特表 2024-538727 マボリキサフォルの合成およびその中間体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-23

(54)【発明の名称】マボリキサフォルの合成およびその中間体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20241016BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20241016BHJP

   C07D 215/40 20060101ALI20241016BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20241016BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12 CSP

A61K31/4709

C07D215/40

A61P35/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024521100

(86)(22)【出願日】2022-10-07

(85)【翻訳文提出日】2024-06-04

(86)【国際出願番号】 US2022046094

(87)【国際公開番号】W WO2023059903

(87)【国際公開日】2023-04-13

(31)【優先権主張番号】63/262,225

(32)【優先日】2021-10-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524128523

【氏名又は名称】エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ハンセルマン， ロジャー

(72)【発明者】

【氏名】ブランズ， カレル マリー ジョゼフ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC39

4C086GA07

4C086GA13

4C086GA16

4C086MA01

4C086ZB26

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、Ｃ－Ｘ－Ｃ受容体４型（ＣＸＣＲ４）阻害剤マボリキサフォルを合成するための方法およびその中間体に関する。本発明は、マボリキサフォルを合成するための方法、およびその中間体に関する。マボリキサフォルおよびその薬学的に許容され得る組成物は、ＣＸＣ受容体４型（ＣＸＣＲ４）阻害剤として有効であり、ＣＸＣＲ４に関連する様々な疾患、障害、または状態、例えば様々な癌を含む過剰増殖状態を処置するのに有用である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

マボリキサフォル：

【化51】

を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｂの化合物：

【化52】

（式中、
Ｒ^２は、適切なアミノ保護基であり、
Ｒ^４は、適切なアミノ保護基である）
を提供するステップと、
（ｂ）前記式Ｂの化合物をスルホン化して、式Ｆ－２ａの化合物：

【化53】

（式中、
Ｍは、アルカリ金属から選択される金属である）
を形成するステップと、
（ｃ）前記式Ｆ－２ａの化合物を化合物Ｆ－１：

【化54】

またはその塩と縮合させて、式Ｑの化合物：

【化55】

を形成するステップと、
（ｄ）前記式Ｑの化合物を還元して式Ｐの化合物：

【化56】

を形成するステップと、
（ｅ）前記式Ｐの化合物を式Ｆ－３の化合物：

【化57】

（式中、
Ｒ^３は、適切なベンゾイミダゾール保護基であり、
Ｌは、適切な脱離基である）
と反応させて、式Ｏの化合物：

【化58】

を形成するステップと、
（ｆ）前記式Ｏの化合物を脱保護して式Ｎの化合物：

【化59】

を形成するステップと、
（ｇ）前記式Ｎの化合物を脱保護して式Ｍの化合物：

【化60】

を形成するステップと、
（ｈ）前記式Ｍの化合物を脱保護して式Ｋの化合物：

【化61】

（式中、
Ａは酸であり、
ｎは、１、２または３である）
を形成するステップと、
（ｉ）前記式Ｋの化合物を変換してマボリキサフォルを形成するステップと
を含む、方法。

【請求項2】

式Ｂ、Ｆ－２ａ、Ｑ、Ｐ、ＯおよびＮのＲ^２基がＢｏｃである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

式Ｂ、Ｆ－２ａ、Ｑ、Ｐ、Ｏ、ＮおよびＭの前記Ｒ^４基がＢｏｃである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

式Ｂ、Ｆ－２ａ、Ｑ、Ｐ、ＯおよびＮの前記Ｒ^２およびＲ^４基がＢｏｃである、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

式Ｆ－２ａのＭがナトリウムまたはカリウムである、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

式Ｆ－３およびＯのＲ^３基がＢｏｃである、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

式Ｆ－３のＬ基がクロロである、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各存在がＢｏｃである、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

式Ｋ中のＡが、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_３ＰＯ_４またはＨ_２ＳＯ_４であり、ｎが１、２または３である、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

式Ｋ中のＡがＨ_２ＳＯ_４であり、ｎが３である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

ステップ（ｃ）において、前記式Ｑの化合物が、単離されていない中間体である、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

ステップ（ｅ）において、前記式Ｏの化合物が単離されていない中間体である、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

ステップ（ｂ）における前記スルホン化が、前記式Ｂの化合物をＭＳ_２Ｏ_５（ここで、Ｍはアルカリ金属である）と反応させることにより達成される、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

前記アルカリ金属がナトリウムまたはカリウムである、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

ステップ（ｃ）における前記式Ｆ－２ａの化合物および前記式Ｆ－１の化合物の前記縮合が、適切な縮合触媒によって触媒される、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記適切な縮合触媒がＫ_３ＰＯ_４である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

ステップ（ｄ）における前記還元が、前記式Ｑの化合物を、ＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３およびＢＨ_３を含む群から選択される還元剤と反応させることにより達成される、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

前記還元剤がＮａＢＨ_４である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

ステップ（ｅ）における前記反応が、前記式Ｐの化合物を式Ｆ－３ａの化合物：

【化62】

と反応させることにより達成される、請求項１に記載の方法。

【請求項20】

Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、Ｂｏｃであり、ステップ（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）における前記脱保護が、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_３ＰＯ_４およびＨ_２ＳＯ_４から選択される酸と前記式Ｏの化合物を反応させることにより、同時に達成されて、前記式Ｋの化合物を生成する、請求項１に記載の方法。

【請求項21】

前記酸がＨ_２ＳＯ_４である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記式Ｋ中のＡがＨ_２ＳＯ_４であり、ｎが３である、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

ステップ（ｉ）における前記反応が、前記式Ｋの化合物を適切な塩基と反応させることにより達成される、請求項１に記載の方法。

【請求項24】

前記適切な塩基がＮａＯＨである、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

式Ｋの化合物：

【化63】

（式中、
Ａは酸であり、
ｎは、１、２または３である）
を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｂの化合物：

【化64】

（式中、
Ｒ^２は、適切なアミノ保護基であり、
Ｒ^４は、適切なアミノ保護基である）
を提供するステップと、
（ｂ）前記式Ｂの化合物をスルホン化して、式Ｆ－２ａの化合物：

【化65】

（式中、
Ｍは、アルカリ金属から選択される金属である）
を形成するステップと、
（ｃ）前記式Ｆ－２ａの化合物を化合物Ｆ－１：

【化66】

またはその塩と縮合させて、式Ｑの化合物：

【化67】

を形成するステップと、
（ｄ）前記式Ｑの化合物を還元して式Ｐの化合物：

【化68】

を形成するステップと、
（ｅ）前記式Ｐの化合物を式Ｆ－３の化合物：

【化69】

（式中、
Ｒ^３は、適切なベンゾイミダゾール保護基であり、
Ｌは、適切な脱離基である）
と反応させて、式Ｏの化合物：

【化70】

を形成するステップと、
（ｆ）前記式Ｏの化合物を脱保護して式Ｎの化合物：

【化71】

を形成するステップと、
（ｇ）前記式Ｎの化合物を脱保護して式Ｍの化合物：

【化72】

を形成するステップと、
（ｈ）前記式Ｍの化合物を脱保護して、前記式Ｋの化合物を形成するステップと
を含む、方法。

【請求項26】

式Ｂ、Ｆ－２ａ、Ｑ、Ｐ、ＯおよびＮのＲ^２基がＢｏｃである、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

式Ｂ、Ｆ－２ａ、Ｑ、Ｐ、Ｏ、ＮおよびＭのＲ^４基がＢｏｃである、請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

式Ｂ、Ｆ－２ａ、Ｑ、Ｐ、Ｏ、ＮおよびＭのＲ^２およびＲ^４基がＢｏｃである、請求項２５に記載の方法。

【請求項29】

式Ｆ－２ａのＭがナトリウムまたはカリウムである、請求項２５に記載の方法。

【請求項30】

式Ｆ－３およびＯのＲ^３基がＢｏｃである、請求項２５に記載の方法。

【請求項31】

式Ｆ－３のＬ基がクロロである、請求項２５に記載の方法。

【請求項32】

Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各存在がＢｏｃである、請求項２５に記載の方法。

【請求項33】

式Ｋ中のＡが、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_３ＰＯ_４またはＨ_２ＳＯ_４であり、ｎが、１、２、または３である、請求項２５に記載の方法。

【請求項34】

式Ｋ中のＡがＨ_２ＳＯ_４であり、ｎが３である、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

ステップ（ｃ）において、前記式Ｑの化合物が、単離されていない中間体である、請求項２５に記載の方法。

【請求項36】

ステップ（ｅ）において、前記式Ｏの化合物が、単離されていない中間体である、請求項２５に記載の方法。

【請求項37】

ステップ（ｂ）における前記スルホン化が、前記式Ｂの化合物をＭＳ_２Ｏ_５（ここで、Ｍはアルカリ金属である）と反応させることにより達成される、請求項２５に記載の方法。

【請求項38】

前記アルカリ金属がナトリウムまたはカリウムである、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

ステップ（ｃ）における前記式Ｆ－２ａの化合物および前記式Ｆ－１の化合物の前記縮合が、適切な縮合触媒によって触媒される、請求項２５に記載の方法。

【請求項40】

前記適切な縮合触媒がＫ_３ＰＯ_４である、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

ステップ（ｄ）における前記還元が、前記式Ｑの化合物をＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、およびＢＨ_３から選択される還元剤と反応させることにより達成される、請求項２５に記載の方法。

【請求項42】

前記還元剤がＮａＢＨ_４である、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

ステップ（ｅ）における前記反応が、前記式Ｐの化合物を式Ｆ－３ａの化合物：

【化73】

と反応させることにより達成される、請求項２５に記載の方法。

【請求項44】

Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、Ｂｏｃであり、ステップ（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）における前記脱保護が、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_３ＰＯ_４およびＨ_２ＳＯ_４から選択される酸と前記式Ｏの化合物を反応させることにより、同時に達成されて、前記式Ｋの化合物を生成する、請求項２５に記載の方法。

【請求項45】

前記酸がＨ_２ＳＯ_４である、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記式Ｋ中のＡがＨ_２ＳＯ_４であり、ｎが３である、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

式Ｐの化合物：

【化74】

（式中、
Ｒ^２は、適切なアミノ保護基であり、
Ｒ^４は、適切なアミノ保護基である）を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｂの化合物：

【化75】

を提供するステップと、
（ｂ）前記式Ｂの化合物をスルホン化して、式Ｆ－２ａの化合物：

【化76】

（式中、
Ｍは、アルカリ金属から選択される金属である）
を形成するステップと、
（ｃ）前記式Ｆ－２ａの化合物を化合物Ｆ－１：

【化77】

またはその塩と縮合させて、
式Ｑの化合物：

【化78】

を形成するステップと、
（ｄ）前記式Ｑの化合物を還元して前記式Ｐの化合物を形成するステップと
を含む、方法。

【請求項48】

式Ｂ、Ｆ－２ａ、ＱおよびＰ中のＲ^２がＢｏｃである、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

式Ｂ、Ｆ－２ａ、ＱおよびＰ中のＲ^４がＢｏｃである、請求項４７に記載の方法。

【請求項50】

式Ｂ、Ｆ－２ａ、ＱおよびＰ中のＲ^２およびＲ^４がＢｏｃである、請求項４７に記載の方法。

【請求項51】

式Ｆ－２ａ中のＭがナトリウムまたはカリウムである、請求項４７に記載の方法。

【請求項52】

ステップ（ｃ）において、前記式Ｑの化合物が単離されていない中間体である、請求項４７に記載の方法。

【請求項53】

ステップ（ｂ）における前記スルホン化が、前記式Ｂの化合物をＭＳ_２Ｏ_５（ここで、Ｍはアルカリ金属である）と反応させることにより達成される、請求項４７に記載の方法。

【請求項54】

前記アルカリ金属がナトリウムまたはカリウムである、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

ステップ（ｃ）における前記式Ｆ－２ａの化合物および前記式Ｆ－１の化合物の前記縮合が、適切な縮合触媒によって触媒される、請求項４７に記載の方法。

【請求項56】

前記適切な縮合触媒がＫ_３ＰＯ_４である、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

ステップ（ｄ）における前記還元が、前記式Ｑの化合物をＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、およびＢＨ_３から選択される還元剤と反応させることにより達成される、請求項４７に記載の方法。

【請求項58】

前記還元剤がＮａＢＨ_４である、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

式Ｆ－２ａの化合物：

【化79】

（式中、
Ｒ^２は、適切なアミノ保護基であり、
Ｒ^４は、適切なアミノ保護基であり、
Ｍは、アルカリ金属から選択される金属である）を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｂの化合物：

【化80】

を提供するステップと、
（ｂ）前記式Ｂの化合物をスルホン化して、前記式Ｆ－２ａの化合物を形成するステップと
を含む、方法。

【請求項60】

式ＢおよびＦ－２ａ中のＲ^２がＢｏｃである、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

式ＢおよびＦ－２ａ中のＲ^４がＢｏｃである、請求項５９に記載の方法。

【請求項62】

式ＢおよびＦ－２ａ中のＲ^２およびＲ^４がＢｏｃである、請求項５９に記載の方法。

【請求項63】

式Ｆ－２ａ中のＭがナトリウムまたはカリウムである、請求項５９に記載の方法。

【請求項64】

ステップ（ｂ）における前記スルホン化が、前記式Ｂの化合物をＭＳ_２Ｏ_５（ここで、Ｍはアルカリ金属である）と反応させることにより達成される、請求項５９に記載の方法。

【請求項65】

前記アルカリ金属がナトリウムまたはカリウムである、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

式Ｆ－２の化合物：

【化81】

であって、式中、
Ｒ^１は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ’、－Ｓｉ（Ｒ’）_３、または必要に応じて置換されている基であって、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、フェニル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基であり；
Ｒ^２およびＲ^４は独立に、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ’、－Ｓｉ（Ｒ’）_３、または必要に応じて置換されている基であって、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、フェニル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基であり；
Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、またはＣ_１～６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式複素芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式複素芳香環から選択される、必要に応じて置換されている基であり；
Ｍは、アルカリ金属から選択される金属である、
化合物。

【請求項67】

Ｒ^１が水素である、請求項６６に記載の化合物。

【請求項68】

Ｍがナトリウムまたはカリウムである、請求項６７に記載の化合物。

【請求項69】

Ｒ^２およびＲ^４が独立に、水素、ＢｏｃまたはＣｂｚである、請求項６８に記載の化合物。

【請求項70】

Ｒ^２およびＲ^４がＢｏｃであり、Ｍがナトリウムである、請求項６９に記載の化合物。

【請求項71】

式Ｋの化合物：

【化82】

であって、式中、
Ａは、Ｈ_２ＳＯ_４であり、
ｎは、１、２または３である、
化合物。

【請求項72】

ｎが３である、請求項７１に記載の化合物。

【請求項73】

検出可能な量のトルエンをさらに含む、請求項７１または請求項７２に記載の化合物。

【請求項74】

前記トルエンの量が５０ｐｐｍ～１５００ｐｐｍである、請求項７３に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、マボリキサフォルを合成するための方法、およびその中間体に関する。

【0002】

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年１０月７日付で出願された米国仮特許出願第６３／２６２，２２５号の利益を主張し、その全文は参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）は、フーシンまたは分化クラスター１８４（ＣＤ１８４）としても公知であり、クラスＩ ＧＰＣＲまたはロドプシン様ＧＰＣＲファミリーに属する７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。通常の生理学的条件下では、ＣＸＣＲ４は複数の役割を果たし、主に造血系および免疫系で発現される。ＣＸＣＲ４は、はじめに、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）細胞侵入に関与する共受容体の１つとして発見された。その後の研究では、それが脳、胸腺、リンパ組織、脾臓、胃および小腸を含む多くの組織、ならびに造血幹細胞（ＨＳＣ）、成熟リンパ球および線維芽細胞などの特定の細胞型においても発現されることが示された。以前はＳＤＦ－ｌａと呼ばれていたＣＸＣＬ１２は、ＣＸＣＲ４の唯一の既知のリガンドである。ＣＸＣＲ４は、胚発生中ならびに損傷および炎症に応答した幹細胞の遊走を媒介する。細胞増殖性障害、アルツハイマー病、ＨＩＶ、関節リウマチ、肺線維症などのヒト疾患におけるＣＸＣＲ４の複数の役割が実証されている。例えば、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＬ１２の発現は、いくつかの腫瘍型で認められている。ＣＸＣＬ１２は、癌関連線維芽細胞（ＣＡＦ）によって発現され、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）に高レベルで存在することが多い。乳房、卵巣、腎臓、肺および黒色腫を含む幅広い腫瘍型の臨床研究では、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２の発現は、予後不良と関連し、ＣＸＣＬ１２の発現部位であるリンパ節、肺、肝臓および脳への転移リスクの増加と関連している。ＣＸＣＲ４は、黒色腫細胞、特に、黒色腫幹細胞を代表すると考えられているＣＤ１３３＋集団で頻繁に発現される；インビトロ実験およびマウスモデルでは、ＣＸＣＬ１２がそのような細胞に対して走化性であることが実証されている。

【0004】

さらに、現在、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４軸が血管新生阻害剤に対する腫瘍応答性の消失または欠如（「血管新生エスケープ」とも呼ばれる）に寄与することを暗示する証拠がある。動物癌モデルでは、ＣＸＣＲ４機能の干渉によりＴＭＥが変化し、腫瘍再血管新生の排除およびＴｒｅｇ細胞に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の比の増加などの複数の機構によって腫瘍を免疫攻撃に対して感作させることが実証されている。これらの効果により、異種移植、同系およびトランスジェニック癌モデルにおいて、腫瘍量が大幅に減少し、全生存期間が増加した。Ｖａｎｈａｒａｎｔａら（２０１３）Ｎａｔ Ｍｅｄ １９：５０－５６；Ｇａｌｅ ａｎｄ ＭｃＣｏｌｌ（１９９９）ＢｉｏＥｓｓａｙｓ ２１：１７－２８；Ｈｉｇｈｆｉｌｌら（２０１４）Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ６：ｒａ６７；Ｆａｃｃｉａｂｅｎｅら（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ ４７５：２２６－２３０を参照されたい。
これらのデータは、例えば細胞増殖性障害において、受容体の異常または望ましくない発現によって媒介される多くの疾患および状態を処置するための、ＣＸＣＲ４阻害剤に対するまだ対処されていない大きな必要性を強調している。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｖａｎｈａｒａｎｔａら（２０１３）Ｎａｔ Ｍｅｄ １９：５０－５６

【非特許文献2】Ｇａｌｅ ａｎｄ ＭｃＣｏｌｌ（１９９９）ＢｉｏＥｓｓａｙｓ ２１：１７－２８

【非特許文献3】Ｈｉｇｈｆｉｌｌら（２０１４）Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ６：ｒａ６７

【非特許文献4】Ｆａｃｃｉａｂｅｎｅら（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ ４７５：２２６－２３０

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

発明の詳細な説明
マボリキサフォルおよびその薬学的に許容され得る組成物は、ＣＸＣ受容体４型（ＣＸＣＲ４）阻害剤として有効であり、ＣＸＣＲ４に関連する様々な疾患、障害、または状態、例えば様々な癌を含む過剰増殖状態を処置するのに有用である。本発明の方法および中間体は、マボリキサフォルの調製に有用であり、このマボリキサフォルは、例えば、Ｂｒａｎｄｓの名義の米国特許出願第１６／２１５，９６３号（米国特許第１０，５４８，８８９号）に記載されており、この米国特許出願第１６／２１５，９６３号（米国特許第１０，５４８，８８９号）の全体は参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、既存の方法での対応する中間体と比較して、単離、精製および／または取り扱いがより容易であり、かつ／あるいはより安定であるマボリキサフォルの合成のための特定の新規中間体に関する。さらに、そのような中間体は、改善された効率、再現性、純度、拡張性および製造可能性を特徴とするマボリキサフォルの合成方法を可能にする。特定の実施形態では、本化合物は、一般に、以下に示されるスキームＩに従って、３つのフラグメントＦ－１、Ｆ－２およびＦ－３の組立てによって調製される。
スキームＩ

【化1】

【0007】

上記のスキームＩにおいて、Ｒ^１は、Ｈ、適切なヒドロキシル保護基であるか、または、それが結合している酸素原子と一緒になって、脱離基であり；Ｒ^２およびＲ^４は、独立にＨであるかまたは適切なアミノ保護基であり；Ｒ^３は、Ｈまたは適切なベンゾイミダゾール保護基であり；Ｌは適切な脱離基であり；Ｍは、アルカリ金属から選択される金属である。
１．フラグメントＦ－１

【0008】

フラグメントＦ－１は、例えば、米国特許出願第１６／２１５，９６３号（米国特許第１０，５４８，８８９号）；米国特許第７，３５４，９３４号；およびＣｒａｗｆｏｒｄら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００８，１２，８２３－８３０に記載されているように、当技術分野で公知の方法を使用して調製することができ；これらの各々の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
２．フラグメントＦ－２

【0009】

一実施形態によれば、本発明は、化合物Ｆ－２：

【化2】

（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、適切なヒドロキシル保護基であるか、または、それが結合している酸素原子と一緒になって、脱離基であり；
Ｒ^２およびＲ^４は、独立に、Ｈ、または適切なアミノ保護基であり；かつ
Ｍは、アルカリ金属から選択される金属である）を提供する。

【0010】

脱離基は当技術分野で周知であり、それには、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＬｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ，Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋ，ＩＵＰＡＣ．２００９，ＩＳＢＮ９７８－０－９６７８５５０－９－７に詳細に記載されているものが含まれる。

【0011】

適切なヒドロキシルおよびアミノ保護基は当技術分野で周知であり、それには、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが含まれる。

【0012】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、それが結合している酸素原子と一緒になって、エステル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルから選択される。そのようなエステルの例としては、ホルメート、アセテート、カルボネート、およびスルホネートが挙げられる。具体例としては、ホルメート、ベンゾイルホルメート、クロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、ｐ－クロロフェノキシアセテート、３－フェニルプロピオネート、４－オキソペンタノエート、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート（トリメチルアセチル）、クロトネート、４－メトキシ－クロトネート、ベンゾエート、ｐ－ベンジルベンゾエート、２，４，６－トリメチルベンゾエート、トシレート、メシレート、トリフレート、あるいはカルボネート、例えばメチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、およびｐ－ニトロベンジルなどが挙げられる。そのようなシリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、および他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルとしては、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリル、およびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、アセタール、例えばメトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルが挙げられる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－および４－ピコリルが挙げられる。

【0013】

一実施形態によれば、Ｒ^１はＨである。

【0014】

特定の実施形態では、Ｒ^２は、それが結合している窒素原子と一緒になって、以下に限定されるものではないが、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミドなど、例えば、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピバロイルなどから選択される。

【0015】

一実施形態によれば、Ｒ^２はＢｏｃである。

【0016】

特定の実施形態では、Ｒ^４は、それが結合している窒素原子と一緒になって、以下に限定されるものではないが、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミドなど、例えば、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピバロイルなどから選択される。

【0017】

一実施形態によれば、Ｒ^４はＢｏｃである。

【0018】

別の実施形態によれば、Ｒ^２とＲ^４はいずれもＢｏｃである。

【0019】

一実施形態によれば、ＭはＮａである。

【0020】

一実施形態によれば、ＭはＫである。

【0021】

特定の実施形態では、本発明は、式Ｆ－２ａ：

【化3】

（式中、Ｒ^２、Ｒ^４およびＭは、単独でも組み合わせでも、本明細書で定義されるとおりである）の化合物を提供する。

【0022】

特定の実施形態では、本発明は、式Ｆ－２ｂ：

【化4】

（式中、Ｒ^２およびＭは、単独でも組み合わせでも、本明細書で定義されるとおりである）の化合物を提供する。

【0023】

特定の実施形態では、本発明は、式Ｆ－２ｃ：

【化5】

（式中、Ｍは本明細書で定義されるとおりである）の化合物を提供する。

【0024】

特定の実施形態では、本発明は、式Ｆ－２ｄ：

【化6】

の化合物を提供する。

【0025】

化合物Ｆ－２ｄは、以下の実施例１に示すように、重亜硫酸塩と、対応するアルデヒドである化合物Ｂ－１とを用いて効率的に合成することができる。

【0026】

Ｆ－２ｄなどの式Ｆ－２の化合物は、単離、精製および保存が容易な安定した固体である。対応するアルデヒドである化合物Ｂ－１は、精製および保存が困難である。式Ｆ－２の化合物を使用すると、Ｂ－１を使用する場合と比較して、その後の合成ステップでより良好な収率が得られる。特定の実施形態では、式Ｆ－２の化合物は、以下に示すスキームＩＩに従って調製される：
スキームＩＩ

【化7】

【0027】

上記のスキームＩＩにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＭは、化合物Ｆ－２について上に定義されるとおりである。

【0028】

一態様では、本発明は、上記スキームＩＩに示されるステップに従って式Ｄ、Ｃ、Ｂ、ＡおよびＦ－２の化合物を調製するための方法を提供する。本式の化合物において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＭは、化合物Ｆ－２について上に定義されるとおりである。

【0029】

ステップＳ－１では、化合物Ｅのアミノ基が適切な保護基で保護される。アミノ基に適した保護基は当業者に周知であり、化合物Ｆ－２について上に定義されるとおりである。特定の実施形態では、保護基は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルまたはピバロイルである。一実施形態では、保護基はＢｏｃである。アミノ基を保護するための方法は当業者に周知であり、それには、典型的には、アミノ基を有する化合物と、ＰＧ^１が保護基であり、ＬＧ^１が適切な脱離基である式ＰＧ^１ＬＧ^１の適切な試薬との間の反応が含まれる。例示的な反応としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられる。特定の実施形態では、化合物Ｅは、Ｂｏｃ－Ｃｌ、Ｃｂｚ－Ｃｌおよび（Ｂｏｃ）_２Ｏから選択される試薬と化合物Ｅを反応させることにより、保護される。一実施形態では、化合物Ｅは、（Ｂｏｃ）_２Ｏと化合物Ｅを反応させることにより、保護される。特定の実施形態では、保護は、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＤＭＦおよびＭｅＣＮから選択される溶媒中で行われる。一実施形態では、保護はＭｅＣＮ中で行われる。特定の実施形態では、保護は、１～１．５モル当量の（Ｂｏｃ）_２Ｏを使用することにより行われる。一実施形態では、保護は、１～１．２モル当量の（Ｂｏｃ）_２Ｏを使用することにより行われる。一実施形態では、保護は、１．２モル当量の（Ｂｏｃ）_２Ｏを使用することにより行われる。特定の実施形態では、保護は、ＤＭＡＰおよびピリジンから選択される触媒の存在下で行われる。一実施形態では、保護はＤＭＡＰによって触媒される。さらに別の実施形態では、保護は触媒を用いずに行われる。特定の実施形態では、保護は２０～６０℃で行われる。一実施形態では、保護は３５～４５℃で行われる。一実施形態では、保護は４０℃で行われる。特定の実施形態では、保護は、反応混合物を０～２時間撹拌することにより行われる。一実施形態では、保護は、反応混合物を０～１時間撹拌することにより行われる。別の実施形態では、保護は、反応混合物を０～３０分間撹拌することにより行われる。別の実施形態では、保護は、反応混合物を０分間撹拌することにより行われる。一実施形態によれば、反応は、米国特許出願第１６／２１５，９６３号（米国特許第１０，５４８，８８９号）に記載されているように行われる。一実施形態では、反応は、以下の実施例１のステップ１Ａに記載されるように行われる。さらに別の実施形態では、化合物Ｄは、単離されていない中間体である。

【0030】

ステップＳ－２では、化合物Ｄの－ＮＨ－基が適切な保護基で保護される。－ＮＨ－基に適した保護基は当業者に周知であり、化合物Ｆ－２について上に定義されるとおりである。特定の実施形態では、保護基は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルまたはピバロイルである。一実施形態では、保護基はＢｏｃである。アミノ基を保護するための方法は当業者に周知であり、それには、典型的には、アミノ基を有する化合物と、ＰＧ^１が保護基であり、ＬＧ^１が適切な脱離基である式ＰＧ^１ＬＧ^１の適切な試薬との間の反応が含まれる。例示的な反応としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられる。特定の実施形態では、化合物Ｄは、Ｂｏｃ－Ｃｌ、Ｃｂｚ－Ｃｌおよび（Ｂｏｃ）_２Ｏから選択される試薬と化合物Ｄを反応させることにより、保護される。一実施形態では、化合物Ｄは、（Ｂｏｃ）_２Ｏと化合物Ｄを反応させることにより、保護される。特定の実施形態では、保護は、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＤＭＦおよびＭｅＣＮから選択される溶媒中で行われる。一実施形態では、保護はＭｅＣＮ中で行われる。特定の実施形態では、保護は、１～１．５モル当量の（Ｂｏｃ）_２Ｏを使用することにより行われる。一実施形態では、保護は、１～１．２モル当量の（Ｂｏｃ）_２Ｏを使用することにより行われる。一実施形態では、保護は、１．２モル当量の（Ｂｏｃ）_２Ｏを使用することにより行われる。特定の実施形態では、保護は、ＤＭＡＰおよびピリジンから選択される触媒の存在下で行われる。一実施形態では、保護はＤＭＡＰによって触媒される。さらに別の実施形態では、保護は触媒を用いずに行われる。特定の実施形態では、保護は２０～６０℃で行われる。一実施形態では、保護は３５～４５℃で行われる。一実施形態では、保護は４０℃で行われる。特定の実施形態では、保護は、反応混合物を０～２時間撹拌することにより行われる。一実施形態では、保護は、反応混合物を０～１時間撹拌することにより行われる。別の実施形態では、保護は、反応混合物を０～３０分間撹拌することにより行われる。別の実施形態では、保護は、反応混合物を０分間撹拌することにより行われる。一実施形態によれば、反応は、米国特許出願第１６／２１５，９６３号（米国特許第１０，５４８，８８９号）に記載されているように行われる。一実施形態では、反応は、以下の実施例１のステップ１Ｂに記載されるように行われる。別の実施形態では、化合物Ｃは、単離されていない中間体である。さらに別の実施形態では、ステップＳ－１およびＳ－２の両方が単一の反応容器内で行われる。

【0031】

ステップＳ－３では、化合物Ｃのアセタール基が脱保護される。アセタール基を脱保護する方法は当業者に周知であり、それには、典型的には、アセタール基を有する化合物と適切な酸との間の反応が含まれる。例示的な反応としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられる。特定の実施形態では、化合物Ｃは、氷酢酸、ｐＴＳＡ、ＨＣｌおよびＨ_２ＳＯ_４から選択される酸と化合物Ｃを反応させることにより、脱保護される。一実施形態では、化合物Ｃは、氷酢酸と化合物Ｃを反応させることにより、脱保護される。一実施形態では、氷酢酸が溶媒として使用される脱保護が行われる。特定の実施形態では、脱保護はＮａＣｌの存在下で行われる。特定の実施形態では、脱保護は２０～６０℃で行われる。一実施形態では、脱保護は２５～４５℃で行われる。一実施形態では、脱保護は３０℃で行われる。特定の実施形態では、脱保護は、反応混合物を０～５時間撹拌することにより行われる。一実施形態では、脱保護は、反応混合物を１～４時間撹拌することにより行われる。別の実施形態では、脱保護は、反応混合物を２～３時間撹拌することにより行われる。別の実施形態では、脱保護は、反応混合物を３時間撹拌することにより行われる。特定の実施形態では、脱保護後の生成物は、ヘプタン中、２５～５５℃で１～３時間、脱色活性炭で処理される。一実施形態では、脱保護後の生成物は、ヘプタン中、３５～４５℃で１～２時間、脱色活性炭で処理される。一実施形態では、脱保護後の生成物は、ヘプタン中、４０℃で１時間、脱色活性炭で処理される。一実施形態によれば、反応は、米国特許出願第１６／２１５，９６３号（米国特許第１０，５４８，８８９号）に記載されているように行われる。一実施形態では、反応は、以下の実施例１のステップ１Ｃに記載されるように行われる。さらに別の実施形態では、化合物Ｂは、単離されていない中間体である。

【0032】

ステップＳ－４では、化合物Ｂのアルデヒド基が重亜硫酸塩付加物に変換される。アルデヒド－重亜硫酸塩付加物は当業者に周知であり、それには、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＫｉｓｓａｎｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５４（２０１３），６５８７－６５９１に詳細に記載されているものが含まれる。特定の実施形態では、Ｍは、ＮａまたはＫである。他の実施形態では、ＭはＮａである。アルデヒド基を重亜硫酸塩付加物に変換する方法は当業者に周知であり、それには、典型的には、アルデヒド基を有する化合物とアルカリ金属のメタ重亜硫酸塩との間の反応が含まれる。例示的な反応としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｋｉｓｓａｎｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５４（２０１３），６５８７－６５９１に詳細に記載されているものが挙げられる。特定の実施形態では、化合物Ｂは、Ｍがアルカリ金属である式Ｍ_２Ｓ_２Ｏ_５の化合物と化合物Ｂを反応させることにより、重亜硫酸塩付加物に変換される。一実施形態では、化合物Ｂは、ＭがＮａおよびＫから選択される式Ｍ_２Ｓ_２Ｏ_５の化合物と化合物Ｂを反応させることにより、重亜硫酸塩付加物に変換される。別の実施形態では、化合物Ｂは、ＭがＮａである式Ｍ_２Ｓ_２Ｏ_５の化合物と化合物Ｂを反応させることにより、重亜硫酸塩付加物に変換される。別の実施形態では、化合物Ｂは、ＭがＫである式Ｍ_２Ｓ_２Ｏ_５の化合物と化合物Ｂを反応させることにより、重亜硫酸塩付加物に変換される。一実施形態では、反応は、ヘプタン中の化合物Ｂを精製水中のＭ_２Ｓ_２Ｏ_５と反応させることにより行われる。特定の実施形態では、反応は、２０～６０℃で行われる。一実施形態では、反応は３５～４５℃で行われる。一実施形態では、反応は４０℃で行われる。特定の実施形態では、０．５～０．８モル当量のＭ_２Ｓ_２Ｏ_５が４～８等分して添加される反応が行われる。一実施形態では、０．６２５モル当量のＭ_２Ｓ_２Ｏ_５が５等分して添加される反応が行われる。特定の実施形態では、反応は、反応混合物を２５～６０時間撹拌することにより行われる。一実施形態では、反応は、反応混合物を３０～４５時間撹拌することにより行われる。別の実施形態では、脱保護は、反応混合物を３６時間撹拌することにより行われる。特定の実施形態では、生成物Ａは、反応混合物を２～６時間かけて５～３５℃に冷却することにより沈殿させられる。一実施形態では、生成物Ａは、反応混合物を３～４時間かけて１５～２５℃に冷却することにより沈殿させられる。一実施形態では、生成物Ａは、反応混合物を約３時間かけて２０℃に冷却することにより沈殿させられる。特定の実施形態では、沈殿生成物Ａは、５～３５℃で、予め混合したＴＨＦとｎ－ヘプタンの１：１混合物で洗浄することにより精製される。一実施形態では、沈殿生成物Ａは、１５～２５℃で、予め混合したＴＨＦとｎ－ヘプタンの１：１混合物で洗浄することにより精製される。一実施形態では、沈殿生成物Ａは、２０℃で、予め混合したＴＨＦとｎ－ヘプタンの１：１混合物で沈殿生成物Ａを洗浄することにより精製される。特定の実施形態では、沈殿生成物Ａは、５～３５℃で、例えば、１回、２回、３回、４回または５回、ｎ－ヘプタンで沈殿生成物Ａを洗浄することにより精製される。一実施形態では、沈殿生成物Ａは、１５～２５℃で、例えば、１回、２回、または３回、ｎ－ヘプタンで沈殿生成物Ａを洗浄することにより精製される。一実施形態では、沈殿生成物Ａは、２０℃で、例えば、１回、２回または３回、ｎ－ヘプタンで沈殿生成物Ａを洗浄することにより精製される。特定の実施形態では、沈殿生成物Ａは、ＭｅＣＮで沈殿生成物Ａを洗浄することにより精製される。特定の実施形態では、固体生成物Ａは、窒素流、例えば温窒素下で乾燥させられる。いくつかの実施形態では、生成物Ａは、窒素下、２０～６０℃で好適な期間、例えば約５～２５時間乾燥させられる。一実施形態では、生成物Ａは、窒素下、３５～４０℃で好適な期間、例えば約１０～１４時間乾燥させられる。一実施形態では、固体生成物Ａは、窒素流下、３８℃で、例えば約１２時間乾燥させられる。一実施形態では、反応は、以下の実施例１のステップ１Ｄに記載されるように行われる。

【0033】

生成物Ａは、ステップＳ－４から得られたまま使用されてもよく、またはヒドロキシル基は必要に応じて保護される。ステップＳ－５で、化合物Ａのヒドロキシル基が適切なヒドロキシル保護基で保護される。ヒドロキシル基に適切な保護基は当業者に周知であり、化合物Ｆ－２について上に定義されるとおりである。ヒドロキシル基を保護するための方法は当業者に周知であり、それには、典型的には、ヒドロキシル基を有する化合物と、ＰＧ^３が保護基であり、ＬＧ^３が適切な脱離基である式ＰＧ^３ＬＧ^３の適切な試薬との間の反応が含まれる。例示的な反応としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられる。
３．フラグメントＦ－３

【0034】

一実施形態によれば、式Ｆ－３の化合物は、以下に示すスキームＩＩＩに従って調製される：
スキームＩＩＩ：

【化8】

【0035】

一態様では、本発明は、上記スキームＩＩＩに示されるステップに従って式ＧおよびＦ－３の化合物を調製するための方法を提供する。式Ｈ、ＧおよびＦ－３の化合物において、Ｒ^３は適切なベンゾイミダゾール保護基であり；Ｌは適切な脱離基である。

【0036】

適切なベンゾイミダゾール保護基は、当技術分野で周知であり、それには、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが含まれる。特定の実施形態では、Ｒ^３は、それが結合している窒素原子と一緒になって、以下に限定されるものではないが、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミドなど、例えば、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピバロイルなどから選択される。一実施形態によれば、Ｒ^３はＢｏｃである。

【0037】

上で定義されるように、Ｌは適切な脱離基である。適切な脱離基は当技術分野で周知であり、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，２０００を参照されたい。そのような脱離基としては、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、必要に応じて置換されているアルキルスルホニルオキシ、必要に応じて置換されているアルケニルスルホニルオキシ、必要に応じて置換されているアリールスルホニルオキシ、およびジアゾニウム部分が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0038】

適切な脱離基のさらなる例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、ｐ－トルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフリルオキシ）、ニトロ－フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）、およびブロモ－フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。特定の実施形態では、Ｌはハロゲンである。他の実施形態では、Ｌは、必要に応じて置換されているアルキルスルホニルオキシ、必要に応じて置換されているアルケニルスルホニルオキシ、または必要に応じて置換されているアリールスルホニルオキシである。一実施形態によれば、Ｌはハロゲンである。さらに別の実施形態によれば、Ｌはクロロである。

【0039】

一実施形態によれば、スキームＩＩＩの化合物Ｆ－３は、式Ｆ－３ａの化合物：

【化9】

である。

【0040】

ステップＳ－６では、化合物Ｊと式Ｈの化合物との間で環化反応が行われる。ｏ－アリーレンジアミンとカルボン酸またはその誘導体との間の酸触媒環化反応は、当業者に周知であり、例えば、Ｅ．Ｃ．Ｗａｇｎｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｔｔ，Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，（１９４３），Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ ２，ｐａｇｅ ６５を参照されたい。特定の実施形態では、化合物Ｊと式Ｈの化合物との間の環化反応は、ギ酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４およびＨ_３ＰＯ_４から選択される酸によって触媒される。一実施形態によれば、環化反応はＨＣｌによって触媒される。特定の実施形態では、環化反応は、水、ＤＭＦおよびＭｅＣＮから選択される溶媒中で行われる。一実施形態では、溶媒は水である。特定の実施形態では、環化反応は、１～３モル当量のクロロ酢酸を使用することにより行われる。一実施形態では、環化反応は、１～１．７モル当量のクロロ酢酸を用いて行われる。一実施形態では、環化反応は、約１．５モル当量のクロロ酢酸を用いて行われる。特定の実施形態では、環化反応は、約４０～１２０℃で行われる。一実施形態では、環化反応は、約７０～９０℃で行われる。一実施形態では、環化反応は約８０℃で行われる。特定の実施形態では、環化反応は、化合物Ｊと化合物Ｈとを約５～３５時間互いに接触させることにより行われる。一実施形態では、環化反応は、化合物Ｊと化合物Ｈとを約１５～２５時間互いに接触させることにより行われる。別の実施形態では、環化反応は、化合物Ｊと化合物Ｈとを約２０時間互いに接触させることにより行われる。特定の実施形態では、生成物Ｇは、反応混合物を約０～４時間かけて約０～２５℃に冷却し、リン酸カリウム溶液を添加して反応混合物のｐＨを５～９に調整することにより沈殿させられる。一実施形態では、生成物Ｇは、反応混合物を約１～２時間かけて約５～１５℃に冷却し、リン酸カリウム溶液を添加して反応混合物のｐＨを６．８～７．２に調整することにより沈殿させられる。一実施形態では、生成物Ｇは、反応混合物を約１時間１０℃に冷却し、リン酸カリウム溶液を添加して反応混合物のｐＨを約７に調整することにより沈殿させられる。特定の実施形態では、沈殿生成物Ｇは、水で沈殿生成物Ｇを洗浄することにより精製される。洗浄は、必要に応じて、低温で、例えば０～２５℃で行われる。洗浄は、必要に応じて、例えば１～７回、繰り返される。特定の実施形態では、沈殿生成物Ｇは、約５～１５℃の水で沈殿生成物Ｇを合計２～５回洗浄することにより精製される。一実施形態では、沈殿生成物Ｇは、約１０℃の水で沈殿生成物Ｇを合計３回洗浄することにより精製される。特定の実施形態では、沈殿生成物Ｇは、０～３０℃のＭｅＣＮで沈殿生成物Ｇを２～１０回洗浄することにより精製される。一実施形態では、沈殿生成物Ｇは、５～１５℃のＭｅＣＮで沈殿生成物Ｇを５～８回洗浄することにより精製される。一実施形態では、沈殿生成物Ｇは、約１０℃のＭｅＣＮで沈殿生成物Ｇを合計６回洗浄することにより精製される。特定の実施形態では、固体生成物Ｇは、窒素流下で乾燥させられ、これは必要に応じて低温で、例えば５から３５℃で実施される。一実施形態では、固体生成物Ｇは、窒素流下、１５～２５℃で乾燥させられる。いくつかの実施形態では、生成物Ｇは、カールフィッシャー分析により、その含水量が２５％ｗ／ｗ以下になるまで乾燥させられる。一実施形態では、生成物Ｇは、カールフィッシャー分析により、その含水量が１５％ｗ／ｗ以下になるまで乾燥させられる。一実施形態では、固体生成物Ｇは、例えば、カールフィッシャー分析により、その含水量が１５％ｗ／ｗ以下になるまで、約２０℃の窒素流下で乾燥させられる。特定の実施形態では、固体生成物Ｇは、例えば、カールフィッシャー分析により、その含水量が５％ｗ／ｗ以下になるまで、約１０～５０℃の窒素流下で乾燥させられる。一実施形態では、固体生成物Ｇは、例えば、カールフィッシャー分析により、その含水量が５％ｗ／ｗ以下になるまで、約２５～３５℃の窒素流下で乾燥させられる。一実施形態では、固体生成物Ｇは、カールフィッシャー分析により、その含水量が５％ｗ／ｗ以下になるまで、約３０℃の窒素流下で乾燥させられる。特定の実施形態では、固体生成物Ｇは、カールフィッシャー分析により、その含水量が１％ｗ／ｗ以下になるまで、約３０～７０℃の窒素流下で乾燥させられる。一実施形態では、固体生成物Ｇは、カールフィッシャー分析により、その含水量が１％ｗ／ｗ以下になるまで、約４５～５５℃の窒素流下で乾燥させられる。一実施形態では、固体生成物Ｇは、カールフィッシャー分析により含水量が１％ｗ／ｗ以下になるまで、約５０℃の窒素流下で乾燥させられる。一実施形態では、反応は、以下の実施例２のステップ２Ａに記載されるように行われる。

【0041】

ステップＳ－７では、化合物Ｇの－ＮＨ－基が適切なベンゾイミダゾール保護基で保護される。適切なベンゾイミダゾール保護基は当業者に周知であり、化合物Ｆ－３について上に定義されるとおりである。ベンゾイミダゾールの－ＮＨ－基を保護するための方法は当業者に周知であり、それには、典型的には、ベンゾイミダゾール部分と－ＮＨ－基とを有する化合物と、ＰＧ^４が保護基であり、ＬＧ^４が適切な脱離基である式ＰＧ^４ＬＧ^４の適切な試薬との反応が含まれる。例示的な反応としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられる。特定の実施形態では、化合物Ｇは、Ｂｏｃ－Ｃｌ、Ｃｂｚ－Ｃｌおよび（Ｂｏｃ）_２Ｏから選択される試薬と化合物Ｇを反応させることにより、保護される。一実施形態では、化合物Ｇは、（Ｂｏｃ）_２Ｏと化合物Ｇを反応させることにより、保護される。特定の実施形態では、保護は、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、およびＭｅＣＮから選択される溶媒中で行われる。一実施形態では、保護はＤＭＦ中で行われる。特定の実施形態では、保護は、１～２モル当量の（Ｂｏｃ）_２Ｏを使用することにより行われる。一実施形態では、保護は、１～１．６モル当量の（Ｂｏｃ）_２Ｏを使用することにより行われる。一実施形態では、保護は、１．４モル当量の（Ｂｏｃ）_２Ｏを使用することにより行われる。特定の実施形態では、保護は、ＤＭＡＰおよびピリジンから選択される触媒の存在下で行われる。一実施形態では、保護はＤＭＡＰによって触媒される。さらに別の実施形態では、保護は触媒を用いずに行われる。特定の実施形態では、保護は、ＤＩＰＥＡおよびＴＥＡから選択される塩基の存在下で行われる。一実施形態では、保護はＤＩＰＥＡの存在下で行われる。特定の実施形態では、保護は約２０～６０℃で行われる。一実施形態では、保護は、約３５～４５℃で行われる。一実施形態では、保護は約４０℃で行われる。特定の実施形態では、保護は、反応混合物を約５～３０時間または完了するまで撹拌することにより行われる。一実施形態では、保護は、反応混合物を約１０～２０時間撹拌することにより行われる。別の実施形態では、保護は、反応混合物を約１６時間撹拌することにより行われる。特定の実施形態では、保護後、反応混合物は、約２０～６０℃で少なくとも４０分間、脱色活性炭で処理される。一実施形態では、保護後、反応混合物は、約３５～４５℃で少なくとも６０分間、脱色活性炭で処理される。一実施形態では、保護後、反応混合物は、約４０℃で約６０～９０分間、脱色活性炭で処理される。いくつかの実施形態では、生成物Ｆ－３は、約２０～６０℃の水を添加し、続いて反応混合物を冷却して結晶化をもたらすことによる、反応混合物からの直接結晶化により精製される。一実施形態では、生成物Ｆ－３は、約３５～４５℃の水を添加し、続いて反応混合物を冷却して結晶化をもたらすことによる、反応混合物からの直接結晶化により精製される。いくつかの実施形態では、反応混合物は、約３０～１２０分かけて約３４～３６℃に冷却される。特定の実施形態では、生成物Ｆ－３は、約２５～６０℃の水を添加し、続いて反応混合物を約４０～８０分かけて約１０～４５℃に冷却することによる、反応混合物からの直接結晶化により精製される。一実施形態では、生成物Ｆ－３は、約４０℃の水を添加し、続いて反応混合物を約６０分かけて約３５℃に冷却することによる、反応混合物からの直接結晶化により精製される。いくつかの実施形態では、生成物Ｆ－３の結晶化は、Ｆ－３を種材料として添加することにより促進される。いくつかの実施形態では、種材料は約２５～４５℃で添加され、続いて反応混合物が約５～７５分かけて約２０～４５℃に冷却される。いくつかの実施形態では、種材料は約３４～３６℃で添加され、続いて反応混合物が約２０～６０分かけて約２８～３２℃に冷却される。一実施形態では、生成物Ｆ－３の結晶化は、Ｆ－３を種材料として約３５℃で添加し、続いて反応混合物を約４０分間かけて約３０℃に冷却することにより促進される。いくつかの実施形態では、種材料としてのＦ－３の添加が繰り返され、続いて反応混合物が約２０～４０℃で約０～３時間撹拌される。いくつかの実施形態では、種材料としてのＦ－３の添加が繰り返され、続いて反応混合物が約２８～３２℃で約１～２時間撹拌される。一実施形態では、種材料としてのＦ－３の添加が繰り返され、続いて反応混合物が約３０℃で約１．５時間撹拌される。いくつかの実施形態では、結晶化は、反応混合物を約１～６時間かけて約５～３５℃にさらに冷却することにより開始される。いくつかの実施形態では、結晶化は、反応混合物を約３～４時間かけて約１５～２５℃にさらに冷却することにより開始される。一実施形態では、結晶化は、反応混合物を約３時間かけて約２０℃にさらに冷却することにより開始される。いくつかの実施形態では、結晶化は、約５～３５℃の水をさらに添加し、続いて反応混合物を少なくとも１時間撹拌することにより開始される。いくつかの実施形態では、結晶化は、約１５～２５℃の水をさらに添加し、続いて反応混合物を少なくとも３時間撹拌することにより開始される。一実施形態では、結晶化は、約２０℃の水をさらに添加し、続いて反応混合物を約３時間撹拌することにより開始される。いくつかの実施形態では、結晶化は、反応混合物を約１～４時間にわたり約－５～１５℃に冷却し、続いて－５～１５℃で少なくとも１時間撹拌することにより開始される。いくつかの実施形態では、結晶化は、反応混合物を約２．５時間にわたり約０～５℃に冷却し、続いて０～５℃で少なくとも２．５時間撹拌することにより開始される。一実施形態では、結晶化は、反応混合物を約２．５時間かけて約２℃に冷却し、続いて約２℃で約２．５時間撹拌することにより開始される。特定の実施形態では、結晶化生成物Ｆ－３は、予め混合したＤＭＦと水の約１：１～１：３の混合物で、必要に応じて約－５～１５℃の低温で結晶化生成物Ｆ－３を洗浄することにより精製される。いくつかの実施形態では、結晶化生成物Ｆ－３は、予め混合したＤＭＦと水の約１：２混合物で、必要に応じて約０～５℃の低温で結晶化生成物Ｆ－３を洗浄することにより精製される。一実施形態では、結晶化生成物Ｆ－３は、予め混合したＤＭＦと水の約１：２混合物で、必要に応じて約２℃の低温で結晶化生成物Ｆ－３を洗浄することにより精製される。特定の実施形態では、結晶化生成物Ｆ－３は、約０～１０℃の精製水で結晶化生成物Ｆ－３を洗浄することにより精製される。いくつかの実施形態では、結晶化生成物Ｆ－３は、約０～５℃の精製水で結晶化生成物Ｆ－３を洗浄することにより精製される。一実施形態では、結晶化生成物Ｆ－３は、約２℃の精製水で結晶化生成物Ｆ－３を洗浄することにより精製される。特定の実施形態では、結晶化生成物Ｆ－３は、例えば、カールフィッシャー分析により含水量が０．２％ｗ／ｗ以下になり、ＤＭＦ含有量が０．４％ｗ／ｗ以下になるまで、５０℃以下で真空下で乾燥させられる。いくつかの実施形態では、結晶化生成物Ｆ－３は、例えば、カールフィッシャー分析により含水量が０．２％ｗ／ｗ以下になり、ＤＭＦ含有量が０．４％ｗ／ｗ以下になるまで、３０℃以下で真空下で乾燥させられる。一実施形態では、結晶化生成物Ｆ－３は、カールフィッシャー分析により含水量が０．２％ｗ／ｗ以下になり、ＤＭＦ含有量が０．４％ｗ／ｗ以下になるまで、２８℃で真空下で乾燥させられる。一実施形態によれば、反応は、米国特許出願第１６／２１５，９６３号（米国特許第１０，５４８，８８９号）に記載されているように行われる。一実施形態では、反応は、以下の実施例２のステップ２Ｂに記載されるように行われる。
４．マボリキサフォルを調製するためのＦ－１、Ｆ－２、およびＦ－３の組立て

【0042】

フラグメントＦ－１、Ｆ－２ａおよびＦ－３の組立てによるマボリキサフォルの調製は、以下のスキームＩＶに記載のように達成される。
スキームＩＶ：

【化10】

【0043】

一態様では、本発明は、スキームＩＶに示されるステップに従って式Ｑ、Ｐ、Ｏ、Ｎ、Ｍ、Ｋの化合物およびマボリキサフォルを調製するための方法を提供する。本式の化合物において、Ｒ^２およびＲ^４は、式Ｆ－２の化合物について上に定義されるとおりであり、Ｒ^３およびＬは、式Ｆ－３の化合物について上に定義されるとおりであり、Ａは、例えばＴＦＡ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４などの酸から選択され、ｎは１、２または３である。

【0044】

特定の実施形態では、化合物Ｏは、式Ｏ－１：

【化11】

の化合物である。

【0045】

一実施形態では、本発明は、式Ｋ－１：

【化12】

の化合物を提供する。

【0046】

化合物Ｋ－１は、以下の実施例３に示されるように、Ｏ－１を硫酸と反応させることで、化合物Ｏ－１の３つのＢｏｃ基を同時に脱保護することにより合成することができる。いくつかの他の対イオンを用いてマボリキサフォルを結晶化させる試みは成功しなかったか、または吸湿性の高い生成物をもたらした。化合物Ｋ－１は安定な固体であり、単離、精製および保存が容易である。Ｋ－１を使用すると、他の塩形態を使用する場合と比較して、その後の合成ステップにおいてより良好な収率が得られる。ステップＳ－８では、式Ｑのイミンを調製するために、化合物Ｆ－１のアミノ基と式Ｆ－２ａの化合物のアルデヒド基の重亜硫酸塩付加物との間での縮合反応が行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ｆ－１は、その酸付加塩、例えば、塩酸塩である。一実施形態によれば、Ｒ^２はＢｏｃである。一実施形態によれば、Ｒ^４はＢｏｃである。別の実施形態によれば、Ｒ^２とＲ^４はいずれもＢｏｃである。アミンとアルデヒドの重亜硫酸塩付加物との間での縮合によるイミン形成は、当業者に周知であり、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＥｘｐｅｄｉｅｎｔ ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｄｅｈｙｄｅ ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ ａｄｄｕｃｔｓ，Ｎｅｅｌａｋａｎｄｈａ Ｓ．Ｍａｎｉら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００９，ｖｏｌｕｍｅ ２３，ｐａｇｅ ４０３２を参照されたい。特定の実施形態によれば、化合物Ｆ－１は、好適な条件下で化合物Ｆ－２ａと反応させられる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｆ－１は、リン酸カリウム水溶液などのホスフェート水溶液の存在下で、ＴＨＦとｎ－ヘプタンの混合物中でＦ－２ａと反応させられる。いくつかの実施形態では、反応は、約－１５～１５℃などの低温で行われる。いくつかの実施形態では、反応は、約－５～５℃などの低温で行われる。一実施形態では、化合物Ｆ－１は、ＴＨＦとｎ－ヘプタンの混合物中、リン酸カリウム水溶液の存在下、０℃で化合物Ｆ－２ａと反応させられる。特定の実施形態によれば、化合物Ｆ－２ａは、１～６０分間隔で１～１０回に分けて反応混合物に添加される。いくつかの実施形態では、化合物Ｆ－２ａは、１０分以上間隔を空けて２～６回に分けて反応混合物に添加される。一実施形態では、化合物Ｆ－２ａは、１０分間隔で４回に分けて反応混合物に添加される。特定の実施形態によれば、反応混合物は、０～１０時間撹拌される。いくつかの実施形態によれば、反応混合物は、１時間以上撹拌される。一実施形態では、反応混合物は、１．５時間撹拌される。一実施形態によれば、反応混合物の有機相は、直接ステップＳ－９に使用される。別の実施形態によれば、化合物Ｑは、単離されていない中間体である。一実施形態では、反応は、以下の実施例３のステップ３Ａに記載されるように行われる。

【0047】

ステップＳ－９では、式Ｐのアミンを調製するために、式Ｑの化合物のイミン部分が還元される。一実施形態によれば、Ｒ^２はＢｏｃである。一実施形態によれば、Ｒ^４はＢｏｃである。別の実施形態によれば、Ｒ^２とＲ^４はいずれもＢｏｃである。アミンを調製するためにイミンを還元する方法は、当業者に周知であり、例えば、Ｅｘｐｅｄｉｅｎｔ ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｄｅｈｙｄｅ ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ ａｄｄｕｃｔｓ，Ｎｅｅｌａｋａｎｄｈａ Ｓ．Ｍａｎｉら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００９，ｖｏｌｕｍｅ ２３，ｐａｇｅ ４０３２－４０３６を参照されたい。特定の実施形態では、イミンＱは、水－ＴＨＦ混合物などの好適な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤と反応させられる。反応は、必要に応じて、約－２５～２０℃などの低温で行われる。いくつかの実施形態では、イミンＱは、水－ＴＨＦ混合物中、－１０～０℃で水素化ホウ素ナトリウムと反応させられる。一実施形態では、イミンＱは、水－ＴＨＦ混合物中、－５℃で水素化ホウ素ナトリウムと反応させられる。一実施形態では、イミンＱは、塩化亜鉛の存在下で水素化ホウ素ナトリウムと反応させられる。特定の実施形態では、反応混合物は、０～５時間撹拌される。いくつかの実施形態では、反応混合物は、１時間以上撹拌される。一実施形態では、反応混合物は、１．５時間撹拌される。特定の実施形態では、アミンＰは、沈殿によってＨＣｌ塩として単離される。いくつかの実施形態では、単離は、化合物ＰのＨＣｌ塩とｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとの混合物を、例えば、約－２５～２０℃に冷却することにより行われる。いくつかの実施形態では、アミンＰは、化合物ＰのＨＣｌ塩とｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとの混合物を約－１０～０℃に冷却することによる沈殿によってＨＣｌ塩として単離される。一実施形態では、アミンＰは、化合物ＰのＨＣｌ塩とｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとの混合物を－５℃に冷却することによる沈殿によってＨＣｌ塩として単離される。特定の実施形態では、化合物ＰのＨＣｌ塩は、窒素流下、１０～５０℃で乾燥させられる。いくつかの実施形態では、化合物ＰのＨＣｌ塩は、窒素流下、２５℃以上で乾燥させられる。一実施形態では、化合物ＰのＨＣｌ塩は、窒素流下、２３℃で乾燥させられる。一実施形態によれば、反応は、米国特許出願第１６／２１５，９６３号（米国特許第１０，５４８，８８９号）に記載されているように行われる。一実施形態では、反応は、以下の実施例３のステップ３Ｂに記載されるように行われる。

【0048】

ステップＳ－１０では、式Ｏの化合物を調製するために、式Ｐの化合物が式Ｆ－３の化合物と反応させられる。一実施形態によれば、Ｒ^３はＢｏｃである。別の実施形態によれば、Ｒ^２はＢｏｃである。一実施形態によれば、Ｒ^４はＢｏｃである。別の実施形態によれば、Ｒ^２とＲ^４はいずれもＢｏｃである。さらに別の実施形態によれば、Ｌはクロロである。さらに別の実施形態によれば、Ｒ^２とＲ^３はいずれもＢｏｃである。さらに別の実施形態によれば、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｂｏｃである。アミンのＮ－アルキル化のための方法は当業者に周知であり、それには、典型的には、アミンと、ＡＧ^１がアルキル基でありＬＧ^５が適切な脱離基である式ＡＧ^１ＬＧ^５の化合物との間の反応が含まれる。例示的な反応としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（３ｒｄ ｅｄ．），Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，ＩＳＢＮ ０－４７１－８５４７２－７に詳細に記載されているものが挙げられる。特定の実施形態では、リン酸カリウムの存在下で、式Ｐの化合物が式Ｆ－３の化合物と反応させられる。特定の実施形態では、式Ｐの化合物は、トルエンと精製水の混合物中で式Ｆ－３の化合物と反応させられる。特定の実施形態では、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのヨウ化物源の存在下で、式Ｐの化合物が式Ｆ－３の化合物と反応させられる。特定の実施形態では、反応は、約２０～７５℃などの高温で行われる。いくつかの実施形態では、反応は、約３５～４５℃などの高温で行われる。一実施形態では、反応は４０℃で行われる。特定の実施形態では、反応は、反応混合物を５～７０時間撹拌することにより行われる。いくつかの実施形態では、反応は、反応混合物を３０時間以上撹拌することにより行われる。一実施形態では、反応は、反応混合物を約３０時間撹拌することにより行われる。特定の実施形態では、反応混合物は、１５～９０℃で２－メルカプト酢酸で処理される。いくつかの実施形態では、反応混合物は、４５～５５℃で２－メルカプト酢酸で処理される。一実施形態では、反応混合物は、５０℃で２－メルカプト酢酸で処理される。一実施形態によれば、反応混合物の有機相は、直接ステップＳ－１１に使用される。特定の実施形態によれば、化合物Ｏは、単離されていない中間体である。一実施形態によれば、反応は、米国特許出願第１６／２１５，９６３号（米国特許第１０，５４８，８８９号）に記載されているように行われる。一実施形態では、反応は、以下の実施例３のステップ３Ｃに記載されるように行われる。

【0049】

ステップＳ－１１では、式Ｎの化合物を調製するために、式Ｏの化合物が脱保護されて、保護基Ｒ^３を除去する。ベンゾイミダゾール保護基の脱保護方法は当技術分野で周知であり、それには、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが含まれる。

【0050】

ステップＳ－１２では、化合物Ｍを調製するために、式Ｎの化合物が脱保護されて、保護基Ｒ^２を除去する。アミン保護基の脱保護方法は当技術分野で周知であり、それには、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが含まれる。

【0051】

ステップＳ－１３では、化合物Ｋを調製するために、化合物Ｍが脱保護されて、保護基Ｒ^４を除去する。アミン保護基の脱保護方法は当技術分野で周知であり、それには、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが含まれる。

【0052】

特定の実施形態では、化合物Ｏは、式Ｏ－１の化合物であり；３つのＢｏｃ基は、単一ステップで除去されて、式Ｋの化合物を調製する。一実施形態では、化合物Ｏ－１をＨ_２ＳＯ_４と反応させることにより化合物Ｏ－１の３つのＢｏｃ基が単一ステップで除去されて、式Ｋ－１の化合物を調製する。単一ステップで複数のＢｏｃ基を除去するための脱保護方法は当技術分野で周知であり、それには、典型的には、２またはそれを超えるＢｏｃ基を有する化合物をＴＦＡ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、およびＨ_３ＰＯ_４から選択される酸と反応させることが含まれる。例示的な方法としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられる。特定の実施形態では、化合物Ｏ－１は、ｎ－ブタノール中、２０～９０℃でＨ_２ＳＯ_４と反応させられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｏ－１は、ｎ－ブタノール中、５０～６０℃でＨ_２ＳＯ_４と反応させられる。一実施形態では、化合物Ｏ－１は、ｎ－ブタノール中、５５℃でＨ_２ＳＯ_４と反応させられる。一実施形態では、化合物Ｏ－１を含有するステップＳ－１０からの有機相は、ｎ－ブタノール中でＨ_２ＳＯ_４と直接反応させられる。特定の実施形態では、化合物Ｏ－１は、反応混合物を０～１０時間撹拌することにより、ｎ－ブタノール中でＨ_２ＳＯ_４と反応させられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｏ－１は、反応混合物を１時間以上撹拌することにより、ｎ－ブタノール中でＨ_２ＳＯ_４と反応させられる。一実施形態では、化合物Ｏ－１は、反応混合物を１．５時間撹拌することにより、ｎ－ブタノール中でＨ_２ＳＯ_４と反応させられる。特定の実施形態では、化合物Ｏ－１は、反応混合物をさらに０～１０時間撹拌することにより、ｎ－ブタノール中でＨ_２ＳＯ_４と反応させられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｏ－１は、反応混合物をさらに４～５時間撹拌することにより、ｎ－ブタノール中でＨ_２ＳＯ_４と反応させられる。一実施形態では、化合物Ｏ－１は、反応混合物をさらに４．５時間撹拌することにより、ｎ－ブタノール中でＨ_２ＳＯ_４と反応させられる。特定の実施形態では、生成物Ｋ－１は、反応混合物を冷却することにより、例えば、１～３０時間かけて約０～４０℃に冷却することにより、反応混合物から直接沈殿させられる。いくつかの実施形態では、生成物Ｋ－１は、反応混合物を冷却することにより、例えば、１０時間以上かけて約１５～２５℃に冷却することにより、反応混合物から直接沈殿させられる。一実施形態では、生成物Ｋ－１は、反応混合物を、例えば、約１０時間かけて約２０℃に冷却することにより、反応混合物から直接沈殿させられる。特定の実施形態では、生成物Ｋ－１は、窒素下、低温、例えば約５～４５℃で濾過することによって単離される。いくつかの実施形態では、生成物Ｋ－１は、窒素下、低温、例えば約１５～２５℃で濾過することによって単離される。一実施形態では、生成物Ｋ－１は、窒素下約２０℃で濾過することによって単離される。特定の実施形態では、沈殿生成物Ｋ－１は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、ｎ－ヘキサノール、ｎ－ヘプタノール、および／またはｎ－ブタノールなどの好適な非極性溶媒または非極性溶媒の混合物で洗浄される。いくつかの実施形態では、非極性溶媒の混合物は、トルエンとｎ－ブタノールとの約１：１０～１０：１体積／体積混合物の混合物である。いくつかの実施形態では、非極性溶媒の混合物は、トルエンとｎ－ブタノールの約４：１体積／体積混合物の混合物である。いくつかの実施形態では、沈殿生成物Ｋ－１は、約５～５０℃の予め混合されたトルエンとｎ－ブタノールの４：１体積／体積混合物で洗浄される。一実施形態では、沈殿生成物Ｋ－１は、約２０℃の予め混合されたトルエンとｎ－ブタノールの４：１体積／体積混合物で洗浄される。特定の実施形態では、沈殿生成物Ｋ－１は、約５～５５℃のトルエンで洗浄される。いくつかの実施形態では、沈殿生成物Ｋ－１は、約１５～２５℃のトルエンで洗浄される。一実施形態では、沈殿生成物Ｋ－１は、約２０℃のトルエンで洗浄される。特定の実施形態では、洗浄ステップ後、生成物Ｋ－１は、５～７５℃の真空下で乾燥させられる。いくつかの実施形態では、洗浄ステップ後、生成物Ｋ－１は、３５℃以下で真空下で乾燥させられる。一実施形態では、洗浄ステップ後、生成物Ｋ－１は、約３０℃の真空下で乾燥させられる。一実施形態では、反応は、以下の実施例３のステップ３Ｄに記載されるように行われる。

【0053】

ステップＳ－１４では、化合物Ｋを塩基と反応させることにより、式Ｋの化合物がマボリキサフォルに変換される。アミンの酸塩を対応する遊離アミンに変換する方法は当技術分野で周知であり、それには、典型的には、アミンの酸塩を適切な塩基と反応させることが含まれる。特定の実施形態では、化合物Ｋは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２、Ｌｉ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＣａＣＯ_３、ＬｉＨＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、またはＣａ（ＨＣＯ_３）_２から選択される塩基と反応させられる。一実施形態によれば、化合物ＫはＮａＯＨと反応させられる。一実施形態によれば、化合物ＫはＮａＯＨ水溶液と反応させられる。特定の実施形態では、化合物Ｋ－１は、水、トルエンおよびｎ－ブタノールの二相溶媒混合物中、ＮａＯＨ水溶液と反応させられる。一実施形態によれば、ＮａＯＨ水溶液は約１～７Ｍである。一実施形態によれば、ＮａＯＨ水溶液は３．０Ｍである。いくつかの実施形態によれば、必要に応じたステップとして、化合物Ｋと塩基（ＮａＯＨなど）との反応後、水層がまだ約７～１２のｐＨになっていない場合には、得られた二相反応混合物に窒素パージされた０．１～２Ｍ硫酸が添加されて、水層のｐＨを約７～１２に調整する。一実施形態では、必要に応じたステップとして、化合物Ｋと塩基（ＮａＯＨなど）との反応後、水層がまだ約９．８～１０．５のｐＨになっていない場合には、得られた二相反応混合物に窒素パージされた０．３Ｍ硫酸が添加されて、水層のｐＨを約９．８～１０．５に調整する。別の実施形態によれば、化合物Ｋと塩基（ＮａＯＨなど）との反応後、水層がまだ約８～１２のｐＨになっていない場合には、得られた二相反応混合物の水層のｐＨは約８～１２に調整される。さらに別の実施形態によれば、化合物Ｋと塩基（ＮａＯＨなど）との反応後、水層がまだ約１０のｐＨになっていない場合には、得られた二相反応混合物の水層のｐＨは約１０．０に調整される。特定の実施形態では、化合物Ｋと適切な塩基との反応は、水層のｐＨを約９．８～１０．５に調整した後、約５～５５℃で行われる。いくつかの実施形態では、化合物Ｋと適切な塩基との反応は、水層のｐＨを約９．８～１０．５に調整した後、約２５～３５℃で行われる。一実施形態によれば、反応は約３０℃で行われる。特定の実施形態では、水層のｐＨを約９．８～１０．５に調整した後、反応混合物は約５～１００分間撹拌される。いくつかの実施形態では、反応混合物は、約３０～６０分間撹拌される。一実施形態では、反応混合物は４５分間撹拌される。特定の実施形態では、反応混合物の有機層が分離され、トルエンの添加による共沸および５～６５℃での真空蒸留により、ｎ－ブタノールが除去される。いくつかの実施形態では、真空蒸留は３５～４５℃で行われる。一実施形態によれば、真空蒸留は４０℃で行われる。別の実施形態によれば、トルエンの添加による共沸は、さらに１～５回繰り返される。さらに別の実施形態によれば、トルエンの添加による共沸は、さらに１回繰り返される。特定の実施形態では、生成物であるマボリキサフォルは、反応混合物を約５～６５℃での真空蒸留により濃縮することによって沈殿させられる。一実施形態によれば、マボリキサフォルは、反応混合物を約３５～４５℃での真空蒸留により濃縮することによって沈殿させられる。別の実施形態によれば、マボリキサフォルは、反応混合物を約３０℃での真空蒸留により濃縮することによって沈殿させられる。

【0054】

特定の実施形態では、沈殿したマボリキサフォルは、反応混合物を約３０～９０℃に加熱することにより再度溶解させられる。この温度は溶解温度と呼ばれる。一実施形態によれば、溶解温度は約６０～６６℃である。別の実施形態によれば、溶解温度は約６３℃である。いくつかの実施形態では、マボリキサフォルの溶液の温度は、溶解温度よりも０．５～５℃±０．５℃低く調整される。いくつかの実施形態では、マボリキサフォルの溶液の温度は、溶解温度よりも２．５℃±０．５℃低く調整される。この温度は種温度と呼ばれる。特定の実施形態では、反応混合物は、トルエン中のマボリキサフォルのスラリーを種温度±１０℃で添加することにより種添加される。いくつかの実施形態では、反応混合物は、トルエン中のマボリキサフォルのスラリーを種温度±２℃で添加することにより種添加される。特定の実施形態では、反応混合物は種温度±５℃で０．５～５時間撹拌される。いくつかの実施形態では、反応混合物は、種温度±２℃で１時間以上撹拌される。一実施形態では、反応混合物は種温度±２℃で１時間撹拌される。特定の実施形態では、反応混合物は、約０．５～１０時間かけて約２０～６０℃に冷却される。いくつかの実施形態では、反応混合物は、約２．５時間、または２．５時間以上かけて約３８～４２℃に冷却される。一実施形態によれば、反応混合物は、約２．５時間かけて約４０℃に冷却される。特定の実施形態では、反応混合物は約３８～４２℃で約１時間、または１時間以上撹拌される。一実施形態によれば、反応混合物を約４０℃で約１時間撹拌される。特定の実施形態では、反応混合物は、約０．５～１０時間かけて約１０～５０℃にさらに冷却される。いくつかの実施形態では、反応混合物は、約２時間、または２時間以上かけて約２８～３２℃にさらに冷却される。一実施形態によれば、反応混合物は、約２時間かけて約３０℃にさらに冷却される。特定の実施形態では、反応混合物は、約１０～５０℃で約０～１０時間撹拌される。いくつかの実施形態では、反応混合物は、約２８～３２℃で約１時間、または１時間以上撹拌される。一実施形態によれば、反応混合物は、約３０℃で約１時間撹拌される。特定の実施形態では、反応混合物は、１０～１００分かけて約１０～４０℃にさらに冷却される。いくつかの実施形態では、反応混合物は、５０分、または５０分以上かけて約２３～２７℃にさらに冷却される。一実施形態によれば、反応混合物は、約５０分間かけて約２５℃に冷却される。特定の実施形態では、反応混合物は、約１０～５０℃で約０．５～１０時間撹拌される。いくつかの実施形態では、反応混合物は、約２３～２７℃で約２時間、または２時間以上撹拌される。一実施形態によれば、反応混合物は、約２５℃で約２時間撹拌される。特定の実施形態では、反応混合物は、約０．５～１０時間かけて約－１０～１５℃にさらに冷却される。いくつかの実施形態では、反応混合物は、約４時間、または４時間以上かけて約０～５℃にさらに冷却される。一実施形態によれば、反応混合物は、約４時間かけて約２℃に冷却される。特定の実施形態では、反応混合物は、－５～２５℃で５～２５時間撹拌される。いくつかの実施形態では、反応混合物は、０～５℃で８時間以上撹拌される。一実施形態によれば、反応混合物は約２℃で約１２時間撹拌される。特定の実施形態では、生成物マボリキサフォルは、約－１０～２５℃での濾過によって単離される。いくつかの実施形態では、生成物マボリキサフォルは、約０～５℃での濾過によって単離される。一実施形態では、生成物マボリキサフォルは、約２℃での濾過によって単離される。特定の実施形態では、固体生成物マボリキサフォルは、約－５～２５℃の窒素パージされたトルエンで洗浄される。いくつかの実施形態では、固体生成物マボリキサフォルは、約０～５℃の窒素パージされたトルエンで洗浄される。一実施形態では、固体生成物マボリキサフォルは、約２℃の窒素パージされたトルエンで洗浄される。特定の実施形態では、生成物マボリキサフォルは、真空下および窒素流下、約０．５～１０時間乾燥させられる。いくつかの実施形態では、生成物マボリキサフォルは、真空下および窒素流下、約１時間、または１時間以上乾燥させられる。一実施形態では、生成物マボリキサフォルは、真空下および窒素流下、約１．５時間乾燥させられる。特定の実施形態では、生成物マボリキサフォルは、真空下および窒素流下、約１０～７５℃で乾燥させられる。いくつかの実施形態では、生成物マボリキサフォルは、真空下および窒素流下、４５℃以下で乾燥させられる。一実施形態では、生成物マボリキサフォルは、真空下および窒素流下、約４０℃で乾燥させられる。一実施形態によれば、反応は、米国特許出願第１６／２１５，９６３号（米国特許第１０，５４８，８８９号）に記載されているように行われる。一実施形態では、反応は、以下の実施例３のステップ３Ｅに記載されるように行われる。

【0055】

一態様では、本発明は、マボリキサフォル：

【化13】

を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｂの化合物：

【化14】

（式中、
Ｒ^２およびＲ^４は独立に、適切なアミノ保護基である）
を提供するステップと、
（ｂ）式Ｂの化合物をスルホン化して、式Ｆ－２ａの化合物：

【化15】

（式中、
Ｍは、アルカリ金属から選択される金属である）
を形成するステップと、
（ｃ）式Ｆ－２ａの化合物を化合物Ｆ－１：

【化16】

またはその塩と縮合させて、式Ｑの化合物：

【化17】

を形成するステップと、
（ｄ）式Ｑの化合物を還元して式Ｐの化合物：

【化18】

を形成するステップと、
（ｅ）式Ｐの化合物を式Ｆ－３の化合物：

【化19】

（式中、
Ｒ^３は、適切なベンゾイミダゾール保護基であり、
Ｌは、適切な脱離基である）
と反応させて、式Ｏの化合物：

【化20】

を形成するステップと、
（ｆ）式Ｏの化合物を脱保護して式Ｎの化合物：

【化21】

を形成するステップと、
（ｇ）式Ｎの化合物を脱保護して式Ｍの化合物：

【化22】

を形成するステップと、
（ｈ）式Ｍの化合物を脱保護して式Ｋの化合物：

【化23】

（式中、
Ａは酸であり、
ｎは、１、２または３である）を形成するステップと、
（ｉ）式Ｋの化合物を変換してマボリキサフォルを形成するステップと
を含む、方法を提供する。

【0056】

特定の実施形態では、式Ｂ、Ｆ－２ａ、Ｑ、Ｐ、ＯおよびＮのＲ^２基は、Ｂｏｃである。一実施形態では、式Ｂ、Ｆ－２ａ、Ｑ、Ｐ、Ｏ、ＮおよびＭのＲ^４基はＢｏｃである。別の実施形態では、式Ｂ、Ｆ－２ａ、Ｑ、Ｐ、Ｏ、ＮおよびＭのＲ^２およびＲ^４基はＢｏｃである。特定の実施形態では、式Ｆ－２ａのＭはナトリウムまたはカリウムである。特定の実施形態では、式Ｆ－３およびＯのＲ^３基は、Ｂｏｃである。特定の実施形態では、式Ｆ－３のＬ基はクロロである。特定の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各存在は、Ｂｏｃである。特定の実施形態では、式Ｋ中のＡは、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_３ＰＯ_４またはＨ_２ＳＯ_４であり、ｎは１、２または３である。一実施形態によれば、式Ｋ中のＡはＨ_２ＳＯ_４であり、ｎは３である。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）で、式Ｑの化合物は、単離されていない中間体である。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）で、式Ｏの化合物は、単離されていない中間体である。特定の実施形態では、ステップ（ｂ）におけるスルホン化は、式Ｂの化合物をＭＳ_２Ｏ_５（ここで、Ｍはアルカリ金属である）と反応させることにより達成される。一実施形態によれば、アルカリ金属はナトリウムまたはカリウムである。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）における式Ｆ－２ａの化合物および式Ｆ－１の化合物の縮合は、適切な縮合触媒によって触媒される。一実施形態によれば、適切な縮合触媒はＫ_３ＰＯ_４である。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）における還元は、式Ｑの化合物を、ＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３およびＢＨ_３を含む群から選択される還元剤と反応させることにより達成される。一実施形態によれば、還元剤はＮａＢＨ_４である。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）における反応は、式Ｐの化合物を式Ｆ－３ａの化合物：

【化24】

と反応させることにより達成される。

【0057】

特定の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｂｏｃであり、ステップ（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）における脱保護は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_３ＰＯ_４およびＨ_２ＳＯ_４から選択される酸と式Ｏの化合物を反応させることによって同時に達成されて、式Ｋの化合物を生成する。一実施形態によれば、酸はＨ_２ＳＯ_４である。別の実施形態によれば、式Ｋ中のＡはＨ_２ＳＯ_４であり、ｎは３である。特定の実施形態では、ステップ（ｉ）における反応は、式Ｋの化合物を適切な塩基と反応させることにより達成される。１つの実施形態によれば、好適な塩基はＮａＯＨである。

【0058】

一態様では、本発明は、式Ｋの化合物：

【化25】

（式中、
Ａは酸であり、
ｎは、１、２または３である）
を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｂの化合物：

【化26】

（式中、
Ｒ^２およびＲ^４は独立して、それぞれ独立に、適切なアミノ保護基である）
を提供するステップと、
（ｂ）式Ｂの化合物をスルホン化して、式Ｆ－２ａの化合物：

【化27】

（式中、
Ｍは、アルカリ金属から選択される金属である）
を形成するステップと、
（ｃ）式Ｆ－２ａの化合物を化合物Ｆ－１：

【化28】

またはその塩と縮合させて、式Ｑの化合物：

【化29】

を形成するステップと、
（ｄ）式Ｑの化合物を還元して式Ｐの化合物：

【化30】

を形成するステップと、
（ｅ）式Ｐの化合物を式Ｆ－３の化合物：

【化31】

（式中、
Ｒ^３は、適切なベンゾイミダゾール保護基であり、
Ｌは、適切な脱離基である）
と反応させて、式Ｏの化合物：

【化32】

を形成するステップと、
（ｆ）式Ｏの化合物を脱保護して式Ｎの化合物：

【化33】

を形成するステップと、
（ｇ）式Ｎの化合物を脱保護して式Ｍの化合物：

【化34】

を形成するステップと、
（ｈ）式Ｍの化合物を脱保護して式Ｋの化合物を形成するステップと
を含む、方法を提供する。

【0059】

特定の実施形態では、式Ｂ、Ｆ－２ａ、Ｑ、Ｐ、ＯおよびＮのＲ^２基は、Ｂｏｃである。一実施形態では、式Ｂ、Ｆ－２ａ、Ｑ、Ｐ、Ｏ、ＮおよびＭのＲ^４基はＢｏｃである。別の実施形態では、式Ｂ、Ｆ－２ａ、Ｑ、Ｐ、Ｏ、ＮおよびＭのＲ^２およびＲ^４基はＢｏｃである。特定の実施形態では、式Ｆ－２ａのＭはナトリウムまたはカリウムである。特定の実施形態では、式Ｆ－３およびＯのＲ^３基は、Ｂｏｃである。特定の実施形態では、式Ｆ－３のＬ基はクロロである。特定の実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３の各存在は、Ｂｏｃである。特定の実施形態では、式Ｋ中のＡは、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_３ＰＯ_４またはＨ_２ＳＯ_４であり、ｎは、１、２、または３である。特定の実施形態では、式Ｋ中のＡはＨ_２ＳＯ_４であり、ｎは３である。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）で、式Ｑの化合物は、単離されていない中間体である。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）で、式Ｏの化合物は、単離されていない中間体である。特定の実施形態では、ステップ（ｂ）におけるスルホン化は、式Ｂの化合物をＭＳ_２Ｏ_５（ここで、Ｍはアルカリ金属である）と反応させることにより達成される。一実施形態によれば、アルカリ金属はナトリウムまたはカリウムである。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）における式Ｆ－２ａの化合物および式Ｆ－１の化合物の縮合は、適切な縮合触媒によって触媒される。一実施形態によれば、適切な縮合触媒はＫ_３ＰＯ_４である。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）における還元は、式Ｑの化合物をＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、およびＢＨ_３から選択される還元剤と反応させることにより達成される。一実施形態によれば、還元剤はＮａＢＨ_４である。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）における反応は、式Ｐの化合物を式Ｆ－３ａの化合物：

【化35】

と反応させることにより達成される。

【0060】

特定の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｂｏｃであり、ステップ（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）における脱保護は、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_３ＰＯ_４およびＨ_２ＳＯ_４から選択される酸と式Ｏの化合物を反応させることによって同時に達成されて、式Ｋの化合物を生成する。一実施形態によれば、酸はＨ_２ＳＯ_４である。別の実施形態によれば、式Ｋ中のＡはＨ_２ＳＯ_４であり、ｎは３である。

【0061】

一態様では、本発明は、式Ｐの化合物：

【化36】

（式中、
Ｒ^２およびＲ^４は独立に、適切なアミノ保護基である）
を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｂの化合物：

【化37】

を提供するステップと、
（ｂ）式Ｂの化合物をスルホン化して、式Ｆ－２ａの化合物：

【化38】

（式中、
Ｍは、アルカリ金属から選択される金属である）
を形成するステップと、
（ｃ）式Ｆ－２ａの化合物を化合物Ｆ－１：

【化39】

またはその塩と縮合させて、式Ｑの化合物：

【化40】

を形成するステップと、
（ｄ）式Ｑの化合物を還元して式Ｐの化合物を形成するステップと
を含む、方法を提供する。

【0062】

特定の実施形態では、式Ｂ、Ｆ－２ａ、ＱおよびＰ中のＲ^２はＢｏｃである。一実施形態では、式Ｂ、Ｆ－２ａ、ＱおよびＰのＲ^４基はＢｏｃである。別の実施形態では、式Ｂ、Ｆ－２ａ、ＱおよびＰのＲ^２およびＲ^４基はＢｏｃである。特定の実施形態では、式Ｆ－２ａ中のＭはナトリウムまたはカリウムである。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）で、式Ｑの化合物は、単離されていない中間体である。特定の実施形態では、ステップ（ｂ）におけるスルホン化は、式Ｂの化合物をＭＳ_２Ｏ_５（ここで、Ｍはアルカリ金属である）と反応させることにより達成される。一実施形態によれば、アルカリ金属はナトリウムまたはカリウムである。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）における式Ｆ－２ａの化合物および式Ｆ－１の化合物の縮合は、適切な縮合触媒によって触媒される。一実施形態によれば、適切な縮合触媒はＫ_３ＰＯ_４である。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の還元は、式Ｑの化合物をＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、およびＢＨ_３から選択される還元剤と反応させることにより達成される。一実施形態によれば、還元剤はＮａＢＨ_４である。

【0063】

一態様では、本発明は、式Ｆ－２ａの化合物：

【化41】

（式中、
Ｒ^２およびＲ^４は独立に、適切なアミノ保護基であり、
Ｍは、アルカリ金属から選択される金属である）
を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｂの化合物：

【化42】

を提供するステップと、
（ｂ）式Ｂの化合物をスルホン化して、式Ｆ－２ａの化合物を形成するステップと
を含む、方法を提供する。

【0064】

特定の実施形態では、式ＢおよびＦ－２ａ中のＲ^２はＢｏｃである。一実施形態では、式ＢのＲ^４基はＢｏｃである。別の実施形態では、式ＢのＲ^２およびＲ^４基はＢｏｃである。特定の実施形態では、式Ｆ－２ａ中のＭはナトリウムまたはカリウムである。

【0065】

一態様では、本発明は、式Ｆ－２の化合物：

【化43】

（式中、
Ｒ^１は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ’、－Ｓｉ（Ｒ’）_３、または必要に応じて置換されている基であって、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、フェニル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基であり；
Ｒ^２およびＲ^４は独立に、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ’、－Ｓｉ（Ｒ’）_３、または必要に応じて置換されている基であって、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、フェニル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される必要に応じて置換されている基であり；
Ｒ’およびＲ’’は、独立に、水素、あるいはＣ_１～６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式複素芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式複素芳香環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
Ｍは、アルカリ金属から選択される金属である）
を提供する。

【0066】

特定の実施形態では、Ｒ^１は水素である。特定の実施形態では、Ｍはナトリウムまたはカリウムである。特定の実施形態では、Ｒ^２は水素、ＢｏｃまたはＣｂｚである。特定の実施形態では、Ｒ^４は水素、ＢｏｃまたはＣｂｚである。一実施形態によれば、Ｒ^２はＢｏｃであり、Ｍはナトリウムである。一実施形態によれば、Ｒ^４はＢｏｃであり、Ｍはナトリウムである。別の実施形態によれば、Ｒ^２およびＲ^４はＢｏｃであり、Ｍはナトリウムである。

【0067】

一態様では、本発明は、式Ｋの化合物：

【化44】

（式中、
Ａは、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_３ＰＯ_４またはＨ_２ＳＯ_４であり、
ｎは、１、２または３である）
を提供する。

【0068】

特定の実施形態によれば、ｎは３である。特定の実施形態によれば、ＡはＨ_２ＳＯ_４である。
化合物および定義

【0069】

本発明の化合物は、本明細書に一般的に記載されるものを含み、本明細書に開示されたクラス、サブクラス、および種によってさらに示されている。本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的上、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５^ｔｈ Ｅｄ．に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５^ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0070】

本明細書で使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているかまたは１もしくはそれを超える不飽和単位を含む直鎖（すなわち、非分枝状）または分枝状の、置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和しているかまたは１もしくはそれを超える不飽和単位を含むが、芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りとの単一の結合点を有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。特に指定のない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１～３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全に飽和しているか、または１もしくはそれを超える不飽和単位を含むが芳香族ではなく、分子の残りとの単一の結合点を有する、単環式Ｃ_３～Ｃ_６炭化水素を指す。適切な脂肪族基としては、直鎖状または分枝状の、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、およびそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0071】

本明細書で使用される場合、「二環式環」または「二環式環系」という用語は、任意の二環式環系、すなわち環系の２つの環の間に共通の１またはそれを超える原子を有する、飽和または１もしくはそれを超える不飽和単位を有する炭素環式または複素環式の環系を指す。したがって、この用語は、オルト縮合またはスピロ環などの任意の許容可能な環縮合を含む。本明細書で使用される場合、「ヘテロ二環式」という用語は、１またはそれを超えるヘテロ原子が二環の一方または両方の環に存在することを必要とする「二環式」のサブセットである。そのようなヘテロ原子は、環接合部に存在していてもよく、必要に応じて置換されていてもよく、窒素（Ｎ－オキシドを含む）、酸素、硫黄（スルホンおよびスルホネートなどの酸化形態を含む）、リン（ホスフェートなどの酸化形態を含む）、ホウ素などから選択されてもよい。いくつかの実施形態では、二環式基は、７～１２個の環員（ring member）と、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子とを有する。本明細書で使用される場合、「架橋二環式」という用語は、少なくとも１つの架橋を有する、任意の二環式環系（すなわち飽和または部分不飽和の炭素環式または複素環式）を指す。ＩＵＰＡＣに定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する、複数原子の非分枝鎖または１つの原子または原子価結合であり、「橋頭」は、３またはそれを超える骨格原子（水素を除く）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態では、架橋二環式基は、７～１２個の環員と、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子とを有する。このような架橋二環式基は、当技術分野で周知であり、それには、各基が任意の置換可能な炭素または窒素原子で分子の残りに結合している、以下に記載の基が含まれる。特に指定のない限り、架橋二環式基は、必要に応じて、脂肪族基について記載されたような１またはそれを超える置換基で置換される。加えて、または代替的に、架橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換されている。例示的な二環式環としては、

【化45】

が挙げられる。例示的な架橋二環式化合物としては、

【化46】

が挙げられる。

【0072】

「低級アルキル」という用語は、Ｃ_１－４の直鎖状または分枝状のアルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルである。

【0073】

「低級ハロアルキル」という用語は、１またはそれを超えるハロゲン原子で置換されたＣ_１－４の直鎖状または分枝状のアルキル基を指す。

【0074】

「ヘテロ原子」という用語は、１またはそれを超える酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルの場合のように）、ＮＨ（ピロリジニルの場合のように）またはＮＲ^＋（Ｎ－置換ピロリジニルの場合のように）を含む）を意味する。

【0075】

本明細書で使用される「不飽和」という用語は、ある部分が１またはそれを超える不飽和単位を有することを意味する。

【0076】

本明細書で使用される場合、「二価のＣ_１－８（またはＣ_１－６）飽和または不飽和、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義される直鎖状または分枝状である二価アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン鎖を指す。

【0077】

「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち－（ＣＨ_２）_ｎ－（ここで、ｎは正の整数、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である）である。置換アルキレン鎖は、１またはそれを超えるメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。

【0078】

「アルケニレン」という用語は、二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１またはそれを超える水素原子が置換基で置き換えられた、少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。

【0079】

本明細書で使用される場合、「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造：

【化47】

の二価シクロプロピル基を指す。

【0080】

「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

【0081】

「アリール」という用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用され、合計５～１４個の環員を有する単環式または二環式環系を指し、その系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、その系内の各環は３～７個の環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。本発明の特定の実施形態では、「アリール」とは、１またはそれを超える置換基を有していてもよい、以下に限定されるものではないがフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む芳香環系を指す。本明細書で使用される場合、芳香環が１またはそれを超える非芳香環と縮合している基、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（naphthimidyl）、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなども、「アリール」という用語の範囲内に含まれる。

【0082】

「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」という用語は、単独でまたはより大きな部分、例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用され、５～１０個の環原子、好ましくは５、６または９個の環原子を有し；６、１０、または１４個のπ電子を環式配列内で共有し；炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定するものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられる。本明細書で使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」という用語には、ヘテロ芳香環が１またはそれを超えるアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環と縮合しており、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上にある基も含まれる。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれにも、必要に応じて置換されている環が含まれる。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、ここで、前記アルキル部分およびヘテロアリール部分は独立に、必要に応じて置換されている。

【0083】

本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」という用語は互換的に使用され、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、上で定義されるような１またはそれを超える、好ましくは１～４個のヘテロ原子を有する、安定な５～７員単環式または７～１０員二環式複素環部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルの場合のような）、ＮＨ（ピロリジニルの場合のような）または^＋ＮＲ（Ｎ－置換ピロリジニルの場合のような）であり得る。

【0084】

複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、任意の環原子が、必要に応じて置換され得る。そのような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、および「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書では互換的に使用され、それには、ヘテロシクリル環が１またはそれを超えるアリール、ヘテロアリール、または脂環式環と縮合している基、例えばインドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルも含まれる。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、ここで、前記アルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立に、必要に応じて置換されている。

【0085】

本明細書で使用される場合、「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書で定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。

【0086】

本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含み得る。一般に、「置換されている」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の１またはそれを超える水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。特に指定されない限り、「必要に応じて置換されている」基は、基の各置換可能な位置に適切な置換基を有することができ、任意の所与構造における一つより多くの位置が、ある特定の群から選択される一つより多くの置換基で置換され得る場合、置換基は、すべての位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、その生成、検出、および、特定の実施形態では、その回収、精製、および本明細書に開示される目的のうちの１つまたは複数での使用を可能にする条件に供された場合に、実質的に変化しない化合物を指す。

【0087】

置換可能な炭素上の各必要に応じた置換基は、ハロゲン；－（ＣＨ_２）_０－４Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ_２）_０－４Ｒ^ｏ、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－４ＣＨ（ＯＲ°）_２；－（ＣＨ_２）_０－４ＳＲ°；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ_２）_０－４Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ_２）_０－４Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ_２）_０－４Ｏ（ＣＨ_２）_０－１－ピリジル；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－Ｎ_３；－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）_２；－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°_３；－（ＣＨ_２）_０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０－４ＳＲ－、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－４ＳＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ□）Ｒ□；－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ＝Ｃ（ＮＲ□_２）_２；－（ＣＨ_２）_０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２；－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；ＳｉＲ°_３；－（Ｃ_１－４直鎖状もしくは分枝状アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２；または－（Ｃ_１－４直鎖状もしくは分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２から独立に選択される一価置換基である。

【0088】

各Ｒ°は独立に、水素、Ｃ_１－６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立に存在するＲ°は、その介在原子（単数または複数）と一緒に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員飽和、部分不飽和、もしくはアリール単環もしくは二環式環を形成し、これは＝Ｏおよび＝Ｓから選択されるＲ°の飽和炭素原子上の二価の置換基によって置換されていてもよい；あるいは、各Ｒ°は、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－２Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０－２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０－２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０－２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－２ＮＲ^● _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^● _３、－ＯＳｉＲ^● _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（Ｃ_１－４直鎖状もしくは分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または－ＳＳＲ^●から独立に選択される一価の置換基で必要に応じて置換されている。

【0089】

各Ｒ^●は独立に、Ｃ_１－４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択され、ここで、各Ｒ^●は非置換であるか、またはハロが先行する場合には、１またはそれを超えるハロゲンのみで置換されている；あるいは、ここで、飽和炭素上の必要に応じた置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－３Ｓ－から独立に選択される二価の置換基であるか、あるいは「必要に応じて置換されている」基の隣接する置換可能な炭素に結合した二価の置換基は、－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２－３Ｏ－であり、ここで、各々独立に存在するＲ^＊は、水素、Ｃ_１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。

【0090】

Ｒ^＊がＣ_１－６脂肪族である場合、Ｒ^＊は、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２で必要に応じて置換されており、ここで、各Ｒ^●は独立に、Ｃ_１－４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択され、ここで、各Ｒ^●は非置換であるか、またはハロが先行する場合には、１またはそれを超えるハロゲンのみで置換されている。

【0091】

置換可能な窒素上の必要に応じた置換基は、独立に、－Ｒ^†、－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†であり；各Ｒ^†は、独立に、水素、Ｃ_１－６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、または、２つの独立に存在するＲ^†は、その介在原子（単数または複数）と一緒に、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～１２員飽和、部分不飽和、もしくはアリール単環もしくは二環式環を形成する；ここで、Ｒ^†がＣ_１－６脂肪族である場合、Ｒ^†は、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２で必要に応じて置換されており、ここで、各Ｒ^●は、Ｃ_１－４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から独立に選択され、ここで、各Ｒ^●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合には、１またはそれを超えるハロゲンでのみ置換されている。

【0092】

本明細書において、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用に適しており、合理的な利益／リスク比に合った塩を指す。薬学的に許容され得る塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１－１９に薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩には、適した無機および有機酸ならびに無機および有機塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容され得る無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸と形成されるか、あるいは、イオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。

【0093】

好適な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１－４アルキル）_４塩が挙げられる。代表的なアルカリもしくはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成された、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。

【0094】

特に明記されない限り、本明細書に示される構造は、構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何学的（または立体配座的））形態；例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何学的（または立体配座的）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性型は、本発明の範囲内である。さらに、特に明記されない限り、本明細書に示される構造は、１またはそれを超える同位体富化原子が存在するという点のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置き換え、あるいは^１３Ｃまたは^１４Ｃ富化炭素による炭素の置き換えを含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。特定の実施形態では、提供される化合物の弾頭部分Ｒ^１は、１またはそれを超える重水素原子を含む。

【0095】

本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、測定可能な親和性でＣＸＣＲ４に結合および／またはＣＸＣＲ４を阻害する化合物と定義される。特定の実施形態では、阻害剤は、約１００μＭ未満、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満または約１ｎＭ未満のＩＣ_５０および／または結合定数を有する。

【0096】

本明細書で使用される「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」という用語は、本発明の化合物またはその組成物およびＣＸＣＲ４を含む試料と、前記化合物またはその組成物の非存在下でＣＸＣＲ４を含む等価な試料との間の、ＣＸＣＲ４活性の測定可能な変化を意味する。

【実施例】

【0097】

実施例１：スルホネート付加物Ｆ－２ｄの合成：
スキームＶ：

【化48】

ステップ１Ａ：Ｄ－１の調製
ジエチル－４－アミノブチルアセタール（Ｅ）（１．００重量、１．００当量）を容器Ａに入れる。アセトニトリル（１０．０容量、７．８重量）を入れ、温度を２０℃に調整する。混合物を４０℃に加熱する。反応混合物を減圧下３５～４５℃で６．０容量に濃縮する。

【0098】

アセトニトリル（５．０容量、３．９重量）を３５～４５℃で入れる。反応混合物を減圧下３５～４５℃で６．０容量に濃縮する。このステップを以下に記載されるように１回繰り返す。

【0099】

アセトニトリル（５．０容量、３．９重量）を３５～４５℃で入れる。反応混合物を減圧下３５～４５℃で６．０容量に濃縮する。２０℃に冷却する。

【0100】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．１当量、１．５重量）をドラムに入れ、続いてアセトニトリル（０．４容量、０．３重量）を入れ、完全に溶解するまで撹拌する。反応混合物を減圧下３５～４５℃で６．０容量に濃縮する。

【0101】

このジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートのアセトニトリル溶液を、２０℃を維持しながら容器Ａに入れる。アセトニトリル（１．５容量、１．１重量）をラインのリンス液（ｌｉｎｅ ｒｉｎｓｅ）として溶液に入れ、２０℃で３０～６０分間撹拌する。

【0102】

４－ジメチルアミノピリジン（０．０７６重量、０．１０当量）を２０℃で容器Ａに入れる。溶液を４０℃に加熱する。反応混合物を減圧下で５．０容量に濃縮する。アセトニトリル（５．０容量、３．９重量）を溶液に入れる。反応混合物を減圧下で５．０容量に濃縮する。

【0103】

得られたＤ－１の溶液は単離せずに次の反応に使用する。
ステップ１Ｂ：Ｃ－１の調製

【0104】

アセトニトリル（２．０容量、１．６重量）を３５～４５℃でステップ１ＡのＤ－１の溶液を含有する容器Ａに入れる。

【0105】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．４当量、１．９重量）をドラムに入れ、続いてアセトニトリル（１０．０容量、７．８重量）を入れ、完全に溶解するまで撹拌する。このジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート溶液を容器Ａに入れ、反応物の容量を７．０容量に維持しながら真空下３５～４５℃で２～６時間蒸留する。アセトニトリル（３．０容量、２．４重量）を、ラインのリンス液として真空下３５～４５℃で蒸留しながら２０～４０分間にわたって入れて、反応物の容量を７．０容量に維持する。

【0106】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．１４当量、０．１９重量）をドラムに入れ、続いてアセトニトリル（１．０容量、０．７４重量）を入れ、完全に溶解するまで撹拌する。このジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート溶液を２０～４０分にわたって容器Ａに入れる。アセトニトリル（０．３容量、０．２４重量）を、ラインのリンス液として真空下３５～４５℃で蒸留しながら１０～２０分間にわたって入れて、反応物の容量を７．０容量に維持する。

【0107】

反応混合物を、真空下３５～４５℃で蒸留することにより５．０容量に濃縮する。

【0108】

ｎ－ヘプタン（７．５容量、５．１重量）を反応混合物に入れ、反応混合物を減圧下４０℃で５．０容量に濃縮する。このステップを以下に記載されるように１回繰り返す。

【0109】

ｎ－ヘプタン（７．５容量、５．１重量）を反応混合物に入れ、反応混合物を減圧下４０℃で５．０容量に濃縮する。

【0110】

脱色活性炭（０．２重量）を溶液に入れ、４０℃で１～２時間撹拌する。反応混合物を４０℃で濾過する。ｎ－ヘプタン（２．０容量、１．４重量）を反応容器に入れ、２０℃で５～１５分間撹拌した後、ラインのリンス液としてフィルターに入れる。濾液と洗浄液を合わせ、必要に応じて２０℃に調整する。

【0111】

得られたＣ－１の溶液は単離せずに次の反応に使用する。
ステップ１Ｃ：Ｂ－１の調製

【0112】

１５％ｖ／ｖ酢酸（２．０容量）を、ガス発生に注意して、ステップ１ＢからのＣ－１の溶液が入っている容器Ａに、温度を２０℃に維持しながら入れ、２０℃で１０分間撹拌する。２０℃で１５分間、相を分離させる。水相を排出して廃棄し、有機相は容器Ａ内に保持する。このステップを以下に記載されるように１回繰り返す。

【0113】

１５％ｖ／ｖ酢酸（２．０容量）を、２０℃を維持しながら入れ、２０℃で１０分間撹拌する。２０℃で１５分間、相を分離させる。水相を排出して廃棄し、有機相は容器Ａ内に保持する。

【0114】

反応物を３０℃に調整する。温度を３０℃に維持しながら、４％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液（２．１容量）を容器に入れる。氷酢酸（４．１容量、４．３重量）を、３０℃を維持しながら容器に入れる。反応混合物を、温度を３０℃に維持しながら２時間撹拌する。

【0115】

精製水（６．０容量）を３０℃で入れる。内容物を３０℃で５～１０分間撹拌し、相を分離し、上方の有機相を容器Ａ内に保持する。下方の水相を容器Ｂに入れる。

【0116】

精製水（４．０容量）を３０℃で入れ、温度を３０℃に維持しながら５～１０分間撹拌する。３０℃で相を分離し、上方の有機相を容器Ａ内に保持する。下方の水相を容器Ｂに入れる。

【0117】

合わせた水相が入っている容器Ｂの温度を３０℃に調整する。ｎ－ヘプタン（２．０容量、１．４重量）を容器Ｂに入れ、温度を３０℃に維持しながら５～１０分間撹拌する。相を３０℃で１５分間にわたって分離する。上方の有機相を容器Ａに入れ、下方の水相を容器Ｂに再度入れる。このステップを、以下に記載されるようにさらに２回繰り返す。

【0118】

ｎ－ヘプタン（２．０容量、１．４重量）を容器Ｂに入れ、温度を３０℃に維持しながら５～１０分間撹拌する。相を３０℃で１５分間にわたって分離する。上方の有機相を容器Ａに入れ、下方の水相を容器Ｂに再度入れる。

【0119】

ｎ－ヘプタン（２．０容量、１．４重量）を容器Ｂに入れ、温度を３０℃に維持しながら５～１０分間撹拌する。相を３０℃で１５分間にわたって分離し、下方の水相を排出して廃棄し、上方の有機層を容器Ａに入れる。

【0120】

合わせた有機相を、容器Ａ内で減圧下、１０～２０℃で３．０容量に濃縮する。溶液を新しいＨＤＰＥドラム（単数または複数）に移し、ｎ－ヘプタン（０．５容量、０．４重量）を用いて２０℃でラインをリンスする。ドラムを均質化し、「ｎ－ヘプタン中のＢ－１溶液」として保存し、単離することなく次の反応に使用する。
ステップ１Ｄ：Ｆ－２ｄの調製

【0121】

上記のアッセイに基づいて新しい１．００重量を計算する。

【0122】

ステップ１Ｃからの「ｎ－ヘプタン中のＢ－１溶液」（１．００重量、１．００当量、ｗ／ｗアッセイで補正、約３．０容量）を適切な容器に入れる。ＴＨＦ（３．０容量、２．７重量）を入れる。反応混合物を４０℃に加熱する。

【0123】

精製水（０．０２容量、０．０２重量）、続いてメタ重亜硫酸ナトリウム（０．１２５当量、０．０８重量）を、４０℃で投入孔を介して固体として入れる。得られた混合物を４０℃で３０～３５分間撹拌する。このステップをさらに４回繰り返し、以下に詳述するように合計５回に分けて試薬を添加した。

【0124】

精製水（０．０２容量、０．０２重量）、続いてメタ重亜硫酸ナトリウム（０．１２５当量、０．０８重量）を、４０℃で投入孔を介して固体として入れる。得られた混合物を４０℃で３０～３５分間撹拌する。

【0125】

精製水（０．０２容量、０．０２重量）、続いてメタ重亜硫酸ナトリウム（０．１２５当量、０．０８重量）を、４０℃で投入孔を介して固体として入れる。得られた混合物を４０℃で３０～３５分間撹拌する。

【0126】

精製水（０．０２容量、０．０２重量）、続いてメタ重亜硫酸ナトリウム（０．１２５当量、０．０８重量）を、４０℃で投入孔を介して固体として入れる。得られた混合物を４０℃で３０～３５分間撹拌する。

【0127】

精製水（０．０２容量、０．０２重量）、続いてメタ重亜硫酸ナトリウム（０．１２５当量、０．０８重量）を、４０℃で投入孔を介して固体として入れる。得られた混合物を４０℃で３６時間撹拌する。

【0128】

反応混合物を目標の一定速度で３～４時間かけて２０℃に冷却する。反応混合物を２０℃で１～２μｍの布で濾過する。

【0129】

温度を２０℃に維持しながら、予め混合したＴＨＦ（０．５容量、０．５重量）とｎ－ヘプタン（０．５容量、０．３重量）の混合物で固体を洗浄する。以下に詳述するように、このステップをさらに３回繰り返した。

【0130】

ｎ－ヘプタン（２．０容量、１．４重量）をラインのリンス液として用いて固体を洗浄し、濾過ケークに２０℃で適用する。

【0131】

ｎ－ヘプタン（２．０容量、１．４重量）をラインのリンス液として用いて固体を洗浄し、濾過ケークに２０℃で適用する。

【0132】

アセトニトリル（２．０容量、１．６重量）をラインのリンス液として用いて固体を洗浄し、濾過ケークに２０℃で適用する。

【0133】

固体を窒素流下３８℃で１２時間乾燥させる。

【0134】

残留溶媒含有量を決定する。合格基準：アセトニトリル≦２．０％ｗ／ｗ、ｎ－ヘプタン≦２．０％ｗ／ｗおよびテトラヒドロフラン≦２．０％ｗ／ｗ。

【0135】

化合物Ｆ－２ｄの収率：５２～６９％。

【0136】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６－ＤＭＳＯ）：δ５．２２（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，２０Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６－ＤＭＳＯ）：δ１５２．６、８３．２、８２．０、４６．５、２９．６、２８．１、２６．０。ＦＴＩＲ（波数、ｃｍ^－１）３２９４、１７２１、１７３８、１３６７、１２３３、１１８０、１１３５、１１０９、１０４５。
実施例２：Ｆ－３ａの合成：
スキームＶＩ：

【化49】

ステップ２Ａ：Ｇ－１の調製

【0137】

Ｊ（１．００重量、１．００当量）を容器Ａに入れる。精製水（１．０容量、１．０重量）を容器Ａに入れ、必要に応じて温度を２０℃に調整する。濃塩酸（４．０当量、３．０容量、３．６重量）を、温度を２０℃に維持しながら容器Ａに入れる。容器Ａの内容物を１５～２５℃に維持しながら、精製水（０．５容量、０．５重量）を用いてラインをリンスする。

【0138】

クロロ酢酸（１．３重量、１．５当量）および精製水（１．０容量、１．０重量）を容器Ｂに入れ、必要に応じて温度を２０℃に調整する。完全に溶解するまで撹拌する（予想では１０～２０分）。

【0139】

容器Ａの温度を２０℃に維持しながら、クロロ酢酸溶液を容器Ａに入れる。１５～２５℃の精製水（０．５容量、０．５重量）で容器Ａのラインをリンスし、容器Ｂに２０℃で入れる。反応混合物を８０℃に加熱する。反応混合物を８０℃で２０時間撹拌する。

【0140】

反応混合物を１．５時間かけて１０℃に冷却する。１０℃を維持しながら一定速度を目標として、４７％ｗ／ｗのリン酸カリウム溶液（６．０容量）を６０分間にわたって入れる。反応温度を１０℃に維持しながら、４７％ｗ／ｗのリン酸カリウム溶液を入れることにより、反応混合物のｐＨをｐＨ７．０に調整する。予想投入量は、２．０～３．５容量の４７％ｗ／ｗリン酸カリウム溶液である。

【0141】

スラリーを１０℃に維持しながら３０分間以上撹拌し、ｐＨを再確認する（合格基準ｐＨ７．０）。反応混合物を１０℃で２０μｍの布を通して濾過する。濾過ケークを１０℃の精製水（１．０容量、１．０重量）で洗浄する。このステップを、以下に記載されるようにさらに３回繰り返す。

【0142】

反応容器内の濾過ケークを精製水（１０．０容量、１０．０重量）で１０℃で４５分間～９０分間スラリー洗浄する。混合物を１０℃で２０μｍの布を通して濾過する。

【0143】

反応容器内の濾過ケークを精製水（１０．０容量、１０．０重量）で１０℃で４５分間～９０分間スラリー洗浄する。混合物を１０℃で２０μｍの布を通して濾過する。

【0144】

反応容器内の濾過ケークを精製水（１０．０容量、１０．０重量）で１０℃で４５分間～９０分間スラリー洗浄する。混合物を１０℃で２０μｍの布を通して濾過する。

【0145】

濾過ケークを１０℃の精製水（１．０容量、１．０重量）で洗浄する。濾過ケークを、以下に記載されるようにさらに５回精製水で洗浄した。

【0146】

濾過ケークを１０℃の精製水（１．０容量、１．０重量）で洗浄する。

【0147】

濾過ケークをアセトニトリル（２×１．３容量、２×１．０重量）で１０℃で洗浄する。

【0148】

フィルター上の濾過ケークを、真空下および濾過ケークを通る強い窒素流下で、カールフィッシャー分析による含水率が１５．０％ｗ／ｗ以下になるまで２０℃で乾燥させる。

【0149】

フィルター上の濾過ケークを、真空下および濾過ケークを通る強い窒素流下で、カールフィッシャー分析による含水率が５．０％ｗ／ｗ以下になるまで３０℃で乾燥させる。

【0150】

フィルター上の濾過ケークを、真空下および濾過ケークを通る強い窒素流下で、カールフィッシャー分析による含水率が１．０％ｗ／ｗ以下になるまで５０℃で乾燥させる。

【0151】

化合物Ｇ－１の収率：約７５％。
ステップ２Ｂ：Ｆ－３ａの調製

【0152】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．８５重量、１．４当量）を容器Ａに入れ、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．６重量、２．７容量）を入れ、溶解が達成されるまで２０℃で２０分間撹拌する。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８重量、０．１１容量、０．１当量）を容器Ａの内容物に２０℃で添加する。容器Ａの内容物を４０℃に加熱する。

【0153】

Ｇ－１（１．００重量）を容器Ｂに入れ、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．２重量、５．５容量）を入れ、１４℃に調整する。

【0154】

Ｇ－１／ＤＭＦ溶液を容器Ｂから容器Ａに４０℃で５時間にわたってほぼ一定の速度で入れる。容器Ａを４０℃に維持しながら、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．４重量、０．４容量）を用いてラインをリンスする。得られた反応混合物を４０℃で１６時間撹拌する。

【0155】

脱色活性炭（０．２０重量）を入れる。混合物を４０℃に調整し、４０℃で６０～９０分間撹拌する。

【0156】

反応混合物を４０℃で容器Ｂの中に清澄化（濾過）する。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９重量、１．０容量）を容器Ａを介して入れ、４０℃で濾過する。温度を４０℃に維持しながら、精製水（３．５容量）を、合わせた濾液に６０分間にわたって入れる。必要に応じて、混合物を３０～６０分間かけて３５℃に冷却する。

【0157】

Ｆ－３ａ（０．０２重量）を種材料として３５℃で入れる。３４℃で１．５時間撹拌した後、結晶化を確認する。スラリーを４０分間かけて３０℃に冷却する。

【0158】

Ｆ－３ａ（０．０２重量）を種材料として３０℃で入れる。３０℃で１．５時間撹拌した後、結晶化を確認する。

【0159】

スラリーを目標の一定速度で３．５時間かけて２０℃に冷却する。２０℃で３時間撹拌する。精製水（１．０容量）を入れ、６０分間にわたって温度を２０℃に維持する。
２０℃で３時間撹拌する。

【0160】

スラリーを２．５時間かけて２℃に冷却する。２℃で２．５時間撹拌する。２０μｍの布を通して濾過し、さらなる濾液が通過しなくなるまで吸引乾燥する。予め混合したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／精製水（２．０容量、１：２ｖ：ｖ）で固体を２℃で洗浄する。固体を精製水（２×３．０容量）で２℃で洗浄する。ＫＦが０．２％ｗ／ｗ以下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが０．４％ｗ／ｗ以下になるまで２８℃で真空下で乾燥させる。

【0161】

化合物Ｆ－３ａの収率：６２～７０％。
実施例３：マボリキサフォルの合成：
スキームＶＩ：

【化50】

ステップ３Ａ：イミンＱ－１の調製

【0162】

容器Ａに、精製水（８．７容量、８．７重量）を入れ、続いてリン酸カリウム（５．５２当量、５．３重量）を少量ずつ入れ、１５℃に冷却する。テトラヒドロフラン（４．３容量、３．８重量）およびｎ－ヘプタン（２．２容量、１．５重量）を容器Ａに入れ、二相混合物を０℃に冷却する。Ｆ－１（１．００当量、１．００重量）を、０℃を維持しながら２回に分けて容器に入れる。

【0163】

Ｆ－２ｄ（１．１０当量、１．９５重量）を、０℃を維持しながら４回に分けて容器に入れ、各回の間隔を確実に１０分空ける。得られた二相混合物を０℃で１．５時間撹拌する。層を分離する前に、０℃で４５分間おいて層を分離させる。容器Ａ内の上方の有機相を保持する。

【0164】

得られたＱ－１の溶液は単離せずに次の反応に使用する。
ステップ３Ｂ：アミンＰ－１の調製

【0165】

容器Ｂに、テトラヒドロフラン（６．０容量、５．３重量）を入れ、１５℃に調整する。塩化亜鉛（１．５当量、０．９２重量）を、１０～３０℃を維持しながら容器Ｂに４回に分けて入れる。容器Ｂ中の反応混合物を１５℃に調整する。混合物を１５℃で１時間撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量、０．１７重量）を１５℃を維持しながら２回に分けて容器Ｂに入れる。容器Ｂ中の反応混合物を１５℃に冷却する。混合物を、１５℃を維持しながら１時間撹拌する。容器Ｂ中の反応混合物を－５℃に冷却する。

【0166】

ステップ３Ａからの容器Ａに保持されたＱ－１の有機溶液を－５℃に冷却する。

【0167】

容器Ａ中の有機溶液を、－５℃を維持しながら１～２時間にわたって容器Ｂに入れる。テトラヒドロフラン（１．０容量、０．９重量）をラインのリンス液として容器Ａに入れ、－５℃に調整する。容器Ａの内容物を、－５℃を維持しながら容器Ｂに移す。

【0168】

容器Ｂ中の得られた反応混合物を、－５℃を維持しながら１．５時間撹拌する。

【0169】

精製水（４．５容量、４．５重量）および氷酢酸（１．０当量、０．２７重量、０．２６容量）を、洗浄された容器Ａに入れ、０℃に冷却する。容器Ｂの内容物を、０℃を維持しながら１～２時間にわたって容器Ａに入れる。テトラヒドロフラン（１．０容量、０．９重量）を容器のリンス液として容器Ｂに入れ、０℃に冷却し、０℃を維持しながら容器Ａに移す。

【0170】

容器Ａ中の得られた混合物を３０℃に加温する。容器Ａ中の得られた混合物を３０℃で１時間撹拌する。層を３０℃で１５分間静置した後、層を分離する。上方の有機相を保持する。

【0171】

保持した有機相を１５℃に冷却する。１０～３０℃の２５％ｗ／ｗアンモニア溶液（３．０容量）を容器に入れる。反応混合物を２０℃に冷却する。容器に２０℃で２５％ｗ／ｗ塩化アンモニウム溶液（３．０容量）を入れ、１時間撹拌する。層を２０℃で１５分間分離し、上方の有機相を保持する。保持した有機相を２０℃で１０％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液（３．０容量）で１０分間洗浄する。層を２０℃で１０分間静置した後、分離し、上方の有機相を容器内に保持する。

【0172】

ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（０．５容量、０．４重量）を有機相に入れる。混合物を５℃に冷却する。５℃で目標とする一定速度で１時間かけて、塩酸水溶液（予想：約９．０容量）を用いて反応混合物のｐＨをｐＨ５に調整する。混合物を５℃で４５分間撹拌する。水相のｐＨを測定し、値がｐＨ５であることを確認する。

【0173】

塩化ナトリウム（２．１重量）を５℃で反応混合物に入れ、すべてが溶解するまで混合物を撹拌する。反応混合物の温度を２０℃に調整する。層を２０℃で分離し、有機相を容器内に保持する。テトラヒドロフラン（１．５容量、１．３重量）を、２０℃を維持しながら入れる。

【0174】

２０℃で２４％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液（７．５容量）を容器に入れ、１０分間撹拌する。層を２０℃で分離し、有機相を容器内に保持する。このステップを、以下に記載されるようにさらにもう１回繰り返す。

【0175】

２０℃で２４％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液（７．５容量）を容器に入れ、１０分間撹拌する。層を２０℃で分離し、有機相を容器内に保持する。

【0176】

保持された有機相を３５℃に加熱し、３５℃を維持しながら混合物を減圧下で６．０容量に濃縮する。

【0177】

テトラヒドロフラン（１５．０容量、１３．２重量）を、３５℃を維持しながら入れる。混合物を、３５℃を維持しながら減圧下で６．０容量に濃縮する。

【0178】

テトラヒドロフラン（１５．０容量、１３．２重量）を、３５℃を維持しながら入れる。混合物を、３５℃を維持しながら減圧下で１１．０容量に濃縮する。

【0179】

混合物を－５℃に冷却する。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１０．０容量、７．４重量）を、－５℃を維持しながら１時間にわたって入れる。混合物を－５℃で１．５時間撹拌する。固体を－５℃で、１～２μｍの濾布で濾過する。固体を、置換洗浄として、－５℃で、予め混合したテトラヒドロフラン（１．９容量、１．７重量）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３．１容量、１．９重量）で洗浄する。

【0180】

固体を－５℃でｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５．０容量、３．７重量）で洗浄する。

【0181】

フィルター上の固体を窒素流下、２３℃で乾燥させる。

【0182】

化合物Ｐ－１の収率：７６～８７％。
ステップ３Ｃ：化合物Ｏ－１の調製

【0183】

容器Ａに、精製水（２．０容量、２．０重量）を入れ、続いてリン酸カリウム（３．３当量、１．５４重量）を、１５℃以下を維持しながら慎重に少量ずつ入れる。トルエン（４．５容量、３．９重量）を１５℃以下に維持しながら容器に入れる。必要に応じて、温度を１０℃に調整する。

【0184】

Ｐ－１（１．００当量、１．００重量）を１０℃を維持しながら２回に分けて容器に入れる。反応混合物を１０℃で１５分間撹拌する。

【0185】

Ｆ－３ａ（１．１当量、０．６４重量）を、等分して４回で１０℃で入れ、各回の間隔を確実に１０分空ける。

【0186】

ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）（０．２０当量、０．１６重量）を入れる。反応混合物を４０℃に加熱する。反応混合物を４０℃で３０時間撹拌する。

【0187】

予め混合した２－メルカプト酢酸（０．４０当量、０．０８重量、０．０６容量）およびトルエン（０．５容量、０．４重量）を４０℃で２０分間にわたって容器Ａに入れる。４０℃でトルエン（０．５容量、０．４重量）を用いてラインをリンスする。反応混合物の温度を５０℃に調整する。混合物を５０℃で２．５時間撹拌する。

【0188】

容器Ａの温度を２０℃に調整する。２０℃を維持しながら精製水（３．０容量、３．０重量）を入れる。反応混合物を２０℃で１５分間撹拌し、新しい清浄なＨＤＰＥ容器に移す。２０℃でトルエン（０．５容量、０．４重量）を用いてライン／容器をリンスする。反応混合物を、１μｍフィルターを通して２０℃で清浄な容器Ａの中に清澄化（濾過）する。容器およびフィルターをトルエン（０．５容量、０．４重量）を用いて２０℃で洗浄する。層を２０℃で１５分間分離させ、上方の有機層（有機層１）を保持する。

【0189】

水層をトルエン（２．５容量、２．２重量）を用いて２０℃で１５分間洗浄する。層を２０℃で１５分間分離させる。上方の有機層（有機層２）を保持する。

【0190】

有機層１と有機層２とを合わせ、温度を２０℃に調整する。合わせた有機層を１０％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液（５．０容量）で２０℃で１５分間洗浄する。層を２０℃で１５分間静置する。上方の有機層を保持する。

【0191】

得られたＯ－１の溶液は、単離せずに次の反応に使用する。
ステップ３Ｄ：化合物Ｋ－１の調製

【0192】

ｎ－ブタノール（２．４重量、３．０容量）を容器Ｂに入れ、５℃に調整する。濃硫酸（１．１重量、５．０当量、０．６容量）を、１５℃以下に維持しながら容器Ｂにゆっくり入れる。１５℃以下に維持しながら、トルエン（０．４重量、０．５容量）を用いてラインをリンスする。容器Ｂの温度を２５℃に調整する。

【0193】

容器Ｂ内のｎ－ブタノール／硫酸溶液を５５℃に加熱する。（ステップ３Ｃからの）容器Ａからの有機層を、５５℃に維持しながら６０～９０分間にわたって容器Ｂ内のブタノール／硫酸溶液に入れる。トルエン（１．３重量、１．５容量）をラインのリンス液として容器Ａに入れ、５５℃に維持しながら容器Ｂに移す。容器Ｂの内容物を５５℃で１．５時間撹拌する。

【0194】

容器Ｂ内の混合物を５５℃で４．５時間撹拌する。容器Ｂの内容物を１０時間かけて２０℃に冷却する。スラリーを窒素下、２０℃で１～２μｍの濾布で濾過する。濾過ケークを、予め混合したトルエン（３．５重量、４．０容量）およびｎ－ブタノール（１．０容量、０．８重量）で２０℃で洗浄する。濾過ケークをトルエン（４．３重量、５．０容量）で２０℃で洗浄する。固体を真空下３０℃で乾燥させる。

【0195】

アッセイ用に出力重量を補正する。５０～５５％ｗ／ｗと予想される。

【0196】

化合物Ｋ－１の収率：８９～９２％。
ステップ３Ｅ：マボリキサフォル原薬の調製

【0197】

容器ＡにＫ－１（１．００当量、１．００重量、ＨＰＬＣアッセイ用に補正）を入れ、続いて窒素パージされた精製水（２．０重量、２．０容量）を入れ、必要に応じて、温度を２０℃に調整する。窒素パージされたトルエン（１２．０重量、１４．０容量）を、２０℃に維持しながら溶液に入れる。窒素パージされたｎ－ブタノール（０．８重量、１．０容量）を、２０℃に維持しながら、溶液に入れる。二相混合物を３０℃に加熱する。窒素パージされた３．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．２当量、５．９容量）を３０℃に維持しながら入れる。ｐＨを確認する（１２～１３と予想される）。３０℃に維持しながら、窒素パージされた０．３Ｍ硫酸溶液（予想では２．５容量まで）を用いて水層のｐＨをｐＨ１０．０に調整する。混合物を３０℃で４５分間撹拌する。

【0198】

ｐＨを測定して、値がｐＨ１０．０であることを確認する。

【0199】

層を３０℃で３０分間静置し、層を分離し、容器内に有機相を保持し、水層を別の容器（容器Ｃ）に排出する。

【0200】

予め混合したトルエン（４．１重量、４．７容量）とｎ－ブタノール（０．２４重量、０．３容量）を別の容器に入れ；内容物を３０℃に加熱し、容器Ｃからの水層を入れる。必要に応じて、温度を３０℃に調整し、３０℃で５～１０分間撹拌する。相を３０℃で１０～１５分間分離させる。水相を排出して廃棄し、有機相を容器Ａ内の有機相に合わせる。

【0201】

窒素パージされた精製水（２．０重量、２．０容量）を、温度を３０℃に維持しながら有機層に入れ、３０℃で５～１０分間撹拌する。相を３０℃で１０～１５分間分離させる。容器内に有機相を保持したまま、水相を排出して廃棄する。保持された有機溶液を４０℃に加熱する。得られた有機相を４０℃での減圧蒸留によって７．０容量に濃縮する。

【0202】

窒素パージされたトルエン（１３．０重量、１５．０容量）を混合物に入れ、４０℃での真空蒸留により溶液を７．０容量に濃縮する。このステップを、以下に記載されるようにさらに１回繰り返す。

【0203】

窒素パージされたトルエン（１３．０重量、１５．０容量）を混合物に入れ、４０℃での真空蒸留により溶液を７．０容量に濃縮する。

【0204】

窒素パージされたトルエン（７．０重量、８．０容量）を４０℃で混合物に入れ、５５℃に加熱し、熱い反応混合物を窒素下で１μｍフィルターを通して清澄化する。

【0205】

清澄化された窒素パージトルエン（１．７重量、２．０容量）をラインおよび容器のリンス液として４０℃で混合物に入れる。溶液を４０℃で真空蒸留により７．０容量に濃縮する。蒸留の終わりに、生成物は沈殿していると予想される。混合物を６３℃に加熱する。

【0206】

温度を６０．５℃に調整する。このバッチをメインバッチと呼ぶ。

【0207】

種材料（０．０２重量）を新しい清浄な容器に入れる。清澄化された窒素パージトルエン（０．０９重量、０．１０容量）をこの種材料に入れ、穏やかに振盪する。

【0208】

温度を６０．５±２℃に維持しながら、メインバッチにスラリーを播種する。反応物を６０．５±２℃で１時間撹拌する。

【0209】

４０℃に２．５時間冷却する。反応物を４０℃で１時間撹拌する。

【0210】

２時間かけて３０℃に冷却する。反応物を３０℃で１時間撹拌する。

【0211】

２５℃に５０分間冷却する。反応物を２５℃で２時間にわたって撹拌する。

【0212】

４時間かけて２℃に冷却する。混合物を２℃で１２時間撹拌する。

【0213】

混合物を２℃で１～２μｍの布で濾過する。濾過ケークを清澄化された窒素パージトルエン（２．０容量、１．７重量）で２℃で洗浄する。濾過ケークを真空および窒素流下で１．５時間乾燥させる。

【0214】

乾燥仕様が達成されるまで、真空および窒素流下、４０℃で固体を乾燥させる。

【0215】

最終化合物マボリキサフォルの収率：７２％。

【0216】

マボリキサフォルの再結晶のために、トルエンを再結晶溶媒として、必要に応じてブタノールまたはメタノールなどの溶解助剤とともに使用すると、ジクロロメタンおよび酢酸イソプロピルを使用する場合と比較して利点が見出された。本発明者らは、これらの溶媒がＡＰＩと反応しないことを見出した。したがって、本発明者らは、この変更によって、本発明者らが観察した不純物Ａ（イミン）、Ｂ（Ｎ－ホルミル）およびＣ（アセトアミド）の大幅な減少がもたらされたものと考えている。

【0217】

いくつかの実施形態では、マボリキサフォル組成物は、７０００、６０００、５０００、４５００、４４５０、４０００、３５００、３０００、２５００、２０００、１７５０、１７００、１６５０、１６００、１５５０、１５００、１４５０、１４００、１３５０、１３００、１２５０、１２００、１１５０、１１００、１０５０、１０００、９５０、９００、８５０、８００、７５０、７００、６５０、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００もしくは５０ｐｐｍまたはそれ未満のトルエンを含む。いくつかの実施形態では、マボリキサフォル組成物は、検出可能な量のトルエンを含む。いくつかの実施形態では、マボリキサフォル組成物は、検出可能な量のトルエン～１３５０ｐｐｍのトルエンを含む。いくつかの実施形態では、マボリキサフォル組成物は、検出可能な量のトルエン～４４５０ｐｐｍのトルエンを含む。いくつかの実施形態では、マボリキサフォル組成物は、１７５０ｐｐｍのトルエン～４４５０ｐｐｍのトルエンを含む。いくつかの実施形態では、マボリキサフォル組成物は、１５００ｐｐｍのトルエン～２５００ｐｐｍのトルエンを含む。いくつかの実施形態では、マボリキサフォル組成物は、１８００ｐｐｍのトルエン～２２００ｐｐｍのトルエンを含む。いくつかの実施形態では、マボリキサフォル組成物は、１９００ｐｐｍのトルエン～２１００ｐｐｍのトルエンを含む。

【0218】

いくつかの実施形態では、トルエンは、Ｘ４Ｐ－００１を単離するための結晶化溶媒として使用される。特定の実施形態では、Ｘ４Ｐ－００１遊離塩基中の残留トルエンの仕様は、マボリキサフォル組成物が４５００ｐｐｍ以下を含むようなものである。他の実施形態では、マボリキサフォル組成物は、４０００ｐｐｍ、３５００ｐｐｍ、３０００ｐｐｍ、２５００ｐｐｍ、２０００ｐｐｍ、１７５０ｐｐｍ、１７００ｐｐｍ、１６５０ｐｐｍ、１６００ｐｐｍ、１５５０ｐｐｍ、１５００ｐｐｍ、１４５０ｐｐｍ、１４００ｐｐｍまたは１３５０ｐｐｍ以下のトルエンを含む。いくつかの実施形態では、一日曝露許容量（ＰＤＥ）アプローチが使用される。一日曝露許容量（ＰＤＥ）という用語は、薬物中の残留溶媒の薬学的に許容され得る摂取量として定義される。例えば、Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｑ３Ｃ Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）を参照されたい。

【0219】

本発明者らは、三硫酸塩Ｋ－１などの式Ｋの硫酸塩を使用して、優れた純度のマボリキサフォル製剤（マボリキサフォル遊離塩基を含む）を単離するための本プロセスに関連する多くの利点を見出した。特に、Ｋ－１は、最初の脱保護生成物（すなわち、化合物ＯのＢｏｃ保護基の除去から得られる粗マボリキサフォル）のフォワード処理における使用に対して好適に安定で非吸湿性の塩であった。マボリキサフォルの有用な塩形態を調製するための本発明者らの努力は、複数の対イオンのスクリーニングにもかかわらず、ほとんど成功しなかった。マボリキサフォルの結晶塩形態を調製することは困難であった。実際に結晶化した塩の多くは吸湿性が高かった。このことは当技術分野で周知であり、記載されている。例えば、国際公開第２００３／０５５８７６号は、マボリキサフォルの臭化水素酸塩を記載しており、参照により本明細書に組み込まれる。参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，７２３，５２５号は、マボリキサフォルの塩形態を調製する多くの試みを記載しており、多くが吸湿性に関連する問題に悩まされていることが第２欄第４～１０行に記述されている。特に、臭化水素酸塩、塩酸塩などのマボリキサフォルの単純な酸塩は吸湿性に悩まされた。米国特許第７，７２３，５２５号に記載の本発明の１つの目的は、臭化水素酸塩または塩酸塩よりも吸湿性が低く、安定性が高いマボリキサフォルの安息香酸塩を提供することである（第３欄第５５～６５行）。米国特許第７，７２３，５２５号は、４－ヒドロキシベンゾエート、４－アミノベンゾエート、４－ヒドロキシベンゼンスルホネートなどの安息香酸塩の群が所望の特性を有していたことを教示している（第５欄第３～９行）。しかしながら、他の塩の特性は予測不可能であり、多くは上記のように吸湿性に悩まされていた。一硫酸塩の形成は、米国特許第７，７２３，５２５号の実施例１に記載されているが、その吸湿性および安定性は記載も示唆もされていない。同様に、三硫酸塩が言及されているが、そのような塩は調製されておらず、その特性が決定も予測もされていない。

【0220】

好ましい特性を有するマボリキサフォルの塩形態をスクリーニングする予測不可能性を考慮すると、三硫酸塩などの式Ｋのマボリキサフォルの硫酸塩形態が、現在進行中の臨床試験で使用するためのマボリキサフォル原薬へのフォワード処理に望ましい特性および適合性を示したことは驚くべきことであり、予想外であった。これらの２つの利点（安定性およびフォワード処理への適合性などの望ましい特性）は、どちらも事前に予測することができなかった。

【国際調査報告】