ホーム > 特許ランキング > ＰＲＯＴＩＮＨＩ Ｂ．Ｖ．
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-23
(54)【発明の名称】プロテアーゼ阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07K 5/10 20060101AFI20241016BHJP
C07K 5/11 20060101ALI20241016BHJP
C07K 5/08 20060101ALI20241016BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20241016BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20241016BHJP
A61K 38/06 20060101ALI20241016BHJP
A61K 38/07 20060101ALI20241016BHJP
【ＦＩ】
C07K5/10 ZNA
C07K5/11
C07K5/08
A61P31/12
A61P31/14
A61K38/06
A61K38/07
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024520520
(86)(22)【出願日】2022-09-30
(85)【翻訳文提出日】2024-05-16
(86)【国際出願番号】 EP2022077408
(87)【国際公開番号】W WO2023052636
(87)【国際公開日】2023-04-06
(31)【優先権主張番号】21200242.2
(32)【優先日】2021-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】22194965.4
(32)【優先日】2022-09-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
(71)【出願人】
【識別番号】524123078
【氏名又は名称】プロティニ ビー．ブイ．
【氏名又は名称原語表記】ＰＲＯＴＩＮＨＩ Ｂ．Ｖ．
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100123995
【弁理士】
【氏名又は名称】野田 雅一
(72)【発明者】
【氏名】ヒロネス デルガド‐ウレーニャ， ダニエル
(72)【発明者】
【氏名】ディーテレン， シンディ エリザベス ヨハナ
(72)【発明者】
【氏名】ファン ビューレン， ベルント ニコデムス マリア
(72)【発明者】
【氏名】フェイタース， マルティヌス クリスティアン
(72)【発明者】
【氏名】カビーナ， ロレンツォ
(72)【発明者】
【氏名】リナス ブルネット， モンツェ
(72)【発明者】
【氏名】ヘルムケンス， ピーター ハロルド ハン
【テーマコード（参考）】
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA01
4C084AA02
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA15
4C084BA16
4C084BA24
4C084NA14
4C084ZB33
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA09
4H045BA12
4H045BA13
4H045BA56
4H045EA20
4H045FA10
(57)【要約】
本発明は、その末端の異なる頭部及び尾部修飾を特徴とする、アルキル化オリゴペプチドに基づく新しい種類の化合物に関する。これらの化合物は、ウイルスプロテアーゼ、特にフラビウイルスプロテアーゼの阻害剤として有用であり、したがってウイルス感染症の治療に使用することができる。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（０）の化合物又はその塩：【化1】
（式中、
ｍは、２又は３であり；
連結は、－Ｃ（Ｏ）－であるか、又は存在せず；
尾部は、Ｈ又はＣ１～２４アルキルであり；
頭部は、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～２４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～２４アルキル、又は５～６員（ヘテロ）アリールであり；
ＡＡ１は、それがドナーカルボン酸を提供するアミド結合を介して隣接するＡＡｎに接続され、そのアミンを介して連結に接続される、アミノ酸残基であり；
ＡＡｎは、各インスタンスについて独立してアミノ酸残基である）。
【請求項2】
ｍが３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
ｍが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
尾部が、ＣＨ３－（ＣＨ２）１４－である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
連結が－Ｃ（Ｏ）－であり、尾部がＣ１～２４アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
連結が－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
連結が－Ｃ（Ｏ）－である、請求項４に記載の化合物。
【請求項8】
連結が存在せず、尾部がＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
頭部が、－ＮＨ２、－ＮＨ－（ＣＨ２）１５－ＣＨ３、－フェニル、－ＣＨ３、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
頭部が、－ＮＨ２、－フェニル、－ＣＨ３、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
頭部が、－ＮＨ２、－フェニル、－ＣＨ３、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２である、請求項４～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
頭部が、－ＮＨ－Ｃ１～２４アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～２４アルキル、好ましくは－ＮＨ－（ＣＨ２）１５－ＣＨ３である、請求項８に記載の化合物。
【請求項13】
ＡＡ１が、リジン、アルギニン、又はアラニンであり、好ましくは、リジン又はアルギニンであり、最も好ましくは、リジンである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
各ＡＡｎが、アラニン、アルギニン、グルタミン、リジン、フェニルアラニン、ヒスチジン、プロリン、（４－ＯＢｎ－フェニル）グリシン、トリプトファン、及びホモフェニルアラニンから個別に選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
頭部に隣接しないＡＡｎの少なくとも１つのインスタンスが、アラニン、グルタミン、又はヒスチジンであり、好ましくは、アラニン又はグルタミン、最も好ましくは、アラニンである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
頭部に隣接するＡＡｎの前記インスタンスが、リジン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、又は（４－ＯＢｎ－フェニル）グリシン、好ましくは、リジン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、又はヒスチジン、より好ましくは、リジン又はヒスチジン、最も好ましくは、リジンである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
頭部に隣接しないＡＡｎの少なくとも１つのインスタンスがグルタミンであり、好ましくは、ｍが２である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
頭部に隣接するＡＡｎの前記インスタンスがフェニルアラニンであり、好ましくはｍが２であり、好ましくはＡＡ１がアルギニンである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡＫ、ＡＲＱＫ、ＫＡＦ、ＲＱ－ホモＰｈｅ、ＫＡＫ、ＲＡＦ、ＲＱＦ、ＫＡＨ、ＫＡＡＨ、ＫＰＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＫＰＡＫ、ＫＡＡＷ、ＫＰＨ－ホモＰｈｅ、ＫＰＡＦ、ＫＰＡ－ホモＰｈｅ、又はＫＰＡＷで表されるペプチドを形成する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項20】
ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡＫ、（Ｄ－Ｋ）ＡＡＫ、Ｋ（Ｄ－Ａ）ＡＫ、ＫＡ（Ｄ－Ａ）Ｋ、ＫＡＡ（Ｄ－Ｋ）、ＡＲＱＫ、ＫＡＦ、ＲＱ－ホモＰｈｅ、ＫＡＫ、ＲＡＦ、ＲＱＦ、（Ｄ－Ｒ）ＱＦ、ＫＡＨ、ＫＡＡＨ、ＫＡＡ（Ｄ－Ｈ）、ＫＰＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＫＰＡＫ、ＫＡＡＷ、ＫＰＨ－ホモＰｈｅ、ＫＰＡＦ、ＫＰＡ（Ｄ－Ｆ）、ＫＰＡ－ホモＰｈｅ、ＫＰＡ－（Ｄ－ホモＰｈｅ）、ＫＰＡＷ、（Ｄ－Ｋ）ＰＡＷ、又はＫＰＡ（Ｄ－Ｗ）で表されるペプチドを形成する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
ｉ．尾部がＨであり、連結が存在せず；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＡＲＱＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ－（ＣＨ２）１５－ＣＨ３であるか；ｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－フェニルであるか；
ｉｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＦで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｉｖ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＲＱ－ホモＰｈｅで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｖ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡ（Ｄ－Ａ）Ｋで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｖｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＡＲＱＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｖｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－フェニルであるか；
ｖｉｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＲＡＦで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｉｘ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡ（Ｄ－Ｋ）で表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、（Ｄ－Ｒ）ＱＦで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｉ．尾部がＨであり、連結が存在せず；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ－（ＣＨ２）１５－ＣＨ３であるか；
ｘｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｉｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＨで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｉｖ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２であるか；
ｘｖ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＲＱＦで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｖｉ．尾部がＨであり、連結が存在せず；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ－（ＣＨ２）１５－ＣＨ３であるか；
ｘｖｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２であるか；
ｘｖｉｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、（Ｄ－Ｋ）ＡＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｉｘ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡＨで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘ，尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡ（Ｄ－Ｋ）で表されるペプチドを形成し；頭部が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－フェニルであるか；
ｘｘｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＰＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）で表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＣＨ３であるか；
ｘｘｉｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＰＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｉｖ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、Ｋ（Ｄ－Ａ）ＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｖ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡ（Ｄ－Ｈ）で表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｖｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡＷで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｖｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＰＨ－ホモＰｈｅで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｖｉｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＰＡＦで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｉｘ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＰＡ－ホモＰｈｅで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｘ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＰＡ（Ｄ－ホモＰｈｅ）で表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｘｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＰＡ（Ｄ－Ｆ）で表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｘｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、（Ｄ－Ｋ）ＰＡＷで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；又は
ｘｘｘｉｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＰＡ（Ｄ－Ｗ）で表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
式（ＫＡＡＫ－４）：【化2】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項23】
式（ＲＱＦ－１）：【化3】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項24】
ウイルス感染症又はウイルス感染症に関連する状態を、それを必要とする対象において、治療する、予防する、又は遅延させる方法であって、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項25】
前記ウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記化合物が、一般式（０）又はその塩の化合物であり、尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡ（Ｄ－Ｋ）で表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２である、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項27】
一般式（１）の化合物又はその塩：【化4】
（式中、
尾部は、Ｃ１～２４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、５～２０員（ヘテロ）アリール、又は３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、尾部は、任意選択により、不飽和であり、尾部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
頭部は、－Ｈ、－ｈ１、－Ｏ－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１、－Ｎ（ｈ２）ｈ１であるか、又は頭部は、－Ｃ１～２４アルキル、－（ＮＨ）０－１－５～２０員（ヘテロ）アリール、又は－（ＮＨ）０－１～３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、頭部は、任意選択により不飽和であり、頭部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ｈ１は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ１は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ｈ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ２は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ＡＡ１は、それがドナーカルボン酸を提供するアミド結合を介して隣接するＡＡｎに接続され、それがドナーアミンを提供する二級アミドのアミド結合を介して尾部に接続される、アミノ酸残基であり；
ＡＡｎは、各インスタンスについて独立してアミノ酸残基であり、頭部に隣接する残基のカルボニル部分は、代わりに頭部と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで任意選択により置換された、－Ｂ（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｓ（Ｏ）２－ハロゲン、又は５～１２員（ヘテロ）アリールアルコキシで置換されていてもよく；
ｍは、１、２、３、４、又は５である）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、その末端の異なる頭部及び尾部修飾を特徴とする、アルキル化オリゴペプチドに基づく新しい種類の化合物に関する。これらの化合物は、ウイルスプロテアーゼ、特にフラビウイルスプロテアーゼの阻害剤として有用であり、したがってウイルス感染症の治療に使用することができる。
【背景技術】
【0002】
フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）はフラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科の属である。この属には、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、デングウイルス（ＤＥＮ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱ウイルス、及び脳炎を引き起こし得る他のいくつかのウイルスが含まれる。
【0003】
フラビウイルスは、毎年数百万件の感染を引き起こすウイルスである。デングウイルスは、ヒトにおいてデング熱（ＤＦ）と呼ばれる自己限定的な疾患を引き起こすが、これは多くの場合、７～１０日間で回復する。しかし、デング出血熱（ＤＨＦ）及びデングショック症候群（ＤＳＳ）として知られる、より重篤な形態の疾患は、ＤＥＮの流行地域で一般的であり、相当な罹患率及び死亡率をもたらす。世界保健機関の推計によると、熱帯及び亜熱帯諸国では毎年５，０００万～１億症例のＤＥＮ感染症が発生している。
【0004】
ＤＥＮが少なくとも４つの別個の血清型（ＤＥＮ－１、ＤＥＮ－２、ＤＥＮ－３、及びＤＥＮ－４）として存在し、最近の多くの流行ではＤＥＮ－２が最も蔓延しているという事実が問題をさらに複雑化している。残念ながら、１つの血清型による感染は、他の血清型による感染からの保護を提供しない。さらに、異なる血清型によるその後の感染により、ＤＨＦ及びＤＳＳなどのより重篤な形態の疾患を発症する可能性が高まり得ることがエビデンスによって示唆されている。
【0005】
毎年、５，０００万～１億例のデングウイルス感染があると推定され、デング熱の確認された症例は約１５０万例、デング出血熱及びショック症候群は約５０万例である。報告される症例は、年々増加している。世界人口のおよそ４０％が、ウイルスが流行している地域に住んでいることにより、デング熱に感染するリスクにさらされている。
【0006】
ＤＥＮＶ感染の症状には、発熱、体の痛み、頭痛、関節痛、発疹、後眼窩痛の突然の発症が含まれる。通常、感染症は軽度又は無症状であるが、出血熱（ＤＨＦ）などの生命を脅かす重篤な状態に進行し得る。軽度の出血の症状には、点状出血、紫斑、斑状出血、鼻血が含まれる。ＤＥＮＶ症例総数の最大２％（大半が１５歳未満の小児）は、血小板減少症、皮膚、鼻、歯肉、及び胃腸管に影響し得る出血症状を特徴とする、重度のＤＨＦへの感染の進行を経験する。デングショック症候群（ＤＳＳ）は、ＤＨＦの最も重篤な形態であり、弱い脈拍及び急激な血圧低下を特徴とし、これは血管の漏出によって生じる血液量減少による血管系の崩壊の結果である。併存症（例えば、糖尿病、高血圧、心不全、腎不全、鎌状赤血球貧血）を有する患者、又はリスクのある集団（妊婦、乳児、高齢者など）は、重篤な疾患を発症するリスクがある。重度のデング熱患者は飲むことが困難であるため、ショックの影響から回復することが困難である。したがって、より重度な形態のデング熱を有する患者は、経口薬を摂取できない可能性がある。
【0007】
西ナイルウイルス（ＷＮＶ）は、１９９９年に米国で大流行した際に西半球に持ち込まれた。この大流行以来、ＷＮＶは北米の大部分に広がり、公衆衛生上の懸念となっている。ＷＮＶ感染のほとんどは無症状であるが、約２０％の症例では軽度のインフルエンザのような症状がみられる。これらの症例の中には、脳炎及び／又は弛緩性麻痺を含む、より重篤な臨床症状に進行する場合もある。
【0008】
１９９９年、ＷＮＶは米国で出現し、全米に、また、カナダ、メキシコ、中南米に広がった。２００７年、米国疾病管理センターは、米国での臨床症例３，６３０例を報告し、西ナイル熱が２，３５０例、髄膜炎又は脳炎が１，２１７例、死亡が１２４例であった。リスクにさらされている他の地域には、アジア、アフリカ、ヨーロッパ、及び中東が含まれる。
【0009】
フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属の一部のメンバーは昆虫などの媒介物によって伝染し、多くの場合、昆虫は蚊である。
【0010】
フラビウイルスウイルスは、包埋されたプラス鎖ＲＮＡウイルスである。フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属のウイルスゲノムは、単一のポリタンパク質として翻訳され、その後、成熟タンパク質へと切断される。宿主シグナルペプチダーゼ及びウイルスＮＳ３セリンプロテアーゼはいずれも、ポリペプチドをウイルスタンパク質（ビリオン粒子を形成する構造タンパク質と、ウイルスのライフサイクルで機能する非構造タンパク質）にプロセシングすることに関与している。ウイルスＮＳ３プロテアーゼはウイルスの複製に必要であることが示されており、フラビウイルス抗ウイルス薬の開発における阻害の戦略的標的を提供する。
【0011】
デングウイルス又は西ナイルウイルスなどのフラビウイルスに対するワクチン又は抗ウイルス治療薬に対する大きな需要が存在する。現在、患者は、発熱、痛み、脱水症状を軽減するための支持療法を受けている。リバビリンで西ナイル病を治療する試みは成功していない。したがって、特に、デングウイルス又は西ナイルウイルスなどによるフラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）感染症を治療するための、改良された抗ウイルス療法が必要とされている。このような感染症の進行を軽減又は阻止する化合物が必要とされている。ウイルス機構と相互作用する化合物が必要とされている。ウイルス感染に関連するＴＮＦ－α又はＩＬ－６レベルを低下させる化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明は、一般式（０）の化合物又はその塩を提供する：
（式中、
連結は、存在しないか、又は１、２、３、４、５、若しくは６原子の長さ、好ましくは１又は２原子、より好ましくは１原子の長さの連結部分であり、原子は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄から選択され、より好ましくは少なくとも１つの炭素原子、好ましくは最大１つの窒素、酸素、又は硫黄原子であり、連結部分は、任意選択により不飽和であり、連結部分の各原子は、任意選択により、ハロゲン又は酸素原子（－ＯＨ部分又は＝Ｏ部分として）又は硫黄原子（－ＳＨ部分又は＝Ｓ部分として）又は窒素部分（－ＮＨ２部分又は＝ＮＨ部分として）で置換されており、連結は、ＡＡ１のＮ末端に尾部を接続するか、又は連結とＡＡ１のＮ末端アミンが一緒になって、そのような連結部分を表し、連結は、好ましくは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－（ＣＨ２）１～６－、－Ｏ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝ＮＨ）－、－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝Ｓ）－、又は－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝ＮＨ）－、より好ましくは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝Ｓ）－、又は－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝ＮＨ）－、さらにより好ましくは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、最も好ましくは－、Ｃ（Ｏ）－であり、
尾部は、Ｈ、Ｃ１～２４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、５～２０員（ヘテロ）アリール、又は３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、尾部は、任意選択により、不飽和であり、尾部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
頭部は、－Ｈ、－ｈ１、－Ｏ－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１、－Ｎ（ｈ２）ｈ１であるか、又は頭部は、－Ｃ１～２４アルキル、－（ＮＨ）０－１－５～２０員（ヘテロ）アリール、又は－（ＮＨ）０－１～３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、頭部は、任意選択により不飽和であり、頭部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ｈ１は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ１は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ｈ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ２は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ＡＡ１は、それがドナーカルボン酸を提供するアミド結合を介して隣接するＡＡｎに接続され、そのアミンを介して連結に接続される、アミノ酸残基であり；
ＡＡｎは、各インスタンス（ｉｎｓｔａｎｃｅ）について独立してアミノ酸残基であり、頭部に隣接する残基のカルボニル部分は、代わりに頭部と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで任意選択により置換された、－Ｂ（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃｌ、又は５～１２員（ヘテロ）アリールアルコキシで置換されていてもよく；
ｍは、１、２、３、４、又は５である）。
【化1】
（式中、
連結は、存在しないか、又は１、２、３、４、５、若しくは６原子の長さ、好ましくは１又は２原子、より好ましくは１原子の長さの連結部分であり、原子は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄から選択され、より好ましくは少なくとも１つの炭素原子、好ましくは最大１つの窒素、酸素、又は硫黄原子であり、連結部分は、任意選択により不飽和であり、連結部分の各原子は、任意選択により、ハロゲン又は酸素原子（－ＯＨ部分又は＝Ｏ部分として）又は硫黄原子（－ＳＨ部分又は＝Ｓ部分として）又は窒素部分（－ＮＨ２部分又は＝ＮＨ部分として）で置換されており、連結は、ＡＡ１のＮ末端に尾部を接続するか、又は連結とＡＡ１のＮ末端アミンが一緒になって、そのような連結部分を表し、連結は、好ましくは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－（ＣＨ２）１～６－、－Ｏ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝ＮＨ）－、－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝Ｓ）－、又は－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝ＮＨ）－、より好ましくは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝Ｓ）－、又は－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝ＮＨ）－、さらにより好ましくは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、最も好ましくは－、Ｃ（Ｏ）－であり、
尾部は、Ｈ、Ｃ１～２４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、５～２０員（ヘテロ）アリール、又は３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、尾部は、任意選択により、不飽和であり、尾部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
頭部は、－Ｈ、－ｈ１、－Ｏ－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１、－Ｎ（ｈ２）ｈ１であるか、又は頭部は、－Ｃ１～２４アルキル、－（ＮＨ）０－１－５～２０員（ヘテロ）アリール、又は－（ＮＨ）０－１～３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、頭部は、任意選択により不飽和であり、頭部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ｈ１は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ１は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ｈ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ２は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ＡＡ１は、それがドナーカルボン酸を提供するアミド結合を介して隣接するＡＡｎに接続され、そのアミンを介して連結に接続される、アミノ酸残基であり；
ＡＡｎは、各インスタンス（ｉｎｓｔａｎｃｅ）について独立してアミノ酸残基であり、頭部に隣接する残基のカルボニル部分は、代わりに頭部と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで任意選択により置換された、－Ｂ（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃｌ、又は５～１２員（ヘテロ）アリールアルコキシで置換されていてもよく；
ｍは、１、２、３、４、又は５である）。
【0013】
好ましくは、化合物は一般式（１）又はその塩の化合物である：
いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、又は３であり、より好ましくは、ｍは、２又は３である。いくつかの実施形態では、尾部は、メチル若しくはエチル若しくはヘキサニル若しくはヘプタニル若しくはノナニル若しくはウンデカニル若しくはトリデカニル若しくはペンタデカニル若しくはノナデカニルなどのＣ１～２０アルキル、－Ｏ－ブチルなどの－Ｏ－Ｃ１－１６アルキル、アダマンタニル若しくはシクロヘキシルなどの３～１２員（ヘテロ）シクロアルキル、又はフェニル若しくはビフェニル若しくはビチオフェンなどの５～１２員（ヘテロ）アリール又はメトキシインドールなどの置換インドールである。いくつかの実施形態では、頭部は、Ｈ若しくは－ＯＨ；－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｂｎ若しくは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２などの－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１；フェニルなどの５～１０員（ヘテロ）アリール、メチルなどのＣ１～４アルキル；－ＮＨ２などの－Ｎ（Ｈ）ｈ１などの－Ｎ（ｈ２）ｈ１、－ＮＨ（プロピル）若しくは－ＮＨ（ヘキシル）若しくは－ＮＨ（オクチル）若しくは－ＮＨ（ヘキサデシル）などの－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－シクロプロピルなどの－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６（シクロ）アルキル、例えば－ＮＨ－ＣＨ２－メトキシフェニル若しくは－ＮＨ－ＣＨ２－トリフルオロメチルフェニル若しくは－ＮＨ－ベンジルなどの－ＮＨ－ＣＨ２－（５～６員アリール）；又は－Ｎ（ＣＨ３）２などの－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）などの－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルコキシル）であるか；又は頭部に隣接するＡＡｎのカルボニル部分が頭部と一緒になって－Ｂ（ＯＨ）２で置換されているか、又は一緒になって、５－メチル－４－アザ－オキサゾール－２－イルなどの任意選択により置換された５員ヘテロアリールを形成する。
【化2】
いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、又は３であり、より好ましくは、ｍは、２又は３である。いくつかの実施形態では、尾部は、メチル若しくはエチル若しくはヘキサニル若しくはヘプタニル若しくはノナニル若しくはウンデカニル若しくはトリデカニル若しくはペンタデカニル若しくはノナデカニルなどのＣ１～２０アルキル、－Ｏ－ブチルなどの－Ｏ－Ｃ１－１６アルキル、アダマンタニル若しくはシクロヘキシルなどの３～１２員（ヘテロ）シクロアルキル、又はフェニル若しくはビフェニル若しくはビチオフェンなどの５～１２員（ヘテロ）アリール又はメトキシインドールなどの置換インドールである。いくつかの実施形態では、頭部は、Ｈ若しくは－ＯＨ；－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｂｎ若しくは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２などの－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１；フェニルなどの５～１０員（ヘテロ）アリール、メチルなどのＣ１～４アルキル；－ＮＨ２などの－Ｎ（Ｈ）ｈ１などの－Ｎ（ｈ２）ｈ１、－ＮＨ（プロピル）若しくは－ＮＨ（ヘキシル）若しくは－ＮＨ（オクチル）若しくは－ＮＨ（ヘキサデシル）などの－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－シクロプロピルなどの－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６（シクロ）アルキル、例えば－ＮＨ－ＣＨ２－メトキシフェニル若しくは－ＮＨ－ＣＨ２－トリフルオロメチルフェニル若しくは－ＮＨ－ベンジルなどの－ＮＨ－ＣＨ２－（５～６員アリール）；又は－Ｎ（ＣＨ３）２などの－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）などの－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルコキシル）であるか；又は頭部に隣接するＡＡｎのカルボニル部分が頭部と一緒になって－Ｂ（ＯＨ）２で置換されているか、又は一緒になって、５－メチル－４－アザ－オキサゾール－２－イルなどの任意選択により置換された５員ヘテロアリールを形成する。
【0014】
いくつかの実施形態では、アミノ酸残基は、任意選択により置換された－ＮＨ－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－Ｃ（Ｏ）－、又は任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるプロリン又はピペコリン酸で表され、ｓｃ１は、各インスタンスについて独立してＨ又は－Ｃ１～３（ハロ）アルキル又は－ＣＨ２－（ハロ）フェニルであり、ｓｃ２は、各インスタンスについて独立してＨ、又は任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるＣ２～６（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）２、Ｃ１～６（ハロ）アルキル、５～１０員（ヘテロ）アリール、Ｃ１～４（ハロ）アルキル－［５～１０員（ヘテロ）アリール］、Ｃ２～６（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）Ｃ（Ｎ（ｓｃ１）２）（＝Ｎｓｃ１）、Ｃ１～６（ハロ）アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ｓｃ１）２、又はＣ１～４（ハロ）アルキル－［３～１０員（ヘテロ）シクロアルキル］であり；好ましくは、アミノ酸残基は、任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、オルニチン、ピロリシン、プロリン、ピペコリン酸、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、セレノシステイン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシン、又はそれらのホモ類似体（ｈｏｍｏ－ａｎａｌｏｇｕｅ）若しくはノル類似体（ｎｏｒ－ａｎａｌｏｇｕｅ）であり；より好ましくは、アミノ酸残基は、任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるリジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、アラニン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、若しくはバリン、又はホモフェニルアラニン、ホモヒスチジン、ピペコリン酸、及びフェニルグリシンなどのそのホモ類似体若しくはノル類似体であり；任意選択による置換は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、Ｃ１～３（ハロ）アルコキシ、グアニジニルであるか、又はフェニル若しくはベンジル若しくはイミダゾリル若しくは－Ｏ－ピリジニル若しくはメチル－ジヒドロピロリルなどの、任意選択により不飽和であり、任意選択により（ハロ）メチル化された、－（Ｏ）０－１－（ＣＨ２）０－１－５～６員（ヘテロ）シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、アラニン、バリン、ロイシン、又はトリプトファンであり、好ましくは、リジン、アルギニン、又はアラニンであり、さらにより好ましくは、リジンである。いくつかの実施形態では、ｍは２であり、ＡＡ１及びＡＡｎの２つのインスタンスは一緒になって、ＫＡＫ、ＫＡＨ、ＫＡＦ、ＫＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ、ＫＰＡ、ＫＰＫ、ＦＡＦ、ＨＡＨ、ＲＱＫ、ＲＱ－ホモＰｈｅ、ＲＮＦ、ＲＡＦ、又はＲＱＦで表されるトリペプチドを形成する。いくつかの実施形態では、ｍは３であり、ＡＡ１及びＡＡｎの３つのインスタンスは一緒になって、ＫＡＡＡ、ＫＡＡＦ、ＫＡＡＨ、ＫＡＡＫ、ＫＡＡＷ、ＫＡＡ－ホモＨｉｓ、ＫＡＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＡＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＫＰＡＦ、ＫＰＡＨ、ＫＰＡＫ、ＫＡＰＫ、ＫＰＡＷ、ＫＰＡ－ホモＨｉｓ、ＫＰＡ－ホモＰｈｅ、ＫＰＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＰＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＡＡＡＫ、ＡＡＫＡ、ＡＫＡＡ、ＡＫＡＫ、ＡＰＡＫ、Ａ－（４－Ｏ－（４－Ｐｙ）－Ｐｒｏ）－ＡＫ、ＡＶＡＫ、ＡＫＫＫ、ＬＫＡＫ、ＬＫＫＫ、ＶＫＡＫ、ＫＰＨＫ、ＫＰＨ－ホモＰｈｅ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＡＫ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＨＫ、ＫＰ－フェニルグリシン－Ｋ、Ｋ－（ピペコリン酸）－フェニルグリシン－Ｋ、ＡＲＱＫ、ＡＲＱＦ、ＡＲＲＫ、ＦＫＫＫ、ＲＡＲＫ、ＦＡＡＦ、又はＷＡＡＷで表されるテトラペプチドを形成する。
【0015】
いくつかの実施形態では、尾部は、少なくとも８つの炭素原子を含み、好ましくはペンタデシルであり；且つ／又は頭部は、合計で最大１～１０個、好ましくは１～８個、より好ましくは１～７個の炭素原子及びヘテロ原子を含むか、又は頭部に隣接するＡＡｎのカルボニル部分が頭部と一緒になって－Ｂ（ＯＨ）２で置換されているか、又は一緒になって、５－メチル－４－アザ－オキサゾール－２－イルなどの任意選択によりメチル化された５員ヘテロアリールを形成し；且つ／又は頭部は、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～１９６のいずれか１つである。
【0016】
また、薬学的に許容される賦形剤及び上記で定義した化合物を含む組成物も提供され、好ましくは、組成物は医薬組成物である。また、医薬としての使用のための、上記で定義した化合物又は組成物も提供され、ここで、医薬は、好ましくは、ウイルス感染症又はウイルス感染症に関連する症状の治療における使用のためのものである。ウイルスプロテアーゼを阻害する方法であって、ウイルスプロテアーゼを上記で定義された化合物又は組成物と接触させるステップを含む方法も提供される。本方法のいくつかの実施形態では、ウイルスプロテアーゼは、フラビウイルスプロテアーゼであり、好ましくは、デングウイルスプロテアーゼ、西ナイルウイルスプロテアーゼ、又はダニ媒介性脳炎ウイルスプロテアーゼである。ウイルス感染症又はウイルス感染症に関連する状態を、それを必要とする対象において、治療する、予防する、又は遅延させる方法であって、上記で定義される化合物、又は上記で定義される組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法も、提供される。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】治療後のマウスの実験グループの体重。エラーバーは、平均値±ＳＥＭである。
【図2】治療後のマウスの実験グループの脾臓重量。エラーバーは、平均値±ＳＤである。＊ｐ＜０．０５は溶媒対照（Ｇ１）と有意に異なる。
【図3】治療後のマウスの実験グループの血漿中のウイルス量（プラークアッセイ）。エラーバーは、平均値±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５は溶媒対照（Ｇ１）と有意に異なる。
【図4】治療終了時のマウスの実験グループの血漿中のＴＮＦアルファ、ＩＬ－６、及びＩＬ－１２の血漿濃度。エラーバーは、平均値±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．０５は溶媒対照（Ｇ１）と有意に異なる。
【図5A】マウスに静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、及び皮下（ＳＣ）投与した後の、マウスにおける化合物１１３の複数回投与ＰＫプロファイル（１日２回、５日間投与、１グループあたり平均３匹のマウス）。
【図5B】溶媒又は化合物１１３（２０ｍｇ／ｋｇ、感染後５時間で開始するｂ．ｉ．ｄ．ＩＰ及びＳＣ）による治療後のマウスの血漿中のウイルス量（プラークアッセイ）。エラーバーは、平均値±ＳＥＭである。
【図5C】血漿に対する組織濃度の比率によって測定した、ラットにおける静脈内注射後の組織分布。
【図5D】マウスに静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、及び皮下（ＳＣ）投与した後の、マウスにおける化合物４３の複数回投与ＰＫプロファイル（１日２回、５日間投与、１グループあたり平均３匹のマウス）。
【発明を実施するための形態】
【0018】
化合物
本発明者らは、驚くべきことに、非対称ペプチド類似体のファミリーがウイルスプロテアーゼの強力且つ特異的な阻害剤であることを見出した。したがって、本発明は、一般式（１）の化合物又はその塩を提供する：
（式中、
尾部は、Ｃ１～２４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、５～２０員（ヘテロ）アリール、又は３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、尾部は、任意選択により、不飽和であり、尾部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
頭部は、－Ｈ、－ｈ１、－Ｏ－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１、－Ｎ（ｈ２）ｈ１であるか、又は頭部は、－Ｃ１～２４アルキル、－（ＮＨ）０－１－５～２０員（ヘテロ）アリール、又は－（ＮＨ）０－１～３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、頭部は、任意選択により不飽和であり、頭部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ｈ１は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ１は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ｈ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ２は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ＡＡ１は、それがドナーカルボン酸を提供するアミド結合を介して隣接するＡＡｎに接続され、それがドナーアミンを提供する二級アミドのアミド結合を介して尾部に接続される、アミノ酸残基であり；
ＡＡｎは、各インスタンスについて独立してアミノ酸残基であり、頭部に隣接する残基のカルボニル部分は、代わりに頭部と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで任意選択により置換された、－Ｂ（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｓ（Ｏ）２－ハロゲン、又は５～１２員（ヘテロ）アリールアルコキシで置換されていてもよく；
ｍは、１、２、３、４、又は５である）。このような化合物を、以下、本発明による化合物と称する。このような化合物を含む組成物を、本発明による組成物と称する。
本発明者らは、驚くべきことに、非対称ペプチド類似体のファミリーがウイルスプロテアーゼの強力且つ特異的な阻害剤であることを見出した。したがって、本発明は、一般式（１）の化合物又はその塩を提供する：
【化3】
（式中、
尾部は、Ｃ１～２４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、５～２０員（ヘテロ）アリール、又は３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、尾部は、任意選択により、不飽和であり、尾部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
頭部は、－Ｈ、－ｈ１、－Ｏ－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１、－Ｎ（ｈ２）ｈ１であるか、又は頭部は、－Ｃ１～２４アルキル、－（ＮＨ）０－１－５～２０員（ヘテロ）アリール、又は－（ＮＨ）０－１～３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、頭部は、任意選択により不飽和であり、頭部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ｈ１は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ１は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ｈ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ２は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ＡＡ１は、それがドナーカルボン酸を提供するアミド結合を介して隣接するＡＡｎに接続され、それがドナーアミンを提供する二級アミドのアミド結合を介して尾部に接続される、アミノ酸残基であり；
ＡＡｎは、各インスタンスについて独立してアミノ酸残基であり、頭部に隣接する残基のカルボニル部分は、代わりに頭部と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで任意選択により置換された、－Ｂ（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｓ（Ｏ）２－ハロゲン、又は５～１２員（ヘテロ）アリールアルコキシで置換されていてもよく；
ｍは、１、２、３、４、又は５である）。このような化合物を、以下、本発明による化合物と称する。このような化合物を含む組成物を、本発明による組成物と称する。
【0019】
化合物は一般に、そこに結合した尾部と頭部を有する短いペプチドに似ている。尾部は一般に、長い疎水性及び／又は脂肪性部分であるが、定義によって変化し得る。頭部は通常、「弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）」として機能できる部分であるか、又は二次的な短い尾部であり得る。しかし、頭部が尾部よりも小さくない実施形態もある。本明細書で使用される部分の名称は、それ自体何らかの特性を意味するものではないことに留意されたい。
【0020】
中心ペプチド類似体
ＡＡ１で表される部分及びＡＡｎの各インスタンスは一緒になって、ペプチド又はその類似体を形成し、本明細書では一緒に「ＡＡｘ」と称する。ＡＡｘは、配列を表し、一般式（１）で表されるように、左側にＮ末端、右側にＣ末端を有するペプチドの伝統的表現を示すと考えることができる。一般式（１）のＡＡ１は、そのＮ末端に、それを尾部に接続するアミド結合を有する。これは、一級アミンとカルボン酸から形成される二級アミドである。アミノ酸配列を示す一般的な慣例のように、そのアミド結合の窒素原子はＡＡ１に含まれ、アミド結合のカルボニル部分は一般式（１）に示されている。個別の参照として、左から１番目のＡＡｎをＡＡ２、２番目をＡＡ３などと呼ぶことができる。
ＡＡ１で表される部分及びＡＡｎの各インスタンスは一緒になって、ペプチド又はその類似体を形成し、本明細書では一緒に「ＡＡｘ」と称する。ＡＡｘは、配列を表し、一般式（１）で表されるように、左側にＮ末端、右側にＣ末端を有するペプチドの伝統的表現を示すと考えることができる。一般式（１）のＡＡ１は、そのＮ末端に、それを尾部に接続するアミド結合を有する。これは、一級アミンとカルボン酸から形成される二級アミドである。アミノ酸配列を示す一般的な慣例のように、そのアミド結合の窒素原子はＡＡ１に含まれ、アミド結合のカルボニル部分は一般式（１）に示されている。個別の参照として、左から１番目のＡＡｎをＡＡ２、２番目をＡＡ３などと呼ぶことができる。
【0021】
ｍは、１、２、３、４、又は５であり、したがって、中心ペプチド類似体の長さは２～６であると決定される。好ましい実施形態では、ｍは、１、２、又は３であり、好ましくは、ｍは、２又は３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、３、又は４である。いくつかの実施形態では、ｍは、２、３、４、又は５である。いくつかの実施形態では、ｍは、２、３、又は４である。いくつかの実施形態では、ｍは、３、４、又は５である。いくつかの実施形態では、ｍは、１又は２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３又は４である。いくつかの実施形態では、ｍは、４又は５である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。いくつかの実施形態では、ｍは、５である。
【0022】
ＡＡｘは、アミノ酸残基である。この用語は、遺伝暗号の標準２０アミノ酸のみを包含するほど狭く解釈されるべきではないが、これらはＡＡｎに非常に適しており、プロリンを除いてＡＡ１にも非常に適している。ＡＡｘのアミノ酸残基に関連するのは、残基を単独で考えると、少なくともアミンとカルボン酸が、骨格原子とよく称される炭素原子に結合して含まれていることである。ＡＡｘは、参照を容易にするために、対応する残基を単独で説明することによって本明細書に記載される（そのため、隣接する残基に結合するアミド結合に含まれるドナーアミンではなく、それらのアミンに言及することができ、当業者はそのような説明を熟知している）。以下の一般式（１－Ａ）は、ＡＡ１がアラニンである一般式１の化合物を例示する。参考のため、このアラニン残基をより正確に示すために枠で囲む。
【化4】
【0023】
骨格は、アミン、カルボン酸、及びそれらを直接結合する原子によって形成されていると考えられる。好ましい実施形態では、アミン及び酸はいずれも、標準アミノ酸のように、同じ炭素原子に結合している。他の実施形態では、アミン及び酸は、ベータアミノ酸のように、エチレン部分のいずれかの末端に結合している。好ましくは、骨格炭素原子は、メチレン、エチレン、プロピレン、又はブチレン部分、より好ましくはメチレン、エチレン、又はプロピレン、さらにより好ましくはメチレン又はプロピレン、最も好ましくはメチレン部分に含まれる。参考のため、以下の一般式（１－Ｂ）は、ＡＡ１がベータアラニン（３－アミノプロパン酸）である一般式１の化合物を例示し、したがって、炭素原子がエチレン部分に含まれる骨格を例示する。参考のため、このベータアラニン残基をより正確に示すために枠で囲む。
【化5】
【0024】
本発明による化合物内では、各ＡＡｘが同じ量の骨格原子を有することが好ましい。いくつかの実施形態では、各ＡＡｘは、３つの骨格原子（そのアミンの１つ、その炭素骨格の１つ、及びそのカルボン酸の１つ）を有する。いくつかの実施形態では、各ＡＡｘは、４つの骨格原子（そのアミンの１つ、その炭素骨格の２つ、及びそのカルボン酸の１つ）を有する。
【0025】
いくつかの実施形態では、ＡＡ１は３つの骨格原子を有し、１つ以上のＡＡｎは３つ又は４つの骨格原子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は４つの骨格原子を有し、１つ以上のＡＡｎは３つ又は４つの骨格原子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は３つ又は４つの骨格原子を有し、１つ以上のＡＡｎは３つ又は４つの骨格原子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は３つの骨格原子を有し、１つ以上のＡＡｎは３つの骨格原子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は４つの骨格原子を有し、１つ以上のＡＡｎは３つの骨格原子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は３つ又は４つの骨格原子を有し、１つ以上のＡＡｎは３つの骨格原子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は３つの骨格原子を有し、１つ以上のＡＡｎは４つの骨格原子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は４つの骨格原子を有し、１つ以上のＡＡｎは４つの骨格原子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は３つ又は４つの骨格原子を有し、１つ以上のＡＡｎは４つの骨格原子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は３つの骨格原子を有し、各ＡＡｎは３つ又は４つの骨格原子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は４つの骨格原子を有し、各ＡＡｎは３つ又は４つの骨格原子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は３つ又は４つの骨格原子を有し、各ＡＡｎは３つ又は４つの骨格原子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は３つの骨格原子を有し、各ＡＡｎは３つの骨格原子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は４つの骨格原子を有し、各ＡＡｎは３つの骨格原子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は３つ又は４つの骨格原子を有し、各ＡＡｎは３つの骨格原子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は３つの骨格原子を有し、各ＡＡｎは４つの骨格原子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は４つの骨格原子を有し、各ＡＡｎは４つの骨格原子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は３つ又は４つの骨格原子を有し、各ＡＡｎは４つの骨格原子を有する。
【0026】
グリシン以外の標準アミノ酸については、骨格炭素原子をさらに置換することができる。例えば、骨格メチレン炭素原子がさらにメチル基で置換されると、標準アミノ酸残基アラニンが形成される。さらに、アミノ酸のアミンをさらに置換することもできる。アミンが置換される場合、そのＡＡｘの骨格はさらに置換されないことが好ましい。このようなアミン置換アミノ酸残基は、Ｎ－置換グリシンのオリゴマーであるペプトイドから当技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、各ＡＡｘは、Ｎ置換グリシンである。いくつかの実施形態では、いずれのＡＡｘも、Ｎ－置換グリシンではない。いくつかの実施形態では、アミンはさらに置換されない。参考のため、以下の一般式（１－Ｐ）は、ＡＡ１がＮ－メチル化グリシンである一般式１の化合物を例示し、したがって、ペプトイド型アラニン残基を例示する（ここで、従来のアラニン側鎖は残基の骨格窒素にある）。参考のため、このペプトイド型アラニン残基をより正確に示すために枠で囲む。
【化6】
【0027】
好ましい実施形態では、アミノ酸残基は、任意選択により置換された－ＮＨ－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｎ（ｓｃ２）－Ｃ（ｓｃ１）Ｈ－Ｃ（Ｏ）－若しくは－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－Ｃ（Ｏ）－若しくは－ＮＨ－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、又は任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるプロリン若しくはピペコリン酸；又は－ＮＨ－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－Ｃ（Ｏ）－、又は任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるプロリン若しくはピペコリン酸で表され；式中、
ｓｃ１は、各インスタンスについて独立してＨ又は－Ｃ１～３（ハロ）アルキル又は－ＣＨ２－（ハロ）フェニルであり；好ましくは、ｓｃ２のインスタンスに含まれない各ｓｃ１はＨであり、より好ましくは、各ｓｃ１はＨであり；これらの場合、－ＮＨ－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｎ（ｓｃ２）－Ｃ（ｓｃ１）Ｈ－Ｃ（Ｏ）－及び－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－Ｃ（Ｏ）－及び－ＮＨ－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－は、－ＮＨ－ＣＨ（ｓｃ２）－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｎ（ｓｃ２）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－及び－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ（ｓｃ２）－Ｃ（Ｏ）－及び－ＮＨ－ＣＨ（ｓｃ２）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－であり；好ましくは、－ＣＨ２－（ハロ）フェニルは、－ＣＨ２－フェニルであり；好ましくは、－Ｃ１～３（ハロ）アルキルは、－ＣＨ３又は－ＣＨ２－ＣＨ３であり；好ましくは、ｓｃ１は、任意選択により置換されておらず；好ましくは、ｓｃ１の各インスタンスは、同じ部分を表し；
ｓｃ２は、各インスタンスについて独立してＨ、又は任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるＣ２～６（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）２、Ｃ１～６（ハロ）アルキル、５～１０員（ヘテロ）アリール、Ｃ１～４（ハロ）アルキル－［５～１０員（ヘテロ）アリール］、Ｃ２～６（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）Ｃ（Ｎ（ｓｃ１）２）（＝Ｎｓｃ１）、Ｃ１～６（ハロ）アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ｓｃ１）２、又はＣ１～４（ハロ）アルキル－［３～１０員（ヘテロ）シクロアルキル］であり；ｓｃ１のインスタンスがｓｃ２のインスタンスに含まれる場合、それは好ましくはＨであり；いくつかの実施形態では、ｓｃ２は、任意選択により置換されておらず、任意選択により不飽和でなく；いくつかの実施形態では、ｓｃ２は、任意選択により置換されており、任意選択により不飽和でなく；いくつかの実施形態では、ｓｃ２は、任意選択により置換されておらず、任意選択により不飽和であり；特に好ましい任意選択による置換は、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルであり、より好ましくは、ハロゲン、－ＣＨ３、及び－Ｏ－ＣＨ３であり；ｓｃ２内の任意選択による置換は、好ましくは、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－Ｓ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、及び－ＣＯＯＨ、より好ましくは、－ＯＨ、－ＳＨ、及び－Ｓ－ＣＨ３、最も好ましくは、－ＯＨであり；
いくつかの実施形態では、ｓｃ２は、任意選択により置換されておらず、いくつかの実施形態では、ｓｃ２は、任意選択により不飽和でなく、いくつかの実施形態では、ｓｃ２は、任意選択により置換されておらず、任意選択により不飽和でなく；ｓｃ２は、好ましくは、Ｈ、Ｃ２－５（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）２、Ｃ１～４（ハロ）アルキル、５～９員（ヘテロ）アリール、Ｃ１－２（ハロ）アルキル－［５－９員（ヘテロ）アリール］、Ｃ２～４（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）Ｃ（Ｎ（ｓｃ１）２）（＝Ｎｓｃ１）、Ｃ１～４（ハロ）アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ｓｃ１）２、又はＣ１－２（ハロ）アルキル－［３～９員（ヘテロ）シクロアルキル］であり；
Ｃ２～６（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）２は、好ましくは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ２又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ２であり；５～１０員（ヘテロ）アリールは、好ましくはフェニルであり；任意選択により置換されたＣ１～４（ハロ）アルキル－［５～１０員（ヘテロ）アリール］は、好ましくは、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－イミダゾリル、－ＣＨ２－ＣＨ２－イミダゾリル、－ＣＨ２－インドリル、－ＣＨ２－ＣＨ２－インドリル；－ＣＨ２－ヒドロキシフェニル、－ＣＨ２－ＣＨ２－ヒドロキシフェニルであり；任意選択により置換されたＣ１～６（ハロ）アルキルは、好ましくは、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＳＨ、－ＣＨ２－ＳｅＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、又は－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、より好ましくは、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＳＨ、－ＣＨ２－ＳｅＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３、又は－ＣＨ２（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＯＨであり；Ｃ２～６（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）Ｃ（Ｎ（ｓｃ１）２）（＝Ｎｓｃ１）は、好ましくは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２であり；Ｃ１～６（ハロ）アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ｓｃ１）２は、好ましくは、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
好ましくは、アミノ酸残基は、任意選択により置換され、任意選択により不飽和である、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、オルニチン、ピロリシン、プロリン、ピペコリン酸、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、セレノシステイン、バリン、トリプトファン、チロシン、ホモフェニルアラニン、ホモヒスチジン、パラ－グアニジニル－フェニルアラニン、メタ－グアニジニル－フェニルアラニン、（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル－アラニン、（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル－アラニン、（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－アラニン、（ピリジン－３－イル）ホモアラニン、（ピリジン－３－イル）アラニン、（ピリジン－４－イル）アラニン、（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノメチル－アラニン、（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノエチル－アラニン、（ピリジン－４－イル）ホモアラニン、フェニルグリシン、（４－Ｏ－ベンジル）フェニルグリシン、（４－Ｏ－４－ピリジニル）プロリン、ピペコリン酸、又はそれらのホモ類似体若しくはノル類似体であり；より好ましくは、アミノ酸残基は、任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、オルニチン、ピロリシン、プロリン、ピペコリン酸、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、セレノシステイン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシン、又はそれらのホモ類似体若しくはノル類似体であり；いくつかの実施形態では、これらの残基は任意選択により置換されておらず、任意選択により不飽和でなく；いくつかの実施形態では、これらの残基は任意選択により置換されており、任意選択により不飽和でなく；いくつかの実施形態では、これらの残基は任意選択により置換されておらず、任意選択により不飽和であり；特に好ましい任意選択による置換は、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルであり、より好ましくは、ハロゲン、－ＣＨ３、及び－Ｏ－ＣＨ３であり；
より好ましくは、アミノ酸残基は、上記のように、任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるリジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、アラニン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、若しくはバリン、又はホモフェニルアラニン、ホモヒスチジン、ピペコリン酸、及びフェニルグリシンなどのそのホモ類似体若しくはノル類似体であり；
任意選択による置換は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、Ｃ１～３（ハロ）アルコキシ、グアニジニル（すなわち－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）であるか、又はフェニル若しくはベンジル若しくはイミダゾリル若しくは－Ｏ－ピリジニル若しくはメチル－ジヒドロピロリルなどの、任意選択により不飽和であり、任意選択により（ハロ）メチル化された、－（Ｏ）０－１－（ＣＨ２）０－１－５～６員（ヘテロ）シクロアルキルである。
ｓｃ１は、各インスタンスについて独立してＨ又は－Ｃ１～３（ハロ）アルキル又は－ＣＨ２－（ハロ）フェニルであり；好ましくは、ｓｃ２のインスタンスに含まれない各ｓｃ１はＨであり、より好ましくは、各ｓｃ１はＨであり；これらの場合、－ＮＨ－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｎ（ｓｃ２）－Ｃ（ｓｃ１）Ｈ－Ｃ（Ｏ）－及び－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－Ｃ（Ｏ）－及び－ＮＨ－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－は、－ＮＨ－ＣＨ（ｓｃ２）－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｎ（ｓｃ２）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－及び－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ（ｓｃ２）－Ｃ（Ｏ）－及び－ＮＨ－ＣＨ（ｓｃ２）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－であり；好ましくは、－ＣＨ２－（ハロ）フェニルは、－ＣＨ２－フェニルであり；好ましくは、－Ｃ１～３（ハロ）アルキルは、－ＣＨ３又は－ＣＨ２－ＣＨ３であり；好ましくは、ｓｃ１は、任意選択により置換されておらず；好ましくは、ｓｃ１の各インスタンスは、同じ部分を表し；
ｓｃ２は、各インスタンスについて独立してＨ、又は任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるＣ２～６（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）２、Ｃ１～６（ハロ）アルキル、５～１０員（ヘテロ）アリール、Ｃ１～４（ハロ）アルキル－［５～１０員（ヘテロ）アリール］、Ｃ２～６（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）Ｃ（Ｎ（ｓｃ１）２）（＝Ｎｓｃ１）、Ｃ１～６（ハロ）アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ｓｃ１）２、又はＣ１～４（ハロ）アルキル－［３～１０員（ヘテロ）シクロアルキル］であり；ｓｃ１のインスタンスがｓｃ２のインスタンスに含まれる場合、それは好ましくはＨであり；いくつかの実施形態では、ｓｃ２は、任意選択により置換されておらず、任意選択により不飽和でなく；いくつかの実施形態では、ｓｃ２は、任意選択により置換されており、任意選択により不飽和でなく；いくつかの実施形態では、ｓｃ２は、任意選択により置換されておらず、任意選択により不飽和であり；特に好ましい任意選択による置換は、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルであり、より好ましくは、ハロゲン、－ＣＨ３、及び－Ｏ－ＣＨ３であり；ｓｃ２内の任意選択による置換は、好ましくは、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－Ｓ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、及び－ＣＯＯＨ、より好ましくは、－ＯＨ、－ＳＨ、及び－Ｓ－ＣＨ３、最も好ましくは、－ＯＨであり；
いくつかの実施形態では、ｓｃ２は、任意選択により置換されておらず、いくつかの実施形態では、ｓｃ２は、任意選択により不飽和でなく、いくつかの実施形態では、ｓｃ２は、任意選択により置換されておらず、任意選択により不飽和でなく；ｓｃ２は、好ましくは、Ｈ、Ｃ２－５（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）２、Ｃ１～４（ハロ）アルキル、５～９員（ヘテロ）アリール、Ｃ１－２（ハロ）アルキル－［５－９員（ヘテロ）アリール］、Ｃ２～４（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）Ｃ（Ｎ（ｓｃ１）２）（＝Ｎｓｃ１）、Ｃ１～４（ハロ）アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ｓｃ１）２、又はＣ１－２（ハロ）アルキル－［３～９員（ヘテロ）シクロアルキル］であり；
Ｃ２～６（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）２は、好ましくは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ２又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ２であり；５～１０員（ヘテロ）アリールは、好ましくはフェニルであり；任意選択により置換されたＣ１～４（ハロ）アルキル－［５～１０員（ヘテロ）アリール］は、好ましくは、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－イミダゾリル、－ＣＨ２－ＣＨ２－イミダゾリル、－ＣＨ２－インドリル、－ＣＨ２－ＣＨ２－インドリル；－ＣＨ２－ヒドロキシフェニル、－ＣＨ２－ＣＨ２－ヒドロキシフェニルであり；任意選択により置換されたＣ１～６（ハロ）アルキルは、好ましくは、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＳＨ、－ＣＨ２－ＳｅＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、又は－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、より好ましくは、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＳＨ、－ＣＨ２－ＳｅＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３、又は－ＣＨ２（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＯＨであり；Ｃ２～６（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）Ｃ（Ｎ（ｓｃ１）２）（＝Ｎｓｃ１）は、好ましくは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２であり；Ｃ１～６（ハロ）アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ｓｃ１）２は、好ましくは、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
好ましくは、アミノ酸残基は、任意選択により置換され、任意選択により不飽和である、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、オルニチン、ピロリシン、プロリン、ピペコリン酸、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、セレノシステイン、バリン、トリプトファン、チロシン、ホモフェニルアラニン、ホモヒスチジン、パラ－グアニジニル－フェニルアラニン、メタ－グアニジニル－フェニルアラニン、（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル－アラニン、（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル－アラニン、（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－アラニン、（ピリジン－３－イル）ホモアラニン、（ピリジン－３－イル）アラニン、（ピリジン－４－イル）アラニン、（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノメチル－アラニン、（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノエチル－アラニン、（ピリジン－４－イル）ホモアラニン、フェニルグリシン、（４－Ｏ－ベンジル）フェニルグリシン、（４－Ｏ－４－ピリジニル）プロリン、ピペコリン酸、又はそれらのホモ類似体若しくはノル類似体であり；より好ましくは、アミノ酸残基は、任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、オルニチン、ピロリシン、プロリン、ピペコリン酸、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、セレノシステイン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシン、又はそれらのホモ類似体若しくはノル類似体であり；いくつかの実施形態では、これらの残基は任意選択により置換されておらず、任意選択により不飽和でなく；いくつかの実施形態では、これらの残基は任意選択により置換されており、任意選択により不飽和でなく；いくつかの実施形態では、これらの残基は任意選択により置換されておらず、任意選択により不飽和であり；特に好ましい任意選択による置換は、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルであり、より好ましくは、ハロゲン、－ＣＨ３、及び－Ｏ－ＣＨ３であり；
より好ましくは、アミノ酸残基は、上記のように、任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるリジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、アラニン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、若しくはバリン、又はホモフェニルアラニン、ホモヒスチジン、ピペコリン酸、及びフェニルグリシンなどのそのホモ類似体若しくはノル類似体であり；
任意選択による置換は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、Ｃ１～３（ハロ）アルコキシ、グアニジニル（すなわち－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）であるか、又はフェニル若しくはベンジル若しくはイミダゾリル若しくは－Ｏ－ピリジニル若しくはメチル－ジヒドロピロリルなどの、任意選択により不飽和であり、任意選択により（ハロ）メチル化された、－（Ｏ）０－１－（ＣＨ２）０－１－５～６員（ヘテロ）シクロアルキルである。
【0028】
ＡＡｎはさらに、任意選択により置換され、任意選択により不飽和のプロリン又はピペコリン酸であり得、ここで、好ましい任意選択による置換は、４－ヒドロキシなどのヒドロキシル、及び４－Ｏ－フェニル又は４－Ｏ－ピリジニルなどのアリールオキシである。ＡＡ１は、そのようなプロリン又はピペコリン酸ではない。
【0029】
いくつかの実施形態では、アミノ酸残基は、任意選択により置換された－Ｎ（ｓｃ２）－Ｃ（ｓｃ１）Ｈ－Ｃ（Ｏ）－若しくは－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－Ｃ（Ｏ）－若しくは－ＮＨ－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、又は任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるプロリン若しくはピペコリン酸で表され；このような残基は、ペプトイド型残基又はベータ型残基である。特徴及び条件は、上記のように適用される。
【0030】
いくつかの実施形態では、アミノ酸残基は、任意選択により置換された－Ｎ（ｓｃ２）－Ｃ（ｓｃ１）Ｈ－Ｃ（Ｏ）－、又は任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるプロリン若しくはピペコリン酸で表され；このような残基は、ペプトイド型残基である。特徴及び条件は、上記のように適用される。
【0031】
いくつかの実施形態では、アミノ酸残基は、任意選択により置換された－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－Ｃ（Ｏ）－若しくは－ＮＨ－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、又は任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるプロリン若しくはピペコリン酸で表され；このような残基は、ベータ型残基である。特徴及び条件は、上記のように適用される。
【0032】
任意選択により、アミノ酸残基は、任意選択により置換された－Ｎ（ｓｃ１）－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｎ（ｓｃ２）－Ｃ（ｓｃ１）２－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｎ（ｓｃ１）－ＣＨ２－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－Ｃ（Ｏ）－若しくは－Ｎ（ｓｃ１）－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、又は任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるプロリン若しくはピペコリン酸で表される。ｓｃ１及びｓｃ２の各インスタンスは独立して選択される。
【0033】
ＡＡ１は、ＡＡ１がドナーカルボン酸を提供するアミド結合を介して隣接するＡＡｎに接続され、一般式（１）において、ＡＡ１がドナーアミンを提供するアミド結合を介して尾部に接続される、アミノ酸残基である。ＡＡｎの炭素骨格は、好ましくは、メチレン部分に含まれる。ＡＡｎは、好ましくは、任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、オルニチン、ピロリシン、プロリン、ピペコリン酸、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、セレノシステイン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシン、又はそれらのホモ類似体若しくはノル類似体であり；いくつかの実施形態では、これらの残基は任意選択により置換されておらず、任意選択により不飽和でなく；いくつかの実施形態では、これらの残基は任意選択により置換されており、任意選択により不飽和でなく；いくつかの実施形態では、これらの残基は任意選択により置換されておらず、任意選択により不飽和であり；特に好ましい任意選択による置換は、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルであり、より好ましくは、ハロゲン、－ＣＨ３、及び－Ｏ－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は、生理学的条件下で帯電していないか、又は正に帯電している。より好ましくは、ＡＡ１は、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、アラニン、バリン、ロイシン、又はトリプトファンであり、さらにより好ましくは、アラニン、リジン、アルギニン、又はヒスチジンであり、さらにより好ましくは、アラニン、リジン又はアルギニンであり、さらにより好ましくは、アルギニン又はリジンであり、最も好ましくは、リジンである。
【0034】
ＡＡｎは、各インスタンスについて独立してアミノ酸残基であり、頭部に隣接する残基のカルボニル部分は、代わりに頭部と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで任意選択により置換された、－Ｂ（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｓ（Ｏ）２－ハロゲン、又は５～１２員（ヘテロ）アリールアルコキシで置換されていてもよい。頭部に隣接する残基のカルボニル部分が頭部と一緒になって基を置換すると、この基は、頭部、及びその結合を介してそのＡＡｎ残基に接続されていた可能性のあるアミド結合全体を置換する。このような部分は、本明細書では置換頭部と称する。参考のため、以下の一般式（１－Ｈ）は、ｍが１であり、ＡＡｎがアラニンであり、このＡＡｎについて、カルボニル部分が代わりに頭部とともに置換頭部により置換された、一般式１の化合物を例示する。参考のため、置換頭部を有するこのアラニン残基をより正確に示すために枠で囲む。
【化7】
【0035】
置換頭部は、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで任意選択により置換された、－Ｂ（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｓ（Ｏ）２－ハロゲン（好ましくは－Ｓ（Ｏ）２－Ｃｌ）、及び５～１２員（ヘテロ）アリールであり得る。ここで、好ましい任意選択による置換基は、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、及び－ＯＣＨ３であり、好ましいアルキルエステルは、Ｃ２－３アルキルエステルであり、好ましい５～１２員（ヘテロ）アリールは、５～６員（ヘテロ）アリールであり、より好ましくは、５～６員ヘテロアリールであり、最も好ましくは、５員ヘテロアリールである。参考のため、以下の一般式（１－Ｈ－Ｂ）は、ｍが１であり、ＡＡｎがアラニンであり、このＡＡｎについて、カルボニル部分が代わりに頭部とともに置換頭部として－Ｂ（ＯＨ）２により置換された、一般式１の化合物を例示する。
【化8】
【0036】
置換頭部の好ましいインスタンスを、参照名とともに以下に示す。これらの中でも、Ｒｈ１、Ｒｈ２、Ｒｈ３、及びＲｈ４がより好ましい。Ｒｈ１、Ｒｈ２、及びＲｈ３がさらにより好ましい。Ｒｈ１及びＲｈ２が最も好ましい。
【化9】
【0037】
上記で説明したように、ＡＡｎの個々のインスタンスは、ｍに応じて、ＡＡ２、ＡＡ３などと称することができる。ＡＡ２は、それがドナーカルボン酸を提供するアミド結合を介して隣接するＡＡ３（存在する場合）に接続され、それが、ＡＡ２が例えばプロリンである場合など、第一級アミン又は第二級アミンであり得るドナーアミンを提供するアミド結合を介してＡＡ１に接続される、アミノ酸残基である。ＡＡ３が存在しない場合、ＡＡ２は、頭部の性質に応じて、アミド結合に含まれ得、又は別の部分を形成し得るそのカルボニル部分を介して、頭部に接続される。例えば、頭部がＨである場合、関連するＡＡｎのカルボニル部分はアルデヒド部分を提供する。同じことがＡＡｎの他の各インスタンスにも準用される。
【0038】
ＡＡｎの炭素骨格は、好ましくは、メチレン部分に含まれる。ＡＡｎは、独立した各インスタンスについて、好ましくは、任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、オルニチン、ピロリシン、プロリン、ピペコリン酸、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、セレノシステイン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシン、又はそれらのホモ類似体若しくはノル類似体であり；いくつかの実施形態では、これらの残基は任意選択により置換されておらず、任意選択により不飽和でなく；いくつかの実施形態では、これらの残基は任意選択により置換されており、任意選択により不飽和でなく；いくつかの実施形態では、これらの残基は任意選択により置換されておらず、任意選択により不飽和であり；特に好ましい任意選択による置換は、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルであり、より好ましくは、ハロゲン、－ＣＨ３、及び－Ｏ－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＡＡｎの個々のインスタンスは、生理学的条件下で独立して帯電していないか、又は正に帯電している。より好ましくは、個々のインスタンスは独立して、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、アラニン、バリン、ロイシン、又はトリプトファンであり、さらに好ましくは、リジン、アルギニン、又はヒスチジンであり、さらにより好ましくは、リジンである。
【0039】
好ましい実施形態では、ＡＡ２は、リジン、アルギニン、グルタミン、アスパラギン、アラニン、フェニルアラニン、プロリン、ヒスチジン、アラニン、バリン、ロイシン、又はトリプトファンであり、さらにより好ましくは、リジン、アルギニン、グルタミン、アスパラギン、アラニン、プロリン又はヒスチジンであり、さらにより好ましくは、リジン、アルギニン、グルタミン、アラニン、アスパラギン、又はプロリンであり、さらにより好ましくは、プロリン、アルギニン、アラニン、又はグルタミンであり、さらにより好ましくは、アラニン、アルギニン、グルタミンであり、最も好ましくは、アラニン又はグルタミンである。
【0040】
好ましい実施形態では、ＡＡ３は、存在する場合、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、アラニン、バリン、ロイシン、グルタミン、又はトリプトファンであり、さらにより好ましくは、リジン、アルギニン、グルタミン、アラニン、フェニルアラニン、又はヒスチジンであり、さらにより好ましくは、グルタミン、アラニン、又はフェニルアラニンである。
【0041】
好ましい実施形態では、ＡＡ４は、存在する場合、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、アラニン、バリン、ロイシン、又はトリプトファンであり、さらに好ましくは、リジン、アラニン又はフェニルアラニンであり、さらにより好ましくは、リジンである。
【0042】
好ましい実施形態では、ＡＡ５は、存在する場合、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、アラニン、バリン、ロイシン、又はトリプトファンであり、さらに好ましくは、リジン、アルギニン、又はヒスチジンであり、さらにより好ましくは、リジンである。
【0043】
好ましい実施形態では、ＡＡ６は、存在する場合、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、アラニン、バリン、ロイシン、又はトリプトファンであり、さらに好ましくは、リジン、アルギニン、又はヒスチジンであり、さらにより好ましくは、リジンである。
【0044】
頭部に隣接するＡＡｎは、好ましくは、生理学的条件下で非帯電であるか、又は正に帯電しており、より好ましくは、生理学的条件下で正に帯電している。好ましくは、いずれのＡＡｘも生理学的条件下で負に帯電していない。好ましくは、最大４つのＡＡｘが生理学的条件下で正に帯電しており、より好ましくは最大３つのＡＡｘが生理学的条件下で正に帯電しており、最も好ましくは２つのＡＡｘが生理学的条件下で正に帯電している。１つ以上のＡＡｘが生理学的条件下で正に帯電している場合、ＡＡ１が生理学的条件下で正に帯電していることが好ましい。２つ以上のＡＡｘが生理学的条件下で正に帯電している場合、ＡＡ１及び頭部に隣接するＡＡｎが生理学的条件下で正に帯電していることが好ましい。
【0045】
本明細書に記載のアミノ酸残基は、Ｌ若しくはＤ、又はそれらの混合物であり得る。好ましくは、残基はＬであり、より好ましくは、個々の実施形態内の全ての残基はＬである。当技術分野で公知の残基の類似体も使用することができ、ＡＡｘによって表され得る追加のそのような残基を以下に示す。ここで、残基は、ペプチドに含まれるものとして、又はＨ－ＡＡｘ－ＯＨに遊離残基として含まれるものとして示すことができ、又は遊離残基として示すことができる。
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【0046】
好ましい実施形態では、ｍは２であり、ＡＡ１及びＡＡｎの２つのインスタンスは一緒になって、ＫＡＫ、ＫＡＨ、ＫＡＦ、ＫＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ、ＫＰＡ、ＫＰＫ、ＦＡＦ、ＨＡＨ、ＲＱＫ、ＲＱＦ、ＲＡＦ、ＲＱ－ホモＰｈｅ、ＨＱＦ、ホモＨｉｓ－ＱＦ、（パラ－グアニジニル－Ｐｈｅ）－ＱＦ、（メタ－グアニジニル－Ｐｈｅ）－ＱＦ、（（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル－Ａｌａ）－ＱＦ、（（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル－Ａｌａ）－ＱＦ、（（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ａｌａ）－ＱＦ、（（ピリジン－３－イル）ホモＡｌａ）－ＱＦ、（（ピリジン－３－イル）Ａｌａ）－ＱＦ、（（ピリジン－４－イル）Ａｌａ）－ＱＦ、（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノメチル－Ａｌａ）－ＱＦ、（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノエチル－Ａｌａ）－ＱＦ、（（ピリジン－４－イル）ホモＡｌａ）－ＱＦ、又はＲＮＦで表されるトリペプチドを形成する。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、ＫＡＫ、ＫＡＨ、ＫＡＦ、ＫＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ、ＫＰＡ、ＫＰＫ、ＦＡＦ、ＨＡＨ、ＲＱＫ、ＲＮＦ、又はＲＱＦで表されるトリペプチドで表される。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、ＫＡＫ、ＫＡＨ、ＫＡＦ、ＫＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ、ＫＰＡ、ＫＰＫ、ＦＡＦ、ＨＡＨ、ＲＱＫ、ＲＱＦ、ＲＡＦ、ＲＱ－ホモＰｈｅ、ＨＱＦ、ホモＨｉｓ－ＱＦ、又はＲＮＦで表される。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、ＫＡＫ、ＫＡＨ、ＫＡＦ、ＫＡＡ、ＫＰＡ、ＫＰＫ、ＦＡＦ、ＨＡＨ、ＲＱＫ、ＲＱＦ、ＲＡＦ、ＨＱＦ、ＲＱ－ホモＰｈｅ、又はＲＮＦで表される。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、ＫＡＫ、ＫＡＨ、ＫＡＦ、ＫＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ、ＫＰＡ、又はＫＰＫで表される。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、ＫＡＫ、ＫＡＨ、ＫＡＦ、ＫＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ、ＦＡＦ、又はＨＡＨで表される。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、ＫＡＫ、ＫＡＨ、ＫＰＫ、ＨＡＨ、又はＲＱＫで表される。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、ＲＱＫ、ＲＱＦ、ＲＭＦ、ＲＡＦ、ＫＡＨ、又はＲＱ－ホモＰｈｅで表される。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、ＦＡＦ、ＨＡＨ、ＲＱＫ、又はＲＱＦで表される。いくつかの実施形態では、トリペプチドは、ＲＱＫ又はＲＱＦで表される。このような化合物を以下に示し、ここで、－Ｃ（Ｏ）－頭部が、代わりに－（頭部の置換）である、同じ構造にも言及される。示されている構造がより好ましい。
【0047】
【表1】
【0048】
【表2】
【0049】
【表3】
【0050】
【表4】
【0051】
【表5】
【0052】
【表6】
【0053】
好ましい実施形態では、ｍは３であり、ＡＡ１及びＡＡｎの３つのインスタンスは一緒になって、
ＫＡＡＡ、ＫＡＡＦ、ＫＡＡＨ、ＫＡＡＫ、ＫＡＡＷ、ＫＡＡ－ホモＨｉｓ、ＫＡＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＡＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、
ＫＰＡＦ、ＫＰＡＨ、ＫＰＡＫ、ＫＡＰＫ、ＫＰＡＷ、ＫＰＡ－ホモＨｉｓ、ＫＰＡ－ホモＰｈｅ、ＫＰＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＰＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、
ＡＡＡＫ、ＡＡＫＡ、ＡＫＡＡ、ＡＫＡＫ、ＡＰＡＫ、Ａ－（４－Ｏ－（４－Ｐｙ）－Ｐｒｏ）－ＡＫ、ＡＶＡＫ、ＡＫＫＫ、ＬＫＡＫ、ＬＫＫＫ、ＶＫＡＫ、
ＫＰＨＫ、ＫＰＨ－ホモＰｈｅ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＡＫ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＨＫ、ＫＰ－フェニルグリシン－Ｋ、Ｋ－（ピペコリン酸）－フェニルグリシン－Ｋ、
ＡＲＱＫ、ＡＲＱＦ、ＡＲＲＫ、ＦＫＫＫ、ＲＡＲＫ、ＦＡＡＦ、又はＷＡＡＷ
で表されるテトラペプチドを形成する。
ＫＡＡＡ、ＫＡＡＦ、ＫＡＡＨ、ＫＡＡＫ、ＫＡＡＷ、ＫＡＡ－ホモＨｉｓ、ＫＡＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＡＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、
ＫＰＡＦ、ＫＰＡＨ、ＫＰＡＫ、ＫＡＰＫ、ＫＰＡＷ、ＫＰＡ－ホモＨｉｓ、ＫＰＡ－ホモＰｈｅ、ＫＰＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＰＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、
ＡＡＡＫ、ＡＡＫＡ、ＡＫＡＡ、ＡＫＡＫ、ＡＰＡＫ、Ａ－（４－Ｏ－（４－Ｐｙ）－Ｐｒｏ）－ＡＫ、ＡＶＡＫ、ＡＫＫＫ、ＬＫＡＫ、ＬＫＫＫ、ＶＫＡＫ、
ＫＰＨＫ、ＫＰＨ－ホモＰｈｅ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＡＫ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＨＫ、ＫＰ－フェニルグリシン－Ｋ、Ｋ－（ピペコリン酸）－フェニルグリシン－Ｋ、
ＡＲＱＫ、ＡＲＱＦ、ＡＲＲＫ、ＦＫＫＫ、ＲＡＲＫ、ＦＡＡＦ、又はＷＡＡＷ
で表されるテトラペプチドを形成する。
【0054】
いくつかの実施形態では、テトラペプチドは、ＫＰＡＦ、ＫＰＡＨ、ＫＰＡＫ、ＫＡＰＫ、ＫＰＡＷ、ＫＰＡ－ホモＨｉｓ、ＫＰＡ－ホモＰｈｅ、ＫＰＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＰＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＡＡＡＫ、ＡＡＫＡ、ＡＫＡＡ、ＡＫＡＫ、ＡＰＡＫ、Ａ－（４－Ｏ－（４－Ｐｙ）－Ｐｒｏ）－ＡＫ、ＡＶＡＫ、ＡＫＫＫ、ＬＫＡＫ、ＬＫＫＫ、ＶＫＡＫ、ＫＰＨＫ、ＫＰＨ－ホモＰｈｅ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＡＫ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＨＫ、ＫＰ－フェニルグリシン－Ｋ、Ｋ－（ピペコリン酸）－フェニルグリシン－Ｋ、ＡＲＱＫ、ＡＲＱＦ、ＡＲＲＫ、ＦＫＫＫ、ＲＡＲＫ、ＦＡＡＦ、又はＷＡＡＷで表される。いくつかの実施形態では、テトラペプチドは、ＫＡＡＡ、ＫＡＡＦ、ＫＡＡＨ、ＫＡＡＫ、ＫＡＡＷ、ＫＡＡ－ホモＨｉｓ、ＫＡＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＡＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＡＡＡＫ、ＡＡＫＡ、ＡＫＡＡ、ＡＫＡＫ、ＡＰＡＫ、Ａ－（４－Ｏ－（４－Ｐｙ）－Ｐｒｏ）－ＡＫ、ＡＶＡＫ、ＡＫＫＫ、ＬＫＡＫ、ＬＫＫＫ、ＶＫＡＫ、ＫＰＨＫ、ＫＰＨ－ホモＰｈｅ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＡＫ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＨＫ、ＫＰ－フェニルグリシン－Ｋ、Ｋ－（ピペコリン酸）－フェニルグリシン－Ｋ、ＡＲＱＫ、ＡＲＱＦ、ＡＲＲＫ、ＦＫＫＫ、ＲＡＲＫ、ＦＡＡＦ、又はＷＡＡＷで表される。いくつかの実施形態では、テトラペプチドは、ＫＡＡＡ、ＫＡＡＦ、ＫＡＡＨ、ＫＡＡＫ、ＫＡＡＷ、ＫＡＡ－ホモＨｉｓ、ＫＡＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＡＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＫＰＡＦ、ＫＰＡＨ、ＫＰＡＫ、ＫＡＰＫ、ＫＰＡＷ、ＫＰＡ－ホモＨｉｓ、ＫＰＡ－ホモＰｈｅ、ＫＰＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＰＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＫＰＨＫ、ＫＰＨ－ホモＰｈｅ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＡＫ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＨＫ、ＫＰ－フェニルグリシン－Ｋ、Ｋ－（ピペコリン酸）－フェニルグリシン－Ｋ、ＡＲＱＫ、ＡＲＱＦ、ＡＲＲＫ、ＦＫＫＫ、ＲＡＲＫ、ＦＡＡＦ、又はＷＡＡＷで表される。いくつかの実施形態では、テトラペプチドは、ＫＡＡＡ、ＫＡＡＦ、ＫＡＡＨ、ＫＡＡＫ、ＫＡＡＷ、ＫＡＡ－ホモＨｉｓ、ＫＡＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＡＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＫＰＡＦ、ＫＰＡＨ、ＫＰＡＫ、ＫＡＰＫ、ＫＰＡＷ、ＫＰＡ－ホモＨｉｓ、ＫＰＡ－ホモＰｈｅ、ＫＰＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＰＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＡＡＡＫ、ＡＡＫＡ、ＡＫＡＡ、ＡＫＡＫ、ＡＰＡＫ、Ａ－（４－Ｏ－（４－Ｐｙ）－Ｐｒｏ）－ＡＫ、ＡＶＡＫ、ＡＫＫＫ、ＬＫＡＫ、ＬＫＫＫ、ＶＫＡＫ、ＡＲＱＫ、ＡＲＱＦ、ＡＲＲＫ、ＦＫＫＫ、ＲＡＲＫ、ＦＡＡＦ、又はＷＡＡＷで表される。いくつかの実施形態では、テトラペプチドは、ＫＡＡＡ、ＫＡＡＦ、ＫＡＡＨ、ＫＡＡＫ、ＫＡＡＷ、ＫＡＡ－ホモＨｉｓ、ＫＡＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＡＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＫＰＡＦ、ＫＰＡＨ、ＫＰＡＫ、ＫＡＰＫ、ＫＰＡＷ、ＫＰＡ－ホモＨｉｓ、ＫＰＡ－ホモＰｈｅ、ＫＰＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＰＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＡＡＡＫ、ＡＡＫＡ、ＡＫＡＡ、ＡＫＡＫ、ＡＰＡＫ、Ａ－（４－Ｏ－（４－Ｐｙ）－Ｐｒｏ）－ＡＫ、ＡＶＡＫ、ＡＫＫＫ、ＬＫＡＫ、ＬＫＫＫ、ＶＫＡＫ、ＫＰＨＫ、ＫＰＨ－ホモＰｈｅ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＡＫ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＨＫ、ＫＰ－フェニルグリシン－Ｋ、又はＫ－（ピペコリン酸）－フェニルグリシン－Ｋで表される。
【0055】
いくつかの実施形態では、テトラペプチドは、ＫＡＡＡ、ＫＡＡＦ、ＫＡＡＨ、ＫＡＡＫ、ＫＡＡＷ、ＫＡＡ－ホモＨｉｓ、ＫＡＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＡＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＫＰＡＦ、ＫＰＡＨ、ＫＰＡＫ、ＫＡＰＫ、ＫＰＡＷ、ＫＰＡ－ホモＨｉｓ、ＫＰＡ－ホモＰｈｅ、ＫＰＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＰＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＫＰＨＫ、ＫＰＨ－ホモＰｈｅ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＡＫ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＨＫ、ＫＰ－フェニルグリシン－Ｋ、又はＫ－（ピペコリン酸）－フェニルグリシン－Ｋで表される。いくつかの実施形態では、テトラペプチドは、ＡＡＡＫ、ＡＡＫＡ、ＡＫＡＡ、ＡＫＡＫ、ＡＰＡＫ、Ａ－（４－Ｏ－（４－Ｐｙ）－Ｐｒｏ）－ＡＫ、ＡＶＡＫ、ＡＫＫＫ、ＬＫＡＫ、ＬＫＫＫ、ＶＫＡＫ、ＡＲＱＫ、ＡＲＱＦ、ＡＲＲＫ、ＦＫＫＫ、ＲＡＲＫ、ＦＡＡＦ、又はＷＡＡＷで表される。
【0056】
好ましい実施形態では、ＡＡ１がＫである場合、ＡＡ２はＡ又はＰである。好ましい実施形態では、ＡＡ１がＫであり、ＡＡ２がＡ又はＰである場合、ＡＡ３はＡ又はＰである。好ましい実施形態では、ＡＡ１がＫである場合、ＡＡ２はＰである。好ましい実施形態では、ＡＡ１がＫである場合、ＡＡ２はＡである。好ましい実施形態では、ＡＡ１がＫであり、ＡＡ２がＡである場合、ＡＡ３はＡである。好ましい実施形態では、ＡＡ１がＫであり、ＡＡ２がＰである場合、ＡＡ３はＡである。
【0057】
このような化合物を以下に示し、ここで、－Ｃ（Ｏ）－頭部が、代わりに－（頭部の置換）である、同じ構造にも言及される。示されている構造がより好ましい。
【0058】
【表7】
【0059】
【表8】
【0060】
【表9】
【0061】
【表10】
【0062】
【表11】
【0063】
【表12】
【0064】
【表13】
【0065】
【表14】
【0066】
【表15】
【0067】
尾部
化合物の尾部部分は、上記で定義した中心ペプチド類似体のＮ末端に見られる。尾部は一般に、一般式（１）に示されるようにカルボニル部分を介して接続されており、したがって、ＡＡ１の骨格アミンとアミド結合を形成する。尾部は一般に疎水性であり、長い脂肪性部分であり得るが、定義によって変化し得る。
化合物の尾部部分は、上記で定義した中心ペプチド類似体のＮ末端に見られる。尾部は一般に、一般式（１）に示されるようにカルボニル部分を介して接続されており、したがって、ＡＡ１の骨格アミンとアミド結合を形成する。尾部は一般に疎水性であり、長い脂肪性部分であり得るが、定義によって変化し得る。
【0068】
尾部は、Ｃ１～２４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、５～２０員（ヘテロ）アリール、又は３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、尾部は、任意選択により、不飽和であり、尾部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；いくつかの実施形態では、尾部は、任意選択により不飽和でなく、任意選択により置換されておらず；いくつかの実施形態では、尾部は、任意選択により不飽和でなく；いくつかの実施形態では、尾部は、任意選択により置換されておらず；好ましい任意選択による置換は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、及び－ＯＣＨ３、より好ましくは、－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３、最も好ましくは、－ＯＣＨ３である。尾部は、好ましくは少なくとも８個の炭素原子、より好ましくは少なくとも１０個、さらにより好ましくは少なくとも１３個、最も好ましくは少なくとも１５個の炭素原子を含む。非常に好ましい尾部は、ペンタデシル（すなわち－（ＣＨ２）１４ＣＨ３）であり、一般式１のカルボニル部分及びＡＡ１のＮ末端とパルミチン酸アミドを形成する。
【0069】
尾部において、Ｃ１～２４アルキルは、好ましくはＣ１～２０アルキル、より好ましくはＣ２－１９アルキル、さらにより好ましくはＣ６－Ｃ１５アルキルであり、アルキルは、好ましくは直鎖及び非分岐である。アルキルは、好ましくは少なくとも２個、より好ましくは少なくとも６個、さらにより好ましくは少なくとも９個、より好ましくは少なくとも１３個、最も好ましくは少なくとも１５個の炭素原子を含む。アルキルは、好ましくは最大２１個、より好ましくは最大１９個、さらにより好ましくは最大１７個、より好ましくは最大１５個の炭素原子を含む。別の好ましい実施形態は、尾部がＣＨ３である場合である。
【0070】
尾部において、－Ｏ－Ｃ１～２４アルキルは、好ましくは－Ｏ－Ｃ１～２０アルキル、より好ましくは－Ｏ－Ｃ２－１９アルキル、さらにより好ましくは－Ｏ－Ｃ２－Ｃ８アルキルであり、アルキルは、好ましくは分岐である。－Ｏ－アルキルは、好ましくは少なくとも２個、より好ましくは少なくとも３個、さらにより好ましくは少なくとも４個の炭素原子を含む。－Ｏ－アルキルは、好ましくは最大２０個、より好ましくは最大１６個、さらにより好ましくは最大１０個、より好ましくは最大４個の炭素原子を含む。非常に好ましい－Ｏ－アルキルは、－Ｏ－ＣＨ３及び－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３であり、後者が最も好ましい。
【0071】
尾部において、５～２０員（ヘテロ）アリールは、好ましくは、５～１２員、又は５～１０員である。これは、好ましくは、少なくとも１つの５～６員（ヘテロ）アリール環を含み、任意選択により、第２の５～６員（ヘテロ）アリール環をさらに含む。いくつかの実施形態では、（ヘテロ）アリールは、アリールである。いくつかの実施形態では、（ヘテロ）アリールは、ヘテロアリールである。好ましい５～２０員（ヘテロ）アリールは、任意選択により置換されたフェニル、任意選択により置換されたチオフェン、及び任意選択により置換されたインドールである。本明細書におけるフェニルの好ましい置換は、第２のフェニルであり、好ましくはビフェニルを形成し、これは好ましくは一般式（１）の化合物に４位で連結している。本明細書におけるチオフェンの好ましい置換は、第２のチオフェンであり、好ましくは２－２’－チオフェンを形成し、これは好ましくは一般式（１）の化合物に５位で連結している。インドールは、好ましくはその２位で一般式（１）の化合物に連結しており、インドールの好ましい置換は－ＯＣＨ３であり、好ましくは－［４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル］を形成する。
【0072】
尾部において、３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルは、好ましくは３～１５員、より好ましくは３～１０員、さらにより好ましくは５～１０員、最も好ましくは５～６員又は１０員である。３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルの好ましい例は、シクロヘキシル及びアダマンタニル、好ましくはアダマンタン－２－イルである。
【0073】
好ましい実施形態では、尾部は、メチル若しくはエチル若しくはヘキサニル若しくはヘプタニル若しくはノナニル若しくはウンデカニル若しくはトリデカニル若しくはペンタデカニル若しくはノナデカニルなどのＣ１～２０アルキル、－Ｏ－ブチルなどの－Ｏ－Ｃ１－１６アルキル、アダマンタニル若しくはシクロヘキシルなどの３～１２員（ヘテロ）シクロアルキル、又はフェニル若しくはビフェニル若しくはビチオフェンなどの５～１２員（ヘテロ）アリール又はメトキシインドールなどの置換インドールである。より好ましくは、尾部は、メチル若しくはエチル若しくはヘキサニル若しくはヘプタニル若しくはノナニル若しくはウンデカニル若しくはトリデカニル若しくはペンタデカニル若しくはノナデカニルなどのＣ１～２０アルキル、アダマンタニル若しくはシクロヘキシルなどの３～１２員（ヘテロ）シクロアルキル、又はフェニル若しくはビフェニル若しくはビチオフェンなどの５～１２員（ヘテロ）アリール又はメトキシインドールなどの置換インドールである。さらにより好ましくは、尾部は、メチル若しくはエチル若しくはヘキサニル若しくはヘプタニル若しくはノナニル若しくはウンデカニル若しくはトリデカニル若しくはペンタデカニル若しくはノナデカニルなどのＣ１～２０アルキル、又はフェニル若しくはビフェニル若しくはビチオフェンなどの５～１２員（ヘテロ）アリール又はメトキシインドールなどの置換インドールである。
【0074】
好ましい実施形態では、尾部は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）５ＣＨ３、－（ＣＨ２）６ＣＨ３、－（ＣＨ２）８ＣＨ３、－（ＣＨ２）１０ＣＨ３、－（ＣＨ２）１２ＣＨ３、－（ＣＨ２）１４ＣＨ３、－（ＣＨ２）１９ＣＨ３、－シクロヘキサニル、－アダマンタン－２－イル、－フェニル、－ビフェン－４－イル、－［２，２’－ビチオフェン－５－イル］、－［４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル］、又は－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３である。他の好ましい実施形態では、尾部は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）５ＣＨ３、－（ＣＨ２）６ＣＨ３、－（ＣＨ２）８ＣＨ３、－（ＣＨ２）１０ＣＨ３、－（ＣＨ２）１２ＣＨ３、－（ＣＨ２）１４ＣＨ３、－（ＣＨ２）１９ＣＨ３、－シクロヘキサニル、－アダマンタン－２－イル、－フェニル、又は－ビフェン－４－イルである。他の好ましい実施形態では、尾部は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）５ＣＨ３、－（ＣＨ２）６ＣＨ３、－（ＣＨ２）８ＣＨ３、－（ＣＨ２）１０ＣＨ３、－（ＣＨ２）１２ＣＨ３、－（ＣＨ２）１４ＣＨ３、又は－（ＣＨ２）１９ＣＨ３である。他の好ましい実施形態では、尾部は、－（ＣＨ２）８ＣＨ３、－（ＣＨ２）１０ＣＨ３、－（ＣＨ２）１２ＣＨ３、－（ＣＨ２）１４ＣＨ３、又は－（ＣＨ２）１９ＣＨ３である。他の好ましい実施形態では、尾部は、－シクロヘキサニル、－アダマンタン－２－イル、－フェニル、－ビフェン－４－イル、－［２，２’－ビチオフェン－５－イル］、－［４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル］、又は－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３である。他の好ましい実施形態では、尾部は、－フェニル、－ビフェン－４－イル、－［２，２’－ビチオフェン－５－イル］、又は－［４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル］である。他の好ましい実施形態では、尾部は、－フェニル、－ビフェン－４－イル、又は－［２，２’－ビチオフェン－５－イル］である。他の好ましい実施形態では、尾部は、－ビフェン－４－イル又は－［２，２’－ビチオフェン－５－イル］である。尾部の代表的な実施形態を以下に示す。
【0075】
【表16】
【0076】
【表17】
【0077】
頭部
化合物の頭部部分は、上記で定義した中心ペプチド類似体のＣ末端に見られる。これは一般に、化合物の効力を向上させるのに役立ち得るか、又は二次的な短い尾部であり得る。しかし、頭部が尾部よりも小さくない実施形態もある。頭部は、頭部に隣接するＡＡｎのカルボニル部分に接続されており、頭部の性質に応じて、アルデヒド（頭部はＨ）又は遊離カルボン酸（頭部は－ＯＨ）から、オクチルエステル（頭部は－Ｏ－（ＣＨ２）７－ＣＨ３）又はケトアミド（頭部は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２）までにわたる部分を形成することができる。本明細書で前述したように、頭部は、隣接するＡＡｎのカルボニル部分と一緒になって、置換頭部を形成することもできる。いくつかの実施形態では、置換頭部は形成されない。他の実施形態では、置換頭部が形成される。
化合物の頭部部分は、上記で定義した中心ペプチド類似体のＣ末端に見られる。これは一般に、化合物の効力を向上させるのに役立ち得るか、又は二次的な短い尾部であり得る。しかし、頭部が尾部よりも小さくない実施形態もある。頭部は、頭部に隣接するＡＡｎのカルボニル部分に接続されており、頭部の性質に応じて、アルデヒド（頭部はＨ）又は遊離カルボン酸（頭部は－ＯＨ）から、オクチルエステル（頭部は－Ｏ－（ＣＨ２）７－ＣＨ３）又はケトアミド（頭部は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２）までにわたる部分を形成することができる。本明細書で前述したように、頭部は、隣接するＡＡｎのカルボニル部分と一緒になって、置換頭部を形成することもできる。いくつかの実施形態では、置換頭部は形成されない。他の実施形態では、置換頭部が形成される。
【0078】
頭部は、－Ｈ、－ｈ１、－Ｏ－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１、－Ｎ（ｈ２）ｈ１であるか、又は頭部は、－Ｃ１～２４アルキル、－（ＮＨ）０－１－５～２０員（ヘテロ）アリール、又は－（ＮＨ）０－１～３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、頭部は、任意選択により不飽和であり、頭部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；いくつかの実施形態では、頭部は、任意選択により不飽和でなく、いくつかの実施形態では、頭部は、任意選択により置換されておらず、いくつかの実施形態では、頭部は、任意選択により不飽和でなく、任意選択により置換されておらず；頭部の好ましい任意選択による置換は、ハロゲン、Ｃ１－２（ハロ）アルキル、又はＣ１－２（ハロ）アルコキシルであり、より好ましくは、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨ３、又は－ＯＣＨ３であり、ここで、ハロゲンは、好ましくはＦである。
【0079】
頭部が－Ｈである場合、中央ペプチドのＣ末端はアルデヒドを形成する。頭部が－ＯＨである場合はカルボン酸を形成し、－Ｏ－ｈ１である場合はエステルを形成する。頭部が－ＮＨ２である場合は末端アミドを形成し、頭部が－ＮＨ－ｈ１である場合はさらにｈ１で置換されたアミド部分を形成する。頭部が－Ｃ（Ｏ）－ｈ１である場合、それは１，２－ジケト部分を形成し、これがさらにｈ１で置換され、頭部が－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１である場合、ケトアミドを形成し、これがさらにｈ１で置換される。
【0080】
好ましい実施形態では、頭部は、－ｈ１、－Ｏ－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１、－Ｎ（ｈ２）ｈ１、－Ｃ１－１４アルキル、－５～６員（ヘテロ）アリール、－３～８員シクロアルキル、－（ＮＨ）－５～６員（ヘテロ）アリール、又は－ＮＨ－３～８員シクロアルキルである。より好ましくは、頭部は、－ｈ１、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１、－Ｎ（Ｈ）ｈ１、－ＣＨ３、又は－５～６員アリールである。最も好ましくは、頭部は－Ｎ（ｈ２）ｈ１であり、その中でも－Ｎ（Ｈ）ｈ１及び－Ｎ（ＣＨ３）ｈ１が好ましく、－Ｎ（Ｈ）ｈ１が最も好ましい。
【0081】
ｈ１及びｈ２は、頭部に含めることができる。ｈ１は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ１は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されている。ｈ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ２は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されている。ｈ１とｈ２の両方が存在する場合、ｈ１及びｈ２のうち少なくとも１つは－Ｈ又は－ＣＨ３であることが好ましく、より好ましくは－Ｈである。好ましい実施形態では、それはｈ２であり、その場合、－Ｈ又は－ＣＨ３、より好ましくは－Ｈである。
【0082】
ｈ１は、好ましくは、－Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ１は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されている。ｈ１は、より好ましくは、－Ｈ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、又はＣ１－２アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ１は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されている。
【0083】
ｈ１内では、Ｃ１～８（ハロ）アルキルは、好ましくはＣ１～８アルキル、より好ましくはＣ１～６アルキルであり；Ｃ１～８（ハロ）アルコキシルは、好ましくはＣ１～８アルコキシル、より好ましくは－Ｏ－ＣＨ３であり；－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキルは、好ましくは－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～８アルキルであり；３～８員（ヘテロ）シクロアルキルは、好ましくは３～６員シクロアルキルであり；－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］は、好ましくは－Ｓ（Ｏ）２－［３～６員シクロアルキル］であり；－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］は、好ましくは－ＣＨ２－［３－６員シクロアルキル］であり；５～６員（ヘテロ）アリールは、好ましくはフェニル又は５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イルであり；－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］は、好ましくは－Ｓ（Ｏ）２－［５～６員アリール］であり；Ｃ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］は、好ましくは－ＣＨ２－［５～６員（ヘテロ）アリール］である。
【0084】
ｈ１は、好ましくは、－Ｈ、－ＣＨ３、－フェニル、－ＣＨ２－フェニル、－ＯＣＨ３、－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－メトキシフェニル、－ＣＨ２－トリフルオロメチルフェニル、－Ｎ－（ＣＨ２）１５ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）７、－Ｎ－（ＣＨ２）５ＣＨ３、又は－Ｎ－（ＣＨ２）２ＣＨ３である。より好ましくは、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－フェニルであり、さらにより好ましくは、－Ｈ又は－ＣＨ３である。
【0085】
頭部がｈ１である場合、ｈ１は、好ましくは－Ｈ、－ＣＨ３、又は－フェニルである。頭部が－Ｏ－ｈ１である場合、ｈ１は、好ましくは－Ｈ又は－ＣＨ３である。頭部が－Ｃ（Ｏ）－ｈ１である場合、ｈ１は、好ましくは－ＣＨ３である。頭部が－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１である場合、ｈ１は、好ましくは－Ｈ又は－ＣＨ２－フェニルである。頭部が－Ｎ（ｈ２）ｈ１である場合、ｈ２は、好ましくは－Ｈ又は－ＣＨ３、最も好ましくは－Ｈであり、ｈ１は、好ましくは－Ｈ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＣＨ２－メトキシフェニル、－ＣＨ２－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ２－フェニル、－Ｎ－（ＣＨ２）１５ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）７、－Ｎ－（ＣＨ２）５ＣＨ３、又は－Ｎ－（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
【0086】
好ましい実施形態では、頭部は、Ｈ若しくは－ＯＨ；－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｂｎ若しくは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２などの－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１；フェニルなどの５～１０員（ヘテロ）アリール、メチル（－ＣＨ３）などのＣ１～４アルキル、－ＮＨ２などの－Ｎ（Ｈ）ｈ１などの－Ｎ（ｈ２）ｈ１、－ＮＨ（プロピル）若しくは－ＮＨ（ヘキシル）などの－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－シクロプロピルなどの－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６（シクロ）アルキル、例えば－ＮＨ－ＣＨ２－メトキシフェニル若しくは－ＮＨ－ＣＨ２－トリフルオロメチルフェニル若しくは－ＮＨ－ベンジルなどの－ＮＨ－ＣＨ２－（５～６員アリール）；又は－Ｎ（ＣＨ３）２などの－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）などの－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルコキシル）であるか；又は頭部に隣接するＡＡｎのカルボニル部分が頭部と一緒になって－Ｂ（ＯＨ）２で置換されているか、又は一緒になって、５－メチル－４－アザ－オキサゾール－２－イルなどの任意選択により置換された５員ヘテロアリールを形成する。他の実施形態では、－Ｎ（Ｈ）ｈ１は、－ＮＨ（プロピル）若しくは－ＮＨ（ヘキシル）若しくは－ＮＨ（オクチル）若しくは－ＮＨ（ヘキサデシル）などの－ＮＨ（Ｃ１～２４アルキル）である。
【0087】
他の好ましい実施形態では、頭部は、合計で最大１～１０個、好ましくは１～８個、より好ましくは１～７個の炭素原子及びヘテロ原子を含むか、又は頭部に隣接するＡＡｎのカルボニル部分が頭部と一緒になって－Ｂ（ＯＨ）２で置換されているか、又は一緒になって、５－メチル－４－アザ－オキサゾール－２－イルなどの任意選択によりメチル化された５員ヘテロアリールを形成する。より好ましくは、頭部は、合計で最大１～７個の炭素原子及びヘテロ原子を含むか、又は頭部に隣接するＡＡｎのカルボニル部分が頭部と一緒になって－Ｂ（ＯＨ）２で置換されているか、又は一緒になって、５－メチル－４－アザ－オキサゾール－２－イルなどの任意選択によりメチル化された５員ヘテロアリールを形成する。非常に好ましくは、頭部は、－ＮＨ２、フェニル、若しくは－Ｎ－ＳＯ２－シクロプロピルであるか；又は、置換頭部－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）又は－Ｂ（ＯＨ）２を形成する。最も好ましくは、頭部は、－ＮＨ２、フェニルであるか、又は置換頭部－Ｂ（ＯＨ）２を形成する。
【0088】
頭部の好ましい実施形態は、－Ｈ、－ＣＨ３、－フェニル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－フェニル、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（－ＯＣＨ３）（ＣＨ３）、－Ｎ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＮＨ－ＣＨ２－（メトキシフェン－３－イル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（トリフルオロメチルフェン－４－イル）、－ＮＨ－ＣＨ２－フェニル、－Ｎ－（ＣＨ２）１５ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）７ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）５ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）２ＣＨ３置換頭部－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、及び置換頭部－Ｂ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、頭部は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－フェニル、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（－ＯＣＨ３）（ＣＨ３）、－Ｎ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＮＨ－ＣＨ２－（メトキシフェン－３－イル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（トリフルオロメチルフェン－４－イル）、－ＮＨ－ＣＨ２－フェニル、－Ｎ－（ＣＨ２）１５ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）７ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）５ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）２ＣＨ３置換頭部－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、及び置換頭部－Ｂ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、頭部は、－Ｈ、－ＣＨ３、－フェニル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－フェニル、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（－ＯＣＨ３）（ＣＨ３）、－Ｎ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＮＨ－ＣＨ２－（メトキシフェン－３－イル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（トリフルオロメチルフェン－４－イル）、－ＮＨ－ＣＨ２－フェニル、－Ｎ－（ＣＨ２）１５ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）７ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）５ＣＨ３、又は－Ｎ－（ＣＨ２）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、頭部は、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（－ＯＣＨ３）（ＣＨ３）、－Ｎ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＮＨ－ＣＨ２－（メトキシフェン－３－イル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（トリフルオロメチルフェン－４－イル）、－ＮＨ－ＣＨ２－フェニル、－Ｎ－（ＣＨ２）１５ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）７ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）５ＣＨ３、又は－Ｎ－（ＣＨ２）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、頭部は、－Ｈ、－ＣＨ３、－フェニル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－フェニル、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（－ＯＣＨ３）（ＣＨ３）、－Ｎ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＮＨ－ＣＨ２－（メトキシフェン－３－イル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（トリフルオロメチルフェン－４－イル）、－ＮＨ－ＣＨ２－フェニル、－Ｎ－（ＣＨ２）７ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）５ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）２ＣＨ３置換頭部－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、及び置換頭部－Ｂ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、頭部は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－フェニル、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（－ＯＣＨ３）（ＣＨ３）、－Ｎ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＮＨ－ＣＨ２－（メトキシフェン－３－イル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（トリフルオロメチルフェン－４－イル）、－ＮＨ－ＣＨ２－フェニル、－Ｎ－（ＣＨ２）７ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）５ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）２ＣＨ３置換頭部－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、及び置換頭部－Ｂ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、頭部は、－Ｈ、－ＣＨ３、－フェニル、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－フェニル、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（－ＯＣＨ３）（ＣＨ３）、－Ｎ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＮＨ－ＣＨ２－（メトキシフェン－３－イル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（トリフルオロメチルフェン－４－イル）、－ＮＨ－ＣＨ２－フェニル、－Ｎ－（ＣＨ２）７ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）５ＣＨ３、又は－Ｎ－（ＣＨ２）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、頭部は、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（－ＯＣＨ３）（ＣＨ３）、－Ｎ－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＮＨ－ＣＨ２－（メトキシフェン－３－イル）、－ＮＨ－ＣＨ２－（トリフルオロメチルフェン－４－イル）、－ＮＨ－ＣＨ２－フェニル、－Ｎ－（ＣＨ２）７ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）５ＣＨ３、又は－Ｎ－（ＣＨ２）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、頭部は、－ＮＨ２又は－Ｎ－ＳＯ２－シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、頭部は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－フェニル、－ＮＨ２、－Ｎ－ＳＯ２－シクロプロピル、－Ｎ－（ＣＨ２）７ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）５ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）２ＣＨ３、置換頭部－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、又は置換頭部－Ｂ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、頭部は、－ＮＨ２又は－Ｎ－ＳＯ２－シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、頭部は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－フェニル、－ＮＨ２、－Ｎ－ＳＯ２－シクロプロピル、－Ｎ－（ＣＨ２）７ＣＨ３、－Ｎ－（ＣＨ２）５ＣＨ３、又は－Ｎ－（ＣＨ２）２ＣＨ３である。代表的な頭部の例を以下に示す。
【0089】
【表18】
【0090】
さらなる定義
本発明による化合物の好ましい実施形態では、尾部は、少なくとも８つの炭素原子を含み、好ましくはペンタデシルであり；且つ／又は頭部は、合計で最大１～１０個、好ましくは１～８個、より好ましくは１～７個の炭素原子及びヘテロ原子を含むか、又は頭部に隣接するＡＡｎのカルボニル部分が頭部と一緒になって－Ｂ（ＯＨ）２で置換されているか、又は一緒になって、５－メチル－４－アザ－オキサゾール－２－イルなどの任意選択によりメチル化された５員ヘテロアリールを形成する。尾部がペンタデシルである場合、それはパルミチン酸アミドの形成に寄与することができ、良好な結果が得られることが判明した。他の魅力的なアミドはＣ１４及びＣ１８であり、尾部は、それぞれトリデシル又はヘプタデシルである。
本発明による化合物の好ましい実施形態では、尾部は、少なくとも８つの炭素原子を含み、好ましくはペンタデシルであり；且つ／又は頭部は、合計で最大１～１０個、好ましくは１～８個、より好ましくは１～７個の炭素原子及びヘテロ原子を含むか、又は頭部に隣接するＡＡｎのカルボニル部分が頭部と一緒になって－Ｂ（ＯＨ）２で置換されているか、又は一緒になって、５－メチル－４－アザ－オキサゾール－２－イルなどの任意選択によりメチル化された５員ヘテロアリールを形成する。尾部がペンタデシルである場合、それはパルミチン酸アミドの形成に寄与することができ、良好な結果が得られることが判明した。他の魅力的なアミドはＣ１４及びＣ１８であり、尾部は、それぞれトリデシル又はヘプタデシルである。
【0091】
いくつかの実施形態では、尾部は、少なくとも８つの炭素原子を含み、好ましくはペンタデシルである。いくつかの実施形態では、尾部は、少なくとも１０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、尾部は、少なくとも１１個、１２個、又は好ましくは１３個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、頭部は、合計で最大１～１０個、好ましくは１～８個、より好ましくは１～７個の炭素原子及びヘテロ原子を含むか、又は頭部に隣接するＡＡｎのカルボニル部分が頭部と一緒になって－Ｂ（ＯＨ）２で置換されているか、又は一緒になって、５－メチル－４－アザ－オキサゾール－２－イルなどの任意選択によりメチル化された５員ヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、頭部は、合計で最大１～１０個、好ましくは１～８個、より好ましくは１～７個の炭素原子及びヘテロ原子を含むか、いくつかの実施形態では、頭部に隣接するＡＡｎのカルボニル部分が頭部と一緒になって－Ｂ（ＯＨ）２で置換されているか、又は一緒になって、５－メチル－４－アザ－オキサゾール－２－イルなどの任意選択によりメチル化された５員ヘテロアリールを形成する。
【0092】
いくつかの好ましい実施形態では、尾部は－（ＣＨ２）１４ＣＨ３であり、頭部は－ＮＨ２、フェニル、又は置換頭部－Ｂ（ＯＨ）２であり、ｍは２であり、ＡＡ１及びＡＡｎの２つのインスタンスは一緒になって、ＫＡＫ、ＫＡＨ、ＫＡＦ、ＫＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ、ＫＰＡ、ＫＰＫ、ＦＡＦ、ＨＡＨ、ＲＱＫ、ＲＱＦ、ＲＡＦ、ＲＱ－ホモＰｈｅ、ＨＱＦ、ホモＨｉｓ－ＱＦ、（パラ－グアニジニル－Ｐｈｅ）－ＱＦ、（メタ－グアニジニル－Ｐｈｅ）－ＱＦ、（（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル－Ａｌａ）－ＱＦ、（（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル－Ａｌａ）－ＱＦ、（（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ａｌａ）－ＱＦ、（（ピリジン－３－イル）ホモＡｌａ）－ＱＦ、（（ピリジン－３－イル）Ａｌａ）－ＱＦ、（（ピリジン－４－イル）Ａｌａ）－ＱＦ、（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノメチル－Ａｌａ）－ＱＦ、（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノエチル－Ａｌａ）－ＱＦ、（（ピリジン－４－イル）ホモＡｌａ）－ＱＦ、又はＲＮＦで表されるトリペプチドを形成するか、又はｍは３であり、ＡＡ１及びＡＡｎの３つのインスタンスは一緒になって、ＫＡＡＡ、ＫＡＡＦ、ＫＡＡＨ、ＫＡＡＫ、ＫＡＡＷ、ＫＡＡ－ホモＨｉｓ、ＫＡＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＡＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＫＰＡＦ、ＫＰＡＨ、ＫＰＡＫ、ＫＡＰＫ、ＫＰＡＷ、ＫＰＡ－ホモＨｉｓ、ＫＰＡ－ホモＰｈｅ、ＫＰＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＰＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＡＡＡＫ、ＡＡＫＡ、ＡＫＡＡ、ＡＫＡＫ、ＡＰＡＫ、Ａ－（４－Ｏ－（４－Ｐｙ）－Ｐｒｏ）－ＡＫ、ＡＶＡＫ、ＡＫＫＫ、ＬＫＡＫ、ＬＫＫＫ、ＶＫＡＫ、ＫＰＨＫ、ＫＰＨ－ホモＰｈｅ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＡＫ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＨＫ、ＫＰ－フェニルグリシン－Ｋ、Ｋ－（ピペコリン酸）－フェニルグリシン－Ｋ、ＡＲＱＫ、ＡＲＱＦ、ＡＲＲＫ、ＦＫＫＫ、ＲＡＲＫ、ＦＡＡＦ、又はＷＡＡＷで表されるテトラペプチドを形成する。
【0093】
いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、化合物１～１９６である。好ましい実施形態では、化合物は、１～１７、１９、２４、２５、３２、３９～４４、４８～５４、７２、８２、８３、９０～９３、９７、９８、１１０～１２３、１２５～１３０、１３２、１３３～１３９、１４３、１４６～１５１、１５６、１５８～１９０、１９２、１９３、１９６であり、より好ましくは、１、２、４、７、９～１７、１９、２４、２５、３２、３９～４１、４３、４４、４８～５１、５３、５４、７２、８２、８３、９０、９２、９７、９８、１１０～１２３、１２５、１２８、１２９、１３２、１３３、１３４、１３６、１３７、１３９、１４６～１５０、１５６、１５８～１６１、１６７、１６８、１７０～１７７、１８０～１８３、１８６、１８７、１８９、１９０、１９２、１９３、１９６であり、より好ましくは、９、１１、３２、３８、４３、４４、６９、７０、７１、７２、７３、７５、７７、７９、８１、８２、８３、８６、８７、８８、８９、９２、９４、９８、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２９、１３６、１３７、１５６、１５８、１６２、１６７、１６８、１７０、１７１、１７４、１７５、１７６、１９０、１９２、１９６である。好ましい実施形態では、化合物は、５、６、８、９、１０、１１、１３、１６、１７、１９、２４、２５、３２、３９、４１、４３、４４、４８、９０、９２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２５、１２９、１３２、１３６、１３７、１５６、１６７、１６８、１７０、１７１、１７４、１７５、１７６、１８０、１８１、１８２、１８３、１８６、１８９、１９０、１９３、１９６であり、より好ましくは、９、１０、４３、４４、５０、５１、５３、５４、１１３、１１４、１１８、１３６、１７０、１８９、１９６である。好ましい実施形態では、化合物は、５、６、８、９、１０、１１、３９、４３、４４、４８、４９、５０、５１、５３、５４、９２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２５、１２９、１３６、１３７、１６７、１６８、１７０、１７１、１７５、１７６、１８９、１９６であり、より好ましくは、４４、４９、５０、５１、５３、５４、１１３、１１４、１１８、１３６、１３７、１７０、１８９、１９６である。好ましい実施形態では、化合物は、１９、２４、２５、３２、３９、４１、４３、４８、４９、５０、５１、５３、７２、８２、８３、９７、９８、１１０、１１３、１１４、１２１、１２５、１２９、１３２、１３３、１３６、１３７、１４６、１４８、１４９、１５６、１５８、１５９、１６７、１７２、１７３である。
【0094】
【表19】
【0095】
【表20】
【0096】
【表21】
【0097】
【表22】
【0098】
【表23】
【0099】
【表24】
【0100】
【表25】
【0101】
【表26】
【0102】
【表27】
【0103】
【表28】
【0104】
【表29】
【0105】
【表30】
【0106】
【表31】
【0107】
【表32】
【0108】
【表33】
【0109】
【表34】
【0110】
【表35】
【0111】
【表36】
【0112】
【表37】
【0113】
【表38】
【0114】
【表39】
【0115】
【表40】
【0116】
【表41】
【0117】
【表42】
【0118】
【表43】
【0119】
【表44】
【0120】
【表45】
【0121】
【表46】
【0122】
【表47】
【0123】
【表48】
【0124】
【表49】
【0125】
【表50】
【0126】
【表51】
【0127】
【表52】
【0128】
【表53】
【0129】
【表54】
【0130】
【表55】
【0131】
【表56】
【0132】
ウイルスプロテアーゼ
本発明の化合物は、プロテアーゼ阻害剤として適しており、有利には、ウイルスプロテアーゼ、特に、フラビウイルスプロテアーゼの阻害剤として適している。フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）はフラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科の属である。この属には、西ナイルウイルス、デングウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱ウイルス、及び脳炎を引き起こし得る他のいくつかのウイルスが含まれる。
本発明の化合物は、プロテアーゼ阻害剤として適しており、有利には、ウイルスプロテアーゼ、特に、フラビウイルスプロテアーゼの阻害剤として適している。フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）はフラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科の属である。この属には、西ナイルウイルス、デングウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱ウイルス、及び脳炎を引き起こし得る他のいくつかのウイルスが含まれる。
【0133】
デングウイルス及びその様々な株及び分離株は、フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属のメンバーである。フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属は、フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科の属であり、黄熱ウイルス群、ダニ媒介性脳炎ウイルス群、リオ・ブラボー（Ｒｉｏ Ｂｒａｖｏ）群、日本脳炎群、チュレニー（Ｔｙｕｌｅｎｉｙ）群、Ｎｔａｙａ群、ウガンダＳ群、デング群、及びモドック（Ｍｏｄｏｃ）群を含む。フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属のメンバーは、発熱、関節痛、発疹、出血熱、及び／又は脳炎などの多種多様な病態を生じ得る。感染の結果は、ウイルスと、年齢、性別、遺伝的感受性、及び／又は同じ病原体若しくは関連病原体への事前曝露などの、宿主固有の要因の両方によって影響される。フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属のメンバーに関連する様々な疾患の中には、黄熱病；デング熱；；並びに西ナイル、日本、及びセントルイス脳炎がある。
【0134】
フラビウイルスＮＳ３タンパク質のＮ末端領域におけるトリプシン様セリンプロテアーゼドメインの存在は、もともと細胞プロテアーゼとウイルスにコードされたプロテアーゼの配列比較によって予測されていた。フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属のＮＳ２Ｂ－ＮＳ３エンドペプチダーゼは、現在少なくとも６８の公知のメンバーを含み、現在では一般的にフラビビリン（ＥＣ３．４．２１．９１）と呼ばれている。デングウイルスの６９ｋＤａ ＮＳ３タンパク質は、Ｎ末端の１６７アミノ酸残基内にセリンプロテアーゼドメインがあり、Ｃ末端部分にヌクレオシドトリホスファターゼ（ＮＴＰａｓｅ）及びＲＮＡヘリカーゼの活性を有する多機能タンパク質である。残基Ｈｉｓ５１、Ａｓｐ７５、及びＳｅｒ１３５からなる触媒三残基は、部位指向性変異誘発実験によって同定され、触媒セリンをアラニンで置換すると、酵素的に不活性なＮＳ３タンパク質が得られた。ＮＳ３プロテアーゼはウイルスの成熟に必須の成分であり、プロテアーゼ活性を消失させるＮＳ３配列の変異を有する感染性ｃＤＮＡクローンからは、生存可能なウイルスが回収されることはなかった。ＮＳ３のヘリカーゼ部分とウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼＮＳ５との相互作用は、ウイルスレプリカーゼ複合体のＥＲ膜への会合を促進し得る。
【0135】
ＤＥＮＶ ＮＳ３は、セリンプロテアーゼであり、ＲＮＡヘリカーゼ及びＲＴＰａｓｅ／ＮＴＰａｓｅでもある。プロテアーゼドメインは、タンパク質の残基１～１８０によって形成される２つのβバレルに配置された６つのβストランドで構成されている。触媒三残基（Ｈｉｓ－５１、Ａｓｐ－７５、Ｓｅｒ－１３５）は、これら２つのβバレルの間に存在し、その活性はＮＳ２Ｂ補因子の存在に依存する。この補因子は、ＮＳ３プロテアーゼドメインを包み込み、活性部位の一部になる。残りのＮＳ３残基（１８０～６１８）は、ＤＥＮＶヘリカーゼの３つのサブドメインを形成する。４つのαヘリックスに囲まれた６本鎖の平行なβシートは、サブドメインＩ及びＩＩを構成し、サブドメインＩＩＩは、３つのより短いαヘリックス及び２つの逆平行β鎖に囲まれた、４つのαヘリックスで構成されている。
【0136】
小さな活性化タンパク質又は補因子の存在は、フラビウイルスＮＳ３プロテアーゼの天然ポリタンパク質基質での最適な活性の必要条件である。デングウイルスＮＳ３プロテアーゼは、セリンプロテアーゼのモデル基質でＮＳ２Ｂ非依存的活性を示すが、二塩基ペプチドの酵素切断は、ＮＳ２Ｂ－ＮＳ３共複合体によって著しく促進され、ＮＳ２Ｂ活性化配列の存在は、インビトロでのポリタンパク質基質の切断に重要である。デングウイルスＮＳ３プロテアーゼの補因子要件の最初の特徴付けにより、プロテアーゼの活性化に必要な最小領域がＮＳ２Ｂの４０残基の親水性セグメントに位置することが明らかになった。
【0137】
本発明における対象の典型的な酵素は、デングプロテアーゼ又は西ナイルプロテアーゼなどのフラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科（特にフラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属）のウイルス由来のセリンプロテアーゼである。例えば、４つの異なるデングウイルス血清型に由来するデングプロテアーゼは全て周知であり、当技術分野において特徴付けられている。例えば、Ｃｈａｍｂｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：８８９８－９０２，１９９０；Ｃｈａｍｂｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７：６７９７－８０７，１９９３、Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７９：９４７－９５９，１９９８；Ｍｕｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７４：５５７３－５５８０，１９９９；Ｍｕｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ３０１：７５９－７６７，２０００；Ｂｒｉｎｋｗｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ ８０，１１６７－１１７７，１９９９（Ｄｅｎ２）、及びＬｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６：４５７６２－７１，２００１（Ｄｅｎ２）を参照されたい。ウイルスにコードされたデングプロテアーゼは、ポリタンパク質のＮＳ３（ＮＳ３ｐｒｏ）のアミノ末端の１８０アミノ酸を構成する。これは、シス及びトランスの両方で切断して、ウイルス複製及び感染性デングウイルス粒子の成熟に不可欠なウイルスタンパク質を生成する役割を果たす。そのプロテアーゼ活性に加えて、ＮＳ３のカルボキシル末端領域は、ヌクレオシドトリホスファターゼ及びヘリカーゼ活性の両方をコードする（例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３：３１０８－３１１６，１９９９を参照）。同様に、他のフラビウイルス（例えば、西ナイルウイルス及び黄熱病ウイルス）及びそれらのプロテアーゼも、当技術分野において十分に特徴付けられている。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５１：３２８－３１，２００１；Ｎａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．７９：４８５３５－４２，２００４；Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８０：２８９６－９０３，２００５；Ｈｉｌｌｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１１７：４３１～４０，２００２；Ｃｈａｍｂｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．８６：１４０３－１３，２００５；Ｓｃａｒａｍｏｚｚｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２９４：１６－２２，２００２；及びＢｅｓｓａｕｄ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓ．１２０：７９－９０，２００６を参照されたい。フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属のウイルスゲノムは、単一のポリタンパク質として翻訳され、その後、成熟タンパク質へと切断される。
【0138】
本発明の化合物は、好ましくはウイルスプロテアーゼ、好ましくはフラビウイルスプロテアーゼ、より好ましくはフラビウイルスＮＳ３プロテアーゼなどのＮＳ３プロテアーゼ、最も好ましくはデングＮＳ２Ｂ－ＮＳ３プロテアーゼなどのフラビビリンＮＳ２Ｂ－ＮＳ３エンドペプチダーゼの、阻害剤である。この文書全体を通じて、阻害される好ましいプロテアーゼは、ウイルスプロテアーゼ、好ましくはフラビウイルスプロテアーゼ、より好ましくはフラビウイルスＮＳ３プロテアーゼなどのＮＳ３プロテアーゼ、最も好ましくはデングＮＳ２Ｂ－ＮＳ３プロテアーゼなどのフラビビリンＮＳ２Ｂ－ＮＳ３エンドペプチダーゼである。
【0139】
本発明の化合物は、特異的であるためにさらに有用であり得る。好ましくは、化合物は、特異的プロテアーゼ阻害剤である。好ましくは、化合物は、宿主プロテアーゼ又は治療対象のプロテアーゼなどの他のプロテアーゼを阻害しないか、又は強く阻害しない。より好ましくは、化合物は、トリプシンなどの他のセリンプロテアーゼを阻害しないか、又は強く阻害しない。本明細書で使用される場合、プロテアーゼを強く阻害しない化合物は、好ましくは、２００、３００、４００、５００μＭ以上のＫｉで阻害するか、又は検出可能なほど阻害しない。
【0140】
実施形態では、本発明による化合物は、同じ実験条件下で、トリプシン、好ましくはヒトトリプシンを阻害するよりも、少なくとも１０％多く標的プロテアーゼを阻害する。より好ましくは、これは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、又は５００％以上であるか、又はそれを超える。他の実施形態では、本発明による化合物は、同じ実験条件下で、ウイルスプロテアーゼの阻害と比較して、トリプシン、好ましくはヒトトリプシンを最大９０％阻害する。より好ましくは、最大８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又はそれ未満である。阻害を決定するための方法は、当技術分野で公知であり、実施例で例示されている。
【0141】
本発明の治療用化合物及び組成物は、任意選択により、当技術分野で周知の方法に従って、有効性、組織代謝を確認し、投与量を推定するために、１つ以上の適切なインビトロ及び／又はインビボの疾患動物モデルで試験される。特に、投与量は、最初に、製剤の活性、安定性、又は他の適切な尺度によって決定することができる。
【0142】
方法及び化合物の使用
本発明の化合物はウイルスプロテアーゼの優れた阻害剤であるため、関連する方法に使用することができる。本発明は、ウイルスプロテアーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、ウイルスプロテアーゼを本発明による化合物又は本発明による組成物と接触させるステップを含む。この方法は、好ましくは、ウイルス感染症若しくはウイルス感染症に関連する状態に関連する、疾患若しくは状態を治療するためのものであり、本発明による化合物又は組成物の有効量を対象に投与することを含む。好ましくは、ウイルスプロテアーゼは、フラビウイルスプロテアーゼ、より好ましくは、デング熱ウイルスプロテアーゼ、西ナイルウイルスプロテアーゼ、又はダニ媒介性脳炎ウイルスプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、ウイルスプロテアーゼは、西ナイルウイルスプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、ウイルスプロテアーゼは、ダニ媒介性脳炎ウイルスプロテアーゼである。最も好ましくは、ウイルスプロテアーゼは、デングウイルスプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、ウイルスプロテアーゼは、デング熱ウイルスプロテアーゼ又はダニ媒介性脳炎ウイルスプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、ウイルスプロテアーゼは、デング熱ウイルスプロテアーゼ又は西ナイルウイルスプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、ウイルスプロテアーゼは、西ナイルウイルスプロテアーゼ又はダニ媒介性脳炎ウイルスプロテアーゼである。
本発明の化合物はウイルスプロテアーゼの優れた阻害剤であるため、関連する方法に使用することができる。本発明は、ウイルスプロテアーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、ウイルスプロテアーゼを本発明による化合物又は本発明による組成物と接触させるステップを含む。この方法は、好ましくは、ウイルス感染症若しくはウイルス感染症に関連する状態に関連する、疾患若しくは状態を治療するためのものであり、本発明による化合物又は組成物の有効量を対象に投与することを含む。好ましくは、ウイルスプロテアーゼは、フラビウイルスプロテアーゼ、より好ましくは、デング熱ウイルスプロテアーゼ、西ナイルウイルスプロテアーゼ、又はダニ媒介性脳炎ウイルスプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、ウイルスプロテアーゼは、西ナイルウイルスプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、ウイルスプロテアーゼは、ダニ媒介性脳炎ウイルスプロテアーゼである。最も好ましくは、ウイルスプロテアーゼは、デングウイルスプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、ウイルスプロテアーゼは、デング熱ウイルスプロテアーゼ又はダニ媒介性脳炎ウイルスプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、ウイルスプロテアーゼは、デング熱ウイルスプロテアーゼ又は西ナイルウイルスプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、ウイルスプロテアーゼは、西ナイルウイルスプロテアーゼ又はダニ媒介性脳炎ウイルスプロテアーゼである。
【0143】
一実施形態では、本発明による化合物、又は本発明による組成物のいずれかの使用が提供される。前記使用は、好ましくは、ウイルス感染症若しくはウイルス感染症に関連する状態に関連する、疾患若しくは状態を治療するためのものであり、本発明による化合物又は組成物の有効量を対象に投与することを含む。さらなる特徴及び定義は、好ましくは、特に治療される疾患又は状態に関して、本明細書の他の箇所で定義されるとおりである。本明細書に記載の方法及び使用は、インビトロ、インビボ、又はエクスビボであり得る。
【0144】
化合物の医療用途
別の態様では、本発明は、医薬としての使用のための本発明による化合物又は組成物を提供する。医薬は、好ましくは、ウイルス感染症又はウイルス感染症に関連する症状の治療における使用のためのものである。医薬は、ウイルス感染症又はウイルス感染症に関連する状態を、それを必要とする対象において、治療する、予防する、又は遅延させる方法であって、本発明による化合物又は組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法における使用に非常に好適である。
別の態様では、本発明は、医薬としての使用のための本発明による化合物又は組成物を提供する。医薬は、好ましくは、ウイルス感染症又はウイルス感染症に関連する症状の治療における使用のためのものである。医薬は、ウイルス感染症又はウイルス感染症に関連する状態を、それを必要とする対象において、治療する、予防する、又は遅延させる方法であって、本発明による化合物又は組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法における使用に非常に好適である。
【0145】
好ましいウイルス感染症は、フラビウイルス感染症である。フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）はフラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科の属である。この属には、西ナイルウイルス、デングウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱ウイルス、及び脳炎を引き起こし得る他のいくつかのウイルスが含まれる。特定の態様では、フラビウイルス感染症は、デングウイルス感染症又は西ナイルウイルス感染症であり得る。治療又は予防できるさらなるフラビウイルスには、日本脳炎、マレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、クンジン（Ｋｕｎｊｉｎ）、ロシオ（Ｒｏｃｉｏ）脳炎、及びイルヘウス（Ｉｌｈｅｕｓ）ウイルスなどの、他の蚊媒介性フラビウイルス；中央ヨーロッパ脳炎、シベリア脳炎、ロシア春夏脳炎、キャサヌール森林病、オムスク出血熱、跳躍病、ポワッサン、ネギシ、アブセタロフ、ハンサロバ（Ｈａｎｓａｌｏｖａ）、アポイ、及びＨｙｐｒハイパーウイルスなどの、ダニ媒介性フラビウイルスが含まれる。
【0146】
本発明の化合物は、フラビウイルスＮＳ３プロテアーゼを阻害することができ、したがって、これらのウイルスによって引き起こされる疾患の治療又は予防における用途を有し得る。例えば、これらは、異なるデングウイルス血清型に関連する西ナイル脳炎、黄熱病、日本脳炎、デング熱、デング出血熱、デングショック症候群の治療に有用である。いくつかの実施形態では、治療は、血清型ＤＥＮＶ－１、血清型ＤＥＮＶ－２、血清型ＤＥＮＶ－３、又は血清型ＤＥＮＶ－４のものである。いくつかの実施形態では、治療は、血清型ＤＥＮＶ－１のものである。好ましい実施形態では、治療は、血清型ＤＥＮＶ－２のものである。いくつかの実施形態では、治療は、血清型ＤＥＮＶ－３のものである。いくつかの実施形態では、治療は、血清型ＤＥＮＶ－４のものである。好ましい実施形態では、治療は、デングウイルスによる感染又は西ナイルウイルスによる感染、より好ましくは、ＤＥＮＶ－２又は西ナイルウイルスによる感染の治療である。
【0147】
本発明のフラビウイルスプロテアーゼ阻害剤又はプロドラッグは、これらの感染症を治療するために、単独で、又は任意の公知の抗ウイルス薬と組み合わせて使用することができる。
【0148】
本明細書に記載の方法は、フラビウイルス感染症などのウイルス感染症の予防的及び治療的処置の両方に有用である。予防的使用の場合、本明細書に記載される１つ以上の化合物の治療有効量が、曝露前（例えば、フラビウイルス感染の可能性がある場所への旅行前又は移動中）、フラビウイルス感染への潜在的曝露の期間中、又はフラビウイルス感染への一定期間の潜在的曝露の後に、対象に投与される。予防的投与は、潜在的曝露の前の数日から数週間、潜在的曝露の期間中、及び潜在的曝露後の一定期間、例えば、数日から数週間にわたって行うことができる。治療的処置には、本発明による１つ以上の化合物又は組成物の治療有効量を対象に投与することが含まれる。
【0149】
「治療する」又は「治療」又は「治療すること」という用語は、疾患、病理学的状態、又は障害を治癒、改善、安定化、又は予防することを意図した患者の医学的管理を指す。特定の態様では、治療はウイルス量を減少させ、症状を改善し、疾患の進行を遅らせるなどする。この用語には、疾患、病理学的状態、又は障害の改善に特に向けられた治療を含む積極的治療が含まれ、原因治療、すなわち、関連する疾患、病理学的状態、又は障害の原因の除去に向けられた治療も含まれる。さらに、この用語には、関連する疾患、病理学的状態、又は障害の改善に向けられた別の特定の療法を補足するために採用される治療を含む、支持療法も含まれる。
【0150】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、又は「治療すること」という用語は、フラビウイルス感染などのウイルス感染の１つ以上の症状を軽減又は遅延させる方法を指す。したがって、開示された方法において、治療は、疾患又は状態の１つ以上の症状の重症度又は進行の、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％の減少を指し得る。例えば、疾患を治療する方法は、対象におけるフラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）感染の１つ以上の症状又は徴候が対照と比較して１０％減少している場合、治療であるとみなされる。本明細書で使用される場合、対照は、未治療の状態を指す。したがって、減少は、天然又は対照レベルと比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、又は１０％～１００％の間の任意のパーセント減少であり得る。治療は、必ずしも疾患、状態、又は疾患若しくは状態の症状の、治癒又は完全な除去を指すわけではないことが理解される。症状の例としては、発熱及び疲労が挙げられる。
【0151】
本明細書において、疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、例えば、組成物又は治療剤を投与する行為を指し、それは、対象が疾患又は障害の１つ以上の症状を示し始める前又はほぼ同時に行われ、疾患又は障害の１つ以上の症状の発症又は重症度を抑制又は遅らせる。例えば、フラビウイルス感染の発症、発生率、重症度、又は再発が軽減又は遅延される場合、方法は予防であるとみなされる。フラビウイルス感染症の発症、発生率、重症度、又は再発の減少又は遅延は、天然又は対照レベルと比較して、１０％、２０％＞、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、又は１０％～１００％の間の任意のパーセント減少であり得る。
【0152】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、又は「治療すること」という用語は、フラビウイルス感染の１つ以上の症状を軽減又は遅延させる方法を指す。したがって、開示された方法において、治療は、疾患又は状態の１つ以上の症状の重症度又は進行の、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％の減少を指し得る。例えば、疾患を治療する方法は、対象におけるフラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）感染の１つ以上の症状又は徴候が対照と比較して１０％減少している場合、治療であるとみなされる。本明細書で使用される場合、対照は、未治療の状態を指す。したがって、減少は、天然又は対照レベルと比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、又は１０％～１００％の間の任意のパーセント減少であり得る。治療は、必ずしも疾患、状態、又は疾患若しくは状態の症状の、治癒又は完全な除去を指すわけではないことが理解される。
【0153】
組成物、製剤、及び投与
さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤及び本発明による化合物を含む組成物を提供し、好ましくは、組成物は医薬組成物である。このような組成物を、本明細書では本発明による組成物と称する。本発明による好ましい組成物は医薬組成物であり、本明細書の他の箇所で定義されているように、治療における使用のためのものである。好ましい実施形態では、本発明による組成物は、経口、舌下、非経口、血管内、静脈内、皮下、吸入、又は経皮投与用；好ましくは、経口投与用に製剤化される。投与方法のさらなる特徴及び定義を以下に提供する。
さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤及び本発明による化合物を含む組成物を提供し、好ましくは、組成物は医薬組成物である。このような組成物を、本明細書では本発明による組成物と称する。本発明による好ましい組成物は医薬組成物であり、本明細書の他の箇所で定義されているように、治療における使用のためのものである。好ましい実施形態では、本発明による組成物は、経口、舌下、非経口、血管内、静脈内、皮下、吸入、又は経皮投与用；好ましくは、経口投与用に製剤化される。投与方法のさらなる特徴及び定義を以下に提供する。
【0154】
経口薬物投与は、多くの薬物で一般的に使用される経路である。本発明の化合物はペプチド模倣物として見ることができ、静脈内注射及び筋肉内注射がそれぞれ臨床的に一般的に使用される投与経路である。驚くべきことに、皮下送達（もう一つの広く受け入れられている投与方法）は、本発明の化合物のバイオアベイラビリティー及び薬物動態学的挙動を改善することが見出された。前臨床データ（実施例１８を参照）は、化合物１１３及び４３などの化合物の皮下投与が大きな有効性を有し、皮下投与した場合に化合物が改善された薬物動態挙動を示すことを示している。これにより、経口摂取などの他の摂取経路と比較して、例えばデングウイルス感染の症例における、予防的使用及び治療的使用が可能になる。
【0155】
効率の向上により、皮下薬物送達は、デングウイルスに関連する３つの主要な標的集団について、さらなる利点を達成することができる。それは、（１）デング熱の早期治療のための治療的使用；この第１のグループは、最近ウイルスに感染し、蓄積されたウイルス量及び関連疾患の症状を迅速に抑制するために、できる限り早く効果的な治療を、早い作用発現で優先的に開始する必要がある患者であり、それにより、重篤な疾患への進行、及び交差感染による他の人へのウイルスの進行のリスクが軽減される。他の２つのグループは、感染のリスクがあるため予防的使用へのアクセスを必要とする健康な対象で構成される：（２）デング熱に罹患するリスクのある対象への予防的使用、（３）デング熱が流行している地域を訪問する対象への予防的使用。
【0156】
デング熱の流行を制御するには（発生管理など）、全ての対象集団が治療にアクセスできることが重要である。好ましい実施形態では、使用のための化合物又は使用のための組成物は、デング熱の早期治療のための治療的使用のため、デング熱に罹患する危険性がある対象に対する予防的使用のため、又はデング熱が流行している地域を訪問する対象に対する予防的使用のためのものである。いくつかの実施形態では、使用のための化合物又は使用のための組成物は、デング熱の早期治療のための治療的使用のためのものである。いくつかの実施形態では、使用のための化合物又は使用のための組成物は、好ましくはデング熱に罹患するリスクのある対象、又はデング熱が流行している地域を訪問する対象に対する予防的使用のためのものである。いくつかの実施形態では、使用のための化合物又は使用のための組成物は、デング熱に罹患するリスクのある対象に対する予防的使用のためのものである。いくつかの実施形態では、使用のための化合物又は使用のための組成物は、デング熱が流行している地域を訪問する対象に対する予防的使用のためのものである。
【0157】
皮下投与には、効率的な全身送達及び患者／旅行者のコンプライアンス及び利便性について、デングウイルスに関連した特有の利点があることが判明した。前臨床薬物動態データ（実施例１８を参照）は、化合物のゆっくりとした消失を示し、これは、治療及び予防の設定において、単回皮下投与が１週間又は２週間の治療に十分であり得ることを示した。前臨床データに基づいて、本発明による化合物による１週間又は２週間の治療的及び／又は予防的処置には、単回皮下投与で十分であり得る。重度のデング熱を有する患者は経口薬を摂取できない可能性があるため、これはデング熱患者のコンプライアンスと利便性に関連した利点を有する。このアプローチは、毎日（２回）経口予防薬を服用する代わりに、（ワクチン接種と同様に）（隔）週に１回の注射のみを必要とする、リスク地域を訪れる旅行者などの、感染リスクが高まっている地域への訪問者にとっても利点をもたらす。
【0158】
皮下投与は、直接注射、自動注射器、又はパッチを介して行うことができる。好ましくは、直接注射又はパッチを介し、より好ましくは直接注射を介する。
【0159】
ＤＥＮＶのベクター媒介性伝染は、吸血する雌のヤブカ（Ａｅｄｅｓ）が唾液をウイルスと一緒に哺乳動物宿主の皮膚に注入することで開始する。最初に感染に遭遇する細胞は、皮膚常在マクロファージ、樹状細胞及びケラチノサイトである（Ｍａｒｔｉｎａ，Ｋｏｒａｋａ，ａｎｄ Ｏｓｔｅｒｈａｕｓ．２００９．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２２（４））。これらの感染細胞はリンパ節に移動し、そこでマクロファージ及び単球がウイルスにさらされ、感染する。ＤＥＮＶ感染は、所属リンパ節及び遠隔リンパ節を離れるウイルスの存在により、ウイルス血症（原発性ウイルス血症；血液中のウイルス）に進行する。ＤＥＮＶの感染は、脾臓、腎臓、肺、及び肝臓で観察されるが、脾臓及び肝臓が主要な標的器官である。具体的には、これらの器官のマクロファージは、ウイルス複製の主要な部位である（Ｍａｒｔｉｎａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。二次ウイルス血症は、ウイルスが器官を離れるときに発生し、これは臨床症状（発熱など）が発症する２４～４８時間前（感染後４～７日）という早い時期に検出され、最長１０～１２日間続き得る。血液中の高濃度のウイルスは、重篤な疾患（出血及びショック）を発症するリスクに関連している。血液中の低から中程度のウイルス濃度は、軽度の疾患と関連している（Ｍａｒｔｉｎａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
【0160】
皮下投与後、分子は毛細血管又はリンパ系を介して全身循環に到達する。データは、化合物を皮下注射により投与した場合、他の投与経路よりも、ＤＥＮＶに対する有効性が大幅に増加することを示した。化合物は、血漿と比較した場合、デングウイルスの主な標的部位（肝臓及び脾臓）で３倍を超えて高い濃度に達した。したがって、好ましい実施形態では、使用のための化合物又は使用のための組成物は、プロテアーゼ阻害剤を対象の標的器官に標的化する方法における使用のためのものであり、この方法は、プロテアーゼ阻害剤の注射による投与、好ましくは皮下投与を含む。注射による投与は、静脈内、筋肉内、又は皮下であり得る。好ましい標的器官は、肝臓、腎臓、肺、及び脾臓であり、より好ましくは、肝臓、腎臓、及び脾臓、さらにより好ましくは、肝臓及び脾臓、最も好ましくは、肝臓である。いくつかの実施形態では、標的器官は、肝臓及び腎臓である。いくつかの実施形態では、標的器官は脾臓である。好ましくは、プロテアーゼ阻害剤は、化合物１１３又は化合物４３などの本発明による化合物である。好ましくは、プロテアーゼ阻害剤は、ＤＥＮＶプロテアーゼ阻害剤である。
【0161】
本発明はまた、本発明による化合物と、ウイルス感染に関連する疾患又は状態を治療又は改善することで知られているさらなる手段との組み合わせを提供する。このような組み合わせの好ましい実施形態では、本発明による化合物と抗ウイルス剤の組み合わせが提供される。抗ウイルス剤は広く知られている。別の好ましい組み合わせでは、本発明による化合物は、抗炎症剤と組み合わせられる。いくつかの好ましい組み合わせにおいて、化合物は、例えば、理学療法、有酸素運動、呼吸機能療法、又は整形外科的介入を含む、臨床管理と組み合わせられ得る。
【0162】
抗ウイルス剤は当技術分野で公知であり、当業者は、この開示に照らして適切な抗ウイルス剤を選択することができる。適切な抗ウイルス剤の例は、アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプリゲン、アンプレナビル、ウミフェノビル、アタザナビル、アトリプラ、バロキサビルマルボキシル、ビクタルビ、ボセプレビル、ブレビルタイド、シドホビル、コビシスタット、コンビビル、ダクラタスビル、ダルナビル、デラビルジン、デシコビ、ジダノシン、ドコサノール、ドルテグラビル、ドラビリン、エドクスジン、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、エトラビリン、ファムシクロビル、フォミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イバリズマブ、イドクスウリジン、イミキモド、イムノビル、インジナビル、ラミブジン、レテルモビル、ロピナビル、ロビリド、マラビロック、メチサゾン、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサビル、ニタゾキサニド、ノルビル、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、レムデシビル、リバビリン、リルピビリン、リルピビリン、リマンタジン、リトナビル、スキナビル、シメプレビル、ソホスブビル、スタブジン、タリバビリン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、トルバダ、ウミフェノビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジンである。
【0163】
抗炎症剤は当技術分野で公知であり、当業者は、この開示に照らして適切な抗炎症剤を選択することができる。適切な抗ウイルス剤の例は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及びコルチコステロイドである。ＮＳＡＩＤの例は、ピラゾロン（アミノフェナゾン、アンピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ジフェナミゾール、ファムプロファゾン、フェプラゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、モラゾネン、イフェナゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、フェニルブタゾン、プロピフェナゾン、スルフィンピラゾン及びスキシブゾンなど）、サリチラート（アセチルサリチル酸、アロキシプリン、ベノリレート、カルバサラ酸カルシウム、ジフルニサル、ジピロセチル、エテンザミド、グアセチサール、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸メチル、サルサラート、サリシン、サリチルアミド、サリチル酸、及びサリチル酸ナトリウムなど）、酢酸誘導体（アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アンフェナク、ベンダザック、ブロムフェナク、ブマジゾン、ブフェキサマク、ジクロフェナク、ジフェンピラミド、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、イソキセパック、ケトロラク、ロナゾラク、オキサメタシン、プロドル酸、プログルメタシン、スリンダク、チオピナク、トルメチン、及びゾメピラクなど）、オキシカム（アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、及びテノキシカムなど）、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、スプロフェン、タレンフルビル、テポキサリン、チアプロフェン酸、ベダプロフェン、ザルトプロフェン、及びナプロキシノドなど）、Ｎ－アリールアントラニル酸（アザプロパゾン、クロニキシン、エトフェナメート、フロクタフェニン、フルフェナム酸、フルニキシン、グラフェニン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、モルニフルマート、ニフルム酸、トルフェナム酸、及びフルチアジンなどのフェナメート）、コキシブ（アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ルミラコキシブ、マバコキシブ、パレコキシブ、ロベナコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブなど）、アミノプロピオニトリル、ベンジダミンコンドロイチン硫酸塩、ジアセレイン、フルプロクアゾン、グルコサミン、グリコサミノグリカン、ハイパーフォリン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、プロクアゾン、スーパーオキシドジスムターゼ／オルゴテイン、及びテニダップである。コルチコステロイドの例は、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、コルチゾン酢酸エステル、チクソコルトールピバル酸エステル、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ハロメタゾン、モメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル、クロベタゾールプロピオン酸エステル、クロベタゾン酪酸エステル、フルプレドニデン酢酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、シクレソニド、酢酸コルチゾン、ドロコルチゾンアセポン酸エステル、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、吉草酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、及びチクソコルトールピバル酸エステルである。
【0164】
上述の化合物を含む組成物は、医薬品若しくは化粧品として、又は医療用食品及び栄養補助食品を含むヒト若しくは動物用の食品などの様々な他の媒体で調製することができる。「医療用食品」は、特有の栄養要件が存在する疾患若しくは症状の特定の食事管理を意図した製品である。例として、医療用食品には、栄養管を通して供給されるビタミン及びミネラル製剤が含まれ得る（腸内投与と称される）。「栄養補助食品」とは、ヒトの食事を補うことを目的とした製品を意味するものとし、典型的には、丸薬、カプセル、錠剤などの製剤の形態で提供される。一例として、栄養補助食品は、次の成分：ビタミン、ミネラル、ハーブ、植物；アミノ酸、総食事摂取量を増やすことによって食事を補うことを目的とした食物、及び濃縮物、代謝産物、成分、抽出物、又は上記のいずれかの組み合わせのうちの１つ以上を含み得る。栄養補助食品は、食品バー、飲料、粉末、シリアル、調理済み食品、食品添加物、キャンディーなどの食品；又は健康を増進するため、若しくはウイルス感染症若しくはウイルス感染症に関連する症状の治療の進行を予防又は停止させるために設計された、その他の機能性食品に組み込んでもよい。
【0165】
対象化合物及び組成物は、食品を含む、摂取できる他の生理学的に許容される材料と配合することができる。さらに、又は代わりに、本明細書に記載の組成物は、食品の（別個の）投与と組み合わせて経口投与してもよい。
【0166】
本発明による組成物又は化合物は、単独で、又は他の医薬品又は化粧品と組み合わせて投与してもよく、その生理学的に許容される担体と組み合わせることができる。特に、本明細書に記載の化合物は、薬学的又は生理学的に許容される賦形剤、担体、及び溶媒などの、添加剤を用いて製剤化することにより、医薬組成物又は化粧品組成物として製剤化することができる。適切な薬学的又は生理学的に許容される賦形剤、担体及び溶媒には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル－Ｐ－シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、及びそれらの任意の２つ以上の組み合わせなどの、処理剤及び薬物送達修飾剤及び増強剤が含まれる。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，” Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）、並びに“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，” Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，第２０版（２００３）、第２１版（２００５）及び第２２版（２０１２）に記載されている。
【0167】
本発明による使用のための組成物は、当技術分野で周知のプロセス；例えば、リポソーム製剤、コアセルベート、水中油型エマルジョン、ナノ粒子／微粒子粉末、又はその他の形状を生じ得る、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、捕捉又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。したがって、本発明に従う使用のための組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる調製物へと加工するのを容易にする賦形剤及び助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択された投与経路による。
【0168】
注射の場合、本発明による使用のための化合物及び組成物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩水緩衝液などの、生理学的に適合する緩衝液中で製剤化され得る。経粘膜投与の場合、浸透する障壁に適した浸透剤が製剤に使用される。このような浸透剤は、当技術分野で一般に知られている。
【0169】
経口及び非経口投与は、使用のための化合物及び組成物が、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、又はそれらを食品添加物として使用することによって製剤化される場合に使用され得る。このような戦略により、本発明による使用のための化合物及び組成物を、治療対象による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することが可能になる。経口使用のための製剤又は薬理学的製剤は、固体賦形剤を使用して作製してもよく、任意選択により、得られた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して、錠剤又は糖衣錠コアを得てもよい。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類などの充填剤；トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物である。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、若しくはアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤を添加してもよい。さらに、当技術分野で公知の取り込み促進剤を用いて共製剤を作製してもよい。
【0170】
糖衣錠のコアには適切なコーティングが施される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用してもよく、これは、任意選択により、アラビアゴム、タルク、ＰＶＰ、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含み得る。ポリメタクリレートを使用して、胃を通過できるようにｐＨ応答性の放出プロファイルを提供できる。識別のため、又は活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【0171】
経口投与できる化合物及び組成物には、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、並びにゼラチンとグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤とで作られた密封軟カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び任意選択により安定剤と混合した、活性成分を含有し得る。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤を添加してもよい。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適した投与量であるべきである。
【0172】
口腔投与の場合、本発明による使用のための化合物及び組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態で投与され得る。
【0173】
本発明による使用のための化合物及び組成物は、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による非経口投与用に製剤化され得る。この方法で、特定の器官、組織、腫瘍部位、炎症部位などを標的とすることも可能である。感染症用の製剤は、保存剤が添加された単位剤形、例えばアンプル又は複数回用量の容器で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性溶媒中の懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有し得る。
【0174】
非経口投与用の組成物には、水溶性形態の組成物の水溶液が含まれる。さらに、懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒又は溶媒には、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を高める物質を含有し得る。任意選択により、懸濁液は、組成物の溶解度を高めて高濃度溶液を調製できるようにする適切な安定剤又は薬剤も含有し得る。
【0175】
或いは、組成物の１つ以上の成分は、使用前に適切な溶媒、例えば発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末形態であってもよい。
【0176】
本発明による使用のための組成物はまた、例えば、カカオバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤又は停留浣腸などの直腸用組成物に製剤化してもよい。
【0177】
先に記載した製剤に加えて、本発明による使用のための化合物及び組成物は、デポ製剤として製剤化してもよい。このような長期作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、それらは、適切なポリマー材料若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）とともに、若しくは体内で自然分解してもしなくてもよい固体若しくは半固体インプラント、若しくはイオン交換樹脂の一部として製剤化されてもよく、又は組成物の１つ以上の成分を難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化することができる。適切なポリマー材料の例は当業者に公知であり、ＰＬＧＡ、及びポリカプロン酸などのポリラクトンが含まれる。
【0178】
本発明による使用のための組成物はまた、適切な固相若しくはゲル相の担体又は賦形剤を含んでもよい。このような担体又は賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
【0179】
本発明による使用のための組成物はまた、経皮パッチ中に含まれていてもよい。本発明による使用のための好ましい経皮パッチは、単層薬物含有粘着パッチ、又は多層薬物含有粘着パッチ、又はリザーバーパッチ、又はマトリックスパッチ、又は蒸気パッチから選択される。
【0180】
本発明による使用のための組成物には、活性成分をそれらの意図された目的を達成するのに有効な量で含有する化合物及び組成物が含まれる。より具体的には、治療有効量は、疾患の原因若しくは症状を予防、安定化、緩和、回復、若しくは改善するか、又は治療を受ける対象の生存、移動性若しくは自立性を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らすと、当業者の能力の範囲内である。本発明で使用される任意の化合物及び組成物について、治療上有効な量又は用量は、例えば本明細書に例示されるように、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路及び投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択され得る。（Ｆｉｎｇｌ，ｅｔ ａｌ．，１９７５，“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”Ｃｈ．１ ｐ．１参照）。投与される化合物及び組成物の量は、当然のことながら、治療される対象、対象の体重、疾患の重症度、投与方法及び処方する医師の判断に依存するであろう。
【0181】
本発明による使用のための組成物は、本発明による使用のための化合物と本明細書で定義される１つ以上の他の成分とが、同じ容器内に、溶液、懸濁液、又は粉末の形態で存在するように供給され得る。本発明による使用のための組成物はまた、例えば投与前に互いに混合するために、又は個別若しくは逐次投与のために、互いに別々に提供される全ての成分とともに提供されてもよい。様々な包装オプションが可能であり、とりわけ、投与の経路及び投与機構に応じて、当業者に公知である。上記の投与方法に照らして、本発明は、経口、舌下、血管内、静脈内、皮下、経皮、又は任意選択により吸入によって；好ましくは経口で；より好ましくは皮下で投与されることを特徴とする、本発明による使用のための化合物、又は本発明による使用のための組成物を提供する。
【0182】
化合物又は組成物の「有効量」は、対象に投与した場合、疾患の１つ以上の症状を軽減若しくは除去するか、又は疾患の１つ以上の症状の進行を遅らせるか、又は疾患の１つ以上の症状の重症度を軽減するか、又は疾患の発現を抑制するか、又は疾患の有害な症状の発現を抑制するのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で与えることができる。
【0183】
単一の剤形を生成するために担体物質と組み合わせられ得る「有効量」は、活性成分が投与される宿主及び特定の投与様式に応じて変化するであろう。選択される単位用量は、通常、血液中の化合物の所望の最終濃度を提供するように調製され、投与される。
【0184】
有効量（すなわち、有効な一日総投与量）は、好ましくは成人について、本明細書では、約０．０１～２０００ｍｇ、又は約０．０１～１０００ｍｇ、又は約０．０１～５００ｍｇ、又は約５～１０００ｍｇ、又は約２０～８００ｍｇ、又は約３０～８００ｍｇ、又は約３０～７００ｍｇ、又は約２０～７００ｍｇ、又は約２０～６００ｍｇ、又は約３０～６００ｍｇ、又は約３０～５００ｍｇ、約３０～４５０ｍｇ、又は約３０～４００ｍｇ、又は約３０～３５０ｍｇ、又は約３０～３００ｍｇ、又は約５０～６００ｍｇ、又は約５０～５００ｍｇ、又は約５０～４５０ｍｇ、又は約５０～４００ｍｇ、又は約５０～３００ｍｇ、又は約５０～２５０ｍｇ、又は約１００～２５０ｍｇ、又は約１５０～２５０ｍｇの１日総投与量として定義される。最も好ましい実施形態では、有効量は約２００ｍｇである。好ましい実施形態では、本発明は、０．１～１５００ｍｇ／日、好ましくは０．１～１０００ｍｇ／日、より好ましくは０．１～４００ｍｇ／日、さらに好ましくは０．２５～１５０ｍｇ／日、例えば約１００ｍｇ／日の範囲の量で対象に投与されることを特徴とする、本発明による使用のための化合物、又は本発明による使用のための組成物を提供する。
【0185】
或いは、化合物の有効量は、好ましくは成人について、好ましくは体重１ｋｇあたりで投与される。したがって、好ましくは成人について、１日総投与量は、約０．０５～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．１～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１４ｍｇ／ｋｇ、又は約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１４ｍｇ／ｋｇ、又は約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１３ｍｇ／ｋｇ、又は約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１３ｍｇ／ｋｇ、又は約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１１ｍｇ／ｋｇである。
【0186】
小児に対する１日総投与量は、好ましくは最大２００ｍｇである。より好ましくは、１日総投与量は、約０．１～２００ｍｇ、約１～２００ｍｇ、約５～２００ｍｇ、約２０～２００ｍｇ、約４０～２００ｍｇ、又は約５０～２００ｍｇである。好ましくは、小児に対する１日総投与量は、約０．１～１５０ｍｇ、約１～１５０ｍｇ、約５～１５０ｍｇ、約１０～１５０ｍｇ、約４０～１５０ｍｇ、又は約５０～１５０ｍｇである。より好ましくは、１日総投与量は、約５～１００ｍｇ、約１０～１００ｍｇ、約２０～１００ｍｇ、約３０～１００ｍｇ、約４０～１００ｍｇ、又は約５０～１００ｍｇである。さらにより好ましくは、１日総投与量は、約５～７５ｍｇ、約１０～７５ｍｇ、約２０～７５ｍｇ、約３０～７５ｍｇ、約４０～７５ｍｇ、又は約５０～７５ｍｇである。
【0187】
使用できる投与量の別の例は、約０．１μｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ体重以内、又は約１．０μｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ体重以内、又は約１．０μｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ体重以内、又は約１０．０μｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ体重以内、又は約１００μｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ体重以内、又は約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ体重以内、又は約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重以内、又は約５０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ体重以内、又は約１００ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ体重以内、又は約１５０ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ体重以内、又は約２００ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ体重以内、又は約２５０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ体重以内の、本発明による使用のための化合物の有効量である。使用できる他の投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約７５ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１７５ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２２５ｍｇ／ｋｇ体重、約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、約２７５ｍｇ／ｋｇ体重、又は約３００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【0188】
ＮＳ２Ｂ－ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤は、単回投与又は複数回投与で投与できる。適切な場合、連続投与も適用され得る。連続灌流による治療用組成物の用量は、灌流が起こる期間にわたって調整された、単回又は複数回の注射によって与えられる用量と同等であり得る。投与されるＮＳ２Ｂ－ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の量は、治療される対象、対象の体重、投与方法、及び医師の判断に依存し得る。治療計画も同様に異なり得、多くの場合、損傷又は症状の種類及び位置、疾患の進行、並びに患者の健康状態及び年齢に依存する。
【0189】
いくつかの実施形態では、ＮＳ２Ｂ－ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤は、全身的に又は局所注射によって患者に投与され得る。全身投与は、静脈内送達又は腹腔内送達によって行うことができる。ＮＳ２Ｂ－ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤は、血中約２～２０ｍｇ／ｍｌの循環レベルに達するように投与することができ、又は約１００～３００ｍｇの用量を患者に送達することができる。
【0190】
本発明による使用のための化合物又は組成物は、１日１回の用量で投与してもよく、又は１日総用量を１日２、３又は４回の分割投与量で投与してもよい。
【0191】
本発明の好ましい実施形態では、「対象」、「個体」、又は「患者」は、個々の生物、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、さらにより好ましくは霊長類、最も好ましくはヒトであると理解される。対象は、好ましくは、本明細書に記載の疾患若しくは状態と診断された対象、又は本明細書に記載の疾患又は状態に罹患している疑いのある対象、又は本明細書に記載の疾患若しくは状態が蔓延している地域に居住しているか、若しくは居住していた対象であり、より好ましくは、対象は診断されている。
【0192】
本発明の化合物は、シトクロムｐ４５０を阻害しないことが見出された。したがって、本発明は、シトクロムｐ４５０を阻害することが知られている併用薬（ｃｏｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）を有する対象を治療するのに適している。当業者は、どの薬剤がシトクロムｐ４５０を阻害するかを知っており、対象はその事実を知っている可能性があり、治療する医師に知らせることができる。
【0193】
本発明のさらに好ましい実施形態では、ヒトは、成人、例えば１８歳以上の人である。さらに、本明細書において、成人の平均体重は６２ｋｇであることが理解されるが、平均体重は国によって異なることが知られている。したがって、本発明の別の実施形態では、成人の平均体重は、約５０～９０ｋｇの間である。本明細書において定義される有効用量は、平均体重を有する対象に限定されないことが理解される。好ましくは、対象は、１８．０～４０．０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ（肥満指数）を有し、より好ましくは１８．０～３０．０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する。
【0194】
或いは、治療対象は、小児、例えば１７歳以下の人である。さらに、治療対象は、誕生から思春期の間、又は思春期から成人までの間の人であり得る。本明細書では、思春期は女性では１０～１１歳、男性では１１～１２歳で始まると理解される。さらに、治療対象は、新生児（生後２８日まで）、乳児（０～１歳）、幼児（１～３歳）、未就学児（３～５歳）、学齢期の小児（５～１２歳）又は青年（１３～１８歳）であり得る。
【0195】
治療中に有効範囲を維持するために、化合物又は組成物は、１日１回、又は２、３、４、若しくは５日に１回投与され得る。しかし、好ましくは、化合物は少なくとも１日１回投与され得る。したがって、好ましい実施形態では、本発明は、対象者に対して、１日４回、３回、２回、又は１回以下、好ましくは１日１回投与されることを特徴とする、本発明による使用のための化合物、又は本発明による使用のための組成物に関する。１日総投与量は、１日１回の用量として投与され得る。或いは、化合物は少なくとも１日２回投与される。したがって、本明細書に定義される化合物は、１日１回、２回、３回、４回又は５回投与され得る。したがって、１日総投与量をいくつかの用量（単位）に分割して、本明細書で定義される１日総投与量が投与され得る。好ましい実施形態では、化合物は１日２回投与される。さらに、「１日２回」、「ｂｉｄ」、及び「ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ」という用語は、本明細書において互換的に使用できることが理解される。
【0196】
好ましい実施形態では、化合物又は組成物は、毎週１回、より好ましくは８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日ごとに１回、最も好ましくは１４日ごとに１回投与される。他の実施形態では、化合物又は組成物は、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１日ごとに１回、例えば２１日ごとに１回投与される。
【0197】
好ましい実施形態では、１日総投与量は、１日あたり数回に分割される。これらの個別の用量は異なり得る。例えば、各１日総投与量について、１回目の用量は２回目の用量よりも多量の化合物を含むか、又はその逆であり得る。しかし、好ましくは、化合物は、同様の用量又は等しい用量で投与される。したがって、最も好ましい実施形態では、化合物は、２回の類似の用量又は等しい用量で、１日２回投与される。
【0198】
本発明のさらに好ましい実施形態では、本明細書で上記に定義した化合物の１日総投与量を、少なくとも２回の別々の用量に分けて投与する。少なくとも２回の別々の用量の投与間の間隔は、少なくとも約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２時間であり、好ましくは、少なくとも２回の別々の用量間の間隔は、少なくとも約４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２時間であり、より好ましくは、少なくとも２回の別々の用量間の間隔は、少なくとも約８、９、１０、１１又は１２時間である。
【0199】
また、本明細書では、本明細書に記載の疾患又は症状を治療するのに適しており、治療するためのキットも提供される。キットは、本明細書に記載の化合物又は組成物のいずれかを含み得る。キットは、本明細書の他の箇所に記載されているプロテアーゼ阻害剤又は抗ウイルス剤などの、１つ以上の追加の薬剤をさらに含むことができる。キットはさらに、キットの使用説明書（例えば、対象において本明細書の他の箇所に記載される疾患又は状態を治療するための説明書）、容器、投与手段、又は鎮痛手段を含むことができる。
【0200】
一般的定義
構造式又は化学名がキラル中心を有すると当業者に理解されているが、キラリティーが示されていない場合、各キラル中心について、ラセミ混合物（鏡像異性体過剰を有する）、純粋なＲ鏡像異性体、及び純粋なＳ鏡像異性体のいずれかの３つ全てを個別に参照する。多くの場合部分と称される分子の断片が表される場合、点線又は波線はどの結合がその断片を分子全体に連結しているかを示し；或いは、アスタリスク（＊）は、表された部分が分子の残りの部分と連結している箇所を示す。このアスタリスクは原子を意味するものではなく、点線又は波線が交差する結合も、どの原子が結合の非部分側にあるかについての情報を伝えるものではない。これら全ては当技術分野で公知であり、通常行われている。
構造式又は化学名がキラル中心を有すると当業者に理解されているが、キラリティーが示されていない場合、各キラル中心について、ラセミ混合物（鏡像異性体過剰を有する）、純粋なＲ鏡像異性体、及び純粋なＳ鏡像異性体のいずれかの３つ全てを個別に参照する。多くの場合部分と称される分子の断片が表される場合、点線又は波線はどの結合がその断片を分子全体に連結しているかを示し；或いは、アスタリスク（＊）は、表された部分が分子の残りの部分と連結している箇所を示す。このアスタリスクは原子を意味するものではなく、点線又は波線が交差する結合も、どの原子が結合の非部分側にあるかについての情報を伝えるものではない。これら全ては当技術分野で公知であり、通常行われている。
【0201】
本発明で提供される化合物及び使用のための化合物は、任意選択により置換することができる。適切な任意選択による置換は、ハロゲンによる－Ｈの置換である。好ましいハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩである。さらに適切な任意選択による置換は、１つ以上の－Ｈの、－ＮＨ２、－ＯＨ、＝Ｏ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルケン、ハロアルケン、アルキン、ハロアルキン、及びシクロアルキルによる置換である。アルキル基は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１を持ち、直鎖又は分岐鎖であり得る。非置換アルキル基はまた、環状部分を含んでもよく、したがって、付随する一般式ＣｎＨ２ｎ－１を有し得る。任意選択により、アルキル基は、本明細書でさらに特定される１つ以上の置換基によって置換される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ｔ－ブチル、１－ヘキシル、１－ドデシルなどが含まれる。本出願全体を通じて、原子の原子価は常に満たされるべきであり、必要に応じてＨを付加又は除去できる。
【0202】
別段の記載がない限り、－Ｈは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ５－Ｃ１２シクロアルケニル基、Ｃ８－Ｃ１２シクロアルキニル基、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ１２アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ１２アルキニルオキシ基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルオキシ基、ハロゲン、アミノ基、オキソ基、シリル基からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されていてもよく、ここで、シリル基は式（Ｒ２）３Ｓｉ－で表すことができ、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ１２アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ１２アルキニルオキシ基及びＣ３－Ｃ１２シクロアルキルオキシ基からなる群から独立して選択され、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基及びシクロアルキルオキシ基は、任意選択により置換されており、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基及びシクロアルコキシ基は、任意選択により、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子によって中断される。好ましくは、これらの任意選択による置換は、２０個以下の原子、より好ましくは１５個以下の原子を含む。
【0203】
本発明に関連して物質のパラメーターが論じられるときは常に、別段の指定がない限り、パラメーターは生理学的条件下で決定、測定、又は明示されるものと想定される。生理学的条件は当業者に公知であり、水性溶媒系、大気圧、６～８のｐＨ値、室温～約３７℃（約２０℃～約４０℃）の範囲の温度、及び適切な濃度の緩衝塩又は他の成分を含む。電荷は多くの場合、平衡に関連していることが理解されている。電荷を帯びている又は担持していると言われる部分は、そのような電荷を担持していない又は帯びていない状態よりも、そのような電荷を担持している又は帯びている状態で見られることが多い部分である。したがって、当業者には理解されるように、本開示で帯電していると示されている原子は、特定の条件下で帯電していない可能性があり、中性部分は特定の条件下で帯電している可能性がある。
【0204】
本発明の文脈において、評価されるパラメーターの減少又は増加又は抑制は、そのパラメーターに対応する値の少なくとも５％の変化を意味し得る。より好ましくは、値の減少又は増加は、少なくとも１０％の変化を意味し、さらにより好ましくは、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも９０％、又は１００％の変化を意味する。後者の場合、パラメーターに関連する検出可能な値がなくなっている可能性がある。このような用語は、完全な消失を含み得るが、必ずしも含むわけではない。
【0205】
この文書に記載される化合物又は組成物の医薬としての使用は、医薬の製造における前記化合物又は組成物の使用として解釈することもできる。同様に、化合物又は組成物が医薬として使用されるときは常に、それは医薬の製造、又は方法においても使用され得る。
【0206】
本明細書及びその特許請求の範囲において、「含む」という動詞及びその活用は、その単語に続く項目が含まれることを意味する非限定的な意味で使用されるが、特に言及されていない項目は除外されない。さらに、不定冠詞「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」による要素への言及は、文脈上、要素が１つだけ存在することを明確に要求しない限り、要素が２つ以上存在する可能性を排除するものではない。したがって、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、通常、「少なくとも１つ」を意味する。「約」又は「およそ」という語は、数値（例えば、約１０）に関連して使用される場合、好ましくは、その値が、所与の値（１０）の１０％前後、又は１％前後であり得ることを意味する。
【0207】
本明細書で引用される全ての特許及び文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0208】
本発明の文脈において、細胞又はサンプルは、対象から得られたサンプルからの細胞又はサンプルであり得る。このような得られたサンプルは、対象から以前に得られたサンプルであってもよい。このようなサンプルは、ヒト対象から得ることができる。このようなサンプルは、非ヒト対象から得ることができる。
【0209】
塩は、好ましくは薬学的に許容される塩である。塩は、好ましくは、カチオン性対イオンが存在する塩基付加塩である。適切な塩の例は、アンモニア塩などの非金属塩、並びにナトリウム塩及びカリウム塩などの金属塩である。当業者は、適切な塩形態を選択することができ、それらの製造手段は周知である（例えば、“Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ａｎｉｏｎｓ ａｎｄ ｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｄａｔａｂａｓｅ”Ｈａｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，ＤＯＩ：１０．１００２／ｊｐｓ．２０４４１を参照）。塩は、酸付加塩であってもよい。酸付加塩は当技術分野で公知であり、例としてはＨＣｌ塩及び酢酸塩が挙げられる。本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオン又はカチオンは、塩が全体として薬理学的に許容される限り、重要ではないことが認識されるべきである。薬学的に許容される塩及びそれらの調製方法及び使用のさらなる例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ（２００２）に示されている。これらの塩は、化合物の単離及び精製中にインサイツで、又は遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機若しくは無機酸と別々に反応させ、そのように形成された塩を単離することによって、調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びに非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、これらに限定されないアミンカチオンを含み得る。（Ｓ．Ｍ．Ｂａｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６，１を参照）。
【0210】
「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」という表現は、ヒトに投与した場合にアレルギー又は同様の有害反応を生じない分子実体及び組成物を指す。活性成分としてタンパク質を含有する水性組成物の調製は、当技術分野においてよく理解されている。典型的には、このような組成物は、溶液又は懸濁液のいずれかとして、注射剤として調製され；注射前の液体中の溶液又は懸濁液に適した固体形態も調製することができる。
【0211】
本明細書では、読者を補助するために変数内で太字が使用され得るが、これは、それ以上の定義を意味するものではない。本明細書で使用される場合、対象は、哺乳動物及び非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物には、例えば、ヒト；ヒト以外の霊長類、例えば類人猿及びサル；ウシ；ウマ；ヒツジ；ラット；マウス；ブタ；及びヤギが含まれる。非哺乳動物には、例えば、魚類及び鳥類が含まれる。本明細書に記載の方法又は組成物の任意の実施形態は、本明細書に記載の他の方法又は組成物に関して実施できることが企図される。以下の実施例は、本明細書に記載される方法及び組成物の特定の態様をさらに説明することを意図しており、特許請求の範囲を限定することを意図したものではない。
【0212】
以下は、番号を付した本発明の実施形態である。
【0213】
１．一般式（０）の化合物又はその塩：
（式中、
連結は、存在しないか、又は１、２、３、４、５、若しくは６原子の長さの連結部分であり、原子は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄から選択され、連結部分は、任意選択により不飽和であり、連結部分の各原子は、任意選択により、ハロゲン又は酸素原子（－ＯＨ部分又は＝Ｏ部分として）又は硫黄原子（－ＳＨ部分又は＝Ｓ部分として）又は窒素部分（－ＮＨ２部分又は＝ＮＨ部分として）で置換されており、連結は、ＡＡ１のＮ末端に尾部を接続するか、又は連結とＡＡ１のＮ末端アミンが一緒になって、そのような連結部分を表し、
尾部は、Ｈ、Ｃ１～２４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、５～２０員（ヘテロ）アリール、又は３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、尾部は、任意選択により、不飽和であり、尾部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
頭部は、－Ｈ、－ｈ１、－Ｏ－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１、－Ｎ（ｈ２）ｈ１であるか、又は頭部は、－Ｃ１～２４アルキル、－（ＮＨ）０－１－５～２０員（ヘテロ）アリール、又は－（ＮＨ）０－１～３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、頭部は、任意選択により不飽和であり、頭部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ｈ１は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ１は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ｈ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ２は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ＡＡ１は、それがドナーカルボン酸を提供するアミド結合を介して隣接するＡＡｎに接続され、そのアミンを介して連結に接続される、アミノ酸残基であり；
ＡＡｎは、各インスタンスについて独立してアミノ酸残基であり、頭部に隣接する残基のカルボニル部分は、代わりに頭部と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで任意選択により置換された、－Ｂ（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃｌ、又は５～１２員（ヘテロ）アリールアルコキシで置換されていてもよく；
ｍは、１、２、３、４、又は５である）。
【化15】
（式中、
連結は、存在しないか、又は１、２、３、４、５、若しくは６原子の長さの連結部分であり、原子は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄から選択され、連結部分は、任意選択により不飽和であり、連結部分の各原子は、任意選択により、ハロゲン又は酸素原子（－ＯＨ部分又は＝Ｏ部分として）又は硫黄原子（－ＳＨ部分又は＝Ｓ部分として）又は窒素部分（－ＮＨ２部分又は＝ＮＨ部分として）で置換されており、連結は、ＡＡ１のＮ末端に尾部を接続するか、又は連結とＡＡ１のＮ末端アミンが一緒になって、そのような連結部分を表し、
尾部は、Ｈ、Ｃ１～２４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、５～２０員（ヘテロ）アリール、又は３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、尾部は、任意選択により、不飽和であり、尾部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
頭部は、－Ｈ、－ｈ１、－Ｏ－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１、－Ｎ（ｈ２）ｈ１であるか、又は頭部は、－Ｃ１～２４アルキル、－（ＮＨ）０－１－５～２０員（ヘテロ）アリール、又は－（ＮＨ）０－１～３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、頭部は、任意選択により不飽和であり、頭部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ｈ１は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ１は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ｈ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ２は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ＡＡ１は、それがドナーカルボン酸を提供するアミド結合を介して隣接するＡＡｎに接続され、そのアミンを介して連結に接続される、アミノ酸残基であり；
ＡＡｎは、各インスタンスについて独立してアミノ酸残基であり、頭部に隣接する残基のカルボニル部分は、代わりに頭部と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで任意選択により置換された、－Ｂ（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃｌ、又は５～１２員（ヘテロ）アリールアルコキシで置換されていてもよく；
ｍは、１、２、３、４、又は５である）。
【0214】
２．連結が１又は２原子の長さを有する、実施形態１に記載の化合物。
【0215】
３．連結が１原子の長さを有する、実施形態１又は２に記載の化合物。
【0216】
４．連結が少なくとも１つの炭素原子を有する、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物。
【0217】
５．連結が最大で１つの窒素、酸素、又は硫黄原子を有する、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
【0218】
６．連結が、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－（ＣＨ２）１～６－、－Ｏ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝ＮＨ）－、－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝Ｓ）－、又は－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝ＮＨ）－である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物。
【0219】
７．連結が、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝Ｓ）－、又は－ＮＨ－（ＣＨ２）２～４－Ｃ（＝ＮＨ）－である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。
【0220】
８．連結が、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、又は－Ｃ（＝ＮＨ）－である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
【0221】
９．連結が、－Ｃ（Ｏ）－である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。
【0222】
１０．化合物が、一般式（１）：
の化合物である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物又はその塩。
【化16】
の化合物である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物又はその塩。
【0223】
１１．ｍが、１、２、又は３である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
【0224】
１２．ｍが、２又は３である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
【0225】
１３．ｍが２である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
【0226】
１４．ｍが３である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
【0227】
１５．尾部が、
メチル若しくはエチル若しくはヘキサニル若しくはヘプタニル若しくはノナニル若しくはウンデカニル若しくはトリデカニル若しくはペンタデカニル若しくはノナデカニルなどのＣ１～２０アルキル、
－Ｏ－ブチルなどの－Ｏ－Ｃ１－１６アルキル、
アダマンタニル若しくはシクロヘキシルなどの３～１２員（ヘテロ）シクロアルキル、又は
フェニル若しくはビフェニル若しくはビチオフェンなどの５～１２員（ヘテロ）アリール又はメトキシインドールなどの置換インドール
である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物。
メチル若しくはエチル若しくはヘキサニル若しくはヘプタニル若しくはノナニル若しくはウンデカニル若しくはトリデカニル若しくはペンタデカニル若しくはノナデカニルなどのＣ１～２０アルキル、
－Ｏ－ブチルなどの－Ｏ－Ｃ１－１６アルキル、
アダマンタニル若しくはシクロヘキシルなどの３～１２員（ヘテロ）シクロアルキル、又は
フェニル若しくはビフェニル若しくはビチオフェンなどの５～１２員（ヘテロ）アリール又はメトキシインドールなどの置換インドール
である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物。
【0228】
１６．頭部が、
Ｈ若しくは－ＯＨ；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｂｎ若しくは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２などの－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１；
フェニルなどの５～１０員（ヘテロ）アリール、
メチルなどのＣ１～４アルキル
－ＮＨ２などの－Ｎ（Ｈ）ｈ１などの－Ｎ（ｈ２）ｈ１、－ＮＨ（プロピル）若しくは－ＮＨ（ヘキシル）若しくは－ＮＨ（オクチル）若しくは－ＮＨ（ヘキサデシル）などの－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－シクロプロピルなどの－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６（シクロ）アルキル、例えば－ＮＨ－ＣＨ２－メトキシフェニル若しくは－ＮＨ－ＣＨ２－トリフルオロメチルフェニル若しくは－ＮＨ－ベンジルなどの－ＮＨ－ＣＨ２－（５～６員アリール）；又は－Ｎ（ＣＨ３）２などの－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）などの－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルコキシル）であるか；
又は頭部に隣接するＡＡｎのカルボニル部分が頭部と一緒になって－Ｂ（ＯＨ）２で置換されているか、又は一緒になって、５－メチル－４－アザ－オキサゾール－２－イルなどの任意選択により置換された５員ヘテロアリールを形成する、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
Ｈ若しくは－ＯＨ；
－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｂｎ若しくは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２などの－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１；
フェニルなどの５～１０員（ヘテロ）アリール、
メチルなどのＣ１～４アルキル
－ＮＨ２などの－Ｎ（Ｈ）ｈ１などの－Ｎ（ｈ２）ｈ１、－ＮＨ（プロピル）若しくは－ＮＨ（ヘキシル）若しくは－ＮＨ（オクチル）若しくは－ＮＨ（ヘキサデシル）などの－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－シクロプロピルなどの－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６（シクロ）アルキル、例えば－ＮＨ－ＣＨ２－メトキシフェニル若しくは－ＮＨ－ＣＨ２－トリフルオロメチルフェニル若しくは－ＮＨ－ベンジルなどの－ＮＨ－ＣＨ２－（５～６員アリール）；又は－Ｎ（ＣＨ３）２などの－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）などの－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルコキシル）であるか；
又は頭部に隣接するＡＡｎのカルボニル部分が頭部と一緒になって－Ｂ（ＯＨ）２で置換されているか、又は一緒になって、５－メチル－４－アザ－オキサゾール－２－イルなどの任意選択により置換された５員ヘテロアリールを形成する、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
【0229】
１７．アミノ酸残基が、任意選択により置換された－ＮＨ－Ｃ（ｓｃ１）（ｓｃ２）－Ｃ（Ｏ）－、又は任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるプロリン又はピペコリン酸で表され、
ｓｃ１は、各インスタンスについて独立してＨ又は－Ｃ１～３（ハロ）アルキル又は－ＣＨ２－（ハロ）フェニルであり、
ｓｃ２は、各インスタンスについて独立してＨ、又は任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるＣ２～６（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）２、Ｃ１～６（ハロ）アルキル、５～１０員（ヘテロ）アリール、Ｃ１～４（ハロ）アルキル－［５～１０員（ヘテロ）アリール］、Ｃ２～６（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）Ｃ（Ｎ（ｓｃ１）２）（＝Ｎｓｃ１）、Ｃ１～６（ハロ）アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ｓｃ１）２、又はＣ１～４（ハロ）アルキル－［３～１０員（ヘテロ）シクロアルキル］であり
任意選択による置換は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、Ｃ１～３（ハロ）アルコキシ、グアニジニルであるか、又はフェニル若しくはベンジル若しくはイミダゾリル若しくは－Ｏ－ピリジニル若しくはメチル－ジヒドロピロリルなどの、任意選択により不飽和であり、任意選択により（ハロ）メチル化された、－（Ｏ）０－１－（ＣＨ２）０－１－５～６員（ヘテロ）シクロアルキルである、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物。
ｓｃ１は、各インスタンスについて独立してＨ又は－Ｃ１～３（ハロ）アルキル又は－ＣＨ２－（ハロ）フェニルであり、
ｓｃ２は、各インスタンスについて独立してＨ、又は任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるＣ２～６（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）２、Ｃ１～６（ハロ）アルキル、５～１０員（ヘテロ）アリール、Ｃ１～４（ハロ）アルキル－［５～１０員（ヘテロ）アリール］、Ｃ２～６（ハロ）アルキル－Ｎ（ｓｃ１）Ｃ（Ｎ（ｓｃ１）２）（＝Ｎｓｃ１）、Ｃ１～６（ハロ）アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ｓｃ１）２、又はＣ１～４（ハロ）アルキル－［３～１０員（ヘテロ）シクロアルキル］であり
任意選択による置換は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、Ｃ１～３（ハロ）アルコキシ、グアニジニルであるか、又はフェニル若しくはベンジル若しくはイミダゾリル若しくは－Ｏ－ピリジニル若しくはメチル－ジヒドロピロリルなどの、任意選択により不飽和であり、任意選択により（ハロ）メチル化された、－（Ｏ）０－１－（ＣＨ２）０－１－５～６員（ヘテロ）シクロアルキルである、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物。
【0230】
１８．アミノ酸残基が、任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、オルニチン、ピロリシン、プロリン、ピペコリン酸、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、セレノシステイン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシン、又はそれらのホモ類似体若しくはノル類似体である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物。
【0231】
１９．アミノ酸残基が、任意選択により置換され、任意選択により不飽和であるリジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、アラニン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、若しくはバリン、又はホモフェニルアラニン、ホモヒスチジン、ピペコリン酸、及びフェニルグリシンなどのそのホモ類似体若しくはノル類似体である、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物。
【0232】
２０．ＡＡ１が、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、アラニン、バリン、ロイシン、又はトリプトファンである、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。
【0233】
２０．ＡＡ１が、リジン、アルギニン、又はアラニンである、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。
【0234】
２１．ＡＡ１がリジンである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物。
【0235】
２２．ＡＡ１がアルギニンである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物。
【0236】
２３．ＡＡ１がアラニンである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物。
【0237】
２４．ｍが２であり、ＡＡ１及びＡＡｎの２つのインスタンスが一緒になって、ＫＡＫ、ＫＡＨ、ＫＡＦ、ＫＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ、ＫＰＡ、ＫＰＫ、ＦＡＦ、ＨＡＨ、ＲＱＫ、ＲＱ－ホモＰｈｅ、ＲＮＦ、ＲＡＦ、又はＲＱＦで表されるトリペプチドを形成する、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物。
【0238】
２５．ｍが３であり、ＡＡ１及びＡＡｎの３つのインスタンスが一緒になって、
ＫＡＡＡ、ＫＡＡＦ、ＫＡＡＨ、ＫＡＡＫ、ＫＡＡＷ、ＫＡＡ－ホモＨｉｓ、ＫＡＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＡＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、
ＫＰＡＦ、ＫＰＡＨ、ＫＰＡＫ、ＫＡＰＫ、ＫＰＡＷ、ＫＰＡ－ホモＨｉｓ、ＫＰＡ－ホモＰｈｅ、ＫＰＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＰＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、
ＡＡＡＫ、ＡＡＫＡ、ＡＫＡＡ、ＡＫＡＫ、ＡＰＡＫ、Ａ－（４－Ｏ－（４－Ｐｙ）－Ｐｒｏ）－ＡＫ、ＡＶＡＫ、ＡＫＫＫ、ＬＫＡＫ、ＬＫＫＫ、ＶＫＡＫ、
ＫＰＨＫ、ＫＰＨ－ホモＰｈｅ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＡＫ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＨＫ、ＫＰ－フェニルグリシン－Ｋ、Ｋ－（ピペコリン酸）－フェニルグリシン－Ｋ、
ＡＲＱＫ、ＡＲＱＦ、ＡＲＲＫ、ＦＫＫＫ、ＲＡＲＫ、ＦＡＡＦ、又はＷＡＡＷ
で表されるテトラペプチドを形成する、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物。
ＫＡＡＡ、ＫＡＡＦ、ＫＡＡＨ、ＫＡＡＫ、ＫＡＡＷ、ＫＡＡ－ホモＨｉｓ、ＫＡＡ－ホモＰｈｅ、ＫＡＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＡＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、
ＫＰＡＦ、ＫＰＡＨ、ＫＰＡＫ、ＫＡＰＫ、ＫＰＡＷ、ＫＰＡ－ホモＨｉｓ、ＫＰＡ－ホモＰｈｅ、ＫＰＡ－フェニルＧｌｙ、ＫＰＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、
ＡＡＡＫ、ＡＡＫＡ、ＡＫＡＡ、ＡＫＡＫ、ＡＰＡＫ、Ａ－（４－Ｏ－（４－Ｐｙ）－Ｐｒｏ）－ＡＫ、ＡＶＡＫ、ＡＫＫＫ、ＬＫＡＫ、ＬＫＫＫ、ＶＫＡＫ、
ＫＰＨＫ、ＫＰＨ－ホモＰｈｅ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＡＫ、Ｋ－（ピペコリン酸）－ＨＫ、ＫＰ－フェニルグリシン－Ｋ、Ｋ－（ピペコリン酸）－フェニルグリシン－Ｋ、
ＡＲＱＫ、ＡＲＱＦ、ＡＲＲＫ、ＦＫＫＫ、ＲＡＲＫ、ＦＡＡＦ、又はＷＡＡＷ
で表されるテトラペプチドを形成する、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物。
【0239】
２６．尾部が、少なくとも８つの炭素原子を含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
【0240】
２７．尾部が、ペンタデシルである、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の化合物。
【0241】
２８．頭部が、合計で最大１～１０個の炭素原子及びヘテロ原子を含むか、又は頭部に隣接するＡＡｎのカルボニル部分が頭部と一緒になって－Ｂ（ＯＨ）２で置換されているか、又は一緒になって、５－メチル－４－アザ－オキサゾール－２－イルなどの任意選択によりメチル化された５員ヘテロアリールを形成する、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物。
【0242】
２９．頭部が、合計で最大１～１０個の炭素原子及びヘテロ原子を含む、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の化合物。
【0243】
３０．頭部が、合計で最大１～８個の炭素原子及びヘテロ原子を含む、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物。
【0244】
３１．頭部が、合計で最大１～７個の炭素原子及びヘテロ原子を含む、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の化合物。
【0245】
３２．頭部が、－ＮＨ２である、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物。
【0246】
３３．化合物１～１９６のいずれか１つである、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の化合物。
【0247】
３４．薬学的に許容される賦形剤と、実施形態１～３３のいずれか１つに定義された化合物とを含む、組成物。
【0248】
３５．組成物が医薬組成物である、実施形態３４に記載の組成物。
【0249】
３６．医薬としての使用のための、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物。
【0250】
３７．医薬としての使用のための、実施形態３４～３５のいずれか１つに記載の組成物。
【0251】
３８．医薬が、ウイルス感染症又はウイルス感染症に関連する症状の治療における使用のためのものである、実施形態３６又は３７に記載の使用のための組成物又は化合物。
【0252】
３９．ウイルスプロテアーゼを阻害する方法であって、ウイルスプロテアーゼを実施形態１～３３のいずれか１つに定義された化合物と接触させるステップを含む、方法。
【0253】
４０．ウイルスプロテアーゼを阻害する方法であって、ウイルスプロテアーゼを実施形態３４又は３５に定義された組成物と接触させるステップを含む、方法。
【0254】
４１．ウイルスプロテアーゼがフラビウイルスプロテアーゼである、実施形態３９又は４０に記載の方法。
【0255】
４２．ウイルスプロテアーゼが、デングウイルスプロテアーゼ、西ナイルウイルスプロテアーゼ、又はダニ媒介性脳炎ウイルスプロテアーゼである、実施形態３９又は４０に記載の方法。
【0256】
４３．ウイルスプロテアーゼがデングウイルスプロテアーゼである、実施形態３９又は４０に記載の方法。
【0257】
４４．ウイルスプロテアーゼが西ナイルウイルスプロテアーゼである、実施形態３９又は４０に記載の方法。
【0258】
４５．ウイルスプロテアーゼがダニ媒介性脳炎ウイルスプロテアーゼである、実施形態３９又は４０に記載の方法。
【0259】
４６．ウイルス感染症又はウイルス感染症に関連する状態を、それを必要とする対象において、治療する、予防する、又は遅延させる方法であって、実施形態１～３３のいずれか１つに定義される化合物、又は実施形態３４若しくは３５に定義される組成物の有効量を対象に投与するステップを含む、方法。
【0260】
４７．尾部が、少なくとも８つの炭素原子を含み、好ましくはペンタデシルであり；
頭部が、合計で最大１～１０個、好ましくは１～８個、より好ましくは１～７個の炭素原子及びヘテロ原子を含むか、又は頭部に隣接するＡＡｎのカルボニル部分が頭部と一緒になって－Ｂ（ＯＨ）２で置換されているか、又は一緒になって、５－メチル－４－アザ－オキサゾール－２－イルなどの任意選択によりメチル化された５員ヘテロアリールを形成し；
頭部が、－ＮＨ２である、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物。
頭部が、合計で最大１～１０個、好ましくは１～８個、より好ましくは１～７個の炭素原子及びヘテロ原子を含むか、又は頭部に隣接するＡＡｎのカルボニル部分が頭部と一緒になって－Ｂ（ＯＨ）２で置換されているか、又は一緒になって、５－メチル－４－アザ－オキサゾール－２－イルなどの任意選択によりメチル化された５員ヘテロアリールを形成し；
頭部が、－ＮＨ２である、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物。
【実施例】
【0261】
略語
ＡＡ アミノ酸
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｌａ アラニン
ＡＭ アミノメチル
ＢＢ ビルディングブロック
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｂｓ ブロシル
ｃａｌｃｄ 計算値
Ｃｂｚ カルボキシベンジルカルボニル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＣＴＣ－Ｃｌ ３－クロロトリチルクロリド
Ｃｙｐ シクロプロピル
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＣ ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）アミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ デス・マーチン・ペルヨージナン
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｆｍｏｃ フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾール・テトラメチル・ウロニウム
ｈＨｉｓ ホモヒスチジン
ＨＭＤＳ ビス（トリメチルシリル）アミド
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｐｇ ヒドロキシフェニルグリシン
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
Ｈｙｐ ヒドロキシプロリン
ＩＰＡ イソプロパン－２－オール
ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＰＰＳ 液相ペプチド合成
ＬＲＭＳ 低分解能質量分析
ＭＢＨＡ ４－メチルベンズヒドリルアミン
Ｍｍｔ ４－メチルトリチル
ＭＳ 質量分析
Ｏｘｄ オキサジアゾール
Ｏｘｙｍａ エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート
ＰＤＡ ポリダイオードアレイ
Ｐｈ フェニル
ＰＨＴＩ フタルイミド
Ｐｉｎ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，３－ジオール
Ｐｉｐ． ピペリジン
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
Ｐｒｏ プロリン
ｑｕａｎｔ． 定量的
ｒａｃ ラセミ体
Ｒｆ 遅延係数
ＲＰ－ＨＰＬＣ 逆相ＨＰＬＣ
ＲＴ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＯＣ 有機合成化学
ＳＰＰＳ 固相ペプチド合成
Ｓｕ スクシンイミジル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ トリフルオロエタノール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＩＣ トータルイオンクロマトグラム
ＴＩＰＳ トリイソプロピルシラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ テトラメチルシラン
ＴｓＣｌ 塩化トシル
Ｖ 体積
ｗｔ 重量
ＡＡ アミノ酸
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｌａ アラニン
ＡＭ アミノメチル
ＢＢ ビルディングブロック
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｂｓ ブロシル
ｃａｌｃｄ 計算値
Ｃｂｚ カルボキシベンジルカルボニル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＣＴＣ－Ｃｌ ３－クロロトリチルクロリド
Ｃｙｐ シクロプロピル
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＣ ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－（Ｎ，Ｎ－ジメチル）アミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ デス・マーチン・ペルヨージナン
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｆｍｏｃ フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾール・テトラメチル・ウロニウム
ｈＨｉｓ ホモヒスチジン
ＨＭＤＳ ビス（トリメチルシリル）アミド
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｐｇ ヒドロキシフェニルグリシン
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
Ｈｙｐ ヒドロキシプロリン
ＩＰＡ イソプロパン－２－オール
ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＰＰＳ 液相ペプチド合成
ＬＲＭＳ 低分解能質量分析
ＭＢＨＡ ４－メチルベンズヒドリルアミン
Ｍｍｔ ４－メチルトリチル
ＭＳ 質量分析
Ｏｘｄ オキサジアゾール
Ｏｘｙｍａ エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート
ＰＤＡ ポリダイオードアレイ
Ｐｈ フェニル
ＰＨＴＩ フタルイミド
Ｐｉｎ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，３－ジオール
Ｐｉｐ． ピペリジン
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
Ｐｒｏ プロリン
ｑｕａｎｔ． 定量的
ｒａｃ ラセミ体
Ｒｆ 遅延係数
ＲＰ－ＨＰＬＣ 逆相ＨＰＬＣ
ＲＴ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＯＣ 有機合成化学
ＳＰＰＳ 固相ペプチド合成
Ｓｕ スクシンイミジル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ トリフルオロエタノール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＩＣ トータルイオンクロマトグラム
ＴＩＰＳ トリイソプロピルシラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ テトラメチルシラン
ＴｓＣｌ 塩化トシル
Ｖ 体積
ｗｔ 重量
【0262】
合成アプローチ
前のページのスキームは、合成手順に従って化合物クラスをカバーする化合物の例を示す。これには、合成の容易さによって分類された本発明の化合物が記載される。化合物は、１のグループ、２、３、４のグループ、５、６、７、８のグループ、９、１０、１１のグループ、及び１２のグループにグループ化することができる。同じグループ内の異なる例では、同じ合成戦略であるが、異なるビルディングブロックを要した。それに応じて、同様の化合物を合成できる。ビルディングブロック及び中間体は、市販されているか、又は十分に確立された化学に従って得られる。全ての化合物は、全体的な脱保護及び分取ＨＰＬＣによる精製後に得られた。
【化17】
【化18】
前のページのスキームは、合成手順に従って化合物クラスをカバーする化合物の例を示す。これには、合成の容易さによって分類された本発明の化合物が記載される。化合物は、１のグループ、２、３、４のグループ、５、６、７、８のグループ、９、１０、１１のグループ、及び１２のグループにグループ化することができる。同じグループ内の異なる例では、同じ合成戦略であるが、異なるビルディングブロックを要した。それに応じて、同様の化合物を合成できる。ビルディングブロック及び中間体は、市販されているか、又は十分に確立された化学に従って得られる。全ての化合物は、全体的な脱保護及び分取ＨＰＬＣによる精製後に得られた。
【0263】
スキーム１（次ページ）に示すように、実施例１のペプチド一級アミドは、ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂及び市販のＦｍｏｃ－ＡＡを使用して、ＳＰＰＳによって調製された（１～３）。
【0264】
実施例２、３、及び４による化合物は、ＣＴＣ－Ｃｌ樹脂（Ｂａｒｌｏｓ樹脂）を使用して、ＳＰＰＳによって側鎖が保護された状態で合成された、同じペプチド前駆体中間体１の後期誘導体化によって得られた（４）。
【0265】
実施例５～８による化合物は、アミドカップリングを介して側鎖保護ペプチド中間体２を適切なビルディングブロック１～４と連結させることによって得られた。中間体２は、ＣＴＣ－Ｃｌ樹脂（Ｂａｒｌｏｓ樹脂）を使用して、ＳＰＰＳで側鎖が保護された状態で合成された（４）。ビルディングブロック１及び２は、適切に保護されたＬｙｓ前駆体から、他のアミノ酸（スキーム９のケトン（５、６）、スキーム１１のヒドロキシアミド（７））について報告されている文献の手順を適用して調製されるか、又は医薬品の合成で一般的に見られる（スキーム１０のオキサジアゾール（６－１０））。ビルディングブロック４は、公知の文献手順（スキーム１２）を適用したＭａｔｔｅｓｏｎホモログ化（１１）によって得られた（１２、１３）。実施例７（スキーム１１）及び８（スキーム１２）による化合物を得るために、全体的な脱保護の前に、適切な官能基相互変換を実施して、それぞれヒドロキシアミドをアルファケトアミドに酸化し（１４）、臭化物をアミノ基に変換した（１２）。
【0266】
スキーム１．実施例１～８のような化合物の合成アプローチ。
実施例化合物９～１１は、Ｒｉｎｋアミド樹脂を使用するＳＰＰＳによって得ることができるが、その合成にはビルディングブロック５～７としてのＦｍｏｃ－ＡＡのアドホック調製が必要であり、その合成はスキーム１３～１５に詳述されている。ＢＢ５は、スキーム１３に詳述されているように、Ｂｅｈｎａｍ及び共同研究者ら（１５、１６）によって記載された手順を適用して調製された。ＢＢ６は、スキーム１４に詳述されているように、Ｂｌｏｅｍｈｏｆｆ及び共同研究者らの手順（１７）を適用して調製された。ＢＢ７は、スキーム１５に詳述されているように、Ｅｌｌｉｏｔ及び共同研究者ら（１８）によって記載された手順を適用して調製された。
【化19】
実施例化合物９～１１は、Ｒｉｎｋアミド樹脂を使用するＳＰＰＳによって得ることができるが、その合成にはビルディングブロック５～７としてのＦｍｏｃ－ＡＡのアドホック調製が必要であり、その合成はスキーム１３～１５に詳述されている。ＢＢ５は、スキーム１３に詳述されているように、Ｂｅｈｎａｍ及び共同研究者ら（１５、１６）によって記載された手順を適用して調製された。ＢＢ６は、スキーム１４に詳述されているように、Ｂｌｏｅｍｈｏｆｆ及び共同研究者らの手順（１７）を適用して調製された。ＢＢ７は、スキーム１５に詳述されているように、Ｅｌｌｉｏｔ及び共同研究者ら（１８）によって記載された手順を適用して調製された。
【0267】
スキーム２．実施例９～１１の合成アプローチ。
実施例１２（スキーム１６）による化合物は、予め構築された中間体３（ｉ３）及び中間体４（ｉ４）を連結するＬＰＰＳ（１９）を介して合成された。ｉ４は、ＢＢ８及びＢＢ９からＬＰＰＳによって調製された。Ｂｏｃ保護されたＡＡ ＢＢ８は、市販のアミノ及びカルボキシル保護された市販のＨｙｐ（ＢＢ８ａ）（２１）からミツノブ置換（２０）によって得られた。ＢＢ９は、市販のＡＡからＬＰＰＳによって調製された。
【化20】
実施例１２（スキーム１６）による化合物は、予め構築された中間体３（ｉ３）及び中間体４（ｉ４）を連結するＬＰＰＳ（１９）を介して合成された。ｉ４は、ＢＢ８及びＢＢ９からＬＰＰＳによって調製された。Ｂｏｃ保護されたＡＡ ＢＢ８は、市販のアミノ及びカルボキシル保護された市販のＨｙｐ（ＢＢ８ａ）（２１）からミツノブ置換（２０）によって得られた。ＢＢ９は、市販のＡＡからＬＰＰＳによって調製された。
【0268】
スキーム３．実施例１２～１３の逆合成アプローチ。
一般的実験
全てのペプチドは、Ｃ１８ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ カラム、１５０×２１．２０ｍｍ、粒子サイズ１０μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｕｔｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、プレカラムガード並びに２１５及び２５４ｎｍでのＵＶ検出を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，‘ｓ Ｈｅｒｔｏｇｅｎｂｏｓｃｈ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して、ＲＰ－ＨＰＬＣ（別段の記載がない限り）によって精製された。ＲＰ－ＨＰＬＣ溶出は、ＭｅＣＮ／ｍｉｌｌｉＱ Ｈ２Ｏ溶液中の０．１％ＴＦＡを使用して実施した（別段の記載がない限り、Ｈ２Ｏ中１０％ＭｅＣＮの定組成で５分間、Ｈ２Ｏ中１０％から１００％ＭｅＣＮのグラジエントで２０分間、溶媒流量１０．０ｍＬ／分）。化学物質は、別段の記載がない限り、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、ＶＷＲ、Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、又はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、受け取ったまま使用した。乾燥ＤＣＭ及びＴＨＦは、ベンダーから高純度で入手し、ＭＢｒａｕｎ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＭＢＳＰＳ）で精製した後、超高純度として使用した。別段の記載がない限り、反応は、磁気的に撹拌し、乾燥窒素又はアルゴンの不活性雰囲気下で実施した。標準的なシリンジ技術が、乾燥溶媒及び空気又は湿気に敏感な試薬の移し替えに適用された。反応は、分析用ＬＣＭＳ又はＴＬＣのいずれかによって追跡した。Ｒｆ値は、示された溶媒混合物を用いてシリカゲル被覆プレート（Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ２５４）上で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用して得られる。検出は、ＵＶ光を使用して、及び／又はＫＭｎＯ４（７．５ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｇ／Ｌ）、及び１０％ＮａＯＨ（６．２５ｍＬ／Ｌ）のＨ２Ｏ溶液、又は（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ（２５ｇ／Ｌ）及び（ＮＨ４）４Ｃｅ（ＳＯ４）４・２Ｈ２Ｏ（１０ｇ／Ｌ）の１０％Ｈ２ＳＯ４溶液のいずれかに浸した後、約１５０℃で炭化させることによって実施した。或いは、ＳｉＯ２に吸着させたＩ２中にプレートを３０秒間埋めてヨウ素染色を実施した。ＬＣＭＳスペクトログラムは、ＭｅＯＨ／ｍｉｌｌｉＱ Ｈ２Ｏ溶液中の０．１％ギ酸で溶出する（Ｈ２Ｏ中５％ＭｅＯＨの定組成で５分間、Ｈ２Ｏ中５から９５％ＭｅＯＨのグラジエントで２０分間、溶媒流量１．０ｍＬ／分）Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａカラム、５０ｍｍ×２ｍｍ、粒子サイズ３μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｕｔｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分析ＨＰＬＣ［ＬＣ－２０ＡＤ（ポンプ）及びＳＰＤ－Ｍ３０Ａ（フォトダイオードアレイ検出器）］に接続されたＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ－Ｆｌｅｅｔイオントラップ質量分析計（ＥＳＩ－ＩＴ－ＭＳ）で記録された。ＮＭＲスペクトルは、別段の記載がない限り、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（４００ＭＨｚ）又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ（５００ＭＨｚ）分光計を使用して、ＭｅＯＨ（ｄ４）、ＣＤＣｌ３、又はＤ２Ｏ溶液中で記録した。化学シフトは、残留非重水素化溶媒又はＣＤＣｌ３の内部標準としてのＴＭＳに関してｐｐｍで示される。カップリング定数は、Ｈｚ単位のＪ値として報告される。多重度を説明するために次の略語が使用される：ｓ＝シングルレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｐ＝クインテットのダブレット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｄｔｄ＝ダブレットのトリプレットのダブレット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレット、ｍ＝多重項。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＡＣＲＯＳシリカゲル（０．０３５～０．０７０ｍｍ、細孔直径約６ｎｍ）を使用して実行された。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、ＪＥＯＬ ＡｃｃｕＴｏＦ ＣＳ ＪＭＳ－Ｔ１００ＣＳ（ＥＳＩ－ＨＲＭＳ）で記録された。通常のＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）測定は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ－Ｑ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｍａｘで記録された。
【化21】
一般的実験
全てのペプチドは、Ｃ１８ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ カラム、１５０×２１．２０ｍｍ、粒子サイズ１０μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｕｔｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、プレカラムガード並びに２１５及び２５４ｎｍでのＵＶ検出を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，‘ｓ Ｈｅｒｔｏｇｅｎｂｏｓｃｈ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して、ＲＰ－ＨＰＬＣ（別段の記載がない限り）によって精製された。ＲＰ－ＨＰＬＣ溶出は、ＭｅＣＮ／ｍｉｌｌｉＱ Ｈ２Ｏ溶液中の０．１％ＴＦＡを使用して実施した（別段の記載がない限り、Ｈ２Ｏ中１０％ＭｅＣＮの定組成で５分間、Ｈ２Ｏ中１０％から１００％ＭｅＣＮのグラジエントで２０分間、溶媒流量１０．０ｍＬ／分）。化学物質は、別段の記載がない限り、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、ＶＷＲ、Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、又はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、受け取ったまま使用した。乾燥ＤＣＭ及びＴＨＦは、ベンダーから高純度で入手し、ＭＢｒａｕｎ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＭＢＳＰＳ）で精製した後、超高純度として使用した。別段の記載がない限り、反応は、磁気的に撹拌し、乾燥窒素又はアルゴンの不活性雰囲気下で実施した。標準的なシリンジ技術が、乾燥溶媒及び空気又は湿気に敏感な試薬の移し替えに適用された。反応は、分析用ＬＣＭＳ又はＴＬＣのいずれかによって追跡した。Ｒｆ値は、示された溶媒混合物を用いてシリカゲル被覆プレート（Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ２５４）上で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用して得られる。検出は、ＵＶ光を使用して、及び／又はＫＭｎＯ４（７．５ｇ／Ｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｇ／Ｌ）、及び１０％ＮａＯＨ（６．２５ｍＬ／Ｌ）のＨ２Ｏ溶液、又は（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ（２５ｇ／Ｌ）及び（ＮＨ４）４Ｃｅ（ＳＯ４）４・２Ｈ２Ｏ（１０ｇ／Ｌ）の１０％Ｈ２ＳＯ４溶液のいずれかに浸した後、約１５０℃で炭化させることによって実施した。或いは、ＳｉＯ２に吸着させたＩ２中にプレートを３０秒間埋めてヨウ素染色を実施した。ＬＣＭＳスペクトログラムは、ＭｅＯＨ／ｍｉｌｌｉＱ Ｈ２Ｏ溶液中の０．１％ギ酸で溶出する（Ｈ２Ｏ中５％ＭｅＯＨの定組成で５分間、Ｈ２Ｏ中５から９５％ＭｅＯＨのグラジエントで２０分間、溶媒流量１．０ｍＬ／分）Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａカラム、５０ｍｍ×２ｍｍ、粒子サイズ３μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｕｔｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分析ＨＰＬＣ［ＬＣ－２０ＡＤ（ポンプ）及びＳＰＤ－Ｍ３０Ａ（フォトダイオードアレイ検出器）］に接続されたＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ－Ｆｌｅｅｔイオントラップ質量分析計（ＥＳＩ－ＩＴ－ＭＳ）で記録された。ＮＭＲスペクトルは、別段の記載がない限り、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（４００ＭＨｚ）又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ（５００ＭＨｚ）分光計を使用して、ＭｅＯＨ（ｄ４）、ＣＤＣｌ３、又はＤ２Ｏ溶液中で記録した。化学シフトは、残留非重水素化溶媒又はＣＤＣｌ３の内部標準としてのＴＭＳに関してｐｐｍで示される。カップリング定数は、Ｈｚ単位のＪ値として報告される。多重度を説明するために次の略語が使用される：ｓ＝シングルレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｐ＝クインテットのダブレット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｄｔｄ＝ダブレットのトリプレットのダブレット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレット、ｍ＝多重項。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＡＣＲＯＳシリカゲル（０．０３５～０．０７０ｍｍ、細孔直径約６ｎｍ）を使用して実行された。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、ＪＥＯＬ ＡｃｃｕＴｏＦ ＣＳ ＪＭＳ－Ｔ１００ＣＳ（ＥＳＩ－ＨＲＭＳ）で記録された。通常のＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）測定は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ－Ｑ Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｍａｘで記録された。
【0269】
ＳＰＰＳの一般的情報
Ｆｍｏｃの脱保護。樹脂をＤＣＭ（１０ｍＬ／樹脂１グラム、１分）及びＤＭＦ（２×１０ｍＬ／樹脂１グラム、１分）で膨潤させ、ＤＭＦ中の２０％ｐｉｐ（１０ｍＬ／樹脂１グラム）で処理し、２０分間振盪し続けた。懸濁液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（２×１０ｍＬ／樹脂１グラム、１分）で洗浄し、ＤＭＦ中の２０％ｐｉｐの第２の部分（１０ｍＬ／樹脂１グラム）で処理し、１０分間振盪し続けた。次いで、懸濁液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ／樹脂１グラム、１分）、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ／樹脂１グラム、１分）及びＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ／樹脂１グラム、１分）で洗浄した。脱保護効率は、カイザー又はクロラニルテスト（Ｐｒｏ脱保護の場合）によって測定された。
Ｆｍｏｃの脱保護。樹脂をＤＣＭ（１０ｍＬ／樹脂１グラム、１分）及びＤＭＦ（２×１０ｍＬ／樹脂１グラム、１分）で膨潤させ、ＤＭＦ中の２０％ｐｉｐ（１０ｍＬ／樹脂１グラム）で処理し、２０分間振盪し続けた。懸濁液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（２×１０ｍＬ／樹脂１グラム、１分）で洗浄し、ＤＭＦ中の２０％ｐｉｐの第２の部分（１０ｍＬ／樹脂１グラム）で処理し、１０分間振盪し続けた。次いで、懸濁液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ／樹脂１グラム、１分）、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ／樹脂１グラム、１分）及びＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ／樹脂１グラム、１分）で洗浄した。脱保護効率は、カイザー又はクロラニルテスト（Ｐｒｏ脱保護の場合）によって測定された。
【0270】
最初のアミノ酸の充填（ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ／ＡＭ樹脂）。樹脂をＤＣＭ（１分）及びＤＭＦ（２×１分）で膨潤させた。Ｆｍｏｃ－アミノ酸（３当量）及びＨＯＢｔ（３当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ／樹脂１グラム）に溶解し、得られた溶液を樹脂に加えた。次に、ＤＩＰＣＤＩ（３当量）を加え、反応器を１６時間振盪させ続けた。次いで、懸濁液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×１分）、ＤＣＭ（３×１分）で洗浄した後、無水酢酸／ピリジンのキャッピング溶液（３：２、１０ｍＬ／樹脂１グラム）で２０分間処理した。次いで、懸濁液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×１分）、ＤＣＭ（３×１分）及びＭｅＯＨ（３×１分）で洗浄した。カップリング効率は、カイザーテストによって測定された。
【0271】
最初のアミノ酸の充填（ＣＴＣ－Ｃｌ Ｂａｒｌｏｓ樹脂）。Ｆｍｏｃアミノ酸（３当量）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ／樹脂１グラム）及びコリジン（３当量）に溶解し、得られた溶液を樹脂に加えた。反応器を一晩振盪させ続け、懸濁液を濾過した後、ＭｅＯＨ中５％ＤＩＰＥＡのキャッピング溶液（１０ｍＬ／樹脂１グラム）で１５分間処理した。次いで、懸濁液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×１分）、ＤＣＭ（３×１分）及びＭｅＯＨ（３×１分）で洗浄した。
【0272】
ペプチドカップリング。樹脂をＤＣＭ（１分）及びＤＭＦ（２×１分）で膨潤させた。Ｆｍｏｃ－アミノ酸（３当量）及びＨＯＢｔ（３当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ／樹脂１グラム）に溶解し、得られた溶液を樹脂に加えた。次に、ＤＩＰＣＤＩ（３当量）を加え、３時間振盪し続けた。次いで、懸濁液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×１分）、ＤＣＭ（３×１分）及びＭｅＯＨ（３×１分）で洗浄した。カップリング効率は、カイザー又はクロラニルテスト（Ｐｒｏでのカップリングの場合）によって測定された。
【0273】
パルミチン酸とのカップリング。樹脂をＤＣＭ（１分）及びＤＭＦ（２×１分）で膨潤させた。パルミチン酸（３当量）及びＨＡＴＵ（２．９当量）をＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１、１０ｍＬ／樹脂１グラム）に溶解し、得られた溶液を樹脂に加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（３当量）を加え、反応器を３時間振盪させ続けた。次いで、懸濁液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×１分）、ＤＣＭ（３×１分）及びＭｅＯＨ（３×１分）で洗浄した。カップリング効率は、カイザー又はクロラニルテスト（Ｐｒｏでのカップリングの場合）によって測定された。
【0274】
ペプチド切断（ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ／ＡＭ樹脂）。ペプチジル樹脂をＤＣＭで洗浄し（３×１分）、窒素下で乾燥させた。樹脂を切断溶液（９５％ＴＦＡ、２．５％ＴＩＰＳ、２．５％Ｈ２Ｏ、５ｍＬ）で処理し、（別段の記載がない限り）２時間振盪させ続けた。混合物を濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄し（３×１分）、濾液を収集し、合わせ、揮発性物質を真空中で除去した。粗残留物を乾燥Ｅｔ２Ｏ中で粉砕し、遠心分離後、沈殿物をデカンテーションによって収集した。残留溶媒を高真空下で除去した。
【0275】
精製。粗物質を最小量のＭｅＯＨに溶解し（別段の記載がない限り）、０．２０μｍシリンジフィルターで濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中２０％ＭｅＣＮの定組成で５分間、Ｈ２Ｏ中２０％から８０％ＭｅＣＮのグラジエントで１５分間、溶媒流量１０．０ｍＬ／分、３０℃）を使用して精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、（別段の記載がない限り）凍結乾燥して、純物質を得た。
【0276】
ペプチド切断（ＣＴＣ－Ｃｌ Ｂａｒｌｏｓ樹脂）。ペプチジル樹脂をＤＣＭで洗浄し（３×１分）、窒素下で乾燥させた後、ＡｃＯＨ／ＴＦＥ／ＤＣＭ（１：１：８、１０ｍＬ／樹脂１グラム）の切断溶液に懸濁し、１時間振盪させ、次いで、樹脂をＤＣＭ（３×１分）で洗浄し、全ての濾液を収集した。切断プロセスを合計３回繰り返し、次いで濾液を合わせ、真空中で１０ｍＬまで減らしてから凍結乾燥した。得られた白色粉末を乾燥Ｅｔ２Ｏに懸濁し、遠心分離後、沈殿物をデカンテーションによって収集した。残留溶媒を高真空下で除去した。
【0277】
実施例１
スキーム４．実施例化合物１を生成する合成スキーム。
Ｎ－（（Ｓ）－６－アミノ－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１，６－ジアミノ－１－オキソヘキサン－２－イル）アミノ））－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）パルミタミドビス－ＴＦＡ［パルミトイル－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＮＨ２ビス－ＴＦＡ塩（実施例１）］を、７００ｍｇのＲｉｎｋアミド樹脂（０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、ＳＰＰＳの一般的手順に従って調製した。粗ペプチドを分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例１のペプチド（１４０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ６７Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６５４．５２７６；実測値６５４．５２６８。
スキーム４．実施例化合物１を生成する合成スキーム。
【化22】
Ｎ－（（Ｓ）－６－アミノ－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１，６－ジアミノ－１－オキソヘキサン－２－イル）アミノ））－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）パルミタミドビス－ＴＦＡ［パルミトイル－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＮＨ２ビス－ＴＦＡ塩（実施例１）］を、７００ｍｇのＲｉｎｋアミド樹脂（０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、ＳＰＰＳの一般的手順に従って調製した。粗ペプチドを分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例１のペプチド（１４０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ６７Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６５４．５２７６；実測値６５４．５２６８。
【0278】
実施例１の合成に従って作製された化合物：１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、３３、３５、３７、４０、４３、４４、４７、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５７、５８、６３、６４、７０、７２、７３、７５、７７、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９１、９２、９３、９５、９７、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１３１、１３２、１３３、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６
【0279】
実施例２
スキーム５．実施例化合物２を生成する合成スキーム。
Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ２－Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ２－パルミトイル－Ｌ－リシル－Ｌ－アラニル－Ｌ－アラニル－Ｌ－リジン［パルミトイル－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（中間体１）］を、２．５ｇのＣＴＣ－Ｃｌ樹脂（３．３ｍｍｏｌ）を使用してＳＰＰＳの一般的手順に従って調製して、中間体１（１．７ｇ、６０％）を白色粉末として回収した。粗ペプチドをそのまま次の合成ステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ８３Ｎ６Ｏ１０［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値８５５．６２；実測値８５４．９６
スキーム５．実施例化合物２を生成する合成スキーム。
【化23】
Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ２－Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ２－パルミトイル－Ｌ－リシル－Ｌ－アラニル－Ｌ－アラニル－Ｌ－リジン［パルミトイル－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（中間体１）］を、２．５ｇのＣＴＣ－Ｃｌ樹脂（３．３ｍｍｏｌ）を使用してＳＰＰＳの一般的手順に従って調製して、中間体１（１．７ｇ、６０％）を白色粉末として回収した。粗ペプチドをそのまま次の合成ステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ８３Ｎ６Ｏ１０［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値８５５．６２；実測値８５４．９６
【0280】
パルミトイル－Ｌ－リシル－Ｌ－アラニル－Ｌ－アラニル－Ｌ－リジンビス－ＴＦＡ［パルミトイル－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－ＯＨビス－ＴＦＡ塩（実施例２）］。中間体１（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌し続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をＨ２Ｏに溶解し、０．２０μｍシリンジフィルターで濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例２（７３ｍｇ、６６％）を白色粉末として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ７２Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６５５．５１、実測値６５５．２８。
実施例２の合成に従って作製された化合物：４５、４６、１３４、１８８、１８９。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ７２Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６５５．５１、実測値６５５．２８。
実施例２の合成に従って作製された化合物：４５、４６、１３４、１８８、１８９。
【0281】
実施例３
スキーム６．実施例化合物３を生成する合成スキーム。
ｔｅｒｔ－ブチル（（１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｓ）－１９－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２，２，１３，１６－テトラメチル－４，１１，１４，１７－テトラオキソ－１０－パルミタミド－３－オキサ－５，１２，１５，１８－テトラアザトリコサン－２３－イル）カルバメート［パルミトイル－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅ（中間体１ａ）］。中間体１（３００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ溶液（５．０ｍＬ）に、ＮＨ（ＯＭｅ）Ｍｅ塩酸塩（４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、続いてＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間かけて温め続けた後、５０ｍＬの氷及び１０％クエン酸水溶液に注いでクエンチした。そのようにして形成された固体を濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させた。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１９から１：２０）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮し、残留物をジオキサンに溶解し、凍結乾燥して中間体１ａ（２９０ｍｇ、９３％）を白色粉末として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ８８Ｎ７Ｏ１０［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値８９８．６６；実測値８９８．１２。
スキーム６．実施例化合物３を生成する合成スキーム。
【化24】
ｔｅｒｔ－ブチル（（１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｓ）－１９－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２，２，１３，１６－テトラメチル－４，１１，１４，１７－テトラオキソ－１０－パルミタミド－３－オキサ－５，１２，１５，１８－テトラアザトリコサン－２３－イル）カルバメート［パルミトイル－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅ（中間体１ａ）］。中間体１（３００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ溶液（５．０ｍＬ）に、ＮＨ（ＯＭｅ）Ｍｅ塩酸塩（４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、続いてＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間かけて温め続けた後、５０ｍＬの氷及び１０％クエン酸水溶液に注いでクエンチした。そのようにして形成された固体を濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させた。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１９から１：２０）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮し、残留物をジオキサンに溶解し、凍結乾燥して中間体１ａ（２９０ｍｇ、９３％）を白色粉末として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ８８Ｎ７Ｏ１０［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値８９８．６６；実測値８９８．１２。
【0282】
Ｎ－（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）－１８－アミノ－５－（４－アミノブチル）－３，８，１１－トリメチル－４，７，１０，１３－テトラオキソ－２－オキサ－３，６，９，１２－テトラアザオクタデカン－１４－イル）パルミタミドビス－ＴＦＡ［パルミトイル－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅビス－ＴＦＡ塩（実施例３）］。中間体１ａ（１０７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌し続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をＨ２Ｏに溶解し、０．２０μｍシリンジフィルターで濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中２０％ＭｅＣＮの定組成で５分間、Ｈ２Ｏ中２０％から１００％ＭｅＣＮのグラジエントで１５分間）を使用して精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例３（８３ｍｇ、７５％）を白色粉末として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ７２Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６９８．５５、実測値６９８．４８。
実施例３の合成に従って作製された化合物：１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３６、３８、６９、７１、７４、７６、７８、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９４、９６、９８、１２６、１７７、１８４、１８５、１８７、
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ７２Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６９８．５５、実測値６９８．４８。
実施例３の合成に従って作製された化合物：１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３６、３８、６９、７１、７４、７６、７８、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９４、９６、９８、１２６、１７７、１８４、１８５、１８７、
【0283】
実施例４
スキーム７．実施例化合物４を生成する合成スキーム。
ｔｅｒｔ－ブチル（（１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｓ）－１０－ホルミル－２，２，１３，１６－テトラメチル－４，１２，１５，１８－テトラオキソ－１９－パルミタミド－３－オキサ－５，１１，１４，１７－テトラアザトリコサン－２３－イル）カルバメート［パルミトイル－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｈ（中間体１ｂ）］。中間体１ａ（２０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＬｉＡｌＨ４（３６．０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、４．１当量）を０℃で加え、得られた混合物を０．５時間撹拌し続けた。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。相分離後、有機層をＤＣＭ（３．０ｍＬ）、ＩＰＡ（３．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）で希釈し、飽和酒石酸カリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で濃縮して粗残留物を回収し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１：４９から１：９）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した。残留物をジオキサンに溶解し、凍結乾燥して、中間体１ｂ（５０ｍｇ、２６％）を白色粉末として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ７２Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値８３９．６２、実測値８３９．１６。
スキーム７．実施例化合物４を生成する合成スキーム。
【化25】
ｔｅｒｔ－ブチル（（１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｓ）－１０－ホルミル－２，２，１３，１６－テトラメチル－４，１２，１５，１８－テトラオキソ－１９－パルミタミド－３－オキサ－５，１１，１４，１７－テトラアザトリコサン－２３－イル）カルバメート［パルミトイル－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｈ（中間体１ｂ）］。中間体１ａ（２０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＬｉＡｌＨ４（３６．０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、４．１当量）を０℃で加え、得られた混合物を０．５時間撹拌し続けた。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。相分離後、有機層をＤＣＭ（３．０ｍＬ）、ＩＰＡ（３．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）で希釈し、飽和酒石酸カリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で濃縮して粗残留物を回収し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１：４９から１：９）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した。残留物をジオキサンに溶解し、凍結乾燥して、中間体１ｂ（５０ｍｇ、２６％）を白色粉末として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ７２Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値８３９．６２、実測値８３９．１６。
【0284】
Ｎ－（（Ｓ）－６－アミノ－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－６－アミノ－１－オキソヘキサン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）パルミタミドビスＴＦＡ［パルミトイル－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－ＨビスＴＦＡ塩（実施例４）］。中間体１ｂ（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌し続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をＨ２Ｏに溶解し、０．２０μｍシリンジフィルターで濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例４（４１ｍｇ、３３％）を白色粉末として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ６５Ｎ６Ｏ４［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋の質量計算値６２１．５１；実測値６２１．４８。
実施例４の合成に従って作製された化合物：１８０、１８１、１８６。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ６５Ｎ６Ｏ４［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋の質量計算値６２１．５１；実測値６２１．４８。
実施例４の合成に従って作製された化合物：１８０、１８１、１８６。
【0285】
中間体２ａ及び２ｂ
スキーム８．中間化合物２ａ及び２ｂを生成する合成スキーム。
Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ２－パルミトイル－Ｌ－リシル－Ｌ－アラニル－Ｌ－アラニン［パルミトイル－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ａｌａ－Ａｌａ－ＯＨ（中間体２ａ）］を、０．５０ｇのＣＴＣ－Ｃｌ樹脂（０．８５ｍｍｏｌ）を使用してＳＰＰＳの一般的手順に従って調製して、中間体２ａ（３４０ｍｇ、６３％）を白色粉末として回収した。粗ペプチドをそのまま次の合成ステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ６３Ｎ４Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６２７．５；実測値６２７．１。
スキーム８．中間化合物２ａ及び２ｂを生成する合成スキーム。
【化26】
Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ２－パルミトイル－Ｌ－リシル－Ｌ－アラニル－Ｌ－アラニン［パルミトイル－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ａｌａ－Ａｌａ－ＯＨ（中間体２ａ）］を、０．５０ｇのＣＴＣ－Ｃｌ樹脂（０．８５ｍｍｏｌ）を使用してＳＰＰＳの一般的手順に従って調製して、中間体２ａ（３４０ｍｇ、６３％）を白色粉末として回収した。粗ペプチドをそのまま次の合成ステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ６３Ｎ４Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６２７．５；実測値６２７．１。
【0286】
Ｎ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ２－パルミトイル－Ｌ－リシル－Ｌ－アラニル－Ｌ－アラニン［パルミトイル－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－Ａｌａ－Ａｌａ－ＯＨ（中間体２ｂ）］を、０．５０ｇのＣＴＣ－Ｃｌ樹脂（０．８５ｍｍｏｌ）を使用してＳＰＰＳの一般的手順に従って調製して、中間体２ｂ（３２０ｍｇ、６０％）を白色粉末として回収した。粗ペプチドをそのまま次の合成ステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ６１Ｎ４Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６６１．４５；実測値６６１．００。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ６１Ｎ４Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６６１．４５；実測値６６１．００。
【0287】
実施例５
スキーム９．実施例化合物５を生成する合成スキーム。
ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（６－（メトキシ（メチル）アミノ）－６－オキソヘキサン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバメート［Ｂｏｃ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅ（ＢＢ１ａ）］。Ｂｏｃ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＯＨ（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ溶液（２０．０ｍＬ）に、ＮＨ（ＯＭｅ）Ｍｅ塩酸塩（７６０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加え、続いてＨＡＴＵ（３．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し続けた後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈することによってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：４）で精製して、ワインレブアミドＢＢ１ａ（１．４ｇ、６４％）を淡黄色の油状物として回収した。
Ｒｆ＝０．７（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ３４Ｎ３Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４２４．２４；実測値４２４．４２。
スキーム９．実施例化合物５を生成する合成スキーム。
【化27】
ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（６－（メトキシ（メチル）アミノ）－６－オキソヘキサン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバメート［Ｂｏｃ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅ（ＢＢ１ａ）］。Ｂｏｃ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＯＨ（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ溶液（２０．０ｍＬ）に、ＮＨ（ＯＭｅ）Ｍｅ塩酸塩（７６０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加え、続いてＨＡＴＵ（３．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し続けた後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈することによってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：４）で精製して、ワインレブアミドＢＢ１ａ（１．４ｇ、６４％）を淡黄色の油状物として回収した。
Ｒｆ＝０．７（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ３４Ｎ３Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４２４．２４；実測値４２４．４２。
【0288】
ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（６－オキソ－６－フェニルヘキサン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバメート［Ｂｏｃ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－Ｐｈ（ＢＢ１ｂ）］。ＢＢ１ａ（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＰｈＭｇＢｒ（１０．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で５分間かけて滴下した。得られた混合物を室温に温め、２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈することによってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：５）で精製して、ＢＢ１ｂ（０．３５ｇ、２２％）を淡黄色の油状物として回収した。
Ｒｆ＝０．５（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：１）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４４１．２４；実測値４４１．４９。
Ｒｆ＝０．５（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：１）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４４１．２４；実測値４４１．４９。
【0289】
ベンジル（Ｓ）－（５－アミノ－６－オキソ－６－フェニルヘキシル）カルバメートＴＦＡ［Ｈ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＰｈＴＦＡ塩（ＢＢ１）］。ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１：５、７．０ｍＬ）に、ＢＢ１ａ（０．３５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温に温め、１時間撹拌した後、真空中で濃縮して、アミン塩酸塩ＢＢ１（０．２５ｇ、定量的）を粗物質として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値３４１．１９ 実測値３４１．３７。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値３４１．１９ 実測値３４１．３７。
【0290】
ｔｅｒｔ－ブチル（（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）－９－ベンゾイル－１２，１５－ジメチル－３，１１，１４，１７－テトラオキソ－１８－パルミタミド－１－フェニル－２－オキサ－４，１０，１３，１６－テトラアザドコサン－２２－イル）カルバメート［パルミトイル－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－Ｐｈ（中間体２ｃ）］。中間体２ａ（３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩを０℃で加え、続いてイミダゾール（４８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温に温め、１０分間撹拌した後、ＢＢ１（９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．６当量）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈することによってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、中間体２ｃ（０．４ｇ、定量的）を粗物質として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ５３Ｈ８５Ｎ６Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値９４９．６４、実測値９４９．６５。
（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ５３Ｈ８５Ｎ６Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値９４９．６４、実測値９４９．６５。
【0291】
Ｎ－（（Ｓ）－６－アミノ－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－６－アミノ－１－オキソ－１－フェニルヘキサン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）パルミタミドビスＴＦＡ［パルミトイル－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－ＰｈビスＴＦＡ塩（実施例５）］。ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／Ｈ２Ｏ（９５：２．５：２．５、８．０ｍＬ）溶液に、中間体２ｃ（０．４０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した後、真空中で濃縮し、粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例５（３１ｍｇ、８％）を白色粉末として回収した。
ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ７１Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値７１５．５ 実測値７１５．５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９１（ｍ，５Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，７Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３０－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．４１－１．１４（ｍ，３４Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５の合成に従って作製された化合物：４２、１２８、１３６、１３７、１７４、１７５
ＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ７１Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値７１５．５ 実測値７１５．５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９１（ｍ，５Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，７Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３０－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．４１－１．１４（ｍ，３４Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５の合成に従って作製された化合物：４２、１２８、１３６、１３７、１７４、１７５
【0292】
実施例６
スキーム１０．実施例化合物６を生成する合成スキーム。
ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（６－（２－アセチルヒドラジニル）－６－オキソヘキサン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバメート［Ｃｂｚ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＮＨ－ＮＨ－Ａｃ（ＢＢ２ａ）］。ＣＢｚ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ溶液（１３ｍＬ）に、アセチルヒドラジド（１３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、続いてＨＡＴＵ（５５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（６９０μＬ、１．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌し続けた後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈することによってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０：１００から１：９）で精製して、ＢＢ２ａ（５００ｍｇ、８６％）を透明な結晶として回収した。
Ｒｆ＝０．３５（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋の質量計算値４５９．２２１９５、実測値４５９．２２２５２。
スキーム１０．実施例化合物６を生成する合成スキーム。
【化28】
ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（６－（２－アセチルヒドラジニル）－６－オキソヘキサン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバメート［Ｃｂｚ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＮＨ－ＮＨ－Ａｃ（ＢＢ２ａ）］。ＣＢｚ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ溶液（１３ｍＬ）に、アセチルヒドラジド（１３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、続いてＨＡＴＵ（５５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（６９０μＬ、１．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌し続けた後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈することによってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０：１００から１：９）で精製して、ＢＢ２ａ（５００ｍｇ、８６％）を透明な結晶として回収した。
Ｒｆ＝０．３５（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋の質量計算値４５９．２２１９５、実測値４５９．２２２５２。
【0293】
ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ペンタン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバメート［Ｃｂｚ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｏｘｄ－Ｍｅ（ＢＢ２ｂ）］。ＢＢ２ａ（８５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶液（１８ｍＬ）に、ＴｓＣｌ（７４２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、６．３当量）及びＤＩＰＥＡ（６９０μＬ、１．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた混合物を５時間撹拌し続けた後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈することによってクエンチした。層分離後、水層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０：１００から１：９）で精製して、ＢＢ２ｂ（５９０ｍｇ、７２％）を黄色の油状物として回収した。
Ｒｆ＝０．５７（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４ＮａＯ５［Ｍ＋Ｎａ］＋の質量計算値４４１．２１１３９、実測値４４１．２１２１４。
Ｒｆ＝０．５７（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４ＮａＯ５［Ｍ＋Ｎａ］＋の質量計算値４４１．２１１３９、実測値４４１．２１２１４。
【0294】
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－アミノ－５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ペンチル）カルバメート［Ｈ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｏｘｄ－Ｍｅ（ＢＢ２）］。化合物ＢＢ２ｂ（５８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）溶液に、炭素上１０％Ｐｄ（１５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、続いてバルーンを用いて水素ガスを加えた。得られた混合物を２時間撹拌した後、水素をパージし、Ａｒでバックフィルした後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、アミンＢＢ２（３９０ｍｇ、９８％）を黄色の油状物として回収した。
Ｒｆ＝０．３２（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ２４Ｎ４ＮａＯ３［Ｍ＋Ｎａ］＋の質量計算値３０７．１７４６１、実測値３０７．１７７３９。
Ｒｆ＝０．３２（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ２４Ｎ４ＮａＯ３［Ｍ＋Ｎａ］＋の質量計算値３０７．１７４６１、実測値３０７．１７７３９。
【0295】
ｔｅｒｔ－ブチル（（１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｓ）－２，２，１３，１６－テトラメチル－１０－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４，１２，１５，１８－テトラオキソ－１９－パルミタミド－３－オキサ－５，１１，１４，１７－テトラアザトリコサン－２３－イル）カルバメート［パルミトイル－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｏｘｄ－Ｍｅ（中間体２ｄ））］。アミンＢＢ２（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、酸中間体２ａ（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、続いてＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌し続けた後、０℃で、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈することによってクエンチした。そのように形成された沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解して回収した。メタノール溶液を真空中で濃縮し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０：１００から１：９）で精製して、ペプチド中間体２ｄ（１１０ｍｇ、２４％）を白色非晶質固体として回収した。
Ｒｆ＝０．３６（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ８４Ｎ８Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値８９３．６４３９５、実測値８９３．８４６９０。
Ｒｆ＝０．３６（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ８４Ｎ８Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値８９３．６４３９５、実測値８９３．８４６９０。
【0296】
Ｎ－（（Ｓ）－６－アミノ－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ペンチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）パルミタミドビス－ＴＦＡ［パルミトイル－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｏｘｄ－Ｍｅビス－ＴＦＡ塩（実施例６）］。中間体２ｄ（１０８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌し続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をＨ２Ｏに溶解し、０．２０μｍシリンジフィルターで濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例６（１３ｍｇ、１２％）を白色粉末として回収した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ６８Ｎ８Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６９３．５３９０９；実測値６９３．５３８７５。
実施例６の合成に従って作製された化合物：１、２、３、４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ６８Ｎ８Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６９３．５３９０９；実測値６９３．５３８７５。
実施例６の合成に従って作製された化合物：１、２、３、４。
【0297】
実施例７
スキーム１１．実施例化合物７を生成する合成スキーム。
ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（６－オキソヘキサン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバメート［Ｃｂｚ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｈ（ＢＢ３ａ）］。ＢＢ１ａ（２．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＬｉＡｌＨ４（３９０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、得られた混合物を２時間撹拌し続けた。次に、１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチした後、ＴＨＦを真空中で濃縮した。水性残留物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。相分離後、水層をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗アルデヒドＢＢ３ａ（１．７ｇ、８９％）を黄色の油状物として得た。粗物質をそのまま次の合成ステップで使用した。スペクトル及び分析データは、Ｌｉｎｄｇｒｅｎ及び共同研究者らによって以前に公開されたものと一致している（２４）
スキーム１１．実施例化合物７を生成する合成スキーム。
【化29】
ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（６－オキソヘキサン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバメート［Ｃｂｚ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｈ（ＢＢ３ａ）］。ＢＢ１ａ（２．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＬｉＡｌＨ４（３９０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、得られた混合物を２時間撹拌し続けた。次に、１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチした後、ＴＨＦを真空中で濃縮した。水性残留物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。相分離後、水層をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗アルデヒドＢＢ３ａ（１．７ｇ、８９％）を黄色の油状物として得た。粗物質をそのまま次の合成ステップで使用した。スペクトル及び分析データは、Ｌｉｎｄｇｒｅｎ及び共同研究者らによって以前に公開されたものと一致している（２４）
【0298】
ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（（５Ｓ）－６－シアノ－６－ヒドロキシヘキサン－１，５－ジイル）ジカルバメート（ＢＢ３ｂ）。アルデヒドＢＢ３ａ（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、アセトンシアノヒドリン（０．３０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、続いてＴＥＡ（０．９１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し続けた。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０：１００から１：９）で精製して、シアノヒドリンＢＢ３ｂ（２５０ｍｇ、９６％）を黄色の油状物として回収した。
Ｒｆ＝０．５１（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｓ，５Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｂｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１５Ｈ）．
Ｒｆ＝０．５１（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｓ，５Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｂｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１５Ｈ）．
【0299】
ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（（５Ｓ）－７－アミノ－６－ヒドロキシ－７－オキソヘプタン－１，５－ジイル）ジカルバメート（ＢＢ３ｃ）。シアノヒドリンＢＢ３ｂ（１．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（１３０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、続いてＨ２Ｏ２（１０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、２５当量）を加え、得られた混合物を４時間撹拌した。次に、反応混合物を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈することによってクエンチし、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０：１００から１：９）で精製して、ヒドロキシアミドＢＢ３ｃ（７１０ｍｇ、４４％）を白色固体として回収した。
Ｒｆ＝０．４７（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３－７．１３（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０Ｈ），４．２４（ｓ，０．５Ｈ），４．１４（ｓ，０．５Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１８－１，８５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，５Ｈ），１．４３（ｓ，４Ｈ）．
Ｒｆ＝０．４７（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３－７．１３（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０Ｈ），４．２４（ｓ，０．５Ｈ），４．１４（ｓ，０．５Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１８－１，８５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，５Ｈ），１．４３（ｓ，４Ｈ）．
【0300】
ｔｅｒｔ－ブチル（（５Ｓ）－５，７－ジアミノ－６－ヒドロキシ－７－オキソヘプチル）カルバメート（ＢＢ３）。Ｃｂｚ－保護ヒドロキシアミドＢＢ３ｃ（９２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２２ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、Ｈ２雰囲気（１．０ａｔｍ）で１時間かけて混合物を撹拌し続けた。次に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、パッドをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮し、残留物をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した後、凍結乾燥して、遊離アミンＢＢ３（６１０ｍｇ、９９％）を白色固体として回収した。粗物質をそのまま次の合成ステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２０－７．１３（２ ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），５．３７（ｂｓ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６９（２ ｂｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１３Ｈ），１．２７－１．０９（ｍ，２Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２０－７．１３（２ ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），５．３７（ｂｓ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６９（２ ｂｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１３Ｈ），１．２７－１．０９（ｍ，２Ｈ）．
【0301】
ｔｅｒｔ－ブチル（（１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｓ）－１９－（２－アミノ－１－ヒドロキシ－２－オキソエチル）－２，２，１３，１６－テトラメチル－４，１１，１４，１７－テトラオキソ－１０－パルミタミド－３－オキサ－５，１２，１５，１８－テトラアザトリコサン－２３－イル）カルバメート［パルミトイル－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＣＨ－ＯＨ－Ｃ＝Ｏ－ＮＨ２（中間体２ｅ）］。アミンＢＢ３（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、酸中間体２ａ（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、続いてＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。得られた混合物を４時間撹拌し続けた後、０℃で、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈することによってクエンチした。そのように形成された沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解して回収した。メタノール溶液を真空中で濃縮し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０：１００から１：９）で精製して、ペプチド中間体２ｅ（８３ｍｇ、２６％）を白色非晶質固体として回収した。
Ｒｆ＝０．４１（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４５Ｈ８５Ｎ７ＮａＯ１０［Ｍ＋Ｎａ］＋の質量計算値９０６．６２５５６；実測値９０６．６２４６８。
Ｒｆ＝０．４１（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４５Ｈ８５Ｎ７ＮａＯ１０［Ｍ＋Ｎａ］＋の質量計算値９０６．６２５５６；実測値９０６．６２４６８。
【0302】
ｔｅｒｔ－ブチル（（１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｓ）－１９－（２－アミノ－２－オキソアセチル）－２，２，１３，１６－テトラメチル－４，１１，１４，１７－テトラオキソ－１０－パルミタミド－３－オキサ－５，１２，１５，１８－テトラアザトリコサン－２３－イル）カルバメート［パルミトイル－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｃ＝Ｏ－ＮＨ２（中間体３ａ）］。中間体２ｅ（８３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた混合物を１２時間撹拌し続けた。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）及び１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（６ｍＬ）で希釈することによって反応混合物をクエンチし、得られた混合物を０．３３時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、さらに０．３３時間撹拌した。層分離後、有機層を収集し、Ｈ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、中間体３ａ（８２ｍｇ、９９％）を白色固体として回収した。粗物質をそのまま次の合成ステップで使用した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４５Ｈ８３Ｎ７ＮａＯ１０［Ｍ＋Ｎａ］＋の質量計算値９０４．６０９９１；実測値９０４．６１２６４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４５Ｈ８３Ｎ７ＮａＯ１０［Ｍ＋Ｎａ］＋の質量計算値９０４．６０９９１；実測値９０４．６１２６４。
【0303】
Ｎ－（（Ｓ）－６－アミノ－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１，７－ジアミノ－１，２－ジオキソヘプタン－３－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）パルミタミドビス－ＴＦＡ［パルミトイル－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｃ＝Ｏ－ＮＨ２ビス－ＴＦＡ塩（実施例７）］。中間体２ｄ（８３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌し続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をＨ２Ｏに溶解し、０．２０μｍシリンジフィルターで濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例７（２９ｍｇ、３４％）を白色粉末として回収した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ６６Ｎ７Ｏ５［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋の質量計算値６６４．５１１９９；実測値６６４．５１２４６。
実施例７の合成に従って作製された化合物：５、６、９、１０、１７６。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ６６Ｎ７Ｏ５［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋の質量計算値６６４．５１１９９；実測値６６４．５１２４６。
実施例７の合成に従って作製された化合物：５、６、９、１０、１７６。
【0304】
実施例８
スキーム１２．実施例化合物８を生成する合成スキーム。
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）－２－（４－ブロモブチル）－３ａ，５，５－トリメチルヘキサヒドロ－４，６－メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（ＢＢ４ａ）。カテコールボラン（２．３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を４－ブロモブト－１－エン（２．２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、１．３当量）に加え、得られた混合物を１００℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を０℃で（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，３－ジオール（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下し、得られた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９９：１から９：１）で精製して、ボロン酸エステルＢＢ４（４．５ｇ、８１％）を透明な油状物として回収した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．８，６．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｓ，５Ｈ）．
スキーム１２．実施例化合物８を生成する合成スキーム。
【化30】
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）－２－（４－ブロモブチル）－３ａ，５，５－トリメチルヘキサヒドロ－４，６－メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（ＢＢ４ａ）。カテコールボラン（２．３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を４－ブロモブト－１－エン（２．２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、１．３当量）に加え、得られた混合物を１００℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を０℃で（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，３－ジオール（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下し、得られた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９９：１から９：１）で精製して、ボロン酸エステルＢＢ４（４．５ｇ、８１％）を透明な油状物として回収した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．８，６．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｓ，５Ｈ）．
【0305】
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）－２－（（Ｓ）－５－ブロモ－１－クロロペンチル）－３ａ，５，５－トリメチルヘキサヒドロ－４，６－メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（ＢＢ４ｂ）。ボロン酸エステルＢＢ４（２．７ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ／シクロヘキサン（２：１、３０ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（０．７３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．３当量）を－２０℃で加えた。次に、ＬＤＡの１Ｍ ＴＨＦ溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．３当量）を０．５時間かけて滴下し、続いてＺｎＣｌ２の冷（－２０℃）１ＭＴＨＦ溶液（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、１．６当量）を滴下した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した後、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１から２０：３）で精製して、クロロホモログ化生成物ＢＢ４ｂ（３．２ｇ、５８％）を透明な油状物として回収した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１～３．３８（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０～２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１～３．３８（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０～２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）．
【0306】
（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）－３ａ，５，５－トリメチルヘキサヒドロ－４，６－メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール－２－イル）ペンタン－１－アミン塩酸塩（ＢＢ４）。クロロホモログ化生成物ＢＢ４ｂ（１．９ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳの０．５Ｍトルエン溶液（１３ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を－４０℃で加え、得られた混合物を一晩撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をヘプタン（１５ｍＬ）に懸濁した後、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過し、ヘプタン（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて真空中で濃縮し、残留物をヘプタン（１５ｍＬ）に再溶解した後、ＨＣｌの４Ｍ １，４－ジオキサン溶液（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、２．１当量）を－２０℃で滴下して希釈した。得られた混合物を－２０℃で１６時間保存した後、真空中で濃縮し、粗残留物をヘプタン（１５ｍＬ）中で粉砕した。固体をデカンテーションにより分離し、冷ヘプタン（１５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、アミン塩酸塩ＢＢ４（７５０ｍｇ、３７％）を白色固体として回収した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ ８．２８（ｓ，３Ｈ），４．４６－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０～２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０～２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８０－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ ８．２８（ｓ，３Ｈ），４．４６－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０～２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０～２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８０－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）．
【0307】
ベンジル（（Ｓ）－６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－５－ブロモ－１－（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）－３ａ，５，５－トリメチルヘキサヒドロ－４，６－メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール－２－イル）ペンチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－６－オキソ－５－パルミトアミドヘキシル）カルバメート［パルミトイル－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－Ａｌａ－Ａｌａ－５－ブロモ－１－ＢＯ２Ｐｉｎ－ペンチルアミド（中間体２ｆ）］。アミンＢＢ４（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、酸中間体２ｂ（２９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、続いてＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌し続けた後、０℃で、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈することによってクエンチした。そのように形成された沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解して回収した。メタノール溶液を真空中で濃縮し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＣＮ、７：３から１：４）で精製して、ペプチド中間体２ｆ（１５２ｍｇ、３５％）を白色非晶質固体として回収した。
Ｒｆ＝０．３（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＣＮ、１：４）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ５１Ｈ８６ＢＢｒＮ５Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値９８６．５７；実測値９８６．８８。
Ｒｆ＝０．３（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＣＮ、１：４）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ５１Ｈ８６ＢＢｒＮ５Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値９８６．５７；実測値９８６．８８。
【0308】
ベンジル（（Ｓ）－６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－５－アジド－１－（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）－３ａ，５，５－トリメチルヘキサヒドロ－４，６－メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール－２－イル）ペンチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－６－オキソ－５－パルミトアミドヘキシル）カルバメート［パルミトイル－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－Ａｌａ－Ａｌａ－５－アジド－１－ＢＯ２Ｐｉｎ－ペンチルアミド（中間体３ｂ）］。中間体２ｆ（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（９．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、得られた混合物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を０℃で、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈することによってクエンチし、そのように形成された沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解して回収した。メタノール溶液を真空中で濃縮して、アジド中間体３ｂ（１３０ｍｇ、９１％）を白色非晶質固体として回収した。粗物質をそのまま次の合成ステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ５１Ｈ８６ＢＮ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値９４９．６７；実測値９４９．３２。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ５１Ｈ８６ＢＮ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値９４９．６７；実測値９４９．３２。
【0309】
Ｎ－（（Ｓ）－６－アミノ－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－５－アミノ－１－（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）－３ａ，５，５－トリメチルヘキサヒドロ－４，６－メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール－２－イル）ペンチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）パルミタミド［パルミトイル－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ａｌａ－５－アミン－１－ＢＯ２Ｐｉｎ－ペンチルアミド（中間体４ａ）］。中間体３ｂ（１３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１０重量％のＰｄ／Ｃ（２９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、続いてＨ２（バルーン）を加えた。得られた混合物を１．５時間撹拌した後、４Ｎ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（０．０６７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた混合物を０．５時間撹拌した。次に、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空中で濃縮して、中間体４ａ（１１１ｍｇ、９５％）を白色非晶質固体として回収した。粗物質をそのまま次の合成ステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ８２ＢＮ６Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値７８９．６４；実測値７８９．４０。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ８２ＢＮ６Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値７８９．６４；実測値７８９．４０。
【0310】
（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）－１－アミノ－１４－（４－アミノブチル）－８，１１－ジメチル－７，１０，１３，１６－テトラオキソ－６，９，１２，１５－テトラアザヘントリアコンタン－５－イル）ボロン酸ビス－ＴＦＡ［パルミトイル－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ａｌａ－５－アミン－１－Ｂ（ＯＨ）２－ペンチルアミド（実施例８）］。中間体４ａ（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のヘプタン／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）混合物に、とイソブチルボロン酸（７１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、続いて１Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した後、ヘプタン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。層分離後、ヘプタン層をさらにＭｅＯＨ（５ｍＬ）で抽出し、メタノール層を合わせ、ヘプタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗残留物をＨ２Ｏに溶解し、０．２０μｍシリンジフィルターで濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３０％ＭｅＣＮの定組成で５分間、Ｈ２Ｏ中３０％から１００％ＭｅＣＮのグラジエントで３０分間）を使用して精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例８（１６ｍｇ、１５％）を白色粉末として回収した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ６７ＢＮ６ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋の質量計算値６７７．５１０７４；実測値６７７．５１４１９。
実施例８の合成に従って作製された化合物：３９、４１、４８、６０、６１、１８２、１８３。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ６７ＢＮ６ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋の質量計算値６７７．５１０７４；実測値６７７．５１４１９。
実施例８の合成に従って作製された化合物：３９、４１、４８、６０、６１、１８２、１８３。
【0311】
実施例９
スキーム１３．実施例化合物９を生成する合成スキーム。
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）酢酸（ＢＢ５ａ）。ＣｕＳＯ４（１．８ｇ、３６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＨ－（４－ヒドロキシ）Ｐｈｇ－ＯＨ（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を５０℃で添加した。得られた混合物をその温度で０．５時間撹拌した後、０℃に冷却し、さらに０．２５時間撹拌した。そのようにして形成された沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。次に、固体をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に取り、得られた懸濁液を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）で希釈し、続いてＢｎＢｒ（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、そのように形成された沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）中で粉砕した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、ＡＡ ＢＢ５ａ（７００ｍｇ、２３％）をオフホワイトの固体として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値２５８．１１；実測値２５８．３４。
スキーム１３．実施例化合物９を生成する合成スキーム。
【化31】
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）酢酸（ＢＢ５ａ）。ＣｕＳＯ４（１．８ｇ、３６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＨ－（４－ヒドロキシ）Ｐｈｇ－ＯＨ（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を５０℃で添加した。得られた混合物をその温度で０．５時間撹拌した後、０℃に冷却し、さらに０．２５時間撹拌した。そのようにして形成された沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。次に、固体をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に取り、得られた懸濁液を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）で希釈し、続いてＢｎＢｒ（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、そのように形成された沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）中で粉砕した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、ＡＡ ＢＢ５ａ（７００ｍｇ、２３％）をオフホワイトの固体として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値２５８．１１；実測値２５８．３４。
【0312】
（Ｒ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）酢酸［Ｆｍｏｃ－（ＯＢｎ）－Ｈｐｇ－ＯＨ（ＢＢ５）］。ＢＢ５ａ（０．７０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ（１４ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．４６ｇ、５．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、続いてＦｍｏｃ－ＯＳｕ（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．１当量）のアセトン（１４ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、飽和ＫＨＳＯ４水溶液を加えてクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＮＡ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１から９：１）で精製して、Ｆｍｏｃ－（ＯＢｎ）－Ｈｐｇ－ＯＨ ＢＢ５（５００ｍｇ、３９％）をオフホワイトの固体として回収した。
Ｒｆ＝０．５（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ２６ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４８０．１８；実測値４８０．３６。
Ｒｆ＝０．５（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ２６ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４８０．１８；実測値４８０．３６。
【0313】
Ｎ－（（Ｓ）－６－アミノ－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－アミノ－１－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）パルミタミドＴＦＡ［パルミトイル－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ａｌａ－（ＯＢｎ）Ｈｐｇ－ＮＨ２ＴＦＡ塩（実施例９）］を、１．５ｇのＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（０．９０ｍｍｏｌ）を使用して、ＳＰＰＳの一般的手順に従って調製した。粗ペプチドを分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例９のペプチド（１９ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ６９Ｎ６Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値７６５．５２７３；実測値７６５．５２５５。
実施例９の合成に従って作製された化合物：１２９、１３０、１３８、１３９。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ６９Ｎ６Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値７６５．５２７３；実測値７６５．５２５５。
実施例９の合成に従って作製された化合物：１２９、１３０、１３８、１３９。
【0314】
実施例１０
スキーム１４．実施例化合物１０を生成する合成スキーム。
４－（２－クロロエチル）－１Ｈ－イミダゾール（ＢＢ６ｂ）。ＨＣｌの４Ｍ １，４－ジオキサン溶液（７５ｍＬ）に、２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－オール（ＢＢ６ａ）（１５ｇ、１３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、得られた混合物を室温で０．５撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をトルエン（２×５０ｍＬ）と共蒸発させた後、ＣＣｌ４（７５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、ＳＯＣｌ２（７５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、９０℃に温め、その温度で０．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をベンゼン（１５０ｍＬ）で希釈し、そのように形成された沈殿物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して粗塩化物ＢＢ６ｂ（１５ｇ、６７％）を回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ５Ｈ８ＣｌＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値１３１．０４；実測値１３１．０５。
スキーム１４．実施例化合物１０を生成する合成スキーム。
【化32】
４－（２－クロロエチル）－１Ｈ－イミダゾール（ＢＢ６ｂ）。ＨＣｌの４Ｍ １，４－ジオキサン溶液（７５ｍＬ）に、２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－オール（ＢＢ６ａ）（１５ｇ、１３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、得られた混合物を室温で０．５撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をトルエン（２×５０ｍＬ）と共蒸発させた後、ＣＣｌ４（７５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、ＳＯＣｌ２（７５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、９０℃に温め、その温度で０．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をベンゼン（１５０ｍＬ）で希釈し、そのように形成された沈殿物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して粗塩化物ＢＢ６ｂ（１５ｇ、６７％）を回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ５Ｈ８ＣｌＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値１３１．０４；実測値１３１．０５。
【0315】
２－アセトアミド－４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ブタン酸［Ａｃ－ｈＨｉｓ－ＯＨ（ＢＢ６ｃ）］。塩化物ＢＢ６ｂ（２０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、Ｎａ（８．８ｇ、３８０ｍｍｏｌ、２．５当量）のＥｔＯＨ（１７５ｍＬ）溶液を０℃で１０分かけて滴下した。得られた混合物に、アセトアミドマロン酸ジエチル（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した後、反応混合物を８５℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、真空中で濃縮した。粗残留物を石油エーテル（３００ｍＬ）で洗浄して、粗Ａｃ－ｈＨｉｓ－ＯＨ ＢＢ６ｃ（３０ｇ、定量的）を褐色のゴム状物として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値２１２．１０；実測値２１２．２５。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値２１２．１０；実測値２１２．２５。
【0316】
２－アミノ－４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ブタン酸［Ｈ－ｈＨｉｓ－ＯＨ（ＢＢ６ｄ）］。６Ｎ ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）に、Ａｃ－ｈＨｉｓ－ＯＨ ＢＢ６ｃ（３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、得られた混合物を１１０℃に加熱し、５時間撹拌した。次に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｌ）を加えて反応混合物をクエンチし、真空中で濃縮し、粗残留物を分取ＲＰ－ＨＰＬＣで精製して、Ｈ－ｈＨｉｓ－ＯＨ ＢＢ６ｄ（５．５ｇ、２７％）をオフホワイトの固体として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ１２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値１７０．０９；実測値１７０．１２。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ１２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値１７０．０９；実測値１７０．１２。
【0317】
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ブタン酸［ＰＨＴＩ－ｈＨｉｓ－ＯＨ（未単離）］。Ｈ－ｈＨｉｓ－ＯＨ ＢＢ６ｄ（４．５ｇ、２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ（５５ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．８ｇ、２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、続いてＮ－カルボエトキシフタルイミド（５．８ｇ、２７ｇ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を加えてクエンチし、真空中で濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗ＰＴＨＩ－ｈＨｉｓ－ＯＨ（８．１ｇ、定量的）を褐色固体として回収し、これをそのまま次の合成ステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値３００．１０；実測値３００．２１。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値３００．１０；実測値３００．２１。
【0318】
２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－４－（１－（ジフェニル（ｐ－トリル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ブタン酸［ＰＨＴＩ－ｈＨｉｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ（ＢＢ６ｅ）］。粗ＰＨＴＩ－ｈＨｉｓ－ＯＨ（８．１ｇ、２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ／ＤＣＭ（１：２、９０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加え、続いてＭｍｔ－Ｃｌ（１５ｇ、５３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した後、飽和ＫＨＳＯ４水溶液（２００ｍＬ）を加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１９から１：９）で精製して、ＰＨＴＩ－ｈＨｉｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ ＢＢ６ｅ（２．４ｇ、１６％）をオフホワイトの固体として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ３０Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値５５６．２２；実測値５５６．４９。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ３０Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値５５６．２２；実測値５５６．４９。
【0319】
２－アミノ－４－（１－（ジフェニル（ｐ－トリル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ブタン酸［Ｈ－ｈＨｉｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ（ＢＢ６ｆ）］。ＰＴＨＩ－ｈＨｉｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ ＢＢ６ｅ（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．３４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次に、そのように形成された固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗Ｈ－ｈＨｉｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ ＢＢ６ｆ（２．０ｇ、定量的）をオフホワイトの固体として回収し、これをそのまま次の合成ステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４２６．２２；実測値４２６．４６
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４２６．２２；実測値４２６．４６
【0320】
２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（１－（ジフェニル（ｐ－トリル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ブタン酸［Ｆｍｏｃ－（＋／－）ｈＨｉｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ（ｒａｃ－ＢＢ６）］。Ｈ－ｈＨｉｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ ＢＢ６ｆ（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．７８ｇ、９．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ（２．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）のアセトン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した後、飽和ＫＨＳＯ４水溶液を加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＡｃＯＨ、１：９から３：１５まで）で精製して、Ｆｍｏｃ－（＋／－）ｈＨｉｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ ｒａｃ－ＢＢ６（１．５ｇ、５７％）を淡黄色のゴム状物として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ３８Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６４８．２９；実測値６４８．４７
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ３８Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６４８．２９；実測値６４８．４７
【0321】
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（１－（ジフェニル（ｐ－トリル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ブタン酸［Ｆｍｏｃ－（Ｓ）－ｈＨｉｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ（Ｌ－ＢＢ６）］。Ｆｍｏｃ－（＋／－）ｈＨｉｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ（ｒａｃ－ＢＢ６）をキラルＳＦＣで精製して、２セットの画分を回収した。最初に溶出した一連の画分は、負の旋光度値［α］２５
Ｄ＝－３１．１６を示し、したがって、構造はＤ－エナンチオマーであると指定された。２番目に溶出した画分を真空中で濃縮することにより、Ｆｍｏｃ脱保護Ｌ－ＢＢ６を回収することができ、これをｒａｃ－ＢＢ６の合成と同様に再度Ｆｍｏｃ保護に供して、Ｆｍｏｃ－（＋）ｈＨｉｓ（Ｍｍｔ）－ＯＨ Ｌ－ＢＢ６（４００ｍｇ、２７％）を白色粉末として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ３８Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６４８．２９；実測値６４８．４７
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ３８Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６４８．２９；実測値６４８．４７
【0322】
Ｎ－（（Ｓ）－６－アミノ－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－アミノ－４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）パルミタミドビス－ＴＦＡ［パルミトイル－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ａｌａ－ｈＨｉｓ－ＮＨ２ビス－ＴＦＡ塩（実施例１０）］を、０．４ｇのＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（０．９０ｍｍｏｌ）を使用して、ＳＰＰＳの一般的手順に従って調製した。粗ペプチドを分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例１０のペプチド（８．２ｍｇ、６％）を白色粉末として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ６５Ｎ８Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６７７．５０７２；実測値６７７．５０４４。
実施例１０の合成に従って作製された化合物：５９、１６５、１６６、１７２、１７３。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ６５Ｎ８Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６７７．５０７２；実測値６７７．５０４４。
実施例１０の合成に従って作製された化合物：５９、１６５、１６６、１７２、１７３。
【0323】
実施例１１
スキーム１５．実施例化合物１１を生成する合成スキーム。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－ニトロフェニル）プロパン酸メチル塩酸塩（ＢＢ７ｂ）。Ｈ－（ｍ－ＮＯ２）Ｐｈｅ－ＯＨ ＢＢ７ａ（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（２．３ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、１．７当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温に温め、次いで５０℃に加熱し、６時間撹拌した後、真空中で濃縮した。粗残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中で粉砕し、塩酸塩ＢＢ７ｂ（４．０ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値２２５．０９；実測値２２５．０６。
スキーム１５．実施例化合物１１を生成する合成スキーム。
【化33】
（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－ニトロフェニル）プロパン酸メチル塩酸塩（ＢＢ７ｂ）。Ｈ－（ｍ－ＮＯ２）Ｐｈｅ－ＯＨ ＢＢ７ａ（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（２．３ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、１．７当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温に温め、次いで５０℃に加熱し、６時間撹拌した後、真空中で濃縮した。粗残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中で粉砕し、塩酸塩ＢＢ７ｂ（４．０ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値２２５．０９；実測値２２５．０６。
【0324】
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－ニトロフェニル）プロパン酸メチル［Ｆｍｏｃ－（ｍ－ＮＯ２）－Ｐｈｅ－ＯＭｅ（ＢＢ７ｃ）］。塩酸塩ＢＢ７ｂ（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４．７ｇ、４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、続いてＦｍｏｃ－ＯＳｕ（１１ｇ、３３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：４）で精製して、Ｆｍｏｃ－（ｍ－ＮＯ２）－Ｐｈｅ－ＯＭｅ ＢＢ７ｃ（３．２ｇ、３３％）をオフホワイトの固体として回収した。
Ｒｆ＝０．６（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、３：２）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ２Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４４７．１６；実測値４４７．１８。
Ｒｆ＝０．６（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、３：２）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ２Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４４７．１６；実測値４４７．１８。
【0325】
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－アミノフェニル）プロパン酸メチル［Ｆｍｏｃ－（ｍ－ＮＨ２）－Ｐｈｅ－ＯＭｅ（ＢＢ７ｄ）］。Ｆｍｏｃ－（ｍ－ＮＯ２）－Ｐｈｅ－ＯＭｅ ＢＢ７ｃ（３．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１、６４ｍＬ）溶液に、１０重量％のＰｄ／Ｃ（０．３２ｇ、１０重量％）を加え、続いてＨ２（バルーン）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を収集し、真空中で濃縮して、アミンＢＢ７ｄ（２．９ｇ、９７％）を褐色の油状物として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４１７．１８；実測値４１７．１４。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４１７．１８；実測値４１７．１４。
【0326】
（Ｓ，Ｚ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－（２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）フェニル）プロパン酸メチル［Ｆｍｏｃ－［ｍ－（ビス－Ｂｏｃ）グアニジル］－Ｐｈｅ－ＯＭｅ（ＢＢ７ｅ）］。アミンＢＢ７ｄ（３．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加え、続いてＳＭ－１（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＭＡＰ（８７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４５ｍＬ）を加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：９から１：５）で精製して、ビス－ｂｏｃ－グアニジルＢＢ７ｅ（１．６ｇ、３４％）を淡黄色液体として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ４３Ｎ４Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６５９．３１；実測値６５９．２６。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ４３Ｎ４Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６５９．３１；実測値６５９．２６。
【0327】
（Ｓ，Ｚ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－（２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジノ）フェニル）プロパン酸［Ｆｍｏｃ－［ｍ－（ビス－Ｂｏｃ）グアニジル］－Ｐｈｅ－ＯＨ（ＢＢ７）］。ＮａＯＨ（９７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）溶液に、０．８Ｍ ＣａＣｌ２水溶液（１．６ｍＬ）を０℃で加え、続いてメチルエステルＢＢ７ｅ（１．６ｇ、１．４ｍＬ、１．０当量）のＩＰＡ（１６ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温に温め、１時間撹拌した後、飽和ＫＨＳＯ４水溶液（ｐＨ４まで）を加えてクエンチした。水層をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９、３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、７：３から４：１）で精製して、Ｆｍｏｃ－ＡＡ－ＯＨ ＢＢ７（１．６ｇ、３４％）を淡黄色液体として回収した。
Ｒｆ＝０．３（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ４１Ｎ４Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６４５．２９；実測値６４５．２２。
Ｒｆ＝０．３（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ４１Ｎ４Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６４５．２９；実測値６４５．２２。
【0328】
（Ｓ）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－２－（（Ｓ）－３－（３－グアニジノフェニル）－２－パルミタミドプロパンアミド）ペンタンジアミドビス－ＴＦＡ［パルミトイル－（ｍ－グアニジル）Ｐｈｅ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－ＮＨ２ビス－ＴＦＡ塩（実施例１１）］を、ＤＩＣ及びＯｘｙｍａを使用して実施したＢＢ７のアミドカップリング以外は、１．０ｇのＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（０．９０ｍｍｏｌ）を使用してＳＰＰＳの一般的手順に従って調製した。粗ペプチドを分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例１１のペプチド（３３ｍｇ、１２％）を白色粉末として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ６３Ｎ８Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値７３５．４９１６；実測値７３５．４９０５。
実施例１１の合成に従って作製された化合物：６７、６８。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ６３Ｎ８Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値７３５．４９１６；実測値７３５．４９０５。
実施例１１の合成に従って作製された化合物：６７、６８。
【0329】
実施例１２
スキーム１６．実施例化合物１２を生成する合成スキーム。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート［Ｂｏｃ－ｔｒａｎｓ－（Ｏ－ピリジニル）Ｈｙｐ－ＯＭｅ（ＢＢ８ｂ）］。ＢＢ８ａ（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（３８ｍＬ）溶液に、４－ヒドロキシピリジン（５８０ｍｇ、６．１当量、１．５当量）を０℃で加え、続いてＤＥＡＤの４０％トルエン溶液を加た（２．４ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ、１．５当量）。得られた混合物を室温に温め、２４時間撹拌した後、真空中で濃縮し、粗残留物をシリカプラグでの濾過により精製した。プラグをＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して不純物を除去した後、プラグをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、２００ｍＬ）で洗浄することによって生成物を取り出した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ画分を真空中で濃縮し、光延反応の生成物ＢＢ８ｂ（９１０ｍｇ、７０％）を白色非晶質固体として回収した。
Ｒｆ＝０．６０（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７－８．３９（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．６７（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５７＊（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８１～３．６３（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．４８＊（ｓ，４Ｈ），１．４４（ｓ，５Ｈ）（＊＝マイナー回転異性体）。
スキーム１６．実施例化合物１２を生成する合成スキーム。
【化34】
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート［Ｂｏｃ－ｔｒａｎｓ－（Ｏ－ピリジニル）Ｈｙｐ－ＯＭｅ（ＢＢ８ｂ）］。ＢＢ８ａ（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（３８ｍＬ）溶液に、４－ヒドロキシピリジン（５８０ｍｇ、６．１当量、１．５当量）を０℃で加え、続いてＤＥＡＤの４０％トルエン溶液を加た（２．４ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ、１．５当量）。得られた混合物を室温に温め、２４時間撹拌した後、真空中で濃縮し、粗残留物をシリカプラグでの濾過により精製した。プラグをＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して不純物を除去した後、プラグをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、２００ｍＬ）で洗浄することによって生成物を取り出した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ画分を真空中で濃縮し、光延反応の生成物ＢＢ８ｂ（９１０ｍｇ、７０％）を白色非晶質固体として回収した。
Ｒｆ＝０．６０（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７－８．３９（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．６７（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５７＊（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８１～３．６３（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．４８＊（ｓ，４Ｈ），１．４４（ｓ，５Ｈ）（＊＝マイナー回転異性体）。
【0330】
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－２－カルボン酸［Ｂｏｃ－ｔｒａｎｓ－（Ｏ－ピリジニル）Ｈｙｐ－ＯＨ（ＢＢ８）］。メチルエステルＢＢ８ｂ（９００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、５．３当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて（ｐＨ＝１になるまで）クエンチし、真空中で半分の体積まで濃縮した。水層をＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：３、３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、４６：４：０から４５：４：１）で精製して、カルボン酸ＢＢ８（０．１５ｇ、１７％）を白色固体として回収した。
Ｒｆ＝０．４３（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、４５：４：１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５－８．３０（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．３０＊（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｓ，５Ｈ）（＊＝マイナー回転異性体）。
Ｒｆ＝０．４３（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、４５：４：１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５－８．３０（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．３０＊（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｓ，５Ｈ）（＊＝マイナー回転異性体）。
【0331】
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－アミノ－６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート［Ｂｏｃ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）ＮＨ２（ＢＢ９ｃ）］。アミン塩酸塩Ｈ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＮＨ２ ＢＢ９ｂ（７３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、カルボン酸Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ ＢＢ９ａ（４８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、続いてＨＡＴＵ（９５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌し続けた後、０℃で、１５重量％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）で希釈することによってクエンチした。層分離後、水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗ジペプチドＢＢ９ｃ（１．１ｇ、９７）をオフホワイトの固体として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，１１Ｈ），１．２５－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，１１Ｈ），１．２５－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【0332】
ベンジル（（Ｓ）－６－アミノ－５－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－６－オキソヘキシル）カルバメートＨＣｌ［Ｈ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）ＮＨ２ ＨＣｌ塩（ＢＢ９）］。ジペプチドＢＢ９ｃ（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの４Ｎ １，４－ジオキサン溶液（１６ｍＬ、２Ｖ）を０℃で加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）中で粉砕した後、そのように形成された固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ溶液を真空中で濃縮して、アミン塩酸塩ＢＢ９（８８０ｍｇ、９０％）を透明な結晶として回収した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．２１（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０２～６．９６（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９－１．１６（ｍ，４Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．２１（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．１９（ｍ，５Ｈ），７．０２～６．９６（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９－１．１６（ｍ，４Ｈ）．
【0333】
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－アミノ－６－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）－４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート［Ｂｏｃ－ｔｒａｎｓ－（Ｏ－ピリジニル）Ｈｙｐ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）ＮＨ２（中間体４ｂ）］。アミン塩酸塩ＢＢ９（１９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、カルボン酸ＢＢ９（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、続いてＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌し続けた後、０℃で、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈することによってクエンチした。水層をＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：３、３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０から９：１）で精製して、トリペプチド中間体４ｂ（０．３０ｇ、９５％）を白色粉末として回収した。
【0334】
ベンジル（（Ｓ）－６－アミノ－６－オキソ－５－（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－２－カルボキサミド）プロパンアミド）ヘキシル）カルバメートＨＣｌ［Ｈ－ｔｒａｎｓ－（Ｏ－ピリジニル）Ｈｙｐ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＮＨ２ＨＣｌ塩（中間体４）］。ジペプチドＢＢ９ｃ（０．３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの４Ｎ １，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）を０℃で加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）中で粉砕した後、そのように形成された固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ溶液を真空中で濃縮して、アミン塩酸塩中間体４（２８０ｍｇ、９５％）を白色粉末として回収した。
【0335】
パルミトイル－Ｌ－アラニン酸メチル［パルミトイル－Ａｌａ－ＯＭｅ（中間体３ａ）］。アミン塩酸塩Ｈ－Ａｌａ－ＯＭｅ ＢＢ９ｄ（５５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に、パルミチン酸（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、続いてＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌し続けた後、０℃で、１５重量％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）で希釈することによってクエンチした。層分離後、水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗ジペプチドＢＢ９ｃ（１．１ｇ、９７％）をオフホワイトの固体として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）．
【0336】
パルミトイル－Ｌ－アラニン［パルミトイル－Ａｌａ－ＯＨ（中間体３）］。メチルエステルＢＢ８ｂ（８４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、５．２当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて（ｐＨ＝１になるまで）クエンチし、真空中で半分の体積まで濃縮した。水層をＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗カルボン酸ＢＢ８（０．７２ｇ、９０％）を白色非晶質固体として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，２４Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，２４Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【0337】
ベンジル（（Ｓ）－６－アミノ－６－オキソ－５－（（Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（パルミトイル－Ｌ－アラニル）－４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－２－カルボキサミド）プロパンアミド）ヘキシル）カルバメート［パルミトイル－Ａｌａ－ｔｒａｎｓ－（Ｏ－ピリジニル）Ｈｙｐ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）ＮＨ２（中間体４ｃ）］。アミン塩酸塩ＢＢ９（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、カルボン酸ＢＢ８（２９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．７当量）を０℃で加え、続いてＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。得られた混合物を２４時間撹拌し続けた後、０℃で、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈することによってクエンチした。そのように形成された沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解して回収した。メタノール溶液を真空中で濃縮して、粗ペプチド中間体４ｃ（３５０ｍｇ、７９％）をオフホワイトの固体として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
【0338】
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１，６－ジアミノ－１－オキソヘキサン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（パルミトイル－Ｌ－アラニル）－４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピロリジン－２－カルボキサミドＴＦＡ［パルミトイル－Ａｌａ－ｔｒａｎｓ－（Ｏ－ピリジニル）Ｈｙｐ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－ＮＨ２ＴＦＡ塩（実施例１２）］。
中間体４ｃ（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、１０重量％のＰｄ／Ｃ（４４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、続いてＨ２（バルーン）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した後、４Ｎ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（０．０６７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた混合物を０．５時間撹拌した。次に、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空中で濃縮し、粗残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、０．２０μｍシリンジフィルターで濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３０％ＭｅＣＮの定組成で５分間、Ｈ２Ｏ中３５％から４５％ＭｅＣＮのグラジエントで２０分間、４５％の定組成で７分間、溶媒流量１０．０ｍＬ／分、３０℃、Ｒｔ＝２５分）を使用して精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例１２（１２ｍｇ、３．５％）を白色粉末として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ６６Ｎ７Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値７１６．５１；実測値７１６．６０。
実施例１２の合成に従って作製された化合物：７、８。
中間体４ｃ（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、１０重量％のＰｄ／Ｃ（４４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、続いてＨ２（バルーン）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した後、４Ｎ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（０．０６７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた混合物を０．５時間撹拌した。次に、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空中で濃縮し、粗残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、０．２０μｍシリンジフィルターで濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３０％ＭｅＣＮの定組成で５分間、Ｈ２Ｏ中３５％から４５％ＭｅＣＮのグラジエントで２０分間、４５％の定組成で７分間、溶媒流量１０．０ｍＬ／分、３０℃、Ｒｔ＝２５分）を使用して精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例１２（１２ｍｇ、３．５％）を白色粉末として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ６６Ｎ７Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値７１６．５１；実測値７１６．６０。
実施例１２の合成に従って作製された化合物：７、８。
【0339】
実施例１３
スキーム１３．１．実施例１３の逆合成アプローチ。
スルホンアミド部分がＣ末端に導入され、実施例１３などの化合物を生成するリポペプチドは、実施例５～８と類似して、すなわち、側鎖が保護された中間体２ｂ（その合成は本明細書で先に論じた）の、ＢＢ１４などのリジン誘導体とのＣＤＩ媒介性カップリングを介して得られた。ＢＢ１４は、市販のＢｏｃ－（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＯＨとシクロプロピルスルホンアミドのＨＡＴＵカップリング後に合成された。
以下の手順に従って作製された化合物：１２７、１３５、１７８、１７９
スキーム１３．１．実施例１３の逆合成アプローチ。
【化35】
スルホンアミド部分がＣ末端に導入され、実施例１３などの化合物を生成するリポペプチドは、実施例５～８と類似して、すなわち、側鎖が保護された中間体２ｂ（その合成は本明細書で先に論じた）の、ＢＢ１４などのリジン誘導体とのＣＤＩ媒介性カップリングを介して得られた。ＢＢ１４は、市販のＢｏｃ－（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＯＨとシクロプロピルスルホンアミドのＨＡＴＵカップリング後に合成された。
以下の手順に従って作製された化合物：１２７、１３５、１７８、１７９
【0340】
実施例１３．実験手順。
スキーム１３．１７．実施例１３及びそのビルディングブロックＢＢ１４を生成する合成スキーム。
ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（６－（シクロプロパンスルホンアミド）－６－オキソヘキサン－１，５－ジイル）（Ｒ）－ジカルバメート（ＢＢ１４ａ）。Ｂｏｃ－（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＯＨ（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、続いてＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し続けた後、シクロプロピルスルホンアミド（０．３９ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌し続けた後、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ＢＢ１４ａ（０．９ｇ、７３％）を粗物質として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
Ｒｆ＝０．６（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３４Ｎ３Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４８４．２１；実測値４８４．４５。
スキーム１３．１７．実施例１３及びそのビルディングブロックＢＢ１４を生成する合成スキーム。
【化36】
ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（６－（シクロプロパンスルホンアミド）－６－オキソヘキサン－１，５－ジイル）（Ｒ）－ジカルバメート（ＢＢ１４ａ）。Ｂｏｃ－（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＯＨ（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、続いてＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し続けた後、シクロプロピルスルホンアミド（０．３９ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌し続けた後、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ＢＢ１４ａ（０．９ｇ、７３％）を粗物質として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
Ｒｆ＝０．６（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３４Ｎ３Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４８４．２１；実測値４８４．４５。
【0341】
ベンジル（Ｒ）－（５－アミノ－６－（シクロプロパンスルホンアミド）－６－オキソヘキシル）カルバメートＴＦＡ（ＢＢ１４）。ＴＦＡ／ＤＭＦ（８ｍＬ、１：４）溶液に、ＢＢ１４ａ（０．９０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌し続けた後、真空中で濃縮した。粗残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中で粉砕し、固体をデカントして、ＢＢ１４（０．８ｇ、定量的）をオフホワイトの固体として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
【0342】
ｔｅｒｔ－ブチル（（９Ｒ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）－９－（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）－１２，１５－ジメチル－３，１１，１４，１７－テトラオキソ－１８－パルミタミド－１－フェニル－２－オキサ－４，１０，１３，１６－テトラアザドコサン－２２－イル）カルバメート（中間体９）。中間体２ｂ（０．４０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（０．１５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、続いてイミダゾール（６５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し続けた後、ＢＢ１４（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．６当量）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌し続けた後、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、中間体９（０．５ｇ、７３％）を粗物質として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ５０Ｈ８６Ｎ７Ｏ１１Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値９９２．６１；実測値９９２．７８
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ５０Ｈ８６Ｎ７Ｏ１１Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値９９２．６１；実測値９９２．７８
【0343】
Ｎ－（（Ｓ）－６－アミノ－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－６－アミノ－１－（シクロプロパンスルホンアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）パルミタミド（実施例１３）。ＴＦＡ／ＴＩＰＳ（９５：５、１０ｍＬ）溶液に、中間体９（０．５０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した後、真空中で濃縮し、粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例１３（２８ｍｇ、６％）を白色粉末として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ７２Ｎ７Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値７５８．５；実測値７５８．４
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ７２Ｎ７Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値７５８．５；実測値７５８．４
【0344】
実施例１４
スキーム１８８．実施例１４ａｂｃの逆合成スキーム及びそのビルディングブロック、ＢＢ１２ａｂｃ。
実施例１４ａ、ｂ及びｃは、Ｃ末端から３番目の位置にある非天然アミノ酸を特徴とする、パルミトイル化トリペプチドアミドである。後者のアミノ酸はＡｌａに類似しているが、メチル側鎖は、直接（ｎ＝０、実施例１４ａのように）、又は１つ（ｎ＝１、実施例１４ｂ）又は２つ（ｎ＝２、実施例１４ｃ）のメチレン基で間隔を置いて、（イミダゾール環のＣ－４を介して）２－アミノイミダゾール部分で官能化されている。実施例１４ａ、ｂ及びｃは、Ｆｍｏｃアミノ酸を使用し、Ｒｉｎｋ ＡＭ樹脂を用いた標準ＳＰＰＳに関する前と類似の条件を使用して、標準ＳＰＰＳによって合成した。非天然Ｎ－Ｆｍｏｃは、ＢＢ１２ａｂｃのようにアミノ酸を保護し、それぞれＦｍｏｃ－Ａｓｐ－ＯｔＢｕ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ及びＦｍｏｃ－ｈＧｌｕ－ＯＢｎからアドホック合成（実験で詳述）によって合成された。ＳＰＰＳで使用するために、ＢＢ１２ａｂｃは、２－アミノイミダゾール側鎖の２つの塩基性窒素がそれぞれＢｏｃとＴｒｔで保護された。Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ－ＯｔＢｕ及びＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕは市販されているが、実験セクションで詳述するように、Ｆｍｏｃ－ｈＧｌｕ－ＯＢｎは、Ａｒｎｄｔ－Ｅｉｓｔｅｒｔホモログ化及び保護基の相互変換を介してＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＢｎから合成された。Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ－ｔＢｕ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ、及びＦｍｏｃ－ｈＧｌｕ－ＯＢｎのカルボキシレート側鎖は、同じ一連の変換によって２－アミノイミダゾールに変換できるため、実験セクションでは一例としてＢＢ１４ｂの合成、及び市販されていないＦｍｏｃ－ｈＧｌｕ－ＯＢｎの合成のみを報告する。
スキーム１８８．実施例１４ａｂｃの逆合成スキーム及びそのビルディングブロック、ＢＢ１２ａｂｃ。
【化37】
実施例１４ａ、ｂ及びｃは、Ｃ末端から３番目の位置にある非天然アミノ酸を特徴とする、パルミトイル化トリペプチドアミドである。後者のアミノ酸はＡｌａに類似しているが、メチル側鎖は、直接（ｎ＝０、実施例１４ａのように）、又は１つ（ｎ＝１、実施例１４ｂ）又は２つ（ｎ＝２、実施例１４ｃ）のメチレン基で間隔を置いて、（イミダゾール環のＣ－４を介して）２－アミノイミダゾール部分で官能化されている。実施例１４ａ、ｂ及びｃは、Ｆｍｏｃアミノ酸を使用し、Ｒｉｎｋ ＡＭ樹脂を用いた標準ＳＰＰＳに関する前と類似の条件を使用して、標準ＳＰＰＳによって合成した。非天然Ｎ－Ｆｍｏｃは、ＢＢ１２ａｂｃのようにアミノ酸を保護し、それぞれＦｍｏｃ－Ａｓｐ－ＯｔＢｕ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ及びＦｍｏｃ－ｈＧｌｕ－ＯＢｎからアドホック合成（実験で詳述）によって合成された。ＳＰＰＳで使用するために、ＢＢ１２ａｂｃは、２－アミノイミダゾール側鎖の２つの塩基性窒素がそれぞれＢｏｃとＴｒｔで保護された。Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ－ＯｔＢｕ及びＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕは市販されているが、実験セクションで詳述するように、Ｆｍｏｃ－ｈＧｌｕ－ＯＢｎは、Ａｒｎｄｔ－Ｅｉｓｔｅｒｔホモログ化及び保護基の相互変換を介してＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＢｎから合成された。Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ－ｔＢｕ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ、及びＦｍｏｃ－ｈＧｌｕ－ＯＢｎのカルボキシレート側鎖は、同じ一連の変換によって２－アミノイミダゾールに変換できるため、実験セクションでは一例としてＢＢ１４ｂの合成、及び市販されていないＦｍｏｃ－ｈＧｌｕ－ＯＢｎの合成のみを報告する。
【0345】
実施例１４．１ 実験手順－Ｆｍｏｃ－ｈＧｌｕ－ＯＢｎの合成
スキーム１９．Ｆｍｏｃ－ｈＧｌｕ－ＯＢｎを生成する合成スキーム。
（Ｓ）－５－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－６－（ベンジルオキシ）－２，６－ジオキソヘキサン－１－ジアゾニウム（中間体７）。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＢｎ（３０ｇ、６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２７ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加え、続いてイソブチルクロロホルメート（１７ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、そのように形成された固体を濾過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を丸底フラスコ中で合わせ、新たに調製したジアゾメタン（過剰）のエーテル（１５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、２５℃に温め、さらに２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、／石油エーテル、０：１から１：４）で精製して、中間体７（１２ｇ、３８％）を薄緑色固体として回収した。
Ｒｆ＝０．３（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、２：３）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４８５．１９；実測値４８４．３１。
スキーム１９．Ｆｍｏｃ－ｈＧｌｕ－ＯＢｎを生成する合成スキーム。
【化38】
（Ｓ）－５－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－６－（ベンジルオキシ）－２，６－ジオキソヘキサン－１－ジアゾニウム（中間体７）。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＢｎ（３０ｇ、６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２７ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加え、続いてイソブチルクロロホルメート（１７ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、そのように形成された固体を濾過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を丸底フラスコ中で合わせ、新たに調製したジアゾメタン（過剰）のエーテル（１５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、２５℃に温め、さらに２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、／石油エーテル、０：１から１：４）で精製して、中間体７（１２ｇ、３８％）を薄緑色固体として回収した。
Ｒｆ＝０．３（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、２：３）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４８５．１９；実測値４８４．３１。
【0346】
（Ｓ）－５－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－６－（ベンジルオキシ）－６－オキソヘキサン酸（Ｆｍｏｃ－ｈＧｌｕ－ＯＢｎ）。中間体７（１２ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン／水（１．２Ｌ、５：１）溶液に、ＰｈＣＯ２Ａｇ（０．５６ｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間超音波処理した後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、／石油エーテル、０：１から３：２）で精製して、Ｆｍｏｃ－ｈＧｌｕ－ＯＢｎ（１０ｇ、８７％）を白色固体として回収した。
Ｒｆ＝０．４（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２８ＮＯ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４７４．１９；実測値４７４．３５。
Ｒｆ＝０．４（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２８ＮＯ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４７４．１９；実測値４７４．３５。
【0347】
実施例１４．２ 実験手順－ＢＢ１２ｂ及び実施例１４ｂの合成
スキーム２０ 実施例１４ｂ及びそのビルディングブロックＢＢ１２ｂを生成する合成スキーム。
（Ｓ）－５－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，６－ジオキソヘキサン－１－ジアゾニウム（中間体６ａ）。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ｔＢｕ（５０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３７ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ、２．５当量）を－１０℃で加え、続いてクロロギ酸イソブチル（３０ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、そのように形成された固体を濾過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を丸底フラスコ中で合わせ、新たに調製したジアゾメタン（過剰）のエーテル（２００ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、ＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）を加えてクエンチし、水（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、／石油エーテル、０：１から１：４）で精製して、中間体６ａ（２６ｇ、５１％）を黄色液体として回収した。
Ｒｆ＝０．６（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、２：３）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｂｓ，１Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
スキーム２０ 実施例１４ｂ及びそのビルディングブロックＢＢ１２ｂを生成する合成スキーム。
【化39】
（Ｓ）－５－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，６－ジオキソヘキサン－１－ジアゾニウム（中間体６ａ）。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ｔＢｕ（５０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３７ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ、２．５当量）を－１０℃で加え、続いてクロロギ酸イソブチル（３０ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、そのように形成された固体を濾過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を丸底フラスコ中で合わせ、新たに調製したジアゾメタン（過剰）のエーテル（２００ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、ＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）を加えてクエンチし、水（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、／石油エーテル、０：１から１：４）で精製して、中間体６ａ（２６ｇ、５１％）を黄色液体として回収した。
Ｒｆ＝０．６（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、２：３）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｂｓ，１Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【0348】
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－６－ブロモ－５－オキソヘキサノエート（中間体６ｂ）。中間体６ａ（２０ｇ、４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ中の３３％ＨＢｒ（１２ｍＬ、４９ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、／石油エーテル、０：１から５：１７）で精製して、中間体６ｂ（１２ｇ、５５％）を淡黄色液体として回収した。
Ｒｆ＝０．６（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、２：３）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８３－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．９９－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
Ｒｆ＝０．６（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、２：３）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８３－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．９９－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【0349】
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ブタノエート（中間体６ｃ）。
中間体６ｂ（１０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ－グアニジン（９．５ｇ、６０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、続いて粉末モレキュラーシーブ（１０ｇ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：９から７：３）で精製して、中間体６ｃ（６．０ｇ、５３％）をオフホワイトの固体として回収した。
Ｒｆ＝０．５（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３９Ｎ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値５６３．３；実測値５６３．３。
中間体６ｂ（１０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ－グアニジン（９．５ｇ、６０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、続いて粉末モレキュラーシーブ（１０ｇ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：９から７：３）で精製して、中間体６ｃ（６．０ｇ、５３％）をオフホワイトの固体として回収した。
Ｒｆ＝０．５（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３９Ｎ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値５６３．３；実測値５６３．３。
【0350】
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ブタン酸（中間体６ｄ）。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１００ｍＬ、２：３）溶液に、中間体６ｃ（５．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した後、真空中で濃縮した。粗残留物をトルエン（５ｍＬ）と共蒸発させて、中間体６ｄ（４．６ｇ、定量的）を粗物質として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
Ｒｆ＝０．３（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４０７．２；実測値４０７．４。
Ｒｆ＝０．３（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４０７．２；実測値４０７．４。
【0351】
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（２－アミノ－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ブタン酸（中間体６ｅ）。中間体６ｄ（４．５ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ／ＤＭＦ（４５ｍＬ、１：１）溶液に、ＴＥＡ（３．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で加え、続いてＴｒｔ－Ｃｌ（４．６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を２５℃に温め、３時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を水（４５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９９から１：９）で精製して、中間体６ｅ（２．２ｇ、３８％）を白色固体として回収した。
Ｒｆ＝０．５（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ３７Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６４９．２８；実測値６４９．２７。
Ｒｆ＝０．５（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ３７Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６４９．２８；実測値６４９．２７。
【0352】
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ブタン酸（ＢＢ１２ｂ）。中間体６ｄ（２．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ／水（２０ｍＬ、１：１）溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．５１ｇ、６．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、続いてＢｏｃ２Ｏ（１．４ｍＬ、６２ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。得られた混合物を５０℃に温め、３時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９９から１：９）で精製して、ＢＢ１２ｂ（５００ｍｇ、４７％）をオフホワイトの固体として回収した。
Ｒｆ＝０．７（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ４５Ｎ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値７４９．３；実測値７４９．１。
ＢＢ１２ｂの合成に従って作製された化合物：
・ＢＢ１２ａ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ－ｔＢｕから出発（実施例１４ａの合成に使用）。
・ＢＢ１２ｃ、Ｆｍｏｃ－ｈＧｌｕ－Ｂｎから出発（実施例１４ｃの合成に使用）。
Ｒｆ＝０．７（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４６Ｈ４５Ｎ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値７４９．３；実測値７４９．１。
ＢＢ１２ｂの合成に従って作製された化合物：
・ＢＢ１２ａ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ－ｔＢｕから出発（実施例１４ａの合成に使用）。
・ＢＢ１２ｃ、Ｆｍｏｃ－ｈＧｌｕ－Ｂｎから出発（実施例１４ｃの合成に使用）。
【0353】
（Ｓ）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－２－（（Ｓ）－４－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－パルミタミドブタンアミド）ペンタンジアミドＴＦＡ塩（実施例１４ｂ）を、０．７ｇのＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂を使用してＳＰＰＳの一般的手順に従って調製した。粗ペプチドを分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例１４ｂのペプチド（３３ｍｇ、１５％）を白色粉末として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ６１Ｎ８Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６９７．４７５９；実測値６９７．４７２６。
実施例１４ｂ（５５）の合成に従って作製された化合物：
・実施例１４ａ（６２）。
・実施例１４ｃ（５６）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ６１Ｎ８Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６９７．４７５９；実測値６９７．４７２６。
実施例１４ｂ（５５）の合成に従って作製された化合物：
・実施例１４ａ（６２）。
・実施例１４ｃ（５６）。
【0354】
実施例１５．合成アプローチ
スキーム２１．実施例１５ａｂの逆合成スキーム及びそのビルディングブロック、ＢＢ１３ａ及びＢＢ１４。
実施例１５ａ及びｂは、Ｃ末端から３番目の位置にある非天然アミノ酸を特徴とする、パルミトイル化トリペプチドアミドである。後者のアミノ酸はＡｌａに類似しているが、メチル側鎖は、１つ（ｎ＝１、実施例１５ａ）又は２つ（ｎ＝２、実施例１５ｂ）のメチレン基で間隔を置いて、（イミダゾール環の２－アミノ置換基を介して）２－アミノイミダゾール部分で官能化されている。実施例１５ａ及びｂは、Ｆｍｏｃアミノ酸を使用し、Ｒｉｎｋ ＡＭ樹脂を用いた標準ＳＰＰＳに関する前と類似の条件を使用して、標準ＳＰＰＳによって合成した。非天然Ｎ－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸は、ＢＢ１３ａｂとして、それぞれ市販の（Ｓ）－（Ｎ－Ｃｂｚ）２－アミノＧＢＬ又はＢｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕからアドホック合成（実験で詳述）を介して合成され、ＢＢ１４がアドホック合成された。ＳＰＰＳで使用するために、ＢＢ１３ａｂは、Ｆｍｏｃで保護されたアルファ窒素の他に、イミダゾール環Ｔｒｔの塩基性窒素が保護された。数回の保護基相互変換の後、（Ｓ）－（Ｎ－Ｃｂｚ）２－アミノＧＢＬの側鎖とＢｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕは、還元的アミノ化によってＢＢ１４と反応する前にアルデヒドに変換された。ＢＢ１４は、市販の１Ｈ－イミダゾール－２－アミン硫酸塩から、１つの保護基相互変換及びＴｒｔ保護を得た。
スキーム２１．実施例１５ａｂの逆合成スキーム及びそのビルディングブロック、ＢＢ１３ａ及びＢＢ１４。
【化40】
実施例１５ａ及びｂは、Ｃ末端から３番目の位置にある非天然アミノ酸を特徴とする、パルミトイル化トリペプチドアミドである。後者のアミノ酸はＡｌａに類似しているが、メチル側鎖は、１つ（ｎ＝１、実施例１５ａ）又は２つ（ｎ＝２、実施例１５ｂ）のメチレン基で間隔を置いて、（イミダゾール環の２－アミノ置換基を介して）２－アミノイミダゾール部分で官能化されている。実施例１５ａ及びｂは、Ｆｍｏｃアミノ酸を使用し、Ｒｉｎｋ ＡＭ樹脂を用いた標準ＳＰＰＳに関する前と類似の条件を使用して、標準ＳＰＰＳによって合成した。非天然Ｎ－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸は、ＢＢ１３ａｂとして、それぞれ市販の（Ｓ）－（Ｎ－Ｃｂｚ）２－アミノＧＢＬ又はＢｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕからアドホック合成（実験で詳述）を介して合成され、ＢＢ１４がアドホック合成された。ＳＰＰＳで使用するために、ＢＢ１３ａｂは、Ｆｍｏｃで保護されたアルファ窒素の他に、イミダゾール環Ｔｒｔの塩基性窒素が保護された。数回の保護基相互変換の後、（Ｓ）－（Ｎ－Ｃｂｚ）２－アミノＧＢＬの側鎖とＢｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕは、還元的アミノ化によってＢＢ１４と反応する前にアルデヒドに変換された。ＢＢ１４は、市販の１Ｈ－イミダゾール－２－アミン硫酸塩から、１つの保護基相互変換及びＴｒｔ保護を得た。
【0355】
実施例１５．１ 実験手順－ＢＢ１４の合成
スキーム２２．ＢＢ１４を生成する合成スキーム。
１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（ＢＢ１４ａ）。１Ｈ－イミダゾール－２－アミン硫酸塩（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の水溶液（１００ｍＬ）にＮａ２ＣＯ３（１２ｇ、１１０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した後、真空中で濃縮した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌しながら残留物をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を真空中で濃縮して、ＢＢ１４ａ（５．０ｇ、定量的）を粗物質として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
スキーム２２．ＢＢ１４を生成する合成スキーム。
【化41】
１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（ＢＢ１４ａ）。１Ｈ－イミダゾール－２－アミン硫酸塩（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の水溶液（１００ｍＬ）にＮａ２ＣＯ３（１２ｇ、１１０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した後、真空中で濃縮した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌しながら残留物をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を真空中で濃縮して、ＢＢ１４ａ（５．０ｇ、定量的）を粗物質として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
【0356】
（Ｅ）－Ｎ’－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミダミド（ＢＢ１４ｂ）。粗ＢＢ１４ａ（５．０ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦＤＭＡ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、１：１）溶液を２５℃で１６時間撹拌した後、真空注で濃縮して、ＢＢ１４ｂ（１０ｇ、定量的）を粗物質として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ１１Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値１３９．１０；実測値１３８．９７。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ１１Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値１３９．１０；実測値１３８．９７。
【0357】
（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ホルムイミダミド（ＢＢ１４ｃ）。粗ＢＢ１４ｂ（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、２．９当量）を０℃で加え、続いてＴｒｔ－Ｃｌ（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ、０．９当量）を加えた。得られた混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９９から１：９）で精製して、ＢＢ１４ｃ（７．０ｇ、４９％）を白色固体として回収した。
Ｒｆ＝０．６（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値３８１．２１；実測値３８１．３１。
Ｒｆ＝０．６（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値３８１．２１；実測値３８１．３１。
【0358】
１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（ＢＢ１４）。ＢＢ１４ｃ（７．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（５．１ｍＬ、９２ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加え、続いてヒドラジン水和物（４．５ｍＬ、９２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた混合物を５０℃に温め、５時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。層分離後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ＢＢ１４（５．５ｇ、９３％）を白色固体として回収した。
Ｒｆ＝０．３（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値３２６．１７；実測値３２６．２６。
Ｒｆ＝０．３（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値３２６．１７；実測値３２６．２６。
【0359】
実施例１５．実験手順－ＢＢ１３ａ及び実施例１５ａ
スキーム２３．実施例１４ｂ及びそのビルディングブロックＢＢ１２ｂを生成する合成スキーム
ベンジル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－ホモセリネート（中間体７ａ）。（Ｓ）－（Ｎ－Ｃｂｚ）２－アミノＧＢＬ（３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（３６０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（４．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の水溶液（５０ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した後、真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（３×１００ｍＬ）中で粉砕した。そのように形成された固体を濾過し、ＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解した後、ＢｎＢｒ（１４ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、０：１から３：７）で精製して、中間体７ａ（３０ｇ、定量的）を白色固体として回収した。
Ｒｆ＝０．４（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、３：２）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２２ＮＮａＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値３６６．１３；実測値３６６．３０。
スキーム２３．実施例１４ｂ及びそのビルディングブロックＢＢ１２ｂを生成する合成スキーム
【化42】
ベンジル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－ホモセリネート（中間体７ａ）。（Ｓ）－（Ｎ－Ｃｂｚ）２－アミノＧＢＬ（３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（３６０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（４．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の水溶液（５０ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した後、真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（３×１００ｍＬ）中で粉砕した。そのように形成された固体を濾過し、ＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解した後、ＢｎＢｒ（１４ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、０：１から３：７）で精製して、中間体７ａ（３０ｇ、定量的）を白色固体として回収した。
Ｒｆ＝０．４（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、３：２）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２２ＮＮａＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値３６６．１３；実測値３６６．３０。
【0360】
ベンジル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタノエート（中間体７ｂ）。中間体７ａ（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１８ｇ、４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃に温め、４時間撹拌した後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、さらに１５分間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０：１から１：３）で精製して、中間体７ｂ（７．１ｇ、７１％）を白色固体として回収した。
Ｒｆ＝０．６（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、３：２）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：９．６２（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．０８（ｍ，４Ｈ），４．７３－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０４（ｍ，２Ｈ）．
Ｒｆ＝０．６（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、３：２）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：９．６２（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．０８（ｍ，４Ｈ），４．７３－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０４（ｍ，２Ｈ）．
【0361】
ベンジル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）ブタノエート（中間体７ｃ）。中間体７ｂ（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、ＢＢ１４（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を１２０℃に加熱し、５時間撹拌した後、０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（１．１ｇ、１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃に温め、４８時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９９から３：９７）で精製して、中間体７ｃ（１．２ｇ、３１％）を淡黄色のゴム状物として回収した。
Ｒｆ＝０．４（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１９）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ３９Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６５１．３０；実測値６５１．２０。
Ｒｆ＝０．４（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１９）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ３９Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６５１．３０；実測値６５１．２０。
【0362】
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）ブタン酸（中間体７ｄ）。中間体７ｃ（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．４０ｇ、４０％ｗｔ）を加え、得られた混合物をＨ２（バルーン）雰囲気下で１６時間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を真空中で濃縮して、中間体７ｄ（０．６ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として回収した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４２７．２１；実測値４２７．５０。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４２７．２１；実測値４２７．５０。
【0363】
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）ブタン酸（ＢＢ１３ａ）。中間体７ｄ（０．６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の水／アセトン（９ｍＬ、３：１）溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．２３ｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、続いてＦｍｏｃ－ＯＳｕ（０．４７ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃に温め、４時間撹拌した後、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９９から１：２４）で精製して、ＢＢ１３ａ（０．４５ｇ、５０％）を白色固体として回収した。
Ｒｆ＝０．３（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１９）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ３７Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６４９．２８；実測値６４９．２０。
Ｒｆ＝０．３（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１９）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ３７Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６４９．２８；実測値６４９．２０。
【0364】
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）－２－パルミタミドブタンアミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ペンタンジアミドＴＦＡ塩（実施例１５ａ）を、０．７ｇのＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂を使用してＳＰＰＳの一般的手順に従って調製した。粗ペプチドを分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例１５ａのペプチド（１６ｍｇ、６．５％）を白色粉末として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ６１Ｎ８Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６９７．４７５９；実測値６９７．４７４２。
実施例１５に従って作製された化合物は、６５及び６６である。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ６１Ｎ８Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６９７．４７５９；実測値６９７．４７４２。
実施例１５に従って作製された化合物は、６５及び６６である。
【0365】
実施例１５．実験手順－ＢＢ１３ｂ及び実施例１５ｂ
スキーム２４．実施例１５ｂ及びそのビルディングブロックＢＢ１３ｂを生成する合成スキーム
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）５－メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタメート（中間体８ａ）。Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（２５ｇ、８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２３ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、続いてＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｌＣＯＯＭｅ（９．４ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を２５℃に温め、３時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を加えてクエンチし、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、中間体８ａ（２５ｇ、定量的）を粗物質として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
Ｒｆ＝０．５（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：４）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２８ＮＯ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値３１８．１９；実測値３１８．２３。
スキーム２４．実施例１５ｂ及びそのビルディングブロックＢＢ１３ｂを生成する合成スキーム
【化43】
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）５－メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタメート（中間体８ａ）。Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（２５ｇ、８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２３ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、続いてＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｌＣＯＯＭｅ（９．４ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を２５℃に温め、３時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を加えてクエンチし、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、中間体８ａ（２５ｇ、定量的）を粗物質として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
Ｒｆ＝０．５（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：４）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２８ＮＯ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値３１８．１９；実測値３１８．２３。
【0366】
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）５－メチルＮ，Ｎ－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタメート（中間体８ｂ）。中間体８ａ（２５ｇ、７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（４．８ｇ、３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、続いてＢｏｃ２Ｏ（３４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃に温め、３６時間撹拌した後、水（３００ｍＬ）を加えてクエンチし、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０：１から１：９）で精製して、中間体８ｂ（１９ｇ、６０％）を白色固体として回収した。
Ｒｆ＝０．６（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：４）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ３５ＮＯ８［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４１８．２４；実測値４１８．３４。
Ｒｆ＝０．６（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：４）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ３５ＮＯ８［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４１８．２４；実測値４１８．３４。
【0367】
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンタノエート（中間体８ｃ）。中間体８ｂ（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に、ヘキサン中のＤＩＢＡＬ－Ｈの１Ｍ溶液（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を－７８℃で５分間かけて滴下した。得られた混合物を、１０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えてクエンチし、さらに３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０：１から１：４）で精製して、中間体８ｃ（４．０ｇ、８６％）を白色固体として回収した。
Ｒｆ＝０．４（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：４）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：９．８０－９．７２（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７２（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．３８（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．３８（ｍ，２７Ｈ）．
Ｒｆ＝０．４（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：４）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：９．８０－９．７２（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７２（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．３８（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．３８（ｍ，２７Ｈ）．
【0368】
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）ペンタノエート（中間体８ｄ）。中間体８ｃ（２．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ＢＢ１４（２．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を１２０℃に加熱し、５時間撹拌した後、０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（０．７３ｇ、２０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃に温め、４８時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：４から７：３）で精製して、中間体８ｄ（０．９ｇ、２０％）を白色固体として回収した。
Ｒｆ＝０．４（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１９）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ５３Ｎ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６９７．４０；実測値６９７．５６。
Ｒｆ＝０．４（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１９）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ５３Ｎ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６９７．４０；実測値６９７．５６。
【0369】
（Ｓ）－２－アミノ－５－（（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）ペンタン酸（中間体８ｅ）。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１８ｍＬ、１：１）溶液に、中間体８ｄ（０．９ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃に温め、４時間撹拌した後、真空中で濃縮した。粗残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で粉砕して、粗中間体８ｅ（０．５ｇ、定量的）を淡褐色固体として回収し、それをそのまま次の合成ステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４４１．２３；実測値４４１．３５。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値４４１．２３；実測値４４１．３５。
【0370】
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５－（（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）ペンタン酸（ＢＢ１３ｂ）。中間体８ｅ（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の水／アセトン（７．５ｍＬ、２：１）溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．１９ｇ、２．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加え、続いてＦｍｏｃ－ＯＳｕ（０．３８ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃に温め、４時間撹拌した後、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９９から３：４７）で精製して、ＢＢ１３ｂ（０．９ｇ、２０％）をオフホワイトの固体として回収した。
Ｒｆ＝０．３（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１９）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ３９Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６６３．３０；実測値６６３．４７。
Ｒｆ＝０．３（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１９）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ３９Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値６６３．３０；実測値６６３．４７。
【0371】
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）－２－パルミタミドペンタンアミド）－Ｎ１－（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）ペンタンジアミドＴＦＡ（実施例１５ｂ）を、０．７ｇのＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂を使用してＳＰＰＳの一般的手順に従って調製した。粗ペプチドを分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で５ｍＬに濃縮した後、凍結乾燥して、実施例１５ｂのペプチド（７５ｍｇ、３０％）を白色粉末として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ６２Ｎ８Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値７１１．４９１６；実測値７１１．４８９０。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ６２Ｎ８Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の質量計算値７１１．４９１６；実測値７１１．４８９０。
【0372】
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１．Ａｔｈｅｒｔｏｎ，Ｅ．；Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．Ｌ．Ｊ．；Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｃ．，Ｐｏｌｙａｍｉｄｅ ｓｕｐｐｏｒｔｓ ｆｏｒ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９７５，９７（２２），６５８４－６５８５．
２．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｆ．；Ｋｎｅｉｂ－Ｃｏｒｄｏｎｉｅｒ，Ｎ．；Ｂｉａｎｃａｌａｎａ，Ｓ．；Ｇｅｒａ，Ｌ．；Ｍａｓａｄａ，Ｒ．Ｉ．；Ｈｕｄｓｏｎ，Ｄ．；Ｂａｒａｎｙ，Ｇ．，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ５－（４－（９－ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）－ｖａｌｅｒｉｃ ａｃｉｄ（ＰＡＬ）Ｈａｎｄｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ－ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｉｄｅｓ ｕｎｄｅｒ ｍｉｌｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９０，５５（１２），３７３０－３７４３．
３．Ｒｉｎｋ，Ｈ．，Ｓｏｌｉｄ－ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｔｒｉａｌｋｏｘｙ－ｄｉｐｈｅｎｙｌ－ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ ｒｅｓｉｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８７，２８（３３），３７８７－３７９０．
４．Ｂａｒｌｏｓ，Ｋ．；Ｇａｔｏｓ，Ｄ．；Ｋａｌｌｉｔｓｉｓ，Ｊ．；Ｐａｐａｐｈｏｔｉｕ，Ｇ．；Ｓｏｔｉｒｉｕ，Ｐ．；Ｗｅｎｑｉｎｇ，Ｙ．；Ｓｃｈａｅｆｅｒ，Ｗ．，Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｇｅｓｃｈｕｅｔｚｔｅｒ ｐｅｐｔｉｄ－ｆｒａｇｍｅｎｔｅ ｕｎｔｅｒ ｅｉｎｓａｔｚ ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ－ｈａｒｚｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８９，３０（３０），３９４３－３９４６．
５．Ｎａｈｍ，Ｓ．；Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓ．Ｍ．，Ｎ－ｍｅｔｈｏｘｙ－ｎ－ｍｅｔｈｙｌａｍｉｄｅｓ ａｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｃｙｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８１，２２（３９），３８１５－３８１８．
６．Ｋｗｏｎ，Ｈ．；Ｋｉｍ，Ｙ．；Ｐａｒｋ，Ｋ．；Ｃｈｏｉ，Ｓ．Ａ．；Ｓｏｎ，Ｓ．－Ｈ．；Ｂｙｕｎ，Ｙ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｂａｓｅｄ ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｅｕ－Ａｒｇ ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ａｓ ｎｏｖｅｌＨｅｐｓｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１６，２６（２），３１０－３１４．
７．Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎ，Ｓ．；Ｂｏｇｅｎ，Ｓ．Ｌ．；Ａｒａｓａｐｐａｎ，Ａ．；Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｆ．；Ｃｈｅｎ，Ｋ．；Ｊａｏ，Ｅ．；Ｌｉｕ，Ｙ．－Ｔ．；Ｌｏｖｅｙ，Ｒ．；Ｈｅｎｄｒａｔａ，Ｓ．；Ｈｕａｎｇ，Ｙ．；Ｐａｎ，Ｗ．；Ｐａｒｅｋｈ，Ｔ．；Ｐｉｎｔｏ，Ｐ．；Ｐｏｐｏｖ，Ｖ．；Ｐｉｋｅ，Ｒ．；Ｒｕａｎ，Ｓ．；Ｓａｎｔｈａｎａｍ，Ｂ．；Ｖｉｂｕｌｂｈａｎ，Ｂ．；Ｗｕ，Ｗ．；Ｙａｎｇ，Ｗ．；Ｋｏｎｇ，Ｊ．；Ｌｉａｎｇ，Ｘ．；Ｗｏｎｇ，Ｊ．；Ｌｉｕ，Ｒ．；Ｂｕｔｋｉｅｗｉｃｚ，Ｎ．；Ｃｈａｓｅ，Ｒ．；Ｈａｒｔ，Ａ．；Ａｇｒａｗａｌ，Ｓ．；Ｉｎｇｒａｖａｌｌｏ，Ｐ．；Ｐｉｃｈａｒｄｏ，Ｊ．；Ｋｏｎｇ，Ｒ．；Ｂａｒｏｕｄｙ，Ｂ．；Ｍａｌｃｏｌｍ，Ｂ．；Ｇｕｏ，Ｚ．；Ｐｒｏｎｇａｙ，Ａ．；Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｖ．；Ｂｒｏｓｋｅ，Ｌ．；Ｃｕｉ，Ｘ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｋ．－Ｃ．；Ｈｓｉｅｈ，Ｙ．；Ｂｒｉｓｓｏｎ，Ｊ．－Ｍ．；Ｐｒｅｌｕｓｋｙ，Ｄ．；Ｋｏｒｆｍａｃｈｅｒ，Ｗ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｒ．；Ｂｏｇｄａｎｏｗｉｃｈ－Ｋｎｉｐｐ，Ｓ．；Ｐａｖｌｏｖｓｋｙ，Ａ．；Ｂｒａｄｌｅｙ，Ｐ．；Ｓａｋｓｅｎａ，Ａ．Ｋ．；Ｇａｎｇｕｌｙ，Ａ．；Ｐｉｗｉｎｓｋｉ，Ｊ．；Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎ，Ｖ．；Ｎｊｏｒｏｇｅ，Ｆ．Ｇ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ（１Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－［３－Ａｍｉｎｏ－１－（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ）－２，３－ｄｉｏｘｏｐｒｏｐｙｌ］－３－［２（Ｓ）－［［［（１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ］－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏｂｕｔｙｌ］－６，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－３－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘａｎ－２（Ｓ）－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（ＳＣＨ ５０３０３４），ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｐｏｔｅｎｔ，Ｏｒａｌｌｙ ＢｉｏａｖａｉｌａｂｌｅＨｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ ＮＳ３ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ： Ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆＨｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００６，４９（２０），６０７４－６０８６．
８．Ｒａｋｅｓｈ；Ｓｕｎ，Ｄ．；Ｌｅｅ，Ｒ．Ｂ．；Ｔａｎｇａｌｌａｐａｌｌｙ，Ｒ．Ｐ．；Ｌｅｅ，Ｒ．Ｅ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ３，５－ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｉｓｏｘａｚｏｌｉｎｅｓ ａｓ ｎｅｗ ａｎｔｉ－ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ａｇｅｎｔｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９，４４（２），４６０－４７２．
９．Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．；Ｋｕｎｉｔｏｍｏ，Ｊ．；Ｋｉｍｕｒａ，Ｅ．；Ｉｗａｓｈｉｔａ，Ｈ．；Ｕｎｏ，Ｙ．；Ｏｎｉｓｈｉ，Ｔ．；Ｕｃｈｉｙａｍａ，Ｎ．；Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｔａｎａｋａ，Ｔ．；Ｍｏｌ，Ｃ．Ｄ．；Ｄｏｕｇａｎ，Ｄ．Ｒ．；Ｔｅｘｔｏｒ，Ｇ．Ｐ．；Ｓｎｅｌｌ，Ｇ．Ｐ．；Ｔａｋｉｚａｗａ，Ｍ．；Ｉｔｏｈ，Ｆ．；Ｋｏｒｉ，Ｍ．，２－｛３－［４－（Ａｌｋｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］－１－ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－５－ｙｌ｝－５－ｍｅｔｈｙｌ－１，３，４－ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｇｌｙｃｏｇｅｎ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｋｉｎａｓｅ－３β ｗｉｔｈ Ｇｏｏｄ Ｂｒａｉｎ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９，５２（２０），６２７０－６２８６．
１０．Ｄｅｋｈａｎｅ，Ｄ．Ｖ．；Ｐａｗａｒ，Ｓ．Ｓ．；Ｇｕｐｔａ，Ｓ．；Ｓｈｉｎｇａｒｅ，Ｍ．Ｓ．；Ｐａｔｉｌ，Ｃ．Ｒ．；Ｔｈｏｒｅ，Ｓ．Ｎ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｅｗ ４，５－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，５－ｄｉａｒｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－３－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ－ｈｅｔｅｒｏａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１１，２１（２１），６５２７－６５３２．
１１．Ｍａｔｔｅｓｏｎ，Ｄ．Ｓ．；Ｓａｄｈｕ，Ｋ．Ｍ．，Ｂｏｒｏｎｉｃ ｅｓｔｅｒＨｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ９９％ ｃｈｉｒａｌ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｓｅｃｔ ｐｈｅｒｏｍｏｎｅｓ（３Ｓ，４Ｓ）－４－ｍｅｔｈｙｌ－３－ｈｅｐｔａｎｏｌ ａｎｄ ｅｘｏ－ｂｒｅｖｉｃｏｍｉｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９８３，１０５（７），２０７７－２０７８．
１２．Ｎｉｔｓｃｈｅ，Ｃ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；Ｗｅｉｇｅｌ，Ｌ．Ｆ．；Ｓｃｈｉｌｚ，Ｊ．；Ｇｒａｆ，Ｄ．；Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．；Ｈｉｌｇｅｎｆｅｌｄ，Ｒ．；Ｋｌｅｉｎ，Ｃ．Ｄ．，Ｐｅｐｔｉｄｅ－Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｆｌａｖｉｖｉｒａｌ Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１７，６０（１），５１１－５１６．
１３．Ｇａｌｅｍｍｏ，Ｒ．Ａ．；Ｆｅｖｉｇ，Ｊ．Ｍ．；Ｃａｒｉｎｉ，Ｄ．Ｊ．；Ｃａｃｃｉｏｌａ，Ｊ．；Ｗｅｌｌｓ，Ｂ．Ｌ．；Ｈｉｌｌｙｅｒ，Ｇ．Ｌ．；Ｂｕｒｉａｋ，Ｊ．；Ｒｏｓｓｉ，Ｋ．Ａ．；Ｓｔｏｕｔｅｎ，Ｐ．Ｆ．Ｗ．；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｒ．Ｓ．；Ｈｉｌｍｅｒ，Ｒ．；Ｂｏｓｔｒｏｍ，Ｌ．；Ａｂｅｌｍａｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｌｅｅ，Ｓ．－Ｌ．；Ｗｅｂｅｒ，Ｐ．Ｃ．；Ｋｅｔｔｎｅｒ，Ｃ．Ａ．；Ｋｎａｂｂ，Ｒ．Ｍ．；Ｗｅｘｌｅｒ，Ｒ．Ｒ．，（Ｎ－ａｃｙｌ－Ｎ－ａｌｋｙｌ）ｇｌｙｃｙｌ ｂｏｒｏｌｙｓｉｎｅ ａｎａｌｏｇｓ：Ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｔｈｒｏｍｂｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９６，６（２４），２９１３－２９１８．
１４．Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．，Ｒｅａｄｉｌｙ ａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ １２－Ｉ－５ ｏｘｉｄａｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ａｌｃｏｈｏｌｓ ｔｏ ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ａｎｄ ｋｅｔｏｎｅｓ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８３，４８（２２），４１５５－４１５６．
１５．Ｂｅｈｎａｍ，Ｍ．Ａ．Ｍ．；Ｇｒａｆ，Ｄ．；Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．；Ｚｌｏｔｏｓ，Ｄ．Ｐ．；Ｋｌｅｉｎ，Ｃ．Ｄ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｎａｎｏｍｏｌａｒ Ｄｅｎｇｕｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔ Ｎｉｌｅ Ｖｉｒｕｓ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ４－Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ Ｒｅｓｉｄｕｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１５，５８（２３），９３５４－９３７０．
１６．Ｋｕｅｈｌ，Ｎ．；Ｇｒａｆ，Ｄ．；Ｂｏｃｋ，Ｊ．；Ｂｅｈｎａｍ，Ｍ．Ａ．Ｍ．；Ｌｅｕｔｈｏｌｄ，Ｍ．－Ｍ．；Ｋｌｅｉｎ，Ｃ．Ｄ．，Ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｄｅｎｇｕｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔ Ｎｉｌｅ Ｖｉｒｕｓ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ Ｓｕｂｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｇｅｎｅ ＤＥＮＶ－２ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｎｄ Ｖｉｒａｌ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０２０，６３（１５），８１７９－８１９７．
１７．Ｂｌｏｅｍｈｏｆｆ，Ｗ．；Ｋｅｒｌｉｎｇ，Ｋ．Ｅ．Ｔ．，Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ ＸＶ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｌ－ ａｎｄ Ｄ－ｈｏｍｏｈｉｓｔｉｄｉｎｅ．Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ－Ｂａｓ １９７５，９４（８），１８２－１８５．
１８．Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｊ．Ｔ．；Ｈｏｅｋｓｔｒａ，Ｗ．Ｊ．；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．；Ｐｒｅｓｔｗｉｃｈ，Ｇ．Ｄ．，Ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ＢＭＳ－１９７５２５：Ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅＨｕｍａｎ ｔｈｒｏｍｂｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＡＲ－１）．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９９，９（２），２７９－２８４．
１９．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｆ．；Ｂｏｆｉｌｌ，Ｊ．Ｍ．；Ｅｌ－Ｆａｈａｍ，Ａ．；Ｋａｔｅｓ，Ｓ．Ａ．，Ｕｓｅ ｏｆ Ｏｎｉｕｍ Ｓａｌｔ－Ｂａｓｅｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８，６３（２６），９６７８－９６８３．
２０．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｄｉｅｔｈｙｌ Ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ ａｎｄ Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１，１９８１（０１），１－２８．
２１．Ｂｅｌｌｉｅｒ，Ｂ．；ＭｃＣｏｒｔ－Ｔｒａｎｃｈｅｐａｉｎ，Ｉ．；Ｄｕｃｏｓ，Ｂ．；Ｄａｎａｓｃｉｍｅｎｔｏ，Ｓ．；Ｍｅｕｄａｌ，Ｈ．；Ｎｏｂｌｅ，Ｆ．；Ｇａｒｂａｙ，Ｃ．；Ｒｏｑｕｅｓ，Ｂ．Ｐ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｎｅｗ Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ＣＣＫ－Ｂ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ： Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｗｏ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ＣＣＫ－Ｂ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｎ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ ＣＨＯ Ｃｅｌｌｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９７，４０（２４），３９４７－３９５６．
２２．Ｂａｉｌｅｙ，Ｍ．Ｄ．；Ｂｏｒｄｅｌｅａｕ，Ｊ．；Ｇａｒｎｅａｕ，Ｍ．；Ｌｅｂｌａｎｃ，Ｍ．；Ｌｅｍｋｅ，Ｃ．Ｔ．；Ｏ’Ｍｅａｒａ，Ｊ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｐ．Ｗ．；Ｌｌｉｎａｓ－Ｂｒｕｎｅｔ，Ｍ．，Ｐｅｐｔｉｄｅ ｂａｃｋｂｏｎｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｆＨｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ＮＳ３ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｃｌｅａｖａｇｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ａｎａｌｏｇｓ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｓｕｃｃｉｎａｍｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１３，２３（１５），４４４７－４４５２．
２３．Ｌａｍｐａ，Ａ．；Ｅｈｒｅｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｅ．；Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ，Ｓ．Ｓ．；Ｖｅｍａ，Ａ．；Ａｋｅｒｂｌｏｍ，Ｅ．；Ｌｉｎｄｅｂｅｒｇ，Ｇ．；Ｋａｒｌｅｎ，Ａ．；Ｄａｎｉｅｌｓｏｎ，Ｕ．Ｈ．；Ｓａｎｄｓｔｒｏｅｍ，Ａ．，Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｐ２ ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ－ｂａｓｅｄＨｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ＮＳ３ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ａｌｋｅｎｙｌｉｃ ｐｒｉｍｅ－ｓｉｄｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１０，１８（１４），５４１３－５４２４．
２４．Ｌｉｎｄｇｒｅｎ，Ｃ．；Ｔｙａｇｉ，Ｍ．；Ｖｉｌｊａｎｅｎ，Ｊ．；Ｔｏｍｓ，Ｊ．；Ｇｅ，Ｃ．；Ｚｈａｎｇ，Ｎ．；Ｈｏｌｍｄａｈｌ，Ｒ．；Ｋｉｈｌｂｅｒｇ，Ｊ．；Ｌｉｎｕｓｓｏｎ，Ａ．，Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ａ Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，６１（１１），４７７４－４７９０．
１．Ａｔｈｅｒｔｏｎ，Ｅ．；Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．Ｌ．Ｊ．；Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｃ．，Ｐｏｌｙａｍｉｄｅ ｓｕｐｐｏｒｔｓ ｆｏｒ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９７５，９７（２２），６５８４－６５８５．
２．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｆ．；Ｋｎｅｉｂ－Ｃｏｒｄｏｎｉｅｒ，Ｎ．；Ｂｉａｎｃａｌａｎａ，Ｓ．；Ｇｅｒａ，Ｌ．；Ｍａｓａｄａ，Ｒ．Ｉ．；Ｈｕｄｓｏｎ，Ｄ．；Ｂａｒａｎｙ，Ｇ．，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ５－（４－（９－ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）－ｖａｌｅｒｉｃ ａｃｉｄ（ＰＡＬ）Ｈａｎｄｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ－ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｉｄｅｓ ｕｎｄｅｒ ｍｉｌｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９０，５５（１２），３７３０－３７４３．
３．Ｒｉｎｋ，Ｈ．，Ｓｏｌｉｄ－ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｔｒｉａｌｋｏｘｙ－ｄｉｐｈｅｎｙｌ－ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ ｒｅｓｉｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８７，２８（３３），３７８７－３７９０．
４．Ｂａｒｌｏｓ，Ｋ．；Ｇａｔｏｓ，Ｄ．；Ｋａｌｌｉｔｓｉｓ，Ｊ．；Ｐａｐａｐｈｏｔｉｕ，Ｇ．；Ｓｏｔｉｒｉｕ，Ｐ．；Ｗｅｎｑｉｎｇ，Ｙ．；Ｓｃｈａｅｆｅｒ，Ｗ．，Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｇｅｓｃｈｕｅｔｚｔｅｒ ｐｅｐｔｉｄ－ｆｒａｇｍｅｎｔｅ ｕｎｔｅｒ ｅｉｎｓａｔｚ ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ－ｈａｒｚｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８９，３０（３０），３９４３－３９４６．
５．Ｎａｈｍ，Ｓ．；Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓ．Ｍ．，Ｎ－ｍｅｔｈｏｘｙ－ｎ－ｍｅｔｈｙｌａｍｉｄｅｓ ａｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｃｙｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８１，２２（３９），３８１５－３８１８．
６．Ｋｗｏｎ，Ｈ．；Ｋｉｍ，Ｙ．；Ｐａｒｋ，Ｋ．；Ｃｈｏｉ，Ｓ．Ａ．；Ｓｏｎ，Ｓ．－Ｈ．；Ｂｙｕｎ，Ｙ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｂａｓｅｄ ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｅｕ－Ａｒｇ ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ａｓ ｎｏｖｅｌＨｅｐｓｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１６，２６（２），３１０－３１４．
７．Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎ，Ｓ．；Ｂｏｇｅｎ，Ｓ．Ｌ．；Ａｒａｓａｐｐａｎ，Ａ．；Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｆ．；Ｃｈｅｎ，Ｋ．；Ｊａｏ，Ｅ．；Ｌｉｕ，Ｙ．－Ｔ．；Ｌｏｖｅｙ，Ｒ．；Ｈｅｎｄｒａｔａ，Ｓ．；Ｈｕａｎｇ，Ｙ．；Ｐａｎ，Ｗ．；Ｐａｒｅｋｈ，Ｔ．；Ｐｉｎｔｏ，Ｐ．；Ｐｏｐｏｖ，Ｖ．；Ｐｉｋｅ，Ｒ．；Ｒｕａｎ，Ｓ．；Ｓａｎｔｈａｎａｍ，Ｂ．；Ｖｉｂｕｌｂｈａｎ，Ｂ．；Ｗｕ，Ｗ．；Ｙａｎｇ，Ｗ．；Ｋｏｎｇ，Ｊ．；Ｌｉａｎｇ，Ｘ．；Ｗｏｎｇ，Ｊ．；Ｌｉｕ，Ｒ．；Ｂｕｔｋｉｅｗｉｃｚ，Ｎ．；Ｃｈａｓｅ，Ｒ．；Ｈａｒｔ，Ａ．；Ａｇｒａｗａｌ，Ｓ．；Ｉｎｇｒａｖａｌｌｏ，Ｐ．；Ｐｉｃｈａｒｄｏ，Ｊ．；Ｋｏｎｇ，Ｒ．；Ｂａｒｏｕｄｙ，Ｂ．；Ｍａｌｃｏｌｍ，Ｂ．；Ｇｕｏ，Ｚ．；Ｐｒｏｎｇａｙ，Ａ．；Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｖ．；Ｂｒｏｓｋｅ，Ｌ．；Ｃｕｉ，Ｘ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｋ．－Ｃ．；Ｈｓｉｅｈ，Ｙ．；Ｂｒｉｓｓｏｎ，Ｊ．－Ｍ．；Ｐｒｅｌｕｓｋｙ，Ｄ．；Ｋｏｒｆｍａｃｈｅｒ，Ｗ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｒ．；Ｂｏｇｄａｎｏｗｉｃｈ－Ｋｎｉｐｐ，Ｓ．；Ｐａｖｌｏｖｓｋｙ，Ａ．；Ｂｒａｄｌｅｙ，Ｐ．；Ｓａｋｓｅｎａ，Ａ．Ｋ．；Ｇａｎｇｕｌｙ，Ａ．；Ｐｉｗｉｎｓｋｉ，Ｊ．；Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎ，Ｖ．；Ｎｊｏｒｏｇｅ，Ｆ．Ｇ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ（１Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－［３－Ａｍｉｎｏ－１－（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ）－２，３－ｄｉｏｘｏｐｒｏｐｙｌ］－３－［２（Ｓ）－［［［（１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ］－３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏｂｕｔｙｌ］－６，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－３－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘａｎ－２（Ｓ）－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（ＳＣＨ ５０３０３４），ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｐｏｔｅｎｔ，Ｏｒａｌｌｙ ＢｉｏａｖａｉｌａｂｌｅＨｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ ＮＳ３ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ： Ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆＨｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００６，４９（２０），６０７４－６０８６．
８．Ｒａｋｅｓｈ；Ｓｕｎ，Ｄ．；Ｌｅｅ，Ｒ．Ｂ．；Ｔａｎｇａｌｌａｐａｌｌｙ，Ｒ．Ｐ．；Ｌｅｅ，Ｒ．Ｅ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ３，５－ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｉｓｏｘａｚｏｌｉｎｅｓ ａｓ ｎｅｗ ａｎｔｉ－ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ａｇｅｎｔｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９，４４（２），４６０－４７２．
９．Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．；Ｋｕｎｉｔｏｍｏ，Ｊ．；Ｋｉｍｕｒａ，Ｅ．；Ｉｗａｓｈｉｔａ，Ｈ．；Ｕｎｏ，Ｙ．；Ｏｎｉｓｈｉ，Ｔ．；Ｕｃｈｉｙａｍａ，Ｎ．；Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｔａｎａｋａ，Ｔ．；Ｍｏｌ，Ｃ．Ｄ．；Ｄｏｕｇａｎ，Ｄ．Ｒ．；Ｔｅｘｔｏｒ，Ｇ．Ｐ．；Ｓｎｅｌｌ，Ｇ．Ｐ．；Ｔａｋｉｚａｗａ，Ｍ．；Ｉｔｏｈ，Ｆ．；Ｋｏｒｉ，Ｍ．，２－｛３－［４－（Ａｌｋｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］－１－ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－５－ｙｌ｝－５－ｍｅｔｈｙｌ－１，３，４－ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｇｌｙｃｏｇｅｎ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｋｉｎａｓｅ－３β ｗｉｔｈ Ｇｏｏｄ Ｂｒａｉｎ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９，５２（２０），６２７０－６２８６．
１０．Ｄｅｋｈａｎｅ，Ｄ．Ｖ．；Ｐａｗａｒ，Ｓ．Ｓ．；Ｇｕｐｔａ，Ｓ．；Ｓｈｉｎｇａｒｅ，Ｍ．Ｓ．；Ｐａｔｉｌ，Ｃ．Ｒ．；Ｔｈｏｒｅ，Ｓ．Ｎ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｅｗ ４，５－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，５－ｄｉａｒｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－３－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ－ｈｅｔｅｒｏａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１１，２１（２１），６５２７－６５３２．
１１．Ｍａｔｔｅｓｏｎ，Ｄ．Ｓ．；Ｓａｄｈｕ，Ｋ．Ｍ．，Ｂｏｒｏｎｉｃ ｅｓｔｅｒＨｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ９９％ ｃｈｉｒａｌ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｓｅｃｔ ｐｈｅｒｏｍｏｎｅｓ（３Ｓ，４Ｓ）－４－ｍｅｔｈｙｌ－３－ｈｅｐｔａｎｏｌ ａｎｄ ｅｘｏ－ｂｒｅｖｉｃｏｍｉｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９８３，１０５（７），２０７７－２０７８．
１２．Ｎｉｔｓｃｈｅ，Ｃ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；Ｗｅｉｇｅｌ，Ｌ．Ｆ．；Ｓｃｈｉｌｚ，Ｊ．；Ｇｒａｆ，Ｄ．；Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．；Ｈｉｌｇｅｎｆｅｌｄ，Ｒ．；Ｋｌｅｉｎ，Ｃ．Ｄ．，Ｐｅｐｔｉｄｅ－Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｆｌａｖｉｖｉｒａｌ Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１７，６０（１），５１１－５１６．
１３．Ｇａｌｅｍｍｏ，Ｒ．Ａ．；Ｆｅｖｉｇ，Ｊ．Ｍ．；Ｃａｒｉｎｉ，Ｄ．Ｊ．；Ｃａｃｃｉｏｌａ，Ｊ．；Ｗｅｌｌｓ，Ｂ．Ｌ．；Ｈｉｌｌｙｅｒ，Ｇ．Ｌ．；Ｂｕｒｉａｋ，Ｊ．；Ｒｏｓｓｉ，Ｋ．Ａ．；Ｓｔｏｕｔｅｎ，Ｐ．Ｆ．Ｗ．；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｒ．Ｓ．；Ｈｉｌｍｅｒ，Ｒ．；Ｂｏｓｔｒｏｍ，Ｌ．；Ａｂｅｌｍａｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｌｅｅ，Ｓ．－Ｌ．；Ｗｅｂｅｒ，Ｐ．Ｃ．；Ｋｅｔｔｎｅｒ，Ｃ．Ａ．；Ｋｎａｂｂ，Ｒ．Ｍ．；Ｗｅｘｌｅｒ，Ｒ．Ｒ．，（Ｎ－ａｃｙｌ－Ｎ－ａｌｋｙｌ）ｇｌｙｃｙｌ ｂｏｒｏｌｙｓｉｎｅ ａｎａｌｏｇｓ：Ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｔｈｒｏｍｂｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９６，６（２４），２９１３－２９１８．
１４．Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．，Ｒｅａｄｉｌｙ ａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ １２－Ｉ－５ ｏｘｉｄａｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ａｌｃｏｈｏｌｓ ｔｏ ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ａｎｄ ｋｅｔｏｎｅｓ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８３，４８（２２），４１５５－４１５６．
１５．Ｂｅｈｎａｍ，Ｍ．Ａ．Ｍ．；Ｇｒａｆ，Ｄ．；Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．；Ｚｌｏｔｏｓ，Ｄ．Ｐ．；Ｋｌｅｉｎ，Ｃ．Ｄ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｎａｎｏｍｏｌａｒ Ｄｅｎｇｕｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔ Ｎｉｌｅ Ｖｉｒｕｓ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ４－Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ Ｒｅｓｉｄｕｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１５，５８（２３），９３５４－９３７０．
１６．Ｋｕｅｈｌ，Ｎ．；Ｇｒａｆ，Ｄ．；Ｂｏｃｋ，Ｊ．；Ｂｅｈｎａｍ，Ｍ．Ａ．Ｍ．；Ｌｅｕｔｈｏｌｄ，Ｍ．－Ｍ．；Ｋｌｅｉｎ，Ｃ．Ｄ．，Ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｄｅｎｇｕｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔ Ｎｉｌｅ Ｖｉｒｕｓ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ Ｓｕｂｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｇｅｎｅ ＤＥＮＶ－２ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｎｄ Ｖｉｒａｌ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０２０，６３（１５），８１７９－８１９７．
１７．Ｂｌｏｅｍｈｏｆｆ，Ｗ．；Ｋｅｒｌｉｎｇ，Ｋ．Ｅ．Ｔ．，Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ ＸＶ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｌ－ ａｎｄ Ｄ－ｈｏｍｏｈｉｓｔｉｄｉｎｅ．Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ－Ｂａｓ １９７５，９４（８），１８２－１８５．
１８．Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｊ．Ｔ．；Ｈｏｅｋｓｔｒａ，Ｗ．Ｊ．；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．；Ｐｒｅｓｔｗｉｃｈ，Ｇ．Ｄ．，Ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ＢＭＳ－１９７５２５：Ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅＨｕｍａｎ ｔｈｒｏｍｂｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＡＲ－１）．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９９，９（２），２７９－２８４．
１９．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｆ．；Ｂｏｆｉｌｌ，Ｊ．Ｍ．；Ｅｌ－Ｆａｈａｍ，Ａ．；Ｋａｔｅｓ，Ｓ．Ａ．，Ｕｓｅ ｏｆ Ｏｎｉｕｍ Ｓａｌｔ－Ｂａｓｅｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８，６３（２６），９６７８－９６８３．
２０．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｄｉｅｔｈｙｌ Ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ ａｎｄ Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１，１９８１（０１），１－２８．
２１．Ｂｅｌｌｉｅｒ，Ｂ．；ＭｃＣｏｒｔ－Ｔｒａｎｃｈｅｐａｉｎ，Ｉ．；Ｄｕｃｏｓ，Ｂ．；Ｄａｎａｓｃｉｍｅｎｔｏ，Ｓ．；Ｍｅｕｄａｌ，Ｈ．；Ｎｏｂｌｅ，Ｆ．；Ｇａｒｂａｙ，Ｃ．；Ｒｏｑｕｅｓ，Ｂ．Ｐ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｎｅｗ Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ＣＣＫ－Ｂ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ： Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｗｏ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ＣＣＫ－Ｂ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｎ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ ＣＨＯ Ｃｅｌｌｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９７，４０（２４），３９４７－３９５６．
２２．Ｂａｉｌｅｙ，Ｍ．Ｄ．；Ｂｏｒｄｅｌｅａｕ，Ｊ．；Ｇａｒｎｅａｕ，Ｍ．；Ｌｅｂｌａｎｃ，Ｍ．；Ｌｅｍｋｅ，Ｃ．Ｔ．；Ｏ’Ｍｅａｒａ，Ｊ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｐ．Ｗ．；Ｌｌｉｎａｓ－Ｂｒｕｎｅｔ，Ｍ．，Ｐｅｐｔｉｄｅ ｂａｃｋｂｏｎｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｆＨｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ＮＳ３ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｃｌｅａｖａｇｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ａｎａｌｏｇｓ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｓｕｃｃｉｎａｍｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１３，２３（１５），４４４７－４４５２．
２３．Ｌａｍｐａ，Ａ．；Ｅｈｒｅｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｅ．；Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ，Ｓ．Ｓ．；Ｖｅｍａ，Ａ．；Ａｋｅｒｂｌｏｍ，Ｅ．；Ｌｉｎｄｅｂｅｒｇ，Ｇ．；Ｋａｒｌｅｎ，Ａ．；Ｄａｎｉｅｌｓｏｎ，Ｕ．Ｈ．；Ｓａｎｄｓｔｒｏｅｍ，Ａ．，Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｐ２ ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ－ｂａｓｅｄＨｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ＮＳ３ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ａｌｋｅｎｙｌｉｃ ｐｒｉｍｅ－ｓｉｄｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１０，１８（１４），５４１３－５４２４．
２４．Ｌｉｎｄｇｒｅｎ，Ｃ．；Ｔｙａｇｉ，Ｍ．；Ｖｉｌｊａｎｅｎ，Ｊ．；Ｔｏｍｓ，Ｊ．；Ｇｅ，Ｃ．；Ｚｈａｎｇ，Ｎ．；Ｈｏｌｍｄａｈｌ，Ｒ．；Ｋｉｈｌｂｅｒｇ，Ｊ．；Ｌｉｎｕｓｓｏｎ，Ａ．，Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ａ Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８，６１（１１），４７７４－４７９０．
【0373】
実施例１６－インビトロプロテアーゼアッセイ
１６．１ 材料及び方法
化合物の単回用量スクリーニング及び／又はＩＣ５０決定は、前述のようにＤＥＮＶプロテアーゼの蛍光分析アッセイによって実施した（Ｎｉｔｓｃｈｅ ａｎｄ Ｋｌｅｉｎ，Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｎｄ ＨＰＬＣ－Ｂａｓｅｄ Ｄｅｎｇｕｅ Ｖｉｒｕｓ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ａｓｓａｙｓ Ｕｓｉｎｇ ａ ＦＲＥＴ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ．Ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｇｏｎｇ，Ｅ．Ｙ．，Ｅｄ．Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ：Ｔｏｔｏｗａ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２０１３；ｐｐ２２１－２３６－Ｎｉｔｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６（２１），８３８９－８４０３）。ＦＲＥＴ基質は、Ｓｔｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．によって記載された内部クエンチされたアントラニルアミド／ニトロチロシン基質であった（ＤＯＩ：１０．１１７７／１０８７０５７１０９３４４１１５）（Ｋｍ＝１０５μＭ）。プロテアーゼの触媒活性により、切断された基質の蛍光が増加し、これは、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ Ｆｌｕｏｓｔａｒ ＯＰＴＩＭＡ Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ蛍光プレートリーダー（励起波長３２０ｎｍ、モニタリング発光波長４０５ｎｍ）を使用してモニタリングできる。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液から開始して希釈を行い、最終濃度を３回測定した。阻害剤は、アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ９．０、エチレングリコール（１０％ｖ／ｖ）、及び０．００１６％ Ｂｒｉｊ５８）中でＤＥＮＶプロテアーゼ（１００ｎＭ）とともに１５分間プレインキュベートされた。ＦＲＥＴ基質（最終濃度５０μＭ）の添加によって酵素反応を開始して、ウェルあたり１００μＬの最終アッセイ体積を得た。酵素活性を１５分間モニタリングし、各濃度の相対蛍光単位／秒（ＲＦＵ／ｓ）の勾配として決定した。３回の平均をＣＤＤＶａｕｌｔで対応する濃度に対してプロットして、ＩＣ５０値を決定した。同様の手順を使用して、ＷＮＶ（Ｋｕｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２０，６３（１５）：８１７９－８１９７）及びＺＩＫＡプロテアーゼ（Ｎｉｔｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１９ Ｆｅｂ １４；１０（２）：１６８－１７４）に対する阻害能を決定した。活性候補の選択性スクリーニングについては、ヒトセリンプロテアーゼトリプシンを使用した同様の生化学的アッセイ（Ｗｅｉｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８（１９），７７１９－７７３３）及び／又はトロンビン（Ｎｉｔｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６（２１），８３８９－８４０３）が使用された。
１６．１ 材料及び方法
化合物の単回用量スクリーニング及び／又はＩＣ５０決定は、前述のようにＤＥＮＶプロテアーゼの蛍光分析アッセイによって実施した（Ｎｉｔｓｃｈｅ ａｎｄ Ｋｌｅｉｎ，Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｎｄ ＨＰＬＣ－Ｂａｓｅｄ Ｄｅｎｇｕｅ Ｖｉｒｕｓ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ａｓｓａｙｓ Ｕｓｉｎｇ ａ ＦＲＥＴ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ．Ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｇｏｎｇ，Ｅ．Ｙ．，Ｅｄ．Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ：Ｔｏｔｏｗａ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２０１３；ｐｐ２２１－２３６－Ｎｉｔｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６（２１），８３８９－８４０３）。ＦＲＥＴ基質は、Ｓｔｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．によって記載された内部クエンチされたアントラニルアミド／ニトロチロシン基質であった（ＤＯＩ：１０．１１７７／１０８７０５７１０９３４４１１５）（Ｋｍ＝１０５μＭ）。プロテアーゼの触媒活性により、切断された基質の蛍光が増加し、これは、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ Ｆｌｕｏｓｔａｒ ＯＰＴＩＭＡ Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ蛍光プレートリーダー（励起波長３２０ｎｍ、モニタリング発光波長４０５ｎｍ）を使用してモニタリングできる。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液から開始して希釈を行い、最終濃度を３回測定した。阻害剤は、アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ９．０、エチレングリコール（１０％ｖ／ｖ）、及び０．００１６％ Ｂｒｉｊ５８）中でＤＥＮＶプロテアーゼ（１００ｎＭ）とともに１５分間プレインキュベートされた。ＦＲＥＴ基質（最終濃度５０μＭ）の添加によって酵素反応を開始して、ウェルあたり１００μＬの最終アッセイ体積を得た。酵素活性を１５分間モニタリングし、各濃度の相対蛍光単位／秒（ＲＦＵ／ｓ）の勾配として決定した。３回の平均をＣＤＤＶａｕｌｔで対応する濃度に対してプロットして、ＩＣ５０値を決定した。同様の手順を使用して、ＷＮＶ（Ｋｕｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２０，６３（１５）：８１７９－８１９７）及びＺＩＫＡプロテアーゼ（Ｎｉｔｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１９ Ｆｅｂ １４；１０（２）：１６８－１７４）に対する阻害能を決定した。活性候補の選択性スクリーニングについては、ヒトセリンプロテアーゼトリプシンを使用した同様の生化学的アッセイ（Ｗｅｉｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８（１９），７７１９－７７３３）及び／又はトロンビン（Ｎｉｔｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６（２１），８３８９－８４０３）が使用された。
【0374】
１６．２ デング熱の抑制
以下の化合物は、５０μＭで少なくとも２５％のＤＥＮＶ阻害を示した：１～１７、１９、２１、２３、２５、２９、３２、３６～４５、４８～６８、７２、７８、８２、８３、８９～９３、９７、９８、１１０～１２３、１２５～１３０、１３２～１３９、１４６～１５２、１５６、１５８～１６８、１７０～１９０、１９２、１９３、１９６
以下の化合物は、１μＭで少なくとも２０％のＤＥＮＶ阻害を示した：３９、４１、４８～５１、１１４、１２５、１２９、１３２、１３６、１３７、１４８、１６７、１７２、１７３
以下の化合物のＤＥＮＶに対するＩＣ５０は１０μＭ以下であった：１、２、４、７、９～１７、２４、２５、３２、３９～４１、４３、４４、４８～５１、５３、５４、７２、８２、８３、９０、９２、９７、９８、１１０～１１９、１２１～１２３、１２５、１２８、１２９、１３２、１３３、１３４、１３６、１３７、１３９、１４６～１５０、１５６、１５８～１６１、１６７、１６８、１７０～１７７、１８０～１８３、１８６、１８７、１８９、１９０、１９２、１９３、１９６
以下の化合物のＤＥＮＶに対するＥＣ５０は２０μＭ以下であった：９、１１、３２、３８、４３、４４、６９、７０、７１、７２、７３、７５、７７、７９、８１、８２、８３、８６、８７、８８、８９、９２、９４、９８、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２９、１３６、１３７、１５６、１５８、１６２、１６７、１６８、１７０、１７１、１７４、１７５、１７６、１９０、１９２、１９６。
以下の化合物は、５０μＭで少なくとも２５％のＤＥＮＶ阻害を示した：１～１７、１９、２１、２３、２５、２９、３２、３６～４５、４８～６８、７２、７８、８２、８３、８９～９３、９７、９８、１１０～１２３、１２５～１３０、１３２～１３９、１４６～１５２、１５６、１５８～１６８、１７０～１９０、１９２、１９３、１９６
以下の化合物は、１μＭで少なくとも２０％のＤＥＮＶ阻害を示した：３９、４１、４８～５１、１１４、１２５、１２９、１３２、１３６、１３７、１４８、１６７、１７２、１７３
以下の化合物のＤＥＮＶに対するＩＣ５０は１０μＭ以下であった：１、２、４、７、９～１７、２４、２５、３２、３９～４１、４３、４４、４８～５１、５３、５４、７２、８２、８３、９０、９２、９７、９８、１１０～１１９、１２１～１２３、１２５、１２８、１２９、１３２、１３３、１３４、１３６、１３７、１３９、１４６～１５０、１５６、１５８～１６１、１６７、１６８、１７０～１７７、１８０～１８３、１８６、１８７、１８９、１９０、１９２、１９３、１９６
以下の化合物のＤＥＮＶに対するＥＣ５０は２０μＭ以下であった：９、１１、３２、３８、４３、４４、６９、７０、７１、７２、７３、７５、７７、７９、８１、８２、８３、８６、８７、８８、８９、９２、９４、９８、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２９、１３６、１３７、１５６、１５８、１６２、１６７、１６８、１７０、１７１、１７４、１７５、１７６、１９０、１９２、１９６。
【0375】
１６．３ 西ナイルウイルスの抑制
以下の化合物は、５０μＭで少なくとも２５％のＷＮＶ阻害を示した：５、６、８～１１、１３、１６、１７、４３、４４、４８、９０、９２、１１５、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２５、１２９、１３２、１３６、１３７、１６７、１６８、１７０、１７１、１７４、１７５、１７６、１８０～１８６、１９０、１９１、１９２、１９３、１９６
以下の化合物は、１μＭで少なくとも１０％のＷＮＮＶ阻害を示した：１３２、１３７、１８６
以下の化合物のＷＮＮＶに対するＩＣ５０は４０μＭ以下であった：５、６、８、９、１０、１１、１３、１６、１７、３９、４１、４３、４４、４８、９０、９２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２５、１２９、１３２、１３６、１３７、１５６、１６７、１６８、１７０、１７１、１７４、１７５、１７６、１８０、１８１、１８２、１８３、１８６、１８９、１９０、１９３、１９６。
以下の化合物は、５０μＭで少なくとも２５％のＷＮＶ阻害を示した：５、６、８～１１、１３、１６、１７、４３、４４、４８、９０、９２、１１５、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２５、１２９、１３２、１３６、１３７、１６７、１６８、１７０、１７１、１７４、１７５、１７６、１８０～１８６、１９０、１９１、１９２、１９３、１９６
以下の化合物は、１μＭで少なくとも１０％のＷＮＮＶ阻害を示した：１３２、１３７、１８６
以下の化合物のＷＮＮＶに対するＩＣ５０は４０μＭ以下であった：５、６、８、９、１０、１１、１３、１６、１７、３９、４１、４３、４４、４８、９０、９２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２５、１２９、１３２、１３６、１３７、１５６、１６７、１６８、１７０、１７１、１７４、１７５、１７６、１８０、１８１、１８２、１８３、１８６、１８９、１９０、１９３、１９６。
【0376】
以下の化合物のＷＮＮＶに対するＥＣ５０は２５μＭ以下であった：９、１０、４３、４４、５０、５１、５３、５４、１１３、１１４、１１８、１３６、１７０、１８９、１９６。
【0377】
１６．４ ジカウイルスの抑制
以下の化合物は、５０μＭで少なくとも６５％のＺＩＫＶ阻害を示した：５、６、８、９、１０、１１、３９、４３、４４、４８、４９、５０、５１、５３、５４、９２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２５、１２９、１３６、１３７、１６７、１６８、１７０、１７１、１７５、１７６、１８９、１９６。
以下の化合物は、５０μＭで少なくとも６５％のＺＩＫＶ阻害を示した：５、６、８、９、１０、１１、３９、４３、４４、４８、４９、５０、５１、５３、５４、９２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２５、１２９、１３６、１３７、１６７、１６８、１７０、１７１、１７５、１７６、１８９、１９６。
【0378】
以下の化合物は、１μＭで少なくとも１０％のＺＩＫＶ阻害を示した：９、１１、３９、４３、４４、４８、４９、５０、５１、５４、９２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２３、１２５、１２９、１３６、１３７、１６７、１６８、１８９。
【0379】
以下の化合物のＺＩＫＶに対するＩＣ５０は２５μＭ以下であった：５、６、８、９、１０、１１、３９、４３、４４、４８、４９、５０、５１、５３、５４、９２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２５、１２９、１３６、１３７、１６７、１６８、１７０、１７１、１７５、１７６、１８９、１９６。
【0380】
以下の化合物のＺＩＫＶに対するＥＣ５０は１０μＭ以下であった：４４、４９、５０、５１、５３、５４、１１３、１１４、１１８、１３６、１３７、１７０、１８９、１９６。
【0381】
１６．５ 化合物の選択性
このデータは、宿主プロテアーゼに関して活性が低いときの化合物の選択性を示す。
このデータは、宿主プロテアーゼに関して活性が低いときの化合物の選択性を示す。
【0382】
以下の化合物は、２５μＭで２０％未満のヒトトロンビンの阻害を示した：５、６、８、９、１０、１１、１３、１６、１７、４３、４４、９０、９２、１１５、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２５、１２９、１３２、１３６、１３７、１６７、１６８、１７０、１７１、１７４、１７５、１７６、１８０、１８１、１８６、１８９、１９０、１９６。
【0383】
以下の化合物は、５μＭで５％未満のヒトトロンビンの阻害を示した：５、６、８、９、１０、１１、１３、１６、１７、４３、４４、９０、９２、１１５、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２５、１２９、１３２、１３６、１３７、１６７、１６８、１７０、１７１、１７４、１７５、１７６、１８０、１８１、１８６、１８９、１９０、１９６。
【0384】
以下の化合物は、２５μＭで２０％未満のヒトトリプシンの阻害を示した：５、６、８、１１、１３、１６、１７、４３、４４、９０、９２、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２５、１２９、１３２、１３６、１３７、１６８、１７０、１７１、１７４、１７５、１８１、１８９、１９０、１９６。
【0385】
以下の化合物は、５μＭで１０％未満のヒトトリプシンの阻害を示した：５、６、８、１０、１１、１３、１６、１７、４３、４４、９０、９２、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２２、１２３、１２５、１２９、１３６、１３７、１６８、１７０、１７１、１７４、１７５、１８９、１９０、１９６。
【0386】
実施例１７－インビボアッセイ
１７．１ 材料及び方法
この試験の目的は、ＡＧ１２９マウスにおけるデングウイルス２（ＤＥＮＶ２、ＡＴＣＣ（登録商標）ＶＲ－１５８４（商標））感染に対する化合物の有効性を判定することであった。
１７．１ 材料及び方法
この試験の目的は、ＡＧ１２９マウスにおけるデングウイルス２（ＤＥＮＶ２、ＡＴＣＣ（登録商標）ＶＲ－１５８４（商標））感染に対する化合物の有効性を判定することであった。
【0387】
１７．１．１ 動物福祉及び飼育
表３．１．１に従って化合物を試験するために、１グループあたり９匹の、生後６～８週齢のＡＧ１２９マウスの６つのグループを使用した。動物の室内環境は、温度及び相対湿度につき１日２回モニタリングした。温度範囲は２２℃±３℃、湿度範囲は３０～７０％であった。動物には１２時間の光及び１２時間の闇が与えられた。飼料及び飲料水は自由に与えた。化合物４３及び１１３を試験した。
表３．１．１に従って化合物を試験するために、１グループあたり９匹の、生後６～８週齢のＡＧ１２９マウスの６つのグループを使用した。動物の室内環境は、温度及び相対湿度につき１日２回モニタリングした。温度範囲は２２℃±３℃、湿度範囲は３０～７０％であった。動物には１２時間の光及び１２時間の闇が与えられた。飼料及び飲料水は自由に与えた。化合物４３及び１１３を試験した。
【0388】
【表57】
【0389】
１７．１．２ ウイルスの生成
Ｃ６／３６（ＡＴＣＣ（ＣＲＬ－１６６０）細胞株は、５％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ／ＨｉＭｅｄｉａ）中で、２８℃で培養された。デングウイルス２型（ＡＴＣＣ（登録商標）ＶＲ－１５８４（商標））ニューギニアＣ（ＮＧＣ、ＤＥＮＶ２）をＢＨＫ－２１細胞培養で継代し、アッセイに十分なストックを作製した。ウイルス力価は、ＢＨＫ－２１細胞を用いてＴＣＩＤ５０法により測定した。
Ｃ６／３６（ＡＴＣＣ（ＣＲＬ－１６６０）細胞株は、５％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ／ＨｉＭｅｄｉａ）中で、２８℃で培養された。デングウイルス２型（ＡＴＣＣ（登録商標）ＶＲ－１５８４（商標））ニューギニアＣ（ＮＧＣ、ＤＥＮＶ２）をＢＨＫ－２１細胞培養で継代し、アッセイに十分なストックを作製した。ウイルス力価は、ＢＨＫ－２１細胞を用いてＴＣＩＤ５０法により測定した。
【0390】
１７．１．３ 感染の導入
処置の２４時間後（０日目）、動物に０．２ｍｌのウイルス懸濁液（約５×１０７／動物）を腹腔内（ＩＰ）注射した。
処置の２４時間後（０日目）、動物に０．２ｍｌのウイルス懸濁液（約５×１０７／動物）を腹腔内（ＩＰ）注射した。
【0391】
１７．１．４ 製剤
試験化合物の溶媒は、５％ＤＭＳＯ＋９５％（２０％）ヒドロキシプロピルシクロデキストリンであった。生理食塩水（０．９％）をリバビリンの溶媒として使用した。製剤は、毎日、投与の直前に調製した。
試験化合物の溶媒は、５％ＤＭＳＯ＋９５％（２０％）ヒドロキシプロピルシクロデキストリンであった。生理食塩水（０．９％）をリバビリンの溶媒として使用した。製剤は、毎日、投与の直前に調製した。
【0392】
１７．１．５ 治療、サンプル採取及び臨床観察
動物への化合物及び溶媒の投与は、感染の２４時間前（－１日目）に開始した。以下の表３．１．５に示す実験デザインに従って、動物を毎日（－１日目から４日目まで）治療した。動物の一般的な臨床徴候、罹患率及び死亡率をモニタリングした。体重は毎日測定した。
動物への化合物及び溶媒の投与は、感染の２４時間前（－１日目）に開始した。以下の表３．１．５に示す実験デザインに従って、動物を毎日（－１日目から４日目まで）治療した。動物の一般的な臨床徴候、罹患率及び死亡率をモニタリングした。体重は毎日測定した。
【0393】
【表58】
【0394】
１７．１．６ 採血
－１、０、１、２、３、４～５日目に血液を採取した。
－１、０、１、２、３、４～５日目に血液を採取した。
【0395】
１７．１．７ プラークアッセイ
ＢＨＫ－２１細胞を、２４ウェルプレート（ＮＵＮＣ，ＮＹ，ＵＳＡ）でおよそ８０％コンフルエントになるまで培養した。血漿サンプルをＲＰＭＩ １６４０（ＧＩＢＣＯ）で１０倍段階希釈した。ＢＨＫ－２１単層を１００μｌの各ウイルス希釈液で感染させた。１５分間隔で揺動させながら３７℃、５％ＣＯ２雰囲気で１時間インキュベートした後、培地をデカントし、２％ＦＣＳを補充したＲＰＭＩ中の１％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロース１ｍｌを各ウェルに加えた。５％ＣＯ２中、３７℃で４日間インキュベートした後、細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、３７％ホルムアルデヒドに溶解した２００ｍｌの１％クリスタルバイオレットで３０分間染色した。水で十分にすすいだ後、プレートを乾燥させ、プラークを視覚的に採点した。
ＢＨＫ－２１細胞を、２４ウェルプレート（ＮＵＮＣ，ＮＹ，ＵＳＡ）でおよそ８０％コンフルエントになるまで培養した。血漿サンプルをＲＰＭＩ １６４０（ＧＩＢＣＯ）で１０倍段階希釈した。ＢＨＫ－２１単層を１００μｌの各ウイルス希釈液で感染させた。１５分間隔で揺動させながら３７℃、５％ＣＯ２雰囲気で１時間インキュベートした後、培地をデカントし、２％ＦＣＳを補充したＲＰＭＩ中の１％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロース１ｍｌを各ウェルに加えた。５％ＣＯ２中、３７℃で４日間インキュベートした後、細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、３７％ホルムアルデヒドに溶解した２００ｍｌの１％クリスタルバイオレットで３０分間染色した。水で十分にすすいだ後、プレートを乾燥させ、プラークを視覚的に採点した。
【0396】
１７．１．８ 感染マーカー
血漿サンプル中のサイトカインレベル（ＴＮＦアルファ、ＩＬ－６及びＩＬ－１２）は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して測定された。マウスＴＮＦアルファＥＬＩＳＡキット（Ａｂｃａｍ：ａｂ２０８３４８）、マウスＩＬ－６ ＥＬＩＳＡキット（Ａｂｃａｍ：ａｂ１００７１２）、及びマウスＩＬ－１２ ｐ４０＋ＩＬ－１２ ｐ７０ ＥＬＩＳＡキット（Ａｂｃａｍ：ａｂ１００６９９）を使用して、それぞれＴＮＦアルファ、ＩＬ－６及びＩＬ－１２を推定した。アッセイは製造業者の指示に従って実施され、ＴＥＣＡＮ－ＮａｎｏＱｕａｎｔＰｌａｔｅ（商標）システムで分析された。
血漿サンプル中のサイトカインレベル（ＴＮＦアルファ、ＩＬ－６及びＩＬ－１２）は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して測定された。マウスＴＮＦアルファＥＬＩＳＡキット（Ａｂｃａｍ：ａｂ２０８３４８）、マウスＩＬ－６ ＥＬＩＳＡキット（Ａｂｃａｍ：ａｂ１００７１２）、及びマウスＩＬ－１２ ｐ４０＋ＩＬ－１２ ｐ７０ ＥＬＩＳＡキット（Ａｂｃａｍ：ａｂ１００６９９）を使用して、それぞれＴＮＦアルファ、ＩＬ－６及びＩＬ－１２を推定した。アッセイは製造業者の指示に従って実施され、ＴＥＣＡＮ－ＮａｎｏＱｕａｎｔＰｌａｔｅ（商標）システムで分析された。
【0397】
１７．１．９ 終了
動物は、イソフルランによる感染と、その後のＣＯ２の過剰摂取後５日目に屠殺され。脾臓を切除し、測定し、秤量した。
動物は、イソフルランによる感染と、その後のＣＯ２の過剰摂取後５日目に屠殺され。脾臓を切除し、測定し、秤量した。
【0398】
１７．１．１０ データ分析
平均±ＳＤ Ｌｏｇ１０ＰＦＵ／ｍｌ、相対平均±ＳＤ脾臓重量、平均±ＳＤバイオマーカー濃度を各グループで推定した。グループ平均と対照の間の有意差は、９５％信頼水準でＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用して、一元配置分散分析とそれに続くダネットの多重比較検定によって分析された。＜０．０５のｐ値は有意であるとみなされた。
平均±ＳＤ Ｌｏｇ１０ＰＦＵ／ｍｌ、相対平均±ＳＤ脾臓重量、平均±ＳＤバイオマーカー濃度を各グループで推定した。グループ平均と対照の間の有意差は、９５％信頼水準でＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用して、一元配置分散分析とそれに続くダネットの多重比較検定によって分析された。＜０．０５のｐ値は有意であるとみなされた。
【0399】
１７．２ 結果
２０及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物４３又は１１３で治療された動物は、明らかに正常であった。治療終了時の平均体には差があったが（表３．２．１及び図１）、統計的に有意ではなかった。４３（１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇ）及び１１３（１０及び２０ｍｇ／ｋｇ）は、溶媒対照と比較した場合、脾臓重量の有意な減少（感染の低下を示す）を示した（表３．２．２及び図２）。リバビリンでは有意な減少は観察されなかった。
２０及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物４３又は１１３で治療された動物は、明らかに正常であった。治療終了時の平均体には差があったが（表３．２．１及び図１）、統計的に有意ではなかった。４３（１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇ）及び１１３（１０及び２０ｍｇ／ｋｇ）は、溶媒対照と比較した場合、脾臓重量の有意な減少（感染の低下を示す）を示した（表３．２．２及び図２）。リバビリンでは有意な減少は観察されなかった。
【0400】
【表59】
【0401】
【表60】
【0402】
１７．２．３ 血漿中のウイルス減少（プラークアッセイ）
化合物４３（１日２回、２０ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与）は、３日目及び４日目に溶媒対照と比較した場合、プラークアッセイで測定される、血漿における有意な用量依存性抗ウイルス効果を示した（ｐ＜０．０５）（表３．２．３及び図３）。化合物１１３は、３日目（１日２回、用量２０ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与）及び４日目（１日２回、用量２０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与）に、血漿中で有意な用量依存性抗ウイルス効果を示した（表３．２．３及び図３）。リバビリン（１００ｍｇ／ｋｇ）は、両日とも溶媒対照と比較した場合、有意な抗ウイルス活性を示さなかった。
化合物４３（１日２回、２０ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与）は、３日目及び４日目に溶媒対照と比較した場合、プラークアッセイで測定される、血漿における有意な用量依存性抗ウイルス効果を示した（ｐ＜０．０５）（表３．２．３及び図３）。化合物１１３は、３日目（１日２回、用量２０ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与）及び４日目（１日２回、用量２０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与）に、血漿中で有意な用量依存性抗ウイルス効果を示した（表３．２．３及び図３）。リバビリン（１００ｍｇ／ｋｇ）は、両日とも溶媒対照と比較した場合、有意な抗ウイルス活性を示さなかった。
【0403】
【表61】
【0404】
１７．２．４ バイオマーカー
化合物４３（２０ｍｇ／ｋｇ）及び１１３（２０ｍｇ／ｋｇ）は、溶媒対照と比較した場合、ＴＮＦ－αレベルの有意な減少を示した（ｐ＜０．０５）。溶媒対照と比較した場合、リバビリンでは有意な減少は観察されなかった（ｐ＞０．０５）（表３．２．４及び図４）。
化合物４３（２０ｍｇ／ｋｇ）及び１１３（２０ｍｇ／ｋｇ）は、溶媒対照と比較した場合、ＴＮＦ－αレベルの有意な減少を示した（ｐ＜０．０５）。溶媒対照と比較した場合、リバビリンでは有意な減少は観察されなかった（ｐ＞０．０５）（表３．２．４及び図４）。
【0405】
化合物１１３（２０ｍｇ／ｋｇ）は、溶媒対照と比較した場合、ＩＬ－６レベルの有意な減少を示した（ｐ＜０．０５）。化合物４３（２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ）、化合物１１３（１０ｍｇ／ｋｇ）、及びリバビリンでは、溶媒対照と比較して有意な減少は観察されなかった（ｐ＞０．０５）（表３．２．４及び図４）。
【0406】
化合物４３（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ）、化合物１１３（２０ｍｇ／ｋｇ）、及びリバビリンは、溶媒対照と比較した場合、ＩＬ－１２レベルの有意な低下を示した（ｐ＜０．０５）（表３．２．４及び図４）。
【0407】
【表62】
【0408】
実施例１８－皮下投与を使用したインビボアッセイ
１８．１ 序論
これらの試験は主に実施例１７と同様に実施したが、本発明の化合物の投与に違いが見出された。実施例１７では、公知の抗ウイルス薬リバビリンを用いた比較対照を皮下投与により投与したが、腹腔内投与した本発明の化合物は、この比較対照より優れていた。この実施例では、本発明の化合物は皮下投与を使用して投与され、化合物１１３は本発明による化合物の例として使用された。
１８．１ 序論
これらの試験は主に実施例１７と同様に実施したが、本発明の化合物の投与に違いが見出された。実施例１７では、公知の抗ウイルス薬リバビリンを用いた比較対照を皮下投与により投与したが、腹腔内投与した本発明の化合物は、この比較対照より優れていた。この実施例では、本発明の化合物は皮下投与を使用して投与され、化合物１１３は本発明による化合物の例として使用された。
【0409】
１８．２ 結果
皮下投与では、血漿中の化合物１１３がゆっくりと排出され、他の投与経路よりもマウスのデングウイルス感染に対する有効性が向上したことが示された。
皮下投与では、血漿中の化合物１１３がゆっくりと排出され、他の投与経路よりもマウスのデングウイルス感染に対する有効性が向上したことが示された。
【0410】
１８．２．１ 化合物は良好な薬物動態を示す
実施例１７に記載したように、化合物１１３などの本発明の化合物は、生化学的及び細胞感染アッセイにおいて最小限の細胞毒性でＤＥＮＶプロテアーゼを強力且つ特異的に阻害する。化合物１１３のインビボ薬物動態実験は、静脈内、腹腔内、皮下の３つの経路で、動物間の変動性及び用量比例性が限定された信頼性の高い薬物動態プロファイルを示した（図５Ａ）。同様のデータが化合物４３でも得られた（図５Ｄ）
実施例１７に記載したように、化合物１１３などの本発明の化合物は、生化学的及び細胞感染アッセイにおいて最小限の細胞毒性でＤＥＮＶプロテアーゼを強力且つ特異的に阻害する。化合物１１３のインビボ薬物動態実験は、静脈内、腹腔内、皮下の３つの経路で、動物間の変動性及び用量比例性が限定された信頼性の高い薬物動態プロファイルを示した（図５Ａ）。同様のデータが化合物４３でも得られた（図５Ｄ）
【0411】
ペプチド模倣物などの薬物の経口バイオアベイラビリティーの低さは、胃腸管における不安定性、初回通過消失、又は生体膜の透過性の低さが原因であり得る。最初の２つは、本発明の化合物には適用されない：物理的及び化学的安定性は、適切な数の代謝酵素（パンクレアチン／ペプシン）を含有する模擬腸液中で保存されることが判明した一方で、Ｃａｃｏ－２細胞における透過性は低いことが判明した。全身投与経路を介した排出速度も、肝細胞及び肝ミクロソームの両方においてインビトロで観察される制限された肝クリアランスと一致して、遅いことが判明した。さらに、インビトロＡＤＭＥＴ実験では、ＣＹＰ阻害／誘導傾向は示されず、薬物間相互作用のリスクが低いか存在しないことが示された。
【0412】
１８．２．２ 皮下投与により対数減少が増加する
実施例１７に記載の実験はまた、感染後４８時間までの治療期間で、マウスにおける優れた有効性（感染後３日目で９２％超のウイルス量減少）を確認した。皮下投与により、ウイルス量の減少がさらに１対数単位を超えて改善されることが判明した（感染後３日目及び４日目のウイルス量の減少はそれぞれ９８％超及び９９％超；図５Ｂ）。皮下経路を介した場合、経時的に測定された血漿レベルは、腹腔内投与を介した場合よりも高かった（図５Ａ及び図５Ｄ）。
実施例１７に記載の実験はまた、感染後４８時間までの治療期間で、マウスにおける優れた有効性（感染後３日目で９２％超のウイルス量減少）を確認した。皮下投与により、ウイルス量の減少がさらに１対数単位を超えて改善されることが判明した（感染後３日目及び４日目のウイルス量の減少はそれぞれ９８％超及び９９％超；図５Ｂ）。皮下経路を介した場合、経時的に測定された血漿レベルは、腹腔内投与を介した場合よりも高かった（図５Ａ及び図５Ｄ）。
【0413】
化合物１１３及び４３も、治療期間を通じたマウス血漿中の化合物のプラークアッセイによって証明されるように、良好な治療効果を示した。結果は以下の表に示され、ここで、化合物は２０ｍｇ／ｋｇで使用された（感染後５時間）。皮下投与後は抗ウイルス活性が大幅に向上し、効果がより長く持続する。
【0414】
【表63】
【0415】
１８．２．３ 化合物は良好な器官標的化を示す
投与後、分子は毛細血管又はリンパ系を介して全身循環に到達する。ラットにおける生体内分布は、化合物１１３がデングウイルスの主な標的部位（肝臓及び脾臓、図５Ｃ）に到達できることを示した。これらのデータは、皮下投与が標的器官への送達を強化することができ、ウイルス量がさらに減少することを示している。
投与後、分子は毛細血管又はリンパ系を介して全身循環に到達する。ラットにおける生体内分布は、化合物１１３がデングウイルスの主な標的部位（肝臓及び脾臓、図５Ｃ）に到達できることを示した。これらのデータは、皮下投与が標的器官への送達を強化することができ、ウイルス量がさらに減少することを示している。
【0416】
１８．３ 結論
デング熱に関しては、現在、旅行者向けのワクチン又は抗ウイルス薬は市場に出回っていない。流行国を訪問する旅行者にとって、他の感染性疾患（Ａ型肝炎又は黄熱病など）について、単回又は繰り返しの注射による予防接種を受けるのが現在一般的である。マラリアの場合、旅行者は感染を防ぐために毎日経口薬を使用する。どちらの治療法も一般的に広く受け入れられている。ワクチン接種は主に（筋肉内）注射によって行われ、この集団では保護を得るために一般によく受け入れられている。
デング熱に関しては、現在、旅行者向けのワクチン又は抗ウイルス薬は市場に出回っていない。流行国を訪問する旅行者にとって、他の感染性疾患（Ａ型肝炎又は黄熱病など）について、単回又は繰り返しの注射による予防接種を受けるのが現在一般的である。マラリアの場合、旅行者は感染を防ぐために毎日経口薬を使用する。どちらの治療法も一般的に広く受け入れられている。ワクチン接種は主に（筋肉内）注射によって行われ、この集団では保護を得るために一般によく受け入れられている。
【0417】
現在、デング熱の予防薬は市販されていない。本発明は、そのような予防ワクチン又は旅行者ワクチンを提供することができる。皮下投与には、効率的な全身送達及び患者／旅行者のコンプライアンス及び容易さについて、デングウイルスに関連した特有の利点があることが判明した。前臨床薬物動態データは、化合物のゆっくりとした消失を示し、これは、治療及び予防の設定において、単回皮下投与が１週間又は２週間の治療に十分であり得ることを示した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2024-05-30
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（０）の化合物又はその塩：【化1】
（式中、
ｍは、２又は３であり；
連結は、－Ｃ（Ｏ）－であるか、又は存在せず；
尾部は、Ｈ又はＣ１～２４アルキルであり；
頭部は、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～２４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～２４アルキル、又は５～６員（ヘテロ）アリールであり；
ＡＡ１は、それがドナーカルボン酸を提供するアミド結合を介して隣接するＡＡｎに接続され、そのアミンを介して連結に接続される、アミノ酸残基であり；
ＡＡｎは、各インスタンスについて独立してアミノ酸残基である）。
【請求項2】
ｍが３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
ｍが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
尾部が、ＣＨ３－（ＣＨ２）１４－である、請求項１に記載の化合物。
【請求項5】
連結が－Ｃ（Ｏ）－であり、尾部がＣ１～２４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
連結が－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１に記載の化合物。
【請求項7】
連結が－Ｃ（Ｏ）－である、請求項４に記載の化合物。
【請求項8】
連結が存在せず、尾部がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項9】
頭部が、－ＮＨ２、－ＮＨ－（ＣＨ２）１５－ＣＨ３、－フェニル、－ＣＨ３、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項10】
頭部が、－ＮＨ２、－フェニル、－ＣＨ３、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項11】
頭部が、－ＮＨ２、－フェニル、－ＣＨ３、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２である、請求項４に記載の化合物。
【請求項12】
頭部が、－ＮＨ－Ｃ１～２４アルキル又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～２４アルキル、好ましくは－ＮＨ－（ＣＨ２）１５－ＣＨ３である、請求項８に記載の化合物。
【請求項13】
ＡＡ１が、リジン、アルギニン、又はアラニンであり、好ましくは、リジン又はアルギニンであり、最も好ましくは、リジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項14】
各ＡＡｎが、アラニン、アルギニン、グルタミン、リジン、フェニルアラニン、ヒスチジン、プロリン、（４－ＯＢｎ－フェニル）グリシン、トリプトファン、及びホモフェニルアラニンから個別に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項15】
頭部に隣接しないＡＡｎの少なくとも１つのインスタンスが、アラニン、グルタミン、又はヒスチジンであり、好ましくは、アラニン又はグルタミン、最も好ましくは、アラニンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項16】
頭部に隣接するＡＡｎの前記インスタンスが、リジン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、又は（４－ＯＢｎ－フェニル）グリシン、好ましくは、リジン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、又はヒスチジン、より好ましくは、リジン又はヒスチジン、最も好ましくは、リジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項17】
頭部に隣接しないＡＡｎの少なくとも１つのインスタンスがグルタミンであり、好ましくは、ｍが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項18】
頭部に隣接するＡＡｎの前記インスタンスがフェニルアラニンであり、好ましくはｍが２であり、好ましくはＡＡ１がアルギニンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項19】
ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡＫ、ＡＲＱＫ、ＫＡＦ、ＲＱ－ホモＰｈｅ、ＫＡＫ、ＲＡＦ、ＲＱＦ、ＫＡＨ、ＫＡＡＨ、ＫＰＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＫＰＡＫ、ＫＡＡＷ、ＫＰＨ－ホモＰｈｅ、ＫＰＡＦ、ＫＰＡ－ホモＰｈｅ、又はＫＰＡＷで表されるペプチドを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項20】
ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡＫ、（Ｄ－Ｋ）ＡＡＫ、Ｋ（Ｄ－Ａ）ＡＫ、ＫＡ（Ｄ－Ａ）Ｋ、ＫＡＡ（Ｄ－Ｋ）、ＡＲＱＫ、ＫＡＦ、ＲＱ－ホモＰｈｅ、ＫＡＫ、ＲＡＦ、ＲＱＦ、（Ｄ－Ｒ）ＱＦ、ＫＡＨ、ＫＡＡＨ、ＫＡＡ（Ｄ－Ｈ）、ＫＰＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）、ＫＰＡＫ、ＫＡＡＷ、ＫＰＨ－ホモＰｈｅ、ＫＰＡＦ、ＫＰＡ（Ｄ－Ｆ）、ＫＰＡ－ホモＰｈｅ、ＫＰＡ－（Ｄ－ホモＰｈｅ）、ＫＰＡＷ、（Ｄ－Ｋ）ＰＡＷ、又はＫＰＡ（Ｄ－Ｗ）で表されるペプチドを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項21】
ｉ．尾部がＨであり、連結が存在せず；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＡＲＱＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ－（ＣＨ２）１５－ＣＨ３であるか；ｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－フェニルであるか；
ｉｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＦで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｉｖ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＲＱ－ホモＰｈｅで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｖ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡ（Ｄ－Ａ）Ｋで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｖｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＡＲＱＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｖｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－フェニルであるか；
ｖｉｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＲＡＦで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｉｘ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡ（Ｄ－Ｋ）で表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、（Ｄ－Ｒ）ＱＦで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｉ．尾部がＨであり、連結が存在せず；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ－（ＣＨ２）１５－ＣＨ３であるか；
ｘｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｉｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＨで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｉｖ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２であるか；
ｘｖ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＲＱＦで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｖｉ．尾部がＨであり、連結が存在せず；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ－（ＣＨ２）１５－ＣＨ３であるか；
ｘｖｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２であるか；
ｘｖｉｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、（Ｄ－Ｋ）ＡＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｉｘ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡＨで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘ，尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡ（Ｄ－Ｋ）で表されるペプチドを形成し；頭部が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－フェニルであるか；
ｘｘｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＰＡ－（４－ＯＢｎ－フェニルＧｌｙ）で表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＣＨ３であるか；
ｘｘｉｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＰＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｉｖ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、Ｋ（Ｄ－Ａ）ＡＫで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｖ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡ（Ｄ－Ｈ）で表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｖｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡＷで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｖｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＰＨ－ホモＰｈｅで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｖｉｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＰＡＦで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｉｘ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＰＡ－ホモＰｈｅで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｘ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＰＡ（Ｄ－ホモＰｈｅ）で表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｘｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＰＡ（Ｄ－Ｆ）で表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；
ｘｘｘｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、（Ｄ－Ｋ）ＰＡＷで表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２であるか；又は
ｘｘｘｉｉｉ．尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＰＡ（Ｄ－Ｗ）で表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項22】
式（ＫＡＡＫ－４）：【化2】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項23】
式（ＲＱＦ－１）：【化3】
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項24】
ウイルス感染症又はウイルス感染症に関連する状態を、治療する、予防する、又は遅延させることにおける使用のための医薬組成物であって、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項25】
前記ウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項26】
前記化合物が、一般式（０）又はその塩の化合物であり、尾部がＣＨ３－（ＣＨ２）１４－であり、連結が－Ｃ（Ｏ）－であり；ＡＡ１とＡＡｎの各インスタンスが一緒になって、ＫＡＡ（Ｄ－Ｋ）で表されるペプチドを形成し；頭部が－ＮＨ２である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項27】
一般式（１）の化合物又はその塩：【化4】
（式中、
尾部は、Ｃ１～２４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、５～２０員（ヘテロ）アリール、又は３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、尾部は、任意選択により、不飽和であり、尾部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
頭部は、－Ｈ、－ｈ１、－Ｏ－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－ｈ１、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ｈ１、－Ｎ（ｈ２）ｈ１であるか、又は頭部は、－Ｃ１～２４アルキル、－（ＮＨ）０－１－５～２０員（ヘテロ）アリール、又は－（ＮＨ）０－１～３～２０員（ヘテロ）シクロアルキルであり、頭部は、任意選択により不飽和であり、頭部は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ｈ１は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ１は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ｈ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０～２－ＯＨ、Ｃ１～８（ハロ）アルキル、Ｃ１～８（ハロ）アルコキシル、－Ｓ（Ｏ）０～２－Ｃ１～８（ハロ）アルキル、３～８員（ヘテロ）シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）０～２－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、－Ｃ１～４アルキル－［３～８員（ヘテロ）シクロアルキル］、５～６員（ヘテロ）アリール、－Ｓ（Ｏ）０～２－［５～６員（ヘテロ）アリール］、又はＣ１～４アルキル［５～６員（ヘテロ）アリール］であり、ｈ２は、任意選択により、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで置換されており；
ＡＡ１は、それがドナーカルボン酸を提供するアミド結合を介して隣接するＡＡｎに接続され、それがドナーアミンを提供する二級アミドのアミド結合を介して尾部に接続される、アミノ酸残基であり；
ＡＡｎは、各インスタンスについて独立してアミノ酸残基であり、頭部に隣接する残基のカルボニル部分は、代わりに頭部と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１～３（ハロ）アルキル、又はＣ１～３（ハロ）アルコキシルで任意選択により置換された、－Ｂ（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくはそのＣ１～６アルキルエステル、－Ｓ（Ｏ）２－ハロゲン、又は５～１２員（ヘテロ）アリールアルコキシで置換されていてもよく；
ｍは、１、２、３、４、又は５である）。
【国際調査報告】