特表 2024-538464 芳香族ニトロ化合物の接触水素化

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-22

(54)【発明の名称】芳香族ニトロ化合物の接触水素化

(51)【国際特許分類】

   C07D 265/30 20060101AFI20241015BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20241015BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20241015BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241015BHJP

【ＦＩ】

C07D265/30

C07D413/12

A61K31/5377

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024526657

(86)(22)【出願日】2022-11-07

(85)【翻訳文提出日】2024-05-02

(86)【国際出願番号】 EP2022080899

(87)【国際公開番号】W WO2023079128

(87)【国際公開日】2023-05-11

(31)【優先権主張番号】21206827.4

(32)【優先日】2021-11-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】弁理士法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】トサッティ，パオロ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA04

4C086BC73

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA20

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、アニリン２（式中、ＰＧは、水素またはアミノ保護基を表す）を製造するための方法であって、

前記アニリン２の大規模製造に適している、方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

アニリン２（式中、ＰＧは、水素またはＢｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、ベンジル、４－メトキシベンジル、ベンズヒドリル、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｍｏｚ（ｐ－メトキシベンジルカルボニル）、Ｔｒｏｃ（２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）、Ａｄｏｃ（アダマントキシカルボニル）、ホルミル、アセチル、およびシクロブトキシカルボニルから選択されるアミノ保護基を表す）を製造するための方法であって、

【化1】

ニトロアレーン１（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、ベンジル、４－メトキシベンジル、ベンズヒドリル、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｍｏｚ（ｐ－メトキシベンジルカルボニル）、Ｔｒｏｃ（２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）、Ａｄｏｃ（アダマントキシカルボニル）、ホルミル、アセチル、およびシクロブトキシカルボニルから選択されるアミノ保護基を表す）を水素と

【化2】

（ｉ）遷移金属触媒の存在下；
（ｉｉ）非プロトン性溶媒中で
反応させて、前記アニリン２を形成することを含み、前記非プロトン性溶媒が、前記非プロトン性溶媒に対して０．０１％ ｗｔ／ｗｔ～０．１％ ｗｔ／ｗｔの水を含有する、方法。

【請求項2】

前記アミノ保護基がＢｏｃ（ｔ－ブトキシカルボニル）である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ニトロアレーン１がニトロアレーン１ａであり、前記アニリン２がアニリン２ａである、請求項１または２に記載の方法。

【化3】

【請求項4】

前記ニトロアレーン１がニトロアレーン１ｂであり、前記アニリン２がアニリン２ｂである、請求項１または２に記載の方法。

【化4】

【請求項5】

前記遷移金属触媒がＰｔ、Ｐｄ、Ｐｔ－ＶおよびＮｉから選択され、前記Ｐｔ、Ｐｄ、Ｐｔ－ＶおよびＮｉの各々が固体担体上にあり、好ましくは前記遷移金属触媒がＰｔＯ_２、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ－Ｖ／Ｃ、Ｐｔ／ＣおよびラネーＮｉから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記遷移金属触媒がＰｄ／Ｃである、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記Ｐｄ／Ｃが、木炭に対して５％ ｗｔ／ｗｔのパラジウム（５％ Ｐｄ／Ｃ）を含有する、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

触媒担持量が、ニトロアレーン１に対して０．１％ ｗｔ／ｗｔ～１％ ｗｔ／ｗｔである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記触媒担持量が、ニトロアレーン１に対して０．４％ ｗｔ／ｗｔ～０．６％ ｗｔ／ｗｔ、好ましくは０．５％ ｗｔ／ｗｔ、より好ましくは０．５５％ ｗｔ／ｗｔである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記非プロトン性溶媒がエーテルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記エーテルがｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記非プロトン性溶媒が、前記非プロトン性溶媒に対して０．０５％ ｗｔ／ｗｔ～０．５％ ｗｔ／ｗｔの水を含有する、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記微量の水が、前記非プロトン性溶媒に対して０．２５％ ｗｔ／ｗｔである、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

高温で行われる、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記高温が３５℃～反応混合物の沸点までである、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記高温が４０℃～６０℃である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

高水素圧力で行われる、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記高水素圧力が１ ｂａｒｇ～１０ ｂａｒｇである、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記高水素圧力が３ ｂａｒｇである、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法に従って製造される場合のアニリン２（式中、ＰＧは、水素またはアミノ保護基を表す）。

【化5】

【請求項21】

５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式ＩＶ）、またはその薬学的に許容され得る塩

【化6】

を製造するための方法であって、
請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法を含む、方法。

【請求項22】

５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式ＩＶ）

【化7】

またはその薬学的に許容され得る塩を製造するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法の使用。

【請求項23】

本明細書において先に記載されるとおりの発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アニリン２

【化1】

（式中、ＰＧは、水素またはアミノ保護基を表す）を製造する新規な方法に関する。本発明による方法は、ＧＭＰ条件下でのアニリン２の大規模製造に特に適している。

【背景技術】

【0002】

アニリン２は、ＴＡＡＲ１の部分的アゴニストであるラルミタロント（式ＩＶ）の合成において重要な中間体である（ＰＣＴ出願国際公開第２０１７１５７８７３号パンフレット）。

【化2】

【0003】

マーケティングプロダクトの場合、医薬品を大量かつ医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理の基準（「ＧＭＰ」）に従って製造する必要がある。したがって、高収率で安価で安全で再現性のある合成が最も重要である。

【0004】

国際公開第２０１５０８６４９５号パンフレットは、プロトン性溶媒中でのニトロアレーン１の接触水素化を伴う、アニリン２を製造するための方法を開示している。

【化3】

【0005】

しかしながら、国際公開第２０１５０８６４９５号に記載されているように、水素化のためにプロトン性溶媒を使用すると、工業規模でのその後の後処理および単離手順が妨げられることがここで分かった。すなわち、工業規模では、水素化工程の後に前記アニリン２を結晶化し、フィルタにかけることが好ましい。アニリン２の結晶化には、ＴＢＭＥとヘプタンとの混合物などの非プロトン性溶媒系が必要であることが分かっている。したがって、ニトロアレーン１の水素化がメタノールなどのプロトン性溶媒中で行われる場合、その後の結晶化工程のために溶媒交換が必要である。溶媒交換は、一般に、他の欠点の中でもとりわけ、時間およびエネルギーを消費する（大量の溶媒の蒸留）。

【0006】

さらに、ニトロアレーン１の水素化におけるプロトン性溶媒の使用は、種々の微量の副生成物を生成することが見出されており、これはＧＭＰ条件下で作業する場合に非常に問題となる。したがって、例えば、エタノールを（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ニトロフェニル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＩＩ）

【化4】

の接触水素化のための溶媒として使用した場合、
とりわけ、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－エチルアミノ）モルホリン－４－カルボキシレート（ＩＩＩ）

【化5】

が副生成物として観察された。

【0007】

したがって、アニリン２を製造するための新たな方法が必要とされている。

【発明の概要】

【0008】

工業規模で、ニトロアレーン１を非プロトン性溶媒中で水素化して、得られたアニリン２の後処理手順を非常に容易にすることができることがここで分かった。さらに、水素化は、非プロトン性溶媒中で行われる場合、驚くべきことに、いかなる副生成物の形成ももたらさない。

【0009】

したがって、第１の態様では、本発明は、アニリン２（式中、ＰＧは、アミノ保護基を表す）を製造するための方法であって、

【化6】

ニトロアレーン１（式中、ＰＧは、アミノ保護基を表す）を水素と

【化7】

（ｉ）遷移金属触媒の存在下；
（ｉｉ）非プロトン性溶媒中で
反応させて、前記アニリン２を形成することを含む方法を提供する。

【0010】

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載される本発明の方法に従って製造される場合のアニリン２（式中、ＰＧは、アミノ保護基を表す）を提供する。

【化8】

【0011】

さらなる態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式ＩＶ）またはその薬学的に許容され得る塩を製造するための方法であって、

【化9】

本明細書に記載される本発明の方法を含む、方法を提供する。

【0012】

さらなる態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式ＩＶ）またはその薬学的に許容され得る塩を製造するための、本発明による方法の使用を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】本明細書の実施例１および２として記載される２つの実験について、８時間にわたる（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ニトロフェニル）モルホリン－４－カルボキシレートの（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノフェニル）モルホリン－４－カルボキシレートへの転化率を時間の関数として示す図。転化率は、反応の過程で消費された水素の量として決定される。水添加剤を使用しなかった場合、図に示されるように、温度を２０℃上昇させて、約６時間以内での完全な変換を達成した。

【発明を実施するための形態】

【0014】

定義
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、および要約を含む）に開示された特徴の全て、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、および要約を含む）に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せに及ぶ。

【0015】

「高圧」という用語は、周囲圧力（すなわち、大気圧）を超える任意の圧力を指す。

【0016】

「高温」という用語は、周囲温度（すなわち、室温）を超える任意の温度を指す。

【0017】

「触媒担持量」という用語は、重量パーセント（「％ｗｔ／ｗｔ」）で計算した、所与の反応物に対する触媒の量を指す。触媒が湿潤形態、例えば湿潤Ｐｄ／Ｃで提供される場合、触媒担持量は乾燥触媒の量に基づいて計算される。

【0018】

「保護基」（ＰＧ）という用語は、化学反応が、合成化学の関連する慣用的な意味において、別の保護されていない反応性部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を表す。保護基は適切な時点で除去することができる。例示的なアミノ保護基は、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、ベンジル、４－メトキシベンジル、ベンズヒドリル、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｍｏｚ（ｐ－メトキシベンジルカルボニル）、Ｔｒｏｃ（２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）、Ａｄｏｃ（アダマントキシカルボニル）、ホルミル、アセチル、およびシクロブトキシカルボニルである。さらなる特定のアミノ保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基および有機合成におけるそれらの用途は、例えば、全体が参照により本明細書に含まれる、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版、２０１４年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨークに記載されている。

【0019】

製造方法
第１の態様では、本発明は、アニリン２（式中、ＰＧは、アミノ保護基を表す）を製造するための方法であって、

【化10】

ニトロアレーン１（式中、ＰＧは、アミノ保護基を表す）を水素と

【化11】

（ｉ）遷移金属触媒の存在下；
（ｉｉ）非プロトン性溶媒中で
反応させて、前記アニリン２を形成することを含む方法を提供する。

【0020】

一実施形態では、本発明は、アニリン２（式中、ＰＧは、水素またはアミノ保護基を表す）を製造するための方法であって、

【化12】

ニトロアレーン１（式中、ＰＧは、アミノ保護基を表す）を水素と

【化13】

（ｉ）遷移金属触媒の存在下；
（ｉｉ）非プロトン性溶媒中で
反応させて、前記アニリン２を形成することを含む方法を提供する。

【0021】

一実施形態では、各アミノ保護基が、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、ベンジル、４－メトキシベンジル、ベンズヒドリル、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｍｏｚ（ｐ－メトキシベンジルカルボニル）、Ｔｒｏｃ（２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）、Ａｄｏｃ（アダマントキシカルボニル）、ホルミル、アセチル、およびシクロブトキシカルボニルから独立的に選択される。

【0022】

好ましい実施態様では、アミノ保護基が、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）である。

【0023】

一実施形態では、前記ニトロアレーン１がニトロアレーン１ａであり、前記アニリン２がアニリン２ａである。

【化14】

【0024】

一実施形態では、前記ニトロアレーン１がニトロアレーン１ｂであり、前記アニリン２がアニリン２ｂである。

【化15】

【0025】

好ましい実施形態では、前記ニトロアレーン１が、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ニトロフェニル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＩＩ）である。

【化16】

【0026】

好ましい実施形態では、前記アニリン２が、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノフェニル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ｉ）である。

【化17】

【0027】

一実施形態では、前記遷移金属触媒が、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｐｔ－ＶおよびＮｉから選択され、前記Ｐｔ、Ｐｄ、Ｐｔ－ＶおよびＮｉの各々が固体担体上にある。一実施形態では、前記固体担体が、活性炭、アルミナ、シリカおよびアルミニウム合金から選択される。

【0028】

一実施形態では、前記遷移金属触媒が、ＰｔＯ_２、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ－Ｖ／Ｃ、Ｐｔ／ＣおよびラネーＮｉから選択される。

【0029】

好ましい実施形態では、前記遷移金属触媒がＰｄ／Ｃである。

【0030】

特に好ましい実施形態では、前記遷移金属触媒がＰｄ／Ｃであり、木炭に対して５％ ｗｔ／ｗｔのパラジウム（５％ Ｐｄ／Ｃ）を含有する。

【0031】

さらに特に好ましい実施形態では、前記遷移金属触媒が、Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｏｂｌｙｓｔ（登録商標）Ｐ１０９３ ５％ Ｐｄ／Ｃである。

【0032】

一実施形態では、触媒担持量が、ニトロアレーン１に対して０．１％ ｗｔ／ｗｔ～１％ ｗｔ／ｗｔである。

【0033】

好ましい実施形態では、触媒担持量が、ニトロアレーン１に対して０．４％ ｗｔ／ｗｔ～０．６％ ｗｔ／ｗｔである。

【0034】

特に好ましい実施形態では、触媒担持量が、ニトロアレーン１に対して０．５％ ｗｔ／ｗｔである。

【0035】

さらに特に好ましい実施形態では、触媒担持量が、ニトロアレーン１に対して０．５５％ ｗｔ／ｗｔである。

【0036】

一実施形態では、前記非プロトン性溶媒がエーテルである。

【0037】

好ましい実施形態では、前記エーテルがｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）である。

【0038】

ニトロアレーン１を水素化してアニリン２を形成するために非プロトン性溶媒を使用すると、国際公開第２０１５０８６４９５パンフレットに記載されている方法で観察された課題が解決されたが、反応は遅く、高い反応温度を必要とすることが分かった。驚くべきことに、反応混合物に微量の水を添加すると、ニトロアレーン１のアニリン２への転化率が劇的に増加した（図１）。さらに、完全な変換を達成するためにはより低い温度が必要であった。

【0039】

したがって、一実施形態では、前記非プロトン性溶媒が、微量の水を含有する。

【0040】

一実施形態では、前記微量の水が、非プロトン性溶媒に対して０．０１％ ｗｔ／ｗｔ～０．１％ ｗｔ／ｗｔである。

【0041】

好ましい実施形態では、前記微量の水が、非プロトン性溶媒に対して０．０５％ ｗｔ／ｗｔ～０．５％ ｗｔ／ｗｔである。

【0042】

特に好ましい実施形態では、前記微量の水が、非プロトン性溶媒に対して０．２５％ ｗｔ／ｗｔである。

【0043】

一実施形態では、本発明の方法が高温で行われる。

【0044】

一実施形態では、前記高温が３５℃～反応混合物の沸点までである。

【0045】

好ましい実施形態では、前記高温が４０℃～６０℃である。

【0046】

一実施形態では、本発明の方法が高水素圧力で行われる。

【0047】

一実施形態では、前記高水素圧力が１ｂａｒｇ～１０ｂａｒｇである。

【0048】

好ましい実施形態では、前記高水素圧力が３ｂａｒｇである。

【0049】

一実施形態では、
（ｉ）遷移金属触媒がＰｔ、Ｐｄ、Ｐｔ－ＶおよびＮｉから選択され、前記Ｐｔ、Ｐｄ、Ｐｔ－ＶおよびＮｉの各々が固体担体上にあり、好ましくは前記遷移金属触媒がＰｔＯ_２、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ－Ｖ／Ｃ、Ｐｔ／ＣおよびラネーＮｉから選択され；
（ｉｉ）触媒担持量が、ニトロアレーン１に対して０．１％ ｗｔ／ｗｔ～１％ ｗｔ／ｗｔであり；
（ｉｉｉ）非プロトン性溶媒がエーテルであり；
（ｉｖ）非プロトン性溶媒が、非プロトン性溶媒に対して０．０１％ ｗｔ／ｗｔ～０．１％ ｗｔ／ｗｔの水を含有し；
（ｖ）方法が、３５℃～反応混合物の沸点の間および
（ｖｉ）１ｂａｒｇ～１０ｂａｒｇの水素圧力で行われる。

【0050】

好ましい実施形態では、
（ｉ）遷移金属触媒がＰｄ／Ｃであり；
（ｉｉ）触媒担持量が、ニトロアレーン１に対して０．４％ ｗｔ／ｗｔ～０．６％ ｗｔ／ｗｔ、特に０．５５％ ｗｔ／ｗｔであり；
（ｉｉｉ）非プロトン性溶媒がｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）であり；
（ｉｖ）非プロトン性溶媒が、非プロトン性溶媒に対して０．０５％ ｗｔ／ｗｔ～０．５％ ｗｔ／ｗｔの水を含有し；
（ｖ）方法が、４０℃～６０℃および
（ｖｉ）３ｂａｒｇの水素圧力で行われる。

【0051】

特に好ましい実施形態では、本発明による方法が以下である。

【化18】

【0052】

一態様では、本発明は、本発明の方法に従って製造される場合のアニリン２（式中、ＰＧは、水素またはアミノ保護基を表す）を提供する。

【化19】

【0053】

一態様では、本発明は、本発明の方法に従って製造される場合のアニリン２（式中、ＰＧは、アミノ保護基を表す）を提供する。

【化20】

【0054】

さらなる態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式ＩＶ）またはその薬学的に許容され得る塩を製造するための方法であって、本発明による方法を含む、方法を提供する。

【0055】

さらなる態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式ＩＶ）またはその薬学的に許容され得る塩を製造するための、本発明による方法の使用を提供する。

【実施例】

【0056】

本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。

【0057】

以下の略語を、本文中で使用する：
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
Ｔ_ｉ 内部温度
ｂａｒｇ ｂａｒゲージ

【0058】

実施例１
微量の水を含有する溶媒中での（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノフェニル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ｉ）の調製

【化21】

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ニトロフェニル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＩＩ）（５０．０ｇ）、ＴＢＭＥ（５００ｍＬ、５ｐｐｍ未満の水を含有）および水（８７７μＬ）をオートクレーブ反応器に装入し、不活性条件下、湿潤５％ Ｐｄ／Ｃ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｏｂｌｙｓｔ（登録商標）Ｐ１０９３、５８２ｍｇ－乾燥ベースで２７５ｍｇに相当）を混合物に添加する。反応器を密封し、気相をアルゴンで洗浄することによって再び不活性にする。気相を水素で５回洗浄し、圧力を解放する。反応器を撹拌下でＴ_ｉ＝４０±２℃に加熱し、次いで、３ｂａｒｇの水素に加圧する。反応転化率の尺度として水素消費量を経時的に記録しながら、一定の内部温度（Ｔ_ｉ＝４０±２℃）および水素圧力（Ｐ_ｉ＝３ｂａｒｇ）を維持しながら撹拌を６時間継続する。６時間後、温度をＴ_ｉ＝６０±２℃に上昇させ、反応をこの温度で１８時間継続する。この時間の後、反応器をＴ_ｉ＝２０±５℃に冷却し、撹拌を停止し、圧力を慎重に解放し、反応器をアルゴンで不活性にする。反応混合物をフィルタにかけ、合計１８０ｍＬのＴＢＭＥを使用して不均一触媒を除去し、反応器および濾過ケークを洗浄する。得られた溶液を、溶媒を周囲圧力で蒸留することによって約１４０ｍＬまで濃縮し、次いで、Ｔ_ｉ＝５０±２℃に冷却する。ｎ－ヘプタン（７５ｍＬ）を３０分以内に濃縮溶液に添加し、得られた溶液に（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノフェニル）モルホリン－４－カルボキシレート（５ｍＬのｎ－ヘプタン中スラリーとして２５０ｍｇ）を播種する。得られた混合物をＴ_ｉ＝５０±２℃で３０分以上撹拌し、次いで、Ｔ_ｉ＝５０±２℃を維持しながらさらなるｎ－ヘプタン（１２５ｍＬ）を３０分以内に添加する。混合物を撹拌下で３時間以内にＴ_ｉ＝２０±３℃に冷却し（冷却勾配：１０℃／時間）、撹拌をこの温度で１２時間以上継続する。得られた懸濁液をフィルタにかけ、濾過ケークをｎ－ヘプタン（８０ｍＬ）とＴＢＭＥ（４０ｍＬ）の混合物で洗浄する。湿潤ケークを一定重量に達するまで真空下５０±３℃で乾燥させると、標記化合物（４０．２ｇ）が白色固体として得られる。

【0059】

実施例２
脱水溶媒中での（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノフェニル）モルホリン－４－カルボキシレート（Ｉ）の調製

【化22】

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ニトロフェニル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＩＩ）（５０．０ｇ）およびＴＢＭＥ（１００ｍＬ、５ｐｐｍ未満の水を含有）をオートクレーブ反応器に装入し、不活性条件下、湿潤５％ Ｐｄ／Ｃ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｏｂｌｙｓｔ（登録商標）Ｐ１０９３、１１６ｍｇ－乾燥ベースで５５ｍｇに相当）を混合物に添加する。反応器を密封し、気相をアルゴンで洗浄することによって再び不活性にする。気相を水素で５回洗浄し、圧力を解放する。反応器を撹拌下でＴ_ｉ＝４０±２℃に加熱し、次いで、３ｂａｒｇの水素に加圧する。反応転化率の尺度として水素消費量を経時的に記録しながら、一定の内部温度（Ｔ_ｉ＝４０±２℃）および水素圧力（Ｐ_ｉ＝３ｂａｒｇ）を維持しながら撹拌を５時間継続する。５時間後、温度をＴ_ｉ＝６０±２℃に上昇させ（温度を上昇させると、水素のより速い消費が決定され、これは６．５時間以内に完了した）、反応をこの温度で１８時間継続する。この時間の後、反応器をＴ_ｉ＝２０±５℃に冷却し、撹拌を停止し、圧力を慎重に解放し、反応器をアルゴンで不活性にする。反応混合物をフィルタにかけ、合計５０ｍＬのＴＢＭＥを使用して不均一触媒を除去し、反応器および濾過ケークを洗浄する。得られた溶液を、溶媒を周囲圧力で蒸留することによって約２５ｍＬまで濃縮し、次いで、Ｔ_ｉ＝５０±２℃に冷却する。ｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）を１時間以内に濃縮溶液に添加する。得られた混合物を撹拌下で５時間以内にＴ_ｉ＝０±３℃に冷却し（冷却勾配：１０℃／時間）、撹拌をこの温度で１２時間以上継続する。ｎ－ヘプタン（２０ｍＬ）をＴ_ｉ＝０±３℃で３０分以内に添加し、混合物を０℃でさらに４時間撹拌する。得られた懸濁液をフィルタにかけ、濾過ケークをｎ－ヘプタン（４０ｍＬ）で洗浄する。湿潤ケークを一定重量に達するまで真空下５０±３℃で乾燥させると、標記化合物（８．２９ｇ）が白色固体として得られる。

【図1】

【国際調査報告】