポリマーとのコンパウンディングにより得られるフィルムの形態に作製されうる。次いで、かかるフィルムは、血液貯蔵用容器中へのインサート又は血液貯蔵用容器の製造用フィルムの働きをしうる。ＮＣｅＯＮＰマクロ構造はまた、血液貯蔵用容器に含まれうるインサートの表面上に被覆されうる。コーティングは、好ましくはバイオ分解性であり、このことは、コーティングが、被験者により代謝、排除、又は排泄されうるより小さな単位又は化学種に生理学的条件下で分解する材料であるという特徴を意味する。コーティングはまた、好ましくは０．１ｎｍ～１００μｍの厚さで存在する。
【0042】
ナノ多孔性酸化セリウムマクロ構造は、好ましくは１～１０ｗｔ．％の濃度でポリマー材料中に存在する。より好ましくは、ナノ多孔性酸化セリウムマクロ構造がコーティング中に存在するとき、それは１～５ｗｔ．％の好ましい濃度で存在する。ナノ多孔性酸化セリウムマクロ構造が血液貯蔵用のポリメリック容器の壁中又はポリメリックフィルムインサート中に含有されるとき、それは好ましくは１～５ｗｔ．％の濃度で存在する。
【0043】
それに関連して、容器若しくはインサートの表面又は容器若しくはインサートを作製するために使用されるフィルムの表面は、ポリメリック樹脂で作製されており、ＮＣｅＯＮＰマクロ構造が血液に接触した状態になりうること、ただし、それ以外ではポリマー樹脂中に固定された状態を維持し及び含まれる血液と直接混合しないことを確保するために、多孔性に作製可能であることが企図される。同様に、ＮＣｅＯＮＰマクロ構造を血液貯蔵用容器の内側貯蔵表面上又はインサート上のコーティングに含有させた場合、コーティングは、ＮＣｅＯＮＰマクロ構造が血液に接触した状態になりうるように、ただし、この場合もコーティングに固定された状態を維持するように、多孔性であることが企図される。
【0044】
血液貯蔵用容器中へのフィルムインサートに使用可能な又は血液貯蔵用容器を形成するために直接使用可能な、ＮＣｅＯＮＰマクロ構造を含有する本明細書のフィルムは、好ましくは０．１０ｍｍ～１．００ｍｍの厚さを有しうる。好ましいポリマーは、この場合も、下記：ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリ（１－オクテン）、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリウレア、ポリカーボネート、ポリエーテル、ポリケトン、ポリ（ビニルクロリド）、フルオロポリマー、又はそれらのブレンド若しくはコポリマー、或いはポリ（エチレン－ｃｏ－プロピレン）、ポリ（エチレン－ｃｏ－メチルアクリレート）、ポリ（エチレン－ｃｏ－エチルアクリレート）、低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、又は高密度ポリエチレン、或いはポリエチレン又はポリプロピレンを含む修飾ポリオレフィンの１つ以上を含み、酸無水物はマレイン酸無水物である。これらはまた、バイオ分解性ポリマー、バイオポリマー、天然ポリマー、及び植物源を用いて作製されたものを含みうる。他のポリマーとしては、エチレン－ビニルアセテート樹脂、ポリシロキサン、ポリカーボネート、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリスルホン、及びポリウレタン樹脂が挙げられる。
【0045】
血液中のナノ多孔性酸化セリウムマクロ構造の濃度は、好ましくは１ｐＭ～１Ｍ（１モル）の範囲内で確立される。より好ましくは、血液中のナノ多孔性酸化セリウムマクロ構造の濃度は、１．０マイクロモル（ｎＭ）～１０００マイクロモル（ｍＭ）又は１．０ｎＭ～２０００ｎＭ又は１．０ｎＭ～１０００ｎＭ又は１．０ｎＭ～５００ｎＭ又は１．０ｎＭ～２５０ｎＭ又は１．０ｎＭ～１００ｎＭ又は１．０ｎＭ～１０．０ｎＭの範囲内である。
【0046】
ＮＣｅＯＮＰマクロ構造は、１０ｎｍ～１００ｎｍの範囲内の直径を好ましくは有する酸化セリウムナノ粒子から出発することにより好ましくは調製される。より好ましくは、本明細書で採用される酸化セリウム酸化物ナノ粒子は、１０ｎｍ～５０ｎｍ又は１０ｎｍ～３０ｎｍ又は２０ｎｍ～３０ｎｍの範囲内の直径を有する。
【0047】
以上で言及された酸化セリウムナノ粒子は、３０分間又は６０分間の好ましい時間にわたり好ましくは窒素で脱気される。次いで、この後、１．０時間～３．０時間、より好ましくは１．０時間～２．０時間の好ましい時間にわたり、昇温で、好ましくは５０℃～９００℃の温度範囲で加熱される。それゆえ、酸化セリウムナノ粒子のかかる加熱は、マクロ構造細孔２０を有する図９に例示される複数のナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子マクロ構造１８を形成することが観測された。
【0048】
酸化セリウムナノ粒子マクロ構造１８により形成されるマクロ構造細孔２０は、好ましくは１０ｎｍ～１１００ｎｍ、より好ましくは１０ｎｍ～７５０ｎｍ又は１０ｎｍ～５００ｎｍ又は１０ｎｍ～２５０ｎｍ又は１０ｎｍ～１００ｎｍ又は１０ｎｍ～５０ｎｍ又は１０ｎｍ～２５ｎｍの範囲内の矢印２２により示される直径（最大線形寸法）を有する。そのほか、ナノ多孔性酸化セリウムナノ粒子マクロ構造１８自体は、５０ｎｍ～３０，０００ｎｍの範囲内の矢印２４により示される好ましい直径（最大線形寸法）を有することが企図される。
【0049】
図１０は、指示期間（０～２８日間）にわたり指示濃度（０～１００ｍＭ）でＮＣｅＯＮＰマクロ構造について全血における％酸化的溶血を例示し、酸化的溶血に対するその保護効果を実証する。図１１は、指示期間（０～１４日間）にわたり指示濃度（０～１０００ｎＭ）でＮＣｅＯＮＰマクロ構造について全血の％酸化的溶血を例示し、全血の酸化的溶血に対するその保護効果を実証する。図１２は、指示期間（０～１４日間）にわたり指示濃度（０～１０００ｎＭ）でＮＣｅＯＮＰマクロ構造についてＲＢＣ濃縮物における％溶血を例示する。
【0050】
図１３Ａは、全血（ＷＢ）において酸化的溶血を防止する際の酸化ジルコニウムナノ粒子とナノ多孔性酸化セリウムマクロ構造との５０％（ｗｔ．）混合物の効能を例示する。酸化ジルコニウム粒子の粒子サイズは、２０ｎｍ～３０ｎｍであり、及びナノ粒子マクロ構造は、５０ｎｍ～３０，０００ｎｍの範囲内のマクロ構造直径及び１０ｎｍ～１１００ｎｍの範囲内のマクロ構造細孔サイズを有するマクロ構造として存在する１０ｎｍ～１００ｎｍの範囲内の直径を有する複数の酸化セリウムナノ粒子を含んでいた。
【0051】
図１３Ｂは、ＲＢＣにおいて酸化的溶血を防止する際の酸化ジルコニウムナノ粒子とナノ多孔性酸化セリウムマクロ構造との５０％（ｗｔ．）混合物の効能を例示する。酸化ジルコニウム粒子の粒子サイズは、２０ｎｍ～３０ｎｍであり、及びナノ粒子マクロ構造は、５０ｎｍ～３０，０００ｎｍの範囲内のマクロ構造直径及び１０ｎｍ～１１００ｎｍの範囲内のマクロ構造細孔サイズを有するマクロ構造として存在する１０ｎｍ～１００ｎｍの範囲内の直径を有する複数の酸化セリウムナノ粒子を含んでいた。したがって、血液、血液製剤、又はその成分の貯蔵を改善するために０．１重量％～９９．９重量％の酸化ジルコニウムナノ粒子及び９９．９重量％～０．１重量％のナノ多孔性酸化セリウムマクロ構造を利用しうることが企図される。
【0052】
直接血液中、又は血液用バッグを形成するポリメリック材料中、又はポリメリックフィルムインサート上のコーティングとしてのどれかでの本明細書でのＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はナノ多孔性酸化ジルコニウムマクロ構造及び／又は酸化セリウムナノ多孔性マクロ構造の使用は、ＤＥＨＰなどのフタレート可塑剤の使用を回避する血液用バッグにとくに適用可能であることが企図される点が特筆に値する。それゆえ、かかる血液用バッグは、フタレート可塑剤たとえばＤＥＨＰの代替品を利用し、代わりにジ（２－エチルヘキシル）テレフタレート（ＤＥＨＴ）を利用するものである。フタレート可塑剤の使用を回避する他の血液用バッグとしては、（１，２－シクロヘキサンジカルボン酸ジイソノニルエステル）（ＤＩＮＣＨ）、（ビス（２－エチルヘキシル）アジペート）（ＤＥＨＡ）、及びアセチルトリブチルシトレート（ＡＴＢＣ）を用いて作製された血液用バッグが挙げられる。それゆえ、本発明の広義の文脈では、直接血液中、血液用バッグを形成するポリメリック材料中、又はポリメリックフィルムインサート上のコーティングとしてのどれかで、ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はナノ多孔性酸化ジルコニウムマクロ構造及び／又は酸化セリウムナノ多孔性マクロ構造を本明細書で利用しうるとともに、この場合、かかる血液用バッグは、ＤＥＨＴ、ＤＩＮＣＨ、ＤＥＨＡ、及び／又はＡＴＢＣの１つ以上を用いて作製される。
【0053】
また、ＺｒＯ２ナノ粒子及び／又はナノ多孔性酸化ジルコニウムマクロ構造及び／又は酸化セリウムナノ多孔性マクロ構造は、抗微生物効果を提供することも企図される点が本明細書で特筆できる。たとえば、抗微生物効果は、２つの細菌Ｓ．エピデルミディス（S.epdermidis）及びＥ．コリ（E.coli）に対してナノ多孔性酸化セリウムマクロ構造について観測されている。最小阻止濃度は、両方の細菌に対して２５６ｍｇ／Ｌであると観測された。
【実施例】
【0054】
実施例
本明細書では押出しを介してフィルムを生成した。一般的には、可塑化ＰＶＣペレットを選択された添加剤（ＺｒＯ２ナノ粒子又はＮＣｅＯＮＰ）と共に添加剤の目標ローディングレベルに合わせて混合した。次いで、かかる混合物をフィルムとして押し出した。たとえば、２．０％（ｗｔ．）ローディングのＺｒＯ２ナノ粒子は、かかる選択されたローディングレベルのＺｒＯ２とＰＶＣフィルム（ＤＥＨＴで可塑化された）とを混合することにより調製され、次いで、かかる混合物をフィルムとして押し出した。そのほか、選択されたローディングレベル（たとえば５．０％（ｗｔ．））のＮＣｅＯＮＰマクロ構造と、ＤＥＨＴ可塑剤を含有するＰＶＣペレットと、を組み合わせ、次いで、同様にフィルムとして押し出した。
本明細書では押出しを介してフィルムを生成した。一般的には、可塑化ＰＶＣペレットを選択された添加剤（ＺｒＯ２ナノ粒子又はＮＣｅＯＮＰ）と共に添加剤の目標ローディングレベルに合わせて混合した。次いで、かかる混合物をフィルムとして押し出した。たとえば、２．０％（ｗｔ．）ローディングのＺｒＯ２ナノ粒子は、かかる選択されたローディングレベルのＺｒＯ２とＰＶＣフィルム（ＤＥＨＴで可塑化された）とを混合することにより調製され、次いで、かかる混合物をフィルムとして押し出した。そのほか、選択されたローディングレベル（たとえば５．０％（ｗｔ．））のＮＣｅＯＮＰマクロ構造と、ＤＥＨＴ可塑剤を含有するＰＶＣペレットと、を組み合わせ、次いで、同様にフィルムとして押し出した。
【0055】
検査：２．０％（ｗｔ．）ＮＣｅＯＮＰマクロ構造又はＺｒＯ２ナノ粒子を含有する以上で言及されたフィルムを、ＤＥＨＰ可塑剤を用いて作製された既存の市販の血液用バッグ中に挿入した。図１４に例示されるように、ＤＥＨＰ可塑剤を用いて作製されたＰＶＣ血液用バッグ中に挿入したときの２．０％（ｗｔ．）ＮＣｅＯＮＰマクロ構造を含有するＰＶＣフィルムは、とくに６週間でＲＢＣ濃縮物において酸化的溶血の低減を実証した。そのほか、血液用バッグ中に位置決めされたフィルムインサートの形態の２．０％（ｗｔ．）ローディングのＮＣｅＯＮＰマクロ構造又はＺｒＯ２ナノ粒子の存在は、ヘモグロビン酸化（％ｍｅｔＨＢ）（図１５）、貯蔵週数に対する赤血球分布幅（ＲＤＷ－ＣＶ）（図１６）、貯蔵週数に対するグルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）（図１７）、貯蔵週数に対するラクテート（ｍｍｏｌ／Ｌ）（図１８）、パーセント酸素飽和度（ＲＢＣ酸素結合能の尺度）（図１９）に悪影響を及ぼさないことが観測された。図１４～１９では、エラーバーは、３人の個体（Ｎ＝３）から採取されたＲＢＣの平均の標準誤差（平均±ＳＥＭ）を表す。図２０は、ＤＥＨＴ ＰＶＣフィルムインサート中に２．０％（ｗｔ．）ローディングのＮＣｅＯＮＰマクロ構造を含有するＤＥＨＰ可塑化ＰＶＣフィルムを用いて作製された市販の血液用バッグ中のＲＢＣのパーセント貯蔵時溶血を貯蔵週数に対して例示する。
【0056】
その次に、赤血球の酸化的及び貯蔵時溶血低減に関して血液用バッグ自体を評価した。具体的には、５．０％（ｗｔ．）ローディングのＮＣｅＯＮＰマクロ構造を用いて、ＤＥＨＴ可塑剤を用いたＰＶＣフィルムを作製した。ＲＦ技術を用いてフィルムをシールし、プロトタイプ血液用バッグを生成した。次いで、バッグ中のＲＢＣを検査した。図２１は、ＤＥＨＴで可塑化され５．０％（ｗｔ．）のＮＣｅＯＮＰマクロ構造を含有するＰＶＣで作製された血液用バッグについて貯蔵週数に対するＲＢＣの貯蔵時溶血を示す。また、欧州連合（European Union）限界も示される。図２２は、ＤＥＨＴで可塑化され５．０％（ｗｔ．）のＮＣｅＯＮＰマクロ構造を含有するＰＶＣで作製された血液用バッグについて貯蔵週数に対するＲＢＣのパーセント酸化的溶血を示す。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13A】
【図13B】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【国際調査報告】