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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-18
(54)【発明の名称】低血糖状態の治療のための迷走神経調節
(51)【国際特許分類】
A61N 1/36 20060101AFI20241010BHJP
A61N 1/372 20060101ALI20241010BHJP
A61N 1/05 20060101ALI20241010BHJP
【ＦＩ】
A61N1/36
A61N1/372
A61N1/05
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024530481
(86)(22)【出願日】2022-11-23
(85)【翻訳文提出日】2024-07-17
(86)【国際出願番号】 US2022080410
(87)【国際公開番号】W WO2023097261
(87)【国際公開日】2023-06-01
(31)【優先権主張番号】63/282,397
(32)【優先日】2021-11-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524148934
【氏名又は名称】リシェイプ ライフサイエンシーズ，インコーポレイティド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(74)【代理人】
【識別番号】100225598
【弁理士】
【氏名又は名称】桐島 拓也
(72)【発明者】
【氏名】ジョナサン ジェイ．ワータジャ
(72)【発明者】
【氏名】ラジェシュ ケー．ニハラニ
【テーマコード（参考）】
4C053
【Ｆターム（参考）】
4C053CC10
4C053JJ04
4C053JJ21
4C053JJ40
4C053KK03
(57)【要約】
低血糖の治療又は制御のための神経調節システム及び方法が提供される。一例では、対象における低血糖を治療する方法は、神経調節システムを使用して対象の第１の神経又は器官に第１の電気信号を印加することであって、第１の電気信号が、対象の第１の神経又は器官上の神経刺激又は神経ブロックを開始する、印加することと、任意選択的に、対象の第２の神経又は器官に第２の電気信号を印加することであって、第２の電気信号が、対象の第２の神経又は器官上の神経刺激又は神経ブロックを開始する、印加することと、を含む。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における低血糖を治療するためのシステムであって、第１の神経又は器官上に配置されるように、かつ電気信号を第１の神経又は器官に送達するように適合された第１の電極と、
任意選択的に、第２の神経又は器官上に配置されるように、かつ電気信号を第２の神経又は器官に送達するように適合された第２の電極と、
前記第１及び／又は第２の電極に動作可能に接続された埋め込み可能なパルス生成器であって、前記埋め込み可能なパルス生成器が、電力モジュール及びプログラム可能な療法送達モジュールを備え、前記プログラム可能な療法送達モジュールが、第１の療法プログラム及び任意選択的に第２の療法プログラムを含む少なくとも１つの療法プログラムを送達するように構成されており、前記第１の療法プログラムが、前記第１の電極を介して前記第１の神経又は器官に適用された第１の電気信号治療を含み、前記第２の療法プログラムが、前記第２の電極を介して前記第２の神経又は器官に適用された第２の電気信号治療を含み、前記第１及び／又は第２の電気信号が、それぞれ前記第１及び／又は第２の神経又は器官上の活動を開始するように各々構成されており、前記活動が、神経刺激又は神経ブロックである、パルス生成器と、
通信システム、並びにプログラム可能なストレージ及び通信モジュールを備える、外部構成要素であって、プログラム可能なストレージ及び通信モジュールが、前記少なくとも１つの療法プログラムを記憶し、前記少なくとも１つの療法プログラムを前記埋め込み可能なパルス生成器に通信するように構成されている、外部構成要素と、を備える、システム。
【請求項2】
前記第１及び／又は第２の電気信号が、前記第１及び／又は第２の標的神経又は器官上の活動をそれぞれ上方制御又は下方制御するように各々独立して構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項3】
前記第１及び第２の電気信号が、同時に、又は同期して、又は断続的に、又は実質的に同じ時間中に、又は実質的に異なる時間中に、又は調整された様式で印加される、請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項4】
前記第１及び／又は第２の電気信号治療が、それぞれ、前記第１の標的神経若しくは器官及び／又は前記第２の標的神経若しくは器官に連続的に各々適用される、請求項１～３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項5】
前記対象の血漿グルコースを連続的に監視するように構成されたグルコースセンサを更に備え、前記グルコースセンサが、前記埋め込み可能なパルス生成器及び前記外部構成要素に動作可能に接続されている、請求項１～４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項6】
前記グルコースセンサが、所定の閾値レベルからの血漿グルコースの増加又は減少を検出するように構成されている、請求項１～５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項7】
前記埋め込み可能なパルス生成器が、前記対象の前記血漿グルコースが第１の所定の閾値以下であるときに、前記第１及び／又は第２の電気的治療を送達するようにトリガされ、前記埋め込み可能なパルス生成器が、前記対象の前記血漿グルコースが第２の所定の閾値以上であるときに、前記第１及び／又は第２の電気的治療を送達することを停止する、請求項６に記載のシステム。
【請求項8】
前記第１の神経又は器官及び前記第２の神経又は器官が、迷走神経、前迷走神経、後迷走神経、後神経の裂孔、迷走神経の肝枝、迷走神経の腹腔枝、内臓神経、腎神経、腎動脈、交感神経、圧受容器、舌咽神経、十二指腸、空腸、回腸、小腸、結腸、胃、食道、肝臓、脾臓、膵臓、及びそれらの組み合わせからなる群から各々独立して選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項9】
対象における低血糖を治療する方法であって、請求項１に記載のシステムを使用して、前記対象の第１の神経又は器官に第１の電気信号を印加することであって、前記第１の電気信号が、神経刺激又は神経ブロックを開始する、印加することと、
任意選択的に、請求項１に記載のシステムを使用して、前記対象の第２の神経又は器官に第２の電気信号を印加することであって、前記第２の電気信号が、神経刺激又は神経ブロックを開始する、印加することと、を含む、方法。
【請求項10】
前記第１及び第２の電気信号が、同時に、又は同期して、又は断続的に、又は実質的に同じ時間中に、又は実質的に異なる時間中に、又は調整された様式で印加される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記第１及び／又は第２の電気信号が、約１０分で前記対象の血漿グルコースを少なくとも約５ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項12】
前記第１及び／又は第２の電気信号治療が、約２０分で前記血漿グルコースレベルを少なくとも約１０ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている、請求項９～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記第１及び／又は第２の電気信号治療が、約３０分で前記血漿グルコースレベルを少なくとも約２０ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている、請求項９～１２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項14】
前記第１及び／又は第２の電気信号が、オンタイムの間、各々連続的に印加され、前記信号が前記神経又は器官に印加されないオフタイムが後続する、請求項９～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記オンタイムが、血漿グルコースレベルが、約５０ｍｇ／ｄＬ以下、約６０ｍｇ／ｄＬ以下、約７０ｍｇ／ｄＬ以下、約８０ｍｇ／ｄＬ以下であるとき、１日に複数回適用される、請求項９～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記オフタイムが、血漿グルコースレベルが、約８０ｍｇ／ｄＬ以上、約９０ｍｇ／ｄＬ以上、約１００ｍｇ／ｄＬ以上、約１１０ｍｇ／ｄＬ以上であるとき、１日に複数回適用される、請求項９～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記第１の電気信号が、約０．０１Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数を有する、請求項９～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記第１の電気信号が、約２００Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数を有する、請求項９～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記第２の電気信号が、約０．０１Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数を有する、請求項９～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記第２の電気信号が、約２００Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数を有する、請求項９～１９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、ＰＣＴ国際出願として２０２２年１１月２３日に出願され、２０２１年１１月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／２８２，３９７号の利益及び優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ＰＣＴ国際出願として２０２２年１１月２３日に出願され、２０２１年１１月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／２８２，３９７号の利益及び優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
序論
重度の低血糖（第三者の支援が必要）の年間発生率は、患者１人当たり年間１．０～１．７エピソードである。低血糖は、意識喪失、脳卒中、昏睡又は死亡を引き起こす可能性がある。繰り返される低血糖エピソードは、心血管疾患に関連している。インスリン療法誘発性低血糖（典型的には７０ｍｇ／Ｄｌを下回る低血漿グルコース（ＰＧ））は、糖尿病患者にとって問題である。繰り返される低血糖エピソードは、心血管疾患に関連しており、重度の低血糖（ＰＧが約５４ｍｇ／Ｄｌを下回り、第三者の支援を必要とする）は、意識喪失、脳卒中、昏睡及び死亡を引き起こす可能性がある。
重度の低血糖（第三者の支援が必要）の年間発生率は、患者１人当たり年間１．０～１．７エピソードである。低血糖は、意識喪失、脳卒中、昏睡又は死亡を引き起こす可能性がある。繰り返される低血糖エピソードは、心血管疾患に関連している。インスリン療法誘発性低血糖（典型的には７０ｍｇ／Ｄｌを下回る低血漿グルコース（ＰＧ））は、糖尿病患者にとって問題である。繰り返される低血糖エピソードは、心血管疾患に関連しており、重度の低血糖（ＰＧが約５４ｍｇ／Ｄｌを下回り、第三者の支援を必要とする）は、意識喪失、脳卒中、昏睡及び死亡を引き起こす可能性がある。
【0003】
糖尿病性低血糖症の治療のために年間約２３５，０００回の救急診療があり、医療システムにかかる費用は、年間約１億２千万ドルである。重度の夜間低血糖症は、４０歳未満の糖尿病患者の全死亡の推定６％に寄与すると疑われ、高レベルの不安を引き起こす可能性がある。最近の報告では、１型糖尿病患者の死亡の１０％が低血糖によって引き起こされたことが示されている。糖尿病患者の低血糖は、主にスルホニル尿素及びより一般的にはインスリン治療などの糖尿病薬に起因する。インスリン療法誘発性低血糖症は、１型糖尿病患者及び２型糖尿病患者の両方に発生する。
【0004】
２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に罹患している人口の割合が増加するにつれて、低血糖は、この糖尿病セグメントにおいて問題となっている。２型糖尿病のインスリン療法は、主に疾患の後期段階（ＨｂＡ１ｃ約９％以上）に処方される。Ｔ２ＤＭ集団のこのセグメントは大規模であり、世界中で合計８，０００万人の患者を抱えて成長している。Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎらは、インスリン依存性Ｔ２ＤＭ対象の７３％が毎年低血糖エピソードを経験し、１５％が重篤なエピソードを有することを報告した（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，２００３）。
【0005】
低血糖の治療は、典型的には、デキストロース若しくはグルカゴンの注射、及び／又は速効性炭水化物の摂取を伴う。しかしながら、これらの治療は、夜間の低血糖には理想的ではなく、及び／又は重度の低血糖エピソードには禁忌である。グルコースセンサ技術と併用したインスリンポンプ療法は、低血糖のリスクを減少させるが、依然として重要な問題である（Ｇｕｚｍａｎ，２０２０；Ａｌ Ｈａｙｅｋ，２０１８）。インスリン依存性糖尿病患者の１％未満が、外部デバイスの継続的使用によって必要とされる維持及び耐性の問題を伴うインスリンポンプを使用している（Ｓｃｈａｄｅ，２００６；Ｗａｌｓｈ，２０１５；Ｂｏｎｆａｎｔｉ，２０１６）。
【0006】
１型糖尿病患者では、インスリン療法が生涯にわたって必要である。世界中で約３，０００万人の１型糖尿病患者がインスリンを必要としている（Ｇａｒｇ，Ｒｅｗｅｒｓ，＆Ａｋｔｕｒｋ，２０１８）。１型糖尿病を有する平均的な個人は、週に約２エピソードの症状性低血糖を経験する。重度の低血糖症は、年間罹患率が３０～４０％であり、患者１人当たり年間罹患率が１．０～１．７エピソードである（ＭｃＣｒｉｍｍｏｎ＆Ｓｈｅｒｗｉｎ）。
【0007】
２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に罹患している人口の増加に伴い、低血糖は、この糖尿病セグメントにおいて問題となっている。２型のインスリン療法は、主に疾患の後期段階（ＨｂＡ１ｃ約９％以上）に処方される。２型糖尿病集団のこのセグメントは大規模であり、世界中で合計８，０００万人の患者を抱えて成長している（Ｇａｒｇ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎらによる研究は、インスリン依存性Ｔ２ＤＭ対象の７３％が毎年低血糖エピソードを経験し、１５％が重篤なエピソードを有することを報告した（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ａｌｌｅｎ，Ｄｅａｒｙ，＆Ｆｒｉｅｒ，２００３）。
【0008】
治療は、典型的には、速効性炭水化物の摂取、グルカゴンの注射、又はグルカゴンパウダーの鼻吸入を伴う。しかしながら、これらの治療は、特に重度の低血糖エピソードには理想的ではなく、新しい療法選択肢が必要である。したがって、低血糖の治療のための新しいシステム及び方法が必要である。
【0009】
低血糖状態の治療のための迷走神経調節
いくつかの態様では、本開示は、低血糖迷走神経刺激（ＨＶＮＳ）のためのシステム及び方法を提供する。特定の実施形態では、本ＨＶＮＳシステムは、連続的グルコースモニター（ＣＧＭ）、腹腔枝に後迷走神経（ＰＶＮ）頭蓋に取り付け可能な刺激電極／リード、療法的カスタマイズのための設定を変更するためのプログラマを有する閉ループ内の埋め込み可能なパルス生成器（ＩＰＧ）を備える。
いくつかの態様では、本開示は、低血糖迷走神経刺激（ＨＶＮＳ）のためのシステム及び方法を提供する。特定の実施形態では、本ＨＶＮＳシステムは、連続的グルコースモニター（ＣＧＭ）、腹腔枝に後迷走神経（ＰＶＮ）頭蓋に取り付け可能な刺激電極／リード、療法的カスタマイズのための設定を変更するためのプログラマを有する閉ループ内の埋め込み可能なパルス生成器（ＩＰＧ）を備える。
【0010】
いくつかの態様では、本開示はまた、低侵襲電極埋め込み方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、後迷走神経及び腹腔枝の視覚化を強化した最適な電極配置のための侵襲性の低い腹腔鏡技術を使用して、治療される対象に電極を埋め込むことを含む。これは、ＰＶＮ上に正しい電極配置のために腹腔鏡下で腹腔枝を確実に位置させることによって達成することができる。
【0011】
いくつかの態様では、本開示は、ＨＶＮＳのための様々な動作パラメータを提供する。特定の実施形態では、選択された動作パラメータを使用した本方法の実装形態は、対象における治療後約３０分以内に、５０ｍｇ／ｄＬの制御されたクランプグルコースレベルから、血漿グルコースを少なくとも約２０ｍｇ／ｄＬ増加させるのに有効である。
【0012】
いくつかの態様では、本開示は、迷走神経及び終末器官に対する刺激の安全性を提供する。本開示の例に提示される動物研究から、刺激又は肉眼的剖検の結果として、有害な行動又は器官損傷はほとんど又は全く観察されない。
【0013】
いくつかの態様では、対象における低血糖を治療するためのシステムは、（１）対象の後迷走神経（ＰＶＮ）又はＰＶＮの腹腔迷走神経枝上に配置され、対象の後迷走神経（ＰＶＮ）又はＰＶＮの腹腔迷走神経枝に電気信号を送達するように適合された少なくとも１つの電極と、（２）少なくとも１つの電極に動作可能に接続された埋め込み可能なパルス生成器であって、埋め込み可能なパルス生成器は、電力モジュール及びプログラム可能な療法送達モジュールを備え、プログラム可能な療法送達モジュールは、少なくとも１つの療法プログラムを送達するように構成されており、少なくとも１つの療法プログラムは、少なくとも１つの電極を介してＰＶＮに印加される少なくとも１つの電気信号治療を含む、埋め込み可能なパルス生成器と、（３）通信システム、並びにプログラム可能なストレージ及び通信モジュールを備える、外部構成要素であって、プログラム可能なストレージ及び通信モジュールが、少なくとも１つの療法プログラムを記憶し、少なくとも１つの療法プログラムを埋め込み可能なパルス生成器に通信するように構成されている、外部構成要素と、（４）埋め込み可能なパルス生成器及び外部構成要素に動作可能に接続されたグルコースセンサであって、グルコースセンサが、対象の血漿グルコースを係属的に監視することと、所定の閾値レベルからの血漿グルコースの増加又は減少を検出することとを行うように構成された、グルコースセンサと、を備えており、埋め込み可能なパルス生成器が、対象の血漿グルコースが第１の所定の閾値以下であるときに、少なくとも１つの電気信号治療を送達するようにトリガされ、埋め込み可能なパルス生成器が、対象の血漿グルコースが第２の所定の閾値以上であるときに、少なくとも１つの電気信号治療を送達するのを停止し、少なくとも１つの電気信号治療が、約１Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数、約０．１ｍｓのステップでの約０．１ミリ秒（ｍｓ）～約１０ミリ秒のパルス幅、及び約０．１ｍＡのステップでの約０．１ｍＡ～約１２ｍＡのパルス振幅を有する電気信号パターンを含み、電気信号治療が、対象のＰＶＮに対する神経刺激を開始するように構成されている。
【0014】
いくつかの実施形態では、対象における低血糖の治療方法は、本システムを使用して、対象の後迷走神経（ＰＶＮ）又は対象のＰＶＮの腹腔迷走神経枝に、少なくとも１つの電気信号治療を適用することを含む。
【0015】
別の例では、対象における低血糖を治療するためのシステムは、（１）第１の神経又は器官上に配置されるように、かつ電気信号を第１の神経又は器官に送達するように適合された第１の電極と、（２）任意選択的に、第２の神経又は器官上に配置されるように、かつ電気信号を第２の神経又は器官に送達するように適合された第２の電極と、（３）第１及び／又は第２の電極に動作可能に接続された埋め込み可能なパルス生成器であって、埋め込み可能なパルス生成器が、電力モジュール及びプログラム可能な療法送達モジュールを備え、プログラム可能な療法送達モジュールが、第１の療法プログラム及び任意選択的に第２の療法プログラムを含む少なくとも１つの療法プログラムを送達するように構成されており、第１の療法プログラムが、第１の電極を介して第１の神経又は器官に適用された第１の電気信号治療を含み、第２の療法プログラムが、第２の電極を介して第２の神経又は器官に適用された第２の電気信号治療を含み、第１及び／又は第２の電気信号が、それぞれ第１及び／又は第２の神経又は器官上の活動を開始するように各々構成されており、活動が、神経刺激又は神経ブロックである、埋め込み可能なパルス生成器と、（４）通信システム、並びにプログラム可能なストレージ及び通信モジュールを備える、外部構成要素であって、プログラム可能なストレージ及び通信モジュールが、少なくとも１つの療法プログラムを記憶し、少なくとも１つの療法プログラムを埋め込み可能なパルス生成器に通信するように構成されている、外部構成要素と、を備える。
【0016】
いくつかの実施形態では、対象における低血糖を治療する方法であって、（１）本明細書で説明するようなシステムを使用して、対象の第１の神経又は器官に第１の電気信号を印加することであって、第１の電気信号が、神経刺激又は神経ブロックを開始する、印加することと、（２）任意選択的に、システムを使用して、対象の第２の神経又は器官に第２の電気信号を印加することであって、第２の電気信号が、神経刺激又は神経ブロックを開始する、印加することと、を含む、方法。
【0017】
いくつかの実施形態では、第１及び／又は第２の電気信号が、第１及び／又は第２の標的神経又は器官上の活動をそれぞれ上方制御又は下方制御するように各々独立して構成されている。いくつかの実施形態では、第１及び第２の電気信号が、同時に、又は同期して、又は断続的に、又は実質的に同じ時間中に、又は実質的に異なる時間中に、又は調整された様式で印加される。いくつかの実施形態では、第１及び／又は第２の電気信号治療が、それぞれ、第１の標的神経若しくは器官及び／又は第２の標的神経若しくは器官に連続的に各々適用される。ある特定の実施形態では、第１の電気信号は、上方制御又は刺激信号である。
【0018】
いくつかの実施形態では、上記方法が、対象の血漿グルコースを連続的に監視するように構成されたグルコースセンサを更に備えており、グルコースセンサが、埋め込み可能なパルス生成器及び外部構成要素に動作可能に接続されている。いくつかの実施形態では、グルコースセンサが、所定の閾値レベルからの血漿グルコースの増加又は減少を検出するように構成されている。いくつかの実施形態では、埋め込み可能なパルス生成器が、対象の血漿グルコースが第１の所定の閾値以下であるときに、第１及び／又は第２の電気的治療を送達するようにトリガされ、埋め込み可能なパルス生成器が、対象の血漿グルコースが第２の所定の閾値以上であるときに、第１及び／又は第２の電気的治療を送達することを停止する。
【0019】
いくつかの実施形態では、第１の神経又は器官及び第２の神経又は器官が、迷走神経、前迷走神経、後迷走神経、後神経の裂孔、迷走神経の肝枝、迷走神経の腹腔枝、内臓神経、腎神経、腎動脈、交感神経、圧受容器、舌咽神経、十二指腸、空腸、回腸、小腸、結腸、胃、食道、肝臓、脾臓、膵臓、及びそれらの組み合わせからなる群から各々独立して選択される。特定の実施形態では、第１の神経又は器官は、後迷走神経の腹腔枝である。
【0020】
いくつかの実施形態では、上記方法が、１型又は２型糖尿病を有する対象の血漿グルコースを連続的に監視するように構成されたグルコースセンサを更に備えており、グルコースセンサが、埋め込み可能なパルス生成器及び外部構成要素に動作可能に接続されている。少なくともこれらの例示的な実施形態では、グルコースセンサが、所定の閾値レベルからの血漿グルコースの増加又は減少を検出するように構成されている。関連した実施形態では、埋め込み可能なパルス生成器が、対象の血漿グルコースが第１の所定の閾値以下であるときに、第１及び／又は第２の電気的治療を送達するようにトリガされ、埋め込み可能なパルス生成器が、対象の血漿グルコースが第２の所定の閾値以上であるときに、第１及び／又は第２の電気的治療を送達することを停止する。
【0021】
上述した実施形態と同様に、１型又は２型糖尿病を有する対象が治療可能であり、第１の神経又は器官及び第２の神経又は器官が、迷走神経、前迷走神経、後迷走神経、後神経の裂孔、迷走神経の肝枝、迷走神経の腹腔枝、内臓神経、腎神経、腎動脈、交感神経、圧受容器、舌咽神経、十二指腸、空腸、回腸、小腸、結腸、胃、食道、肝臓、脾臓、膵臓、及びそれらの組み合わせからなる群から各々独立して選択される。特定の実施形態では、第１の神経又は器官は、後迷走神経の腹腔枝である。
【0022】
いくつかの実施形態では、第１の神経又は器官及び第２の神経又は器官は、異なる。いくつかの実施形態では、第１の電気信号が、肝神経の分岐点を中心とする迷走神経又は前迷走神経の肝枝に印加される。いくつかの実施形態では、第１の電気信号が、腹腔神経、肝臓、膵臓、若しくは両方の分岐点を中心とする迷走神経又は前迷走神経の腹腔枝に印加される。
【0023】
いくつかの実施形態では、第１及び／又は第２の電気信号が、オンタイム及びオフタイムを各々有し、オフタイムが、第１及び／又は第２の神経又は器官の活動の少なくとも部分的な回復を可能にするように選択される。いくつかの実施形態では、オンタイムが、約５０ｍｇ／ｄＬ以下、約６０ｍｇ／ｄＬ以下、約７０ｍｇ／ｄＬ以下、約８０ｍｇ／ｄＬ以下の血漿グルコースレベルの検出時に開始するように構成されている。いくつかの実施形態では、第１及び／又は第２の電気信号治療が、約１０分で血漿グルコースレベルを少なくとも約５ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている。いくつかの実施形態では、第１及び／又は第２の電気信号治療が、約２０分で血漿グルコースレベルを少なくとも約１０ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている。いくつかの実施形態では、第１及び／又は第２の電気信号治療が、約３０分で血漿グルコースレベルを少なくとも約２０ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている。
【0024】
いくつかの実施形態では、第１の電気信号は、約０．０１Ｈｚ～約２００Ｈｚ、約０．１Ｈｚ～約１００Ｈｚ、又は約１Ｈｚ～約２０Ｈｚの周波数を有する。他の実施形態では、第１の電気信号は、約２００Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数を有する。
【0025】
いくつかの実施形態では、第２の電気信号は、約０．０１Ｈｚ～約２００Ｈｚ、約０．１Ｈｚ～約１００Ｈｚ、又は約１Ｈｚ～約２０Ｈｚの周波数を有する。他の実施形態では、第２の電気信号は、約２００Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数を有する。
【0026】
いくつかの実施形態では、第１の電気信号が、約０．０１Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数を有し、第２の電気信号が、約２００Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数を有する。
【0027】
いくつかの実施形態では、第１の電気信号及び／又は第２の電気信号が、信号パターンを各々独立して含み、各信号パターンが、約１０マイクロ秒～約１０，０００マイクロ秒のパルス幅を有するパルスを含む。
【0028】
他の関連した実施形態では、第１及び／又は第２の電気信号のパルスが、単相パルス、又は二相パルス、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、第１及び／又は第２の電気信号が、約３０秒～約３０分のオンタイムを各々独立して有する。いくつかの実施形態では、第１及び／又は第２の電気信号が、約０．０１ｍＡｍｐｓ～約２０ｍＡｍｐｓの範囲の電流振幅を各々独立して有する。いくつかの実施形態では、第１及び／又は第２の電気信号が、第１及び／又は第２の電気信号の印加の開始時又はその近くで、パルスの突然の開始、又は電流／電圧振幅の上昇、又は周波数の上昇、又はパルス幅の上昇、又はそれらの組み合わせを各々独立して含む。
【0029】
いくつかの実施形態では、第１及び／又は第２の電気信号治療が、１日に複数回及び複数日にわたって断続的に適用されるように構成されており、第１及び／又は第２の電気信号が、第１の神経又は器官上の活動を上方制御するように選択された周波数を各々有し、かつオンタイム及びオフタイムを有し、オフタイムが、第１の神経又は器官の活動の少なくとも部分的な回復を可能にするように選択される。
【0030】
いくつかの実施形態では、プログラム可能なストレージ及び通信モジュールが、２つ以上の療法プログラムを記憶及び通信するように構成されており、各療法プログラムが、互いに異なり、通信のために選択されるように構成されている。
【0031】
いくつかの実施形態では、システムが、グルコースセンサに動作可能に接続された送信機を更に備え、送信機が、グルコースセンサによって生成されたデータを外部通信デバイスに通信するように構成されている。
【0032】
いくつかの実施形態では、通信システムが、アンテナ、ｂｌｕｅ ｔｏｏｔｈ技術、無線周波数、Ｗｉ－Ｆｉ、光、音、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、通信システムが、少なくとも１つの療法プログラムのパラメータを外部通信デバイスに通信するように構成されている。
【0033】
いくつかの実施形態では、対象における低血糖を治療するためのシステムを作製する方法は、（１）第１の電極を埋め込み可能なパルス生成器に接続し、第１の電極を第１の神経又は器官に配置することと、（２）任意選択的に、第２の電極を埋め込み可能なパルス生成器に接続し、第２の電極を第２の神経又は器官に配置することと、（３）埋め込み可能なパルス生成器のプログラム可能な療法送達モジュールを、第１の電気信号治療及び任意選択的に第２の電気信号治療を含む少なくとも１つの療法プログラムを送達するように構成することであって、第１の電気信号治療が、第１の電極を介して第１の神経又は器官に適用されるように構成されており、第２の電気信号治療が、第２の電極を介して第２の神経又は器官に適用されるように構成されており、第１及び／又は第２の電気信号が、神経刺激又は神経ブロックを各々開始する、構成することと、（４）少なくとも１つの療法プログラムを記憶し、少なくとも１つの療法プログラムを埋め込み可能なパルス生成器に通信するように、外部構成要素のプログラム可能なストレージ及び通信モジュールを構成することと、を含む。
【0034】
選択された用語の定義及び解釈
「約」という用語は、別様で特定の値を与えられ得る等価物の程度を拡大又は制限することを意図していない。本開示の文脈における「約」という用語は、「約」という用語の直後に記載される値の１０％（±１０％）以内の値であって、この範囲内の任意の数値を含み、この範囲の上限（すなわち、＋１０％）に等しい値及びこの範囲の下限（すなわち、－１０％）に等しい値を意味する。例えば、値「１００」は、９０と１１０とを含む、９０～１１０の間の任意の数値を包含する（常に１００％の上限を有する「１００％」を除く）。
「約」という用語は、別様で特定の値を与えられ得る等価物の程度を拡大又は制限することを意図していない。本開示の文脈における「約」という用語は、「約」という用語の直後に記載される値の１０％（±１０％）以内の値であって、この範囲内の任意の数値を含み、この範囲の上限（すなわち、＋１０％）に等しい値及びこの範囲の下限（すなわち、－１０％）に等しい値を意味する。例えば、値「１００」は、９０と１１０とを含む、９０～１１０の間の任意の数値を包含する（常に１００％の上限を有する「１００％」を除く）。
【0035】
いくつかの例では、１つ以上の構成要素は、本明細書では、「するように構成される」、「するように構成可能である」、「するように動作可能（ｏｐｅｒａｂｌｅ／ｏｐｅｒａｔｉｖｅ）」、「するように適合／適応可能である」、「することが可能である」、「に適合／適合する」などと言及され得る。当業者は、文脈が別段の要求をしない限り、そのような用語（例えば、「に構成される」）が、概して、アクティブ状態の構成要素及び／又は非アクティブ状態の構成要素及び／又はスタンバイ状態の構成要素を包含することができることを認識するであろう。
【0036】
本明細書で使用される「サイクル」は、電気信号の反復パターンの１つの反復を意味する。
【0037】
「刺激サイクル」は、特に、低周波刺激信号を指す。
【0038】
本明細書で使用される「同時に」は、概して、複数の電気信号が印加される状況において、少なくとも１つの期間において、複数の電気信号が同期して、又はほぼ同じときに印加されることを意味する。
【0039】
本明細書で使用される「デューティサイクル」は、１サイクルで神経に送達される時間電荷の割合を意味する。実施形態では、デューティサイクルは、パルス幅を減少させることによって、及び／又はパルス間に不活性位相を追加することによって、又はその両方によって修正することができる。
【0040】
本明細書で使用される場合の「周波数」は、ヘルツで測定される期間の逆数を意味する。
【0041】
本明細書で使用される場合、「高デューティサイクル」は、約７６％以上のデューティサイクルを有する電気信号のパターンを指す。
【0042】
本明細書で使用される場合、「低デューティサイクル」は、約７５％以下のデューティサイクルを有する信号のパターンを指す。
【0043】
本明細書で使用される場合、「高周波」は、概して、約２００Ｈｚ以上の周波数を指す。本明細書で使用される場合、「高周波信号」は、概して、約２００Ｈｚ以上の周波数を有するＨＦＡＣ又はＨＦＡＶを指す。高周波信号は、特に、神経活動を下方調節又はブロックするために使用される。
【0044】
本明細書で使用される場合、「低周波」は、概して、約２００Ｈｚ以下の周波数を指す。
【0045】
本明細書で使用される場合、「低周波信号」又は「低周波刺激信号」は、概して、１９９Ｈｚ以下の周波数を有する刺激信号を指す。刺激信号は、特に、神経活動を上方制御又は刺激するために使用される。
【0046】
本明細書で使用される場合、「ＨＦＡＣ」は、高周波交流を指す。
【0047】
本明細書で使用される場合、「ＨＦＡＶ」は、高周波交流電圧を指す。
【0048】
本明細書で使用される場合、「Ｈｚ」は、ヘルツを指す。
【0049】
本明細書で使用される場合、「オフタイム」は、電荷が神経に送達されていない期間を指す。実施形態では、オフタイムは、数秒及び／又は数分のオーダーである。
【0050】
「オンタイム」は、複数のマイクロ秒サイクル及び／若しくはミリ秒サイクル並びに／又は刺激サイクル及び／若しくは刺激活性位相が神経に適用される期間を指す。実施形態では、オンタイムは、数秒及び／又は数分のオーダーである。
【0051】
「期間」は、１つの充電位相及び１つの再充電位相の時間の長さを指し、１つ以上のパルス遅延を含み得る。「刺激期間」は、特に、低周波刺激信号における１つの充電位相及び１つの再充電位相の時間の長さを指す。刺激期間はまた、１つ以上のパルス遅延を含み得る。
【0052】
「パルス振幅」は、ベースラインに対するパルスのアンペア又は電圧の高さである。
【0053】
本明細書で使用される場合、「パルス遅延」は、任意の不要な電気信号が神経に送達されるのを回避することを意図して、神経との平行な電気経路を横断するインピーダンスが０オーム又はそれに近い期間の態様を指す。
【0054】
本明細書で使用される場合、「パルス幅」は、パルスの時間の長さを指す。
【0055】
本明細書で使用される場合、「ランプダウン」は、電気信号の印加の終了時の期間、又は信号のパルス振幅が減少する患者の神経への電気信号の異なるパターンの間の期間を指す。
【0056】
本明細書で使用される場合、「ランプアップ」は、印加される電気信号の開始時に、又は電気信号の異なるパターンの間で、療法のために所望される振幅に達するまで、パルス振幅を増加させることを指す。ランピングの開始振幅は、ブロックの電流／電圧閾値を下回り得る。
【0057】
本明細書で使用される場合、「療法サイクル」は、１つ以上のオンタイム及びオフタイムを含む別個の期間を指す。療法サイクル内のオンタイム及びオフタイムのパターンは、療法スケジュールを通して、反復的、非固定的、又は無作為であり得る。
【0058】
本明細書で使用される場合、「療法パラメータ」には、周波数、パルス幅、パルス振幅、オンタイム、オフタイム、及び電気信号のパターンが含まれるが、これらに限定されない。
【0059】
本明細書で使用される場合、「療法スケジュール」は、療法サイクルが開始される時刻、療法サイクルの数、療法サイクルのタイミング、及び週の少なくとも１日の療法サイクルの送達持続時間を指す。
【0060】
本明細書で使用される「神経」は、概して、神経枝、神経線維、幹、分岐点を含むがこれに限定されない、神経又はその任意の部分を包含する。
【0061】
「前迷走神経（ＡＶＮ）」又は「前迷走神経幹」は、食道の前面に線維を分布させ、主に左迷走神経からの線維からなる。「後迷走神経（ＰＶＮ）」又は「後迷走神経幹」は、主に食道の後面に分布する右迷走神経からの線維からなる。前迷走神経及び後迷走神経は、２つの異なる別個の神経である。
【0062】
本明細書で使用される「肝枝」は、横隔膜の下の前迷走神経の神経枝を指す。肝枝は、前迷走神経頭蓋から肝枝までの任意の区域を包含する。特に、肝枝は、膵臓から脳への求心性情報と、脳から膵臓への遠心性情報とを運ぶ。
【0063】
本明細書で使用される「腹腔枝」は、概して、横隔膜の下の後部迷走神経の神経枝を指す。腹腔枝は、後迷走神経頭蓋から腹腔枝までの任意の区域を包含する。特に、腹腔枝は、膵臓から脳への求心性情報と、脳から膵臓への遠心性情報とを運ぶ。
【0064】
本明細書で使用される「腹腔線維」は、膵臓と脳との間の迷走神経の長さ内を移動する求心性又は遠心性軸索を指す。求心性軸索は、膵臓から迷走神経の腹腔枝を通って移動し、次いで、そこで横隔膜の高さより下方の後迷走神経に移動する。求心性軸索は、次に胸腔に入り、主に右頸部に入る。求心性軸索は、次いで、脳幹に入り、シナプス接続を形成する。遠心性線維は、副交感神経系の一部である。遠心性線維の前神経節細胞体は、脳幹にあり、迷走神経の長さ（求心性線維と同様）を膵臓に近接してその神経節後ニューロンに移動する。
【0065】
本明細書で使用される「肝線維」は、肝臓と脳との間の迷走神経の長さ内を移動する求心性又は遠心性軸索を指す。求心性軸索は、肝臓から迷走神経の肝枝を通って移動し、次いで、そこで横隔膜の高さより下方の前迷走神経に移動する。求心性軸索は、次に胸腔に入り、主に左頸部に入る。求心性軸索は、次いで、脳幹に入り、シナプス接続を形成する。遠心性線維は、副交感神経系の一部である。遠心性線維の前神経節細胞体は、脳幹にあり、迷走神経の長さ（求心性線維と同様）を肝臓に近接してその神経節後ニューロンに移動する。
【0066】
範囲が提供される場合、その範囲は、両方の終点番号と、その間の全ての実数と、を含む。例えば、２００Ｈｚ～２５ｋＨｚの範囲は、例えば、２０１～２５ｋＨｚ、２０２～２５ｋＨｚ、並びに２４，９９９Ｈｚ～２００Ｈｚ、２４，９９８Ｈｚ～２００Ｈｚ、及び２０１Ｈｚ～２４，９９９Ｈｚ、２０２Ｈｚ～２４，９９８Ｈｚを含む。
【0067】
ここで、同一の要素が全体を通して同一に付番号されている様々な図面を参照して、本開示の実施形態の内容をここで説明する。
【図面の簡単な説明】
【0068】
【図1】２型糖尿病性Ｚｕｃｋｅｒラットにおける迷走神経の腹腔枝の刺激による経時的な血中グルコースの変化のグラフ図である。
【図2】埋め込み可能なグルコースセンサが、迷走神経刺激を開始するために、パルス生成器と通信するシステムの概略図を示す。
【図3】埋め込み可能なグルコースセンサが、まず、皮膚の外側に取り付けられた外部デバイスと通信し、次いで、迷走神経刺激を開始するために、パルス生成器と通信する、システムの概略図を示す。
【図4】関心対象の分岐点を示す迷走神経の解剖学的構造、及び分岐点までの頭蓋が意味するもの。
【図5】腹腔内の腹腔分岐点まで迷走神経頭蓋に位置決めされた小さいＩＰＧの例。
【図6】頸部腔内の腹腔分岐点までの迷走神経頭蓋に位置決めされた小さいＩＰＧの例。
【図7】腹腔内の腹腔分岐点まで迷走神経頭蓋に位置決めされた小さいＩＰＧの例。
【発明を実施するための形態】
【0069】
ここで図１を参照し、Ｔ２ＤＭ Ｚｕｃｋｅｒラットモデルを使用してデータを取得し、迷走神経腹腔枝の刺激単独（１Ｈｚ １ｍＡ、４ｍｓパルス幅）、又は腹腔の分岐点より上の後部迷走神経幹は、１５分間で４２ｍｇ／ｄＬの血漿グルコースの有意な増加を引き起こすことを実証した。いくつかの実施形態では、この刺激は、膵臓のアルファ細胞からグルカゴンを放出して、血中グルコースを調節することを意図している。特定の理論に拘束されることを望まないが、血漿グルコースの増加を開始する連続的又は断続的な信号の能力が企図される。少なくともこれらの例示的な実施形態では、本システムは、標的神経にのみ刺激を提供するパラメータを含み得る。関連する実施形態では、刺激及びブロックは、対象における血中グルコースレベルの上昇及び低下の一貫した治療を可能にするために、組み合わせて使用され得る。
【0070】
図２～図３を参照すると、ＨＶＮＳシステムは、パルス生成器、迷走神経に配置されているリード、及び（血漿グルコースレベルを監視するための）埋め込み可能なグルコースセンサを含む。センササンプリングレートは、約１秒～１０分である。図２は、埋め込み可能なグルコースセンサが、迷走神経刺激を開始するために、パルス生成器と通信するシステムの概略図を示す。埋め込み可能なセンサは、低血漿グルコースレベルを検出し、パルス生成器をオンにするための信号を送信する。図３は、埋め込み可能なグルコースセンサが、まず、皮膚の外側に取り付けられた外部デバイスと通信し、次いで、迷走神経刺激を開始するために、パルス生成器と通信する、システムの概略図を示す。
【0071】
パルス生成器とグルコースセンサとの間の通信は、ｂｌｕｅ ｔｏｏｔｈ技術、無線周波数、Ｗｉ－Ｆｉ、光又は音を介して行うことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、グルコースセンサは、皮膚の層の下にあり、無線通信に給電するために、バッテリを用いて皮膚の外側のデバイスに通信する。グルコースセンサと体外のデバイスとの間の通信は、ｂｌｕｅ ｔｏｏｔｈ技術、無線周波数、Ｗｉ－Ｆｉ、光又は音を介して行うことができるが、これらに限定されない。次いで、皮膚の外側のデバイスは、ｂｌｕｅ ｔｏｏｔｈ技術、無線周波数、Ｗｉ－Ｆｉ、光又は音を通して、パルス生成器と通信するが、これらに限定されない。埋め込み可能なグルコースセンサ、又は埋め込み可能なグルコースセンサと通信する外部デバイスは、スマートデバイス（アプリを実行している電話機など）と通信して、血漿グルコースレベルを表示し、血漿グルコースが安全でない低レベルに達したときにアラームを送信することもできる。スマートデバイスへの通信は、ｂｌｕｅ ｔｏｏｔｈ技術、無線周波数、Ｗｉ－Ｆｉ、光又は音を介して行うことができるが、これらに限定されない。刺激パラメータは、０．０１Ｈｚ～２００Ｈｚの周波数範囲、０．１ｍＡ～１２ｍＡ又は０．１～１２ボルトの電流又は電圧振幅範囲、０．１ミリ秒～１０ミリ秒のパルス幅範囲を含む。刺激は、ミリ秒、秒から分までの範囲のバースト間隔で連続的又はバーストすることができる。
【0072】
刺激部位は、迷走神経の任意の区域を含む。これには、横隔膜下前迷走神経幹又は後迷走神経幹、並びに後迷走神経幹に由来する腹腔枝、前迷走神経幹に由来する副腹腔枝、又は前迷走神経幹に由来する肝枝などの横隔膜下迷走神経幹の枝が含まれる。刺激部位には、前胸迷走神経若しくは後胸迷走神経、又は左右の頸部迷走神経も含まれる。迷走神経刺激部位の任意の組み合わせが、含まれる。
【0073】
他の実施形態では、ＨＶＮＳシステムは、グルコース送信機と直接通信するｂｌｕｅ－ｔｏｏｔｈ能力を組み込んだ一次細胞ＲＮＲと完全に閉じたループである。低デューティサイクルのオンデマンド刺激は、充電を必要とせずに、小さい一次細胞デバイスの使用を容易にし得る。ＣＧＭ送信機は、スマートデバイスと通信し得、医師が、制御された２型糖尿病試験中に療法パラメータを最適化することを可能にする。
【0074】
少なくとも１つの例示的な実施形態では、低血糖を治療するシステムは、パルス生成器、迷走神経に配置されているリード、及び埋め込み可能なグルコースセンサを含む。センササンプリングレートは、約１秒～１０分である。埋め込み可能なセンサは、低血中グルコースレベルを検出し、パルス生成器をオンにするための信号を送信する（図２を参照）。パルス生成器とグルコースセンサとの間の通信は、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）技術、無線周波数、Ｗｉ－Ｆｉ、光又は音を介して行うことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、グルコースセンサは、皮膚の層の下にあり、無線通信に給電するために、バッテリを用いて皮膚の外側のデバイスに通信する（図３）。グルコースセンサと体外のデバイスとの間の通信は、ｂｌｕｅ ｔｏｏｔｈ技術、無線周波数、Ｗｉ－Ｆｉ、光又は音を介して行うことができるが、これらに限定されない。次いで、皮膚の外側のデバイスは、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）技術、無線周波数、Ｗｉ－Ｆｉ、光又は音を通して、パルス生成器と通信するが、これらに限定されない。埋め込み可能なグルコースセンサ、又は埋め込み可能なグルコースセンサと通信する外部デバイスは、スマートデバイスと通信して、血中グルコースレベルを表示し、刺激が開始しようとした場合にアラームを送信することもできる。スマートデバイスへの通信は、ｂｌｕｅ ｔｏｏｔｈ技術、無線周波数、Ｗｉ－Ｆｉ、光又は音を介して行うことができるが、これらに限定されない。刺激パラメータは、０．０１Ｈｚ～２００Ｈｚの周波数範囲：０．１ｍＡ～１２ｍＡ又は０．１～１２ボルトの電流又は電圧振幅範囲、０．１ミリ秒～１０ミリ秒のパルス幅範囲を含む。刺激は、ミリ秒、秒から分までの範囲のバースト間隔で連続的又はバーストすることができる。
【0075】
いくつかの実施形態では、刺激パラメータ（周波数、電流／電圧振幅、パルス幅、若しくはバーストパターン）のうちの１つ以上、又は任意の組み合わせが、異なるグルコースレベルで変化し得る。例としては、血中グルコースがより軽度の低血糖状態（６５ｍｇ／ｄＬなど）に陥った場合に、より低い頻度を有することが挙げられる。ここでの刺激周波数は、低周波数、０．１～２Ｈｚなどであり得るが、これらに限定されない。しかしながら、グルコースがより重度レベル（５０ｍｇ／ｄＬなど）に陥った場合、デバイスの出力は、限定されないが、２Ｈｚ以上（例えば、３～６０Ｈｚ）などのより高い周波数となるであろう。異なるグルコースレベル間で変化する出力パラメータの組み合わせの例は、センサが軽度の低血糖事象（限定されるものではないが、６５ｍｇ／ｄＬなど）を検出するとき、０．１～２Ｈｚなどの低周波数信号、及び０．１～２ｍＡ（又はボルト単位でこの範囲）などの低電流振幅を印加することである。しかしながら、センサがより重度の低血糖エピソード（限定されるものではないが、５０ｍｇ／ｄＬなど）を検出する場合、周波数は、限定されるものではないが、３～６０Ｈｚなどのより高い周波数となり、限定されるものではないが、２ｍＡ超及び１２ｍＡ未満（又はボルト単位でこの範囲）などの、より高い電流振幅出力の組み合わせと組み合わされる。異なる刺激パラメータの任意の組み合わせが、グルコースセンサのレベルからの読み取りに応じて使用され得る。
【0076】
刺激パラメータ（周波数、電流／電圧振幅、パルス幅、又はバーストパターン）はまた、低血糖からの回復の過程で変化する可能性がある。グルコースが重度のレベル（５０ｍｇ／ｄＬなど）に陥ったときのより高い周波数出力（例えば、３～６０Ｈｚ）など。次いで、周波数は、グルコースが安全なレベルに回復されるときの低血糖及び信号停止からの回復の過程で徐々に減少するであろう。回復中の刺激周波数の変化は、これに限定されないが、線形、指数関数、又は対数関数などの時間に対する周波数の変化に基づく関数であり得る。例えば、患者が重度の低血糖状態（５０ｍｇ／ｄＬなど）に達した場合、周波数は高く（３～６０Ｈｚ）になり得、次いで、グルコースが安全なレベル（７０ｍｇ／ｄＬを上回る）になるまで、時間の経過とともに線形（又は非線形）の様式で減少し得る。周波数の変化はまた、回復中のグルコースレベル又はグルコースレベルの変化率に依存し得る。例えば、周波数は、２ｍｇ／ｄＬのグルコースの増加ごとに２Ｈｚ減少し得る。信号出力の変化は、低血糖からの回復中の信号パラメータの任意の組み合わせであり得る。
【0077】
いくつかの実施形態では、エピソード刺激期間中に周期的なオンタイム及びオフタイムがあり得る。オンタイムは、１秒～５分、オフタイムは、１秒～５分であり得る。
【0078】
ここで、刺激部位が、迷走神経の任意の区域を含むことを示す図４を参照する。これらの部位には、後迷走神経幹から生じる腹腔枝、前迷走神経幹から生じる副腹腔枝、又は前迷走神経幹から生じる肝枝が含まれる。刺激部位はまた、迷走神経頭蓋から腹腔神経又は副腹腔神経の分岐点までの任意の区域を含み得る。また、迷走神経上に複数の刺激部位が存在し得る。
【0079】
低血糖治療のための刺激はまれであり得る（例：２回刺激エピソード／週、１回の刺激エピソード／１週間、１回の刺激エピソード／２週間、１回の刺激エピソード／月、２回の刺激エピソード／年、又は１回の刺激エピソード／年）、短い刺激エピソード持続時間（例：１分、５分、及び３０分）で、低周波数（例：１Ｈｚ、５Ｈｚ及び１０Ｈｚ）で、０．１ｍｓ～１０ｍｓのパルス幅、並びに電流又は電圧振幅範囲：０．１ｍＡ～１２ｍＡ又は０．１～１２ボルトである。これは、１週間、１ヶ月、又は１年のオーダーで消費されるエネルギーであれば、ほとんど消費せず、小さいバッテリ及び小さい埋め込み可能なパルス生成器（ＩＰＧ又は微小神経調節器）を可能にする。
【0080】
ここで、図５～図６を参照すると、小さいＩＰＧ（５０５、６０５）は、リードを必要とせず、かつ必要な埋め込み処置がより複雑でなく、神経上に直接位置決めされ得る。刺激パルスを神経に送達し、ＩＰＧ上に直接位置決めされる導電電極（６１０）（図６）。埋め込まれたパルス生成器（５０５、６０５）は、迷走神経の腹腔枝、副腹腔枝、又は迷走神経頭蓋の任意の区域に、腹腔又は副腹腔神経の分岐点まで配置することができる。これは、迷走神経の右及び／又は左の頸部側面を含み得る。いくつかの実施形態では、神経上に位置決めされたＩＰＧは、神経上のＩＰＧ（５０５、６０５）の動きを低減させることを意図して、食道などの隣接する解剖学的特徴に固定されるであろう。
【0081】
ここで図７を参照すると、微小神経調節器／ＩＰＧ（７０５）は、皮膚の層の下のマイクロ皮下無線充電器（７１５）にワイヤ（７２０）で接続される。無線周波数信号、光、又は音などの体外からの信号は、デバイスを定期的に充電するために使用される。電極（複数可）（７１０）を介して神経上に位置決めされたＩＰＧ（７０５）は、非充電可能一次細胞デバイス又は充電可能デバイスであり得る。充電方法は、皮膚の層の上に位置決めされたコイルを用いた無線周波数（ＲＦ）信号の送達、及びマイクロ皮下無線充電器にエネルギーを送信することであり得る。
【0082】
低血糖は糖尿病患者だけに観察されるのではなく、腎不全、ある特定の腫瘍、肝疾患、甲状腺機能低下症、先天性代謝異常、重度の感染症、反応性低血糖、及びアルコール使用を含む多数の薬物などの他の疾患から発症する。提案されたデバイスは、これらの病状を有する患者における低血糖の治療に役立ち得る。
【0083】
参考文献
Ｇａｒｇ，Ｓ．Ｋ．，Ｒｅｗｅｒｓ，Ａ．Ｈ．，＆ Ａｋｔｕｒｋ，Ｈ．Ｋ．２０１８．Ｅｖｅｒ－Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ Ｉｎｓｕｌｉｎ－Ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｇｌｏｂａｌｌｙ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｔｈｅｒ，２０（Ｓ２）： Ｓ２１－Ｓ２４．
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ＭｃＣｒｉｍｍｏｎ，Ｒ．Ｊ．，＆Ｓｈｅｒｗｉｎ，Ｒ．Ｓ．Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｎ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５９（１０）： ２３３３－２３３９．
【0084】
上記の明細書、実施例、及びデータは、本発明の組成物の製造及び使用の完全な説明を提供する。本発明の多くの実施形態は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく行うことができるため、本発明は、以下に添付される特許請求の範囲に属する。
【0085】
以下の付番された条項は、本開示の更なる例示的な態様及び特徴を定義する。
１．対象における低血糖を治療するためのシステムであって、
第１の神経又は器官上に配置されるように、かつ電気信号を第１の神経又は器官に送達するように適合された第１の電極と、
任意選択的に、第２の神経又は器官上に配置されるように、かつ電気信号を第２の神経又は器官に送達するように適合された第２の電極と、
第１及び／又は第２の電極に動作可能に接続された埋め込み可能なパルス生成器であって、埋め込み可能なパルス生成器が、電力モジュール及びプログラム可能な療法送達モジュールを備え、プログラム可能な療法送達モジュールが、第１の療法プログラム及び任意選択的に第２の療法プログラムを含む少なくとも１つの療法プログラムを送達するように構成されており、第１の療法プログラムが、第１の電極を介して第１の神経又は器官に適用された第１の電気信号治療を含み、第２の療法プログラムが、第２の電極を介して第２の神経又は器官に適用された第２の電気信号治療を含み、第１及び／又は第２の電気信号が、それぞれ第１及び／又は第２の神経又は器官上の活動を開始するように各々構成されており、活動が、神経刺激又は神経ブロックである、パルス生成器と、
通信システム、並びにプログラム可能なストレージ及び通信モジュールを備える、外部構成要素であって、プログラム可能なストレージ及び通信モジュールが、少なくとも１つの療法プログラムを記憶し、少なくとも１つの療法プログラムを埋め込み可能なパルス生成器に通信するように構成されている、外部構成要素と、を備える、システム。
２．第１及び／又は第２の電気信号が、第１及び／又は第２の標的神経又は器官上の活動をそれぞれ上方制御又は下方制御するように各々独立して構成されている、条項１に記載のシステム。
３．第１及び第２の電気信号が、同時に、又は同期して、又は断続的に、又は実質的に同じ時間中に、又は実質的に異なる時間中に、又は調整された様式で印加される、条項１又は２に記載のシステム。
４．第１及び／又は第２の電気信号治療が、それぞれ、第１の標的神経若しくは器官及び／又は第２の標的神経若しくは器官に連続的に各々適用される、条項１～３のいずれか一項に記載のシステム。
５．対象の血漿グルコースを連続的に監視するように構成されたグルコースセンサを更に備え、グルコースセンサが、埋め込み可能なパルス生成器及び外部構成要素に動作可能に接続されている、条項１～４のいずれか一項に記載のシステム。
６．グルコースセンサが、所定の閾値レベルからの血漿グルコースの増加又は減少を検出するように構成されている、条項１～５のいずれか一項に記載のシステム。
７．埋め込み可能なパルス生成器が、対象の血漿グルコースが第１の所定の閾値以下であるときに、第１及び／又は第２の電気的治療を送達するようにトリガされ、埋め込み可能なパルス生成器が、対象の血漿グルコースが第２の所定の閾値以上であるときに、第１及び／又は第２の電気的治療を送達することを停止する、条項６に記載のシステム。
８．第１の神経又は器官及び第２の神経又は器官が、迷走神経、前迷走神経、後迷走神経、後神経の裂孔、迷走神経の肝枝、迷走神経の腹腔枝、内臓神経、腎神経、腎動脈、交感神経、圧受容器、舌咽神経、十二指腸、空腸、回腸、小腸、結腸、胃、食道、肝臓、脾臓、膵臓、及びそれらの組み合わせからなる群から各々独立して選択される、条項１～７のいずれか一項に記載のシステム。
９．第１及び／又は第２の電気信号が、オンタイム及びオフタイムを各々有し、オフタイムが、第１及び／又は第２の神経又は器官の活動の少なくとも部分的な回復を可能にするように選択される、条項１～８のいずれか一項に記載のシステム。
１０．オンタイムが、約５０ｍｇ／ｄＬ以下、約６０ｍｇ／ｄＬ以下、約７０ｍｇ／ｄＬ以下、約８０ｍｇ／ｄＬ以下の血漿グルコースレベルの検出時に開始するように構成されている、条項９に記載のシステム。
１１．第１及び／又は第２の電気信号治療が、約１０分で血漿グルコースレベルを少なくとも約５ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている、条項１～１０のいずれか一項に記載のシステム。
１２．第１及び／又は第２の電気信号治療が、約２０分で血漿グルコースレベルを少なくとも約１０ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている、条項１～１１のいずれか一項に記載のシステム。
１３．第１及び／又は第２の電気信号治療が、約３０分で血漿グルコースレベルを少なくとも約２０ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている、条項１～１２のいずれか一項に記載のシステム。
１４．第１の電気信号が、約０．０１Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数を有する、条項１～１３のいずれか一項に記載のシステム。
１５．第１の電気信号が、約２００Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数を有する、条項１～１３のいずれか一項に記載のシステム。
１６．第２の電気信号が、約０．０１Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数を有する、条項１～１５のいずれか一項に記載のシステム。
１７．第２の電気信号が、約２００Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数を有する、条項１～１５のいずれか一項に記載のシステム。
１８．第１の電気信号が、約０．０１Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数を有し、第２の電気信号が、約２００Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数を有する、条項１～１３のいずれか一項に記載のシステム。
１９．第１の電気信号及び／又は第２の電気信号が、信号パターンを各々独立して含み、各信号パターンが、約０．１マイクロ秒～約１０，０００マイクロ秒のパルス幅を有するパルスを含む、条項１～１８のいずれか一項に記載のシステム。
２０．第１及び／又は第２の電気信号のパルスが、単相パルス、又は二相パルス、又はそれらの組み合わせである、条項１～１９のいずれか一項に記載のシステム。
２１．第１及び／又は第２の電気信号が、約３０秒～約３０分のオンタイムを各々独立して有する、条項１～２０のいずれか一項に記載のシステム。
２２．第１及び／又は第２の電気信号が、約０．０１ｍＡｍｐｓ～約２０ｍＡｍｐｓの範囲の電流振幅を各々独立して有する、条項１～２１のいずれか一項に記載のシステム。
２３．第１及び／又は第２の電気信号が、第１及び／又は第２の電気信号の印加の開始時又はその近くで、パルスの突然の開始、又は電流／電圧振幅の上昇、又は周波数の上昇、又はパルス幅の上昇、又はそれらの組み合わせを各々独立して含む、条項１～２２のいずれか一項に記載のシステム。
２４．第１及び／又は第２の電気信号治療が、１日に複数回及び複数日にわたって断続的に適用されるように構成されており、第１及び／又は第２の電気信号が、第１の神経又は器官上の活動を上方制御するように選択された周波数を各々有し、かつオンタイム及びオフタイムを有し、オフタイムが、第１の神経又は器官の活動の少なくとも部分的な回復を可能にするように選択される、条項１～２３のいずれか一項に記載のシステム。
２５．プログラム可能なストレージ及び通信モジュールが、２つ以上の療法プログラムを記憶及び通信するように構成されており、各療法プログラムが、互いに異なり、通信のために選択されるように構成されている、条項１～２４のいずれか一項に記載のシステム。
２６．グルコースセンサに動作可能に接続された送信機を更に備え、送信機が、グルコースセンサによって生成されたデータを外部通信デバイスに通信するように構成されている、条項１～２５のいずれか一項に記載のシステム。
２７．通信システムが、アンテナ、ｂｌｕｅ ｔｏｏｔｈ技術、無線周波数、Ｗｉ－Ｆｉ、光、音、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、通信システムが、少なくとも１つの療法プログラムのパラメータを外部通信デバイスに通信するように構成されている、条項１～２６のいずれか一項に記載のシステム。
２８．対象における低血糖を治療する方法であって、
条項１に記載のシステムを使用して、対象の第１の神経又は器官に第１の電気信号を印加することであって、第１の電気信号が、神経刺激又は神経ブロックを開始する、印加することと、
任意選択的に、条項１に記載のシステムを使用して、対象の第２の神経又は器官に第２の電気信号を印加することであって、第２の電気信号が、神経刺激又は神経ブロックを開始する、印加することと、を含む、方法。
２９．第１及び第２の電気信号が、同時に、又は同期して、又は断続的に、又は実質的に同じ時間中に、又は実質的に異なる時間中に、又は調整された様式で印加される、条項２８に記載の方法。
３０．第１及び／又は第２の電気信号が、約１０分で対象の血漿グルコースを少なくとも約５ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている、条項２８又は２９に記載の方法。
３１．第１及び／又は第２の電気信号治療が、約２０分で血漿グルコースレベルを少なくとも約１０ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている、条項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
３２．第１及び／又は第２の電気信号治療が、約３０分で血漿グルコースレベルを少なくとも約２０ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている、条項２８～３１のいずれか一項に記載のシステム。
３３．第１及び／又は第２の電気信号が、オンタイムの間、各々連続的に印加され、信号が神経又は器官に印加されないオフタイムが後続する、条項２８～３２のいずれか一項に記載の方法。
３４．オンタイムが、血漿グルコースレベルが、約５０ｍｇ／ｄＬ以下、約６０ｍｇ／ｄＬ以下、約７０ｍｇ／ｄＬ以下、約８０ｍｇ／ｄＬ以下であるとき、１日に複数回適用される、条項２８～３３のいずれか一項に記載の方法。
３５．オフタイムが、血漿グルコースレベルが、約８０ｍｇ／ｄＬ以上、約９０ｍｇ／ｄＬ以上、約１００ｍｇ／ｄＬ以上、約１１０ｍｇ／ｄＬ以上であるとき、１日に複数回適用される、条項２８～３４のいずれか一項に記載の方法。
３６．第１の電気信号が、約０．０１Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数を有する、条項２８～３５のいずれか一項に記載の方法。
３７．第１の電気信号が、約２００Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数を有する、条項２８～３５のいずれか一項に記載の方法。
３８．第２の電気信号が、約０．０１Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数を有する、条項２８～３７のいずれか一項に記載の方法。
３９．第２の電気信号が、約２００Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数を有する、条項２８～３７のいずれか一項に記載の方法。
４０．第１の電気信号が、約０．０１Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数を有し、第２の電気信号が、約２００Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数を有する、条項２８～３５のいずれか一項に記載の方法。
４１．第１の神経又は器官及び第２の神経又は器官が、迷走神経、前迷走神経、後迷走神経、後神経の裂孔、迷走神経の肝枝、迷走神経の腹腔枝、内臓神経、腎神経、腎動脈、交感神経、圧受容器、舌咽神経、十二指腸、空腸、回腸、小腸、結腸、胃、食道、肝臓、脾臓、膵臓、及びそれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、条項２８～４０のいずれか一項に記載の方法。
４２．第１の神経又は器官及び第２の神経又は器官が、異なる、条項２８～４１のいずれか一項に記載の方法。
４３．第１の電気信号が、肝神経の分岐点を中心とする迷走神経又は前迷走神経の肝枝に印加される、条項２８～４２のいずれか一項に記載の方法。
４４．第１の電気信号が、腹腔神経の分岐点を中心とする迷走神経又は前迷走神経の腹腔枝に印加される、条項２８～４２のいずれか一項に記載の方法。
４５．第１の電気信号が、肝臓、膵臓、又はその両方に印加される、条項２８～４２のいずれか一項に記載の方法。
４６．第２の電気信号が、内臓神経、又は迷走神経の腹腔枝、又は膵臓に印加される、条項２８～４５のいずれか一項に記載の方法。
４７．第２の電気信号が、方法に関与しない、条項２８～４５のいずれか一項に記載の方法。
４８．グルコース制御を改善する薬剤を投与することを更に含む、条項２８～４７のいずれか一項に記載の方法。
４９．薬剤が、インスリンの量を減少させる、及び／又はインスリンに対する細胞の感受性を減少させる、条項４８に記載の方法。
５０．対象における低血糖を治療するためのシステムを作製する方法であって、
第１の電極を埋め込み可能なパルス生成器に接続し、第１の電極を第１の神経又は器官に配置することと、
任意選択的に、第２の電極を埋め込み可能なパルス生成器に接続し、第２の電極を第２の神経又は器官に配置することと、
埋め込み可能なパルス生成器のプログラム可能な療法送達モジュールを、第１の電気信号治療及び任意選択的に第２の電気信号治療を含む少なくとも１つの療法プログラムを送達するように構成することであって、第１の電気信号治療が、第１の電極を介して第１の神経又は器官に適用されるように構成されており、第２の電気信号治療が、第２の電極を介して第２の神経又は器官に適用されるように構成されており、第１及び／又は第２の電気信号が、神経刺激又は神経ブロックを各々開始する、構成することと、
少なくとも１つの療法プログラムを記憶し、少なくとも１つの療法プログラムを埋め込み可能なパルス生成器に通信するように、外部構成要素のプログラム可能なストレージ及び通信モジュールを構成することと、を含む、方法。
５１．第１及び／又は第２の電気信号が、それぞれ、第１及び／又は第２の標的神経又は器官上の活動を開始するように選択された周波数を各々有し、活動が、神経活動の上方制御又は下方制御である、条項５０に記載の方法。
５２．グルコースセンサを埋め込み可能なパルス生成器に接続することと、グルコースセンサを使用して対象の血漿グルコースレベルを監視又は検出することと、を更に含む、条項５０又は５１に記載の方法。
５３．外部構成要素の通信システムを、少なくとも１つの療法プログラムのパラメータを外部通信デバイスに通信するように構成することを更に含む、条項５０～５２のいずれか一項に記載の方法。
５４．送信機をグルコースセンサに接続して、グルコースセンサによって生成されたデータを外部通信デバイスに通信することを更に含む、条項５０～５３のいずれか一項に記載の方法。
５５．第１及び／又は第２の電極が、腹腔鏡的アプローチを介して神経又は器官上に配置される、条項５０～５４のいずれか一項に記載の方法。
５６．対象における低血糖を治療するためのシステムであって、
対象の神経又は器官上に配置され、電気信号を対象の神経又は器官に送達するように適合された少なくとも１つの電極と、
少なくとも１つの電極に動作可能に接続された埋め込み可能なパルス生成器であって、埋め込み可能なパルス生成器が、電力モジュール及びプログラム可能な療法送達モジュールを備え、プログラム可能な療法送達モジュールが、少なくとも１つの療法プログラムを送達するように構成されており、少なくとも１つの療法プログラムが、少なくとも１つの電極を介して神経又は器官に適用される少なくとも１つの電気信号治療を含む、パルス生成器と、
通信システム、並びにプログラム可能なストレージ及び通信モジュールを備える、外部構成要素であって、プログラム可能なストレージ及び通信モジュールが、少なくとも１つの療法プログラムを記憶し、少なくとも１つの療法プログラムを埋め込み可能なパルス生成器に通信するように構成されている、外部構成要素と、
埋め込み可能なパルス生成器及び外部構成要素に動作可能及び通信可能に接続されたグルコースセンサであって、グルコースセンサが、対象の血漿グルコースを継続的に監視することと、所定の閾値レベルからの血漿グルコースの増加又は減少を検出することとを行うように構成された、グルコースセンサと、を備え、
埋め込み可能なパルス生成器が、対象の血漿グルコースが第１の所定の閾値以下であるときに、少なくとも１つの電気信号治療を送達するようにトリガされ、埋め込み可能なパルス生成器が、対象の血漿グルコースが第２の所定の閾値以上であるときに、少なくとも１つの電気信号治療を送達するのを停止し、
少なくとも１つの電気信号治療が、対象の神経又は器官に対する神経刺激を開始するように構成されている、システム。
５７．神経又は器官が、迷走神経、前迷走神経、後迷走神経、後神経の裂孔、迷走神経の肝枝、迷走神経の腹腔枝、内臓神経、腎神経、腎動脈、交感神経、圧受容器、舌咽神経、十二指腸、空腸、回腸、小腸、結腸、胃、食道、肝臓、脾臓、膵臓、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、条項５６に記載のシステム。
５８．神経が、対象の後迷走神経（ＰＶＮ）、又はＰＶＮの腹腔迷走神経枝である、条項５６又は５７に記載のシステム。
５９．電気信号が、オンタイム及びオフタイムを有し、オフタイムが、神経又は器官の活動の少なくとも部分的な回復を可能にするように選択される、条項５６～５８のいずれか一項に記載のシステム。
６０．オンタイムが、対象における約５０ｍｇ／ｄＬ以下、約６０ｍｇ／ｄＬ以下、約７０ｍｇ／ｄＬ以下、約８０ｍｇ／ｄＬ以下の血漿グルコースレベルの検出時に開始するように構成されている、条項５９に記載のシステム。
６１．オンタイムが、約３０秒～約３０分である、条項５９又は６０に記載のシステム。
６２．少なくとも１つの電気信号治療が、約１Ｈｚ～約２００Ｈｚ、又は約１Ｈｚ～約５０Ｈｚ、又は約１Ｈｚ～約２０Ｈｚ、又は約１Ｈｚ～約１０Ｈｚ、又は約１Ｈｚ～約５Ｈｚ、又は約１Ｈｚ～約２Ｈｚの周波数を有する電気信号パターンを含む、条項５６～６１のいずれか一項に記載のシステム。
６３．電気信号パターンが、約０．１マイクロ秒のステップで、約０．１マイクロ秒～約１０マイクロ秒のパルス幅を有する、条項５６～６２のいずれか一項に記載のシステム。
６４．電気信号パターンが、約０．１ｍＡのステップで、約０．１ｍＡ～約１２ｍＡのパルス振幅を有する、条項５６～６３のいずれか一項に記載のシステム。
６５．少なくとも１つの電気信号のパルスが、単相パルス、又は二相パルス、又はそれらの組み合わせである、条項５６～６４のいずれか一項に記載のシステム。
６６．少なくとも１つの電気信号が、電気信号の印加の開始時又はその近くで、パルスの突然の開始、又は電流／電圧振幅の上昇、又は周波数の上昇、又はパルス幅の上昇、又はそれらの組み合わせを更に含む、条項５６～６５のいずれか一項に記載のシステム。
６７．少なくとも１つの電気信号治療が、１日に複数回及び複数日にわたって断続的に適用されるように構成されている、条項５６～６６のいずれか一項に記載のシステム。
６８．少なくとも１つの電気信号治療が、対象の血漿グルコースを、約１０分で少なくとも約５ｍｇ／ｄＬ、又は約２０分で少なくとも約１０ｍｇ／ｄＬ、約３０分で少なくとも約２０ｍｇ／ｄＬ、又は約４５分で少なくとも約３０ｍｇ／ｄＬ、又は約６０分で少なくとも約４０ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている、条項５６～６７のいずれか一項に記載のシステム。
６９．少なくとも１つの電気信号治療が、対象のグルカゴン分泌の増加を引き起こすように構成されている、条項５６～６８のいずれか一項に記載のシステム。
７０．少なくとも１つの電気信号治療の適用が、対象のインスリン分泌の減少を引き起こすように構成されている、条項５６～６９のいずれか一項に記載のシステム。
７１．グルコースセンサに動作可能に接続された送信機を更に備え、送信機が、グルコースセンサによって生成されたデータを外部通信デバイスに通信するように構成されている、条項５６～７０のいずれか一項に記載のシステム。
７２．通信システムが、アンテナ、ｂｌｕｅ ｔｏｏｔｈ技術、無線周波数、Ｗｉ－Ｆｉ、光、音、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、通信システムが、少なくとも１つの療法プログラムのパラメータを外部通信デバイスに通信するように構成されている、条項５６～７１のいずれか一項に記載のシステム。
７３．高血圧の治療を必要とする対象において低血糖を治療する方法であって、
条項５６～７２のいずれか一項に記載のシステムを使用して、少なくとも１つの電気信号治療を、対象の後迷走神経（ＰＶＮ）又は対象のＰＶＮの腹腔迷走神経枝に適用することを含む、方法。
７４．そのに印加される電気信号パターンが、約１Ｈｚ～約２０Ｈｚの周波数、約０．１マイクロ秒のステップでの約０．１マイクロ秒～約１０マイクロ秒のパルス幅、及び約０．１ｍＡのステップでの約０．１ｍＡ～約１２ｍＡのパルス振幅を有する、条項７３に記載の方法。
７５．少なくとも１つの電気信号治療の適用が、対象の血漿グルコースを、約６０分で、少なくとも約５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｄＬ、又は少なくとも約１００ｍｇ／ｄＬ増加させる、条項７３又は７４に記載の方法。
７６．少なくとも１つの電気信号治療の適用が、対象におけるグルカゴン分泌の増加を引き起こす、条項７３～７５のいずれか一項に記載の方法。
７７．少なくとも１つの電気信号治療の適用が、対象におけるインスリン分泌の減少を引き起こす、条項７３～７６のいずれか一項に記載の方法。
７８．腹腔鏡アプローチを介して、神経又は器官上に少なくとも１つの電極を配置することを更に含む、条項７３～７７のいずれか一項に記載の方法。
１．対象における低血糖を治療するためのシステムであって、
第１の神経又は器官上に配置されるように、かつ電気信号を第１の神経又は器官に送達するように適合された第１の電極と、
任意選択的に、第２の神経又は器官上に配置されるように、かつ電気信号を第２の神経又は器官に送達するように適合された第２の電極と、
第１及び／又は第２の電極に動作可能に接続された埋め込み可能なパルス生成器であって、埋め込み可能なパルス生成器が、電力モジュール及びプログラム可能な療法送達モジュールを備え、プログラム可能な療法送達モジュールが、第１の療法プログラム及び任意選択的に第２の療法プログラムを含む少なくとも１つの療法プログラムを送達するように構成されており、第１の療法プログラムが、第１の電極を介して第１の神経又は器官に適用された第１の電気信号治療を含み、第２の療法プログラムが、第２の電極を介して第２の神経又は器官に適用された第２の電気信号治療を含み、第１及び／又は第２の電気信号が、それぞれ第１及び／又は第２の神経又は器官上の活動を開始するように各々構成されており、活動が、神経刺激又は神経ブロックである、パルス生成器と、
通信システム、並びにプログラム可能なストレージ及び通信モジュールを備える、外部構成要素であって、プログラム可能なストレージ及び通信モジュールが、少なくとも１つの療法プログラムを記憶し、少なくとも１つの療法プログラムを埋め込み可能なパルス生成器に通信するように構成されている、外部構成要素と、を備える、システム。
２．第１及び／又は第２の電気信号が、第１及び／又は第２の標的神経又は器官上の活動をそれぞれ上方制御又は下方制御するように各々独立して構成されている、条項１に記載のシステム。
３．第１及び第２の電気信号が、同時に、又は同期して、又は断続的に、又は実質的に同じ時間中に、又は実質的に異なる時間中に、又は調整された様式で印加される、条項１又は２に記載のシステム。
４．第１及び／又は第２の電気信号治療が、それぞれ、第１の標的神経若しくは器官及び／又は第２の標的神経若しくは器官に連続的に各々適用される、条項１～３のいずれか一項に記載のシステム。
５．対象の血漿グルコースを連続的に監視するように構成されたグルコースセンサを更に備え、グルコースセンサが、埋め込み可能なパルス生成器及び外部構成要素に動作可能に接続されている、条項１～４のいずれか一項に記載のシステム。
６．グルコースセンサが、所定の閾値レベルからの血漿グルコースの増加又は減少を検出するように構成されている、条項１～５のいずれか一項に記載のシステム。
７．埋め込み可能なパルス生成器が、対象の血漿グルコースが第１の所定の閾値以下であるときに、第１及び／又は第２の電気的治療を送達するようにトリガされ、埋め込み可能なパルス生成器が、対象の血漿グルコースが第２の所定の閾値以上であるときに、第１及び／又は第２の電気的治療を送達することを停止する、条項６に記載のシステム。
８．第１の神経又は器官及び第２の神経又は器官が、迷走神経、前迷走神経、後迷走神経、後神経の裂孔、迷走神経の肝枝、迷走神経の腹腔枝、内臓神経、腎神経、腎動脈、交感神経、圧受容器、舌咽神経、十二指腸、空腸、回腸、小腸、結腸、胃、食道、肝臓、脾臓、膵臓、及びそれらの組み合わせからなる群から各々独立して選択される、条項１～７のいずれか一項に記載のシステム。
９．第１及び／又は第２の電気信号が、オンタイム及びオフタイムを各々有し、オフタイムが、第１及び／又は第２の神経又は器官の活動の少なくとも部分的な回復を可能にするように選択される、条項１～８のいずれか一項に記載のシステム。
１０．オンタイムが、約５０ｍｇ／ｄＬ以下、約６０ｍｇ／ｄＬ以下、約７０ｍｇ／ｄＬ以下、約８０ｍｇ／ｄＬ以下の血漿グルコースレベルの検出時に開始するように構成されている、条項９に記載のシステム。
１１．第１及び／又は第２の電気信号治療が、約１０分で血漿グルコースレベルを少なくとも約５ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている、条項１～１０のいずれか一項に記載のシステム。
１２．第１及び／又は第２の電気信号治療が、約２０分で血漿グルコースレベルを少なくとも約１０ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている、条項１～１１のいずれか一項に記載のシステム。
１３．第１及び／又は第２の電気信号治療が、約３０分で血漿グルコースレベルを少なくとも約２０ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている、条項１～１２のいずれか一項に記載のシステム。
１４．第１の電気信号が、約０．０１Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数を有する、条項１～１３のいずれか一項に記載のシステム。
１５．第１の電気信号が、約２００Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数を有する、条項１～１３のいずれか一項に記載のシステム。
１６．第２の電気信号が、約０．０１Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数を有する、条項１～１５のいずれか一項に記載のシステム。
１７．第２の電気信号が、約２００Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数を有する、条項１～１５のいずれか一項に記載のシステム。
１８．第１の電気信号が、約０．０１Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数を有し、第２の電気信号が、約２００Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数を有する、条項１～１３のいずれか一項に記載のシステム。
１９．第１の電気信号及び／又は第２の電気信号が、信号パターンを各々独立して含み、各信号パターンが、約０．１マイクロ秒～約１０，０００マイクロ秒のパルス幅を有するパルスを含む、条項１～１８のいずれか一項に記載のシステム。
２０．第１及び／又は第２の電気信号のパルスが、単相パルス、又は二相パルス、又はそれらの組み合わせである、条項１～１９のいずれか一項に記載のシステム。
２１．第１及び／又は第２の電気信号が、約３０秒～約３０分のオンタイムを各々独立して有する、条項１～２０のいずれか一項に記載のシステム。
２２．第１及び／又は第２の電気信号が、約０．０１ｍＡｍｐｓ～約２０ｍＡｍｐｓの範囲の電流振幅を各々独立して有する、条項１～２１のいずれか一項に記載のシステム。
２３．第１及び／又は第２の電気信号が、第１及び／又は第２の電気信号の印加の開始時又はその近くで、パルスの突然の開始、又は電流／電圧振幅の上昇、又は周波数の上昇、又はパルス幅の上昇、又はそれらの組み合わせを各々独立して含む、条項１～２２のいずれか一項に記載のシステム。
２４．第１及び／又は第２の電気信号治療が、１日に複数回及び複数日にわたって断続的に適用されるように構成されており、第１及び／又は第２の電気信号が、第１の神経又は器官上の活動を上方制御するように選択された周波数を各々有し、かつオンタイム及びオフタイムを有し、オフタイムが、第１の神経又は器官の活動の少なくとも部分的な回復を可能にするように選択される、条項１～２３のいずれか一項に記載のシステム。
２５．プログラム可能なストレージ及び通信モジュールが、２つ以上の療法プログラムを記憶及び通信するように構成されており、各療法プログラムが、互いに異なり、通信のために選択されるように構成されている、条項１～２４のいずれか一項に記載のシステム。
２６．グルコースセンサに動作可能に接続された送信機を更に備え、送信機が、グルコースセンサによって生成されたデータを外部通信デバイスに通信するように構成されている、条項１～２５のいずれか一項に記載のシステム。
２７．通信システムが、アンテナ、ｂｌｕｅ ｔｏｏｔｈ技術、無線周波数、Ｗｉ－Ｆｉ、光、音、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、通信システムが、少なくとも１つの療法プログラムのパラメータを外部通信デバイスに通信するように構成されている、条項１～２６のいずれか一項に記載のシステム。
２８．対象における低血糖を治療する方法であって、
条項１に記載のシステムを使用して、対象の第１の神経又は器官に第１の電気信号を印加することであって、第１の電気信号が、神経刺激又は神経ブロックを開始する、印加することと、
任意選択的に、条項１に記載のシステムを使用して、対象の第２の神経又は器官に第２の電気信号を印加することであって、第２の電気信号が、神経刺激又は神経ブロックを開始する、印加することと、を含む、方法。
２９．第１及び第２の電気信号が、同時に、又は同期して、又は断続的に、又は実質的に同じ時間中に、又は実質的に異なる時間中に、又は調整された様式で印加される、条項２８に記載の方法。
３０．第１及び／又は第２の電気信号が、約１０分で対象の血漿グルコースを少なくとも約５ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている、条項２８又は２９に記載の方法。
３１．第１及び／又は第２の電気信号治療が、約２０分で血漿グルコースレベルを少なくとも約１０ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている、条項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
３２．第１及び／又は第２の電気信号治療が、約３０分で血漿グルコースレベルを少なくとも約２０ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている、条項２８～３１のいずれか一項に記載のシステム。
３３．第１及び／又は第２の電気信号が、オンタイムの間、各々連続的に印加され、信号が神経又は器官に印加されないオフタイムが後続する、条項２８～３２のいずれか一項に記載の方法。
３４．オンタイムが、血漿グルコースレベルが、約５０ｍｇ／ｄＬ以下、約６０ｍｇ／ｄＬ以下、約７０ｍｇ／ｄＬ以下、約８０ｍｇ／ｄＬ以下であるとき、１日に複数回適用される、条項２８～３３のいずれか一項に記載の方法。
３５．オフタイムが、血漿グルコースレベルが、約８０ｍｇ／ｄＬ以上、約９０ｍｇ／ｄＬ以上、約１００ｍｇ／ｄＬ以上、約１１０ｍｇ／ｄＬ以上であるとき、１日に複数回適用される、条項２８～３４のいずれか一項に記載の方法。
３６．第１の電気信号が、約０．０１Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数を有する、条項２８～３５のいずれか一項に記載の方法。
３７．第１の電気信号が、約２００Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数を有する、条項２８～３５のいずれか一項に記載の方法。
３８．第２の電気信号が、約０．０１Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数を有する、条項２８～３７のいずれか一項に記載の方法。
３９．第２の電気信号が、約２００Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数を有する、条項２８～３７のいずれか一項に記載の方法。
４０．第１の電気信号が、約０．０１Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数を有し、第２の電気信号が、約２００Ｈｚ～約１０ｋＨｚの周波数を有する、条項２８～３５のいずれか一項に記載の方法。
４１．第１の神経又は器官及び第２の神経又は器官が、迷走神経、前迷走神経、後迷走神経、後神経の裂孔、迷走神経の肝枝、迷走神経の腹腔枝、内臓神経、腎神経、腎動脈、交感神経、圧受容器、舌咽神経、十二指腸、空腸、回腸、小腸、結腸、胃、食道、肝臓、脾臓、膵臓、及びそれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、条項２８～４０のいずれか一項に記載の方法。
４２．第１の神経又は器官及び第２の神経又は器官が、異なる、条項２８～４１のいずれか一項に記載の方法。
４３．第１の電気信号が、肝神経の分岐点を中心とする迷走神経又は前迷走神経の肝枝に印加される、条項２８～４２のいずれか一項に記載の方法。
４４．第１の電気信号が、腹腔神経の分岐点を中心とする迷走神経又は前迷走神経の腹腔枝に印加される、条項２８～４２のいずれか一項に記載の方法。
４５．第１の電気信号が、肝臓、膵臓、又はその両方に印加される、条項２８～４２のいずれか一項に記載の方法。
４６．第２の電気信号が、内臓神経、又は迷走神経の腹腔枝、又は膵臓に印加される、条項２８～４５のいずれか一項に記載の方法。
４７．第２の電気信号が、方法に関与しない、条項２８～４５のいずれか一項に記載の方法。
４８．グルコース制御を改善する薬剤を投与することを更に含む、条項２８～４７のいずれか一項に記載の方法。
４９．薬剤が、インスリンの量を減少させる、及び／又はインスリンに対する細胞の感受性を減少させる、条項４８に記載の方法。
５０．対象における低血糖を治療するためのシステムを作製する方法であって、
第１の電極を埋め込み可能なパルス生成器に接続し、第１の電極を第１の神経又は器官に配置することと、
任意選択的に、第２の電極を埋め込み可能なパルス生成器に接続し、第２の電極を第２の神経又は器官に配置することと、
埋め込み可能なパルス生成器のプログラム可能な療法送達モジュールを、第１の電気信号治療及び任意選択的に第２の電気信号治療を含む少なくとも１つの療法プログラムを送達するように構成することであって、第１の電気信号治療が、第１の電極を介して第１の神経又は器官に適用されるように構成されており、第２の電気信号治療が、第２の電極を介して第２の神経又は器官に適用されるように構成されており、第１及び／又は第２の電気信号が、神経刺激又は神経ブロックを各々開始する、構成することと、
少なくとも１つの療法プログラムを記憶し、少なくとも１つの療法プログラムを埋め込み可能なパルス生成器に通信するように、外部構成要素のプログラム可能なストレージ及び通信モジュールを構成することと、を含む、方法。
５１．第１及び／又は第２の電気信号が、それぞれ、第１及び／又は第２の標的神経又は器官上の活動を開始するように選択された周波数を各々有し、活動が、神経活動の上方制御又は下方制御である、条項５０に記載の方法。
５２．グルコースセンサを埋め込み可能なパルス生成器に接続することと、グルコースセンサを使用して対象の血漿グルコースレベルを監視又は検出することと、を更に含む、条項５０又は５１に記載の方法。
５３．外部構成要素の通信システムを、少なくとも１つの療法プログラムのパラメータを外部通信デバイスに通信するように構成することを更に含む、条項５０～５２のいずれか一項に記載の方法。
５４．送信機をグルコースセンサに接続して、グルコースセンサによって生成されたデータを外部通信デバイスに通信することを更に含む、条項５０～５３のいずれか一項に記載の方法。
５５．第１及び／又は第２の電極が、腹腔鏡的アプローチを介して神経又は器官上に配置される、条項５０～５４のいずれか一項に記載の方法。
５６．対象における低血糖を治療するためのシステムであって、
対象の神経又は器官上に配置され、電気信号を対象の神経又は器官に送達するように適合された少なくとも１つの電極と、
少なくとも１つの電極に動作可能に接続された埋め込み可能なパルス生成器であって、埋め込み可能なパルス生成器が、電力モジュール及びプログラム可能な療法送達モジュールを備え、プログラム可能な療法送達モジュールが、少なくとも１つの療法プログラムを送達するように構成されており、少なくとも１つの療法プログラムが、少なくとも１つの電極を介して神経又は器官に適用される少なくとも１つの電気信号治療を含む、パルス生成器と、
通信システム、並びにプログラム可能なストレージ及び通信モジュールを備える、外部構成要素であって、プログラム可能なストレージ及び通信モジュールが、少なくとも１つの療法プログラムを記憶し、少なくとも１つの療法プログラムを埋め込み可能なパルス生成器に通信するように構成されている、外部構成要素と、
埋め込み可能なパルス生成器及び外部構成要素に動作可能及び通信可能に接続されたグルコースセンサであって、グルコースセンサが、対象の血漿グルコースを継続的に監視することと、所定の閾値レベルからの血漿グルコースの増加又は減少を検出することとを行うように構成された、グルコースセンサと、を備え、
埋め込み可能なパルス生成器が、対象の血漿グルコースが第１の所定の閾値以下であるときに、少なくとも１つの電気信号治療を送達するようにトリガされ、埋め込み可能なパルス生成器が、対象の血漿グルコースが第２の所定の閾値以上であるときに、少なくとも１つの電気信号治療を送達するのを停止し、
少なくとも１つの電気信号治療が、対象の神経又は器官に対する神経刺激を開始するように構成されている、システム。
５７．神経又は器官が、迷走神経、前迷走神経、後迷走神経、後神経の裂孔、迷走神経の肝枝、迷走神経の腹腔枝、内臓神経、腎神経、腎動脈、交感神経、圧受容器、舌咽神経、十二指腸、空腸、回腸、小腸、結腸、胃、食道、肝臓、脾臓、膵臓、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、条項５６に記載のシステム。
５８．神経が、対象の後迷走神経（ＰＶＮ）、又はＰＶＮの腹腔迷走神経枝である、条項５６又は５７に記載のシステム。
５９．電気信号が、オンタイム及びオフタイムを有し、オフタイムが、神経又は器官の活動の少なくとも部分的な回復を可能にするように選択される、条項５６～５８のいずれか一項に記載のシステム。
６０．オンタイムが、対象における約５０ｍｇ／ｄＬ以下、約６０ｍｇ／ｄＬ以下、約７０ｍｇ／ｄＬ以下、約８０ｍｇ／ｄＬ以下の血漿グルコースレベルの検出時に開始するように構成されている、条項５９に記載のシステム。
６１．オンタイムが、約３０秒～約３０分である、条項５９又は６０に記載のシステム。
６２．少なくとも１つの電気信号治療が、約１Ｈｚ～約２００Ｈｚ、又は約１Ｈｚ～約５０Ｈｚ、又は約１Ｈｚ～約２０Ｈｚ、又は約１Ｈｚ～約１０Ｈｚ、又は約１Ｈｚ～約５Ｈｚ、又は約１Ｈｚ～約２Ｈｚの周波数を有する電気信号パターンを含む、条項５６～６１のいずれか一項に記載のシステム。
６３．電気信号パターンが、約０．１マイクロ秒のステップで、約０．１マイクロ秒～約１０マイクロ秒のパルス幅を有する、条項５６～６２のいずれか一項に記載のシステム。
６４．電気信号パターンが、約０．１ｍＡのステップで、約０．１ｍＡ～約１２ｍＡのパルス振幅を有する、条項５６～６３のいずれか一項に記載のシステム。
６５．少なくとも１つの電気信号のパルスが、単相パルス、又は二相パルス、又はそれらの組み合わせである、条項５６～６４のいずれか一項に記載のシステム。
６６．少なくとも１つの電気信号が、電気信号の印加の開始時又はその近くで、パルスの突然の開始、又は電流／電圧振幅の上昇、又は周波数の上昇、又はパルス幅の上昇、又はそれらの組み合わせを更に含む、条項５６～６５のいずれか一項に記載のシステム。
６７．少なくとも１つの電気信号治療が、１日に複数回及び複数日にわたって断続的に適用されるように構成されている、条項５６～６６のいずれか一項に記載のシステム。
６８．少なくとも１つの電気信号治療が、対象の血漿グルコースを、約１０分で少なくとも約５ｍｇ／ｄＬ、又は約２０分で少なくとも約１０ｍｇ／ｄＬ、約３０分で少なくとも約２０ｍｇ／ｄＬ、又は約４５分で少なくとも約３０ｍｇ／ｄＬ、又は約６０分で少なくとも約４０ｍｇ／ｄＬ増加させるように構成されている、条項５６～６７のいずれか一項に記載のシステム。
６９．少なくとも１つの電気信号治療が、対象のグルカゴン分泌の増加を引き起こすように構成されている、条項５６～６８のいずれか一項に記載のシステム。
７０．少なくとも１つの電気信号治療の適用が、対象のインスリン分泌の減少を引き起こすように構成されている、条項５６～６９のいずれか一項に記載のシステム。
７１．グルコースセンサに動作可能に接続された送信機を更に備え、送信機が、グルコースセンサによって生成されたデータを外部通信デバイスに通信するように構成されている、条項５６～７０のいずれか一項に記載のシステム。
７２．通信システムが、アンテナ、ｂｌｕｅ ｔｏｏｔｈ技術、無線周波数、Ｗｉ－Ｆｉ、光、音、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、通信システムが、少なくとも１つの療法プログラムのパラメータを外部通信デバイスに通信するように構成されている、条項５６～７１のいずれか一項に記載のシステム。
７３．高血圧の治療を必要とする対象において低血糖を治療する方法であって、
条項５６～７２のいずれか一項に記載のシステムを使用して、少なくとも１つの電気信号治療を、対象の後迷走神経（ＰＶＮ）又は対象のＰＶＮの腹腔迷走神経枝に適用することを含む、方法。
７４．そのに印加される電気信号パターンが、約１Ｈｚ～約２０Ｈｚの周波数、約０．１マイクロ秒のステップでの約０．１マイクロ秒～約１０マイクロ秒のパルス幅、及び約０．１ｍＡのステップでの約０．１ｍＡ～約１２ｍＡのパルス振幅を有する、条項７３に記載の方法。
７５．少なくとも１つの電気信号治療の適用が、対象の血漿グルコースを、約６０分で、少なくとも約５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｄＬ、又は少なくとも約１００ｍｇ／ｄＬ増加させる、条項７３又は７４に記載の方法。
７６．少なくとも１つの電気信号治療の適用が、対象におけるグルカゴン分泌の増加を引き起こす、条項７３～７５のいずれか一項に記載の方法。
７７．少なくとも１つの電気信号治療の適用が、対象におけるインスリン分泌の減少を引き起こす、条項７３～７６のいずれか一項に記載の方法。
７８．腹腔鏡アプローチを介して、神経又は器官上に少なくとも１つの電極を配置することを更に含む、条項７３～７７のいずれか一項に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】