特表 2024-538054 高シュウ酸尿症及び腎結石の治療のための１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-18

(54)【発明の名称】高シュウ酸尿症及び腎結石の治療のための１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4192 20060101AFI20241010BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 13/04 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 1/14 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 1/08 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 9/06 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20241010BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4192

A61P3/00

A61P13/02

A61P13/04

A61P13/12

A61P1/14

A61P25/20

A61P1/08

A61P13/10

A61P13/02 105

A61P19/08

A61P25/02

A61P29/00

A61P7/06

A61P27/02

A61P1/02

A61P1/04

A61P9/00

A61P9/06

A61P9/10

A61P25/00

A61P1/16

A61P19/02

A61P17/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024521887

(86)(22)【出願日】2022-10-11

(85)【翻訳文提出日】2024-06-06

(86)【国際出願番号】 US2022046253

(87)【国際公開番号】W WO2023064257

(87)【国際公開日】2023-04-20

(31)【優先権主張番号】63/254,376

(32)【優先日】2021-10-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/356,002

(32)【優先日】2022-06-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521007517

【氏名又は名称】カンテロ セラピューティクス，インコーポレイティド

(71)【出願人】

【識別番号】524122602

【氏名又は名称】ブリッジバイオ サービシズ，インコーポレイティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100225598

【弁理士】

【氏名又は名称】桐島 拓也

(72)【発明者】

【氏名】ジョナサン シー．フォックス

(72)【発明者】

【氏名】ウーマ シンハ

(72)【発明者】

【氏名】サティッシュ ラオ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC60

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA05

4C086ZA08

4C086ZA20

4C086ZA21

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA55

4C086ZA67

4C086ZA69

4C086ZA71

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA96

4C086ZB11

4C086ZC21

(57)【要約】

本明細書では、式：

によって表される化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを用いて、対象において高シュウ酸尿症を治療するための方法が記載される。特に、化合物１は、一ナトリウム及び一水和物形態の化合物１ａ又はその互変異性体である。腎結石を治療又は予防するための方法も記載される。本方法は、対象を治療する際に大きな有効性を有し、対象に十分に忍容される、特定の投薬レジメンを含む。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

必要とする対象において高シュウ酸尿症を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の、式：

【化1】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、前記治療有効量が、最大尿中シュウ酸（ｕＯｘａｌａｔｅ）排泄を、ｉ）２４時間当たり１．７３平方メートル当たり約０．４６ミリモル未満（ｍｍｏｌ／１．７３ｍ^２／２４時間）まで、及び／又はｉｉ）前記治療前のｕＯｘａｌａｔｅ排泄に対して少なくとも約５０％減少させる、方法。

【請求項2】

前記治療有効量が、約５ｍｇ～約３，０００ｍｇの総１日投与量である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

必要とする対象において高シュウ酸尿症を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の、式：

【化2】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、前記治療有効量が、約２０ミリグラム（ｍｇ）～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法。

【請求項4】

前記治療有効量が、約２０ｍｇ～２５００ｍｇの総１日投与量である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

必要とする対象において高シュウ酸尿症の症状及び／又は合併症を予防する、その発症を遅延させる、寛解する、その進行を予防する、緩和する、減少させる、改善する、排除する、又は治癒する方法であって、前記対象に治療有効量の、式：

【化3】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、前記治療有効量が、約２０ミリグラム（ｍｇ）～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法。

【請求項6】

前記高シュウ酸尿症が原発性高シュウ酸尿症である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記原発性高シュウ酸尿症が、原発性高シュウ酸尿症１型（ＰＨ１）である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

高シュウ酸尿症、原発性高シュウ酸尿症、又はＰＨ１の前記症状及び／又は合併症が、尿路結石症、腎結石症、腎石灰化症、再発性結石形成、慢性腎疾患、腎不全、末期腎疾患、体重増加不全、成長障害、嗜眠、疲労、食欲不振、吐き気、嘔吐、手足の腫れ、蒼白な顔色（例えば貧血に関する）、腎臓のシュウ酸カルシウム沈着、膀胱又は尿道の結石、血尿、排尿障害、尿量減少、頻繁な尿意切迫（urge to urinate often）、腹痛、腎疝痛、尿路の閉塞、尿路感染の反復、夜尿症（遺尿症）、尿の制御困難、全身性シュウ酸症（骨、皮膚、網膜、心筋、血管、及び／又は中枢神経系を含む様々な器官系におけるシュウ酸の蓄積）、骨痛、骨折、骨硬化症、骨の異常な硬化及び密度、エリスロポエチン抵抗性貧血、視神経萎縮症、網膜症、歯痛、歯のぐらつき、歯髄露出、歯根吸収、末梢神経障害、心ブロック、不整脈、心筋炎、心塞栓性脳卒中、血管攣縮、関節症、肝脾腫、網状皮斑、手足の壊死（末梢壊疽）、又は転移性皮膚石灰沈着症である、請求項５～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記高シュウ酸尿症がシュウ酸の過剰産生によって引き起こされる、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

対象において尿中シュウ酸レベルを低下させる方法であって、必要とする前記対象に治療有効量の、式：

【化4】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、前記治療有効量が、約２０ミリグラム（ｍｇ）～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法。

【請求項11】

対象において血漿シュウ酸レベルを低下させる方法であって、必要とする前記対象に治療有効量の、式：

【化5】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、前記治療有効量が、約２０ミリグラム（ｍｇ）～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法。

【請求項12】

前記対象が、アラニン－グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＧＸＴ）遺伝子に１つ又は複数の変異を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記対象が、２４時間当たり約０．４６ｍｍｏｌ／１．７３ｍ^２を超えるｕＯｘａｌａｔｅ排泄を有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記対象が、２４時間当たり約０．７ｍｍｏｌ／１．７３ｍ^２を超えるｕＯｘａｌａｔｅ排泄を有する、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記対象が、少なくとも約５０マイクロモル／リットル（μｍｏｌ／Ｌ）の血漿グリコール酸（ｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ）濃度を有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記対象が、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ濃度を有する、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記対象が、約２０μｍｏｌ／Ｌ未満の血漿グリコール酸（ｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ）濃度を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記対象が、約１０μｍｏｌ／Ｌ未満のｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ濃度を有する、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記対象が、少なくとも約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記対象が、少なくとも約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有する、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記対象が、前記治療前の少なくとも３ヶ月間、ピリドキシン（ビタミンＢ６）を安定用量で受け、前記治療中、同じ用量を維持する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記対象が正常範囲内の血漿ピリドキシンレベルを有する、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

１）前記対象が肝移植のレシピエントではない；
２）前記対象が、血液透析、腹膜透析、持続的腎代替療法、若しくはそれらの組合せからなる群から選択される腎代替療法を受けていない；及び／又は
３）前記対象が、前記治療前の少なくとも９ヶ月間、リボ核酸干渉（ＲＮＡｉ）剤で治療されていない、
請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記ＲＮＡｉ剤がルマシランである、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記対象がヒトである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記ヒトが少なくとも１８歳である、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記ヒトが、少なくとも１８歳の成人又は少なくとも１２歳の青年であり少なくとも５０ｋｇの体重である、請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

前記ヒトが１８歳未満である、請求項２５に記載の方法。

【請求項29】

前記ヒトが、１３～１８、１２～１８、１０～１８、６～１８、１０～１３、６～１３、２～１３、１０～１２、６～１２、２～１２、６～１０、２～１０、若しくは２～６歳、又はその中の任意の範囲の年齢を有する、請求項２５に記載の方法。

【請求項30】

前記対象が、６～１２歳の小児又は５０ｋｇ未満の体重を有する小児である、請求項２５に記載の方法。

【請求項31】

前記対象が２歳未満の小児である、請求項２５に記載の方法。

【請求項32】

前記原発性高シュウ酸尿症が原発性高シュウ酸尿症２型（ＰＨ２）又は原発性高シュウ酸尿症３型（ＰＨ３）である、請求項６に記載の方法。

【請求項33】

前記高シュウ酸尿症が原発性高シュウ酸尿症によって引き起こされない、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記治療有効量が、前記ｕＯｘａｌａｔｅ排泄を２４時間当たり約０．４６ｍｍｏｌ／１．７３ｍ^２未満に減少させる、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記治療有効量が、前記ｕＯｘａｌａｔｅ排泄を、前記治療前のｕＯｘａｌａｔｅ排泄と比較して少なくとも約５０％減少させる、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記治療有効量が、ｕＯｘａｌａｔｅ対尿中クレアチニン（ｕＣｒｅａｔｉｎｉｎｅ）の比を、８０ｍｍｏｌ／ｍｍｏｌである約６３．７ｍｇ／ｍｇ未満の正常範囲にする、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記治療有効量が、前記治療前のｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ濃度と比較して、絶対量及び／又は相対量で血漿グリコール酸（ｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ）濃度を低下させる、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記治療有効量が、前記治療前の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）と比較して、絶対量及び／又は相対量でｅＧＦＲを増加させる、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

必要とする対象において腎結石を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の、式：

【化6】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、前記治療有効量が、約２０ミリグラム（ｍｇ）～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法。

【請求項40】

前記治療有効量が、約２０ｍｇ～２５００ｍｇの総１日投与量である、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記治療が前記腎結石のサイズを減少させる、請求項３９又は４０に記載の方法。

【請求項42】

必要とする対象において腎結石の発症、悪化又は再発を予防する方法であって、前記対象に治療有効量の、式：

【化7】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、前記治療有効量が、約２０ミリグラム（ｍｇ）～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法。

【請求項43】

前記治療有効量が、約２０ｍｇ～２５００ｍｇの総１日投与量である、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

化合物１が化合物１ａ：

【化8】

又はその互変異性体である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記治療有効量が、約２０ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約９００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８００ｍｇ、約２０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２０ｍｇ～約６００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、５０ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約９００ｍｇ、約７５ｍｇ～約８００ｍｇ、約７５ｍｇ～約７００ｍｇ、約７５ｍｇ～約６００ｍｇ、約７５ｍｇ～約５５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約９００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約３５０ｍｇの総１日投与量の化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記治療有効量が、約２０ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約９００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８００ｍｇ、約２０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２０ｍｇ～約６００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、５０ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約９００ｍｇ、約７５ｍｇ～約８００ｍｇ、約７５ｍｇ～約７００ｍｇ、約７５ｍｇ～約６００ｍｇ、約７５ｍｇ～約５５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約９００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約３５０ｍｇの総１日投与量の化合物１ａ又はその互変異性体である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記対象が少なくとも１８歳の成人又は少なくとも１２歳の青年であり少なくとも５０ｋｇの体重である場合、前記治療有効量が、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約８００ｍｇ、又は約７５ｍｇ～約６００ｍｇの総１日投与量の化合物１ａである、請求項１～３０、３２～４４、及び４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記治療有効量が、約７５ｍｇ、約３００ｍｇ、又は約６００ｍｇの総１日投与量の化合物１ａである、請求項４６又は４７に記載の方法。

【請求項49】

前記治療有効量が、約７５ｍｇの総１日投与量の化合物１ａである、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記治療有効量が、約３００ｍｇの総１日投与量の化合物１ａである、請求項４８に記載の方法。

【請求項51】

前記治療有効量が、約６００ｍｇの総１日投与量の化合物１ａである、請求項４８に記載の方法。

【請求項52】

前記対象が６～１２歳の小児又は５０ｋｇ未満の体重を有する小児である場合、前記治療有効量が、少なくとも１８歳の成人又は少なくとも１２歳の青年であり少なくとも５０ｋｇの体重である前記対象の総１日投与量の約１／２、約１／３、約１／４、又は約１／５に調整される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

化合物１又は１ａが経口投与される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

化合物１又は１ａが、１日１回、２回、３回、又は４回投与される、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

化合物１又は１ａが１日１回投与される、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

化合物１又は１ａが慢性的に投与される、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項57】

化合物１又は１ａが少なくとも２８日間投与される、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項58】

化合物１又は１ａが少なくとも１２ヶ月間投与される、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項59】

化合物１又は１ａが少なくとも３６ヶ月間投与される、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年１０月１１日に出願された米国仮出願第６３／２５４，３７６号及び２０２２年６月２７日に出願された米国仮出願第６３／３５６，００２号の優先権を主張するものであり、これらの各々は、全ての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

連邦政府による資金提供を受けた研究開発の下でなされた本発明の権利に関する記述
該当なし

【0003】

コンパクトディスクで提出された「配列表」、表又はコンピュータプログラムリスト付録の参照
該当なし

【背景技術】

【0004】

腎結石疾患（ＫＳＤ）は、先進国において約１０％の罹患率を有し、生涯再発率は最大５０％である［Ｊｏｈｒｉ，ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｎｅｐｈｒｏｎ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ．１１６：ｃ１５９］。血尿及び腎疝痛を呈し、治療を受けているＫＳＤ患者は本質的に症候性である。排石を促進する薬物の投与は、小さい結石（５ミリメートル未満（ｍｍ））に有効である。より大きな結石については、体外音波又は低侵襲手術を使用して、結石を、尿路をより容易に通過することができる小片に破壊する［Ｃｏｅ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：２５９８］。

【0005】

腎結石の約７５％は主にシュウ酸カルシウムを含有し、ＫＳＤ患者の最大５０％に尿中シュウ酸レベルの上昇が見られる。更に、尿中シュウ酸レベルが上昇すると、腎結石を形成するリスクが増大する［Ｍｏｅ（２００６）Ｌａｎｃｅｔ ３６７：３３３；Ｓａｋｈａｅｅ（２００９）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．７５：５８５；Ｋａｕｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．１９：１１９７］。哺乳動物では、カルシウムは多くのプロセスにおいて重要な生理学的役割を有し、腸吸収、骨による取込又は放出、及び腎臓による再吸収又は排出の厳密な調節によって達成される非常に狭い範囲内の血中濃度の維持を必要とする。シュウ酸は、生理学的役割が知られていない代謝最終産物である。シュウ酸（オキサレート）は、尿中に排泄される二価アニオンであり、カルシウムと結合し、不溶性シュウ酸カルシウム（ＣａＯｘ）結晶として沈殿することがある。これらの結晶は、上述のように尿路内で結石として凝集するか、又は軟組織に直接沈着し、直接損傷を引き起こし、臓器機能を損なうことがある。

【0006】

高シュウ酸尿症は、シュウ酸の尿排泄の増加を特徴とする代謝状態を指す。健康な個体における毎日の尿中シュウ酸排泄は、食事に応じて、２４時間当たり１０ミリグラム（ｍｇ）～４０ｍｇ（２４時間当たり１．７３平方メートル当たり０．１～０．４５ミリモル（ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２／２４時間））の範囲である。２４時間当たり４０～５０ｍｇを超える濃度（０．４５～０．５６ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２／２４時間）でのシュウ酸の尿排泄により、全般的に高シュウ酸尿症が定義される。シュウ酸により尿及び他の体液で過飽和が起きると、ＣａＯｘ結晶が結晶化し蓄積することがある。このプロセスは腎臓内で最も容易に起こり、腎結石症、腎石灰化症、腎機能障害、及び末期腎不全（ＥＳＲＤ）をもたらすことがある。非常に高レベルでは、過剰なシュウ酸は全身性シュウ酸症を引き起こすことがあり、心臓などの他の臓器系、関節、及び皮膚におけるＣａＯｘの広範な沈着が臓器機能不全を引き起こす。

【0007】

高シュウ酸尿症は概して、原発性及び続発性高シュウ酸尿症に分類される。続発性高シュウ酸尿症は概して、シュウ酸又はその前駆体の食事による摂取量の増加及び／又は腸内細菌叢の変化によって引き起こされる。続発性高シュウ酸尿症は、再発腎結石、腎石灰化症、尿路感染症、慢性腎疾患、更にはＥＳＲＤに関連する。原発性高シュウ酸尿症（ＰＨ）は、グリシン／グリオキシル酸サルベージ又はヒドロキシプロリン異化経路に影響を及ぼす常染色体劣性遺伝を伴う稀な代謝疾患群である。今日までに、３つの異なる形態の原発性高シュウ酸尿症（原発性高シュウ酸尿症１型、２型及び３型）が同定されている。原発性高シュウ酸尿症１型（ＰＨ１）は、肝臓特異的酵素アラニン－グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＧＴ）の変異によって引き起こされ、全てのＰＨ患者の約８０％を占める［Ｓａｌｉｄｏ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．１８２２：１４５３］。原発性高シュウ酸尿症２型（ＰＨ２）は、グリオキシル酸レダクターゼヒドロキシピルビン酸レダクターゼ（ＧＲＨＰＲ）の変異によって引き起こされる。原発性高シュウ酸尿症３型（ＰＨ３）は、４－ヒドロキシ－２－オキソグルタル酸アルドラーゼ（ＨＯＧＡ１）の変異によって引き起こされる。ＰＨの３つ全ての形態は、共通してシュウ酸の過剰産生を生じる。ＰＨ１は、高い浸透度、早期年齢での発症、及び末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に至る腎損傷の急速な進行を伴う最も重篤な臨床表現型を示す。ＰＨ２及びＰＨ３は、あまり重度でない表現型及びより軽度の臨床経過を示す。

【0008】

尿中シュウ酸がわずかに増加すると、シュウ酸カルシウム結晶形成に大きな影響を与えることがあり、尿中シュウ酸レベルの上昇は、シュウ酸カルシウム腎結石の形成の主要なリスク因子である［Ｐａｋ，ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．６６：２０３２］。その結果、尿中シュウ酸濃度をわずかに減少させることにより、カルシウム及びシュウ酸の合計濃度を飽和（カルシウム及びシュウ酸濃度がシュウ酸カルシウムの溶解度を超え、自発的な結晶化及び沈殿又は凝集を促進する状態）未満に低下させることもできる。尿中カルシウム及びシュウ酸を飽和未満に低下させることにより、シュウ酸カルシウム結石形成及び／又は組織沈着を低減又は防止することができる。腎結石疾患を有する個体における尿中シュウ酸レベルに関係なく、尿中シュウ酸（ＵＯｘ）レベルを低下させると、シュウ酸カルシウム結晶化の可能性が減少し、潜在的に結石形成の確率が低下し、及び／又は過剰なシュウ酸カルシウム沈着に関連する状態の重篤度が軽減される［Ｍａｒｅｎｇｏ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｎｅｐｈｒｏｌ．４：３６８］。

【0009】

尿中シュウ酸レベルを低下させる有効な薬物は、異常なレベルのシュウ酸（例えばシュウ酸カルシウム）に関連する状態の予防及び治療における有用な治療選択肢となることができる。シュウ酸カルシウムによる尿路結石症の治療の一般的なアプローチとしては、結石の外科的又は尿管鏡による除去、体外砕石術、水分摂取を増加させ、シュウ酸摂取を制限する食事管理、尿アルカリ化、チアジド利尿薬、並びにクエン酸塩、炭酸水素塩、及びマグネシウムなどの結晶化阻害剤が挙げられる［Ｍｏｅ，ｓｕｐｒａ］。しかし、これらの治療アプローチのいずれも、これらの状態の原因に取り組むものではない。シュウ酸カルシウム沈着関連状態の予防及び治療のために、シュウ酸の内因性生合成形成を特異的に阻害する薬物には、現在利用可能なものがない。

【0010】

ヒトでは、食事性シュウ酸は、排泄される尿中シュウ酸に１０～５０％寄与する［Ｈｏｌｍｅｓ，ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．５９：２７０］。尿中シュウ酸の過半は、主に肝臓における内因性代謝に由来する。ヒトでは、シュウ酸の主要な前駆体はグリオキシル酸である。したがって、シュウ酸の産生を減少させるアプローチにより、グリオキシル酸のシュウ酸への変換又はその前駆体からのグリオキシル酸の産生を阻害することができる。ヒトでは、グリオキシル酸は、ヒドロキシ酸オキシダーゼ１（ＨＡＯＸ１）とも呼ばれるペルオキシソーム肝酵素グリコール酸オキシダーゼ（ＧＯ）によって触媒される反応において、主にグリコール酸から産生される。ＧＯ活性の薬理学的阻害は、尿中のシュウ酸カルシウムレベルの低下につながる内因性シュウ酸産生を減少させ、それによって、シュウ酸カルシウム結石形成及び組織沈着関連状態の予防及び治療のための標的化アプローチを提供すると予想される。ＧＯの阻害は、完全な不活性化をもたらすヒトＧＯの欠陥スプライス変異体を有する個体（自発的ヒトヌル）が、明らかな悪影響を伴わずに単独で無症候性グリコール酸尿症を引き起こしたという知見を考慮すると、ヒトにおける安全な治療標的であると仮定される［Ｆｒｉｓｈｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ．５１：５２６］。両方の酵素がグリオキシル酸をシュウ酸に酸化することができるので（Ｄｕｎｃａｎ ａｎｄ Ｔｉｐｔｏｎ，１９６９）、速度論的研究は、ＨＡＯＸ１及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の基質結合部位間の構造的類似性を示唆している（Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ，２００８）。ＬＤＨは変換を効率的に触媒するが、高シュウ酸尿症では、シュウ酸の形成は依然として大部分がＨＡＯＸ１に起因し得る。ペルオキシソームのグリオキシル酸不透過性により、基質は、細胞質中に存在するＬＤＨに接近できなくなる。グリオキシル酸は、ＬＤＨによってシュウ酸に酸化されるよう、ペルオキシソームから輸送される必要がある。高濃度のグリオキシル酸はトランスポーターに対して飽和効果を有し得、ＬＤＨの基質はペルオキシソーム中に残存し得る（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ，２０００）。したがって、ＧＯは、高シュウ酸尿症におけるシュウ酸形成の阻害のためのより良好な標的であり得る。

【0011】

進行中の研究にもかかわらず、原発性高シュウ酸尿症、シュウ酸カルシウム腎結石、及びシュウ酸カルシウム結晶沈着関連疾病を治療することができる薬剤を適切に投薬するための方法を提供する必要性が当該技術分野に存在する。本開示は、これらの必要性に対処し、関連する利点も提供する。

【発明の概要】

【0012】

本開示は、高シュウ酸尿症（例えば、原発性高シュウ酸尿症１型）及び頻繁な又は再発性の結石形成の治療に使用するための、組成物及び方法を提供する。本開示はまた、高シュウ酸尿症（例えば、原発性高シュウ酸尿症１型）及び／又は頻繁な若しくは再発性の結石形成の１つ又は複数の症状を治療する方法、並びに腎結石の発生、悪化、若しくは再発を予防する方法、及び／又は腎結石のサイズを減少させる方法も提供する。本明細書で提供される方法は、必要とする対象に治療有効量の化合物（例えば、本明細書に記載される化合物１）又はその一形態を投与することを含む。

【0013】

第１の態様では、本明細書では、必要とする対象において高シュウ酸尿症を治療する方法であって、対象に治療有効量の式：

【化1】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、治療有効量が、最大尿中シュウ酸（ｕＯｘａｌａｔｅ）排泄を、ｉ）２４時間当たり１．７３平方メートル当たり約０．４６ミリモル未満（ｍｍｏｌ／１．７３ｍ２／２４時間）まで、及び／又はｉｉ）治療前のｕＯｘａｌａｔｅ排泄に対して少なくとも約５０％減少させる、方法を提供する。

【0014】

第２の態様では、本明細書では、必要とする対象において高シュウ酸尿症を治療する方法であって、対象に治療有効量の式：

【化2】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、治療有効量が、約２０ミリグラム（ｍｇ）～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法を提供する。

【0015】

第３の態様では、本明細書では、必要とする対象において高シュウ酸尿症の症状及び／又は合併症を予防する、その発症を遅延させる、寛解する、その進行を予防する、緩和する、減少させる、改善する、排除する、又は治癒する方法であって、対象に治療有効量の、式：

【化3】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、治療有効量が、約２０ミリグラム（ｍｇ）～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法を提供する。

【0016】

別の態様では、本明細書では、対象において尿中シュウ酸レベルを低下させる方法であって、必要とする対象に、治療有効量の式：

【化4】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、治療有効量が、約２０ミリグラム（ｍｇ）～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法を提供する。

【0017】

別の態様では、本明細書では、対象において血漿シュウ酸レベルを低下させる方法であって、必要とする対象に、治療有効量の式：

【化5】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、治療有効量が、約２０ミリグラム（ｍｇ）～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法を提供する。

【0018】

更なる態様では、本明細書では、必要とする対象において腎結石を治療する方法であって、対象に治療有効量の式：

【化6】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、治療有効量が、約２０ｍｇ～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法を提供する。

【0019】

別の態様では、本明細書では、必要とする対象において腎結石の発生、悪化、又は再発を予防する方法であって、対象に治療有効量の式：

【化7】

を有する化合物１、
又は薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、治療有効量が、約２０ｍｇ～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法を提供する。

【0020】

別の態様では、本明細書では、必要とする対象において腎結石のサイズを減少させる方法であって、対象に治療有効量の式：

【化8】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、治療有効量が、約２０ｍｇ～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法を提供する。

【0021】

前述の態様のいくつかの実施形態では、化合物１は、化合物１ａ

【化9】

又はその互変異性体である。

【0022】

本開示の他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び図面から当業者に明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】実施例１に記載される第１相治験の詳細を要約する。治験は、健常成人応募者における化合物１ａの２パート、無作為化、二重盲検、プラセボ対照ファーストインヒューマン試験である。パートＡは、各々が３：１の比（活性：プラセボ）で無作為化された６～８人の対象の５個のコホートからなる単回漸増用量（ＳＡＤ）デザイン（設計）であった。１つのコホートは、化合物１ａの薬物動態に対する食物効果について試験するために、２つの連続投与期間に参加した。パートＢは、各々３：１の比（活性：プラセボ）で無作為化された８人の対象の４個のコホートからなる複数回漸増用量（ＭＡＤ）デザインであった。

【0024】

【図2A】図２Ａ～図２Ｃは、化合物１ａの単回経口用量（図２Ａ）及び化合物１ａの複数回経口用量（図２Ｂ及び図２Ｃ）を１２～２４時間毎に７日間投与した後の化合物１ａの血漿濃度－時間プロファイルを示す。４０ｍｇ、１２０ｍｇ、３６０ｍｇ、１，０００ｍｇ、２０００ｍｇ、及び３０００ｍｇの量の化合物１ａの単回経口用量、並びに７５ｍｇ ｑｄ、１２５ｍｇ ｑ１２ｈ、５００ｍｇ ｑ１２ｈ、５００ｍｇ ｑｄ、７５０ｍｇ ｑｄ、及び１０００ｍｇ ｑｄの複数回経口用量の投与の前及び後に、化合物１ａ血漿濃度について時系列血液試料を分析した。値は、各用量での算術平均±標準偏差（ＳＤ）を表す。

【図2B】図２Ａ～図２Ｃは、化合物１ａの単回経口用量（図２Ａ）及び化合物１ａの複数回経口用量（図２Ｂ及び図２Ｃ）を１２～２４時間毎に７日間投与した後の化合物１ａの血漿濃度－時間プロファイルを示す。４０ｍｇ、１２０ｍｇ、３６０ｍｇ、１，０００ｍｇ、２０００ｍｇ、及び３０００ｍｇの量の化合物１ａの単回経口用量、並びに７５ｍｇ ｑｄ、１２５ｍｇ ｑ１２ｈ、５００ｍｇ ｑ１２ｈ、５００ｍｇ ｑｄ、７５０ｍｇ ｑｄ、及び１０００ｍｇ ｑｄの複数回経口用量の投与の前及び後に、化合物１ａ血漿濃度について時系列血液試料を分析した。値は、各用量での算術平均±標準偏差（ＳＤ）を表す。

【図2C】図２Ａ～図２Ｃは、化合物１ａの単回経口用量（図２Ａ）及び化合物１ａの複数回経口用量（図２Ｂ及び図２Ｃ）を１２～２４時間毎に７日間投与した後の化合物１ａの血漿濃度－時間プロファイルを示す。４０ｍｇ、１２０ｍｇ、３６０ｍｇ、１，０００ｍｇ、２０００ｍｇ、及び３０００ｍｇの量の化合物１ａの単回経口用量、並びに７５ｍｇ ｑｄ、１２５ｍｇ ｑ１２ｈ、５００ｍｇ ｑ１２ｈ、５００ｍｇ ｑｄ、７５０ｍｇ ｑｄ、及び１０００ｍｇ ｑｄの複数回経口用量の投与の前及び後に、化合物１ａ血漿濃度について時系列血液試料を分析した。値は、各用量での算術平均±標準偏差（ＳＤ）を表す。

【0025】

【図3A】図３Ａ及び図３Ｂは、単回経口用量の化合物１ａ（図３Ａ）及び複数回経口用量の化合物１ａ（図３Ｂ）の投与後の血漿グリコール酸レベルを示す。図３Ｃは、複数回用量コホートについてのマイクロモル（μＭ）単位の平均血漿グリコール酸濃度を示す。図に示されるように、化合物１ａは、血漿グリコール酸濃度を増加させて、２時間以内にグリコール酸オキシダーゼ（ＧＯ）を阻害した。ＨＡＯ１＝ヒドロキシ酸オキシダーゼ１、ＧＯをコードする遺伝子；ＦＤＡ＝米国食品医薬品局；ＥＭＡ＝欧州医薬品庁。視覚的明瞭性のためにエラーバーは示されていない。

【図3B】図３Ａ及び図３Ｂは、単回経口用量の化合物１ａ（図３Ａ）及び複数回経口用量の化合物１ａ（図３Ｂ）の投与後の血漿グリコール酸レベルを示す。図３Ｃは、複数回用量コホートについてのマイクロモル（μＭ）単位の平均血漿グリコール酸濃度を示す。図に示されるように、化合物１ａは、血漿グリコール酸濃度を増加させて、２時間以内にグリコール酸オキシダーゼ（ＧＯ）を阻害した。ＨＡＯ１＝ヒドロキシ酸オキシダーゼ１、ＧＯをコードする遺伝子；ＦＤＡ＝米国食品医薬品局；ＥＭＡ＝欧州医薬品庁。視覚的明瞭性のためにエラーバーは示されていない。

【図3C】図３Ａ及び図３Ｂは、単回経口用量の化合物１ａ（図３Ａ）及び複数回経口用量の化合物１ａ（図３Ｂ）の投与後の血漿グリコール酸レベルを示す。図３Ｃは、複数回用量コホートについてのマイクロモル（μＭ）単位の平均血漿グリコール酸濃度を示す。図に示されるように、化合物１ａは、血漿グリコール酸濃度を増加させて、２時間以内にグリコール酸オキシダーゼ（ＧＯ）を阻害した。ＨＡＯ１＝ヒドロキシ酸オキシダーゼ１、ＧＯをコードする遺伝子；ＦＤＡ＝米国食品医薬品局；ＥＭＡ＝欧州医薬品庁。視覚的明瞭性のためにエラーバーは示されていない。

【0026】

【図4】絶食及び摂食状態における化合物１ａの単回経口用量の投与後の化合物１ａの血漿濃度時間プロファイルを示す。

【0027】

【図5A】図５Ａ及び図５Ｂは、第２／３相臨床試験の試験スキームを示す。図５Ａは、用量設定試験（パートＡ）及び無作為化治療中止試験（パートＢ）を含む第２／３相臨床試験の試験スキームを概略的に示す。

【図5B】図５Ａ及び図５Ｂは、第２／３相臨床試験の試験スキームを示す。図５Ｂは、実施例２に記載されるように、用量設定試験（パートＡ）及び並行群、プラセボ対照試験（パートＢ）を含む第２／３相臨床試験の試験スキームを概略的に示す。

【0028】

【図6A】図６Ａ及び図６Ｂは、第２／３相用量選択のための薬物動態－薬力学モデリングを示す。図６Ａ：予測血漿化合物１ａ濃度（ｎｇ／ｍＬ）。

【図6B】図６Ａ及び図６Ｂは、第２／３相用量選択のための薬物動態－薬力学モデリングを示す。図６Ｂ：予測血漿グリコール酸濃度（μＭ）。

【発明を実施するための形態】

【0029】

Ｉ．全般
本開示は、対象において高シュウ酸尿症（例えば、「ＰＨ１」とも記載されるＰＨ１型などの原発性高シュウ酸尿症（ＰＨ））及び／又は腎結石を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＨ１を有する。いくつかの実施形態では、対象は、腎結石（腎結石症）を有しており、及び／又は腎結石を１回又は複数回有していた。いくつかの実施形態では、対象は、腎結石を発症するリスクが高い。高リスク対象としては、高シュウ酸尿症（例えば、原発性又は続発性高シュウ酸尿症）を有する対象、並びにシュウ酸（例えば、尿中シュウ酸）のレベルが高い対象、例えば、生殖系列遺伝子変異体に直接起因しないシュウ酸過剰産生を経験している対象を挙げることができる。方法は、概して忍容性が高く対象の治療に有効であり得る、特定の投薬レジメンを含む。

【0030】

高シュウ酸尿症は、尿中シュウ酸排泄の増加（例えば、２４時間（ｈｒ）当たり４０ミリグラム（ｍｇ）を超える排泄）を特徴とする。

【0031】

高シュウ酸尿症は概して、原発性及び続発性高シュウ酸尿症に分類される。続発性高シュウ酸尿症は概して、シュウ酸又はその前駆体の食事による摂取量の増加及び／又は腸内細菌叢の変化によって引き起こされる。続発性高シュウ酸尿症は、再発性腎結石、腎石灰化症、尿路感染症、慢性腎疾患、更に末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に関連する。対照的に、原発性高シュウ酸尿症は、シュウ酸の過剰産生をもたらす酵素異常を特徴とする、一群の遺伝性障害を表す。アラニン－グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ遺伝子（ＡＧＸＴ）の変異によって引き起こされる原発性高シュウ酸尿症１型（ＰＨ１）は、原発性高シュウ酸尿症の最も重篤でよくある形態である。ＡＧＸＴの変異は、肝臓ペルオキシソームにおけるグリオキシル酸のグリシンへの再循環を損ない、蓄積したグリオキシル酸はその後、シュウ酸に代謝される。過剰なシュウ酸は、腎細管においてシュウ酸カルシウムとして沈殿して、腎石灰化症、間質性線維症、及び末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に進行することがある慢性腎疾患をもたらすことがある。糸球体濾過量（ＧＦＲ）が、体表面積１．７３平方メートル（ｍ２）当たり３０～４５ミリリットル（ｍＬ）／分に低下した場合、腎臓は濾過されたシュウ酸負荷を効果的に排泄することができず、血漿レベルが更に上昇し、全身シュウ酸症を促進する。ＰＨ１の臨床経過は様々であり、遺伝子型、年齢、及び診断時の疾患の程度に基づく。患者の約２５％は生後数ヶ月以内に現れ、半分は小児期後期又は青年期初期に現れ、残りは成人期に現れる。この疾患はとどまることなく進行し、透析が血漿シュウ酸の除去に特に有効というわけではないので、ほとんどの患者では移植を必要とするＥＳＲＤになる。

【0032】

原発性高シュウ酸尿症を有していない個人、例えば、続発性高シュウ酸尿症を有する個人では、シュウ酸排泄の上昇は、シュウ酸の食事吸収量の増加、シュウ酸の内因性過剰産生、又はこれら２つの組合せによって引き起こされることがある。シュウ酸の食事性又は内因性産生量の増加による高シュウ酸尿症でもまた、再発性ＣａＯｘ腎結石症のリスクが増加し、この高シュウ酸尿症は進行性ＣＫＤに関連する。腎結石症の有病率は高く（例えば、米国一般住民では約９％）、世界的に増加している。臨床的結石イベントは、かなりの疼痛を引き起こし、外科的又は尿管鏡介入を必要とすることが多く、感染症及び腎不全を含む重度の合併症に関連し得、最終的にかなりの医療資源を利用し、作業生産性を低下させ、生活様式及び生活の質への悪影響をもたらす。症状は、典型的には、就労年齢の成人で発生し、生活の質及び機能的状態にかなりの影響を及ぼす。水分摂取量の増加及びチアジド系利尿薬により、再発性腎結石症のリスクを穏やかに減少させることができるが、最初の結石イベント後の再発率は高いままであり（１０年以内に３０％）、再発性結石形成者に対する薬学的選択肢はほとんどない。

【0033】

ＩＩ．定義
本開示の様々な実施形態及び態様が本明細書に示され説明されており、一方そのような実施形態及び態様が単なる例として提供されていることは当業者に明らかであろう。当業者であれば、本開示から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換を想起するであろう。本明細書に記載される本開示の実施形態に対する様々な代替形態が、本開示を実施する際に使用され得ることを理解されたい。

【0034】

本明細書で使用される節の見出しは、整理のみを目的としており、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル、及び専門書を含むがこれらに限定されない、本出願において引用される全ての文書又は文書の一部分は、任意の目的のためにその全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【0035】

別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ，２ ｎｄ ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ １９９４）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮＩＮＧ，Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ １９８９）を参照されたい。本明細書に記載されるものと類似又は同等の任意の方法、装置及び材料を、本発明の実施において使用することができる。以下の定義は、本明細書で頻繁に使用される特定の用語の理解を容易にするために提供されており、本開示の範囲を限定することを意味するものではない。

【0036】

本明細書で使用される「１つの（a）」又は「１つの（an）」という用語は、１つ又は複数を意味する。

【0037】

用語「含む（comprise）」、「含む（include）」及び「有する（have）」並びにそれらの派生語は、本明細書では、包括的なオープンエンド用語として互換的に使用される。例えば、「含む（comprising）」、「含む（including）」、又は「有する（having）」の使用は、いかなる要素が含まれる、それを有する、又はそれが含まれるかに関わらず、その要素が、この動詞を含む節の主語によって包含される唯一の要素ではないことを意味する。

【0038】

「化合物１」は、式：

【化10】

を有する化学物質５－（（４’－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを指す。化合物１及び関連化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４０６９０号に開示されている。

【0039】

本開示の化合物１が互変異性形態で存在してもよく、化合物１の全てのそのような互変異性形態が本開示の範囲内であることは、当業者に明らかであろう。互変異性体は、平衡状態で存在し、１つの異性体から別の異性体に容易に変換される、２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。概して、この相互変換は十分に速く、その結果、個々の互変異性体が別の互変異性体の非存在下で単離されない。例えば、以下の式：

【化11】

の化合物１は平衡状態で存在することができる。

【0040】

値の範囲が開示され、表記「ｎ_１・・・からｎ_２まで」又は「ｎ_１・・・とｎ_２との間」が使用され、ｎ_１及びｎ_２が数字である場合、別段の指定がない限り、この表記は、数字自体及びそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、端の値を含む端の値の間での整数であってもその間で連続的であってもよい。例として、「１ミリグラム（ｍｇ）～３ｍｇ」の範囲は、１ｍｇ、３ｍｇ、及び任意の数の有効数字までの間の全て（例えば、１．２５５ｍｇ、２．１ｍｇ、２．９９９９ｍｇなど）を含むことが意図される。

【0041】

「約」とは、特定の値を含む、当業者であれば特定の値に妥当に類似すると考えるであろう、値の範囲を意味する。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、当該技術分野において概ね許容される測定値を使用した標準偏差内を意味する。いくつかの実施形態では、約とは、特定の値の＋／－１０％に及ぶ範囲を意味する。いくつかの実施形態では、約とは特定の値を意味する。

【0042】

「塩」は、本開示の化合物の酸又は塩基塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩及び有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩である。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩若しくはマグネシウム塩、又は同様の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は非毒性であると理解される。好適な薬学的に許容される塩に関する更なる情報は、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２３ ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０２０に見出すことができる。

【0043】

「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒を更に含む、本明細書で提供される化合物又はその塩を指す。

【0044】

「水和物」は、水分子と複合体化した化合物を指す。本開示の化合物は、１／２個の水分子又は１～１０個の水分子と複合体化することができる。

【0045】

「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、及びアレルギー応答なしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合っており、それらの意図する使用に有効な、化合物（塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体など）を指す。本明細書に開示される化合物は、本明細書で定義及び記載されるように、薬学的に許容される塩として存在することができる。

【0046】

本明細書で使用される「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組合せから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害ではない必要があることを意味する。

【0047】

「薬学的に許容される賦形剤」は、対象への活性薬剤の投与及び対象による吸収を補助する物質を指す。本開示において有用な医薬賦形剤としては、結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、他の医薬賦形剤が本開示において有用であることを認識するであろう。

【0048】

「錠剤」は、コーティングを有する固体医薬製剤及び有していない固体医薬製剤を指す。「錠剤」という用語はまた、１つ、２つ、３つ又はそれ以上の層を有する錠剤も指し、前述の種類の錠剤の各々は、１つ又は複数のコーティングを有していても有していなくてもよい。いくつかの実施形態では、本開示の錠剤は、ローラー圧縮又は当該技術分野で公知の他の好適な手段によって調製することができる。「錠剤」という用語は、ミニ錠剤、溶融錠剤、咀嚼錠剤、発泡性錠剤、及び口腔内崩壊錠剤も含む。錠剤は、化合物１又は化合物１ａ及び１つ若しくは複数の医薬賦形剤（例えば、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤など）を含む。任意選択で、コーティング剤も含めることができる。錠剤製剤の重量％を計算する目的の場合、コーティング剤の量は計算に含めない。すなわち、本明細書で報告される重量％は、別段の指定がない限り、未コーティング錠剤の重量％である。

【0049】

「投与すること」は、経口投与などによる、対象への化合物又はその一形態の治療的提供を指す。

【0050】

「治療する（treat）」、「治療（treatment）」、及び「治療すること（treating）」は、治療上の利益を含むがこれに限定されない、有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。治療上の利益とは、治療されている基礎疾患、又はその１つ又は複数の症状若しくは合併症の根絶、排除、低減、寛解（remission）、緩和、改善、又は寛解（amelioration）を意味する。また、治療上の利益は、対象が依然として基礎疾患に罹患していることがあるにもかかわらず、対象において改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ又は複数の根絶又は寛解によって達成される。治療は、組成物の投与によって疾患の臨床症状の進行を遅らせること、疾患を抑制すること、すなわち、疾患の臨床症状の低減を引き起こすこと；疾患を阻害すること、すなわち、症状の最初の出現後に組成物を投与することによって臨床症状の発症を停止させること；及び／又は疾患を軽減すること、すなわち、症状の最初の出現後に組成物を投与することによって１つ又は複数の臨床症状の寛解を引き起こすこと、を含む。例えば、本明細書に記載される特定の方法は、腎結石形成の発生、頻度、又は進行を減少（decreasing）又は低減（reducing）させることによって、腎結石を治療する；又は腎結石のサイズを減少させることによって腎結石を治療する。

【0051】

「有効量」、「治療有効量」、又は「薬学的有効量」は、述べられた目的（例えば、それを投与する効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を低減する、疾患又は状態の１つ若しくは複数の症状を低減する）を達成するのに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の症状又は複数の症状の治療、又は低減に寄与するのに十分な量であり、これはまた「治療有効量」と呼ばれることもある。症状又は複数の症状の「低減」（及びこの語句の文法的等価物）は、症状の重症度若しくは頻度の減少、又は症状の排除を意味する。有効性は、「－倍」の増加又は減少として表すこともできる。例えば、治療有効量は、対照に対して少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍、又はそれ以上の効果を有することができる。いくつかの例では、有効量は、腎結石の発症若しくは進行を予防する、腎結石の発生若しくは頻度を低減（reduce）若しくは減少（decrease）させる、腎結石疾患を治療する、ＰＨ１を処置する、又はＰＨ１の１つ若しくは複数の症状を低減する、寛解する、その症状の進行を遅延させる、その発症を遅延させる、排除する、若しくは根絶するのに有効な量であってもよい。

【0052】

「患者」又は「対象」又は「必要とする対象」は、本明細書で提供される方法を使用することによって治療又は改善することができる疾患又は状態に罹患しているか又は罹患しやすい、生物を指す。この用語は、対象が特定の疾患と診断されていることを必ずしも示すわけではないが、典型的には医学的監視下にある個体を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ラット、マウス、イヌ、非ヒト霊長類、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、及び他の非哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者、対象、又は必要とする対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、ヒト対象は成人（例えば、少なくとも１８歳）である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、１８歳未満、例えば、１３～１８歳、１２～１８歳、１０～１８歳、６～１８歳、１０～１３歳、６～１３歳、２～１３歳、１０～１２歳、６～１２歳、２～１２歳、６～１０歳、２～１０歳、若しくは２～６歳、又はその中の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は１２歳未満である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は６歳未満である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は２歳未満である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、乳児又は新生児である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、少なくとも１２歳の青年である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、少なくとも１２歳の青年であり少なくとも５０ｋｇの体重である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、６～１２歳の小児である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、６～１２歳の小児又は５０ｋｇ未満の体重を有する小児である。

【0053】

特に明記しない限り、例えば錠剤製剤中の化合物１ａの含有量は、塩及び含水量を含む化合物１ａの重量に基づいて計算される。化合物１は３７１．３４ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、化合物１ａ（化合物１の一ナトリウム、一水和物）は４１１．３４ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。７５ｍｇの化合物１ａを含有する錠剤は、塩を含まない無水物基準で６７．７ｍｇの化合物１を含有する錠剤と等価であり、３００ｍｇの化合物１ａを含有する錠剤は、塩を含まない無水物基準で２７０．８ｍｇの化合物１を含有する錠剤と等価である。

【0054】

ＩＩＩ．方法
第１の態様では、本明細書では、必要とする対象において高シュウ酸尿症を治療する方法であって、対象に治療有効量の式：

【化12】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、治療有効量が、最大尿中シュウ酸（ｕＯｘａｌａｔｅ）排泄を、ｉ）２４時間当たり１．７３平方メートル当たり約０．４６ミリモル未満（ｍｍｏｌ／１．７３ｍ^２／２４時間）まで、及び／又はｉｉ）治療前のｕＯｘａｌａｔｅ排泄に対して少なくとも約５０％減少させる、方法を提供する。

【0055】

いくつかの実施形態では、治療有効量の投与は、ｕＯｘａｌａｔｅ排泄を、ｉ）２４時間当たり１．７３平方メートル当たり約０．４６ミリモル（ｍｍｏｌ／１．７３ｍ^２／２４時間）未満まで、又はｉｉ）治療前のｕＯｘａｌａｔｅ排泄に対して少なくとも約５０％減少させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１の投与は、ｕＯｘａｌａｔｅ排泄を約０．４６ｍｍｏｌ／１．７３ｍ^２／２４時間未満に減少させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１の投与は、治療前のｕＯｘａｌａｔｅ排泄と比較して、ｕＯｘａｌａｔｅ排泄を少なくとも約５０％減少させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の投与は、ｕＯｘａｌａｔｅ排泄を、ｉ）２４時間当たり１．７３平方メートル当たり約０．４６ミリモル（ｍｍｏｌ／１．７３ｍ^２／２４時間）未満まで、又はｉｉ）治療前のｕＯｘａｌａｔｅ排泄に対して少なくとも約５０％減少させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１の投与は、シュウ酸排泄を（ｉ）約０．４６ｍｍｏｌ／１．７３ｍ^２／２４時間未満までかつ（ｉｉ）治療前のシュウ酸排泄に対して少なくとも約５０％減少させる。

【0056】

第２の態様では、本明細書では、必要とする対象において高シュウ酸尿症を治療する方法であって、対象に治療有効量の式：

【化13】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、治療有効量が、約２０ミリグラム（ｍｇ）～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約２０ミリグラム（ｍｇ）～約２，５００ｍｇの総１日投与量である。

【0057】

第３の態様では、本明細書では、必要とする対象において高シュウ酸尿症の症状及び／又は合併症を予防する、その発症を遅延させる、寛解する、その進行を予防する、緩和する、減少させる、改善する、排除する、又は治癒する方法であって、対象に治療有効量の、式：

【化14】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、治療有効量が、約２０ミリグラム（ｍｇ）～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法を提供する。

【0058】

いくつかの実施形態では、高シュウ酸尿症（例えばＰＨ１などの原発性高シュウ酸尿症）の症状及び／又は合併症は、尿路結石症、腎結石症、腎石灰化症、再発性結石形成、慢性腎疾患、腎不全、末期腎疾患、体重増加不全、成長障害、嗜眠、疲労、食欲不振、吐き気、嘔吐、手足の腫れ、蒼白な顔色（貧血に関する）、腎臓のシュウ酸カルシウム沈着、膀胱又は尿道の結石、血尿、排尿障害、尿量減少、頻繁な尿意切迫（urge to urinate often）、腹痛、腎疝痛、尿路の閉塞、尿路感染の反復、夜尿症（遺尿症）、尿の制御困難、全身性シュウ酸症（骨、皮膚、網膜、心筋、血管、及び／又は中枢神経系を含む様々な器官系におけるシュウ酸の蓄積）、骨痛、骨折、骨硬化症、骨の異常な硬化及び密度、エリスロポエチン抵抗性貧血、視神経萎縮症、網膜症、歯痛、歯のぐらつき、歯髄露出、歯根吸収、末梢神経障害、心ブロック、不整脈、心筋炎、心塞栓性脳卒中、血管攣縮、関節症、肝脾腫、網状皮斑、手足の壊死（末梢壊疽）、又は転移性皮膚石灰沈着症である。

【0059】

別の態様では、本明細書では、対象において尿中シュウ酸レベルを低下させる方法であって、必要とする対象に、治療有効量の式：

【化15】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、治療有効量が、約２０ミリグラム（ｍｇ）～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法を提供する。

【0060】

別の態様では、本明細書では、対象において血漿シュウ酸レベルを低下させる方法であって、必要とする対象に、治療有効量の式：

【化16】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、治療有効量が、約２０ミリグラム（ｍｇ）～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法を提供する。

【0061】

更なる態様では、本明細書では、必要とする対象において腎結石を治療する方法であって、対象に治療有効量の式：

【化17】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、治療有効量が、約２０ｍｇ～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約２０ｍｇ～約２，５００ｍｇの総１日投与量である。

【0062】

別の態様では、本明細書では、必要とする対象において腎結石の発生、悪化、又は再発を予防する方法であって、対象に治療有効量の式：

【化18】

を有する化合物１、
若しくは薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、治療有効量が、約２０ｍｇ～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約２０ｍｇ～約２５００ｍｇの総１日投与量である。

【0063】

別の態様では、本明細書では、必要とする対象において腎結石のサイズを減少させる方法であって、対象に治療有効量の式：

【化19】

を有する化合物１、
互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを投与することを含み、治療有効量が、約２０ｍｇ～約３５００ｍｇの総１日投与量である、方法を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約２０ｍｇ～約２，５００ｍｇの総１日投与量である。

【0064】

ＩＩＩ－１：化合物１
化合物１又はその互変異性体は、薬学的に許容される塩形態又は酸形態（すなわち、化合物１の式によって表される酸形態）であることができ、これらの各々は、任意選択で溶媒和物又は水和物形態である。

【0065】

いくつかの実施形態では、化合物１は、式：

【化20】

又はその互変異性体によって表され、５－（（４’－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸又は４－（（４’－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸の名称を有する。

【0066】

いくつかの実施形態では、化合物１又はその互変異性体は、式によって表される酸形態である。いくつかの実施形態では、化合物１又はその互変異性体は、酸形態を含む。

【0067】

いくつかの実施形態では、化合物１又はその互変異性体は、薬学的に許容される塩形態である。いくつかの実施形態では、化合物１の薬学的に許容される塩基付加塩は、

【化21】

その互変異性体、及びそれらの組合せから選択される式によって表され、式中、各Ｘ^＋は薬学的に許容される塩基付加物である。いくつかの実施形態では、化合物１は、式：

【化22】

又はその互変異性体によって表される一塩形態であり、式中、Ｘ^＋は薬学的に許容される塩基付加物である。

【0068】

薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩若しくはマグネシウム塩、又は同様の塩が挙げられる。

【0069】

いくつかの実施形態では、化合物１又はその互変異性体は、ナトリウム塩形態である。いくつかの実施形態では、化合物１又はその互変異性体は、二ナトリウム塩形態、一ナトリウム塩形態、又はそれらの組合せである。いくつかの実施形態では、化合物１又はその互変異性体は、一ナトリウム塩形態を含む。いくつかの実施形態では、化合物１又はその互変異性体は、一ナトリウム塩形態である。

【0070】

いくつかの実施形態では、化合物１又はその互変異性体は、その薬学的に許容される塩及び式によって表される酸形態を含み、これらの各々は本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、化合物１又はその互変異性体は、一ナトリウム塩形態及び酸形態を含む。

【0071】

いくつかの実施形態では、化合物１又はその互変異性体は、水和物形態である。いくつかの実施形態では、化合物１又はその互変異性体は、一水和物形態である。

【0072】

いくつかの実施形態では、化合物１又はその互変異性体は、ナトリウム塩、水和物形態である。いくつかの実施形態では、化合物１又はその互変異性体は、一ナトリウム塩、一水和物形態である。

【0073】

いくつかの実施形態では、化合物１は、化合物１ａ：

【化23】

又はその互変異性体である。

【0074】

いくつかの実施形態では、化合物１ａは、ナトリウム５－（（４’－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート一水和物又はナトリウム４－（（４’－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート一水和物の名称を有する。

【0075】

いくつかの実施形態では、化合物１又は１ａは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定される、少なくとも約９５面積％の純度を有する。いくつかの実施形態では、化合物１又は１ａは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定される、約９５面積％～約１００面積％、約９６面積％～約１００面積％、約９７面積％～約１００面積％、約９８面積％～約１００面積％、又は約９９面積％～約１００面積％の純度を有する。

【0076】

いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態を、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、又は約１％未満の量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態を、約５％、約４％、約３％、約２％、又は約１％未満の量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態を約５％未満の量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態を約４％未満の量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態を約３％未満の量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態を約２％未満の量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態を約１％未満の量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態を、約０％～５％、約０％～約４％、約０％～約３％、約０％～約２％、又は約０％～約１％の量で含有する。

【0077】

いくつかの実施形態では、化合物１ａは、酸形態（例えば、化合物１の式によって表される）を、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、又は約１％未満の量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、酸形態を、約５％、約４％、約３％、約２％、又は約１％未満の量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、酸形態を約５％未満の量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、酸形態を約４％未満の量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、酸形態を約３％未満の量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、酸形態を約２％未満の量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、酸形態を約１％未満の量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、酸形態を、約０％～５％、約０％～約４％、約０％～約３％、約０％～約２％、又は約０％～約１％の量で含有する。

【0078】

いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態及び酸形態を、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、又は約１％未満の合計量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態及び酸形態を、約５％、約４％、約３％、約２％、又は約１％未満の合計量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態及び酸形態を約５％未満の合計量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態及び酸形態を約４％未満の合計量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態及び酸形態を約３％未満の合計量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態及び酸形態を約２％未満の合計量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態及び酸形態を約１％未満の合計量で含有する。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態及び酸形態を、約０％～５％、約０％～約４％、約０％～約３％、約０％～約２％、又は約０％～約１％の合計量で含有する。

【0079】

いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態及び／又は酸形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、二ナトリウム塩形態及び／又は酸形態は、化合物１ａ中に存在しない。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、二ナトリウム塩形態は、化合物１ａ中に存在しない。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、酸形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、酸形態は、化合物１ａ中に存在しない。いくつかの実施形態では、化合物１ａは、二ナトリウム塩形態及び酸形態の両方を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、二ナトリウム塩形態及び酸形態は各々、化合物１ａ中に存在しない。

【0080】

ＩＩＩ－２：対象
対象は、高シュウ酸尿症及び／又は腎結石を有し得る。

【0081】

いくつかの実施形態では、対象は、高シュウ酸尿症を有する。いくつかの実施形態では、高シュウ酸尿症は、シュウ酸の過剰産生によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、高シュウ酸尿症は、原発性高シュウ酸尿症である。いくつかの実施形態では、原発性高シュウ酸尿症は原発性高シュウ酸尿症１型（ＰＨ１）である。いくつかの実施形態では、対象は原発性高シュウ酸尿症１型（ＰＨ１）を有する。

【0082】

いくつかの実施形態では、原発性高シュウ酸尿症は、原発性高シュウ酸尿症２型（ＰＨ２）又は原発性高シュウ酸尿症３型（ＰＨ３）である。いくつかの実施形態では、高シュウ酸尿症は、原発性高シュウ酸尿症によって引き起こされない。

【0083】

いくつかの実施形態では、対象は、腎結石症（腎結石）、腎石灰化症（腎実質におけるＣａＯｘの沈着）、及び／又は進行性慢性腎疾患をもたらす、原発性高シュウ酸尿症１型（ＰＨ１）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、腎結石を有する。いくつかの実施形態では、対象は、以前に腎結石を有していた。いくつかの実施形態では、対象は、腎結石を発症するリスクが高い。

【0084】

いくつかの実施形態では、対象は、アラニン－グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＧＸＴ）遺伝子に１つ又は複数の変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は原発性高シュウ酸尿症１型（ＰＨ１）を有し、アラニン－グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＧＸＴ）遺伝子に１つ又は複数の変異を有する。いくつかの実施形態では、対象はＰＨ ＩＩ型を有し、ＧＲＨＰＲ遺伝子に１つ又は複数の変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＧＲＨＰＲ遺伝子に１つ又は複数の変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＯＧＡ１遺伝子に１つ又は複数の変異を有する。いくつかの実施形態では、対象はＰＨ ＩＩＩ型を有し、ＨＯＧＡ１遺伝子に１つ又は複数の変異を有する。

【0085】

いくつかの実施形態では、対象は、２４時間当たり約０．７ｍｍｏｌ／１．７３ｍ^２を超える最大尿中シュウ酸（ｕＯｘａｌａｔｅ）排泄を有する。いくつかの実施形態では、対象は、２４時間当たり約０．６ｍｍｏｌ／１．７３ｍ^２を超える最大尿中シュウ酸（ｕＯｘａｌａｔｅ）排泄を有する。いくつかの実施形態では、対象は、２４時間当たり約０．４６ｍｍｏｌ／１．７３ｍ^２を超える最大尿中シュウ酸（ｕＯｘａｌａｔｅ）排泄を有する。例えば、対象は、２４時間当たり約０．４７、０．４８、０．４９、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５又はそれ以上のｍｍｏｌ／１．７３ｍ^２を超えるｕＯｘａｌａｔｅ排泄を有し得る。

【0086】

いくつかの実施形態では、対象は、約１００μｍｏｌ／Ｌを超える血漿グリコール酸（ｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ）濃度を有する。いくつかの実施形態では、対象は、約１００μｍｏｌ／Ｌ未満の血漿グリコール酸（ｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ）濃度を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも約１０μｍｏｌ／Ｌ、約２０μｍｏｌ／Ｌ、約３０μｍｏｌ／Ｌ、約４０μｍｏｌ／Ｌ、約５０μｍｏｌ／Ｌ、約６０μｍｏｌ／Ｌ、約７０μｍｏｌ／Ｌ、約８０μｍｏｌ／Ｌ、約９０μｍｏｌ／Ｌ、約１００μｍｏｌ／Ｌ、又はそれ以上の血漿グリコール酸（ｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ）濃度を有する。いくつかの実施形態では、対象は、約１００μｍｏｌ／Ｌ、約９０μｍｏｌ／Ｌ、約８０μｍｏｌ／Ｌ、約７０μｍｏｌ／Ｌ、約６０μｍｏｌ／Ｌ、約５０μｍｏｌ／Ｌ、約４０μｍｏｌ／Ｌ、約３０μｍｏｌ／Ｌ、約２０μｍｏｌ／Ｌ、又は約１０μｍｏｌ／Ｌ未満の血漿グリコール酸（ｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ）濃度を有する。いくつかの実施形態では、対象は、約２０μｍｏｌ／Ｌ未満の血漿グリコール酸（ｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ）濃度を有する。いくつかの実施形態では、対象は、約１５μｍｏｌ／Ｌ未満の血漿グリコール酸（ｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ）濃度を有する。いくつかの実施形態では、対象は、約１０μｍｏｌ／Ｌ未満の血漿グリコール酸（ｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ）濃度を有する。例えば、対象は、約２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１０、９、８、７、６、５又はそれ以下μｍｏｌ／Ｌ未満のｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ濃度を有し得る。

【0087】

いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも約１０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも約２０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも約５０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも約１００ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を有する。例えば、対象は、少なくとも約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０又はそれ以上のｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有し得る。ｅＧＦＲは、少なくとも１８歳のヒトである対象については人種変数方程式を用いず、少なくとも６歳であるが１８歳未満のヒトである対象についてはＢｅｄｓｉｄｅ Ｓｃｈｗａｒｔｚ方程式を用いて、慢性腎疾患疫学共同研究修正（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ ｒｅｆｉｔ）を使用して推定される。

【0088】

いくつかの実施形態では、対象は、治療前及び治療中にピリドキシン（ビタミンＢ６）を受ける。いくつかの実施形態では、対象は、治療前に少なくとも３ヶ月間、ピリドキシン（ビタミンＢ６）を安定した用量で受け、治療中、同じ用量を維持する。いくつかの実施形態では、対象は、正常範囲内の血漿ピリドキシンレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療前に正常範囲内の血漿ピリドキシンレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療前及び治療中に、正常範囲内の血漿ピリドキシンレベルを有する。いくつかの実施形態では、対象は、治療前に少なくとも３ヶ月間、ピリドキシン（ビタミンＢ６）を安定した用量で受け、治療中、同じ用量を維持し；対象は、治療前に正常範囲内の血漿ピリドキシンレベルを有する。

【0089】

いくつかの実施形態では、対象は、１）肝移植のレシピエント；２）血液透析、腹膜透析、持続的腎代替療法、又はそれらの組合せからなる群から選択される腎代替療法を受けるレシピエント；及び／又は３）治療の少なくとも９ヶ月前にリボ核酸干渉（ＲＮＡｉ）剤（例えばルマシラン）で治療されるレシピエント以外である。いくつかの実施形態では、対象は肝移植のレシピエントではない。いくつかの実施形態では、対象は、血液透析、腹膜透析、持続的腎代替療法、又はそれらの組合せからなる群から選択される腎代替療法を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、治療前の少なくとも９ヶ月間、リボ核酸干渉（ＲＮＡｉ）剤（例えば、ルマシラン）による治療を受けていない。いくつかの実施形態では、ＲＮＡｉ剤はルマシランである。

【0090】

いくつかの実施形態では、対象は、化合物１による治療の前に、高シュウ酸尿症又は腎結石に対する別の治療を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、化合物１による治療の前に、ＰＨ１に対する別の治療を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、化合物１による治療の前に腎結石に対する別の治療を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、化合物１による治療前の少なくとも１ヶ月間、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２ヶ月間、又はそれ以上、ＰＨ１又は腎結石に対する別の治療を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、治療の開始前の３０日若しくは５半減期以内のいずれか長い方の期間内にいかなる治験用医薬品も受けていない；又は治療前に別の介入臨床試験のフォローアップ中である；及び／又は５）その患者は、治療前に少なくとも９ヶ月間、実験的ＲＮＡｉ剤（例えば、ｎｅｄｏｓｉｒａｎ）で治療されている患者である。

【0091】

いくつかの実施形態では、対象は、実施例２に記載される選択基準の全てを満たす。いくつかの実施形態では、対象は、実施例２に記載される選択基準の全てを満たし、ただし、対象は、実施例２に記載される除外基準のいずれも満たさない。

【0092】

いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、ヒト対象は成人（例えば、少なくとも１８歳）である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、１８歳未満、例えば、１３～１８歳、１２～１８歳、１０～１８歳、６～１８歳、１０～１３歳、６～１３歳、２～１３歳、１０～１２歳、６～１２歳、２～１２歳、６～１０歳、２～１０歳、若しくは２～６歳、又はその中の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は１２歳未満である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は６歳未満である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は２歳未満である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、乳児又は新生児である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、少なくとも１２歳の青年である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、少なくとも１２歳の青年であり少なくとも５０ｋｇの体重である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、６～１２歳の小児である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、６～１２歳の小児又は５０ｋｇ未満の体重を有する小児である。

【0093】

ＩＩＩ－３：治療期間
化合物１又は１ａによる治療は、パートＡ治療（例えば、化合物１又は１ａの１日投与量が固定された様々な群）、パートＢ治療（例えば、選択された１日投与量で、任意選択の治療中止期間を含む群）、及び／又は長期継続（ＬＴＥ）治療（例えば、パートＢの化合物１又は１ａの１日投与量での）を含むことができる。いくつかの実施形態では、化合物１又は１ａによる治療は、長期である（例えば、少なくとも１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２年、３年、又はそれ以上、例えば、対象の寿命の間継続する）。

【0094】

パートＡ治療に関して、いくつかの実施形態では、治療は、パートＡの単一治療期間（例えば、２８日）、任意選択でパートＡの継続期間（例えば、最大１２ヶ月）を含む。いくつかの実施形態では、治療は、パートＡの単一治療期間（例えば、２８日間）及び単一治療期間後のパートＡの継続期間（例えば、最大１２ヶ月）を含む。いくつかの実施形態では、治療は、パートＡの継続期間（例えば、最大１２ヶ月）を含む。

【0095】

いくつかの実施形態では、治療は、パートＡの単一治療期間（例えば、２８日）、任意選択でパートＡの継続期間（例えば、最大１２ヶ月）を含み、その間、化合物１又は１ａの１日投与量が維持される。いくつかの実施形態では、治療は、パートＡの単一治療期間（例えば、２８日）と、単一治療期間後のパートＡの継続期間（例えば、最大１２ヶ月）とを含み、その間、化合物１又は１ａの１日投与量が維持される。

【0096】

いくつかの実施形態では、パートＡの単一治療期間は、約２８日間の期間を有する。いくつかの実施形態では、パートＡの継続期間は、１２ヶ月以下の期間を有する。いくつかの実施形態では、パートＡの継続期間は、１～１２ヶ月の期間を有する。

【0097】

パートＢ治療に関して、いくつかの実施形態では、治療は、パートＢの単一治療期間（例えば、２８日又は６ヶ月）、パートＢの任意選択の治療中止期間（例えば、２８日）、及びパートＢの長期継続期間（例えば、最大２４ヶ月）を含み、任意選択の治療中止期間中、化合物１又は１ａは投与されない。いくつかの実施形態では、治療は、パートＢの単一治療期間（例えば、２８日間又は６ヶ月間）、単一治療期間後のパートＢの任意選択の治療中止期間（例えば、２８日間）、及び任意選択の治療中止期間後のパートＢの長期継続期間（例えば、最大２４ヶ月）を含む。

【0098】

いくつかの実施形態では、パートＢ治療中、化合物１又は１ａを、パートＡによって決定された１日投与量で投与する。いくつかの実施形態では、パートＢの単一治療及び継続期間中、化合物１又は１ａを、パートＡ治療によって決定された１日投与量で投与する。いくつかの実施形態では、パートＢの単一治療及び継続期間中、化合物１又は１ａの１日投与量が維持される。いくつかの実施形態では、パートＢの単一治療及び継続期間中、化合物１又は１ａを、パートＡによって決定された１日投与量で投与し、化合物１又は１ａの１日投与量は維持される。

【0099】

いくつかの実施形態では、パートＢの単一治療期間は、約２８日間の期間を有する。いくつかの実施形態では、パートＢの単一治療期間は、約６ヶ月の期間を有する。いくつかの実施形態では、パートＢの任意選択の治療中止期間は、約２８日の期間を有する。いくつかの実施形態では、パートＢの長期継続期間は、約２８日の期間を有する。いくつかの実施形態では、パートＢの長期継続期間は、最大２４ヶ月の期間を有する。

【0100】

長期継続（ＬＴＥ）治療（例えば、最大３６ヶ月又は最大２４ヶ月）に関して、いくつかの実施形態では、化合物１又は１ａを、パートＢによって決定された１日投与量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物１又は１ａを、パートＢによって決定された１日投与量で、約１～約３６ヶ月、約１～約２４ヶ月、約６～約３６ヶ月、約６～約２４ヶ月、約１２～約３６ヶ月、約１２～約２４ヶ月、又は約２４～約３６ヶ月の期間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１又は１ａを、約３６ヶ月の期間にわたって、パートＢによって決定された１日投与量で投与する。いくつかの実施形態では、化合物１又は１ａを、約２４ヶ月の期間にわたって、パートＢによって決定された１日投与量で投与する。

【0101】

パートＡ、パートＢ、及びＬＴＥ治療の各々に関して、パートＢの治療中止期間を除いて、化合物１又は１ａを、毎日（例えば、１日１回、２回、３回、又は４回）投与する。いくつかの実施形態では、パートＡ治療中、化合物１又は１ａを、毎日（例えば、１日１回、２回、３回、又は４回）投与する。いくつかの実施形態では、パートＢの単一治療及び継続期間中、化合物１又は１ａを、毎日（例えば、１日１回、２回、３回、又は４回）投与する。いくつかの実施形態では、ＬＴＥ治療中、化合物１又は１ａを、毎日（例えば、１日１回、２回、３回、又は４回）投与する。

【0102】

いくつかの実施形態では、対象を、少なくとも１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、２年間、３年間、又はそれ以上、例えば対象の寿命の間、化合物１又は１ａにより治療する。いくつかの実施形態では、対象の治療は連続的である（例えば、治療中止期間又は休日期間がない）。いくつかの実施形態では、対象の治療は、１つ又は複数の治療中止期間若しくは休日期間（例えば、化合物１又は１ａを対象に投与しない期間）を含む。

【0103】

ＩＩＩ－４：治療有効量／投与
いくつかの実施形態では、本出願に列挙される化合物１の量は、投与される化合物１のＮａ塩一水和物（化合物１ａ）の量である。当業者であれば、同じ量の化合物１を酸形態又は異なる塩形態で投与するためには、投与される全体量の小調整が必要であることを認識するであろう。例えば、約７５ｍｇ、３００ｍｇ、又は６００ｍｇの化合物１ａの１日投与量は、それぞれ無塩及び無水基準で、約６７．７ｍｇ、２７０．８ｍｇ、又は５４１．６ｍｇの化合物１の１日投与量に等しい。

【0104】

したがって、７５ｍｇの化合物１ａを含有する錠剤は、無塩及び無水基準で６７．７ｍｇの化合物１を含有する錠剤と等価であり、３００ｍｇの化合物１ａを含有する錠剤は、無塩及び無水基準で２７０．８ｍｇの化合物１を含有する錠剤と等価である。

【0105】

いくつかの実施形態では、治療有効量は、約５ｍｇ～約５０００ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約５ｍｇ～約２５００ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約５ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約５ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約５ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約５ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約５ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約５ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約５ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約５ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約５ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約５ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約５ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約５ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約５ｍｇ～約９００ｍｇ、約５ｍｇ～約８００ｍｇ、約５ｍｇ～約７００ｍｇ、約５ｍｇ～約６００ｍｇ、約５ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約５ｍｇ～約４００ｍｇ、約５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５ｍｇ～約３００ｍｇ、約５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、２０ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約９００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８００ｍｇ、約２０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２０ｍｇ～約６００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、５０ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約９００ｍｇ、約７５ｍｇ～約８００ｍｇ、約７５ｍｇ～約７００ｍｇ、約７５ｍｇ～約６００ｍｇ、約７５ｍｇ～約５５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約９００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約３５０ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量である。

【0106】

いくつかの実施形態では、治療有効量は、約７５ｍｇ～約６００ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約７５ｍｇ～約３００ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約３００ｍｇ～約６００ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約５ｍｇ～約６００ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約５ｍｇ～約３００ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約５ｍｇ～約２００ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約５ｍｇ～約１５０ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約５ｍｇ～約１００ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量である。

【0107】

いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約３０ｍｇ～約６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約６０ｍｇ～約９０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約９０ｍｇ～約１２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約１００ｍｇ～約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約１２０ｍｇ～約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約１５０ｍｇ～約１８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約１８０ｍｇ～約２１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約２１０ｍｇ～約２４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約２４０ｍｇ～約２７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約２７０ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約３００ｍｇ～約３３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約３３０ｍｇ～約３６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約３６０ｍｇ～約３９０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日用量は、約３９０ｍｇ～約４２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約４２０ｍｇ～約４５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約４５０ｍｇ～約４８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約４８０ｍｇ～約５１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約５１０ｍｇ～約５４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約５４０ｍｇ～約５７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約５７０ｍｇ～約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約３００ｍｇ～約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約３３０ｍｇ～約３７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約５００ｍｇ～約７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約６００ｍｇ～約８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約７００ｍｇ～約８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約９７０ｍｇ～約１０３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約１５００ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約２０００ｍｇ～約２５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約１９６０ｍｇ～約２０４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約２５００ｍｇ～約３０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約３０００ｍｇ～約３５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約２０６０ｍｇ～約３０４０ｍｇである。

【0108】

いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約２３０ｍｇ～約２７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約４７０ｍｇ～約５３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約７３０ｍｇ～約７８０ｍｇである。

【0109】

いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約１２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約１２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約３６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せの総１日投与量は、約７５０ｍｇである。

【0110】

いくつかの実施形態では、治療有効量は、約５ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約５ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約５ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約５ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約５ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約５ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約５ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約５ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約５ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約５ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約５ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約５ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約５ｍｇ～約９００ｍｇ、約５ｍｇ～約８００ｍｇ、約５ｍｇ～約７００ｍｇ、約５ｍｇ～約６００ｍｇ、約５ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約５ｍｇ～約４００ｍｇ、約５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５ｍｇ～約３００ｍｇ、約５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約９００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８００ｍｇ、約２０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２０ｍｇ～約６００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、５０ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約９００ｍｇ、約７５ｍｇ～約８００ｍｇ、約７５ｍｇ～約７００ｍｇ、約７５ｍｇ～約６００ｍｇ、約７５ｍｇ～約５５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，２００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，１００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約９００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約３５０ｍｇの化合物１ａ又はその互変異性体の総１日投与量である。いくつかの実施形態では、対象が少なくとも１８歳の成人又は少なくとも１２歳の青年であり少なくとも５０ｋｇの体重である場合、治療有効量は、約４０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約８００ｍｇ、又は約７５ｍｇ～約６００ｍｇの化合物１ａの総１日投与量である。

【0111】

いくつかの実施形態では、対象が少なくとも１８歳の成人又は少なくとも１２歳の青年であり少なくとも５０ｋｇの体重である場合、治療有効量は、約７５ｍｇ、約３００ｍｇ、又は約６００ｍｇの化合物１ａの総１日投与量である。いくつかの実施形態では、対象が少なくとも１８歳の成人又は少なくとも１２歳の青年であり少なくとも５０ｋｇの体重である場合、治療有効量は、約７５ｍｇの化合物１ａの総１日投与量である。いくつかの実施形態では、対象が少なくとも１８歳の成人又は少なくとも１２歳の青年であり少なくとも５０ｋｇの体重である場合、治療有効量は、約３００ｍｇの化合物１ａの総１日投与量である。いくつかの実施形態では、対象が少なくとも１８歳の成人又は少なくとも１２歳の青年であり少なくとも５０ｋｇの体重である場合、治療有効量は、約６００ｍｇの化合物１ａの総１日投与量である。

【0112】

当業者であれば、対象が６～１２歳の小児又は５０ｋｇ未満の体重を有する小児である場合、化合物１又は１ａの治療有効量の調整が必要であることを認識するであろう。

【0113】

対象が６～１２歳の小児又は５０ｋｇ未満の体重を有する小児である場合、いくつかの実施形態では、化合物１又は１ａの治療有効量を、少なくとも１８歳の成人又は少なくとも１２歳の青年であり少なくとも５０ｋｇの体重である対象について本明細書に記載される総１日投与量の約１／２、約１／３、約１／４、又は約１／５に調整する。いくつかの実施形態では、化合物１又は１ａの治療有効量を、少なくとも１８歳の成人又は少なくとも１２歳の青年であり少なくとも５０ｋｇの体重である対象について本明細書に記載される総１日投与量の約１／２に調整する。いくつかの実施形態では、化合物１又は１ａの治療有効量を、少なくとも１８歳の成人又は少なくとも１２歳の青年であり少なくとも５０ｋｇの体重である対象について本明細書に記載される総１日投与量の約１／３に調整する。いくつかの実施形態では、化合物１又は１ａの治療有効量を、少なくとも１８歳の成人又は少なくとも１２歳の青年であり少なくとも５０ｋｇの体重である対象について本明細書に記載される総１日投与量の約１／４に調整する。いくつかの実施形態では、化合物１又は１ａの治療有効量を、少なくとも１８歳の成人又は少なくとも１２歳の青年であり少なくとも５０ｋｇの体重である対象について本明細書に記載される総１日投与量の約１／５に調整する。表１は、ＰｏｐＰＫモデルに基づく体重基準の用量調整シナリオの例を示す。

【表1】

【0114】

概して、化合物１又は１ａを経口投与することができる。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、経口投与する。いくつかの実施形態では、錠剤製剤中の化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、経口投与する。いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を経口投与する。いくつかの実施形態では、錠剤製剤中の化合物１ａ又はその互変異性体を、経口投与する。

【0115】

化合物（例えば、化合物１ａなどの化合物１）、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日１回（例えば、ｑ．ｄ．）、２回（例えば、ｂ．ｉ．ｄ．又はｑ１２ｈ）、３回（例えば、ｔ．ｉ．ｄ．）、又は４回（例えば、ｑ．ｉ．ｄ．）投与することができる。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日１回（すなわち、ＱＤ）投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日２回（すなわち、ＢＩＤ）、例えば、およそ１２時間隔てられた２回用量（すなわち、Ｑ１２Ｈ）で投与する。いくつかの実施形態では、化合物１若しくは薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又は組合せを、１日３回投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日４回投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日おきに１回（すなわち、ＱＯＤ）投与する。

【0116】

いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、１日１回（すなわち、ＱＤ）投与する。いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、１日２回投与する。いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、１日３回投与する。いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、１日４回投与する。いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、１日おきに１回（すなわち、ＱＯＤ）投与する。

【0117】

いくつかの実施形態では、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２５００ｍｇ、又は約３０００ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日１回投与する。いくつかの実施形態では、約４０ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日１回投与する。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日１回投与する。いくつかの実施形態では、約１２０ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日１回投与する。いくつかの実施形態では、約３００ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日１回投与する。いくつかの実施形態では、約３６０ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日１回投与する。いくつかの実施形態では、約５００ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日１回投与する。いくつかの実施形態では、約６００ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日１回投与する。いくつかの実施形態では、約７５０ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日１回投与する。いくつかの実施形態では、約１０００ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日１回投与する。いくつかの実施形態では、約２０００ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日１回投与する。

【0118】

いくつかの実施形態では、約７５ｍｇの化合物１ａ又はその互変異性体を１日１回投与する。いくつかの実施形態では、約３００ｍｇの化合物１ａ又はその互変異性体を１日１回投与する。いくつかの実施形態では、約６００ｍｇの化合物１ａ又はその互変異性体を１日１回投与する。

【0119】

いくつかの実施形態では、約３５ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日２回投与する。いくつかの実施形態では、約１２５ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日２回投与する。いくつかの実施形態では、約１５０ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日２回投与する。いくつかの実施形態では、約３００ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日２回投与する。いくつかの実施形態では、約５００ｍｇの化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、１日２回投与する。いくつかの実施形態では、１日２回の投与量を、約１２時間間隔で投与する。

【0120】

いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００日間、又はそれ以上投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、少なくとも７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、又は５６日間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、少なくとも２８日間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、少なくとも５６日間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを少なくとも８４日間。

【0121】

いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ヶ月間又はそれ以上の間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、少なくとも６ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、少なくとも１２ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、少なくとも１８ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、少なくとも２４ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、少なくとも３０ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、少なくとも３６ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、少なくとも４２ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せを、対象の生涯にわたって投与する。

【0122】

いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００日間又はそれより長く投与する。いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、少なくとも７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、又は５６日間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、少なくとも２８日間投与する。

【0123】

いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、セクションＩＩＩ－３治療期間に記載されるように、パートＡの単一治療期間、パートＢの単一治療期間、及びパートＢの継続期間の各々中に２８日間投与する。

【0124】

いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ヶ月間又はそれより長く投与する。いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、少なくとも６ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、少なくとも１２ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、少なくとも１８ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、少なくとも２４ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、少なくとも３０ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、少なくとも３６ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、少なくとも４２ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、対象の生涯にわたって投与する。

【0125】

いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、本明細書に記載されるパートＡ治療の継続期間中に約１２ヶ月間投与する。いくつかの実施形態では、化合物１ａ又はその互変異性体を、セクションＩＩＩ－３治療期間に記載される治療の長期継続（ＬＴＥ）期間中に約３６ヶ月間投与する。

【0126】

ＩＩＩ－５：有効性
２パート多国籍無作為化プラセボ対照治験は、実施例２に記載されるように、原発性高シュウ酸尿症１型（ＰＨ１）を有する小児（６歳以上）及び成人を治療するための化合物１ａの安全性及び有効性を評価することができる。

【0127】

治療有効量の化合物１又は１ａを投与することにより、対象において原発性高シュウ酸尿症１型（ＰＨ１）に関連する１つ若しくは複数の症状を低減又は実質的に排除することができる。

【0128】

いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せは、ｕＯｘａｌａｔｅ排泄を２４時間当たり約０．４６ｍｍｏｌ／１．７３ｍ^２未満まで減少させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１ａ又はその互変異性体は、ｕＯｘａｌａｔｅ排泄を２４時間当たり約０．４６ｍｍｏｌ／１．７３ｍ^２未満に減少させる。

【0129】

いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せは、ｕＯｘａｌａｔｅ排泄を、治療前のｕＯｘａｌａｔｅ排泄に対して少なくとも約５０％減少させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１ａ又はその互変異性体は、ｕＯｘａｌａｔｅ排泄を治療前のｕＯｘａｌａｔｅ排泄に対して約５０％減少させる。

【0130】

いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せは、ｕＯｘａｌａｔｅ対尿中クレアチニン（ｕＣｒｅａｔｉｎｉｎｅ）の比を、８０ｍｍｏｌ／ｍｍｏｌである約６３．７ｍｇ／ｍｇ未満の正常な範囲にする。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１ａ又はその互変異性体は、ｕＯｘａｌａｔｅ対尿中クレアチニン（ｕＣｒｅａｔｉｎｉｎｅ）の比を、８０ｍｍｏｌ／ｍｍｏｌである約６３．７ｍｇ／ｍｇ未満の正常な範囲にする。

【0131】

いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せは、治療前の血漿グリコール酸（ｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ）濃度に対して絶対量及び／又は相対量でｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ濃度を低下させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１ａ又はその互変異性体は、治療前の血漿中グリコール酸（ｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ）濃度に対して絶対量及び／又は相対量でｐＧｌｙｃｏｌａｔｅ濃度を低下させる。

【0132】

いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せは、治療前の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）に対して絶対量及び／又は相対量でｅＧＦＲを増加させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１ａ又はその互変異性体は、治療前の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）に対して絶対量及び／又は相対量でｅＧＦＲを増加させる。

【0133】

いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せは、腎結石のサイズを減少させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１ａ又はその互変異性体は、腎結石のサイズを減少させる。

【0134】

いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せは、腎結石の発生、悪化、又は再発を予防する。いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物１ａ又はその互変異性体は、腎結石の発生、悪化、又は再発を予防する。

【0135】

いくつかの実施形態では、対象は、血漿薬物動態及び／又は薬力学的プロファイルを含む全体的な評価を提供するために、１つ又は複数の試験（例えば、実施例２の表４、表５、及び表６による試験）によって更に評価される。このような試験の例は、例えば、実施例２の表４、表５、及び表６に記載されている。

【0136】

ＩＶ．組成物
化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せ（化合物１ａなど）は、対象への送達に適した様々な組成物で調製することができる。対象への投与に適した組成物は、典型的には、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せと、薬学的に許容される賦形剤とを含む。

【0137】

医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性溶液及び懸濁液の形態であることができる。滅菌注射用製剤は、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液を含む非毒性の非経口的に許容されるビヒクル、並びに１，３－ブタンジオールなどの許容される溶媒を使用して製剤化することができる。更に、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドなどの刺激の少ない不揮発性油を使用してもよい。更に、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に有用であってもよい。

【0138】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性成分を含有する。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、油性プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムなどの懸濁化剤、レシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレン、及びモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの分散剤又は湿潤剤；並びにエチル、ｎ－プロピル、及びｐ－ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0139】

油性懸濁液は、活性成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。

【0140】

分散性粉末及び顆粒（水の添加による水性懸濁液の調製に適している）は、分散剤、湿潤剤、懸濁化剤、又はそれらの組合せと混合された活性成分を含有することができる。更なる賦形剤も存在することができる。

【0141】

化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せ（例えば、化合物１ａ）を含む医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であることもできる。油相は、例えばオリーブ油若しくは落花生油などの植物油、又は例えば液体パラフィンなどの鉱油、又はそれらの混合物であることができる。好適な乳化剤としては、例えば、アカシアゴム及びトラガカントゴムなどの天然ゴム、大豆レシチンなどの天然リン脂質；ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が挙げられる。

【0142】

化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せ（例えば、化合物１ａ）を含む医薬組成物はまた、経口使用に適した形態であることもできる。経口投与に適した組成物としては、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、シロップ、エリキシル、溶液、バッカルパッチ、経口ゲル、チューインガム、チュアブル錠、発泡性粉末、及び発泡性錠剤が挙げられるが、これらに限定されない。経口投与用の組成物は、当業者に公知の任意の方法に従って製剤化することができる。このような組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤、及び保存剤から選択される１つ又は複数の薬剤を含有することができる。

【0143】

錠剤は概して、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、及びリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤コーンスターチ及びアルギン酸などの造粒及び崩壊剤、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、デンプン、ゼラチン、及びアカシアなどの結合剤；並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクなどの滑沢剤を含む、非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。錠剤は、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するために、公知の方法によって、未コーティングであってもよく、コーティングされていてもよく、腸溶性その他であってもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。錠剤はまた、徐放のための浸透圧ポンプ組成物を形成するために、公知の技術に従って、半透膜及び任意選択のポリマー浸透圧剤でコーティングされていてもよい。

【0144】

経口投与のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤（炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンなど）と混合されている硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒体（落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油など）と混合されている軟ゼラチンカプセルとして製剤化することができる。

【0145】

化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せ（例えば、化合物１ａ）の経皮送達は、イオン導入パッチなどによって達成することができる。化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料としては、ココアバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。

【0146】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せ（例えば、化合物１ａ）と、腎結石を治療するための１つ又は複数の追加の活性剤とを含む。このような活性剤の例としては、チアジド（例えば、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メチクロチアジド、メトラゾン、ポリチアジドなど）、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムなど）；リン酸塩（例えば、リン酸一カリウム、リン酸二カリウムなど）；ビタミンＢ_６化合物（例えば、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミンなど）；シスチン結合チオール化合物（例えば、α－メルカプトプロピオニルグリシン、Ｄ－ペニシラミン、カプトプリルなど）；プリン類似体キサンチンオキシダーゼ阻害剤（例えば、アロプリノール、オキシプリノールなど）；及び他のキサンチンオキシダーゼ阻害剤（例えば、フェブキソスタット（febuxostate）、トピロキソスタットなど）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0147】

Ｖ．キット
本開示はまた、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せ（例えば、化合物１ａ）を含む医薬組成物及び剤形を含む、キットも包含する。

【0148】

いくつかの態様では、本開示は、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せ（例えば、化合物１ａ）を含む、キットを提供する。本明細書に記載されるキットのいくつかは、化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せ（例えば、化合物１ａ）を投与する方法を記載するラベルを含む。本明細書に記載されるキットのいくつかは、高シュウ酸尿症を治療する方法を記載するラベルを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載れるキットは、腎結石を治療する方法を記載するラベルを含む。いくつかの実施形態では、キットは、化合物１ａ又はその互変異性体を含む。

【0149】

本開示の組成物は、限定されないが、食品医薬品局（ＦＤＡ）又は他の規制機関によって承認されたボトル、ジャー、バイアル、アンプル、チューブ、ブリスターパック又は他の容器密封システム内に化合物１、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又はそれらの組合せ（例えば、化合物１ａ）を含む組成物を含み、これらは化合物を含有する１つ又は複数の剤形を提供し得る。パッケージ又はディスペンサはまた、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形式で容器に関連付けられた通知書を伴ってもよく、通知書は、機関による承認を示す。特定の態様では、キットは、本明細書に記載される製剤又は組成物、製剤又は製剤を含む単位剤形を含む容器密封システム、及び本明細書に記載される使用方法を記載した通知書又は説明書を含んでもよい。
ＶＩ．略語一覧

【表2-1】

【表2-2】

【実施例】

【0150】

ＶＩＩ．実施例
以下の実施例は、特許請求される本発明を説明することを意図するものであり、本発明を限定するものではない。

【0151】

実施例１：第１相臨床試験
化合物１ａの安全性及び投薬を評価するために、第１相臨床試験を実施する。この第１相試験は２つのパートからなる。パートＡでは、３：１（活性：プラセボ）に無作為化した健常成人が、６個の漸増用量群の化合物１ａ又は対応するプラセボの単回用量経口投与を受ける。パートＢでは、３：１（活性：プラセボ）に無作為化した健常成人が、６個の漸増用量群の化合物１ａ又は対応するプラセボの複数回用量経口投与を受けた。安全性及び忍容性を、有害事象の発生率、バイタルサイン、心電図、及び検体検査によって評価した。薬物動態及び薬力学（血漿及び尿中グリコール酸の変化）を、検証された生物学的分析アッセイを使用して測定した。

【0152】

試験デザイン：本試験は、Ａｄｖａｒｒａ治験審査委員会（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）によって承認された。全ての参加者は、書面によるインフォームドコンセントを提供した。治験は、医薬品規制調和国際会議及び世界保健機関ヘルシンキ宣言の臨床試験実施基準ガイドラインに従って単一施設（Ｃｅｌｅｒｉｏｎ、テンペ、アリゾナ）で行った。試験は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回及び複数回漸増用量試験であった。試験の主要な目的は、健常成人応募者に投与された単回及び複数回用量の化合物１ａの安全性及び忍容性を評価することであった。第２の目的は、化合物１ａの薬物動態（ＰＫ）を特徴付けること、及び健常成人応募者における薬力学的（ＰＤ）特性を説明することであった。試験では、化合物１ａのＰＫに対する、食物の効果も評価した。

【0153】

参加者：１８～５５歳の健常成人応募者を試験に適格とした。

【0154】

介入：化合物１ａを、１０ミリグラム／ミリリットル（ｍｇ／ｍＬ）及び４０ｍｇ／ｍＬ強度の調剤経口懸濁剤として提供した。調剤経口薬物製剤を、ポリプロピレン経口投薬シリンジを使用して対象に投与した。両方の経口懸濁剤は、化合物１ａを精製水（ＵＳＰ）中に乳鉢及び乳棒で分散させ、続いてＯＲＡ－Ｐｌｕｓ（登録商標）の名称で販売されている経口懸濁ビヒクル及びＯＲＡ－Ｓｗｅｅｔ（登録商標）ＳＦの名称で販売されている無糖経口シロップビヒクルを、必要な濃度の化合物１ａを生成する体積まで連続的にすすぐことによって調製される。１０ｍｇ／ｍＬ及び４０ｍｇ／ｍＬの化合物１ａ経口懸濁液を、調剤薬局で調製した。ＯＲＡ－Ｐｌｕｓ（登録商標）及びＯＲＡ－Ｓｗｅｅｔ（登録商標）ＳＦの名称で販売されているビヒクルは、調剤薬剤師が即時送達系を調製するのを支援するために製剤化された公定賦形剤の混合物である。

【0155】

薬物動態：ヒトＫ２－エチレンジアミン四酢酸（Ｋ２－ＥＤＴＡ）血漿試料を、１００μＬの試料の分析に基づいて１．０～１０００ｎｇ／ｍＬの範囲にわたって検証された方法によって化合物１ａについて分析した。化合物１ａ及び内部標準である化合物１ａ－Ｄ_４を含有するヒト血漿を、液液抽出を使用して抽出し、ＨＰＬＣカラムを備えたＳｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００ ＬＣ－ＭＳ－ＭＳによって分析した。ｍ／ｚ３７０．２→２９８．０の化合物１ａ生成物イオンのピーク面積を、ｍ／ｚ３７４．３→３０２．４の化合物１ａ－Ｄ_４内部標準生成物イオンのピーク面積に対して測定した。定量は、抽出日に調製した較正標準から生成した加重１／ｘ^２線形最小二乗回帰分析を使用して行った。

【0156】

アセトニトリル強化ヒト尿試料を、１００μＬの試料の分析に基づいて０．５００～５００ｎｇ／ｍＬの範囲にわたって検証された方法によって化合物１ａについて分析した。化合物１ａ及び内部標準である化合物１ａ－Ｄ_４を含有するヒト尿を、液液抽出を使用して抽出し、ＨＰＬＣカラムを備えたＳｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００ ＬＣ－ＭＳ－ＭＳによって分析した。ｍ／ｚ３７０．２→２９８．０の化合物１ａ生成物イオンのピーク面積を、ｍ／ｚ３７４．３→３０２．４の化合物１ａ－Ｄ_４内部標準生成物イオンのピーク面積に対して測定した。定量は、抽出日に調製した較正標準から生成した加重１／ｘ^２線形最小二乗回帰分析を使用して行った。

【0157】

薬力学：酸性化したヒトＫ２－ＥＤＴＡ血漿試料を、５０μＬの試料の分析に基づいて、８．００～１２０μＭのシュウ酸及び５．００～６２５μＭのグリコール酸の範囲にわたって検証された方法によってシュウ酸及びグリコール酸について分析した。シュウ酸、グリコール酸及び内部標準、^１３Ｃ２－シュウ酸及びＤ２－グリコール酸を含有するヒト血漿を、タンパク質沈殿後に誘導体化し、次いで液液抽出を使用して抽出し、ＨＰＬＣカラムを備えたＳｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００ ＬＣ－ＭＳ－ＭＳによって分析した。ｍ／ｚ２２４．１→１５２．１のシュウ酸生成物イオンのピーク面積を、ｍ／ｚ２２６．１→１５２．１の１３Ｃ２－シュウ酸内部標準生成物イオンのピーク面積に対して測定した。ｍ／ｚ２１０．１→１０７．０のグリコール酸生成物イオンのピーク面積を、ｍ／ｚ２１２．１→１０７．０のＤ２－グリコール酸内部標準生成物イオンのピーク面積に対して測定した。定量は、抽出日に調製した較正標準から生成した加重１／ｘ２線形最小二乗回帰分析を使用して行った。

【0158】

酸性化したヒト尿試料を、２０μＬの試料の分析に基づいて、５０．０～１０，０００μＭのシュウ酸、２５．０μＭ～５０００μＭのグリコール酸の範囲にわたって検証された方法によってシュウ酸及びグリコール酸について分析した。シュウ酸、グリコール酸及び内部標準、^１３Ｃ２－シュウ酸及びＤ２－グリコール酸を含有するヒト尿を、分析物のヒドラジド誘導体を作製することによって抽出し、蒸発乾固し、再構成し、その後ＨＰＬＣカラムを備えたＳｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００ ＬＣ－ＭＳ－ＭＳによって分析した。ｍ／ｚ２２４．１→１５２．１のシュウ酸生成物イオンのピーク面積を、ｍ／ｚ２２６．１→１５２．１の１３Ｃ２－シュウ酸内部標準生成物イオンのピーク面積に対して測定した。ｍ／ｚ２１０．１→１３７．０のグリコール酸生成物イオンのピーク面積を、ｍ／ｚ２１２．１→１３７．０のＤ２－グリコール酸内部標準生成物イオンのピーク面積に対して測定した。定量は、抽出日に調製した較正標準から生成した加重１／ｘ２線形最小二乗回帰分析を使用して行った。

【0159】

ヒト尿試料を、５０μＬの試料の分析に基づいて１０～２０００μｇ／ｍＬの範囲にわたって検証された方法によってクレアチニンについて分析した。クレアチニン及び内部標準であるクレアチニン－Ｄ３を含有するヒト尿を、直接希釈を使用して抽出し、ＨＰＬＣカラムを備えたＳｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００ ＬＣ－ＭＳ－ＭＳによって分析した。ｍ／ｚ１１４．０→８６．０のクレアチニン生成イオンのピーク面積を、ｍ／ｚ１１７．０→８９．０のクレアチニン－Ｄ３内部標準生成イオンのピーク面積に対して測定した。定量は、抽出日に調製した較正標準から生成した加重１／ｘ２線形最小二乗回帰分析を使用して行った。

【0160】

薬物動態分析：化合物１ａ血漿濃度に基づく薬物動態計算を、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｃｅｒｔａｒａ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）におけるノンコンパートメント分析を使用して行った。血漿化合物１ａ濃度から計算した薬物動態パラメータには、Ｃｍａｘ、最大濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、０から１２時間までの血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－１２）、０から２４時間までの血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２４）、及びＡＵＣ０－ｉｎｆが含まれたが、これらに限定されなかった。計算されたＰＫパラメータにはまた、血漿濃度－時間曲線の末端部分におけるｌｏｇ濃度の線形回帰によって決定され、ｌｎ（２）／（－β）（βは、ｌｏｇ濃度－時間曲線の末端部分の勾配である）として計算される、見かけの最終半減期（ｔ１／２）も含まれた。Ｃｍａｘに基づく累積比を、（Ｃｍａｘ、７日目）／（Ｃｍａｘ、１日目）として計算した。

【0161】

対象の内訳：６～８人の対象の６個のコホート各々（Ｎ＝最大４８人）に、絶食条件下で、パートＡの化合物１ａを４０、１２０、３６０、１，０００、２０００、及び３０００ｍｇの単回用量で投与した。２週間のウォッシュアウト後、１，０００ｍｇコホートの対象に、高脂肪朝食後に２回目の１，０００ｍｇ単回用量を投与した。８人の健常対象の６個のコホート各々に、ＭＡＤパートＢにおいて、７５ｍｇを１日２回（ｑｄ）、１２５ｍｇを１２時間毎（ｑ１２ｈ）、５００ｍｇをｑ１２ｈ、５００ｍｇをｑｄ、７５０ｍｇをｑｄ、及び１，０００ｍｇをｑｄの、複数回用量を７日間投与した（図１）。

【0162】

安全性：この試験では、用量制限毒性は観察されなかった。重篤又は重度のＡＥは報告されなかった（表２）。ほとんどのＡＥは単一の対象によって報告され、全ての強度は軽度から中等度であった。試験中止につながるＡＥはなかった。

【表3】

【0163】

化合物１ａ用量群及びプールプラセボ群では平均バイタルサイン値に小さな変動が見られ、これらについて予想されたものであり臨床的に有意でないと考えた。安全性検体検査では観察された臨床的に有意な変化又は傾向がなく、試験では臨床的に重要な投与後心電図所見もなかった。

【0164】

化合物１ａの薬物動態：試験のＳＡＤ及びＭＡＤパートにおけるコホートについての濃度－時間プロファイルを図２Ａ～２Ｃに示す。４０ｍｇ～３０００ｍｇの単回用量投与後、平均血漿化合物１ａ Ｔ_ｍａｘ値は、用量レベルにわたって１．９～２．９時間の範囲であった。平均ｔ_１／２は、用量レベルにわたって同様であり、２１．９～３３．７時間の範囲であった。

【0165】

化合物１ａのＰＫに対する、食物摂取の効果を、対象の同じコホートにおいて１，０００ｍｇの化合物１ａの単回用量で、間に２週間のウォッシュアウトを行い連続する絶食及び摂食条件下で試験した。化合物１ａへの全体的な曝露は、絶食条件下よりも摂食条件下でわずかに低かった（図４）。摂食条件下での化合物１ａのＴ_ｍａｘには、絶食条件と比較して遅延があった（それぞれ、平均Ｔ_ｍａｘ５．９時間対３．０時間）。ｔ_１／２は、摂食及び絶食条件下で、それぞれ２５．２時間及び２６．８時間でほぼ同様であった。食物効果コホートにおける絶食対摂食データからの知見は、臨床的に意味があるとは考えられなかった。選択したＰＫパラメータを表３Ａ及び表３Ｂに要約する。

【表4】

^＊ｔ１／２についてはＮ＝５

【表5】

幾何平均（幾何ＣＶ％）
ＱＤ ＭＡＤ投薬（７日投薬）での蓄積比は＜２であった。

【0166】

１２５ｍｇをｑ１２ｈ、５００ｍｇをｑ１２ｈ、５００ｍｇをｑｄの、初回用量（１日目）及び最終反復用量（７日目）の両方の投与後、化合物１ａの平均濃度は、投薬後０．５～４時間でピークに達し、その後減少した。血漿化合物１ａのＣ_ｍａｘの平均蓄積比は、１．１～２．９の範囲であった。

【0167】

化合物１ａの薬力学：標的関与の尺度として、パートＡ及びパートＢにおいて血漿グリコール酸レベルを評価した。パートＡでは、健常成人応募者に、４０、１２０、３６０、１，０００、２０００、及び３０００ｍｇの化合物１ａを単回投与し、血漿グリコール酸の増加が観察された（図３Ａ）。全ての用量で、平均最大血漿グリコール酸濃度は、１４μＭの基準値上限（ＵＬＮ）を超え、１，０００ｍｇを超える用量で＞９０μＭの平均最大濃度に達し、これが２４時間持続した。単回投与後の回復（ＵＬＮ以下の血漿グリコール酸）までの時間の中央値は、７２時間未満であった。

【0168】

パートＢでは、健常成人応募者に、７５ｍｇをｑｄ、１２５ｍｇをｑ１２ｈ、５００ｍｇをｑ１２ｈ、５００ｍｇをｑｄ、７５０ｍｇをｑｄ、及び１０００ｍｇをｑｄの、複数回用量の化合物１ａを投与した。パートＡと同様に、平均最大血漿グリコール酸濃度は、全ての用量で、１日目にＵＬＮを超えて５０～１００μＭの範囲になり、７日目に更に増加して１００～２００μＭの範囲になった。全ての用量で観察された血漿グリコール酸のレベルは、３ｍｇ／ｋｇ又は６ｍｇ／ｋｇのルマシランで観察されたレベルよりも有意に高かった。

【0169】

考察：この試験は、新規で、経口的に利用可能で、強力で、高度に選択的なグリコール酸オキシダーゼ阻害剤である化合物１ａを用いた最初の臨床経験を表す。最大３０００ｍｇの化合物１ａの単回用量及び１日当たり最大２０００ｍｇ（１，０００ｍｇ ｑｄ）の複数回用量（定常状態まで）の経口投与は、忍容性が良好であり、健常成人応募者における潜在的な臨床的懸念の臨床的又は検体安全性シグナルと関連しなかった。有害事象の強度はほとんどが軽度であり、中程度以下であった。化合物１ａ投与に関連する肝ストレス若しくは損傷、電解質障害、有害な血液学的効果、又は心電図変化の任意のシグナルの欠如は、更なる進展を裏付ける。

【0170】

血漿グリコール酸は、健常成人応募者における非臨床試験及び臨床試験の両方において、ＧＯの阻害レベルに関連する標的関与の尺度として使用されてきた。非ヒト霊長類（ＮＨＰ）において、血漿グリコール酸のレベルは、ＲＮＡ干渉によるＧＯ ｍＲＮＡノックダウンの程度とともに非線形的に増加し、ＧＯタンパク質発現が７５％を超えて減少すると急速に増加することが示された。Ｈａｏ１ｍＲＮＡ発現の減少と血清グリコール酸レベルの増加との間の同様の関係が、ルマシランで処置した齧歯類において観察され、ＨＯＡＸ１の抑制が大きくなると、シュウ酸排泄の減少が大きくなった。

【0171】

血漿グリコール酸を、単回用量のルマシランを受けた健常成人応募者における標的関与の薬力学的尺度として使用した。０．３、１．０、３．０、又は６．０ｍｇ／ｋｇのルマシランの単回皮下投与を受けた後、血漿グリコール酸は、ベースラインレベルに対して約１．６、約２．５、約３．１、及び約７．３倍の測定ピークまで増加した。注目すべきことに、３．０ｍｇ／ｋｇ用量は、６．０ｍｇ／ｋｇ用量で観察された血漿グリコール酸のより大きな上昇にもかかわらず、２０ｋｇを超える患者に使用される承認された投与量である。

【0172】

この第１相試験では、化合物１ａは、４０～３０００ｍｇの単回投与後にベースラインと比較して、健常応募者において約４倍～約１０倍の血漿グリコール酸濃度の平均最大増加を達成した。１，０００ｍｇの単回用量を超えると、平均血漿グリコール酸濃度は２４時間にわたってプラトーに達し、化合物１ａが投薬期間にわたってＧＯを最大限に阻害していることを示唆している。全ての用量の化合物１ａで観察された血漿グリコール酸の増加は、２０ｋｇを超える患者で使用される承認された用量である３ｍｇ／ｋｇの単回用量のルマシラン後に健常応募者で観察された約３倍の増加よりもかなり高い。定常状態では、化合物１ａは、ＧＯをコードする遺伝子である生殖細胞系ＨＡＯ１ノックアウトを有する個体の症例報告で測定された血漿グリコール酸濃度に匹敵する血漿グリコール酸濃度をもたらし、完全な阻害を示唆している。

【0173】

ＧＯを最大限に阻害することにより、化合物１ａは、シュウ酸産生量を大幅に低下させ、患者のより多くの割合が他の治療よりも尿中シュウ酸排泄の正常化を達成することを実現する可能性を有する。

【0174】

結論：化合物１ａ投与は、評価された３０００ｍｇの単回用量及び１，０００ｍｇの複数回用量まで十分に忍容され、潜在的な臨床的懸念の安全性シグナルと関連せず、健常成人応募者において試験された全てのＧＯ標的化剤の血漿グリコール酸濃度を最大に増加させた。この試験は、ＰＨ１を有する患者及びシュウ酸の肝臓過剰産生による高シュウ酸尿症を有する再発性結石形成患者における化合物１ａの投薬及び安全性情報を提供する。薬物動態データは、化合物１ａの１日１回投与及び迅速な作用開始を裏付ける。薬力学データ（血漿グリコール酸）は、化合物１ａがＧＯを迅速かつ最大限に阻害することを示唆する。薬物動態－薬力学（ＰＫ／ＰＤ）モデリングは、化合物１ａがＧＯを最大９７％阻害することを示唆する。これらの結果に基づいて、第２／３相試験における化合物１ａのＩＣ５０、ＩＣ９０、及びＩＣ９５値を目標とする用量を選択するよう、ＰＫ／ＰＤモデリングを行った（図６Ａ～６Ｂ）。試験の詳細を実施例２に示す。

【0175】

実施例２：原発性高シュウ酸尿症１型を有する小児（６歳以上）及び成人の治療のための化合物１ａの安全性及び有効性を評価するための２パート多国籍無作為化プラセボ対照治験（第２／３相臨床試験－試験概要）
原発性高シュウ酸尿症１型（ＰＨ１）を有する小児及び成人の治療のための化合物１ａの安全性及び有効性を調査するために、第２／３相臨床試験を実施する。本試験の対象は全般的に、無傷の腎機能を有する。重要な選択基準には、年齢６歳以上、ＡＧＸＴ遺伝子変異の確認、２４時間当たり０．７ｍｍｏｌ／１．７３ｍ^２を超えるｕＯｘａｌａｔｅ排泄、ｅＧＦＲ≧３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、ｐＯｘａｌａｔｅ＜２０μｍｏｌ／Ｌ、及びピリドキシンを摂取している対象については、スクリーニング前３ヶ月間安定であることが含まれる。重要な除外基準には、肝移植を以前に受けたこと、腎代替療法を受けたこと、スクリーニングの９ヶ月以内のルマシランによる治療、スクリーニングの９ヶ月以内の実験的ＲＮＡｉ剤（例えば、ｎｅｄｏｓｉｒａｎ）による治療、及び妊娠中、妊娠を計画している、又は授乳中の女性参加者が含まれる。後続の試験では、より低年齢の患者及び腎機能障害を有する患者を評価し得る。本明細書に記載される試験の詳細は、暫定的であり、変更の可能性がある。

【0176】

パートＡは、原発性高シュウ酸尿症１型（ＰＨ１）を有する小児（６歳以上）及び成人参加者において最大尿中シュウ酸（ｕＯｘａｌａｔｅ）減少及び許容される安全性プロファイルを示す化合物１ａの用量を選択するための、単盲検プラセボ対照逐次群デザインである。

【0177】

パートＢは、ＰＨ１を有する小児（６歳以上）及び成人参加者における化合物１ａの有効性及び安全性を確定するための、並行群プラセボ対照試験である。
２．１ 目的、エンドポイント、及びエスティマンド：

【表6】

【0178】

２．２ 全体デザイン
これは、運用上シームレスな２パートの第２／３相試験である。図５Ｂは、試験の詳細を概略的に示す。

【0179】

パートＡは、化合物１ａの複数回投与を評価する無作為化、単盲検、プラセボ対照、逐次群デザインであり、２つの期間：
・２８日間の単盲検治療期間、及び
・最大１２ヶ月続く非盲検の活性継続期間（パートＡ継続と呼ばれる）からなる。

【0180】

６０日間のスクリーニング期間の後、適格な成人（≧１８歳）及び青年参加者（≧１６歳）は、パートＡに登録することが許可される。登録は、１日１回（ＱＤ）７５ｍｇのＡ群から開始し、４人の参加者は、活性対プラセボ３：１で無作為化される。４人の参加者をＡ群に無作為化した後、Ｂ群で直ちに３００ｍｇ ＱＤでの登録を開始し、続いてＣ群は６００ｍｇＱＤで登録を開始し、各群は活性対プラセボ３：１で無作為化される。各用量群が４人の参加者を登録した後、パートＢの用量を選択するために追加の薬物動態（ＰＫ）又は薬力学（ＰＤ）データが必要な場合、追加の参加者を用量群に募集し得る。

【0181】

Ｃ群の最後の参加者がパートＡ治療期間を完了した後、独立したデータモニタリング委員会（ＤＭＣ）は、パートＢについての用量を選択するために、パートＡ治療期間からの３つの用量群についての全てのデータを検討する。

【0182】

選択されたパートＢ用量に基づいて、薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）データを使用して、小児参加者（１２歳以上１６歳未満及び５０ｋｇ以上）についてのＰＫ／ＰＤモデリング及びシミュレーションによって、体重依存性用量を推定する。次いで、３人の小児参加者を別々の小児用量群に登録し、化合物１ａを投与する（プラセボへの無作為化なし）。小児用量群が３人の参加者を登録した後、より低い体重及び／又は年齢（例えば、（ｉ）１２歳以上１６歳未満及び５０ｋｇ未満、又は（ｉｉ）６歳以上１２歳未満）の追加の参加者を、モデル化された用量で登録し得る。

【0183】

パートＡ単盲検治療期間の完了後、成人、青年、及び小児の参加者は、最大２４ヶ月続くパートＡ継続中、化合物１ａを投与され続け得る。プラセボに無作為化された参加者は、盲検様式で、それぞれの治療群において投与される用量の化合物１ａに変換される。単盲検治療期間中の治療の割り当ては、参加者には明らかにされない。試験参加者は、パートＢの用量が選択されるまで、パートＡ継続のままである。

【0184】

パートＢ用量の選択を裏付けるのに十分なデータが利用可能になると、パートＡ継続は終了し、パートＡ継続における全ての成人及び青年参加者は、任意選択の長期継続（ＬＴＥ）を継続し選択されたパートＢ用量に変換する選択肢を有する。小児参加者（６歳以上１２歳未満又は５０ｋｇ未満）は、パートＡ治療期間の完了後にＬＴＥ期間に直接入り、小児用量を投与され続ける選択肢を有する。

【0185】

パートＢは、６ヶ月のプラセボ対照試験と、その後の最大２４ヶ月の長期継続期間とからなる、重要な平行群のプラセボ対照デザインである。

【0186】

パートＢは、成人及び青年（≧１６歳）及び小児患者（６歳から＜１６歳）について６０日のスクリーニング期間で開始する。小児患者の登録は、パートＡ小児用量群からのデータに依存し得る。

【0187】

スクリーニング期間後、適格な参加者（Ｎ＝２１、２：１の活性：プラセボ）は、パートＡデータに基づいて選択された化合物１ａの用量（すなわち、パートＢ用量）で治療期間に入る。

【0188】

治療期間の終了時に、参加者は、ＬＴＥで継続する選択肢を有する。

【0189】

２．３ 参加者数：
パートＡの目標参加者数は、３つの異なる用量レベルで最低１２人である（９人の参加者は化合物１ａ、３人の参加者はプラセボ）。パートＢでは、パートＢのＲＷＰにおけるデータ分析のための一次有効性データを提供するために、約２１人の参加者を化合物１ａ治療相に登録する。

【0190】

注：登録とは、インフォームドコンセントのプロセス及びスクリーニングの完了後に、参加者又は法的に認可されたその代理人が臨床試験に参加することに同意することを意味する。試験の適格性を決定する目的でスクリーニングされているが試験に参加していない、潜在的な参加者は、プロトコルによって特に指定されない限り、登録されているとはみなされない。参加者は、スクリーニング後の任意の試験活動に参加する前にインフォームドコンセントが撤回されない場合、登録されたとみなされる。

【0191】

２．４ 介入群及び期間：
パートＡは、少なくとも４つの群からなる。
・７５ｍｇをＱＤの群Ａ；
・３００ｍｇをＱＤの群Ｂ；
・６００ｍｇをＱＤの群Ｃ；及び
・小児用量群：群Ｄ（１２歳以上１６歳未満及び５０ｋｇ以上）、群Ｅ（（１２歳以上１６歳未満及び５０ｋｇ未満）、及び群Ｆ（６歳以上１２歳未満）（群Ｄ～Ｆの用量はＰＫ－ＰＤモデリングデータから決定される）。

【0192】

スクリーニングからパートＡの終了までの総期間は、最大約１５ヶ月であり、パートＡ継続における各参加者の時間は、登録のタイミングに依存する。

【0193】

パートＢは、化合物１ａ又は対応するプラセボのいずれかに無作為化（２：１）された２群の参加者からなる。スクリーニングからパートＢ治療期間の終了までの総期間は、約２４０日である。

【0194】

パートＡ又はパートＢを完了した参加者は、２４ヶ月の長期継続期間に登録する選択肢を有する。

【0195】

２．５ 選択基準：
適格な参加者は、スクリーニング手順を開始する前に、治験審査委員会（ＩＲＢ）／独立倫理委員会（ＩＥＣ）が承認したインフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）に署名し、日付を記入する必要がある。参加者は、スクリーニング中の参入のために以下の基準を満たす必要がある。

【0196】

年齢及び体重
１．参加者は、試験の進行に応じて、インフォームドコンセント又は同意書に署名する時点で６歳以上又は１２歳以上である必要がある。
ａ．パートＡ群Ａ、Ｂ及びＣの参加者は、成人又は青年（１６歳以上）である必要がある。
ｂ．群Ｄ（１２歳以上１６歳未満及び５０ｋｇ以上）、群Ｅ（１２歳以上１６歳未満及び５０ｋｇ未満）及び群Ｆ（６歳以上１２歳未満）のパートＡ小児用量群参加者は、ＰＫ／ＰＤモデリング及びシミュレーションから適切な小児用量が推定されると登録し得る。
ｃ．パートＢ参加者は、パートＡ小児用量群データが６歳以上１６歳未満の参加者における小児用量の使用の裏付けに利用可能になるまで、成人又は青年（１６歳以上）である必要がある。
ｄ．パートＢ小児参加者（６歳以上１６歳未満）は、パートＡ小児用量群データが追加の参加者における小児用量の使用の裏付けに利用可能になると登録し得る。

【0197】

参加者の種類及び疾患の特徴
１．参加者は、アラニン－グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ遺伝子（ＡＧＸＴ）遺伝子変異を有するＰＨ１の文書化された診断を有する必要がある。
注：ＡＧＸＴの遺伝子解析報告は許容される。ＡＧＸＴ変異に関するいかなる文書も存在しないと、参加者は、遺伝子解析を進んで受ける必要がある。同種骨髄移植を受けた参加者は、試験に適格であるためには、骨髄移植の前に実施されたＡＧＸＴ変異体分析報告を提供する必要がある。輸血を受けた参加者は、遺伝子検査を受ける前に、輸血後２週間待つ必要がある。
２．ｕＯｘａｌａｔｅ排泄：＞０．７ｍｍｏｌ／１．７３ｍ^２／２４時間
３．ｅＧＦＲ≧３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２
・ｅＧＦＲは、年齢１８歳以上の参加者に対する人種変数方程式及び年齢６歳以上であるが１８歳未満の参加者に対するＢｅｄｓｉｄｅ Ｓｃｈｗａｒｔｚ方程式を用いずに、慢性腎疾患疫学共同研究修正（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration refit）を用いて推定されるべきである。
４．ｐＯｘａｌａｔｅ＜２０μｍｏｌ／Ｌ
５．ピリドキシン（ビタミンＢ６）を服用する場合、参加者は、スクリーニング前に３ヶ月間安定用量を服用する必要があり、試験期間中この用量を継続する意思があり、参加者の血漿ピリドキシンレベルは、スクリーニング時に正常範囲内である必要がある。

【0198】

性別及び避妊／バリア要件
１．男性参加者は、膣性交中に二重バリア法（例えば、殺精子ゲル又はフォームを有するコンドーム）を使用する必要があり、化合物１ａを服用している間及び化合物１ａの最後の投与後３０日間、子供をもうけたり、精子を提供したりすべきではならない。参加者が精管切除されている場合、又は参加者のパートナーが妊娠可能な女性でない場合、コンドームは必要とされない。
２．閉経後の女性及び妊娠可能性のない女性は、避妊を使用せずにこの試験に参加し得る。
ａ．閉経後状態は、代替的な医学的原因なしに１２ヶ月間月経がないことと定義され、血漿卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を用いてスクリーニング来診時に確認される必要がある。
ｂ．女性は、試験開始の少なくとも６週間前に外科的両側卵巣摘出（子宮摘出を伴う又は伴わない）を受けたことがある場合、妊娠可能性がないとみなされ、血漿ＦＳＨを用いてスクリーニング来診時に確認される必要がある。
３．妊娠することが生理学的に可能な全ての女性として定義され、異性の性交に関与する妊娠可能な女性は、スクリーニング時に開始し、化合物１ａの最後の投与後３０日間、２つの非常に有効な避妊法を使用する必要がある。

【0199】

男性及び女性による避妊薬の使用は、臨床試験に参加する人のための避妊法に関する現地の規制と一致すべきである。

【0200】

インフォームドコンセント
１．ＩＣＦ及びこのプロトコルに列挙された要件及び制限の遵守を含む、署名されたインフォームドコンセント又は同意を与えることができる。
２．６ 除外基準：
以下の基準のいずれかが当てはまる場合、参加者は本試験から除外される。

【0201】

医学的状態
１．肝移植のレシピエントである参加者。

【0202】

以前の療法／併用療法
１．腎代替療法（血液透析、腹膜透析、又は持続的腎代替療法）を受けている参加者。
２．スクリーニングの９ヶ月以内に承認されたリボ核酸干渉（ＲＮＡｉ）剤（例えば、ルマシラン／オクスルモ（登録商標）で治療された参加者。

【0203】

先行／同時臨床試験経験
１．試験の初日の前に、３０日以内又は５半減期以内のいずれか長い方で、任意の治験薬を受けた参加者、又はスクリーニング中に別の介入臨床試験のフォローアップ中である参加者。
２．スクリーニングの９ヶ月以内に実験的ＲＮＡｉ剤（例えば、ｎｅｄｏｓｉｒａｎ）で治療された参加者。

【0204】

その他の除外事項
１．妊娠中、妊娠計画中、又は授乳中の女性参加者。

【0205】

２．７ 統計的方法：
パートＡ：データを記述的に要約する。

【0206】

パートＢ、治療期間：化合物１ａ治療期間の終了時に２４時間ｕＯｘａｌａｔｅ減少に応答する参加者の観察された割合についての両側９５％正確信頼区間を計算する。

【0207】

２．８ 試料サイズ決定：
パートＡの試料サイズは、疾患の希少性を含む実現可能性の考慮事項に基づいて決定される。パートＡの目標参加者数は、３個の異なる用量レベルでは最低１２人の成人及び青年参加者（化合物１ａについて９人の参加者、プラセボについて３人の参加者）であり、小児用量レベルでは化合物１ａについて１６歳又は１２歳未満の最低３人の参加者である。

【0208】

パートＢでは、約２１人の参加者を化合物１ａ治療期間に登録する。

【0209】

パートＢにおける化合物１ａ治療期間の一次エンドポイントは、化合物１ａ治療期間の終了時に２４時間ｕＯｘａｌａｔｅ減少に応答する参加者の割合として評価される。試料サイズが３２の場合、観察された５０％の割合についての正確な９５％信頼区間の下限は３２％である。

【0210】

２．９ 独立データモニタリング委員会：
独立データモニタリング委員会（ＤＭＣ）は、パートＢの用量選択前に、パートＡ治療期間からの３個の用量群についての全てのデータを検討する。パートＡ継続からの追加のデータもまた、利用可能である場合、検討し得る。ＤＭＣは、ヒトの研究介入の安全性及び科学的完全性をモニタリングし、有効性、害、又は無益についての試験の停止に関して資金提供者に勧告するために任命される、独立した医師及び科学者のグループである。委員会の構成は、この試験をモニタリングするのに必要な専門知識及び知識に依存する。

【0211】

２．１０ 試験スキーム
試験スキーム（パートＡ及びパートＢ）を図５Ｂに示す。試験の詳細は、変更及び最適化の可能性がある。

【0212】

２．１１ 評価スケジュール
試験のパートＡ及び／又はパートＢについての試料スクリーニングスケジュールを表４、表５、及び表６に列挙し、これらの各々を臨床プロトコルに詳述される試験評価のために使用する。

【表7】

略語：ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＬＰ＝アルカリホスファターゼ；ＡＳＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；ＡＸＧＴ＝アラニン－グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ（遺伝子名）；ＢＵＮ＝血中尿素窒素；ＣＶ＝来診；ＥＣＧ＝心電図；ｅＧＦＲ＝推定糸球体濾過量；ＦＳＨ＝卵胞刺激ホルモン；ＨＢｓＡｇ＝Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原；Ｈｃｔ＝ヘマトクリット；ＨＣＶ＝Ｃ型肝炎ウイルス；Ｈｇｂ＝ヘモグロビン；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；ＩＮＲ＝国際標準化比；ＰＤ＝薬力学；ＰＴ＝トロンボプラスチン時間；ＰＴＴ＝部分トロンボプラスチン時間；ＲＢＣ＝赤血球；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２＝重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２；ＳＧＯＴ＝血清グルタミン酸－オキサロ酢酸トランスアミナーゼ；ＳＧＰＴ＝血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ；ＷＢＣ＝白血球；ＷＯＣＢＰ＝妊娠可能な女性。
１．スクリーニング来診は診療所で行う必要がある。遺伝子解析の試料採取は、参加者がインフォームドコンセントを提出した後に在宅健康訪問によって行ってもよい。
２．スクリーニング時に完全な身体検査を行い、これには身長及び体重が含まれる。
３．バイタルサインは、５分間の休息後に測定され、これには仰臥位又は座位の収縮期及び拡張期血圧、心拍数、呼吸数、及び体温が含まれる。
４．ＥＣＧ及び血液試料採取が同時に行われるとき、可能な場合、血液試料を採取する前にＥＣＧを行うべきである。
５．安全性検体検査には、化学物質（アルブミン；ＡＬＴ／ＳＧＰＴ；ＡＬＰ；ＡＳＴ／ＳＧＯＴ；総ビリルビン；ＢＵＮ；カルシウム；総二酸化炭素；塩化物；クレアチニン；ｅＧＦＲ；グルコース、非絶食；カリウム；総タンパク質；ナトリウム）、血液学（ＲＢＣ、Ｈｇｂ、Ｈｃｔ、ＲＢＣ指数、ＷＢＣ分画）、及び凝固（ＰＴ／ＰＴＴ／ＩＮＲ）が含まれる。
６．ピリドキシン（ビタミンＢ６）を服用している参加者のみについて、ピリドキシンの最後の投与から少なくとも６時間後に血液試料を採取する必要がある。可能な場合、採血後にピリドキシンを服用するよう、参加者に指示するべきである。
７．ＨＩＶ、Ｂ型肝炎（ＨｂｓＡｇ）、Ｃ型肝炎（抗ＨＣＶ抗体）の血清学的検査、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のポリメラーゼ連鎖反応（又はパンデミックが進展した場合利用可能な最も適切な診断試験）は、スクリーニング時に行われる。
８．ＡＧＸＴの変異を有するＰＨ１に関する以前の遺伝子診断の文書を提供することができない全ての参加者において、ＰＨ１の遺伝子検査を行う（試料は、インフォームドコンセント後に在宅健康訪問によって採取し得る）。参加者が今までに同種骨髄移植を受けたことがあるか、又は検体採取の２週間未満前に輸血を受けたことがある場合、遺伝子解析を行うことができない。
９．参加者が同意した場合、血液を採取し、処理し、以後の探索的分析のために保存する。参加者が同意せず、スクリーニング時に試料を提供しない場合、参加者は、試験中の任意の時点で試料を提供することに同意し得る。
１０．完全尿検査を行う（比重、ｐＨ、グルコース、タンパク質、ヘモグロビン、白血球エステラーゼ、亜硝酸塩、ビリルビン、ケトン及び潜血）。
１１．尿妊娠検査が陽性である場合、結果を確認するために血清妊娠検査を実施する必要がある。
１２．試料採取は、最初の朝の排尿後に開始し、翌朝の最初の排尿を含めて２４時間にわたって採取する。採尿で、プロトコルのセクション８．１．１．に指定された基準を使用して、中央検査室で有効性を評価する。２４時間採尿は、初期の採取が無効であるとみなされ、反復採取が必要とされる場合に、別の採取のための時間を可能とするために、スクリーニング期間中に、可能な限り早く予定するべきである。試料採取及び処理の詳細は、実験室マニュアルに提供されている。
１３．有害事象は、スクリーニングから、治験薬の最終投与の３０日後である安全性報告期間の終了まで収集され、文書化される。

【表8】

略語：ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＬＰ＝アルカリホスファターゼ；ＡＳＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；ＢＵＮ＝血中尿素窒素；ＣＶ＝来診；ＥＣＧ＝心電図；ｅＧＦＲ＝推定糸球体濾過量；ＨＨ＝在宅健康訪問；Ｈｃｔ＝ヘマトクリット；Ｈｇｂ＝ヘモグロビン；ＩＮＲ＝国際標準化比；ＫＤＱＯＬ＝腎疾患の生活の質；ＰＤ＝薬力学；ＰｅｄｓＱＬ＝小児の生活の質の目録；ＰＫ＝薬物動態；ＰＴ＝トロンボプラスチン時間；ＰＴＴ＝部分トロンボプラスチン時間；ＲＢＣ＝赤血球；ＳＧＯＴ＝血清グルタミン酸－オキサロ酢酸トランスアミナーゼ；ＳＧＰＴ＝血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ；ＴＣ＝電話呼出し；ＷＢＣ＝白血球；ＷＯＣＢＰ＝妊娠可能な女性。
１．「ＣＶ」と指定された来院は、診療所で行う必要がある。「ＨＨ」と指定された来院は、診療所で行ってもよく、又は在宅健康訪問と現場担当者による電話確認との組合せによって行ってもよい。
２．完全身体検査は、１日目及び２８日目に行われ、これには体重が含まれ、身長は、１８歳未満の参加者についてのみ測定される。他の全ての指示された来院時に簡単な身体検査を行う。
３．バイタルサインは、５分間の休息後に測定され、これには仰臥位又は座位の収縮期及び拡張期血圧、心拍数、呼吸数、及び体温が含まれる。
４．ＥＣＧ及び血液試料採取が同時に行われるとき、可能な場合、血液試料を採取する前にＥＣＧを行うべきである。
５．１日目の腎超音波は、柔軟なスケジュールを可能にするために、１日目の来診日及びそれ以前の１４日間のいずれかの時間に行い得るが、これは、参加者の適格性の評価及び確認の後にのみ行い得る。
６．治験薬投与の前に、試料を安全性検体検査のために採取し得、これには、化学物質（アルブミン；ＡＬＴ／ＳＧＰＴ；ＡＬＰ；ＡＳＴ／ＳＧＯＴ；総ビリルビン；ＢＵＮ；カルシウム；総二酸化炭素；塩化物；クレアチニン；ｅＧＦＲ計算；グルコース；カリウム；総タンパク質；ナトリウム）、血液学（ＲＢＣ、Ｈｇｂ、Ｈｃｔ、ＲＢＣ指数、ＷＢＣ分画）、及び凝固（ＰＴ／ＰＴＴ／ＩＮＲ）が含まれる。
７．ピリドキシン（ビタミンＢ６）を服用している参加者のみについて、ピリドキシンの最後の投与から少なくとも６時間後に血液試料を採取する必要がある。可能な場合、採血後にピリドキシンを服用するよう、参加者に指示するべきである。
８.２８日目のＰＫサンプリングの目的のために、参加者は、担当研究者によって指示されるとおり、診療所で治験薬を投与すべきである。ＰＫ分析のために、２８日目の投与前及び投与後２時間（±１５分）、４時間（±１５分）、及び６時間（±１５分）で血漿試料を採取する。以下の時間を正確に記録することが重要である：２８日目の来診前の治験薬の最後の２回の投与、投与前試料採取、２８日目の来院時の治験薬の投与、及び投与後の試料採取。
９．２８日目のＰＤサンプリングの目的のために、参加者は、担当研究者によって指示されるとおり、診療所で治験薬を投与すべきである。シュウ酸及びグリコール酸の分析のために、２８日目の投与前及び投与後２時間（±１５分）、４時間（±１５分）、及び６時間（±１５分）で血漿試料を採取する。示された他の全ての来院時に、投与前試料を採取する。
１０．完全尿検査を行う（比重、ｐＨ、グルコース、タンパク質、ヘモグロビン、白血球エステラーゼ、亜硝酸塩、ビリルビン、ケトン及び潜血）。
１１．尿妊娠検査が陽性である場合、結果を確認するために血清妊娠検査を実施する必要がある。
１２．試料採取は、最初の朝の排尿後に開始し、翌朝の最初の排尿を含めて２４時間にわたって採取する。治療期間１日目のベースラインの計算のために、３個の２４時間尿試料を、１日目の来院前の１４日間で採取するが、これらの採取は、参加者の適格性の評価及び確認の後にのみ行い得る。２８日目の一次エンドポイントの計算のために、３個の２４時間尿試料を１４日目と２８日目との来院の間に採取する。パートＡ継続中の来院については、２４時間採尿は、予定来院前の７日以内に採取されるべきである。採尿で、プロトコルのセクション８．１．１に指定された基準を使用して、中央検査室で有効性を評価する。２４時間採尿が無効であるとみなされる場合、施設は、参加者に可能な限り早く別の２４時間尿試料を採取するように指示する。試料採取及び処理の詳細は、実験室マニュアルに提供されている。
１３．ＰＤ分析のための無作為尿試料の単一排尿採取は、最初の朝の排尿として、治験薬投与前に採取する必要がある。
１４．スケールが利用可能な地域では、１８歳以上の参加者にはＥＱ－５Ｄ－５Ｌを適用し、１８歳未満の参加者にはＥＱ－５Ｄ－Ｙを適用する。
１５．スケールが利用可能な地域では、１８歳以上の参加者にはＫＤＱＯＬを適用し、１８歳未満の参加者にはＰｅｄｓＱＬを適用する。
１６．有害事象は、治験薬の最終投与後３０日である安全性報告期間の終了まで収集され、文書化される。
１７．１日目に、他の全ての試験評価が完了した後に、治験薬を診療所で投与する。２８日目に、投与前血漿ＰＫ試料を採取した後、治験薬を診療所で投与する。
１８．小児用量群参加者を除いて、全ての参加者は、パートＢ用量が選択されるまでパートＡ継続期間を継続し、パートＢ用量が選択された時点で、長期継続期間に入る選択肢を有する。小児用量群参加者は、パートＡ継続に参加せず、代わりに長期継続期間に直接入る選択肢を有する。

【表9】

略語：ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＬＰ＝アルカリホスファターゼ；ＡＳＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；ＢＵＮ＝血中尿素窒素；ＣＶ＝来診；ＥＣＧ＝心電図；ｅＧＦＲ＝推定糸球体濾過量；ＨＨ＝在宅健康訪問；Ｈｃｔ＝ヘマトクリット；Ｈｇｂ＝ヘモグロビン；ＩＮＲ＝国際標準化比；ＫＤＱＯＬ＝腎疾患の生活の質；ＰＤ＝薬力学；ＰｅｄｓＱＬ＝小児の生活の質の目録；ＰＫ＝薬物動態；ＰＴ＝トロンボプラスチン時間；ＰＴＴ＝部分トロンボプラスチン時間；ＲＢＣ＝赤血球；ＲＷＰ＝無作為化治療中止期間；ＳＧＯＴ＝血清グルタミン酸－オキサロ酢酸トランスアミナーゼ；ＳＧＰＴ＝血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ；ＴＣ＝電話呼出し；ＷＢＣ＝白血球；ＷＯＣＢＰ＝妊娠可能な女性。
１．「ＣＶ」と指定された来院は、診療所で行う必要がある。「ＨＨ」と指定された来院は、診療所で行ってもよく、又は在宅健康訪問と現場担当者による電話確認との組合せによって行ってもよい。
２．完全身体検査は、治療期間１日目及びＲＷＰ ２８日目に行われ、これには体重が含まれ、身長は、１８歳未満の参加者についてのみ測定される。他の全ての指示された来院時に簡単な身体検査を行う。
３．バイタルサインは、５分間の休息後に測定され、これには仰臥位又は座位の収縮期及び拡張期血圧、心拍数、呼吸数、及び体温が含まれる。
４．ＥＣＧ及び血液試料採取が同時に行われるとき、可能な場合、血液試料を採取する前にＥＣＧを行うべきである。
５．１日目の腎超音波は、柔軟なスケジュールを可能にするために、１日目の来診日及びそれ以前の１４日間のいずれかの時間に行い得るが、これは、参加者の適格性の評価及び確認の後に行われるべきである。
６．治験薬投与の前に、試料を安全性検体検査のために採取し得、これには、化学物質（アルブミン；ＡＬＴ／ＳＧＰＴ；ＡＬＰ；ＡＳＴ／ＳＧＯＴ；総ビリルビン；ＢＵＮ；カルシウム；総二酸化炭素；塩化物；クレアチニン；ｅＧＦＲ計算；グルコース；カリウム；総タンパク質；ナトリウム）、血液学（ＲＢＣ、Ｈｇｂ、Ｈｃｔ、ＲＢＣ指数、ＷＢＣ分画）、及び凝固（ＰＴ／ＰＴＴ／ＩＮＲ）が含まれる。
７．ピリドキシン（ビタミンＢ６）を服用している参加者のみについて、ピリドキシンの最後の投与から少なくとも６時間後に血液試料を採取する必要がある。可能な場合、採血後にピリドキシンを服用するよう、参加者に指示するべきである。
８．ＰＫサンプリングの日に、参加者は、担当研究者によって指示されるとおり、診療所で治験薬を投与すべきである。集団血漿ＰＫ試料は、治療期間２８日目及びＲＷＰ ２８日目の両方で、投与前及び投与後２時間（±１５分）に採取される。これらの日の各々において、以下の時間を正確に記録することが重要である：来院前の治験薬の最後の２回の投与、投与前試料採取、来院時の治験薬の投与、及び投与後試料採取。
９．シュウ酸及びグリコール酸の投与前分析のために、指定された日に血漿試料を採取する。
１０．完全尿検査を行う（比重、ｐＨ、グルコース、タンパク質、ヘモグロビン、白血球エステラーゼ、亜硝酸塩、ビリルビン、ケトン及び潜血）。
１１．尿妊娠検査が陽性である場合、結果を確認するために血清妊娠検査を実施する必要がある。
１２．試料採取は、最初の朝の排尿後に開始し、翌朝の最初の排尿を含めて２４時間にわたって採取する。治療期間１日目のベースラインの計算のために、３個の２４時間尿試料を、１日目の来院前の１４日間で採取するが、これらの採取は、参加者の適格性の評価及び確認の後に行われるべきである。治療期間２８日目及びＲＷＰ ２８日目の一次エンドポイントの計算のために、各々の期間の１４日目と２８日目との来院の間に３個の２４時間尿試料を採取する。パートＢ継続２８日目の来院については、２４時間採尿は、予定来院前の３日以内に採取されるべきである。採尿で、プロトコルのセクション８．１．１に指定された基準を使用して、中央検査室で有効性を評価する。２４時間採尿が無効であるとみなされた場合、施設は、参加者に可能な限り早く別の２４時間尿試料を採取するように指示する。試料採取及び処理の詳細は、実験室マニュアルに提供されている。
１３．ＰＤ分析のための無作為尿試料の単一排尿採取は、最初の朝の排尿として、治験薬投与前に採取されるべきである。
１４．スケールが利用可能な地域では、１８歳以上の参加者にはＥＱ－５Ｄ－５Ｌを適用し、１８歳未満の参加者にはＥＱ－５Ｄ－Ｙを適用する。
１５．スケールが利用可能な地域では、１８歳以上の参加者にはＫＤＱＯＬを適用し、１８歳未満の参加者にはＰｅｄｓＱＬを適用する。
１６．有害事象はスクリーニングから収集され、治験薬の最終投与の３０日後である安全性報告期間の終了まで文書化される。

【0213】

前述の開示では、明確な理解を目的として例示及び実施例によっていくらか詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲内にて特定の変更及び修正を実施してもよいことは当業者に明らかであろう。更に、本明細書に提供される各参考文献は、各参考文献が参照により個別に組み込まれるのと同程度に、その全体が参照により組み込まれる。本出願と本明細書で提供される参考文献との間に矛盾が存在する場合、本出願が優先するものとする。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【国際調査報告】