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特表2024-538400２’－（７，７－ジメチル－１’Ｈ，７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－Ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，３－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［インデン－２，５’－［１，３］オキサゾール］－４’－オン及びその結晶形態の合成
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-18
(54)【発明の名称】２’－（７，７－ジメチル－１’Ｈ，７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－Ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，３－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［インデン－２，５’－［１，３］オキサゾール］－４’－オン及びその結晶形態の合成
(51)【国際特許分類】
C07D 491/20 20060101AFI20241010BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241010BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20241010BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20241010BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20241010BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20241010BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20241010BHJP
【ＦＩ】
C07D491/20 CSP
A61P25/00
A61P25/22
A61P25/24
A61P25/18
A61P25/20
A61K31/454
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024529528
(86)(22)【出願日】2022-11-17
(85)【翻訳文提出日】2024-07-16
(86)【国際出願番号】 EP2022082192
(87)【国際公開番号】W WO2023088996
(87)【国際公開日】2023-05-25
(31)【優先権主張番号】21209197.9
(32)【優先日】2021-11-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】アダン，ジャン－ミシェル
(72)【発明者】
【氏名】バッハマン，シュテファン
(72)【発明者】
【氏名】ビグラー，ラファエル
(72)【発明者】
【氏名】ドット，パスカル
(72)【発明者】
【氏名】ファンタジア，セレーナ・マリア
(72)【発明者】
【氏名】グロッセ－センダー，カチャ
(72)【発明者】
【氏名】ジェームズ，フィリップ
(72)【発明者】
【氏名】シュプール，ポール
(72)【発明者】
【氏名】トゥーン，ユルゲン
(72)【発明者】
【氏名】トナッツィ，サンドロ
(72)【発明者】
【氏名】トサッティ，パオロ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB22
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086ZA05
4C086ZA12
4C086ZA18
(57)【要約】
本出願は、化合物２’－（７，７－ジメチル－１’Ｈ，７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，３－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［インデン－２，５’－［１，３］オキサゾール］－４’－オン（式Ｉ）の結晶形態、及び化合物を調製するための方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ【化1】
の化合物の結晶形態。
【請求項2】
およそ（±０．２０°２θ）の°２θの値で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の結晶形態Ａ【表1】
【請求項3】
図１に示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１～２のいずれか一項に記載の結晶形態Ａ。
【請求項4】
およそ（±０．２０°２θ）の°２θの値で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の結晶形態Ｂ【表2】
【請求項5】
図４に示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１又は４のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ。
【請求項6】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を合成するための方法であって、式ＶＩＩＩの化合物を反応させて式ＶＩＩの化合物にすることを含み、【化2】
式ＶＩＩＩの化合物を反応させて式ＶＩＩの化合物にすることを含む、方法
【化3】
【請求項7】
式ＶＩＩＩの化合物が、パラジウム触媒、エタノール及び有機塩基の存在下、一酸化炭素雰囲気の圧力下、１００±５℃で処理される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
式ＶＩＩＩの化合物が、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）、エタノール及びトリエチルアミンの存在下、一酸化炭素雰囲気の６０～１００ｂａｒ圧力下、１００±５℃、及び１００超～最大１０００の基質／触媒負荷で処理される、請求項６～７に記載の方法。
【請求項9】
酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィン又は４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンの存在下で、式ＶＩＩの化合物をＸＶの化合物と反応させて、式ＶＩの化合物にすることを更に含む、請求項６～８に記載の方法【化4】
【請求項10】
反応が、酢酸パラジウムと４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン及びテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下、溶媒としてのｔｅｒｔ－アミルアルコール中、１１０℃で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
式ＩＸの化合物を式ＩＩの化合物と反応させることを含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物を合成するための方法【化5】
【請求項12】
式Ｘの化合物を反応させて、式ＩＸの化合物にすることを更に含む、請求項１１に記載の方法：【化6】
【請求項13】
以下の工程：【化7】
を介して、式ＸＩＶの化合物を反応させて、式Ｘの化合物又はその薬学的に許容され得る塩にすることを更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
以下の工程：【化8】
を更に含む、請求項１１～１３に記載の方法。
【請求項15】
請求項６～１４のいずれか一項に記載の方法によって調製される場合の、式Ｉの化合物又は薬学的に許容され得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、２’－（７，７－ジメチル－１’Ｈ，７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，３－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［インデン－２，５’－［１，３］オキサゾール］－４’－オンを製造するための方法を提供する。本発明の方法における中間体として有用な化合物も開示される。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
視交叉上核（ＳＣＮ）は、概日リズムを調節する体内時計であり、バソプレシンニューロンが豊富に存在し（Ｋａｌｓｂｅｅｋら２０１０）１、２４時間の概日リズムでバソプレシンを産生及び放出することが知られている（Ｓｃｈｗａｒｔｚら．１９８３）２。概日リズムに対するバソプレシンの主要な調節効果は、先行技術によって実証し得なかった。点変異に起因してバソプレシンを天然に欠くラット系統であるブラットルボローラットは、その概日リズムに明らかな欠陥がない（Ｇｒｏｂｌｅｗｓｋｉら．１９８１）３。バソプレシンをハムスターＳＣＮに直接注射しても、概日性位相シフトに影響はなかった（Ａｌｂｅｒｓら．１９８４）４。対照的に、バソプレシン受容体は、より微妙な方法で概日時計を調節することが示された。Ｙａｍａｇｕｃｈｉら（２０１３）５は、Ｖ１ａノックアウトマウス及びＶ１ａ／Ｖ１ｂダブルノックアウトマウスが、ヒトにおける時差ぼけを模倣する実験である概日位相前進又は位相遅延後の新しい明暗サイクルへのより速い再同調を示すことを実証した。Ｖ１ａ及びＶ１ｂ小分子アンタゴニストの混合物をＳＣＮ上に直接ミニポンプによって長期投与した後、同じ結果が得られた。
視交叉上核（ＳＣＮ）は、概日リズムを調節する体内時計であり、バソプレシンニューロンが豊富に存在し（Ｋａｌｓｂｅｅｋら２０１０）１、２４時間の概日リズムでバソプレシンを産生及び放出することが知られている（Ｓｃｈｗａｒｔｚら．１９８３）２。概日リズムに対するバソプレシンの主要な調節効果は、先行技術によって実証し得なかった。点変異に起因してバソプレシンを天然に欠くラット系統であるブラットルボローラットは、その概日リズムに明らかな欠陥がない（Ｇｒｏｂｌｅｗｓｋｉら．１９８１）３。バソプレシンをハムスターＳＣＮに直接注射しても、概日性位相シフトに影響はなかった（Ａｌｂｅｒｓら．１９８４）４。対照的に、バソプレシン受容体は、より微妙な方法で概日時計を調節することが示された。Ｙａｍａｇｕｃｈｉら（２０１３）５は、Ｖ１ａノックアウトマウス及びＶ１ａ／Ｖ１ｂダブルノックアウトマウスが、ヒトにおける時差ぼけを模倣する実験である概日位相前進又は位相遅延後の新しい明暗サイクルへのより速い再同調を示すことを実証した。Ｖ１ａ及びＶ１ｂ小分子アンタゴニストの混合物をＳＣＮ上に直接ミニポンプによって長期投与した後、同じ結果が得られた。
【0003】
睡眠不足は、不安、うつ病、易刺激性、社会的相互作用及び精神運動協調の障害などを含む多数の健康障害をもたらし得る。
【0004】
国際公開第２０１３／１７６２２０号は、バソプレシン受容体Ｖ１ａ及びＶ１ｂを阻害することができる阻害剤を含む概日リズム調節剤を記載している。
【0005】
２’－（７，７－ジメチル－１’Ｈ，７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，３－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［インデン－２，５’－［１，３］オキサゾール］－４’－オンは、国際公開第２０１５／０９１４１１号において当技術分野で以前記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明による方法を使用することにより、２’－（７，７－ジメチル－１’Ｈ，７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１，３－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［インデン－２，５’－［１，３］オキサゾール］－４’－オン及びその薬学的に許容され得る塩を、適度の反応条件下、より少ない方法工程により、顕著な収率でより経済的に調製できることが見出された。更に、粗中間生成物は、大部分は、追加の精製工程を必要とせずに、その後の反応工程に使用することができる。
【0007】
更に、２つの形態が特定されており、形態Ｂが最も好ましい形態であることが更に見出された。これまで、式（Ｉ）の化合物は非晶質形態でのみ記載されている。この形態はさらなる薬物開発には適しておらず、式（Ｉ）の化合物の周囲条件で吸湿性が低く熱力学的に安定な形態が依然として必要とされている。この課題は、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物の結晶形態Ｂ（以下、「形態Ｂ」と呼ばれる）によって解決された。
【課題を解決するための手段】
【0008】
定義
本明細書で使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で現れるか、又は他の群と組み合わせて現れるかに関係なく適用される。
本明細書で使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で現れるか、又は他の群と組み合わせて現れるかに関係なく適用される。
【0009】
「室温」（ＲＴ）という用語は１８～３０℃を指す。
【0010】
本明細書で使用される「溶液」は、試薬又は反応物が溶解形態で（溶質として）溶媒中に存在するか、又は粒子状、非溶解形態、もしくはその両方で存在する液体を包含することを意味する。したがって、「溶液」では、溶質がその中に完全に溶解していなくてもよく、固体溶質が分散体又はスラリー形態で存在していてもよいと考えられる。したがって、特定の試薬又は反応物の「溶液」は、このような試薬又は反応物のスラリー及び分散体、ならびに溶液を包含することを意味する。「溶液」及び「スラリー」は、本明細書では互換的に使用され得る。
【0011】
本明細書で使用される「溶媒」は、溶媒に曝露された試薬又は反応物を完全に溶解する液体、ならびに試薬もしくは反応物を部分的にのみ溶解するか、又は試薬もしくは反応物の分散剤として作用する液体を包含することを意味する。したがって、特定の反応が「溶媒」で行われる場合、存在する試薬又は反応物の一部又は全部は溶解形態でなくてもよいと考えられる。
【0012】
°２θ値に関連する「およそ」という用語は、±０．２°２θを指す。
【0013】
「結晶形態」又は「形態」という用語は、化合物の多形形態及び溶媒和物を指す。
【0014】
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適した塩を指す。無機酸及び有機酸による適切な塩の例としては、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などがあるが、これらに限定されない。ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸が好ましい。塩酸が最も好ましい。
【0015】
「位相シフト睡眠障害」という用語は、概日リズム、すなわち生物、例えばヒトによって生成されるおよそ２４時間のサイクルにおける障害として分類される症状を要約したものである。
【0016】
位相シフト睡眠障害としては、時差ぼけ、又は仕事、社会的責任、もしくは病気による睡眠スケジュールの変更などの一過性障害、ならびに睡眠相後退症候群（ＤＳＰＳ）、睡眠相後退型（ＤＳＰＴ）、睡眠相前進症候群（ＡＳＰＳ）、及び不規則な睡眠覚醒サイクルなどの慢性障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【0017】
本出願で使用される命名法は、特に指示しない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】形態ＡのＸＲＰＤパターンの図。
【図2】形態ＡのＩＲスペクトルの図。
【図3】形態Ａのラマンスペクトルの図。
【図4】形態ＢのＸＲＰＤパターンの図。
【図5】形態ＢのＩＲスペクトルの図。
【図6】形態Ｂのラマンスペクトルの図。
【発明を実施するための形態】
【0019】
発明の詳細な説明
詳細には、本発明は、式Ｉ
の化合物の結晶形態を合成するための方法に関する。
詳細には、本発明は、式Ｉ
【化1】
の化合物の結晶形態を合成するための方法に関する。
【0020】
本発明のある特定の実施形態は、およそ（±０．２０°２θ）の°２θの値で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、本明細書に記載される式Ｉの化合物の結晶形態Ａに関する
【表1】
【0021】
本発明のある特定の実施形態は、図１に示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、本明細書に記載される式Ｉの化合物の結晶形態Ａに関する。
【0022】
本発明のある特定の実施形態は、図２に示される赤外スペクトルを特徴とする、本明細書に記載される式Ｉの化合物の結晶形態Ａに関する。
【0023】
本発明のある特定の実施形態は、図３に示されるラマンスペクトルを特徴とする、本明細書に記載される式Ｉの化合物の結晶形態Ａに関する。
【0024】
本発明のある特定の実施形態は、およそ（±０．２０°２θ）の°２θの値で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、本明細書に記載される式Ｉの化合物の結晶形態Ｂに関する
【表2】
【0025】
本発明のある特定の実施形態は、図４に示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、本明細書に記載される式Ｉの化合物の結晶形態Ｂに関する。
【0026】
本発明のある特定の実施形態は、図５に示される赤外スペクトルを特徴とする、本明細書に記載される式Ｉの化合物の結晶形態Ｂに関する。
【0027】
本発明のある特定の実施形態は、図６に示されるラマンスペクトルを特徴とする、本明細書に記載される式Ｉの化合物の結晶形態Ｂに関する。
【0028】
本発明は更に、形態Ａを形態Ｂに変換するための方法に関する。
【化2】
【0029】
形態Ｂは、周囲温度での式（Ｉ）の化合物の熱力学的に安定な既知の結晶形態である。
【0030】
本発明のある特定の実施形態は、式ＩＩの化合物を式ＩＸの化合物と反応させることを含む、本明細書に記載される式Ｉの化合物を合成するための方法に関する
。
【化3】
。
【0031】
本発明のある特定の実施形態は、７，７－ジメチルスピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］二塩酸塩を５０～６０℃の温度で２，２－ジメチル－Ｎ－（４’－オキソスピロ［インダン－２，５’－オキサゾール］－２’－イル）プロパンアミド懸濁液に添加し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、５５℃で反応させる、上記の変換に関する。
【0032】
本発明のある特定の実施形態は、以下の工程：
を含む、式Ｉの化合物を合成するための方法に関する。
【化4】
を含む、式Ｉの化合物を合成するための方法に関する。
【0033】
本発明のある特定の実施形態は、式Ｘの化合物を反応させて式ＩＸの化合物にすることを含む方法に関する：
。
【化5】
。
【0034】
本発明のある特定の実施形態は、アセトニトリル、ピリジン及びピバロイルクロリドの存在下、６０℃の温度で行われる、上記の方法に関する。
【0035】
本発明のある特定の実施形態は、以下の工程：
を含む、式Ｘの化合物を合成するための方法に関する。
【化6】
を含む、式Ｘの化合物を合成するための方法に関する。
【0036】
本発明のある特定の実施形態は、式（Ｘ）の化合物への容易でかつ簡便なアクセスを与えるという点で特に有利な式（ＸＩ）の化合物に関する
。
【化7】
。
【0037】
式（Ｉ）の化合物の既知の合成は、多くの工程を含み、時には収率が制限される。本発明の化合物及び方法の提供によって、この課題が対処され、改善が達成され、その後、無駄が少なくなり、収率及び方法の堅牢性が向上するという利点が達成された。したがって、本発明の方法によると、式ＸＩの化合物は、以下のスキームから得られる。
【0038】
本発明のある特定の実施形態は、以下の工程：
に見られる工程を介して式ＸＩＶの化合物を反応させて式ＸＩの化合物にすることを含む方法に関する。
【化8】
に見られる工程を介して式ＸＩＶの化合物を反応させて式ＸＩの化合物にすることを含む方法に関する。
【0039】
本発明のある特定の実施形態は、式ＸＩＶの化合物を、ヨウ化亜鉛の存在下、トリメチルシリルシアニドの塩化メチレン中溶液中、１０～２０℃で反応させる、上記の方法に関する。
【0040】
本発明のある特定の実施形態は、式ＸＩＩの化合物が、トルエン中濃塩酸を使用して８０～９０℃で式ＸＩＩＩの化合物を加水分解することによって得られる、上記の方法に関する。
【0041】
本発明のある特定の実施形態は、式ＸＩの化合物が式ＸＩＩの化合物のエステル化を通して得られる、上記の方法に関する。
【0042】
本発明のある特定の実施形態は、式ＶＩＩＩの化合物を反応させて式ＶＩＩの化合物にすることを含む方法に関する
。
【化9】
。
【0043】
本発明のある特定の実施形態は、式ＶＩＩＩの化合物が、パラジウム触媒、エタノール及び有機塩基の存在下、一酸化炭素雰囲気の圧力下、１００℃で処理される、上記の方法に関する。酢酸ナトリウムの典型的な無機塩基に対して有機塩基を使用すると６、方法のスループットがおよそ５倍増加し、触媒負荷が最大１０倍減少した。
【0044】
本発明のある特定の実施形態は、式ＶＩＩＩの化合物が、パラジウム触媒、エタノール及びトリエチルアミンの存在下、一酸化炭素雰囲気の圧力下、１００±５℃で処理される、上記の方法に関する。
【0045】
本発明のある特定の実施形態は、式ＶＩＩＩの化合物が、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）（ｄｐｐｐは１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンとして知られている）、エタノール及び有機塩基の存在下、一酸化炭素雰囲気の圧力下、１００±５℃で処理される、上記の方法に関する。
【0046】
本発明のある特定の実施形態は、式ＶＩＩＩの化合物が、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）、エタノール及びトリエチルアミンの存在下、一酸化炭素雰囲気の圧力下、１００±５℃で処理される、上記の方法に関する。
【0047】
本発明のある特定の実施形態は、式ＶＩＩＩの化合物が、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）、エタノール及びトリエチルアミンの存在下、一酸化炭素雰囲気の６０～１００ｂａｒ圧力下、１００±５℃で処理される、上記の方法に関する。文献は一酸化炭素雰囲気の１５～２５ｂａｒを提供しているが６、７、圧力を上昇させることにより、より低いレベルのジエステル形成でより高い位置選択性が達成されることが見出された（２０ｂａｒでおよそ３％のジエステルが形成された）。
【0048】
本発明のある特定の実施形態は、式ＶＩＩＩの化合物が、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）、エタノール及びトリエチルアミンの存在下、一酸化炭素雰囲気の６０～１００ｂａｒ圧力下、１００±５℃、及び１００超～最大１０００の基質／触媒比（Ｓ／Ｃ）で処理される、上記の方法に関する。
【0049】
本発明の好ましい実施形態は、式ＶＩＩＩの化合物が、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）、エタノール及びトリエチルアミンの存在下、一酸化炭素雰囲気の６０～８０ｂａｒ圧力下、１００±５℃、及び１００超～最大１０００の基質／触媒比（Ｓ／Ｃ）で処理される、上記の方法に関する。
【0050】
本発明のある特定の実施形態は、式ＶＩＩの化合物をＸＶの化合物と反応させて、式ＶＩの化合物にすることを含む方法に関する。
。
【化10】
。
【0051】
本発明のある特定の実施形態は、反応が鈴木－宮浦カップリング反応を介してパラジウム触媒の存在下で行われる、上記の方法に関する。
【0052】
本発明のある特定の実施形態は、パラジウム触媒がパラジウム前駆体及び配位子を含む、上記の方法に関する。
【0053】
本発明のある特定の実施形態は、配位子が一般構造Ｌ＝Ｐ（Ｒ）（Ｒ１）２（式中、Ｒ＝ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ブチル、１－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－イル又は４－ジメチルアミノフェニルであり、Ｒ１＝シクロヘキシル、ｔｅｒｔ－ブチル又はアダマンチルである）のモノホスフィンである、上記の方法に関する。より具体的には、Ｒ＝４－ジメチルアミノフェニル及びＲ１＝ｔｅｒｔ－ブチル（Ｌ＝４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン）である。
【0054】
本発明のある特定の実施形態は、パラジウム前駆体がパラジウム（ＩＩ）又はパラジウム（０）種、例えば：［ＰｄＣｌ（Ｘ）］２（Ｘ＝例えば、アリル、シンナミル、クロチル、インデニルである）、［Ｐｄ（Ｘ）（Ｙ）］（Ｙ＝例えば、シクロペンタジエニル又はｐ－シミルである）、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＺ２（Ｚ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）、及びＰｄ（ＴＦＡ）２である、上記の方法に関する。Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ベンゾニトリル）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）４（ＢＦ４）２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、ジ－μ－クロロビス［２’－（アミノ－Ｎ）［１，１’－ビフェニル］－２－イル－Ｃ］ジパラジウム（ＩＩ）、ジ－μ－メシルビス［２’－（アミノ－Ｎ）［１，１’－ビフェニル］－２－イル－Ｃ］ジパラジウム（ＩＩ）、ジ－μ－クロロビス［２－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル－Ｃ，Ｎ］ジパラジウム（ＩＩ）。より具体的には、パラジウム前駆体はＰｄ（ＯＡｃ）２である。
【0055】
パラジウム前駆体は、ＡｍＰｈｏｓ配位子を含有するパラジウム錯体、例えば、クロロ［４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－２－（２’－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、［４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－２－（２’－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－２－（２’－Ｎ－メチルアミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２］、［Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２］、［Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）Ｃｌ（Ｘ）］（（Ｘ＝例えば、アリル、シンナミル、又はクロチル、インデニルである）、［Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）（Ｘ）］ＯＴｆであってもよい。そのような場合、追加の配位子は必要とされない。
【0056】
本発明のある特定の実施形態は、反応が酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィン又は４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンの存在下で行われる、上記の方法に関する。
【0057】
本発明のある特定の実施形態は、反応が酢酸パラジウムと４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンの存在下で行われる、上記の方法に関する。触媒と配位子とのそのような組み合わせは、より活性な触媒系（７．５倍少ないＰｄ触媒及び１２倍少ないホスフィンを必要とする）、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／トリフェニルホスフィン系（経済的利点をもたらし、下流のプロセスで残留パラジウムを枯渇させるためにより少ない労力を必要とする）であることが示された。
【0058】
本発明のある特定の実施形態は、反応が酢酸パラジウムと４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン及びテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下で行われる、上記の方法に関する。
【0059】
本発明のある特定の実施形態は、反応が酢酸パラジウムと４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン及びテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下、溶媒としてのｔｅｒｔ－アミルアルコール中、１１０℃で行われる、上記の方法に関する。
【0060】
本発明のある特定の実施形態は、ＶＩの化合物を反応させてＶの化合物にすることを含む方法に関する：
。
【化11】
。
【0061】
本発明のある特定の実施形態は、ＶＩをグリニャール試薬メチルマグネシウムブロミドに添加してＶを生成する、上記の方法に関する。
【0062】
本発明のある特定の実施形態は、ＶＩの化合物を反応させてＶ－ＭｇＣｌの化合物にすることを含む方法に関する：
【化12】
【0063】
本発明のある特定の実施形態は、ＶＩをＴＨＦ中メチルマグネシウムクロリドと反応させる、上記の方法に関する。
【0064】
本発明のある特定の実施形態は、Ｖ－ＭｇＣｌの化合物を反応させてＩＶの化合物にすることを含む方法に関する。
【化13】
【0065】
本発明のある特定の実施形態は、ＩＶの化合物を反応させてＩＩＩの化合物にすることを含む方法に関する。
【化14】
【0066】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載される方法によって調製される場合の、式Ｉの化合物又は薬学的に許容され得る塩に関する。
【0067】
本発明のある特定の実施形態は、中間体ＩＸに関する。
【化15】
【0068】
本発明のある特定の実施形態は、式ＩＸの化合物が中間体として形成される、式Ｉの化合物を合成するための方法に関する。
【0069】
本発明のある特定の実施形態は、式ＩＩの化合物が中間体として形成される、式Ｉの化合物を合成するための方法に関する。
【化16】
【0070】
本発明のある特定の実施形態は、医薬として使用するための本明細書に記載される式Ｉの化合物に関する。
【0071】
本発明のある特定の実施形態は、バソプレシンの不適切な分泌、不安、うつ病性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、攻撃行動、位相シフト睡眠障害、特に時差ぼけ又は概日障害の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物に関する。
【実施例】
【0072】
実験部
以下の実験は、本発明を説明するために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単にその代表例と見なされるべきである。
以下の実験は、本発明を説明するために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単にその代表例と見なされるべきである。
【0073】
ＩＲ分析
ＡＴＲ ＦＴＩＲスペクトルは、ＡＴＲアクセサリを備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５ ＦＴＩＲ分光計を使用して、試料を一切調製せずに記録した。スペクトル範囲は４０００ｃｍ－１～６５０ｃｍ－１であり、分解能２ｃｍ－１及び５０回の同時付加走査が収集された。Ｈａｐｐ－Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを適用した。ＡＴＲ ＦＴＩＲの使用により、赤外線域の相対強度は、ＫＢｒディスク又はヌジョール試料調製を使用する透過ＦＴＩＲで見られるものとは異なるようになる。ＡＴＲ ＦＴＩＲの性質に起因して、低波数の帯域は、高波数の帯域より強度が高い。
ＡＴＲ ＦＴＩＲスペクトルは、ＡＴＲアクセサリを備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５ ＦＴＩＲ分光計を使用して、試料を一切調製せずに記録した。スペクトル範囲は４０００ｃｍ－１～６５０ｃｍ－１であり、分解能２ｃｍ－１及び５０回の同時付加走査が収集された。Ｈａｐｐ－Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを適用した。ＡＴＲ ＦＴＩＲの使用により、赤外線域の相対強度は、ＫＢｒディスク又はヌジョール試料調製を使用する透過ＦＴＩＲで見られるものとは異なるようになる。ＡＴＲ ＦＴＩＲの性質に起因して、低波数の帯域は、高波数の帯域より強度が高い。
【0074】
ラマン分析
ＦＴ－ラマンスペクトルは、ＮｄＹＡＧ １０６４ｎｍレーザー及び液体窒素冷却ゲルマニウム検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ ＭｕｌｔｉＲａｍ ＦＴ－ラマン分光計を用いて４０００～５０ｃｍ－１のスペクトル範囲で収集された。レーザー出力は約３００ｍＷに設定し、２ｃｍ－１の分解能を使用し、１０２４回の走査を同時に追加した。使用したアポダイゼーションは、Ｂｌａｃｋｍａｎ－Ｈａｒｒｉｓ ４－ｔｅｒｍであった。
ＦＴ－ラマンスペクトルは、ＮｄＹＡＧ １０６４ｎｍレーザー及び液体窒素冷却ゲルマニウム検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ ＭｕｌｔｉＲａｍ ＦＴ－ラマン分光計を用いて４０００～５０ｃｍ－１のスペクトル範囲で収集された。レーザー出力は約３００ｍＷに設定し、２ｃｍ－１の分解能を使用し、１０２４回の走査を同時に追加した。使用したアポダイゼーションは、Ｂｌａｃｋｍａｎ－Ｈａｒｒｉｓ ４－ｔｅｒｍであった。
【0075】
Ｘ線分析
Ｘ線回析パターンを、Ｓｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ回析計（Ｃｕ Ｋａ１照射、一次モノクロメーター、ケイ素ストリップ検出器、角度範囲３～４２°２θ、段階幅０．０２°２θ、及び１段階につき２０秒の測定時間）を用いて、透過幾何学において周囲条件において記録した。試料を調製し、物質を更に処理（例えば、粉砕又はふるい分け）することなく分析した。
Ｘ線回析パターンを、Ｓｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ回析計（Ｃｕ Ｋａ１照射、一次モノクロメーター、ケイ素ストリップ検出器、角度範囲３～４２°２θ、段階幅０．０２°２θ、及び１段階につき２０秒の測定時間）を用いて、透過幾何学において周囲条件において記録した。試料を調製し、物質を更に処理（例えば、粉砕又はふるい分け）することなく分析した。
【0076】
Ｉの形態Ａ
形態Ａは、ジクロロメタンからのＩの迅速な蒸発結晶化によって、又はクロロホルムからのＩの迅速な蒸発結晶化によって得ることができる。
形態Ａは、ジクロロメタンからのＩの迅速な蒸発結晶化によって、又はクロロホルムからのＩの迅速な蒸発結晶化によって得ることができる。
【0077】
Ｉの形態Ｂ
１９７ｍｇのＩの形態Ａを、密封バイアル中、周囲温度で２ｍＬの１－プロパノールに懸濁した。２２℃で１４日間撹拌した後、固体を遠心分離（１０分／２２℃／１５００ｒｐｍ）によって単離した。試料を５０℃／５ｍｂａｒ未満でおよそ４８時間乾燥させた。
１９７ｍｇのＩの形態Ａを、密封バイアル中、周囲温度で２ｍＬの１－プロパノールに懸濁した。２２℃で１４日間撹拌した後、固体を遠心分離（１０分／２２℃／１５００ｒｐｍ）によって単離した。試料を５０℃／５ｍｂａｒ未満でおよそ４８時間乾燥させた。
【0078】
２－ヒドロキシインダン－２－カルボン酸
窒素雰囲気下、インダン－２－オン（３３．０ｋｇ、２５０ｍｏｌ、当量：１．００）、塩化メチレン（１３２ｋｇ、９９Ｌ）及びヨウ化亜鉛（０．７９２ｋｇ、２．４８ｍｏｌ、当量：０．０１０）を室温で反応器に装入した。トリメチルシリルシアニド（２８．０５ｋｇ、２８３ｍｏｌ、当量：１．１３）の塩化メチレン（３３．０ｋｇ、２４．８Ｌ）中溶液を１０～２０℃で３時間以内に混合物に添加し、反応物をこの温度で４時間撹拌した。２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１９８ｋｇ）を１０～２０℃で添加し、混合物をこの温度で２時間撹拌した。相を分離し、有機層を水（１６８ｋｇ）で洗浄し、次いで、減圧下、３５～４５℃のジャケット温度で濃縮した。トルエン（１３２ｋｇ）、次いで、濃塩酸（６６ｋｇ）を添加した。混合物を８０～９０℃で５時間加熱及び撹拌した。混合物を０～１０℃に冷却し、１時間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、ケークをトルエン（１６．５ｋｇ）で洗浄して、３２．８ｋｇの標記化合物を湿潤ケークとして得た。
【化17】
窒素雰囲気下、インダン－２－オン（３３．０ｋｇ、２５０ｍｏｌ、当量：１．００）、塩化メチレン（１３２ｋｇ、９９Ｌ）及びヨウ化亜鉛（０．７９２ｋｇ、２．４８ｍｏｌ、当量：０．０１０）を室温で反応器に装入した。トリメチルシリルシアニド（２８．０５ｋｇ、２８３ｍｏｌ、当量：１．１３）の塩化メチレン（３３．０ｋｇ、２４．８Ｌ）中溶液を１０～２０℃で３時間以内に混合物に添加し、反応物をこの温度で４時間撹拌した。２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１９８ｋｇ）を１０～２０℃で添加し、混合物をこの温度で２時間撹拌した。相を分離し、有機層を水（１６８ｋｇ）で洗浄し、次いで、減圧下、３５～４５℃のジャケット温度で濃縮した。トルエン（１３２ｋｇ）、次いで、濃塩酸（６６ｋｇ）を添加した。混合物を８０～９０℃で５時間加熱及び撹拌した。混合物を０～１０℃に冷却し、１時間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、ケークをトルエン（１６．５ｋｇ）で洗浄して、３２．８ｋｇの標記化合物を湿潤ケークとして得た。
【0079】
エチル２－ヒドロキシインダン－２－カルボキシレート
窒素雰囲気下、湿潤２－ヒドロキシインダン－２－カルボン酸（３２．８ｋｇ）及びトルエン（１５４ｋｇ、１７７Ｌ）を反応器に装入し、強い還流条件下で共沸蒸留によって水を除去した。３０～４０℃に冷却した後、硫酸（０．５５ｋｇ、５．５ｍｏｌ、当量：０．０２）及びエタノール（３９．１ｋｇ、４９．５Ｌ）を装入し、混合物を１１０～１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を３０～４０℃に冷却し、フィルタにかけた。得られた溶液を減圧下で１．０～１．５体積まで濃縮した。ｎ－ヘプタン（６１．５ｋｇ、９０．４Ｌ）を装入し、重炭酸ナトリウムの１％水溶液（１５４ｋｇ）を１０～２０℃で２～３時間にわたって添加し、次いで、０～１０℃で３時間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、ケークをｎ－ヘプタン（１５．４ｋｇ、２２．６Ｌ）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、２６．１５ｋｇの標記化合物を黄色固体として得た。
【化18】
窒素雰囲気下、湿潤２－ヒドロキシインダン－２－カルボン酸（３２．８ｋｇ）及びトルエン（１５４ｋｇ、１７７Ｌ）を反応器に装入し、強い還流条件下で共沸蒸留によって水を除去した。３０～４０℃に冷却した後、硫酸（０．５５ｋｇ、５．５ｍｏｌ、当量：０．０２）及びエタノール（３９．１ｋｇ、４９．５Ｌ）を装入し、混合物を１１０～１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を３０～４０℃に冷却し、フィルタにかけた。得られた溶液を減圧下で１．０～１．５体積まで濃縮した。ｎ－ヘプタン（６１．５ｋｇ、９０．４Ｌ）を装入し、重炭酸ナトリウムの１％水溶液（１５４ｋｇ）を１０～２０℃で２～３時間にわたって添加し、次いで、０～１０℃で３時間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、ケークをｎ－ヘプタン（１５．４ｋｇ、２２．６Ｌ）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、２６．１５ｋｇの標記化合物を黄色固体として得た。
【0080】
２’－アミノスピロ［インダン－２，５’－オキサゾール］－４’－オン
窒素雰囲気下、エチル２－ヒドロキシインダン－２－カルボキシレート（２６．１５ｋｇ、１２７ｍｏｌ、当量：１．００）、エタノール（９１．５ｋｇ、１１６Ｌ）及び塩酸グアニジン（１３．９ｋｇ、１４６ｍｏｌ、当量：１．１５）を反応器に装入した。メタノール中３０％ナトリウムメトキシド（２５．４ｋｇ、１４１ｍｏｌ、当量：１．１１）を１０～２０℃で２時間にわたって添加し、この温度で１０時間撹拌した。混合物を減圧下で１．０～１．５体積まで濃縮した。１．３％塩酸水溶液（１３１ｋｇ）を０～１０℃で添加して、ｐＨ＝２．０～２．５を達成した。懸濁液を１０～２０℃で３時間撹拌し、フィルタにかけ、ケークを水（２６．２ｋｇ）で洗浄した。湿潤ケークを水（１３１ｋｇ）により１０～２０℃で３時間消化し、フィルタにかけ、湿潤ケークを水（２６．２ｋｇ）で洗浄した。湿潤ケークをテトラヒドロフラン（５２．３ｋｇ、５８．８Ｌ）により３０～４０℃で２時間消化し、フィルタにかけ、湿潤ケークをテトラヒドロフラン（１３．１ｋｇ、１４．７Ｌ）で洗浄した。湿潤ケークを真空下５０℃で乾燥させて、１５．１９ｋｇの標記化合物を灰白色固体として得た。
【化19】
窒素雰囲気下、エチル２－ヒドロキシインダン－２－カルボキシレート（２６．１５ｋｇ、１２７ｍｏｌ、当量：１．００）、エタノール（９１．５ｋｇ、１１６Ｌ）及び塩酸グアニジン（１３．９ｋｇ、１４６ｍｏｌ、当量：１．１５）を反応器に装入した。メタノール中３０％ナトリウムメトキシド（２５．４ｋｇ、１４１ｍｏｌ、当量：１．１１）を１０～２０℃で２時間にわたって添加し、この温度で１０時間撹拌した。混合物を減圧下で１．０～１．５体積まで濃縮した。１．３％塩酸水溶液（１３１ｋｇ）を０～１０℃で添加して、ｐＨ＝２．０～２．５を達成した。懸濁液を１０～２０℃で３時間撹拌し、フィルタにかけ、ケークを水（２６．２ｋｇ）で洗浄した。湿潤ケークを水（１３１ｋｇ）により１０～２０℃で３時間消化し、フィルタにかけ、湿潤ケークを水（２６．２ｋｇ）で洗浄した。湿潤ケークをテトラヒドロフラン（５２．３ｋｇ、５８．８Ｌ）により３０～４０℃で２時間消化し、フィルタにかけ、湿潤ケークをテトラヒドロフラン（１３．１ｋｇ、１４．７Ｌ）で洗浄した。湿潤ケークを真空下５０℃で乾燥させて、１５．１９ｋｇの標記化合物を灰白色固体として得た。
【0081】
エチル３－クロロピリジン－２－カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、２，３－ジクロロピリジン（１５０ｇ、１．０１ｍｏｌ、当量：１．００）、エタノール（５９２ｇ、７５０ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）（１．２０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、当量：０．００２０）及びトリエチルアミン（２０５ｇ、２．０３ｍｏｌ、当量：２．００）をオートクレーブに装入した。雰囲気を一酸化炭素で３回交換し、圧力を１０ｂａｒに調整した。撹拌を開始し、混合物を１００℃に加熱した。一酸化炭素圧力を６０ｂａｒに調整し、反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。内容物を室温に冷却し、雰囲気をアルゴンで５回交換した。オートクレーブを排出し、エタノール（１５８ｇ、２００ｍＬ）ですすいだ。粗混合物を、添加漏斗を用いてクエン酸（９７．３ｇ、０．５０６ｍｏｌ；当量：０．５０）の水（３６７ｇ、３６７ｍＬ）中溶液に添加し、添加漏斗をエタノール（３９．５ｇ、５０ｍＬ）ですすいだ。溶液をフィルタにかけ、水（９８５ｇ、９８５ｍＬ）を添加した。エタノールを減圧下で除去し、酢酸エチル（６３０ｇ、７００ｍＬ）を添加した。揮発性物質を減圧下で除去し、酢酸エチル（１．４２ｋｇ、１．５８Ｌ）及び水（３２９ｇ、３２９ｍＬ）を添加した。水相を分離し、有機相を真空下で完全に濃縮した。残渣を２－メチル－２－ブタノール（６３９ｇ、７９０ｍＬ）に溶解し、完全に濃縮し、５５℃／１０ｍｂａｒ未満で乾燥させて、１７３．３ｇの標記化合物を赤褐色油として得た。
【化20】
アルゴン雰囲気下、２，３－ジクロロピリジン（１５０ｇ、１．０１ｍｏｌ、当量：１．００）、エタノール（５９２ｇ、７５０ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）（１．２０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、当量：０．００２０）及びトリエチルアミン（２０５ｇ、２．０３ｍｏｌ、当量：２．００）をオートクレーブに装入した。雰囲気を一酸化炭素で３回交換し、圧力を１０ｂａｒに調整した。撹拌を開始し、混合物を１００℃に加熱した。一酸化炭素圧力を６０ｂａｒに調整し、反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。内容物を室温に冷却し、雰囲気をアルゴンで５回交換した。オートクレーブを排出し、エタノール（１５８ｇ、２００ｍＬ）ですすいだ。粗混合物を、添加漏斗を用いてクエン酸（９７．３ｇ、０．５０６ｍｏｌ；当量：０．５０）の水（３６７ｇ、３６７ｍＬ）中溶液に添加し、添加漏斗をエタノール（３９．５ｇ、５０ｍＬ）ですすいだ。溶液をフィルタにかけ、水（９８５ｇ、９８５ｍＬ）を添加した。エタノールを減圧下で除去し、酢酸エチル（６３０ｇ、７００ｍＬ）を添加した。揮発性物質を減圧下で除去し、酢酸エチル（１．４２ｋｇ、１．５８Ｌ）及び水（３２９ｇ、３２９ｍＬ）を添加した。水相を分離し、有機相を真空下で完全に濃縮した。残渣を２－メチル－２－ブタノール（６３９ｇ、７９０ｍＬ）に溶解し、完全に濃縮し、５５℃／１０ｍｂａｒ未満で乾燥させて、１７３．３ｇの標記化合物を赤褐色油として得た。
【0082】
エチル３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）ピリジン－２－カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６４．４ｇ、２０８ｍｍｏｌ、当量：１．００）、炭酸カリウム（５７．６ｇ、４１６ｍｍｏｌ、当量：２．００）、テトラブチルアンモニウムブロミド（３．３６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、当量：０．０５０）及び脱気した２－メチル－２－ブタノール（１００ｇ、１２４ｍＬ）を反応器に装入した。脱気した２－メチル－２－ブタノール中２５．２ｗ／ｗ％溶液としてのエチル３－クロロピリジン－２－カルボキシレート（１５３．２ｇ、２０８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、２－メチル－２－ブタノール（９３．５ｇ、１１６ｍＬ）を用いて添加した。アルゴン雰囲気下の別のフラスコ中で、４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（８２９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、当量：０．０１５）及び酢酸パラジウム（４６７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、当量：０．０１０）を脱気した２－メチル－２－ブタノール（２４．２ｇ、３０ｍＬ）に懸濁し、１５分間撹拌した。触媒溶液を反応器に添加し、混合物を１０２℃で２時間加熱還流した。室温に冷却した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４３０ｇ、５８２ｍＬ）及び水（７１６ｇ、７１６ｍＬ）を添加した。水層を分離し、塩化ナトリウム（３１．２ｇ）の水（６２４ｇ、６２４ｍＬ）中溶液を添加した。水層を分離し、有機層をＳｐｅｅｄｅｘパッド及び活性炭フィルタを通して順次フィルタにかけた。反応器及びフィルタをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（６８ｇ、９２ｍＬ）ですすいだ。有機溶液から減圧下で溶媒を除去し、トルエン（１１６ｇ、１３４ｍＬ）を添加し、溶液を再び減圧下で蒸発乾固した。２－メチルテトラヒドロフラン（１１０ｇ、１２９ｍＬ）を橙色残渣（１９０．２ｇ）に添加して、標記化合物の２－メチルテトラヒドロフラン中３２．６ｗ／ｗ％溶液を作製した。
【化21】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６４．４ｇ、２０８ｍｍｏｌ、当量：１．００）、炭酸カリウム（５７．６ｇ、４１６ｍｍｏｌ、当量：２．００）、テトラブチルアンモニウムブロミド（３．３６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、当量：０．０５０）及び脱気した２－メチル－２－ブタノール（１００ｇ、１２４ｍＬ）を反応器に装入した。脱気した２－メチル－２－ブタノール中２５．２ｗ／ｗ％溶液としてのエチル３－クロロピリジン－２－カルボキシレート（１５３．２ｇ、２０８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、２－メチル－２－ブタノール（９３．５ｇ、１１６ｍＬ）を用いて添加した。アルゴン雰囲気下の別のフラスコ中で、４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（８２９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、当量：０．０１５）及び酢酸パラジウム（４６７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、当量：０．０１０）を脱気した２－メチル－２－ブタノール（２４．２ｇ、３０ｍＬ）に懸濁し、１５分間撹拌した。触媒溶液を反応器に添加し、混合物を１０２℃で２時間加熱還流した。室温に冷却した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４３０ｇ、５８２ｍＬ）及び水（７１６ｇ、７１６ｍＬ）を添加した。水層を分離し、塩化ナトリウム（３１．２ｇ）の水（６２４ｇ、６２４ｍＬ）中溶液を添加した。水層を分離し、有機層をＳｐｅｅｄｅｘパッド及び活性炭フィルタを通して順次フィルタにかけた。反応器及びフィルタをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（６８ｇ、９２ｍＬ）ですすいだ。有機溶液から減圧下で溶媒を除去し、トルエン（１１６ｇ、１３４ｍＬ）を添加し、溶液を再び減圧下で蒸発乾固した。２－メチルテトラヒドロフラン（１１０ｇ、１２９ｍＬ）を橙色残渣（１９０．２ｇ）に添加して、標記化合物の２－メチルテトラヒドロフラン中３２．６ｗ／ｗ％溶液を作製した。
【0083】
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
窒素雰囲気下、２－メチルテトラヒドロフラン（１９２ｇ、２３０ｍＬ）を反応器に装入し、テトラヒドロフラン中２１．９ｗ／ｗ％メチルマグネシウムクロリド（２６３．１ｇ、２６１ｍＬ、７７０ｍｍｏｌ、当量：３．７０）を、添加漏斗を介して室温で添加し、これを２－メチルテトラヒドロフラン（２３．９ｇ、２８ｍＬ）ですすいだ。２－メチル－テトラヒドロフラン中３６．３ｗ／ｗ％溶液としてのｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１９０．２ｇ、６９．０ｇ補正、２０８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、添加漏斗を使用して１５～２５℃で添加し、添加漏斗を２－メチルテトラヒドロフラン（２５ｇ、２９．３ｍＬ）ですすいだ。ベージュ色懸濁液を１０℃に冷却し、酢酸（９２．５ｇ、１．５４ｍｏｌ、当量：７．４１）のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２８５ｇ、３８５ｍＬ）中溶液を１０～２５℃で３時間にわたって添加した。水Ｃａ（３００ｇ、３００ｍＬ）、引き続いてｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３００ｇ、４０５ｍＬ）を１０～２５℃で添加した。水層を分離し、有機層をＳｐｅｅｄｅｘフィルタ及び活性炭フィルタを通して室温で順次フィルタにかけた。反応器及びフィルタをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３７ｇ、５０ｍＬ）ですすいだ。有機層を、クエン酸（１０６ｇ、５５４ｍｍｏｌ、当量：２．６５）の水（３６６ｇ、３６６ｍＬ）中溶液で１回、クエン酸（５３ｇ、２７７ｍｏｌ、当量：１．３３）の水（１８３ｇ、１８３ｍＬ）中溶液で３回抽出した。水層を合わせ、反応器に装入し、移送機器を水（５０ｇ、５０ｍＬ）ですすいだ。水層にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３００ｇ、４０５ｍＬ）を添加し、２８ｗ／ｗ％水酸化ナトリウム水溶液（５７３ｇ、４４１ｍＬ、４．０１ｍｏｌ、当量：１９．３）を１０～２５℃で添加した。水層を分離し、有機層を水（１００ｇ、１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を減圧下で完全に濃縮した。アセトニトリル（１５１ｇ、１９２ｍＬ）を残渣に添加し、溶液を減圧下でもう一度完全に蒸発させた。アセトニトリル（１５１ｇ、１９２ｍＬ）を残渣（３５０ｇ）に添加し、得られた溶液を１μｍフィルタに通し、標記化合物をアセトニトリル中１６．７ｗ／ｗ％溶液として得た。
【化22】
窒素雰囲気下、２－メチルテトラヒドロフラン（１９２ｇ、２３０ｍＬ）を反応器に装入し、テトラヒドロフラン中２１．９ｗ／ｗ％メチルマグネシウムクロリド（２６３．１ｇ、２６１ｍＬ、７７０ｍｍｏｌ、当量：３．７０）を、添加漏斗を介して室温で添加し、これを２－メチルテトラヒドロフラン（２３．９ｇ、２８ｍＬ）ですすいだ。２－メチル－テトラヒドロフラン中３６．３ｗ／ｗ％溶液としてのｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１９０．２ｇ、６９．０ｇ補正、２０８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、添加漏斗を使用して１５～２５℃で添加し、添加漏斗を２－メチルテトラヒドロフラン（２５ｇ、２９．３ｍＬ）ですすいだ。ベージュ色懸濁液を１０℃に冷却し、酢酸（９２．５ｇ、１．５４ｍｏｌ、当量：７．４１）のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２８５ｇ、３８５ｍＬ）中溶液を１０～２５℃で３時間にわたって添加した。水Ｃａ（３００ｇ、３００ｍＬ）、引き続いてｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３００ｇ、４０５ｍＬ）を１０～２５℃で添加した。水層を分離し、有機層をＳｐｅｅｄｅｘフィルタ及び活性炭フィルタを通して室温で順次フィルタにかけた。反応器及びフィルタをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３７ｇ、５０ｍＬ）ですすいだ。有機層を、クエン酸（１０６ｇ、５５４ｍｍｏｌ、当量：２．６５）の水（３６６ｇ、３６６ｍＬ）中溶液で１回、クエン酸（５３ｇ、２７７ｍｏｌ、当量：１．３３）の水（１８３ｇ、１８３ｍＬ）中溶液で３回抽出した。水層を合わせ、反応器に装入し、移送機器を水（５０ｇ、５０ｍＬ）ですすいだ。水層にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３００ｇ、４０５ｍＬ）を添加し、２８ｗ／ｗ％水酸化ナトリウム水溶液（５７３ｇ、４４１ｍＬ、４．０１ｍｏｌ、当量：１９．３）を１０～２５℃で添加した。水層を分離し、有機層を水（１００ｇ、１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を減圧下で完全に濃縮した。アセトニトリル（１５１ｇ、１９２ｍＬ）を残渣に添加し、溶液を減圧下でもう一度完全に蒸発させた。アセトニトリル（１５１ｇ、１９２ｍＬ）を残渣（３５０ｇ）に添加し、得られた溶液を１μｍフィルタに通し、標記化合物をアセトニトリル中１６．７ｗ／ｗ％溶液として得た。
【0084】
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３’Ｓ，５Ｒ）－３’－ブロモ－７，７－ジメチル－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３０．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ、当量：１．００）をアセトニトリル（１９０ｇ、２４２ｍＬ）に溶解し、添加漏斗を使用して、溶液をｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートのアセトニトリル中１６．７ｗ／ｗ％溶液（３１８ｇ、５３．２ｇ補正、１６７ｍｍｏｌ、当量：１．００）に室温で７５分間にわたって添加した。添加漏斗をアセトニトリル（２５ｇ、３２ｍＬ）ですすいだ。混合物を室温で１５分間撹拌した。アスコルビン酸（５８８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、当量：０．０２０）を水（５７ｇ、５７ｍＬ）に溶解し、溶液を、添加漏斗を介して室温で反応混合物に添加した。添加漏斗を水（２５ｇ、２５ｍＬ）ですすいだ。重炭酸ナトリウム（８４２ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、当量：０．０６０）を水（８１ｇ、８１ｍＬ）に溶解し、溶液を、添加漏斗を用いて室温で反応混合物に添加した。添加漏斗を水（２５ｇ、２５ｍＬ）ですすいだ。混合物を減圧下で約３００ｍＬ体積まで濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２５９ｇ、３５０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、有機層を約１８０ｍＬ体積まで濃縮した。エタノール（４７３ｇ、６００ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で約３８０ｍＬ体積まで濃縮した。水（２９０ｇ、２９０ｍＬ）を溶液に１時間にわたって添加し、４０℃で維持した。得られた軽い混濁溶液を播種し、４０℃で１時間撹拌した。懸濁液を２時間にわたって２０℃に冷却し、一晩撹拌した。水（２５０ｇ、２５０ｍＬ）を１時間にわたって添加し、懸濁液を２０℃で４時間老化させ、次いで、フィルタにかけた。濾過ケークをエタノール（２４ｇ、３０ｍＬ）と水（９０ｇ、９０ｍＬ）の混合物で洗浄し、５０℃／１０ｍｂａｒ未満で一晩乾燥させた。標記化合物（５７．９ｇ）が白色結晶として得られた。
【化23】
アルゴン雰囲気下、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３０．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ、当量：１．００）をアセトニトリル（１９０ｇ、２４２ｍＬ）に溶解し、添加漏斗を使用して、溶液をｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートのアセトニトリル中１６．７ｗ／ｗ％溶液（３１８ｇ、５３．２ｇ補正、１６７ｍｍｏｌ、当量：１．００）に室温で７５分間にわたって添加した。添加漏斗をアセトニトリル（２５ｇ、３２ｍＬ）ですすいだ。混合物を室温で１５分間撹拌した。アスコルビン酸（５８８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、当量：０．０２０）を水（５７ｇ、５７ｍＬ）に溶解し、溶液を、添加漏斗を介して室温で反応混合物に添加した。添加漏斗を水（２５ｇ、２５ｍＬ）ですすいだ。重炭酸ナトリウム（８４２ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、当量：０．０６０）を水（８１ｇ、８１ｍＬ）に溶解し、溶液を、添加漏斗を用いて室温で反応混合物に添加した。添加漏斗を水（２５ｇ、２５ｍＬ）ですすいだ。混合物を減圧下で約３００ｍＬ体積まで濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２５９ｇ、３５０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、有機層を約１８０ｍＬ体積まで濃縮した。エタノール（４７３ｇ、６００ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で約３８０ｍＬ体積まで濃縮した。水（２９０ｇ、２９０ｍＬ）を溶液に１時間にわたって添加し、４０℃で維持した。得られた軽い混濁溶液を播種し、４０℃で１時間撹拌した。懸濁液を２時間にわたって２０℃に冷却し、一晩撹拌した。水（２５０ｇ、２５０ｍＬ）を１時間にわたって添加し、懸濁液を２０℃で４時間老化させ、次いで、フィルタにかけた。濾過ケークをエタノール（２４ｇ、３０ｍＬ）と水（９０ｇ、９０ｍＬ）の混合物で洗浄し、５０℃／１０ｍｂａｒ未満で一晩乾燥させた。標記化合物（５７．９ｇ）が白色結晶として得られた。
【0085】
マグネシウム２－（１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－２－イル）プロパン－２－オレートクロリド
テトラヒドロフラン（８．８ｋｇ、１０Ｌ）を反応器に装入し、５℃に冷却した。ＴＨＦ中２２％メチルマグネシウムクロリド（６．８ｋｇ、２０ｍｏｌ、当量：２．６７）を、温度を５～２０℃に維持しながら２０分間にわたって添加した。供給ラインをテトラヒドロフラン（２．６４ｋｇ，３Ｌ）ですすいだ。溶液を２０℃に加熱した。１’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－エチル－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’，２（２’Ｈ）－ジカルボキシレートのＴＨＦ中３１．５％溶液（７．９ｋｇ、７．４９ｍｏｌ、当量：１．００）を、反応温度を２０～２６℃に維持しながら３０分間にわたって添加した。２０℃で５分後、反応混合物を０～５℃に冷却した（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）。温度を１～４℃に維持しながら、アセトン（６５８ｇ、８３２ｍＬ、１１．３ｍｏｌ、当量：１．５１）を得られた懸濁液に添加した（過剰グリニャールクエンチ）。懸濁液をフィルタにかけ、濾過ケークをテトラヒドロフラン（合計：１１ｋｇ、１２．５Ｌ）で少しずつ洗浄した。残渣を減圧下４０℃で乾燥させ、２．５ｋｇの標記生成物を得て、これを更に精製することなく次の工程に導入した。
【化24】
テトラヒドロフラン（８．８ｋｇ、１０Ｌ）を反応器に装入し、５℃に冷却した。ＴＨＦ中２２％メチルマグネシウムクロリド（６．８ｋｇ、２０ｍｏｌ、当量：２．６７）を、温度を５～２０℃に維持しながら２０分間にわたって添加した。供給ラインをテトラヒドロフラン（２．６４ｋｇ，３Ｌ）ですすいだ。溶液を２０℃に加熱した。１’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－エチル－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’，２（２’Ｈ）－ジカルボキシレートのＴＨＦ中３１．５％溶液（７．９ｋｇ、７．４９ｍｏｌ、当量：１．００）を、反応温度を２０～２６℃に維持しながら３０分間にわたって添加した。２０℃で５分後、反応混合物を０～５℃に冷却した（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）。温度を１～４℃に維持しながら、アセトン（６５８ｇ、８３２ｍＬ、１１．３ｍｏｌ、当量：１．５１）を得られた懸濁液に添加した（過剰グリニャールクエンチ）。懸濁液をフィルタにかけ、濾過ケークをテトラヒドロフラン（合計：１１ｋｇ、１２．５Ｌ）で少しずつ洗浄した。残渣を減圧下４０℃で乾燥させ、２．５ｋｇの標記生成物を得て、これを更に精製することなく次の工程に導入した。
【0086】
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３’Ｓ，５Ｒ）－３’－ブロモ－７，７－ジメチル－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
マグネシウム２－（１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－２－イル）プロパン－２－オレートクロリド（１００ｇ、２６５ｍｍｏｌ、当量：１．００）をＭＴＢＥ（５１８ｇ、７００ｍＬ）に懸濁した。１０％塩化アンモニウム水溶液（８００ｇ、８００ｍＬ）を１０分間にわたって添加して、透明な二相系を作製した。有機相を分離し、脱イオン水（８００ｇ、８００ｍＬ）で洗浄し、減圧下６０℃で濃縮乾固して、７４．３ｇの第三級アルコール中間体Ｖを得た。
【化25】
マグネシウム２－（１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－２－イル）プロパン－２－オレートクロリド（１００ｇ、２６５ｍｍｏｌ、当量：１．００）をＭＴＢＥ（５１８ｇ、７００ｍＬ）に懸濁した。１０％塩化アンモニウム水溶液（８００ｇ、８００ｍＬ）を１０分間にわたって添加して、透明な二相系を作製した。有機相を分離し、脱イオン水（８００ｇ、８００ｍＬ）で洗浄し、減圧下６０℃で濃縮乾固して、７４．３ｇの第三級アルコール中間体Ｖを得た。
【0087】
粗アルコールＶをアセトニトリル（３９３ｇ、５００ｍＬ）に再溶解した。約１００ｍＬの溶媒を減圧下６０℃で蒸留した（最終体積約４２０ｍＬ）。Ｎ－ブロモスクシンイミド（４３．６ｇ、２４５ｍｍｏｌ、当量：１．０５）のアセトニトリル（２７５ｇ、３５０ｍＬ）中溶液を室温で１時間にわたって添加した。供給ラインをアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄した。室温で１０分後（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）、アスコルビン酸（６．２ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、当量：０．１５１）の水（９０ｇ、９０ｍＬ）中溶液を室温で少しずつ添加した（得られたｐＨ２～３）。更に１０分後、重炭酸ナトリウム（７ｇ、８３．３ｍｍｏｌ、当量：０．３５７）の水（１１０ｇ、１１０ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって添加した（得られたｐＨ７～８、軽い懸濁液）。約７８０ｍＬの溶媒を減圧下６０℃で蒸留した。エタノール（２１３ｇ、２７０ｍＬ）及び水（２００ｇ、２００ｍＬ）を５０℃で添加し、引き続いて種結晶を添加した。懸濁液を室温に冷却した（０．５℃／分の冷却速度）。水（４００ｇ、４００ｍＬ）を１時間にわたって添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌し、フィルタにかけた。濾過ケークを水／エタノールの４：１混合物溶液（４４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させて、８１ｇの標記生成物を白色結晶として得た。
【0088】
ｔｅｒｔ－ブチル７，７－ジメチルスピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３’Ｓ，５Ｒ）－３’－ブロモ－７，７－ジメチル－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８０ｇ、２０１ｍｍｏｌ、当量：１．００）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｇ）をオートクレーブに装入した。メタノール（６３２ｇ、８００ｍＬ）及びトリエチルアミン（３０．６ｇ、４２ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ、当量：１．５０）を添加した。容器を密封し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌を停止し、雰囲気を水素に交換し、４ｂａｒに調整した。次いで、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。雰囲気をアルゴンに交換し、反応混合物をフィルタにかけた。フィルタをメタノール（７９ｇ、１００ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧下で１３５ｍＬ体積まで濃縮した。得られた白色懸濁液を酢酸エチル（２７０ｇ、３００ｍＬ）に溶解し、溶液を１３５ｍＬ体積まで濃縮した。酢酸エチル（７２０ｇ、８００ｍＬ）及び水（３２０ｇ、３２０ｍＬ）を撹拌下で添加した。水層の分離後、有機層を重炭酸ナトリウム（１０．２ｇ、１２１ｍｍｏｌ、当量：０．６０）の水（２００ｇ、２００ｍＬ）中溶液及び水（２００ｇ、２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を周囲圧力で１５０ｍＬ体積まで濃縮した。ｎ－ヘプタン（４６５ｇ、６８０ｍＬ）を添加し、周囲圧力でｎ－ヘプタン（４７９ｇ、７００ｍＬ）と溶媒交換を行った。溶液を８０℃で播種し、室温に冷却し、一晩撹拌した。生成物をフィルタにかけ、ｎ－ヘプタン（１６４ｇ、２４０ｍＬ）で洗浄し、５０℃／１０ｍｂａｒ未満で乾燥させ、５１．２ｇの標記化合物を白色固体として得た。
【化26】
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３’Ｓ，５Ｒ）－３’－ブロモ－７，７－ジメチル－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８０ｇ、２０１ｍｍｏｌ、当量：１．００）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｇ）をオートクレーブに装入した。メタノール（６３２ｇ、８００ｍＬ）及びトリエチルアミン（３０．６ｇ、４２ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ、当量：１．５０）を添加した。容器を密封し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。撹拌を停止し、雰囲気を水素に交換し、４ｂａｒに調整した。次いで、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。雰囲気をアルゴンに交換し、反応混合物をフィルタにかけた。フィルタをメタノール（７９ｇ、１００ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧下で１３５ｍＬ体積まで濃縮した。得られた白色懸濁液を酢酸エチル（２７０ｇ、３００ｍＬ）に溶解し、溶液を１３５ｍＬ体積まで濃縮した。酢酸エチル（７２０ｇ、８００ｍＬ）及び水（３２０ｇ、３２０ｍＬ）を撹拌下で添加した。水層の分離後、有機層を重炭酸ナトリウム（１０．２ｇ、１２１ｍｍｏｌ、当量：０．６０）の水（２００ｇ、２００ｍＬ）中溶液及び水（２００ｇ、２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を周囲圧力で１５０ｍＬ体積まで濃縮した。ｎ－ヘプタン（４６５ｇ、６８０ｍＬ）を添加し、周囲圧力でｎ－ヘプタン（４７９ｇ、７００ｍＬ）と溶媒交換を行った。溶液を８０℃で播種し、室温に冷却し、一晩撹拌した。生成物をフィルタにかけ、ｎ－ヘプタン（１６４ｇ、２４０ｍＬ）で洗浄し、５０℃／１０ｍｂａｒ未満で乾燥させ、５１．２ｇの標記化合物を白色固体として得た。
【0089】
７，７－ジメチルスピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］二塩酸塩
１－プロパノール（８１．６ｇ、１０２ｍＬ）を反応器に装入し、温度を０～５℃に設定し、塩化アセチル（１８．６ｇ、１６．９ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ、当量：２．１）をこの温度で添加漏斗によって滴加した。添加漏斗を１－プロパノール（２８．８ｇ、３６ｍＬ）ですすいだ。得られた１－プロパノール中ＨＣｌ溶液を０～５℃で１時間撹拌し、一方、別個に、１－プロパノール（１８０ｇ、２２５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル７，７－ジメチルスピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３６．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ、当量：１．００）を反応器に装入し、６０℃に加熱した。Ｔｉを５５～６０℃に維持しながら、調製したＨＣｌ溶液を、添加漏斗を通して添加し、添加漏斗を１－プロパノール（２４ｇ、３０ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、標記化合物を淡黄色溶液又は白色懸濁液として得た。
【化27】
１－プロパノール（８１．６ｇ、１０２ｍＬ）を反応器に装入し、温度を０～５℃に設定し、塩化アセチル（１８．６ｇ、１６．９ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ、当量：２．１）をこの温度で添加漏斗によって滴加した。添加漏斗を１－プロパノール（２８．８ｇ、３６ｍＬ）ですすいだ。得られた１－プロパノール中ＨＣｌ溶液を０～５℃で１時間撹拌し、一方、別個に、１－プロパノール（１８０ｇ、２２５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル７，７－ジメチルスピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３６．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ、当量：１．００）を反応器に装入し、６０℃に加熱した。Ｔｉを５５～６０℃に維持しながら、調製したＨＣｌ溶液を、添加漏斗を通して添加し、添加漏斗を１－プロパノール（２４ｇ、３０ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、標記化合物を淡黄色溶液又は白色懸濁液として得た。
【0090】
２，２－ジメチル－Ｎ－（４’－オキソスピロ［インダン－２，５’－オキサゾール］－２’－イル）プロパンアミド
２’－アミノスピロ［インダン－２，５’－オキサゾール］－４’－オン（２２．９ｇ、１１３ｍｍｏｌ、当量：１．００）を反応器に装入し、アセトニトリル（１０６ｇ、１３５ｍＬ）を添加した。懸濁液に、ピリジン（１１．７ｇ、１２ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ、当量：１．３１）を、添加漏斗を介して添加し、添加漏斗をアセトニトリル（９．４ｇ、１２ｍＬ）ですすいだ。懸濁液を６０～６５℃に加熱し、塩化ピバロイル（１４．２ｇ、１４．５ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ、当量：１．０４）を、添加漏斗を使用して添加し、添加漏斗をアセトニトリル（１０．４ｇ、１３．２ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を６０℃で４～５時間撹拌し、標記化合物をベージュ色懸濁液として生成した。
【化28】
２’－アミノスピロ［インダン－２，５’－オキサゾール］－４’－オン（２２．９ｇ、１１３ｍｍｏｌ、当量：１．００）を反応器に装入し、アセトニトリル（１０６ｇ、１３５ｍＬ）を添加した。懸濁液に、ピリジン（１１．７ｇ、１２ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ、当量：１．３１）を、添加漏斗を介して添加し、添加漏斗をアセトニトリル（９．４ｇ、１２ｍＬ）ですすいだ。懸濁液を６０～６５℃に加熱し、塩化ピバロイル（１４．２ｇ、１４．５ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ、当量：１．０４）を、添加漏斗を使用して添加し、添加漏斗をアセトニトリル（１０．４ｇ、１３．２ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を６０℃で４～５時間撹拌し、標記化合物をベージュ色懸濁液として生成した。
【0091】
２’－（７，７－ジメチルスピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）スピロ［インダン－２，５’－オキサゾール］－４’－オン
５５～６０℃に加熱した、先に調製したアセトニトリル中の２，２－ジメチル－Ｎ－（４’－オキソスピロ［インダン－２，５’－オキサゾール］－２’－イル）プロパンアミド懸濁液（反応器１）に、添加漏斗を使用してＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４．０ｇ、５９．４ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ、当量：３．０１）を添加し、その後、アセトニトリル（１０．３ｇ、１３．２ｍＬ）ですすいだ。５５～６０℃に加熱した、先に調製した１－プロパノール中の７，７－ジメチルスピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］二塩酸塩溶液又は懸濁液（反応器２）に、添加漏斗を使用してＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．６ｇ、１９．８ｍＬ、当量：１．００）を添加し、その後、１－プロパノール（８ｇ、１０ｍＬ）ですすいだ。反応器２の内容物を、５０～６０℃に維持された反応器１中の懸濁液に３０分間にわたって添加した。反応器２を１－プロパノール（３１．２ｇ、３９ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。淡黄色溶液を３０℃に冷却し、活性炭カートリッジを通してフィルタにかけた。装置を１－プロパノール（８０ｇ、１００ｍＬ）ですすいだ。溶液を減圧下で４８０ｍＬまで濃縮し、水（２５０ｇ、２５０ｍＬ）を６０～８０℃で添加し、次いで、混合物を減圧下で４８０ｍＬまで濃縮した。Ｔｉを６５～８０℃に維持しながら、さらなる水（３００ｇ、３００ｍＬ）を３０分間にわたって添加した。懸濁液を１時間撹拌し、ｎ－ヘプタン（８２ｇ、１２０ｍＬ）を７５℃で１５分間にわたって添加した。懸濁液を７５℃で１時間撹拌し、６時間にわたって２０℃に冷却し、この温度で一晩（約１６時間）撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、残渣を１－プロパノール（２８ｇ、３５ｍＬ）と水（１１２ｇ、１１２ｍＬ）の混合物、次いでｎ－ヘプタン（４３．１ｇ、６３ｍＬ）ですすいだ。生成物を６０℃／１０ｍｂａｒ未満で乾燥させて、４０．５ｇの標記化合物を白色結晶として得た。
【化29】
５５～６０℃に加熱した、先に調製したアセトニトリル中の２，２－ジメチル－Ｎ－（４’－オキソスピロ［インダン－２，５’－オキサゾール］－２’－イル）プロパンアミド懸濁液（反応器１）に、添加漏斗を使用してＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４．０ｇ、５９．４ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ、当量：３．０１）を添加し、その後、アセトニトリル（１０．３ｇ、１３．２ｍＬ）ですすいだ。５５～６０℃に加熱した、先に調製した１－プロパノール中の７，７－ジメチルスピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］二塩酸塩溶液又は懸濁液（反応器２）に、添加漏斗を使用してＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．６ｇ、１９．８ｍＬ、当量：１．００）を添加し、その後、１－プロパノール（８ｇ、１０ｍＬ）ですすいだ。反応器２の内容物を、５０～６０℃に維持された反応器１中の懸濁液に３０分間にわたって添加した。反応器２を１－プロパノール（３１．２ｇ、３９ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。淡黄色溶液を３０℃に冷却し、活性炭カートリッジを通してフィルタにかけた。装置を１－プロパノール（８０ｇ、１００ｍＬ）ですすいだ。溶液を減圧下で４８０ｍＬまで濃縮し、水（２５０ｇ、２５０ｍＬ）を６０～８０℃で添加し、次いで、混合物を減圧下で４８０ｍＬまで濃縮した。Ｔｉを６５～８０℃に維持しながら、さらなる水（３００ｇ、３００ｍＬ）を３０分間にわたって添加した。懸濁液を１時間撹拌し、ｎ－ヘプタン（８２ｇ、１２０ｍＬ）を７５℃で１５分間にわたって添加した。懸濁液を７５℃で１時間撹拌し、６時間にわたって２０℃に冷却し、この温度で一晩（約１６時間）撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、残渣を１－プロパノール（２８ｇ、３５ｍＬ）と水（１１２ｇ、１１２ｍＬ）の混合物、次いでｎ－ヘプタン（４３．１ｇ、６３ｍＬ）ですすいだ。生成物を６０℃／１０ｍｂａｒ未満で乾燥させて、４０．５ｇの標記化合物を白色結晶として得た。
【0092】
２’－（７，７－ジメチルスピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）スピロ［インダン－２，５’－オキサゾール］－４’－オン、再結晶
１－プロパノール中での再結晶：
２’－（７，７－ジメチルスピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）スピロ［インダン－２，５’－オキサゾール］－４’－オン（４０．０ｇ；９９．１ｍｍｏｌ、当量：１．００）を反応器に装入した。１－プロパノール（４８０ｇ、５９８ｍＬ）を添加し、懸濁液を１００℃に加熱した。熱溶液をフィルタにかけ、反応器を熱（８０℃超）１－プロパノール（５０ｇ、６２ｍＬ）ですすぎ、減圧下、８０～９５℃で蒸留することによって総体積を４８０ｍＬまで減少させた。透明な溶液が得られるまで、混合物を９５℃に加熱した。溶液を７３℃に冷却し、播種した。その後の懸濁液を７３℃で１～２時間撹拌し、次いで、温度を６５℃に設定した。混合物を６５℃で一晩（約１６時間）撹拌し、６時間にわたって２０℃に冷却し、２０℃で更に約１６時間撹拌した。生成物をフィルタにかけ、残渣を１－プロパノール（４０ｇ、５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、５５℃／１０ｍｂａｒ未満で乾燥させて、３４．８ｇの標記化合物を白色結晶として得た。
【化30】
１－プロパノール中での再結晶：
２’－（７，７－ジメチルスピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）スピロ［インダン－２，５’－オキサゾール］－４’－オン（４０．０ｇ；９９．１ｍｍｏｌ、当量：１．００）を反応器に装入した。１－プロパノール（４８０ｇ、５９８ｍＬ）を添加し、懸濁液を１００℃に加熱した。熱溶液をフィルタにかけ、反応器を熱（８０℃超）１－プロパノール（５０ｇ、６２ｍＬ）ですすぎ、減圧下、８０～９５℃で蒸留することによって総体積を４８０ｍＬまで減少させた。透明な溶液が得られるまで、混合物を９５℃に加熱した。溶液を７３℃に冷却し、播種した。その後の懸濁液を７３℃で１～２時間撹拌し、次いで、温度を６５℃に設定した。混合物を６５℃で一晩（約１６時間）撹拌し、６時間にわたって２０℃に冷却し、２０℃で更に約１６時間撹拌した。生成物をフィルタにかけ、残渣を１－プロパノール（４０ｇ、５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、５５℃／１０ｍｂａｒ未満で乾燥させて、３４．８ｇの標記化合物を白色結晶として得た。
【0093】
水／１－プロパノール中での再結晶：
２’－（７，７－ジメチルスピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）スピロ［インダン－２，５’－オキサゾール］－４’－オン（５０．０ｇ；１２４ｍｍｏｌ、当量：１．００）を反応器に装入した。１－プロパノール（６００ｇ、７４７ｍＬ）を添加し、懸濁液を１００℃に加熱した。熱溶液をフィルタにかけ、反応器を熱（８０℃超）１－プロパノール（５０ｇ、６２ｍＬ）ですすぎ、減圧下、７～９５℃で蒸留することによって総体積を３２５ｍＬまで減少させた。水（１００ｇ、１００ｍＬ）を添加し、透明な溶液が得られるまで混合物を８５℃に加熱した。溶液を７３℃に冷却し、播種した。懸濁液を７３℃で１～２時間撹拌し、水（７００ｇ、７００ｍＬ）を同じ温度で１時間にわたって添加した。温度を６５℃に設定した後、懸濁液を６５℃で一晩（約１６時間）撹拌し、６時間にわたって２０℃に冷却し、２０℃で更に約１６時間撹拌した。生成物をフィルタにかけ、残渣を１－プロパノール（１５ｇ、１９ｍＬ）と水（６０ｇ、６０ｍＬ）の混合物で洗浄し、次いで、真空下６０℃／１０ｍｂａｒ未満で乾燥させて、４８．３ｇの標記化合物を白色結晶として得た。
２’－（７，７－ジメチルスピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）スピロ［インダン－２，５’－オキサゾール］－４’－オン（５０．０ｇ；１２４ｍｍｏｌ、当量：１．００）を反応器に装入した。１－プロパノール（６００ｇ、７４７ｍＬ）を添加し、懸濁液を１００℃に加熱した。熱溶液をフィルタにかけ、反応器を熱（８０℃超）１－プロパノール（５０ｇ、６２ｍＬ）ですすぎ、減圧下、７～９５℃で蒸留することによって総体積を３２５ｍＬまで減少させた。水（１００ｇ、１００ｍＬ）を添加し、透明な溶液が得られるまで混合物を８５℃に加熱した。溶液を７３℃に冷却し、播種した。懸濁液を７３℃で１～２時間撹拌し、水（７００ｇ、７００ｍＬ）を同じ温度で１時間にわたって添加した。温度を６５℃に設定した後、懸濁液を６５℃で一晩（約１６時間）撹拌し、６時間にわたって２０℃に冷却し、２０℃で更に約１６時間撹拌した。生成物をフィルタにかけ、残渣を１－プロパノール（１５ｇ、１９ｍＬ）と水（６０ｇ、６０ｍＬ）の混合物で洗浄し、次いで、真空下６０℃／１０ｍｂａｒ未満で乾燥させて、４８．３ｇの標記化合物を白色結晶として得た。
【0094】
参考文献
１Ｊ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２０１０，２２（５）：３６２－７２。
２Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９８３，２６３（１）：１０５－１２。
３Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ．１９８１，（２）：１２５－３０。
４Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８４，２２３：８３３－５。
５Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，３４２：８５－９０。
６Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９９，５１：２５８９
７Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００１（７）：１０９８
１Ｊ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２０１０，２２（５）：３６２－７２。
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７Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００１（７）：１０９８
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】