特表 2024-538726 癌の処置に使用するための置換ピリミジン－４（３Ｈ）－オン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-23

(54)【発明の名称】癌の処置に使用するための置換ピリミジン－４（３Ｈ）－オン

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/513 20060101AFI20241016BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241016BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20241016BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241016BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20241016BHJP

【ＦＩ】

A61K31/513

A61P35/00

A61P35/04

A61P35/02

C07D491/107

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024521099

(86)(22)【出願日】2022-10-06

(85)【翻訳文提出日】2024-05-24

(86)【国際出願番号】 US2022045875

(87)【国際公開番号】W WO2023059785

(87)【国際公開日】2023-04-13

(31)【優先権主張番号】63/252,970

(32)【優先日】2021-10-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/330,529

(32)【優先日】2022-04-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520427136

【氏名又は名称】ナビール ファーマ，インコーポレイティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100134784

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 和美

(72)【発明者】

【氏名】ペドロ ベルトラン

(72)【発明者】

【氏名】カール ダムコウスキ

(72)【発明者】

【氏名】ジャスティン リム

(72)【発明者】

【氏名】カースティン シンケビシウス

(72)【発明者】

【氏名】アンナ ウェイド

(72)【発明者】

【氏名】エリ ウォレス

(72)【発明者】

【氏名】ローレン ウッド

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド バン ベーンホイゼン

(72)【発明者】

【氏名】スザンナ ウェン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB22

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA05

4C086NA06

4C086NA10

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

(57)【要約】

本開示は、対象における癌又は固形腫瘍（例えば、進行性又は転移性固形腫瘍）を、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：

又は薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、若しくはそれらの組み合わせで処置する方法であって、対象が、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異及び／又はＰＴＰＮ１１における１つ以上の変異を有する、方法を提供する。特に、固形腫瘍は、進行性若しくは転移性ＫＲＡＳ変異固形腫瘍（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍）；進行性若しくは転移性ＮＦ１機能喪失（ＬＯＦ）固形腫瘍若しくはＢＲＡＦクラスＩＩ／ＩＩＩ変異固形腫瘍；又は脊索腫である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）：

【化1】

によって表される治療有効量の化合物、又は薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、若しくはそれらの組み合わせを投与することを含み、前記対象が、（ｉ）ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異（ただし、前記ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外である）、及び／又は（ｉｉ）ＰＴＰＮ１１における１つ以上の変異を有する、方法。

【請求項2】

固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）：

【化2】

によって表される治療有効量の化合物、又は薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、若しくはそれらの組み合わせを投与することを含み、前記対象が、（ｉ）ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異（ただし、前記ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外である）、及び／又は（ｉｉ）ＰＴＰＮ１１における１つ以上の変異を有する、方法。

【請求項3】

前記式（Ｉ）の化合物が、式（１０ｂ）：

【化3】

によって表され、６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_ａ）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの名称を有する、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記対象が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含むＫＲＡＳ変異を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記癌又は前記固形腫瘍が、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記固形腫瘍が、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記固形腫瘍が、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍であり、ただし、前記固形腫瘍が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）以外である、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

前記癌又は前記固形腫瘍が、進行性又は転移性ＫＲＡＳ変異固形腫瘍である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記対象が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＦ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫＫ／ＭＥＫ、ＮＦ１、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＣＣＫＲ、ＮＧＦＲ、ＥｐｈＲ、ＡＸＬＲ、ＫＥＡＰ１、ＴＩＥ受容体、ＲＹＫ受容体、ＤＤＲ受容体、ＲＥＴ受容体、ＲＯＳ受容体、ＬＴＫ受容体、ＲＯＲ受容体、ＭｕＳＫ受容体、及びそれらの組み合わせにおける１つ以上の変異からなる群から選択されるＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記癌又は前記固形腫瘍が、進行性又は転移性ＮＦ１ ＬＯＦ固形腫瘍である、請求項１～３及び９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記癌又は前記固形腫瘍が、進行性又は転移性ＢＲＡＦクラスＩＩ／ＩＩＩ変異固形腫瘍である、請求項１～３及び９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記癌又は前記固形腫瘍が、脊索腫又は脊索肉腫である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記対象が、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、エクソン２０挿入、Ｌ８５８Ｘ変異、Ｔ７９０Ｘ変異、Ｃ７９７Ｘ変異、Ｇ７１９Ｘ変異、Ｌ８６１Ｘ変異、Ｓ７６８Ｘ変異、Ｅ７０９Ｘ変異、又はそれらの任意の組み合わせを含むＥＧＦＲ変異を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記癌又は前記固形腫瘍が、進行性又は転移性ＥＧＦＲ陽性固形腫瘍である、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記固形腫瘍が、任意選択で標準治療のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害物質（ＴＫＩ）療法で進行した、進行性又は転移性ＥＧＦＲ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

標準治療又は治癒的療法が、前記癌又は前記固形腫瘍を処置するために利用することができない、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記対象が、十分な血液学的機能、腎機能、肝機能、及び血液凝固機能を含む十分な臓器機能を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

ａ）前記対象が、化学療法、ホルモン療法、免疫療法若しくは生物学的療法、標的療法、又はそれらの組み合わせを含む癌療法で以前に処置されていないか、あるいは
ｂ）前記対象が、化学療法、ホルモン療法、免疫療法若しくは生物学的療法、標的療法、又はそれらの組み合わせを含む癌療法を、前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物による処置の開始前に、少なくとも約３週間又は前記癌療法において使用された薬剤の五（５）半減期のいずれか長い方の期間にわたって中止している、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記対象が、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）、ＭＥＫ、又はＲＡＳ Ｑ６１における１つ以上の更なる活性化変異を有していない、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記対象が、進行中であるか若しくは積極的処置を必要とする更なる悪性腫瘍、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、活性ＣＮＳ転移、及び／又は癌性髄膜炎を有していない、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記対象が、ＳＨＰ２阻害物質で以前に処置されておらず、ただし、前記ＳＨＰ２阻害物質が、前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物以外である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記処置が、１回以上の処置サイクルを含み、前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の前記投与が、前の処置サイクル後の用量漸増又は漸減を含み、前記用量漸増又は漸減が、用量制限毒性（ＤＬＴ）評価によって決定される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の前記投与が、１～６回の用量漸増、任意選択で１～２回の用量漸減を含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

１回以上の処置サイクルの各々が、約２８日の期間を有し、前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が、毎日投与される、請求項２２又は２３に記載の方法。

【請求項25】

前記治療有効量が、無塩及び無水ベースで、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約７００ｍｇ、約８０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２５０ｍｇ、又は約８０ｍｇ～約１５０ｍｇの前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記治療有効量が、無塩及び無水ベースで、約８０ｍｇ～約７００ｍｇ、約８０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２５０ｍｇ、又は約８０ｍｇ～約１５０ｍｇの前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記治療有効量が、無塩及び無水ベースで、約８０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５５０ｍｇ、又は約７００ｍｇの前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である、請求項２５又は２６に記載の方法。

【請求項28】

前記治療有効量が、無塩及び無水ベースで、約８０ｍｇの前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記治療有効量が、無塩及び無水ベースで、約１５０ｍｇの前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記治療有効量が、無塩及び無水ベースで、約２５０ｍｇの前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記治療有効量が、無塩及び無水ベースで、約４００ｍｇの前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記治療有効量が、無塩及び無水ベースで、約４５０ｍｇの前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記治療有効量が、無塩及び無水ベースで、約５５０ｍｇの前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記治療有効量が、無塩及び無水ベースで、約７００ｍｇの前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が、経口投与される、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が、１日１回、２回、３回、又は４回投与される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記式（Ｉ）又は式（１０ｂ）の化合物が、１日１回投与される、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が、投与前の少なくとも約８時間及び投与後の少なくとも約２時間に食物を摂取しない対象に投与される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

最大耐用量（ＭＴＤ）及び／又は用量制限毒性（ＤＬＴ）が、前記用量制限毒性（ＤＬＴ）評価に従って決定される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）が、前記癌又は前記固形腫瘍の体積を少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％低減させる、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）が、前記癌又は前記固形腫瘍を安定化させる、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記癌又は前記固形腫瘍が、少なくとも約１カ月の期間にわたって低減又は安定化される、請求項４０又は４１に記載の方法。

【請求項43】

前記癌又は前記固形腫瘍が、約１～約１２カ月、約１～約６カ月、約１～約３カ月、又は約１～約２カ月の期間にわたって低減又は安定化される、請求項４０～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記対象が、血漿薬物動態パラメータ及び／又は薬力学的パラメータを含む表３、表４、及び表５の１つ以上のパラメータに従って更に評価される、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記対象が、抗腫瘍応答と相関する１つ以上のバイオマーカーについて更に評価される、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（１０ｂ）：

【化4】

によって表される治療有効量の化合物、又はその互変異性体を投与することを含み、前記対象が、（ｉ）ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異（ただし、前記ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外である）、及び／又は（ｉｉ）ＰＴＰＮ１１における１つ以上の変異を有する、方法。

【請求項47】

前記腫瘍が、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記腫瘍が、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍であり、ただし、前記固形腫瘍が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）以外である、請求項４６に記載の方法。

【請求項49】

前記腫瘍が、任意選択で標準治療のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害物質（ＴＫＩ）療法で進行した、進行性又は転移性ＥＧＦＲ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項４６に記載の方法。

【請求項50】

前記腫瘍が、進行性又は転移性ＫＲＡＳ変異固形腫瘍である、請求項４６に記載の方法。

【請求項51】

前記腫瘍が、進行性又は転移性ＮＦ１ ＬＯＦ固形腫瘍である、請求項４６に記載の方法。

【請求項52】

前記腫瘍が、進行性又は転移性ＢＲＡＦクラスＩＩ／ＩＩＩ変異固形腫瘍である、請求項４６に記載の方法。

【請求項53】

前記腫瘍が、脊索腫又は脊索肉腫である、請求項４６に記載の方法。

【請求項54】

前記治療有効量が、無塩及び無水ベースで、約４５０ｍｇの前記式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である、請求項４６～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記式（１０ｂ）の化合物が、１日１回投与される、請求項４６～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記式（１０ｂ）の化合物が、経口投与される、請求項４６～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

対象における癌又は固形腫瘍を処置するためのキットであって、
式（Ｉ）：

【化5】

によって表される治療有効量の化合物、又は薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、若しくはそれらの組み合わせ、あるいは
式（１０ｂ）：

【化6】

によって表される化合物、又はその互変異性体を、有効な投与のための説明書と共に含み、前記対象が、（ｉ）ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異（ただし、前記ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外である）、及び／又は（ｉｉ）ＰＴＰＮ１１における１つ以上の変異を有する、キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１０月６日に出願された米国仮特許出願第６３／２５２，９７０号及び２０２２年４月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／３３０，５２９号に対する優先権を主張するものであり、これらはそれぞれ、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

連邦政府支援の研究開発の下で行われた発明に対する権利に関する陳述
該当なし

【0003】

コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータプログラムリスト付録の参照
該当なし

【背景技術】

【0004】

タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１１型（protein-tyrosine phosphatase non-receptor type 11、ＰＴＰＮ１１、Ｓｒｃホモロジー－２ホスファターゼ（Src Homology-2 phosphatase、ＳＨＰ２）としても知られる）は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼである。このＰＴＰは、ホスホチロシン結合ドメインとして機能する２つのタンデムＳｒｃホモロジー－２（Src homology-2、ＳＨ２）ドメイン、触媒ドメイン、及びＣ末端テールを含む。基底状態では、このタンパク質は、典型的には、Ｎ末端ＳＨ２ドメインが活性部位を遮断している不活性な自己阻害型立体配座で存在する。リン酸化タンパク質のＳＨ２ドメインへのサイトカイン及び成長因子結合によって媒介されるシグナル伝達によって刺激されると、自己阻害が解除され、これにより、活性部位がＰＴＰＮ１１基質の脱リン酸化に利用可能になる（ＭＧ Ｍｏｈｌ，ＢＧ Ｎｅｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．２００７，１７，２３－３０．ＫＳ Ｇｒｏｓｓｍａｎｎ，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０，１０６，５３－８９．Ｗ．Ｑ．Ｈｕａｎｇ ｅｔ．ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１４，１４，５６７－５８８．Ｃ．Ｇｏｒｄｏｎ ｅｔ．ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．２００８，２７，１７９－１９２．）。

【0005】

ＰＴＰＮ１１における生殖細胞系列変異及び体細胞変異は、触媒活性の機能獲得をもたらすいくつかのヒト疾患、例えば、ヌーナン症候群及びレオパード症候群；並びに若年性骨髄単球性白血病、神経芽種、骨髄異形成症候群、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病／リンパ種、黒色腫、急性骨髄白血病、及び乳癌、肺癌、及び結腸癌などの複数の癌において報告されている（ＭＧ Ｍｏｈｌ，ＢＧ Ｎｅｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．２００７，１７，２３－３０）。最近の研究は、単一ＰＴＰＮ１１変異が、マウスにおいてヌーナン症候群、ＪＭＭＬ様骨髄増殖性疾患、及び急性白血病を誘導することができることを実証している。これらの変異は、Ｎ－ＳＨ２ドメインと触媒部位との間の自己阻害を破壊し、酵素の触媒部位への基質の常時アクセスを可能にする（Ｅ．Ｄａｒｉａｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，２０１１，７９，１５７３－１５８８．Ｚ－Ｈ Ｙｕ ｅｔ ａｌ，ＪＢＣ，２０１３，２８８，１０４７２、Ｗ Ｑｉｕ ｅｔ ａｌ，ＢＭＣ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２０１４，１４，１０）。

【0006】

ＰＴＰＮ１１は、ほとんどの組織において広く発現され、Ｒａｓ－ＭＡＰＫ、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、又はＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路を含む複数のシグナル伝達経路を介して、増殖、分化、細胞サイクル維持、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、分裂促進因子活性化、代謝制御、転写調節、及び細胞移動を含む多様な細胞機能に重要な様々な細胞シグナル伝達事象において調節的な役割を果たす（Ｔａｊａｎ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１５，５８，５０９－５２５．Ｐｒａｈａｌｌａｄ，Ａ．ｅｔ．ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１５，１２，１９７８－１９８５）。

【0007】

更に、ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２が腫瘍発生中の免疫回避に関与しており、したがって、ＳＨＰ２阻害物質が癌患者において免疫応答を刺激する可能性があるという証拠が増えてきている（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５ Ｆｅｂ １；７５（３）：５０８－１８．Ｔ Ｙｏｋｏｓｕｋａ Ｔ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０１２，２０９（６），１２０１．Ｓ Ａｍａｒｎａｔｈ Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１１，３，１１１ｒａ１２０．Ｔ Ｏｋａｚａｋｉ，ＰＮＡＳ ２００１，９８：２４，１３８６６－７１）。

【0008】

置換ピリミン－４（３Ｈ）－オン化合物は、２０１９年８月９日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４５９０３号に開示されているような、以下の式：

【0009】

【化1】

【0010】

又は薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、若しくはそれらの組み合わせによって表される、ＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２に対して阻害活性を有する化合物のクラスを指し、式中、下付き文字ａ及びｂ、Ｙ_１、Ｙ_２、並びにＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、及びＲ_１３は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４５９０３号に提供されている通りであり、同文書は、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。特に、置換ピリミン－４（３Ｈ）－オン化合物は、式（Ｉ）：

【0011】

【化2】

【0012】

又は薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、若しくはそれらの組み合わせによって表される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式：

【0013】

【化3】

【0014】

によって表される化合物（１０ｂ）であり、６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_ａ）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの名称を有する。

【0015】

式（Ｉ）、特に式（１０ｂ）の化合物は、受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase、ＲＴＫ）媒介性分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（mitogen activated protein kinase、ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路において重要な役割を果たすチロシンホスファターゼである、Ｓｒｃホモロジー－２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）（タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１１型（ＰＴＰＮ１１）としても知られる）の強力で選択的な経口活性アロステリック阻害物質である（Ｍａｔｏｚａｋｉ，２００９）。ＭＡＰＫ経路の重要な構成成分には、低分子ＧＴＰａｓｅ ＲＡＳ、セリン／トレオニンプロテインキナーゼＲＡＦ、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（mitogen-activated protein kinase、ＭＥＫ）、及び細胞外シグナル活性化キナーゼ（extracellular signal activated kinase、ＥＲＫ）が含まれる。細胞において、ＳＨＰ２は、上皮成長因子受容体（Epidermal Growth Factor Receptor、ＥＧＦＲ）などのＲＴＫの細胞内ドメインにおけるリン酸化チロシン残基に結合し、下流のＭＡＰＫシグナル伝達経路の活性化をもたらす。

【0016】

ＲＴＫ及びＭＡＰＫ経路は、多くの細胞型において、外部増殖促進シグナルを細胞表面から核へ中継するように機能する。ＲＴＫ並びにＭＡＰＫ経路の構成成分、例えば、ＲＡＳ及びＲＡＦは、ヒト癌における変異によって頻繁に活性化され、恒常的経路活性化を生じる。いくつかのＲＴＫ及びＭＡＰＫ経路阻害物質が、これらの経路の活性化が発癌促進因子である固形腫瘍の処置のために承認されており、ＲＴＫの阻害物質、例えば、ＥＧＦＲ変異型及び未分化リンパ腫キナーゼ（Anaplastic Lymphoma Kinase、ＡＬＫ）変異型非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer、ＮＳＣＬＣ）それぞれに対するＥＧＦＲの阻害物質（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブなど）、ＡＬＫの阻害物質（例えば、クリゾチニブ、セリチニブなど）、並びにＢＲＡＦ変異型メラノーマに対するＭＥＫ阻害物質（例えば、トラメチニブ、コビメチニブ及びビニメチニブ）及びＢＲＡＦ阻害物質（例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ）が含まれる。更に、様々なＥＲＫ阻害物質及びＫＲＡＳ阻害物質が臨床試験中であり、最初のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質であるソトラシブは、２０２１年に承認された。しかしながら、これらの経路阻害物質の各々に対する耐性が、臨床研究及び非臨床研究の両方において観察されており、これは、ＲＴＫを含む経路の他の構成成分の代償的な活性化又は上方調節によって頻繁に引き起こされる（Ｍａｉｎａｒｄｉ ｅｔ ａｌ ２０１８、Ｒｕｅｓｓ ｅｔ ａｌ ２０１８）。

【0017】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を用いた研究を含む最近の研究は、ＳＨＰ２阻害が非臨床腫瘍モデルにおいてＲＴＫ、ＭＥＫ、及びＫＲＡＳ阻害物質の活性を増強し得ることを示している。これらのデータは、ＳＨＰ２の阻害が、これらの経路の治療阻害物質に対する適応耐性が発達した腫瘍を含む、ＲＴＫの活性化に依存している、及び／又は特定の発癌性ＲＡＳ変異（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ）を有する腫瘍の成長を阻害する可能性を有することを示唆する。

【0018】

ＳＨＰ２阻害は、無数の癌にわたってバックボーン併用薬になる可能性を有する。しかしながら、例えば、腫瘍がＲＴＫとＭＡＰＫ経路変化とを示す患者における単独療法剤としての、効果的かつ安全な治療剤が依然として必要とされている。本開示は、そのような必要性を満たすものである。

【発明の概要】

【0019】

本開示は、癌（例えば、固形腫瘍）を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉ）によって表されるＳＨＰ２阻害物質（例えば、本明細書に記載の化合物（１０ｂ））を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの固形腫瘍などの癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の変異、例えば、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異及び／又はＰＴＰＮ１１における１つ以上の変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、Ｖ６００Ｘ変異以外のＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異を有する。

【0020】

したがって、一態様では、本開示は、癌又は固形腫瘍を処置する方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象に、式（Ｉ）によって表される治療有効量の化合物：

【0021】

【化4】

【0022】

又は薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、若しくはそれらの組み合わせを投与することを含み、対象は、（ｉ）ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異（ただし、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外である）、及び／又は（ｉｉ）ＰＴＰＮ１１における１つ以上の変異を有する。

【0023】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍であり、ただし、固形腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）以外である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＮＦ１機能喪失（loss-of-function、ＬＯＦ）固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、任意選択で、オシメルチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、又はダコミチニブなどの標準治療のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害物質（tyrosine kinase inhibitor、ＴＫＩ）療法で進行した、進行性又は転移性ＥＧＦＲ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＫＲＡＳ変異固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＢＲＡＦクラスＩＩ／ＩＩ変異固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌又は固形腫瘍は、脊索腫又は脊索の肉腫である。

【図面の簡単な説明】

【0024】

【図1A】インビトロ酵素アッセイにおける化合物（１０ｂ）の代表的な用量反応曲線を示す。図１Ａ：野生型ＳＨＰ２の酵素活性。

【図1B】インビトロ酵素アッセイにおける化合物（１０ｂ）の代表的な用量反応曲線を示す。図１Ｂ：ＳＨＰ２ホスファターゼドメインの酵素活性。

【図2A】化合物（１０ｂ）で処置したＫＹＳＥ－５２０におけるＰＫ／ＰＤ関係及びＩＣ_５０決定を示す。図２Ａ：ＰＫ／ＰＤ関係。

【図2B】化合物（１０ｂ）で処置したＫＹＳＥ－５２０におけるＰＫ／ＰＤ関係及びＩＣ_５０決定を示す。図２Ｂ：ＩＣ_５０決定。

【0025】

【図3】２５ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ＰＯでの化合物（１０ｂ）の単回投与又は５回投与のいずれかの４時間後、１６時間後、及び２４時間後のマウスのＫＹＳＥ－５２０異種移植腫瘍におけるＭＰＡＳ－ｐｌｕｓシグネチャ遺伝子のｍＲＮＡレベルを示す。

【図4】単回経口投与後の雄ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける化合物（１０ｂ）曝露及びＮＳＣＬＣ ＨＣＣ８２７細胞株のインビトロｐＥＲＫ ＩＣ_５０を上回る持続時間の用量関係を示す。

【図5】非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ＨＣＣ８２７細胞株由来異種移植（cell line-derived xenograft、ＣＤＸ）モデルを有する雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける化合物（１０ｂ）の単独療法抗腫瘍活性を示す。

【図6A】化合物（１０ｂ）処理後の、ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＫＹＳＥ－５２０細胞株における細胞生存率効果、ｐＥＲＫ阻害、及びＤＵＳＰ６阻害を示す。図６Ａ：３Ｄ生存率。

【図6B】化合物（１０ｂ）処理後の、ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＫＹＳＥ－５２０細胞株における細胞生存率効果、ｐＥＲＫ阻害、及びＤＵＳＰ６阻害を示す。図６Ｂ：ｐＥＲＫ阻害。

【図6C】化合物（１０ｂ）処理後の、ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＫＹＳＥ－５２０細胞株における細胞生存率効果、ｐＥＲＫ阻害、及びＤＵＳＰ６阻害を示す。図６Ｃ：ＤＵＳＰ６阻害。

【図7】全てのＣＤＸモデルにおける化合物（１０ｂ）の単独療法抗腫瘍活性を示す。

【図8】進行性固形腫瘍を有する患者におけるＳＨＰ２阻害物質化合物（１０ｂ）の第１／１Ｂ相ファースト・イン・ヒューマン研究の設計を示す。拡大コホートＡ～Ｄは、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣ（コホートＡ）、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非ＮＳＣＬＣ固形腫瘍（コホートＢ）、進行性又は転移性ＮＦ１ ＬＯＦ固形腫瘍（コホートＣ）、及び例えば進行性又は転移性オシメルチニブ耐性ＮＳＣＬＣを含む、利用可能な標準治療も治癒的療法もない、標準治療のＥＧＦＲ ＴＫＩ療法で進行した、進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ（コホートＤ）を含む。略語：ＢＯＩＮ＝ベイズ最適間隔設計、ＥＧＦＲ＝上皮成長因子受容体、ＦＥ＝食物効果、ＩＰ＝治験薬、ＬＯＦ＝機能喪失、ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺癌、ＰＫ＝薬物動態、ＲＰ２Ｄ＝推奨第２相用量、ＴＫＩ＝チロシンキナーゼ阻害物質。用量漸増への登録が最初に行われ、続いて、用量拡大及び任意選択のＦＥ／ＰＫサブ研究への同時かつ独立した登録が行われる。用量拡大及び任意選択のＦＥ／ＰＫサブ研究において投与されるＩＰの用量（すなわち、ＲＰ２Ｄ）は、データ全体の審査後のＳＲＣの決定に基づいて調整され得る。ＦＥ／ＰＫ研究は、選択された施設のみで実施され得る。２つのＰＫコホートへの登録は、治験依頼者の裁量である。

【図9】第１／１Ｂ相ファースト・イン・ヒューマン研究の用量漸増を示す。略語：ＥＯＴ＝処置終了、ＩＰ＝治験薬、ＬＤ＝最終投与、ＱＤ＝１日１回、ＳＲＣ＝安全性審査委員会。処置期間は、休薬日のない一連の連続した２８日間の処置サイクルからなる。各処置サイクルにおいて、ＩＰ（化合物（１０ｂ））はＱＤで摂取される。投薬を中断する理由がなければ、前のサイクルの完了後すぐに新しいサイクルを開始する。各用量コホートを用いて、処置の第１サイクル中に用量制限毒性について患者をモニタリングする。

【図10】第１／１Ｂ相ファースト・イン・ヒューマン研究の用量拡大を示す。拡大コホートＡ～Ｄは、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣ（コホートＡ）、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異非ＮＳＣＬＣ固形腫瘍（コホートＢ）、進行性又は転移性ＮＦ１ ＬＯＦ固形腫瘍（コホートＣ）、及び例えば進行性又は転移性オシメルチニブ耐性ＮＳＣＬＣを含む、利用可能な標準治療も治癒的療法もない、標準治療のＥＧＦＲ ＴＫＩ療法で進行した、進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ（コホートＤ）を含む。略語：ＥＧＦＲ＝上皮成長因子受容体、ＬＯＦ＝機能喪失、ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺癌、ＲＰ２Ｄ＝推奨第２相用量、ＳＲＣ＝安全性審査委員会、ＴＫ＝チロシンキナーゼ。処置期間は、休薬日のない一連の連続した２８日間の処置サイクルからなる。各処置サイクルにおいて、ＩＰ（化合物（１０ｂ））はＱＤで摂取される。投薬を中断する理由がなければ、前のサイクルの完了後すぐに新しいサイクルを開始する。用量拡大において投与されるＩＰの用量（すなわち、ＲＰ２Ｄ）は、データ全体の審査後のＳＲＣの決定に基づいて調整され得る。

【図11】第１／１Ｂ相ファースト・イン・ヒューマン研究のサンプルＦＥ／ＰＫサブ研究を示す。略語：ＥＯＴ＝処置終了、ＦＥ＝食物効果、ＩＰ＝治験薬、ＬＤ＝最終投与、ＰＫ＝薬物動態、ＱＤ＝１日１回、ＲＰ２Ｄ＝推奨第２相用量、ＳＲＣ＝安全性審査委員会。処置期間は、休薬日のない一連の連続した２８日間の処置サイクルからなる。各処置サイクルにおいて、ＩＰ（化合物（１０ｂ））はＱＤで摂取される。投薬を中断する理由がなければ、前のサイクルの完了後すぐに新しいサイクルを開始する。サブ研究において投与されるＩＰの用量（すなわち、ＲＰ２Ｄ）は、データ全体の審査後のＳＲＣの決定に基づいて調整され得る。ＦＥ／ＰＫ研究は、選択された施設のみで実施され得る。２つのＰＫコホートへの登録は、治験依頼者の裁量である。ＦＥコホートについての３日間のウォッシュアウトは、－１／＋３日の幅を有する。

【図12A】実施例６のコホート１～５における化合物（１０ｂ）の平均血漿濃度を示す。図１２Ａ：サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）。点線は、インビボＩＣ_５０（１．５μＭ）及び予測有効Ｃｍａｘ（５．３μＭ）を表す。

【図12B】実施例６のコホート１～５における化合物（１０ｂ）の平均血漿濃度を示す。図１２Ｂ：サイクル２の１日目（Ｃ２Ｄ１）。点線は、インビボＩＣ_５０（１．５μＭ）及び予測有効Ｃｍａｘ（５．３μＭ）を表す。

【図13A】実施例６のコホート１～５における化合物（１０ｂ）のｐＥＲＫ阻害を示す。図１３Ａ：コホート１。点線は、１．５μＭのＩＣ_５０を表す。バーはＰＤ（ｐＥＲＫ％）を表し、黒丸はＰＫを表す。

【図13B】実施例６のコホート１～５における化合物（１０ｂ）のｐＥＲＫ阻害を示す。図１３Ｂ：コホート２。点線は、１．５μＭのＩＣ_５０を表す。バーはＰＤ（ｐＥＲＫ％）を表し、黒丸はＰＫを表す。

【図13C】実施例６のコホート１～５における化合物（１０ｂ）のｐＥＲＫ阻害を示す。図１３Ｃ：コホート３。点線は、１．５μＭのＩＣ_５０を表す。バーはＰＤ（ｐＥＲＫ％）を表し、黒丸はＰＫを表す。

【図13D】実施例６のコホート１～５における化合物（１０ｂ）のｐＥＲＫ阻害を示す。図１３Ｄ：コホート４。点線は、１．５μＭのＩＣ_５０を表す。バーはＰＤ（ｐＥＲＫ％）を表し、黒丸はＰＫを表す。

【図13E】実施例６のコホート１～５における化合物（１０ｂ）のｐＥＲＫ阻害を示す。図１３Ｅ：コホート５。点線は、１．５μＭのＩＣ_５０を表す。バーはＰＤ（ｐＥＲＫ％）を表し、黒丸はＰＫを表す。

【図14】実施例７及び８に記載の第１／１Ｂ相ファースト・イン・ヒューマン研究の設計を示す。研究は、６つのコホートを含む用量漸増部分を含む。用量漸増部分に登録された患者は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異又はＥＧＦＲ変異などのＭＡＰＫ経路変化を有し、ただし、対象は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ又はＲＡＳ Ｑ６１Ｘなどの活性化変異を有さない。研究はまた、用量拡大部分を含む。用量拡大部分の両コホートは、進行性若しくは転移性ＫＲＡＳ変異固形腫瘍、進行性若しくは転移性ＮＦ１ ＬＯＦ固形腫瘍、又は進行性若しくは転移性ＢＲＡＦクラスＩＩ／ＩＩＩ変異固形腫瘍を有する患者を含む。用量拡大部分のコホート１は、ＲＰ２Ｄを同定し、用量拡大部分のコホート２は、単回用量（決定される量）を使用する。略語：ＬＯＦ＝機能喪失、ＲＰ２Ｄ＝推奨第２相用量、及びＳＲＣ＝安全性審査委員会。処置期間は、休薬日のない一連の連続した２８日間の処置サイクルからなる。各処置サイクルにおいて、化合物（１０ｂ）はＱＤで経口摂取される。投薬を中断する理由がなければ、前のサイクルの完了後すぐに新しいサイクルを開始する。用量拡大において投与される化合物（１０ｂ）の用量（すなわち、ＲＰ２Ｄ）は、データ全体の審査後のＳＲＣの決定に基づいて調整され得る。

【発明を実施するための形態】

【0026】

Ｉ．概論
本開示は、癌又は固形腫瘍（例えば、進行性又は転移性固形腫瘍）を、対象において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、特に化合物（１０ｂ）で処置する方法を提供する。対象は、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異を有し得る。ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ変異、ＰＴＰＮ１１における変異、及び／又はＲＡＳ Ｑ６１Ｘ変異などの活性化変異を除いてもよい。固形腫瘍は、進行性若しくは転移性ＫＲＡＳ変異固形腫瘍（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）又はＮＳＣＬＣ以外の進行性若しくは転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍）；進行性若しくは転移性ＮＦ１機能喪失（ＬＯＦ）固形腫瘍若しくはＢＲＡＦクラスＩＩ／ＩＩＩ変異固形腫瘍；又は進行性若しくは転移性ＥＧＦＲ陽性ＮＳＣＬＣ、例えば、標準治療のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害物質（ＴＫＩ）療法で進行したか、若しくは標準治療も治癒的療法も利用可能でない可能性があるＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ、例えば、進行性若しくは転移性オシメルチニブ耐性ＮＳＣＬＣであり得る。癌又は腫瘍はまた、脊索腫などの肉腫であり得る。

【0027】

ＩＩ．定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は、示される意味を有する。

【0028】

「含む（comprise）」、「含む（include）」、及び「有する（have）」、並びにそれらの派生語は、本明細書において、包括的なオープンエンドの用語として互換的に使用される。例えば、「含む（comprising）」、「含む（including）」、又は「有する（having）」の使用は、含まれている（comprised）、有されている（had）、又は含まれている（included）いかなる要素も、動詞を含有する節の主語によって包含される唯一の要素ではないことを意味する。

【0029】

値の範囲が開示され、表記「ｎ_１．．．～ｎ_２」又は「ｎ_１．．．とｎ_２との間」が使用され、ｎ_１及びｎ_２が数である場合、別段の指定がない限り、この表記は、数自体及びそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、端の値の間及び端の値を含む整数の範囲であっても連続的な範囲であってもよい。例として、「１ｍｇ～３ｍｇ（ミリグラム）」の範囲は、１ｍｇ、３ｍｇ、及び任意の数の有効数字までの、それらの間の全て（例えば、１．２５５ｍｇ、２．１ｍｇ、２．９９９９ｍｇなど）を含むことが意図される。

【0030】

「塩」は、本開示の化合物の酸又は塩基塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩及び有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩である。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、又はマグネシウム塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩は非毒性であることが理解される。好適な薬学的に許容される塩に関する追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５に見出すことができる。

【0031】

「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒を更に含む、本明細書において提供される化合物又はその塩を指す。

【0032】

「水和物」は、水分子と複合体を形成している化合物を指す。本開示の化合物は、１／２個の水分子又は１～１０個の水分子と複合体を形成し得る。

【0033】

不斉中心は、本明細書に開示される化合物中に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、記号「Ｒ」又は「Ｓ」によって示される。本開示は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにｄ－異性体及びｌ－異性体、並びにそれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体形態を包含することを理解すべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発物質から合成的に、あるいはエナンチオマー生成物の混合物の調製とそれに続くジアステレオマーの混合物への変換などの分離とそれに続く分離若しくは再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接分離、又は任意の他の適切な方法によって調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、又は種々の技術によって製造及び分割され得る。更に、化合物は、互変異性体として存在してもよい。全ての互変異性体が、本開示によって提供される。更に、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態、及び水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であると考えられる。

【0034】

「互変異性体」は、本明細書で使用する場合、単独又は組み合わせにおいて、急速に相互変換する２つ以上の異性体のうちの１つを指す。一般に、この相互変換は十分に速いため、個々の互変異性体は別の互変異性体の非存在下で単離されない。互変異性体の量の比は、溶媒組成、イオン強度、及びｐＨ、並びに他の溶液パラメータに依存し得る。互変異性体の量の比は、特定の溶液及び当該溶液中の生体分子結合部位の微小環境において異なり得る。互変異性体の例としては、ケト／エノール、エナミン／イミン、及びラクタム／ラクチム互変異性体が挙げられる。互変異性体の更なる例には、２－ヒドロキシピリジン／２（１Ｈ）－ピリドン及び２－アミノピリジン／２（１Ｈ）－イミノピリドン互変異性体も含まれる。

【0035】

配座異性体は、本明細書に開示される化合物中に存在する。式：

【0036】

【化5】

【0037】

において、Ｒ_１がアリール又はヘテロアリールである場合、アリール又はヘテロアリール基は、

【0038】

【化6】

【0039】

によって表されるように、ピリミジノン部分に対して異なる立体配座で配向され得る。
これらの形態は、ピリミジノン部分に対するアリール又はヘテロアリール基の立体配座に応じて、記号「Ｓ_ａ」又は「Ｒ_ａ」によって示される。「Ｓ_ａ」及び「Ｒ_ａ」形態の例は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４５９０３号の実施例１～２０に見出すことができ、これは、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。式（１０ｂ）の化合物は、実質的に「Ｒ_ａ」形態である。

【0040】

「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激作用、及びアレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合っており、それらの意図された使用に効果的である化合物（塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体など）を指す。本明細書に開示される化合物は、本明細書に定義及び記載されるように、薬学的に許容される塩として存在し得る。

【0041】

「ＰＴＰＮ１１阻害物質」は、本明細書において、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４５９０３号に概略的に記載されているＰＴＰＮ１１アッセイ（例えば、実施例２１の組換えヒトＰＴＰＮ１１タンパク質の酵素活性）又は本実施例１の組換えヒトＳＨＰ２タンパク質の酵素活性において測定される場合に、ＰＴＰＮ１１活性に関して約１００マイクロモル（μＭ）以下、より典型的には約５０μＭ以下のＩＣ_５０を示す化合物を指すために使用される。「ＩＣ_５０」は、酵素（例えば、ＰＴＰＮ１１）の活性を最大半量レベルまで低下させる阻害物質の濃度である。特定の実施形態では、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４５９０３号に開示されている化合物は、ＰＴＰＮ１１の阻害について約１０μＭ以下のＩＣ_５０を示し、更なる実施形態では、化合物は、ＰＴＰＮ１１の阻害について約１μＭ以下のＩＣ_５０を示し、なお更なる実施形態では、化合物は、ＰＴＰＮ１１の阻害について約２００ｎＭ以下のＩＣ_５０を示し、なお更なる実施形態では、化合物は、ＰＴＰＮ１１の阻害について約１００ｎＭ以下のＩＣ_５０を示し、なお更なる実施形態では、化合物は、本明細書に記載されるＰＴＰＮ１１アッセイにおいて測定される場合、ＰＴＰＮ１１の阻害について約５０ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す。特定の実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、ＰＴＰＮ１１（例えば、ＰＴＰＮ１１－Ｅ７６Ｋ変異酵素）の阻害について５０ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す。

【0042】

本明細書で使用される場合、「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容される」は、担体、希釈剤、又は賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

【0043】

「薬学的に許容される賦形剤」は、活性剤の対象への投与及び対象による吸収を補助する物質を指す。本開示において有用な薬学的賦形剤としては、結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、香味料、及び色素が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、他の薬学的賦形剤が本開示において有用であることを認識するであろう。

【0044】

「錠剤」は、コーティングを有する及び有さない固体医薬製剤を指す。「錠剤」という用語はまた、１つ、２つ、３つ、又はそれよりも多い層を有する錠剤を指し、前述のタイプの錠剤の各々は、１つ以上のコーティングを有していなくても、有していてもよい。いくつかの実施形態では、本開示の錠剤は、ローラー圧縮又は当該技術分野で公知の他の好適な手段によって調製され得る。「錠剤」という用語は、ミニ錠剤、溶解錠剤、咀嚼錠剤、発泡錠剤、及び口腔内崩壊錠剤も含む。錠剤は、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物及び１種以上の薬学的賦形剤（例えば、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤など）を含む。任意選択で、コーティング剤も含めることができる。錠剤製剤の重量％を計算する目的において、コーティング剤の量は計算に含まれない。すなわち、本明細書で報告される重量％は、コーティングされていない錠剤の重量％である。

【0045】

「投与すること」は、経口投与などによる、対象への化合物又はその形態の治療的提供を指す。

【0046】

「患者」又は「対象」は、本明細書で提供される医薬組成物の投与によって処置することができる疾患又は状態に罹患しているか又は罹患しやすい生物を指す。非限定的な例としては、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、サル）、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウシ、シカ、ウマ、ウシ、ラット、マウス、ウサギ、ハムスター、モルモット、ネコ、イヌ、及び他の非哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、成人（例えば、少なくとも１８歳）である。

【0047】

「治療有効量」は、同定された疾患若しくは状態を処置若しくは改善するために、又は検出可能な治療効果若しくは阻害効果を示すために有用な化合物又は医薬組成物の量を指す。正確な量は、処置の目的に依存し、臨床医、薬剤師などによって確認することができるであろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。

【0048】

「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」及び「処置（treatment）」は、任意の客観的又は主観的パラメータを含む、損傷、病状又は状態の処置又は改善における成功の任意の兆候、例えば、軽減；寛解；症状の軽減又は損傷、病状、若しくは状態が患者にとってより耐えられるものになること；変性又は減退の速度の遅延；変性の最終点における衰弱の軽減；患者の身体的又は精神的な健康の改善を指す。症状の処置又は改善は、客観的又は主観的パラメータ、例えば、身体検査、アッセイ（例えば、血液、血漿、又は尿などの対象の体液の分析）、画像解析、神経精神医学的検査、及び／又は精神鑑定の結果に基づき得る。

【0049】

「約」は、当業者であれば指定された値に合理的と同等であると考え得る、指定された値を含む値の範囲を意味する。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、当該技術分野において一般的に許容される測定値を使用した標準偏差内を意味する。いくつかの実施形態では、約は、指定された値の＋／－１０％に及ぶ範囲を意味する。いくつかの実施形態では、約は指定された値を意味する。

【0050】

他に具体的に示されない限り、例えば錠剤製剤中の式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の含量は、無塩及び無水ベースで、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の正規化された重量に基づいて計算される。すなわち、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物中の塩及び／又は水の含量は、計算に含まれない。

【0051】

「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質」は、本明細書で使用される場合、Ｇ１２Ｃ変異型ＫＲＡＳ（Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫２ウイルス癌遺伝子ホモログ）における変異システイン１２を選択的に改変することによって、ＫＲＡＳの合成又は生物学的活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物を指す。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃキナーゼを少なくとも部分的に阻害してもよい。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質は、選択的ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質（例えば、Ｇ１２Ｃ変異を有するＫＲＡＳに対して、Ｇ１２Ｄ変異などの別の変異を有するＫＲＡＳに対するよりも大きな選択性を有する）であってもよい。これらの場合、選択的ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質は、他のＫＲＡＳ変異に対する低い親和性と共に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに対する高い効力を有し得る。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質は、共有結合阻害物質（例えば、システイン１２を共有結合的に改変することができる）であってもよい。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質は、非共有結合阻害物質であってもよい。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質は、ＫＲＡＳの不活性（「ＧＤＰ」）形態に結合してもよい。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質は、ＫＲＡＳの活性（「ＧＴＰ」）形態に結合してもよい。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質は、ＫＲＡＳの不活性（「ＧＤＰ」）形態及び活性（「ＧＴＰ」）形態の両方に結合してもよい。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質の例としては、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＬＹ３５３７９８２、及びＬＹ３４９９４４６が挙げられる。

【0052】

「ＫＲＡＳ陽性癌」は、ＫＲＡＳ遺伝子が再編成、変異、又は増幅された癌を指す。「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌」は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ遺伝子が再編成、変異、又は増幅された癌を指す。

【0053】

「ＫＲＡＳ阻害物質に対して耐性のある癌」及び／又は「ＫＲＡＳ阻害物質に対して耐性のあるＫＲＡＳ陽性癌である癌」は、以前のＫＲＡＳ阻害物質での処置に対して有利に応答できないか、あるいはＫＲＡＳ阻害物質に対して有利に応答した後に再発（recur）又は再燃（relapse）するかのいずれかである癌又は腫瘍を指す。「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質に対して耐性のある癌」及び／又は「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質に対して耐性のあるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌である癌」は、以前のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質での処置に対して有利に応答できないか、あるいはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質に対して有利に応答した後に再発又は再燃するかのいずれかである癌又は腫瘍を指す。

【0054】

「神経線維腫症１型腫瘍発現、例えば、ＭＥＫ阻害物質に対して耐性のある神経線維腫」又は「ＭＥＫ阻害物質に対して耐性のあるＮＦ１腫瘍」は、以前のＭＥＫ阻害物質での処置に対して有利に応答できないか、あるいはＭＥＫ阻害物質に対して有利に応答した後に再発又は再燃するかのいずれかであるＮＦ１を指す。

【0055】

本明細書で使用される場合、「ＥＧＦＲ阻害物質」は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の合成又は生物学的活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物を指す。ＥＧＦＲ阻害物質は、ＥＧＦＲキナーゼを少なくとも部分的に阻害してもよい。ＥＧＦＲ阻害物質は、選択的ＥＧＦＲ阻害物質であってもよい。これらの場合、選択的ＥＧＦＲ阻害物質は、他の関連キナーゼに対する低い親和性と共に、ＥＧＦＲに対する高い効力を有し得る。ＥＧＦＲ阻害物質の例としては、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、ネシツムマブ、ブリガチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、アミバンタマブ（ＪＮＪ－６１１８６３７２）、モボセルチニブ（ＴＡＫ－７８８）、ＢＬＵ－９４５、バルリチニブ、タルロキシチニブ、ポジオチニブ、及びラパチニブが挙げられる。

【0056】

「ＥＧＦＲ陽性癌」は、ＥＧＦＲ遺伝子が再編成、変異、又は増幅された癌を指す。

【0057】

「ＥＧＦＲ阻害物質に対して耐性のある癌」及び「ＥＧＦＲ阻害物質に対して耐性のあるＥＧＦＲ陽性癌である癌」は、以前のＥＧＦＲ阻害物質での処置に対して有利に応答できないか、あるいはＥＧＦＲ阻害物質に対して有利に応答した後に再発又は再燃するかのいずれかである癌又は腫瘍を指す。

【0058】

「１つの（A）」、「１つの（an）」又は「１つの（a(n)）」は、本明細書において置換基の群又は「置換基群」に関して使用される場合、少なくとも１つを意味する。例えば、化合物が「１つの（an）」アルキル又はアリールで置換されている場合、その化合物は、少なくとも１つのアルキル及び／又は少なくとも１つのアリールで置換されており、各アルキル及び／又はアリールは、任意選択で異なる。別の例では、化合物が「１つの（a）」置換基で置換されている場合、その化合物は、少なくとも１つの置換基で置換されており、各置換基は、任意選択で異なる。

【0059】

ＩＩＩ．方法
一態様では、本開示は、癌又は固形腫瘍を処置する方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象に、式（Ｉ）によって表される治療有効量の化合物：

【0060】

【化7】

【0061】

又は薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、配座異性体、互変異性体、若しくはそれらの組み合わせを投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異、例えばＶ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外の変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＴＰＮ１１における１つ以上の変異を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、単独療法剤として投与される。

【0062】

ＩＩＩ－１：式（Ｉ）の化合物
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態又は中性形態であり得、これらの各々は、任意選択で、溶媒和物又は水和物形態である。

【0063】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉａ）：

【0064】

【化8】

【0065】

（式中、ＨＸは、薬学的に許容される酸付加物である）によって表される。

【0066】

許容される酸付加塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸など）に由来する塩、及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など）に由来する塩が挙げられる。

【0067】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、中性形態である。

【0068】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（１０ｂ）に示される立体化学を有する６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）の実質的な部分を有する：

【0069】

【化9】

【0070】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に、式（１０ｂ）に示されるＲ_ａ立体配座である：

【0071】

【化10】

【0072】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（１０ｂ）：

【0073】

【化11】

【0074】

によって表され、６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（Ｒ_ａ）－（２，３－ジクロロフェニル）－２，５－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの名称を有する。

【0075】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、中性形態である。

【0076】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（１０ｂ）の化合物の１つ以上の対応するエナンチオマー、ジアステレオマー、及び／又は配座異性体を含み、これらはそれぞれ、以下の式によって表される：

【0077】

【化12】

【0078】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、キラル高速液体クロマトグラフィー（high-performance liquid chromatography、ＨＰＬＣ）によって測定される少なくとも約９５面積％の純度を有する。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される、約９５面積％～約９９面積％、約９６面積％～約９９面積％、約９７面積％～約９９面積％、又は約９８面積％～約９９面積％の純度を有する。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、約９８面積％～約９９面積％の純度を有する。

【0079】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上記の式によって表される式（１０ｂ）の化合物の１つ以上の対応するエナンチオマー、ジアステレオマー、及び／又は配座異性体を含み、１つ以上の異性体の合計は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される約５面積％以下である。

【0080】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物中に存在する式（１０ｂ）の化合物の対応するエナンチオマー、ジアステレオマー、及び／又は配座異性体は、以下のような許容基準：エナンチオマー（３Ｒ、４Ｒ、Ｓ_ａ）≦０．５面積％、ジアステレオマー（３Ｒ、４Ｓ、Ｒ_ａ）≦１．２面積％、ジアステレオマー（３Ｓ、４Ｒ、Ｓ_ａ）≦０．５面積％、ジアステレオマー（３Ｒ、４Ｒ、Ｒ_ａ）≦０．５面積％、ジアステレオマー（３Ｓ、４Ｓ、Ｓ_ａ）≦０．５面積％、ジアステレオマー（３Ｓ、４Ｒ、Ｒ_ａ）≦０．５面積％、及びジアステレオマー（３Ｒ、４Ｓ、Ｓ_ａ）≦０．５面積％を満たし、これらの各々はキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、少なくとも約９５面積％の純度を有し、ここで、エナンチオマー（３Ｒ、４Ｒ、Ｓ_ａ）＜０．５面積％、ジアステレオマー（３Ｒ、４Ｓ、Ｒ_ａ）＜１．２面積％、ジアステレオマー（３Ｓ、４Ｒ、Ｓ_ａ）＜０．５面積％、ジアステレオマー（３Ｒ、４Ｒ、Ｒ_ａ）＜０．５面積％、ジアステレオマー（３Ｓ、４Ｓ、Ｓ_ａ）＜０．５面積％、ジアステレオマー（３Ｓ、４Ｒ、Ｒ_ａ）＜０．５面積％、及びジアステレオマー（３Ｒ、４Ｓ、Ｓ_ａ）＜０．５面積％であり、これらの各々はキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、約９５面積％～約９９面積％、約９６面積％～約９９面積％、約９７面積％～約９９面積％、又は約９８面積％～約９９面積％の純度を有し、ここで、エナンチオマー（３Ｒ、４Ｒ、Ｓ_ａ）＜０．５面積％、ジアステレオマー（３Ｒ、４Ｓ、Ｒ_ａ）＜１．２面積％、ジアステレオマー（３Ｓ、４Ｒ、Ｓ_ａ）＜０．５面積％、ジアステレオマー（３Ｒ、４Ｒ、Ｒ_ａ）＜０．５面積％、ジアステレオマー（３Ｓ、４Ｓ、Ｓ_ａ）＜０．５面積％、ジアステレオマー（３Ｓ、４Ｒ、Ｒ_ａ）＜０．５面積％、及びジアステレオマー（３Ｒ、４Ｓ、Ｓ_ａ）＜０．５面積％であり、これらの各々はキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、約９８面積％～約９９面積％の純度を有し、ここで、エナンチオマー（３Ｒ、４Ｒ、Ｓ_ａ）は検出されず、ジアステレオマー（３Ｒ、４Ｓ、Ｒ_ａ）は約０．８６面積％であり、ジアステレオマー（３Ｓ、４Ｒ、Ｓ_ａ）は検出されず、ジアステレオマー（３Ｒ、４Ｒ、Ｒ_ａ）は約０．０７面積％であり、ジアステレオマー（３Ｓ、４Ｓ、Ｓ_ａ）は検出されず、ジアステレオマー（３Ｓ、４Ｒ、Ｒ_ａ）は検出されず、ジアステレオマー（３Ｒ、４Ｓ、Ｓ_ａ）は検出されず、これらの各々はキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定される。

【0081】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（１０ｂ）のいずれか１つの化合物は、溶媒和物及び／又は水和物形態である。

【0082】

ＩＩＩ－２：対象
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、医師などの医療従事者のケアを受けている。いくつかの実施形態では、対象は、癌（例えば、本明細書に記載されるような）と診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、固形腫瘍を含む癌を有する。

【0083】

対象は、適切な、臨床的に検証された及び／又はＦＤＡ承認された試験を使用する分子診断によって評価されるＭＡＰＫ経路変化（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ変異を除くＭＡＰＫ経路変化）を有する、利用可能な標準治療も治癒的療法もない、進行性（例えば、原発性又は再発性）又は転移性癌又は固形腫瘍を有し得る。

【0084】

いくつかの実施形態では、対象は、ＲＡＳタンパク質（例えば、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、又はＨＲＡＳ）における変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、Ｑ６１Ｘ変異以外のＲＡＳタンパク質における変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘ変異以外のＫＲＡＳにおける変異を有する（例えば、対象は、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘ以外のＫＲＡＳにおける変異を特徴とする癌を有する）。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、及び／又はＧ１３Ｖ変異を含む（例えば、対象は、ＫＲＡＳにおけるＧ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、及び／又はＧ１３Ｖ変異を特徴とする癌を有する）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含むＫＲＡＳ変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ａ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｙ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異、又はそれらの組み合わせを含むＫＲＡＳ変異を有する（例えば、対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ａ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｙ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異、又はそれらの組み合わせを含むＫＲＡＳ変異を特徴とする癌を有する）。

【0085】

いくつかの実施形態では、対象は、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異を有し、ただし、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外である。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＦ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫ／ＭＥＫ、ＮＦ１、ＩＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＣＣＫＲ、ＮＧＦＲ、ＥｐｈＲ、ＡＸＬＲ、ＫＥＡＰ－１、ＴＩＥ受容体、ＲＹＫ受容体、ＤＤＲ受容体、ＲＥＴ受容体、ＲＯＳ受容体、ＬＴＫ受容体、ＲＯＲ受容体、及びＭｕＳＫ受容体における１つ以上の変異からなる群から選択されるＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＲＡＳにおける変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＲＡＳにおける変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＲＡＦにおける変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＲＡＦにおける変異（Ｖ６００Ｘ変異を除く）を有する。いくつかの実施形態では、対象はＮＲＡＦにおける変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫにおける変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＡＰＫＫ／ＭＥＫにおける変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＦ１における変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＩＧＦＲにおける変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＤＧＦＲにおける変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＶＥＧＦＲにおける変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＦＧＦＲにおける変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＣＫＲにおける変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＧＦＲにおける変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＥｐｈＲにおける変異を有する。いくつかの実施形態は、対象は、ＡＸＬＲにおける変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＥＡＰ－１受容体における変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＴＩＥ受容体における変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＹＫ受容体における変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＤＤＲ受容体における変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ受容体における変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＯＳ受容体における変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＬＴＫ受容体における変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＯＲ受容体における変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＭｕＳＫ受容体における変異を有する。

【0086】

いくつかの実施形態では、対象は、ＢＲＡＦにおける変異（Ｖ６００Ｘ変異を除く）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＲＡＦにおけるクラスＩＩ変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＲＡＦにおけるクラスＩＩＩ変異を有する。

【0087】

いくつかの実施形態では、対象は、ＥＧＦＲにおける変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、エクソン２０挿入、Ｌ８５８Ｘ変異、Ｔ７９０Ｘ変異、Ｃ７９７Ｘ変異、Ｇ７１９Ｘ変異、Ｌ８６１Ｘ変異、Ｓ７６８Ｘ変異、Ｅ７０９Ｘ変異、又はそれらの任意の組み合わせを含むＥＧＦＲ変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、及び／又はエクソン２０挿入を含むＥＧＦＲ変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＥＧＦＲエクソン１９欠失を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入を有する。

【0088】

いくつかの実施形態では、対象は、ＰＴＰＮ１１における変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、Ｅ７６Ｋ変異を含むＰＴＰＮ１１における変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＴＰＮ１１における変異を有していない。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＴＰＮ１１におけるＥ７６Ｋ変異を有していない。

【0089】

いくつかの実施形態では、対象は、固形腫瘍における応答評価基準（response evaluation criteria in solid tumors、ＲＥＣＩＳＴ）に従って測定可能な疾患を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物による対象の処置は、ＲＥＣＩＳＴに従って測定可能な疾患状態の変化を引き起こす。

【0090】

いくつかの実施形態では、対象は、以下に定義及び記載される十分な血液学的機能、腎機能、肝機能、及び血液凝固機能を含む十分な臓器機能を有する：
血液学
● 絶対好中球数（absolute neutrophil count、ＡＮＣ）≧１，５００／ｍｃＬ、
● 血小板≧１００，０００／ｍｃＬ、及び
● ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ（輸血なしで２週間超、又は赤血球生成刺激剤（例えば、Ｅｐｏ、プロクリット）なしで６週間超）。
腎臓
● 推定腎糸球体濾過量≧６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２（慢性腎臓病疫学共同研究の式によって計算される）。
肝臓
● 血清総ビリルビン＜２．０×施設内基準値上限（upper limit of normal、ＵＬＮ）又は＜３．０×施設内ＵＬＮ（個体が治験責任医師によって確認されたジルベール症候群又は溶血性貧血の診断を有する場合）、並びに
● アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸－オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（aspartate aminotransferase/serum glutamic-oxaloacetic transaminase、ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）及び／又はアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸－ピルビン酸トランスアミナーゼ（alanine aminotransferase/serum glutamic-pyruvic transaminase、ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）≦２．５×ＵＬＮ又は≦５×ＵＬＮ（肝転移の存在下）。
血液凝固
● 国際標準化比（international normalized ratio、ＩＮＲ）又はプロトロンビン時間（prothrombin time、ＰＴ）≦１．５×ＵＬＮ（患者が抗凝固療法を受けていない限り、かつＰＴ又は活性化部分トロンボプラスチン時間（activated partial thromboplastin time、ａＰＴＴ）が抗凝固剤の意図される使用の治療範囲内である限り）、及び
● 活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）≦１．５×ＵＬＮ（患者が抗凝固療法を受けていない限り、かつＰＴ又はａＰＴＴが抗凝固剤の意図される使用の治療範囲内である限り）。

【0091】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与前に、対象は、いずれの化学療法による処置も、ホルモン剤（コルチコステロイドを含む）、生物学的薬剤若しくは標的薬剤などの他の治験療法による処置も３週間以上受けていないか、又は対象は、処置開始時に、ホルモン剤（コルチコステロイドを含む）、生物学的薬剤、若しくは標的薬剤から少なくとも５半減期にあるかのいずれか長い方である。

【0092】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与前に、対象は、化学療法、ホルモン療法、免疫療法若しくは生物学的療法、標的療法、又はそれらの組み合わせを含む癌療法で以前に処置されていない。

【0093】

いくつかの実施形態では、化学療法、ホルモン療法、免疫療法若しくは生物学的療法、標的療法、又はそれらの組み合わせを含む癌療法を受けていたか又は受けている対象は、そのような癌療法（例えば、化学療法、ホルモン療法、免疫療法若しくは生物学的療法、標的療法、又はそれらの組み合わせ）を、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物による処置の開始前に、少なくとも約３週間（少なくとも約４週間など）又は癌療法において使用された薬剤の五（５）半減期のいずれか長い方の期間にわたって中止する場合、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物により処置される。

【0094】

いくつかの実施形態では、対象は、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）、ＭＥＫ、又はＲＡＳ（例えば、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ；例えば、Ｑ６１Ｘ変異）における１つ以上の更なる活性化変異を有していない。

【0095】

いくつかの実施形態では、対象は、進行中であるか又は積極的処置を必要とする更なる悪性腫瘍を有しておらず、更なる悪性腫瘍には、皮膚の基底細胞癌腫、治癒する可能性がある療法を受けた皮膚の扁平上皮癌腫、又は子宮頸部上皮内癌（in situ cervical cancer）が含まれる。いくつかの実施形態では、対象は、進行したか又は積極的処置を必要とする更なる悪性腫瘍を過去３年以内に有しておらず、更なる悪性腫瘍は、非黒色腫性皮膚癌、表在性尿路上皮癌腫、子宮頸部上皮内癌、又は研究の過程での再発のための処置を必要とすると予想されない任意の他の治癒的に処置された悪性腫瘍以外である。

【0096】

いくつかの実施形態では、対象は、原発性中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）腫瘍、活性ＣＮＳ転移、及び／又は癌性髄膜炎を有していない。いくつかの実施形態では、対象は原発性中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍を有していない。いくつかの実施形態では、対象は、活性ＣＮＳ転移及び／又は癌性髄膜炎を有していない。

【0097】

いくつかの実施形態では、脳転移を有する患者は、ｉ）脳転移が安定であり（式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与前の少なくとも４週間にわたり、イメージングによる進行の証拠がなく、任意の神経学的症状がベースラインに戻っている）、ｉｉ）対象に新たな又は拡大している脳転移の証拠がなく、ｉｉｉ）式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与前の少なくとも７日間、対象がステロイド及び／又は抗発作薬を使用していない場合（ただし、対象は癌性髄膜炎を有していない）、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物で処置される。

【0098】

いくつかの実施形態では、対象は、ＳＨＰ２阻害物質（例えば、ＴＮＯ－１５５、ＲＭＣ－４６３０、ＲＬＹ－１９７１、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２、ＰＦ－０７２８４８９２、又はＥＲＡＳ６０１）で以前に処置されていない。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物で以前に処置されていない。いくつかの実施形態では、対象は、ＳＨＰ２阻害物質で以前に処置されている。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物で以前に処置されている。

【0099】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与前に、対象は、ＣＹＰ３Ａ４及び／又はＰ－ｇｐ誘導物質又は阻害物質の強力な又は中程度の誘導物質又は阻害物質（薬草サプリメントを含む）のうちの１つ以上を以前に摂取しなかったか、又は摂取していない（例えば、付録３）。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与前に、対象は、併用薬の１４日以内又は５半減期以内（いずれか長い方）に、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４又はＰ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）誘導物質の強力な又は中程度の誘導物質又は阻害物質（薬草サプリメント、又はグレープフルーツジュース、スターフルーツ、若しくはセビルオレンジを含有する食物製品を含む）のうちの１つ以上を以前に摂取しなかったか、又は摂取していない。

【0100】

いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４及び／又はＰ－ｇｐ誘導物質又は阻害物質の強力な又は中程度の誘導物質又は阻害物質（薬草サプリメントを含む）（例えば、付録３）のうちの１つ以上を摂取したか又は摂取している対象は、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物による処置の開始前及び式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の処置期間中に少なくとも約五（５）半減期の期間にわたってそのような処置を中止する場合、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物で処置される。

【0101】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与前に、対象は、Ｐ－ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＭＡＴＥ１、及び／又はＭＡＴＥ２－Ｋトランスポーターの既知の基質である薬物を以前に摂取しなかったか、又は摂取していない。

【0102】

いくつかの実施形態では、Ｐ－ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＭＡＴＥ１、及び／又はＭＡＴＥ２－Ｋトランスポーターの既知の基質である薬物を摂取したか又は摂取している対象は、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物による処置の開始前及び式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の処置期間中にそのような処置を中止する場合、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物で処置される。

【0103】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物による処置から恩恵を受け得る対象（例えば、第１／１Ｂ相ファースト・イン・ヒューマン研究に登録された対象）についての更なる組み入れ基準及び除外基準は、実施例７に記載される。

【0104】

いくつかの実施形態では、対象は、実施例７に記載の１）～１０）の組み入れ基準の全てを満たす。いくつかの実施形態では、対象は、実施例７に記載の１）～１０）の組み入れ基準の全てを満たし、ただし、対象は、実施例７に記載の１）～２２）の除外基準のいずれも満たさない。

【0105】

ＩＩＩ－３：癌／固形腫瘍
いくつかの実施形態では、癌は、膵臓癌；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；乳癌；卵巣癌；子宮内膜癌；肺癌；前立腺癌；口腔及び咽頭（唇、舌、口、喉頭、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、肝胆管、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮、子宮内膜体、精巣、膀胱、腎臓、並びに他の泌尿器組織の癌（腎細胞癌腫（renal cell carcinoma、ＲＣＣ）を含む）；眼、脳、脊髄、並びに中枢神経系及び末梢神経系の他の構成成分、並びに髄膜などの関連構造の癌；甲状腺及び他の内分泌腺の癌；ホジキン病；非ホジキンリンパ腫；多発性骨髄腫；並びに白血病（慢性リンパ性白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia、ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（Acute Lymphocytic Leukemia、ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（Chronic Myelogenous Leukemia、ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（Acute Myelogenous Leukemia、ＡＭＬ）、並びにリンパ球性、顆粒球性、及び単球性リンパ腫を含むリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、腺癌腫、血管肉腫、アストロサイトーマ、聴神経鞘腫、未分化アストロサイトーマ、基底細胞癌腫、神経膠芽腫、軟骨肉腫、絨毛癌腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌腫、内皮肉腫、胚性癌腫、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮癌腫、線維肉腫、胃癌（gastric cancer）、泌尿生殖器癌、多形性膠芽腫、頭頸部癌、血管芽腫、肝細胞癌腫、肝癌、カポジ肉腫、大細胞癌腫、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系癌、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、甲状腺髄様癌腫、髄芽腫、髄膜腫 中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫 神経芽種、神経線維肉腫、乏突起神経膠腫、骨原性肉腫、卵巣上皮癌、乳頭癌腫、乳頭腺癌腫、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮脂腺癌腫、精上皮腫、皮膚癌、黒色腫、小細胞肺癌腫、非小細胞肺癌腫、扁平上皮癌腫、汗腺癌腫、滑膜腫、甲状腺癌、ブドウ膜黒色腫、及びウィルムス腫瘍から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、子宮内膜癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌腫、前立腺癌、及び膵臓癌から選択される。

【0106】

癌は、固形腫瘍又は液性腫瘍を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、癌は、固形腫瘍を含む。

【0107】

癌又は固形腫瘍は、ＰＴＰＮ１１阻害物質の処置に応答する任意の癌又は固形腫瘍であり得る。いくつかの実施形態では、癌又は固形腫瘍は、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の遺伝子が再編成、変異、又は増幅された腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌又は固形腫瘍は、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の遺伝子が再編成、変異、又は増幅された腫瘍であり、ただし、腫瘍は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異によって引き起こされるもの以外である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの肺癌である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は脊索腫（脊索肉腫とも呼ばれる）である。

【0108】

いくつかの実施形態では、癌又は固形腫瘍は、ＲＡＳタンパク質（例えば、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、又はＨＲＡＳ）における変異を特徴とする腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌又は固形腫瘍は、Ｑ６１Ｘ変異以外のＲＡＳタンパク質における変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、癌又は固形腫瘍は、ＫＲＡＳにおける変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、癌又は固形腫瘍は、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｘ変異以外のＫＲＡＳにおける変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、及び／又はＧ１３Ｖ変異を含む（例えば、対象は、ＫＲＡＳにおけるＧ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、及び／又はＧ１３Ｖ変異を特徴とする癌を有する）。いくつかの実施形態では、癌又は固形腫瘍は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含むＫＲＡＳ変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、癌又は固形腫瘍は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ａ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｙ変異、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異、又はそれらの組み合わせを含むＫＲＡＳ変異を特徴とする。

【0109】

いくつかの実施形態では、癌又は固形腫瘍は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌又は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌又は固形腫瘍（例えば、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌腫、胃の癌（stomach cancer）、中皮腫、又はそれらの組み合わせ）である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌又は固形腫瘍は、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明の癌、子宮内膜癌、混合性型癌、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、胃腸神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌は、小腸癌、虫垂癌、子宮内膜癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞腫瘍、卵巣癌、胃腸神経内分泌腫瘍、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性癌又は固形腫瘍は、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌、又は黒色腫である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌、胃の癌、中皮腫、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍であり、ただし、固形腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）以外である。

【0110】

癌又は固形腫瘍はまた、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質（例えば、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＬＹ３５３７９８２、及びＬＹ３４９９４４６）の処置に対して耐性のある任意の腫瘍であり得る。いくつかの実施形態では、癌又は固形腫瘍は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質に対して耐性がある。いくつかの実施形態では、癌又は固形腫瘍は、本明細書に定義及び記載されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質に対する内因性及び／又は獲得耐性を特徴とする。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質に対して耐性のあるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質に対する内因性及び／又は獲得耐性を特徴とするＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＬＹ３５３７９８２、及びＬＹ３４９９４４６からなる群から選択されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質の処置に対して耐性がある。いくつかの実施形態は、固形腫瘍は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）に対して耐性がある。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）に対して耐性がある。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＬＹ３５３７９８２、及びＬＹ３４９９４４６からなる群から選択されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質の処置に対して耐性のあるＫＲＡＳ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）に対して耐性のあるＫＲＡＳ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）に対して耐性のあるＫＲＡＳ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＪＤＱ４４３、ＧＤＣ－６０３６、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＬＹ３５３７９８２、及びＬＹ３４９９４４６からなる群から選択されるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害物質の処置に対して耐性のあるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０）に対して耐性のあるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、アダグラシブ（ＭＲＴＸ－８４９）に対して耐性のあるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍である。

【0111】

いくつかの実施形態では、癌又は固形腫瘍は、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＦ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫＫ／ＭＥＫ、ＮＦ１、ＩＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＣＣＫＲ、ＮＧＦＲ、ＥｐｈＲ、ＡＸＬＲ、ＫＥＡＰ－１、ＴＩＥ受容体、ＲＹＫ受容体、ＤＤＲ受容体、ＲＥＴ受容体、ＲＯＳ受容体、ＬＴＫ受容体、ＲＯＲ受容体、ＭｕＳＫ受容体、それらの組み合わせにおける１つ以上の変異からなる群から選択されるＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異を有する対象における腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＦ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫＫ／ＭＥＫ、ＮＦ１、ＩＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＣＣＫＲ、ＮＧＦＲ、ＥｐｈＲ、ＡＸＬＲ、ＴＩＥ受容体、ＲＹＫ受容体、ＤＤＲ受容体、ＲＥＴ受容体、ＲＯＳ受容体、ＬＴＫ受容体、ＲＯＲ受容体、ＭｕＳＫ受容体、及びそれらの組み合わせにおける１つ以上の変異からなる群から選択されるＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＮＲＡＳにおける変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＨＲＡＳにおける変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＲＡＦにおける変異を有する。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＮＲＡＦにおける変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫにおける変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＭＡＰＫＫ／ＭＥＫにおける変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＮＦ１における変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＩＧＦＲにおける変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＰＤＧＦＲにおける変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＶＥＧＦＲにおける変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＦＧＦＲにおける変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＣＣＫＲにおける変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＮＧＦＲにおける変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＥｐｈＲにおける変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＡＸＬＲにおける変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＫＥＡＰ－１受容体における変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＴＩＥ受容体における変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＲＹＫ受容体における変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＤＤＲ受容体における変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ受容体における変異を有する。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＲＯＳ受容体における変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＬＴＫ受容体における変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＲＯＲ受容体における変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＭｕＳＫ受容体における変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。

【0112】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＢＲＡＦにおける変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、Ｖ６００Ｘ変異以外のＢＲＡＦにおける変異を有する対象における進行性又は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ変異は、クラスＩＩ（例えば、中～高いキナーゼ活性及びＲＡＳ非依存性を有する）である。いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ変異は、クラスＩＩＩ（例えば、損なわれたキナーゼ活性、上流シグナル伝達依存性、及び受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害物質に対する感受性を有する）である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、クラスＩＩのＢＲＡＦ変異（例えば、Ｖ６００Ｘ変異以外の変異）を特徴とするＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、クラスＩＩＩのＢＲＡＦ変異（例えば、Ｖ６００Ｘ変異以外の変異）を特徴とするＮＳＣＬＣである。

【0113】

癌又は固形腫瘍はまた、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＦ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫＫ／ＭＥＫ、ＮＦ１、ＩＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＣＣＫＲ、ＮＧＦＲ、ＥｐｈＲ、ＡＸＬＲ、ＫＥＡＰ－１、ＴＩＥ受容体、ＲＹＫ受容体、ＤＤＲ受容体、ＲＥＴ受容体、ＲＯＳ受容体、ＬＴＫ受容体、ＲＯＲ受容体、ＭｕＳＫ受容体、及びそれらの組み合わせにおける１つ以上の変異からなる群から選択されるＭＡＰＫ経路における合成又は生物学的活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する阻害物質（例えば、ＭＥＫ阻害物質：コビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、ミルダメチニブ、セルメチニブ；ＢＲＡＦ阻害物質：ソラフェニブ、レゴラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ）の処置に対して耐性のある任意の腫瘍であり得る。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＦ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫＫ／ＭＥＫ、ＮＦ１、ＩＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＣＣＫＲ、ＮＧＦＲ、ＥｐｈＲ、ＡＸＬＲ、ＫＥＡＰ－１、ＴＩＥ受容体、ＲＹＫ受容体、ＤＤＲ受容体、ＲＥＴ受容体、ＲＯＳ受容体、ＬＴＫ受容体、ＲＯＲ受容体、ＭｕＳＫ受容体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＭＡＰＫ経路における合成又は生物学的活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する阻害物質に対して耐性がある。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＦ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫＫ／ＭＥＫ、ＮＦ１、ＩＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＣＣＫＲ、ＮＧＦＲ、ＥｐｈＲ、ＡＸＬＲ、ＫＥＡＰ－１、ＴＩＥ受容体、ＲＹＫ受容体、ＤＤＲ受容体、ＲＥＴ受容体、ＲＯＳ受容体、ＬＴＫ受容体、ＲＯＲ受容体、ＭｕＳＫ受容体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＭＡＰＫ経路における合成又は生物学的活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する阻害物質に対する内因性及び／又は獲得耐性を特徴とする。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＦ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫＫ／ＭＥＫ、ＮＦ１、ＩＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＣＣＫＲ、ＮＧＦＲ、ＥｐｈＲ、ＡＸＬＲ、ＫＥＡＰ－１、ＴＩＥ受容体、ＲＹＫ受容体、ＤＤＲ受容体、ＲＥＴ受容体、ＲＯＳ受容体、ＬＴＫ受容体、ＲＯＲ受容体、ＭｕＳＫ受容体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＭＡＰＫ経路における合成又は生物学的活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する阻害物質に対して耐性のある、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異を有する対象における腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＦ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫＫ／ＭＥＫ、ＮＦ１、ＩＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＣＣＫＲ、ＮＧＦＲ、ＥｐｈＲ、ＡＸＬＲ、ＫＥＡＰ－１、ＴＩＥ受容体、ＲＹＫ受容体、ＤＤＲ受容体、ＲＥＴ受容体、ＲＯＳ受容体、ＬＴＫ受容体、ＲＯＲ受容体、ＭｕＳＫ受容体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＭＡＰＫ経路における合成又は生物学的活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する阻害物質に対する内因性及び／又は獲得耐性を特徴とする、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異を有する対象における腫瘍である。

【0114】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＮＦ１ ＬＯＦ固形腫瘍である。

【0115】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＢＲＡＦクラスＩＩ／ＩＩＩ変異固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＢＲＡＦクラスＩＩ変異固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＢＲＡＦクラスＩＩＩ変異固形腫瘍である。

【0116】

いくつかの実施形態では、癌又は固形腫瘍は、肉腫である。いくつかの実施形態では、癌又は腫瘍は、脊索腫又は脊索の肉腫である。

【0117】

いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＥＧＦＲ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＥＧＦＲ陽性固形腫瘍（例えば、胆道癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部扁平上皮癌腫（head and neck squamous cell carcinoma、ＨＮＳＣＣ）、肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、又はそれらの組み合わせ）である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＥＧＦＲ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、任意選択で標準治療のＥＧＦＲ ＴＫＩ療法で進行した、進行性又は転移性ＥＧＦＲ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、標準治療のＥＧＦＲ ＴＫＩ療法で進行した、進行性又は転移性ＥＧＦＲ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。

【0118】

固形腫瘍はまた、ＥＧＦＲ阻害物質（例えば、選択的ＥＧＦＲ阻害物質又はＥＧＦＲ／ＨＥＲ２二重阻害物質）の処置に対して耐性のある任意の腫瘍であり得る。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＥＧＦＲ阻害物質（例えば、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、ネシツムマブ、ブリガチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、アミバンタマブ（ＪＮＪ－６１１８６３７２）、モボセルチニブ（ＴＡＫ－７８８）、ＢＬＵ－９４５、バルリチニブ、タルロキシチニブ、ポジオチニブ、又はラパチニブ）に対して耐性がある。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＥＧＦＲ阻害物質に対する内因性及び／又は獲得耐性を特徴とする。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＥＧＦＲ阻害物質に対して耐性のあるＥＧＦＲ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＥＧＦＲ阻害物質に対する内因性及び／又は獲得耐性を特徴とするＥＧＦＲ陽性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ＥＧＦＲ阻害物質に対するＥＧＦＲ依存性及び／又はＥＧＦＲ非依存性耐性を特徴とする。

【0119】

実施形態のいずれか１つでは、標準治療又は治癒的療法は、本明細書に記載されるように、固形腫瘍を処置するために利用することができない。

【0120】

ＩＩＩ－４：処置サイクル及び用量調整
式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物による処置は、１回以上の処置サイクル（例えば、１～６回の処置、例えば少なくとも１、２、３、４、５、又は６回以上の処置サイクル）を含み得る。いくつかの実施形態では、処置は、１回以上の処置サイクル（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、又は６回以上の処置サイクルなどの１～６回の処置）を含む。いくつかの実施形態では、処置は、少なくとも２、３、４、５、又は６回以上の処置サイクルを含む。いくつかの実施形態では、処置は、２～６回の処置サイクルを含む。いくつかの実施形態では、処置は、３～６回の処置サイクルを含む。いくつかの実施形態では、処置は、４～６回の処置サイクルを含む。いくつかの実施形態では、処置は、５～６回の処置サイクルを含む。いくつかの実施形態では、処置は、６回の処置サイクルを含む。

【0121】

前の処置サイクル後、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の用量を調整することができる（例えば、用量漸増又は漸減）。用量調整は、安全性評価（例えば、用量制限毒性（dose-limiting toxicity、ＤＬＴ）評価）に少なくとも部分的に基づいてもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、前の処置サイクル後の用量漸増又は漸減を含み、用量漸増又は漸減は、用量制限毒性（ＤＬＴ）評価によって決定される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、安全性評価が実施例７の許容基準を満たす場合、前の処置サイクル後の用量漸増を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、安全性評価が実施例７の許容基準を満たす場合、第１の処置サイクル後の第２の処置における用量漸増を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、安全性評価が実施例７の許容基準を満たす場合、第２の処置サイクル後の第３の処置における用量漸増を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、安全性評価が実施例７の許容基準を満たす場合、第３の処置サイクル後の第４の処置における用量漸増を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、安全性評価が実施例７の許容基準を満たす場合、第４の処置サイクル後の第５の処置における用量漸増を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、安全性評価が実施例７の許容基準を満たす場合、第５の処置サイクル後の第６の処置における用量漸増を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、実施例７の基準に従って、第２の処置サイクル後の第３の処置における用量漸減を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、実施例７の基準に従って、第３の処置サイクル後の第４の処置における用量漸減を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、実施例７の基準に従って、第４の処置サイクル後の第５の処置における用量漸減を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、実施例７の基準に従って、第５の処置サイクル後の第６の処置における用量漸減を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、実施例７の基準に従って、処置サイクル内の用量漸減を含む。

【0122】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、１～６回の用量漸増、任意選択で１～２回の用量漸減を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、１～６回の用量漸増を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、１～５回の用量漸増を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、２～５回の用量漸増を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、３～５回の用量漸増を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、４～５回の用量漸増を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、５回の用量漸増を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、１～２回の用量漸減を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、一（１）回の用量漸減を含む。

【0123】

いくつかの実施形態では、１回以上の処置サイクルの各々は、約２８日の期間を有し、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、第１の処置サイクルは、約２８日の期間を有し、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、第２の処置サイクルは、約２８日の期間を有し、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、第３の処置サイクルは、約２８日の期間を有し、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、第４の処置サイクルは、約２８日の期間を有し、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、第５の処置サイクルは、約２８日の期間を有し、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、第６の処置サイクルは、約２８日の期間を有し、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、毎日投与される。

【0124】

ＩＩＩ－５：治療有効量／投与
いくつかの実施形態では、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、約２０００ｍｇ以下の式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約７００ｍｇ、約８０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２５０ｍｇ、若しくは約８０ｍｇ～約１５０ｍｇの式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物、又はその中の任意の有用な範囲の総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、約８０ｍｇ～約７００ｍｇ、約８０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２５０ｍｇ、若しくは約８０ｍｇ～約１５０ｍｇの式（Ｉ）若しくは（１０ｂ）の化合物、又はその中の任意の有用な範囲の総１日投与量である。

【0125】

いくつかの実施形態では、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、約２０００ｍｇ以下の式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約７００ｍｇ、約８０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２５０ｍｇ、若しくは約８０ｍｇ～約１５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物、又はその中の任意の有用な範囲の総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、約８０ｍｇ～約７００ｍｇ、約８０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２５０ｍｇ、若しくは約８０ｍｇ～約１５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物、又はその中の任意の有用な範囲の総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、約８０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５５０ｍｇ、又は約７００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、約８０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、約１５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、約２５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、約４００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、約４５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、約５５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、約７００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である。

【0126】

一般に、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、経口投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が経口投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が経口投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物が経口投与される。いくつかの実施形態では、錠剤製剤の式（Ｉ）の化合物が経口投与される。いくつかの実施形態では、錠剤製剤の式（１０ｂ）の化合物が経口投与される。

【0127】

一般に、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、１日１回又は複数回（例えば、２、３、又は４回以上）投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、１日１回、２回、３回、又は４回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、１日１回、２回、３回、又は４回投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、１日２回投与される。

【0128】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物が、無塩及び無水ベースで、少なくとも約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、又は５００ｍｇの量で存在する、１種以上の用量強度（dosage strength）の経口剤形であり得る。いくつかの実施形態では、経口剤形は、１種以上の用量強度の錠剤製剤である。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、各錠剤中に、無塩及び無水ベースで、１～１０００ｍｇ、１～７５０ｍｇ、１～５００ｍｇ、１～２５０ｍｇ、３０～１０００ｍｇ、３０～７５０ｍｇ、３０～５００ｍｇ、３０～２００ｍｇ、３０～１８０ｍｇ、３０～１２０ｍｇ、３０～９０ｍｇ、５０～１０００ｍｇ、５０～７５０ｍｇ、５０～５００ｍｇ、５０～２５０ｍｇ、１００～１０００ｍｇ、１００～７５０ｍｇ、１００～５００ｍｇ、１００～２５０ｍｇ、２００～１０００ｍｇ、２００～７５０ｍｇ、２００～５００ｍｇ、３００～１０００ｍｇ、３００～７５０ｍｇ、３００～５００ｍｇ、４００～１０００ｍｇ、４００～７５０ｍｇ、５００～１０００ｍｇ、５００～７５０ｍｇ、６００～１０００ｍｇ、５～２５０ｍｇ、又は５～１００ｍｇの量で存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、各錠剤中に、無塩及び無水ベースで、約５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇの量で存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、各錠剤中に、無塩及び無水ベースで、約３０ｍｇ、５０ｍｇ、又は１００ｍｇの量で存在する。

【0129】

式（１０ｂ）の化合物は、式（１０ｂ）の化合物が、無塩及び無水ベースで、少なくとも約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、又は５００ｍｇの量で存在する、１種以上の用量強度の経口剤形であり得る。いくつかの実施形態では、経口剤形は、１種以上の用量強度の錠剤製剤である。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、各錠剤中に、無塩及び無水ベースで、１～１０００ｍｇ、１～７５０ｍｇ、１～５００ｍｇ、１～２５０ｍｇ、３０～１０００ｍｇ、３０～７５０ｍｇ、３０～５００ｍｇ、３０～２００ｍｇ、３０～１８０ｍｇ、３０～１２０ｍｇ、３０～９０ｍｇ、５０～１０００ｍｇ、５０～７５０ｍｇ、５０～５００ｍｇ、５０～２５０ｍｇ、１００～１０００ｍｇ、１００～７５０ｍｇ、１００～５００ｍｇ、１００～２５０ｍｇ、２００～１０００ｍｇ、２００～７５０ｍｇ、２００～５００ｍｇ、３００～１０００ｍｇ、３００～７５０ｍｇ、３００～５００ｍｇ、４００～１０００ｍｇ、４００～７５０ｍｇ、５００～１０００ｍｇ、５００～７５０ｍｇ、６００～１０００ｍｇ、５～２５０ｍｇ、又は５～１００ｍｇの量で存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、各錠剤中に、無塩及び無水ベースで、約５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇの量で存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、各錠剤中に、無塩及び無水ベースで、約３０ｍｇ、５０ｍｇ、又は１００ｍｇの量で存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、各錠剤中に、無塩及び無水ベースで、約３０ｍｇの量で存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、各錠剤中に、無塩及び無水ベースで、約５０ｍｇの量で存在する。錠剤製剤のいくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、各錠剤中に、無塩及び無水ベースで、約１００ｍｇの量で存在する。

【0130】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、１日１回投与されて、約２０００ｍｇ以下の式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量を提供する。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、１日１回投与されて、無塩及び無水ベースで、約８０ｍｇ～約７００ｍｇ、約８０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約４００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２５０ｍｇ、又は約８０ｍｇ～約１５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量を提供する。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、１日１回投与されて、無塩及び無水ベースで、約８０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５５０ｍｇ、又は約７００ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量を提供する。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、１日１回投与されて、無塩及び無水ベースで、約４５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量を提供する。

【0131】

いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、本明細書に記載されるように、１回以上の処置サイクルの各々の間に１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、本明細書に記載されるように、１回以上の処置サイクルの各々の間に１日１回投与されて、無塩及び無水ベースで、約４５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量を提供する。

【0132】

一般に、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、食物を摂取しない対象に投与されることが推奨される（例えば、用量が摂取された後の２時間の絶食が続く、一晩の絶食（最低８時間）後）。対象は、投与の前後一（１）時間を除いて水を飲むことができ、投与時に水（例えば２４０ｍＬ）が与えられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、投与前の少なくとも約８時間及び投与後の少なくとも約２時間に食物を摂取しない対象に投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、投与前の少なくとも約８時間及び投与後の少なくとも約２時間に食物を摂取しない対象に投与される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、食物を摂取している、及び／又は絶食していない対象に投与される。

【0133】

ＩＩＩ－６：有効性
第１／１Ｂ相ファースト・イン・ヒューマン研究は、実施例７に要約されるように、対象における固形腫瘍を低減又は安定化させるための式（１０ｂ）の化合物の安全性、忍容性、及び有効性を評価することができる。

【0134】

治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、対象における固形腫瘍を低減させ得るか又は実質的に排除し得る。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）は、固形腫瘍を実質的に排除する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）は、固形腫瘍の体積を少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％以上低減させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）は、固形腫瘍の体積を、約１０％～約９０％、約１０％～約８０％、約１０％～約７０％、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約１０％～約３０％、約１０％～約２０％、約２０％～約９０％、約２０％～約８０％、約２０％～約７０％、約２０％～約６０％、約２０％～約５０％、約２０％～約４０％、約２０％～約３０％、約３０％～約９０％、約３０％～約８０％、約３０％～約７０％、約３０％～約６０％、約３０％～約５０％、約３０％～約４０％、約４０％～約９０％、約４０％～約８０％、約４０％～約７０％、約４０％～約６０％、約４０％～約５０％、約５０％～約９０％、約５０％～約８０％、約５０％～約７０％、約５０％～約６０％、約６０％～約９０％、約６０％～約８０％、約６０％～約７０％、約７０％～約９０％、約７０％～約８０％、約８０％～約９０％、又はその中の任意の範囲のサイズにおいて低減させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）は、固形腫瘍の体積を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％低減させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（１０ｂ）は、固形腫瘍の体積を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％低減させ、ここで、式（１０ｂ）の化合物は、１日１回投与されて、無塩及び無水ベースで、約４５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量を提供する。

【0135】

治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、対象における固形腫瘍を安定化させ得る。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）は、固形腫瘍を安定化させる。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（１０ｂ）は、固形腫瘍を安定化させ、ここで、式（１０ｂ）の化合物は、１日１回投与されて、無塩及び無水ベースで、約４５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量を提供する。

【0136】

治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与は、ある期間（例えば、１～１２カ月）にわたって対象における固形腫瘍の低減又は安定化を維持し得る。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を用いて、少なくとも約１カ月の期間にわたって低減又は安定化される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、治療有効量の式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を用いて、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２カ月の期間にわたって低減又は安定化される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、約１～約１２カ月、約１～約６カ月、約１～約３カ月、又は約１～約２カ月の期間にわたって低減又は安定化される。

【0137】

いくつかの実施形態では、対象は、血漿薬物動態及び／又は薬力学的プロファイルを含む全体的な評価を提供するために、１つ以上の試験（例えば、表３、表４、及び表５による試験）によって更に評価される。そのような試験の例は、例えば、実施例７の表３、表４、及び表５に記載される。

【0138】

いくつかの実施形態では、対象は、１つ以上のバイオマーカーと抗腫瘍応答との相関を決定するために、１つ以上のバイオマーカーについて更に評価される。そのような評価の例は、実施例７の表３、表４、及び表５に記載される。

【0139】

ＩＩＩ－７：経口剤形
式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を含む経口剤形は、１種以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む任意の経口剤形であり得る。経口調製物としては、患者による経口摂取に好適な錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、トローチ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などが挙げられる。

【0140】

式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を含む経口剤形の調製に関して、薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用し得る１種以上の物質であってもよい。製剤化及び投与のための技術の詳細は、科学文献及び特許文献に十分に記載されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）の最新版を参照されたい。「」

【0141】

散剤では、担体は細かく分割された固体であり、これは細かく分割された有効構成成分との混合物である。錠剤では、有効構成成分は、好適な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。

【0142】

散剤、カプセル剤、及び錠剤は、好ましくは５％又は１０％～７０％の活性化合物を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「調製物」という用語は、活性化合物と、カプセル剤を提供する担体としてのカプセル化材料との製剤を含むことが意図され、ここで、他の賦形剤を伴うか又は伴わない有効構成成分は、担体によって取り囲まれ、したがって担体は有効構成成分と会合している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用することができる。

【0143】

好適な固体賦形剤としては、これらに限定されないが、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカント；低融点ワックス；ココアバター；炭水化物；ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含むがこれらに限定されない糖類、トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモ、又は他の植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；及びアラビア、トラガントなどのガム；並びにゼラチン及びコラーゲンを含むがこれらに限定されないタンパク質が挙げられる。所望であれば、崩壊剤又は可溶化剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムが添加されてもよい。

【0144】

糖衣錠コアには、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合物も含有し得る濃縮糖溶液などの好適なコーティングが提供される。製品識別のため、又は活性化合物の量（例えば、投与量）を特徴付けるために、染料又は顔料が錠剤又は糖衣錠コーティングに添加されてもよい。この剤形の医薬調製物はまた、例えば、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどのコーティングで作られた密封軟カプセルを使用して経口で使用され得る。押し込み型カプセルは、ラクトース又はデンプンなどの充填剤又は結合剤、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び任意選択で安定剤と混合された式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を含有し得る。軟カプセルでは、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、安定剤と共に又は安定剤を伴わずに、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁され得る。

【0145】

坐剤の調製に関して、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスは最初に融解され、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物は、例えば撹拌によって、その中に均一に分散される。次いで、溶融した均一混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、放冷し、それによって固化させる。

【0146】

液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。

【0147】

経口使用に好適な水溶液は、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を水に溶解し、必要に応じて好適な着色料、香味料、安定剤、及び増粘剤を添加することによって調製され得る。経口使用に好適な水性懸濁液は、細かく分割された有効構成成分を、天然又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムなどの粘性材料、並びに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの分散剤又は湿潤剤と共に水中に分散させることによって作製することができる。水性懸濁液はまた、エチル又はｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエートなどの１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、及びスクロース、アスパルテーム、又はサッカリンなどの１種以上の甘味剤を含有し得る。製剤は、容積モル浸透圧濃度について調整され得る。

【0148】

使用直前に経口投与のための液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、有効構成成分に加えて、着色料、香味料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散助剤、増粘料、可溶化剤などを含有してもよい。

【0149】

油性懸濁液は、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油などの植物油、又は液体パラフィンなどの鉱油、あるいはこれらの混合物に懸濁することによって製剤化され得る。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトール、又はスクロースが、口当たりのよい経口調製物を提供するために添加されてもよい。これらの製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。注射用油性ビヒクルの一例として、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３－１０２，１９９７を参照されたい。式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物を含む医薬製剤はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、上記の植物油若しくは鉱油、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、アカシアガム及びトラガカントガムなどの天然に存在するガム、大豆レシチンなどの天然に存在するホスファチド、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル、並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が挙げられる。エマルジョンはまた、シロップ剤及びエリキシル剤の製剤と同様に、甘味剤及び香味剤も含有し得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、又は着色剤も含有し得る。

【0150】

ＩＩＩ－８：実施形態
一態様では、本開示は、腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（１０ｂ）によって表される治療有効量の化合物：

【0151】

【化13】

【0152】

又はその互変異性体を投与することを含み、対象が、（ｉ）ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異（ただし、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外である）、及び／又は（ｉｉ）ＰＴＰＮ１１における１つ以上の変異を有する、方法を提供する。

【0153】

いくつかの実施形態では、本開示は、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（１０ｂ）によって表される治療有効量の化合物：

【0154】

【化14】

【0155】

又はその互変異性体を投与することを含み、対象が、（ｉ）ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異（ただし、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外である）、及び／又は（ｉｉ）ＰＴＰＮ１１における１つ以上の変異を有する、方法を提供する。

【0156】

いくつかの実施形態では、本開示は、進行性又は転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（１０ｂ）によって表される治療有効量の化合物：

【0157】

【化15】

【0158】

又はその互変異性体を投与することを含み、対象が、（ｉ）ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異（ただし、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外である）、及び／又は（ｉｉ）ＰＴＰＮ１１における１つ以上の変異を有する、方法を提供する。

【0159】

いくつかの実施形態では、本開示は、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（１０ｂ）によって表される治療有効量の化合物：

【0160】

【化16】

【0161】

又はその互変異性体を投与することを含み、対象が、（ｉ）ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異（ただし、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外である）、及び／又は（ｉｉ）ＰＴＰＮ１１における１つ以上の変異を有する、方法を提供する。

【0162】

いくつかの実施形態では、本開示は、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍（ただし、固形腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）以外である）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（１０ｂ）によって表される治療有効量の化合物：

【0163】

【化17】

【0164】

又はその互変異性体を投与することを含み、対象が、（ｉ）ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異（ただし、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外である）、及び／又は（ｉｉ）ＰＴＰＮ１１における１つ以上の変異を有する、方法を提供する。

【0165】

いくつかの実施形態では、本開示は、進行性又は転移性ＮＦ１ ＬＯＦ固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（１０ｂ）によって表される治療有効量の化合物：

【0166】

【化18】

【0167】

又はその互変異性体を投与することを含み、対象が、（ｉ）ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異（ただし、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外である）、及び／又は（ｉｉ）ＰＴＰＮ１１における１つ以上の変異を有する、方法を提供する。

【0168】

いくつかの実施形態では、本開示は、進行性又は転移性ＢＲＡＦクラスＩＩ／ＩＩ変異固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（１０ｂ）によって表される治療有効量の化合物：

【0169】

【化19】

【0170】

又はその互変異性体を投与することを含み、対象が、（ｉ）ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異（ただし、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外である）、及び／又は（ｉｉ）ＰＴＰＮ１１における１つ以上の変異を有する、方法を提供する。

【0171】

いくつかの実施形態では、本開示は、進行性又は転移性ＢＲＡＦクラスＩＩ／ＩＩ変異固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（１０ｂ）によって表される治療有効量の化合物：

【0172】

【化20】

【0173】

又はその互変異性体を投与することを含み、対象が、（ｉ）ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異（ただし、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外である）、及び／又は（ｉｉ）ＰＴＰＮ１１における１つ以上の変異を有する、方法を提供する。

【0174】

いくつかの実施形態では、本開示は、脊索腫を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（１０ｂ）によって表される治療有効量の化合物：

【0175】

【化21】

【0176】

又はその互変異性体を投与することを含み、対象が、（ｉ）ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異（ただし、ＭＡＰＫ経路における１つ以上の変異は、Ｖ６００Ｘ変異を含むＢＲＡＦ変異以外である）、及び／又は（ｉｉ）ＰＴＰＮ１１における１つ以上の変異を有する、方法を提供する。

【0177】

式（１０ｂ）の化合物は、セクションＩＩＩ－１：式（Ｉ）の化合物に従って記載される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、セクションＩＩＩ－１に記載される実施形態のいずれか１つである。

【0178】

対象は、セクションＩＩＩ－２：対象に従って記載される。いくつかの実施形態では、対象は、セクションＩＩＩ－３：対象に記載される実施形態のいずれか１つである。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する。

【0179】

固形腫瘍は、セクションＩＩＩ－３：癌／固形腫瘍に従って記載される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、セクションＩＩＩ－２：癌／固形腫瘍に記載される実施形態のいずれか１つである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍であり、ただし、固形腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）以外である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＮＦ１ ＬＯＦ固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、任意選択で標準治療のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害物質（ＴＫＩ）療法で進行した、進行性又は転移性ＥＧＦＲ陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性又は転移性ＢＲＡＦクラスＩＩ／ＩＩ変異固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌又は固形腫瘍は、脊索腫又は脊索の肉腫である。

【0180】

処置サイクル及び用量調整は、セクションＩＩＩ－４：処置サイクル及び用量調整に従って記載される。いくつかの実施形態では、処置サイクル及び用量調整は、セクションＩＩＩ－４：処置サイクル及び用量調整に記載される実施形態のいずれか１つである。

【0181】

式（１０ｂ）の治療有効量及び／又は投与は、セクションＩＩＩ－５：治療有効量／投与に従って記載される。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の治療有効量及び／又は投与は、セクションＩＩＩ－５：治療有効量／投与に記載される実施形態のいずれか１つである。いくつかの実施形態では、治療有効量は、無塩及び無水ベースで、約４５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量である。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、１日１回投与されて、無塩及び無水ベースで、約４５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量を提供する。いくつかの実施形態では、式（１０ｂ）の化合物は、１日１回経口投与される。いくつかの実施形態では、約４５０ｍｇの総１日投与量の式（１０ｂ）の化合物は、１日１回経口投与される。

【0182】

有効性は、セクションＩＩＩ－６：有効性に従って記載される。いくつかの実施形態では、治療有効量及び／又は投与は、セクションＩＩＩ－６：有効性に記載される実施形態のいずれか１つである。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（１０ｂ）は、固形腫瘍の体積を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％低減させ、ここで、式（１０ｂ）の化合物は、１日１回投与されて、無塩及び無水ベースで、約４５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量を提供する。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（１０ｂ）は、固形腫瘍を安定化させ、ここで、式（１０ｂ）の化合物は、１日１回投与されて、無塩及び無水ベースで、約４５０ｍｇの式（１０ｂ）の化合物の総１日投与量を提供する。

【0183】

ＩＶ．キット
別の態様では、本開示は、対象における癌又は固形腫瘍を処置するためのキットであって、式（Ｉ）によって表される治療有効量の化合物を、有効な投与のための説明書と一緒に含み、式（Ｉ）の化合物及び対象がそれぞれ、本明細書に定義及び記載されている通りである、キットを提供する。

【0184】

対象は、セクションＩＩＩ－２：対象に従って記載される。いくつかの実施形態では、対象は、セクションＩＩＩ－２：対象に記載される実施形態のいずれかである。

【0185】

癌及び／又は固形腫瘍は、セクションＩＩＩ－３：癌／固形腫瘍に従って記載される。いくつかの実施形態では、癌及び／又は固形腫瘍は、セクションＩＩＩ－３：癌／固形腫瘍に記載される実施形態のいずれかである。

【0186】

式（Ｉ）の化合物は、セクションＩＩＩ－１：式（Ｉ）の化合物に従って記載される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、セクションＩＩＩ－１：式（Ｉ）の化合物に記載される実施形態のいずれかである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（１０ｂ）の化合物である。

【0187】

いくつかの実施形態では、キットは、式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与のための説明書を含む。いくつかの実施形態では、キットは、式（１０ｂ）の化合物の投与のための説明書を含む。いくつかの実施形態では、そのような説明書には、安全規定並びに式（Ｉ）又は（１０ｂ）の化合物の投与のタイミング及び量に関する指示が含まれる。いくつかの実施形態では、そのような説明書には、安全規定並びに式（１０ｂ）の化合物の投与のタイミング及び量に関する指示が含まれる。

【0188】

【表1-1】

【0189】

【表1-2】

【0190】

ＶＩ．実施例
実施例１：組換えヒトＳＨＰ２タンパク質のインビトロ酵素活性
実験手順
タンパク質精製：完全長ヒトＳＨＰ２（アミノ酸１～５９７）又はヒトＳＨＰ２のホスファターゼドメイン（アミノ酸Ａｌａ２３７～Ｉｌｅ５２９）の組換えＤＮＡを、Ｎ末端６×Ｈｉｓタグの後にＴＥＶプロテアーゼ部位を含有するように改変したｐＥＴ３０ベクター（Ｓｉｇｍａ＃６９９０９－３）にクローニングした。発現ベクターを大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）（ＮＥＢ＃Ｃ２５２７Ｈ）に形質転換した。タンパク質を以下の手順によって発現及び精製した。５０ｍＬの一晩培養物からの細菌細胞を、６Ｌのテリフィックブロス培地に接種した。大腸菌培養物が０．７のＯＤ６００に達したら、温度を１８℃に下げ、組換えタンパク質の発現を０．５ｍＭ ＩＰＴＧの添加によって誘導した。一晩インキュベートした後、Ｆ９－６×１０００ ＬＥＸローターを備えたＳｏｒｖａｌｌ Ｌｙｎｘ ６０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）遠心分離機において２０，０００ｒｐｍで４５分間遠心分離することによって細胞を回収した。細胞ペレットを精製まで－８０℃で保存した。凍結細胞ペレットを、Ｒｏｃｈｅ ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ＃５０５６４８９００１）、ＤＮａｓｅ（２０μｇ／ｍＬ、Ｇｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃Ｄ－３００－５）、及びリゾチーム（０．５ｍｇ／ｍＬ、Ｇｏｌｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃Ｌ－０４０－２５）を含有するｐＨ７．５の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭイミダゾール、５％（ｖ／ｖ）グリセロール、及び０．５ｍＭ ＴＣＥＰに再懸濁した。Ｂｒａｎｓｏｎ ｄｉｇｉｔａｌ ｓｏｎｉｆｉｅｒを使用して６０％振幅で５分間超音波処理することによって、細胞を氷上で溶解した。Ｆ２－１２×５０ ＬＥＸローター及びＳｏｒｖａｌｌ Ｌｙｎｘ ６０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）遠心分離機を使用して、デブリを２０，０００ｒｐｍ、４℃で１時間ペレット化した。上清を、２ｍＬのＮｉ－ＮＴＡ－アガロース樹脂（Ｑｉａｇｅｎ＃３０２３０）を含有するカラムに充填した。カラムを１００ｍの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭイミダゾール、５％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、ｐＨ７．５緩衝液で洗浄し、続いて１００ｍＬの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、３０ｍＭイミダゾール、５％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、ｐＨ７．５緩衝液を使用する第２の洗浄工程を行った。ＳＨＰ２タンパク質を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、２５０ｍＭイミダゾール、５％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、ｐＨ７．５を用いて溶出した。ＳＨＰ２タンパク質を含有する画分をプールし、１０ｍｇのＳＨＰ２タンパク質毎に１ｍｇのＴＥＶでＴＥＶプロテアーゼを添加した。その後、タンパク質溶液を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭイミダゾール、５％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、ｐＨ７．５に対して４℃で一晩透析して、イミダゾールを除去し、Ｓｎａｋｅｓｋｉｎ透析チューブ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃６８１００）を使用して、ＴＥＶプロテアーゼに６×Ｈｉｓタグを切断させた。タンパク質溶液をＮｉ－ＮＴＡカラムに通し、６×Ｈｉｓタグが切断されたＳＨＰ２タンパク質を含有するフロースルーを回収した。このタンパク質溶液を、１２０ｍＬ Ｓ７５サイズ排除カラム（Ｇ．Ｅ．ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅｓ＃１７１０４４０１）を使用して、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ及び２ｍＭ ＴＣＥＰ、ｐＨ７．５中で更に精製した。Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ遠心濃縮器（Ｓｉｇｍａ＃ＵＦＣ９０１０９６）を使用してタンパク質を１０ｍｇ／ｍＬに濃縮し、急速凍結した。タンパク質アリコートを－８０℃で必要になるまで保存した。最終生成物は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥで測定して９８％純粋であった。ＳＨＰ２タンパク質の濃度を、７２７７０Ｍ^－１ｃｍ^－１のＳＨＰ２タンパク質について計算されたモル消散係数を使用して、２８０ｎｍ波長での吸光度から決定した。

【0191】

ＳＨＰ２酵素アッセイ：完全長ヒトＳＨＰ２野生型酵素又はＳＨＰ２ホスファターゼドメインのホスファターゼ活性を、蛍光性６，８－ジフルオロ－４－メチルウンベリフェリルホスフェート（６，８－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－４－ｍｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＤｉＦＭＵＰ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ＃Ｄ６５６７）を基質として使用して測定した。化合物（１０ｂ）のストック溶液を調製し、続いてＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ＃Ｄ２６５０）に１：３連続希釈した。化合物をアッセイ緩衝液（６２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１．２５ｍＭ ＴＥＣＰ、０．１％ＢＳＡ）に更に希釈し、アリコートを３８４ウェル黒色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８４９００）に分注して、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％未満とした。精製完全長ＳＨＰ２タンパク（２５０ｐＭ）を、１μＭビスチロシルリン酸化ペプチド（配列：Ｈ－ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ－ＮＨ２）を含有するアッセイ緩衝液中漸増濃度の化合物（１０ｂ）（１０点希釈、最大５０，０００ｎＭの最終濃度）と共に、又はそれを伴わずに、室温で３０分間インキュベートした。ＤｉＦＭＵＰ（５０μＭ）を室温で添加して、アッセイ緩衝液中２０μＬの最終反応容量にすることによって、反応を開始した。１時間後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してＤｉＦＭＵＰ蛍光シグナルを測定した（Ｅｘ：３４０／Ｅｍ：４６０）。ＳＨＰ２ホスファターゼドメインを用いたアッセイを、１μＭビスチロシルリン酸化ペプチドをアッセイに用いなかったこと以外は同様にして、２００ｐＭ ＳＨＰ２_{２３７－５２９}を用いて行った。

【0192】

データ分析：用量反応曲線を、ＩＣ_５０回帰曲線フィッティング（ＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェア）を使用して分析した。曲線を、阻害物質を含まない高対照及び基質を含まない低対照に対して正規化した。最大半量阻害濃度（ＩＣ_５０）を決定し、アッセイ結果をＣｈｅｍＣａｒｔ（ＤｅｌｔａＳｏｆｔ）ソフトウェアにアップロードした。

【0193】

結果
化合物（１０ｂ）はインビトロにおいて精製ヒト完全長ＳＨＰ２タンパク質の酵素活性を抑制する
完全長ＳＨＰ２野生型酵素は、自己阻害立体配座をとる。ホスファターゼ活性及びその後の化合物媒介阻害を評価するために、ＳＨＰ２のＳＨ２ドメインに結合し、ホスファターゼ活性のアロステリック活性化を誘導するビスチロシルリン酸化ペプチドの存在下で酵素アッセイを行った。このアッセイ条件下で、化合物（１０ｂ）は、用量依存的にＳＨＰ２活性を強力に阻害し、１３．２±１０．６ｎＭのＩＣ_５０を示した。

【0194】

図１Ａは、インビトロ酵素アッセイにおける、１μＭビスチロシルリン酸化ペプチドの存在下でのＳＨＰ２活性の化合物（１０ｂ）媒介阻害の代表的な用量反応曲線を示す。用量反応曲線は、１つの代表的な実験における２回の反復からの平均±ＳＥＭを表す。化合物（１０ｂ）は、３４回の独立した試験機会から計算された１３．２ｎＭ±１０．６ｎＭ（平均±ＳＤ）のＩＣ_５０を示した。図１Ａに示されるように、化合物（１０ｂ）は、インビトロ酵素アッセイにおいて、組換え完全長ＳＨＰ２野生型酵素の活性を強力に阻害する。

【0195】

化合物（１０ｂ）はＳＨＰ２ホスファターゼドメインのインビトロ酵素活性を抑制しない
図１Ｂは、インビトロ酵素アッセイにおける、ヒトＳＨＰ２のホスファターゼドメインのホスファターゼ活性に対する化合物（１０ｂ）の用量反応曲線を示す。用量反応曲線は、１つの実験における６回の反復からの平均±ＳＥＭを表す。５０μＭまでの化合物（１０ｂ）は、ＳＨＰ２ホスファターゼドメインの酵素活性を抑制しなかった。図１Ｂに示されるように、化合物（１０ｂ）は、インビトロ酵素アッセイにおいて、ホスファターゼドメインを含有する切断形態のＳＨＰ２の活性を阻害しない。

【0196】

結論
化合物（１０ｂ）は、精製完全長ヒトＳＨＰ２野生型酵素の強力な阻害物質であり、１３．２±１０．６ｎＭのＩＣ_５０を示す。それは、ホスファターゼドメインを含有する切断型ＳＨＰ２の酵素活性を抑制せず、ホスファターゼドメインの外側の領域が化合物（１０ｂ）結合に必要であることを示唆している。

【0197】

実施例２：化合物（１０ｂ）の選択性
化合物（１０ｂ）（１μＭ）の活性を、４１９のヒトキナーゼのパネル（疾患関連変異バリアントのセットを含む）に対して評価した。活性部位特異的競合結合アッセイを使用してキナーゼとの化合物相互作用を測定するＤｉｓｃｏｖｅｒＸ製のＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）プラットフォームを使用してアッセイを行った。対照値の３５％未満のキナーゼへのリガンド結合の置換を有意であるとみなす。試験した４１９のキナーゼのうち、以下の４つのキナーゼのみがこのレベルの置換に達した：プロテインキナーゼＣ ｅｔａ（ＰＲＫＣＨ）、対照の３４％；大腫瘍抑制キナーゼ１（Large tumor suppressor kinase 1、ＬＡＴＳ１）、対照の３２％；一般制御非抑制性２キナーゼ（General control nonderepressible 2 kinase、ＧＣＮ２）、対照の２１％；及び造血前駆細胞キナーゼ１（Hematopoietic Progenitor Kinase 1、ＨＰＫ１）、対照の４．４％。

【0198】

ＨＰＫ１キナーゼについて用量反応曲線を作成し、このキナーゼへの結合に関する化合物（１０ｂ）のＫ_ｄは、９．８μＭであると決定された。ＨＰＫ１は、造血細胞制限セリン／トレオニンキナーゼであり、いかなる主要臓器においても発現されない。ＨＰＫ１は、ｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（c-Jun N-terminal kinase、ＪＮＫ）の活性化に関与しており、ＨＰＫ１の遺伝子破壊は、Ｔ細胞及び樹状細胞の抗腫瘍免疫応答を増強することが報告されている（Ｈｕ ｅｔ ａｌ １９９６、Ｓａｗａｓｄｉｋｏｓｏｌ ｅｔ ａｌ ２０１２）。

【0199】

化合物（１０ｂ）の活性を、分光蛍光生化学アッセイを使用して、１４の完全長ヒトホスファターゼのパネルに対しても評価した。これらのアッセイは、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐａｎｌａｂｓプラットフォームを使用して行った。これらのホスファターゼのいずれの有意な阻害も、１０μＭ化合物（１０ｂ）で観察されなかった。この濃度で、化合物（１０ｂ）はヒトＳＨＰ－１のいかなる阻害も実証しなかった。

【0200】

キナーゼ及びホスファターゼスクリーニングに加えて、化合物（１０ｂ）（１０μＭ）を、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐプラットフォームを使用して、７３の受容体及びイオンチャネル並びに１２の追加の酵素のパネルに対しても試験した。このスクリーニングにおいて、５０％超の阻害又は刺激は、有意な効果であるとみなされる。この大きさの影響は、研究された標的のいずれについても観察されなかった。

【0201】

これらの結果は、化合物（１０ｂ）が有意なオフターゲット活性を有さないＳＨＰ２の選択的阻害物質であることを示す。

【0202】

化合物（１０ｂ）がｈＥＲＧカリウムチャネル電流を阻害する可能性を、手動ホールセルパッチクランプ技術を使用して、チャイニーズハムスター卵巣（Chinese hamster ovary、ＣＨＯ）細胞においてインビトロで評価した。ｈＥＲＧ ｃＤＮＡを安定にトランスフェクトし、活性なｈＥＲＧカリウムチャネルを発現するＣＨＯ細胞をガラスカバースリップ上に播種し、０．３、１、３、１０、３０、及び１００μＭの濃度の化合物（１０ｂ）を含有しない及び含有する、ｈＥＲＧ電流の電気生理学的記録のための培養皿に入れた（ｎ＝３／濃度）。

【0203】

標準的な全細胞記録技術を用いて、単一細胞からＨＥＲＧチャネル電流を記録した。細胞を－８０ｍＶの保持電位で電圧固定した。ｈＥＲＧ電流を＋２０ｍＶで５秒間脱分極することによって活性化し、その後、電流を－５０ｍＶに５秒間戻して不活性化を除去し、脱活性化テール電流を観察した。この工程中に観察されたＨＥＲＧチャネルを通るＫ＋テール電流を、連続浴灌流下で安定化させた。次いで、定常状態ブロックが達成されるまで、細胞を化合物（１０ｂ）で表面灌流した。３つの連続した重畳可能な電流記録が収集された時に定常状態に達したとみなした。シサプリドを実験においてｈＥＲＧ阻害の陽性対照として使用して、ｈＥＲＧ細胞の正常な応答及び良好な品質を確実にした。

【0204】

化合物（１０ｂ）は、０．３～３０μＭの濃度でｈＥＲＧチャネル活性に対する効果を有さなかった。１００μＭで、化合物（１０ｂ）は、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）と比較してｈＥＲＧ活性を２５．７％阻害し、１００μＭ超のＩＣ_５０を示した。対照的に、シサプリドは０．１μＭでｈＥＲＧ電流を５０％超阻害した。

【0205】

実施例３：化合物（１０ｂ）の単回用量薬物動態
化合物（１０ｂ）（遊離塩基）の薬物動態（ＰＫ）パラメータを、雌ＣＤ－１マウス、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＰＯのみ）、雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット、雄ビーグル犬、及び雄カニクイザルにおける単回静脈内（ＩＶ）及び経口（ＰＯ）投与後に決定した。化合物（１０ｂ）のＰＫ特性の更なる評価を、雌ＣＤ－１マウス、雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット及び雄ビーグル犬における、１０～３００ｍｇ／ｋｇ（マウス及びラット）及び１～１００ｍｇ／ｋｇ（イヌ）に及ぶ用量範囲にわたる単回用量ＰＯ投与後に得た。特に断りのない限り、静脈内投与溶液は、２０％ＤＭＳＯ－６０％ＰＥＧ４００－２０％水中で調製し、経口投与溶液は、水中０．５％メチルセルロース中の懸濁液として調製した。血漿濃度プロファイルを、複合サンプリング法を使用したマウスにおける研究（すなわち、マウス１匹当たり３回のサンプリング；９マウス／群）を除いて、投与後２４時間までの個々の動物における連続サンプリングから生成した。化合物（１０ｂ）は、ＣＤ－１マウスにおいて中程度の血漿クリアランス（１．５４Ｌ／ｈ／ｋｇ）を示し、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット、ビーグル犬、及びカニクイザルにおいて低い血漿クリアランス（それぞれ、０．６１、０．５１、及び０．３６Ｌ／ｈ／ｋｇ）を示した。定常状態での見かけの分布容積は、種にわたって中程度であり、２．７４Ｌ／ｋｇ（サル）～６．０５Ｌ／ｋｇ（ラット）の範囲であった。終末相消失半減期（Ｔ_１／２）値は、ＣＤ－１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット、ビーグル犬、及びカニクイザルについて、それぞれ２．２１、９．１８、８．２３、及び６．４４時間であった。１～１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した後、化合物（１０ｂ）は種にわたって比較的急速に吸収され、平均Ｔ_ｍａｘ値は投与後０．２５～３．６７時間の範囲であった。ＣＤ－１マウス及びＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて投与された最高用量である３００ｍｇ／ｋｇでは、平均Ｔ_ｍａｘ値は、マウスでは０．２５時間のままであったが、ラットでは８時間まで増加した。対応する静脈内用量よりも３～３０倍高い経口用量について報告された見かけの経口バイオアベイラビリティは、種にわたって中程度～高度（５１．２～１１５％）であった。曝露は、種にわたって用量レベルの増加と共に増加し、マウス及びイヌでは用量比例的に、ラットでは用量比例よりも大きく増加した（投与量の３０倍増加に対しＡＵＣの８０倍増加）。

【0206】

【表2】

^ａ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、及び^ｂ平均Ｔ_ｍａｘ値

【0207】

実施例４：ＫＹＳＥ－５２０腫瘍における化合物（１０ｂ）のインビボ薬力学
化合物（１０ｂ）による処置は、ＫＹＳＥ－５２０異種移植腫瘍におけるＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルを用量依存的に抑制する
ＫＹＳＥ－５２０（ＥＧＦＲａｍｐ）細胞をＮＳＧマウスに皮下移植し、ノギス測定によりモニタリングして３４０ｍｍ^３の平均腫瘍体積まで成長させた。この時点で、動物を無作為化し、ビヒクル、化合物（１０ｂ）２５ｍｇ／ｋｇ又は化合物（１０ｂ）１００ｍｇ／ｋｇでＰＯ処置した。単回投与の４、１６、及び２４時間後に血漿及び腫瘍サンプルを採取した。化合物（１０ｂ）血漿濃度及び腫瘍ｐＥＲＫレベルを測定した。データは、平均±ＳＥＭを表す。Ｎ＝４マウス／群。

【0208】

皮下ＫＹＳＥ－５２０腫瘍を有する雌ＮＳＧマウスを、２５ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇの化合物（１０ｂ）の単回経口投与で処置した場合、腫瘍におけるＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルの用量依存的及び時間依存的抑制が観察された。単回投与の４時間後、化合物（１０ｂ）による処置は、２５ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの両方において、ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルを強力に抑制した（９０％超の抑制）。単回投与の１６時間後、化合物（１０ｂ）による処置は、２５ｍｇ／ｋｇにおいてＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルを中程度に抑制し（５０％未満の抑制）、１００ｍｇ／ｋｇにおいて、ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルを有意に抑制した（５０％超の抑制）。単回投与の２４時間後、いずれの処置もＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルを有意には抑制しなかった。

【0209】

化合物（１０ｂ）処置によるＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡの用量依存的抑制も観察された。重要なことに、ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベル（図２Ａ中の実線）と化合物（１０ｂ）の血漿濃度（図２Ａ中の破線）との間に逆相関が観察された。両方の用量について、血漿濃度が投薬の４時間～２４時間後まで減少するにつれて、腫瘍ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルは経時的に増加した。まとめると、データは、化合物（１０ｂ）による処置がＫＹＳＥ－５２０腫瘍におけるＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルを用量依存的に抑制し、腫瘍ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルが血漿中の化合物（１０ｂ）濃度と逆相関したことを示唆している。

【0210】

図２Ａ～図２Ｂは、化合物（１０ｂ）で処置したＫＹＳＥ－５２０におけるＰＫ／ＰＤ関係及びＩＣ_５０決定を示す。図２Ａ：ＰＫ／ＰＤ関係、及び図２Ｂ：ＩＣ_５０決定。

【0211】

化合物（１０ｂ）は、ＫＹＳＥ－５２０異種移植腫瘍におけるＭＰＡＳ－ｐｌｕｓ遺伝子のｍＲＮＡレベルを用量依存的に抑制する
ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルに加えて、他のＭＡＰＫ経路遺伝子を配列決定分析によって調べた。ＭＰＡＳ（ＭＡＰＫ ｐａｔｈｗａｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ、ＭＡＰＫ経路活性スコア）シグネチャは、ＭＡＰＫ経路活性を反映する１０個の遺伝子のシグネチャである。この遺伝子シグネチャは、腫瘍におけるＥＲＫ阻害物質ＧＤＣ－０９９４の薬力学的効果を評価するために臨床で使用されている。ＭＰＡＳシグネチャに基づいて、複数の細胞株モデルにわたってＳＨＰ２阻害物質によって調節される１０個のＭＰＡＳ遺伝子及び３つの更なるＭＡＰＫ標的化遺伝子（ＥＴＶ１、ＥＧＲ１、及びＦＯＳＬ１）を含む１３の遺伝子シグネチャ（「ＭＰＡＳ－ｐｌｕｓ」）を開発した（データは示さず）。

【0212】

皮下ＫＹＳＥ－５２０腫瘍を有する雌ＮＳＧマウスを、２５ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇの化合物（１０ｂ）の単回経口投与又は５回投与で処置した場合、腫瘍におけるＭＰＡＳ－ｐｌｕｓシグネチャの用量依存的及び時間依存的抑制が観察された。全体として、大半のＭＰＡＳ－ｐｌｕｓ遺伝子のｍＲＮＡレベルは、単回投与及び５回目の投与の両方の４時間後に最も強力に抑制され、血漿濃度が減少するにつれて、抑制は４時間から２４時間まで減少した（図３）。化合物（１０ｂ）の単回投与及び５回投与の両方による処置後に、ＤＵＳＰ６に加えて、多くの遺伝子で用量依存的抑制が観察された（例えば、処置後１６時間のＥＴＶ１、ＥＴＶ４、及びＰＨＤＬＡ１）。ＫＹＳＥ－５２０腫瘍において、これらの１３個の遺伝子のうち、いくつかの遺伝子は化合物（１０ｂ）によってより強力に抑制され（例えば、ＤＵＳＰ６及びＳＰＲＹ４）、いくつかの遺伝子は化合物（１０ｂ）によってより少なく抑制された（例えば、ＣＣＮＤ１及びＥＰＨＡ２）。生物学的適応は、ＦＯＳＬ１などのいくつかの転写物において、ＤＵＳＰ６よりも明らかであるようであった（単回投与処置の１６時間後と５回目の投与の１６時間後とを比較されたい）。配列決定分析からのＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡデータ（図３）は、ｑＲＴ－ＰＣＲからのものと同一であった。ＤＵＳＰ６を含むＭＰＡＳ－ｐｌｕｓシグネチャを評価することは、臨床試験における異種患者腫瘍におけるＭＡＰＫ経路シグナル伝達の全体的な活性を捕捉するのに有利であり得る。

【0213】

実施例５：ＨＣＣ８２７（ＥＧＦＲ^{ｅｘ１９ｄｅｌ}及びＥＧＦＲ^ａｍｐ）ＣＤＸモデルにおける化合物（１０ｂ）のインビボ薬力学
雄ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（ｎ＝３／群）に、単回用量の１、３、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物（１０ｂ）を強制経口投与により投与した。各投与の０．２５、１、２、４、８、及び２４時間後に血漿を採取し、各投与の２４時間後に脳を採取した。化合物（１０ｂ）濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。

【0214】

図４は、単回経口投与後の雄ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける化合物（１０ｂ）及びインビトロＮＳＣＬＣ ＨＣＣ８２７ ｐＥＲＫ ＩＣ_５０を上回る持続時間の用量関係を示す。平均Ｃ_ｍａｘは、用量に比例して増加した（用量１、３、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇについてのＣ_ｍａｘは、それぞれ１６０、５０７、２０３３、４８７３、及び１３９００ｎｇ／ｍＬであった）。ＡＵＣ_ｉｎｆは、用量に比例して増加した（用量１、３、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇについてのＡＵＣ_ｉｎｆは、それぞれ１０３１、３５３０、１３０４７、３０５９６、及び１２３１１６ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬであった）。用量１、３、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇについての２４時間での総脳／血漿レベルは、それぞれ０．３５、０．３１、０．３０、０．３１、及び０．３７であった。化合物（１０ｂ）のＡＵＣ及びＣ_ｍａｘは、用量に比例して増加し、化合物（１０ｂ）が、試験した用量範囲において、吸収、結合、クリアランスのいずれに対しても濃度依存的効果を有さないことを示す。２４時間での化合物（１０ｂ）の平均総脳／血漿レベルは０．３３であり、これもまた化合物（１０ｂ）が試験した用量範囲において脳分布に対して濃度依存的効果を有さないことを示している。図４に示すように、１０ｍｇ／ｋｇの化合物（１０ｂ）は、ＮＳＣＬＣ ＨＣＣ８２７細胞株のインビトロｐＥＲＫ ＩＣ_５０を上回る標的濃度範囲を１６時間維持するのに十分であった。

【0215】

ＥＧＦＲエクソン１９欠失（ＥＧＦＲ^{ｅｘ１９ｄｅｌ}）及びＥＧＦＲ増幅（ＥＧＦＲ^ａｍｐ）を有する非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ＨＣＣ８２７細胞株由来異種移植（ＣＤＸ）モデルを有する雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける化合物（１０ｂ）の単独療法抗腫瘍活性を評価するために、インビボ有効性研究を行った。マウス（ｎ＝１０／群）に、示されたレベルの化合物（１０ｂ）を１日目から２８日目まで毎日経口投薬し、腫瘍体積の用量依存的低減が観察された。図５は、化合物（１０ｂ）の単独療法抗腫瘍活性を示す。全ての群にＱＤ、ＰＯ投薬した。二元配置混合効果ＡＮＯＶＡ：^＊ｐ＜０．０００１対ビヒクル。

【0216】

図５に示すように、３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ化合物（１０ｂ）群は、ビヒクル群と比較して、それぞれ４１％、８４％、９８％の腫瘍増殖抑制率（tumor growth inhibition、ＴＧＩ）で、統計的に有意な単独療法抗腫瘍活性を有した。１００ｍｇ／ｋｇ化合物（１０ｂ）群もまた、ビヒクル群と比較して、６０％の平均腫瘍退縮で、統計的に有意な単独療法抗腫瘍活性を有した。このモデルにおける化合物（１０ｂ）のＥＤ_９０は１０ｍｇ／ｋｇであり、ｐＥＲＫ ＩＣ_５０を上回る約１６時間がこの異種移植モデルにおける有効性を駆動することが確認された。体重に対する処置の影響はなく、全ての処置が良好な忍容性を示した。

【0217】

実施例６：様々な細胞株における化合物（１０ｂ）のインビボ薬力学
活性なＭＡＰＫシグナル伝達を有するヒト腫瘍細胞株のパネルにおける化合物（１０ｂ）の効力を評価した。９つの濃度の化合物（１０ｂ）で８日間処理した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（ＣＴＧ）発光を測定することによって、３Ｄ培養系における細胞生存率を評価した。ｐＥＲＫタンパク質レベル及びＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルを、それぞれ均一時間分解蛍光（homogeneous time resolved fluorescence、ＨＴＲＦ）及び定量的ポリメラーゼ連鎖反応（quantitative polymerase chain reaction、ｑＰＣＲ）によって測定することによって、ＭＡＰＫ経路シグナル伝達を評価した。化合物（１０ｂ）処理後に、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異細胞株であるＮＣＩ－Ｈ３５８、及びＥＧＦＲ増幅（ＥＧＦＲ^ａｍｐ）細胞株であるＫＹＳＥ－５２０において、強力な用量反応性細胞生存率効果が観察された（図６Ａ）。これらの生存率効果は、ｐＥＲＫ阻害（表２、図６Ｂ）及びＤＵＳＰ６阻害（図６Ｃ）と相関した。更なるＥＧＦＲ変異細胞株ＨＣＣ８２７及びＮＣＩ－Ｈ１９７５においても、強力なｐＥＲＫ及び生存率効果が観察されたが、ＳＨＰ２阻害に対する耐性を付与することが示されている変異であるＮＲＡＳ^Ｑ６１Ｋを含有する細胞株であるＮＣＩ－Ｈ１２９９においては、最小限の効果が観察された。

【0218】

【表3】

【0219】

インビボ有効性研究を行って、細胞株由来異種移植（ＣＤＸ）モデルのパネルにわたる化合物（１０ｂ）の単独療法抗腫瘍活性を評価した。示されたＣＤＸ腫瘍を有する免疫抑制マウス（ｎ＝５～１０／群）に、２１～３３日間、１００ｍｇ／ｋｇの化合物（１０ｂ）を毎日経口投薬し、ビヒクル群と比較して統計的に有意な化合物（１０ｂ）の有意な単独療法抗腫瘍活性が、全てのＣＤＸモデルにおいて観察された（図７）。ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＣＤＸモデルＭＩＡ ＰａＣａ－２及びＮＣＩ－Ｈ３５８では、それぞれ７４％の腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）及び５０％の平均腫瘍退縮が観察された。ＥＧＦＲ変化を有するモデルでは、ＥＧＦＲ増幅（ＥＧＦＲ^ａｍｐ）ＫＹＳＥ－５２０モデルにおいて７７％のＴＧＩが観察され、ＥＧＦＲエクソン１９欠失（ＥＧＦＲ^{ｅｘ１９ｄｅｌ}）及びＥＧＦＲ増幅（ＥＧＦＲ^ａｍｐ）ＨＣＣ８２７モデルにおいて６０％の平均腫瘍退縮が観察された。有意な抗腫瘍有効性は、ＥＧＦＲ阻害物質に対する獲得耐性を有する２つのＣＤＸモデルにおいても観察された。ＭＥＴ増幅（ＭＥＴ^ａｍｐ）を介してエルロチニブ及びオシメルチニブなどのＥＧＦＲ阻害物質に対する獲得耐性を有するＨＣＣ８２７－ＥＲ ＣＤＸモデルにおいて８４％のＴＧＩが観察され、ＥＧＦＲ^{Ｌ８５８Ｒ}及びＥＧＦＲ^{Ｔ７９０Ｍ}変異を有し、オシメルチニブに対する耐性を付与する操作されたＥＧＦＲ^{Ｃ７９７Ｓ}変異も有するＮＣＩ－Ｈ１９７５－ＯＲ ＣＤＸモデルにおいて８７％の平均腫瘍退縮が観察された。体重に対する処置の影響はなく、全ての処置が良好な忍容性を示した。

【0220】

【表4-1】

【0221】

【表4-2】

【0222】

【表4-3】

【0223】

【表4-4】

【0224】

【表4-5】

【0225】

【表5-1】

【0226】

【表5-2】

【0227】

【表5-3】

【0228】

表３の略語及び脚注
略語：ＡＥ＝有害事象、ＡＬＴ／ＳＧＰＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸－ピルビン酸トランスアミナーゼ、ａＰＴＴ＝活性化部分トロンボプラスチン時間、ＡＳＴ／ＳＧＯＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸－オキサロ酢酸トランスアミナーゼ、ＣＡ１２５＝癌抗原１２５、ＣＥＡ＝癌胎児性抗原、ｃｆＤＮＡ＝循環遊離デオキシリボ核酸、ＣＰＫ＝クレアチンホスホキナーゼ、ＣＲ＝完全奏効、ＣＴ＝コンピュータ断層撮影、ＤＬＴ＝用量制限毒性、ＥＣＧ＝心電図、ＥＣＨＯ＝心エコー図、ＥＣＯＧ＝米国東海岸癌臨床試験グループ、ＥＯＴ＝処置終了、ＥＴ＝早期終了、ＦＥ＝食物効果、ＦＳＨ＝卵胞刺激ホルモン、ＨＢＶ＝Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ＝Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス、ＩＣＦ＝インフォームドコンセント用紙、ＩＮＲ＝国際標準化比、ＩＰ＝治験薬、ＬＤ＝最終投与、ＭＲＩ＝核磁気共鳴画像、ＭＵＧＡ＝多重ゲート取得スキャン、ＮＡ＝適用不可、ＰＢＭＣ＝末梢血単核細胞、ＰＥＴ＝陽電子放出断層撮影、ＰＫ＝薬物動態、ＰＲ＝部分奏効、ＰＳＡ＝前立腺特異的抗原、ＰＴ＝プロトロンビン時間、ＱＴｃＦ＝フリデリシアの補正式を用いたＱＴ、ＳＡＥ＝重篤有害事象、ＳＲＣ＝安全性審査委員会。
ａ．投与前に収集した。
ｂ．前日のＩＰ投与のおよそ２４時間（±３時間）後である投与前に収集した。
ｃ．投与前及びＩＰ投与の４時間後（全ての時点±１５分）に収集した。投与前評価における更なるタイミングについては脚注ａａを参照されたい。
ｄ．投与前、ＩＰ投与の０．５時間（±５分）、１時間、２時間、４時間、及び６時間後（別段の指定がない限り全ての時点±１５分）に収集した。
ｅ．サイクル２の１日目のＩＰ投与の２～６時間後の投与後（センターでのスケジューリングの利用可能性に応じて±７日）及びＥＯＴ追跡来院時（±７日）に収集する。
ｆ．投与前、ＩＰ投与の２及び４時間後（全ての時点±１５分）に収集した。
ｇ．投与前及びＩＰ投与の２時間後（全ての時点±１５分）に収集した。
ｈ．病歴及び身体検査を確認し、Ｃ１Ｄ１の最初の投与の前に生じた可能性がある任意の所見については更新すべきである。
ｉ．前の７日に行われない限り。
ｊ．投薬前に確認される適格性。
ｋ．生年月日、性別、身長、人種、民族性を含む。
ｌ．関連する病歴、現在の医学的状態、腫瘍学的履歴（例えば、診断、癌の程度、以前の抗癌療法）、放射線歴を含む。
ｍ．スクリーニング時及びＥＯＴ／ＥＴ時に実施される完全な身体検査；他の来院時に実施される短縮検査（例えば、治験責任医師の判断に従って指示される症状）；完全検査及び短縮検査のどちらも体重を含む。
ｎ．患者の履歴毎の有害事象は、医師の検査時に収集される。
ｏ．重篤ＡＥは、インフォームドコンセントの時点から収集されるべきである。疾患の進行のみに起因する死亡は、ＳＡＥとして報告されるべきではなく、全ての死亡と同様に、関連するＣＲＦページに記録しなければならない。
ｐ．閉経後状態を確認すべき、外科的に不妊でない女性。
ｑ．外科的に不妊でないか又は閉経後と確認されていない女性；全ての時点での血清検査。
ｒ．全血球数、分画、血小板。
ｓ．グルコース、総タンパク質、アルブミン、電解質［ナトリウム、カリウム、塩化物、総ＣＯ_２］、カルシウム、リン、マグネシウム、尿酸、ビリルビン（総、直接）、ＡＬＴ／ＳＧＰＴ、ＡＳＴ／ＳＧＯＴ、アルカリホスファターゼ、クレアチニン、血中尿素窒素、ＣＰＫ、コレステロール、乳酸デヒドロゲナーゼ［注：検査は、スクリーニング検査では絶食させて、全ての投与前検査では絶食させて行うべきである］。
ｔ．例えば、ｃｆＤＮＡ。
ｕ．ＩＰは、２８日サイクルにわたって１日１回投与され、ＳＲＣ審査に基づいて代替投薬スケジュールが実施されない限り、全てのサイクルにおいて同様に投与される。ＩＰは、少なくとも８時間の一晩の絶食後に摂取されるべきであり、用量が摂取された後、２時間の絶食が続く。
ｖ．投与中断がサイクルの終わりに起こり、ＩＰが次のサイクルの初日の前に再開されない場合、次のサイクルの初日は、ＩＰが再開される日となる。ＩＰが１５日間連続して中断される場合、患者はＩＰから永久的に中断されるべきである。
ｗ：Ｃ１Ｄ１来院は、月曜日、火曜日、水曜日、又は木曜日に行われるべきである。
ｘ．ＤＬＴ評価期間に適格であるために、患者は、２８日間の評価期間内に２１用量を摂取する必要がある。
ｙ．再病期診断スキャン（ＣＴ、ＭＲＩ、又はＰＥＴ－ＣＴ）は、２サイクル毎（すなわち、８週間毎）に行う。確認スキャンもまた、客観的奏効（すなわち、ＰＲ又はＣＲ）の最初の記録の少なくとも４週間後に得られる。得られるスキャンの種類は、疾患に適切な、治験責任医師の裁量によるものである。しかしながら、研究期間にわたって同じ方法が使用されるべきである。幅（Ｃ３Ｄ１±７日及びその後のサイクル±７日）により、疾患スキャン評価を可能にした。全てのスキャンは局所的に読み取られる。
ｚ．関連腫瘍マーカー（例えば、ＣＡ１２５、ＰＳＡ、ＣＥＡ）は、最初の２サイクルの完了後、２サイクル毎に１回、必要に応じて、再病期診断スキャンと同じスケジュールに従って評価される。
ａａ．投与前の血液、化学、血液凝固、及び尿検査評価は、予定された来院の２日前までに実施され得る。スクリーニング評価がＣ１Ｄ１の前４８時間以内に実施される場合、これらの結果は、反復評価を必要とせずにベースライン（投与前評価）として使用されてもよい。
ｂｂ．幅（±３日）により、サイクル２から開始する各ＭＵＧＡ／ＥＣＨＯ評価を可能にした。
ｃｃ．患者がその後のサイクルを継続しない（すなわち、研究を継続しない）場合であっても、患者は、２時間ＰＫ及び薬力学的サンプルを除いて、全ての１日目の来院手順を依然として受けるべきである。
ｄｄ．実行可能な場合（スクリーニング、サイクル２の１日目［±７日］及びＥＯＴフォローアップ来院［±７日］）、研究に登録された全ての患者について新鮮腫瘍生検を採取すべきである。新鮮腫瘍生検がスクリーニング中に実行可能でない場合、登録から１年以内に採取された保存用腫瘍生検が使用され得る。治験責任医師と相談して、医療モニターの裁量で腫瘍生検を得ることができない場合であっても、患者が登録され得る。腫瘍生検の採取が行われない患者の登録は、医療モニターによってケースバイケースで取り扱われる。腫瘍組織サンプルの採取及び取り扱いに関する詳細については、Ｌａｂ Ｓｐｅｃｉｍｅｎ Ｍａｎｕａｌを参照されたい。
ｅｅ．患者内用量漸増を受けている患者は、新しい用量レベルでの第１サイクル中にサイクル１評価スケジュールを受けるが、ＰＫ採取は行わない。
ｆｆ．ＥＯＴ追跡来院から４週間以内に完了しない限り。
ｇｇ．生存データに加えて、長期追跡調査は、疾患応答及び二次性悪性腫瘍の収集を含む。

【0229】

【表6-1】

【0230】

【表6-2】

【0231】

表４の略語及び脚注
略語：ＡＥ＝有害事象、ＡＬＴ／ＳＧＰＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸－ピルビン酸トランスアミナーゼ、ａＰＴＴ＝活性化部分トロンボプラスチン時間、ＡＳＴ／ＳＧＯＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸－オキサロ酢酸トランスアミナーゼ、ＣＡ１２５＝癌抗原１２５、ＣＥＡ＝癌胎児性抗原、ｃｆＤＮＡ＝循環遊離デオキシリボ核酸、ＣＰＫ＝クレアチンホスホキナーゼ、ＣＴ＝コンピュータ断層撮影、ＥＣＧ＝心電図、ＥＣＨＯ＝心エコー図、ＥＣＯＧ＝米国東海岸癌臨床試験グループ、ＥＯＴ＝処置終了、ＥＴ＝早期終了、ＦＳＨ＝卵胞刺激ホルモン、ＨＢＶ＝Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ＝Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス、ＩＣＦ＝インフォームドコンセント用紙、ＩＮＲ＝国際標準化比、ＩＰ＝治験薬、ＬＤ＝最終投与、ＭＲＩ＝核磁気共鳴画像、ＭＵＧＡ＝多重ゲート取得スキャン、ＰＥＴ＝陽電子放出断層撮影、ＰＫ＝薬物動態、ＰＳＡ＝前立腺特異的抗原、ＰＴ＝プロトロンビン時間、ＱＴｃＦ＝フリデリシアの補正式を用いたＱＴ
ａ．用量拡大についての評価及び研究継続については表３を参照されたい。ＲＰ２ＤでＣ１Ｄ１用量を開始するための幅：ＬＤ＋２から５日まで（２日間のウォッシュアウト＋追加の３日まで）。
ｂ．Ｃ０Ｄ１において、患者は、絶食状態で化合物（１０ｂ）を投与される（投薬前の最低８時間及び投薬後の２時間に食物なし）。Ｃ０Ｄ８において、患者は、高脂肪／高カロリー食の後の摂食状態で化合物（１０ｂ）を投与される。用量拡大の間（すなわち、Ｃ１Ｄ１から開始）、化合物（１０ｂ）は絶食状態で投与される。
ｃ．腎排泄評価のための尿は、投与の０～８時間後、投与の８～２４時間後、投与の２４～４８時間後、及び投与の４８～７２時間後に採取されるべきである。
ｄ．前の７日に行われない限り。
ｅ．実行可能な場合、研究に登録された全ての患者について新鮮腫瘍生検を採取すべきである。新鮮腫瘍生検がスクリーニング中に実行可能でない場合、登録から１年以内に採取された保存用腫瘍生検が使用され得る。治験責任医師と相談して、医療モニターの裁量で腫瘍生検を得ることができない場合であっても、患者が登録され得る。腫瘍生検の採取が行われない患者の登録は、医療モニターによってケースバイケースで取り扱われる。腫瘍組織サンプルの採取及び取り扱いに関する詳細については、Ｌａｂ Ｓｐｅｃｉｍｅｎ Ｍａｎｕａｌを参照されたい。
ｆ．関連する病歴、現在の医学的状態、腫瘍学的履歴（例えば、診断、癌の程度、以前の抗癌療法）、放射線歴を含む。
ｇ．生年月日、性別、身長、人種、民族性を含む。
ｈ．腫瘍学的履歴、放射線歴を含む。
ｉ．スクリーニング時及びＥＯＴ／ＥＴ時に実施される完全な身体検査；他の来院時に実施される短縮検査（例えば、治験責任医師の判断に従って指示される症状）；完全検査及び短縮検査のどちらも体重を含む。
ｊ．患者の履歴毎の有害事象は、医師の検査時に収集される。
ｋ．病歴及び身体検査を確認し、Ｃ０Ｄ１の最初の投与の前に生じた可能性がある任意の所見については更新すべきである。
ｌ．重篤ＡＥは、インフォームドコンセントの時点から収集されるべきである。疾患の進行のみに起因する死亡は、ＳＡＥとして報告されるべきではなく、全ての死亡と同様に、関連するＣＲＦページに記録しなければならない。
ｍ．閉経後状態を確認すべき、外科的に不妊でない女性。
ｐ．グルコース、総タンパク質、アルブミン、電解質［ナトリウム、カリウム、塩化物、総ＣＯ_２］、カルシウム、リン、マグネシウム、尿酸、ビリルビン（総、直接）、ＡＬＴ／ＳＧＰＴ、ＡＳＴ／ＳＧＯＴ、アルカリホスファターゼ、クレアチニン、血中尿素窒素、ＣＰＫ、コレステロール、乳酸デヒドロゲナーゼ［注：検査は、スクリーニング検査では絶食させて、全ての投与前検査では絶食させて行うべきである］。
ｑ．例えば、ｃｆＤＮＡ。
ｒ．投与前に収集した。
ｓ．前日のＩＰ投与のおよそ２４時間（±３時間）後の投与前に収集した。
ｔ．患者は、絶食状態で化合物（１０ｂ）を投与される（投薬前の最低８時間及び投薬後の２時間に食物なし）。
ｕ．患者は、高脂肪／高カロリー食の後の摂食状態で化合物（１０ｂ）を投与される。
ｖ．投与前の血液、化学、血液凝固、及び尿検査評価は、予定された来院の２日前までに実施され得る。スクリーニング評価がＣ０Ｄ１の前４８時間以内に実施される場合、これらの結果は、反復評価を必要とせずにベースライン（投与前評価）として使用されてもよい。
ｗ．投与前及びＩＰ投与の４時間後（全ての時点±１５分）に収集した。投与前評価における更なるタイミングについては脚注ｖを参照されたい。
ｘ．投与後のサンプリングのための時間幅（適用可能な場合）：０．５時間（±５分）、１時間～８時間の時点（±１５分）、２４時間～７２時間の時点（±３時間）。

【0232】

【表7-1】

【0233】

【表7-2】

【0234】

表５の略語及び脚注
略語：ＡＥ＝有害事象、ＡＬＴ／ＳＧＰＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸－ピルビン酸トランスアミナーゼ、ａＰＴＴ＝活性化部分トロンボプラスチン時間、ＡＳＴ／ＳＧＯＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸－オキサロ酢酸トランスアミナーゼ、ＣＡ１２５＝癌抗原１２５、ＣＥＡ＝癌胎児性抗原、ｃｆＤＮＡ＝循環遊離デオキシリボ核酸、ＣＰＫ＝クレアチンホスホキナーゼ、ＣＴ＝コンピュータ断層撮影、ＥＣＧ＝心電図、ＥＣＨＯ＝心エコー図、ＥＣＯＧ＝米国東海岸癌臨床試験グループ、ＦＳＨ＝卵胞刺激ホルモン、ＨＢＶ＝Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ＝Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス、ＩＣＦ＝インフォームドコンセント用紙、ＩＮＲ＝国際標準化比、ＩＰ＝治験薬、ＬＤ＝最終投与、ＭＲＩ＝核磁気共鳴画像、ＭＵＧＡ＝多重ゲート取得スキャン、ＰＥＴ＝陽電子放出断層撮影、ＰＫ＝薬物動態、ＰＳＡ＝前立腺特異的抗原、ＰＴ＝プロトロンビン時間、ＱＴｃＦ＝フリデリシアの補正式を用いたＱＴ
ａ．用量拡大についての評価及び研究継続については表３を参照されたい。ＲＰ２ＤでＣ１Ｄ１用量を開始するための幅：ＬＤ＋５から１０日まで。
ｂ．投与後のサンプリングのための時間幅：０．５時間（±５分）、１時間～８時間の時点（±１５分）、２４時間～７２時間の時点（±３時間）。
ｃ．患者は、絶食状態で化合物（１０ｂ）を投与される（投薬前の最低８時間及び投薬後の２時間に食物なし）。
ｄ．腎排泄評価のための尿は、投与の０～８時間後、投与の８～２４時間後、投与の２４～４８時間後、及び投与の４８～７２時間後に採取されるべきである。
ｅ．実行可能な場合、研究に登録された全ての患者について新鮮腫瘍生検を採取すべきである。新鮮腫瘍生検がスクリーニング中に実行可能でない場合、登録から１年以内に採取された保存用腫瘍生検が使用され得る。治験責任医師と相談して、医療モニターの裁量で腫瘍生検を得ることができない場合であっても、患者が登録され得る。腫瘍生検の採取が行われない患者の登録は、医療モニターによってケースバイケースで取り扱われる。腫瘍組織サンプルの採取及び取り扱いに関する詳細については、Ｌａｂ Ｓｐｅｃｉｍｅｎ Ｍａｎｕａｌを参照されたい。
ｆ．投薬前に確認される適格性。
ｇ．生年月日、性別、身長、人種、民族性を含む。
ｈ．関連する病歴、現在の医学的状態、腫瘍学的履歴（例えば、診断、癌の程度、以前の抗癌療法）、放射線歴を含む。
ｉ．スクリーニング時及びＥＯＴ／ＥＴ時に実施される完全な身体検査；他の来院時に実施される短縮検査（例えば、治験責任医師の判断に従って指示される症状）；完全検査及び短縮検査のどちらも体重を含む。
ｊ．患者の履歴毎の有害事象は、医師の検査時に収集される。
ｋ．重篤ＡＥは、インフォームドコンセントの時点から収集されるべきである。疾患の進行のみに起因する死亡は、ＳＡＥとして報告されるべきではなく、全ての死亡と同様に、関連するＣＲＦページに記録しなければならない。
ｌ．閉経後状態を確認すべき、外科的に不妊でない女性。
ｍ．外科的に不妊でないか又は閉経後と確認されていない女性；全ての時点での血清検査。
ｎ．全血球数、分画、血小板。
ｏ．グルコース、総タンパク質、アルブミン、電解質［ナトリウム、カリウム、塩化物、総ＣＯ_２］、カルシウム、リン、マグネシウム、尿酸、ビリルビン（総、直接）、ＡＬＴ／ＳＧＰＴ、ＡＳＴ／ＳＧＯＴ、アルカリホスファターゼ、クレアチニン、血中尿素窒素、ＣＰＫ、コレステロール、乳酸デヒドロゲナーゼ［注：検査は、スクリーニング検査では絶食させて、全ての投与前検査では絶食させて行うべきである］。
ｐ．例えば、ｃｆＤＮＡ。
ｑ．投与前に収集した。
ｒ．病歴及び身体検査を確認し、Ｃ０Ｄ１の最初の投与の前に生じた可能性がある任意の所見については更新すべきである。
ｓ．投与前の血液、化学、血液凝固、及び尿検査評価は、予定された来院の２日前までに実施され得る。スクリーニング評価がＣ０Ｄ１の前４８時間以内に実施される場合、これらの結果は、反復評価を必要とせずにベースライン（投与前評価）として使用されてもよい。
ｔ．前の７日に行われない限り。
ｕ．前日のＩＰ投与のおよそ２４時間（±３時間）後の投与前に収集した。
ｖ．投与前及びＩＰ投与の４時間後（全ての時点±１５分）に収集した。投与前評価における更なるタイミングについては脚注ｓを参照されたい。

【0235】

用量制限毒性（ＤＬＴ）は、疾患進行又は併発疾患に明らかに関連し、研究の第１サイクル（２８日間）中に生じる毒性を除く、以下の基準のいずれかを満たすＡＥ又は異常な検査値として定義される：
● 以下の例外を除く、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＡＬＴ）及び／又はビリルビンの、７日を超えて持続するグレード３、又は任意の期間のグレード４の臨床検査値異常：
○ ベースラインでグレード１のＡＳＴ／ＡＬＴ（＞ＵＬＮ～３×ＵＬＮ）を有する患者については、＞７．５×ＵＬＮのＡＳＴ／ＡＬＴ値をＤＬＴとみなす。
○ ベースラインでグレード２のＡＳＴ／ＡＬＴ（＞３×ＵＬＮ～＞５×ＵＬＮ）を有する患者については、ＡＳＴ／ＡＬＴ値＞１０×ＵＬＮをＤＬＴとみなす。
● 以下を除くグレード３以上の非血液学的毒性：
○ 十分な支持療法を伴う７２時間未満のグレード３の悪心、嘔吐、又は下痢。
○ １週間未満持続するグレード３の疲労。
○ 臨床的に複雑ではなく、自然に又は従来の医学的介入によって解消する、７２時間未満持続するグレード３の電解質異常。
○ ７２時間未満持続し、膵炎の徴候に関連しないグレード３のアミラーゼ又はリパーゼ。
● 患者が先天性高ビリルビン血症を有さない限り、Ｈｙの法則の基準を満たす（すなわち、≧２×ＵＬＮの総ビリルビン及びアルカリホスファターゼ＜２×ＵＬＮを伴う≧３×ＵＬＮ ＡＬＴ及び／又はＡＳＴ）。
● ７日超のグレード３の好中球減少。
● グレード４の好中球減少。
● 発熱性好中球減少症［ＡＮＣ＜１０００／ｍｍ^３、単一の口腔温度＞３８．３℃（１０１°Ｆ）又は少なくとも１時間間隔で測定された２つの連続した口腔温度≧３８℃（１００．４°Ｆ）を伴う］。
● グレード２以上の出血を伴うグレード３の血小板減少症。
● グレード４の血小板減少症又は血小板輸血を必要とする血小板減少症。
● グレード４の生命を脅かす貧血。
● グレード５の毒性。
● ＳＲＣによる審査に従ってＤＬＴとみなされ得る任意の他のグレード３以上の臨床的に有意又は持続的な毒性。

【0236】

【表8】

【0237】

【表9】

Ｏｋｅｎ ＭＭ，Ｃｒｅｅｃｈ ＲＨ，Ｔｏｒｍｅｙ ＤＣ，ｅｔ ａｌ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９８２；５（６）：６４９－６５５。

【0238】

【表10-1】

【0239】

【表10-2】

【0240】

【表10-3】

【0241】

【表10-4】

【0242】

【表10-5】

【0243】

【表10-6】

【0244】

【表10-7】

【0245】

【表11】

【0246】

実施例８：第１／１Ｂ相ファースト・イン・ヒューマン研究の初期結果
初期結果は、実施例６の第１／１Ｂ相ファースト・イン・ヒューマン研究のコホート１～５からのものであった。

【0247】

化合物（１０ｂ）の安全性
化合物（１０ｂ）は、化合物（１０ｂ）が８０ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、及び５５０ｍｇでそれぞれ１日１回投薬されたコホート１～５において良好な忍容性を示した。投薬された１９人の患者において、化合物（１０ｂ）のリスク又はベネフィットに影響を与える安全性所見は報告されなかった。九（９）例の処置下発現重篤有害事象（ＳＡＥ）が７人の患者で報告され、そのいずれも化合物（１０ｂ）による処置に関連するとは考えられなかった。有害事象（ＡＥ）は研究中止をもたらさず、用量制限毒性（ＤＬＴ）は生じなかった。顕著な処置下発現有害事象（ＴＥＡＥ）を表６に列挙する。

【0248】

【表12】

【0249】

化合物（１０ｂ）の薬物動態（ＰＫ）プロファイル
化合物（１０ｂ）は、化合物（１０ｂ）が５５０ｍｇで１日１回投薬されたコホート５において薬物動態曝露の継続的な増加を有することが見出された。データを表７Ａ及び表７Ｂに示す。

【0250】

【表13】

ＡＵＣ／ＤはＡＵＣｌａｓｔを使用して計算した。
括弧内のｔ_１／２値は、注意して解釈されるべきである（大きな外挿ＡＵＣに関連する）。
^＊ＰＫ来院中に活動性胃炎（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに起因する）を有した１人の対象は、範囲外のＰＫ値を示し、平均計算から除外した。
ａ：Ｎ＝１

【0251】

【表14】

括弧内のｔ_１／２値は、注意して解釈されるべきである（大きな外挿ＡＵＣに関連する）。ａ：Ｎ＝１

【0252】

図１２Ａ～図１２Ｂは、実施例６のコホート１～５における化合物（１０ｂ）の平均血漿濃度を示す。図１２Ａ：サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）、及び図１２Ｂ：サイクル２の１日目（Ｃ２Ｄ１）。点線は、インビボＩＣ_５０（１．５μＭ；ＫＹＳＥ－５２０異種移植ＤＵＸＰ ６ ＩＣ_５０は６５６ｎｇ／ｍＬである）、及び予測有効Ｃｍａｘ（５．３μＭ）を示す。

【0253】

化合物（１０ｂ）のｐＥＲＫ阻害
化合物（１０ｂ）は、コホート５（５５０ｍｇ）においてより深いＰＢＭＣ ｐＥＲＫ阻害を有することが見出された。阻害の約９５％が投与の４時間後に観察され、阻害は投薬後２４時間持続した。

【0254】

図１３Ａ～図１３Ｅは、実施例６のコホート１～５における化合物（１０ｂ）のｐＥＲＫ阻害を示す。図１３Ａ：コホート１、図１３Ｂ：コホート２、図１３Ｃ：コホート３、図１３Ｄ：コホート４、及び図１３Ｅ：コホート５。点線は、１．５μＭのＩＣ_５０を表す。バーはＰＤ（ｐＥＲＫ％）を表し、黒丸はＰＫを表す。

【0255】

要約
要約すると、化合物（１０ｂ）の臨床ＰＫ／ＰＤプロファイルは、非臨床データと一致する。化合物（１０ｂ）を、表８に示すように、他のＳＨＰ２阻害物質（例えば、ＴＮＯ－１５５及びＲＭＣ－４６３０）と比較する。

【0256】

【表15】

【0257】

化合物（１０ｂ）のプロファイル及び投薬スケジュールは、忍容可能な用量で優れた標的濃度範囲を提供しながら、組み合わせに対する投薬柔軟性を提供することができる。

【0258】

上述の発明を、明確な理解を目的として図示及び例示によっていくらか詳細に記載してきたが、当業者は、添付の特許請求の範囲内にてある特定の変更及び修正が実施できることを理解するであろう。加えて、本明細書に提供される各参考文献は、各参考文献が参照により個々に組み込まれるのと同程度に、その全体が参照により組み込まれる。本出願と本明細書に提供される参考文献との間に矛盾が存在する場合、本出願が優先するものとする。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図13A】

【図13B】

【図13C】

【図13D】

【図13E】

【図14】

【国際調査報告】