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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-18
(54)【発明の名称】紅色酵母米を含む組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 36/062 20060101AFI20241010BHJP
A61K 36/899 20060101ALI20241010BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20241010BHJP
A61K 31/366 20060101ALI20241010BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20241010BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20241010BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20241010BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20241010BHJP
A61K 47/46 20060101ALI20241010BHJP
A61K 47/28 20060101ALI20241010BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20241010BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20241010BHJP
A23L 33/10 20160101ALI20241010BHJP
【ＦＩ】
A61K36/062
A61K36/899
A61P3/06
A61K31/366
A61K9/14
A61K47/10
A61K47/12
A61K47/14
A61K47/46
A61K47/28
A61K47/36
A61K47/22
A23L33/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024525432
(86)(22)【出願日】2022-10-31
(85)【翻訳文提出日】2024-04-26
(86)【国際出願番号】 EP2022080337
(87)【国際公開番号】W WO2023073226
(87)【国際公開日】2023-05-04
(31)【優先権主張番号】2115617.9
(32)【優先日】2021-10-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522297410
【氏名又は名称】メダ ファーマ エス．ピー．エイ．
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＤＡ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．ｐ．Ａ．
【住所又は居所原語表記】Ｖｉａ Ｖａｌｏｓａ ｄｉ Ｓｏｐｒａ ９，２０９００ Ｍｏｎｚａ，Ｉｔａｌｙ
(74)【代理人】
【識別番号】110002114
【氏名又は名称】弁理士法人河野国際特許商標事務所
(74)【代理人】
【識別番号】100128624
【弁理士】
【氏名又は名称】穂坂 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100138483
【弁理士】
【氏名又は名称】村上 晃一
(74)【代理人】
【識別番号】100173521
【弁理士】
【氏名又は名称】篠原 淳司
(72)【発明者】
【氏名】ゲルフィ、エレナ
(72)【発明者】
【氏名】モスコーニ、マヌエル
(72)【発明者】
【氏名】ザナルディ、アンドレア
【テーマコード（参考）】
4B018
4C076
4C086
4C087
4C088
【Ｆターム（参考）】
4B018LB10
4B018LE01
4B018LE02
4B018LE03
4B018LE05
4B018MD05
4B018MD08
4B018MD10
4B018MD32
4B018MD33
4B018MD36
4B018MD49
4B018MD81
4B018MD94
4B018ME04
4B018ME14
4B018MF02
4B018MF08
4B018MF14
4C076AA31
4C076CC21
4C076DD37
4C076DD41
4C076DD46
4C076DD59
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4C076EE23
4C076EE30
4C076EE58
4C076GG12
4C086AA01
4C086BA17
4C086MA03
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4C086NA10
4C086ZC33
4C087AA01
4C087AA03
4C087BC06
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4C088AB74
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4C088BA06
4C088BA11
4C088BA23
4C088BA32
4C088MA41
4C088NA10
4C088ZC33
(57)【要約】
本発明は、脂質封入技術によってコーティングされた紅麹発酵米を含む固形経口組成物、及びコーティングされた紅麹発酵米を調製するための方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
紅色酵母米と、（ａ）脂肪アルコール及び／又は脂肪酸、（ｂ）グリセリド、並びに（ｃ）ポリエチレングリコールを含む脂質担体と、を含む、組成物。
【請求項2】
前記脂質担体が前記紅色酵母米を封入しているか、又は前記紅色酵母米と密に混合されていることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記紅色酵母米は、モナコリンＫ １．７５ｗ／ｗ％が規格化されていることを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項4】
前記脂肪アルコールが、セチルアルコール、ステアリルアルコール、パルミチルアルコール、ミリスチルアルコール、アラキジルアルコール、ラウリルアルコール、ベヘニルアルコール、及びそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項5】
前記脂肪酸が、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、アラキジン酸、ラウリン酸、及びそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項6】
前記グリセリドが、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、アラキジン酸グリセリル、及びそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項7】
前記ポリエチレングリコールが、４００～６０００ｇ／ｍｏｌ、特に、４００ｇ／ｍｏｌ、１５００ｇ／ｍｏｌ、３３５０ｇ／ｍｏｌ、４０００ｇ／ｍｏｌ、又は６０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有することを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項8】
前記脂質担体が、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、及びＰＥＧ １５００を含むことを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
前記組成物は、ホットメルト造粒によって得ることができる、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項10】
高コレステロール血症又は高脂血症の治療又は予防に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項11】
Ｂｅｒｂｅｒｉｓ ａｒｉｓｔａｔａ、フィトステロール及び／又はフィトスタノール、Ｃｙｎａｒａ ｃａｒｄｕｎｃｕｌｕｓ抽出物、Ｃｉｔｒｕｓ ｂｅｒｇａｍｉａ抽出物、Ａｌｌｉｕｍ ｓａｔｉｖｕｍ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、ポリコサノール、Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ抽出物、Ｍｅｌａｎｎｕｒｃａ ｃａｍｐａｎａ抽出物、Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ、並びにクルクミノイド、スピルリナ、キトサン、ベータグルカン、グルコマンナンから選択される１つ以上の成分を追加で含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項12】
コエンザイムＱ１０、アスタキサンチン、葉酸、オルトシフォンから選択される１つ以上の成分を追加で含む、請求項１０又は１１に記載の組成物。
【請求項13】
請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物を調製するためのプロセスであって、（ｉ）前記脂質担体成分のうちの１つ以上を、少なくとも部分的に溶融するまで、好ましくは完全に溶融するまで加熱するステップと、
（ｉｉ）前記紅色酵母米が溶融した脂質担体マトリックスに組み込まれるまで、前記紅色酵母米を溶融した前記１つ以上の脂質担体成分と組み合わせるステップと、
（ｉｉｉ）結果として得られた混合物をあらゆる残りの脂質担体成分と組み合わせるステップと、
（ｉｖ）前記脂質担体成分が固化するまで、結果として得られた混合物を冷却するステップと、
（ｖ）結果として得られた固体混合物を粉砕し、任意選択で篩過して、造粒物を得るステップと、を含む、プロセス。
【請求項14】
ステップ（ｉ）において、前記脂質担体成分は全て、それらが完全に溶融するまで加熱される、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項15】
前記紅色酵母米は、前記紅色酵母米が溶融した前記マトリックスに完全に組み込まれるまで、少量ずつに分けて徐々に、溶融した前記脂質担体成分と組み合わせられる、請求項１３又は１４に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、モナコリンＫ溶解性及び溶解速度を改善するための特定の脂質封入技術を使用した、モナコリンＫ（ＭＫ）が規格化された紅麹発酵米ベースの固形経口組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
紅麹発酵米、別名、紅色酵母米（ＲＹＲ）は、伝統的には、天然食品着色剤として、かつ肉及び魚の食品防腐剤として、何世紀にもわたって使用されている。これは、一連の活性薬剤化合物であるモナコリン（３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル－コエンザイムＡレダクターゼ阻害剤として示される）を含むその生物活性成分の多くが血清コレステロールレベルを低下させることができることが発見されたため、近年、人気のある栄養補助食品になっている（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２００８；７７，９６５－９７３）。
【0003】
紅色酵母米中に見られる生物活性化合物の中で、モナコリンは、高脂血症を制御するそれらの薬理学的効果について周知である。モナコリンＫは、血漿中のコレステロールを低下させるのに最も有効な化合物であると考えられている。これは、ロバスタチン及びメビノリンと構造的に同一である（Ｋｌｉｍｅｋ，Ｗａｎｇ，ａｎｄ Ｏｇｕｎｋａｎｍｉ，Ｐ＆Ｔ ２００９，３４ Ｎｏ ６，３１３－３１６）。
【0004】
溶解性は、薬物放出及び吸収において最も重要な物理化学的特性のうちの１つであり、特に経口投与薬において、バイオアベイラビリティに重要な役割を果たす。
【0005】
更に、有意なバイオアベイラビリティのために、経口投与薬は、胃腸管でのその溶解性のみならず、細胞膜にわたるその透過性にも依存する。したがって、この薬物分子は、生体膜にわたって輸送されるのに好適な形態で提示されることが必要とされる。また、エンドサイトーシスを除く全ての機構による薬物の吸収に必須の前提条件は、それが水溶液中に存在しなければならないことである。この事実は、次いで、薬物の水溶性（絶対溶解性又は固有溶解性）及びその溶解速度に依存する（Ｐｏｏｖｉ ａｎｄ Ｄａｍｏｄｈａｒａｎ，Ｆｕｔｕｒｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０１８；４，１９１－２０５）。
【0006】
ロバスタチンは、その難水溶性（０．４×１０－３ｍｇ／ｍＬ）及び短い半減期（１～２時間）のため、不十分な経口バイオアベイラビリティ（５％）を呈する（Ｚｈｏｕ ａｎｄ Ｚｈｏｕ ２０１５；Ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ９：５２６９－５２７５）。経口投与用量の不十分なバイオアベイラビリティは、広範な初回通過代謝に起因する。ロバスタチンは、「低い溶解性／高い浸透性」を有するＢＣＳクラスＩＩに分類され、それ故に、ロバスタチンの不十分な経口バイオアベイラビリティが、溶解限界を更に引き起こすその制限された水可溶化に起因する可能性があると予測することができる。（Ｑｕｒｅｓｈｉ，Ｃｈｉｔｎｅｎｉ，ａｎｄ Ｋｉａｎ Ａｓｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１４；１０，４０－５６）。その構造的同一性のため、同じことがモナコリンＫにも当てはまる。
【0007】
更に、モナコリンＫは、ある特定の経口剤形で安定性を欠く場合もある。
【0008】
したがって、増加した溶解速度及びより高い溶解性を示すモナコリンＫを紅色酵母米製剤中に提供することが、本発明の目的である。本発明の更なる目的は、改善された安定性を呈するモナコリンＫを紅色酵母米製剤中に提供することである。
【発明の概要】
【0009】
第１の態様では、本発明は、紅色酵母米と、（ａ）脂肪アルコール及び／又は脂肪酸、（ｂ）グリセリド、並びに（ｃ）ポリエチレングリコールを含む脂質担体と、を含む、組成物を提供する。
【0010】
第２の態様では、本発明は、紅色酵母米と、（ａ）脂肪アルコール及び／又は脂肪酸、（ｂ）グリセリド、並びに（ｃ）ポリエチレングリコールを含む脂質担体と、を含む、組成物を提供し、本組成物はホットメルト造粒によって得ることができる。
【0011】
第３の態様では、本発明は、紅色酵母米と、脂肪アルコール及び／又は脂肪酸、グリセリド、並びにポリエチレングリコールを含む脂質担体と、を含む組成物を調製するためのプロセスを提供し、本プロセスは、
（ｉ）脂質担体成分のうちの１つ以上を、少なくとも部分的に溶融するまで、好ましくは完全に溶融するまで加熱するステップと、
（ｉｉ）紅色酵母米が溶融した脂質担体マトリックスに組み込まれるまで、紅色酵母米を溶融した１つ以上の脂質担体成分と組み合わせるステップと、
（ｉｉｉ）結果として得られた混合物をあらゆる残りの脂質担体成分と組み合わせるステップと、
（ｉｖ）脂質担体成分が固化するまで、結果として得られた混合物を冷却するステップと、
（ｖ）結果として得られた固体混合物を粉砕し、任意選択で篩過して、造粒物を得るステップと、を含む。
（ｉ）脂質担体成分のうちの１つ以上を、少なくとも部分的に溶融するまで、好ましくは完全に溶融するまで加熱するステップと、
（ｉｉ）紅色酵母米が溶融した脂質担体マトリックスに組み込まれるまで、紅色酵母米を溶融した１つ以上の脂質担体成分と組み合わせるステップと、
（ｉｉｉ）結果として得られた混合物をあらゆる残りの脂質担体成分と組み合わせるステップと、
（ｉｖ）脂質担体成分が固化するまで、結果として得られた混合物を冷却するステップと、
（ｖ）結果として得られた固体混合物を粉砕し、任意選択で篩過して、造粒物を得るステップと、を含む。
【0012】
驚くべきことに、本出願人は、紅色酵母米と、少なくとも１つの脂肪アルコール又は脂肪酸、１つ以上のグリセリド、及び１つ以上のポリエチレングリコールを含む脂質担体とを含む組成物が、改善された溶解性及びバイオアベイラビリティを有し、統計的に有意な効果を示すことを見出した。本発明の脂質封入組成物は、非封入紅色酵母米組成物と比較して、モナコリンＫの改善された安定性も示し得る。
【0013】
ここで、添付の図面を参照して本発明を説明する。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【0015】
定義
組み合わせの様々な成分の割合は、他の成分に対して定義される。他の成分に基づく特定の成分の重量％（重量パーセント）は、特定の成分の重量（質量）を、組成物の重量に基づく重量（質量）で割って、１００を乗じたもの、すなわち、以下である。
組み合わせの様々な成分の割合は、他の成分に対して定義される。他の成分に基づく特定の成分の重量％（重量パーセント）は、特定の成分の重量（質量）を、組成物の重量に基づく重量（質量）で割って、１００を乗じたもの、すなわち、以下である。
【数1】
【0016】
紅麹発酵米又は紅色酵母米は、室温で数日間、紅麹菌（Ｍｏｎａｓｃｕｓ ｐｕｒｐｕｒｅｕｓ）で発酵させ、その結果、紅色になった、調理された白米の伝統的な中国調製物（Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）である。
【0017】
本発明との関連で使用される紅色酵母米は、１．７５％（ｗ／ｗ）のモナコリンＫが規格化されている。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本組成物は、紅色酵母米と、（ａ）脂肪アルコール及び／又は脂肪酸、（ｂ）グリセリド、並びに（ｃ）ポリエチレングリコールを含む脂質担体と、を含む。
【0019】
脂質担体は、紅色酵母米を封入していてもよく、本明細書では紅色酵母米の脂質封入とも称され得る。あるいは、脂質担体は、紅色酵母米と密に混合されていてもよい。
【0020】
好ましくは、本発明は、モナコリンＫ １．７５ｗ／ｗ％が規格化された紅色酵母米と、少なくとも１つの脂肪アルコール又は脂肪酸、グリセリド、及びポリエチレングリコールを含む脂質担体との組成物を提供する。
【0021】
好適な脂肪アルコールは、セチルアルコール、ステアリルアルコール、パルミチルアルコール、ミリスチルアルコール、アラキジルアルコール、ラウリルアルコール、ベヘニルアルコール、及びそれらの組み合わせである。好ましい脂肪アルコールは、セチルアルコールである。
【0022】
好適な脂肪酸は、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、アラキジン酸、ラウリン酸、及びそれらの組み合わせである。
【0023】
好適なグリセリドは、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、アラキジン酸グリセリル、及びそれらの組み合わせである。好ましいグリセリドは、モノステアリン酸グリセリル及びジベヘン酸グリセリルである。
【0024】
好ましいポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、４００～６０００ｇ／ｍｏｌ、特に、４００ｇ／ｍｏｌ、１５００ｇ／ｍｏｌ、３３５０ｇ／ｍｏｌ、４０００ｇ／ｍｏｌ、又は６０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するものである。
【0025】
一実施形態では、脂質担体は、２つ以上の脂肪アルコール及び／若しくは脂肪酸、グリセリド、並びに／又はポリエチレングリコールを含んでもよい。
【0026】
本発明の一態様によれば、脂肪アルコール、１つ以上のグリセリド、及びポリエチレングリコールを含む紅色酵母米の脂質封入物が提供される。
【0027】
一実施形態では、本組成物は、
・脂肪アルコールと、
・グリセリドと、
・ＰＥＧ １５００とを含む。
・脂肪アルコールと、
・グリセリドと、
・ＰＥＧ １５００とを含む。
【0028】
別の実施形態では、本組成物は、
・セチルアルコールと、
・モノステアリン酸グリセリルと、
・ＰＥＧ １５００とを含む。
・セチルアルコールと、
・モノステアリン酸グリセリルと、
・ＰＥＧ １５００とを含む。
【0029】
別の実施形態では、本組成物は、
・セチルアルコールと、
・ジベヘン酸グリセリルと、
・ＰＥＧ １５００とを含む。
・セチルアルコールと、
・ジベヘン酸グリセリルと、
・ＰＥＧ １５００とを含む。
【0030】
別の実施形態では、本組成物は、
・セチルアルコールと、
・モノステアリン酸グリセリルと、
・ジベヘン酸グリセリルと、
・ＰＥＧ １５００とを含む。
・セチルアルコールと、
・モノステアリン酸グリセリルと、
・ジベヘン酸グリセリルと、
・ＰＥＧ １５００とを含む。
【0031】
一実施形態では、本組成物は、
・０．５～１３％の量の脂肪アルコールと、
・７９～９８％の量のグリセリドと、
・０．５～８％の量のＰＥＧ １５００とを含む。
・０．５～１３％の量の脂肪アルコールと、
・７９～９８％の量のグリセリドと、
・０．５～８％の量のＰＥＧ １５００とを含む。
【0032】
別の実施形態では、本組成物は、
・０．５～１３％の量のセチルアルコールと、
・１～１４％の量のモノステアリン酸グリセリルと、
・１～８％の量のＰＥＧ １５００とを含む。
・０．５～１３％の量のセチルアルコールと、
・１～１４％の量のモノステアリン酸グリセリルと、
・１～８％の量のＰＥＧ １５００とを含む。
【0033】
別の実施形態では、本組成物は、
・０．５～１３％の量のセチルアルコールと、
・６５～９７％の量のジベヘン酸グリセリルと、
・１～８％の量のＰＥＧ １５００とを含む。
・０．５～１３％の量のセチルアルコールと、
・６５～９７％の量のジベヘン酸グリセリルと、
・１～８％の量のＰＥＧ １５００とを含む。
【0034】
別の実施形態では、本組成物は、
・０．５～１３％の量のセチルアルコールと、
・１～１４％の量のモノステアリン酸グリセリルと、
・６５～９７％の量のジベヘン酸グリセリルと、
・１～８％の量のＰＥＧ １５００とを含む。
・０．５～１３％の量のセチルアルコールと、
・１～１４％の量のモノステアリン酸グリセリルと、
・６５～９７％の量のジベヘン酸グリセリルと、
・１～８％の量のＰＥＧ １５００とを含む。
【0035】
好ましい実施形態では、本組成物は、
・０．６～５．０％の量のセチルアルコールと、
・０．６～４．４％の量のモノステアリン酸グリセリルと、
・０．６～３．１％の量のＰＥＧ １５００とを含む。
・０．６～５．０％の量のセチルアルコールと、
・０．６～４．４％の量のモノステアリン酸グリセリルと、
・０．６～３．１％の量のＰＥＧ １５００とを含む。
【0036】
別の好ましい実施形態では、本組成物は、
・０．６～５．０％の量のセチルアルコールと、
・２５．０～３５．７％の量のジベヘン酸グリセリルと、
・０．６～３．１％の量のＰＥＧ １５００とを含む。
・０．６～５．０％の量のセチルアルコールと、
・２５．０～３５．７％の量のジベヘン酸グリセリルと、
・０．６～３．１％の量のＰＥＧ １５００とを含む。
【0037】
別の好ましい実施形態では、本組成物は、
・０．６～５．０％の量のセチルアルコールと、
・０．６～４．４％の量のモノステアリン酸グリセリルと、
・２５．０～３５．７％の量のジベヘン酸グリセリルと、
・０．６～３．１％の量のＰＥＧ １５００とを含む。
・０．６～５．０％の量のセチルアルコールと、
・０．６～４．４％の量のモノステアリン酸グリセリルと、
・２５．０～３５．７％の量のジベヘン酸グリセリルと、
・０．６～３．１％の量のＰＥＧ １５００とを含む。
【0038】
別の好ましい実施形態では、本組成物は、
・セチルアルコール０．６％と、
・モノステアリン酸グリセリル０．６％と、
・ＰＥＧ １５００ ０．６％とを含む。
・セチルアルコール０．６％と、
・モノステアリン酸グリセリル０．６％と、
・ＰＥＧ １５００ ０．６％とを含む。
【0039】
別の好ましい実施形態では、本組成物は、
・セチルアルコール０．６％と、
・ジベヘン酸グリセリル３５．７％と、
・ＰＥＧ １５００ ０．６％とを含む。
・セチルアルコール０．６％と、
・ジベヘン酸グリセリル３５．７％と、
・ＰＥＧ １５００ ０．６％とを含む。
【0040】
別の好ましい実施形態では、本組成物は、
・セチルアルコール０．６％と、
・モノステアリン酸グリセリル０．６％と、
・ジベヘン酸グリセリル３５．７％と、
・ＰＥＧ １５００ ０．６％とを含む。
・セチルアルコール０．６％と、
・モノステアリン酸グリセリル０．６％と、
・ジベヘン酸グリセリル３５．７％と、
・ＰＥＧ １５００ ０．６％とを含む。
【0041】
別の好ましい実施形態では、本組成物は、
・セチルアルコール５．０％と、
・モノステアリン酸グリセリル４．４％と、
・ＰＥＧ １５００ ３．１％とを含む。
・セチルアルコール５．０％と、
・モノステアリン酸グリセリル４．４％と、
・ＰＥＧ １５００ ３．１％とを含む。
【0042】
別の好ましい実施形態では、本組成物は、
・セチルアルコール５．０％と、
・ジベヘン酸グリセリル２５．０％と、
・ＰＥＧ １５００ ３．１％とを含む。
・セチルアルコール５．０％と、
・ジベヘン酸グリセリル２５．０％と、
・ＰＥＧ １５００ ３．１％とを含む。
【0043】
別の好ましい実施形態では、本組成物は、
・セチルアルコール５．０％と、
・モノステアリン酸グリセリル４．４％と、
・ジベヘン酸グリセリル２５．０％と、
・ＰＥＧ １５００ ３．１％とを含む。
・セチルアルコール５．０％と、
・モノステアリン酸グリセリル４．４％と、
・ジベヘン酸グリセリル２５．０％と、
・ＰＥＧ １５００ ３．１％とを含む。
【0044】
成分Ａ：脂肪アルコール、グリセリド、ＰＥＧ、及び成分Ｂ：紅色酵母米（モナコリンＫが規格化されたもの）に対する好適な封入比は、以下の重量％比の範囲内である。
・０．５～１、
・０．６～１、
・１～１、
・１～２、
・１～３、
・１～５。
・０．５～１、
・０．６～１、
・１～１、
・１～２、
・１～３、
・１～５。
【0045】
好ましい比率は、成分Ａの成分Ｂに対する０．６～１重量％である。
【0046】
更なる実施形態では、前述の組成物は、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ ａｒｉｓｔａｔａ、フィトステロール及び／又はフィトスタノール、Ｃｙｎａｒａ ｃａｒｄｕｎｃｕｌｕｓ抽出物、Ｃｉｔｒｕｓ ｂｅｒｇａｍｉａ抽出物、Ａｌｌｉｕｍ ｓａｔｉｖｕｍ、Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ、ポリコサノール、Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ抽出物、Ｍｅｌａｎｎｕｒｃａ ｃａｍｐａｎａ抽出物、Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ、並びにクルクミノイド、スピルリナ、キトサン、ベータグルカン、グルコマンナン、コエンザイムＱ１０、アスタキサンチン、葉酸、及びオルトシフォンから選択される１つ以上の成分を追加で含んでもよい。
【0047】
調製
脂質封入紅色酵母米は、ホットメルト造粒技法を使用して調製されてもよい。
脂質封入紅色酵母米は、ホットメルト造粒技法を使用して調製されてもよい。
【0048】
一実施形態では、紅色酵母米と、（ａ）脂肪アルコール及び／又は脂肪酸、（ｂ）グリセリド、並びに（ｃ）ポリエチレングリコールを含む脂質担体とを含む組成物は、ホットメルト造粒によって得ることができる。
【0049】
この溶融法又は融合法は、１９６１年に最初に提案され、速放性固体分散体剤形が調製された。この方法では、薬物と担体の物理的混合物を溶融するまで直接加熱する。その後、溶融した混合物を冷却し、激しく撹拌しながら氷浴中で急速に固化させることができる。その後、最終固体塊を破砕、粉砕、及び篩過し、錠剤化剤を用いて錠剤に圧縮することができる。
【0050】
一実施形態では、本発明は、紅色酵母米と、脂肪アルコール及び／又は脂肪酸、グリセリド、並びにポリエチレングリコールを含む脂質担体と、を含む組成物を調製するためのプロセスを提供し、本プロセスは、
（ｉ）脂質担体成分のうちの１つ以上を、少なくとも部分的に溶融するまで、好ましくは完全に溶融するまで加熱するステップと、
（ｉｉ）紅色酵母米が溶融した脂質担体マトリックスに組み込まれるまで、紅色酵母米を溶融した１つ以上の脂質担体成分と組み合わせるステップと、
（ｉｉｉ）結果として得られた混合物をあらゆる残りの脂質担体成分と組み合わせるステップと、
（ｉｖ）脂質担体成分が固化するまで、結果として得られた混合物を冷却するステップと、
（ｖ）結果として得られた固体混合物を粉砕し、任意選択で篩過して、造粒物を得るステップと、を含む。
（ｉ）脂質担体成分のうちの１つ以上を、少なくとも部分的に溶融するまで、好ましくは完全に溶融するまで加熱するステップと、
（ｉｉ）紅色酵母米が溶融した脂質担体マトリックスに組み込まれるまで、紅色酵母米を溶融した１つ以上の脂質担体成分と組み合わせるステップと、
（ｉｉｉ）結果として得られた混合物をあらゆる残りの脂質担体成分と組み合わせるステップと、
（ｉｖ）脂質担体成分が固化するまで、結果として得られた混合物を冷却するステップと、
（ｖ）結果として得られた固体混合物を粉砕し、任意選択で篩過して、造粒物を得るステップと、を含む。
【0051】
好ましくは、本プロセスのステップ（ｉ）において、脂質担体成分は全て、それらが完全に溶融するまで加熱される。
【0052】
この調製法は、典型的には、脂質担体成分のうちの１つ以上を完全に溶融するまで加熱する（６５～８０℃）ことを伴う。塊が軟化し始めるまで、加熱を８５℃～１０５℃の一定の温度で提供した。
【0053】
賦形剤が完全に溶融すると、紅色酵母米を少量ずつに分けて徐々に添加し、紅色酵母米が溶融したマトリックスに完全に組み込まれるまで、溶融した塊の温度が前述の最適範囲に戻ることを可能にする。このようにして得られた塊を冷却し、ミルで破砕し、１ｍｍの篩で較正して、造粒物を形成する。
【0054】
二成分系の融点は、その組成、すなわち、担体の選択及びその系中の薬物の重量分率に依存する。ホットメルト法による固体分散体の形成のための重要なパラメータは、溶融形態での薬物と担体の混和性である。別の重要なパラメータは、薬物及び担体の熱安定性である。（Ｓａｖｊａｎｉ，Ｇａｉｊａｒ，Ｓａｖｊａｎｉ（２０１２）；ＩＳＲＮ Ｐｈａｒｍ．１９５７２７）。
【0055】
封入ＲＹＲを適切な賦形剤と混合して、必要な剤形を得る。本プロセスは、直接混合及び直接圧縮に好適である。このようにして得られたブレンドを使用して、好適なパンチを備えた回転式錠剤圧縮機での圧縮、又はカプセル充填機を使用したカプセル封入、又は適切な包装機によるサシェ又はスティックパックへの投薬によって、完成した剤形を調製することができる。
【0056】
本発明の使用
本発明は、高コレステロール血症又は高脂血症の治療又は予防のための、本明細書に開示される組成物の使用も提供する。
本発明は、高コレステロール血症又は高脂血症の治療又は予防のための、本明細書に開示される組成物の使用も提供する。
【0057】
本発明は、高コレステロール血症又は高脂血症の治療又は予防のための、薬剤の製造のための本明細書に開示される組成物の使用を提供する。
【0058】
高コレステロール血症（及び高脂血症）は、冠動脈疾患、脳血管疾患、及び末梢動脈疾患の周知の危険因子である。実際には、基礎血漿コレステロールレベルのあらゆる低下は、心血管系合併症（心筋梗塞、脳卒中、末梢閉塞性動脈疾患）の発生率の比例的低下と相関している。この相関は、一次予防に関連する最初の臨床事象の前に既に存在し、二次予防に関連する最初の臨床ベント後の心血管事象の前にも存在する。
【0059】
投薬量
本発明の組成物は、高コレステロール血症及び高脂血症の治療又は予防に有用である。
本発明の組成物は、高コレステロール血症及び高脂血症の治療又は予防に有用である。
【0060】
本組成物は、概して、その投与を必要とする対象、例えば、ヒト又は動物、典型的にはヒトに投与される。
【0061】
本組成物は、典型的には、治療的又は予防的に有用な量で投与される。
【0062】
本組成物は、有益な治療効果を維持するために長期間にわたって投与されてもよく、又は短期間のみ投与されてもよい。
【0063】
組み合わせの各々の成分の典型的な１日用量は、体重１ｋｇ当たり１００ｐｇ～１００ｍｇ、より典型的には体重１ｋｇ当たり５ｎｇ～２５ｍｇ、より通常では体重１ｋｇ当たり１０ｎｇ～１５ｍｇ（例えば、１０ｎｇ～１０～２０ｍｇ、より典型的には１ｋｇ当たり１μｇ～１ｋｇ当たり２０ｍｇ、例えば、１ｋｇ当たり１μｇ～１０ｍｇ）の範囲内とすることができるが、必要に応じてより高い用量又はより低い用量が投与されてもよい。
【0064】
本組成物は、例えば、０．１～１０００ｍｇ、１～８００ｍｇ、５～７００ｍｇ、１０～５００ｍｇ、２５～４００ｍｇ、又は５０～３５０ｍｇの用量の範囲内で経口投与されてもよい。
【0065】
本組成物の１日用量の特定の例は、１００、２００、３００、６００、９００、１２００、１５００、及び１８００ｍｇである。
【0066】
モナコリンＫ １．７５ｗ／ｗ％が規格化された紅色酵母米の組成物の場合、この投薬量範囲は、典型的には、１．７５ｍｇ～約３５ｍｇのモナコリンＫの１日用量に対応する。
【0067】
製剤
一実施形態では、脂質封入紅色酵母米組成物は、経口剤形として提供される。経口剤形としては、錠剤（コーティングあり若しくはコーティングなし）、カプセル（硬質シェル若しくは軟質シェル）、カプレット、丸剤、トローチ剤、シロップ、溶液、散剤、顆粒剤、エリキシル剤及び懸濁剤、舌下錠剤、ウエハ、又は口腔パッチなどのパッチが挙げられる。
一実施形態では、脂質封入紅色酵母米組成物は、経口剤形として提供される。経口剤形としては、錠剤（コーティングあり若しくはコーティングなし）、カプセル（硬質シェル若しくは軟質シェル）、カプレット、丸剤、トローチ剤、シロップ、溶液、散剤、顆粒剤、エリキシル剤及び懸濁剤、舌下錠剤、ウエハ、又は口腔パッチなどのパッチが挙げられる。
【0068】
したがって、本発明の一実施形態では、脂質封入紅色酵母米組成物は、錠剤で提示される。
【0069】
典型的には、錠剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体、若しくは半固体担体）、アジュバント、希釈剤、充填剤若しくは増量剤、造粒剤、コーティング剤、放出制御剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤、懸濁剤、増粘剤、香味剤、甘味料、味覚マスキング剤、安定剤、又は医薬組成物に従来使用されている任意の他の賦形剤から選択することができる。
【0070】
好ましくは、本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される充填剤又は増量剤とともに製剤化される。
【0071】
賦形剤の例としては、無水リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、並びにヒドロキシプロピルセルロース及びマルトデキストリンが挙げられる。
【0072】
一実施形態では、脂質封入紅色酵母米組成物は、カプセルで提供される。
【0073】
典型的には、カプセルは、１つ以上の薬学的又は栄養補助的に許容される賦形剤を含む。薬学的又は栄養補助的に許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体、若しくは半固体担体）、アジュバント、希釈剤、充填剤若しくは増量剤、造粒剤、コーティング剤、放出制御剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤、懸濁剤、増粘剤、香味剤、甘味料、味覚マスキング剤、安定剤、又は医薬組成物に従来使用されている任意の他の賦形剤から選択することができる。
【0074】
賦形剤の例としては、無水リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、マルトデキストリン、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、及びヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【0075】
一実施形態では、脂質封入紅色酵母米組成物は、造粒物として提供される。造粒物は、サシェ又はスティックパックに包装されてもよい。
【0076】
造粒物は、当該技術分野で既知の乾式又は湿式造粒技法によって調製されてもよい。
【0077】
製剤の例
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【実施例】
【0078】
封入紅色酵母米の溶解分析
溶解分析用の試料の調製は、７０～７５℃の溶融温度を使用して、記載した一般的な手順に従った。紅色酵母米が溶融したマトリックスに完全に組み込まれた後、得られた塊を３０～４２℃の温度まで冷却する。
溶解分析用の試料の調製は、７０～７５℃の溶融温度を使用して、記載した一般的な手順に従った。紅色酵母米が溶融したマトリックスに完全に組み込まれた後、得られた塊を３０～４２℃の温度まで冷却する。
【0079】
溶解研究の目的は、以下の組成物を含むモナコリンＫの溶解プロファイルに対する脂質封入の影響を比較することであった。
【表5】
【表6】
【0080】
溶解試験
１ｇの原材料を、５００ｍｌの溶解媒体である０．０５％ＳＤＳを含む５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に混合した。溶解試験を、６つの容器を含むＵＳＰ溶解装置２（パドル、３７℃±０．５℃）を使用して行った。パドル回転速度は５０ｒｐｍであった。各時点（ｔ＝２分、５分、１０分、１５分、２０分、４０分、６０分、１２０分、及び１８０分）で、約３ｍｌの溶液をサンプリングし、ＲＣ（０．２μｍ）により濾過した。濾過した試料を、ＨＰＬＣ－ＵＶ（内部法００２８ ｒｅｖ ０３）を用いて分析して、各時点でのモナコリンＫの溶解量を決定した。全ての材料について、溶解モナコリンＫ（ＭＫ）の相対量を以下のように計算した。
１ｇの原材料を、５００ｍｌの溶解媒体である０．０５％ＳＤＳを含む５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に混合した。溶解試験を、６つの容器を含むＵＳＰ溶解装置２（パドル、３７℃±０．５℃）を使用して行った。パドル回転速度は５０ｒｐｍであった。各時点（ｔ＝２分、５分、１０分、１５分、２０分、４０分、６０分、１２０分、及び１８０分）で、約３ｍｌの溶液をサンプリングし、ＲＣ（０．２μｍ）により濾過した。濾過した試料を、ＨＰＬＣ－ＵＶ（内部法００２８ ｒｅｖ ０３）を用いて分析して、各時点でのモナコリンＫの溶解量を決定した。全ての材料について、溶解モナコリンＫ（ＭＫ）の相対量を以下のように計算した。
【数2】
【0081】
選択した時点ｉでの時間に対する溶解ＭＫ％の曲線の微分値に近似させるために、溶解ＭＫ％のｉ時点での変動率を以下のように計算した。
【数3】
【0082】
統計的評価は、（５分、１０分、１５分、２０分、４０分、６分、１２０分、及び１８０分時点での）造粒ＲＹＲと古典的ＲＹＲとの間の変動率の差に統計的に関連性があるかを決定することであった。一元配置分散分析を使用して、試料ＲＹＲ、Ｇ０３２１、及びＧ０４２１における変動率（ＶＲ）の手段の同等性を試験した。各試料は、６つのデータ点のセットを含んだ。Ｍｉｎｉｔａｂ Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて統計分析を行った。
【0083】
結果
異なる時点で試料ＲＹＲ、Ｇ０３２１、及びＧ０４２１に行った一元配置分散分析試験は、脂質封入組成物Ｇ０４２１及びＧ０３２１の溶解曲線とＲＹＲ（脂質封入紅色酵母米ではない）の溶解曲線との間の統計的に有意な差（ｐ＜０．０５）を支持した。
異なる時点で試料ＲＹＲ、Ｇ０３２１、及びＧ０４２１に行った一元配置分散分析試験は、脂質封入組成物Ｇ０４２１及びＧ０３２１の溶解曲線とＲＹＲ（脂質封入紅色酵母米ではない）の溶解曲線との間の統計的に有意な差（ｐ＜０．０５）を支持した。
【0084】
Ｇ０３２１及びＧ０４２１はいずれも、ＲＹＲと比較して、有意な優れた溶解速度を示した。
【表7】
【0085】
封入紅色酵母米の安定性分析
安定性研究の目的は、組成物を含むモナコリンＫの溶解プロファイルに対する脂質封入の影響を比較することであった。
安定性研究の目的は、組成物を含むモナコリンＫの溶解プロファイルに対する脂質封入の影響を比較することであった。
【0086】
この研究のために、以下の製剤を調製した。
【表8】
【表9】
【0087】
いずれの製剤も、前方ブリスターがＰＶＣ／ＰＶＤＣ（２５０／４０ミクロン）から成り、後方ブリスターがアルミニウムから成る同じブリスター中に保管した。保管条件は、４０℃及び７５％相対湿度（ＲＨ）で６ヶ月間であった（標準加速安定性試験）。
【0088】
モナコリンＫ含有量を、ＨＰＬＣ－ＤＡＤを用いて、０、１、３、及び６ヶ月後に分析した。
【0089】
【0090】
造粒物の調製及び粒度分布分析
３つの造粒物（ａ）～（ｃ）を、以下の記述に記載のプロセスに従って調製した：
－脂質担体成分のうちの１つ以上を、少なくとも部分的に溶融するまで、好ましくは完全に溶融するまで加熱すること、
－紅色酵母米が溶融した脂質担体マトリックスに組み込まれるまで、紅色酵母米を溶融した１つ以上の脂質担体成分と組み合わせること、
－結果として得られた混合物をあらゆる残りの脂質担体成分と組み合わせること、
－脂質担体成分が固化するまで、結果として得られた混合物を冷却すること、及び
－結果として得られた固体混合物を粉砕し、任意選択で篩過して、造粒物を得ること。
３つの造粒物（ａ）～（ｃ）を、以下の記述に記載のプロセスに従って調製した：
－脂質担体成分のうちの１つ以上を、少なくとも部分的に溶融するまで、好ましくは完全に溶融するまで加熱すること、
－紅色酵母米が溶融した脂質担体マトリックスに組み込まれるまで、紅色酵母米を溶融した１つ以上の脂質担体成分と組み合わせること、
－結果として得られた混合物をあらゆる残りの脂質担体成分と組み合わせること、
－脂質担体成分が固化するまで、結果として得られた混合物を冷却すること、及び
－結果として得られた固体混合物を粉砕し、任意選択で篩過して、造粒物を得ること。
【0091】
これらの造粒物を調製する際に、溶融相温度及び混合速度（塊形成のため）をわずかに変化させた。
【表11】
【0092】
粒度分布測定を、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００（Ｍａｌｖｅｒｎ－Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ）を使用して、ＩＳＯ １３３２０：２０２０に従うレーザー光散乱（ＬＬＳ）により行い、試料をそのまま（乾燥粉末）分析した。
【0093】
粒度パラメータ（Ｄｖ（１０）、Ｄｖ（５０）、Ｄｖ（９０））を、体積での等価球径で表す。等価球径は、レーザー回折分析から得た直径である。これは、分析した粒子の体積と同等の体積を有する球体の直径である。
【0094】
造粒物の調製の際に、３つの造粒物（ａ）～（ｃ）の各々が、許容範囲内の化学的及び物理的特性を有することが見出された。
【0095】
製造の観点から、造粒物（ｂ）が最適であった。これは、この造粒物の粒度分布が流動性を改善し（造粒物（ａ）及び（ｃ）と比較して）、次いで、その後の製剤化ステップ（混合及び最終的には錠剤化）中に造粒物の取り扱いの容易さを改善したためである。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】