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特表2024-538131膀胱癌処置のための低酸素誘導因子２（アルファ）阻害剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-18
(54)【発明の名称】膀胱癌処置のための低酸素誘導因子２（アルファ）阻害剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/277 20060101AFI20241010BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241010BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20241010BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241010BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241010BHJP
【ＦＩ】
A61K31/277
A61P35/00
A61P35/04
A61P43/00 121
A61K45/00 101
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024522509
(86)(22)【出願日】2022-10-17
(85)【翻訳文提出日】2024-06-14
(86)【国際出願番号】 US2022046922
(87)【国際公開番号】W WO2023069372
(87)【国際公開日】2023-04-27
(31)【優先権主張番号】63/257,069
(32)【優先日】2021-10-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521453150
【氏名又は名称】ニカン セラピューティクス，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】ルー，ジン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC751
4C206AA01
4C206HA14
4C206KA01
4C206KA16
4C206MA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206NA05
4C206NA14
4C206ZB26
4C206ZC75
(57)【要約】
本開示は、低酸素誘導因子２α（ＨＩＦ－２α）阻害剤を用いた膀胱癌の処置のための方法に関する。それを含む医薬組成物も開示される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者の膀胱癌を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）：【化1】
（式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣＯＲ１０、－ＯＣＯＯＲ１１、－ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＣＨＲ１４ＯＣＯＲ１５又は－ＯＣＨＲ１４ＯＣＯＯＲ１５ａであり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、及びＲ１５ａは、独立して、アルキル、又はアミノ、カルボキシ若しくはヒドロキシで置換されたアルキルであり、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、アルキル、又はアミノ、カルボキシ若しくはヒドロキシで置換されたアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子とともに、任意選択により置換されたヘテロシクリルを形成し、各Ｒ１４は、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、重水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Ｒ２ａは、水素又は重水素であり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素とともに、オキソ、３～６員のシクロアルキレン、又は４～６員の任意選択により置換されたヘテロシクリレンを形成し；
Ｒ５は、水素、重水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；
Ｒ６は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、又はハロであるか；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素とともに、オキソ、アルキルジエニル、３～６員のシクロアルキレン、又は４～６員の任意選択により置換されたヘテロシクリレンを形成し；ただし、Ｒ５及びＲ６とＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素とともに、オキソ、シクロアルキレン、又は任意選択により置換された４～６員のヘテロシクリレンを同時に形成せず；
Ｒ７は、水素、重水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり；
Ｌは、結合、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＯ、又はＮＲ１６であり、ここで、Ｒ１６は、水素又はアルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、二環式シクロアルキル、オキソシクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルアルキルであり；ここで、アリール又はヘテロアリールは、それぞれそれ自体で、又はアラルキル若しくはヘテロアラルキルの一部として、又はヘテロシクリル自体で、又はヘテロシクリルアルキルの一部として、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｇ及びＲｈで置換され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、水素、重水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデニル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、及び任意選択により置換されたヘテロシクリルから独立して選択され、Ｒｇ及びＲｈは、水素、重水素、ハロから独立して選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、任意選択により、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、及びシアノから独立して選択されるＲｄ、Ｒｅ、及びＲｆで置換されるか；又は
Ｒ９及びＲ２が同じ炭素原子に結合している場合、それらは組み合わさって、オキソ、アルキルジエニル、３～６員のシクロアルキレン、又は４～６員のヘテロシクリレンを形成することができ；
Ｒ９ａは、水素又は重水素である）；
又はその薬学的に許容される塩のＨＩＦ－２α阻害剤を、それを必要とする前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項2】
前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：【化2】
の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、式（ＩＩａ’）又は（ＩＩｂ’）：【化3】
の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
Ｒ３がフルオロである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
Ｒ３及びＲ４がフルオロである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
ＬがＯである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
Ｒ８がＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｇ及びＲｈで置換されたフェニルであり、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃが、水素、重水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、及び任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒｇ及びＲｈが、水素、重水素、及びハロから独立して選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
Ｒ８が、３－クロロ－５－フルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、３－フルオロ－５－メトキシフェニル、３－シアノ－５－フルオロフェニル、３－クロロ－５－シアノフェニル、３－シアノ－５－メチルフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－クロロ－５－フルオロフェニル、３－フルオロ－５－メチルフェニル、３－シアノフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３－クロロ－２－メチルフェニル、３，５－ジクロロフェニル、３，５－ジメチルフェニル、２－クロロ－６－メチルフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、３，４，５－トリフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メチルフェニル、３－シアノ－４－フルオロフェニル、３－シアノ－５－ジフルオロメチルフェニル又は３－シアノ－５－フルオロ－２，４，６－トリジュウテリオフェニルである、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
Ｒ７が水素であり；Ｒ２が水素、メチル、又はエチルであり；
Ｒ９が水素、アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、又はアルコキシである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記式（Ｉ）のＨＩＦ－２α阻害剤が、３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－メチレン－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－オキソ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＳ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（（１Ｒ、２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－７－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２ａＨ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－２ａ－オール；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃｄ］－インデン－１，１’－シクロプロパン］－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－メチル－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－１－メチル－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－メチル－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ、３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－（（２ａ－アミノ－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２，２ａ、３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ、２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロ－ペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル－１，２，２－ｄ３）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロ－ペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル－１－ｄ）オキシ）ベンゾニトリル－２，４，６－ｄ３；
（Ｒ）－３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－メチレン－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；及び
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－メチレン－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；又は
その薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
前記式（Ｉ）のＨＩＦ－２α阻害剤が、３－フルオロ－５－（（１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
前記式（Ｉ）のＨＩＦ－２α阻害剤が、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
前記３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルが、結晶性固体であり、結晶形Ａの多形として指定され、角度位置１５．８及び１８．６にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、角度位置が、１．５４１８ÅのＸ線波長（Ｃｕ Ｋα）を用いたＸ線粉末回折によって測定して＋０．２°２θ変動し得る、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記結晶形Ａ多形のＸ線粉末回折パターンが、角度位置２０．１にピークをさらに含み、前記角度位置が＋０．２°２θ変動し得る、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記結晶形Ａ多形のＸ線粉末回折パターンが、角度位置１２．９及び２０．１にピークをさらに含み、前記角度位置が＋０．２°２θ変動し得る、請求項１３に記載の方法。
【請求項16】
前記結晶形Ａ多形のＸ線粉末回折パターンが、角度位置１１．４、１２．９、及び２０．１にピークをさらに含み、前記角度位置が＋０．２°２θ変動し得る、請求項１３に記載の方法。
【請求項17】
前記結晶形Ａ多形のＸ線粉末回折パターンが、角度位置１０．１、１１．４、１２．９、及び２０．１にピークをさらに含み、前記角度位置が＋０．２°２θ変動し得る、請求項１３に記載の方法。
【請求項18】
前記３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリルが、結晶性固体であり、結晶形Ａの多形として指定され、図１に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項19】
示される前記Ｘ線粉末回折パターンのピークの前記角度位置が、＋０．１°２θ変動し得る、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記膀胱癌が、転移性膀胱癌、非転移性膀胱癌、早期膀胱癌、非浸潤性膀胱癌、筋層浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）、筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）、原発性膀胱癌、進行膀胱癌、局所進行性膀胱癌、寛解期膀胱癌、進行性膀胱癌、再発性膀胱癌、及び尿路上皮癌からなる群から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記膀胱癌が、筋層浸潤性膀胱癌である、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記方法が、１つ以上の追加の抗癌剤、放射線療法及び／又は手術と組み合わせて前記ＨＩＦ－２α阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記ＨＩＦ－２α阻害剤及び前記１つ以上の追加の抗癌剤が、連続的に又は同時に投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記１つ以上の抗癌剤が、ボファタマブ、インフィグラチニブ、ＬＹ２８７４４５５、ペミガチニブ、ロガラチニブ、ＰＲＮ１３７１、ゾリグラチニブ、デラザンチニブ、エルダフィチニブ、Ｄｅｂｉｏ－１３４７、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、セトレリマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、アファチニブ、ラパチニブ、エルロチニブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ・デルクステカン、ベバシズマブ、ラムシルマブ、ソラフェニブ、カルボザニチブ、レンバチニブ、パゾパニブ、オラパリブ、ＡＺＤ１７７５、ビスツセルチブ、リンロドスタット、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、エンフォルツマブ・ベドチン－ｅｊｆｖ、マイトマイシン、ＲＣ４８－ＡＤＣ、チオテパ、サシツズマブ・ゴビテカン－ｈｚｉｙ、バルルビシン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ペメトレキセド、カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）、及びインターフェロンからなる群から選択される、請求項２２又は２３に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年１０月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／２５７，０６９号の利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年１０月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／２５７，０６９号の利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
開示の分野
本開示は、低酸素誘導因子２α（ＨＩＦ－２α）阻害剤を用いた膀胱癌の処置のための方法に関する。それを含む医薬組成物も開示される。
本開示は、低酸素誘導因子２α（ＨＩＦ－２α）阻害剤を用いた膀胱癌の処置のための方法に関する。それを含む医薬組成物も開示される。
【背景技術】
【0003】
膀胱癌（ＢＣ）は、罹患率及び死亡率の主要な原因であり、世界中で毎年推定５００，０００件の新規症例及び２００，０００件の死亡が発生している（Ｌｅｎｉｓ ｅｔ ａｌ．（２０２０）ＪＡＭＡ ３２４（１９）：１９８０－１９９１；以下「Ｌｅｎｉｓ ｅｔ ａｌ．」）。米国だけでも、２０２１年には８０，０００件を超える新規症例及び１７，０００件を超える死亡が予測されている。
【0004】
膀胱癌は、膀胱の乳頭／管腔及び非乳頭／基底トラックに沿った異なる細胞から発生する可能性がある。これは、世界保健機関が記載する標準化された組織病理学的特徴に基づいて、非筋層浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ、腫瘍が尿路上皮及び固有層に限局されている場合）と筋層浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ、腫瘍が筋層及びその外に浸潤する場合）に分類される。
【0005】
ＮＭＩＢＣは、臓器限局性膀胱癌のおよそ７０％～８０％を占める。ＮＭＩＢＣは一般に、アジュバント膀胱内注入を伴う又は伴わない経尿道的腫瘍切除（ＴＵＲ）によって処置される（Ｂａｂｊｕｋ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ ７６（５）：６３９－５７）。ＮＭＩＢＣは、生命を脅かすことは稀であるが、再発し、筋層浸潤性疾患に進行する傾向がある。したがって、異なるメカニズムを有する、より優れた新規治療薬が、ＮＭＩＢＣの処置結果を向上させ得る。
【0006】
対照的に、ＭＩＢＣは転移が広がる傾向が大きく、最終的には最大の罹患率及び死亡率をもたらす。早期診断及び集学的治療により、非転移性ＭＩＢＣを有する患者の転帰が改善されるが、転移性疾患は依然として一般的に治療不能であり、相対的な５年全生存率（ＯＳ）は１５％である（Ｎａｗａｚ ａｎｄ Ｗｅｂｓｔｅｒ（２０１６）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １５（９）：５９９－６００）。全身組み合わせ化学療法は、手術不能な局所進行性又は転移性ＭＩＢＣを有する患者の初期処置の標準的なアプローチである。初期奏効率は高いものの、奏効の持続性は多剤化学療法での約１５ヶ月の生存期間中央値にばらつきがあり、進行した疾患を有する患者の予後は依然として不良である。
【0007】
膀胱癌は変異量が大きいため、免疫療法、特にプログラム細胞死－１（ＰＤ－１）及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とするチェックポイント阻害剤の影響を受けやすくなっている。これまでに、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ及びアベルマブを含む５つのチェックポイント阻害剤が、様々なステージの膀胱癌の処置について承認されている。免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）単独療法の成功にもかかわらず、長期にわたる持続的な奏効率は依然として低く、大半の患者は再発する（Ｎａｄａｌ ａｎｄ Ｂｅｌｌｍｕｎｔ（２０１９）Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ．７６：１０－２１、以下「Ｎａｄａｌ ａｎｄ Ｂｅｌｌｍｕｎｔ」；Ｌｅｎｉｓ ｅｔ ａｌ．；Ｎａｄａｌ ｅｔ ａｌ．（２０２１）Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．３５（３）：４６９－９３；以下「Ｎａｄａｌ ｅｔ ａｌ．」）。
【0008】
膀胱癌の病態生理学及び分子生物学的理解の最近の進歩により、小分子ＦＧＦＲ阻害剤及び抗体薬物複合体という２つの新規標的治療薬の承認も得られた。ＦＧＦＲの変化は非ＭＩＢＣでより頻繁に発生するが、ＦＧＦＲ遺伝子の増幅、変異、及び融合を伴う局所進行性又は転移性膀胱癌の最大２１％にも見られる。汎ＦＧＦＲ阻害剤であるエルダフィチニブは、ＦＧＦＲ２及びＦＧＦＲ３が変化した進行性膀胱癌を有する患者について承認され、患者の組織内のＦＧＦＲ変化を検出するための初のＰＣＲベースの診断コンパニオンが同時に承認された（Ａｌｉｆｒａｎｇｉｓ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｕｒｏｌ １６：４６５－８３；Ｎａｄａｌ ａｎｄ Ｂｅｌｌｍｕｎｔ；Ｎａｄａｌ ｅｔ ａｌ．）。抗体薬物複合体は、高度に発現されたネクチン４タンパク質を薬物送達の標的として利用する。微小管破壊分子モノメチルオーリスタチンＥに結合した抗ネクチン４抗体を使用するエンフォルツマブ・ベドチンは、化学療法及び免疫療法による処置後に進行した患者において４４％の客観的奏効率を示した。これにより、この両剤抵抗性環境におけるエンフォルツマブ・ベドチンがＦＤＡ承認につながった（Ｎａｄａｌ ａｎｄ Ｂｅｌｌｍｕｎｔ；Ｌｅｎｉｓ ｅｔ ａｌ．）。
【0009】
複数の免疫療法及び標的療法が最近承認されたにもかかわらず、単独療法及び組み合わせ療法のいずれにおいても、膀胱癌の処置のための新規治療剤に対するニーズが依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0010】
本明細書では、ＨＩＦ－２αの阻害により膀胱癌を処置する方法が開示される。この方法は、少なくとも部分的に、ＭＩＢＣ Ｔ２４モデルを含む特定の膀胱（ｂａｌｄｄｅｒ）癌異種移植モデルを３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（以下、化合物１と称する）で処置して得られた結果に基づく。化合物１は、強力且つ選択的なＨＩＦ－２α小分子阻害剤であり、国際公開第２０２０／２１４８５３号パンフレットの表１に化合物番号５として開示されている。
【0011】
化合物１を、膀胱癌異種移植モデル、ＮＭＩＢＣモデルＲＴ１１２及びＲＴ４、並びにＭＩＢＣＴ２４モデルにおいて試験した。２０ｍｇ／ｋｇの化合物１による処置により、ＲＴ４モデルでは有意な抗腫瘍効果（ＴＧＩ＝４４％）が得られ、Ｔ２４モデルでは完全な退縮が得られた（図１）。Ｔ２４細胞において、ＨＩＦ－１α及びＨＩＦ－２αは、いずれも正常酸素状態（２０％Ｏ２）で検出でき、低酸素状態（１％Ｏ２）では上方制御された（図２（ａ））ため、化合物１によるＭＩＢＣ Ｔ２４腫瘍モデルにおける完全な腫瘍退縮は予想外である。
【0012】
ＨＩＦ－１α及びＨＩＦ－２αは、低酸素に対する細胞応答を媒介し、腫瘍増殖を促進する転写因子である。ＨＩＦ－１α及びＨＩＦ－２αは多くの細胞環境において機能的重複を共有することがわかっているため、ＨＩＦ－１αとＨＩＦ－２αの一方又は両方がＴ２４細胞における腫瘍形成のドライバーであるかを決定するために、以下が決定された：低酸素症、ＨＩＦ－１α及びＨＩＦ－２αのｓｉＲＮＡノックダウン（ｋｎｏｗｎｄｏｗｎ）、並びに化合物１による処置に応答した、血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦＡ）及びグルコーストランスポーター１（ＧＬＵＴ１）遺伝子のｍＲＮＡレベル。ＶＥＧＦＡ及びＧＬＵＴ１は、腫瘍の血管新生及び代謝の再プログラミングを調節し、それによって腫瘍の増殖を促進する、重要な低酸素下流遺伝子である。低酸素条件下のＴ２４細胞ではＨＩＦ－１αとＨＩＦ－２αの両方が上方制御されるが（図２（ａ））、ＨＩＦ－２αのｓｉＲＮＡノックダウンと化合物１によるＴ２４細胞の処置は、それぞれＶＥＧＦＡとＧＬＵＴ１の低酸素誘導性上方制御を有意に抑制する（それぞれ図２（ｂ）と２（ｃ））ことが発見された。対照的に、ＨＩＦ－１αノックダウンは、ＶＥＧＦＡ及びＧＬＵＴ１ ｍＲＮＡレベルを上方制御した（図２（ａ））。これらの結果は、Ｔ２４癌において、ＨＩＦ－１αではなくＨＩＦ－２αがＴ２４膀胱癌の増殖に重要な低酸素応答を調節することを証明している。したがって、ＨＩＦ－２α阻害剤は、単独で、又は他の抗癌剤及び／又は放射線療法と組み合わせて、膀胱癌の処置に有効である可能性がある。
【0013】
第１の態様では、ＨＩＦ－２α阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物中の治療有効量のＨＩＦ－２α阻害剤又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の膀胱癌を処置する方法が提供される。
【0014】
第１の態様の第１の実施形態において、ＨＩＦ－２α阻害剤は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣＯＲ１０、－ＯＣＯＯＲ１１、－ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＣＨＲ１４ＯＣＯＲ１５又は－ＯＣＨＲ１４ＯＣＯＯＲ１５ａであり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、及びＲ１５ａは、独立して、アルキル、又はアミノ、カルボキシ若しくはヒドロキシで置換されたアルキルであり、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、アルキル、又はアミノ、カルボキシ若しくはヒドロキシで置換されたアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子とともに、任意選択により置換されたヘテロシクリルを形成し、各Ｒ１４は、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、重水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、又は重水素であり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素とともに、オキソ、３～６員のシクロアルキレン、又は４～６員の任意選択により置換されたヘテロシクリレンを形成し；
Ｒ５は、水素、重水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；
Ｒ６は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、又はハロであるか；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素とともに、オキソ、アルキルジエニル、３～６員のシクロアルキレン、又は４～６員の任意選択により置換されたヘテロシクリレンを形成し；ただし、Ｒ５及びＲ６とＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素とともに、オキソ、シクロアルキレン、又は任意選択により置換された４～６員のヘテロシクリレンを同時に形成せず；
Ｒ７は、水素、重水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり；
Ｌは、結合、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＯ、又はＮＲ１６であり、ここで、Ｒ１６は、水素又はアルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、二環式シクロアルキル、融合フェニル、オキソシクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルアルキルであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、それぞれそれ自体で、又はアラルキル若しくはヘテロアラルキルの一部として、ヘテロシクリル自体で、又はヘテロシクリルアルキル及び融合フェニルの一部として、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｇ及びＲｈで置換され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、水素、重水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデニル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、及び任意選択により置換されたヘテロシクリルから独立して選択され、Ｒｇ及びＲｈは、水素、重水素、ハロから独立して選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、又はヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、任意選択により、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、及びシアノから独立して選択されるＲｄ、Ｒｅ、及びＲｆで置換されるか；又は
Ｒ９及びＲ２が同じ炭素原子に結合している場合、それらは組み合わさって、オキソ、アルキルジエニル、３～６員のシクロアルキレン、又は４～６員のヘテロシクリレンを形成することができ；
Ｒ９ａは、水素、ハロ、又は重水素である）；
（ｂ）３－（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－７－（メチルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾニトリル；
（ｃ）ＮｏｖａｒｔｉｓＤＦＦ３３２；若しくは
（ｄ）Ａｒｃｕｓ ＡＢ５２１；
又はその薬学的に許容される塩である。
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化1】
（式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣＯＲ１０、－ＯＣＯＯＲ１１、－ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＣＨＲ１４ＯＣＯＲ１５又は－ＯＣＨＲ１４ＯＣＯＯＲ１５ａであり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、及びＲ１５ａは、独立して、アルキル、又はアミノ、カルボキシ若しくはヒドロキシで置換されたアルキルであり、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、アルキル、又はアミノ、カルボキシ若しくはヒドロキシで置換されたアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子とともに、任意選択により置換されたヘテロシクリルを形成し、各Ｒ１４は、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、重水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、又は重水素であり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素とともに、オキソ、３～６員のシクロアルキレン、又は４～６員の任意選択により置換されたヘテロシクリレンを形成し；
Ｒ５は、水素、重水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；
Ｒ６は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、又はハロであるか；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素とともに、オキソ、アルキルジエニル、３～６員のシクロアルキレン、又は４～６員の任意選択により置換されたヘテロシクリレンを形成し；ただし、Ｒ５及びＲ６とＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素とともに、オキソ、シクロアルキレン、又は任意選択により置換された４～６員のヘテロシクリレンを同時に形成せず；
Ｒ７は、水素、重水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり；
Ｌは、結合、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＯ、又はＮＲ１６であり、ここで、Ｒ１６は、水素又はアルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、二環式シクロアルキル、融合フェニル、オキソシクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルアルキルであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、それぞれそれ自体で、又はアラルキル若しくはヘテロアラルキルの一部として、ヘテロシクリル自体で、又はヘテロシクリルアルキル及び融合フェニルの一部として、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｇ及びＲｈで置換され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、水素、重水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデニル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、及び任意選択により置換されたヘテロシクリルから独立して選択され、Ｒｇ及びＲｈは、水素、重水素、ハロから独立して選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、又はヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、任意選択により、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、及びシアノから独立して選択されるＲｄ、Ｒｅ、及びＲｆで置換されるか；又は
Ｒ９及びＲ２が同じ炭素原子に結合している場合、それらは組み合わさって、オキソ、アルキルジエニル、３～６員のシクロアルキレン、又は４～６員のヘテロシクリレンを形成することができ；
Ｒ９ａは、水素、ハロ、又は重水素である）；
（ｂ）３－（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－７－（メチルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾニトリル；
（ｃ）ＮｏｖａｒｔｉｓＤＦＦ３３２；若しくは
（ｄ）Ａｒｃｕｓ ＡＢ５２１；
又はその薬学的に許容される塩である。
【0015】
第１の態様の第２の実施形態において、ＨＩＦ－２阻害剤は、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
であり、ここで、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は、国際公開第２０１９／１９１２２７号パンフレットにおいて（Ｉ’）及び（ＩＩ）と番号付けされた式にそれぞれ対応し；式（ＩＩ）のＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１ｂ、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲ２ｂ、並びに式（ＩＩＩ）のｎ’、Ｚ、Ｘ’、Ｒ１、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は国際公開第２０１９／１９１２２７号パンフレットの段落［００８］、［０２４］、及び［０３３］～［０４９］に定義される通りであり、これらの段落は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の実施形態は、国際公開第２０１９／１９１２２７号パンフレットの段落［００９］～［０２３］、［０２５］～［０２６］及び［０１２５］～［０１８７］に開示され、特定の化合物１～８３３（表１）及びＩＩ－１～ＩＩ－６０（表２）として開示されており、これらの段落及び特定の化合物も、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【化2】
であり、ここで、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は、国際公開第２０１９／１９１２２７号パンフレットにおいて（Ｉ’）及び（ＩＩ）と番号付けされた式にそれぞれ対応し；式（ＩＩ）のＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１ｂ、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲ２ｂ、並びに式（ＩＩＩ）のｎ’、Ｚ、Ｘ’、Ｒ１、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は国際公開第２０１９／１９１２２７号パンフレットの段落［００８］、［０２４］、及び［０３３］～［０４９］に定義される通りであり、これらの段落は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の実施形態は、国際公開第２０１９／１９１２２７号パンフレットの段落［００９］～［０２３］、［０２５］～［０２６］及び［０１２５］～［０１８７］に開示され、特定の化合物１～８３３（表１）及びＩＩ－１～ＩＩ－６０（表２）として開示されており、これらの段落及び特定の化合物も、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0016】
第１の態様の第３の実施形態において、ＨＩＦ－２阻害剤は、式（ＩＶ）：
であり、ここで、式（ＩＶ）は、国際公開第２０２１／１８８７６９号パンフレットの式（Ｉ）に対応し；段落［００５５］、［００５８］、［００５９］～［００８９］における式（ＩＶ）のＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＲ１、及びその実施形態（すなわち、国際公開第２０２１／１８８７６９号パンフレットで番号付けされた式ＩＩ、ＩＩＩ、（ＩＶ－ａ）～（ＩＶ－ｆ）、及び（Ｖ－ａ）～（Ｖ－ｇ）の化合物）及び段落［００１２］～［００５１］におけるそのような式で使用される用語の定義は、国際公開第２０２１／１８８７６９号パンフレットに開示されており、これらの式及び段落は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。国際公開第２０２１／１８８７６９号パンフレットの表１、２及び３に開示されている特定の化合物１～２４８も、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【化3】
であり、ここで、式（ＩＶ）は、国際公開第２０２１／１８８７６９号パンフレットの式（Ｉ）に対応し；段落［００５５］、［００５８］、［００５９］～［００８９］における式（ＩＶ）のＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＲ１、及びその実施形態（すなわち、国際公開第２０２１／１８８７６９号パンフレットで番号付けされた式ＩＩ、ＩＩＩ、（ＩＶ－ａ）～（ＩＶ－ｆ）、及び（Ｖ－ａ）～（Ｖ－ｇ）の化合物）及び段落［００１２］～［００５１］におけるそのような式で使用される用語の定義は、国際公開第２０２１／１８８７６９号パンフレットに開示されており、これらの式及び段落は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。国際公開第２０２１／１８８７６９号パンフレットの表１、２及び３に開示されている特定の化合物１～２４８も、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0017】
第１の態様の第４の実施形態において、ＨＩＦ－２阻害剤は、（Ｓ）－１’－クロロ－８－（ジフルオロメトキシ）－８’，８’－ジフルオロ－６－（トリフルオロメチル）－７’，８’－ジヒドロ－３Ｈ，６’Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，２－ａ］－ピリジン－２，５’－イソキノリン］又はその薬学的に許容される塩（ＤＦＦ３３２）である。
【0018】
第４の態様において、Ａｒｃｕｓ ＡＢ５２１若しくはＮｏｖａｒｔｉｓ ＤＦＦ３３２を含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物（又は本明細書に記載される実施形態のいずれか）、又は膀胱癌の処置における使用のためのその薬学的に許容される塩が提供される。
【0019】
第５の態様において、Ａｒｃｕｓ ＡＢ５２１若しくはＮｏｖａｒｔｉｓ ＤＦＦ３３２を含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物（又は本明細書に記載される実施形態のいずれか）、又は膀胱癌の処置における使用のための医薬品の調製のためのその薬学的に許容される塩が提供される。
【0020】
第６の態様において、前述の態様のいずれか１つの方法において、本明細書に開示される化合物は、本出願に開示される１つ以上の抗癌剤と、任意選択により放射線療法及び／又は手術と組み合わせて投与することができる。第５の態様の実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、ＦＧＦＲ阻害剤（ボファタマブ、インフィグラチニブ、ＬＹ２８７４４５５（（Ｒ，Ｅ）－２－（４－（２－（５－（１－（３，５－ジクロロピリジン－４－イル）エトキシ）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ビニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール）、ペミガチニブ、ロガラチニブ、ＰＲＮ１３７１（８－（３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）プロピル）－６－（２，６－ジクロロ）－３，５－ジメトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン）、ゾリグラチニブ、デラザンチニブ、ゾリグラチニブ［Ｄｅｂｉｏ－１３４７、（５－アミノ－１－（２）－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン］、及びエルダフィチニブなど）、チェックポイント阻害剤（ＰＤ１、ＰＤＬ１、又はＣＴＬＡ－４阻害剤（ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０（ヒト化ＩｇＧ４κ抗プログラム細胞死１抗体）、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体）、セトレリマブ、アベルマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、及びアテゾリズマブなど）など）、アファチニブ、ラパチニブ、エルロチニブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ・デルクステカン、ベバシズマブ、ラムシルマブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、カルボザニチブ、パゾパニブ、オラパリブ、ＡＺＤ１７７５（トレオニルトレオニルチロシルアラニルアスパルチルフェニルアラニルイソロイシルアラニルセリルグリシルアルギニルトレオニルグリシルアルギニルアルギニルアスパラギニルアラニルイソロイシルヒスチジルアスパラギン酸）、ビスタセルチブ、リンロドスタット、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、エンフォルツマブ・ベドチン－ｅｊｆｖ、マイトマイシン、サシツズマブ・ゴビテカン－ｈｚｉｙ、ＲＣ４８－ＡＤＣ（ジシタマブ・ベドチン）、チオテパ、バルルビシン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ペメトレキセド、カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）、及びインターフェロンから選択される。
【0021】
第７の態様において、式（Ｖ）の化合物：
（式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣＯＲ１０、－ＯＣＯＯＲ１１、－ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＣＨＲ１４ＯＣＯＲ１５又は－ＯＣＨＲ１４ＯＣＯＯＲ１５ａであり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、及びＲ１５ａは、独立して、アルキル、又はアミノ、カルボキシ若しくはヒドロキシで置換されたアルキルであり、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、アルキル、又はアミノ、カルボキシ若しくはヒドロキシで置換されたアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子とともに、任意選択により置換されたヘテロシクリルを形成し、各Ｒ１４は、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、重水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、又は重水素であり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素とともに、オキソ、３～６員のシクロアルキレン、又は４～６員の任意選択により置換されたヘテロシクリレンを形成し；
Ｒ５は、水素、重水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；
Ｒ６は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、又はハロであるか；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素とともに、オキソ、アルキルジエニル、３～６員のシクロアルキレン、又は４～６員の任意選択により置換されたヘテロシクリレンを形成し；ただし、Ｒ５及びＲ６とＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素とともに、オキソ、シクロアルキレン、又は任意選択により置換された４～６員のヘテロシクリレンを同時に形成せず；
Ｒ７は、水素、重水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり；
Ｌは、結合、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＯ、又はＮＲ１６であり、ここで、Ｒ１６は、水素又はアルキルであり；
Ｒ８がＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｇ及びＲｈで置換された融合フェニルであり、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃが、水素、重水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデニル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、及び任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒｇ及びＲｈが、水素、重水素、及びハロから独立して選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、又はヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、任意選択により、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、及びシアノから独立して選択されるＲｄ、Ｒｅ、及びＲｆで置換されるか；又は
Ｒ９及びＲ２が同じ炭素原子に結合している場合、それらは組み合わさって、オキソ、アルキルジエニル、３～６員のシクロアルキレン、又は４～６員のヘテロシクリレンを形成することができ；
Ｒ９ａは、水素、ハロ、又は重水素である）；
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【化4】
（式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣＯＲ１０、－ＯＣＯＯＲ１１、－ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＣＨＲ１４ＯＣＯＲ１５又は－ＯＣＨＲ１４ＯＣＯＯＲ１５ａであり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、及びＲ１５ａは、独立して、アルキル、又はアミノ、カルボキシ若しくはヒドロキシで置換されたアルキルであり、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、アルキル、又はアミノ、カルボキシ若しくはヒドロキシで置換されたアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子とともに、任意選択により置換されたヘテロシクリルを形成し、各Ｒ１４は、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、重水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロ、又は重水素であり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであるか；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素とともに、オキソ、３～６員のシクロアルキレン、又は４～６員の任意選択により置換されたヘテロシクリレンを形成し；
Ｒ５は、水素、重水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；
Ｒ６は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、又はハロであるか；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素とともに、オキソ、アルキルジエニル、３～６員のシクロアルキレン、又は４～６員の任意選択により置換されたヘテロシクリレンを形成し；ただし、Ｒ５及びＲ６とＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素とともに、オキソ、シクロアルキレン、又は任意選択により置換された４～６員のヘテロシクリレンを同時に形成せず；
Ｒ７は、水素、重水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり；
Ｌは、結合、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＯ、又はＮＲ１６であり、ここで、Ｒ１６は、水素又はアルキルであり；
Ｒ８がＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｇ及びＲｈで置換された融合フェニルであり、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃが、水素、重水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデニル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、及び任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒｇ及びＲｈが、水素、重水素、及びハロから独立して選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、又はヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、任意選択により、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、及びシアノから独立して選択されるＲｄ、Ｒｅ、及びＲｆで置換されるか；又は
Ｒ９及びＲ２が同じ炭素原子に結合している場合、それらは組み合わさって、オキソ、アルキルジエニル、３～６員のシクロアルキレン、又は４～６員のヘテロシクリレンを形成することができ；
Ｒ９ａは、水素、ハロ、又は重水素である）；
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【0022】
第７の態様の特定の実施形態において、Ｌは結合であり、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ２ａ、Ｒ９ａは、本明細書の以下の実施形態２ａ～２５及び３１～３７で定義される通りである。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図1】マウス膀胱癌異種移植モデルＲＴ１１２、ＲＴ４、及びＴ２４における、ＨＩＦ－２ａ阻害剤化合物１、結晶形Ａ多形の抗腫瘍効果を示す。
【図2a】正常酸素条件下及び低酸素条件下での膀胱癌細胞Ｔ２４における７２時間でのＨＩＦ－１ａ及びＨＩＦ－２ａタンパク質レベルの誘導を示す。
【図2b】正常酸素条件下又は低酸素条件下でのＨＩＦ－１α、ＨＩＦ－２α又は対照のｓｉＲＮＡで処置した膀胱癌Ｔ２４細胞における７２時間でのＧＬＵＴ１及びＶＥＧＦＡの低酸素誘導性上方制御に対する効果を示す。
【図2c】正常酸素条件下又は低酸素条件下での１μＭの化合物１又はＤＭＳＯで処置した膀胱癌Ｔ２４細胞における７２時間でのＧＬＵＴ１及びＶＥＧＦＡの低酸素誘導性上方制御に対する効果を示す。
【図3】化合物１の結晶形Ａ多形の代表的なＸＲＰＤ回折図を示す。
【発明を実施するための形態】
【0024】
詳細な説明
定義：
特に明記しない限り、式（Ｉ）及び（Ｖ）の化合物におけるＸ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９ａという用語を含む、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
定義：
特に明記しない限り、式（Ｉ）及び（Ｖ）の化合物におけるＸ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９ａという用語を含む、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
【0025】
「アルキル」は、１～６つの炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル又は３～６つの炭素原子の分岐飽和一価炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ブチル、ペンチルなどを意味する。「アルキル」という用語が「アルキレン」基を含み得ることは、当業者によって認識されるであろう。
【0026】
「アルキレン」とは、特に明記しない限り、１～６つの炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素ラジカル又は３～６つの炭素原子の分岐飽和二価炭化水素ラジカル、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、１－メチルプロピレン、２－メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【0027】
「アルケニル」は、二重結合を含む、２～６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル又は３～６つの炭素原子の分岐一価炭化水素ラジカル、例えばプロペニル、ブテニルなどを意味する。
【0028】
「アルキルジエニル」は、末端の二価炭素を介して結合した上記で定義されたアルケニルである。例えば、以下の化合物：
において、アルキルジエニル基は、矢印で示されたボックスで囲まれている。
【化5】
において、アルキルジエニル基は、矢印で示されたボックスで囲まれている。
【0029】
「ハロアルキルジエニル」は、１つ又は２つのハロで置換されたアルキルジエニルであり、各基は、本明細書で定義されている。
【0030】
「アルキニル」は、三重結合を含む、２～６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル又は３～６つの炭素原子の分岐一価炭化水素ラジカル、例えばプロピニル、ブチニルなどを意味する。
【0031】
「アルキルチオ」は、Ｒが、上記で定義されたアルキルである、－ＳＲラジカル、例えばメチルチオ、エチルチオなどを意味する。
【0032】
「アルキルスルホニル」は、Ｒが、上記で定義されたアルキルである、－ＳＯ２Ｒラジカル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。
【0033】
「アルキルスルホキシド」は、Ｒが、上記で定義されたアルキルである、－ＳＯＲラジカル、例えばメチルスルホキシド、エチルスルホキシドなどを意味する。
【0034】
「アミノ」は、－ＮＨ２を意味する。
【0035】
「アルキルアミノ」は、Ｒが、上記で定義されたアルキルである、－ＮＨＲラジカル、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又は２－プロピルアミノなどを意味する。
【0036】
「アミノアルキル」は、Ｒ’及びＲ’’が、それぞれ本明細書で定義されるように、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアルキルカルボニルである－ＮＲ’Ｒ’’で置換されている、１～６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル又は３～６つの炭素の分岐一価炭化水素ラジカル、例えばアミノメチル、アミノエチル、メチルアミノメチルなどを意味する。
【0037】
「アルコキシ」は、Ｒが、上記で定義されたアルキルである、－ＯＲラジカル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ又は２－プロポキシ、ｎ－、イソ－若しくはｔｅｒｔ－ブトキシなどを意味する。
【0038】
「アルコキシアルキル」は、上記で定義したように、１つ又は２つのアルコキシ基などの少なくとも１つのアルコキシ基で置換されている、１～６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル又は３～６つの炭素の分岐一価炭化水素ラジカル、例えば２－メトキシエチル、１－、２－又は３－メトキシプロピル、２－エトキシエチルなどを意味する。
【0039】
「アルコキシカルボニル」は、Ｒが、上記で定義されたアルキルである、－Ｃ（Ｏ）ＯＲラジカル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。
【0040】
「アルキルカルボニル」は、Ｒが、本明細書で定義されるアルキルである、－Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニルなどを意味する。
【0041】
「アリール」は、６～１０の環原子の一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素ラジカル、例えばフェニル又はナフチルを意味する。
【0042】
「アラルキル」は、Ｒが、上記で定義されたアリールである、－（アルキレン）－Ｒラジカル、例えばベンジル、フェネチルなどを意味する。
【0043】
「二環式シクロアルキル」は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択により置換されている６～１０の炭素原子の縮合二環式飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。例としては、デカリン、オクタヒドロ－１Ｈ－インデンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0044】
「シクロアルキル」は、アルキル、アルキルジエニル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロアルキルジエニル及びシアノアルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択により置換されている、３～１０の炭素原子の単環式飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シアノシクロプロプ－１－イル、１－シアノメチルシクロプロプ－１－イル、３－フルオロシクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、本明細書で定義されるシクロアルキレンを含み得る。
【0045】
「シクロアルキルアルキル」は、Ｒが、上記で定義されたシクロアルキルである、－（アルキレン）－Ｒラジカル、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルなどを意味する。
【0046】
「シクロアルキレン」は、特に明記しない限り、上記で定義された二価のシクロアルキルを意味する。
【0047】
「シクロアルケニル」は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びシアノアルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択により置換されている、１つ又は２つの二重結合を含む、３～１０の炭素原子の単環式一価炭化水素ラジカルを意味する。例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0048】
「オキソシクロアルケニル」は、１つ又は２つの二重結合及びオキソ基を含む、３～１０の炭素原子の単環式一価炭化水素ラジカルを意味し、アルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びシアノアルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択により置換されている。例としては、３－オキソシクロヘキサ－１－エニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0049】
「シアノアルキル」は、シアノで置換されている、１～６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル又は３～６つの炭素の分岐一価炭化水素ラジカル、例えばシアノメチル、シアノエチルなどを意味する。
【0050】
「カルボキシ」は、－ＣＯＯＨを意味する。
【0051】
「ジアルキルアミノ」は、Ｒ及びＲ’が、上記で定義されたアルキルである、－ＮＲＲ’ラジカル、例えばジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどを意味する。
【0052】
「二置換アミノ」は、Ｒ及びＲ’が、それぞれ本明細書で定義されるように、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアルキルカルボニルである、－ＮＲＲ’ラジカル、例えばジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ビス－ヒドロキシエチルアミノ、ビス－メトキシエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノなどを意味する。
【0053】
「縮合フェニル」は、それぞれ本明細書で定義されるシクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルと縮合したフェニルを意味する。縮合フェニルは、任意の環原子で式（Ｉ）の－Ｌ－に結合することができる。
【0054】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。
【0055】
「ハロアルキル」は、異なるハロゲンで置換されたものを含む、フッ素又は塩素などの１つ以上のハロゲン原子、例えば１～５つのハロゲン原子で置換されている、上記で定義されたアルキルラジカル、例えば－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ（ＣＨ３）２などを意味する。アルキルがフルオロのみで置換されている場合、それは、本出願においてフルオロアルキルと称することができる。
【0056】
「ハロアルコキシ」は、Ｒが、上記で定義されたハロアルキルである、－ＯＲラジカル、例えば－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２などを意味する。Ｒがハロアルキルであり、アルキルがフルオロのみで置換されている場合、それは、本出願ではフルオロアルコキシと称される。
【0057】
「ヒドロキシアルキル」は、２つのヒドロキシ基が存在する場合、それらが両方とも同じ炭素原子上にないことを条件として、１つ又は２つのヒドロキシ基で置換されている、１～６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル又は３～６つの炭素の分岐一価炭化水素ラジカルを意味する。代表的な例には、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシブチル、３，４－ジヒドロキシブチル及び２－（ヒドロキシメチル）－３－ヒドロキシプロピル、好ましくは２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシプロピル及び１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【0058】
「ヘテロシクリル」は、１つ又は２つの環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子である、４～８つの環原子の飽和又は不飽和一価単環式基を意味し、ここで、ｎは、０～２の整数であり、特に明記しない限り、残りの環原子は、Ｃである。さらに、ヘテロシクリル環の１つ又は２つの環炭素原子は、任意選択により、－ＣＯ－基で置換することができる。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２－オキソピロリジニル、２－オキソピペリジニル、モルフォリノ、ピペラジノ、テトラヒドロ－ピラニル、チオモルホリノなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、それは、環が芳香族でない限り、１つ又は２つの環二重結合を含むことができる。ヘテロシクリル基が少なくとも１つの窒素原子を含む場合、それは、本明細書ではヘテロシクロアミノとも称され、ヘテロシクリル基のサブセットである。
【0059】
「ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、Ｒが、上記で定義されたヘテロシクリル環である、－（アルキレン）－Ｒラジカル、例えばテトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどを意味する。
【0060】
「ヘテロシクリレン」は、特に明記しない限り、上記で定義された二価のヘテロシクリルを意味する。ヘテロシクリレンが４、５又は６つの環原子を含む場合、それは、本明細書において４～６員のヘテロシクリレンと称され得る。
【0061】
「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、５～１０の環原子の一価の単環式又は二環式芳香族ラジカルを意味し、ここで、１つ以上（一実施形態において１つ、２つ又は３つ）の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素である。代表的な例には、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で定義される場合、「ヘテロアリール」及び「アリール」という用語は、相互に排他的である。ヘテロアリール環が５つ又は６つの環原子を含む場合、それは、本明細書では５員又は６員のヘテロアリールとも称される。
【0062】
「ヘテロアリーレン」は、上記で定義された二価のヘテロアリールラジカルを意味する。
【0063】
「ヘテロアラルキル」は、Ｒが、上記で定義されたヘテロアリールである、－（アルキレン）－Ｒラジカル、例えばピリジニルメチルなどを意味する。ヘテロアラルキルのヘテロアリール環が５又は６つの環原子を含む場合、それは、本明細書では５員又は６員のヘテロアラルキルとも称される。
【0064】
本明細書において単独で又は組み合わせて使用される「オキソ」という用語は、＝（Ｏ）を指す。
【0065】
「任意選択により置換されたアリール」は、アルキル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択により置換されたアリールを意味する。
【0066】
「任意選択により置換されたヘテロアリール」は、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びシアノから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択により置換された、上記で定義されたヘテロアリールを意味する。
【0067】
「任意選択により置換されたヘテロシクリル」は、特に明記しない限り、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択により置換された、上記で定義されたヘテロシクリルを意味する。
【0068】
「任意選択により置換されたヘテロシクリレン」は、上記で定義された二価の任意選択により置換されたヘテロシクリルである。
【0069】
「任意選択による」又は「任意選択により」は、その後に説明される状況の事象が発生する場合も発生しない場合もあり、その記載が、その事象又は状況が発生する場合と発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択により置換されたアリール」は、アリール基が置換されている場合も置換されていない場合もあり、その記載が、置換されたアリール基と置換を有しないアリール基の両方を含むことを意味する。
【0070】
「スピロシクロアルキル」は、環が１つの原子のみを介して接続されている、６～１０個の環炭素原子を有する飽和二環式環を意味し、接続原子はスピロ原子とも呼ばれ、最も多くの場合、四級炭素（「スピロ炭素」）である。スピロシクロアルキル環は、任意選択により、アルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、及びシアノから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されている。代表的な例には、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．４］ノナン（１：２：１：１）などが含まれるが、これらに限定されない。
【0071】
「スピロヘテロシクリル」は、１つ、２つ、又は３つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子である６～１０個の環原子を有する飽和二環式環を意味し、ここで、ｎは０～２の整数であり、残りの環原子はＣであり、環は１つの原子のみを介して接続され、接続原子はスピロ原子とも呼ばれ、最も多くの場合、四級炭素（「スピロ炭素」）である。スピロヘテロシクリル環は、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で任意選択により置換されている。代表的な例には、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．５］ノナン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0072】
本明細書で使用される「実質的に同一」は、値が同等である測定された物理的特性、又はピーク位置及び典型的にはサンプルの配置及び取り扱いに関連する変動の範囲内での振幅若しくは強度が同等なデータトレース、又はトレース若しくは物理的特徴を取得するために使用された機器の同一性、又は実験室環境若しくは分析機器内若しくはそれらの間で通常遭遇するその他の変動又はゆらぎによるものを指す。
【0073】
必要に応じて、本明細書の任意の定義を他の定義と組み合わせて使用して、複合構造群を説明することができる。慣例により、そのような定義の末尾の要素は、親部分に付加する要素である。例えば、複合基アルコキシアルキルとは、アルコキシ基がアルキル基を介して親分子に結合していることを意味する。
【0074】
本開示は、式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体も含む。例えば、式（Ｉ）の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール又は窒素原子を含む任意の基などの基を含む場合、これらの基は、適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的なリストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２０１４）に見出すことができ、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本開示の化合物の保護された誘導体は、当技術分野で周知の方法によって調製することができる。
【0075】
本開示は、式（Ｉ）の化合物の多形又はそれらの薬学的に許容される塩も含む。多形は、結晶格子内のその化合物の分子の配置において異なる、化合物の異なる結晶形である。したがって、単一化合物は、様々な多形を生じ得る。化合物の多形は、通常、異なる融点、溶解度、密度及び光学特性を有する。化合物の多形は、Ｘ線回折測定、ＩＲ又はラマン分光法などのいくつかの技術によって区別できる。
【0076】
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性化される化合物を指す。式（Ｉ）の特定の化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ２００３）に記載されているように、プロドラッグとしても存在し得る。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて活性化合物を提供する化合物の構造的に修飾された形態である。プロドラッグは、一部の状況では、化合物又は親薬物よりも投与が容易であり得るため、多くの場合に有用である。それらは、例えば、経口投与によって生体利用可能であり得るが、親薬物は、生体利用可能でない。プロドラッグの加水分解的開裂又は酸化的活性化に依存するものなど、多様なプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。プロドラッグの例は、限定されないが、エステルとして投与されるが、その後、代謝的に加水分解されて、活性実体であるカルボン酸になる化合物（「プロドラッグ」）である。追加の例としては、式（Ｉ）の化合物のペプチジル誘導体が含まれる。
【0077】
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された酸付加塩；又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩；又は
親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンのいずれかで置き換えられた場合に形成される塩；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基との配位物
が含まれる。薬学的に許容される塩は、非毒性であることが理解される。適切な薬学的に許容される塩に関する追加情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に見出すことができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された酸付加塩；又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩；又は
親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンのいずれかで置き換えられた場合に形成される塩；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基との配位物
が含まれる。薬学的に許容される塩は、非毒性であることが理解される。適切な薬学的に許容される塩に関する追加情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に見出すことができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0078】
式（Ｉ）の化合物は、不斉中心を有し得る。非対称に置換された原子を含む式（Ｉ）の化合物は、光学活性又はラセミ形態で単離され得る。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から合成的に調製するか、又はエナンチオマー生成物の混合物の調製、続いてジアステレオマーの混合物への変換などの分離、続いて分離又は再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離又は当技術分野で公知の他の適切な方法によって調製することができる。特定の立体化学又は異性体形態が具体的に示されていない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、キラル又はジ形態の全ての混合物及びラセミ形態は、本開示の範囲内である。
【0079】
式（Ｉ）の特定の化合物は、互変異性体及び／又は幾何異性体として存在することができる。個々の形態及びそれらの混合物としての全ての可能な互変異性体並びにシス及びトランス異性体は、本開示の範囲内である。さらに、本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、数例のみが示されているが、前記アルキル基の全ての可能な異性体形態を含む。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどの環状基が置換されている場合、それらは、数例のみが示されているが、全ての位置異性体を含む。さらに、式（Ｉ）の化合物の全ての水和物は、本開示の範囲内である。
【0080】
式（Ｉ）の化合物は、そのような化合物を構成する１つ以上の原子において異常な量の同位体も含み得る。異常な量の同位体は、天然に見られる量から、対象の原子の１００％の量までの範囲として定義され得、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる。式（Ｉ）の化合物（及び特定の化合物を含む本明細書に開示されるその任意の実施形態）に組み込むことができる例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体（それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉなど）が含まれる。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質の組織分布アッセイに有用であり得る。トリチウム化（すなわち３Ｈ）及び炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製の容易さ及び検出可能性のために有用であり得る。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要な投与量の減少）をもたらし得る。いくつかの実施形態において、以下の表１を含む本明細書に開示される化合物において、１つ以上の水素原子が２Ｈ若しくは３Ｈで置き換えられるか、又は１つ以上の炭素原子が１３Ｃ若しくは１４Ｃに富む炭素で置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１５Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体の占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に役立つ。同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することにより、本明細書のスキーム又は実施例に開示される手順と類似の手順に従うことによって調製することができる。
【0081】
本明細書で提供される特定の構造は、１つ以上の変動する置換基とともに描かれる。別段の定めがない限り又は文脈から明らかでない限り、置換基は、化学的に実行可能であり、原子価の規則が許す場合、それが結合している環の任意の原子に存在し得る。例えば、構造：
において、Ｒ７置換基は、Ｘ１がＣＨである場合にＣＨの水素を含む、三環のベンゾ部分上の任意の水素を置き換えることができる。
【化6】
において、Ｒ７置換基は、Ｘ１がＣＨである場合にＣＨの水素を含む、三環のベンゾ部分上の任意の水素を置き換えることができる。
【0082】
「薬学的に許容される担体又は賦形剤」とは、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものでない医薬組成物を調製するのに有用な担体又は賦形剤を意味し、獣医及びヒトの医薬品のために許容される担体又は賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される担体／賦形剤」は、１つ及び２つ以上のそのような賦形剤の両方を含む。
【0083】
本明細書で使用される「腫瘍」という用語は、悪性か良性かを問わず、全ての新生物細胞の成長及び増殖、並びに全ての前癌性及び癌性の細胞及び組織を指す。
【0084】
「癌」、「癌性」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互に排他的ではない。
【0085】
本開示は、化合物１の多形を含む。多形は、結晶格子内のその化合物の分子の配置が異なる化合物の異なる結晶形である。したがって、単一化合物は、様々な多形を生じ得る。化合物の多形は通常、異なる融点、溶解度、密度、及び光学特性を有する。化合物の多形は、Ｘ線回折測定、ＩＲ又はラマン分光法などの当技術分野で周知のいくつかの技術によって区別できる。
【0086】
「ＸＲＰＤ」は、固体成分の存在下でのＸ線の回折を測定する分析技術であるＸ線粉末回折を意味する。結晶性で、原子の規則的な繰り返し配列を有する物質は、独特の粉末パターンを生成する。
【0087】
本明細書で使用される「約」という用語は、それが修飾する数値を特定することを意図しており、そのような値を許容誤差内の変数として示す。チャート又はデータの表に示されている平均値への標準偏差など、特定の許容誤差が記載されていない場合、「約」という用語は、記載されている値及び範囲を含み、±１０％、好ましくは±５％を包含するであろう範囲を意味すると理解されるべきである。
【0088】
式（Ｉ）のＲ９の定義における「水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ及びシアノから独立して選択されるＲｄ、Ｒｅ及びＲｆで任意選択により置換されたヘテロアリール」という句（及び式（Ｉ）で他の基を定義するために使用される同様の句）は、非置換のヘテロアリール並びにＲｄ、Ｒｅ及びＲｆのいずれか１つで置換されたヘテロアリールを包含することが意図される。
【0089】
本明細書で使用される「疾患」という用語は、一般に同義語であることが意図されており、「障害」、「症候群」及び「状態」（病状の場合のように）という用語と互換可能に使用され、全てがヒト又は動物の身体又は正常な機能を損なうその部分の１つの異常な状態を反映している点において、典型的には兆候及び症状を区別することによって示され、ヒト又は動物の生存期間又は生活の質の低下を引き起こす。
【0090】
「組み合わせ療法」又は「～と組み合わせて投与」という用語は、本開示に記載されている疾患又は障害を処置するための２つ以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、一定の比率の有効成分を有する単一のカプセル又は錠、又は各有効成分について別個の複数カプセル又は錠など、これらの治療剤の同時の方法での共投与を包含する。さらに、そのような投与は、連続的な方法での各タイプの治療剤の使用も包含する。いずれの場合にも、処置レジメンは、本明細書に記載の状態又は障害の処置において薬物の組み合わせの有益な効果を提供する。
【0091】
「化学療法」及び「抗癌剤」という用語は、本明細書では互換可能に使用される。
【0092】
「患者」という用語は、一般に、「対象」という用語と同義であり、ヒトを含む全ての哺乳動物を含む。患者の例には、ヒト、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギなどの家畜並びにイヌ、ネコ、ウサギ及びウマなどのコンパニオンアニマルが含まれる。好ましくは、患者は、ヒトである。
【0093】
「相乗効果」又は「相乗的」という用語は、ＨＩＦ－２α阻害剤又は薬学的に許容されるその塩と１つ以上の抗癌剤との組み合わせの結果が、各化合物を個別に合計したものよりも大きいことを意味するために使用される。処置されている疾患、状態、又は障害におけるこの改善は、「相乗」効果である。
【0094】
「相乗量」は、本明細書において「相乗的」と定義されるように、相乗効果をもたらすＨＩＦ－２α阻害剤又はその薬学的に許容される塩と１つ以上の抗癌剤との組み合わせの量である。
【0095】
疾患を「処置すること」又は疾患の「処置」には、
（１）疾患を予防すること、すなわち疾患にさらされているか、又は疾患にかかりやすいが、依然として疾患の症状を経験していないか又は示さないことがあり得る哺乳動物において、疾患の臨床症状を発症させないこと；
（２）疾患を阻害すること、すなわち疾患又はその臨床症状の発症を阻止（安定化）又は軽減すること；又は
（３）疾患を緩和すること、すなわち疾患又はその臨床症状の退行を引き起こすこと
が含まれる。
（１）疾患を予防すること、すなわち疾患にさらされているか、又は疾患にかかりやすいが、依然として疾患の症状を経験していないか又は示さないことがあり得る哺乳動物において、疾患の臨床症状を発症させないこと；
（２）疾患を阻害すること、すなわち疾患又はその臨床症状の発症を阻止（安定化）又は軽減すること；又は
（３）疾患を緩和すること、すなわち疾患又はその臨床症状の退行を引き起こすこと
が含まれる。
【0096】
「治療有効量」は、疾患を処置するために患者に投与された場合、疾患のそのような処置に影響を与えるのに十分である、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度並びに処置される哺乳動物の年齢、体重などによって異なる。
【0097】
「阻害する」及び「低減する」という用語又はＨＩＦ－２αに関連するこれらの用語の任意の変形には、所望の結果を達成するための測定可能な減少又は完全な阻害が含まれる。例えば、約、最大で約又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれを超えるもの又はそれから導くことのできる任意の範囲の減少、ＨＩＦ－２α活性の通常と比較した低下があり得る。
【0098】
式（Ｉ）の代表的なＨＩＦ－２α阻害剤は、以下の化合物表Ｉに開示されている。
【0099】
【表1】
【0100】
【表2】
【0101】
【表3】
【0102】
【表4】
【0103】
実施形態：
以下のさらなる実施形態１～５５において、本開示は以下を含む。
以下のさらなる実施形態１～５５において、本開示は以下を含む。
【0104】
１．実施形態１では、第１の態様に記載される膀胱癌を処置する方法が提供される。
【0105】
２．実施形態２では、実施形態１の方法において、ＨＩＦ－２α阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【0106】
２ａ．実施形態２ａでは、実施形態１又は２の方法において、ＨＩＦ－２α阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ９、及びＲ９ａのうちＲ９のみがハロであり得る。実施形態２ａの下位実施形態では、Ｒ９はハロである。
【0107】
２ｂ．実施形態２ｂでは、実施形態１又は２の方法において、ＨＩＦ－２α阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ９、及びＲ９ａのうちＲ９及びＲ２ａのみがハロであり得る。実施形態２ｂの下位実施形態では、Ｒ９はハロである。
【0108】
３．実施形態３では、実施形態２、２ａ、又は２ｂの方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ３及びＲ４が独立してハロである。
【0109】
４．実施形態４では、実施形態２、２ａ、又は２ｂの方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ３がハロであり、Ｒ４が水素である。
【0110】
５．実施形態５では、実施形態２、２ａ、２ｂ、３、又は４の方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ１がヒドロキシである。
【0111】
６．実施形態６では、実施形態２～４のいずれか１つの方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ１がアミノである。
【0112】
７．実施形態７では、実施形態２～６のいずれか１つの方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ６がハロである。
【0113】
８．実施形態８では、実施形態２～６のいずれか１つの方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ６がアルキルであり、好ましくはＲ６がメチルである。
【0114】
９．実施形態９では、実施形態２～６のいずれか１つの方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ６が水素である。
【0115】
１０．実施形態１０では、実施形態３～６のいずれか１つの方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ６がシクロアルキルであり、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【0116】
１１．実施形態１１では、実施形態２～１０のいずれか１つの方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ５がハロであり、好ましくはフルオロである。
【0117】
１２．実施形態１２では、実施形態２～１０のいずれか１つの方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ５がハロアルキルであり、好ましくはＲ５がジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである。
【0118】
１３．実施形態１３では、実施形態２～１０のいずれか１つの方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ５がアルキルであり、好ましくはＲ５がメチル又はエチルである。
【0119】
１４．実施形態１４では、実施形態２～１０のいずれか１つの方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ５が水素又はアルコキシである。
【0120】
１５．実施形態１５では、実施形態２～６のいずれか１つの方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素とともに、それぞれが任意選択により１つ又は２つのフルオロで置換された、３～６員のシクロアルキレン、好ましくはシクロプロピレン、シクロブチレン又はシクロペンチレンを形成する。
【0121】
１６．実施形態１６では、実施形態２～１５のいずれか１つの方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｘ１がＣＲ７である。
【0122】
１７．実施形態１７では、実施形態２、２ａ、又は２ｂの方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩａ１）又は（ＩＩｂ１）の構造：
を有する。
【化7】
を有する。
【0123】
１８．実施形態１８では、実施形態２、２ａ、又は２ｂの方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩａ１’）又は（ＩＩｂ１’）の構造：
を有する。
【化8】
を有する。
【0124】
１９．実施形態１９では、実施形態２、２ａ、又は２ｂの方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の構造：
を有する。
【化9】
を有する。
【0125】
２０．実施形態２０では、実施形態２、２ａ、２ｂ、又は１９の方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩａ’）又は（ＩＩｂ’）の構造：
を有する。
【化10】
を有する。
【0126】
２１．実施形態２１では、実施形態２、２ａ、又は２ｂの方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＶａ）の構造：
（式中、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素とともに、それぞれが任意選択により１つ又は２つのフルオロで置換された、３～６員のシクロアルキレン、好ましくはシクロプロピレン、シクロブチレン又はシクロペンチレンを形成する）を有する。
【化11】
（式中、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素とともに、それぞれが任意選択により１つ又は２つのフルオロで置換された、３～６員のシクロアルキレン、好ましくはシクロプロピレン、シクロブチレン又はシクロペンチレンを形成する）を有する。
【0127】
２２．実施形態２２では、実施形態１７～２１のいずれか１つの方法において、式（ＩＩａ１）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩａ１’）、（ＩＩｂ１’）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩｂ’）、及び（ＩＶａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ３がフルオロである。
【0128】
２３．実施形態２３では、実施形態１７～２１のいずれか１つの方法において、式（ＩＩａ１）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩａ１’）、（ＩＩｂ１’）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩｂ’）、及び（ＩＶａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ３及びＲ４がフルオロである。
【0129】
２４．実施形態２４では、実施形態２～２３のいずれか１つの方法において、式（Ｉ）、（ＩＩａ１）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩａ１’）、（ＩＩｂ１’）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩｂ’）、及び（ＩＶａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＬがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＨである。
【0130】
２５．実施形態２５では、実施形態２４の方法において、式（Ｉ）、（ＩＩａ１）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩａ１’）、（ＩＩｂ１’）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩｂ’）、及び（ＩＶａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＬがＯである。
【0131】
２５ａ．実施形態２５ａでは、実施形態２４の方法において、式（Ｉ）、（ＩＩａ１）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩａ１’）、（ＩＩｂ１’）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩｂ’）、及び（ＩＶａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｌが結合であり、Ｒ８が、概要の第１の態様に定義されるように置換された縮合フェニルである。
【0132】
２６．実施形態２６では、実施形態２～２５のいずれか１つの方法、及びそれに含まれる下位実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩａ１）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩａ１’）、（ＩＩｂ１’）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩｂ’）、及び（ＩＶａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ８がＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｇ及びＲｈで置換されたフェニルであり、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃが、水素、重水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、及び任意選択により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒｇ及びＲｈが、水素、重水素、及びハロから独立して選択される。
【0133】
２７．実施形態２８では、実施形態２６の方法、及びそれに含まれる下位実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩａ１）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩａ１’）、（ＩＩｂ１’）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩｂ’）及び（ＩＶａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ８が、３－クロロ－５－フルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、３－フルオロ－５－メトキシフェニル、３－シアノ－５－フルオロフェニル、３－クロロ－５－シアノフェニル、３－シアノ－５－メチルフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－クロロ－５－フルオロフェニル、３－フルオロ－５－メチルフェニル、３－シアノフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３－クロロ－２－メチルフェニル、３，５－ジクロロフェニル、３，５－ジメチルフェニル、２－クロロ－６－メチルフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、３，４，５－トリフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メチルフェニル、３－シアノ－４－フルオロフェニル、３－シアノ－５－ジフルオロメチルフェニル又は３－シアノ－５－フルオロ－２，４，６－トリジュウテリオフェニルである。実施形態２７の第１の下位実施形態では、Ｒ１０は、３－シアノ－５－フルオロフェニル又は３－シアノ－５－フルオロ－２，４，６－トリジュウテリオフェニルである。
【0134】
２８．実施形態２８では、実施形態２～２５のいずれか１つの方法及びそれに含まれる任意の下位実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩａ１）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩａ１’）、（ＩＩｂ１’）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩｂ’）、及び（ＩＶａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ８が、それぞれ任意選択によりアルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、及びヒドロキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換された、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである。
【0135】
２９．実施形態２９では、実施形態２～２５のいずれか１つの方法及びそれに含まれる任意の下位実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩａ１）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩａ１’）、（ＩＩｂ１’）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩｂ’）、及び（ＩＶａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ８が、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、及び任意選択により置換されたヘテロシクリルから独立して選択される、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃで置換されたヘテロアリールである。
【0136】
３０．実施形態３０では、実施形態２～２５のいずれか１つの方法において、式（Ｉ）、（ＩＩａ１）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩａ１’）、（ＩＩｂ１’）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩｂ’）及び（ＩＶａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ８が、ピリジン－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、ピリダジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピリミジン－２－イル、チエン－２－イル、フラン－２－イル、チアゾール－５－イル、オキサゾール－５－イル、イミダゾール－５－イル、フラン－３－イル、チエン－３－イル、チアゾール－４－イル、ピリジン－４－イル、オキサゾール－２－イル、イミダゾール－２－イル、ピリジン－２－イル、ピラジン－２－イル又はチアゾール－２－イルであり、Ｒ８が、それぞれＲａ、Ｒｂ、及びＲｃで置換されており、Ｒａ及びＲｂが、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから独立して選択され、Ｒｃが、水素、メチル、シアノ、クロロ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される。
【0137】
３１．実施形態３２では、実施形態２～３０のいずれか１つの方法において、式（Ｉ）、（ＩＩａ１）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩａ１’）、（ＩＩｂ１’）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩｂ’）及び（ＩＶａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ７が、水素、メチル、エチル、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシであり、好ましくはＲ７が水素である。
【0138】
３２．実施形態３２では、実施形態２～３１のいずれか１つの方法において、式（Ｉ）、（ＩＩａ１）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩａ１’）、（ＩＩｂ１’）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩｂ’）及び（ＩＶａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ２が、水素、フルオロ、メチル、又はエチルである。
【0139】
３３．実施形態３３では、実施形態２～３２のいずれか１つの方法において、式（Ｉ）、（ＩＩａ１）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩａ１’）、（ＩＩｂ１’）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩＢ’）及び（ＩＶａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ９が水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はアルコキシである。
【0140】
３４．実施形態３４では、実施形態３３の方法において、式（Ｉ）、（ＩＩａ１）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩａ１’）、（ＩＩｂ１’）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩｂ’）及び（ＩＶａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ９が水素、メチル、ヒドロキシ、又はフルオロである。
【0141】
３５．実施形態３５では、実施形態２の方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）の構造：
、好ましくは、式（ＶＩＩＩｂ）の構造を有する。
【化12】
、好ましくは、式（ＶＩＩＩｂ）の構造を有する。
【0142】
３６．実施形態３６では、実施形態１の方法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＸａ）又は（ＩＸｂ）の構造：
（式中、Ｒ２ａは水素以外である）を有する。
【化13】
（式中、Ｒ２ａは水素以外である）を有する。
【0143】
３７．実施形態３７では、実施形態３５又は３６の方法において、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が３－シアノ－５－フルオロフェニルであり、Ｒ９及びＲ２ａがハロである。
【0144】
３８．実施形態３８では、実施形態２の方法において、式（Ｉ）の化合物は、
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－メチレン－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－オキソ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＳ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（（１Ｒ、２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－７－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２ａＨ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－２ａ－オール；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃｄ］－インデン－１，１’－シクロプロパン］－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－メチル－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－１－メチル－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－メチル－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ、３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－（（２ａ－アミノ－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２，２ａ、３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（１，１，２ａ，３，３，４，４－ヘプタフルオロ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－（（３，３－ジフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－メチレン－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾニトリル；
３－（（３，３－ジフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－オキソ－２，２ａ、３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾニトリル；
３－（（３，３－ジフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（１，３，３－トリフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（１，２，２，３，３，４，４－ヘプタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］－ンデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ、２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロ－ペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル－１，２，２－ｄ３）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロ－ペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル－１－ｄ）オキシ）ベンゾニトリル－２，４，６－ｄ３；
（Ｒ）－３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－メチレン－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－メチレン－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２Ｓ，２ａＳ）－１，２，３，３，４，４－ヘキサフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；及び
３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２Ｒ，２ａＳ）－１，２，３，３，４，４－ヘキサフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；又は
その薬学的に許容される塩から選択される。
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－メチレン－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－オキソ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＳ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（（１Ｒ、２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－７－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２ａＨ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－２ａ－オール；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃｄ］－インデン－１，１’－シクロプロパン］－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－メチル－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－１－メチル－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－メチル－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ、３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－（（２ａ－アミノ－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２，２ａ、３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（１，１，２ａ，３，３，４，４－ヘプタフルオロ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－（（３，３－ジフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－メチレン－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾニトリル；
３－（（３，３－ジフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－オキソ－２，２ａ、３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾニトリル；
３－（（３，３－ジフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－５－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（１，３，３－トリフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－５－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（１，２，２，３，３，４，４－ヘプタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］－ンデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ、２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロ－ペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル－１，２，２－ｄ３）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロ－ペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル－１－ｄ）オキシ）ベンゾニトリル－２，４，６－ｄ３；
（Ｒ）－３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－メチレン－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
（Ｓ）－３－フルオロ－５－（（３，３，４，４－テトラフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－１－メチレン－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２Ｓ，２ａＳ）－１，２，３，３，４，４－ヘキサフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；及び
３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２Ｒ，２ａＳ）－１，２，３，３，４，４－ヘキサフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；又は
その薬学的に許容される塩から選択される。
【0145】
３９．実施形態３９では、実施形態１の方法において、ＨＩＦ－２α阻害剤は、
３－フルオロ－５－（（１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ－［ｃｄ］－インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－７－（メチルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－オキシ）－５－フルオロベンゾニトリル；
Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＤＦＦ３３２；若しくは
Ａｒｃｕｓ ＡＢ５２１；又は
その薬学的に許容される塩である。
３－フルオロ－５－（（１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ－［ｃｄ］－インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３－（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－７－（メチルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－オキシ）－５－フルオロベンゾニトリル；
Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＤＦＦ３３２；若しくは
Ａｒｃｕｓ ＡＢ５２１；又は
その薬学的に許容される塩である。
【0146】
３９ａ．実施形態３９ａでは、実施形態１の方法において、ＨＩＦ－２α阻害剤は、
３－（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－７－（メチルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－オキシ）－５－フルオロベンゾニトリル；
（Ｓ）－１’－クロロ－８－（ジフルオロメトキシ）－８’，８’－ジフルオロ－６－（トリフルオロメチル）－７’，８’－ジヒドロ－３Ｈ，６’Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２，５’－イソキノリン］（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＤＦＦ３３２）；若しくは
Ａｒｃｕｓ ＡＢ５２１；又は
その薬学的に許容される塩であり；
膀胱癌が筋層浸潤性膀胱癌である。
３－（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－７－（メチルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－オキシ）－５－フルオロベンゾニトリル；
（Ｓ）－１’－クロロ－８－（ジフルオロメトキシ）－８’，８’－ジフルオロ－６－（トリフルオロメチル）－７’，８’－ジヒドロ－３Ｈ，６’Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２，５’－イソキノリン］（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＤＦＦ３３２）；若しくは
Ａｒｃｕｓ ＡＢ５２１；又は
その薬学的に許容される塩であり；
膀胱癌が筋層浸潤性膀胱癌である。
【0147】
４０．実施形態４０では、実施形態１、２、又は３８の方法において、ＨＩＦ－２α阻害剤は、３－フルオロ－５－（（１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリルである。
【0148】
４１．実施形態４１では、実施形態１、２、又は４０の方法において、ＨＩＦ－２α阻害剤は、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリルである。
【0149】
４２．実施形態４２では、実施形態４１の方法において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルは、結晶性固体であり、結晶形Ａの多形として指定され、角度位置１５．８及び１８．６にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、角度位置は、１．５４１８ÅのＸ線波長（Ｃｕ Ｋα）を用いたＸ線粉末回折によって測定して±０．２°２θ変動し得る。
【0150】
４３．実施形態４３では、実施形態４２の方法において、結晶形Ａ多形のＸ線粉末回折パターンは、角度位置２０．１にピークをさらに含み、前記角度位置が±０．２°２θ変動し得る。
【0151】
４４．実施形態４４では、実施形態４２の方法において、結晶形Ａ多形のＸ線粉末回折パターンは、角度位置１２．９及び２０．１にピークをさらに含み、前記角度位置が±０．２°２θ変動し得る。
【0152】
４５．実施形態４５では、実施形態４２の方法において、結晶形Ａ多形のＸ線粉末回折パターンは、角度位置１１．４、１２．９、及び２０．１にピークをさらに含み、前記角度位置が±０．２°２θ変動し得る。
【0153】
４６．実施形態４６では、実施形態４２の方法において、結晶形Ａ多形のＸ線粉末回折パターンは、角度位置１０．１、１１．４、１２．９、及び２０．１にピークをさらに含み、前記角度位置が±０．２°２θ変動し得る。
【0154】
４７．実施形態４７では、実施形態４２の方法において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルは、結晶性固体であり、結晶形Ａの多形として指定され、以下の表１から選択される角度位置に少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つのピーク、少なくとも７つのピーク、又は少なくとも８つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、角度位置は、±０．２°２θ変動し得る。
【0155】
【表5】
【0156】
【表6】
【0157】
【表7】
【0158】
４８．実施形態４８では、実施形態４７の方法において、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又は少なくとも６つのピークは、１０．１、１１．４、１２．９、１３．７、１５．９、１８．０、１９．６、２０．１、２１．４、２１．７、２５．０、２６．０から選択され、角度位置は、±０．２°２θ変動し得る。
【0159】
４９．実施形態４９では、実施形態４１の方法において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリルは、結晶性固体であり、結晶形Ａの多形として指定され、図１に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する。
【0160】
５０．実施形態５０では、実施形態４２～４８のいずれか１つの方法において、そこに示されるＸ線粉末回折パターンのピークの角度位置は、±０．１°２θ変動し得る。
【0161】
５１．実施形態５１では、第１の態様の第３の実施形態の下位実施形態が提供され、ＨＩＦ－２阻害剤は、
からなる群から選択される。
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【化22】
からなる群から選択される。
【0162】
５２．実施形態５２では、実施形態１～５１のいずれか１つの方法において、膀胱癌は、転移性膀胱癌、非転移性膀胱癌、早期膀胱癌、非浸潤性膀胱癌、筋層浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）、筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）、原発性膀胱癌、進行膀胱癌、局所進行性膀胱癌、寛解期膀胱癌、進行性膀胱癌、再発性膀胱癌及び尿路上皮癌からなる群から選択される。
【0163】
５３．実施形態５３では、実施形態５２の方法において、膀胱癌は、筋層浸潤性膀胱癌である。
【0164】
５４．実施形態５４では、実施形態１～５３のいずれか１つの方法において、方法は、１つ以上の追加の抗癌剤、放射線療法及び／又は手術と組み合わせてＨＩＦ－２α阻害剤を投与することをさらに含む。
【0165】
５５．実施形態５５では、実施形態１～５４のいずれか１つの方法において、ＨＩＦ－２α阻害剤及び１つ以上の追加の抗癌剤は、連続的に又は同時に投与される。
【0166】
５６．実施形態５６では、実施形態１～５５のいずれか１つの方法において、１つ以上の抗癌剤は、ボファタマブ、インフィグラチニブ、ＬＹ２８７４４５５、ペミガチニブ、ロガラチニブ、ＰＲＮ１３７１、ゾリグラチニブ、デラザンチニブ、エルダフィチニブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、セトレリマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ラパチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、ソラフェニブ、カルボザニチブ、パゾパニブ、オラパリブ、ＡＺＤ１７７５、ビスツセルチブ、リンロドスタット、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、エンフォルツマブ・ベドチン－ｅｊｆｖ、マイトマイシン、チオテパ、サシツズマブ・ゴビテカン－ｈｚｉｙ、バルルビシン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ペメトレキセド、カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）、及びインターフェロンからなる群から選択される。
【0167】
医薬組成物
一般に、本開示のＨＩＦ－２αは、同様の有用性を提供する薬剤について認められている投与方法のいずれかによって、治療有効量で投与される。本明細書に開示されるＨＩＦ－２α阻害剤の治療有効量は、１日あたり約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、好ましくは２００ｍｇ～５００ｍｇの範囲であり得、単回又は複数回の用量で投与することができる。
一般に、本開示のＨＩＦ－２αは、同様の有用性を提供する薬剤について認められている投与方法のいずれかによって、治療有効量で投与される。本明細書に開示されるＨＩＦ－２α阻害剤の治療有効量は、１日あたり約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、好ましくは２００ｍｇ～５００ｍｇの範囲であり得、単回又は複数回の用量で投与することができる。
【0168】
ＨＩＦ－２α阻害剤、すなわち有効成分の実際の量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢及び相対的健康、利用される化合物の効力、投与の経路及び形態、並びにその他の要因などの多くの要因に依存する。
【0169】
一般に、本開示のＨＩＦ－２α阻害剤は、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内又は坐剤）又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）投与のいずれかによって医薬組成物として投与される。好ましい投与方法は、苦痛の程度に応じて調整することができる、簡便な毎日の投与量レジメンを使用する経口である。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル又は他の適切な組成物の形態をとることができる。
【0170】
製剤の選択は、薬物投与のモード（例えば、経口投与の場合、錠剤、ピル又はカプセルの形態の製剤、腸溶性コーティング又は遅延放出錠剤を含むピル又はカプセルが好ましい）及び原薬のバイオアベイラビリティなどの様々な要因に依存する。
【0171】
組成物は、一般に、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた本開示のＨＩＦ－２α阻害剤から構成される。許容される賦形剤は、非毒性であり、投与を補助し、ＨＩＦ－２α阻害剤の治療上の利益に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体であり得るか、又はエアロゾル組成物の場合、当業者に一般的に利用可能な気体の賦形剤であり得る。
【0172】
固形医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などが含まれる。液体及び半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール及び石油、動物、植物又は合成由来のものを含む様々な油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択され得る。好ましい液体担体、好ましくは特に注射用溶液のものには、水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールが含まれる。
【0173】
化合物は、注射、例えばボーラス注射又は持続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、保存剤を添加した単位剤形、例えばアンプル又は複数用量容器中に提供され得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液などの形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの配合剤を含み得る。製剤は、単位用量又は複数用量の容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルで提供され得、滅菌液体担体、例えば使用直前の生理食塩水又は無菌のパイロジェンフリー水の添加のみを必要とする粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
【0174】
非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び目的のレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含み得る活性化合物の水性及び非水性（油性）滅菌注射溶液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒又はビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール又はデキストランなど、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。任意選択により、懸濁液は、化合物の溶解度を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする適切な安定剤又は薬剤も含み得る。
【0175】
前述の製剤に加えて、化合物は、デポ調製物としても製剤化され得る。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下若しくは筋肉内）又は筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー若しくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）又はイオン交換樹脂とともに或いは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化され得る。
【0176】
口腔内又は舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、トローチ又はゲルの形態をとり得る。そのような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどのフレーバーベースの有効成分を含み得る。
【0177】
化合物は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤又は保持浣腸などの直腸組成物にも製剤化され得る。
【0178】
製剤中の化合物のレベルは、当業者によって使用される全範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）ベースで、全製剤に基づく約０．０１～９９．９９重量％のＨＩＦ－２α阻害剤を含み、残りは１つ以上の適切な医薬賦形剤である。例えば、ＨＩＦ－２α阻害剤は、約１～８０重量％のレベルで存在する。
【0179】
本明細書に開示されるＨＩＦ－２α阻害剤は、単独で、又は本開示の化合物が有用である癌の処置に有用な１つ以上の他の抗癌剤と組み合わせて投与することができる。そのような他の薬物は、一般的に使用される経路及び量で、ＨＩＦ－２α阻害剤と同時に又は連続して投与され得る。そのような１つ以上の他の有効成分と組み合わせて使用される場合、ＨＩＦ－２α阻害剤阻害剤及び他の有効成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低用量で使用され得ることも企図される。
【0180】
したがって、ＨＩＦ－２α阻害剤は、本開示の化合物に加えて、１つ以上の他の薬物を含有するものも含む。本開示の化合物のそのような他の有効成分に対する重量比は変化する可能性があり、各成分の有効用量に依存する。一般的に、それぞれの有効用量が使用される。
【0181】
そのような他の抗癌剤の例としては、ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全てのトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン、全てのトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ゲルダナマイシン、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１－７０８２、ＰＫＣ４１２、又はＰＤ１８４３５２、微小管形成を増強及び安定化することによって作用する周知の抗癌剤である「パクリタキセル」とも称されるタキソール（商標）、及びタキソテール（商標）などのタキソール（商標）の類似体が含まれるが、これらに限定されない。
【0182】
他の抗癌剤には、細胞増殖性障害に関連するキナーゼの阻害剤が含まれる。これらのキナーゼには、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、ＢＴＫ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、エフリン受容体キナーゼ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＳＲＣ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｅｒ、Ｆｅｓ、Ｓｙｋ、Ｉｔｋ、Ｂｍｘ、ＧＳＫ３、ＪＮＫ、ＭＥＫ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＤＫ１、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＲＡＦ、Ｒｓｋ及びＳＧＫが含まれるが、これらに限定されない。特に、ＨＩＦ－２α阻害剤と相乗作用を示し、ＨＩＦ－２α阻害に対する耐性を逆転させる可能性を有するアベマシクリブ（Ｖｅｒｚｅｎｉｏ）、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）を含むＣＤＫ４／６の阻害剤；マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達、例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３－９００６、ワートマニン又はＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；抗体（例えば、リツキサン）；フォレチニブ、カルボザンチニブ又はクリゾチニブなどのＭＥＴ阻害剤；スニチニブ、ソラフェニブ、レゴラフィニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、カルボザンチニブ、アキシチニブなどのＶＥＧＦＲ阻害剤；アファチニブ、ブリバニブ、カルボザチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、ラパチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＧＤＣ－０９４１、ＢＹＬ７１９、ＩＰＩ１４５、ＢＡＹ８０－６９４６．ＢＥＸ２３５（ダクトリシブ）、ＣＡＬ１０１（イデラリシブ）、ＧＳＫ２６３６７７１、ＴＧ１００－１１５などのＰＩ３Ｋ阻害剤；ラパマイシン（シロリムス）、テムシロリムス、エベロリムス、ＸＬ３８８、ＸＬ７６５、ＡＺＤ２０１３、ＰＦ０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ０３４９などのＭＴＯＲ阻害剤；ＡＺＤ６２４４、トラメチニブ、ＰＤ１８４３５２、ピマセルチニブ、ＧＤＣ－０９７３、ＡＺＤ８３３０などのＭＥＫ阻害剤；ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（ＰＬＸ３３９７、ＬＹ３０２２８５５など）及びＣＳＦ１Ｒ抗体（ＩＭＣ－０５４、ＲＧ７１５５など）；ＬＹ２１５７２９９などのＴＧＦベータ受容体キナーゼ阻害剤；イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤である。
【0183】
他の抗癌剤には、カルフィルゾミブ、ＭＬＮ９７０８、デランゾミブ又はボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤；ＩＮＣＢ０５４３２９、ＯＴＸ０１５、ＣＰＩ－０６１０などのＢＥＴ阻害剤；ＧＳＫ２９７９５５２、ＩＮＣＢ０５９８７２などのＬＳＤ１阻害剤；パノビノスタット、ボリノスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤；アザシチジン、デシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤及び他のエピジェネティックモジュレーター；ＴＮＯ１５５などのＳＨＰ－２阻害剤；Ｂｃｌ２阻害剤ＡＢＴ－１９９及び他のＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤；ＰＴ２９７７及びＰＴ２３８５などのＨＩＦ－２α阻害剤；ベータカテニン経路阻害剤、ノッチ経路阻害剤及びヘッジホッグ経路阻害剤が含まれる。ＶＥＧＦに対する抗体又は他の治療用タンパク質には、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが含まれる。
【0184】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗癌剤／薬物には、ＬＸＲアゴニスト及びＬＸＲベータ選択的アゴニストを含む肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーター；アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【0185】
本開示の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗癌剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロン酢酸塩；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシ；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；クラドリビン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；ドロテストステロンプロピオナート；ドゥアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチン・リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキシウリジン；フルダラビンリン酸塩；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；水酸化尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモフォシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキン又はＲｉｌ２を含む）；インターフェロンα－２ａ；インターフェロンα－２ｂ；インターフェロンα－ｎ１；インターフェロンα－ｎ３；インターフェロンβ－１ａ；インターフェロンγ－１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲステロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトレゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；トリシリビンホスファート；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが含まれる。
【0186】
本開示の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗癌剤には、２０－エピ－１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスティン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗腫瘍薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子修飾剤；アポトーシス調節剤；アプリン酸ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；β－ラクタム誘導体；β－アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；Ｂｆｇｆ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルフォキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨組織由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロルラン（ｃｈｌｏｒｌｎ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス－ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；９－ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロミチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；フォルフェニメクス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子－１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４－；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン－Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；複数の腫瘍抑制因子１ベースの治療剤；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；Ｏ６－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；口腔サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化物質阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金－トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス－アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；微細藻類；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン接合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；リゾキシン；リボザイム；Ｒ１１レチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物；セムスチン；老化由来１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ボロカプチン酸ナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオダイド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来の成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクターシステム、赤血球遺伝子治療剤；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ（ｚｉｌａｓｃｏｒｂ）；及びジノスタチンスチマラマーが含まれる。
【0187】
本開示の化合物と組み合わせて使用することができるさらに他の抗癌剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物又はホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）又はトリアゼン（デカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）又はピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれるが、これらに限定されない。
【0188】
本開示の化合物と組み合わせる有用な天然産物の例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）又は生物学的反応修飾剤（例えば、インターフェロンアルファ）が含まれるが、これらに限定されない。
【0189】
本開示の化合物と組み合わせて使用できるアルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシンなど）又はトリアゼン（デカルバジンなど）が含まれるが、これらに限定されない。代謝拮抗剤の例には、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）又はピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれるが、これらに限定されない。
【0190】
本開示の化合物と組み合わせる有用なホルモン及びアンタゴニストの例には、アドレノコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メゲストロールアセテート、メドロキシプロゲステロンアセテート）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が含まれるが、これらに限定されない。癌の処置又は予防のために本明細書に記載の方法及び組成物で使用できる他の薬剤には、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボブラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。
【0191】
本開示の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗癌剤には、エルブロゾール（Ｒ－５５１０４としても知られる）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ－１０及びＮＳＣ－３７６１２８としても知られる）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ－９８０としても知られる）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ディスコデルモリド（ＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６としても知られる）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ－７０１０としても知られる）、Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ（ＡｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎＡ及びＡｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎＣなど）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、スポンギスタチン９など）、セマドチン塩酸塩（ＬＵ－１０３７９３及びＮＳＣ－Ｄ－６６９３５６としても知られる）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デソキシエポチロンＡ又はｄＥｐｏＡとしても知られる）など、エポチロンＤ（ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ及びデソキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ－３１０７０５としても知られる）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（デソキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６－フルオロエポチロン）、オーリスタチンＰＥ（ＮＳＣ－６５４６６３としても知られる）、ソブリドチン（ＴＺＴ－１０２７としても知られる）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ－４５７７としても知られる）、ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ－４７７－Ｐとしても知られる）、ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ－９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ－６５１及びＬＵ－２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ－３５５７０３としても知られる）、ＡＣ－７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ－８０６３Ａ及びＣＳ－３９．ＨＣｌとしても知られる）、ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣｌ及びＲＰＲ－２５８０６２Ａとしても知られる）、ビチレブアミド、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ Ａ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ－１０６９６９としても知られる）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ－６７、ＴＬ－１３８０６７、ＴＩ－１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ－２６１及びＷＨＩ－２６１としても知られる）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（ＢＴＯ－９５６及びＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ Ｂ．Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ－Ｐとしても知られる）、３－ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ－５６９としても知られる）、ナルコシン（ＮＳＣ－５３６６としても知られる）、ナスカピン、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３－ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ－１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトナート、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ、イナノシン（ＮＳＣ－６９８６６６としても知られる）、３－１ＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ－９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エレウテロビン（Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）（デスメチルエレウテロビン、デスアセチルエレウテロビン、イソエレウテロビンＡ、Ｚ－エレウテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ、（－）－Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ（ＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ－８１８６２としても知られる）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ－２８６（ＳＰＡ－１１０、トリフルオロ酢酸塩としても知られる）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム、ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）及びＳＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）を含む、安定化された微小管によりＧ２－Ｍ期の細胞を停止させることによって作用する抗癌剤が含まれる。
【0192】
１つ以上の追加の免疫チェックポイント阻害剤を本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ３９、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ａ２ＢＲ、ＳＨＰ－２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤（スマック分子又は生物学的製剤）が含まれる。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７及びＳＴＩＮＧから選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、アルギナーゼ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ及びＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【0193】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られている）、ピディリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ００１又はＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ又はペンブロリズマブ又はＰＤＲ００１である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブである。
【0194】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られている）又はＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）又はＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。
【0195】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６又はＬＡＧ５２５である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８又はＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６又はＭＫ－１２４８である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０の阻害剤、例えば抗ＯＸ４０抗体又はＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２又はＩＮＣＡＧＮ０１９４９、ＧＳＫ２８３１７８１、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＭＯＸＲ－０９１６、ＰＦ－０４５１８６００又はＬＡＧ５２５である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
【0196】
さらに、本明細書に開示される組み合わせ療法は、放射線と併せて投与することができる。
【実施例】
【0197】
実施例１
マウス膀胱癌異種移植モデルにおける化合物１の抗腫瘍効果
化合物１は、０．５％メチルセルロースを用いて製剤化された。腫瘍形成のために、ＰＢＳ及びＣｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｍａｔｒｉｇｅｌ（体積比１：１）中の４～１０×１０６個の腫瘍細胞を、生後６～７週の各Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの右脇腹に皮下接種した。腫瘍のサイズが１００～２００ｍｍ３になると、担癌マウスを無作為に２つの群（ｎ＝８）に分け、それぞれ１日２回のビヒクル及び１日２回の２０ｍｇ／ｋｇの化合物１で１７～３０日間、処置を開始した。腫瘍のサイズはキャリパーを使用して週に２回二次元で測定し、式Ｖ＝０．５×ａ×ｂ２（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径）を使用して体積をｍｍ３で表した。全てのデータは、平均値及び平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として表示した。図１に示すように、化合物１処置により、ＲＴ１１２異種移植モデルではわずかな抗腫瘍効果があり、ＲＴ４異種移植モデルでは有意な腫瘍増殖阻害があり、Ｔ２４異種移植モデルでは完全な腫瘍退縮がある。
マウス膀胱癌異種移植モデルにおける化合物１の抗腫瘍効果
化合物１は、０．５％メチルセルロースを用いて製剤化された。腫瘍形成のために、ＰＢＳ及びＣｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｍａｔｒｉｇｅｌ（体積比１：１）中の４～１０×１０６個の腫瘍細胞を、生後６～７週の各Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの右脇腹に皮下接種した。腫瘍のサイズが１００～２００ｍｍ３になると、担癌マウスを無作為に２つの群（ｎ＝８）に分け、それぞれ１日２回のビヒクル及び１日２回の２０ｍｇ／ｋｇの化合物１で１７～３０日間、処置を開始した。腫瘍のサイズはキャリパーを使用して週に２回二次元で測定し、式Ｖ＝０．５×ａ×ｂ２（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径）を使用して体積をｍｍ３で表した。全てのデータは、平均値及び平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として表示した。図１に示すように、化合物１処置により、ＲＴ１１２異種移植モデルではわずかな抗腫瘍効果があり、ＲＴ４異種移植モデルでは有意な腫瘍増殖阻害があり、Ｔ２４異種移植モデルでは完全な腫瘍退縮がある。
【0198】
実施例２
低酸素条件下でのＨＩＦ－１α及びＨＩＦ－２αタンパク質レベルの誘導
Ｔ２４細胞は、２０％Ｏ２（正常酸素）又は１％Ｏ２（低酸素）のいずれかで、細胞培養インキュベーター中、７２時間培養された。次いで、細胞をＰＢＳですすぎ、Ｐｉｅｒｃｅプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；カタログＡ３２９５９）を含有するＲＩＰＡ緩衝液中で溶解した。タンパク質濃度は、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；カタログ２３２２５）で定量した。単離されたタンパク質は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルで分離され、ニトロセルロース膜（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログＩＢ２３００１）に転写され、次の抗体：抗ＨＩＦ－１α（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ３６１６９）、抗ＨＩＦ－２α（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；カタログ７０９６）及び抗チューブリン（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；カタログ１５１１５）を使用した免疫ブロットによって検出された。Ｔ２４細胞において、ＨＩＦ－１α及びＨＩＦ－２αは、いずれも正常酸素状態（２０％Ｏ２）で検出でき、低酸素状態（１％Ｏ２）では上方制御された（図２（ａ））。
低酸素条件下でのＨＩＦ－１α及びＨＩＦ－２αタンパク質レベルの誘導
Ｔ２４細胞は、２０％Ｏ２（正常酸素）又は１％Ｏ２（低酸素）のいずれかで、細胞培養インキュベーター中、７２時間培養された。次いで、細胞をＰＢＳですすぎ、Ｐｉｅｒｃｅプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；カタログＡ３２９５９）を含有するＲＩＰＡ緩衝液中で溶解した。タンパク質濃度は、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；カタログ２３２２５）で定量した。単離されたタンパク質は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルで分離され、ニトロセルロース膜（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログＩＢ２３００１）に転写され、次の抗体：抗ＨＩＦ－１α（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ３６１６９）、抗ＨＩＦ－２α（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；カタログ７０９６）及び抗チューブリン（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；カタログ１５１１５）を使用した免疫ブロットによって検出された。Ｔ２４細胞において、ＨＩＦ－１α及びＨＩＦ－２αは、いずれも正常酸素状態（２０％Ｏ２）で検出でき、低酸素状態（１％Ｏ２）では上方制御された（図２（ａ））。
【0199】
実施例３
化合物１又はｓｉＲＮＡノックダウンによるＨＩＦ－２α阻害は、ＶＥＧＦＡ及びＧＬＵＴ１の低酸素誘導性ｍＲＮＡ上方制御を抑制した
Ｔ２４細胞を、ＤＭＳＯ又は１．０μＭの化合物１；対照ｓｉＲＮＡ又はＨＩＦ－１α、ＨＩＦ－２αに特異的なｓｉＲＮＡで、正常酸素（２０％Ｏ２）条件下又は低酸素（１％Ｏ２）条件下で７２時間処置した。全ＲＮＡは、ＲＮｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号７４１０４）及びＱＩＡｓｈｒｅｄｄｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号７９６５４）を使用して抽出した。次いで、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（商標）Ｈｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（商標）カタログ番号４３６８８１４）を使用して、ＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写した。このｃＤＮＡを鋳型として使用して、ＧＡＰＤＨを正規化のコントロールとして用いた定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（商標）のＰｏｗｅｒＵｐ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ、カタログ番号Ａ２５７４２）によって、ＶＥＧＦＡ及びＧＬＵＴ１のｍＲＮＡ発現を検査した。ＨＩＦ－２αノックダウン及び化合物１処理は、低酸素状態によって誘導されるＶＥＧＦＡ及びＧＬＵＴ１ ｍＲＮＡレベルを抑制した（図２（ｂ）及び（ｃ））。対照的に、ＨＩＦ－１αノックダウンは、ＶＥＧＦＡ及びＧＬＵＴ１ ｍＲＮＡレベルを上方制御した（図２（ｂ））。
化合物１又はｓｉＲＮＡノックダウンによるＨＩＦ－２α阻害は、ＶＥＧＦＡ及びＧＬＵＴ１の低酸素誘導性ｍＲＮＡ上方制御を抑制した
Ｔ２４細胞を、ＤＭＳＯ又は１．０μＭの化合物１；対照ｓｉＲＮＡ又はＨＩＦ－１α、ＨＩＦ－２αに特異的なｓｉＲＮＡで、正常酸素（２０％Ｏ２）条件下又は低酸素（１％Ｏ２）条件下で７２時間処置した。全ＲＮＡは、ＲＮｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号７４１０４）及びＱＩＡｓｈｒｅｄｄｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ、カタログ番号７９６５４）を使用して抽出した。次いで、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（商標）Ｈｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（商標）カタログ番号４３６８８１４）を使用して、ＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写した。このｃＤＮＡを鋳型として使用して、ＧＡＰＤＨを正規化のコントロールとして用いた定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（商標）のＰｏｗｅｒＵｐ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ、カタログ番号Ａ２５７４２）によって、ＶＥＧＦＡ及びＧＬＵＴ１のｍＲＮＡ発現を検査した。ＨＩＦ－２αノックダウン及び化合物１処理は、低酸素状態によって誘導されるＶＥＧＦＡ及びＧＬＵＴ１ ｍＲＮＡレベルを抑制した（図２（ｂ）及び（ｃ））。対照的に、ＨＩＦ－１αノックダウンは、ＶＥＧＦＡ及びＧＬＵＴ１ ｍＲＮＡレベルを上方制御した（図２（ｂ））。
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】