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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-18
(54)【発明の名称】新規なカプシド組み立て阻害剤
(51)【国際特許分類】
   C07D 231/12 20060101AFI20241010BHJP
   A61P 31/20 20060101ALI20241010BHJP
   A61P 31/14 20060101ALI20241010BHJP
   A61P 31/18 20060101ALI20241010BHJP
   C07D 403/14 20060101ALI20241010BHJP
   C07D 401/14 20060101ALI20241010BHJP
   A61K 31/506 20060101ALI20241010BHJP
   C07D 403/04 20060101ALI20241010BHJP
   C07D 401/04 20060101ALI20241010BHJP
   A61K 31/4439 20060101ALI20241010BHJP
   C07D 491/052 20060101ALI20241010BHJP
   A61K 31/4162 20060101ALI20241010BHJP
   A61K 31/416 20060101ALI20241010BHJP
   A61K 31/42 20060101ALI20241010BHJP
   A61K 31/415 20060101ALI20241010BHJP
   C07D 231/56 20060101ALI20241010BHJP
   C07D 471/04 20060101ALI20241010BHJP
   A61K 31/437 20060101ALI20241010BHJP
   C07D 495/04 20060101ALI20241010BHJP
   C07D 231/54 20060101ALI20241010BHJP
   A61K 31/4436 20060101ALI20241010BHJP
   A61K 31/4433 20060101ALI20241010BHJP
   C07D 231/16 20060101ALI20241010BHJP
   C07D 405/14 20060101ALI20241010BHJP
   A61K 31/501 20060101ALI20241010BHJP
   C07D 413/04 20060101ALI20241010BHJP
   A61K 31/433 20060101ALI20241010BHJP
   C07D 417/04 20060101ALI20241010BHJP
【FI】
C07D231/12 A
A61P31/20
A61P31/14
A61P31/18
C07D403/14 CSP
C07D401/14
A61K31/506
C07D403/04
C07D401/04
A61K31/4439
C07D491/052
A61K31/4162
A61K31/416
A61K31/42
A61K31/415
C07D231/56 A
C07D471/04 106H
A61K31/437
C07D495/04
C07D231/54
A61K31/4436
A61K31/4433
C07D231/16
C07D405/14
A61K31/501
C07D413/04
A61K31/433
C07D417/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024522029
(86)(22)【出願日】2022-10-12
(85)【翻訳文提出日】2024-05-17
(86)【国際出願番号】 KR2022015333
(87)【国際公開番号】W WO2023063697
(87)【国際公開日】2023-04-20
(31)【優先権主張番号】10-2021-0134939
(32)【優先日】2021-10-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519212635
【氏名又は名称】エーエム サイエンシーズ インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】510256159
【氏名又は名称】コリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー
(74)【代理人】
【識別番号】100105957
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100068755
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 博宣
(74)【代理人】
【識別番号】100142907
【弁理士】
【氏名又は名称】本田 淳
(74)【代理人】
【識別番号】100152489
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 美樹
(72)【発明者】
【氏名】チョン、ナクチョル
(72)【発明者】
【氏名】イ、ミスン
(72)【発明者】
【氏名】シム、ヒウ
(72)【発明者】
【氏名】キム、ミョンジン
(72)【発明者】
【氏名】キム、ジョン-ヒ
(72)【発明者】
【氏名】ハン、ス ボン
(72)【発明者】
【氏名】チョン、ヨン シク
(72)【発明者】
【氏名】キム、ヘ ジン
(72)【発明者】
【氏名】ユン、チャン ス
(72)【発明者】
【氏名】チョ、ヒヨン
(72)【発明者】
【氏名】キム、ミ ヘイン
(72)【発明者】
【氏名】イ、ジュ ユン
【テーマコード(参考)】
4C086
【Fターム(参考)】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC36
4C086BC37
4C086BC85
4C086CB05
4C086CB22
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB33
(57)【要約】
本発明は、一連の新規なピラゾリルメチルウレア誘導体に関し、そのカプシド組み立て阻害及びこれを通じたウイルス感染疾患の予防又は治療用途に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式1で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩:
[化学式1]
【化1】

前記化学式1において、
はC6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、又は3~10員ヘテロシクリル;
はC6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、又は3~10員ヘテロシクリル;
~Rはそれぞれ独立して結合、水素、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3アシル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルケニル、3~10員ヘテロシクリルオキシ-C1-4アルキル、又は(4,4,5,5-テトラ(C1-4アルキル)-1,3-ジオキソラニル)-C1-4アルキルであるか、
とRが互いに連結され、これらが結合された炭素を含んで5員~10員環構造を形成し、
又はRのいずれか一つを通じてウレア骨格に連結され;
その時、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、又は3~10員ヘテロシクリル及びRとRが互いに連結されて形成された環構造は、非置換又はシアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、オキソ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、及び5員~10員ヘテロアリールからなる群から選択される一つ以上で置換される。
【請求項2】
はフェニル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ジヒドロピリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はチアジアゾリルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
はフェニル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、イミダゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
は水素、ブロモ、メチル、プロペニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソブチル、メトキシ、メトキシエチル、メトキシメチル、エトキシエチル、エトキシエテニル、又は(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラニル)メチルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
は結合、水素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はメトキシである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
及びRは互いに連結され、これらが結合された炭素を含んでテトラヒドロチオピラニル(tetrahydrothiopyranyl)、テトラヒドロピラニル(tetrahydropyranyl)、テトラヒドロフラニル(tetrahydrofuranyl)、ピペリジニル(piperidinyl)、フェニル(phenyl)、ジオキサニル(dioxanyl)、シクロペンチル(cyclopentyl)、シクロヘキシル(cyclohexyl)、シクロヘプチル(cycloheptyl)、又はビシクロ[2.2.1]ヘプチルを形成する、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項7】
は水素、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、エチルカルボニル、又はテトラヒドロピラニルオキシエチルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項8】
は結合、又はメチルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項9】
6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、又は3~10員ヘテロシクリル及びRとRが互いに連結されて形成された環構造は、非置換又はシアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、オキソ、ブロモ、フルオロ、クロロ、メチル、メチルチオ、メトキシ、メトキシメチル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルアミノ、及びジメチルアミノからなる群から選択される一つ以上で置換されたものである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項10】
前記化合物は、
1.3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
2.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(ピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3-(pyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
3.3-(3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-fluoro-4-(1H-imidazol-1-yl)pyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
4.3-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(2-bromo-3-fluoropyridin-4-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
5.3-(6-クロロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-chloropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
6.3-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chlorobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
7.3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
8.3-(5-クロロ-6-シアノピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(5-chloro-6-cyanopyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
9.3-(3-クロロ-4-イソシアノフェニル)-1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-isocyanophenyl)-1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
10.3-(3-シアノ-4,5-ジフルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-cyano-4,5-difluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
11.3-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
12.3-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4,5-difluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
13.3-(6-クロロ-4,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-chloro-4,5-difluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
14.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
15.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
16.N-(4-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド(N-(4-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)ureido)phenyl)methanesulfonamide)、
17.N-(5-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレイド)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド(N-(5-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)ureido)pyridin-2-yl)methanesulfonamide)、
18.N-(5-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレイド)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド(N-(5-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)ureido)pyridin-2-yl)methanesulfonamide)、
19.N-(4-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド(N-(4-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)ureido)phenyl)methanesulfonamide)、
20.1-(6-アセチルピリジン-3-イル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(1-(6-acetylpyridin-3-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
21.1-(6-アセチルピリジン-3-イル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(1-(6-acetylpyridin-3-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
22.1-(2-アセチルピリジン-4-イル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(1-(2-acetylpyridin-4-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
23.4-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレイド)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(4-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)ureido)-N-methylbenzenesulfonamide)、
24.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
25.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
26.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(5-methylisoxazol-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
27.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-methylbicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
28.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-4-メチルピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxy-4-methylpyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
29.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
30.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxy-4,6-dimethylpyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
31.メチル4-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレイド)ベンゾエート(methyl4-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)ureido)benzoate)、
32.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
33.1-((5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)ウレア(1-((5-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)methyl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea)、
34.1-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)ウレア(1-((1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea)、
35.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
36.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((1-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
37.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)methyl)urea)、
38.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
39.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((1-methyl-1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
40.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5,5-ジフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
41.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
42.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
43.1-((1H-インダゾール-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(1-((1H-indazol-3-yl)methyl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
44.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(hydroxymethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
45.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロチオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((1,4,6,7-tetrahydrothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
46.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
47.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
48.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
49.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5,5-ジオキシド-1,4,6,7-テトラヒドロチオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5,5-dioxido-1,4,6,7-tetrahydrothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
50.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
51.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-4,7-メタノインダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-4,7-methanoindazol-3-yl)methyl)urea)、
52.3-((3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレイド)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボン酸(3-((3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)ureido)methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-5-carboxylic acid)、
53.メチル3-((3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレイド)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(methyl3-((3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)ureido)methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-5-carboxylate)、
54.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
55.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
56.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((4-methyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
57.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
58.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
59.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((6-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((6-methyl-1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
60.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-ethyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
61.1-((4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)ウレア(1-((4-bromo-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea)、
62.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
63.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
64.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-methoxy-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
65.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
66.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl)-1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
67.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1-(2-hydroxyethyl)-1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
68.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,3a、4,5,6,7a-ヘキサヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,3a、4,5,6,7a-hexahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)urea)、
69.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4,6-dihydro-1H-furo[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
70.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4,6-dihydro-1H-furo[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)urea)、
71.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5,6-ジヒドロ-1H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5,6-dihydro-1H-[1,4]dioxino[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)urea)、
72.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
73.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)-1-((1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
74.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
75.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(5-methoxypyridin-3-yl)-1-((1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
76.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(5-methoxypyridin-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
77.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(5-methoxypyridin-3-yl)urea)、
78.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((4-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((4-methyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
79.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1-(ヒドロキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1-(hydroxymethyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
80.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
81.1-((4-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((4-bromo-5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
82.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-(methoxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
83.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-エトキシビニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-ethoxyvinyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
84.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
85.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-エトキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-ethoxyethyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
86.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxyethyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
87.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((4-((4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
88.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
89.3-(4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(4-chloro-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
90.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-methoxy-4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
91.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxyethyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
92.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
93.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(プロプ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-(prop-1-en-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
94.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridazin-4-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
95.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシプロピル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxypropyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
96.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridazin-3-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
97.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridazin-3-yl)urea)、
98.1-((4-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((4-bromo-5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
99.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridazin-4-yl)urea)、
100.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-methoxy-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
101.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
102.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
103.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
104.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
105.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-methoxybicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
106.3-(6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-chloro-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
107.3-(5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(5-chloro-6-fluoropyridin-3-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
108.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1-(4-メトキシフェニル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea)、
109.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-5-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-(2-hydroxypropan-2-yl)isoxazol-5-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
110.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
111.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
112.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-4-yl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
113.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-4-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
114.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-((1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
115.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-5-イル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-(2-hydroxypropan-2-yl)isoxazol-5-yl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
116.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
117.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
118.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノ-5-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-cyano-5-methoxypyridin-3-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
119.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(5-cyano-6-methoxypyridin-3-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
120.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(5-cyanopyridin-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
121.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-cyanopyridin-3-yl)-1-((1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
122.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-cyanopyridin-4-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
123.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-cyanopyridin-4-yl)-1-((1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
124.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-cyanopyridin-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
125.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-cyanopyridin-3-yl)-1-((1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
126.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-cyanopyridin-3-yl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
127.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-cyanopyridin-3-yl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
128.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-cyanopyridin-4-yl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
129.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(5-cyanopyridin-3-yl)-1-((1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
130.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-cyanopyridin-3-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
131.4-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレイド)安息香酸(4-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)ureido)benzoic acid)、
132.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(イソオキサゾール-3-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(isoxazol-3-yl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
133.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)-1-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)urea)、
134.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(イソオキサゾール-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(isoxazol-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
135.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(1H-ピラゾール-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1H-pyrazol-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
136.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(イソオキサゾール-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(isoxazol-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
137.1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
138.3-(6-クロロ-4-(ジメチルアミノ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-chloro-4-(dimethylamino)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
139.3-(3-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluoro-5-methylphenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
140.3-(3-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluoro-5-methylphenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
141.3-(6-クロロ-3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-chloro-3-fluoro-4-methylpyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
142.3-(6-クロロ-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-chloro-5-fluoro-4-methylpyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
143.3-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(2-chloropyrimidin-5-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
144.3-(3-シアノフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-cyanophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
145.3-(6-シアノピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-cyanopyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
146.3-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(2-cyanopyridin-4-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
147.3-(3-シアノフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-cyanophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
148.3-(6-シアノピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-cyanopyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
149.3-(3-シアノ-4,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-cyano-4,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
150.3-(3-シアノ-4,5-ジフルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-cyano-4,5-difluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
151.3-(6-シアノ-4,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-cyano-4,5-difluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
152.3-(4-シアノ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(4-cyano-3-(difluoromethyl)phenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
153.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(4-シアノ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(4-cyano-3-(difluoromethyl)phenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
154.3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
155.3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
156.3-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(4-cyano-3-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
157.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
158.3-(2-シアノ-3-フルオロピリジン-4-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(2-cyano-3-fluoropyridin-4-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
159.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1-(4-メトキシフェニル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea)、
160.3-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
161.3-(4-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(4-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
162.3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-(3-methoxybicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
163.3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridazin-4-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
164.3-(6-シアノ-4-(ジメチルアミノ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-cyano-4-(dimethylamino)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
165.3-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(2,6-dichloropyridin-3-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
166.3-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(2,6-dichloropyridin-3-yl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
167.3-(3,4-ジシアノフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3,4-dicyanophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
168.3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3,4-difluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
169.3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3,6-difluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
170.3-(5,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(5,6-difluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
171.3-(5,6-ジフルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(5,6-difluoropyridin-3-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
172.3-(4,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(4,5-difluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
173.3-(3,4-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3,4-difluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
174.3-(5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(5-(difluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
175.3-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(2-(difluoromethyl)pyridin-4-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
176.3-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)phenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
177.3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-(difluoromethyl)pyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
178.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)phenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
179.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(6-(difluoromethyl)pyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
180.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)phenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
181.3-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)phenyl)-1-(3-methoxybicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
182.1-((4-(2-エトキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(1-((4-(2-ethoxyethyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
183.3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
184.3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-fluoropyridin-3-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
185.3-(3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-fluorobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
186.3-(2-フルオロピリミジン-5-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(2-fluoropyrimidin-5-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
187.3-(4-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(4-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
188.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
189.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
190.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
191.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
192.3-(4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(4-(difluoromethyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
193.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxyethyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
194.1-((4-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((4-bromo-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
195.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridazin-3-yl)urea)、
196.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(6-(difluoromethyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
197.1-((4-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((4-bromo-5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
198.1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
199.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシプロピル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxypropyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
200.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridazin-3-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
201.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridazin-4-yl)urea)、
202.3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-(difluoromethyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
203.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridazin-4-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
204.3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-(difluoromethyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
205.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
206.3-(4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(4-(difluoromethyl)-3-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
207.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
208.1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
209.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
210.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(6-(difluoromethyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
211.3-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(2-(difluoromethyl)-3-fluoropyridin-4-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
212.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(6-(difluoromethyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
213.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(3-methoxybicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
214.3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-(difluoromethyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(3-methoxybicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
215.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
216.1,3-ビス(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(1,3-bis(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
217.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3-(3-methylbicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
218.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3-(2-(methylthio)pyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
219.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ウレア(1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3,4,5-trifluorophenyl)urea)、
220.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3-(3,4,5-trifluorophenyl)urea)、
221.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)ウレア(1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3,5,6-trifluoropyridin-2-yl)urea)、
222.1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ウレア(1-(3-methoxybicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3,4,5-trifluorophenyl)urea)、
223.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ウレア(1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3-(3,4,5-trifluorophenyl)urea)、
224.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(4,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)ウレア(1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(4,5,6-trifluoropyridin-2-yl)urea)、
225.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ウレア(1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)urea)、又は
226.3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((1-プロピオニル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((1-propionyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項11】
請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含むカプシド組み立て(capsid assembly)阻害用組成物。
【請求項12】
請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む抗ウイルス組成物。
【請求項13】
請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むウイルス感染疾患の予防又は治療用薬学的組成物。
【請求項14】
前記ウイルス感染疾患は、B型肝炎ウイルス(hepatitis B virus;HBV)、C型肝炎ウイルス(hepatitis C virus;HCV)、又はヒト免疫欠乏ウイルス(human immunodeficiency virus;HIV)による感染疾患である、請求項13に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一連の新規なピラゾリルメチルウレア誘導体に関し、そのカプシド組み立て阻害及びこれを通じたウイルス感染疾患の予防又は治療用途に関する。
【背景技術】
【0002】
慢性B型肝炎ウイルス(chronic hepatitis B virus;HBV)感染は、全世界的に主な健康問題であり、肝硬変(cirrhosis)又は肝臓癌のような深刻な健康問題を誘発する。最近、WHOの報告によれば、2015年当時、全世界的に257百万名の人々が慢性HBV感染を保有したまま生きており、毎年1.34百万名の人々が 肝炎関連合併症で死亡したものと推算されている。現在までHBVの治療のために承認された物質としては、インターフェロン(interferons;IFNs、非ペグ化又はペグ化)及びヌクレオシ(チ)ド類似体(nucleos(t)ide analogues、ラミブジン(lamivudine)、アデホビル(adefovir)、エンテカビル(entecavir)、テノホビル(tenofovir)など)がある。IFNs治療法は、HBV複製抑制及び肝臓疾患の快方(remission)を誘導し、ヌクレオシ(チ)ド薬物は、逆転写酵素(reverse transcriptase)及びDNAポリメラーゼ(polymerase)活性を抑制する。ヌクレオシ(チ)ド類似体は、ウイルス増殖を効果的に制御するが、HBVの鍵であるウイルス遺伝子がcccDNAの形態で宿主のミニクロモソーム(mini-chromosom)の形態で共に残留し、その完全除去(complete elimination)は困難である。したがって、HBV保菌者は、新規なウイルス増殖を防ぐために薬物を長期間使用しなければならないため、薬物耐性が頻繁に発生する。このような充足されていない医学的要求を乗り越えるために、新たな分子標的を有する効率的且つ安全な抗HBV薬物の発掘が必要である。
【0003】
HBVコアタンパク質は、ウイルス生涯周期(life cycle)で重要な役割をする。コアタンパク質の集合により形成されるHBVカプシドは、pregenomicRNA(pgRNA)と逆転写酵素(reverse transcriptase)及びDNAポリメラーゼ(polymerase)を共にカプセル化(encapsidation)してpgRNAの逆転写及びヌクレオカプシド(nucleocapsids)のリサイクル(recycling)を調節する(modulate)。また、コアタンパク質は、ウイルス性ゲノムの輸送(transport)及び核放出(nuclear release)を調節し、cccDNAの後成的制御(epigenetic regulation)に関与し、ホスト遺伝子発現を調節する。したがって、HBV複製周期(replication cycle)に基づいてコアタンパク質の作用調節とコアタンパク質からなるカプシドタンパク質の形成を妨害する標的抗HBV製剤の発掘が広範囲に研究されている。
【0004】
いくつかの研究団と製薬会社がカプシド組み立て調節剤を開発している。Bay-41-4109、ヘテロアリールジヒドロピリミジン(heteroaryldihydropyrimidine;HAP)類似体は、臨床試験に突入した最初のカプシド組み立て阻害剤であり、カプシドの非正常的な形成(aberrant formation)及びカプシドタンパク質の凝集(aggregation)を誘導する。カプシドタンパク質の不正確な組み立て(incorrect assembly)の結果として、HBV DNA複製を阻害してこれを減少させ、HBVコアタンパク質は、プロテアソームにより分解(proteasome mediated degradation)されることがHepG2.2.15細胞で観察された。GLS-4は、BAY-41-4109と同様の作用機序を有する2世代HAP類似体であり、GLS-4によるCYP酵素の誘導を防止するためにリトナビル(ritonavir;RTV)と共に2相臨床試験(phase II clinical trials)が進行中である。また、同研究陣は、in vitro効能(potency)を一定部分犠牲にし、CYP酵素誘導が減少し、hERG Kチャネルの抑制も低下させ、経口生体利用率(oral bioavailability)は改善された、HEC72702を報告した。
【0005】
HAPsとは異なる作用機序を有する、他の種類のカプシド組み立て調節剤、AT130、NVR 3-778及びJNJ-632も報告された。例えば、NVR 3-778を処理した場合、カプシドは正常に形成されるが、カプシド内にpregenomicRNA(pgRNA)と逆転写酵素(reverse transcriptase)及びDNAポリメラーゼ(polymerase)が入っていない空カプシドとして得られる。JNJ-632が新規なスルファモイルベンズアミド(sulfamoylbenzamide)カプシド組み立て調節剤として報告されており、その最適化された類似体JNJ-6379が現在2相臨床試験中である。最近、Kang,J.A.らGISTの研究陣は、FDA承認の抗真菌剤(antifungal drug)であるシクロピロクス(ciclopirox)を薬物再配置戦略(drug repositioning strategy)を通じて経口で利用可能なカプシド組み立て阻害剤として報告した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】国際公開第2017/210545号
【特許文献2】米国特許出願公開第2017/0355708号明細書
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Kang,J.A.et al.,Nat.Commun.、2019,10(2184):1-14.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明者らは、カプシド組み立てを阻害することによりウイルス感染を抑制できる新規な小分子化合物を発掘すべく鋭意研究努力した結果、一連のピラゾリルメチルウレア誘導体がカプシド組み立てを潜在的に阻害することによりウイルス感染を抑制する活性を有することを確認し、本発明を完成した。
【0009】
本発明の一つの目的は、下記化学式1で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供することにある:
[化学式1]
【0010】
【化1】
【0011】
前記化学式1において、
はC6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、又は3~10員ヘテロシクリル;
はC6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、又は3~10員ヘテロシクリル;
~Rはそれぞれ独立して結合、水素、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3アシル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルケニル、3~10員ヘテロシクリルオキシ-C1-4アルキル、又は(4,4,5,5-テトラ(C1-4アルキル)-1,3-ジオキソラニル)-C1-4アルキルであるか、
とRが互いに連結され、これらが結合された炭素を含んで5員~10員環構造を形成し、
又はRのいずれか一つを通じてウレア骨格に連結され;
その時、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、又は3~10員ヘテロシクリル及びRとRが互いに連結されて形成された環構造は、非置換又はシアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、オキソ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、及び5員~10員ヘテロアリールからなる群から選択される一つ以上で置換される。
【0012】
本発明のもう一つの目的は、ピラゾリルメチル前駆体とR前駆体を反応させる第1段階;及び以前の段階で得られた化合物をR前駆体と反応させる第2段階;を含む前記化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供することにある。
【0013】
本発明の他の一つの目的は、前記化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、カプシド組み立て(capsid assembly)阻害用組成物を提供することにある。
本発明の他の一つの目的は、前記化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、抗ウイルス組成物を提供することにある。
【0014】
本発明の他の一つの目的は、前記化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ウイルス感染疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供することにある。
本発明の他の一つの目的は、前記薬学的組成物をこれを必要とする個体に投与する段階を含む、ウイルス感染疾患の治療方法を提供することにある。
【発明の効果】
【0015】
本発明により新たに合成された分子内にピラゾリルメチルウレア誘導体は、低い細胞毒性を示しながらカプシド組み立てを阻害する効果を示すため、これに関連した疾患、例えば、HBV、HCV、HIVなどのウイルス感染疾患の予防又は治療に有用に用いられる。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本発明で開示されるそれぞれの説明及び実施形態は、それぞれの異なる説明及び実施形態にも適用することができる。即ち、本発明で開示された多様な要素の全ての組合が本発明の範疇に属する。また、下記の具体的な記述により本発明の範疇が制限されるとは見られない。
【0017】
また、当該技術分野における通常の知識を有する者であれば、通常の実験のみを用いて本発明に記載された本発明の特定様態に対する多数の等価物を認知又は確認することができる。また、このような等価物は、本発明に含まれることが意図される。
【0018】
併せて、本発明の明細書全体において、ある部分がある構成要素を「含む」という場合、これは特に反対の記載がない限り、他の構成要素を除くものではなく、他の構成要素をさらに含むことができることを意味する。
【0019】
以下、本発明をより詳しく説明する。
本発明の第1様態は、下記化学式1で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する:
[化学式1]
【0020】
【化2】
【0021】
前記化学式1において、
はC6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、又は3~10員ヘテロシクリル;
はC6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、又は3~10員ヘテロシクリル;
~Rはそれぞれ独立して結合、水素、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルケニル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3アシル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルケニル、3~10員ヘテロシクリルオキシ-C1-4アルキル、又は(4,4,5,5-テトラ(C1-4アルキル)-1,3-ジオキソラニル)-C1-4アルキルであるか、
とRが互いに連結され、これらが結合された炭素を含んで5員~10員環構造を形成し、
又はRのいずれか一つを通じてウレア骨格に連結され;
その時、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、又は3~10員ヘテロシクリル及びRとRが互いに連結されて形成された環構造は、非置換又はシアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、オキソ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、及び5員~10員ヘテロアリールからなる群から選択される一つ以上で置換される。
【0022】
例えば、前記化学式1において、Rはフェニル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ジヒドロピリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はチアジアゾリルであってもよいが、これに制限されない。
【0023】
例えば、前記化学式1において、Rはフェニル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、イミダゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルであってもよいが、これに制限されない。
例えば、前記化学式1において、Rは水素、ブロモ、メチル、プロペニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソブチル、メトキシ、メトキシエチル、メトキシメチル、エトキシエチル、エトキシエテニル、又は(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラニル)メチルであってもよいが、これに制限されない。
【0024】
例えば、前記化学式1において、Rは結合、水素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はメトキシであってもよいが、これに制限されない。
【0025】
例えば、前記化学式1において、R及びRは互いに連結され、これらが結合された炭素を含んでテトラヒドロチオピラニル(tetrahydrothiopyranyl)、テトラヒドロピラニル(tetrahydropyranyl)、テトラヒドロフラニル(tetrahydrofuranyl)、ピペリジニル(piperidinyl)、フェニル(phenyl)、ジオキサニル(dioxanyl)、シクロペンチル(cyclopentyl)、シクロヘキシル(cyclohexyl)、シクロヘプチル(cycloheptyl)、又はビシクロ[2.2.1]ヘプチルを形成してもよいが、これに制限されない。
【0026】
例えば、前記化学式1において、Rは水素、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、エチルカルボニル、又はテトラヒドロピラニルオキシエチルであってもよいが、これに制限されない。
【0027】
例えば、前記化学式1において、Rは結合、又はメチルであってもよいが、これに制限されない。
例えば、前記化学式1において、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、又は3~10員ヘテロシクリル及びRとRが互いに連結されて形成された環構造は、非置換又はシアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、オキソ、ブロモ、フルオロ、クロロ、メチル、メチルチオ、メトキシ、メトキシメチル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルアミノ、及びジメチルアミノからなる群から選択される一つ以上で置換されてもよいが、これに制限されない。
【0028】
具体的には、前記化合物は、
1.3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
2.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(ピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3-(pyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
3.3-(3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-fluoro-4-(1H-imidazol-1-yl)pyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
4.3-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(2-bromo-3-fluoropyridin-4-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
5.3-(6-クロロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-chloropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
6.3-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chlorobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
7.3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
8.3-(5-クロロ-6-シアノピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(5-chloro-6-cyanopyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
9.3-(3-クロロ-4-イソシアノフェニル)-1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-isocyanophenyl)-1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
10.3-(3-シアノ-4,5-ジフルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-cyano-4,5-difluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
11.3-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
12.3-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4,5-difluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
13.3-(6-クロロ-4,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-chloro-4,5-difluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
14.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
15.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
16.N-(4-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド(N-(4-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)ureido)phenyl)methanesulfonamide)、
17.N-(5-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレイド)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド(N-(5-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)ureido)pyridin-2-yl)methanesulfonamide)、
18.N-(5-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレイド)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド(N-(5-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)ureido)pyridin-2-yl)methanesulfonamide)、
19.N-(4-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド(N-(4-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)ureido)phenyl)methanesulfonamide)、
20.1-(6-アセチルピリジン-3-イル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(1-(6-acetylpyridin-3-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
21.1-(6-アセチルピリジン-3-イル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(1-(6-acetylpyridin-3-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
22.1-(2-アセチルピリジン-4-イル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(1-(2-acetylpyridin-4-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
23.4-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレイド)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(4-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)ureido)-N-methylbenzenesulfonamide)、
24.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
25.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
26.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(5-methylisoxazol-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
27.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-methylbicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
28.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-4-メチルピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxy-4-methylpyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
29.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
30.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxy-4,6-dimethylpyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
31.メチル4-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレイド)ベンゾエート(methyl4-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)ureido)benzoate)、
32.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
33.1-((5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)ウレア(1-((5-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)methyl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea)、
34.1-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)ウレア(1-((1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea)、
35.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
36.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((1-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
37.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)methyl)urea)、
38.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
39.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((1-methyl-1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
40.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5,5-ジフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5,5-difluoro-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
41.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
42.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
43.1-((1H-インダゾール-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(1-((1H-indazol-3-yl)methyl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
44.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(hydroxymethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
45.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロチオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((1,4,6,7-tetrahydrothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
46.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-((1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
47.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
48.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
49.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5,5-ジオキシド-1,4,6,7-テトラヒドロチオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5,5-dioxido-1,4,6,7-tetrahydrothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
50.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
51.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-4,7-メタノインダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-4,7-methanoindazol-3-yl)methyl)urea)、
52.3-((3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレイド)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボン酸(3-((3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)ureido)methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-5-carboxylic acid)、
53.メチル3-((3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレイド)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレート(methyl3-((3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)ureido)methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-5-carboxylate)、
54.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
55.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
56.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((4-methyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
57.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
58.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
59.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((6-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((6-methyl-1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
60.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-ethyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
61.1-((4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)ウレア(1-((4-bromo-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea)、
62.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
63.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
64.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-methoxy-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
65.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
66.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl)-1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
67.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1-(2-hydroxyethyl)-1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
68.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,3a、4,5,6,7a-ヘキサヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,3a、4,5,6,7a-hexahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)urea)、
69.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4,6-dihydro-1H-furo[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
70.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4,6-dihydro-1H-furo[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)urea)、
71.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5,6-ジヒドロ-1H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5,6-dihydro-1H-[1,4]dioxino[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)urea)、
72.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
73.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)-1-((1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
74.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
75.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(5-methoxypyridin-3-yl)-1-((1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
76.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(5-methoxypyridin-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
77.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(5-methoxypyridin-3-yl)urea)、
78.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((4-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((4-methyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
79.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1-(ヒドロキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1-(hydroxymethyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
80.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
81.1-((4-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((4-bromo-5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
82.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-(methoxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
83.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-エトキシビニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-ethoxyvinyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
84.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
85.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-エトキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-ethoxyethyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
86.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxyethyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
87.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((4-((4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
88.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
89.3-(4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(4-chloro-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
90.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-methoxy-4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
91.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxyethyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
92.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
93.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(プロプ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-(prop-1-en-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
94.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridazin-4-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
95.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシプロピル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxypropyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
96.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridazin-3-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
97.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridazin-3-yl)urea)、
98.1-((4-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((4-bromo-5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
99.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridazin-4-yl)urea)、
100.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-methoxy-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
101.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
102.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
103.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
104.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
105.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-methoxybicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
106.3-(6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-chloro-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
107.3-(5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(5-chloro-6-fluoropyridin-3-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
108.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1-(4-メトキシフェニル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea)、
109.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-5-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-(2-hydroxypropan-2-yl)isoxazol-5-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
110.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
111.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
112.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-4-yl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
113.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-4-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
114.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-((1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
115.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-5-イル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-(2-hydroxypropan-2-yl)isoxazol-5-yl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
116.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
117.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
118.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノ-5-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-cyano-5-methoxypyridin-3-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
119.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(5-cyano-6-methoxypyridin-3-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
120.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(5-cyanopyridin-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
121.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-cyanopyridin-3-yl)-1-((1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
122.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-cyanopyridin-4-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
123.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-cyanopyridin-4-yl)-1-((1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
124.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-cyanopyridin-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
125.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-cyanopyridin-3-yl)-1-((1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
126.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-cyanopyridin-3-yl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
127.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-cyanopyridin-3-yl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
128.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-cyanopyridin-4-yl)-1-((1,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
129.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(5-cyanopyridin-3-yl)-1-((1,4,6,7-tetrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
130.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(6-cyanopyridin-3-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
131.4-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレイド)安息香酸(4-(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)ureido)benzoic acid)、
132.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(イソオキサゾール-3-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(isoxazol-3-yl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)urea)、
133.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yl)methyl)-1-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)urea)、
134.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(イソオキサゾール-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(isoxazol-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
135.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(1H-ピラゾール-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1H-pyrazol-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
136.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(イソオキサゾール-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(isoxazol-3-yl)-1-((1,4,5,6-tetrahydropyrano[2,3-c]pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
137.1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((5-((trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
138.3-(6-クロロ-4-(ジメチルアミノ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-chloro-4-(dimethylamino)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
139.3-(3-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluoro-5-methylphenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
140.3-(3-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluoro-5-methylphenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
141.3-(6-クロロ-3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-chloro-3-fluoro-4-methylpyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
142.3-(6-クロロ-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-chloro-5-fluoro-4-methylpyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
143.3-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(2-chloropyrimidin-5-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
144.3-(3-シアノフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-cyanophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
145.3-(6-シアノピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-cyanopyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
146.3-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(2-cyanopyridin-4-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
147.3-(3-シアノフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-cyanophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
148.3-(6-シアノピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-cyanopyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
149.3-(3-シアノ-4,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-cyano-4,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
150.3-(3-シアノ-4,5-ジフルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-cyano-4,5-difluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
151.3-(6-シアノ-4,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-cyano-4,5-difluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
152.3-(4-シアノ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(4-cyano-3-(difluoromethyl)phenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
153.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(4-シアノ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(4-cyano-3-(difluoromethyl)phenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
154.3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
155.3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
156.3-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(4-cyano-3-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
157.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
158.3-(2-シアノ-3-フルオロピリジン-4-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(2-cyano-3-fluoropyridin-4-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
159.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1-(4-メトキシフェニル)ウレア(3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-((1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1-(4-methoxyphenyl)urea)、
160.3-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
161.3-(4-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(4-cyano-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
162.3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-(3-methoxybicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
163.3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridazin-4-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
164.3-(6-シアノ-4-(ジメチルアミノ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-cyano-4-(dimethylamino)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
165.3-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(2,6-dichloropyridin-3-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
166.3-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(2,6-dichloropyridin-3-yl)-1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
167.3-(3,4-ジシアノフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3,4-dicyanophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
168.3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3,4-difluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
169.3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3,6-difluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
170.3-(5,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(5,6-difluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
171.3-(5,6-ジフルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(5,6-difluoropyridin-3-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
172.3-(4,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(4,5-difluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
173.3-(3,4-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3,4-difluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
174.3-(5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(5-(difluoromethyl)pyridin-3-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
175.3-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(2-(difluoromethyl)pyridin-4-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
176.3-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)phenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
177.3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-(difluoromethyl)pyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
178.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)phenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
179.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(6-(difluoromethyl)pyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
180.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)phenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
181.3-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)phenyl)-1-(3-methoxybicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
182.1-((4-(2-エトキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(1-((4-(2-ethoxyethyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
183.3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
184.3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-fluoropyridin-3-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
185.3-(3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-fluorobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
186.3-(2-フルオロピリミジン-5-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(2-fluoropyrimidin-5-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
187.3-(4-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(4-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
188.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
189.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
190.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
191.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridin-3-yl)urea)、
192.3-(4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(4-(difluoromethyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
193.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxyethyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
194.1-((4-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((4-bromo-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
195.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridazin-3-yl)urea)、
196.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(6-(difluoromethyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
197.1-((4-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((4-bromo-5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
198.1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
199.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシプロピル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxypropyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
200.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridazin-3-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
201.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridazin-4-yl)urea)、
202.3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-(difluoromethyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
203.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(6-methoxypyridazin-4-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
204.3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-(difluoromethyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
205.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
206.3-(4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(4-(difluoromethyl)-3-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
207.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-((4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
208.1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
209.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
210.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(6-(difluoromethyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
211.3-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(2-(difluoromethyl)-3-fluoropyridin-4-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
212.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(6-(difluoromethyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
213.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl)-1-(3-methoxybicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
214.3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(6-(difluoromethyl)-5-fluoropyridin-2-yl)-1-(3-methoxybicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
215.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレア(1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)urea)、
216.1,3-ビス(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(1,3-bis(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
217.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3-(3-methylbicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
218.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3-(2-(methylthio)pyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)、
219.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ウレア(1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3,4,5-trifluorophenyl)urea)、
220.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ウレア(1-((5-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3-(3,4,5-trifluorophenyl)urea)、
221.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)ウレア(1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3,5,6-trifluoropyridin-2-yl)urea)、
222.1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ウレア(1-(3-methoxybicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(3,4,5-trifluorophenyl)urea)、
223.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ウレア(1-((5-cyano-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-3-(3,4,5-trifluorophenyl)urea)、
224.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(4,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)ウレア(1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(4,5,6-trifluoropyridin-2-yl)urea)、
225.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ウレア(1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)-3-(6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)urea)、又は
226.3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((1-プロピオニル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(3-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1-((1-propionyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl)urea)であってもよいが、これに制限されない。
【0029】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸(free acid)により形成された酸付加塩が有用である。本発明の用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に有効作用を有する濃度で比較的非毒性で無害な塩の形態を意味し、この塩に起因した副作用が化学式1で表される化合物の有益な効能を低下させない前記化合物の任意の全ての有機又は無機付加塩を意味する。
【0030】
酸付加塩は、常法、例えば、化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルを用いて沈殿させて製造する。同モル量の化合物及び水中の酸又はアルコール(例えば、グリコールモノメチルエーテル)を加熱し、次いで前記混合物を蒸発させて乾燥させるか、又は析出された塩を吸引濾過させることができる。
【0031】
その時、遊離酸としては有機酸と無機酸を使用することができ、無機酸としては塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、酒石酸などを使用することができ、有機酸としてはメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸(maleic acid)、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸(fumaric acid)、マンデル酸、プロピオン酸(propionic acid)、クエン酸(citric acid)、乳酸(lactic acid)、グリコール酸(glycollic acid)、グルコン酸(gluconic acid)、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸(glutaric acid)、グルクロン酸(glucuronic acid)、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カーボン酸、バニリック酸、ヨウ化水素酸(hydroiodic acid)などを使用してもよく、これらに制限されない。
【0032】
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩を濾過した後、濾液を蒸発、乾燥させて得る。その時、金属塩としては、特に、ナトリウム、カリウム、又はカルシウム塩を製造することが製薬上適するが、これらに制限されるものではない。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を適当な銀塩(例えば、硝酸銀)と反応させて得ることができる。
【0033】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、特に指示されない限り、前記化学式1の化合物に存在し得る酸性又は塩基性基の塩を含む。例えば、薬学的に許容可能な塩としては、ヒドロキシ基のナトリウム、カルシウム及びカリウム塩などが含まれ、アミノ基のその他の薬学的に許容可能な塩としては、ヒドロ臭化物、硫酸塩、水素硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、二水素リン酸塩、アセテート、スクシネート、シトレート、酒石酸塩、ラクテート、マンデレート、メタンスルホネート(メシラート)及びp-トルエンスルホネート(トシレート)塩などがあり、当業界に知られている塩の製造方法を通じて製造されることができる。
【0034】
本発明のピラゾリルメチルウレア誘導体化合物の塩としては、薬学的に許容可能な塩として、ピラゾリルメチルウレア誘導体化合物と同等な薬理活性を示すピラゾリルメチルウレア誘導体化合物の塩であれば、制限なく全て使用可能である。
【0035】
また、本発明による前記化学式1で表される化合物は、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造可能な水和物などの溶媒和物及び可能な全ての立体異性体を制限なく含む。前記化学式1で表される化合物の溶媒和物及び立体異性体は、当業界に公知となった方法を用いて化学式1で表される化合物から製造することができる。
【0036】
さらに、本発明による前記化学式1で表される化合物は、結晶形態又は非結晶形態で製造されることができ、結晶形態で製造される場合、任意に水和又は溶媒化されることができる。本発明では、前記化学式1で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含有する化合物が含まれ得る。本発明による前記化学式1で表される化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方を含む。
【0037】
本発明の第2様態は、ピラゾリルメチル前駆体とR前駆体を反応させる第1段階;及び以前の段階で得られた化合物をR前駆体と反応させる第2段階;を含む第1様態の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【0038】
例えば、前記第1段階の反応は、下記の反応式1~3のいずれか一つの方法で行うことができるが、これに制限されない:
[反応式1]
【0039】
【化3】
【0040】
[反応式2]
【0041】
【化4】
【0042】
[反応式3]
【0043】
【化5】
【0044】
例えば、前記第2段階の反応は、下記の反応式4~7のいずれか一つの方法で行うことができるが、これに制限されない:
[反応式4]
【0045】
【化6】
【0046】
[反応式5]
【0047】
【化7】
【0048】
[反応式6]
【0049】
【化8】
【0050】
[反応式7]
【0051】
【化9】
【0052】
前記一連の反応式において、pyrazolylは、非置換又は置換のピラゾール環であり、それに含まれた窒素原子は保護基を含むことができ、R’及びR’はそれぞれR’及びR’と同一又はそれらの前駆体であり、Xはハロゲン又はそれ以外の脱離基である。
【0053】
本発明の第3様態は、前記第1様態の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、カプシド組み立て(capsid assembly)阻害用組成物を提供する。
本発明の用語、「第1様態の化合物」、及び「薬学的に許容可能な塩」は、前記で説明した通りである。
【0054】
本発明の用語、「カプシド(capsid)」とは、遺伝物質(genetic material)と逆転写に必要な酵素などを囲んでいるウイルスのタンパク質構造体を意味する。プロトマー(protomer)と呼ばれるタンパク質からなるいくつかのオリゴマー(反復的な)構造のサブユニットで構成される。個別タンパク質に対応するか、又は対応しない、観察可能な3次元的な形態学的サブユニットをカプソメア(capsomere)と言う。カプシドを構成するタンパク質は、カプシドタンパク質又はウイルスコートタンパク質(viral coat proteins;VCP)と言う。カプシドとこれに含まれたゲノムは、ヌクレオカプシド(nucleocapsid)と言う。前記カプシドは、構造に応じて広範囲に分類され、大部分のウイルスは、螺旋状(herical)又は正20面体(icosahedral)構造のカプシドを有する。バクテリオファージ(bacteriophages)などのいくつかのウイルスは、弾性(elasticity)と静電気(electrostatics)の制約により、より複雑な構造に発展した。カプシド面(capsid surface)は、一つ以上のタンパク質で構成され得、例えば、手足口病(foot-and-mouth disease)ウイルスカプシドは、3個のタンパク質VP1-3で構成された面を有する。ウイルスが細胞を感染させ、自ら複製を開始すると、細胞のタンパク質生合成メカニズムを用いて新たなカプシドサブユニットが合成される。カプシドにより封入される遺伝物質は、RNA又はDNAであってもよいが、これに制限されない。
【0055】
例えば、ウイルスに感染すると、宿主細胞は、元のウイルスの同じコピー数千個を速かに生成しなければならない。感染された細胞の内部ではないか、又は細胞を感染させる過程中にある時、ウイルスは、(i)遺伝物質、即ち、ウイルスが自身を増殖するのに必要なタンパク質をコードするDNA又はRNAの長い分子;(ii)前記遺伝物質を囲んで保護するタンパク質コートであるカプシド;及び選択的に(iii)脂質外被で囲まれてウイルスのアイデンティティを規定する独立した粒子又はビリオン(virions)の形態で存在する。
【0056】
本発明の第4様態は、前記第1様態の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、抗ウイルス組成物を提供する。
本発明の用語、「第1様態の化合物」、及び「薬学的に許容可能な塩」は、前記で説明した通りである。
【0057】
本発明の第5様態は、前記第1様態の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ウイルス感染疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
本発明の用語、「第1様態の化合物」、及び「薬学的に許容可能な塩」は、前記で説明した通りである。
【0058】
本発明の用語、「予防」とは、本発明の組成物の投与によりウイルス感染疾患の発生、拡散及び再発を抑制又は遅延させるあらゆる行為を意味し、「治療」とは、本発明の組成物の投与により前記疾患の症状が好転又は有益に変更されるあらゆる行為を意味する。
【0059】
本発明の薬学的組成物は、遺伝物質とそれを複製する要素が除去された正常ではないカプシド形成を促進することにより、ウイルス感染により引き起こされる疾患を予防又は治療することができる。
【0060】
前記ウイルス感染疾患は、B型肝炎ウイルス(hepatitis B virus;HBV)、C型肝炎ウイルス(hepatitis C virus;HCV)、又はヒト免疫欠乏ウイルス(human immunodeficiency virus;HIV)による感染疾患であってもよいが、これに制限されない。
【0061】
好ましくは、本発明による薬学的組成物は、有効成分として化学式1で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を組成物の総重量を基準として0.1~75重量%で、より好ましくは1~50重量%で含有することができる。
【0062】
本発明の組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含んでもよく、それぞれの使用目的に合うように、常法により散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口剤形、滅菌注射溶液の注射剤など、多様な形態で剤形化して使用することができ、経口投与したり、静脈内、腹腔内、皮下、直腸、局所投与などを含む多様な経路を通じて投与することができる。このような組成物に含まれ得る適した担体、賦形剤又は希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、マグネシウムステアレート及び鉱油などが挙げられる。また、本発明の組成物は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などをさらに含んでもよい。
【0063】
経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、前記組成物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混合して剤形化する。また、単純な賦形剤以外にマグネシウムステアレート、タルクのような潤滑剤が用いられる。
【0064】
経口用液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが例示され、一般に使用される単純希釈剤である水、液体パラフィン以外に種々の賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれ得る。
【0065】
非経口投与のための製剤には、滅菌水溶液剤、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどが用いられる。坐剤の基剤としては、ウィテプゾール、マクロゴール、ツイン61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが用いられる。一方、注射剤には、溶解剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤などのような従来の添加剤が含まれ得る。
【0066】
その時、本発明の組成物は、薬学的に有効な量で投与する。本発明の用語「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な受恵/リスクの比率で疾患を治療するのに充分であり、副作用を起こさない程度の量を意味し、有効用量の水準は、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与方法、投与時間、投与経路及び排出比率、治療期間、配合又は同時に使用される薬物を含む要素及びその他の医学分野によく知られている要素により決定することができる。本発明の組成物は、個別治療剤で投与するか、又は他の治療剤と併用して投与されてもよく、従来の治療剤と順次又は同時に投与されてもよく、単一又は多重投与されてもよい。前記の要素を全て考慮し、副作用なしに最小限の量で最大の効果を得る量を投与することが重要であり、これは、当業者により容易に決定することができる。
【0067】
例えば、投与経路、疾病の重症度、性別、体重、年齢などに応じて増減し得るため、前記投与量が如何なる方法にも本発明の範囲を限定するものではない。
具体的には、本発明の組成物において化合物の有効量は、患者の年齢、性別、体重に応じて変わり、一般的には、体重1kg当たり1~100mg、好ましくは、5~60mgを毎日又は隔日投与するか、又は1日1~3回に分けて投与することができる。しかし、投与経路、疾病の重症度、性別、体重、年齢などに応じて増減し得るため、前記投与量が如何なる方法にも本発明の範囲を限定するものではない。
【0068】
本発明の第6様態は、前記第5様態の薬学的組成物をこれを必要とする個体に投与する段階を含む、ウイルス感染疾患の治療方法を提供する。
本発明の用語、「第5様態の薬学的組成物」及び「ウイルス感染疾患」は、前記で説明した通りである。
【0069】
本発明の用語「個体」とは、前記ウイルス感染疾患が発病しているか、発病する可能性があるヒトを含む猿、牛、馬、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットを含むあらゆる動物を意味し、本発明の薬学的組成物を個体に投与することにより、前記疾患を効果的に予防又は治療することができる。本発明の薬学的組成物は、既存の治療剤と並行して投与することができる。
【0070】
本発明の用語「投与」とは、如何なる適切な方法で患者に所定の物質を提供することを意味し、本発明の組成物の投与経路は目的組織に到達できる限り、如何なる一般的な経路を通じて投与されてもよい。腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻腔内投与、肺内投与、直腸内投与されてもよいが、これに制限されない。また、本発明の薬学的組成物は、活性物質が標的細胞に移動できる任意の装置により投与されてもよい。好ましい投与方式及び製剤は、静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などである。注射剤は、生理食塩液、リンゲル液などの水性溶剤、植物油、高級脂肪酸エステル(例えば、オレイン酸エチルなど)、アルコール類(例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリンなど)などの非水性溶剤などを用いて製造することができ、変質防止のための安定化剤(例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、BHA、トコフェロール、EDTAなど)、乳化剤、pH調節のための緩衝剤、微生物の発育を阻止するための保存剤(例えば、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコールなど)などの薬学的担体を含むことができる。
【0071】
本発明において有効成分と結合して使用された「治療学的に有効な量」という用語は、対象疾患を予防又は治療するのに有効なピラゾリルメチルウレア誘導体化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の量を意味する。
【0072】
本発明の薬学的組成物は、予防又は治療しようとする疾患の種類に応じて、有効成分としてピラゾリルメチルウレア誘導体化合物、又はその薬学的に許容可能な塩以外の公知となった各疾患の予防又は治療に使用される公知の薬物をさらに含んでもよい。例えば、ウイルス感染疾患の予防又は治療に使用される場合、有効成分としてピラゾリルメチルウレア誘導体化合物、又はその薬学的に許容可能な塩以外に公知となった薬物をさらに含んでもよく、これら疾患の治療のために公知となった他の治療と併用されてもよい。
【0073】
以下、本発明を実施例を通じてより詳細に説明する。しかし、これら実施例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれら実施例に限定されるものではない。
【0074】
合成例
本発明の化合物は、下記一連の反応式中から選択される2段階の反応を含む工程を通じて合成することができる。
【0075】
段階1:ピラゾリルメチル前駆体及びR前駆体の反応
段階1-1
【0076】
【化10】
【0077】
段階1-2
【0078】
【化11】
【0079】
段階1-3
【0080】
【化12】
【0081】
段階2:R前駆体との反応
段階2-1
【0082】
【化13】
【0083】
段階2-2
【0084】
【化14】
【0085】
段階2-3
【0086】
【化15】
【0087】
段階2-4
【0088】
【化16】
【0089】
前記一連の反応式において、pyrazolylは非置換又は置換のピラゾール環であり、これに含まれた窒素原子は保護基を含んでもよく、R’及びR’はそれぞれR’及びR’と同一又はそれらの前駆体であり、Xはハロゲンである。
【0090】
実施例1.3-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=383.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.33-8.22(m,2H),6.28(s,1H),4.66(s,1H),4.62(s,2H),4.05(s,3H),2.44(s,1H),2.02(s,6H)。
【0091】
実施例2.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(ピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=395.2,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.85(s,2H),8.80(s,1H),8.58(s,2H),6.65(s,1H),4.92(s,2H),3.95(s,3H)。
【0092】
実施例3.3-(3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=478.2,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.88-13.27(m,1H),9.46-9.04(m,1H),8.49(s,2H),8.30-8.26(m,1H),8.24(s,1H),7.75-7.71(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.23-7.20(m,1H),6.64-6.60(m,1H),5.01-4.86(m,2H),3.96-3.88(m,3H)。
【0093】
実施例4.3-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=492.15,
H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ11.26(s,1H),8.43(t,J=1.6Hz,2H),8.17(tt,J=9.5,6.6Hz,2H),6.58(s,1H),6.41(d,J=2.2Hz,1H),4.81(d,J=2.2Hz,2H),4.13(t,J=1.6Hz,3H)。
【0094】
実施例5.3-(6-クロロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=428.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.19(br s,1H),8.36(s,2H),8.10-8.01(m,1H),7.68(t,J=8.0Hz,1H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.35(s,1H),4.75(s,2H),4.11(s,3H)。
【0095】
実施例6.3-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=417.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.69-11.18(m,1H),8.27(s,2H),6.30(s,1H),4.78(s,1H),4.64(s,2H),4.06(s,3H),2.39(s,6H)。
【0096】
実施例7.3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.57(s,2H),7.90(d,J=2.0Hz,1H),7.82(d,J=8.7Hz,1H),7.61(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.65(s,1H),4.92(s,2H),3.95(s,3H)。
【0097】
実施例8.3-(5-クロロ-6-シアノピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ11.14(s,1H),8.39(d,J=10.0Hz,3H),7.87(d,J=9.2Hz,1H),6.94(s,1H),6.40(s,1H),4.79(s,2H),4.14(s,3H)。
【0098】
実施例9.3-(3-クロロ-4-イソシアノフェニル)-1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=409.4,
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.45(s,2H),7.90(s,1H),7.66(d,J=8.7Hz,1H),7.54(d,J=9.8Hz,1H),6.78(s,1H),4.98(s,2H),4.07(s,3H)。
【0099】
実施例10.3-(3-シアノ-4,5-ジフルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=436.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.42(s,2H),7.84(ddd,J=1.9,3.8,9.3Hz,1H),7.43(q,J=9.4Hz,1H),6.87-6.55(m,2H),6.36(s,1H),4.78(s,2H),4.08(s,3H)。
【0100】
実施例11.3-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=463.1,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.57(br s,1H),8.55(s,3H),7.66-7.46(m,2H),6.64(s,1H),4.90(s,2H),3.96(s,3H)。
【0101】
実施例12.3-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=445.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.33(s,2H),7.30(ddd,J=2.7,6.3,11.5Hz,1H),7.18(dd,J=2.4,5.2Hz,1H),6.85-6.54(m,1H),6.47(br s,1H),6.31(s,1H),4.73(s,2H),4.05(s,3H)。
【0102】
実施例13.3-(6-クロロ-4,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=463.9,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.76-10.67(m,1H),8.30-8.26(m,2H),7.96(dd,J=4.8,10.9Hz,1H),6.77(s,1H),6.30(s,1H),4.70-4.65(m,2H),4.06-4.01(m,3H)。
【0103】
実施例14.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
H NMR(300MHz,DMSO-d)δ8.24(s,1H),7.71(dd,J=3.0Hz,1H)7.44(m,1H),7.31(s,1H),7.28-7.16(m,2H),6.29(d,J=7.2Hz,1H),4.46(s,2H),2.28(s,2H),1.65-1.64(m,4H)。
【0104】
実施例15.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=416.3
H NMR(500MHz,Methanol-d)δ7.66(dd,J=6.6,2.6Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.16(t,J=9.0Hz,1H),6.44(d,J=7.3Hz,1H),6.32(d,J=2.2Hz,1H),4.92(s,2H),2.59(t,J=6.1Hz,2H),2.45(t,J=6.0Hz,2H),1.87-1.65(m,4H)。
【0105】
実施例16.N-(4-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミドの製造
[M+H]=494.1,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.81(s,1H),8.13(s,1H),7.71-7.69(dd,J=2.4Hz,6.8Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.25(t,J=9.2Hz,1H),7.19-7.14(m,4H),4.78(s,2H),4.54(s,2H),3.67(t,J=5.2Hz,2H),3.00(s,3H),2.32-2.31(m,2H)。
【0106】
実施例17.N-(5-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレイド)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミドの製造
[M+H]=495.2,
H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),8.04(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.53-7.52(m,1H),7.41-7.40(m,1H),7.40-7.26(m,1H),6.92-6.90(m,1H),4.79(s,2H),4.57(s,2H),3.72-3.70(m,2H),3.48-3.24(m,3H),2.45-2.34(m,2H)。
【0107】
実施例18.N-(5-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレイド)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミドの製造
[M+H]=495.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.18(d,J=1.9Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.44(dd,J=2.6,6.5Hz,1H),7.20(d,J=8.6Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),7.06-6.99(m,1H),6.41(br s,1H),4.69(s,2H),4.22-4.16(m,2H),3.28(s,3H),2.31(br t,J=6.2Hz,2H),1.91-1.82(m,2H)。
【0108】
実施例19.N-(4-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミドAの製造
[M+H]=494.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.57(d,J=11.4Hz,1H),8.36(s,1H),7.74(dd,J=2.8,6.5Hz,1H),7.42(dd,J=2.6,6.5Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.28(s,1H),7.20-7.17(m,1H),7.17-7.15(m,1H),7.13-7.09(m,1H),7.05-6.99(m,1H),6.91(t,J=8.8Hz,1H),6.69(dd,J=2.8,6.1Hz,1H),6.50(td,J=3.3,8.8Hz,1H),6.17(s,1H),4.65(s,2H),4.21-4.15(m,2H),3.11(s,3H),2.28-2.19(m,2H),1.88-1.80(m,2H)。
【0109】
実施例20.1-(6-アセチルピリジン-3-イル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=444.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.58(d,J=2.4Hz,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.69(dd,J=2.5,8.4Hz,1H),7.46(dd,J=2.6,6.5Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),7.09-7.01(m,1H),6.58(br s,1H),4.73(s,2H),4.23-4.14(m,2H),2.73(s,3H),2.16(t,J=6.3Hz,2H),1.89-1.79(m,2H)。
【0110】
実施例21.1-(6-アセチルピリジン-3-イル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=444.3,
H NMR(400MHz,DMSO)δ12.45(s,1H),8.88(s,1H),8.63(s,1H),7.98-7.95(m,1H),7.72-7.70(m,2H),7.39-7.34(m,1H),7.32-7.29(m,1H),4.97(s,2H),4.58(s,2H),3.72-3.69(m,2H),2.52(m,3H),2.51-2.43(m,2H)。
【0111】
実施例22.1-(2-アセチルピリジン-4-イル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=444.5,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.65(d,J=5.4Hz,1H),7.94(d,J=2.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.53(dd,J=2.6,6.4Hz,1H),7.46(dd,J=2.3,5.4Hz,1H),7.22(td,J=3.4,8.8Hz,1H),7.12-7.05(m,1H),4.90(s,2H),4.71(s,2H),3.83(t,J=5.5Hz,2H),2.73(s,3H),2.42(t,J=5.4Hz,2H)。
【0112】
実施例23.4-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレイド)-N-メチルベンゼンスルホンアミドの製造
[M+H]=494.0,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.55(s,1H),7.93-7.86(m,2H),7.60-7.54(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.22-7.13(m,1H),4.95(s,2H),4.60(m,2H),3.71-3.63(m,2H),2.54(s,3H),2.49-2.31(m,2H),1.75-1.67(m,3H)。
【0113】
実施例24.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=405.1,
H NMR(500MHz,CDCl)δ7.48(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.37(s,2H),7.14-7.08(m,1H),6.99(t,J=8.8Hz,2H),4.69(s,2H),3.86(s,3H),2.60(t,J=6.1Hz,2H),2.31(t,J=5.9Hz,2H),1.76(dd,J=10.6,4.7Hz,2H),1.68(dd,J=10.4,4.7Hz,2H)。
【0114】
実施例25.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=405.0,
H NMR(300MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),10.37(s,1H),7.89(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),7.71(d,J=1.9Hz,1H),7.47(ddd,J=9.0,4.3,2.7Hz,1H),7.36(t,J=9.1Hz,1H),6.04(d,J=2.1Hz,1H),4.87(s,2H),4.03(d,J=7.1Hz,2H),3.85(s,3H),2.32(t,J=6.3Hz,2H),1.79-1.67(m,2H)。
【0115】
実施例26.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=506,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ11.72(s,1H),9.73(s,1H),7.80(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),7.45(ddd,J=9.1,4.4,2.6Hz,1H),7.38(t,J=9.0Hz,1H),6.43(s,1H),4.94(s,2H),4.15-3.96(m,2H),2.39(s,3H),1.82-1.71(m,2H)。
【0116】
実施例27.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=416.9,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.61-10.85(m,1H),7.53(dd,J=2.6,6.4Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),7.13-7.07(m,1H),6.75(s,1H),6.40(s,1H),4.45(s,2H),2.09(s,6H),1.32(s,3H)。
【0117】
実施例28.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-4-メチルピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=459.1,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.49(s,1H),8.31(s,1H),8.26(s,1H),7.71(dd,J=2.5,6.9Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.33-7.26(m,1H),6.61(s,1H),5.11-4.51(m,2H),3.94(s,3H),2.13(s,3H)。
【0118】
実施例29.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=471.1,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.41(s,1H),7.93-7.78(m,1H),7.73(dd,J=2.6,6.8Hz,1H),7.44(ddd,J=2.8,4.2,9.1Hz,1H),7.25(t,J=9.1Hz,1H),6.74(s,2H),6.49(s,1H),4.66(s,2H),3.34(s,2H),1.92(s,6H)。
【0119】
実施例30.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=473.1,
H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.59(s,1H),7.50(dd,J=2.7,6.4Hz,1H),7.21-7.15(m,2H),7.00(t,J=8.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.25(s,1H),4.55(s,2H),3.91(s,3H),2.09(s,6H)。
【0120】
実施例31.メチル4-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレイド)ベンゾエートの製造
[M+H]=457.3,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ12.19(s,1H),8.81(s,1H),7.92(d,J=8.6Hz,2H),7.71(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),7.39(ddd,J=6.9,4.3,2.2Hz,1H),7.31(t,J=9.1Hz,1H),4.86(s,2H),3.84(s,3H),2.50(d,J=2.0Hz,2H),2.29(t,J=6.0Hz,2H),1.73-1.54(m,4H)。
【0121】
実施例32.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=431.05,
H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.44(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.14-7.05(m,3H),7.00(t,J=8.8Hz,1H),6.96-6.90(m,2H),6.27(s,1H),4.70(s,2H),3.84(s,3H),2.64(t,J=6.2Hz,2H),2.20(t,J=6.0Hz,2H),1.77(dt,J=10.6,5.9Hz,2H),1.71-1.59(m,2H)。
【0122】
実施例33.1-((5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)ウレアの製造
[M+H]=472.2,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ12.37-12.29(m,1H),8.06,8.00(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.17-7.13(m,2H),6.94(t,J=11.1Hz,2H),4.78,4.74(s,2H),4.38(d,J=8.40Hz,1H),4.27,4.23(s,1H),3.77,3.76(s,3H),3.68-3.61(m,2H),2.70-2.50(m,2H),2.08-1.93(m,3H)。
【0123】
実施例34.1-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)ウレアの製造
[M+H]=375,
H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.52(d,J=1.7Hz,1H),7.47(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.12(dd,J=9.3,2.8Hz,3H),7.03(t,J=8.7Hz,1H),6.97(d,J=8.9Hz,2H),6.20(s,1H),6.18(s,1H),4.81(s,2H),3.87(s,3H)。
【0124】
実施例35.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=389,
H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.53(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.30(d,J=2.2Hz,1H),7.17(d,J=8.9Hz,2H),7.13(dt,J=4.0,2.3Hz,1H),7.01(t,J=8.8Hz,1H),6.94(d,J=8.9Hz,2H),6.43(s,1H),6.28(d,J=2.2Hz,1H),4.86(s,2H),3.85(d,J=1.6Hz,6H)。
【0125】
実施例36.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
H NMR(300MHz,CDCl)δ7.43(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.14-7.05(m,1H),7.01(d,J=8.6Hz,1H),6.97-6.87(m,4H),6.06(s,1H),4.86(s,2H),3.84(s,3H),3.72(s,3H),2.57(t,J=6.4Hz,2H),1.92(t,J=6.0Hz,2H),1.72-1.60(m,2H),1.54-1.47(m,2H)。
【0126】
実施例37.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=444.6,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ12.20(s,1H),8.02(s,1H),7.70(dd,J=7.2,2.6Hz,1H),7.41(ddd,J=9.1,4.3,2.6Hz,1H),7.27(t,J=9.1Hz,1H),7.11(d,J=8.9Hz,2H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),4.71(s,2H),3.76(s,3H),3.26(s,2H),2.63(s,4H),2.34(s,3H)。
【0127】
実施例38.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=431.1,
H NMR(300MHz,CDCl)δ7.43(dd,J=6.5,2.5Hz,1H),7.14-7.02(m,3H),6.95(dd,J=19.6,8.8Hz,3H),6.29(s,1H),4.70(s,2H),4.38(s,2H),3.86(t,J=5.6Hz,2H),3.82(s,3H),3.43(s,1H),2.75(t,J=5.5Hz,2H)。
【0128】
実施例39.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=445.3,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ8.01(s,1H),7.69(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.46-7.34(m,1H),7.26(t,J=9.1Hz,1H),7.14(d,J=8.9Hz,2H),6.95(d,J=8.9Hz,2H),4.67(s,2H),4.43(s,2H),3.79-3.76(m,5H),3.60(s,3H),2.64(t,J=5.6Hz,2H)。
【0129】
実施例40.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5,5-ジフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=466.2,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ12.35(s,1H),8.20(s,1H),7.96(d,J=2.7Hz,1H),7.69(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.53(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.28(t,J=9.1Hz,1H),6.84(d,J=8.7Hz,1H),4.73(s,2H),3.86(s,3H),2.92(t,J=14.4Hz,2H),2.74(t,J=6.8Hz,2H),2.25-2.19(dt,J=13.9,7.1Hz,2H)。
【0130】
実施例41.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=418.2,
H NMR(300MHz,CDCl)δ8.02(d,J=2.6Hz,1H),7.44(dd,J=6.5,2.5Hz,1H),7.34(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.15-7.06(m,1H),6.99(t,J=8.7Hz,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),6.46(s,1H),4.70(s,2H),3.95(s,3H),2.67(t,J=6.9Hz,2H),2.51-2.27(m,4H),2.16(s,1H)。
【0131】
実施例42.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=431.19,
H NMR(500MHz,MeOD)δ7.83(d,J=2.6Hz,1H),7.57(dd,J=6.7,2.6Hz,1H),7.43(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.25(ddd,J=9.0,4.1,2.7Hz,1H),7.10(t,J=9.0Hz,1H),6.80(d,J=8.9Hz,1H),4.82(s,2H),3.90(s,3H),2.59(t,J=6.1Hz,2H),2.33(s,2H),1.81-1.74(m,2H),1.70(d,J=5.5Hz,2H)。
【0132】
実施例43.1-((1H-インダゾール-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=426.1,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ12.82(s,1H),8.25(s,1H),7.85(s,1H),7.80(s,1H),7.73(d,J=6.8Hz,1H),7.51-7.40(m,3H),7.35(t,J=7.6Hz,1H),7.29(t,J=8.7Hz,1H),7.12(t,J=7.5Hz,1H),6.79(d,J=8.7Hz,1H),5.19(s,2H),3.82(s,3H)。
【0133】
実施例44.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=460.2,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ12.08(s,1H),8.22(s,1H),7.92(s,1H),7.69(d,J=6.4Hz,1H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.46-7.33(m,1H),7.27(t,J=9.1Hz,1H),6.82(d,J=8.6Hz,1H),4.77(d,J=15.2Hz,1H),4.68(d,J=15.2Hz,1H),4.52(t,J=5.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.36-3.30(m,2H),2.63-2.55(m,1H),2.49-2.40(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.72-1.63(m,1H),1.33-1.25(m,1H)。
【0134】
実施例45.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロチオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=448.3,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ12.29(s,1H),8.19(s,1H),7.97(t,J=2.1Hz,1H),7.69(d,J=6.8Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.48-7.36(m,1H),7.27(t,J=9.1Hz,1H),6.83(d,J=8.7Hz,1H),4.75(s,2H),3.86(s,3H),3.51(s,2H),2.97J 2.61(m,4H)。
【0135】
実施例46.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=417.2,
H NMR(300MHz,CDCl)δ7.44(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.16-7.08(m,3H),7.06-6.95(m,3H),6.17(s,1H),4.69(s,2H),3.87(s,3H),2.72(t,J=7.4Hz,2H),2.39(dd,J=9.4,4.0Hz,4H)。
【0136】
実施例47.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=458.19,
H NMR(300MHz,CDCl)δ8.01(s,1H),7.53-7.46(m,1H),7.35(d,J=8.7Hz,1H),7.15(s,1H),7.04(t,J=8.7Hz,1H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),6.55(s,1H),4.73(d,J=1.6Hz,2H),3.98(d,J=2.1Hz,3H),2.64(s,2H),1.98(s,2H),1.57(d,J=6.1Hz,2H),0.92(d,J=1.8Hz,6H)。
【0137】
実施例48.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=446.24,
H NMR(500MHz,CDCl)δ8.00(s,1H),7.46(d,J=6.4Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),7.12(d,J=9.0Hz,1H),7.01(t,J=8.5Hz,1H),6.80(d,J=8.6Hz,1H),6.40(s,1H),4.75-4.67(m,2H),4.10(s,1H),3.96(s,3H),2.82(dd,J=14.6,8.3Hz,1H),2.72-2.64(m,1H),2.60(dd,J=15.5,4.5Hz,1H),2.26(dd,J=15.4,6.8Hz,1H),1.95(s,1H),1.92-1.86(m,1H)。
【0138】
実施例49.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5,5-ジオキシド-1,4,6,7-テトラヒドロチオピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=480.3,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ12.65(s,1H),8.19(s,1H),8.01(d,J=2.7Hz,1H),7.68(d,J=6.9Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.49-7.38(m,1H),7.29(t,J=9.1Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),4.72(s,2H),4.19(s,2H),3.86(s,3H),3.39(t,J=6.5Hz,2H),3.10(d,J=6.6Hz,2H)。
【0139】
実施例50.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=390.14,
H NMR(300MHz,CDCl)δ8.04(d,J=2.6Hz,1H),7.48(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.41(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.16-7.08(m,1H),7.01(t,J=8.7Hz,1H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),6.46(s,1H),5.96(s,1H),4.74(s,2H),3.96(s,3H),2.27(s,3H)。
【0140】
実施例51.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-4,7-メタノインダゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=442.3,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ11.61(s,1H),8.28(s,1H),7.94(s,1H),7.72(d,J=6.8Hz,1H),7.45(t,J=12.3Hz,2H),7.29(t,J=9.1Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),4.90-4.64(m,2H),3.86(s,3H),3.18(s,1H),3.05(s,1H),1.91-1.63(m,3H),1.54(d,J=8.5Hz,1H),1.01(s,1H),0.86(t,J=10.1Hz,1H)。
【0141】
実施例52.3-((3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレイド)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボン酸の製造
[M+H]=474.3。
【0142】
実施例53.メチル3-((3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレイド)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-カルボキシレートの製造
[M+H]=488.2,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ12.15(s,1H),8.21(s,1H),7.93(s,1H),7.68(s,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.45-7.35(m,1H),7.28(t,J=9.1Hz,1H),6.82(d,J=8.7Hz,1H),4.82(d,J=14.9Hz,1H),4.64(d,J=15.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.62(s,3H),2.76-2.53(m,4H),2.49-2.32(m,1H),2.06(d,J=13.0Hz,1H),1.74(s,1H)。
【0143】
実施例54.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=432.0,
H NMR(300MHz,CDCl)δ8.11(d,J=5.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.53(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),7.02(t,J=8.8Hz,1H),6.83(dd,J=5.6,1.7Hz,1H),6.65(d,J=1.6Hz,1H),4.82(s,2H),3.93(s,3H),2.72-2.47(m,2H),2.25(t,J=5.9Hz,2H),1.72(ddd,J=15.5,9.6,3.6Hz,4H)。
【0144】
実施例55.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=432.2,
H NMR(500MHz,CDCl)δ8.02(d,J=2.6Hz,1H),7.45(dd,J=6.4,2.7Hz,1H),7.35(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),7.02(t,J=8.7Hz,1H),6.82(d,J=8.8Hz,1H),6.17(s,1H),4.68(s,2H),4.47(s,2H),3.97(s,3H),3.90(t,J=5.6Hz,2H),2.79(t,J=5.6Hz,2H)。
【0145】
実施例56.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=390.2,
H NMR(500MHz,DMSO)δ8.20(s,1H),7.93-7.87(m,1H),7.70(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.48(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.42(ddd,J=9.1,4.3,2.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.27(t,J=9.1Hz,1H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),4.79(s,2H),3.84(s,3H),1.88(s,3H)。
【0146】
実施例57.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=406.3,
H NMR(500MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),8.22(s,1H),7.91(d,J=2.6Hz,1H),7.70(dd,J=6.8,2.3Hz,1H),7.49(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.42(ddd,J=9.1,4.3,2.7Hz,1H),7.27(t,J=9.1Hz,1H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),4.74(s,2H),3.84(s,3H),2.06(s,3H),1.80(s,3H)。
【0147】
実施例58.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=420.3,
H NMR(500MHz,DMSO)δ12.29(s,1H),8.29(s,1H),8.00(d,J=2.5Hz,1H),7.72(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),7.56(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.43(ddd,J=9.1,4.2,2.7Hz,1H),7.28(t,J=9.1Hz,1H),6.83(d,J=8.8Hz,1H),5.92(s,1H),4.71(s,2H),3.85(s,3H),2.88(s,1H),1.17(d,J=6.7Hz,6H)。
【0148】
実施例59.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((6-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=430.31,
H NMR(500MHz,CDCl)δ8.04(dd,J=2.7,0.5Hz,1H),7.45(dd,J=6.5,2.7Hz,1H),7.34(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.11(ddd,J=8.9,4.0,2.7Hz,1H),7.03(dd,J=14.9,6.2Hz,1H),6.82(dd,J=8.8,0.6Hz,1H),6.17(s,1H),4.72-4.63(m,2H),3.98(s,3H),3.11(dd,J=14.4,6.9Hz,1H),2.63-2.55(m,1H),2.38-2.27(m,2H),1.97-1.90(m,1H),1.27(d,J=6.9Hz,3H)。
【0149】
実施例60.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=404.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.50(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.42(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),7.02(t,J=8.8Hz,1H),6.81(d,J=8.7Hz,1H),6.41(s,1H),6.01(s,1H),4.76(s,2H),3.97(s,3H),2.66(q,J=7.6Hz,2H),1.26(t,J=7.6Hz,3H)。
【0150】
実施例61.1-((4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)ウレアの製造
[M+H]=456.23,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.07(d,J=2.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.47(dd,J=6.4,2.6Hz,1H),7.37(d,J=11.4Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),7.04(d,J=8.5Hz,1H),7.00(d,J=6.2Hz,1H),6.83(d,J=8.8Hz,1H),6.12(s,1H),4.77(s,2H),3.98(s,3H)。
【0151】
実施例62.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=498.36,
H NMR(500MHz,CDCl)δ8.00(s,1H),7.45(d,J=2.5Hz,1H),7.37(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.03(dd,J=8.5,3.2Hz,1H),6.85-6.79(m,1H),6.25(s,1H),4.71(s,2H),3.99-3.94(m,3H),2.88(d,J=16.4Hz,1H),2.66(s,1H),2.50(d,J=14.7Hz,1H),2.32(s,1H),2.25-2.19(m,2H),1.74-1.67(m,1H)。
【0152】
実施例63.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=432.3,
H NMR(300MHz,DMSO-d)δ11.52(s,1H),8.19(s,1H),7.96(dd,J=2.7,0.7Hz,1H),7.72(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.50(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.43(ddd,J=9.1,4.4,2.6Hz,1H),7.28(t,J=9.1Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),4.71(s,2H),4.14-3.98(m,2H),3.87(s,3H),2.27(t,J=6.3Hz,2H),1.73(t,J=4.83Hz,2H)。
【0153】
実施例64.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=406.1,
H NMR(300MHz,MeOD)δ7.98(d,J=2.6Hz,1H),7.60(dd,J=6.7,2.6Hz,1H),7.50(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.27(ddd,J=9.0,4.2,2.7Hz,1H),7.11(t,J=9.0Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),5.65(s,1H),4.78(s,2H),3.93(s,3H),3.81(s,3H)。
【0154】
実施例65.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=418.0,
H NMR(300MHz,MeOD)δ7.62(d,J=2.8Hz,1H),7.59(dd,J=6.7,2.6Hz,1H),7.29(ddd,J=9.0,4.2,2.7Hz,1H),7.23(dd,J=9.5,2.8Hz,1H),7.11(t,J=9.0Hz,1H),6.51(d,J=9.5Hz,1H),4.74(s,2H),3.52(s,3H),2.66(t,J=6.9Hz,2H),2.56-2.35(m,4H)。
【0155】
実施例66.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=544.2,
H NMR(300MHz,CDCl)δ8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.55(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.45(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.19(ddd,J=8.9,4.1,2.7Hz,1H),7.01(t,J=8.8Hz,1H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),4.72(s,2H),4.51(d,J=3.7Hz,1H),4.14(dd,J=7.7,3.4Hz,2H),4.04-3.96(m,1H),3.94(s,3H),3.66(ddd,J=11.4,9.7,4.6Hz,2H),3.43(dd,J=10.4,5.6Hz,1H),2.73(d,J=4.9Hz,2H),2.52(d,J=4.0Hz,4H),1.70(dd,J=21.3,10.6Hz,2H),1.51(dd,J=9.2,3.4Hz,4H)。
【0156】
実施例67.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=460.3,
H NMR(300MHz,CDCl)δ7.98(d,J=2.5Hz,1H),7.51(ddd,J=11.5,7.6,2.7Hz,2H),7.17(ddd,J=8.9,4.0,2.7Hz,1H),7.03(t,J=8.8Hz,1H),6.82(d,J=8.8Hz,1H),6.63(s,1H),4.76(s,2H),4.07-4.01(m,2H),3.97(s,3H),3.92(d,J=4.6Hz,2H),2.70(t,J=6.6Hz,2H),2.62-2.52(m,4H)。
【0157】
実施例68.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,3a、4,5,6,7a-ヘキサヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)ウレアの製造
前記実施例63と同様の方法で標題の化合物を合成した。
【0158】
実施例69.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=418.2,
H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.07-8.04(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.13-7.08(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.87-6.83(m,1H),6.08-6.05(m,1H),4.87-4.83(m,2H),4.70-4.68(m,2H),4.68-4.64(m,2H),4.01-3.97(m,3H)。
【0159】
実施例70.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)ウレアの製造
4-(ジメチルアミノメチレン)テトラヒドロフラン-3-オンの製造
DMFDMA(40.36g、339mmol、45mL、1.94eq)に溶解させたテトラヒドロフラン-3-オン(tetrahydrofuran-3-one、15.0g、174mmol、1eq)溶液を110℃で2時間撹拌した。前記混合物を濃縮し、赤色固体として標題の化合物(50g,crude)を得て追加の精製なしに次の段階に使用した。
【0160】
4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾールの製造
EtOH(150mL)に溶解させた4-(ジメチルアミノメチレン)テトラヒドロフラン-3-オン(25g、177.09mmol、1eq)溶液に15℃で98% NHNH・HO(9.05g、177mmol、8.78mL、1eq)を添加した。前記溶液をN雰囲気下に80℃で20時間撹拌した後、濃縮した。前記反応を同様の規模で1回繰り返した。2個のバッチの残余物を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(Petroleum ether/Ethyl acetate=1/1,1/2)で精製し、黄色固体として標題の化合物4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール(4,6-dihydro-1H-furo[3,4-c]pyrazole、2.2 g for two batches、5.6% yield)を得た。
【0161】
H NMR(400MHz,CDCl)δ7.19(s,1H),4.85(s,2H),4.82(s,2H)。
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾールの製造
トルエン(50mL)に溶解させた4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール(4.5g、40.9mmol、1eq)、DHP(4.47g、53.1mmol、4.86mL、1.3eq)及びTosOH(352mg、2.04mmol、0.05eq)溶液をN雰囲気下に100℃で16時間撹拌した。前記混合物を濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィー(Petroleum ether/Ethyl acetate=3/1,1/1)で精製し、無色のオイルとして標題の化合物(3.8g、48% yield)を得た。
【0162】
H NMR(300MHz,CDCl)δ7.31(s,1H),5.39-5.28(m,1H),4.89(d,J=0.9Hz,2H),4.85(d,J=1.5Hz,2H),4.13-4.03(m,1H),3.77-3.64(m,1H),2.28-2.07(m,2H),1.71-1.62(m,4H)。
【0163】
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-カルボアルデヒドの製造
THF(3mL)に溶解させた1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール(250mg、1.29mmol、1eq)溶液にN雰囲気下に-70℃でn-BuLi(2.2M in THF、702μL、1.2eq)を添加して黄色懸濁液を形成した。5分後、THF(mL)に溶解させたDMF(188mg、2.57mmol、198μL、2eq)を添加した。前記混合物を-70℃で10分間撹拌した後、水(20mL)に注いで30分間撹拌した。前記反応が終結した混合物をEtOAc(15mL×2)で抽出した。回収した有機相を合わせて塩水(15mL×2)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させて濾過した。前記濾液を真空下に濃縮した。前記残余物をPrep-TLC(Petroleum ether/Ethyl acetate=2/1)で精製し、白色固体として標題の化合物(90mg、31% yield)を得た。
【0164】
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.97(s,1H),5.98(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),5.13-5.02(m,2H),4.93-4.83(m,2H),4.10-4.03(m,1H),3.79-3.70(m,1H),2.42-2.31(m,1H),2.16-2.05(m,2H),1.79-1.59(m,3H)。
【0165】
2-メトキシ-N-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ピリジン-4-アミンの製造
トルエン(10mL)に溶解させた1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-カルボアルデヒド(90mg、405μmol、1eq)、2-メトキシピリジン-4-アミン(2-methoxypyridin-4-amine、65mg、526μmol、1.3eq)及びTosOH(7mg、40μmol、0.1eq)溶液を100℃で4時間撹拌した。前記溶液を20℃まで冷却させた。前記溶液にNaBHCN(76mg、1.21mmol、3eq)を添加し、20℃で1時間撹拌した。前記混合物を濃縮し、残余物を逆相HPLC(0.1% FA condition)で精製した後、凍結乾燥し、無色の樹脂として標題の化合物(60mg、39% yield,FA salt)を得た。
【0166】
3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
DCM(3mL)に溶解させた2-メトキシ-N-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ピリジン-4-アミン(60mg、159μmol、1eq,FA salt)及びDIPEA(62mg、478μmol、83μL、3eq)溶液に0℃で2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナトベンゼン(2-chloro-1-fluoro-4-isocyanatobenzene、41mg、239μmol、1.5eq)を添加した。前記溶液をN雰囲気下に0℃で1時間撹拌した。前記溶液を20℃で濃縮した。粗生成物を逆相HPLC(0.1% NH・HO)で精製し、凍結乾燥して白色固体として標題の化合物(20mg、25% yield)を得た。
【0167】
3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル-1-((4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)ウレアの製造
DCM(4mL)に溶解させた3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(20mg、40μmol、1eq)溶液に20℃でTFA(1mL)を添加し、前記溶液を20℃で1時間撹拌した。前記混合物を濃縮し、残渣をPrep-HPLC(column:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm;mobile phase:[water (0.225% FA)-ACN];B%:27%-57%、10min)で精製し、凍結乾燥して白色固体として標題の化合物(3.3mg、18.6% yield、94% purity)を得た。
【0168】
[M+H]=418.0,
H NMR(400MHz,CDOD)δ8.10(d,J=5.6Hz,1H),7.62(dd,J=2.6,6.8Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.18-7.12(m,1H),6.86(dd,J=1.6,5.6Hz,1H),6.68(d,J=1.2Hz,1H),4.95(s,2H),4.75(s,2H),4.71(s,2H),3.91(s,3H)。
【0169】
実施例71.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5,6-ジヒドロ-1H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)ウレアの製造
H NMR(400MHz,Acetone)δ8.11(d,J=5.6Hz,1H),7.83(dd,J=6.7,2.5Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.19(t,J=9.0Hz,1H),6.96(dd,J=5.6,1.8Hz,1H),6.77(d,J=1.5Hz,1H),4.87(s,2H),4.26-4.20(m,2H),4.14-4.07(m,2H),3.88(s,3H)。
【0170】
実施例72.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=426.1,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.14(s,1H),8.28(s,1H),8.06(d,J=2.7Hz,1H),7.74(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.59(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.43(ddd,J=9.1,4.3,2.6Hz,1H),7.28(t,J=9.1Hz,1H),7.11-6.71(m,2H),6.36(s,1H),4.86(s,2H),3.87(s,3H)。
【0171】
実施例73.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=432.1,
H NMR(400MHz,Methanol-d)δ8.08(d,J=5.7Hz,1H),7.65(dd,J=6.7,2.6Hz,1H),7.33(ddd,J=9.0,4.2,2.6Hz,1H),7.16(t,J=9.0Hz,1H),6.89(dd,J=5.7,2.0Hz,1H),6.71(d,J=1.9Hz,1H),4.94(s,2H),4.62(s,2H),3.91(s,3H),3.88(t,J=5.6Hz,2H),2.73(t,J=5.6Hz,2H)。
【0172】
実施例74.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=445.3,
H NMR(300MHz,CDCl)δ8.27(d,J=5.5Hz,1H),7.47(dd,J=6.4,2.5Hz,1H),7.10(m,2H),6.73(dd,J=5.5,1.7Hz,1H),6.61(d,J=1.5Hz,1H),6.43(s,1H),6.37(s,1H),4.81(s,2H),3.99(s,3H)。
【0173】
実施例75.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=433.2,
H NMR(300MHz,CDCl)δ8.26(d,J=2.7Hz,1H),8.08(d,J=2.0Hz,1H),7.47(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),7.06-6.96(m,2H),6.75(s,1H),4.75(s,2H),4.43(s,2H),3.87(t,J=5.6Hz,2H),3.83(s,3H),2.74(t,J=5.6Hz,2H)。
【0174】
実施例76.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ11.56(s,1H),8.42(s,1H),8.23(d,J=2.7Hz,1H),8.02(d,J=1.9Hz,1H),7.73(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.31-7.27(m,2H),4.70(s,2H),4.05-4.02(m,2H),3.81(s,3H),2.28(t,J=6.3Hz,2H),1.80-1.70(m,2H)。
【0175】
実施例77.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=427.9,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.27(s,1H),8.39(d,J=2.6Hz,1H),8.15(d,J=1.9Hz,1H),7.55-7.39(m,1H),7.07(dd,J=8.9,5.1Hz,2H),6.93(t,J=2.3Hz,1H),6.70(t,J=55.0Hz,1H),6.31(s,1H),6.18(s,1H),4.78(s,2H),3.86(s,3H)。
【0176】
実施例78.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((4-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=460.1,
H NMR(500MHz,CDCl)δ11.22(s,1H),8.04(d,J=2.7Hz,1H),7.42(dd,J=6.4,2.6Hz,1H),7.31(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),7.04(t,J=8.7Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.05(s,1H),4.68(s,2H),3.99(s,3H),1.85(s,3H)。
【0177】
実施例79.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1-(ヒドロキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=444.2,
H NMR(400MHz,MeOD)δ7.99-7.95(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.30-7.23(m,1H),7.14-7.06(m,1H),6.89-6.83(m,1H),6.52-6.48(m,1H),4.94-4.91(m,2H),4.62-4.58(m,1H),3.93(s,3H)。
【0178】
実施例80.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=445.03,
H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.56(s,1H),8.35(s,2H),7.52(dd,J=6.5,2.7Hz,1H),7.18(ddd,J=8.9,4.0,2.7Hz,1H),7.07(t,J=8.7Hz,1H),6.60(s,1H),6.35(s,1H),4.76(s,2H),4.06(s,3H)。
【0179】
実施例81.1-((4-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=508.1,
H NMR(300MHz,CDCl)δ11.87(s,1H)8.35(s,2H),7.54(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.18(ddd,J=8.9,4.1,2.7Hz,1H),7.04(dd,J=14.3,5.5Hz,2H),6.69(t,J=53.5Hz,1H),4.76(s,2H),4.03(s,3H)。
【0180】
実施例82.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=470.2,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.32-12.88(m,1H),8.17(s,1H),8.01(d,J=2.6Hz,1H),7.73(dd,J=2.4,6.9Hz,1H),7.55(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.43(ddd,J=2.8,4.3,9.1Hz,1H),7.27(t,J=9.2Hz,1H),7.12-6.74(m,2H),4.90(s,2H),4.24(s,2H),3.85(s,3H),3.09(s,3H)。
【0181】
実施例83.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-エトキシビニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=514.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.15(brs,1H),7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.36(d,J=4.0Hz),7.27-7.25(m,1H),7.09-6.97(m,2H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),6.06-5.99(m,2H),5.23(d,J=12.8Hz,1H),4.65(s,3H),3.91(s,3H),3,59(q,J=7.2Hz,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
【0182】
実施例84.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=427.0,
H NMR(300MHz,CDCl)δ8.40(s,2H),7.51(dd,J=6.5,2.4Hz,1H),7.16-7.03(m,2H),6.72(t,J=54.9Hz,1H),6.34(s,1H),6.07(s,1H),4.76(s,2H),4.11(s,3H)。
【0183】
実施例85.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-エトキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=516.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.03(d,J=2.8Hz,1H),7.43(dd,J=2.5,6.4Hz,1H),7.32(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),6.04(s,1H),4.76(s,2H),3.99(s,3H),3.31(q,J=7.0Hz,2H),3.26(t,J=6.6Hz,2H),2.55-2.44(m,2H),1.10-1.07(m,3H)。
【0184】
実施例86.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=487.9,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.06(d,J=2.3Hz,1H),7.42(dd,J=2.6,6.4Hz,1H),7.38(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.11(dd,J=2.7,4.2Hz,1H),7.09-7.03(m,1H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),6.09(s,1H),4.81(s,2H),4.00(s,3H),3.61(t,JJ=6.2Hz,2H),2.55(t,J=6.1Hz,2H)。
【0185】
実施例87.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.08(d,J=2.6Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.17-7.11(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),6.06(s,1H),4.96-4.92(m,1H),4.89-4.84(m,2H),4.04-3.99(m,3H),2.56(d,J=4.5Hz,2H),1.12(s,6H),1.03-0.99(m,6H)。
【0186】
実施例88.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.15(s,1H),8.02(d,J=2.6Hz,1H),7.44(dd,J=2.6,6.4Hz,1H),7.33(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.17-7.08(m,1H),7.08-7.00(m,1H),6.85(s,1H),6.84-6.57(m,1H),6.04(s,1H),4.73(s,2H),3.98(s,3H),3.26(t,J=6.6Hz,2H),3.17(s,3H),2.54(t,J=6.5Hz,2H)。
【0187】
実施例89.3-(4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=446.1,
H NMR(300MHz,MeOD)δ8.45(s,2H),8.21(d,J=5.6Hz,1H),8.19(d,J=1.0Hz,1H),6.59(s,1H),5.00(s,2H),4.06(s,3H)。
【0188】
実施例90.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
2-ベンジル-5-(ベンジルオキシメチル)ピラゾール-3-オールの製造
メタノール(80mL)に溶解させたエチル4-(ベンジルオキシ)-3-オキソブタノエート(ethyl4-benzyloxy-3-oxobutanoate、10.0g、42.3mmol、1eq)溶液にTsOH(729mg、4.23mmol、0.1eq)及びベンジルヒドラジン二塩酸塩(benzylhydrazine dihydrochloride salt、8.26g、42.3mmol、1eq)を添加し、前記混合物を80℃で16時間撹拌した。前記反応混合物を常温に冷却させ、減圧下に濃縮させて乾燥した。残留物(residue)を2N NaOH(25mL)に溶解させ、前記溶液をEtOAc(1×30mL)で抽出した。pH3に至るまで水相(aqueous phase)をHClで酸性化させ、濾過して沈殿物を回収し、黄色固体として標題の化合物(3.98g、32%)を得た。
【0189】
1-ベンジル-3-(ベンジルオキシメチル)-5-メトキシ-1H-ピラゾールの製造
DMF(10mL)に溶解させたメチル4-メチルベンゼンスルホネート(methyl4-methylbenzenesulfonate、1.39g、7.47mmol、1.1eq)溶液にKCO(2.35g、17.0mmol、2.5eq)及び2-ベンジル-5-(ベンジルオキシメチル)ピラゾール-3-オール(2.0g、6.79mmol、1eq)を添加した。前記混合物を25℃で20時間撹拌した。前記反応混合物を濾過し、濾液(filtrate)を減圧下に濃縮させた。粗生成物(crude product)を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1% FA)で精製し、黄色オイルとして標題の化合物(1.09g、52% yield)を得た。
【0190】
1-ベンジル-3-(ベンジルオキシメチル)-4-ヨード-5-メトキシ-1H-ピラゾールの製造
O(5.5mL)に混合した1-ベンジル-3-(ベンジルオキシメチル)-5-メトキシ-ピラゾール(1.0g、3.24mmol、1eq)にNaOAc(585mg、7.13mmol、2.20eq)を添加し、得られた混合物を100℃まで加熱した後、I(1.65g、6.48mmol、2eq)及びKI(3.23g、19.4mmol、6eq)とHO(7mL)で構成された溶液を添加した。前記反応混合物を100℃で10分間撹拌した後、常温に冷却させ、EtOAc(50mL)及びHO(20mL)に分割した(partitioned)。有機相を分離して塩水(brine、30mL)で洗浄し、無水NaSO上で乾燥させて濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Petroleum ether/Ethyl acetate=100/1 to10/1)で精製し、白色固体として標題の化合物(1.14g、81% yield)を得た。
【0191】
1-ベンジル-3-(ベンジルオキシメチル)-5-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールの製造
DMF(4mL)に溶解させた1-ベンジル-3-(ベンジルオキシメチル)-4-ヨード-5-メトキシ-ピラゾール(533mg、1.23mmol、1eq)溶液にN雰囲気下にCuI(584mg、3.07mmol、2.5eq)、KF(143mg、2.45mmol、2eq)及びトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(trimethyl(trifluoromethyl)silane、872.27mg、6.13mmol、5eq)を添加した。前記混合物を100℃で22時間撹拌し、常温に冷却させた後、濾過し、濃縮させて乾燥した。粗生成物を逆相HPLC(0.1% FA condition)で精製し、白色固体として標題の化合物(180mg、39% yield)を得た。
【0192】
(5-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノールの製造
MeOH(10mL)に溶解させた1-ベンジル-3-(ベンジルオキシメチル)-5-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ピラゾール(100mg、266μmol、1eq)溶液に10% Pd/C(43mg)を添加し、前記混合物をH(15 PSI)下に50℃で16時間撹拌した。前記混合物をセライトパッド(pad of Celite)で濾過し、濾液を減圧下に濃縮させて乾燥して標題の化合物(67mg,crude)を得、これを追加の精製なしに次の段階で使用した。
【0193】
3-(クロロメチル)-5-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールの製造
SOCl(2mL)に溶解させた[5-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]メタノール(50mg、255μmol、1eq)溶液を80℃で2時間撹拌した。前記混合物を室温まで冷却させ、減圧下に濃縮させて乾燥して黄色オイルとして標題の化合物(54mg,crude)を得た。
【0194】
3-(クロロメチル)-5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールの製造
DCM(5mL)に溶解させたTo a solution of3-(クロロメチル)-5-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(54mg、252μmol、1eq)溶液にDHP(42mg、503μmol、46uL、2eq)を添加し、前記混合物を25℃で16時間撹拌した。前記反応混合物を減圧下に乾燥し、濃縮させて黄色オイルとして標題の化合物(70mg,crude)を得た。
【0195】
6-メトキシ-N-((5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピリジン-3-アミンの製造
CHCN(0.5mL)に溶解させた3-(クロロメチル)-5-メトキシ-1テトラヒドロピラン-2-イル-4-(トリフルオロメチル)ピラゾール(20mg、67μmol、1eq)、6-メトキシピリジン-3-アミン(17mg、134μmol、2eq)及びKCO(28mg、201μmol、3eq)の混合物を70℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を室温まで冷却させて濃縮した。残余物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1% FA)に適用し、無色のオイルとして標題の化合物(30mg,crude)を得た。
【0196】
3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
CHCN(2mL)に溶解させた6-メトキシ-N-((5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピリジン-3-アミン(30mg、78μmol、1eq)、2-クロロ-1-フルオロ-4-イソシアナト-ベンゼン(2-chloro-1-fluoro-4-isocyanato-benzene、40mg、233μmol、3eq)及びDMAP(19mg、155μmol、2eq)の混合物を60℃で30分間撹拌した。前記反応混合物を冷却させて濃縮した。残余物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1% FA)に適用し、無色オイルとして標題の化合物(20mg、46% yield)を得た。
【0197】
3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
TFA(1mL)とDCM(2mL)に溶解させた3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレア(20mg、36μmol、1eq)溶液を25℃で1時間撹拌した後、真空下に濃縮させて乾燥した。前記残余物をPrep-HPLC(column:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30 mm×3μm;mobile phase:[water(0.1%TFA)-ACN];B%:45%-75%、7min)で精製し、凍結乾燥させて白色固体として標題の化合物(5.5mg、32% yield、99% purity)を得た。
【0198】
[M+H]=474.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.46(dd,J=2.3,6.4Hz,1H),7.36(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.12-7.02(m,2H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.11(s,1H),4.78(s,2H),3.98(d,J=8.3Hz,6H).
実施例91.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=489.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.37(s,1H),7.46(dd,J=2.8Hz,6.4Hz 1H),7.04-7.13(m,2H),6.30(s,1H),4.82(s,2H),4.07(s,3H),3.63(t,J=6Hz,2H),2.54(t,J=6Hz,2H)。
【0199】
実施例92.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=485.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.48-8.40(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,1H),6.99-6.68(m,1H),6.37-6.25(m,1H),5.24-5.09(m,2H),3.99(s,3H),1.52(s,6H)。
【0200】
実施例93.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(プロプ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=467.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.61-10.76(m,1H),8.39-8.32(m,2H),7.52(s,1H),7.16-7.11(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.84-6.54(m,1H),6.24-6.12(m,1H),5.12-5.04(m,1H),4.80-4.71(m,2H),4.60-4.50(m,1H),4.10-4.02(m,3H),1.86-1.81(m,3H)。
【0201】
実施例94.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=445.4,
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.03(s,1H),7.71(dd,J=6.7,2.7Hz,1H),7.37(ddd,J=8.8,4.2,2.3Hz,1H),7.21(td,J=9.0,1.7Hz,1H),6.76(s,1H),6.62(s,1H),5.10(s,2H),3.75(s,3H)。
【0202】
実施例95.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシプロピル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=503.1,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.29(s,1H),8.48(s,2H),8.34(s,1H),7.72(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.33-7.28(m,1H),4.94(s,2H),4.63(s,1H),3.94(s,3H),3.65-3.55(m,1H),2.48-2.40(m,1H),0.97(d,J=6.0Hz,3H)。
【0203】
実施例96.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=445.1,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.92(s,1H),9.40(s,1H),8.52(d,J=10.0Hz,1H),7.98(d,J=5.0Hz,1H),7.48(d,J=2.9Hz,1H),7.31(t,J=9.0Hz,1H),7.26(d,J=10.0Hz,1H),6.81(s,1H),5.45(s,2H),3.83(s,3H).
実施例97.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=427.1,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ3.83(s,3H)5.43(s,2H)6.61(s,1H)6.84(s,1H)6.98(s,1H)7.11(s,1H)7.21-7.35(m,2H)7.50(br d,J=7.95Hz,1H)7.98(br d,J=5.50Hz,1H)8.51(s,1H)8.54(s,1H)9.42(br s,1H)13.38(s,1H)。
【0204】
実施例98.1-((4-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=507.0,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.73(br s,1H),8.51-8.47(m,2H),8.40(s,1H),7.71(dd,J=2.6,6.8Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.33-7.25(m,1H),7.12-6.81(m,1H),4.88(s,2H),3.94(s,3H)。
【0205】
実施例99.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)ウレアの製造
[M+H]=427.3,
H NMR(500MHz,Methanol-d)δ8.05(s,1H),7.71(dd,J=6.7,2.4Hz,1H),7.44-7.33(m,1H),7.21(t,J=9.0Hz,1H),6.94-6.63(m,2H),6.53(s,1H),5.08(s,2H),3.74(s,3H)。
【0206】
実施例100.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ10.88(s,1H),8.09(d,J=2.2Hz,1H),7.44(dd,J=2.6,6.5Hz,1H),7.41(dd,J=2.8,8.7Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.89-6.84(m,1H),6.84-6.55(m,1H),6.09(s,1H),4.67(s,2H),3.98(s,3H),3.64(s,3H)。
【0207】
実施例101.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=517.0,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.39-8.33(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.11-7.06(m,1H),6.26-6.17(m,1H),4.94(s,2H),4.09(s,3H),2.52-2.46(m,2H),1.16(s,6H)。
【0208】
実施例102.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=503.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.37(s,2H),7.47(dd,J=2.6,6.4Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),7.09-6.98(m,1H),6.27(s,1H),5.19(s,2H),4.19-3.95(m,3H),1.49(s,1H),1.47(s,6H)。
【0209】
実施例103.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=499.0,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.37(s,2H),7.52-7.48(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.11-7.05(m,1H),6.92-6.63(m,1H),6.21(s,1H),4.96-4.90(m,2H),4.11-4.04(m,3H),2.56-2.50(m,2H),1.31-1.26(m,1H),1.17(s,6H)。
【0210】
実施例104.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=402.2,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.9(s,1H),8.55(s,2H),8.44(s,1H),7.82-7.62(m,1H),7.49-7.35(m,1H),7.30(td,J=9.1,1.4Hz,1H),6.90(s,1H),4.90(s,2H),3.96(s,3H)。
【0211】
実施例105.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=432.9,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.43-10.70(m,1H),7.45(dd,J=2.6,6.4Hz,1H),7.15-7.10(m,1H),7.07-6.98(m,1H),6.65-6.51(m,1H),6.35(s,1H),4.44-4.38(m,2H),3.32-3.23(m,3H),2.28-2.22(m,6H).
実施例106.3-(6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=446.1,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.55(br s,1H),9.52(br s,1H),8.51(s,2H),7.96-7.88(m,2H),6.63(s,1H),4.93(s,2H),3.94(s,3H)。
【0212】
実施例107.3-(5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=446.1,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.57(s,2H),8.25(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),8.19(t,J=2.0Hz,1H),6.65(s,1H),4.91(s,2H),3.96(s,3H)。
【0213】
実施例108.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1-(4-メトキシフェニル)ウレアの製造
[M+H]=404.86,
H NMR(300MHz,CDCl)δ7.44(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.09(ddd,J=8.9,4.1,2.7Hz,1H),7.07-6.86(m,5H),6.09(s,1H),5.79(s,1H),4.86(s,2H),3.85(s,3H),3.69(s,3H),2.18(s,3H)。
【0214】
実施例109.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-5-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=450.2,
H NMR(300MHz,MeOD)δ7.65(d,J=7.1Hz,1H),7.30(s,1H),7.14(t,J=8.9Hz,1H),5.11(s,2H),4.74(s,1H),3.91(t,J=5.6Hz,2H),3.63(s,2H),2.76(d,J=5.6Hz,2H),1.29(s,6H)。
【0215】
実施例110.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=460.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.43(s,1H),7.56-7.48(m,2H),7.44(dd,J=2.6,6.4Hz,1H),7.17-7.09(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.17(s,1H),4.66(s,2H),4.21-4.14(m,2H),2.13(t,J=6.3Hz,2H),1.87-1.77(m,2H),1.59(s,6H)。
【0216】
実施例111.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=460.3,
H NMR(400MHz,DMSO)δ12.45(s,1H),8.52(s,1H),8.31(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.65-7.60(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.29-7.27(m,1H),5.24(s,1H),4.84(s,2H)4.60-4.56(m,2H),3.68-3.64(m,2H),2.33-2.29(m,2H),1.44(s,6H)。
【0217】
実施例112.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=460.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.60-8.54(m,1H),7.52(dd,J=2.6,6.4Hz,1H),7.34(d,J=1.8Hz,1H),7.18-7.13(m,1H),7.12-7.09(m,1H),7.09-7.02(m,2H),4.86(s,2H),4.71(s,2H),3.82-3.77(m,2H),2.35(t,J=5.4Hz,2H),1.55(s,6H)。
【0218】
実施例113.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=460.3,
H NMR(400MHz,MeOD)δ8.44(d,J=5.5Hz,1H),7.64(dd,J=2.6,6.6Hz,1H),7.57(d,J=1.8Hz,1H),7.31(ddd,J=2.6,4.2,9.0Hz,1H),7.17(t,J=2.8Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),4.94(s,2H),4.16-4.08(m,2H),2.39(t,J=6.3Hz,2H),1.89-1.78(m,2H),1.52(s,6H)。
【0219】
実施例114.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=401.3,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ11.92(s,1H),9.55(s,1H),7.94(s,1H),7.71(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.41(td,J=4.5,2.7Hz,1H),7.24(t,J=9.1Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),6.74(d,J=8.7Hz,2H),4.67(s,2H),2.51(s,2H),2.33(s,4H)。
【0220】
実施例115.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソオキサゾール-5-イル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=450.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ9.00(s,1H),7.61(dd,J=2.7,6.5Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.09(t,J=8.7Hz,1H),6.17(s,1H),4.97(s,2H),4.74(s,2H),3.89(t,J=5.6Hz,2H),2.73(t,J=5.5Hz,2H),1.60(s,6H)。
【0221】
実施例116.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=460.1,
H NMR(300MHz,CDCl)δ7.46(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.18-7.06(m,1H),7.00(t,J=8.7Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),6.77(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.60(d,J=2.3Hz,1H),6.33(s,1H),4.71(s,2H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),3.49(s,1H),2.65(t,J=6.2Hz,2H),2.22(t,J=6.0Hz,2H),1.84-1.57(m,4H)。
【0222】
実施例117.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=459.14,
H NMR(300MHz,CDCl)δ7.47(dd,J=6.4,2.6Hz,1H),7.16-7.09(m,1H),7.01(t,J=8.7Hz,1H),6.48(d,J=8.0Hz,2H),6.32(d,J=2.1Hz,2H),4.72(s,2H),3.76(s,6H),2.64(t,J=6.1Hz,2H),2.26(t,J=6.0Hz,2H),1.73(ddt,J=15.7,9.3,4.8Hz,4H)。
【0223】
実施例118.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノ-5-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=467.24,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.54(s,1H),8.84(s,1H),8.31(d,J=1.9Hz,1H),7.89(d,J=1.9Hz,1H),7.75(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),7.46-7.20(m,2H),6.63(s,1H),5.07(s,2H),3.96(s,3H)。
【0224】
実施例119.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=469.1,
H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ11.43(s,1H),8.22(s,1H),7.79(s,1H),7.47(d,J=6.6Hz,1H),7.19-7.05(m,2H),6.37(s,1H),6.06(s,1H),4.76(s,2H),4.15(s,3H)。
【0225】
実施例120.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=427.0,
H NMR(400MHz,DMSO)δ11.55(s,1H),8.94(s,1H),8.70(s,1H),8.59(s,1H),8.34-.8.32(m,1H),7.70-7.68(m,1H),7.36-7.32(m,2H),4.85(s,1H),4.06-4.01(m,2H),2.34-2.32(m,2H),1.74(s,2H)。
【0226】
実施例121.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=427.1,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ11.55(s,1H),8.94(d,J=1.8Hz,1H),8.70(d,J=2.5Hz,1H),8.59(s,1H),8.33(t,J=2.2Hz,1H),7.69(dd,J=6.8,2.3Hz,1H),7.44-7.25(m,2H),4.84(s,2H),4.17-3.94(m,2H),2.32(t,J=6.4Hz,2H),1.87-1.66(m,2H)。
【0227】
実施例122.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=427.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.69(br s,1H),8.61(d,J=5.8Hz,1H),7.69(d,J=2.1Hz,1H),7.57(dd,J=2.8,6.5Hz,1H),7.52-7.45(m,1H),7.34-7.27(m,1H),7.09(t,J=8.8Hz,1H),4.81(s,2H),4.28-4.21(m,2H),2.33(t,J=6.2Hz,2H),1.94(s,2H)。
【0228】
実施例123.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=427.3,
H NMR(400MHz,Methanol-d)δ8.54(d,J=5.7Hz,1H),7.88(d,J=2.3Hz,1H),7.66(dd,J=6.7,2.7Hz,1H),7.56(dd,J=5.8,2.3Hz,1H),7.33(ddd,J=9.0,4.1,2.7Hz,1H),7.17(t,J=8.9Hz,1H),5.00(s,2H),4.62(s,2H),3.85(t,J=5.6Hz,2H),2.71(t,J=5.6Hz,2H)。
【0229】
実施例124.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=427.1,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ11.59(s,1H),8.85(s,1H),8.70(s,1H),8.08(d,J=8.2Hz,1H),7.93(d,J=8.6Hz,1H),7.71(dd,J=2.4,6.8Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),4.91(s,2H),4.03(s,2H),2.34-2.30(m,2H),1.74(s,2H)。
【0230】
実施例125.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=427.2,
H NMR(500MHz,Methanol-d)δ8.63(t,J=1.7Hz,1H),7.90(s,2H),7.62(dd,J=6.7,2.6Hz,1H),7.30(ddd,J=9.0,4.2,2.6Hz,1H),7.17(t,J=9.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.66(s,2H),3.89(t,J=5.6Hz,2H),2.74(s,2H)。
【0231】
実施例126.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=421.2,
H NMR(500MHz,Methanol-d)δ8.68(t,J=1.7Hz,1H),7.97-7.85(m,2H),7.65(dd,J=6.7,2.6Hz,1H),7.31(ddd,J=9.0,4.1,2.6Hz,1H),7.17(t,J=9.0Hz,1H),6.71(t,J=55.2Hz,1H),6.46(s,1H),5.09(s,2H)。
【0232】
実施例127.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=427.2,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ12.36(s,1H),8.98(s,1H),8.71(d,J=2.0Hz,1H),8.12-8.01(m,1H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.69(dd,J=2.4,6.8Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.35-7.29(m,1H),4.97(s,2H),4.56(br s,2H),3.70(t,J=5.5Hz,2H),2.43(s,2H)。
【0233】
実施例128.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
3-(アジドメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾールの製造
THF(5mL)中の(1-テトラヒドロピラン-2-イル-1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メタノール(300mg、1.26mmol、1eq)溶液にN雰囲気下にDPPA(520mg、1.89mmol、409μL、1.5eq)及びDBU(288mg、1.89mmol、285μL、1.5eq)を添加した。前記反応混合物を20℃で48時間撹拌した後、HO(20mL)で反応を終結させた。得られた混合物をEtOAcで抽出した(10mL×3)。有機層を合わせて無水NaSO上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。前記残余物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Petroleum ether/Ethyl acetate=100/1 to1/1)で精製し、白色オイルとして標題の化合物(200mg、56% yield、93% purity)を得た。
【0234】
(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メタナミンの製造
THF(4mL)中の3-(アジドメチル)-1-テトラヒドロピラン-2-イル-5,7-dihydro-4H-ピラノ[3,4-c]ピラゾール(200mg、760μmol、1eq)溶液に10% Pd/C(800mg)を添加した。前記混合物をH雰囲気下に(15PSI)20℃で1時間撹拌した。前記反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して無色のオイルとして標題の化合物(200mg、80% yield、72% purity)を得た。
【0235】
4-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチルアミノ)ピコリノニトリルの製造
DMF(4mL)中の(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メタンアミン(195mg、822μmol、1eq)及び4-フルオロピリジン-2-カルボニトリル(100mg、822μmol、1eq)溶液にKCO(341mg、2.47mmol、3eq)を添加した。前記混合物を100℃で16時間撹拌した。前記混合物を飽和NHCl溶液(30mL)に注ぎ、エチルアセテートで抽出した(30mL×3)。有機層を合わせてNaSO上で乾燥させ、濾過して真空下に濃縮した。前記粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1% FA)で精製し、黄色固体として標題の化合物(80mg、27% yield、95% purity)を得た。
【0236】
3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
CHCN(1.5mL)中の4-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチルアミノ)ピコリノニトリル(60mg、177μmol、1eq)及び2-クロロ-1-fluoro-4-isocyanato-benzene (91mg、530μmol、3eq)溶液にDMAP(65mg、530μmol、3eq)を添加した。前記混合物を80℃で0.2時間撹拌し、真空下に濃縮して乾燥させた。前記残余物を逆相クロマトグラフィー(0.1% FA)で精製し、白色固体として標題の化合物(16mg、16% yield、90% purity)を得た。
【0237】
3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-((1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
DCM(2mL)中の3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(15mg、29μmol、1eq)溶液にTFA(1mL)を添加し、前記混合物を20℃で2時間撹拌した。前記混合物を濃縮させ、残余物をprep-HPLC(column:Phenomenex Synergi C18 150 mm×25 mm×10μm;mobile phase:[water (0.225% FA) - ACN];30%-60%、10 min)で精製し、白色固体として標題の化合物(10.8mg、85% yield、99% purity)を得た。
【0238】
[M+H]=427.2,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ12.40(s,1H),9.50(s,1H),8.59(d,J=5.6Hz,1H),8.09(d,J=2.1Hz,1H),7.75(dd,J=2.3,6.8Hz,1H),7.64(d,J=3.8Hz,1H),7.42-7.40(m,2H),5.03(s,2H),4.58(s,2H),3.72(t,J=5.6Hz,2H),2.49-2.46(m,2H)。
【0239】
実施例129.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(5-シアノピリジン-3-イル)-1-((1,4,6,7-テトラヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=425.25,
H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.52(s,1H),8.92-8.61(m,2H),7.97(t,J=2.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.50(dd,J=6.5,2.7Hz,1H),7.21(dt,J=8.9,3.4Hz,1H),7.07(t,J=8.7Hz,1H),4.82(s,2H),4.45(s,2H),3.91(t,J=5.6Hz,2H),2.77(t,J=5.6Hz,2H).
実施例130.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(6-シアノピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=437.26,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.59(s,1H),8.79(d,J=2.4Hz,2H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),8.02(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),7.72(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),7.41-7.28(m,2H),6.60(s,1H),5.07(s,2H)。
【0240】
実施例131.4-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレイド)安息香酸の製造
[M+H]=443.3,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ8.73(s,1H),7.92(d,J=8.6Hz,2H),7.71(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),7.47-7.37(m,3H),7.30(t,J=9.1Hz,1H),4.90(s,2H),2.55(t,J=6.1Hz,2H),2.29(t,J=6.1Hz,2H),1.71-1.58(m,4H)。
【0241】
実施例132.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(イソオキサゾール-3-イル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=392.2,
H NMR(300MHz,CDCl)δ10.27(s,1H),8.27(d,J=1.7Hz,1H),7.74(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.49-7.34(m,1H),7.11(t,J=8.8Hz,1H),6.71(d,J=1.6Hz,1H),5.09(s,2H),2.62(t,J=5.6Hz,2H),2.51(t,J=5.6Hz,2H),1.86-1.64(m,4H)。
【0242】
実施例133.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)メチル)-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ウレアの製造
[M+H]=409.05,
H NMR(500MHz,DMSO)δ12.45(s,1H),10.15(s,1H),9.14(s,1H),7.76(d,J=4.9Hz,1H),7.44(dd,J=19.5,10.5Hz,2H),5.47(s,2H),2.53(s,2H),2.44(s,2H),1.66(d,J=5.4Hz,4H)。
【0243】
実施例134.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(イソオキサゾール-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=376.17,
H NMR(300MHz,CDCl)δ10.20(s,1H),8.30(d,J=1.8Hz,1H),7.73(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.37(ddd,J=8.9,4.1,2.7Hz,1H),7.10(t,J=8.8Hz,1H),6.49(d,J=1.7Hz,1H),4.97(s,2H),2.74-2.67(m,2H),2.63-2.56(m,2H),2.53-2.43(m,2H)。
【0244】
実施例135.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(1H-ピラゾール-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=391.2,
H NMR(300MHz,DMSO-d)δ12.76(s,1H),11.57(s,1H),10.55(s,1H),7.86(dd,J=6.6,2.5Hz,1H),7.78(d,J=2.5Hz,1H),7.44-7.31(m,2H),6.10(d,J=2.4Hz,1H),4.90(s,2H),4.01(t,J=4.65Hz,2H),2.32(t,J=6.4Hz,2H),1.83-1.63(m,2H)。
【0245】
実施例136.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(イソオキサゾール-3-イル)-1-((1,4,5,6-テトラヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=392.3,
H NMR(400MHz,CDCl)δ10.18(s,1H),8.32(d,J=1.6Hz,1H),7.72(dd,J=2.6,6.6Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.11(t,J=8.8Hz,1H),6.44(d,J=1.5Hz,1H),4.90(s,2H),4.26-4.19(m,2H),2.62-2.56(m,2H),2.00-1.92(m,2H)。
【0246】
実施例137.1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=402.9,
H NMR(400MHz,CDCl)δ7.53(dd,J=2.7,6.4Hz,1H),7.21(ddd,J=2.7,4.0,8.9Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),6.75(s,1H),6.42(s,1H),4.47(s,2H),2.64(s,1H),2.23(s,6H)。
【0247】
実施例138.3-(6-クロロ-4-(ジメチルアミノ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=489.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.69-10.42(m,1H),8.33(s,2H),7.41(d,J=6.1Hz,1H),6.57(s,1H),6.34(s,1H),4.72(s,2H),4.09(s,3H),3.14(d,J=2.1Hz,6H)。
【0248】
実施例139.3-(3-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=441.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.37(s,2H),7.32-7.27(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.87-6.51(m,1H),6.31(s,1H),5.96(s,1H),4.73(s,2H),4.08(s,3H),2.27(d,J=2.3Hz,3H)。
【0249】
実施例140.3-(3-クロロ-4-フルオロ-5-メチルフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=459.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.58-10.91(m,1H),8.38(s,2H),7.24(d,J=2.8Hz,1H),6.98(dd,J=2.4,5.8Hz,1H),6.34(s,1H),5.94(s,1H),4.73(s,2H),4.09(s,3H),2.27(d,J=2.3Hz,3H)。
【0250】
実施例141.3-(6-クロロ-3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=460.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.39(s,2H),7.01(d,J=3.8Hz,1H),6.55(s,1H),6.35(s,1H),4.78(s,2H),4.05(s,3H),2.32(d,J=1.3Hz,3H)。
【0251】
実施例142.3-(6-クロロ-5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=460.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.78-10.53(m,1H),8.40-8.28(m,2H),7.91(d,J=4.5Hz,1H),6.70(s,1H),6.35(s,1H),4.74(s,2H),4.10(s,3H),2.39(d,J=1.5Hz,3H)。
【0252】
実施例143.3-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=429.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.81(s,2H),8.32(s,2H),7.28(br s,1H),6.36(s,1H),4.75(s,2H),4.00(s,3H),2.01(s,1H)。
【0253】
実施例144.3-(3-シアノフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=418.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.51(s,1H),8.35(s,2H),7.75(s,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.41-7.37(m,2H),6.73(s,1H),6.36(s,1H),4.77(s,2H),4.05(s,3H)。
【0254】
実施例145.3-(6-シアノピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=419.1,
H NMR(300MHz,MeOD)δ8.43(s,2H),8.27(d,J=8.6Hz,1H),7.90(dd,J=8.6,7.5Hz,1H),7.56-7.40(m,1H),6.58(s,1H),4.98(s,2H),4.04(s,3H)。
【0255】
実施例146.3-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=419.6,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ13.56(s,1H),9.01(s,1H),8.58(s,2H),8.50(d,J=5.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.75(d,J=5.6Hz,1H),6.67(s,1H),4.93(s,2H),3.96(s,3H)。
【0256】
実施例147.3-(3-シアノフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=400.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.77-10.63(m,1H),8.36(s,2H),7.77(d,J=1.5Hz,1H),7.55(td,J=2.1,7.5Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),6.87-6.53(m,2H),6.32(s,1H),4.76(s,2H),4.06(s,3H)。
【0257】
実施例148.3-(6-シアノピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=418.9,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.42-8.38(m,3H),7.87(t,J=7.9Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.40(s,1H),4.80(s,2H),4.13(s,3H)。
【0258】
実施例149.3-(3-シアノ-4,5-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=454.1,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.52(s,2H),7.80(q,J=9.5Hz,1H),7.26(br dd,J=2.8,9.0Hz,1H),6.69(s,1H),4.91(s,2H),3.95(s,3H)。
【0259】
実施例150.3-(3-シアノ-4,5-ジフルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=436.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.42(s,2H),7.84(ddd,J=1.9,3.8,9.3Hz,1H),7.43(q,J=9.4Hz,1H),6.87-6.55(m,2H),6.36(s,1H),4.78(s,2H),4.08(s,3H)。
【0260】
実施例151.3-(6-シアノ-4,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=455.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.33-10.86(m,1H),8.41-8.36(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.43-6.37(m,1H),4.78(s,2H),4.13(s,3H)。
【0261】
実施例152.3-(4-シアノ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=468.05,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.57(s,1H)δ8.87(s,1H),8.58(s,2H),7.94(s,1H),7.87(q,J=8.7Hz,2H),7.20(t,J=54.3Hz,1H),6.64(s,1H),4.93(s,2H),3.95(s,3H)。
【0262】
実施例153.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(4-シアノ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=425.2,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ13.89(s,1H),8.91(s,1H),8.59(s,2H),7.94(s,1H),7.90(d,J=8.6Hz,1H),7.84(d,J=8.7Hz,1H),7.21(t,J=54.4Hz,1H),6.91(s,1H),4.93(s,2H),3.96(s,3H)。
【0263】
実施例154.3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=436.3,
H NMR(500MHz,Methanol-d)δ8.45(s,2H),7.87(dd,J=6.0,2.7Hz,1H),7.69(ddd,J=9.0,4.7,2.6Hz,1H),7.27(t,J=9.0Hz,1H),6.58(s,1H),4.98(s,2H),4.07(s,3H)。
【0264】
実施例155.3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=418.1,
H NMR(300MHz,DMSO)δ13.19(s,1H),8.58(s,1H),8.52(s,2H),7.94(dd,J=5.8,2.7Hz,1H),7.77(ddd,J=9.2,4.9,2.8Hz,1H),7.44(t,J=9.1Hz,1H),6.93(t,J=54.5Hz,1H),6.45(s,1H),4.90(s,2H),3.95(s,3H)。
【0265】
実施例156.3-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=436.1,
H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56(s,1H),7.81-7.66(m,1H),7.41(d,J=9.3Hz,1H),6.64(s,1H),4.92(s,1H),3.95(s,1H)。
【0266】
実施例157.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=393.2,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ13.87(s,1H),8.59(s,1H),8.55(s,2H),7.93(dd,J=6.2,2.8Hz,1H),7.75(dt,J=8.2,3.5Hz,1H),7.44(t,J=9.1Hz,1H),6.91(s,1H),4.90(s,2H),3.96(s,3H)。
【0267】
実施例158.3-(2-シアノ-3-フルオロピリジン-4-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=437.1,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ13.57(s,1H),9.02(s,1H),8.58(s,2H),8.46(d,J=5.4Hz,1H),8.05(t,J=5.9Hz,1H),6.65(s,1H),4.95(s,2H),3.95(s,3H)。
【0268】
実施例159.3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1-(4-メトキシフェニル)ウレアの製造
H NMR(300MHz,DMSO)δ7.90(br,1H),7.73(dd,J=6.90Hz,2.61Hz,1H),7.40(m,2H),7.27(t,J=9.15Hz,1H),7.07(d,J=8.91Hz,2H),6.96(d,J=8.94Hz,2H),4.56(s,2H),3.76(s,3H),3.66(s,3H),1.80(s,3H)。
【0269】
実施例160.3-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
H NMR(300MHz,DMSO-d)δ13.59(s,1H),9.50(s,1H),8.49(s,2H),8.12-7.83(m,2H),6.62(s,1H),4.92(s,2H),3.93(s,3H)。
【0270】
実施例161.3-(4-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=437.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.44(d,J=4.5Hz,1H),8.41-8.35(m,2H),8.22(s,1H),6.94(s,1H),6.38(s,1H),4.78(s,2H),4.14-4.06(m,3H)。
【0271】
実施例162.3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=424.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ7.74(dd,J=2.8,5.3Hz,1H),7.61(ddd,J=2.8,4.4,9.0Hz,1H),7.21(t,J=8.6Hz,1H),6.81(s,1H),6.45(s,1H),4.52(s,2H),3.37(s,3H),2.36(s,6H)。
【0272】
実施例163.3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
フェニル3-シアノ-4-フルオロフェニルカルバメートの製造
DCM(20mL)中の5-アミノ-2-フルオロベンゾニトリル(1g、7.35mmol、1eq)混合物にPy(697mg、8.82mmol、712μL、1.2eq)及びフェニルカルボノクロリダート(phenyl carbonochloridate、1.27g、8.08mmol、1.01mL、1.1eq)を添加した。前記混合物を25℃で1時間撹拌した。前記混合物をクエン酸水溶液(5%、20mL)に注ぎ、DCMで抽出した(20mL×3)。有機層を合わせてNaSO上で乾燥させて濾過し、真空下に濃縮させて無色のオイルとして標題の化合物(1.7g、6.63mmol、90.31% yield)を得た。前記残余物は、追加の精製なしに次の段階に使用した。
【0273】
3-(3-シアノ-4-フルオロ-フェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1-((1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
DMF(1mL)中の6-メトキシ-N-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピリダジン-4-アミン(25mg、70μmol、1eq)混合物にNaH(4mg、84umol、60% purity、1.2eq)を添加し、前記混合物を30℃で30分間撹拌した。その後、前記混合物にフェニルN-(3-シアノ-4-フルオロ-フェニル)カルバメート(27mg、104.94μmol、1.5eq)を添加し、30℃で5分間撹拌した。前記混合物をNHCl飽和溶液(10mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(10mL×3)。有機層を合わせてNaSO上で乾燥させ、濾過して真空下に濃縮した。前記残余物をprep-TLC(Petroleum ether:Ethyl acetate=1:1)で精製し、濾過及び濃縮して黄色オイルとして標題の化合物(15mg、29μmol、41.27% yield)を得た。
【0274】
3-(3-シアノ-4-フルオロ-フェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
DCM(3mL)中の3-(3-シアノ-4-フルオロ-フェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1-((1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(15mg、29umol、1eq)混合物にTFA(1.54g、13.51mmol、1mL、467.72eq)を添加し、30℃で1時間撹拌して濃縮した。前記残余物をprep-HPLC(column:Unisil3-100 C18 Ultra150×50mm×3μm;mobile phase:[water(0.225%FA)-ACN];B%:35%-55%、10min)で精製して凍結乾燥させ、象牙色(off-white)固体として標題の化合物(6.3mg、14.33μmol、49.61% yield、99% purity)を得た。
【0275】
[M+H]=436.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.79-8.69(m,1H),7.85-7.76(m,1H),7.75-7.67(m,1H),7.58-7.42(m,1H),7.21-7.16(m,1H),6.90-6.73(m,1H),6.37(s,1H),4.98-4.79(m,2H),4.14-4.00(m,3H)。
【0276】
実施例164.3-(6-シアノ-4-(ジメチルアミノ)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=480.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.69-10.79(m,1H),8.36(s,2H),7.64(d,J=7.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.37(s,1H),4.74(s,2H),4.10(s,3H),3.18(d,J=2.1Hz,6H)。
【0277】
実施例165.3-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=462.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.14(br s,1H),8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.44(s,2H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),6.62(s,1H),6.39(s,1H),4.77(s,2H),4.11(s,3H)。
【0278】
実施例166.3-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)-1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=444.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.56(d,J=8.6Hz,1H),8.44(s,2H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),6.86-6.54(m,2H),6.36(s,1H),4.77(s,2H),4.10(s,3H)。
【0279】
実施例167.3-(3,4-ジシアノフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=443.1,
H NMR(500MHz,Methanol-d)δ8.45(s,2H),8.18(d,J=2.2Hz,1H),7.88(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.82(d,J=8.7Hz,1H),6.60(s,1H),5.00(s,2H),4.07(s,3H)。
【0280】
実施例168.3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=428.2,
H NMR(500MHz,CDCl)δ11.40(s,1H),8.06(d,J=2.7Hz,1H),7.43-7.30(m,2H),7.05(dd,J=18.6,8.9Hz,1H),6.92-6.78(m,2H),6.33(s,1H),6.09(s,1H),4.74(s,2H),4.00(s,3H)。
【0281】
実施例169.3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=430.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.47-10.54(m,1H),8.41(s,2H),7.67-7.47(m,1H),6.80-6.71(m,1H),6.36(s,1H),6.32(s,1H),4.78(s,2H),4.07(s,3H)。
【0282】
実施例170.3-(5,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
3-(5,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
DCM(2mL)中の5,6-ジフルオロピリジン-2-アミン(55mg、423μmol、1eq)及びDIPEA(164mg、1.27mmol、221μL、3eq)混合物にCDI(89mg、550μmol、1.3eq)を添加し、前記溶液を30℃で16時間撹拌した。その後、2-メトキシ-N-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピリミジン-5-アミン(100mg、280μmol、0.66eq)を添加し、30℃で20時間撹拌して濃縮させ、灰色固体として標題の化合物(0.22g,crude)を得た。前記で得られた粗生成物を追加の精製なしにその後の工程に使用した。
【0283】
3-(5,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
4M HCl(1mL)及びCHCN(1mL)に溶解させた以前の段階から得られた3-(5,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレア(0.22g、429μmol、1eq)溶液を30℃で2時間、そして40℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を飽和NaHCO水溶液(30mL)に注ぎ、エチルアセテートで抽出した(15mL×3)。有機層を合わせて塩水(brine、10mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させて濾過した。前記濾液を真空下に濃縮した。粗生成物をPrep-HPLC(column:Shim-pack C18 150mm×25mm×10μm;mobile phase:[water(0.225% FA)-ACN];B%:42%-62%、10min)で精製し、凍結乾燥させて白色固体として標題の化合物(12.3mg、6.6% yield、99% purity)を得た。
【0284】
[M+H]=430.0,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.46-11.15(m,1H),8.37(s,2H),7.96(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.61(q,J=8.7Hz,1H),6.68(s,1H),6.37(s,1H),4.76(s,2H),4.11(s,3H)。
【0285】
実施例171.3-(5,6-ジフルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=430.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ12.40-10.27(m,1H),8.33(s,2H),8.08(ddd,J=2.3,8.3,10.6Hz,1H),7.80(br s,1H),6.92(br s,1H),6.36(s,1H),4.74(s,2H),4.03(s,3H),2.17(s,1H),2.00(s,1H)。
【0286】
実施例172.3-(4,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=429.9,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.66-11.03(m,1H),8.39(s,2H),8.12-8.01(m,2H),6.97-6.87(m,1H),6.43-6.30(m,1H),4.82-4.61(m,2H),4.18-4.05(m,3H)。
【0287】
実施例173.3-(3,4-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=429.9,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.88-11.27(m,1H),8.43(s,2H),8.08(t,J=6.0Hz,1H),7.07-7.02(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.40-6.35(m,1H),4.85-4.74(m,2H),4.10-4.01(m,3H)。
【0288】
実施例174.3-(5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=444.2,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ13.56(s,1H),8.80(s,1H),8.66(s,1H),8.59(s,2H),8.39(s,1H),8.12(s,1H),7.14(t,J=55.3Hz,1H),6.65(s,1H),4.93(s,2H),3.96(s,3H)。
【0289】
実施例175.3-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=444.2,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ13.57(s,1H),8.88(s,1H),8.59(s,2H),8.44(d,J=5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.69(d,J=5.6Hz,1H),6.86(t,J=55.2Hz,1H),6.65(s,1H),4.94(s,2H),3.96(s,3H)。
【0290】
実施例176.3-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=443,
H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.36(s,1H),8.42(s,2H),7.51(s,1H),7.43(d,J=6.2Hz,2H),6.64(t,J=56.4Hz,1H),6.37(s,1H),6.18(s,1H),4.78(s,2H),4.12(s,3H)。
【0291】
実施例177.3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=444.2,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ13.56(s,1H),9.41(s,1H),8.53(d,J=1.4Hz,2H),8.06(d,J=8.5Hz,1H),7.93(t,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=7.4Hz,1H),6.79(t,J=55.0Hz,1H),6.65(s,1H),4.95(s,2H),3.94(s,3H)。
【0292】
実施例178.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=425.2,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.25(br s,1H),8.53-8.47(m,3H),7.69(s,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.38(t,J=7.9Hz,1H),7.20-6.75(m,3H),6.43(s,1H),4.91(s,2H),3.95(s,3H)。
【0293】
実施例179.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=426.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.43-8.33(m,2H),8.20(d,J=7.9Hz,1H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=7.5Hz,1H),6.88-6.55(m,2H),6.53-6.23(m,2H),4.77(s,2H),4.10(s,3H)。
【0294】
実施例180.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=400.0,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.86(br s,1H),8.55(s,2H),8.47(s,1H),7.68(s,1H),7.62(br d,J=8.2Hz,1H),7.38(t,J=7.9Hz,1H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),7.12-6.81(m,2H),4.91(s,2H),3.96(s,3H)。
【0295】
実施例181.3-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=431.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.65-10.87(m,1H),7.54(s,1H),7.51-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.24(s,1H),6.80(s,1H),6.78-6.49(m,1H),6.42(s,1H),4.49(s,2H),3.41-3.31(m,3H),2.34(s,6H)。
【0296】
実施例182.1-((4-(2-エトキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=482.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.36(s,1H),8.04(d,J=2.6Hz,1H),7.33(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),7.02-6.95(m,2H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),6.04(s,1H),4.75(s,2H),3.98(s,3H),3.31(q,J=7.0Hz,2H),3.25(t,J=6.6Hz,2H),2.50(t,J=6.7Hz,2H),1.09(t,J=7.0Hz,3H)。
【0297】
実施例183.3-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=412.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.24(br s,1H),8.72(s,1H),8.36(s,2H),7.97(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.81(q,J=8.2Hz,1H),6.68(s,1H),6.63(dd,J=2.1,7.9Hz,1H),6.36(s,1H),4.75(s,2H),4.12-4.09(m,3H)。
【0298】
実施例184.3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=446.1,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.64-8.46(m,3H),8.25-8.20(m,1H),8.00(ddd,J=2.8,7.4,8.9Hz,1H),7.11(dd,J=3.2,8.9Hz,1H),6.64(s,1H),4.91(s,2H),3.95(s,3H)。
【0299】
実施例185.3-(3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=401.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.36(br s,1H),8.27(s,2H),6.30(s,1H),4.66(s,1H),4.63(s,2H),4.05(s,3H),2.35(d,J=2.0Hz,6H),2.17(s,1H)。
【0300】
実施例186.3-(2-フルオロピリミジン-5-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=413.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ12.13-10.28(m,1H),8.74(s,2H),8.36(s,2H),6.77(br s,1H),6.37(s,1H),4.76(s,2H),4.05(s,3H)。
【0301】
実施例187.3-(4-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=412.0,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.66-11.15(m,1H),8.43-8.33(m,2H),8.17-8.09(m,1H),7.97-7.85(m,1H),7.18-6.96(m,1H),6.84-6.74(m,1H),6.38(s,1H),4.82-4.74(m,2H),4.14-4.08(m,3H)。
【0302】
実施例188.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=461.3,
H NMR(500MHz,CDCl)δ11.56(s,1H),8.06(d,J=2.7Hz,1H),7.52-7.43(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.35(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.06(t,J=9.2Hz,1H),6.98-6.70(m,2H),6.32(s,1H),6.18(s,1H),4.75(s,2H),3.99(s,3H)。
【0303】
実施例189.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=461.1,
H NMR(300MHz,CDCl)δ11.34(s,1H),8.41(s,2H),7.53-7.48(m,2H),7.12(t,J=9.1Hz,1H),6.88(t,J=54.9Hz,1H),6.37(s,1H),6.22(s,1H),4.77(s,2H),4.11(s,3H)。
【0304】
実施例190.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=442.3,
H NMR(300MHz,CDCl)δ11.19(s,1H),8.41(s,2H),7.56-7.41(m,2H),7.11(t,J=9.3Hz,1H),6.80(td,J=54.9,46.4Hz,2H),6.34(s,1H),6.21(s,1H),4.77(s,2H),4.11(s,3H)。
【0305】
実施例191.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=443.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.18(s,1H),8.06(d,J=2.1Hz,1H),7.54-7.45(m,1H),7.41(d,J=5.2Hz,1H),7.35(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.07(t,J=9.1Hz,1H),6.97-6.55(m,3H),6.29(s,1H),6.14(s,1H),4.73(s,2H),4.00(s,2H)。
【0306】
実施例192.3-(4-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=463.3,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ13.56(s,1H),9.51(s,1H),8.54(s,2H),8.41(s,1H),8.17(d,J=5.1Hz,1H),7.32(t,J=53.6Hz,1H),6.65(s,1H),4.95(s,2H),3.96(s,3H)。
【0307】
実施例193.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=505.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.42-11.22(br,1H),8.38(s,2H),7.59-7.44(m,2H),7.08(t,J=6.8Hz,1H),6.84(t,J=54.5Hz,1H),6.25(s,1H),4.81(s,2H),4.07(s,3H),3.62(t,J=8.0Hz,2H),2.53(t,J=8.0Hz,2H)。
【0308】
実施例194.1-((4-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=539.1,541.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ=11.57(br s,1H),8.44(s,2H),7.52-7.41(m,2H),7.09(t,J=9.1Hz,1H),6.99-6.70(m,1H),6.18(s,1H),4.77(s,2H),4.10(s,3H)。
【0309】
実施例195.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)ウレアの製造
[M+H]=443.1,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.34(s,1H),9.43(s,1H),8.53(d,J=10.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.74(s,1H),7.32-6.82(m,4H),6.61(s,1H),5.42(s,2H),3.83(s,3H)。
【0310】
実施例196.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=444.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.66-10.69(m,1H),8.41-8.36(m,2H),8.31-8.24(m,1H),7.57(t,J=8.9Hz,1H),7.02-6.95(m,1H),6.86-6.50(m,2H),6.34(s,1H),4.78(s,2H),4.14-4.07(m,3H)。
【0311】
実施例197.1-((4-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=521.0,523.0,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.77(s,1H),8.50(s,2H),8.46(s,1H),7.70(d,J=6.0Hz,1H),7.67-7.59(m,1H),7.35-6.78(m,3H),4.89(s,2H),3.98-3.88(m,3H)。
【0312】
実施例198.1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=501.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.47-10.67(m,1H),8.34(s,2H),7.49-7.37(m,2H),7.01(t,J=9.2Hz,1H),6.94-6.59(m,2H),6.33(s,1H),5.07(s,2H),3.99(s,3H),1.64(s,1H),1.43(s,6H)。
【0313】
実施例199.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシプロピル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=519.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.89-11.03(m,1H),8.38(s,2H),7.47(s,2H),7.08(s,1H),7.01-6.65(m,1H),6.34(s,1H),5.07-4.58(m,2H),4.07(s,3H),3.81(s,1H),2.57(d,J=14.9Hz,1H),2.24(s,1H),1.14(s,3H)。
【0314】
実施例200.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=461.2,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.68(s,1H),9.42(s,1H),8.54(d,J=10.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.74(s,1H),7.35-7.17(m,3H),6.83(s,1H),5.45(s,2H),3.84(s,3H)。
【0315】
実施例201.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)ウレアの製造
[M+H]=443.0,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.46-13.15(m,1H),9.68-9.25(m,1H),8.96(d,J=2.3Hz,1H),7.77(dd,J=2.2,6.4Hz,1H),7.63(dd,J=3.7,8.4Hz,1H),7.33(d,J=9.2Hz,1H),7.30-6.75(m,3H),6.41(s,1H),5.09(s,2H),4.01(s,3H)。
【0316】
実施例202.3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=462.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.32(s,1H),8.41(s,2H),8.28(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.60(t,J=8.9Hz,1H),7.00(s,1H),6.68(t,J=53.7Hz,1H),6.39(s,1H),4.79(s,2H),4.13(s,3H)。
【0317】
実施例203.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(6-メトキシピリダジン-4-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.76(d,J=2.0Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.41-7.30(m,1H),7.14(t,J=9.0Hz,1H),7.03-6.75(m,2H),6.44(s,1H),4.91(s,2H),4.13(s,3H)。
【0318】
実施例204.3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=462.0,
H NMR(400MHz,Acetonitrile-d)δ11.68-11.54(m,1H),8.39(s,2H),8.21(dd,J=3.4,9.2Hz,1H),7.67(t,J=9.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.53(s,1H),6.88-6.57(m,1H),6.51(s,1H),4.88(s,2H),4.00(s,3H)。
【0319】
実施例205.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=533.0,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.39-8.31(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.10(t,J=9.2Hz,1H),7.01-6.71(m,1H),6.35-6.27(m,1H),4.96-4.91(m,2H),4.08(s,3H),2.50-2.46(m,2H),1.16-1.12(m,6H)。
【0320】
実施例206.3-(4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=461.1,
H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.29(s,1H),8.41(s,2H),7.59-7.43(m,2H),7.15-6.65(m,2H),6.36(d,J=10.8Hz,2H),4.78(s,2H),4.11(s,3H)。
【0321】
実施例207.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=519.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.37(s,1H),8.38(s,2H),7.55-7.49(m,1H),7.46(dd,J=2.6,5.8Hz,1H),7.08(t,J=9.1Hz,1H),7.00-6.68(m,1H),6.32(s,1H),5.20(s,2H),4.06(s,3H),1.50(s,1H),1.47(s,6H)。
【0322】
実施例208.1-((5-(ジフルオロメチル)-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=515.0,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.39-8.35(m,2H),7.58-7.47(m,2H),7.10(t,J=9.2Hz,1H),7.03-6.63(m,2H),6.48-6.38(m,1H),4.96-4.91(m,2H),4.10-4.07(m,3H),2.56-2.51(m,2H),1.21-1.13(m,6H)。
【0323】
実施例209.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=418.2,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ13.87(s,1H),8.57(s,2H),8.48(s,1H),7.78-7.69(m,1H),7.65(dd,J=8.7,4.1Hz,1H),7.30-7.08(m,2H),6.90(s,1H),4.91(s,2H),3.96(s,3H)。
【0324】
実施例210.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=444.2,
H NMR(500MHz,DMSO-d)δ13.18(s,1H),9.46(s,1H),8.49(s,2H),8.10(dd,J=9.4,3.1Hz,1H),7.91(t,J=9.4Hz,1H),6.96(td,J=54.8,54.0,45.8Hz,2H),6.43(s,1H),4.93(s,2H),3.94(s,3H)。
【0325】
実施例211.3-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=462.04,
H NMR(500MHz,Methanol-d)δ8.50(s,2H),8.34(d,J=5.4Hz,1H),8.14(t,J=5.7Hz,1H),6.88(t,J=53.4Hz,1H),5.02(s,2H),4.07(s,3H)。
【0326】
実施例212.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=418.9,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.81(br s,1H),9.50(br s,1H),8.52(s,2H),8.08(dd,J=3.5,9.2Hz,1H),7.91(t,J=9.4Hz,1H),7.00(br t,J=53.2Hz,1H),6.89(s,1H),4.93(s,2H),3.94(s,3H)。
【0327】
実施例213.3-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=449.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.31(br s,1H),7.62-7.53(m,1H),7.50(dd,J=2.6,5.9Hz,1H),7.12(t,J=9.1Hz,1H),7.04-6.72(m,2H),6.42(s,1H),4.49(s,2H),3.38-3.29(m,3H),2.38-2.32(m,6H)。
【0328】
実施例214.3-(6-(ジフルオロメチル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=450.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.28(s,1H),8.18(dd,J=3.4,9.2Hz,1H),7.62-7.49(m,2H),6.87-6.52(m,1H),6.44(s,1H),4.51(s,2H),3.35(s,3H),2.38(s,6H)。
【0329】
実施例215.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ウレアの製造
[M+H]=436.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.40-8.35(m,2H),7.63-7.57(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.16(t,J=9.3Hz,1H),6.52-6.47(m,1H),6.42-6.38(m,1H),4.77-4.72(m,2H),4.11-4.06(m,3H)。
【0330】
実施例216.1,3-ビス(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=425.2,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.61(br s,1H),8.58(d,J=4.8Hz,4H),6.63(s,1H),4.92(s,2H),3.95(s,3H),3.87(s,3H)。
【0331】
実施例217.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=397.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.91-10.92(m,1H),8.27(s,2H),6.28(s,1H),4.61(s,2H),4.58(s,1H),4.06(s,3H),2.17(s,1H),1.87(s,6H),1.22(s,3H)。
【0332】
実施例218.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
[M+H]=441.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.56(s,2H),8.26(s,2H),7.19(s,1H),6.90(s,1H),6.27(s,1H),4.68(s,2H),3.93(s,3H),2.48(s,3H)。
【0333】
実施例219.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ウレアの製造
[M+H]=447.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.27(s,2H),7.07-6.97(m,2H),6.33(s,1H),6.28(s,1H),4.66(s,2H),4.00(s,3H)。
【0334】
実施例220.1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ウレアの製造
1,2,3-トリフルオロ-5-イソシアナトベンゼンの製造
トルエン(2mL)中のビス(トリクロロメチル)カルボネート(bis(trichloromethyl)carbonate、81mg、272μmol、0.4eq)混合物を25℃で10分間撹拌した後、トルエン(1mL)に溶解させた3,4,5-トリフルオロアニリン(3,4,5-trifluoroaniline、100mg、680μmol、1eq)を添加し、120℃で1時間撹拌した。生成された標題の化合物を含むトルエン溶液を別途の精製なしに次の段階に使用した。
【0335】
1-((5-(ジフルオロメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ウレアの製造
ACN(5mL)中のN-((5-(ジフルオロメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-メトキシピリミジン-5-アミン(100mg、295μmol、1eq)混合物に以前の段階から得られたトルエンに溶解させた1,2,3-トリフルオロ-5-イソシアナトベンゼン溶液を添加した。前記混合物にDMAP(108mg、884μmol、3eq)を添加し、25℃で16時間撹拌した。前記反応液を濃縮させた後、残余物をシリカゲルクロマトグラフィー(Petroleum ether:Ethyl acetate=10:1to1:1)で精製し、黄色オイルとして標題の化合物(91mg、60% yield)を得た。
【0336】
1-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ウレアの製造
DCM(6mL)中の1-((5-(ジフルオロメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ウレア(91mg、178μmol、1eq)混合物にTFA(2mL)を添加し、前記混合物を25℃で1時間撹拌した。前記反応液を濃縮させた後、残余物をprep-HPLC(column:Unisil3-100 C18 Ultra150mm×50mm×3μm;mobile phase:[water(0.225%FA)-ACN];B%:43%-63%、10min)で精製し、凍結乾燥させて象牙色(off-white)固体として標題の化合物(29.5mg、38.4% yield、99% purity)を得た。
【0337】
[M+H]=429.1,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.65-10.38(m,1H),8.31(s,2H),7.18-7.05(m,2H),6.88-6.50(m,2H),6.31(s,1H),4.73(s,2H),4.04(s,3H)。
【0338】
実施例221.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)ウレアの製造
[M+H]=448.2,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.63(s,1H),9.14(s,1H),8.48(s,2H),8.37-8.28(m,1H),6.61(s,1H),4.90(s,2H),3.93(s,3H)。
【0339】
実施例222.1-(3-メトキシビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ウレアの製造
[M+H]=435.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.70-10.70(m,1H),7.14-7.05(m,2H),6.71(s,1H),6.42(s,1H),4.48(s,2H),3.34(s,3H),2.37-2.28(m,6H)。
【0340】
実施例223.1-((5-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ウレアの製造
[M+H]=404.0,
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.84(s,1H),8.54(s,3H),7.45-7.37(m,2H),6.89(s,1H),4.89(s,2H),3.96(s,3H)。
【0341】
実施例224.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(4,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)ウレアの製造
2-メトキシピリミジン-5-イル((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)カルバミン酸クロリドの製造
DCM(10mL)中のトリホスゲン(triphosgene、145mg、490μmol、0.35eq)溶液に0℃で2-メトキシ-N-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピリミジン-5-アミン(0.5g、1.40mmol、1eq)を添加した。その後、DIPEA(543mg、4.20mmol、731μL、3eq)を滴下し、前記混合物を15℃で1時間撹拌した。前記混合物をHCl水溶液(0.5M、10ml)に注ぎ、DCM(30mL×3)で抽出した。有機層を合わせてNaHCO飽和溶液(20ml)で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過した。前記濾液を真空下に濃縮し、黄色樹脂(gum)として標題の化合物(0.62g,crude)を得た。
【0342】
1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(4,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)ウレアの製造
THF(2mL)中の4,5,6-トリフルオロピリジン-2-アミン(65mg、439μmol、1eq)溶液に0℃でバッチ処理方式で(batch-wise)NaH(35mg、878μmol、60% in oil、2eq)を添加した。前記混合物を20℃で30分間撹拌した後、以前の段階から得られた2-メトキシピリミジン-5-イル((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)カルバミン酸クロリド(129mg、307μmol、0.7eq)を添加した。前記混合物を20℃で1時間撹拌した後、NHCl水溶液(15mL)に注ぎ、エチルアセテートで抽出した(15mL×3)。有機層を合わせて塩水(brine、10mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させて濾過した。前記濾液を真空下に濃縮した。粗生成物を逆相MPLC(0.1% FA condition)で精製し、黄色固体として標題の化合物(90mg、39% yield)を得た。
【0343】
1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(4,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)ウレアの製造
TFA(0.5mL)及びDCM(2mL)中の1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(4,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)ウレア(90mg、169μmol、1eq)溶液を20℃で1時間撹拌した。前記溶液を濃縮して乾燥させた。前記粗生成物をprep-HPLC(column:Shim-pack C18 150mm×25mm×10μm;mobile phase:[water(0.225%FA)-ACN];B%:48%-68%、10min)で精製し、凍結乾燥させて白色固体として標題の化合物(54.2mg、71% yield、99% purity)を得た。
【0344】
[M+H]=448.2,
H NMR(400MHz,CDCl)δ11.22(s,1H),8.37(s,2H),7.94(dd,J=4.2,10.7Hz,1H),6.69(s,1H),6.38(s,1H),4.76(s,2H),4.11(s,3H)。
【0345】
実施例225.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ウレアの製造
[M+H]=462.1,
H NMR(500MHz,CDCl)δ11.32(s,1H),8.39(s,2H),8.30(d,J=8.5Hz,1H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),6.98(s,1H),6.37(s,1H),4.77(s,2H),4.11(s,4H)。
【0346】
実施例226.3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1-((1-プロピオニル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ウレアの製造
H NMR(300MHz,DMSO)δ7.90(br,1H),7.73(dd,J=6.90Hz,2.61Hz,1H),7.40(m,2H),7.27(t,J=9.15Hz,1H),7.07(d,J=8.91Hz,2H),6.96(d,J=8.94Hz,2H),4.56(s,2H),3.76(s,3H),3.66(s,3H),1.80(s,3H)。
【0347】
実験例1:細胞培養及び化合物処理
HepAD38細胞を200unit/mLペニシリン、200μg/mLストレプトマイシン及び10% FBSを添加したDMEM培地(Welgene)に培養した。維持(maintenance)及び継代(passage)の間、前記細胞を0.4μg/mLのテトラサイクリンと共に培養した。HBV複製誘導のための化合物処理を開始2日前にテトラサイクリンがない(tetracycline-free)完全成長培地で交換した。HepAD38細胞を48ウェル培養プレートに1×10cells/well密度で分注し、DMSO(0.2%、対照群)又はテスト化合物(1.5nM~0.37μM範囲の最終濃度)で処理した。
【0348】
実験例2:細胞内のHBV DNAに対するリアルタイムPCR
65時間の化合物処理後、HepAD38細胞を回収してDNeasy Blood & Tissue Kit(Qiagen)内のプロトコルに従って細胞内のHBV DNAを抽出した。HBV DNAを定量するために使用されたプライマーとプローブは5’-CTCGTGGTGGACTTCTCTC-3’,5’-CTGCAGGATGAAGAGGAA-3’及び5’-/56-FAM/ TGT CCT GGT /ZEN/ TAT CGC TGG ATG TGT CT /3IABkFQ/-3’であった。LightCycler 480(Roche)を利用したリアルタイムPCRアッセイでHBV DNAを増幅させた(J.Virol.、2018,92(16):e00339-18)。全ての過程は重複して確認した。
【0349】
実験例3:細胞生存率アッセイ
HepAD38細胞をテトラサイクリンなしに10% FBSを添加したDulbecco’s Modified Eagle’s medium(Welgene,LM001-05)に2日間培養した。前記細胞を48ウェル培養プレートに分注し(1×10cells/well)、5個の濃度(0μM(0.8% DMSO as a control)、33μM、50μM、66μM、及び100μM)の各化合物で処理した。65時間処理後、メーカーの指示によりEZ-Cytox cell viability assay kit(Daeil Lab Service)で生存率を測定した。分光光度計(spectrophotometer,Spark,Tecan)で450nmでの吸光度を測定した。これら化合物のIC50、タンパク質阻害率、細胞毒性及びCLogP値を下記表1に示した。その時、陽性対照群としては、NVR-3-778(NVRと表記)を用いた。
【0350】
【表1-1】
【0351】
【表1-2】
【0352】
【表1-3】
【0353】
【表1-4】
【0354】
【表1-5】
【0355】
【表1-6】
【0356】
【表1-7】
【0357】
【表1-8】
【0358】
【表1-9】
【0359】
【表1-10】
【0360】
【表1-11】
【0361】
【表1-12】
【0362】
【表1-13】
【0363】
【表1-14】
【0364】
以上の説明から、本発明が属する技術分野の当業者であれば、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態で実施されうることが理解できるだろう。これに関連し、以上で記述した実施例はあくまで例示的なものであり、限定的なものでないことを理解すべきである。本発明の範囲は前記詳細な説明よりは、後述する特許請求の範囲の意味及び範囲、そしてその等価概念から導かれるあらゆる変更又は変形された形態が本発明の範囲に含まれるものと解釈すべきである。
【配列表】
2024538059000001.xml
【国際調査報告】