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▶ ミラティ セラピューティクス、インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-23
(54)【発明の名称】鏡像異性体の分離のための方法
(51)【国際特許分類】
C07D 403/04 20060101AFI20241016BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241016BHJP
A61K 31/502 20060101ALI20241016BHJP
【ＦＩ】
C07D403/04
A61P35/00
A61K31/502
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024521079
(86)(22)【出願日】2022-10-06
(85)【翻訳文提出日】2024-06-05
(86)【国際出願番号】 US2022045898
(87)【国際公開番号】W WO2023059798
(87)【国際公開日】2023-04-13
(31)【優先権主張番号】63/252,973
(32)【優先日】2021-10-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/352,504
(32)【優先日】2022-06-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522097810
【氏名又は名称】ミラティ セラピューティクス、インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】アフマトヴィッチ、ミハル
(72)【発明者】
【氏名】クリューク、スヴィトラーナ
(72)【発明者】
【氏名】スニード、デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】チェン、チャン
(72)【発明者】
【氏名】マルクス、マシュー
(72)【発明者】
【氏名】スミス、クリストファー
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC41
4C086GA07
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086ZB26
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン、及び同様のキラル酸を使用して、５－フェニル及び５－ナフチル置換４－（アミノメチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オンの鏡像異性体を分離するための方法に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリル（化合物Ｍ－２）及び（２Ｐ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリル（化合物Ｐ－２）鏡像異性体の混合物を分離する方法であって、【化1】
（ａ）前記混合物をＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンと接触させて、化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩及び化合物Ｐ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の混合物を形成する工程と、
（ｂ）前記混合物を濾過して、前記化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩で濃縮された固相を得る工程と、
（ｃ）前記固相を過剰なＮＨ３又は他の塩基と反応させて、２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルのＭ－鏡像異性体遊離塩基で濃縮された固体を得る工程と、を含む、方法。
【請求項2】
工程（ａ）における前記接触させることが、ＭｅＯＨ又はＭｅＯＨ水溶液中で生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
工程（ａ）における前記接触させることが、ＥｔＯＨ又はＥｔＯＨ水溶液中で生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記ＥｔＯＨ水溶液が、約９０％のＥｔＯＨ及び約１０％の水（ｖ／ｖ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
工程（ａ）における前記接触させることが、ＴＨＦ又はＴＨＦ水溶液中で生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
工程（ｂ）で得られた前記固相を追加の溶媒で１回以上洗浄して、化合物Ｐ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩を除去する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
工程（ｃ）の前記反応が、イソプロピルアルコール溶液、又はイソプロピルアルコール及び水溶液中で生じる、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
工程（ｃ）の前記反応が、遊離塩基化合物Ｍ－２で播種される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
工程（ｃ）で得られた前記濃縮された固体が、更なる濾過工程によって前記反応混合物から分離される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。。
【請求項10】
工程（ｃ）で得られた前記濃縮された固体が、残留Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンを除去するように設計された１つ以上のスラリー又は洗浄工程によって更に精製される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
化合物Ｐ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩で濃縮された工程（ｂ）からの濾液を加熱して、化合物Ｐ－２及び化合物Ｍ－２のラセミ混合物又はほぼラセミ混合物を得る、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記混合物を分離して、純粋又は濃縮された化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩を得る、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
化合物Ｍ－２鏡像異性体及び化合物Ｐ－２鏡像異性体の混合物を分離する方法であって、（ａ）前記混合物をＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニンと接触させて、化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩及び化合物Ｐ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩の混合物を形成する工程と、
（ｂ）前記固相を濾過して、前記化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩で濃縮された液相を得る工程と、
（ｃ）前記化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩を塩基と反応させて、固体遊離塩基化合物Ｍ－２を得る工程と、を含む、方法。
【請求項14】
工程（ａ）における前記接触させることが、ＭｅＯＨ又はＭｅＯＨ水溶液中で生じる、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
工程（ａ）における前記接触させることが、ＥｔＯＨ又はＥｔＯＨ水溶液中で生じる、請求項１３に記載の方法、
【請求項16】
前記ＥｔＯＨ水溶液が、約９０％のＥｔＯＨ及び約１０％の水（ｖ／ｖ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
工程（ａ）における前記接触させることが、ＴＨＦ又はＴＨＦ水溶液中で生じる、請求項１３に記載の方法。
【請求項18】
工程（ｂ）で得られた前記水相を濃縮乾固させて、固体化合物Ｍ－２濃縮Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩を得る、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
工程（ｃ）が、水及びジクロロメタンの懸濁液中で生じる、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
工程（ｃ）が、水及びジクロロメタンの懸濁液中以外で生じる、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
工程（ｃ）で得られた前記濃縮された化合物Ｍ－２遊離塩基をスラリー化し、濾過して、ラセミ遊離塩基化合物２を除去し、溶液中の遊離塩基化合物Ｍ－２の割合を更に濃縮する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
実質的に純粋な、又は濃縮された化合物Ｍ－２を得る方法であって、（ａ）Ｂｏｃ保護化合物Ｍ－２及びＢｏｃ保護化合物Ｐ－２の混合物を得る工程と、
（ｂ）前記Ｂｏｃ保護化合物Ｍ－２を前記Ｂｏｃ保護化合物Ｐ－２からクロマトグラフィーにより分離する工程と、
（ｃ）前記Ｂｏｃ保護化合物Ｍ－２を脱保護する工程と、を含む、方法。
【請求項23】
化合物Ｍ－２のジアステレオマー過剰率を含有する試料を生成するための方法であって、化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩に対する化合物Ｐ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の第１の比率を有する混合物を加熱して、化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩に対する化合物Ｐ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の第２の比率を有する混合物を得ることを含む、方法。
【請求項24】
前記比率が、おおよそ、前記化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩及び化合物Ｐ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩のラセミ混合物の比率である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記混合物を分離して、純粋又は濃縮された化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩を得る、請求項２３に記載の方法。
【請求項26】
（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩である化合物。
【請求項27】
（２Ｐ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩である化合物；
【請求項28】
（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩である化合物；
【請求項29】
（２Ｐ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩である化合物；
【請求項30】
（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩である化合物；
【請求項31】
（２Ｐ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩である化合物
【請求項32】
（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩である化合物；及び
【請求項33】
（２Ｐ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩である化合物。
【請求項34】
（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩である結晶形態。
【請求項35】
（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルの結晶形態Ａ。
【請求項36】
（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリル塩酸塩の結晶形態Ａ。
【請求項37】
（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリル塩酸塩の結晶形態Ｂ。
【請求項38】
アトロプ異性体の混合物を分離する方法であって、（ａ）結晶化容器内に溶媒、第１のアトロプ異性体、及び第２のアトロプ異性体の混合物を形成することと、
（ｂ）必要に応じて、前記混合物の温度を、前記第１のアトロプ異性体及び前記第２のアトロプ異性体が異なる溶解度を有する温度に調整することによって、液相及び固相を生成することであって、前記固相が、前記第１のアトロプ異性体の鏡像異性体過剰率を含有し、前記液相が、前記第２のアトロプ異性体の鏡像異性体過剰率を含有する、生成することと、
（ｃ）前記液相の一部分を除去することと、
（ｄ）前記除去された液相部分を、（ｂ）における前記液相中の前記第１のアトロプ異性体の量と比較して、前記除去された液相中の増加した量の前記第１のアトロプ異性体を生成するのに十分な条件に供することと、
（ｅ）（ｄ）で生成された前記除去された液相を前記結晶化容器に戻すことと、
（ｆ）前記第１のアトロプ異性体の結晶を単離することと、を含む、方法。
【請求項39】
前記アトロプ異性体が、式【化2】
を有する化合物のものであり、式中、
Ａ環が、
【化3】
であり、式中、Ｂ環への二環式Ａ環の結合点が、環Ｅ上にあり、
前記Ｂ環が、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、５～１０員ヘテロシクロアルキル基、アミド基、スルホン基、スルホキシド基、オレフィン基、アミン基、又はエーテル基であり、それらの各々が、任意選択的に置換され、
Ｚが、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ１であり、
ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
ｘが、０、１、又は２であり、
ｍが、０、１、２、３、又は４であり、
各Ｒ１が、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルオキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、又はモノ－若しくはジ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノであり、
各Ｒ２が、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルオキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、又はモノ－若しくはジ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノであり、
ただし、前記Ｂ環への前記Ａ環の前記結合点までのＡ環オルト上の位置のうちの少なくとも１つが、Ｒ１で置換されることを条件とする、請求項３８に記載のアトロプ異性体の混合物を分離する方法。
【請求項40】
前記液相中の前記第２のアトロプ異性体の量が、所定のレベルを下回るまで、前記除去すること、供すること、及び戻すことが継続される、請求項３８又は３９に記載のアトロプ異性体の混合物を分離する方法。
【請求項41】
前記溶媒、前記第１のアトロプ異性体、及び第２のアトロプ異性体の前記混合物が、前記混合物中に第１のアトロプ異性体分解剤複合体及び第２のアトロプ異性体分解剤複合体を形成する分解剤を更に含み、前記方法が、前記第１のアトロプ異性体分解剤複合体の結晶を、前記第１のアトロプ異性体を前記第１のアトロプ異性体分解剤複合体から分離することができる条件に供することを更に含む、請求項３８～４０のいずれか一項に記載のアトロプ異性体の混合物を分離する方法。
【請求項42】
前記第１のアトロプ異性体が、（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリル（化合物Ｍ－２）であり、前記第２のアトロプ異性体が、（２Ｐ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリル（化合物Ｐ－２）である、請求項３８～４１のいずれか一項に記載のアトロプ異性体の混合物を分離する方法。
【請求項43】
溶媒、第１のアトロプ異性体、及び第２のアトロプ異性体の前記混合物が、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンである分解剤を更に含む、請求項３８～４２のいずれか一項に記載のアトロプ異性体の混合物を分離する方法。
【請求項44】
前記溶媒が、ＭｅＯＨ又はＭｅＯＨ水溶液である、請求項３８～４３のいずれか一項に記載のアトロプ異性体の混合物を分離する方法。
【請求項45】
前記溶媒が、ＥｔＯＨ又はＥｔＯＨ水溶液である、請求項３８～４３のいずれか一項に記載のアトロプ異性体の混合物を分離する方法、
【請求項46】
前記溶媒が、約９０：１０（ｖ／ｖ）～約９９：１（ｖ／ｖ）のＥｔＯＨ／水である、請求項３８～４３のいずれか一項に記載のアトロプ異性体の混合物を分離する方法。
【請求項47】
（ｂ）における前記調整することが、約２０～２５℃の温度に調整することである、請求項３８～４６のいずれか一項に記載のアトロプ異性体の混合物を分離する方法。
【請求項48】
（ｄ）における前記供することが、約８０～２００℃の温度で加熱することを含む、請求項３８～４７のいずれか一項に記載のアトロプ異性体の混合物を分離する方法。
【請求項49】
前記接触させることが、前記化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩で濃縮された固相と、
前記化合物Ｐ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩で濃縮された液相と、を含むスラリーを生成し、
前記方法が、
前記液相の一部分を前記スラリーから分離することと、
前記液相を加熱して、化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩に対する化合物Ｐ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の比率を有する加熱された混合物を生成することであって、前記比率が前記加熱前の比率とは異なる、生成することと、を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項50】
前記加熱後の前記比率が、おおよそ、前記化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩及び化合物Ｐ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩のラセミ混合物の比率である、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記加熱された混合物を冷却して、前記化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩で濃縮された固相及び前記化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩で濃縮された液相を含む、冷却された混合物を生成することを更に含む、請求項４９又は５０に記載の方法。
【請求項52】
前記加熱された混合物を前記冷却することが、前記加熱された混合物を前記スラリーと組み合わせることを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
結晶化モジュール、エピマー化モジュール、及び任意選択的な収集モジュールを含む、アトロプ異性体を分離するためのシステム。
【請求項54】
前記結晶化モジュールが、除去チャネル及び戻りチャネルによって前記エピマー化モジュールに流体的に接続されている、請求項５３に記載のシステム。
【請求項55】
材料が、前記結晶化モジュールから連続的又は半連続的に除去され、前記エピマー化モジュールに直接的又は間接的に供給され、材料が、前記エピマー化モジュールから前記結晶化モジュールに少なくとも半連続的に戻される、請求項５３又は５４に記載のシステム。
【請求項56】
アトロプ異性体を分離するための方法であって、結晶化モジュール内でより可溶性の低いアトロプ異性体を選択的に結晶化することと、
エピマー化モジュール内でより可溶性の高いアトロプ異性体をエピマー化することと、を含み、
可溶性材料が、前記結晶化モジュールから、直接的又は間接的に前記エピマー化モジュールに、連続的又は半連続的に提供され、前記エピマー化モジュールからの材料が、少なくとも半連続的に前記結晶化モジュールに戻される、方法。
【請求項57】
前記選択的に結晶化することが、前記結晶化モジュールに、溶媒、並びに第１及び第２のアトロプ異性体の混合物を導入することであって、前記第１のアトロプ異性体及び前記第２のアトロプ異性体が、前記溶媒中で異なる溶解度を有する、導入することと、任意選択的に、前記温度を調整して、前記可溶性の低いアトロプ異性体の結晶化を引き起こすことと、を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
前記エピマー化することが、前記より可溶性の高いアトロプ異性体を、増加した量の前記より可溶性の低いアトロプ異性体を生成するのに十分な条件に供することを含む、請求項５６又は５７に記載の方法。
【請求項59】
前記除去チャネルが、前記収集モジュールを含み、前記収集モジュールが、前記エピマー化モジュール及び前記結晶化モジュールに流体的かつ直接的に接続されており、前記戻りチャネルが、前記結晶化モジュール及び前記エピマー化モジュールに流体的かつ直接的に接続されている、請求項５４に記載のシステム。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１０月６日に出願された米国仮特許出願第６３／２５２，９７３号、及び２０２２年０６月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／３５２，５０４号の優先権を主張し、これらの各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年１０月６日に出願された米国仮特許出願第６３／２５２，９７３号、及び２０２２年０６月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／３５２，５０４号の優先権を主張し、これらの各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
本発明は、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン、及び同様のキラル酸を使用して、５－フェニル及び５－ナフチル置換４－（アミノメチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オンの鏡像異性体を分離するための方法に関する。
【背景技術】
【0003】
以下の化合物１及び２などの、ある特定の５置換４－（アミノメチル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オンは、軸性キラルであり、したがって、アトロプ異性体として存在する。化合物１、軸性キラル２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリル、及び化合物２、軸性キラル２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルは、ＰＲＭＴ５の強力かつ選択的阻害剤である。
【化1】
【0004】
しかしながら、（以下に描写され、かつ（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリル（以下、化合物Ｍ－２）と命名することができる）化合物２のＭ－アトロプ異性体のみが薬理学的に活性である。
【0005】
化合物１及び化合物２における軸性キラリティは、フェニル部分（環Ａ）と中央のＮ－メチルピラゾール（環Ｂ）との間の制限された回転の結果である。したがって、化合物１及び化合物２及びそれらの上流中間体を含む、この環Ａ／環Ｂモチーフを共有する分子は、分解可能な鏡像異性体混合物として存在する。
【化2】
【0006】
化合物２の薬理学的に活性なＭ－鏡像異性体は、キラルクロマトグラフィーを介して得ることができる。この化合物は、９７．３％の鏡像異性体過剰率の（Ｍ）鏡像異性体を有する材料を使用して２５℃で測定した場合、比旋光度［α］Ｄ＝３５°（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ）を有する。
【0007】
ラセミ化合物２をもたらす合成は、国際公開出願第２０２１／０５０９１５Ａ１号（２０２１年３月１８日公開、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。２４３ページのラセミ化合物４－２３０、１９５－１９６ページのカップリング方法４Ｄ、及び１９８ページの精製方法４－６を参照されたい。そのように合成されたラセミ化合物２中のＭ－及びＰ－鏡像異性体を、３０７ページの実施例１６－７及び１６－８のＷＯ２０２１／０５０９１５Ａ１に記載されるように分離した。キラルクロマトグラフィー分離のこのプロセスは、溶媒集約的であり、スケーラブルでなく、高価であるため、不利である。
【0008】
上述の欠点を考慮して、化合物１及び化合物２の純粋又は高濃縮Ｍ－鏡像異性体の合成に対する代替的アプローチが模索された。
【0009】
鈴木－宮浦クロスカップリング反応のエナンチオ選択的変異体が考慮されたが、少なくとも２つの主要な課題のために実行不可能であるとみなされた：（１）鈴木－宮浦反応に必要な高度にオルト置換されたビルディングブロックは、ラセミ方式であってもクロスカップリングすることが困難であり、（２）鈴木－宮浦反応に必要な高温は、これらの条件下で加速されるラセミ化のため、化合物２とは相容れない。
【0010】
化合物２のＭ－鏡像異性体を合成する既知の方法は、効率的でもスケーラブルでもなく、鈴木－宮浦クロスカップリング反応のエナンチオ選択的変異などの理論的に代替的アプローチが実行不可能であると排除されたため、化合物２のＭ－鏡像異性体、すなわち化合物Ｍ－２を得るための改善された効率的な方法が必要である。
【発明の概要】
【0011】
本発明は、以下のスキームによるキラル酸を使用したラセミ化合物２の分解を含む：
【化3】
【0012】
多数のキラル酸が試験されたが、本発明者らは当初、化合物１及び２のＭ－鏡像異性体及びＰ－鏡像異性体を十分に区別する塩を同定することができなかった。その後、ラセミ化合物１及び化合物２遊離塩基のＭ鏡像異性体成分及びＰ鏡像異性体成分と、ある特定のキラル酸（ＨＡ＊）、具体的にはＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン及びＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンとの間の塩形成が、２つのジアステレオマー塩（Ｍ－Ａ＊及びＰ－Ａ＊）をもたらすことが予想外に発見された。個々の鏡像異性体とは対照的に、得られた化合物１及び化合物２の塩は、驚くべきことに、異なる物理化学的特性、例えば、異なる溶解度又は結晶性を有する。キラル酸ＨＡ＊（Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン及び／又はＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン）が好適であることを発見した後、ラセミ体の分解は、２つのシナリオのうちのいずれかによって進行することが確認された：シナリオＡでは、所望の化合物２の塩鏡像異性体（Ｍ－Ａ＊）は、より可溶性が低く、したがって、優先的に結晶化し、Ｍ－Ａ＊で濃縮された固体を提供する一方で、望ましくない化合物２の塩ジアステレオマー（Ｐ－Ａ＊）は、上清で拒絶される。シナリオＢでは、望ましくない化合物２の塩ジアステレオマー（Ｐ－Ａ＊）は、より可溶性が低く、優先的に結晶化し、結果として、化合物２の塩Ｍ－Ａ＊で上清を濃縮する。
【0013】
本発明はまた、化合物１及び化合物２の塩を提供する。特に、本発明は、
（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩、
（２Ｐ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩、
（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩、
（２Ｐ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩、
（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩、
（２Ｐ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩、
（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩、及び
（２Ｐ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩を提供する。
（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩、
（２Ｐ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩、
（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩、
（２Ｐ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩、
（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩、
（２Ｐ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩、
（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩、及び
（２Ｐ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩を提供する。
【0014】
本発明はまた、上記Ｂｏｃ－フェニルアラニン塩の固体形態、特に（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルのＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の結晶形態も更に包含する。
【0015】
本発明はまた、（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリル及び（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリル塩酸塩の結晶形態を包含する。より具体的には、本発明は、（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルの結晶形態Ａ、すなわち、化合物Ｍ－２の結晶形態Ａを提供する。本発明はまた、（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリル塩酸塩の結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂも提供する。
【0016】
本発明はまた、（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリル及び（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリル塩酸塩の結晶形態、特に（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルの結晶形態Ａを生成及び単離するためのシステムを提供する。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】実施例１Ａ及び１Ｂに記載されるような固体としての高濃縮又は純粋な化合物Ｍ－２の分離を示すフローチャートである。
【0018】
【図2】実施例２に記載されるような液相中の高濃縮又は純粋な化合物Ｍ－２の分離を示すフローチャートである。
【0019】
【図3】結晶化モジュール及びエピマー化モジュールを含む、本発明によるシステムの図である。
【0020】
【図4】例示的な実施形態による１Ｈ ｑＮＭＲ分析である。
【0021】
【図5】例示的な実施形態による、Ｒ－ＢＩＮＯＬのＨＰＬＣクロマトグラムである。
【0022】
【図6】例示的な実施形態による、Ｓ－ＢＩＮＯＬのＨＰＬＣクロマトグラムである。
【0023】
【図7】例示的な実施形態による、１時間の熟成後の上清のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【0024】
【図8】例示的な実施形態による、ｔ＝０でのフラッシュエピマー化からの溶出液のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【0025】
【図9】例示的な実施形態による、結晶化されたＲ－ＢＩＮＯＬのＨＰＬＣである。
【0026】
【図10】例示的な実施形態による、化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンのｄ６－ＤＭＳＯ中の１Ｈ ＮＭＲである。
【0027】
【図11】ＭＳＭＰＲ－ＳＰＡＣＥの組み合わせを使用して達成された高速平衡を実証するチャートである。
【0028】
【図12】結晶化モジュール（ＭＳＭＰＲ）、収集モジュール又はタンク、及びラセミ化又はエピマー化モジュールを含む、本発明によるシステムの図である。この図では、
【数1】
は、溶液中のＭ－鏡像異性体を意味し、
【数2】
は、溶液中のＰ－鏡像異性体を意味し、
【数3】
は、結晶相のＭ－鏡像異性体を意味し、
【数4】
は、熱の適用を意味し、
【数5】
は、冷却の適用を意味する。
【0029】
【図13】例示的な実施形態による、固体（ＤＳ）における分布比を実証するチャートである。
【発明を実施するための形態】
【0030】
本明細書で使用される場合、「アトロプ異性体」という用語は、単一結合の周りの妨害された回転の結果として存在する立体異性体を指す。そのような化合物では、立体歪み又は他の要因によるエネルギー差は、個々の配座異性体の単離を可能にするのに十分な高さの回転に対する障壁を作成する。
【0031】
本明細書で使用される場合、化合物Ｍ－１は、（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリル、すなわち、以下の構造
化合物Ｍ－１を有する化合物を指す。
【化4】
化合物Ｍ－１を有する化合物を指す。
【0032】
本明細書で使用される場合、化合物Ｐ－１は、（２Ｐ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１－カルボニトリル、すなわち、以下の構造
化合物Ｐ－１を有する化合物を指す。
【化5】
化合物Ｐ－１を有する化合物を指す。
【0033】
本明細書で使用される場合、化合物Ｍ－２は、（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリル、すなわち、以下の構造
化合物Ｍ－２を有する化合物を指す。
【化6】
化合物Ｍ－２を有する化合物を指す。
【0034】
本明細書で使用される場合、化合物Ｐ－２は、（２Ｐ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリル、すなわち、以下の構造
化合物Ｐ－２を有する化合物を指す。
【化7】
化合物Ｐ－２を有する化合物を指す。
【0035】
化合物１及び化合物２のＭ－鏡像異性体とＰ－鏡像異性体との間に（物理的又は化学的特性の観点から）十分に大きな区別を提供することができる適切なキラル酸（ＨＡ＊）を同定することは、おそらく、化合物Ｍ－２について以下に示される、キラリティ軸とキラル対イオンとの間の空間的分離に起因して、困難であった。
化合物１及び化合物２を用いた多数のキラル酸の広範な試験により、固体又は上清のいずれかの最小限のアップグレードがもたらされた。例えば、固体についての化合物２の鏡像異性体組成物が、試験された酸の大部分について４０％～６０％～６０％４０％の範囲であることが示されている表１を参照されたい。しかしながら、ある特定のキラル酸が、有望な分化をもたらすことが予想外に発見された。例えば、ある特定の実施形態では、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニンは、溶媒に応じて、７９％～２１％の分化をもたらし、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンは、化合物２のＰ鏡像異性体及びＭ鏡像異性体の間に７％～９３％及び２％～９８％の分化をもたらした（表１、下部を参照されたい）。
【化8】
化合物１及び化合物２を用いた多数のキラル酸の広範な試験により、固体又は上清のいずれかの最小限のアップグレードがもたらされた。例えば、固体についての化合物２の鏡像異性体組成物が、試験された酸の大部分について４０％～６０％～６０％４０％の範囲であることが示されている表１を参照されたい。しかしながら、ある特定のキラル酸が、有望な分化をもたらすことが予想外に発見された。例えば、ある特定の実施形態では、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニンは、溶媒に応じて、７９％～２１％の分化をもたらし、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンは、化合物２のＰ鏡像異性体及びＭ鏡像異性体の間に７％～９３％及び２％～９８％の分化をもたらした（表１、下部を参照されたい）。
【表1-1】
【表1-2】
【0036】
より具体的には、ＴＨＦを溶媒とするＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニンは、他のキラル酸と比較して、化合物２の望ましくないＰ－鏡像異性体の有意な増加を生成した（Ｐ／Ｍ＝７９／２１、５８％ジアステレオマー過剰率（ｄｅ））。Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンを用いた同様の塩形成／結晶化実験により、化合物２のＭ－鏡像異性体が濃縮された（Ｐ／Ｍ＝７／９３、８６％ｄｅ）。この発見は、ラセミ体から化合物２のＭ－鏡像異性体を単離するための２つの相補的アプローチ：固体の濃縮を介したＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンの使用（図１）及び上清での濃縮を介したＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニンの使用（図２）の開発につながった。
【0037】
本発明のある特定の態様では、分解プロセスで分離された望ましくないＰ－鏡像異性体をリサイクルして、化合物２の追加の鏡像異性体濃縮Ｍ－鏡像異性体を提供することができる。以下のスキームに概説されるプロセスは、入力として化合物２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩のＰ－鏡像異性体を使用するそのようなアプローチを説明するが、化合物Ｐ－２ Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩も同様に好適であろう。理論に束縛されるものではないが、このプロセスは、高温で、加速されたラセミ化を受けるアトロプ異性体の熱構成不安定性を利用すると考えられている。したがって、ある特定の実施形態では、化合物２のＰ－鏡像異性体で部分的に濃縮された混合物（例えば、Ｐ／Ｍ＝８５／１５）をラセミ化し（例えば、Ｐ／Ｍ＝４９／５１）て、分解工程のための追加のＭ－鏡像異性体を提供することができる。この手順は、冷却後に容易な鏡像異性体分離を可能にするために、Ｐ－鏡像異性体化合物２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩を直接エピマー化する。
【化9】
【0038】
この手順は、望ましくない鏡像異性体を連続的にリサイクルして、追加の所望のＭ－２鏡像異性体を生成するために使用されることができる。したがって、例えば、望ましくないＰ－２鏡像異性体のリサイクルは、
（ａ）溶媒、例えば、水性エタノール、Ｍ－２、Ｐ－２、及びＢｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンの混合物を結晶化容器内に形成して、化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩及び化合物Ｐ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩を形成することと、
（ｂ）混合物中に固相及び液相を形成することであって、固相が、化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の鏡像異性体過剰率を含有し、液相が、化合物Ｐ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の鏡像異性体過剰率を含有する、形成することと、
（ｃ）液相の一部分を濾過することと、
（ｄ）濾過された液相部分を、（ｂ）における液相中の化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の量と比較して、濾過された液相中の増加した量の化合物Ｍ－２Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩を生成するのに十分な条件に供することと、
（ｅ）（ｄ）で生成された、濾過された液相を結晶化容器に戻すことと、
（ｆ）化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の結晶を単離することと、を含むことができる。
（ａ）溶媒、例えば、水性エタノール、Ｍ－２、Ｐ－２、及びＢｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンの混合物を結晶化容器内に形成して、化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩及び化合物Ｐ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩を形成することと、
（ｂ）混合物中に固相及び液相を形成することであって、固相が、化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の鏡像異性体過剰率を含有し、液相が、化合物Ｐ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の鏡像異性体過剰率を含有する、形成することと、
（ｃ）液相の一部分を濾過することと、
（ｄ）濾過された液相部分を、（ｂ）における液相中の化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の量と比較して、濾過された液相中の増加した量の化合物Ｍ－２Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩を生成するのに十分な条件に供することと、
（ｅ）（ｄ）で生成された、濾過された液相を結晶化容器に戻すことと、
（ｆ）化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の結晶を単離することと、を含むことができる。
【0039】
この手順では、冷却せずに（ｂ）で固相が形成されない場合、プロセスは、混合物の温度を（ａ）から、化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩及び化合物Ｐ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩が異なる溶解度を有する温度に調整することを含むことができる。
【0040】
また、化合物１のＭ－及びＰ－鏡像異性体のＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩及びＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩が、微分可溶性を実証したことも驚くべきことに発見された。
【0041】
化合物２のアトロプ異性体を分離することに加えて、本明細書に開示される方法は、生物学的に活性な化合物及びそのような生物学的に活性な化合物を調製するために有用な中間体を含む他の化合物のアトロプ異性体を容易に分離するために使用することができる。アトロプ異性体形態で存在し、本明細書に開示される方法を適用することができる化合物の具体例としては、［１，１’－ビナフタレン］－２，２’－ジオール及び６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－（１Ｍ）－１－［４－メチル－２－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロパ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン、並びにこの化合物の製造に有用な合成中間体が挙げられる。
【0042】
ある特定の態様では、本発明は、アトロプ異性体の混合物を分離する方法（実施形態Ａ）を提供し、本方法は、
（ａ）結晶化容器内に溶媒、第１のアトロプ異性体、及び第２のアトロプ異性体の混合物を形成することと、
（ｂ）必要に応じて、混合物の温度を、第１のアトロプ異性体及び第２のアトロプ異性体が異なる溶解度を有する温度に調整することによって、液相及び固相を生成することであって、固相が、第１のアトロプ異性体の鏡像異性体過剰率を含有し、液相が、第２のアトロプ異性体の鏡像異性体過剰率を含有する、生成することと、
（ｃ）液相の一部分を除去することと、
（ｄ）除去された液相部分を、（ｂ）における液相中の第１のアトロプ異性体の量と比較して、除去された液相中の増加した量の第１のアトロプ異性体を生成するのに十分な条件に供することと、
（ｅ）（ｄ）で生成された除去された液相を結晶化容器に戻すことと、
（ｆ）第１の異性体の結晶を単離することと、を含む。
（ａ）結晶化容器内に溶媒、第１のアトロプ異性体、及び第２のアトロプ異性体の混合物を形成することと、
（ｂ）必要に応じて、混合物の温度を、第１のアトロプ異性体及び第２のアトロプ異性体が異なる溶解度を有する温度に調整することによって、液相及び固相を生成することであって、固相が、第１のアトロプ異性体の鏡像異性体過剰率を含有し、液相が、第２のアトロプ異性体の鏡像異性体過剰率を含有する、生成することと、
（ｃ）液相の一部分を除去することと、
（ｄ）除去された液相部分を、（ｂ）における液相中の第１のアトロプ異性体の量と比較して、除去された液相中の増加した量の第１のアトロプ異性体を生成するのに十分な条件に供することと、
（ｅ）（ｄ）で生成された除去された液相を結晶化容器に戻すことと、
（ｆ）第１の異性体の結晶を単離することと、を含む。
【0043】
ある特定の態様では、容器、溶媒、及び出発材料の温度、並びに溶媒の選択に応じて、より低い溶解度を有するアトロプ異性体は、冷却又は播種することなく結晶化する。必要に応じて、冷却及び／又は播種を採用して、固相及び液相を生成し得る。
【0044】
実施形態Ａのある特定の態様では、アトロプ異性体は、式Ｉ（実施形態Ｂ）
を有する化合物のものであり、式中、
Ａ環が、
であり、式中、Ｂ環への二環式Ａ環の結合点が、環Ｅ上にあり、
Ｂ環が、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、５～１０員ヘテロシクロアルキル基、アミド基、スルホン基、スルホキシド基、オレフィン基、アミン基、又はエーテル基であり、それらの各々が、任意選択的に置換され、
Ｚが、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ１であり、
ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
ｘは、０、１、又は２であり、
ｍが、０、１、２、３、又は４であり、
各Ｒ１が、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルオキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、又はモノ－若しくはジ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノであり、
各Ｒ２が、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルオキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、又はモノ－若しくはジ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノであり、
ただし、Ｂ環へのＡ環の結合点までのＡ環オルト上の位置のうちの少なくとも１つが、Ｒ１で置換されることを条件とする。
【化10】
を有する化合物のものであり、式中、
Ａ環が、
【化11】
であり、式中、Ｂ環への二環式Ａ環の結合点が、環Ｅ上にあり、
Ｂ環が、６～１０員アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、５～１０員ヘテロシクロアルキル基、アミド基、スルホン基、スルホキシド基、オレフィン基、アミン基、又はエーテル基であり、それらの各々が、任意選択的に置換され、
Ｚが、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ１であり、
ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
ｘは、０、１、又は２であり、
ｍが、０、１、２、３、又は４であり、
各Ｒ１が、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルオキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、又はモノ－若しくはジ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノであり、
各Ｒ２が、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルオキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、又はモノ－若しくはジ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノであり、
ただし、Ｂ環へのＡ環の結合点までのＡ環オルト上の位置のうちの少なくとも１つが、Ｒ１で置換されることを条件とする。
【0045】
実施形態Ａ及びＢの特定の実施形態（実施形態Ｃ）では、液相中の第２のアトロプ異性体の量が所定のレベルを下回るまで、除去すること、供すること、及び戻ることが継続される（実施形態Ｃ）。
【0046】
実施形態Ａ～Ｃの特定の実施形態（実施形態Ｄ）では、
溶媒、第１のアトロプ異性体、及び第２のアトロプ異性体の混合物が、混合物中に第１のアトロプ異性体分解剤複合体及び第２のアトロプ異性体分解剤複合体を形成する分解剤を更に含み、
方法が、第１のアトロプ異性体分解剤複合体の結晶を、第１のアトロプ異性体を第１のアトロプ異性体分解剤複合体から分離することができる条件に供することを更に含む。
溶媒、第１のアトロプ異性体、及び第２のアトロプ異性体の混合物が、混合物中に第１のアトロプ異性体分解剤複合体及び第２のアトロプ異性体分解剤複合体を形成する分解剤を更に含み、
方法が、第１のアトロプ異性体分解剤複合体の結晶を、第１のアトロプ異性体を第１のアトロプ異性体分解剤複合体から分離することができる条件に供することを更に含む。
【0047】
実施形態Ａ～Ｄの特定の実施形態（実施形態Ｅ）では、第１のアトロプ異性体は、（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリル（化合物Ｍ－２）であり、第２のアトロプ異性体は、（２Ｐ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリル（化合物Ｐ－２）である。
【0048】
実施形態Ａ～Ｅの特定の実施形態（実施形態Ｆ）では、溶媒、第１のアトロプ異性体、及び第２のアトロプ異性体の混合物は、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンである分解剤を更に含む。
【0049】
実施形態Ａ～Ｆの特定の実施形態（実施形態Ｇ）では、溶媒は、ＭｅＯＨ又はＭｅＯＨ水溶液である。
【0050】
実施形態Ａ～Ｆの特定の実施形態（実施形態Ｈ）では、溶媒は、ＥｔＯＨ又はＥｔＯＨ水溶液である、
【0051】
実施形態Ａ～Ｆの特定の実施形態（実施形態Ｉ）では、溶媒は、約８５：１５（ｖ／ｖ）～約９９：１（ｖ／ｖ）のＥｔＯＨ／水である。
【0052】
実施形態Ａ～Ｉの特定の実施形態（実施形態Ｊ）では、（ｂ）における調整することは、約２０～２５℃の温度に調整することである。
【0053】
実施形態Ａ～Ｊの特定の実施形態（実施形態Ｋ）では、（ｄ）における供することは、約８０～２００℃の温度で加熱することを含む。
【0054】
式Ｉの特定のＢ環ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、ピラゾリル、及びイミダゾリルが挙げられる。
【0055】
式Ｉの特定のＢ環ヘテロシクロアルキル基としては、ピリミジノニル、ピリジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリル、ピロリジニル、テトラヒドロンピラニル、２－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル、２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル、及び７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イルが挙げられる。
【0056】
式Ｉの特定のＢ環アリール基としては、フェニル及びナフチルが挙げられ、これらの各々が、Ｃ３－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、又はハロゲンのうちの１つ以上で任意選択的に置換されている。
【0057】
式Ｉの特定のＡ環基としては、Ｃ３－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、又はハロゲンを有するＢ環への結合点に対して少なくとも１つのオルト位置で置換されたフェニル、ピリジル、ナフチルが挙げられる。
【0058】
本明細書に使用される一般的な略語は、
ｅ．ｅ．－鏡像異性体過剰率
ｄ．ｅ．－ジアステレオ異性体過剰率
ｅ．ｒ．－鏡像異性体比率
ｄ．ｒ．－ジアステレオ異性体比率
ＳＦＣ－超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＰＰＳ－固相ペプチド合成
Ｂｏｃ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ－ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ－酢酸エチル
ＥｔＯＨ－エタノール
ＩＰＡ、ｉ－ＰｒＯＨ－プロパン－１－オール、イソプロピルアルコール
ＭｅＣＮ－アセトニトリル
ＭｅＯＨ－メタノール
Ｐｈｅ－フェニルアラニン
Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－フェニルアラニン
Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－フェニルアラニン
ＴＨＦ－テトラヒドロフラン
ｅ．ｅ．－鏡像異性体過剰率
ｄ．ｅ．－ジアステレオ異性体過剰率
ｅ．ｒ．－鏡像異性体比率
ｄ．ｒ．－ジアステレオ異性体比率
ＳＦＣ－超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＰＰＳ－固相ペプチド合成
Ｂｏｃ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ－ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ－酢酸エチル
ＥｔＯＨ－エタノール
ＩＰＡ、ｉ－ＰｒＯＨ－プロパン－１－オール、イソプロピルアルコール
ＭｅＣＮ－アセトニトリル
ＭｅＯＨ－メタノール
Ｐｈｅ－フェニルアラニン
Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－フェニルアラニン
Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－フェニルアラニン
ＴＨＦ－テトラヒドロフラン
【0059】
したがって、本発明の一実施形態（実施形態Ｌ）では、化合物２のＭ及びＰ鏡像異性体の混合物を分離する方法であって、（ａ）混合物をＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンと接触させて、Ｍ－鏡像異性体Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩及びＰ－鏡像異性体Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の混合物を形成する工程と、（ｂ）混合物を濾過して、Ｍ－鏡像異性体Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩で濃縮された固相を得る工程と、（ｃ）固相を過剰なＮＨ３又は他の塩基と反応させて、Ｍ－鏡像異性体遊離塩基化合物２で濃縮された固体を得る工程と、を含む、方法が提供される。
【0060】
アルコール溶媒には、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール、ｎ－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、ｎ－ヘキサノールなどを含む、１～６個の炭素原子を有するアルコールが含まれるが、これらに限定されない。ある特定のそのような実施形態では、工程（ａ）における接触させることは、ＭｅＯＨ又はＭｅＯＨ水溶液中で生じる。好適な水性メタノール混合物は、最大約２５体積％の水を有する。
【0061】
ある特定のそのような実施形態では、工程（ａ）における接触させることは、ＥｔＯＨ又はＥｔＯＨ水溶液中で生じる。バッチ処理に好適な水性エタノール混合物は、最大約３０体積％の水を有する。バッチ処理のための好ましい水性エタノール混合物は、約９０：１０（ｖ／ｖ）のエタノール／水である。連続又は半連続処理の場合、０～１５％（ｖ／ｖ／）の水を有するエタノールが好ましく、０～１０％の水（ｖ／ｖ）がより好ましく、０～５％の水が特に好ましい。
【0062】
ある特定の実施形態では、工程（ａ）における接触させることは、純粋なＴＨＦ又はＴＨＦ／アルコール、例えば、ＴＨＦ／ＥｔＯＨにおいて、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、又は３：１の体積比で生じる。
【0063】
ある特定のそのような実施形態では、工程（ｂ）で得られた固相を追加の溶媒で１回以上洗浄して、Ｐ－鏡像異性体Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩を除去する。
【0064】
ある特定のそのような実施形態では、反応させる工程（ｃ）は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、ｉ－ＰｒＯＨ）溶液、又はイソプロピルアルコール及び水溶液中で生じる。回収及び制御ＡＰＩ形態を最大化するために、ＩＰＡ水（例えば、９０／１０ｖ／ｖ）の水豊富な混合物が好ましい。所望のＡＰＩ形態（遊離塩基タイプＡ）は、水分活性αｗ≧０．１３で最も安定である。ある特定の実施形態では、工程（ｃ）溶液は、任意選択的に、Ｍ－鏡像異性体遊離塩基化合物２で播種される。
【0065】
ある特定の実施形態では、工程（ｃ）で得られた濃縮された固体は、Ｍ－鏡像異性体濃縮遊離塩基化合物２が沈殿した後に反応混合物を濾過することによって得られる。
【0066】
ある特定の実施形態では、濾過されたＭ－鏡像異性体濃縮遊離塩基化合物２沈殿物は、残留Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンを除去するように設計された追加のスラリー又は洗浄工程によって精製される。
【0067】
実施形態Ｌの特定の実施形態（実施形態Ｍ）では、接触させることは、
化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩で濃縮された固相と、
化合物Ｐ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩で濃縮された液相と、を含むスラリーを生成し、
方法が、
液相の一部分をスラリーから分離することと、
液相を加熱して、化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩に対する化合物Ｐ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の比率を有する加熱された混合物を生成することであって、この比率が加熱前の比率とは異なる、生成することと、を更に含む。
化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩で濃縮された固相と、
化合物Ｐ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩で濃縮された液相と、を含むスラリーを生成し、
方法が、
液相の一部分をスラリーから分離することと、
液相を加熱して、化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩に対する化合物Ｐ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の比率を有する加熱された混合物を生成することであって、この比率が加熱前の比率とは異なる、生成することと、を更に含む。
【0068】
実施形態Ｍの特定の実施形態（実施形態Ｎ）では、加熱後の比率は、おおよそ、化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩及び化合物Ｐ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩のラセミ混合物の比率である。
【0069】
実施形態Ｍ又は実施形態Ｎの特定の実施形態（実施形態Ｏ）では、方法は、加熱された混合物を冷却して、化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩で濃縮された固相及び化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩で濃縮された液相を含む、冷却された混合物を生成することを更に含む。
【0070】
実施形態Ｏの特定の実施形態（実施形態Ｐ）では、加熱された混合物を冷却することは、加熱された混合物をスラリーと組み合わせることを含む。
【0071】
ある特定の実施形態では、Ｐ－化合物２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩で濃縮された工程（ｂ）からの濾液を使用して、Ｐ－及びＭ－化合物２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩のラセミ混合物又はほぼラセミ混合物を得る。典型的には、これは、濾液を加熱して、ラセミ化を誘発することによって行われる。ラセミ化に続いて、好ましい溶媒条件下で化合物Ｍ－２ Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩を沈殿させることができる。
【0072】
本発明の別の実施形態では、Ｍ－化合物２鏡像異性体及びＰ－化合物２鏡像異性体の混合物を分離する方法であって、（ａ）混合物をＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニンと接触させて、Ｍ－鏡像異性体Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩及びＰ－鏡像異性体Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩の混合物を形成する工程と、（ｂ）固相を濾過して、Ｍ－鏡像異性体Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩で濃縮された液相を得る工程と、（ｃ）Ｍ－鏡像異性体Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩を塩基と反応させて、Ｍ－鏡像異性体濃縮遊離塩基化合物２を得る工程と、を含む、方法が提供される。
【0073】
ある特定のそのような実施形態では、工程（ａ）における接触させることは、ＥｔＯＨ又はＥｔＯＨ／水溶媒中で生じる。
【0074】
ある特定のそのような実施形態では、工程（ａ）における接触させることは、ＭｅＯＨ又はＭｅＯＨ／水溶媒中で生じる。
【0075】
ある特定のそのような実施形態では、工程（ａ）における接触させることは、ＴＨＦ又はＴＨＦ／水溶媒中で生じる。
【0076】
ある特定のそのような実施形態では、工程（ｂ）で得られた水相を濃縮乾固させて、固体Ｍ－鏡像異性体濃縮Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニン塩を得る。
【0077】
ある特定のそのような実施形態では、反応させる工程（ｃ）は、水及びジクロロメタンの懸濁液中で生じる。
【0078】
ある特定のそのような実施形態では、反応させる工程（ｃ）は、水及びジクロロメタンの懸濁液中以外で生じる。
【0079】
ある特定の実施形態では、工程（ｃ）で得られた濃縮Ｍ－鏡像異性体遊離塩基化合物２を、例えばジクロロメタンでスラリー化し、濾過して、ラセミ遊離塩基化合物２を除去し、溶液中の更なる濃縮Ｍ－鏡像異性体遊離塩基化合物２を得る。
【0080】
ある特定の実施形態では、更に濃縮されたＭ－鏡像異性体遊離塩基化合物２溶液を濃縮して、固体の更に濃縮されたＭ－鏡像異性体遊離塩基化合物２を得る。
【0081】
別の実施形態では、本発明は、結晶化モジュール、エピマー化モジュール、及び収集モジュールを含むアトロプ異性体を分離するためのシステムを提供する。
【0082】
システムの特定の実施形態では、結晶化モジュールは、除去チャネル及び戻りチャネルによってエピマー化モジュールに流体的に接続されている。
【0083】
システムのある特定の実施形態では、除去チャネルは、収集モジュールを含み、収集モジュールは、エピマー化モジュール及び結晶化モジュールに流体的かつ直接的に接続されており、戻りチャネルは、結晶化モジュール及びエピマー化モジュールに流体的かつ直接的に接続されている。
【0084】
システムの他の特定の実施形態では、材料は、結晶化モジュールから連続的又は半連続的に除去され、エピマー化モジュールに直接的又は間接的に供給され、材料は、エピマー化モジュールから結晶化モジュールに少なくとも半連続的に戻される。
【0085】
本発明は、
結晶化モジュール内でより可溶性の低いアトロプ異性体を選択的に結晶化することと、
エピマー化モジュール内でより可溶性のアトロプ異性体をエピマー化することと、を含む、アトロプ異性体を分離するための方法であって、
可溶性材料は、結晶化モジュールから直接的又は間接的にエピマー化モジュールに連続的又は半連続的に提供され、エピマー化モジュールからの材料は、少なくとも半連続的に結晶化モジュールに戻される、方法を更に提供する。
結晶化モジュール内でより可溶性の低いアトロプ異性体を選択的に結晶化することと、
エピマー化モジュール内でより可溶性のアトロプ異性体をエピマー化することと、を含む、アトロプ異性体を分離するための方法であって、
可溶性材料は、結晶化モジュールから直接的又は間接的にエピマー化モジュールに連続的又は半連続的に提供され、エピマー化モジュールからの材料は、少なくとも半連続的に結晶化モジュールに戻される、方法を更に提供する。
【0086】
特定の実施形態では、選択的に結晶化することは、結晶化モジュールに、溶媒、並びに第１及び第２のアトロプ異性体の混合物を導入することであって、第１のアトロプ異性体及び第２のアトロプ異性体が、溶媒中で異なる溶解度を有する、導入することと、任意選択的に、温度を調整して、可溶性の低いアトロプ異性体の結晶化を引き起こすことと、を含む。
【0087】
特定の実施形態では、システムは、エピマー化モジュール（ラセマイザー（ｒａｃｅｍｉｚｅｒ））と収集モジュール又はタンクとの間に結晶化モジュール（結晶器）を含む。図１２を参照されたい。この配置は、平衡に到達するのに必要な時間を大幅に短縮することができる。図１１を参照されたい。）。エピマー化モジュール（ラセマイザー）からのラセミ化された流れを結晶化モジュール（ＭＳＭＰＲ容器（混合スラリー混合生成物反応器））に直接供給することにより、分解プロセスを結晶器内で最も望ましいレジームで動作させることができる。図１３を参照されたい。特定の理論に束縛されるものではないが、プロセスが、所望のジアステレオ異性体の最も高い達成可能な過飽和で動作するため、結晶化の動態が改善されると考えられる。加えて、結晶化は、密接にラセミの上清から生じるため、望ましくないジアステレオ異性体との格子置換が最小限に抑えられ、非常にジアステレオマー的に純粋な結晶が得られる（図１３）。
【0088】
特定の実施形態では、エピマー化することは、より可溶性の高いアトロプ異性体を、増加した量のより可溶性の低いアトロプ異性体を生成するのに十分な条件に供することを含む。
【実施例】
【0089】
以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態を更に例示することを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【0090】
実施例１Ａ：Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンを使用して化合物２の固相Ｍ－鏡像異性体の割合を増加させるためのプロセス
ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）の混合物を、２３℃で４口丸底フラスコ中で調製した。ラセミ化合物２（６５．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＢｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨ（３９．４ｇ、１５３．８ｍｍｏｌ、１．１当量）をフラスコに充填し、混合物を周囲温度で撹拌した。おおよそ１５分後、固体の大部分が溶解して、淡黄色の懸濁液をもたらした。撹拌を２０～２５℃で１６時間継続し、その間、反応混合物は徐々に濃厚な白色スラリーになった。懸濁液の試料を引っ張り、濾過した（濾過ケーキ：８４．０％ｅ．ｅ．；濾液：－７０．０％ｅ．ｅ．）。反応混合物を２０～２５℃で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）で洗浄して、６６．５ｇの白色湿潤固体（濾過ケーキ：９２．８％ｅ．ｅ．；濾液：－７５．７％ｅ．ｅ．）を得た。湿潤ケーキを、２３℃でＥｔＯＨ（３００ｍＬ）及び水（５５ｍＬ）の混合物中で再懸濁させ、２０～２５℃で１８時間撹拌した。懸濁液の試料を引っ張り、濾過した（濾過ケーキ：９７．１％ｅ．ｅ．；濾液：６０．７％ｅ．ｅ．）。スラリーを２０～２５℃で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（６０ｍＬ）で洗浄して、４６．５ｇの白色湿潤固体（９７．５％ｅ．ｅ．、８４．１％ｗ／ｗ、Ｑ－ＮＭＲによる、３８．３％アッセイ収率）を得た。
【化12】
ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）の混合物を、２３℃で４口丸底フラスコ中で調製した。ラセミ化合物２（６５．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＢｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨ（３９．４ｇ、１５３．８ｍｍｏｌ、１．１当量）をフラスコに充填し、混合物を周囲温度で撹拌した。おおよそ１５分後、固体の大部分が溶解して、淡黄色の懸濁液をもたらした。撹拌を２０～２５℃で１６時間継続し、その間、反応混合物は徐々に濃厚な白色スラリーになった。懸濁液の試料を引っ張り、濾過した（濾過ケーキ：８４．０％ｅ．ｅ．；濾液：－７０．０％ｅ．ｅ．）。反応混合物を２０～２５℃で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）で洗浄して、６６．５ｇの白色湿潤固体（濾過ケーキ：９２．８％ｅ．ｅ．；濾液：－７５．７％ｅ．ｅ．）を得た。湿潤ケーキを、２３℃でＥｔＯＨ（３００ｍＬ）及び水（５５ｍＬ）の混合物中で再懸濁させ、２０～２５℃で１８時間撹拌した。懸濁液の試料を引っ張り、濾過した（濾過ケーキ：９７．１％ｅ．ｅ．；濾液：６０．７％ｅ．ｅ．）。スラリーを２０～２５℃で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（６０ｍＬ）で洗浄して、４６．５ｇの白色湿潤固体（９７．５％ｅ．ｅ．、８４．１％ｗ／ｗ、Ｑ－ＮＭＲによる、３８．３％アッセイ収率）を得た。
【0091】
実施例１Ｂ：遊離塩基化合物Ｍ－２（遊離塩基タイプＡ）を得るための、化合物２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩のＭ－鏡像異性体の遊離塩基化のためのプロセス。
ＴＨＦ（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合物を、２３℃で４口丸底フラスコ中で調製した。化合物２ Ｂｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ塩（１０ｇ、９７．５％ｅ．ｅ．、Ｑ－ＮＭＲによる８４．１ｗ／ｗ％）を添加し、溶解させて、透明な淡黄色の溶液を得た。別の１Ｌの４口丸底フラスコにＨ２Ｏ（３９０ｍＬ）及びＮＨ３（２５％ｗ／ｗ、１０ｍＬ）を充填した。ＴＨＦ水溶液中の塩の溶液を、１Ｌの４口丸底フラスコに滴下した。添加中に白色固体の段階的な形成が起こった。得られた懸濁液を２０～２５℃で１７時間撹拌した。スラリーを２０～２５℃で濾過し、濾過ケーキを水（２×４０ｍＬ）で洗浄して、９．３６ｇの白色湿潤ケーキを得た。湿潤ケーキを、ＩＰＡ／水（１０／９０ｖ／ｖ、８０ｍＬ）の混合物中で２０～２５℃で３時間再スラリー化し、濾過した。濾過ケーキを４５℃で１２時間乾燥させて、５．７０ｇの白色固体（９９．９％ＨＰＬＣ純度、９７．５％ｅ．ｅ．、ＫＦによる５．８０％水、Ｑ－ＮＭＲによる９１．７％ｗ／ｗ、ＸＲＤによる遊離塩基タイプＡ、９１．７％、９７．８％単離収率）を得た。
【化13】
ＴＨＦ（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合物を、２３℃で４口丸底フラスコ中で調製した。化合物２ Ｂｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ塩（１０ｇ、９７．５％ｅ．ｅ．、Ｑ－ＮＭＲによる８４．１ｗ／ｗ％）を添加し、溶解させて、透明な淡黄色の溶液を得た。別の１Ｌの４口丸底フラスコにＨ２Ｏ（３９０ｍＬ）及びＮＨ３（２５％ｗ／ｗ、１０ｍＬ）を充填した。ＴＨＦ水溶液中の塩の溶液を、１Ｌの４口丸底フラスコに滴下した。添加中に白色固体の段階的な形成が起こった。得られた懸濁液を２０～２５℃で１７時間撹拌した。スラリーを２０～２５℃で濾過し、濾過ケーキを水（２×４０ｍＬ）で洗浄して、９．３６ｇの白色湿潤ケーキを得た。湿潤ケーキを、ＩＰＡ／水（１０／９０ｖ／ｖ、８０ｍＬ）の混合物中で２０～２５℃で３時間再スラリー化し、濾過した。濾過ケーキを４５℃で１２時間乾燥させて、５．７０ｇの白色固体（９９．９％ＨＰＬＣ純度、９７．５％ｅ．ｅ．、ＫＦによる５．８０％水、Ｑ－ＮＭＲによる９１．７％ｗ／ｗ、ＸＲＤによる遊離塩基タイプＡ、９１．７％、９７．８％単離収率）を得た。
【0092】
実施例２：Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニンを使用して、上清中の化合物２のＭ－鏡像異性体の割合を増加させるためのプロセス
化合物２ ラセミ遊離塩基（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ（１．０３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのガラス容器に入れた。この混合物に、ＥｔＯＨ／水（９０／１０ｖ／ｖ、３０ｍＬ）を２５℃で添加した。得られたスラリーを、オーバーヘッド撹拌器を使用して、２５℃で３５０ｒｐｍで撹拌した。最初の１５分間、固体材料は溶解し、かすみ溶液をもたらした。反応混合物を２０℃で２４時間撹拌し続け、その間、厚い乳白色のスラリーを得た。反応混合物を濾過した。望ましくない鏡像異性体（合計の約７５％）は、化合物Ｐ－２ Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ塩（－９２％ｅ．ｅ．）として固体中で拒絶され、所望の鏡像異性体は、濾液中で化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ塩（６８％ｅ．ｅ．）として濃縮された。濾液を３５℃で減圧下で回転蒸発乾固させ、黄色がかった固体として粗塩を得た。得られた粗塩を、飽和Ｎａ２ＣＯ３を十分に含む、水（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物を使用して遊離塩基化し、８～１０のｐＨを得た。混合物を２５℃で４時間撹拌させた。有機層を分離漏斗を使用して分離し、３５℃で減圧下で回転蒸発乾固させて、部分的にアップグレードされた化合物Ｍ－２を黄色がかった低結晶性固体（１．００ｇ、６８％ｅ．ｅ．、９７％ＬＣ純度）として得た。遊離塩基の鏡像異性体純度を、ＤＣＭ中のスラリー調節によって更にアップグレードした。固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に再懸濁し、２５℃で約７２時間撹拌した。残った固体を濾過し、ほぼラセミ化合物２（１０％ｅ．ｅ．）であることを確認した。濃縮された濾液は、アップグレードされた化合物Ｍ－２（０．７２ｇ、９４％ｅ．ｅ．、収率３９％）を得た。
【化14】
化合物２ ラセミ遊離塩基（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ（１．０３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのガラス容器に入れた。この混合物に、ＥｔＯＨ／水（９０／１０ｖ／ｖ、３０ｍＬ）を２５℃で添加した。得られたスラリーを、オーバーヘッド撹拌器を使用して、２５℃で３５０ｒｐｍで撹拌した。最初の１５分間、固体材料は溶解し、かすみ溶液をもたらした。反応混合物を２０℃で２４時間撹拌し続け、その間、厚い乳白色のスラリーを得た。反応混合物を濾過した。望ましくない鏡像異性体（合計の約７５％）は、化合物Ｐ－２ Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ塩（－９２％ｅ．ｅ．）として固体中で拒絶され、所望の鏡像異性体は、濾液中で化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ塩（６８％ｅ．ｅ．）として濃縮された。濾液を３５℃で減圧下で回転蒸発乾固させ、黄色がかった固体として粗塩を得た。得られた粗塩を、飽和Ｎａ２ＣＯ３を十分に含む、水（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物を使用して遊離塩基化し、８～１０のｐＨを得た。混合物を２５℃で４時間撹拌させた。有機層を分離漏斗を使用して分離し、３５℃で減圧下で回転蒸発乾固させて、部分的にアップグレードされた化合物Ｍ－２を黄色がかった低結晶性固体（１．００ｇ、６８％ｅ．ｅ．、９７％ＬＣ純度）として得た。遊離塩基の鏡像異性体純度を、ＤＣＭ中のスラリー調節によって更にアップグレードした。固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に再懸濁し、２５℃で約７２時間撹拌した。残った固体を濾過し、ほぼラセミ化合物２（１０％ｅ．ｅ．）であることを確認した。濃縮された濾液は、アップグレードされた化合物Ｍ－２（０．７２ｇ、９４％ｅ．ｅ．、収率３９％）を得た。
【0093】
実施例３：化合物２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩流のＰ－鏡像異性体をリサイクルするためのプロセス
実施例１Ａに記載の分解プロセスからの第１の水性ＥｔＯＨ濾液（１００ｇ、３．９ｇの遊離塩基アッセイ、－６５．４％ｅ．ｅ．）を、４口丸底フラスコに充填した。溶液を７０～８０℃で６０時間加熱して、塩をラセミ化した。得られたほぼラセミ混合物（－６．０％ｅ．ｅ．）を、実施例１Ａに記載される分解プロセスからの残りの液体流（５０ｇ、１．３ｇの遊離塩基アッセイ、４０．６％ｅ．ｅ．；２５ｇ、０．５ｇの遊離塩基アッセイ、６３．０％ｅ．ｅ．）と合わせて、減圧下で３０～４５℃で約３０ｍＬまで濃縮した。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を約３０ｍＬまで留去した。この操作をもう一度繰り返した。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を７０～７５℃で０．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ塩の結晶化を引き起こした。得られた懸濁液を、上清をアッセイすることによって更なる不飽和が観察されなくなるまで、２０～２５℃で熟成した。反応混合物を濾過し、得られた濾過ケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、３．１３ｇの化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ塩を白色固体として得た（９９．８％ＬＣ純度、９６．０％ｅ．ｅ．、Ｑ－ＮＭＲによる９７．４％ｗ／ｗ、３５％単離収率）。
【化15】
実施例１Ａに記載の分解プロセスからの第１の水性ＥｔＯＨ濾液（１００ｇ、３．９ｇの遊離塩基アッセイ、－６５．４％ｅ．ｅ．）を、４口丸底フラスコに充填した。溶液を７０～８０℃で６０時間加熱して、塩をラセミ化した。得られたほぼラセミ混合物（－６．０％ｅ．ｅ．）を、実施例１Ａに記載される分解プロセスからの残りの液体流（５０ｇ、１．３ｇの遊離塩基アッセイ、４０．６％ｅ．ｅ．；２５ｇ、０．５ｇの遊離塩基アッセイ、６３．０％ｅ．ｅ．）と合わせて、減圧下で３０～４５℃で約３０ｍＬまで濃縮した。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を約３０ｍＬまで留去した。この操作をもう一度繰り返した。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を７０～７５℃で０．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ塩の結晶化を引き起こした。得られた懸濁液を、上清をアッセイすることによって更なる不飽和が観察されなくなるまで、２０～２５℃で熟成した。反応混合物を濾過し、得られた濾過ケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、３．１３ｇの化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ塩を白色固体として得た（９９．８％ＬＣ純度、９６．０％ｅ．ｅ．、Ｑ－ＮＭＲによる９７．４％ｗ／ｗ、３５％単離収率）。
【0094】
実施例４
高度な中間体ＩｎｔＡＢ及びＩｎｔＣＤを、パラジウム触媒鈴木－宮浦反応を使用してカップリングして、Ｂｏｃ保護種のラセミ混合物を得た。所望のＭ－鏡像異性体Ｂｏｃ保護種を、分取キラルクロマトグラフィーを使用して、望ましくないＰ－鏡像異性体から分離した。最終の化合物２ Ｍ－鏡像異性体生成物は、Ｂｏｃ保護基の酸促進除去後に得られた。キラルクロマトグラフィー分離のこのプロセスは、溶媒集約的であり、スケーラブルでなく、高価であるため、不利である。
高度な中間体ＩｎｔＡＢ及びＩｎｔＣＤを、パラジウム触媒鈴木－宮浦反応を使用してカップリングして、Ｂｏｃ保護種のラセミ混合物を得た。所望のＭ－鏡像異性体Ｂｏｃ保護種を、分取キラルクロマトグラフィーを使用して、望ましくないＰ－鏡像異性体から分離した。最終の化合物２ Ｍ－鏡像異性体生成物は、Ｂｏｃ保護基の酸促進除去後に得られた。キラルクロマトグラフィー分離のこのプロセスは、溶媒集約的であり、スケーラブルでなく、高価であるため、不利である。
【化16】
【0095】
カップリング：ジオキサン（１．８０Ｌ）中のＩｎｔＡＢ（２００ｇ、４７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＩｎｔＣＤ（２３１ｇ、５７５ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ３ＰＯ４水溶液（１．５Ｍ、９５８ｍＬ、３当量）のＡ混合物に、次いで、Ａｄ２－ｎ－Ｐｄ－Ｇ３（２４．４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、０．０７当量）をＮ２下で添加した。混合物をＮ２下で、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、氷水（２．００Ｌ）に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２×１．００Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１．００Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）で精製して、ラセミ化合物２（１９２ｇ、３５４ｍｍｏｌ、７０．０％収率）を淡黄色固体として得た。
【0096】
分取クロマトグラフィーによるキラル分離：ラセミ化合物２（３．００ｋｇ、５．３１ｍｏｌ、１．００当量）をＳＦＣ（島津移動相：ヘキサン中の４５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ） 流量：１４０ｇ／分 サイクル時間：９分、合計時間：４５００分、単回注入量：１６．０ｍＬ）により分離して、Ｂｏｃ－化合物Ｍ－２（１．３７ｋｇ、２．４２ｍｏｌ、４５．６％収率、９８．３％ｅ．ｅ．、９８．２％純度）をオフホワイトの固体として得た。
【0097】
化合物Ｍ－２ ＨＣｌ塩を生成するための最終脱保護：ＭｅＯＨ（１．００Ｌ）中のＢｏｃ－化合物Ｍ－２（２００ｇ、３５４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２５０ｍＬ、２．８２当量）を、Ｎ２下で２０℃で一度に添加した。混合物を２０～３５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、次いで、溶媒をＥｔＯＡｃで３回切り替えた。残渣をＥｔＯＡｃ（１．００Ｌ、５．００Ｖ）中に懸濁し、１５℃で１６時間撹拌した。脱保護手順は、並行して７回（７）の反復で実施した。全てのバッチを合わせ、濾過し、濾過ケーキを、減圧下でオフホワイトの固体に乾燥させた。固体を脱イオン水／ＭｅＯＨ（１２／１、１０Ｌ）に添加し、３時間撹拌した。溶液を凍結乾燥させて、化合物Ｍ－２ ＨＣｌ塩（１０５０ｇ、２．０９ｍｏｌ、９９．１％純度、９９．１％ｅ．ｅ．、８４．５％収率）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，３Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），０．９４－０．７７（ｍ，４Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，３Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），０．９４－０．７７（ｍ，４Ｈ）．
【0098】
実施例５
カップリング：Ｃｓ２ＣＯ３（５１．６ｇ、１５８ｍｍｏｌ、３．３０当量）及びＨ２Ｏ（８０ｍＬ）を、２０～２５℃で４口丸底フラスコに混ぜ合わせ、透明な溶液が得られるまで撹拌した。ＩｎｔＡＢ（２０．８６ｇ、９５．９％ｗ／ｗ、４８．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＩｎｔＣＤ（２３．５８ｇ、９７．８％ｗ／ｗ、５７．５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びトルエン（２４０ｍＬ）を添加した。混合物を真空脱気し、Ｎ２で３回充填した。Ａｄ２ｎ－Ｐｄ－Ｇ３（０．８８ｇ、２．５ｍｏｌ％）を添加し、混合物を真空脱気し、Ｎ２で３回充填した。結果として生じた反応混合物を、Ｎ２下で５７℃の内部温度に加熱した。２７時間後、５７℃でのプロセス中の試料の分析は、ＩｎｔＡＢの２．７％が残存し、ラセミＢｏｃ－化合物２の８７．４％が形成されたことを示した。反応物を４５～５０℃に冷却した。システイン（４．０ｇ、３３ｍｍｏｌ、０．６９当量）及び２－ＭｅＴＨＦ（４０ｍＬ）を混合物に添加し、４５～５０℃で６時間撹拌を続けた。反応混合物をセライトの短いプラグを通して濾過し、濾過ケーキを２－ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を分離した。合わせた有機相を１７％のＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４（２０ｇ）及び活性炭（４．０ｇ）を有機溶液に添加し、得られた懸濁液を５０℃で４時間撹拌した。固体を濾過し、廃棄物ケーキを２－ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、３０～６０℃で約４０ｍＬの体積に、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を添加し、約４０ｍＬの体積に達するまで蒸留を継続した。この操作を更に２回繰り返して、残留トルエン及び２－ＭｅＴＨＦを除去した。ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）を添加し、混合物を５０～５５℃で６時間撹拌した。混合物を２０～２５℃に冷却し、更に１２時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、湿潤ケーキをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿潤ケーキを６０～６５℃で１６時間乾燥させて、ラセミＢｏｃ－化合物２を淡黄色の固体として得た（２１．８４ｇ、８０．７％収率、９９．７％ＬＣ純度）。
【化17】
カップリング：Ｃｓ２ＣＯ３（５１．６ｇ、１５８ｍｍｏｌ、３．３０当量）及びＨ２Ｏ（８０ｍＬ）を、２０～２５℃で４口丸底フラスコに混ぜ合わせ、透明な溶液が得られるまで撹拌した。ＩｎｔＡＢ（２０．８６ｇ、９５．９％ｗ／ｗ、４８．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＩｎｔＣＤ（２３．５８ｇ、９７．８％ｗ／ｗ、５７．５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びトルエン（２４０ｍＬ）を添加した。混合物を真空脱気し、Ｎ２で３回充填した。Ａｄ２ｎ－Ｐｄ－Ｇ３（０．８８ｇ、２．５ｍｏｌ％）を添加し、混合物を真空脱気し、Ｎ２で３回充填した。結果として生じた反応混合物を、Ｎ２下で５７℃の内部温度に加熱した。２７時間後、５７℃でのプロセス中の試料の分析は、ＩｎｔＡＢの２．７％が残存し、ラセミＢｏｃ－化合物２の８７．４％が形成されたことを示した。反応物を４５～５０℃に冷却した。システイン（４．０ｇ、３３ｍｍｏｌ、０．６９当量）及び２－ＭｅＴＨＦ（４０ｍＬ）を混合物に添加し、４５～５０℃で６時間撹拌を続けた。反応混合物をセライトの短いプラグを通して濾過し、濾過ケーキを２－ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を分離した。合わせた有機相を１７％のＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４（２０ｇ）及び活性炭（４．０ｇ）を有機溶液に添加し、得られた懸濁液を５０℃で４時間撹拌した。固体を濾過し、廃棄物ケーキを２－ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、３０～６０℃で約４０ｍＬの体積に、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を添加し、約４０ｍＬの体積に達するまで蒸留を継続した。この操作を更に２回繰り返して、残留トルエン及び２－ＭｅＴＨＦを除去した。ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）を添加し、混合物を５０～５５℃で６時間撹拌した。混合物を２０～２５℃に冷却し、更に１２時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、湿潤ケーキをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿潤ケーキを６０～６５℃で１６時間乾燥させて、ラセミＢｏｃ－化合物２を淡黄色の固体として得た（２１．８４ｇ、８０．７％収率、９９．７％ＬＣ純度）。
【0099】
ラセミ体のＢｏｃ脱保護及び遊離塩基化：ラセミＢｏｃ化合物２（４００ｇ、７０８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（６．００Ｌ）を、１０Ｌの４口丸底フラスコに、２３℃で充填し、１５分間撹拌して、材料を溶解させ、淡黄色の透明な溶液を得た。ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ ＨＣｌ（２．０Ｌ、１１当量）を、無色の固体が徐々に沈殿する間に、２０～２５℃で、撹拌された混合物に滴下した。結果として生じた懸濁液を、２０～２５℃で２１時間撹拌し、その時点で、プロセス中の試料は、完全なＢｏｃ脱保護を示した（０．０４％のＢｏｃ－化合物２が残存している）。スラリーを濾過し、湿潤ケーキをＥｔＯＡｃ（２×０．８０Ｌ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧下で５０℃で２時間乾燥させて、ラセミ化合物２ ＨＣｌ塩を無色の固体として得た（３９８ｇ、定量的収率、９９．２％ＬＣ純度）。ラセミ化合物２ ＨＣｌ塩（３９８ｇ）及びＭｅＯＨ（４．００Ｌ）を、１０Ｌの４口丸底フラスコに２３℃で充填し、１５分間撹拌して、白色の懸濁液を得た。混合物を、Ｎ２下で５～１５℃に冷却した。ＭｅＯＨ（０．４００Ｌ）中の７ＭのＮＨ３の溶液を、Ｎ２下で５～１５℃で混合物に滴下した。添加後、混合物を室温に温め、更に１３時間撹拌した。混合物をＮ２下で１０～１５℃まで冷却し、１時間撹拌して、無色のスラリーを得た。固体を濾過により収集し、５０℃で１８時間乾燥させて、無色固体としてラセミ化合物２遊離塩基を得た（３１２．２ｇ、９６．０％ｗ／ｗ、９９．７％ＬＣ純度、９４．９％収率）。
【0100】
アトロプ異性体の分離：次いで、ラセミ化合物２遊離塩基を、実施例１Ａ及び１Ｂに上述されるように処理して、所望の化合物Ｍ－２を得る。
【0101】
実施例６
１，１’－ビ－２－ナフトール（５．７１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌棒を備えたエルレンマイヤーフラスコに添加した。８０ｍＬのトルエンをフラスコに添加した。次いで、フラスコをホットプレート上で８０℃に、撹拌しながら加熱した。（１Ｒ、２Ｒ）－ジアミノシクロヘキサン（２．２８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１当量）を熱いＢＩＮＯＬに添加し、スラリーを迅速に均一相に遷移させた。均一になった後、結晶が形成され始め、加熱を止め、混合物を室温まで冷却させ、１時間熟成させた。ＨＰＬＣ分析のために、上清の試料を収集した。試料は、Ｒ－ＢＩＮＯＬのＸＹＺ及びＳ－ＢＩＮＯＬのＸＹＺを含有した。ＩＤＥＸからの２０μｍステンレス鋼ＨＰＬＣフィルタをトルエンに浸した。これを、１／８インチの外径のＰＦＡチューブ（内径１／１６インチ）によってＥｌｄｅｘ Ｏｐｔｏｓ Ｍｏｄｅｌ３計量ポンプに接続した。ポンプを、ＰＦＡチューブ（外径１／８インチ、内径１／１６インチ）によってステンレス鋼プラグフロー反応器（３．５ｍＬ、外径１／８インチ、内径０．０９インチ）に接続した。Ｓｗａｇｅｌｏｋ１／８インチ圧縮継手を使用して、チューブをしっかりと接続した。プラグフロー反応器（ＰＦＲ）の出口を、ＩＤＥＸからの２５０ｐｓｉばね式背圧レギュレータに接続した。流れはｂｐｒから流出し、エルレンマイヤー結晶化フラスコに戻った。プラグフロー反応器を２００℃に加熱された鉱油に浸し、ステンレス鋼フィルタ及びＰＦＲを通してＢＩＮＯＬ溶液をポンピングする前に、リサイクルループを純粋なトルエンで予め充填して、リサイクル手順の開始を容易にした。リサイクルループを駆動するポンプを３ｍＬ／分の速度で作動させ、リサイクルを３０時間連続して実行した。その後、フラスコ中の固体を濾過した。固体を５ｍＬのトルエンで洗浄し、乾燥するまでフィルタ上に放置した。７．８８ｇの白色の固体が得られた。複合体は、ＢＩＮＯＬ、ジアミン、及びトルエン（ＭＷ４９２ｇ／ｍｏｌ）の１：１：１混合物であった。試料を１Ｈ ｑＮＭＲ分析のために提出して、アッセイ重量パーセントを達成した（図４）。スペクトルは、文献に報告されているものと一致した。それは、ＢＩＮＯＬ、ジアミン、及びトルエンの１：１：１の複合体の９９．６アッセイ重量％に対応する８１．０％アッセイ重量％のＢＩＮＯＬ／ジアミノシクロヘキサン複合体の９９．６％であった。アッセイ調整単離収率は、８０％である。キラルＨＰＬＣ分析のために試料を採取した。試料は、Ｒ－ＢＩＮＯＬの９９．６５％及びＳ－ＢＩＮＯＬの０．３５％（９９．３％ｅｅ）を示した（図５～図９）。
１，１’－ビ－２－ナフトール（５．７１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１当量）を、磁気撹拌棒を備えたエルレンマイヤーフラスコに添加した。８０ｍＬのトルエンをフラスコに添加した。次いで、フラスコをホットプレート上で８０℃に、撹拌しながら加熱した。（１Ｒ、２Ｒ）－ジアミノシクロヘキサン（２．２８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１当量）を熱いＢＩＮＯＬに添加し、スラリーを迅速に均一相に遷移させた。均一になった後、結晶が形成され始め、加熱を止め、混合物を室温まで冷却させ、１時間熟成させた。ＨＰＬＣ分析のために、上清の試料を収集した。試料は、Ｒ－ＢＩＮＯＬのＸＹＺ及びＳ－ＢＩＮＯＬのＸＹＺを含有した。ＩＤＥＸからの２０μｍステンレス鋼ＨＰＬＣフィルタをトルエンに浸した。これを、１／８インチの外径のＰＦＡチューブ（内径１／１６インチ）によってＥｌｄｅｘ Ｏｐｔｏｓ Ｍｏｄｅｌ３計量ポンプに接続した。ポンプを、ＰＦＡチューブ（外径１／８インチ、内径１／１６インチ）によってステンレス鋼プラグフロー反応器（３．５ｍＬ、外径１／８インチ、内径０．０９インチ）に接続した。Ｓｗａｇｅｌｏｋ１／８インチ圧縮継手を使用して、チューブをしっかりと接続した。プラグフロー反応器（ＰＦＲ）の出口を、ＩＤＥＸからの２５０ｐｓｉばね式背圧レギュレータに接続した。流れはｂｐｒから流出し、エルレンマイヤー結晶化フラスコに戻った。プラグフロー反応器を２００℃に加熱された鉱油に浸し、ステンレス鋼フィルタ及びＰＦＲを通してＢＩＮＯＬ溶液をポンピングする前に、リサイクルループを純粋なトルエンで予め充填して、リサイクル手順の開始を容易にした。リサイクルループを駆動するポンプを３ｍＬ／分の速度で作動させ、リサイクルを３０時間連続して実行した。その後、フラスコ中の固体を濾過した。固体を５ｍＬのトルエンで洗浄し、乾燥するまでフィルタ上に放置した。７．８８ｇの白色の固体が得られた。複合体は、ＢＩＮＯＬ、ジアミン、及びトルエン（ＭＷ４９２ｇ／ｍｏｌ）の１：１：１混合物であった。試料を１Ｈ ｑＮＭＲ分析のために提出して、アッセイ重量パーセントを達成した（図４）。スペクトルは、文献に報告されているものと一致した。それは、ＢＩＮＯＬ、ジアミン、及びトルエンの１：１：１の複合体の９９．６アッセイ重量％に対応する８１．０％アッセイ重量％のＢＩＮＯＬ／ジアミノシクロヘキサン複合体の９９．６％であった。アッセイ調整単離収率は、８０％である。キラルＨＰＬＣ分析のために試料を採取した。試料は、Ｒ－ＢＩＮＯＬの９９．６５％及びＳ－ＢＩＮＯＬの０．３５％（９９．３％ｅｅ）を示した（図５～図９）。
【表2】
【0102】
実施例７：バッチ分解
ｒａｃ－化合物２（１．０当量）及びＢｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ（１．１当量）をＥｔＯＨ：水（９０：１０ｖ／ｖ、１２Ｖ）中に室温で溶解させた。得られた過飽和混合物に０．５％ｗ／ｗの化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩を播種し、化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の優先的な結晶化が完了するまで、約２２℃で平衡化する一方、上清は、望ましくない鏡像異性体塩（化合物Ｐ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩）で濃縮された。結晶性固体を濾過により分離し、ＥｔＯＨ水溶液（８５：１５ｖ／ｖ、１０Ｖ）中で追加の再スラリーを実施して、追加のキラルアップグレードを達成した（標的：キラルＨＰＬＣによる≧９５．５％の鏡像異性体過剰率［ｅ．ｅ．］）。ＥｔＯＨ水溶液中の化合物Ｐ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩及び化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の混合物からなる母液を（標的：キラルＨＰＬＣによる＜２０％の鏡像異性体過剰率［ｅ．ｅ．］）７０～８０℃で２４～４８時間熱ラセミ化した。化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の追加の収穫を、上記のように熟成及び再スラリーを繰り返すことによって得た（標的：キラルＨＰＬＣによる≧９５．５％の鏡像異性体過剰率［ｅ．ｅ．］）。得られた結晶性固体を約４５℃で乾燥させると、化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンがオフホワイトの固体として合わせて６０％の収率で得られた（第１の収穫：３７％収率、２回目の収穫：２３％収率）（図１０）。
【化18】
ｒａｃ－化合物２（１．０当量）及びＢｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ（１．１当量）をＥｔＯＨ：水（９０：１０ｖ／ｖ、１２Ｖ）中に室温で溶解させた。得られた過飽和混合物に０．５％ｗ／ｗの化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩を播種し、化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の優先的な結晶化が完了するまで、約２２℃で平衡化する一方、上清は、望ましくない鏡像異性体塩（化合物Ｐ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩）で濃縮された。結晶性固体を濾過により分離し、ＥｔＯＨ水溶液（８５：１５ｖ／ｖ、１０Ｖ）中で追加の再スラリーを実施して、追加のキラルアップグレードを達成した（標的：キラルＨＰＬＣによる≧９５．５％の鏡像異性体過剰率［ｅ．ｅ．］）。ＥｔＯＨ水溶液中の化合物Ｐ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩及び化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の混合物からなる母液を（標的：キラルＨＰＬＣによる＜２０％の鏡像異性体過剰率［ｅ．ｅ．］）７０～８０℃で２４～４８時間熱ラセミ化した。化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の追加の収穫を、上記のように熟成及び再スラリーを繰り返すことによって得た（標的：キラルＨＰＬＣによる≧９５．５％の鏡像異性体過剰率［ｅ．ｅ．］）。得られた結晶性固体を約４５℃で乾燥させると、化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンがオフホワイトの固体として合わせて６０％の収率で得られた（第１の収穫：３７％収率、２回目の収穫：２３％収率）（図１０）。
【表3】
【0103】
実施例８：連続分解
ラセミ化合物２（９２．４重量％、１０．８２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器中で、エタノール及び水混合物（ＥｔＯＨ：水９８：２ｖ／ｖ、１００ｍＬ）中に懸濁させた。固体Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン（６．２５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、結果として得られた厚いスラリーを、室温でオーバーヘッド撹拌器を使用して６００ｒｐｍで撹拌した。１０分以内に、ほぼ全ての固体が溶液に入れられ、薄い黄色がかった懸濁液が得られた。したがって、得られた化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の過飽和溶液に結晶性化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩（７８ｍｇ、０．００５０当量）を播種し、室温での効率的な撹拌で平衡化させた。約１６時間後、結晶の厚いスラリーを得た。キラルＬＣによる上清の分析は、３９．７ｍｇ／ｍＬの化合物Ｐ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩（約４０ｍｇ／ｍＬの平衡溶解度）及び３．７ｍｇ／ｍＬの化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩（約４ｍｇ／ｍＬの平衡溶解度）を有する９１．５％の化合物Ｐ－２及び８．５％の化合物Ｍ－２－（８３％ｅ．ｅ．）を示した。混合物が平衡に近いことを確認した後、連続分解を開始した。ＩＤＥＸからの２０μｍステンレス鋼ＨＰＬＣフィルタを、エタノール水混合物中の化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の厚いスラリーを含有する結晶化容器（１００ｍＬ ＥａｓｙＭａｘ反応器）に浸した。それを、外径１／１６インチのＰＦＡチューブ（内径０．０３インチ）によってＳｙｒｒｉｓ Ａｓｉａ Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｐｕｍｐに接続した。ポンプを、ＰＦＡチューブ（１．５ｍＬ、外径１／１６インチ、内径０．０３インチ）から作られたプラグフロー反応器に接続した。プラグフロー反応器（ＰＦＲ）の出口を、ＩＤＥＸからの２５０ｐｓｉばね式背圧レギュレータに接続した。流れは、ｂｐｒから流出し、結晶化容器に戻った。プラグフロー反応器を、１６０℃に加熱した鉱油中に浸した。リサイクルループを駆動するポンプを０．７５ｍＬ／分の速度で作動させ、リサイクルを１４．５時間連続して実行した。断続的なＨＰＬＣサンプリングを実施した。１４．５時間後、化合物Ｐ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩及び化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩（それぞれ、５．４ｍｇ／ｍＬ及び４．３ｍｇ／ｍＬ）のほぼ同一の上清濃度によって示されるように、連続溶解の生産段階を完了した。結晶器からのスラリーを濾過した。濾過ケーキを完全に溶出させ、風乾させて、８７％収率のオフホワイトの粉末（１４．４３ｇ、９４．２重量％、９０％ｄ．ｒ．、９８．０％ＬＣ）として技術的な化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩を得た。温度サイクル（２０～４０℃）で６時間、ＥｔＯＨ水溶液（ＥｔＯＨ：水９５：５ｖ／ｖ、１０Ｖ）中で追加の再スラリーを行うと、キラル純度（９６．６ｄ．ｒ）が、液体への５％の生成物損失を犠牲にしてアップグレードした。
ラセミ化合物２（９２．４重量％、１０．８２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器中で、エタノール及び水混合物（ＥｔＯＨ：水９８：２ｖ／ｖ、１００ｍＬ）中に懸濁させた。固体Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン（６．２５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、結果として得られた厚いスラリーを、室温でオーバーヘッド撹拌器を使用して６００ｒｐｍで撹拌した。１０分以内に、ほぼ全ての固体が溶液に入れられ、薄い黄色がかった懸濁液が得られた。したがって、得られた化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の過飽和溶液に結晶性化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩（７８ｍｇ、０．００５０当量）を播種し、室温での効率的な撹拌で平衡化させた。約１６時間後、結晶の厚いスラリーを得た。キラルＬＣによる上清の分析は、３９．７ｍｇ／ｍＬの化合物Ｐ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩（約４０ｍｇ／ｍＬの平衡溶解度）及び３．７ｍｇ／ｍＬの化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩（約４ｍｇ／ｍＬの平衡溶解度）を有する９１．５％の化合物Ｐ－２及び８．５％の化合物Ｍ－２－（８３％ｅ．ｅ．）を示した。混合物が平衡に近いことを確認した後、連続分解を開始した。ＩＤＥＸからの２０μｍステンレス鋼ＨＰＬＣフィルタを、エタノール水混合物中の化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩の厚いスラリーを含有する結晶化容器（１００ｍＬ ＥａｓｙＭａｘ反応器）に浸した。それを、外径１／１６インチのＰＦＡチューブ（内径０．０３インチ）によってＳｙｒｒｉｓ Ａｓｉａ Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｐｕｍｐに接続した。ポンプを、ＰＦＡチューブ（１．５ｍＬ、外径１／１６インチ、内径０．０３インチ）から作られたプラグフロー反応器に接続した。プラグフロー反応器（ＰＦＲ）の出口を、ＩＤＥＸからの２５０ｐｓｉばね式背圧レギュレータに接続した。流れは、ｂｐｒから流出し、結晶化容器に戻った。プラグフロー反応器を、１６０℃に加熱した鉱油中に浸した。リサイクルループを駆動するポンプを０．７５ｍＬ／分の速度で作動させ、リサイクルを１４．５時間連続して実行した。断続的なＨＰＬＣサンプリングを実施した。１４．５時間後、化合物Ｐ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩及び化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩（それぞれ、５．４ｍｇ／ｍＬ及び４．３ｍｇ／ｍＬ）のほぼ同一の上清濃度によって示されるように、連続溶解の生産段階を完了した。結晶器からのスラリーを濾過した。濾過ケーキを完全に溶出させ、風乾させて、８７％収率のオフホワイトの粉末（１４．４３ｇ、９４．２重量％、９０％ｄ．ｒ．、９８．０％ＬＣ）として技術的な化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン塩を得た。温度サイクル（２０～４０℃）で６時間、ＥｔＯＨ水溶液（ＥｔＯＨ：水９５：５ｖ／ｖ、１０Ｖ）中で追加の再スラリーを行うと、キラル純度（９６．６ｄ．ｒ）が、液体への５％の生成物損失を犠牲にしてアップグレードした。
【0104】
実施例９：連続分解（別個の結晶化及び収集モジュール）
別個の結晶化及び収集モジュールを有する連続分解のためのセットアップを図１２に描写する。
別個の結晶化及び収集モジュールを有する連続分解のためのセットアップを図１２に描写する。
【0105】
Ｂｏｃ－ｄ－フェニルアラニン（１．３７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．２０当量）をＥｔＯＨ：水９８：２ｖ／ｖ（２０ｍＬ、１０体積）に溶解させた。ラセミ化合物２（９０．０重量％、２．２２ｇ、４．３０ｍｍｏｌアッセイ）を、よく撹拌されたＢｏｃ－ｄ－フェニルアラニンの溶液に少しずつ添加した。以下のラセミ化合物２のアリコートを、電荷間の溶解時間を考慮して添加した：２２２ｍｇ（部分１、ｔ＝０）、２４５ｍｇ（部分２、ｔ＝１４分）、２６７ｍｇ（部分２、ｔ＝３６分）。得られたかすみ溶液に、化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－ｄ－フェニルアラニン塩結晶（６ｍｇ、ｔ＝４２分）を播種した。時間の経過とともに結晶成長が観察され、流体スラリーが得られた。残りのラセミ化合物２を、少しずつ添加した：２９０ｍｇ（ｔ＝８２分）、２３３ｍｇ（ｔ＝１０１分）、２７１ｍｇ（ｔ＝１７９分）、６９４ｍｇ（ｔ＝１３１分）。得られた厚い混合物をＥｔＯＨ：水９８：２ｖ／ｖ（２０ｍＬ、１０ｖｏｌ）（ｔ＝１４４分）で希釈して、流体スラリーを得た。収集モジュール（タンク）にスラリーを充填した。収集モジュールからの上清をフィルタ（２０μｍ、焼結金属）を通してエピマー化モジュール（ラセマイザー）（１５０～１６０℃）に吸引し、２分間の滞留時間（０．７５ｍＬ／分の流量、１．５ｍＬのラセマイザー容積）を与えた。ラセミ化された出力を、十分に撹拌された結晶化モジュール（結晶器）に送り、化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－ｄ－フェニヤラニン塩の急速な結晶化が行われ、懸濁液（スラリー）が得られた。スラリーを、その体積を約１０ｍＬに維持しながら、結晶器から蠕動的に移した（ポンプは図示せず）。結晶器における平均滞留時間は、約１３分（１０ｍＬ、０．７５ｍＬ／分）であった。スラリーを収集モジュールに戻し、サイクルを完了した。ポンピングプロセスを５時間連続して実施し、その時点で、望ましくないＰ－鏡像異性体の上清濃度は、プロセスが平衡に達したことを示す所望のＭ－アトロプ異性体の濃度と実質的に一致した。システムの内容物を濾過し、得られた濾過ケーキを空気乾燥させて、化合物Ｍ－２ Ｂｏｃ－ｄ－フェニルアラニン塩をオフホワイトの粉末（２．２５ｇ）として得た。
【0106】
ラセマイザーと収集モジュールとの間に結晶化モジュールを配置すると、平衡に達するまでの時間が大幅に短縮された（図１１）。
【0107】
この例では、図１２に示されるように、装置は、エピマー化モジュール（ラセマイザー）の直接下流及び収集モジュール（収集タンク）の上流の比較的小さな結晶化モジュール又は容器（結晶器）を含む。エピマー化モジュール又はラセマイザーからのラセミ化された流れ、すなわち、過熱ループを収集モジュールに直接供給することにより、分解プロセスの動作が、結晶化モジュール内の最も望ましい条件の下で進行することが可能になる。図１３を参照されたい。
＊ ＊ ＊
＊ ＊ ＊
【0108】
本発明をその特定の実施形態と関連付けて説明してきたが、その実施形態は更に修正が可能であり、本出願は、一般的に、本発明の原理に従った本発明の任意の変形、使用、又は改変を包含することが意図され、本発明が属する技術内の既知の又は日常的な実施の範囲に入り、上記に示される及び以下の添付の請求項の範囲に入る本質的な特徴に適用され得る本開示からの乖離を含むものと理解されよう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【国際調査報告】