特表 2024-538711 エファビレンツ及びフルオキセチンを有効成分として含有するウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-23

(54)【発明の名称】エファビレンツ及びフルオキセチンを有効成分として含有するウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/536 20060101AFI20241016BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 9/02 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20241016BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20241016BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241016BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 31/138 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 31/155 20060101ALI20241016BHJP

【ＦＩ】

A61K31/536

A61K9/20

A61K9/48

A61K9/08

A61K9/10

A61K9/14

A61K9/107

A61K9/02

A61K9/16

A61P31/12

A61P43/00 121

A61P31/14

A61K31/138

A61K31/155

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024520972

(86)(22)【出願日】2022-09-28

(85)【翻訳文提出日】2024-05-13

(86)【国際出願番号】 KR2022014517

(87)【国際公開番号】W WO2023058987

(87)【国際公開日】2023-04-13

(31)【優先権主張番号】10-2021-0132701

(32)【優先日】2021-10-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．Ｗｉｔｅｐｓｏｌ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】521138084

【氏名又は名称】メディエンス カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＭＥＤＩＥＮＣＥ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】３３－３０， Ｊｏｎｇｊａｒｉ－ｒｏ， Ｄｏｎｇｓａｎ－ｍｙｅｕｎ， Ｃｈｕｎｃｈｅｏｎ－ｓｉ， Ｇａｎｇｗｏｎ－ｄｏ， ２４４０９ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ

(74)【代理人】

【識別番号】100121382

【弁理士】

【氏名又は名称】山下 託嗣

(72)【発明者】

【氏名】パク，ス ヒョン

(72)【発明者】

【氏名】キム，セッ ビョル

(72)【発明者】

【氏名】キム，ジョン フン

(72)【発明者】

【氏名】モ，ヨン ウォン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA01

4C076AA11

4C076AA16

4C076AA22

4C076AA30

4C076AA31

4C076AA36

4C076AA49

4C076AA53

4C076BB01

4C076BB11

4C076BB29

4C076BB30

4C076CC35

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4C206MA76

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4C206MA86

4C206NA14

4C206ZB33

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明は、エファビレンツ及びフルオキセチンを有効成分として含有するウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物に関する。エファビレンツ及びフルオキセチンを複合、混合又は併用投与する場合、並びに、エファビレンツ及びフルオキセチンにビグアナイド系化合物であるメトホルミンを追加して複合、混合、又は併用投与する場合、それぞれを単独で投与したときに比べてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む多様な人獣共通感染ウイルスに対して著しく高い抗ウイルス効能を示すことが確認され、前記エファビレンツ、フルオキセチン、及びビグアナイド系化合物は、ウイルス感染症の予防又は治療用組成物の有効成分として有用に使用することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ウイルス感染症の予防又は治療に使用するための複合、混合又は併用製剤として、エファビレンツを含む第１成分；及びフルオキセチンを含む第２成分を有効成分として含有する、ウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物。

【請求項2】

ウイルス感染症の予防又は治療に使用するための複合、混合又は併用製剤として、エファビレンツを含む第１成分；フルオキセチンを含む第２成分；及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第３成分を有効成分として含有する、ウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物。

【請求項3】

ビグアナイド系化合物は、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン及びビグアナイドで構成された群から選択されるものである、請求項２に記載の薬学的組成物。

【請求項4】

エファビレンツを含む第１成分；及びフルオキセチンを含む第２成分の配合比が第１成分０．００００００１重量部乃至１０重量部：第２成分１重量部である、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項5】

エファビレンツを含む第１成分；フルオキセチンを含む第２成分；及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第３成分の配合比が第１成分０．００００００１重量部乃至１０重量部：第２成分１重量部：第３成分０．０１重量部乃至１０００００重量部である、請求項２に記載の薬学的組成物。

【請求項6】

ウイルスは、ベータコロナウイルス属（Ｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）及びその亜属、オルトハンタウイルス属（Ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、オルトポックスウイルス属（Ｏｒｔｈｏｐｏｘｖｉｒｕｓ）、フラビウイルス属（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）、リッサウイルス属（Ｌｙｓｓａｖｉｒｕｓ）及びバンダウイルス属（Ｂａｎｄａｖｉｒｕｓ）で構成された群から選択された１種以上である、請求項１又は２に記載の薬学的組成物。

【請求項7】

ウイルスは、ウシコロナウイルス（Ｂｏｖｉｎｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、チャイナラッタスコロナウイルスＨＫＵ２４（Ｃｈｉｎａ Ｒａｔｔｕｓ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＨＫＵ２４）、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）、マウスコロナウイルス（Ｍｕｒｉｎｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ、Ｍ－ＣｏＶ）、ミオデスコロナウイルス２ＪＬ１４（Ｍｙｏｄｅｓ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２ＪＬ１４）、第２型重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）及びその変異体、中東呼吸器症候群コロナウイルス（Ｍｉｄｄｌｅ Ｅａｓｔ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、第１型重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ １、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１）、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ、ＳＡＲＳｒ－ＣｏＶ）、コウモリ由来ＳＡＲＳ類似コロナウイルスＷＩＶ１（Ｂａｔ ＳＡＲＳ－ｌｉｋｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＷＩＶ１、Ｂａｔ ＳＬ－ＣｏＶ－ＷＩＶ１）、コウモリコロナウイルスＲａＴＧ１３（Ｂａｔ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＲａＴＧ１３）、ヘッジホッグコロナウイルス１（Ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ １）、アブラコウモリコロナウイルスＨＫＵ５（Ｐｉｐｉｓｔｒｅｌｌｕｓ ｂａｔ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＨＫＵ５）、タケコウモリコロナウイルスＨＫＵ４（Ｔｙｌｏｎｙｃｔｅｒｉｓ ｂａｔ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＨＫＵ４）、ストローオオコウモリコロナウイルスＣ７０４（Ｅｉｄｏｌｏｎ ｂａｔ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｃ７０４）、ルーセットコウモリコロナウイルスＧＣＣＤＣ１（Ｒｏｕｓｅｔｔｕｓ ｂａｔ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＧＣＣＤＣ１）、ルーセットコウモリコロナウイルスＨＫＵ９（Ｒｏｕｓｅｔｔｕｓ ｂａｔ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＨＫＵ９、ＨＫＵ９－１）、コウモリＨｐ－ベータコロナウイルスＺｈｅｊｉａｎｇ２０１３（Ｂａｔ Ｈｐ－ｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｚｈｅｊｉａｎｇ２０１３）、アンデスオルトハンタウイルス（Ａｎｄｅｓ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＡＮＤＶ）、アサマオルトハンタウイルス（Ａｓａｍａ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＡＳＡＶ）、アシッカラオルトハンタウイルス（Ａｓｉｋｋａｌａ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＡＳＩＶ）、バヨウウイルス（Ｂａｙｏｕ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＢＡＹＶ）、ブラッククリークカナルオルトハンタウイルス（Ｂｌａｃｋ Ｃｒｅｅｋ Ｃａｎａｌ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＢＣＣＶ）、ボウオルトハンタウイルス（Ｂｏｗｅ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＢＯＷＶ）、ブルージュオルトハンタウイルス（Ｂｒｕｇｅｓ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、カノデルガディトオルトハンタウイルス（Ｃａｎｏ Ｄｅｌｇａｄｉｔｏ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＣＡＤＶ）、カオバンオルトハンタウイルス（Ｃａｏ Ｂａｎｇ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、チョクロオルトハンタウイルス（Ｃｈｏｃｌｏ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＣＨＯＶ）、ダビエシャンオルトハンタウイルス（Ｄａｂｉｅｓｈａｎ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、ドブラバーベルグレドオルトハンタウイルス（Ｄｏｂｒａｖａ－Ｂｅｌｇｒａｄｅ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＤＯＢＶ）、エルモロキャニオンオルトハンタウイルス（Ｅｌ Ｍｏｒｏ Ｃａｎｙｏｎ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、フゴンオルトハンタウイルス（Ｆｕｇｏｎｇ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、フソンオルトハンタウイルス（Ｆｕｓｏｎｇ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、ハンターンオルトハンタウイルス（Ｈａｎｔａａｎ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＨＴＮＶ）、済州オルトハンタウイルス（Ｊｅｊｕ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、ケンケメオルトハンタウイルス（Ｋｅｎｋｅｍｅ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、イスラビスタウイルス（Ｉｓｌａ Ｖｉｓｔａ ｖｉｒｕｓ、ＩＳＬＡＶ）、カバロフスクオルトハンタウイルス（Ｋｈａｂａｒｏｖｓｋ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＫＨＡＶ）、ラグーナネグラオルトハンタウイルス（Ｌａｇｕｎａ Ｎｅｇｒａ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＬＡＮＶ）、ムレショーウイルス（Ｍｕｌｅｓｈｏｅ ｖｉｒｕｓ、ＭＵＬＶ）、ルーシーオルトハンタウイルス（Ｌｕｘｉ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、マポラルオルトハンタウイルス（Ｍａｐｏｒａｌ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、モンタノオルトハンタウイルス（Ｍｏｎｔａｎｏ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＭＴＮＶ）、ネコクリオルトハンタウイルス（Ｎｅｃｏｃｌｉ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、オックスボウオルトハンタウイルス（Ｏｘｂｏｗ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＯＸＢＶ）、ニューヨークウイルス（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ｖｉｒｕｓ、ＮＹＶ）、プロスペクトヒルオルトハンタウイルス（Ｐｒｏｓｐｅｃｔ Ｈｉｌｌ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＰＨＶ）、プーマラオルトハンタウイルス（Ｐｕｕｍａｌａ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＰＵＵＶ）、ロビーナオルトハンタウイルス（Ｒｏｂｉｎａ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、ロックポートオルトハンタウイルス（Ｒｏｃｋｐｏｒｔ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＲＫＰＶ）、リオマモレウイルス（Ｒｉｏ Ｍａｍｏｒｅ ｖｉｒｕｓ、ＲＩＯＭＶ）、リオセグンドウイルス（Ｒｉｏ Ｓｅｇｕｎｄｏ ｖｉｒｕｓ、ＲＩＯＳＶ）、サンガソウオルトハンタウイルス（Ｓａｎｇａｓｓｏｕ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＳＡＮＧＶ）、スイスオルトハンタウイルス（Ｓｅｅｗｉｓ ｏｒｈｔｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、ソウルオルトハンタウイルス（Ｓｅｏｕｌ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＳＥＯＶ）、シンノンブレオルトハンタウイルス（Ｓｉｎ Ｎｏｍｂｒｅ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＳＮＶ）、タテネールオルトハンタウイルス（Ｔａｔｅｎａｌｅ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、ティグライオルトハンタウイルス（Ｔｉｇｒａｙ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、タイオルトハンタウイルス（Ｔｈａｉｌａｎｄ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＴＨＡＩＶ）、トッタパラヤンウイルス（Ｔｈｏｔｔａｐａｌａｙａｍ ｖｉｒｕｓ、ＴＰＭＶ）、トポグラホフウイルス（Ｔｏｐｏｇｒａｆｏｖ ｖｉｒｕｓ、ＴＯＰＶ）、ツラウイルス（Ｔｕｌａ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＴＵＬＶ）、ヤクシオルトハンタウイルス（Ｙａｋｅｓｈｉ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、アバチノマカカポックスウイルス（Ａｂａｔｉｎｏ ｍａｃａｃａｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、アクメタウイルス（Ａｋｈｍｅｔａ ｖｉｒｕｓ）、アラスカポックスウイルス（Ａｌａｓｋａｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、ラクダ痘ウイルス（Ｃａｍｅｌｐｏｘ ｖｉｒｕｓ、ＣＭＬＶ）、牛痘ウイルス（Ｃｏｗｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、エクトロメリアウイルス（Ｅｃｔｒｏｍｅｌｉａ ｖｉｒｕｓ）、サル痘ウイルス（Ｍｏｎｋｅｙｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、アライグマ痘ウイルス（Ｒａｃｃｏｏｎｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、スカンク痘ウイルス（Ｓｋｕｎｋｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、アレチネズミ痘ウイルス（Ｔａｔｅｒａｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、ワクシニアウイルス（Ｖａｃｃｉｎｉａ ｖｉｒｕｓ）、天然痘ウイルス（Ｖａｒｉｏｌａ ｖｉｒｕｓ）、ハタネズミ痘ウイルス（Ｖｏｌｅｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、アポイウイルス（Ａｐｏｉ ｖｉｒｕｓ）、アロアウイルス（Ａｒｏａ ｖｉｒｕｓ）、ベガザウイルス（Ｂａｇａｚａ ｖｉｒｕｓ）、バンジウイルス（Ｂａｎｚｉ ｖｉｒｕｓ）、ボウボイウイルス（Ｂｏｕｂｏｕｉ ｖｉｒｕｓ）、ブカラサコウモリウイルス（Ｂｕｋａｌａｓａ ｂａｔ ｖｉｒｕｓ）、カシパコレウイルス（Ｃａｃｉｐａｃｏｒｅ ｖｉｒｕｓ）、カレイ島ウイルス（Ｃａｒｅｙ Ｉｓｌａｎｄ ｖｉｒｕｓ）、カウボーンリッジウイルス（Ｃｏｗｂｏｎｅ Ｒｉｄｇｅ ｖｉｒｕｓ）、ダカーコウモリウイルス（Ｄａｋａｒ ｂａｔ ｖｉｒｕｓ）、デングウイルス（Ｄｅｎｇｕｅ ｖｉｒｕｓ、ＤＥＮＶ）、エッジヒルウイルス（Ｅｄｇｅ Ｈｉｌｌ ｖｉｒｕｓ）、エンテベコウモリウイルス（Ｅｎｔｅｂｂｅ ｂａｔ ｖｉｒｕｓ）、ガドジェットガリーウイルス（Ｇａｄｇｅｔｓ Ｇｕｌｌｙ ｖｉｒｕｓ、ＧＧＹＶ）、イルヘウスウイルス（Ｉｌｈｅｕｓ ｖｉｒｕｓ）、イスラエルターキー脳髓膜脊髓炎ウイルス（Ｉｓｒａｅｌ ｔｕｒｋｅｙ ｍｅｎｉｎｇｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、日本脳炎ウイルス（Ｊａｐａｎｅｓｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ、ＪＥ）、ジュガラウイルス（Ｊｕｇｒａ ｖｉｒｕｓ）、ジュチアパウイルス（Ｊｕｔｉａｐａ ｖｉｒｕｓ）、カダムウイルス（Ｋａｄａｍ ｖｉｒｕｓ）、ケドゴウウイルス（Ｋｅｄｏｕｇｏｕ ｖｉｒｕｓ、ＫＥＤＶ）、ココベラウイルス（Ｋｏｋｏｂｅｒａ ｖｉｒｕｓ）、コウタンゴウイルス（Ｋｏｕｔａｎｇｏ ｖｉｒｕｓ）、キャサナー森林病ウイルス（Ｋｙａｓａｎｕｒ Ｆｏｒｅｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｖｉｒｕｓ、ＫＦＤ）、ランガトウイルス（Ｌａｎｇａｔ ｖｉｒｕｓ、ＬＧＴＶ）、跳躍病ウイルス（Ｌｏｕｐｉｎｇ ｉｌｌ ｖｉｒｕｓ）、メアバンウイルス（Ｍｅａｂａｎ ｖｉｒｕｓ）、モドクウイルス（Ｍｏｄｏｃ ｖｉｒｕｓ、ＭＯＤＶ）、モンタナ筋炎白質脳炎ウイルス（Ｍｏｎｔａｎａ ｍｙｏｔｉｓ ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、マレー渓谷脳炎ウイルス（Ｍｕｒｒａｙ Ｖａｌｌｅｙ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ、ＭＶＥＶ）、ウンタヤウイルス（Ｎｔａｙａ ｖｉｒｕｓ）、オムスク出血型ウイルス（Ｏｍｓｋ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｆｅｖｅｒ ｖｉｒｕｓ）、フォンフェンコウモリウイルス（Ｐｈｎｏｍ Ｐｅｎｈ ｂａｔ ｖｉｒｕｓ）、ポワサンウイルス（Ｐｏｗａｓｓａｎ ｖｉｒｕｓ、ＰＯＷＶ）、リオブラボーウイルス（Ｒｉｏ Ｂｒａｖｏ ｖｉｒｕｓ）、ロイヤルファームウイルス（Ｒｏｙａｌ Ｆａｒｍ ｖｉｒｕｓ）、サボヤウイルス（Ｓａｂｏｙａ ｖｉｒｕｓ）、セントルイス脳炎ウイルス（Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、サルビエヤウイルス（Ｓａｌ Ｖｉｅｊａ ｖｉｒｕｓ）、サンペルリタウイルス（Ｓａｎ Ｐｅｒｌｉｔａ ｖｉｒｕｓ）、サウマレッツリーフウイルス（Ｓａｕｍａｒｅｚ Ｒｅｅｆ ｖｉｒｕｓ）、セピックウイルス（Ｓｅｐｉｋ ｖｉｒｕｓ、ＳＥＰＶ）、テンブスウイルス（Ｔｅｍｂｕｓｕ ｖｉｒｕｓ）、ダニ媒介型脳炎ウイルス（Ｔｉｃｋ－ｂｏｒｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ、ＴＢＥＶ）、チュレニーウイルス（Ｔｙｕｌｅｎｉｙ ｖｉｒｕｓ）、ウガンダＳウイルス（Ｕｇａｎｄａ Ｓ ｖｉｒｕｓ）、ウスツウイルス（Ｕｓｕｔｕ ｖｉｒｕｓ、ＵＳＵＶ）、ウェッセルスブロンウイルス（Ｗｅｓｓｅｌｓｂｒｏｎ ｖｉｒｕｓ）、ウェストナイルウイルス（Ｗｅｓｔ Ｎｉｌｅ ｖｉｒｕｓ、ＷＮＶ）、ヤオウンドウイルス（Ｙａｏｕｎｄｅ ｖｉｒｕｓ）、黄熱ウイルス（Ｙｅｌｌｏｗ ｆｅｖｅｒ ｖｉｒｕｓ）、ヨコセウイルス（Ｙｏｋｏｓｅ ｖｉｒｕｓ、ＹＯＫＶ）、ジカウイルス（Ｚｉｋａ ｖｉｒｕｓ）、狂犬病ウイルス（Ｒａｂｉｅｓ ｌｙｓｓａｖｉｒｕｓ）及び重症熱性血小板減少症候群ウイルス（Ｓｅｖｅｒ Ｆｅｖｅｒ ｗｉｔｈ Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｖｉｒｕｓ、ＳＦＴＳＶ）で構成された群から選択された１種以上である、請求項６に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

薬学的組成物は、錠剤、カプセル剤、注射剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、坐剤、膣錠剤、及び丸剤で構成された群から選択された剤形に剤形化される、請求項１又は２に記載の薬学的組成物。

【請求項9】

エファビレンツを含む製剤；及びフルオキセチンを含む製剤；を含む、ウイルス感染症の予防又は治療用複合、混合又は併用剤キット。

【請求項10】

エファビレンツを含む製剤；フルオキセチンを含む製剤；及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩を含む製剤；を含む、ウイルス感染症の予防又は治療用複合、混合又は併用剤キット。

【請求項11】

複合、混合又は併用剤は、錠剤、カプセル剤、注射剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、坐剤、膣錠剤及び丸剤で構成された群から選択された剤形に剤形化される、請求項９又は１０に記載のウイルス感染症の予防又は治療用複合、混合又は併用剤キット。

【請求項12】

エファビレンツを含む第１成分；及びフルオキセチンを含む第２成分を個体に複合、混合又は併用投与する段階を含む、ウイルス感染症の予防又は治療方法。

【請求項13】

エファビレンツを含む第１成分；フルオキセチンを含む第２成分；及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第３成分を個体に複合、混合又は併用投与する段階を含む、ウイルス感染症の予防又は治療方法。

【請求項14】

ウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物として使用するための、エファビレンツを含む第１成分；及びフルオキセチンを含む第２成分を有効成分として含有する、複合、混合又は併用製剤の用途。

【請求項15】

ウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物として使用するための、エファビレンツを含む第１成分；フルオキセチンを含む第２成分；及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第３成分を有効成分として含有する、複合、混合又は併用製剤の用途。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）を含む第１成分；及びフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）を含む第２成分を複合、混合又は併用製剤の有効成分として含有するウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物に関する。また、本発明は、エファビレンツを含む第１成分；フルオキセチンを含む第２成分；及びビグアナイド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）系化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第３成分を複合、混合又は併用製剤の有効成分として含有するウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

コロナウイルス感染症－１９（ＣＯＶＩＤ－１９）は、ベータコロナウイルス（β－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）のうち新しく発見された第２型重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって発生する急性呼吸器疾患であり、無症状から発熱、疲労感、咽喉痛、空咳、呼吸困難、下痢などの急性症状、急性呼吸困難症候群様相の肺炎、及び多臓器不全まで多様な臨床様相及び致死率を示し、２０１９年に発病して以来、２０２１年９月を基準にして全世界の２億１千万人を超える人々が感染しており、４５５万人を超える人々が死亡した。ＣＯＶＩＤ－１９は、インフルエンザより伝染性が強く、症状の発現後に感染が発生する普通の場合とは異なり、症状の発現前又は完全な無症状状態でも６０％以上の高い感染力を示しており、感染者本人が認識していない状態でも恐ろしい伝播力を示すことによって統制がさらに難しいものとして知られている。現在、ＣＯＶＩＤ－１９においては、ワクチン接種を通じた集団免疫及び効果的な治療剤の開発のみが、伝播を遮断し、重症患者や死亡者を最小化できる唯一の解法として見なされている。

【0003】

前記ＣＯＶＩＤ－１９を始めとした人獣共通感染症（Ｚｏｏｎｏｓｉｓ）は、動物と人との間に相互伝播される病原体によって発生する伝染病を言い、人獣共通感染症の病原体は、ウイルス、リケッチア、クラミジア、細菌、原虫、寄生虫を含めて世界的に数百個以上存在しており、これらを保有している宿主及び媒介体も非常に多様なものとして知られている。２０００年以後に発生している主要な感染症流行の７５％が動物から人に伝播されたものとして把握されており、人獣共通感染症は、人工生息地の拡大による人と動物との接触機会の増加、環境破壊と気候変化による異種間伝播、病原体の遺伝的変異及び組換えなどによる病原性の増加、宿主特異性変化などによって発生するものとして知られている。人獣共通感染症は、野生動物及び野生鳥類の不顕性感染で病原体が家畜又は人に直接伝播されたり、交通発達、旅行及び交易の増加などでさらに速く伝播されるという特徴を有し、今回のＣＯＶＩＤ－１９パンデミック（Ｐａｎｄｅｍｉｃ）のように社会及び経済的に天文学的な損失を与え得るという危険性を有しているため、多様な人獣共通感染症の予防又は治療のための新しい予防又は治療法を導入する研究が切実な状況である。

【0004】

抗ウイルス薬は、人体に侵入したウイルスの作用を弱化或いは消滅させることによって、ウイルスによる感染症を治療する薬物であり、ウイルスの増殖を抑制する作用を有する。作用メカニズムによって、ウイルス付着及び浸透阻害薬と、ウイルス増殖阻害薬とに分類することができる。ほとんどの抗ウイルス薬は、ウイルス増殖に必要な多くの種類の酵素を阻害し、抗ウイルス作用を示す。

【0005】

一例として、ＦＤＡ承認を受けたエファビレンツは、ヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ、ＨＩＶ）逆転写酵素の活性部位付近の疎水性ポケット（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｐｏｃｋｅｔ）に直接結合し、酵素の構造を変化させることによって酵素作用を抑制する。

【0006】

また、抗うつ薬は、うつ病と関連した神経伝達物質（セロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）、ノルエピネフリン（ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ドーパミン（ｄｏｐａｍｉｎｅ））の不均衡を調節し、うつ病の症状を改善する薬物であり、三環系抗うつ薬（Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ；ＴＣＡｓ）、モノアミン酸化酵素阻害薬（Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ＭＡＯＩｓ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ＳＳＲＩｓ）、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ＳＮＲＩｓ）などに分類され得る。

【0007】

三環系抗うつ薬は、神経細胞の末端でセロトニンとノルエピネフリンの再取り込みを遮断し、シナプス内の神経伝達物質の濃度を増加させ、うつ病の症状を改善する物質であり、選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、神経細胞の末端で選択的にセロトニンの再取り込みを遮断し、シナプス内のセロトニンの濃度を増加させ、セロトニンの活性の増加によってうつ病の症状が緩和される物質である。選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、三環系抗うつ薬に比べて副作用と安全性の面で優れており、抗うつ薬として最も多く使用されている。

【0008】

近年、これらの抗うつ薬におけるＣＯＶＩＤ－１９治療効果が検討されている。一例として、三環系抗うつ薬であるクロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が細胞内に侵入することを防止し、侵入後にもウイルス増殖を抑制する効果を有するものとして報告されており、選択的セロトニン再取り込み阻害薬であるフルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）は、ＣＯＶＩＤ－１９患者の主要な死亡原因であるサイトカインストーム（ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｔｏｒｍ）を遮断する効果を有するものとして報告されている。

【0009】

そこで、本発明者等は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む多様な人獣共通感染ウイルスに対する抗ウイルス効果により優れた物質の組み合わせを開発するために研究した結果、本発明の抗ウイルス薬であるエファビレンツと抗うつ薬であるフルオキセチンとの組み合わせが、人獣共通感染ウイルスに対する増殖阻害効果において著しい相乗作用を示すことを確認することによって、新しい混合、複合又は併用抗ウイルス薬を発明するに至った。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Ｙ Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ＡＣＥ２－ｍｅｄｉａｔｅｄ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｅｎｔｒｙ，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２１．０３．１３．４３５２２１

【非特許文献2】ＥＪ Ｌｅｎｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ ｖｓ Ｐｌａｃｅｂｏ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＣＯＶＩＤ－１９ Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ，ＪＡＭＡ．２０２０；３２４（２２）：２２９２－２３００

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

完全に新しい医薬品を開発、許可及び発売開始するまでには、薬の効果、副作用及び有害性を立証するために前臨床段階から３段階の臨床試験を行う必要があるため、多くの時間及び費用が発生する。このような幾何級数的な新薬開発費用を画期的に減少させるための解決策として、既存に安全性と効果が立証された医薬品を使用する薬物再創出が登場した。これにより、臨床試験費用を大きく減少できるだけでなく、副作用危険も少ないため、現在のＣＯＶＩＤ－１９の流行などの緊急状況でも患者に迅速に適用できると期待されている。

【0012】

したがって、本発明の目的は、既存の医薬品であるエファビレンツ及びフルオキセチンを有効成分として含有しながらも抗ウイルス効能に優れたウイルス感染症の予防又は治療用組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0013】

前記目的を達成するために、本発明は、ウイルス感染症の予防又は治療に使用するための複合、混合又は併用製剤として、エファビレンツを含む第１成分；及びフルオキセチンを含む第２成分を有効成分として含有する、ウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物が、ウイルスに対しては著しく優れた増殖阻害効果を示すことを発見し、前記第１成分及び第２成分を複合、混合又は併用製剤の有効成分として含有する薬学的組成物を提供する。

【0014】

本発明の他の様態では、ウイルス感染症の予防又は治療に使用するための複合、混合又は併用製剤として、エファビレンツを含む第１成分；フルオキセチンを含む第２成分；及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第３成分を有効成分として含有する、ウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。

【0015】

本発明のさらに他の様態では、エファビレンツを含む製剤；及びフルオキセチンを含む製剤；を含む、ウイルス感染症の予防又は治療用複合、混合又は併用剤キットを提供する。

【0016】

本発明のさらに他の様態では、エファビレンツを含む製剤；フルオキセチンを含む製剤；及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩を含む製剤；を含む、ウイルス感染症の予防又は治療用複合、混合又は併用剤キットを提供する。

【0017】

本発明のさらに他の様態では、エファビレンツを含む第１成分；及びフルオキセチンを含む第２成分を個体に複合、混合又は併用投与する段階を含む、ウイルス感染症の予防又は治療方法を提供する。

【0018】

本発明のさらに他の様態では、エファビレンツを含む第１成分；フルオキセチンを含む第２成分；及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第３成分を個体に複合、混合又は併用投与する段階を含む、ウイルス感染症の予防又は治療方法を提供する。

【0019】

本発明のさらに他の様態では、ウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物として使用するためのエファビレンツを含む第１成分；及びフルオキセチンを含む第２成分を有効成分として含有する、複合、混合又は併用製剤の用途を提供する。

【0020】

本発明のさらに他の様態では、ウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物として使用するためのエファビレンツを含む第１成分；フルオキセチンを含む第２成分；及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第３成分を有効成分として含有する、複合、混合又は併用製剤の用途を提供する。

【発明の効果】

【0021】

本発明に係るエファビレンツ及びフルオキセチンは、それぞれを単独処理した場合に比べて、複合、混合又は併用処理した場合にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む人獣共通感染ウイルスに対して相乗的に著しく高い抗ウイルス効能を示すため、これを有効成分として含有する薬学的組成物は、ウイルス感染症の予防又は治療に有用に使用することができる。

【0022】

また、追加的に、エファビレンツ及びフルオキセチンと共に、ビグアナイド系化合物であるメトホルミンを複合、混合又は併用処理した場合、それぞれを単独処理した場合や、メトホルミンとエファビレンツとの組み合わせ又はメトホルミンとフルオキセチンとの組み合わせで複合、混合又は併用処理した場合に比べて、相乗的に著しく高い抗ウイルス効能を示すため、これを有効成分として含有する薬学的組成物は、ウイルス感染症の予防又は治療に有用に使用することができる。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染後、１．５μＭのエファビレンツ（Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ、Ｅｆａ）、１μＭのフルオキセチン（Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ、Ｆｌｕ）及び／又は２．５ｍＭのメトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ、Ｍｅｔ）を単独又は併用処理したベロＥ６（Ｖｅｒｏ Ｅ６）細胞のｑＰＣＲ結果として、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＮ遺伝子の相対的遺伝子数（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ）を示した図である。

【図2】ＨＣｏＶ－ＯＣ４３感染後、１．５μＭのエファビレンツ及び１μＭのフルオキセチンを併用処理したベロＥ６細胞のｑＰＣＲ結果として、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３のＮ遺伝子の相対的遺伝子数を示した図である。

【図3】ＳＥＯＶ感染後、１．５μＭのエファビレンツ及び１μＭのフルオキセチンを併用処理したベロＥ６細胞のｑＰＣＲ結果として、ＳＥＯＶのＮ遺伝子の相対的遺伝子数を示した図である。

【図4】ＶＡＣＶ感染後、１．５μＭのエファビレンツ及び１μＭのフルオキセチンを併用処理したベロＥ６細胞のｑＰＣＲ結果として、ＶＡＣＶのＮ遺伝子の相対的遺伝子数を示した図である。

【図5】ＺＩＫＶ感染後、１．５μＭのエファビレンツ及び１μＭのフルオキセチンを併用処理したベロＥ６細胞のｑＰＣＲ結果として、ＺＩＫＶのＮ遺伝子の相対的遺伝子数を示した図である。

【発明を実施するための形態】

【0024】

以下、本発明をより詳細に説明する。

【0025】

本発明は、ウイルス感染症の予防又は治療に使用するための複合、混合又は併用製剤として、エファビレンツを含む第１成分；及びフルオキセチンを含む第２成分を複合、混合又は併用製剤の有効成分として含有する、ウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物、エファビレンツを含む第１成分；及びフルオキセチンを含む第２成分を個体に複合、混合又は併用投与する段階を含む、ウイルス感染症の予防又は治療方法、及びウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物として使用するためのエファビレンツを含む第１成分；及びフルオキセチンを含む第２成分を有効成分として含有する、複合、混合又は併用製剤の用途を提供する。

【0026】

また、本発明は、ウイルス感染症の予防又は治療に使用するための複合、混合又は併用製剤として、エファビレンツを含む第１成分；フルオキセチンを含む第２成分；及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第３成分を有効成分として含有する、ウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物、エファビレンツを含む第１成分；フルオキセチンを含む第２成分；及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第３成分を個体に複合、混合又は併用投与する段階を含む、ウイルス感染症の予防又は治療方法、及びウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物として使用するためのエファビレンツを含む第１成分；フルオキセチンを含む第２成分；及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第３成分を有効成分として含有する、複合、混合又は併用製剤の用途を提供する。

【0027】

本発明において、「予防」は、組成物の投与で発病を抑制又は遅延させる全ての行為を意味する。また、本発明において、「改善」又は「治療」は、組成物の投与により前記疾患の症状が好転することや、有利に変化する全ての行為を意味する。

【0028】

本発明において、「投与」は、任意の適切な方法で患者に所定の物質を提供することを意味し、本発明の組成物は、目的組織に到逹し得る限り、一般的な全ての経路を介して経口又は非経口投与され得る。また、組成物は、活性物質が標的細胞に移動し得る任意の装置によって投与され得る。

【0029】

本発明に係るビグアナイド系化合物は、メトホルミン、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）及びビグアナイドで構成された群から選択されるものであり得る。

【0030】

本発明の一様態において、エファビレンツの濃度は０．００１μＭ乃至１０ｍＭで、フルオキセチンの濃度は０．００１μＭ乃至１０ｍＭであり得る。

【0031】

また、本発明の一様態において、追加され得るビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩の濃度は０．０１μＭ乃至１００ｍＭであり得る。

【0032】

本発明の一様態において、エファビレンツ；フルオキセチン；及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩の本発明の医薬中の含量は、製剤形態などによって適宜選択され得る。

【0033】

本発明の一様態において、エファビレンツ、フルオキセチン及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩が一つの単一製剤に剤形化される場合、エファビレンツの含量は、全体の製剤に対して、一般的には約０．０１ｗｔ％乃至約９９．９９ｗｔ％で、具体的には約０．０１ｗｔ％乃至約９０ｗｔ％で、好ましくは約０．１ｗｔ％乃至約９０ｗｔ％で、さらに好ましくは約０．１ｗｔ％乃至約８０ｗｔ％で、さらに好ましくは約０．１ｗｔ％乃至約７０ｗｔ％であり、フルオキセチンの含量は、全体の製剤に対して、一般的には約０．０１ｗｔ％乃至約９９．９９ｗｔ％で、具体的には約０．０１ｗｔ％乃至約９０ｗｔ％で、好ましくは約０．１ｗｔ％乃至約８０ｗｔ％で、さらに好ましくは約０．１ｗｔ％乃至約７０ｗｔ％で、さらに好ましくは約０．１ｗｔ％乃至約６０ｗｔ％であり、ビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩の含量は、全体の製剤に対して、一般的には約０．００００１ｗｔ％乃至約９９．９９ｗｔ％で、具体的には約０．００００１ｗｔ％乃至約９０ｗｔ％で、好ましくは約０．０００１ｗｔ％乃至約９０ｗｔ％で、さらに好ましくは約０．０００１ｗｔ％乃至約８０ｗｔ％で、さらに好ましくは約０．０００１ｗｔ％乃至約７０ｗｔ％である。

【0034】

一方、一つの単一製剤に配合される場合において、本発明の医薬中の第１成分であるエファビレンツ；及び第２成分であるフルオキセチンは、第１成分０．００００００１重量部乃至１０重量部：第２成分１重量部の重量比で配合され得る。また、一つの単一製剤に配合される場合において、本発明の医薬中の第１成分であるエファビレンツ；第２成分であるフルオキセチン；及び第３成分であるビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩は、第１成分０．００００００１重量部乃至１０重量部：第２成分１重量部：第３成分０．０１重量部乃至１０００００重量部の重量比で配合され得る。

【0035】

本発明の一様態において、エファビレンツ；フルオキセチン；及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩がそれぞれ別途に製剤化されて併用される場合、エファビレンツの含量は、その含有製剤に対して、一般的には約０．０１ｗｔ％乃至約９９．９９ｗｔ％で、具体的には約０．１ｗｔ％乃至約９９．９９ｗｔ％で、好ましくは約０．１ｗｔ％乃至約９０ｗｔ％で、さらに好ましくは約０．１ｗｔ％乃至約８０ｗｔ％で、さらに好ましくは約１ｗｔ％乃至約８０ｗｔ％である。また、フルオキセチンの含有製剤内のフルオキセチンの含量は、その含有製剤に対して、一般的には約０．０１ｗｔ％乃至約９９．９９ｗｔ％で、具体的には約０．１ｗｔ％乃至約９９．９９ｗｔ％で、好ましくは約０．１ｗｔ％乃至約９０ｗｔ％で、さらに好ましくは約０．１ｗｔ％乃至約８０ｗｔ％で、さらに好ましくは約１ｗｔ％乃至約８０ｗｔ％である。また、ビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩の含量は、その含有製剤に対して、一般的には約０．０１ｗｔ％乃至約９９．９９ｗｔ％で、具体的には約０．１ｗｔ％乃至約９９．９９ｗｔ％で、好ましくは約０．１ｗｔ％乃至約９０ｗｔ％で、さらに好ましくは約０．１ｗｔ％乃至約８０ｗｔ％で、さらに好ましくは約１ｗｔ％乃至約８０ｗｔ％であり得る。

【0036】

一方、エファビレンツ；フルオキセチン；及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩がそれぞれ別途に製剤化されて併用される場合、担体などの添加剤の含量は、可変的ではあるが、各含有製剤に対して、一般的には約１ｗｔ％乃至９９．００ｗｔ％で、具体的には約１ｗｔ％乃至約９０ｗｔ％で、好ましくは約１０ｗｔ％乃至約９０ｗｔ％で、さらに好ましくは約１０ｗｔ％乃至８０ｗｔ％で、さらに好ましくは約１０ｗｔ％乃至約７０ｗｔ％であり得る。

【0037】

本発明に係るウイルスは、人獣共通感染ウイルスであり得、具体的には、ベータコロナウイルス属（Ｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）及びその亜属、オルトハンタウイルス属（Ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、オルトポックスウイルス属（Ｏｒｔｈｏｐｏｘｖｉｒｕｓ）、フラビウイルス属（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）、リッサウイルス属（Ｌｙｓｓａｖｉｒｕｓ）及びバンダウイルス属（Ｂａｎｄａｖｉｒｕｓ）で構成された群から選択され得る。

【0038】

前記ベータコロナウイルス属（Ｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）及びその亜属の例としては、ウシコロナウイルス（Ｂｏｖｉｎｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、チャイナラッタスコロナウイルスＨＫＵ２４（Ｃｈｉｎａ Ｒａｔｔｕｓ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＨＫＵ２４）、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）、マウスコロナウイルス（Ｍｕｒｉｎｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ、Ｍ－ＣｏＶ）、ミオデスコロナウイルス２ＪＬ１４（Ｍｙｏｄｅｓ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２ＪＬ１４）、第２型重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）及びその変異体、中東呼吸器症候群コロナウイルス（Ｍｉｄｄｌｅ Ｅａｓｔ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、第１型重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ １、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１）、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ、ＳＡＲＳｒ－ＣｏＶ）、コウモリ由来ＳＡＲＳ類似コロナウイルスＷＩＶ１（Ｂａｔ ＳＡＲＳ－ｌｉｋｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＷＩＶ１、Ｂａｔ ＳＬ－ＣｏＶ－ＷＩＶ１）、コウモリコロナウイルスＲａＴＧ１３（Ｂａｔ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＲａＴＧ１３）、ヘッジホッグコロナウイルス１（Ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ １）、アブラコウモリコロナウイルスＨＫＵ５（Ｐｉｐｉｓｔｒｅｌｌｕｓ ｂａｔ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＨＫＵ５）、タケコウモリコロナウイルスＨＫＵ４（Ｔｙｌｏｎｙｃｔｅｒｉｓ ｂａｔ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＨＫＵ４）、ストローオオコウモリコロナウイルスＣ７０４（Ｅｉｄｏｌｏｎ ｂａｔ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｃ７０４）、ルーセットコウモリコロナウイルスＧＣＣＤＣ１（Ｒｏｕｓｅｔｔｕｓ ｂａｔ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＧＣＣＤＣ１）、ルーセットコウモリコロナウイルスＨＫＵ９（Ｒｏｕｓｅｔｔｕｓ ｂａｔ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＨＫＵ９、ＨＫＵ９－１）、及びコウモリＨｐ－ベータコロナウイルスＺｈｅｊｉａｎｇ２０１３（Ｂａｔ Ｈｐ－ｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｚｈｅｊｉａｎｇ２０１３）を挙げることができるが、これに制限されるものではない。

【0039】

また、前記オルトハンタウイルス属（Ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）の例として、アンデスオルトハンタウイルス（Ａｎｄｅｓ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＡＮＤＶ）、アサマオルトハンタウイルス（Ａｓａｍａ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＡＳＡＶ）、アシッカラオルトハンタウイルス（Ａｓｉｋｋａｌａ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＡＳＩＶ）、バヨウウイルス（Ｂａｙｏｕ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＢＡＹＶ）、ブラッククリークカナルオルトハンタウイルス（Ｂｌａｃｋ Ｃｒｅｅｋ Ｃａｎａｌ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＢＣＣＶ）、ボウオルトハンタウイルス（Ｂｏｗｅ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＢＯＷＶ）、ブルージュオルトハンタウイルス（Ｂｒｕｇｅｓ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、カノデルガディトオルトハンタウイルス（Ｃａｎｏ Ｄｅｌｇａｄｉｔｏ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＣＡＤＶ）、カオバンオルトハンタウイルス（Ｃａｏ Ｂａｎｇ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、チョクロオルトハンタウイルス（Ｃｈｏｃｌｏ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＣＨＯＶ）、ダビエシャンオルトハンタウイルス（Ｄａｂｉｅｓｈａｎ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、ドブラバ－ベルグレドオルトハンタウイルス（Ｄｏｂｒａｖａ－Ｂｅｌｇｒａｄｅ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＤＯＢＶ）、エルモロキャニオンオルトハンタウイルス（Ｅｌ Ｍｏｒｏ Ｃａｎｙｏｎ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、フゴンオルトハンタウイルス（Ｆｕｇｏｎｇ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、フソンオルトハンタウイルス（Ｆｕｓｏｎｇ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、ハンターンオルトハンタウイルス（Ｈａｎｔａａｎ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＨＴＮＶ）、済州オルトハンタウイルス（Ｊｅｊｕ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、ケンケメオルトハンタウイルス（Ｋｅｎｋｅｍｅ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、イスラビスタウイルス（Ｉｓｌａ Ｖｉｓｔａ ｖｉｒｕｓ、ＩＳＬＡＶ）、カバロフスクオルトハンタウイルス（Ｋｈａｂａｒｏｖｓｋ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＫＨＡＶ）、ラグーナネグラオルトハンタウイルス（Ｌａｇｕｎａ Ｎｅｇｒａ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＬＡＮＶ）、ムレショーウイルス（Ｍｕｌｅｓｈｏｅ ｖｉｒｕｓ、ＭＵＬＶ）、ルーシーオルトハンタウイルス（Ｌｕｘｉ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、マポラルオルトハンタウイルス（Ｍａｐｏｒａｌ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、モンタノオルトハンタウイルス（Ｍｏｎｔａｎｏ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＭＴＮＶ）、ネコクリオルトハンタウイルス（Ｎｅｃｏｃｌｉ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、オックスボーオルトハンタウイルス（Ｏｘｂｏｗ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＯＸＢＶ）、ニューヨークウイルス（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ｖｉｒｕｓ、ＮＹＶ）、プロスペクトヒルオルトハンタウイルス（Ｐｒｏｓｐｅｃｔ Ｈｉｌｌ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＰＨＶ）、プーマラオルトハンタウイルス（Ｐｕｕｍａｌａ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＰＵＵＶ）、ロビーナオルトハンタウイルス（Ｒｏｂｉｎａ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、ロックポートオルトハンタウイルス（Ｒｏｃｋｐｏｒｔ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＲＫＰＶ）、リオマモレウイルス（Ｒｉｏ Ｍａｍｏｒｅ ｖｉｒｕｓ、ＲＩＯＭＶ）、リオセグンドウイルス（Ｒｉｏ Ｓｅｇｕｎｄｏ ｖｉｒｕｓ、ＲＩＯＳＶ）、サンガソウオルトハンタウイルス（Ｓａｎｇａｓｓｏｕ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＳＡＮＧＶ）、スイスオルトハンタウイルス（Ｓｅｅｗｉｓ ｏｒｈｔｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、ソウルオルトハンタウイルス（Ｓｅｏｕｌ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＳＥＯＶ）、シンノンブレオルトハンタウイルス（Ｓｉｎ Ｎｏｍｂｒｅ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＳＮＶ）、タテネールオルトハンタウイルス（Ｔａｔｅｎａｌｅ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、ティグライオルトハンタウイルス（Ｔｉｇｒａｙ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）、タイオルトハンタウイルス（Ｔｈａｉｌａｎｄ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＴＨＡＩＶ）、トッタパラヤンウイルス（Ｔｈｏｔｔａｐａｌａｙａｍ ｖｉｒｕｓ、ＴＰＭＶ）、トポグラホフウイルス（Ｔｏｐｏｇｒａｆｏｖ ｖｉｒｕｓ、ＴＯＰＶ）、ツラウイルス（Ｔｕｌａ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＴＵＬＶ）及びヤクシオルトハンタウイルス（Ｙａｋｅｓｈｉ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）を挙げることができるが、これに制限されるものではない。

【0040】

また、前記オルトポックスウイルス属（Ｏｒｔｈｏｐｏｘｖｉｒｕｓ）の例として、アバチノマカカポックスウイルス（Ａｂａｔｉｎｏ ｍａｃａｃａｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、アクメタウイルス（Ａｋｈｍｅｔａ ｖｉｒｕｓ）、アラスカポックスウイルス（Ａｌａｓｋａｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、ラクダ痘ウイルス（Ｃａｍｅｌｐｏｘ ｖｉｒｕｓ、ＣＭＬＶ）、牛痘ウイルス（Ｃｏｗｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、エクトロメリアウイルス（Ｅｃｔｒｏｍｅｌｉａ ｖｉｒｕｓ）、サル痘ウイルス（Ｍｏｎｋｅｙｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、アライグマ痘ウイルス（Ｒａｃｃｏｏｎｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、スカンク痘ウイルス（Ｓｋｕｎｋｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、アレチネズミ痘ウイルス（Ｔａｔｅｒａｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）、ワクシニアウイルス（Ｖａｃｃｉｎｉａ ｖｉｒｕｓ）、天然痘ウイルス（Ｖａｒｉｏｌａ ｖｉｒｕｓ）及びハタネズミ痘ウイルス（Ｖｏｌｅｐｏｘ ｖｉｒｕｓ）を挙げることができるが、これに制限されるものではない。

【0041】

また、前記フラビウイルス属（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）の例として、アポイウイルス（Ａｐｏｉ ｖｉｒｕｓ）、アロアウイルス（Ａｒｏａ ｖｉｒｕｓ）、ベガザウイルス（Ｂａｇａｚａ ｖｉｒｕｓ）、バンジウイルス（Ｂａｎｚｉ ｖｉｒｕｓ）、ボウボイウイルス（Ｂｏｕｂｏｕｉ ｖｉｒｕｓ）、ブカラサコウモリウイルス（Ｂｕｋａｌａｓａ ｂａｔ ｖｉｒｕｓ）、カシパコレウイルス（Ｃａｃｉｐａｃｏｒｅ ｖｉｒｕｓ）、カレイ島ウイルス（Ｃａｒｅｙ Ｉｓｌａｎｄ ｖｉｒｕｓ）、カウボーンリッジウイルス（Ｃｏｗｂｏｎｅ Ｒｉｄｇｅ ｖｉｒｕｓ）、ダカーコウモリウイルス（Ｄａｋａｒ ｂａｔ ｖｉｒｕｓ）、デングウイルス（Ｄｅｎｇｕｅ ｖｉｒｕｓ、ＤＥＮＶ）、エッジヒルウイルス（Ｅｄｇｅ Ｈｉｌｌ ｖｉｒｕｓ）、エンテベコウモリウイルス（Ｅｎｔｅｂｂｅ ｂａｔ ｖｉｒｕｓ）、ガドジェットガリーウイルス（Ｇａｄｇｅｔｓ Ｇｕｌｌｙ ｖｉｒｕｓ、ＧＧＹＶ）、イルヘウスウイルス（Ｉｌｈｅｕｓ ｖｉｒｕｓ）、イスラエルターキー脳髓膜脊髄炎ウイルス（Ｉｓｒａｅｌ ｔｕｒｋｅｙ ｍｅｎｉｎｇｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、日本脳炎ウイルス（Ｊａｐａｎｅｓｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ、ＪＥ）、ジュガラウイルス（Ｊｕｇｒａ ｖｉｒｕｓ）、ジュチアパウイルス（Ｊｕｔｉａｐａ ｖｉｒｕｓ）、カダムウイルス（Ｋａｄａｍ ｖｉｒｕｓ）、ケドウゴウウイルス（Ｋｅｄｏｕｇｏｕ ｖｉｒｕｓ、ＫＥＤＶ）、ココベラウイルス（Ｋｏｋｏｂｅｒａ ｖｉｒｕｓ）、コウタンゴウイルス（Ｋｏｕｔａｎｇｏ ｖｉｒｕｓ）、キャサナー森林病ウイルス（Ｋｙａｓａｎｕｒ Ｆｏｒｅｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｖｉｒｕｓ、ＫＦＤ）、ランガトウイルス（Ｌａｎｇａｔ ｖｉｒｕｓ、ＬＧＴＶ）、跳躍病ウイルス（Ｌｏｕｐｉｎｇ ｉｌｌ ｖｉｒｕｓ）、メアバンウイルス（Ｍｅａｂａｎ ｖｉｒｕｓ）、モドクウイルス（Ｍｏｄｏｃ ｖｉｒｕｓ、ＭＯＤＶ）、モンタナ筋炎白質脳炎ウイルス（Ｍｏｎｔａｎａ ｍｙｏｔｉｓ ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、マレー渓谷脳炎ウイルス（Ｍｕｒｒａｙ Ｖａｌｌｅｙ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ、ＭＶＥＶ）、ウンタヤウイルス（Ｎｔａｙａ ｖｉｒｕｓ）、オムスク出血型ウイルス（Ｏｍｓｋ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｆｅｖｅｒ ｖｉｒｕｓ）、フォンフェンコウモリウイルス（Ｐｈｎｏｍ Ｐｅｎｈ ｂａｔ ｖｉｒｕｓ）、ポワサンウイルス（Ｐｏｗａｓｓａｎ ｖｉｒｕｓ、ＰＯＷＶ）、リオブラボーウイルス（Ｒｉｏ Ｂｒａｖｏ ｖｉｒｕｓ）、ロイヤルファームウイルス（Ｒｏｙａｌ Ｆａｒｍ ｖｉｒｕｓ）、サボヤウイルス（Ｓａｂｏｙａ ｖｉｒｕｓ）、セントルイス脳炎ウイルス（Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、サルビエヤウイルス（Ｓａｌ Ｖｉｅｊａ ｖｉｒｕｓ）、サンペルリタウイルス（Ｓａｎ Ｐｅｒｌｉｔａ ｖｉｒｕｓ）、サウマレッツリーフウイルス（Ｓａｕｍａｒｅｚ Ｒｅｅｆ ｖｉｒｕｓ）、セピックウイルス（Ｓｅｐｉｋ ｖｉｒｕｓ、ＳＥＰＶ）、テンブスウイルス（Ｔｅｍｂｕｓｕ ｖｉｒｕｓ）、ダニ媒介型脳炎ウイルス（Ｔｉｃｋ－ｂｏｒｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ、ＴＢＥＶ）、チュレニーウイルス（Ｔｙｕｌｅｎｉｙ ｖｉｒｕｓ）、ウガンダＳウイルス（Ｕｇａｎｄａ Ｓ ｖｉｒｕｓ）、ウスツウイルス（Ｕｓｕｔｕ ｖｉｒｕｓ、ＵＳＵＶ）、ウェッセルスブロンウイルス（Ｗｅｓｓｅｌｓｂｒｏｎ ｖｉｒｕｓ）、ウェストナイルウイルス（Ｗｅｓｔ Ｎｉｌｅ ｖｉｒｕｓ、ＷＮＶ）、ヤオウンドウイルス（Ｙａｏｕｎｄｅ ｖｉｒｕｓ）、黄熱ウイルス（Ｙｅｌｌｏｗ ｆｅｖｅｒ ｖｉｒｕｓ）、ヨコセウイルス（Ｙｏｋｏｓｅ ｖｉｒｕｓ、ＹＯＫＶ）及びジカウイルス（Ｚｉｋａ ｖｉｒｕｓ）を挙げることができるが、これに制限されるものではない。

【0042】

また、前記リッサウイルス属（Ｌｙｓｓａｖｉｒｕｓ）の例として、狂犬病ウイルス（Ｒａｂｉｅｓ ｌｙｓｓａｖｉｒｕｓ）を挙げることができるが、これに制限されるものではない。

【0043】

また、前記バンダウイルス属（Ｂａｎｄａｖｉｒｕｓ）の例として、重症熱性血小板減少症候群ウイルス（Ｓｅｖｅｒ Ｆｅｖｅｒ ｗｉｔｈ Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｖｉｒｕｓ、ＳＦＴＳＶ）を挙げることができるが、これに制限されるものではない。

【0044】

本発明の一様態において、製剤は、錠剤、カプセル剤、注射剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、坐剤、膣錠剤及び丸剤で構成された群から選ばれる剤形に剤形化され得るが、これに限定されず、必要によって適切な剤形への剤形化が可能である。

【0045】

また、本発明は、エファビレンツ；及びフルオキセチンの複合、混合又は併用製剤を含む、ウイルス感染症の予防又は治療用併用剤キットを提供する。

【0046】

また、本発明は、エファビレンツを含む製剤；フルオキセチンを含む製剤；及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩を含む製剤；を含む、ウイルス感染症の予防又は治療用複合、混合又は併用剤キットを提供する。

【0047】

本発明の一様態において、エファビレンツ、フルオキセチン、ビグアナイド系化合物、これらの含量、含量比及びウイルス感染症に対する説明は、前記ウイルス感染症の予防又は治療用薬学的組成物に対する説明と同一であるため、これについての具体的な説明は省略する。

【0048】

本発明において、エファビレンツ、フルオキセチン及びビグアナイド系化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用可能であり、塩としては、薬学的に許容される遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸又は亜リン酸などの無機酸類と、脂肪族モノ及びジカルボキシレート、フェニル置換アルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの無毒性有機酸とから得る。このような薬学的に無毒な塩類としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオン酸塩、ヘキサン－１，６－ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩を含む。

【0049】

本発明に係る酸付加塩は、通常の方法、例えば、本発明の化合物を過量の酸水溶液中に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルを用いて沈澱させて製造することができる。また、この混合物から溶媒や過量の酸を蒸発させて乾燥させたり、又は析出された塩を吸入・ろ過させて製造することもできる。

【0050】

また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩をろ過し、ろ液を蒸発・乾燥させて得る。このとき、金属塩としては、ナトリウム、カリウム又はカルシウム塩を製造することが製薬上に適している。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例：硝酸銀）と反応させて得る。

【0051】

前記組成物を製剤化する場合、普通使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を用いて製造される。

【0052】

経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤などが含まれ、このような固形製剤は、一つ以上の本発明の化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）又はゼラチンなどを混ぜて調剤される。また、単純な賦形剤以外に、マグネシウムステアレートタルクなどの潤滑剤も使用される。経口投与のための液状製剤には、懸濁剤、内用液剤、乳剤又はシロップ剤などが含まれるが、頻繁に使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれ得る。

【0053】

非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤などが含まれる。

【0054】

非水性溶剤及び懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物性油、エチルオレートなどの注射可能なエステルなどが使用され得る。坐剤の基剤としては、ウイテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用され得る。

【0055】

本発明に係る組成物は、薬学的に有効な量で投与する。本発明において、「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な受恵／危険の割合で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量レベルは、患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路、排出比率、治療期間、同時に使用される薬物を含む要素及びその他の医学分野によく知られている要素によって決定され得る。本発明の組成物は、配合された個別治療剤として投与されたり、他の治療剤と併用して投与されてもよく、従来の治療剤とは順次に又は同時に投与されてもよく、単一又は多重投与されてもよい。上記の各要素を全て考慮した上で、副作用なしで最小限の量で最大効果が得られる量を投与することが重要であり、これは、当業者によって容易に決定され得る。

【0056】

具体的には、本発明に係る化合物の有効量は、患者の年齢、性別、体重によって変わり得る。一般には、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ乃至１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ乃至１０ｍｇを毎日又は隔日投与したり、１日１回乃至３回に分けて投与することができる。しかし、前記投与量は、投与経路、疾患の重症度、性別、体重、年齢などによって増減可能であるため、如何なる方法でも本発明の範囲を限定しない。

【0057】

本発明の一様態において、エファビレンツを含む第１成分；及びフルオキセチンを含む第２成分、又はエファビレンツを含む第１成分；フルオキセチンを含む第２成分；及びビグアナイド系化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第３成分は、混合、複合又は併用し、ウイルス感染症の治療を必要とする対象に投与される。前記言及したウイルスの感染症を含む多様なウイルス感染症が本発明に係る方法によって治療され得る。

【0058】

本発明の具体的な実施例において、本発明者等は、エファビレンツ、フルオキセチン及びビグアナイド系化合物の複合、混合又は併用製剤に対する抗ウイルス効能を確認するために、ベロＥ６細胞をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染させた後、エファビレンツ及びフルオキセチンと共に、ビグアナイド系化合物であるメトホルミンを追加的に複合、混合又は併用処理することによってｑＰＣＲを行った。その結果、それぞれを単独処理した場合や、メトホルミンとエファビレンツとの組み合わせ又はメトホルミンとフルオキセチンとの組み合わせで複合、混合又は併用処理した場合に比べて、エファビレンツ及びフルオキセチンを複合、混合又は併用処理した場合に優れた抗ウイルス効果を示すことを確認した。また、エファビレンツ及びフルオキセチンと共に、メトホルミンを追加的に複合、混合又は併用処理した場合、より優れた抗ウイルス効果を示すことを確認した。

【0059】

また、ベロＥ６細胞をＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＥＯＶ、ＶＡＣＶ及びＺＩＫＶに感染させた後、エファビレンツ及びフルオキセチンを複合、混合又は併用処理することによってｑＰＣＲを行った結果、優れた抗ウイルス効果を示すことを確認した。

【0060】

本発明において、対象は、ウイルス感染症の治療を必要とする哺乳動物である。一般に、対象は、ヒトウイルス感染症患者である。本発明の一様態において、対象は、ヒトではない霊長類などの非ヒト哺乳動物、モデルシステムに使用された動物（例えば、薬剤のスクリーニング、特徴化及び評価に使用されるマウス及びラット）及びその他の哺乳動物、例えば、ウサギ、ギニーピッグ、ハムスター、イヌ、ネコ、チンパンジー、ゴリラ、サルなどの類人猿類動物であり得る。

【0061】

本発明の一様態において、前記薬学的組成物は、ウイルス感染症患者の治療のために、単独で又は手術、ホルモン治療、薬物治療及び生物学的反応調節剤と併行して使用されることもある。

【0062】

併せて、本発明は、ウイルス感染症の予防及び治療用薬学的組成物として使用するためのエファビレンツ；及びフルオキセチンの複合、混合又は併用製剤用途、及びウイルス感染症の予防及び治療用薬学的組成物として使用するためのエファビレンツ；フルオキセチン；及びビグアナイド系化合物及びその薬学的に許容される塩の複合、混合又は併用製剤用途を提供する。

【0063】

以下、本発明を実施例及び実験例によって詳細に説明する。

【0064】

ただし、下記の実施例及び実験例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の内容が下記の実施例及び実験例に限定されることはない。

【0065】

＜実施例１＞細胞培養及びウイルス感染
ベロＥ６細胞（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ－１５８６、ＡＴＣＣ、米国）を１０％のウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ、ＦＢＳ）、１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）及びＬ－グルタミン（Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）が含有されたダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｅａｇｌｅ ｍｅｄｉｕｍ、ＤＭＥＭ）に５％ＣＯ_２下の３７℃で培養した。

【0066】

前記＜実施例１＞の継代培養後、培養容器内のベロＥ６細胞が約７０％乃至８０％程度培養されたとき、必要な用量を計算し、段階希釈した所定のウイルスを５％ＣＯ_２下の３７℃で４８時間にわたって感染させた。

【0067】

＜実験例１＞エファビレンツ、フルオキセチン及び／又はビグアナイド系化合物のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルス効能確認
前記＜実施例１＞で培養されたベロＥ６細胞を第２型重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）（ＮＣＣＰ Ｎｏ．４３３２６、ＫＤＣＡ、韓国）に感染させてから２時間後、原液（１：１）の１．５μＭのエファビレンツ、１μＭのフルオキセチン、及び／又は２．５ｍＭのビグアナイド系化合物であるメトホルミンを単独又は併用処理したり、又はこれらを１：１０及び１：１００で希釈して単独又は併用処理した。４８時間後、下記の実験例＜１－１＞によって抗ウイルス効能を確認した。対照群としてのＭｏｃｋ群はウイルスに感染させておらず、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２群は、エファビレンツ、フルオキセチン及び／又はメトホルミンの代わりにＰＢＳで処理した。

【0068】

＜１－１＞リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｒｅａｌ ｔｉｍｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ、ｑＰＣＲ）を用いたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖阻害効果確認
前記＜実験例１＞の細胞を１％ベータ－メルカプトエタノール（ｂｅｔａ－ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ）が添加されたＲＬＴバッファー（ｂｅｆｆｅｒ）に入れて溶解させ、ジエチルピロカルボン酸（Ｄｉｅｔｈｙｌ ｐｙｒｏｃａｒｂｏｎａｔｅ、ＤＥＰＣ）で処理した水に５０μｌのＲＮＡを抽出した後、通常の方法でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＮ遺伝子（ｇｅｎｅ）をｑＰＣＲで増幅することによって遺伝子発現レベルを分析した。

【0069】

その結果、エファビレンツ、フルオキセチン及びメトホルミンのそれぞれを単独処理したグループ、エファビレンツ及びメトホルミンを併用処理したグループ、及びフルオキセチン及びメトホルミンを併用処理したグループに比べて、エファビレンツ及びフルオキセチンを併用処理したグループの相対的遺伝子数が著しく減少することを確認できた。また、エファビレンツ、フルオキセチン及びメトホルミンを併用処理したグループは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２増殖阻害効果により優れることを確認できた（図１）。

【0070】

＜実験例２＞エファビレンツ及びフルオキセチンのＨＣｏＶ－ＯＣ４３に対する抗ウイルス効能確認
前記＜実施例１＞で培養されたベロＥ６細胞をヒトコロナウイルス－ＯＣ４３（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）に感染させてから２時間後、原液の１．５μＭのエファビレンツ及び１μＭのフルオキセチンを併用処理することを除いては、＜実験例１＞と同一の方法によって抗ウイルス効能を確認した。対照群は、エファビレンツ及びフルオキセチンの代わりにＰＢＳで処理した。

【0071】

＜２－１＞ｑＰＣＲを用いたＨＣｏＶ－ＯＣ４３増殖阻害効果確認
前記実験例＜１－１＞で前記＜実験例２＞の細胞を用いることを除いては、実験例＜１－１＞と同一の方法によって遺伝子発現レベルを分析した。

【0072】

その結果、エファビレンツ及びフルオキセチンを併用処理したグループの相対的遺伝子数は、ＰＢＳを処理した対照群の相対的遺伝子数に比べて著しく減少することを確認できた。これを通じて、エファビレンツ及びフルオキセチンが優れたＨＣｏＶ－ＯＣ４３増殖阻害効果を有することが分かる（図２）。

【0073】

＜実験例３＞エファビレンツ及びフルオキセチンのＳＥＯＶに対する抗ウイルス効能確認
前記＜実施例１＞で培養されたベロＥ６細胞をオルトハンタウイルス属（Ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ）に属する都市型のソウルオルトハンタウイルス（Ｓｅｏｕｌ ｏｒｔｈｏｈａｎｔａｖｉｒｕｓ、ＳＥＯＶ）に感染させてから２時間後、原液の１．５μＭのエファビレンツ及び１μＭのフルオキセチンを併用処理することを除いては、＜実験例１＞と同一の方法によって抗ウイルス効能を確認した。対照群は、エファビレンツ及びフルオキセチンの代わりにＰＢＳで処理した。

【0074】

＜３－１＞ｑＰＣＲを用いたＳＥＯＶ増殖阻害効果確認
前記実験例＜１－１＞で前記＜実験例３＞の細胞を用いることを除いては、実験例＜１－１＞と同一の方法によって遺伝子発現レベルを分析した。

【0075】

その結果、エファビレンツ及びフルオキセチンを併用処理したグループの相対的遺伝子数は、ＰＢＳで処理した対照群の相対的遺伝子数に比べて著しく減少することを確認できた。これを通じて、エファビレンツ及びフルオキセチンが優れたＳＥＯＶ増殖阻害効果を有することが分かる（図３）。

【0076】

＜実験例４＞エファビレンツ及びフルオキセチンのＶＡＣＶに対する抗ウイルス効能確認
前記＜実施例１＞で培養されたベロＥ６細胞をオルトポックスウイルス属（Ｏｒｔｈｏｐｏｘｖｉｒｕｓ）に属するワクシニアウイルス（Ｖａｃｃｉｎｉａ ｖｉｒｕｓ、ＶＡＣＶ又はＶＶ）に感染させてから２時間後、原液の１．５μＭのエファビレンツ及び１μＭのフルオキセチンを併用処理することを除いては、＜実験例１＞と同一の方法によって抗ウイルス効能を確認した。対照群は、エファビレンツ及びフルオキセチンの代わりにＰＢＳで処理した。

【0077】

＜４－１＞ｑＰＣＲを用いたＶＡＣＶ増殖阻害効果確認
前記実験例＜１－１＞で前記＜実験例４＞の細胞を用いることを除いては、実験例＜１－１＞と同一の方法によって遺伝子発現レベルを分析した。

【0078】

その結果、エファビレンツ及びフルオキセチンを併用処理したグループの相対的遺伝子数は、ＰＢＳで処理した対照群の相対的遺伝子数に比べて著しく減少することを確認できた。これを通じて、エファビレンツ及びフルオキセチンが優れたＶＡＣＶ増殖阻害効果を有することが分かる（図４）。

【0079】

＜実験例５＞エファビレンツ及びフルオキセチンのＺＩＫＶに対する抗ウイルス効能確認
前記＜実施例１＞で培養されたベロＥ６細胞をフラビウイルス属（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）に属するジカウイルス（Ｚｉｋａ ｖｉｒｕｓ、ＺＩＫＶ）に感染させてから２時間後、原液の１．５μＭのエファビレンツ及び１μＭのフルオキセチンを併用処理することを除いては、＜実験例１＞と同一の方法によって抗ウイルス効能を確認した。対照群は、エファビレンツ及びフルオキセチンの代わりにＰＢＳで処理した。

【0080】

＜５－１＞ｑＰＣＲを用いたＺＩＫＶ増殖阻害効果確認
前記実験例＜１－１＞で前記＜実験例５＞の細胞を用いることを除いては、実験例＜１－１＞と同一の方法によって遺伝子発現レベルを分析した。

【0081】

その結果、エファビレンツ及びフルオキセチンを併用処理したグループの相対的遺伝子数は、ＰＢＳで処理した対照群の相対的遺伝子数に比べて著しく減少することを確認できた。これを通じて、エファビレンツ及びフルオキセチンが優れたＺＩＫＡ増殖阻害効果を有することが分かる（図５）。

【産業上の利用可能性】

【0082】

本発明では、エファビレンツ及びフルオキセチンを複合、混合又は併用投与する場合、並びに、エファビレンツ及びフルオキセチンにビグアナイド系化合物であるメトホルミンを追加して複合、混合、又は併用投与する場合、それぞれを単独投与したときに比べてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む多様な人獣共通感染ウイルスに対して著しく高い抗ウイルス効能を示すことを確認したことから、前記エファビレンツ、フルオキセチン、及びビグアナイド系化合物は、ウイルス感染症の予防又は治療用組成物の有効成分として有用に使用することができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【国際調査報告】