特表 2024-538335 柔軟なバッキングを有する密封性膏薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-18

(54)【発明の名称】柔軟なバッキングを有する密封性膏薬

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/70 20060101AFI20241010BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20241010BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20241010BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20241010BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20241010BHJP

【ＦＩ】

A61K9/70 401

A61K47/32

A61K47/34

A61K31/381

A61P25/16

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024526561

(86)(22)【出願日】2022-11-04

(85)【翻訳文提出日】2024-05-28

(86)【国際出願番号】 EP2022080882

(87)【国際公開番号】W WO2023079119

(87)【国際公開日】2023-05-11

(31)【優先権主張番号】102021128912.2

(32)【優先日】2021-11-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】DE

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】300005035

【氏名又は名称】エルテーエス ローマン テラピー－ジステーメ アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100216105

【弁理士】

【氏名又は名称】守安 智

(72)【発明者】

【氏名】ホルスト・デツィーカン

(72)【発明者】

【氏名】ニコ・ロイム

(72)【発明者】

【氏名】マルコ・エムゲンブロイフ

(72)【発明者】

【氏名】ルイーザ・ヴィットリッヒ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA76

4C076BB31

4C076CC01

4C076CC09

4C076CC29

4C076EE03A

4C076EE12

4C076EE27

4C076EE49A

4C076FF02

4C076FF70

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA10

4C086BB02

4C086MA63

4C086NA10

4C086ZA22

(57)【要約】

本発明は、支持層、密封層、および少なくとも１つの薬学的有効成分を含む経皮治療システムであって、密封層が、少なくとも１つのポリイソブチレンおよび少なくとも１つのスチレンブロックコポリマーに基づく少なくとも１つの密封性接着成分を含む、システムに関する。本発明はまた、医薬品として使用するためのこの種のシステムに関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

支持層、密封層、および少なくとも１つの原薬を含む経皮治療システムであって、密封層は、少なくとも１つのポリイソブチレンおよび少なくとも１つのスチレンブロックコポリマーに基づく少なくとも１つの密封性接着成分を含み、それぞれ密封層の総重量に対して、少なくとも１つのポリイソブチレンは、密封層中に８０～９７．５重量％の量で存在し、少なくとも１つのスチレンブロックコポリマーは、密封層中に２．５～２０重量％の量で存在する、経皮治療システム。

【請求項2】

少なくとも１つのポリイソブチレンは、分子量２０，０００～６０，０００ｇ／ｍｏｌの中分子量ポリイソブチレンおよび分子量１，０００，０００～１，２００，０００ｇ／ｍｏｌの高分子量ポリイソブチレンを含む混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム。

【請求項3】

少なくとも１つのスチレンブロックコポリマーは、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマー、スチレン－エチレン－スチレンブロックコポリマー、スチレン－ブタジエン－スチレンブロックコポリマー、スチレン－エチレン－ブチレン－スチレンブロックコポリマー、および／またはスチレン－エチレン－プロピレン－スチレンブロックコポリマーを含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の経皮治療システム。

【請求項4】

少なくとも１つのポリイソブチレンは、中分子量ポリイソブチレンおよび高分子量ポリイソブチレンを９５：５～７５：２５の重量比で含む混合物であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項5】

少なくとも１つのポリイソブチレンは、密封層の総重量に対して、密封層中に８５～９５重量％の量で含まれることを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項6】

少なくとも１つのスチレンブロックコポリマーは、密封層の総重量に対して、密封層中に５～１５重量％の量で含まれることを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項7】

密封層の坪量は、３０～２５０ｇ／ｍ^２、好ましくは５０～２００ｇ／ｍ^２であることを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項8】

経皮治療システムは、マトリックス層をさらに含み、密封層は、支持層とマトリックス層との間に配置され、マトリックス層は、少なくとも１つの感圧接着剤および少なくとも１つの原薬を含むことを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項9】

少なくとも１つの感圧接着剤は、シリコーンに基づく感圧接着剤、（メタ）アクリレートポリマーに基づく感圧接着剤、および／または（メタ）アクリレートコポリマーに基づく感圧接着剤を含むことを特徴とする、請求項８に記載の経皮治療システム。

【請求項10】

少なくとも１つの原薬は、催眠薬、鎮静薬、抗てんかん薬、アンフェタミン、向精神薬、神経遮断薬、神経筋遮断薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、利尿薬、降圧薬、昇圧薬、鎮咳薬、去痰薬、鎮痛薬、甲状腺ホルモン、性ホルモン、グルココルチコイドホルモン、抗糖尿病薬、抗腫瘍薬、抗生物質、化学療法薬、麻酔薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬および／またはトリプタンを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１～９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項11】

少なくとも１つの原薬は、密封層の総重量に対して密封層中に、および／またはマトリックス層の総重量に対してマトリックス層中に、１～３０重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１～１０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項12】

支持層は、伸縮性の織布、編布、または不織布を含むことを特徴とする、請求項１～１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項13】

支持層は、材料の初期状態に対して、厚さ方向ではなく、長手方向および／または横方向に、１～１００％、好ましくは１０～５０％、最も好ましくは１５～３０％の弾性を有することを特徴とする、請求項１～１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【請求項14】

医薬品として使用するための請求項１～１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、経皮治療システムおよび医薬品としてのその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

経皮治療システム（ＴＴＳ）は、貼付剤の形で薬物を投与する剤形である。これらのシステムには、従来の剤形よりも特定の利点がある。有効成分を含有する貼付剤を皮膚に貼付すると、当該有効成分は、身体の対応する部位の皮膚を介して、この部位に正確に、正確な用量で、消化管や肝臓で早期に分解されることなく吸収される。加えて、この剤形は、有効成分を長期間にわたって一定に放出することができる。

【0003】

多くの場合、有効成分の経皮投与は、皮膚の透過性の低さによって妨げられる。したがって、有効成分を効率よく吸収するためには、皮膚の透過性を高めることが重要であった。この可能性の１つは、皮膚部位を可能な限り覆うか、または密閉し、皮膚の上層に水蒸気を蓄積させ、その結果、有効成分に関して皮膚の透過性が高くなることを意味すると理解される、密封の効果である。

【0004】

しかしながら、これらのよく知られた貼付剤には、一般にその材料特性が非弾性的で硬いため、装着感が悪く、そのため装着者の運動性が制限され、貼付剤が頻繁に意図せず外れてしまうという欠点がある。

【0005】

特許文献１によると、貼付剤の密封は、薄いプラスチックフィルム、好ましくはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムのような、水蒸気に対して不透過性の支持層を使用することによって達成される。

【0006】

有効成分の吸収のために皮膚の透過性を高めるもう１つの可能性は、透過増強剤の使用である。

【0007】

例えば、特許文献２には、ジクロフェナクを局所放出する鎮痛、抗炎症貼付剤（「Ｄｏｊｉｎ Ｐａｔｃｈ」）が開示されている。このシステムには、溶媒としてＮ－メチル－２－ピロリドンが含まれているため、皮膚からの有効成分の透過が確実に増加する。このシステムの欠点は、この溶媒がヒトの健康への影響が懸念される物質であることで、ＩＣＨガイドラインＱ３Ｃ（２０１１年２月４日付）によれば、１日あたり５．３ｍｇのＮ－メチル－２－ピロリドンの摂取量を超えてはならない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】ＤＥ１０１０３８６０Ａ１

【特許文献2】ＥＰ１３１２３６０Ａ１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明の目的は、従来技術の上述の欠点を取り除くことである。より詳細には、本発明の目的は、皮膚を介した有効成分の最適な吸収を生じさせると同時に、健康への影響が懸念される溶媒を必要としない経皮治療システムを提供することであり、すなわち、皮膚を介した有効成分の最適な吸収は、好ましくは密封を介してのみ起こるべきである。密封があるにもかかわらず、このシステムは、関節のような身体の曲げやすい部分であっても、高いレベルの快適性と接着性をなおもたらすべきである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

上記の目的は、請求項１に記載の経皮治療システム、すなわち、支持層、密封層、および少なくとも１つの原薬を含む経皮治療システムであって、密封層は、少なくとも１つのポリイソブチレンおよび少なくとも１つのスチレンブロックコポリマーに基づく少なくとも１つの密封性接着成分を含む経皮治療システムによって解決される。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明による経皮治療システムを説明する場合、「含む」という用語は、「からなる」を意味することができる。

【0012】

一実施形態では、本発明による経皮治療システムは、層構造に関する限り、支持層および密封層を含むことができる。この実施形態では、少なくとも１つの原薬は、密封層に含まれている。

【0013】

別の実施形態では、本発明による経皮治療システムは、支持層および密封層に加えて、好ましくは、密封層が支持層とそれぞれのさらなる層との間に配置されるように配置されるさらなる層を含むことができる。そのような追加の層は、マトリックス層と呼ばれることが多い。本発明による経皮治療システムが支持層および密封層に加えてこのようなマトリックス層を含む場合、少なくとも１つの原薬はマトリックス層に含まれている。

【0014】

密封とは、少なくとも可能な限り最大限まで、水蒸気を通さない材料で皮膚部位を覆う、または密閉することを指す。その結果、不感蒸散（ｐｅｒｓｐｉｒａｔｉｏ ｉｎｓｅｎｓｉｂｉｌｉｓ、安静時のヒトの皮膚からの水または水蒸気の放出）が損なわれ、水分が蓄積され、したがって角質層（表皮の最外層）が水分補給される。密封条件下では、角質層の水分量は最大２５％（ｍ／ｍ）、好ましくは最大５０％（ｍ／ｍ）増加する。皮膚の表面温度は３７℃まで上昇することもできる。好ましくは、放出される水蒸気の量は、温度３７℃、相対湿度３０％で、ＤＩＮ ＥＮ １３７２６－２：２００２に従って測定して、２４時間以内に５００ｇ／ｍ^２未満、特に好ましくは２００ｇ／ｍ^２未満、最も好ましくは１２０ｇ／ｍ^２未満である。

【0015】

接着成分とは、それ自体が接着剤、好ましくは感圧接着剤、すなわちそれ自体が粘着性であるか、または他の物質と混合したときに接着剤を生成する物質のことであると理解される。接着剤とは、ＤＩＮ ＥＮ ９２３（２００８年６月）に定義されているように、表面結合（接着力）と適切な内部強度（密着力）によって部品を接合できる非金属物質の物質である。物質または物質の混合物は、それ自体が接着剤として、より詳細には感圧接着剤として使用できる場合、粘着性があると表現される。感圧接着剤は、担体材料に塗布された後、高い粘性と永久的な粘着性を維持し、次いで、軽い圧力を加えることによって基材に適用され、粘着性を維持することができる接着剤である。ＤＩＮ ＥＮ ９２３（２００８年６月）に定義される感圧接着剤はまた、ＤＩＮ ＥＮ ９２３（２００８年６月）に定義されるように、セットされた乾燥フィルムが室温で永久的に粘着性があり、粘着性を維持するという特徴がある。感圧接着剤で作製された接着剤は通常、接着された基材を破壊することなく剥がすことができる。

【0016】

少なくとも１つの密封性接着成分は、好ましくは感圧接着剤を含むか、または他の物質と混合することによって感圧接着剤をもたらす。

【0017】

したがって、少なくとも１つの密封性接着成分は、不感蒸散、すなわち、皮膚からの水蒸気の損失を大いに防止し、したがって角質層への水分の蓄積をもたらす成分であると理解される。好ましくは、少なくとも１つの密封性接着成分は、すでに本質的に粘着性のある密封性接着成分である。

【0018】

透過性とは、固体（多孔性固体を含む）、特に薄い仕切りが、特定の物質（気体、液体、溶解分子、イオン、または原子）を通過させる能力のことである。この場合、ヒトまたは動物の皮膚が小分子、より詳細には原薬を通過させる能力である。専門用語では、透過とは、ある物質が別の物質を通過する、または貫通する方法であると理解されている。この用語は、化粧品または原薬の皮膚への透過または皮膚を介した透過という文脈で使われることが多い。

【0019】

したがって、ポリイソブチレンに基づく密封性接着成分を使用することにより、有効成分に対する皮膚の透過性が高まる。

【0020】

スチレン－イソプレンブロックコポリマーを使用することで、密封がさらに良好な影響を与えることができるという利点がある。加えて、スチレン－イソプレンブロックコポリマーは、経皮治療システムの各層の接着性を向上させるために、ポリイソブチレンの接着強度を補強する。

【0021】

好ましい一実施形態では、支持層は、密閉性ではない。

【0022】

好ましい一実施形態では、マトリックス層は、密閉性ではない。

【0023】

一実施形態では、本発明による経皮治療システムは、好ましくは、少なくとも１つのポリイソブチレンが中分子量ポリイソブチレンおよび高分子量ポリイソブチレンを含む混合物であることを特徴とする。

【0024】

上記のような中分子量ポリイソブチレンは、好ましくは、２０，０００～６０，０００ｇ／ｍｏｌ（粘度測定から決定される）、より詳細には約４０，０００ｇ／ｍｏｌ（例えば、ゲル浸透クロマトグラフィーによって決定される）の平均分子量を有するポリイソブチレンである。

【0025】

上記のような中分子量ポリイソブチレンは、好ましくは、約２７．５～５１．６ｃｍ^３／ｇの極限粘度を有するポリイソブチレンである。

【0026】

市販されている適切な中分子量ポリイソブチレンの一例は、ＢＡＳＦからＯｐｐａｎｏｌ Ｂ１０の商品名で入手可能である。

【0027】

上記のような高分子量ポリイソブチレンは、好ましくは、１，０００，０００～１，２００，０００ｇ／ｍｏｌ（粘度測定から決定される）、より詳細には約１，１１０，０００ｇ／ｍｏｌ（例えば、ゲル浸透クロマトグラフィーによって決定される）の平均分子量を有するポリイソブチレンである。

【0028】

上記のような高分子量ポリイソブチレンは、好ましくは、約１２８～４７９ｃｍ^３／ｇの極限粘度を有するポリイソブチレンである。

【0029】

市販されている適切な高分子量ポリイソブチレンの一例は、ＢＡＳＦからＯｐｐａｎｏｌ Ｎ１００の商品名でも知られているＯｐｐａｎｏｌ Ｂ１００という商品名で入手可能である。

【0030】

一実施形態では、本発明による経皮治療システムは、好ましくは、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマー、スチレン－エチレン－スチレンブロックコポリマー、スチレン－ブタジエン－スチレンブロックコポリマー、スチレン－エチレン－ブチレン－スチレンブロックコポリマー、および／またはスチレン－エチレン－プロピレン－スチレンブロックコポリマーを含むことを特徴とする。

【0031】

スチレンブロックコポリマーは、スチレンモノマーの長い配列またはブロックおよび少なくとも１つの他のモノマーのブロックからなるか、またはそれらを含むブロックコポリマー（またはセグメントコポリマー）（例えば、－（ＡＡＡ）_ｘ－（ＢＢＢ）_ｙ－、ここでＡ＝スチレン、Ｂ＝他のモノマー）であると理解される。

【0032】

スチレンブロックコポリマーはまた、スチロールブロックコポリマーとしても知られている。

【0033】

スチレン－イソプレン－スチレン（ＳＩＳ）ブロックコポリマーが好ましい。このようなコポリマーの１つは、好ましくは、スチレンモノマーの長い配列またはブロック、続いてイソプレンモノマーの長い配列またはブロック、再びスチレンモノマーの長い配列またはブロックからなるか、またはそれらを含む（例えば、－（ＡＡＡ）_ｘ－（ＢＢＢ）_ｙ－（ＡＡＡ）_ｚ－、ここでＡ＝スチレン、Ｂ＝イソプレン）。

【0034】

一実施形態では、本発明による経皮治療システムは、好ましくは、少なくとも１つのポリイソブチレンが中分子量ポリイソブチレンおよび高分子量ポリイソブチレンを９５：５～７５：２５の重量比で含む混合物であることを特徴とする。

【0035】

好ましいのは、９５：５、９４：６、９３：７、９２：８、９１：９、９０：１０、８９：１１、８８：１２、８７：１３、８６：１４、８５：１５、８４：１６、８３：１７、８２：１８、８１：１９、８０：２０、７９：２１、７８：２２、７７：２３、７６：２４、または７５：２５の重量比で、中分子量ポリイソブチレンおよび高分子量ポリイソブチレンを含み、より詳細には上記で定義したような混合物である。９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、７４：２６、７３：２７、７２：２８、７１：１９、または７０：３０の重量比で、中分子量ポリイソブチレンおよび高分子量ポリイソブチレンを含み、より詳細には上記で定義したような混合物も同様に可能である。

【0036】

一実施形態では、本発明による経皮治療システムは、好ましくは、少なくとも１つのポリイソブチレンが、密封層の総重量に対して８０～９７．５重量％、好ましくは８５～９５重量％の量で密封層に含まれていることを特徴とする。

【0037】

一実施形態では、本発明による経皮治療システムは、好ましくは、中分子量ポリイソブチレンが密封層の総重量に対して５５～９０重量％、好ましくは６０～８５重量％、より好ましくは６５～８０％の場合の量で密封層に含まれていることを特徴とする。

【0038】

一実施形態では、本発明による経皮治療システムは、好ましくは、高分子量ポリイソブチレンが密封層の総重量に対して５～３５重量％、好ましくは１０～３０重量％、より好ましくは１５～２５重量％の場合の量で密封層に含まれていることを特徴とする。

【0039】

異なるポリイソブチレンの混合物を使用する場合、この量はポリイソブチレンの総量を意味する。

【0040】

一実施形態では、本発明による経皮治療システムは、好ましくは、少なくとも１つのスチレンブロックコポリマーが、密封層の総重量に対して２．５～２０重量％、好ましくは５～１５重量％の量で密封層に含まれていることを特徴とする。

【0041】

一実施形態では、本発明による経皮治療システムは、好ましくは、密封層の坪量が３０～２００ｇ／ｍ^２、好ましくは５０～１５０ｇ／ｍ^２であることを特徴とする。

【0042】

坪量が低いと、許容可能な水蒸気透過性に達するほど密封を確立できないので不利である。

【0043】

坪量が高くなると、水蒸気透過性が許容可能になるが、経皮治療システムは材料の使用量が増えるため柔軟性が低下し、経済的でなくなる。

【0044】

一実施形態では、本発明による経皮治療システムは、好ましくは、密封層の水蒸気透過性が２４時間以内に１２０ｇ／ｍ^２未満、好ましくは１００ｇ／ｍ^２未満であることを特徴とする。

【0045】

水蒸気透過性は、本明細書ではＤＩＮ ＥＮ １３７２６－２：２００２に従って、温度３７℃、相対湿度３０％で測定した。

【0046】

一実施形態では、本発明による経皮治療システムは、好ましくは、経皮治療システムがマトリックス層をさらに含み、密封層が支持層とマトリックス層との間に配置され、マトリックス層が少なくとも１つの感圧接着剤および少なくとも１つの原薬を含むことを特徴とする。

【0047】

少なくとも１つの原薬は、マトリックス層のみに存在することができるか、またはマトリックス層および密封層の両方に存在することができる。

【0048】

別の実施形態では、マトリックス層が存在するが、それにもかかわらず、少なくとも１つの原薬は密封層にのみ存在する。そのため、マトリックス層は、好ましくは接着を強化するために使用される。

【0049】

一実施形態では、本発明による経皮治療システムは、好ましくは、少なくとも１つの感圧接着剤が、シリコーンに基づく、（メタ）アクリレートポリマーに基づく、および／または（メタ）アクリレートコポリマーに基づく感圧接着剤を含むことを特徴とする。

【0050】

（メタ）アクリレートポリマーが適しており、より詳細には、アルミニウムまたはチタン化合物を添加してキレートエステルを形成することによって架橋する、自己架橋（メタ）アクリル酸含有（メタ）アクリレートポリマーの形態が適している。このような自己架橋マトリックスポリマーでは、例えばチタンに結合した（メタ）アクリル酸が架橋点を形成する。あるいは、非自己架橋（メタ）アクリレートコポリマー、例えば官能基としてヒドロキシル基または酸性基を有するものを使用することができる。このようなポリマーは、例えばＨｅｎｋｅｌからＤｕｒｏｔａｋという商品名で市販されている。

【0051】

挙げることができる特に適したアクリレートポリマーは、アクリル酸２－エチルヘキシル、酢酸ビニル、アクリル酸２－ヒドロキシエチルのコポリマーまたはターポリマー；アクリル酸２－エチルヘキシル、酢酸ビニルおよびアクリル酸のコポリマーまたはターポリマー；アクリル酸２－エチルヘキシル、アクリル酸ブチル、酢酸ビニルおよびアクリル酸のコポリマーまたはテトラポリマー、またはそれらの混合物である。

【0052】

最も適しているものは、アクリル酸２－エチルヘキシル、アクリル酸ブチル、酢酸ビニルおよびアクリル酸の自己架橋テトラポリマー、ならびにアクリル酸２－エチルヘキシル、酢酸ビニルおよびアクリル酸２－ヒドロキシルエチルの自己架橋または非自己架橋ターポリマーである。

【0053】

特殊なアクリレートポリマーは、例えば以下のようなものがある：
・ Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１０またはＤｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）８７－２５１０（アクリル酸２－エチルヘキシル、アクリル酸２－ヒドロキシエチルおよびアクリル酸メチルに基づくコポリマー）、
・ Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）８７－４２８７（酢酸ビニル、アクリル酸２－エチルヘキシルおよびアクリル酸２－ヒドロキシエチルに基づき、酢酸エチル中の溶液として、架橋剤を含まないコポリマー）、
・ Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７またはＤｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）８７－２２８７（酢酸ビニル、アクリル酸２－エチルヘキシル、アクリル酸２－ヒドロキシエチルおよびメタクリル酸グリシジルに基づき、酢酸エチル中の溶液として、架橋剤を含まないコポリマー）、
・ Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６またはＤｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）８７－２５１６（酢酸ビニル、アクリル酸２－エチルヘキシル、アクリル酸２－ヒドロキシエチルおよびメタクリル酸グリシジルに基づき、酢酸エチル、エタノール、ｎ－ヘプタンおよびメタノール中の溶液として、チタン架橋剤を含むコポリマー）、
・ Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２０５１またはＤｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）８７－２０５１（アクリル酸、アクリル酸ブチル、アクリル酸２－エチルヘキシルおよび酢酸ビニルに基づき、酢酸エチルおよびヘプタンの溶液としてのコポリマー）、
・ Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２３５３またはＤｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）８７－２３５３（アクリル酸、アクリル酸２－エチルヘキシル、メタクリル酸グリシジルおよびアクリル酸メチルに基づき、酢酸エチルおよびヘキサン中の溶液としてのコポリマー）、
・ Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）８７－４０９８（アクリル酸２－エチルヘキシルおよび酢酸ビニルに基づき、酢酸エチル中の溶液としてのコポリマー）、
・ Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）８７－９００Ａ
・ Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２０５２（アクリル酸、アクリル酸ブチル、アクリル酸２－エチルヘキシルおよび酢酸ビニルに基づき、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、およびヘプタン中の溶液として、アルミニウム架橋剤を含むコポリマー）、
・ Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）８７－９３０１
・ Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）８７－２０７４（アクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸２－エチルヘキシル、アクリル酸２－ヒドロキシエチルおよびメタクリル酸グリシジルに基づき、酢酸エチル、エタノール、ｎ－ヘプタンおよびメタノール中の溶液として、アルミニウム架橋剤を含むコポリマー）
・ Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）８７－２３５Ａ
・ Ｇｅｌｖａ ＧＭＳ ９０７３
・ Ｇｅｌｖａ ＧＭＳ ７８８

【0054】

可能な一実施形態では、感圧接着剤は、シリコーン系感圧接着剤、すなわちシリコーン感圧接着剤、より詳細にはアミン耐性シリコーン感圧接着剤を含む。

【0055】

好ましくは、本発明に従って使用することができるシリコーン感圧接着剤は、ジメチコノール／トリメチルシロキシシリケートクロスポリマーおよび／またはトリメチルシリル処理ジメチコノール／トリメチルシロキシシリケートクロスポリマーなどのシリコーンポリマーに基づく感圧接着剤であり、これらは、シリケートに対して、好ましくは少なくとも３０重量％、より詳細には３５～９５重量％、特に好ましくは４０～９０重量％、または４０～６０重量％、または４５～５５重量％のシリコーンポリマーを含有する。

【0056】

一実施形態では、本発明に従って使用することができるシリコーン感圧接着剤は、ジメチコノール／トリメチルシロキシシリケートクロスポリマーおよび／またはトリメチルシリル処理ジメチコノール／トリメチルシロキシシリケートクロスポリマーなどのシリコーンポリマーを基礎として調製される感圧接着剤であり、これらは、好ましくは４０重量％のシリコーンポリマーおよび６０重量％のシリケートを含有する。このような接着剤は「ミディアムタック接着剤」と表現できる。

【0057】

別の実施形態では、本発明に従って使用することができるシリコーン感圧接着剤は、ジメチコノール／トリメチルシロキシシリケートクロスポリマーおよび／またはトリメチルシリル処理ジメチコノール／トリメチルシロキシシリケートクロスポリマーなどのシリコーンポリマーを基礎として調製される感圧接着剤であり、これらは、好ましくは４５重量％のシリコーンポリマーおよび５５重量％のシリケートを含有する。このような接着剤は「ハイタック接着剤」と表現できる。

【0058】

異なるシリコーン接着剤の混合物を使用することができ、例えば上記のような「ミディアムタック接着剤」および「ハイタック接着剤」を１：１（重量比）で使用することができる。

【0059】

上記のようなすべてのシリコーン感圧接着剤は、好ましくは溶媒としてｎ－ヘプタンを含有する。

【0060】

本発明に従って使用するのに適したシリコーン感圧接着剤は、例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇのホットメルト感圧接着剤ＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４２０１および／またはＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４３０１である。上記で定義したように、ＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４２０１は「ミディアムタック接着剤」であり、ＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４３０１は「ハイタック接着剤」である。

【0061】

また、前述のポリマー混合物を感圧接着剤として使用することも可能であるが、ただし、ポリマー成分の実質的な分離が起こらないように、ポリマーが互いに十分相溶することが条件となる。しかしながら、異なるポリマーに基づく感圧接着剤層の製造に必要な処理労力が高くなるため、経皮治療システムが感圧接着剤として１種類のポリマーのみを含有することが好ましい。

【0062】

本発明による経皮治療システムは、好ましくは、少なくとも１つの感圧接着剤が、マトリックス層に対して４０～９８重量％、好ましくは５０～９５重量％、特に好ましくは６０～９０重量％の量でマトリックス層中に存在することを特徴とする。

【0063】

一実施形態では、本発明による経皮治療システムは、好ましくは少なくとも１つの原薬が、催眠薬、鎮静薬、抗てんかん薬、アンフェタミン、向精神薬、神経遮断薬、神経筋遮断薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、利尿薬、降圧薬、昇圧薬、鎮咳薬、去痰薬、鎮痛薬、甲状腺ホルモン、性ホルモン、グルココルチコイドホルモン、抗糖尿病薬、抗腫瘍薬、抗生物質、化学療法薬、麻酔薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬および／またはトリプタンを含む群から選択されることを特徴とするが、この群は網羅的なものではない。

【0064】

具体例は、アセトアミノフェン、アドレナリン、アゴメラチン、アルプラゾラム、アムロジピン、アナストロゾール、アポモルヒネ、アリピプラゾール、アセナピン、アトルバスタチン、バクロフェン、ベンゾカイン、ベンゾカイン／メントール、ベンジダミン、ブプレノルフィン、ブプレノルフィン／ナロキソン、ブプレノルフィン／ナロキソン／セチリジン、カンナビノイド、トウガラシ、セチリジン、クロルフェニラミン、クロミプラミン、デキサメタゾン、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン／フェニレフリン、ジクロフェナク、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン／フェニレフリン、ドネペジル、ドロナビノール、エピネフリン、エスシタロプラム、エストラジオール、エストラジオール／レボノルゲストレル、エチニルエストラジオール、ファモチジン、フェンタニル、フィンゴリモド、グリメピリド、ＧＬＰ－１ペプチド、グラニセトロン、イブプロフェン、インスリン、インスリンナノ粒子、インスリン／ＧＬＰ－１ナノ粒子、ケタミン、ケトプロフェン、ケトチフェン、カフェイン、レボセチリジン、レボノルゲストレル、リドカイン、ロペラミド、ロラタジン、ロキソプロフェン、メクリジン、メチルフェニデート、サリチル酸メチル、ミダゾラム、ミロデナフィル、モンテルカスト、多量体－００１、ナロキソン、ニコチン、ニトログリセリン、ノルエルゲストロミン、オランザピン、オロパタジン、オンダンセトロン、オキシブチニン、ペクチン、ペクチン／メントール、ペクチン／アスコルビル酸、ｐｅｄｉａＳＵＮＡＴ（アルテスネートおよびアモジアキン）、ピロキシカム、フェニレフリン、プレドニゾロン、プソイドエフェドリン、リスペリドン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロチゴチン、サルブタモール、セレギリン、センナ配糖体、シルデナフィルクエン酸塩、シメチコン、スマトリプタン、タダラフィル、テストステロン、トリアムシノロンアセトニド、トリプタン、トロピカミド、ボグリボース、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、またはこれらの化合物の薬学的に許容される塩を含む。

【0065】

原薬はまた、異なる有効成分の混合物でもよい。

【0066】

一実施形態では、本発明による経皮治療システムは、好ましくは、少なくとも１つの原薬が、密封層の総重量に対して密封層中に、マトリックス層の総重量に対してマトリックス層中に、０．５～４０重量％、好ましくは１～３０重量％の量で存在することを特徴とする。

【0067】

一実施形態では、本発明による経皮治療システムは、好ましくは、マトリックス層および／または密封層が、好ましくはアルコール、脂肪酸および／または脂肪酸エステルから選択される少なくとも１つの透過増強剤を含むことを特徴とする。

【0068】

透過増強剤とは、ある物質の別の物質への透過を促進する、すなわち透過速度を増加させる、または一般に透過の効率を増加させる化合物であると理解される。

【0069】

加えて、少なくとも１つの透過増強剤は、好ましくは、有効成分の形態を安定化し、長期間にわたって皮膚を介した有効成分の比較的高い、また安定したを保証する化合物であることが好ましい。

【0070】

原薬の融点の低下および／または、例えば皮膚のタイトジャンクションを開くことによる皮膚バリアの低下のような透過性を高めるための様々なメカニズムが知られている。

【0071】

透過増強剤は、好ましくは、以下の特性の少なくとも１つを特徴とする。

【0072】

理想的には、透過増強剤の効果は早く、その効果の活性および持続時間はいずれも予測可能で再現可能であるべきである。

【0073】

透過増強剤は、体内でいかなる薬理学的活性も有してはならない、すなわち、例えば、いかなる受容体部位にも結合してはならない。

【0074】

透過増強剤は、好ましくは一方向に機能すべきである、すなわち、治療有効成分を体内に透過させると同時に、体内からの内因性物質の損失を防ぐべきである。

【0075】

透過増強剤が皮膚から取り除かれると、バリア特性は迅速かつ完全に戻るはずである。

【0076】

透過増強剤は、異なる製剤への製剤化に適していなければならない、すなわち、賦形剤および薬物の両方に適合するものでなければならない。

【0077】

透過増強剤は、美容的に受け入れられ、肌触りがよく、毒性がなく、刺激がなく、アレルギー性がないものでなければならない。

【0078】

透過増強剤の機能および特性は、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓらによる刊行物「Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ」、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｒｅｖｉｅｗｓ、５６（２００４）、６０３～６１８頁、またはＡｍｊａｄｉらによる刊行物「Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｓｋｉｎ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ １７（２）、２０１７、またはＧｕｐｔａらによる刊行物「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ ｏｎ ｓｋｉｎ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ：Ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ、９＿１４５６（２０１９）に記載されており、その内容を本明細書に完全に組み入れる。

【0079】

適した透過増強剤は、ペンタン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、イソ吉草酸、ネオヘプトン酸、ネオノナン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸、バクセン酸、ペトロセリン酸、エライジン酸、オレイン酸、アラキドン酸、ガドレイン酸、エルカ酸、酢酸エチル、プロピル酸メチル、酢酸ブチル、吉草酸メチル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、オレイン酸エチル、デカン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル（ミリスチン酸イソプロピルエステル）、パルミチン酸イソプロピルおよび／またはオレイン酸イソプロピルのような脂肪酸および／または脂肪酸エステルを含む。

【0080】

他の適した透過増強剤は、プロピレングリコールのようなまたはジプロピレングリコールのような多価アルコールを含む。

【0081】

他の適した透過増強剤は、プロピレン尿素、ジメチルプロピレン尿素および／またはジメチルエチレン尿素を含む。

【0082】

本発明による経皮治療システムは、好ましくは、密封層および／またはマトリックス層が、密封層の総重量に対して密封層中に、および／またはマトリックス層の総重量に対してマトリックス層中に、０．５～２０重量％の量で、特に好ましくは２～１５重量％の量で、最も特に好ましくは５～１０重量％の量で少なくとも１つの透過増強剤を含有することを特徴とする。

【0083】

さらに、本発明による経皮治療システムは、ピロリドン、より詳細にはＮ－メチル－２－ピロリドン、スルホキシド、より詳細にはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ホルムアミド、より詳細にはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、および／または１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オンもしくはラウロカプラム（アゾン）および／または誘導体のクラスからの透過増強剤が、本発明による経皮治療システム中に存在しないことを特徴とする。

【0084】

別の好ましい実施形態では、本発明による経皮治療システムは、好ましくはマトリックス層および／または密封層中に少なくとも１つの抗酸化剤を含有する。少なくとも１つの抗酸化剤は、好ましくは、α－トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、メタ重亜硫酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５）およびブチルヒドロキシトルエンから選択される。

【0085】

少なくとも１つの抗酸化剤は、好ましくは、密封層の総重量に対して密封層中に、および／またはマトリックス層の総重量に対してマトリックス層中に、０．０５～１．５重量％、好ましくは０．２～１重量％の量で存在する。

【0086】

抗酸化剤の使用は、本発明による経皮治療システムが、長期間にわたって、様々な外部条件下で安定したままであるという利点を有する。

【0087】

本発明による経皮治療システムは、さらに好ましくは、マトリックス層が５０～４００ｇ／ｍ^２、好ましくは７０～１５０ｇ／ｍ^２、特に好ましくは９０～１２０ｇ／ｍ^２の坪量を有することを特徴とする。

【0088】

別の好ましい実施形態では、本発明による経皮治療システムは、約２～２５０ｃｍ^２、好ましくは約５０～１５０ｃｍ^２の表面積を含むことを特徴とする。

【0089】

本発明による経皮治療システムは、好ましくは、支持層が伸縮性の織布、編布、または不織布を含むことを特徴とする。

【0090】

当該布地は、好ましくは、少なくとも一方向、より好ましくは二方向に伸縮可能である。これは、織布、編布、または不織布の厚さ方向ではなく、縦方向および／または横方向の伸縮性または弾性を指す。

【0091】

弾性または少なくとも一方向、好ましくは二方向（縦方向および／または横方向）に伸縮可能であるとは、経皮治療システムが、材料の初期状態に対して、元の形状を失うことなく、厚さ方向ではなく、少なくとも一方向、好ましくは二方向、好ましくは縦方向および横方向に伸長する能力を意味すると理解される。伸縮素材の永久的な変形は起こらない。弾性は伸びによって評価され、無次元数として、または１００倍したときのパーセント値として指定される。

【0092】

本発明による経皮治療システムは、好ましくは、支持層が、材料の初期状態に対して、厚さ方向ではなく、長手方向および／または横方向に、１～１００％、好ましくは１０～５０％、最も好ましくは１５～３０％の弾性を有することを特徴とする。弾性は、２０１３年４月１０日のＩＳＯ １３９３４－１に従って決定される。

【0093】

このような伸縮性の織布、編布、または不織布の使用は、本発明による経皮治療システムまたは有効成分含有貼付剤が、大きな具体例であっても、また四肢の関節のような身体の曲げやすい部位に適用される場合であっても、装着が非常に快適であり、可動性が制限されず、皮膚に対する高い接着性を有し、したがって意図しない剥離を防止するという利点を有する。

【0094】

さらに、別の好ましい実施形態では、本発明による経皮治療システムは、マトリックス層の密封層でない側に接着される、好ましくはシリコーン化ポリエチレンテレフタレートフィルムの除去可能な保護層を含むことを特徴とする。この除去可能な保護層（保護層がマトリックスと接触する側のシリコーン化またはフッ素重合（シリコーン接着剤の場合）による）は、本発明による経皮治療システムの包装および輸送を容易にする。

【0095】

本発明はさらに、医薬品として使用するための上記のような経皮治療システムに関する。

【0096】

以下、本発明を非限定的な実施例を参照して説明する。

【実施例1】

【0097】

密封層の組成（表１）

【表1】

【0098】

密封層の調製：
最初に、プレ溶液を調製する。ＳＩＳをｎ－プロピルアセテートに溶解し、固形分が約２０％～２５％になるようにする。Ｏｐｐａｎｏｌをｎ－ヘプタンに溶解する。Ｂ１０については、固形分を６０％～７０％に調整し、Ｎ１００については、固形分を１５％～２０％に調整する。溶液を正しい比率で混合し、均質化する。完成した混合物をシリコーン処理剥離ライナー上に所望の層厚で広げ、溶媒除去のために積層物をオーブンで乾燥させる。最後に、非密閉性の支持材（織布または不織布）を、乾燥および冷却した積層物に積層する。

【0099】

様々な密封層の水蒸気透過性を測定した。水蒸気透過性は、ＤＩＮ ＥＮ １３７２６－２：２００２に従って、温度３７℃、相対湿度３０％で測定した。

【図面の簡単な説明】

【0100】

【図1】坪量１００ｇ／ｍ^２の比較製剤Ｖ１の層と比較した、坪量３６．５、６３．５および１０６．４ｇ／ｍ^２の組成物Ｏ１の３つの密封層の水蒸気透過性を示す図である。

【図2】坪量１００ｇ／ｍ^２の比較製剤Ｖ２の層と比較した、坪量３４．６、６６．５および１０８．８ｇ／ｍ^２の組成物Ｏ２の３つの密封層の水蒸気透過性を示す図である。

【図3】坪量１００ｇ／ｍ^２の比較製剤Ｖ２の層と比較した、坪量２９．８、５９．１および１０４．６ｇ／ｍ^２の組成物Ｏ３の３つの密封層の水蒸気透過性を示す図である。

【図4】坪量１００ｇ／ｍ^２の比較製剤Ｖ２の層と比較した、坪量３３．２、６４および９１ｇ／ｍ^２の組成物Ｏ４の３つの密封層の水蒸気透過性を示す図である。

【図5】坪量１００ｇ／ｍ^２の比較製剤Ｖ１の層と比較した、坪量３０．３、５９．９および９４．９ｇ／ｍ^２の組成物Ｏ５の３つの密封層の水蒸気透過性を示す図である。

【図6】坪量１００ｇ／ｍ^２の比較製剤Ｖ１の層と比較した、坪量３５．４、６３．３および９６．４ｇ／ｍ^２の組成物Ｏ６の３つの密封層の水蒸気透過性を示す図である。

【図7】坪量１００ｇ／ｍ^２の比較製剤Ｖ２の層と比較した、坪量３６．８、５８．９および１０１．５ｇ／ｍ^２の組成物Ｏ６の３つの密封層の水蒸気透過性を示す図である。

【実施例】

【0101】

【表2】

【0102】

様々なシステムの水蒸気透過性を測定した。このため、柔軟で非密封性の支持層に密封層のみを適用した。水蒸気透過性は、ＤＩＮ ＥＮ １３７２６－２：２００２に従って、温度３７℃、相対湿度３０％で測定した。

【0103】

中分子量ポリイソブチレン（Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１０）および高分子量ポリイソブチレン（Ｏｐｐａｎｏｌ Ｎ１００）を７５：２５の割合で含む密封層（製剤１）またはＳＩＳを含まず８５：１５の割合で含む密封層（製剤２）の水蒸気透過性を、遊離ヒドロキシル基を有するアクリレートコポリマーであるＤｕｒｏＴａｋ ３８７－２２８７からなる層（製剤３）と比較して測定した。いずれの場合も、坪量は１００ｇ／ｍ^２であった。

【0104】

結果を図８に要約する。

【実施例】

【0105】

実施例１および２に記載する様々な密封層（支持層：織布）の粘着性を、支持層およびヒト皮膚で調査した。

【0106】

すべての密封層は良好な接着性を示し、皮膚に残留物は残らなかった。

【実施例】

【0107】

ロチゴチンを投与するための５つの異なる経皮治療システムをインビトロでヒト皮膚への透過性に関して調査した。

【0108】

有効成分含有層の組成

【表3】

【0109】

有効成分を含有する層の調製：
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ９０Ｆ）６．６６ｇ、ＤＬ－α－トコフェロール０．０８３ｇ、パルミチン酸アスコルビル０．０３３ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．０３０ｇを無水エタノール２５．９３ｇと混合し、透明な溶液を得る（３００～２０００ｒｐｍ；プロペラ撹拌機）。多形体ＩＩの１５．００ｇのロチゴチンを３００ｒｐｍで撹拌しながら添加し、６０℃で９０分間加熱する。

【0110】

シリコーン接着剤ＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４３０１（ｎ－ヘプタン中７０重量％）１５２．８０ｇおよびシリコーン接着剤ＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４２０１（ｎ－ヘプタン中７０重量％）１０１．８４ｇをこの混合物に添加し、２０００ｒｐｍで１０分間撹拌し（プロペラ撹拌機）、安定な分散液を得る。

【0111】

得られた混合物を適切なポリエステル剥離ライナー（例えばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７４４）上に置く。コーティングされた剥離ライナーを乾燥オーブンで５０℃で３０分間、その後約１１０℃で１０分間乾燥させる。コーティングの厚さは、溶媒を除去したロチゴチン含有層の坪量が６０ｇ／ｍ^２になるように選択した。

【0112】

経皮システムの製造：
ロチゴチン含有層を、対応するＰＩＢ混合積層物に積層し、両弾性支持層ＫＯＢ ＴＡＮ ０５３を備える。

【0113】

最後に、ロチゴチン含有自己接着層構造から１０ｃｍ^２の大きさの個々のＴＴＳを打ち抜き、袋に封入した。

【0114】

経皮システムの組成

【表4】

【0115】

表３に列挙したシステムのインビトロヒト皮膚透過性は、フランツセルを使用して測定した。ドナーコンパートメントにはＴＴＳ製剤が入っている。アクセプターコンパートメントには緩衝液またはその他の溶液が満たされている。アクセプターコンパートメントから頻繁に試料を採取することで、選択した期間にわたって皮膚からの物質の透過を監視することができる。物質の透過に対する透過増強剤の影響も、このシステムを使用して試験することができる。拡散モデルとしてフランツセルを使用することは、全身的な利用可能性に相当する、ヒト皮膚を介した薬物の輸送（＝透過）を予測するのに特に適している。しかしながら、インビトロとインビボの相関関係がないことに注意することが重要である。フランツセルには、手術で得られたヒト腹部皮膚を装填した。ここでは、拡散面積１．１７２ｃｍ^２の採皮した皮膚５００μｍを局所治療システムとインキュベートした。リン酸緩衝液＋０．１％ＮａＮ_３（ｐＨ＝５．５）を充填量１０ｍＬでアクセプター媒質として使用した。透過測定を３２℃の温度で行った。

【0116】

測定結果を図９に示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【国際調査報告】