知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-23
(54)【発明の名称】がん及び腫瘍を治療するための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4965 20060101AFI20241016BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241016BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4965
A61P35/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024521109
(86)(22)【出願日】2022-10-06
(85)【翻訳文提出日】2024-06-04
(86)【国際出願番号】 US2022077702
(87)【国際公開番号】W WO2023060200
(87)【国際公開日】2023-04-13
(31)【優先権主張番号】63/253,332
(32)【優先日】2021-10-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】517282078
【氏名又は名称】ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ロイド，ジョージ ケネス
(72)【発明者】
【氏名】モハンラル，ラモーン
(72)【発明者】
【氏名】トンラ，ジェームス アール．
(72)【発明者】
【氏名】ファン，ラン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC50
4C086GA07
4C086NA14
4C086ZB26
(57)【要約】
本明細書に開示されるのは、がん又は腫瘍に関連する疾患又は病気を治療、予防又は改善する方法である。幾つかの実施形態は、がん細胞の増殖を阻害する方法に関する。幾つかの実施形態は、がん細胞においてアポトーシスを誘導する方法に関する。幾つかの実施形態において、該方法は、式（Ｉ）で示される化合物を必要とする対象に投与することを含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
必要とする対象においてがんを治療する方法であって、前記方法が、単剤療法としての式（Ｉ）で示される化合物【化1】
（Ｉ）
又はその医薬的に許容できる塩を前記対象に投与することを含み、式中、
Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ別々に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群から選択され、ここでＲ７は、水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
Ｒ１’及びＲ１’’は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群から選択され、ここでＲ７は、水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
Ｒ、Ｒ１’及びＲ１’’は、互いに共有結合されている、又は互いに共有結合されていない、のどちらかであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、それぞれ別々に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ１２アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ１２アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ及び置換ニトロ基、スルホニル及び置換スルホニル基からなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２の整数であり；
Ｘ１及びＸ２は、別々に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ５、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基か
らなる群から選択され；
０でない場合の各別々のｎについてのＺ、並びにＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ別々に、炭素原子、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択され；
破線の結合は、単結合又は二重結合のどちらでもよく、
ここで、前記がんが、胃がん、小細胞肺がん、骨肉腫、膀胱がん、及びトリプルネガティブ乳がんから選択される、方法。
【請求項2】
前記がんが、胃がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記がんが、小細胞肺がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約５ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約１０ｍｇ／ｍ２～５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約２０ｍｇ／ｍ２～３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、１４日の投薬サイクルの１日目に投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、２１日の投薬サイクルの１日目に投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、プリナブリン、（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－ｄ－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニルメチレン－ｄ）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニルメチレン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－ｄ－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（４－フルオロ－（フェニル－２，３，５，６－ｄ４））－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（４－フルオロ－（フェニル－２，３，５，６－ｄ４））－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－フルオロベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－ベンゾイルベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（４－フルオロベンゾイル）ベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（４－メトキシベンゾイル）ベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－メトキシベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（トリフルオロメチエンジデン（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｅｎｚｙｄｅｎｅ））－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン、及びそれらの医薬的に許容できる塩から選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
式（Ｉ）で示される化合物が、プリナブリン又はその医薬的に許容できる塩である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
前記がんが、腫瘍を含み、前記腫瘍の質量が、約５０％～約１００％低減される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
前記腫瘍の質量が、約５０％～約７０％低減される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
対象の進行がんを停止又は逆行させる方法であって、前記方法が、単剤療法としての式（Ｉ）で示される化合物【化2】
（Ｉ）
又はその医薬的に許容できる塩を投与することを含み、式中、
Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ別々に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びに
カルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群から選択され、ここでＲ７は、水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
Ｒ１’及びＲ１’’は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群から選択され、ここでＲ７は、水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
Ｒ、Ｒ１’及びＲ１’’は、互いに共有結合されている、又は互いに共有結合されていない、のどちらかであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、それぞれ別々に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ１２アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ１２アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ及び置換ニトロ基、スルホニル及び置換スルホニル基からなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２の整数であり；
Ｘ１及びＸ２は、別々に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ５、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基からなる群から選択され；
０でない場合の各別々のｎについてのＺ、並びにＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ別々に、炭素原子、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択され；
破線の結合は、単結合又は二重結合のどちらでもよく、
ここで、前記がんが、胃がん、小細胞肺がん、骨肉腫、膀胱がん、及びトリプルネガティブ乳がんから選択される、方法。
【請求項18】
前記がんが、胃がんである、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記がんが、小細胞肺がんである、請求項１７に記載の方法。
【請求項20】
前記がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項１７に記載の方法。
【請求項21】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約５ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約１０ｍｇ／ｍ２～５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約２０ｍｇ／ｍ２～３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、１４日の投薬サイクルの１日目に投与される、請求項１７～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、２１日の投薬サイクルの１日目に投与される、請求項１７～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
式（Ｉ）で示される化合物が、プリナブリン又はその医薬的に許容できる塩である、請求項１７～２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
前記がんが、腫瘍を含み、前記腫瘍の質量が、約５０％～約１００％低減される、請求項１７～２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項31】
前記腫瘍の質量が、約５０％～約７０％低減される、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
がん細胞の増殖を阻害する方法であって、前記方法が、前記がん細胞を、他の化学療法剤の存在しないプリナブリンの有効量と接触させること、を含み、
前記がん細胞が、胃がん、小細胞肺がん、骨肉腫、膀胱がん、及びトリプルネガティブ乳がんから選択されるがんのものである、方法。
【請求項33】
前記がん細胞が、胃がんである、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記がん細胞が、小細胞肺がんである、請求項３２に記載の方法。
【請求項35】
前記がん細胞が、トリプルネガティブ乳がんである、請求項３２に記載の方法。
【請求項36】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約５ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項３２～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約１０ｍｇ／ｍ２～５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項３２～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項38】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約２０ｍｇ／ｍ２～３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項３２～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項39】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項３２～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項40】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項３２～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項３２～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項42】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、１４日の投薬サイクルの１日目に投与される、請求項３２～４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項43】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、２１日の投薬サイクルの１日目に投与される、請求項３２～４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項44】
式（Ｉ）で示される化合物が、プリナブリン又はその医薬的に許容できる塩である、請求項３２～４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項45】
前記がん細胞が、腫瘍細胞を含み、前記腫瘍細胞の質量が、約５０％～約１００％低減される、請求項３２～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項46】
前記腫瘍細胞の質量が、約５０％～約７０％低減される、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
がん細胞においてアポトーシスを導入する方法であって、前記方法が、前記がん細胞を、他の化学療法剤の存在しないプリナブリンの有効量と接触させること、
を含み、
前記がんが、胃がん、小細胞肺がん、骨肉腫、膀胱がん、及びトリプルネガティブ乳がんから選択される、方法。
【請求項48】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、約１０ｍｇ／ｍ２～５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
前記がん細胞が、腫瘍細胞を含み、前記腫瘍細胞の質量が、約５０％～約１００％低減される、請求項４７又は４８に記載の方法。
【請求項50】
前記式（Ｉ）で示される化合物が、２１日の投薬サイクルの１日目に投与される、請求項４７～４９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本特許出願は、２０２１年１０月７日出願の米国特許仮出願第６３／２５３，３３２号の優先権の利益を主張するものである。前述の出願のすべてが、すべての目的のために全体として参照により本明細書に完全に援用される。
本特許出願は、２０２１年１０月７日出願の米国特許仮出願第６３／２５３，３３２号の優先権の利益を主張するものである。前述の出願のすべてが、すべての目的のために全体として参照により本明細書に完全に援用される。
【0002】
開示の分野
本開示は、化学及び薬品の分野に関する。より詳細には、本開示はプリナブリンを含有する組成物、及び治療におけるその使用に関する。
本開示は、化学及び薬品の分野に関する。より詳細には、本開示はプリナブリンを含有する組成物、及び治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【0003】
胃がん（Ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）は、悪性腫瘍細胞が胃の内膜に形成する疾患である。胃がん（Ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）又は胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）は、胃の任意の部分に発生し得て、胃の至る所へ、そして他の臓器へ、特に食道、肺、及び肝臓へ転移する場合がある。胃がんは、世界で４番目に多いがんであり、２００２年には９３０，０００例が診断されている。加えて、それは死亡率の高い疾患であり（約８００，０００／年）、世界で肺がんに次いで２番目に多いがん死亡原因となっている。
【0004】
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）は、顕微鏡下で観察された場合のがん細胞のサイズに従って命名されており、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）と識別されなければならない。ＳＣＬＣは、すべての肺がんの約１０％～１５％を占める（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ２０１５ａ）。
【0005】
両肺がん（ＳＣＬＣ及びＮＳＣＬＣ）は、男性及び女性の両方で２番目に多いがんである。肺がんは、がん死亡の主たる原因であり、約２５％を占める。したがって、毎年、大腸がん、乳がん及び前立腺がんを合わせた数より多くの人々が、肺がんで死亡している。さらに、肺がんはすべての新しいがんの約１３％（１８０万例より多い）を占める。肺がんは、主に高齢者に生じる。診断時の平均年齢は、約７０歳である。全症例の２％未満が、４５歳未満の人々で診断されている。ＳＣＬＣの治療及び予後は、診断されたがん病期に大きく依存する。臨床結果に基づくＳＣＬＣの病期分類が、病理学的病期分類より一般的である。臨床病期分類には、健康診断、様々な画像テスト、及び生検の結果が利用される。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙにより導入されたデータに従えば、５年相対生存率は、病期Ｉが３１％、病期ＩＩが１９％、病期ＩＩＩが８％、及び病期ＩＶが２％を占める。
【0006】
エストロジェン受容体（ＥＲ）及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）発現、並びにヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）増幅を欠くトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）の患者の治療は、疾患の不均一性及び明確な分子ターゲットが存在しないことから困難であった（Ｐｅｇｒａｍ Ｍ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． １９９８；
１６（８）：２６５９－２６７１； Ｗｉｇｇａｎｓ Ｒ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９７９；３（１）：４５－４８； Ｃａｒｅｙ Ｌ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００７； １３（８）：２３２９－２３３４）。ＴＮＢＣは、全乳がんの１０％～２０％を構成し、若い患者ほど多く罹患し、アフリカ・アメリカ系の女性における有病率がより高い（Ｍｏｒｒｉｓ Ｇ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ． ２００７； １１０（４）：８７６－８８４）。ＴＮＢＣ腫瘍は一般に、サイズがより大きく、より高グレードで
あり、診断時にリンパ節転移を有し、生物学的によりアグレッシブである（Ｈａｆｆｔｙ
Ｂ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００６； ２４（３６）：５６５２－５６５７）。ＴＮＢＣ患者は、術前（ネオアジュバント）化学療法へのより高率の臨床応答を有するにもかかわらず、他の乳がんサブタイプの女性より高率で明確な再発及び悪い予後を有する（Ｈａｆｆｔｙ Ｂ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００６； ２４（３６）：５６５２－５６５７； Ｄｅｎｔ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００７； １３（１５ ｐｔ １）：４４２９－４４３４）。転移ＴＮＢＣの女性の３０％未満が５年生存し、それらのほぼ全員が、治療の頼みの綱であるアジュバント化学療法にもかかわらずその疾患で死亡する（Ｄｅｎｔ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００７； １３（１５ ｐｔ １）：４４２９－４４３４）。
１６（８）：２６５９－２６７１； Ｗｉｇｇａｎｓ Ｒ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９７９；３（１）：４５－４８； Ｃａｒｅｙ Ｌ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００７； １３（８）：２３２９－２３３４）。ＴＮＢＣは、全乳がんの１０％～２０％を構成し、若い患者ほど多く罹患し、アフリカ・アメリカ系の女性における有病率がより高い（Ｍｏｒｒｉｓ Ｇ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ． ２００７； １１０（４）：８７６－８８４）。ＴＮＢＣ腫瘍は一般に、サイズがより大きく、より高グレードで
あり、診断時にリンパ節転移を有し、生物学的によりアグレッシブである（Ｈａｆｆｔｙ
Ｂ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００６； ２４（３６）：５６５２－５６５７）。ＴＮＢＣ患者は、術前（ネオアジュバント）化学療法へのより高率の臨床応答を有するにもかかわらず、他の乳がんサブタイプの女性より高率で明確な再発及び悪い予後を有する（Ｈａｆｆｔｙ Ｂ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００６； ２４（３６）：５６５２－５６５７； Ｄｅｎｔ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００７； １３（１５ ｐｔ １）：４４２９－４４３４）。転移ＴＮＢＣの女性の３０％未満が５年生存し、それらのほぼ全員が、治療の頼みの綱であるアジュバント化学療法にもかかわらずその疾患で死亡する（Ｄｅｎｔ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００７； １３（１５ ｐｔ １）：４４２９－４４３４）。
【0007】
そのため、これら及び他の侵襲型がんへの効果的治療を開発することが、依然として必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
幾つかの態様は、必要とする対象においてがんを治療する方法に関する。幾つかの実施形態において、該方法は、単剤療法としての式（Ｉ）で示される化合物
（Ｉ）
又はその医薬的に許容できる塩を対象に投与することを含み、式中、
Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ別々に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群から選択され、ここでＲ７は、水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
Ｒ１’及びＲ１’’は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びに
カルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群から選択され、ここでＲ７は、水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
Ｒ、Ｒ１’及びＲ１’’は、互いに共有結合されている、又は互いに共有結合されていない、のどちらかであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、それぞれ別々に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ１２アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ１２アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ及び置換ニトロ基、スルホニル及び置換スルホニル基からなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２の整数であり；
Ｘ１及びＸ２は、別々に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ５、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基からなる群から選択され；
０でない場合の各別々のｎについてのＺ、並びにＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ別々に、炭素原子、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択され；
破線の結合は、単結合又は二重結合のどちらでもよく、
ここで、該がんは、胃がん、小細胞肺がん、骨肉腫、膀胱がん、及びトリプルネガティブ乳がんから選択される。
【化1】
（Ｉ）
又はその医薬的に許容できる塩を対象に投与することを含み、式中、
Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ別々に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群から選択され、ここでＲ７は、水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
Ｒ１’及びＲ１’’は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びに
カルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群から選択され、ここでＲ７は、水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
Ｒ、Ｒ１’及びＲ１’’は、互いに共有結合されている、又は互いに共有結合されていない、のどちらかであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、それぞれ別々に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ１２アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ１２アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ及び置換ニトロ基、スルホニル及び置換スルホニル基からなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２の整数であり；
Ｘ１及びＸ２は、別々に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ５、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基からなる群から選択され；
０でない場合の各別々のｎについてのＺ、並びにＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ別々に、炭素原子、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択され；
破線の結合は、単結合又は二重結合のどちらでもよく、
ここで、該がんは、胃がん、小細胞肺がん、骨肉腫、膀胱がん、及びトリプルネガティブ乳がんから選択される。
【0009】
幾つかの実施形態において、該がんは、胃がんである。幾つかの実施形態において、該がんは、小細胞肺がんである。幾つかの実施形態において、該がんは、トリプルネガティブ乳がんである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、約５ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、３０ｍｇ／ｍ２を超える用量で投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、１４日の投薬サイクルの１日目に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、２１日の投薬サイクルの１日目に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、プリナブリン、（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－ｄ－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニルメチレン－ｄ）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニルメチレン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－ｄ－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（４－フルオロ－（フェニル－２，３，５，６－ｄ４））－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（４－フルオロ－（フェニル－２，３，５，６－ｄ４））－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－フルオロベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラ
ジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－ベンゾイルベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（４－フルオロベンゾイル）ベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（４－メトキシベンゾイル）ベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－メトキシベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（トリフルオロメチエンジデン（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｅｎｚｙｄｅｎｅ））－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン、及びそれらの医薬的に許容できる塩から選択される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、プリナブリン又はその医薬的に許容できる塩である。幾つかの実施形態において、該がんは、腫瘍を含み、該腫瘍の質量は、約５０％～約１００％低減される。幾つかの実施形態において、該腫瘍の質量は、約５０％～約７０％低減される。
ジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－ベンゾイルベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（４－フルオロベンゾイル）ベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（４－メトキシベンゾイル）ベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－メトキシベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（トリフルオロメチエンジデン（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｅｎｚｙｄｅｎｅ））－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン、及びそれらの医薬的に許容できる塩から選択される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、プリナブリン又はその医薬的に許容できる塩である。幾つかの実施形態において、該がんは、腫瘍を含み、該腫瘍の質量は、約５０％～約１００％低減される。幾つかの実施形態において、該腫瘍の質量は、約５０％～約７０％低減される。
【0010】
幾つかの態様は、対象の進行がんを停止又は逆行させる方法に関する。幾つかの実施形態において、該方法は、単剤療法としての式（Ｉ）で示される化合物
（Ｉ）
又はその医薬的に許容できる塩を投与することを含み、式中、
Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ別々に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群から選択され、ここでＲ７は、水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
Ｒ１’及びＲ１’’は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びに
カルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群から選択され、ここでＲ７は、水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
Ｒ、Ｒ１’及びＲ１’’は、互いに共有結合されている、又は互いに共有結合されていない、のどちらかであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、それぞれ別々に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ１２アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ１２アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ及び置換ニトロ基、スルホニル及び置換スルホニル基からなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２の整数であり；
Ｘ１及びＸ２は、別々に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ５、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基からなる群から選択され；
０でない場合の各別々のｎについてのＺ、並びにＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ別々に、炭素原子、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択され；
破線の結合は、単結合又は二重結合のどちらでもよく、
ここで、該がんは、胃がん、小細胞肺がん、骨肉腫、膀胱がん、及びトリプルネガティブ乳がんから選択される。
【化2】
（Ｉ）
又はその医薬的に許容できる塩を投与することを含み、式中、
Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ別々に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群から選択され、ここでＲ７は、水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
Ｒ１’及びＲ１’’は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びに
カルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群から選択され、ここでＲ７は、水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
Ｒ、Ｒ１’及びＲ１’’は、互いに共有結合されている、又は互いに共有結合されていない、のどちらかであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、それぞれ別々に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ１２アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ１２アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ及び置換ニトロ基、スルホニル及び置換スルホニル基からなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２の整数であり；
Ｘ１及びＸ２は、別々に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ５、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基からなる群から選択され；
０でない場合の各別々のｎについてのＺ、並びにＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ別々に、炭素原子、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択され；
破線の結合は、単結合又は二重結合のどちらでもよく、
ここで、該がんは、胃がん、小細胞肺がん、骨肉腫、膀胱がん、及びトリプルネガティブ乳がんから選択される。
【0011】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、プリナブリン又はその医薬的に許容できる塩である。
【0012】
幾つかの態様は、がん細胞の増殖を阻害する方法に関する。幾つかの実施形態において、該方法は、がん細胞を、他の化学療法剤の存在しないプリナブリンの有効量と接触させることを含み、該がん細胞は、胃がん、小細胞肺がん、骨肉腫、膀胱がん、及びトリプルネガティブ乳がんから選択されるがんのものである。
【0013】
幾つかの態様は、がん細胞においてアポトーシスを誘導する方法に関する。幾つかの実施形態において、該方法は、がん細胞を、他の化学療法剤の存在しないプリナブリンの有効量と接触させることを含み、該がんは、胃がん、小細胞肺がん、骨肉腫、膀胱がん、及びトリプルネガティブ乳がんから選択される。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】クローン形成法においてプリナブリン一水和物の有効性を示したグラフである。
【図2】絶対ＩＣ７０の順に並べられた試験のＩＣ７０値を示したヒートマップである。
【図3】プリナブリン一水和物及び小細胞肺がんの濃度－効果曲線を示した折れ線グラフである。
【図4】プリナブリン一水和物及び胃がんの濃度－効果曲線を示した折れ線グラフである。
【図5】プリナブリン一水和物及びトリプルネガティブ乳がんの濃度－効果曲線を示した折れ線グラフである。
【図6】クローン形成法でのプリナブリン一水和物の有効性をＩＣ５０値で示したグラフである。
【図7】クローン形成法でのプリナブリン一水和物の有効性をＩＣ７０値で示したグラフである。
【図8】絶対ＩＣ５０の順に並べられた試験のＩＣ５０値を示したヒートマップである。
【図9】絶対ＩＣ７０の順に並べられた試験のＩＣ７０値を示したヒートマップである。
【図10】プリナブリン一水和物及び小細胞肺がんの濃度－効果曲線を示した折れ線グラフである。
【図11】プリナブリン一水和物及び胃がんの濃度－効果曲線を示した折れ線グラフである。
【図12】プリナブリン一水和物及びトリプルネガティブ乳がんの濃度－効果曲線を示した折れ線グラフである。
【図13A】プリナブリンで得られたＩＣ５０／ＩＣ７０値を示したヒートマップである。
【図14A】プリナブリンで得られたＴ／Ｃ値を示したヒートマップである。
【発明を実施するための形態】
【0015】
本開示は、がん又は腫瘍を治療するための方法を提供する。幾つかの実施形態は、非限定的に、小細胞肺がん、胃がん、及びトリプルネガティブ乳がんをはじめとするがん又は腫瘍を治療するためにプリナブリンを使用することに関する。幾つかの実施形態において、本明細書に提供された方法は、非限定的に、小細胞肺がん、胃がん、及びトリプルネガティブ乳がんをはじめとするがん又は腫瘍を治療すること、その進行を遅延させること、その再発を予防すること、又はその症状を緩和すること、において有用である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、プリナブリンである。プリナブリンの（３Ｚ，６Ｚ）－３－ベンジリデン－６－｛［５－（２－メチル－２－プロパニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチレン｝－２，５－ピペラジンジオンは、天然化合物のフェニラヒスチンの合成類縁体である。本明細書に記載されたとおり、驚くべきことに、プリナブリンが非限定的に小細胞肺がん、胃がん、及びトリプルネガティブ乳がんをはじめとするがん又は腫瘍に対して単剤療法として効果的になる可能性が発見された。
【0016】
本開示を詳述する前に、本開示は当然のことながら変動し得るので、記載された特有の実施形態に限定されないことを理解されたい。同じく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲のみにより限定されるため、本明細書で用いられる用語法が、特有の実施形態のみを記載することを目的とし、限定することを意図するものではないことを理解されたい。
【0017】
値の範囲が提供される場合、文脈で他に明確に指示されていない下限の単位の１０倍までの各介入値、その範囲の上限と下限の間、及びその述べられた範囲内の任意の他の述べられた値又は介入値が本開示に包含されることが、理解される。これらのより小さな範囲の上限及び下限は、独立して、より小さな範囲内に含まれてもよく、また本開示に包含され、述べられた範囲内における任意の、具体的に除外される限界の対象となる。述べられた範囲が、その限界の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限界のどちらか又は両方を除外した範囲もまた、本開示に含まれる。
【0018】
本明細書に列挙された方法は、論理的に可能である列挙された事象の任意の順序、及び事象の列挙された順序で実行されてもよい。
【0019】
他に定義されない限り、本明細書で用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者により共通して理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似又は同等の任意の方法及び材料もまた、本開示の実施又は試行で用いられ得るが、好ましい方法及び材料が、ここに記載される。
【0020】
本明細書で言及されたすべての刊行物は、刊行物が関連で引用される方法及び／又は材料を開示及び記載するために、参照により本明細書に援用される。
【0021】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈で他に明確に指示されない限り、複数の対象を包含することが、留意されなければならない。さらに、特許請求の範囲が任意の選択的要素を除外するように立案され得ることが、留意される。そのためこの言明は、特許請求の範囲の要素の列挙に関連して「単に」、「唯一の」及び同様のもののような除外用語法の使用、又は「負の」限界の使用のための先行詞として働くものとする。
【0022】
本明細書で議論された刊行物は、単に本出願の出願日以前のそれらの開示のために提供される。本明細書内のいずれも、本開示が先行の開示のおかげでそのような刊行物に先行する権利を与えられないことの認証と解釈されてはならない。さらに、提供された発行日は、実際の発行日と異なる場合があり、実際の発行日は、独立して確認される必要があり得る。
【0023】
定義
他に定義されない限り、本明細書で用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者により共通して理解されるものと同じ意味を有する。すべての特許、出願、発行された出願、及びの他の刊行物は、全体として参照により援用される。本明細書の用語に複数の定義が存在する場合、他に述べられない限り、この段落での定義を優先する。
他に定義されない限り、本明細書で用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者により共通して理解されるものと同じ意味を有する。すべての特許、出願、発行された出願、及びの他の刊行物は、全体として参照により援用される。本明細書の用語に複数の定義が存在する場合、他に述べられない限り、この段落での定義を優先する。
【0024】
用語「薬剤」は、本明細書において、化合物、化合物の混合物、生体高分子、又は生物学的材料から作製された抽出物を表すために用いられる。
【0025】
本明細書で用いられる用語「改善する」は、特有の病気に特徴的な症状又は臨床徴候の程度、重症度、頻度、及び／又は確率の任意の低減をいう。
【0026】
用語「がん」、「新生物」、及び「がん腫」は、細胞増殖の制御の著しい損失を特徴とする異常な増殖表現型を呈するような、相対的に自立的な増殖を呈する細胞をいうために本明細書において互換的に用いられる。一般に、本出願における検出又は治療に該当する細胞としては、前がん（例えば、良性）、悪性、前転移、転移、及び非転移細胞が挙げられる。がん細胞の検出が、特に該当する。
【0027】
用語「医薬的に許容できる担体」又は「医薬的に許容できる賦形剤」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤、並びに同様のものを包含する。医薬活性物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が、有効成分と不適合である場合を除き、治療組成物中のその使用が企図される。加えて、当該技術分野で共通して用いられるような様々なアジュバントが、含まれてもよい。医薬組成物中の様々な成分の含有のための検討事項は、例えば、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．） （１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ： Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ８ｔｈ Ｅｄ．， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されており、該文献は、全体として参照により本明細書に援用される。医薬的に許容できる賦形剤は、単糖類又は単糖類誘導体であり得る。
【0028】
本明細書で用いられる用語「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物、例えば、犬、猫、マウス、ラット、雌牛、羊、豚、山羊、非ヒト霊長類、又は鳥、例えば鶏、及び任意の他の
脊椎動物又は無脊椎動物を意味する。
脊椎動物又は無脊椎動物を意味する。
【0029】
用語「哺乳動物」は、通常の生物学的意味で用いられる。したがって哺乳動物としては、具体的には、サル（チンパンジー、類人猿、猿）及びヒト、畜牛、馬、羊、山羊、ブタ、ウサギ、犬、猫、げっ歯類、ラット、マウス、モルモット、又は同様のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0030】
本明細書で用いられる用語「有効量」又は「治療有効量」は、疾患又は病気の症状の１つ又は複数をある程度まで緩和するのに、又はその発病の確率を低減するのに効果的であり、疾患又は病気を治癒することを包含し得る治療薬の量をいう。
【0031】
本明細書で用いられる用語「治療する」、「治療」、又は「治療すること」は、予防及び／又は治療目的のために化合物又は医薬組成物を対象に投与することをいう。用語「予防的治療」は、疾患又は病気の症状をまだ呈していないが、特有の疾患又は病気に罹り易い、又はさもなければそのリスクのある対象を治療することをいい、それによりその治療は、患者が疾患又は病気を発症する確率を低減する。用語「治療的処置」は、疾患又は病気に既に罹患している対象に治療を施すことをいう。
【0032】
本明細書で用いられる用語「化学療法剤」は、転移又は新生物の増殖を低減する、予防する、軽減する、限定する、及び／又は遅延させる薬剤、或いは新生物の壊死若しくはアポトーシス、又は任意の他の機構により直接、新生物細胞を殺傷する薬剤、或いはさもなければ新生物疾患を有する対象において転移又は新生物の増殖を低減する、予防する、軽減する、限定する、及び／又は遅延させるために医薬有効量で用いられ得る薬剤をいう。化学療法剤としては、例えば、フルオロピリミジン；ピリミジンヌクレオシド；プリンヌクレオシド；葉酸代謝拮抗剤；白金系薬剤；アントラサイクリン／アントラセンジオン；エピポドフィロトキシン；カンプトテシン；ホルモン；ホルモン複合体；抗ホルモン；酵素；タンパク質；ペプチド及びポリクローナル及び／又はモノクローナル抗体；ビンカアルカロイド；タキサン；エポチロン；微小管阻害薬；アルキル化剤；代謝抑制剤；トポイソメラーゼ阻害剤；抗ウイルス薬；並びに様々な他の細胞障害及び細胞増殖抑制剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0033】
化合物
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されたがん又は腫瘍を治療するための化合物及び治療組成物は、式（Ｉ）：
（Ｉ）
により表される化合物を包含し、式中、
Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ別々に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群から選択され、ここでＲ７は、水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
Ｒ１’及びＲ１’’は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群から選択され、ここでＲ７は、水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
Ｒ、Ｒ１’及びＲ１’’は、互いに共有結合されている、又は互いに共有結合されていない、のどちらかであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、それぞれ別々に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ１２アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ１２アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ及び置換ニトロ基、スルホニル及び置換スルホニル基からなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２の整数であり；
Ｘ１及びＸ２は、別々に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ５、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基からなる群から選択され；
０でない場合の各別々のｎについてのＺ、並びにＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ別々に、炭素原子、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択され；破線の結合は、単結合又は二重結合のどちらでもよい。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されたがん又は腫瘍を治療するための化合物及び治療組成物は、式（Ｉ）：
【化3】
（Ｉ）
により表される化合物を包含し、式中、
Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６は、それぞれ別々に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群から選択され、ここでＲ７は、水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
Ｒ１’及びＲ１’’は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ－Ｏ－Ｒ７、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル、並びにカルボニル－ＣＨ２ＣＯ－Ｒ７からなる群から選択され、ここでＲ７は、水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ２４アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ２４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択され；
Ｒ、Ｒ１’及びＲ１’’は、互いに共有結合されている、又は互いに共有結合されていない、のどちらかであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、それぞれ別々に、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、及び飽和Ｃ１～Ｃ１２アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ１２アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ及び置換ニトロ基、スルホニル及び置換スルホニル基からなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２の整数であり；
Ｘ１及びＸ２は、別々に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ５、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基からなる群から選択され；
０でない場合の各別々のｎについてのＺ、並びにＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ別々に、炭素原子、硫黄原子、窒素原子及び酸素原子から選択され；破線の結合は、単結合又は二重結合のどちらでもよい。
【0034】
式（Ｉ）で示される化合物は、全体として参照により本明細書に援用される米国特許第７，０６４，２０１号及び同第７，９１９，４９７号に詳述された方法及び手順により即座に調製され得る。
【0035】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、式（ＩＩ）：
（ＩＩ）
により表されるデヒドロフェニラヒスチンであって、式中、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ別々に、水素原子；ハロゲン原子；以下の残基の一置換、多置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝鎖変種：Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２アルケニル、アシル、及びアルコキシ；並びに以下の残基の一置換、多置換若しくは非置換変種：シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ニトロ及びスルホニルからなる群から選択されるか；又はＲ２は、Ａｒへの結合であり；
Ｒ４及びＲ６は、それぞれ別々に、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；以下の残基の一置換、多置換又は非置換の直鎖又は分枝鎖変種：Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ２～Ｃ２４アルケニル、Ｃ２～Ｃ２４アルキニル、アルコキシ、アシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、エステル、アリールアルコキシ、アルコキシ、及びアルキルチオ；以下の残基の一置換、多置換又は非置換変種：アシルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロシクロアルキル、カルボニル、アミノ、アミノカルボニル、アミド、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシル、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオオキシスルホニル、チオフェン、カルボキシ、及びシアノからなる群から選択され；
Ｘ１及びＸ２は、別々に、Ｒ５基で置換された酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１～Ｃ１２アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ１２アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、及び置換ニトロ基、スルホニル及び置換スルホニル基からなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ５、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基、及び置換メチレン基からなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
Ａｒは、単環～３環の間の環を含む環式又は多環式アリール又はヘテロアリール環系であり、ここで
前記系の各環は、別々に、５員環、６員環、７員環、又は８員環であり；
前記系の各環は、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を０、１、２、３、又は４個含み；
前記系の各環は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；以下の残基の一置換、多置換又は非置換の直鎖又は分枝鎖変種：Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ２～Ｃ２４アルケニル、Ｃ２～Ｃ２４アルキニル、アルコキシ、アシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、エステル、アリールアルコキシ、アルコキシ、及びアルキルチオ；以下の残基の一置換、多置換又は非置換変種：アシルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロシクロアルキル、カルボ
ニル、アミノ、アミノカルボニル、アミド、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシル、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオフェン、オキシスルホニル、スルホニル、カルボキシ、及びシアノ；並びにジオキソール、ジチオール、オキサチオール、ジオキシン、ジチイン、及びオキサチインからなる群から選択される場合により置換された縮合環からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換される。
【化4】
（ＩＩ）
により表されるデヒドロフェニラヒスチンであって、式中、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ別々に、水素原子；ハロゲン原子；以下の残基の一置換、多置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝鎖変種：Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２アルケニル、アシル、及びアルコキシ；並びに以下の残基の一置換、多置換若しくは非置換変種：シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ニトロ及びスルホニルからなる群から選択されるか；又はＲ２は、Ａｒへの結合であり；
Ｒ４及びＲ６は、それぞれ別々に、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；以下の残基の一置換、多置換又は非置換の直鎖又は分枝鎖変種：Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ２～Ｃ２４アルケニル、Ｃ２～Ｃ２４アルキニル、アルコキシ、アシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、エステル、アリールアルコキシ、アルコキシ、及びアルキルチオ；以下の残基の一置換、多置換又は非置換変種：アシルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロシクロアルキル、カルボニル、アミノ、アミノカルボニル、アミド、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシル、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオオキシスルホニル、チオフェン、カルボキシ、及びシアノからなる群から選択され；
Ｘ１及びＸ２は、別々に、Ｒ５基で置換された酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ１～Ｃ１２アルキル、不飽和Ｃ１～Ｃ１２アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、及び置換ニトロ基、スルホニル及び置換スルホニル基からなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ５、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基、及び置換メチレン基からなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
Ａｒは、単環～３環の間の環を含む環式又は多環式アリール又はヘテロアリール環系であり、ここで
前記系の各環は、別々に、５員環、６員環、７員環、又は８員環であり；
前記系の各環は、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を０、１、２、３、又は４個含み；
前記系の各環は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；以下の残基の一置換、多置換又は非置換の直鎖又は分枝鎖変種：Ｃ１～Ｃ２４アルキル、Ｃ２～Ｃ２４アルケニル、Ｃ２～Ｃ２４アルキニル、アルコキシ、アシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、エステル、アリールアルコキシ、アルコキシ、及びアルキルチオ；以下の残基の一置換、多置換又は非置換変種：アシルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロシクロアルキル、カルボ
ニル、アミノ、アミノカルボニル、アミド、アミノカルボニルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、ヒドロキシル、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオフェン、オキシスルホニル、スルホニル、カルボキシ、及びシアノ；並びにジオキソール、ジチオール、オキサチオール、ジオキシン、ジチイン、及びオキサチインからなる群から選択される場合により置換された縮合環からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換される。
【0036】
式（ＩＩ）で示される化合物は、全体として参照により本明細書に援用される米国特許第７，０６４，２０１号及び同第７，９１９，４９７号に詳述された方法及び手順により即座に調製され得る。
【0037】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、プリナブリン、（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－ｄ－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニルメチレン－ｄ）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニルメチレン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（フェニル－２，３，４，５，６－ｄ５）－メチレン－ｄ－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（４－フルオロ－（フェニル－２，３，５，６－ｄ４））－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（４－フルオロ－（フェニル－２，３，５，６－ｄ４））－メチレン－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－フルオロベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－ベンゾイルベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（４－フルオロベンゾイル）ベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（４－メトキシベンゾイル）ベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－メトキシベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；（３Ｚ，６Ｚ）－３－（３－（トリフルオロメチエンジデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン－ｄ）ピペラジン－２，５－ジオン；及びそれらの医薬的に許容できる塩から選択される。
【0038】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、プリナブリンである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、プリナブリン一水和物である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、プリナブリンの塩形態である。プリナブリンは、全体として参照により本明細書に援用される米国特許第７，０６４，２０１号及び同第７，９１９，４９７号に詳述された方法及び手順により即座に調製され得る。
【0039】
使用及び治療方法
複数の態様において、本開示は、式（Ｉ）で示される化合物（例えば、プリナブリン）又はその医薬的に許容できる塩を単剤療法として投与することにより、対象のがん又は腫瘍を治療、予防、又は改善するための方法及び治療組成物を提供する。幾つかの実施形態において、該がん又は腫瘍は、胃がん、小細胞肺がん、骨肉腫、膀胱がん、及びトリプルネガティブ乳がんから選択される。幾つかの実施形態において、該がん又は腫瘍は、胃がんである。幾つかの実施形態において、該がん又は腫瘍は、小細胞肺がんである。幾つかの実施形態において、該がん又は腫瘍は、トリプルネガティブ乳がんである。
複数の態様において、本開示は、式（Ｉ）で示される化合物（例えば、プリナブリン）又はその医薬的に許容できる塩を単剤療法として投与することにより、対象のがん又は腫瘍を治療、予防、又は改善するための方法及び治療組成物を提供する。幾つかの実施形態において、該がん又は腫瘍は、胃がん、小細胞肺がん、骨肉腫、膀胱がん、及びトリプルネガティブ乳がんから選択される。幾つかの実施形態において、該がん又は腫瘍は、胃がんである。幾つかの実施形態において、該がん又は腫瘍は、小細胞肺がんである。幾つかの実施形態において、該がん又は腫瘍は、トリプルネガティブ乳がんである。
【0040】
幾つかの実施形態において、該方法は、式（Ｉ）で示される化合物（例えば、プリナブリン）を約５ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含む。幾つかの実施形態において、該方法は、式（Ｉ）で示される化合物（例えば、プリナブリン）を約１０ｍｇ／ｍ２～５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含む。幾つかの実施形態において、該方法は、式（Ｉ）で示される化合物（例えば、プリナブリン）を約２０ｍｇ／ｍ２～３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含む。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物（例えば、プリナブリン）は、２０ｍｇ／ｍ２を超える用量で投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物（例えば、プリナブリン）は、３０ｍｇ／ｍ２を超える用量で投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物（例えば、プリナブリン）は、約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。幾つかの実施形態において、プリナブリンは、約３０ｍｇ～約４０ｍｇの用量で投与される。幾つかの実施形態において、プリナブリンは、約４０ｍｇの用量で投与される。
【0041】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物（例えば、プリナブリン）は、１４日の投薬サイクルの１日目に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物（例えば、プリナブリン）は、２１日の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0042】
幾つかの実施形態は、対象の進行がんを停止又は逆行させる方法に関する。幾つかの実施形態において、該方法は、式（Ｉ）で示される化合物を対象に投与することを含む。幾つかの実施形態において、該がん細胞は、胃がん、小細胞肺がん、骨肉腫、膀胱がん、及びトリプルネガティブ乳がんから選択されるがんのものである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、プリナブリン又はその医薬的に許容できる塩である。
【0043】
幾つかの態様は、がん細胞の増殖を阻害する方法に関する。幾つかの実施形態において、該方法は、がん細胞を対象への式（Ｉ）で示される化合物と接触させることを含む。幾つかの実施形態において、該がん細胞は、胃がん、小細胞肺がん、骨肉腫、膀胱がん、及びトリプルネガティブ乳がんから選択されるがんのものである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、プリナブリン又はその医薬的に許容できる塩である。
【0044】
幾つかの態様は、がん細胞においてアポトーシスを誘導する方法に関する。幾つかの実施形態において、該方法は、がん細胞を対象への式（Ｉ）で示される化合物と接触させることを含む。幾つかの実施形態において、該がん細胞は、胃がん、小細胞肺がん、骨肉腫、膀胱がん、及びトリプルネガティブ乳がんから選択されるがんのものである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、プリナブリン又はその医薬的に許容できる塩である。
【0045】
幾つかの実施形態は、がんの進行を阻害する方法に関する。幾つかの実施形態において、該方法は、プリナブリンの有効量を必要とする対象に投与することを含む。
【0046】
投与
本明細書に記載された医薬組成物の投与は、非限定的に、経口、舌下、口腔、皮下、静脈内、鼻内、腫瘍内、局所、経皮、皮内、腹腔内、筋肉内、肺内、腟内、直腸、又は眼内をはじめとする、類似の有用性を提供する薬剤のための許容される投与様式のいずれかを介し得る。経口及び非経口投与が、好まし実施形態の対象となる適応症を治療するのに慣例的である。
本明細書に記載された医薬組成物の投与は、非限定的に、経口、舌下、口腔、皮下、静脈内、鼻内、腫瘍内、局所、経皮、皮内、腹腔内、筋肉内、肺内、腟内、直腸、又は眼内をはじめとする、類似の有用性を提供する薬剤のための許容される投与様式のいずれかを介し得る。経口及び非経口投与が、好まし実施形態の対象となる適応症を治療するのに慣例的である。
【0047】
本明細書に記載された組成物は、単位投与剤形で提供されてもよい。本明細書で用いられる「単位投与剤形」は、適正診療規範（ｇｏｏｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従った動物、好ましくは哺乳動物対象への単一用量での投与に適した化合物又は組成物の量を含有する組成物である。しかし、単一又は単位投与剤形の調製は、投与剤形が１日１回又は治療過程あたり１回投与されることを示唆するものではない。そのような投与剤形は、１日１回、２回、３回以上投与されることが企図され、ある期間（例えば、約３０分から約２～６時間まで）にわたり輸液として投与されても、又は連続輸液として投与されてもよく、治療過程の間に１回より多く与えられてもよいが、単回投与が、具体的に除外されない。当業者は、製剤が治療過程全体を具体的に企図せず、そのような決定は製剤よりむしろ治療の当業者に委ねられることを認識するであろう。
【0048】
先に記載されたとおり有用な組成物は、種々の投与経路のための、例えば、経口、舌下、口腔、鼻内、直腸、局所（経皮及び皮内など）、眼内、脳内、頭蓋内、クモ膜下、動脈内、静脈内、筋肉内、又は他の非経口投与経路のための種々の適切な形態のいずれかでもよい。当業者は、経口及び鼻内組成物が吸入により投与され、利用可能な方法論を利用して作製される組成物を包含することを認識するであろう。望ましい特定の投与経路に応じて、当該技術分野で周知の種々の医薬的に許容できる担体が、用いられてもよい。医薬的に許容できる担体としては、例えば、固体又は液体充填剤、希釈剤、ヒドロトロープ（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｉｅｓ）、界面活性剤、及びカプセル化物質が挙げられる。該化合物又は組成物の阻害活性を実質的に妨害しない任意選択による医薬活性材料が、含まれてもよい。該化合物又は組成物と併せて用いられる担体の量は、該化合物の単位用量あたりに投与のための実践的な材料量を提供するのに充分である。本明細書に記載された方法において有用な投与剤形を作製するための技術及び組成が、以下の参考資料に記載され、それらのすべてが、参照により本明細書に援用される：Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９及び１０（Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ， ｅｄｉｔｏｒｓ， ２００２）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９）；及びＡｎｓｅｌ， Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００４）。
【0049】
錠剤、カプセル（例えば、固形ジェルカプセル及び液体ジェルカプセル）、顆粒及び原薬粉末のような固体剤形をはじめとする様々な経口投与剤形が、用いられ得る。錠剤は、圧縮され得る、錠剤研和物（ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ， ｔａｂｌｅｔ ｔｒｉｔｕｒａｔｅｓ）であり得る、腸溶性コーティングされ得る、糖衣され得る、フィルムコーティングされ得る、又は多重圧縮（ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ）され得て、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘発剤、及び溶融剤（ｍｅｌｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含有する。液体経口投与剤形としては、適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、溶融剤、着色剤及び香味剤を含有する水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液及び／又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から再構成された発泡調製物が挙げられる。
【0050】
経口投与のための単位投与剤形の調製に適した医薬的に許容できる担体は、当該技術分野で周知である。錠剤は、典型的には炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースなどの不活性希釈剤；デンプン、ゼラチン及びスクロースなど
の結合剤；デンプン、アルギン酸及びクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクなどの滑沢剤、としての従来の医薬適合性アジュバントを含む。二酸化ケイ素などの滑剤が、粉末混合物の流動特性を改善するために用いられ得る。ＦＤ＆Ｃ染色剤などの着色剤が、外観のために添加され得る。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及び果汁フレーバなどの甘味剤及び香味剤が、チュワブル錠のための有用なアジュバントである。カプセルは、典型的には先に開示された１種又は複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、重大でない風味、経費、及び貯蔵安定性のような二次的検討事項に依存し、当業者により即座に行われ得る。
の結合剤；デンプン、アルギン酸及びクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクなどの滑沢剤、としての従来の医薬適合性アジュバントを含む。二酸化ケイ素などの滑剤が、粉末混合物の流動特性を改善するために用いられ得る。ＦＤ＆Ｃ染色剤などの着色剤が、外観のために添加され得る。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及び果汁フレーバなどの甘味剤及び香味剤が、チュワブル錠のための有用なアジュバントである。カプセルは、典型的には先に開示された１種又は複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、重大でない風味、経費、及び貯蔵安定性のような二次的検討事項に依存し、当業者により即座に行われ得る。
【0051】
経口組成物としては、液体溶液、エマルジョン、懸濁液及び同様のものも挙げられる。そのような組成物の調製に適した医薬的に許容できる担体は、当該技術分野で周知である。シロップ、エリキシル、エマルジョン及び懸濁液のための担体の典型的成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁液の場合、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート８０が挙げられ；典型的な防腐剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物はまた、先に開示された甘味剤、香味剤及び着色剤などの１種又は複数の成分を含有してもよい。
【0052】
そのような組成物はまた、対象組成物が所望の局所適用の付近の消化管内で、又は所望の作用を延長するために様々な時間に放出されるように、従来の方法により、典型的にはｐＨ又は時間依存性コーティングを用いて、コーティングされてもよい。そのような投与剤形としては、典型的には酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックス及びシェラクのうちの１種又は複数が挙げられるが、これらに限定されない。
【0053】
本明細書に記載された組成物は、追加の薬物活性物質を場合により含んでもよい。
【0054】
対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下、口腔及び鼻内投与剤形が挙げられる。そのような組成物は、典型的にはスクロース、ソルビトール及びマンニトールなどの可溶性充填物質；並びにアラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤のうちの１種又は複数を含む。先に開示された滑剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤及び香味剤もまた、含まれてよい。
【0055】
局所眼科使用のために配合される液体組成物は、目に局所投与され得るように配合される。快適性が、可能な限り最大にされてもよいが、時には、配合剤の検討事項（例えば、薬物安定性）が、最適なほどの快適性を必要としない場合がある。快適性が、最大になり得ない場合、液体は、局所眼科使用の患者に忍容性であるように配合されてもよい。加えて、眼科的に許容できる液体が、単回使用のために包装される、又は反復使用での汚染を予防するための防腐剤を含有する、のどちらでもよい。
【0056】
眼科適用の場合、溶液又は医薬は多くの場合、生理食塩水溶液を主なビヒクルとして用いて調製される。眼科溶液は、好ましくは適正な緩衝系で快適なｐＨを維持されてもよい。配合剤はまた、従来の医薬的に許容できる防腐剤、安定化剤及び界面活性剤を含有してもよい。
【0057】
本明細書で開示された医薬組成物中で用いられ得る防腐剤としては、塩化ベンザルコニ
ウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ８０である。同様に様々な有用なビヒクルが、本明細書に開示された眼科調製物中で用いられてもよい。これらのビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び精製水が挙げられるが、これらに限定されない。
ウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ８０である。同様に様々な有用なビヒクルが、本明細書に開示された眼科調製物中で用いられてもよい。これらのビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び精製水が挙げられるが、これらに限定されない。
【0058】
必要に応じて、又は利便性のために、等張化剤が、添加されてもよい。それらには、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は任意の他の適切な眼科的に許容できる等張化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0059】
得られた調製物が、眼科的に許容できる限り、ｐＨを調整するための様々な緩衝剤及び手段が、用いられてもよい。多くの組成物で、ｐＨは、４～９の間であろう。したがって緩衝剤としては、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤及びホウ酸緩衝剤が挙げられる。必要に応じてこれらの配合物のｐＨを調整するために、酸又は塩基が、用いられてもよい。
【0060】
眼科的に許容できる抗酸化剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化されたヒドロキシアニソール及びブチル化されたヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0061】
眼科調製物中に含まれ得る他の賦形剤成分は、キレート化剤である。有用なキレート化剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート化剤が、代わりに、又はそれと併せて用いられてもよい。
【0062】
局所使用の場合、本明細書で開示された組成物を含有するクリーム、軟膏、ジェル、溶液又は懸濁液などが、用いられる。局所配合物は一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系、及び皮膚軟化剤で構成されてもよい。
【0063】
静脈内投与の場合、本明細書に記載された組成物は、生理食塩水又はデキストロース溶液などの医薬的に許容できる希釈剤に溶解又は分散されてもよい。非限定的にＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、及びクエン酸をはじめとする適切な賦形剤が、所望のｐＨを実現するために含まれてもよい。様々な実施形態において、最終組成物のｐＨは、２～８、又は好ましくは４～７の範囲内である。抗酸化賦形剤としては、重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシル酸塩、チオ尿素、及びＥＤＴＡを挙げることができる。幾つかの実施形態において、静脈内送達に用いられる賦形剤としては、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５（ポリオキシ１５ヒドロキシステアリン酸塩又はＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５）、プロピレングリコール及び５％デキストロース水（Ｄ５Ｗ）を挙げることができる。最終的な静脈内組成物中で見出される適切な賦形剤の他の非限定的例としては、リン酸ナトリウム又はカリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、並びにデキストロール、マンニトール、及びデキストランなどの炭水化物を挙げることができる。さらなる許容できる賦形剤は、Ｐｏｗｅｌｌ， ｅｔ
ａｌ．， Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ， ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ １９９８， ５２ ２３８－３１１、及びＮｅｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ
Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ， ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ ２０１１， ６５ ２８７－３３２に記載されており、それらは両者とも、全体として参照により本明細書に援用される。静菌性又は静真菌性溶液を実現するために、非限定的に、硝
酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、及びクロロブタノールをはじめとする抗菌剤もまた、含まれてよい。幾つかの実施形態において、０．０８ｍｇ／ｍｌ～０．２ｍｇ／ｍｌプリナブリンを実現するために、プリナブリンが、少なくとも２００ｍｌのＤ５Ｗを含有する遮光バッグに添加される。幾つかの実施形態において、プリナブリン生薬４０ｍｇが、取り出され、プロピレングリコール６．０ｇに添加され、その後、Ｄ５Ｗ ２００ｍｌに添加された。幾つかの実施形態において、プリナブリンは、濃縮溶液（プロピレングリコール／ポリオキシ１５ヒドロキシステアリン酸塩 ６０：４０（ｗｔ：ｗｔ）中の４ｍｇ／ｍｌプリナブリン）である。幾つかの実施形態において、濃縮溶液中のプリナブリンは、Ｄ５Ｗ注射に添加される（例えば、１：１０希釈レベル又は１：２０希釈レベル）。
ａｌ．， Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ， ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ １９９８， ５２ ２３８－３１１、及びＮｅｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ
Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ， ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ ２０１１， ６５ ２８７－３３２に記載されており、それらは両者とも、全体として参照により本明細書に援用される。静菌性又は静真菌性溶液を実現するために、非限定的に、硝
酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、及びクロロブタノールをはじめとする抗菌剤もまた、含まれてよい。幾つかの実施形態において、０．０８ｍｇ／ｍｌ～０．２ｍｇ／ｍｌプリナブリンを実現するために、プリナブリンが、少なくとも２００ｍｌのＤ５Ｗを含有する遮光バッグに添加される。幾つかの実施形態において、プリナブリン生薬４０ｍｇが、取り出され、プロピレングリコール６．０ｇに添加され、その後、Ｄ５Ｗ ２００ｍｌに添加された。幾つかの実施形態において、プリナブリンは、濃縮溶液（プロピレングリコール／ポリオキシ１５ヒドロキシステアリン酸塩 ６０：４０（ｗｔ：ｗｔ）中の４ｍｇ／ｍｌプリナブリン）である。幾つかの実施形態において、濃縮溶液中のプリナブリンは、Ｄ５Ｗ注射に添加される（例えば、１：１０希釈レベル又は１：２０希釈レベル）。
【0064】
静脈内投与のための組成物が、投与前の短期間のうちに滅菌水、生理食塩水又は水中のデキストロースなどの適切な希釈剤で再構成されるもう１種の固体の形態で看護者に提供されてもよい。他の実施形態において、該組成物は、即座に非経口投与することが可能な溶液中で提供される。さらなる他の実施形態において、該組成物は、投与前にさらに希釈される溶液中で提供される。本明細書に記載された化合物と別の薬剤との組合せを投与することを含む実施形態において、該組合せは、混合物として看護者に提供されてもよく、又は看護者が、２種の薬剤を投与前に混合してもよく、又は２種の薬剤が、別々に投与されてもよい。
【0065】
本明細書に記載された活性化合物の実際の用量は、特異的な化合物及び治療される病気に依存し；適正な用量の選択は、充分に当業者の知識の範囲内である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、約１ｍｇ／ｍ２～約５０ｍｇ／ｍ２の範囲内の用量で投与されてもよい。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、約１～５０ｍｇ／ｍ２体表面積の範囲内の用量で投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、約１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～１１、１～１２、１～１３、１～１３．７５、１～１４、１～１５、１～１６、１～１７、１～１８、１～１９、１～２０、１～２２．５、１～２５、１～２７．５、１～３０、１．５～２、１．５～３、１．５～４、１．５～５、１．５～６、１．５～７、１．５～８、１．５～９、１．５～１０、１．５～１１、１．５～１２、１．５～１３、１．５～１３．７５、１．５～１４、１．５～１５、１．５～１６、１．５～１７、１．５～１８、１．５～１９、１．５～２０、１．５～２２．５、１．５～２５、１．５～２７．５、１．５～３０、２．５～２、２．５～３、２．５～４、２．５～５、２．５～６、２．５～７、２．５～８、２．５～９、２．５～１０、２．５～１１、２．５～１２、２．５～１３、２．５～１３．７５、２．５～１４、２．５～１５、２．５～１６、２．５～１７、２．５～１８、２．５～１９、２．５～２０、２．５～２２．５、２．５～２５、２．５～２７．５、２．５～３０、２．５～７．５、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、３～１１、３～１２、３～１３、３～１３．７５、３～１４、３～１５、３～１６、３～１７、３～１８、３～１９、３～２０、３～２２．５、３～２５、３～２７．５、３～３０、３．５～６．５、３．５～１３．７５、３．５～１５、２．５～１７．５、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、４～１１、４～１２、４～１３、４～１３．７５、４～１４、４～１５、４～１６、４～１７、４～１８、４～１９、４～２０、４～２２．５、４～２５、４～２７．５、４～３０、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、５～１１、５～１２、５～１３、５～１３．７５、５～１４、５～１５、５～１６、５～１７、５～１８、５～１９、５～２０、５～２２．５、５～２５、５～２７．５、５～３０、６～７、６～８、６～９、６～１０、６～１１、６～１２、６～１３、６～１３．７５、６～１４、６～１５、６～１６、６～１７、６～１８、６～１９、６～２０、６～２２．５、６～２５、６～２７．５、６～３０、７～８、７～９、７～１０、７～１１、７～１２、７～１３、７～１３．７５、７～１４、７～１５、７～１６、７～１７、７～１８、７～１９、７～２０
、７～２２．５、７～２５、７～２７．５、７～３０、７．５～１２．５、７．５～１３．５、７．５～１５、８～９、８～１０、８～１１、８～１２、８～１３、８～１３．７５、８～１４、８～１５、８～１６、８～１７、８～１８、８～１９、８～２０、８～２２．５、８～２５、８～２７．５、８～３０、９～１０、９～１１、９～１２、９～１３、９～１３．７５、９～１４、９～１５、９～１６、９～１７、９～１８、９～１９、９～２０、９～２２．５、９～２５、９～２７．５、９～３０、１０～１１、１０～１２、１０～１３、１０～１３．７５、１０～１４、１０～１５、１０～１６、１０～１７、１０～１８、１０～１９、１０～２０、１０～２２．５、１０～２５、１０～２７．５、１０～３０、１１．５～１５．５、１２．５～１４．５、７．５～２２．５、８．５～３２．５、９．５～１５．５、１５．５～２４．５、５～３５、１７．５～２２．５、２２．５～３２．５、２５～３５、２５．５～３４．５、２７．５～３２．５、２～２０、２．５～２２．５、９．５～２１．５、１０～５０、１５～５０、２０～５０、２５～５０、３０～５０、３５～５０、又は４０～５０ｍｇ／ｍ２体表面積の範囲内の用量で投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０ｍｇ／ｍ２体表面積の用量で投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０ｍｇ／ｍ２体表面積未満の用量で投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｍｇ／ｍ２体表面積を超える用量で投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、約４０ｍｇ／ｍ２体表面積の用量で投与される。
、７～２２．５、７～２５、７～２７．５、７～３０、７．５～１２．５、７．５～１３．５、７．５～１５、８～９、８～１０、８～１１、８～１２、８～１３、８～１３．７５、８～１４、８～１５、８～１６、８～１７、８～１８、８～１９、８～２０、８～２２．５、８～２５、８～２７．５、８～３０、９～１０、９～１１、９～１２、９～１３、９～１３．７５、９～１４、９～１５、９～１６、９～１７、９～１８、９～１９、９～２０、９～２２．５、９～２５、９～２７．５、９～３０、１０～１１、１０～１２、１０～１３、１０～１３．７５、１０～１４、１０～１５、１０～１６、１０～１７、１０～１８、１０～１９、１０～２０、１０～２２．５、１０～２５、１０～２７．５、１０～３０、１１．５～１５．５、１２．５～１４．５、７．５～２２．５、８．５～３２．５、９．５～１５．５、１５．５～２４．５、５～３５、１７．５～２２．５、２２．５～３２．５、２５～３５、２５．５～３４．５、２７．５～３２．５、２～２０、２．５～２２．５、９．５～２１．５、１０～５０、１５～５０、２０～５０、２５～５０、３０～５０、３５～５０、又は４０～５０ｍｇ／ｍ２体表面積の範囲内の用量で投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０ｍｇ／ｍ２体表面積の用量で投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０ｍｇ／ｍ２体表面積未満の用量で投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｍｇ／ｍ２体表面積を超える用量で投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、約４０ｍｇ／ｍ２体表面積の用量で投与される。
【0066】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物の用量は、約５ｍｇ～３００ｍｇ、５ｍｇ～２００ｍｇ、７．５ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１５ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１５ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、又は約４０ｍｇ～６０ｍｇである。幾つかの実施形態において、投与される式（Ｉ）で示される化合物は、約２０ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～４５ｍｇ又は２７ｍｇ～４５ｍｇである。幾つかの実施形態において、投与される式（Ｉ）で示される化合物は、約５ｍｇ～７．５ｍｇ、５ｍｇ～９ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、５ｍｇ～１２ｍｇ、５ｍｇ～１４ｍｇ、５ｍｇ～１５ｍｇ、５ｍｇ～１６ｍｇ、５ｍ
ｇ～１８ｍｇ、５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～２２ｍｇ、５ｍｇ～２４ｍｇ、５ｍｇ～２６ｍｇ、５ｍｇ～２８ｍｇ、５ｍｇ～３０ｍｇ、５ｍｇ～３２ｍｇ、５ｍｇ～３４ｍｇ、５ｍｇ～３６ｍｇ、５ｍｇ～３８ｍｇ、５ｍｇ～４０ｍｇ、５ｍｇ～４２ｍｇ、５ｍｇ～４４ｍｇ、５ｍｇ～４６ｍｇ、５ｍｇ～４８ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇ、５ｍｇ～５２ｍｇ、５ｍｇ～５４ｍｇ、５ｍｇ～５６ｍｇ、５ｍｇ～５８ｍｇ、５ｍｇ～６０ｍｇ、７ｍｇ～７．７ｍｇ、７ｍｇ～９ｍｇ、７ｍｇ～１０ｍｇ、７ｍｇ～１２ｍｇ、７ｍｇ～１４ｍｇ、７ｍｇ～１５ｍｇ、７ｍｇ～１６ｍｇ、７ｍｇ～１８ｍｇ、７ｍｇ～２０ｍｇ、７ｍｇ～２２ｍｇ、７ｍｇ～２４ｍｇ、７ｍｇ～２６ｍｇ、７ｍｇ～２８ｍｇ、７ｍｇ～３０ｍｇ、７ｍｇ～３２ｍｇ、７ｍｇ～３４ｍｇ、７ｍｇ～３６ｍｇ、７ｍｇ～３８ｍｇ、７ｍｇ～４０ｍｇ、７ｍｇ～４２ｍｇ、７ｍｇ～４４ｍｇ、７ｍｇ～４６ｍｇ、７ｍｇ～４８ｍｇ、７ｍｇ～５０ｍｇ、７ｍｇ～５２ｍｇ、７ｍｇ～５４ｍｇ、７ｍｇ～５６ｍｇ、７ｍｇ～５８ｍｇ、７ｍｇ～６０ｍｇ、９ｍｇ～１０ｍｇ、９ｍｇ～１２ｍｇ、９ｍｇ～１４ｍｇ、９ｍｇ～１５ｍｇ、９ｍｇ～１６ｍｇ、９ｍｇ～１８ｍｇ、９ｍｇ～２０ｍｇ、９ｍｇ～２２ｍｇ、９ｍｇ～２４ｍｇ、９ｍｇ～２６ｍｇ、９ｍｇ～２８ｍｇ、９ｍｇ～３０ｍｇ、９ｍｇ～３２ｍｇ、９ｍｇ～３４ｍｇ、９ｍｇ～３６ｍｇ、９ｍｇ～３８ｍｇ、９ｍｇ～４０ｍｇ、９ｍｇ～４２ｍｇ、９ｍｇ～４４ｍｇ、９ｍｇ～４６ｍｇ、９ｍｇ～４８ｍｇ、９ｍｇ～５０ｍｇ、９ｍｇ～５２ｍｇ、９ｍｇ～５４ｍｇ、９ｍｇ～５６ｍｇ、９ｍｇ～５８ｍｇ、９ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１０ｍｇ～１４ｍｇ、１０ｍｇ～１５ｍｇ、１０ｍｇ～１６ｍｇ、１０ｍｇ～１８ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、１０ｍｇ～２２ｍｇ、１０ｍｇ～２４ｍｇ、１０ｍｇ～２６ｍｇ、１０ｍｇ～２８ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～３２ｍｇ、１０ｍｇ～３４ｍｇ、１０ｍｇ～３６ｍｇ、１０ｍｇ～３８ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～４２ｍｇ、１０ｍｇ～４４ｍｇ、１０ｍｇ～４６ｍｇ、１０ｍｇ～４８ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～５２ｍｇ、１０ｍｇ～５４ｍｇ、１０ｍｇ～５６ｍｇ、１０ｍｇ～５８ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１２ｍｇ～１５ｍｇ、１２ｍｇ～１６ｍｇ、１２ｍｇ～１８ｍｇ、１２ｍｇ～２０ｍｇ、１２ｍｇ～２２ｍｇ、１２ｍｇ～２４ｍｇ、１２ｍｇ～２６ｍｇ、１２ｍｇ～２８ｍｇ、１２ｍｇ～３０ｍｇ、１２ｍｇ～３２ｍｇ、１２ｍｇ～３４ｍｇ、１２ｍｇ～３６ｍｇ、１２ｍｇ～３８ｍｇ、１２ｍｇ～４０ｍｇ、１２ｍｇ～４２ｍｇ、１２ｍｇ～４４ｍｇ、１２ｍｇ～４６ｍｇ、１２ｍｇ～４８ｍｇ、１２ｍｇ～５０ｍｇ、１２ｍｇ～５２ｍｇ、１２ｍｇ～５４ｍｇ、１２ｍｇ～５６ｍｇ、１２ｍｇ～５８ｍｇ、１２ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～１６ｍｇ、１５ｍｇ～１８ｍｇ、１５ｍｇ～２０ｍｇ、１５ｍｇ～２２ｍｇ、１５ｍｇ～２４ｍｇ、１５ｍｇ～２６ｍｇ、１５ｍｇ～２８ｍｇ、１５ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～３２ｍｇ、１５ｍｇ～３４ｍｇ、１５ｍｇ～３６ｍｇ、１５ｍｇ～３８ｍｇ、１５ｍｇ～４０ｍｇ、１５ｍｇ～４２ｍｇ、１５ｍｇ～４４ｍｇ、１５ｍｇ～４６ｍｇ、１５ｍｇ～４８ｍｇ、１５ｍｇ～５０ｍｇ、１５ｍｇ～５２ｍｇ、１５ｍｇ～５４ｍｇ、１５ｍｇ～５６ｍｇ、１５ｍｇ～５８ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、１７ｍｇ～１８ｍｇ、１７ｍｇ～２０ｍｇ、１７ｍｇ～２２ｍｇ、１７ｍｇ～２４ｍｇ、１７ｍｇ～２６ｍｇ、１７ｍｇ～２８ｍｇ、１７ｍｇ～３０ｍｇ、１７ｍｇ～３２ｍｇ、１７ｍｇ～３４ｍｇ、１７ｍｇ～３６ｍｇ、１７ｍｇ～３８ｍｇ、１７ｍｇ～４０ｍｇ、１７ｍｇ～４２ｍｇ、１７ｍｇ～４４ｍｇ、１７ｍｇ～４６ｍｇ、１７ｍｇ～４８ｍｇ、１７ｍｇ～５０ｍｇ、１７ｍｇ～５２ｍｇ、１７ｍｇ～５４ｍｇ、１７ｍｇ～５６ｍｇ、１７ｍｇ～５８ｍｇ、１７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～２２ｍｇ、２０ｍｇ～２４ｍｇ、２０ｍｇ～２６ｍｇ、２０ｍｇ～２８ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～３２ｍｇ、２０ｍｇ～３４ｍｇ、２０ｍｇ～３６ｍｇ、２０ｍｇ～３８ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～４２ｍｇ、２０ｍｇ～４４ｍｇ、２０ｍｇ～４６ｍｇ、２０ｍｇ～４８ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～５２ｍｇ、２０ｍｇ～５４ｍｇ、２０ｍｇ～５６ｍｇ、２０ｍｇ～５８ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２２ｍｇ～２４ｍｇ、２２ｍｇ～２６ｍｇ、２２ｍｇ～２８ｍｇ、２２ｍｇ～３０ｍｇ、２２ｍｇ～３２ｍｇ、２２ｍｇ～３４ｍｇ、２２ｍｇ～３６ｍｇ、２２ｍｇ～３８ｍｇ、２２ｍｇ～４０ｍｇ、２２ｍｇ～４２ｍｇ、２２ｍｇ～４４ｍｇ、２２ｍｇ～４６ｍｇ、２２ｍｇ～４８ｍｇ、２２ｍｇ～５０ｍｇ、
２２ｍｇ～５２ｍｇ、２２ｍｇ～５４ｍｇ、２２ｍｇ～５６ｍｇ、２２ｍｇ～５８ｍｇ、２２ｍｇ～６０ｍｇ、２５ｍｇ～２６ｍｇ、２５ｍｇ～２８ｍｇ、２５ｍｇ～３０ｍｇ、２５ｍｇ～３２ｍｇ、２５ｍｇ～３４ｍｇ、２５ｍｇ～３６ｍｇ、２５ｍｇ～３８ｍｇ、２５ｍｇ～４０ｍｇ、２５ｍｇ～４２ｍｇ、２５ｍｇ～４４ｍｇ、２５ｍｇ～４６ｍｇ、２５ｍｇ～４８ｍｇ、２５ｍｇ～５０ｍｇ、２５ｍｇ～５２ｍｇ、２５ｍｇ～５４ｍｇ、２５ｍｇ～５６ｍｇ、２５ｍｇ～５８ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～２８ｍｇ、２７ｍｇ～３０ｍｇ、２７ｍｇ～３２ｍｇ、２７ｍｇ～３４ｍｇ、２７ｍｇ～３６ｍｇ、２７ｍｇ～３８ｍｇ、２７ｍｇ～４０ｍｇ、２７ｍｇ～４２ｍｇ、２７ｍｇ～４４ｍｇ、２７ｍｇ～４６ｍｇ、２７ｍｇ～４８ｍｇ、２７ｍｇ～５０ｍｇ、２７ｍｇ～５２ｍｇ、２７ｍｇ～５４ｍｇ、２７ｍｇ～５６ｍｇ、２７ｍｇ～５８ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～３２ｍｇ、３０ｍｇ～３４ｍｇ、３０ｍｇ～３６ｍｇ、３０ｍｇ～３８ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～４２ｍｇ、３０ｍｇ～４４ｍｇ、３０ｍｇ～４６ｍｇ、３０ｍｇ～４８ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５２ｍｇ、３０ｍｇ～５４ｍｇ、３０ｍｇ～５６ｍｇ、３０ｍｇ～５８ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３３ｍｇ～３４ｍｇ、３３ｍｇ～３６ｍｇ、３３ｍｇ～３８ｍｇ、３３ｍｇ～４０ｍｇ、３３ｍｇ～４２ｍｇ、３３ｍｇ～４４ｍｇ、３３ｍｇ～４６ｍｇ、３３ｍｇ～４８ｍｇ、３３ｍｇ～５０ｍｇ、３３ｍｇ～５２ｍｇ、３３ｍｇ～５４ｍｇ、３３ｍｇ～５６ｍｇ、３３ｍｇ～５８ｍｇ、３３ｍｇ～６０ｍｇ、３６ｍｇ～３８ｍｇ、３６ｍｇ～４０ｍｇ、３６ｍｇ～４２ｍｇ、３６ｍｇ～４４ｍｇ、３６ｍｇ～４６ｍｇ、３６ｍｇ～４８ｍｇ、３６ｍｇ～５０ｍｇ、３６ｍｇ～５２ｍｇ、３６ｍｇ～５４ｍｇ、３６ｍｇ～５６ｍｇ、３６ｍｇ～５８ｍｇ、３６ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～４２ｍｇ、４０ｍｇ～４４ｍｇ、４０ｍｇ～４６ｍｇ、４０ｍｇ～４８ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～５２ｍｇ、４０ｍｇ～５４ｍｇ、４０ｍｇ～５６ｍｇ、４０ｍｇ～５８ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４３ｍｇ～４６ｍｇ、４３ｍｇ～４８ｍｇ、４３ｍｇ～５０ｍｇ、４３ｍｇ～５２ｍｇ、４３ｍｇ～５４ｍｇ、４３ｍｇ～５６ｍｇ、４３ｍｇ～５８ｍｇ、４２ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～４８ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、４５ｍｇ～５２ｍｇ、４５ｍｇ～５４ｍｇ、４５ｍｇ～５６ｍｇ、４５ｍｇ～５８ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４８ｍｇ～５０ｍｇ、４８ｍｇ～５２ｍｇ、４８ｍｇ～５４ｍｇ、４８ｍｇ～５６ｍｇ、４８ｍｇ～５８ｍｇ、４８ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５２ｍｇ、５０ｍｇ～５４ｍｇ、５０ｍｇ～５６ｍｇ、５０ｍｇ～５８ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５２ｍｇ～５４ｍｇ、５２ｍｇ～５６ｍｇ、５２ｍｇ～５８ｍｇ、又は５２ｍｇ～６０ｍｇである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物の用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、又は約２００ｍｇを超える。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物の用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、又は約２００ｍｇ未満である。
ｇ～１８ｍｇ、５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～２２ｍｇ、５ｍｇ～２４ｍｇ、５ｍｇ～２６ｍｇ、５ｍｇ～２８ｍｇ、５ｍｇ～３０ｍｇ、５ｍｇ～３２ｍｇ、５ｍｇ～３４ｍｇ、５ｍｇ～３６ｍｇ、５ｍｇ～３８ｍｇ、５ｍｇ～４０ｍｇ、５ｍｇ～４２ｍｇ、５ｍｇ～４４ｍｇ、５ｍｇ～４６ｍｇ、５ｍｇ～４８ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇ、５ｍｇ～５２ｍｇ、５ｍｇ～５４ｍｇ、５ｍｇ～５６ｍｇ、５ｍｇ～５８ｍｇ、５ｍｇ～６０ｍｇ、７ｍｇ～７．７ｍｇ、７ｍｇ～９ｍｇ、７ｍｇ～１０ｍｇ、７ｍｇ～１２ｍｇ、７ｍｇ～１４ｍｇ、７ｍｇ～１５ｍｇ、７ｍｇ～１６ｍｇ、７ｍｇ～１８ｍｇ、７ｍｇ～２０ｍｇ、７ｍｇ～２２ｍｇ、７ｍｇ～２４ｍｇ、７ｍｇ～２６ｍｇ、７ｍｇ～２８ｍｇ、７ｍｇ～３０ｍｇ、７ｍｇ～３２ｍｇ、７ｍｇ～３４ｍｇ、７ｍｇ～３６ｍｇ、７ｍｇ～３８ｍｇ、７ｍｇ～４０ｍｇ、７ｍｇ～４２ｍｇ、７ｍｇ～４４ｍｇ、７ｍｇ～４６ｍｇ、７ｍｇ～４８ｍｇ、７ｍｇ～５０ｍｇ、７ｍｇ～５２ｍｇ、７ｍｇ～５４ｍｇ、７ｍｇ～５６ｍｇ、７ｍｇ～５８ｍｇ、７ｍｇ～６０ｍｇ、９ｍｇ～１０ｍｇ、９ｍｇ～１２ｍｇ、９ｍｇ～１４ｍｇ、９ｍｇ～１５ｍｇ、９ｍｇ～１６ｍｇ、９ｍｇ～１８ｍｇ、９ｍｇ～２０ｍｇ、９ｍｇ～２２ｍｇ、９ｍｇ～２４ｍｇ、９ｍｇ～２６ｍｇ、９ｍｇ～２８ｍｇ、９ｍｇ～３０ｍｇ、９ｍｇ～３２ｍｇ、９ｍｇ～３４ｍｇ、９ｍｇ～３６ｍｇ、９ｍｇ～３８ｍｇ、９ｍｇ～４０ｍｇ、９ｍｇ～４２ｍｇ、９ｍｇ～４４ｍｇ、９ｍｇ～４６ｍｇ、９ｍｇ～４８ｍｇ、９ｍｇ～５０ｍｇ、９ｍｇ～５２ｍｇ、９ｍｇ～５４ｍｇ、９ｍｇ～５６ｍｇ、９ｍｇ～５８ｍｇ、９ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１０ｍｇ～１４ｍｇ、１０ｍｇ～１５ｍｇ、１０ｍｇ～１６ｍｇ、１０ｍｇ～１８ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、１０ｍｇ～２２ｍｇ、１０ｍｇ～２４ｍｇ、１０ｍｇ～２６ｍｇ、１０ｍｇ～２８ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～３２ｍｇ、１０ｍｇ～３４ｍｇ、１０ｍｇ～３６ｍｇ、１０ｍｇ～３８ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～４２ｍｇ、１０ｍｇ～４４ｍｇ、１０ｍｇ～４６ｍｇ、１０ｍｇ～４８ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～５２ｍｇ、１０ｍｇ～５４ｍｇ、１０ｍｇ～５６ｍｇ、１０ｍｇ～５８ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１２ｍｇ～１５ｍｇ、１２ｍｇ～１６ｍｇ、１２ｍｇ～１８ｍｇ、１２ｍｇ～２０ｍｇ、１２ｍｇ～２２ｍｇ、１２ｍｇ～２４ｍｇ、１２ｍｇ～２６ｍｇ、１２ｍｇ～２８ｍｇ、１２ｍｇ～３０ｍｇ、１２ｍｇ～３２ｍｇ、１２ｍｇ～３４ｍｇ、１２ｍｇ～３６ｍｇ、１２ｍｇ～３８ｍｇ、１２ｍｇ～４０ｍｇ、１２ｍｇ～４２ｍｇ、１２ｍｇ～４４ｍｇ、１２ｍｇ～４６ｍｇ、１２ｍｇ～４８ｍｇ、１２ｍｇ～５０ｍｇ、１２ｍｇ～５２ｍｇ、１２ｍｇ～５４ｍｇ、１２ｍｇ～５６ｍｇ、１２ｍｇ～５８ｍｇ、１２ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～１６ｍｇ、１５ｍｇ～１８ｍｇ、１５ｍｇ～２０ｍｇ、１５ｍｇ～２２ｍｇ、１５ｍｇ～２４ｍｇ、１５ｍｇ～２６ｍｇ、１５ｍｇ～２８ｍｇ、１５ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～３２ｍｇ、１５ｍｇ～３４ｍｇ、１５ｍｇ～３６ｍｇ、１５ｍｇ～３８ｍｇ、１５ｍｇ～４０ｍｇ、１５ｍｇ～４２ｍｇ、１５ｍｇ～４４ｍｇ、１５ｍｇ～４６ｍｇ、１５ｍｇ～４８ｍｇ、１５ｍｇ～５０ｍｇ、１５ｍｇ～５２ｍｇ、１５ｍｇ～５４ｍｇ、１５ｍｇ～５６ｍｇ、１５ｍｇ～５８ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、１７ｍｇ～１８ｍｇ、１７ｍｇ～２０ｍｇ、１７ｍｇ～２２ｍｇ、１７ｍｇ～２４ｍｇ、１７ｍｇ～２６ｍｇ、１７ｍｇ～２８ｍｇ、１７ｍｇ～３０ｍｇ、１７ｍｇ～３２ｍｇ、１７ｍｇ～３４ｍｇ、１７ｍｇ～３６ｍｇ、１７ｍｇ～３８ｍｇ、１７ｍｇ～４０ｍｇ、１７ｍｇ～４２ｍｇ、１７ｍｇ～４４ｍｇ、１７ｍｇ～４６ｍｇ、１７ｍｇ～４８ｍｇ、１７ｍｇ～５０ｍｇ、１７ｍｇ～５２ｍｇ、１７ｍｇ～５４ｍｇ、１７ｍｇ～５６ｍｇ、１７ｍｇ～５８ｍｇ、１７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～２２ｍｇ、２０ｍｇ～２４ｍｇ、２０ｍｇ～２６ｍｇ、２０ｍｇ～２８ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～３２ｍｇ、２０ｍｇ～３４ｍｇ、２０ｍｇ～３６ｍｇ、２０ｍｇ～３８ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～４２ｍｇ、２０ｍｇ～４４ｍｇ、２０ｍｇ～４６ｍｇ、２０ｍｇ～４８ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～５２ｍｇ、２０ｍｇ～５４ｍｇ、２０ｍｇ～５６ｍｇ、２０ｍｇ～５８ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２２ｍｇ～２４ｍｇ、２２ｍｇ～２６ｍｇ、２２ｍｇ～２８ｍｇ、２２ｍｇ～３０ｍｇ、２２ｍｇ～３２ｍｇ、２２ｍｇ～３４ｍｇ、２２ｍｇ～３６ｍｇ、２２ｍｇ～３８ｍｇ、２２ｍｇ～４０ｍｇ、２２ｍｇ～４２ｍｇ、２２ｍｇ～４４ｍｇ、２２ｍｇ～４６ｍｇ、２２ｍｇ～４８ｍｇ、２２ｍｇ～５０ｍｇ、
２２ｍｇ～５２ｍｇ、２２ｍｇ～５４ｍｇ、２２ｍｇ～５６ｍｇ、２２ｍｇ～５８ｍｇ、２２ｍｇ～６０ｍｇ、２５ｍｇ～２６ｍｇ、２５ｍｇ～２８ｍｇ、２５ｍｇ～３０ｍｇ、２５ｍｇ～３２ｍｇ、２５ｍｇ～３４ｍｇ、２５ｍｇ～３６ｍｇ、２５ｍｇ～３８ｍｇ、２５ｍｇ～４０ｍｇ、２５ｍｇ～４２ｍｇ、２５ｍｇ～４４ｍｇ、２５ｍｇ～４６ｍｇ、２５ｍｇ～４８ｍｇ、２５ｍｇ～５０ｍｇ、２５ｍｇ～５２ｍｇ、２５ｍｇ～５４ｍｇ、２５ｍｇ～５６ｍｇ、２５ｍｇ～５８ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～２８ｍｇ、２７ｍｇ～３０ｍｇ、２７ｍｇ～３２ｍｇ、２７ｍｇ～３４ｍｇ、２７ｍｇ～３６ｍｇ、２７ｍｇ～３８ｍｇ、２７ｍｇ～４０ｍｇ、２７ｍｇ～４２ｍｇ、２７ｍｇ～４４ｍｇ、２７ｍｇ～４６ｍｇ、２７ｍｇ～４８ｍｇ、２７ｍｇ～５０ｍｇ、２７ｍｇ～５２ｍｇ、２７ｍｇ～５４ｍｇ、２７ｍｇ～５６ｍｇ、２７ｍｇ～５８ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～３２ｍｇ、３０ｍｇ～３４ｍｇ、３０ｍｇ～３６ｍｇ、３０ｍｇ～３８ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～４２ｍｇ、３０ｍｇ～４４ｍｇ、３０ｍｇ～４６ｍｇ、３０ｍｇ～４８ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５２ｍｇ、３０ｍｇ～５４ｍｇ、３０ｍｇ～５６ｍｇ、３０ｍｇ～５８ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３３ｍｇ～３４ｍｇ、３３ｍｇ～３６ｍｇ、３３ｍｇ～３８ｍｇ、３３ｍｇ～４０ｍｇ、３３ｍｇ～４２ｍｇ、３３ｍｇ～４４ｍｇ、３３ｍｇ～４６ｍｇ、３３ｍｇ～４８ｍｇ、３３ｍｇ～５０ｍｇ、３３ｍｇ～５２ｍｇ、３３ｍｇ～５４ｍｇ、３３ｍｇ～５６ｍｇ、３３ｍｇ～５８ｍｇ、３３ｍｇ～６０ｍｇ、３６ｍｇ～３８ｍｇ、３６ｍｇ～４０ｍｇ、３６ｍｇ～４２ｍｇ、３６ｍｇ～４４ｍｇ、３６ｍｇ～４６ｍｇ、３６ｍｇ～４８ｍｇ、３６ｍｇ～５０ｍｇ、３６ｍｇ～５２ｍｇ、３６ｍｇ～５４ｍｇ、３６ｍｇ～５６ｍｇ、３６ｍｇ～５８ｍｇ、３６ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～４２ｍｇ、４０ｍｇ～４４ｍｇ、４０ｍｇ～４６ｍｇ、４０ｍｇ～４８ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～５２ｍｇ、４０ｍｇ～５４ｍｇ、４０ｍｇ～５６ｍｇ、４０ｍｇ～５８ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４３ｍｇ～４６ｍｇ、４３ｍｇ～４８ｍｇ、４３ｍｇ～５０ｍｇ、４３ｍｇ～５２ｍｇ、４３ｍｇ～５４ｍｇ、４３ｍｇ～５６ｍｇ、４３ｍｇ～５８ｍｇ、４２ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～４８ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、４５ｍｇ～５２ｍｇ、４５ｍｇ～５４ｍｇ、４５ｍｇ～５６ｍｇ、４５ｍｇ～５８ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４８ｍｇ～５０ｍｇ、４８ｍｇ～５２ｍｇ、４８ｍｇ～５４ｍｇ、４８ｍｇ～５６ｍｇ、４８ｍｇ～５８ｍｇ、４８ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５２ｍｇ、５０ｍｇ～５４ｍｇ、５０ｍｇ～５６ｍｇ、５０ｍｇ～５８ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５２ｍｇ～５４ｍｇ、５２ｍｇ～５６ｍｇ、５２ｍｇ～５８ｍｇ、又は５２ｍｇ～６０ｍｇである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物の用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、又は約２００ｍｇを超える。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物の用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、又は約２００ｍｇ未満である。
【0067】
幾つかの実施形態において、治療計画は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、又は８週間に１回の式（Ｉ）で示される化合物の投与を含む。幾つかの実施形態において、治療計画は、１週間に２回、２週間に２回、３週間に２回、４週間に２回、５週間に２回、６週間に２回、７週間に２回、又は８週間に２回の式（Ｉ）で示される化合物の投与を含む。幾つかの実施形態において、治療計画は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクルで１週間に１回の式（Ｉ）で示される化合物の投与を含む。幾つかの実施形態において、治療計画は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクルで１週間に２回の式（Ｉ）で示される化合物の投
与を含む。幾つかの実施形態において、治療計画は、２１日の治療サイクルの１日目、８日目及び１５日目の式（Ｉ）で示される化合物の投与を含む。
与を含む。幾つかの実施形態において、治療計画は、２１日の治療サイクルの１日目、８日目及び１５日目の式（Ｉ）で示される化合物の投与を含む。
【0068】
レジメンが、臨床的に忍容性がある限り、治療サイクルが、反復され得る。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物の治療サイクルは、ｎ回反復され、ここでｎは、２～３０の範囲内の整数である。幾つかの実施形態において、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。幾つかの実施形態において、新しい治療サイクルが、過去の治療サイクルの完了直後に行われ得る。幾つかの実施形態において、新しい治療サイクルが、過去の治療サイクルの完了後に一定期間をおいて行われ得る。幾つかの実施形態において、新しい治療サイクルが、過去の治療サイクルの完了の１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、又は７週間後に行われ得る。
【実施例】
【0069】
本開示をさらに例示するために、以下の実施例が含まれる。実施例は、もちろん本開示を具体的に限定するものと解釈されるべきでない。特許請求の範囲の範囲内でのこれらの実施例の変形は、当業者の権限の範囲内であり、本明細書に記載されて特許請求の範囲に示された本開示の範囲に含まれると見なされる。読者は、本開示及び当該技術分野の技能を把握した当業者が網羅的な実施例を用いずに本開示を調製及び使用し得ることを認識するであろう。
【0070】
実施例１
本試験において、プリナブリンは、半固形培地での腫瘍細胞の接着非依存性増殖及びエクスビボコロニー形成を阻害する能力について特徴づけられた。該化合物は、９６ウェル形式の３Ｄクローン形成法と、リードアウトとしての画像解析に基づくコロニーカウントと、を利用して、すべての主要ながんタイプを代表する９３の当初計画された腫瘍異種移植片のうちの８７において検討された。このアッセイを利用することにより、試験化合物は、半固形培地での腫瘍細胞の接着非依存性増殖及びエクスビボコロニー形成を阻害する能力について評価された。
本試験において、プリナブリンは、半固形培地での腫瘍細胞の接着非依存性増殖及びエクスビボコロニー形成を阻害する能力について特徴づけられた。該化合物は、９６ウェル形式の３Ｄクローン形成法と、リードアウトとしての画像解析に基づくコロニーカウントと、を利用して、すべての主要ながんタイプを代表する９３の当初計画された腫瘍異種移植片のうちの８７において検討された。このアッセイを利用することにより、試験化合物は、半固形培地での腫瘍細胞の接着非依存性増殖及びエクスビボコロニー形成を阻害する能力について評価された。
【0071】
プリナブリンのマスターストック溶液が、該化合物をＤＭＳＯに９．９ｍＭの濃度で溶解することにより調製された。作業ストック溶液が、マスターストック溶液をＤＭＳＯで０．９９ｍＭ（最大テスト濃度の３３０倍）に希釈することにより調製された。マスターストック及び作業ストックの少量のアリコートが、－２０℃で貯蔵された。各実験日に、作業ストックのアリコートが、処理前及び処理中に室温で使用及び貯蔵された。液体取扱いステップはすべて、Ｔｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ ＥＶＯ ２００ロボティクプラットフォームを用いて実施された。最初に、作業ストック溶液の系列希釈が、ＤＭＳＯで実施された。その後、ＤＭＳＯ希釈物が、中間希釈プレート内で細胞培養培地（２０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを補充されたＩＭＤＭ）中に１：２２希釈された。最後に、中間希釈プレートから採取された１０μｌが、１４０μｌ／ウェルの最終アッセイプレートに移された。こうしてＤＭＳＯ作業ストックが、１：３３０希釈され、アッセイ内のＤＭＳＯ濃度は、すべてのウェルで０．３％ｖ／ｖとなった。
【0072】
プリナブリンが、複数のがんタイプを代表する８７のＰＤＸモデルで検討された。腫瘍は、ＮＭＲＩ ｎｕ／ｎｕマウスにおいて皮下異種移植片として継代された。腫瘍体積４００～１０００ｍｍ３の時点で、関連のＳＯＰ、並びにＦＥＬＡＳＡ及びＧＶ－ＳＯＬＡＳにより発行された関連の動物福祉ガイドラインに従い、腫瘍担持マウスが安楽死され、腫瘍が滅菌条件下で速やかに回収された。腫瘍は、機械的に細分化され、次にＲＰＭＩ１６４０培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中のコラゲナーゼＩＶ型（４１Ｕ／ｍｌ）、ＤＮａｓｅＩ（１２５Ｕ／ｍｌ）、ヒアルロニダーゼＩＩＩ型（１００Ｕ／ｍｌ）及びディスパーゼＩＩ（１Ｕ／ｍｌ）からなる酵素カクテルと共に３７℃で６０～１２
０分間インキュベートされた。細胞は、１００μｍ及び４０μｍメッシュサイズのシーブス（セルストレーナ、ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ（商標））に通され、ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）で洗浄された。生存可能細胞のパーセンテージが、トリパンブルー色素排除法を利用してノイバウエル血球計算盤で測定された。細胞のアリコートが、凍結され、液体窒素の気相中で貯蔵された。各実験日に、腫瘍細胞の凍結アリコートが、解凍され、アッセイプレートの調製に用いられた。
０分間インキュベートされた。細胞は、１００μｍ及び４０μｍメッシュサイズのシーブス（セルストレーナ、ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ（商標））に通され、ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）で洗浄された。生存可能細胞のパーセンテージが、トリパンブルー色素排除法を利用してノイバウエル血球計算盤で測定された。細胞のアリコートが、凍結され、液体窒素の気相中で貯蔵された。各実験日に、腫瘍細胞の凍結アリコートが、解凍され、アッセイプレートの調製に用いられた。
【0073】
クローン形成法が、超低接着プレートを用いて９６ウェルプレート形式で実行された。各テストのために、細胞が、先に記載されたとおり調製され、アッセイプレートが、以下のとおり調製された：各テストウェルは、腫瘍細胞（５０μｌ）を含む半固形培地層と、テスト化合物（１００μｌ）を含む、又は含まない第二の培地上清層と、を含有した。細胞層は、ウェルあたり２．５～１２．５×１０３腫瘍細胞からなり、それが５０μｌ／ウェル細胞培養培地（２０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン及び０．４％（ｗ／ｖ）寒天を補充されたＩＭＤＭ）中で０日目（ｄ０）に播種された。２４時間後に、軟寒天層が、寒天を含まない同じ培養培地９０μｌで覆われた。播種の７日後に、テスト化合物又は対照培地１０μｌが、添加され、細胞上に２４時間放置された。各９６ウェルプレートは、６つのＤＭＳＯ処理対照ウェルと、２組ずつ９種の濃度の薬物処理ウェルと、を含んだ。２４時間のインキュベーション時間の後、上清（寒天を含まない培地９０μｌ＋化合物／対照１０μｌ）が、薬物不含培地に交換され、試験終了までインキュベートされた。培養物が、加湿雰囲気下、３７℃及び７．５％ＣＯ２で合計１３日間インキュベートされ、倒立顕微鏡を用いてコロニーの増殖を綿密にモニタリングされた。この期間内に、エクスビボ腫瘍の増殖が、５０μｍを超える直径（２０００μｍ２を超える面積）のコロニー形成に導いた。最大量ビヒクル（Ｍａｘ ｖｅｈｉｃｌｅ）処理ウェルでの最大コロニー形成の時点で、活力のあるコロニーが、２－（４－ヨードフェニル）－３－（４－ニトロフェニル）－５－フェニルテトラゾリウムクロリド（ＩＮＴ、１ｍｇ／ｍｌ、２５μｌ／ウェル）の滅菌水溶液で４８時間染色されて、コロニーカウントが、自動画像解析システム（Ｂｉｏｒｅａｄｅｒ ５０００ Ｖ－ａｌｐｈａ、ＢＩＯ－ＳＹＳ ＧｍｂＨ）で実施された。
【0074】
半固形培地において足場非依存的に増殖する可能性を有する細胞のエクスビボコロニー形成を阻害するプリナブリンの能力が、３Ｄクローン形成法を利用して様々な組織型の８７のＰＤＸモデルで調査された。結果が図１に、そして図２の絶対及び相対ＩＣ７０値のヒートマップ表示に要約される。小細胞肺がん、胃がん、及びトリプルネガティブ乳がんの濃度－効果曲線が、図３～５に示される。
【0075】
プリナブリンは、ほぼすべての細胞株において腫瘍コロニー形成を濃度依存的に阻害し、図３～５に示されるようなシグモイド濃度－効果曲線が得られ、幾何平均絶対ＩＣ７０値は０．１６６μＭであった。テストされたすべての腫瘍モデルで、８７のうち４０のモデルが、プリナブリンに対して感受性があり、すべてのモデルに対比して感受性モデルでは６．８倍差の絶対ＩＣ７０となった（表１）。
【0076】
【表1】
【0077】
幾何平均の絶対ＩＣ７０値に基づく最大感受性の組織型は、小細胞肺がん（幾何平均絶対ＩＣ７０＝０．０３５μＭ；ｎ＝７）、膀胱がん（幾何平均絶対ＩＣ７０＝０．０３８μＭ；ｎ＝９）、及び軟部組織肉腫（幾何平均絶対ＩＣ７０＝０．０５７μＭ；ｎ＝１０）であった。
【0078】
総括すると、最大応答性モデルは、ＢＸＦ１２５８、ＢＸＦ２２１１、ＢＸＦ２７７５、及びＳＸＦＳ６２７で、絶対ＩＣ７０は３ｎＭであり、メラノーマモデルが最大耐性モデルで、幾何平均絶対ＩＣ７０が１．１０５μＭであることが、観察された（ｎ＝１９）。
【0079】
実施例２
本試験は、主要ながんタイプを代表する７１の当初計画された患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルのうちの６８モデルにおいてエクスビボでの抗がん活性についてプリナブリンを検討した。実験は、９６ウェル形式の３Ｄクローン形成法と、リードアウトとしての画像解析基づくコロニーカウントと、を利用して実施された。このアッセイを利用することにより、試験化合物が、半固形培地での腫瘍細胞の接着非依存性増殖及びエクスビボコロニー形成を阻害する能力について評価された。
本試験は、主要ながんタイプを代表する７１の当初計画された患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルのうちの６８モデルにおいてエクスビボでの抗がん活性についてプリナブリンを検討した。実験は、９６ウェル形式の３Ｄクローン形成法と、リードアウトとしての画像解析基づくコロニーカウントと、を利用して実施された。このアッセイを利用することにより、試験化合物が、半固形培地での腫瘍細胞の接着非依存性増殖及びエクスビボコロニー形成を阻害する能力について評価された。
【0080】
プリナブリンのマスターストック溶液が、該化合物をＤＭＳＯに９．９ｍＭの濃度で溶解することにより調製された。作業ストック溶液が、マスターストック溶液をＤＭＳＯで０．９９ｍＭ（最大テスト濃度の３３０倍）の濃度に希釈することにより調製された。マスターストック及び作業ストックの少量のアリコートが、－２０℃で貯蔵された。各実験日に、作業ストックのアリコートが、治療前及び治療中に室温で使用及び貯蔵された。液体取扱いステップはすべて、Ｔｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ ＥＶＯ ２００ロボティクプラットフォームを用いて実施された。最初に、作業ストック溶液の系列希釈が、ＤＭＳＯで実施された。その後、ＤＭＳＯ希釈物が、中間希釈プレート内で細胞培養培地（２０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを補充されたＩＭＤＭ）に１：２２希釈された。最後に、中間希釈プレートから採取された１０μｌが、１４０μｌ／ウェルの最終アッセイプレートに移された。こうしてＤＭＳＯ作業ストックが、１：３３０希釈され、アッセイ内のＤＭＳＯ濃度は、すべてのウェルで０．３％ｖ／ｖとなった。
【0081】
プリナブリンが、複数のがんタイプを代表する６８のＰＤＸモデルで検討された。腫瘍は、ＮＭＲＩ ｎｕ／ｎｕマウスに皮下異種移植片として継代された。腫瘍体積４００～１０００ｍｍ３の時点で、関連のＳＯＰ、並びにＦＥＬＡＳＡ及びＧＶ－ＳＯＬＡＳにより発行された関連の動物福祉ガイドラインに従い、腫瘍担持マウスが、安楽死され、腫瘍が、滅菌条件下で速やかに回収された。腫瘍は、機械的に細分化され、次にＲＰＭＩ１６４０培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中のコラゲナーゼＩＶ型（４１Ｕ／ｍｌ）、ＤＮａｓｅＩ（１２５Ｕ／ｍｌ）、ヒアルロニダーゼＩＩＩ型（１００Ｕ／ｍｌ）及びディスパーゼＩＩ（１Ｕ／ｍｌ）からなる酵素カクテルと共に３７℃で６０～１２０
分間インキュベートされた。細胞は、１００μｍ及び４０μｍメッシュサイズのシーブス（セルストレーナ、ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ（商標））に通され、ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）で洗浄された。生存可能細胞のパーセンテージが、トリパンブルー色素排除法を利用してノイバウエル血球計算盤で測定された。細胞のアリコートが、凍結され、液体窒素の気相中で貯蔵された。各実験日に、腫瘍細胞の凍結アリコートが、解凍され、アッセイプレートの調製に用いられた。
分間インキュベートされた。細胞は、１００μｍ及び４０μｍメッシュサイズのシーブス（セルストレーナ、ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ（商標））に通され、ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）で洗浄された。生存可能細胞のパーセンテージが、トリパンブルー色素排除法を利用してノイバウエル血球計算盤で測定された。細胞のアリコートが、凍結され、液体窒素の気相中で貯蔵された。各実験日に、腫瘍細胞の凍結アリコートが、解凍され、アッセイプレートの調製に用いられた。
【0082】
クローン形成法が、超低接着プレートを用いて９６ウェルプレート形式で実行された。各テストのために、細胞が、先に記載されたとおり調製され（６．６節）、アッセイプレートが、以下のとおり調製された：各テストウェルは、腫瘍細胞（５０μｌ）を含む半固形培地層と、テスト化合物（１００μｌ）を含む、又は含まない第二の培地上清層と、を含有した。細胞層は、ウェルあたり２．５～１２．５×１０３腫瘍細胞からなり、それが５０μｌ／ウェル細胞培養培地（２０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン及び０．４％（ｗ／ｖ）寒天を補充されたＩＭＤＭ）中で０日目（ｄ０）に播種された。２４時間後に、軟寒天層が、寒天を含まない同じ培養培地９０μｌで覆われた。播種の７日後に、テスト化合物又は対照培地１０μｌが、添加され、細胞上に２４時間放置された。各９６ウェルプレートは、６つのＤＭＳＯ処理対照ウェルと、２組ずつ９種の濃度の薬物処理ウェルと、を含んだ。２４時間のインキュベーション時間の後、上清（寒天を含まない培地９０μｌ＋化合物／対照１０μｌ）が、薬物不含培地に交換され、試験終了までインキュベートされた。培養物が、加湿雰囲気下、３７℃及び７．５％ＣＯ２で合計１３日間インキュベートされ、倒立顕微鏡を用いてコロニーの増殖を綿密にモニタリングされた。この期間内に、エクスビボ腫瘍の増殖が、５０μｍを超える直径（２０００μｍ２を超える面積）のコロニー形成に導いた。最大量ビヒクル処理ウェルでの最大コロニー形成の時点で、活力のあるコロニーが、２－（４－ヨードフェニル）－３－（４－ニトロフェニル）－５－フェニルテトラゾリウムクロリド（ＩＮＴ、１ｍｇ／ｍｌ、２５μｌ／ウェル）の滅菌水溶液で４８時間染色されて、コロニーカウントが、自動画像解析システム（Ｂｉｏｒｅａｄｅｒ ５０００ Ｖ－ａｌｐｈａ、ＢＩＯ－ＳＹＳ ＧｍｂＨ）で実施された。
【0083】
半固形培地において足場非依存的に増殖する可能性を有する細胞のエクスビボコロニー形成を阻害するプリナブリンの能力が、３Ｄクローン形成法を利用して様々な組織型の６８のＰＤＸモデルで調査された。結果は、散布図としてのＩＣ５０及びＩＣ７０（それぞれ図６及び図７）、並びに絶対及び相対ＩＣ値（それぞれ図８及び図９）のヒートマップに基づいて表される。個々の結果、即ち、相対及び絶対ＩＣ５０／ＩＣ７０値（図１３Ａ及び１３Ｂ）、並びにＴ／Ｃ値を含有する濃度応答表が、決定された（図１４Ａ及び図１４Ｂ）。小細胞肺がん、胃がん、及びトリプルネガティブ乳がんの濃度応答曲線が、それぞれ図１０～１２に示される。
【0084】
プリナブリンは、図１０、図１１、及び図１２に示されたとおり、ほぼすべての細胞株において腫瘍コロニー形成を濃度依存的に阻害し、シグモイド濃度－効果曲線をもたらした。細胞が２日目～３日目に処理された実施例１で得られた濃度－効果曲線に比較して、本試験での７日目～８日目の処理は、より高い最小平坦域と、ＩＣ５０及びＩＣ７０値の増加に導いた。しかし、小細胞肺がんモデルは、実施例１及び実施例２の両試験において最大感受性モデルであることが観察された。
【0085】
プリナブリンは、腫瘍コロニー形成を阻害し、幾何平均絶対ＩＣ５０値が０．６μＭであった（図６及び図９）。絶対ＩＣ５０に基づくと、６８の腫瘍モデルのうち２４モデルが、プリナブリンに対して感受性があり、全モデルに対比して感受性モデルでは１０．７倍差の絶対ＩＣ５０であった（表２）。
【0086】
【表2】
【0087】
幾何平均絶対ＩＣ５０値に基づく最大感受性組織型（図６）は、小細胞肺がん（幾何平均絶対ＩＣ５０＝０．０７４μＭ；ｎ＝７）、骨肉腫（幾何平均絶対ＩＣ５０＝０．１１７μＭ；ｎ＝３）、胃がん（アジア人、幾何平均絶対ＩＣ５０＝０．１６６μＭ、ｎ＝３）、及び中枢神経系がん（幾何平均絶対ＩＣ５０＝０．４２６μＭ；ｎ＝６）であった。総括すると、絶対ＩＣ５０に基づく最大応答モデル（図８）は、小細胞肺がんモデルＬＸＦＳ２１５６（絶対ＩＣ５０＝０．００７μＭ）及びＬＸＦＳ６５０（絶対ＩＣ５０＝０．０２２μＭ）、骨肉腫モデルＳＸＦＯ１１８６（絶対ＩＣ５０＝０．０１９μＭ）、並びに（アジア人の）胃がんモデルＧＸＡ３０６７（絶対ＩＣ５０＝０．０２６μＭ）であった。メラノーマモデル（幾何平均絶対ＩＣ５０＝１．３６７μＭ；ｎ＝９）、Ｈｅｒ２陽性乳がんモデル（幾何平均絶対ＩＣ５０＝２．２５２μＭ；ｎ＝６）、及び軟部組織肉腫モデル（幾何平均絶対ＩＣ５０＝２．５８４μＭ；ｎ＝８）が、最大耐性腫瘍タイプであることが観察された。
【0088】
プリナブリンは、腫瘍コロニー形成を阻害し、幾何平均絶対ＩＣ７０値が１．７８μＭであった（図７及び図９）。絶対ＩＣ７０に基づくと、６８の腫瘍モデルのうち９モデルが、プリナブリンに対して感受性があり、全モデルに対比して感受性モデルでは２７．１倍差の絶対ＩＣ７０であった（表３）。
【0089】
【表3】
【0090】
幾何平均絶対ＩＣ７０値に基づく最大感受性組織型（図７）は、胃がん（アジア人、幾何平均絶対ＩＣ７０＝０．３１９μＭ；ｎ＝３）、小細胞肺がん（幾何平均絶対ＩＣ７０＝０．３８５μＭ；ｎ＝７）、骨肉腫（幾何平均絶対ＩＣ７０＝０．６２４μＭ；ｎ＝３）、及び中枢神経系がん（幾何平均絶対ＩＣ７０＝１．５２１μＭ；ｎ＝６）であった。総括すると、絶対ＩＣ７０に基づく最大応答モデル（図９）は、小細胞肺がんモデルＬＸＦＳ２１５６（絶対ＩＣ７０＝０．０１５μＭ）、ＬＸＦＳ１１２９（絶対ＩＣ７０＝０．０３２μＭ）及びＬＸＦＳ６５０（絶対ＩＣ７０＝０．０３２μＭ）、並びに骨肉腫モデルＳＸＦＯ１１８６（絶対ＩＣ７０＝０．０２７μＭ）であった。トリプルネガティブ乳がん（ＭＡＸＦＴＮ）もまた、プリナブリンに対して感受性があることが観察された（図７参照）。軟部組織肉腫モデル（ｎ＝８）、Ｈｅｒ２陽性乳がんモデル（ｎ＝６）、メ
ラノーマモデル（ｎ＝９）、膀胱がんモデル（ｎ＝６）、及び胃がんモデル（白人、ｎ＝３）が最大耐性腫瘍タイプで、幾何平均絶対ＩＣ７０値が３μＭを超えることが、観察された。
ラノーマモデル（ｎ＝９）、膀胱がんモデル（ｎ＝６）、及び胃がんモデル（白人、ｎ＝３）が最大耐性腫瘍タイプで、幾何平均絶対ＩＣ７０値が３μＭを超えることが、観察された。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13A】
【図13B】
【図14A】
【図14B】
【国際調査報告】