特表 2024-538851 がん治療のための小分子

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-23

(54)【発明の名称】がん治療のための小分子

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20241016BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241016BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241016BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20241016BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20241016BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241016BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20241016BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 113

C07D471/04 CSP

A61P35/00

A61P35/02

A61P1/18

A61P1/00

A61P11/00

A61K45/00

A61P43/00 121

A61K31/541

A61K31/5377

A61K31/517

A61K31/496

A61K31/4545

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024545072

(86)(22)【出願日】2022-10-07

(85)【翻訳文提出日】2024-05-29

(86)【国際出願番号】 IB2022059630

(87)【国際公開番号】W WO2023057985

(87)【国際公開日】2023-04-13

(31)【優先権主張番号】202141046053

(32)【優先日】2021-10-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN

(31)【優先権主張番号】63/308,727

(32)【優先日】2022-02-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】524134328

【氏名又は名称】ブライズ セラピューティクス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】バヴァル，プラシャント カシナス

(72)【発明者】

【氏名】クシルサガル，アヌジ ラメシュ

(72)【発明者】

【氏名】サルマ，パルタ プラティム

(72)【発明者】

【氏名】ガンダム，アディラクシュミ

(72)【発明者】

【氏名】スラプディ，ウダイ クマール

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA12

4C084MA16

4C084MA27

4C084MA31

4C084MA34

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA44

4C084MA52

4C084MA56

4C084MA57

4C084MA60

4C084MA63

4C084MA65

4C084MA66

4C084MA67

4C084NA05

4C084ZA591

4C084ZA592

4C084ZA661

4C084ZA662

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB271

4C084ZB272

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB09

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

(57)【要約】

本願は、本明細書に記載される新規化合物、それを調製する方法、その医薬組成物、およびその使用方法に関する。特に、本発明は、ＫＲＡＳタンパク質の阻害剤として、かつＫＲＡＳに関連する疾患または障害、特にがん、の治療、予防および／または改善に有用な、式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【化１】

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ａ）の化合物、

【化1】

またはその互変異性体、その同位体、そのプロドラッグ、そのＮ－オキシド、その薬学的に許容可能なエステル、その薬学的に許容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、式中、
Ａ_１は、存在しないか、または独立に、置換もしくは非置換Ｃ_１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０ヘテロシクロアルキル、－（ＣＲ^ｂＲ^ｃ）_ｐ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）_ｐ－，－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^ｘ－、－ＣＯ－ＮＲ^ｘ－、および－ＮＲ^ｘ－ＣＯ－から選択され、
Ａ_２は、存在しないか、または独立に、置換もしくは非置換Ｃ_１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０ヘテロシクロアルキル、－（ＣＲ^ｂＲ^ｃ）_ｐ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ（＝Ｏ）_ｐ－，－Ｃ（＝Ｏ）－，－ＮＲ^ｘ－，－ＣＯ－ＮＲ^ｘ－ 、および－ＮＲ^ｘ－ＣＯ－から選択され、
Ｃｙ^１は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択され、
Ｃｙ^２は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、Ｅで置換されていてもよい置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択され、
Ｅは、共有結合を形成することができる基、または共有結合を形成することができる「求電子体」もしくは「求電子性部分」であり、
Ｒは、出現ごとに、独立に、ＣＮ（シアノ）、ＣＯＯＨ，ＣＯＮＨ_２，ＳＯ_３Ｈ，Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ，＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＯＲ^ｂ，－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＳＲ^ｂ，－ＳＯＲ^ｃ，－ＳＯ_２Ｒ^ｂ，－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂまたは－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択され、
Ｒ^１は、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ，＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＯＲ^ｂ，－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＳＲ^ｂ，－ＳＯＲ^ｃ，－ＳＯ_２Ｒ^ｂ，－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択され、
Ｒ^ａは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ，＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＯＲ^ｂ，－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＳＲ^ｂ，－ＳＯＲ^ｃ，－ＳＯ_２Ｒ^ｂ，－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ 、もしくは－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択されるか、または任意の二つのＲ^ａが、一緒になって置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲａもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るか、もしくは同一の炭素原子に結合する任意の二つのＲ^ａが一緒になって、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ^ｂ）、Ｃ＝Ｓ（Ｏ）_ｐ、もしくは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るものであり、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、出現ごとに、独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環式環、置換ヘテロシクリルアルキル環、もしくは置換もしくは非置換アミノから選択されるか、または共通原子に結合されたときのＲ^ｘおよびＲ^ｙのうちのいずれか二つが一緒になって、（ｉ）置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～１４員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択される一以上のヘテロ原子を含み得るか、もしくは（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）基、チオ（＝Ｓ）基もしくはイミノ（＝ＮＲ^ｘ）基を形成し得るものであり、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｚは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ^ａ、－ＣＯＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒ^ａ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｚ）－Ｒ^ａ、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、および置換または非置換シクロアルキルから選択され、
Ｚは、ＯまたはＳから選択され、ならびに
ｐは、出現ごとに、独立に、０、１、または２であるものである、化合物。

【請求項2】

式（Ａ－Ｉ）の化合物、

【化2】

またはその互変異性体、その同位体、そのプロドラッグ、そのＮ－オキシド、その薬学的に許容可能なエステル、その薬学的に許容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、式中、
Ａ_１は、存在しないか、または独立に、置換もしくは非置換Ｃ_１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０ヘテロシクロアルキル、－（ＣＲ^ｂＲ^ｃ）_ｐ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ（＝Ｏ）_ｐ－，－Ｃ（＝Ｏ）－，－ＮＲ^ｘ－，－ＣＯ－ＮＲ^ｘ、および－ＮＲ^ｘ－ＣＯ－から選択され、
Ｃｙ^１は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択され、
Ｃｙ^２は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、Ｅで置換されていてもよい置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択され、
Ｅは、共有結合を形成することができる基、または共有結合を形成することができる「求電子体」もしくは「求電子性部分」であり、
Ｒ^１は、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ，＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＯＲ^ｂ，－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＳＲ^ｂ，－ＳＯＲ^ｃ，－ＳＯ_２Ｒ^ｂ，－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択され、
Ｒ^ａは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ，＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＯＲ^ｂ，－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＳＲ^ｂ，－ＳＯＲ^ｃ，－ＳＯ_２Ｒ^ｂ，－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、もしくは－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択されるか、または任意の二つのＲ^ａが、一緒になって置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ａもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るか、もしくは同一の炭素原子に結合する任意の二つのＲ^ａが一緒になって、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ^ｂ）、Ｃ＝Ｓ（Ｏ）_ｐ、もしくは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るものであり、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、出現ごとに、独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環式環、置換ヘテロシクリルアルキル環、もしくは置換もしくは非置換アミノから選択されるか、または共通原子に結合されたときのＲ^ｘおよびＲ^ｙのうちのいずれか二つが一緒になって、（ｉ）置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～１４員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択される一以上のヘテロ原子を含み得るか、もしくは（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）基、チオ（＝Ｓ）基もしくはイミノ（＝ＮＲ^ｘ）基を形成し得るものであり、ならびに
ｐは、出現ごとに、独立に、０、１、または２であるものである、化合物。

【請求項3】

式（Ａ－ＩＩ）の化合物、

【化3】

またはその互変異性体、その同位体、そのプロドラッグ、そのＮ－オキシド、その薬学的に許容可能なエステル、その薬学的に許容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、式中、
Ａ_１は、存在しないか、または独立に、置換もしくは非置換Ｃ_１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０ヘテロシクロアルキル、－（ＣＲ^ｂＲ^ｃ）_ｐ－，－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ（＝Ｏ）_ｐ－，－Ｃ（＝Ｏ）－，－ＮＲ^ｘ－，－ＣＯ－ＮＲ^ｘ－、および－ＮＲ^ｘ－ＣＯ－から選択され、
Ｃｙ^１は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択され、
Ｃｙ^２は、置換または非置換ヘテロシクリルであって、これはＥで置換されていてもよいものであり、
Ｅは、共有結合を形成することができる基、または共有結合を形成することができる「求電子体」もしくは「求電子性部分」であり、
Ｒ^１は、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ，＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＯＲ^ｂ，－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＳＲ^ｂ，－ＳＯＲ^ｃ，－ＳＯ_２Ｒ^ｂ，－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ 、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択され、
Ｒ^ａは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ，＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ，－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＯＲ^ｂ，－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ，－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ，－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ，－ＳＲ^ｂ，－ＳＯＲ^ｃ，－ＳＯ_２Ｒ^ｂ，－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、もしくは－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択されるか、または任意の二つのＲ^ａが、一緒になって置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ａもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るか、もしくは同一の炭素原子に結合する任意の二つのＲ^ａが一緒になって、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ^ｂ）、Ｃ＝Ｓ（Ｏ）_ｐ、もしくは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るものであり、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、出現ごとに、独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環式環、置換ヘテロシクリルアルキル環、もしくは置換もしくは非置換アミノから選択されるか、または共通原子に結合されたときのＲ^ｘおよびＲ^ｙのうちのいずれか二つが一緒になって、（ｉ）置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～１４員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択される一以上のヘテロ原子を含み得るか、もしくは（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）基、チオ（＝Ｓ）基もしくはイミノ（＝ＮＲ^ｘ）基を形成し得るものであり、ならびに
ｐは、出現ごとに、独立に、０、１、または２であるものである、化合物。

【請求項4】

Ａ_１は、存在しないか、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－であり、式中Ｒ^ｂおよびＲ^ｃの各々は、独立に、水素または置換もしくは非置換アルキルから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ａ_１は、存在しないか、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－であり、式中Ｒ^ｂは、独立に、メチルまたはエチルであり、Ｒ^ｃは、水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ａ_１は、存在しないか、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－であり、式中Ｒ^ｂは、水素であり、Ｒ^ｃは、水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ａ_１は、存在しないか、または－ＣＨ_２もしくは－（Ｃ＝Ｏ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ａ_２は、存在しないか、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－であり、式中Ｒ^ｂおよびＲ^ｃの各々は、独立に、水素、置換アルキルまたは非置換アルキルから選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ａ_２は、存在しないか、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－であり、式中Ｒ^ｂは、独立に、メチルまたはエチルであり、Ｒ^ｃは、水素である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ａ_２は、存在しない、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｃｙ^１は、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｃｙ^１は、置換アリールまたは非置換アリールおよび置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択される環状基から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｃｙ^１は、以下から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。

【化4】

【請求項14】

Ｃｙ^２は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される環状基から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｃｙ^２は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される環状基から選択され、各基は、Ｅ基でさらに置換されていてもよいものである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｃｙ^２は、以下から選択され、

【化5】

これらは共有結合を形成することができる基Ｅで置換される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｅは、以下から選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。

【化6】

【請求項18】

Ｅは、以下から選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。

【化7】

【請求項19】

Ａ_２－Ｃｙ^２－Ｅは、以下から選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。

【化8】

【請求項20】

Ａ_２－Ｃｙ^２－Ｅは、以下から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【化9】

【請求項21】

Ｒは、シアノ（ＣＮ）である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ＯＲ^ｂ、Ｓ－Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ^ｂ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＣＯ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ－、および－ＮＲ^ｂ－ＣＯ－Ｒ^ｃから選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^１は、－Ｏ－Ｒ^ｂである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ^１は、－ＮＲ^ｂＲ^ｃである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

Ｒ^１は、独立に、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

Ｒ^１は、独立に、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

Ｒ^１は、独立に、以下から選択される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。

【化10】

【請求項28】

Ｒ^ａは、水素または置換アルキルまたは非置換アルキルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項29】

同じ炭素原子に結合した二つのＲ^ａが、Ｃ＝Ｏ（オキソ）基を形成する、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項30】

式（Ａ－ＩＩＩ）の化合物、

【化11】

またはその互変異性体、その同位体、そのプロドラッグ、そのＮ－オキシド、その薬学的に許容可能なエステル、その薬学的に許容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、式中、
Ａ_１は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｃｙ^１は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、または－ＯＲ^ｂから選択され、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、出現ごとに、独立に、水素、置換アルキルもしくは非置換アルキルから選択されるか、またはＲ^ｂおよびＲ^ｃである可変成分は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し得、
Ｘ^１は、ＣまたはＮであり、
Ｘ^２は、－Ｎ－ＥまたはＣＨ_２－Ｅ、ＯまたはＳから選択され、
Ｅは、共有結合を形成することができる基、または共有結合を形成することができる「求電子体」もしくは「求電子性部分」であり、
Ｒ^ｙは、水素、ハロゲン、置換アルキルまたは非置換アルキルから選択され、また
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、化合物。

【請求項31】

Ａ_１は、存在しないか、またはメチルである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項32】

Ａ_１は、存在しない、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項33】

Ｃｙ^１は、置換アリールまたは非置換アリールから選択される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項34】

Ｃｙ^１は、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換アルキルで置換されていてもよいフェニルまたはナフタレンから選択される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項35】

Ｃｙ^１は、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換アルキルで置換されていてもよいキノリンまたはキナゾリンから選択される、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項36】

Ｒ^１は、水素、ハロゲン、以下のものから選択される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。

【化12】

【請求項37】

Ｘ^１は、Ｎである、請求項３０～３６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項38】

Ｘ^２は、－Ｎ－ＥまたはＣＨ_２－ＥまたはＯから選択され、Ｅは、以下から選択される、請求項３０～３７のいずれか一項に記載の化合物。

【化13】

【請求項39】

Ｘ^２は、－Ｎ－ＥまたはＣＨ_２－ＥまたはＯから選択され、Ｅは、以下から選択される、請求項３０～３８のいずれか一項に記載の化合物。

【化14】

【請求項40】

Ａ_１は、存在しないか、またはメチルであり、
Ｃｙ^１は、置換もしくは非置換アリールから選択され、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、以下のものから選択され、

【化15】

Ｘ^１は、Ｎであり、また
Ｘ^２は、－Ｎ－ＥまたはＣＨ_２－ＥまたはＯから選択されるものであって、式中、Ｅは、以下から選択されるものである、請求項３０～３９のいずれか一項に記載の化合物。

【化16】

【請求項41】

化合物であって、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（２－モルホリノエトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（２－オルホリノエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
３－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－１－（４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（キナゾリン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－１－（４－（ビニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（４－（２－フルオロアクリロイル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（イソキノリン－４－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（キノリン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（（Ｒ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
Ｎ－（１－（６－ベンジル－３－クロロ－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペリジン－４－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（１－（６－ベンジル－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペリジン－４－イル）アクリルアミド、
１，３－ビス（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
アクリル酸１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
６－（１－ナフトイル）－１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－１－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
（Ｒ）－１－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（ピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－３－（ピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１，３－ビス（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１，３－ビス（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－３－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－エトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－１－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－モルホリノ－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（４－エチルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－３－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、化合物。

【請求項42】

化合物であって、
１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、化合物。

【請求項43】

化合物であって、
１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、化合物。

【請求項44】

化合物であって、
１－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、化合物。

【請求項45】

化合物であって、
１－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、化合物。

【請求項46】

化合物であって、
６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（（Ｒ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、化合物。

【請求項47】

化合物であって、
６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、化合物。

【請求項48】

化合物であって、
６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、化合物。

【請求項49】

化合物であって、
６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（（Ｒ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、化合物。

【請求項50】

化合物であって、

【化17】

またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、化合物。

【請求項51】

化合物であって、

【化18】

またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、化合物。

【請求項52】

化合物であって、

【化19】

またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、化合物。

【請求項53】

化合物であって、

【化20】

またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、化合物。

【請求項54】

請求項１～５９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。

【請求項55】

それを必要とする対象においてがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１～５４に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項１～５４に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与することを含む、方法。

【請求項56】

それを必要とする対象に、少なくとも一つの他の抗がん剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、またはそれらの混合物を同時にまたは連続的に投与する工程をさらに含む、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

それを必要とする対象においてＫＲＡＳ介在性の障害、特にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ介在性の障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１～５４に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項１～５４に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。

【請求項58】

対象において、がんまたはＲＡＳ介在性の障害、特にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ介在性のがんまたは障害を治療するための、請求項１～５４に記載の化合物の使用。

【請求項59】

対象において、がんまたはＲＡＳ介在性の障害、特にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ介在性のがんまたは障害を治療するための医薬の製造のための、請求項１～５４に記載の化合物の使用。

【請求項60】

固形がん、より具体的には、ＫＲＡＳＧ１２変異を有する固形がんなどである様々ながんを治療する方法であって、請求項１～５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および／または組成物を対象に投与することを含む、方法。

【請求項61】

がんは、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫、肺：気管支原性がん（扁平上皮がん、未分化小細胞がん、未分化大細胞がん、腺がん）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸管系：食道（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、泌尿生殖器系：腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性がん腫、奇形がん腫、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）、肝臓：ヘパトーマ（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道：胆嚢がん、膨大部がん、胆管がん、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性腫瘍脊索腫、骨クロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、 乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、 先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜がん）、子宮頸部（子宮頸がん、腫瘍前子宮頸部異形成症）、卵巣（卵巣がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、分類不能の癌腫）、顆粒膜－莢膜細胞腫（ｇｒａｎｕｌｏｓａ－ｔｈｅｃａｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ）、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管（癌腫）、血液系：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、および副腎：神経芽細胞腫から選択される、請求項５５～６０に記載の方法。

【請求項62】

前記がんは、肺がん、膵がん、または結腸直腸がんである、請求項５５～６１に記載の方法。

【請求項63】

前記がんは肺がんである、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

前記がんは非小細胞肺がんである、請求項６２に記載の方法。

【請求項65】

前記がんは膵がんである、請求項６２に記載の方法。

【請求項66】

前記がんは結腸直腸がんである、請求項６２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２０２１年１０月８日付で出願されたインド仮特許出願第２０２１４１０４６０５３号、および２０２２年２月１０日付で出願された米国仮特許出願第６３／３０８７２７号に対する優先権の利益を主張するものであり、その両方の開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本願は、本明細書に記載される新規化合物、それを調製する方法、その医薬組成物、およびその使用方法に関する。特に、本発明は、ＫＲＡＳタンパク質の阻害剤として、かつＫＲＡＳに関連する疾患または障害、特にがん、の治療、予防および／または改善に有用な、式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

【背景技術】

【0003】

遺伝子は人体の各細胞のＤＮＡ中にあり、それが、細胞がどれだけ速く成長するか、どのくらいの頻度で分裂するか、またはどれくらいの期間生存するかをはじめとする、細胞がどのように機能するかを制御する。遺伝子は、タンパク質を作製することによって細胞がどのように機能するかを制御する。タンパク質は特定の機能を有し、細胞のメッセンジャーとして作用するので、各遺伝子は、そのタンパク質を作製するために正確な指示を有していなければならない。このことが、タンパク質に対して、細胞に対して正確に機能することを可能にさせる。全てのがんは、細胞中の一つ以上の遺伝子が変異したときに始まる。突然変異は変化であり、異常なタンパク質を生成する。または、タンパク質の形成を防止し得る。異常なタンパク質は、正常なタンパク質とは異なる情報を提供する。これにより、細胞が制御不能に増殖し、がん性になる可能性がある。

【0004】

総じて、研究者が言及する二つの基本的なタイプの遺伝子変異には、（ａ）たばこの使用、紫外線（ＵＶ）放射への曝露、ウイルス、または年齢をはじめとする後天性の変異およびこれらの変異を引き起こす因子であって、散発性がんと呼ばれる後天性変異を理由に発生するがん、（ｂ）生殖細胞系列変異であって、生殖細胞系列変異はより稀であるが精子細胞または卵細胞で発生するというものがある。突然変異は生殖細胞に影響を及ぼすため、世代間で伝達され得る。生殖細胞系列変異が引き起こすがんは、遺伝性がんと呼ばれ、全てのがんの約５％～２０％を占める。

【0005】

がんの発生に寄与する遺伝子の多くは、以下の広範なカテゴリーに分類される：

【0006】

ＤＮＡ修復遺伝子。これらはＤＮＡがコピーされたときに生じた誤りを修正する。それらの多くは腫瘍抑制遺伝子として機能する。ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、およびｐ５３は全てＤＮＡ修復遺伝子である。ＤＮＡ修復遺伝子にエラーがある者では、誤りが修正されず、この誤りが変異をもたらす可能性がある。これら突然変異は最終的にがんにつながり得るが、特に該突然変異は腫瘍抑制遺伝子またはがん遺伝子において発生する。

【0007】

腫瘍抑制遺伝子。これらは保護遺伝子である。通常、それらは、細胞がどの程度迅速に新しい細胞に分裂するかを監視し、ミスマッチＤＮＡを修復し、細胞死を制御することによって、細胞増殖を制限する。腫瘍抑制遺伝子が変異すると、細胞は制御不能に増殖し、最終的に腫瘍を形成し得る。腫瘍抑制遺伝子の例としては、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、およびｐ５３またはＴＰ５３が挙げられる。

【0008】

がん遺伝子。これらが健康な細胞をがん細胞に変える。これらの遺伝子における変異は、遺伝性であることが知られていない。最もよくあるがん遺伝子の二つはＨＥＲ２であり、がんの増殖および転移を制御する特殊タンパク質である。一部のがん細胞中に見られる。例えば、乳がんおよび卵巣がん細胞、ならびにＲＡＳファミリーの遺伝子ＲＡＳであり、該遺伝子は、細胞間情報伝達経路、細胞増殖、および細胞死に関与するタンパク質を作製する。

【0009】

報告されているそのような突然変異の一つは、遺伝子のＲＡＳファミリーにおける突然変異である。ＲＡＳは分子スイッチとして作用することが知られており、細胞膜に関連する単量体球状タンパク質である。ＲＡＳは、グアノシン５’－二リン酸（ＧＤＰ）（休息状態として、または不活性状態であるとして知られる）またはグアノシン－５’－三リン酸（ＧＴＰ）のいずれかに結合し、ＧＤＰをＧＴＰに変換（「スイッチオン」状態として、または活性状態であるとして知られる）することができる。それはＲＡＳの誘導を引き起こす成長促進刺激であり、活性状態のＲＡＳが他のタンパク質と相互作用して他のタンパク質を活性化することを可能にすることによって、ＧＤＰのＧＴＰへの切り替えが生じる。ＲＡＳのこの活性化が、細胞にシグナルを与え、増殖および分化を継続させる。

【0010】

注目すべきことに、ＧＴＰからＧＤＰに戻ることによってＲＡＳタンパク質をオフにする本来の能力は非常に低く、ＲＡＳをオフにするには、ＲＡＳと相互作用し、ＧＴＰのＧＤＰへの変換を大幅に加速させるＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）が必要である。ＧＡＰと相互作用する能力、またはＧＴＰをＧＤＰに戻す能力に影響を及ぼすＲＡＳにおけるあらゆる変異が、タンパク質の活性化の延長と、その結果の長期かつ過活性なＲＡＳシグナル伝達とをもたらし、最終的にがんにつながる。

【0011】

ＲＡＳファミリーはさらに、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＤＩＲＡＳ１、ＤＩＲＡＳ２、ＤＩＲＡＳ３、ＥＲＡＳ、ＧＥＭ、ＭＲＡＳ、ＮＫＩＲＡＳ１、ＮＫＩＲＡＳ２、ＮＲＡＳ、ＲＡＬＡ、ＲＡＬＢ、ＲＡＰ１Ａ、ＲＡＰ１Ｂ、ＲＡＰ２Ａ、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＡＰ２Ｃ、ＲＡＳＤ１、ＲＡＳＤ２、ＲＡＳＬ１０Ａ、ＲＡＳＬ１０Ｂ、ＲＡＳＬ１１Ａ、ＲＡＳＬ１１Ｂ、ＲＡＳＬ１２、ＲＥＭ１、ＲＥＭ２、ＲＥＲＧ、ＲＥＲＧＬ、ＲＲＡＤ、ＲＲＡＳなどの種々のメンバーに分けられるが、がんに関連する最も注目すべきＲＡＳメンバーは、Ｈａｒｖｅｙラット肉腫ウイルス癌遺伝子相同体（ＨＲＡＳ）、Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子相同体（ＫＲＡＳ）および神経芽細胞腫ラット肉腫ウイルス癌遺伝子相同体（ＮＲＡＳ）である。

【0012】

全てのヒト腫瘍の約３０％がＲＡＳ遺伝子に対するいくらかの変異を有することが報告されているものでありながら、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、およびＮＲＡＳの三種のメンバーでは、腫瘍の約２５～３０％の変異の大部分がＫＲＡＳ遺伝子中で検出されている。

【0013】

ＫＲＡＳ遺伝子の変異は、膵がん、肺腺がん、結腸直腸がん、胆嚢がん、甲状腺がん、および胆管がんにおいてより多く見られる。ＫＲＡＳ変異はまた、ＮＳＣＬＣ患者の約２５％で見られ、一部の研究は、ＫＲＡＳ変異がＮＳＣＬＣ患者における陰性予後因子であることを示している。最近、ＫＲＡＳ変異は、結腸直腸がんにおける上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法に対する耐性を付与することが見出されており、ＫＲＡＳ変異の状態を理解することが、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）の使用前にますます重要になっているようである。

【0014】

最もよく見られるＫＲＡＳ変異は、そのＰループにある残基Ｇ１２およびＧ１３および残基Ｑ６１で見られ、Ｇ１２ＣではＫＲＡＳ遺伝子の変異が頻繁である。Ｇ１２Ｃ変異は、種々のがんにわたって約１４～１５％であることが報告されており、大部分が肺がんおよび結腸がんで報告されている。

【0015】

研究者は、がん遺伝子がどのように作用するかについて多くのことを学習してきた。しかし、多くのがんは特定の遺伝子と結び付けられていない。がんは、複数の遺伝子変異を伴う可能性が高い。さらに、一部の証拠により、遺伝子はそれらの環境と相互作用することが示唆されている。このことがさらに、遺伝子ががんにおいて果たす役割の理解を複雑にする。研究者は、遺伝子変化ががんの発症にどのように影響するかを研究し続けている。こうした知識が、早期発見、リスク低減、標的療法の使用、および生存を含む、がんケアの改善につながってきた。

【0016】

がんは、一般的に、特にがんが転移の結果であるために切除不可能な場合、治療選択肢は非常に少ないと考えられる。一方では、例えば化学療法を単独で、または放射線および／もしくは手術と組み合わせて使用するための治療の選択肢にいくつかの進歩があったが、他方では、特に肺がん、膵がん、前立腺がん、胃がん、子宮内膜がん、卵巣がん、結腸直腸がんなどのがんについて、予後にかなりの課題があった。

【0017】

したがって、かかるがんの治療に関して未だ対処されていない医学的要望が存在するため、本発明は、それに対処することを目的としている。

【発明の概要】

【0018】

本発明は、式（Ａ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩、またはその組成物およびそれらを用いた治療方法に関し、特に本発明は、ＲＡＳ介在性のがんの治療に有用な式（Ａ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0019】

本発明の一実施形態では、構造式（Ａ）で表す置換ナフチリジン化合物、

【化1】

またはその互変異性体、その同位体、そのプロドラッグ、そのＮ－オキシド、その薬学的に許容可能なエステル、その薬学的に許容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、式中、
Ａ_１は、存在しないか、または独立に、置換もしくは非置換Ｃ_１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０ヘテロシクロアルキル、－（ＣＲ^ｂＲ^ｃ）_ｐ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）_ｐ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^ｘ－、－ＣＯ－ＮＲ^ｘ－、および－ＮＲ^ｘ－ＣＯ－から選択され、
Ａ_２は、存在しないか、または独立に、置換もしくは非置換Ｃ_１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０ヘテロシクロアルキル、－（ＣＲ^ｂＲ^ｃ）_ｐ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）_ｐ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^ｘ－、－ＣＯ－ＮＲ^ｘ－、および－ＮＲ^ｘ－ＣＯ－から選択され、
Ｃｙ^１は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択され、
Ｃｙ^２は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、Ｅで置換されていてもよい置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択され、
Ｅは、共有結合を形成することができる基、または共有結合を形成することができる「求電子体」もしくは「求電子性部分」であり、
Ｒは、出現ごとに、独立に、ＣＮ（シアノ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択され、
Ｒ^１は、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択され、
Ｒ^ａは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、もしくは－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択されるか、または任意の二つのＲ^ａが、一緒になって置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲａもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るか、もしくは同一の炭素原子に結合する任意の二つのＲ^ａが一緒になって、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ^ｂ）、Ｃ＝Ｓ（Ｏ）_ｐ、もしくは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るものであり、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、出現ごとに、独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環式環、置換ヘテロシクリルアルキル環、もしくは置換もしくは非置換アミノから選択されるか、または共通原子に結合されたときのＲ^ｘおよびＲ^ｙのうちのいずれか二つが一緒になって、（ｉ）置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～１４員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択される一以上のヘテロ原子を含み得るか、もしくは（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）基、チオ（＝Ｓ）基もしくはイミノ（＝ＮＲ^ｘ）基を形成し得るものであり、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｚは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ^ａ、－ＣＯＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒ^ａ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｚ）－Ｒ^ａ、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、および置換または非置換シクロアルキルから選択され、
Ｚは、ＯまたはＳから選択され、ならびに
ｐは、出現ごとに、独立に、０、１、または２である。

【0020】

本発明の一実施形態では、構造式（Ａ－Ｉ）で表す置換ナフチリジン化合物、

【化2】

またはその互変異性体、その同位体、そのプロドラッグ、そのＮ－オキシド、その薬学的に許容可能なエステル、その薬学的に許容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、式中、
Ａ_１は、存在しないか、または独立に、置換もしくは非置換Ｃ_１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０ヘテロシクロアルキル、－（ＣＲ^ｂＲ^ｃ）_ｐ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）_ｐ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^ｘ－、－ＣＯ－ＮＲ^ｘ－、および－ＮＲ^ｘ－ＣＯ－から選択され、
Ｃｙ^１は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択され、
Ｃｙ^２は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、Ｅで置換されていてもよい置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択され、
Ｅは、共有結合を形成することができる基、または共有結合を形成することができる「求電子体」もしくは「求電子性部分」であり、
Ｒ^１は、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択され、
Ｒ^ａは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、もしくは－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択されるか、または任意の二つのＲ^ａが、一緒になって置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ａもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るか、もしくは同一の炭素原子に結合する任意の二つのＲ^ａが一緒になって、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ^ｂ）、Ｃ＝Ｓ（Ｏ）_ｐ、もしくは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るものであり、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、出現ごとに、独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環式環、置換ヘテロシクリルアルキル環、もしくは置換もしくは非置換アミノから選択されるか、または共通原子に結合されたときのＲ^ｘおよびＲ^ｙのうちのいずれか二つが一緒になって、（ｉ）置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～１４員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択される一以上のヘテロ原子を含み得るか、もしくは（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）基、チオ（＝Ｓ）基もしくはイミノ（＝ＮＲ^ｘ）基を形成し得るものであり、ならびに
ｐは、出現ごとに、独立に、０、１、または２である。

【0021】

本発明の一実施形態では、構造式（Ａ－ＩＩ）で表す置換ナフチリジン化合物、

【化3】

またはその互変異性体、その同位体、そのプロドラッグ、そのＮ－オキシド、その薬学的に許容可能なエステル、その薬学的に許容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、式中、
Ａ_１は、存在しないか、または独立に、置換もしくは非置換Ｃ_１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０ヘテロシクロアルキル、－（ＣＲ^ｂＲ^ｃ）_ｐ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）_ｐ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^ｘ－、－ＣＯ－ＮＲ^ｘ－、および－ＮＲ^ｘ－ＣＯ－から選択され、
Ｃｙ^１は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択され、
Ｃｙ^２は、置換または非置換ヘテロシクリルであって、これはＥで置換されていてもよいものであり、
Ｅは、共有結合を形成することができる基、または共有結合を形成することができる「求電子体」もしくは「求電子性部分」であり、
Ｒ^１は、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択され、
Ｒ^ａは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、もしくは－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択されるか、または任意の二つのＲ^ａが、一緒になって置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ａもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るか、もしくは同一の炭素原子に結合する任意の二つのＲ^ａが一緒になって、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ^ｂ）、Ｃ＝Ｓ（Ｏ）_ｐ、もしくは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るものであり、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、出現ごとに、独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環式環、置換ヘテロシクリルアルキル環、もしくは置換もしくは非置換アミノから選択されるか、または共通原子に結合されたときのＲ^ｘおよびＲ^ｙのうちのいずれか二つが一緒になって、（ｉ）置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～１４員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択される一以上のヘテロ原子を含み得るか、もしくは（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）基、チオ（＝Ｓ）基もしくはイミノ（＝ＮＲ^ｘ）基を形成し得るものであり、ならびに
ｐは、出現ごとに、独立に、０、１、または２である。

【0022】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ａ_１は、存在しないか、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－であり、式中、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃの各々は、独立に、水素または置換もしくは非置換アルキルから選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【0023】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ａ_１は、存在しないか、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－であり、式中、Ｒ^ｂは、独立に、メチルまたはエチルであり、またＲ^ｃは、水素であるものである、化合物がさらに好ましい。

【0024】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ａ_１は、存在しないか、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－であり、式中、Ｒ^ｂは水素であり、またＲ^ｃは水素であるものである、化合物がさらに好ましい。

【0025】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ａ_１は、存在しないか、または－ＣＨ_２、もしくは－（Ｃ＝Ｏ）であるものである、化合物がさらに好ましい。

【0026】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ａ_２は、存在しないか、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－であり、式中、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃの各々は、独立に、水素、置換アルキル、または非置換アルキルから選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【0027】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ａ_２は、存在しないか、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－であり、式中、Ｒ^ｂは、独立に、メチルまたはエチルであり、またＲ^ｃは水素であるものである、化合物がさらに好ましい。

【0028】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ａ_２は、存在しないものである、化合物がさらに好ましい。

【0029】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ｃｙ^１は、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【0030】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ｃｙ^１は、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される環状基から選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【0031】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ｃｙ^１は、以下から選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【化4】

【0032】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ｃｙ^２は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される環状基から選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【0033】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ｃｙ^２は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される環状基から選択され、ここで各基は、基Ｅでさらに置換されていてもよいものである、化合物がさらに好ましい。

【0034】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ｃｙ^２は、以下から選択され、

【化5】

これらは共有結合を形成することができる基Ｅで置換されるものである、化合物がさらに好ましい。

【0035】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ｅは、以下から選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【化6】

【0036】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ｅは、以下から選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【化7】

【0037】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ａ_２－Ｃｙ^２－Ｅは、以下から選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【化8】

【0038】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ａ_２－Ｃｙ^２－Ｅは、以下から選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【化9】

【0039】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ｒはシアノ（ＣＮ）であるものである、化合物がさらに好ましい。

【0040】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、ＯＲ^ｂ、Ｓ－Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ^ｂ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＣＯ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ－、および－ＮＲ^ｂ－ＣＯ－Ｒ^ｃから選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【0041】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ｒ^１は、－Ｏ－Ｒ^ｂであるものである、化合物がさらに好ましい。

【0042】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ｒ^１は、－ＮＲ^ｂＲ^ｃであるものである、化合物がさらに好ましい。

【0043】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ｒ^１は、独立に、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【0044】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ｒ^１は、独立に、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【0045】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ｒ^１は、独立に、以下から選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【化10】

【0046】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ｒ^ａは、水素または置換アルキルまたは非置換アルキルであるものである、化合物がさらに好ましい。

【0047】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、同じ炭素原子に結合した二つのＲ^ａが、Ｃ＝Ｏ（オキソ）基を形成するものである、化合物がさらに好ましい。

【0048】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、Ａ_１は、
（ｉ）存在しないか、もしくは－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－であり、式中、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃの各々は、独立に、水素、もしくは置換アルキルもしくは非置換アルキルから選択され、および／または
（ｉｉ）存在しないか、もしくは－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－であり、式中、Ｒ^ｂは、独立に、メチルもしくはエチルであり、またＲ^ｃは、水素であり、および／または
（ｉｉｉ）存在しないか、もしくは－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－であり、式中、Ｒ^ｂは、水素であり、またＲ^ｃは、水素であり、および／または
（ｉｖ）存在しないか、もしくは－ＣＨ_２もしくは－（Ｃ＝Ｏ）であり、および／またはそれらの任意の組み合わせであり、
Ａ_２は、
（ｉ）存在しないか、もしくは－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－であり、式中、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃの各々は、独立に、水素、置換アルキルもしくは非置換アルキルから選択され、および／または
（ｉｉ）存在しないか、もしくは－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－であり、式中、Ｒ^ｂは、独立に、メチルもしくはエチルであり、またＲ^ｃは、水素であり、および／または
（ｉｉｉ）存在しないか、および／またはそれらの任意の組み合わせであり、
Ｃｙ^１は、
（ｉ）置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基、および／または
（ｉｉ）置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される環状基、ならびに／またはそれらの組み合わせから選択され、
Ｃｙ^２は、
（ｉ）置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される環状基、および／または
（ｉｉ）置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選択される環状基であって、各基は、基Ｅでさらに置換されていてもよいものである、環状基、ならびに／またはそれらの組み合わせ、から選択され、
Ｒは、シアノ（ＣＮ）であり、また
Ｒ^１は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ＯＲ^ｂ、Ｓ－Ｒ^ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ^ｂ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^ｂ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＣＯ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ－および－ＮＲ^ｂ－ＣＯ－Ｒ^ｃ、および／または
（ｉｉ）－Ｏ－Ｒ^ｂ、および／または
（ｉｉｉ）－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および／または
（ｉｖ）置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、および／または
（ｖ）置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアリール、ならびに／またはそれらの組み合わせ、から選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【0049】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、
Ｒは、出現ごとに、独立に、ＣＮ（シアノ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択され、
Ａ_１は、存在しないか、または置換もしくは非置換Ｃ_１～４アルキルであり、
Ａ_２は、存在しないか、または置換もしくは非置換Ｃ_１～４アルキルであり、
Ｃｙ^１は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｃｙ^２は、置換または非置換ヘテロシクリルから選択され、これはＥで置換されていてもよいものであり、
Ｅは、共有結合を形成することができる基、または共有結合を形成することができる「求電子体」もしくは「求電子性部分」であり、
Ｒ^１は、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択され、
Ｒ^ａは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、もしくは－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択されるか、または任意の二つのＲ^ａが、一緒になって置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ａもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るか、もしくは同一の炭素原子に結合する任意の二つのＲ^ａが一緒になって、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ^ｂ）、Ｃ＝Ｓ（Ｏ）_ｐ、もしくは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るものであり、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、出現ごとに、独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環式環、置換ヘテロシクリルアルキル環、もしくは置換もしくは非置換アミノから選択されるか、または共通原子に結合されたときのＲ^ｘおよびＲ^ｙのうちのいずれか二つが一緒になって、（ｉ）置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～１４員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択される一以上のヘテロ原子を含み得るか、もしくは（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）基、チオ（＝Ｓ）基もしくはイミノ（＝ＮＲ^ｘ）基を形成し得るものであり、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｚは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ^ａ、－ＣＯＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒ^ａ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｚ）－Ｒ^ａ、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、および置換または非置換シクロアルキルから選択され、
Ｚは、ＯまたはＳから選択され、ならびに
ｐは、出現ごとに、独立に、０、１、または２であるものである、化合物がさらに好ましい。

【0050】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、
Ａ_１は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｃｙ^１は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択され、
Ｃｙ^２は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、Ｅで置換されていてもよい置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択され、
Ｅは、共有結合を形成することができる基、または共有結合を形成することができる「求電子体」もしくは「求電子性部分」であり、
Ｒは、出現ごとに、独立に、ＣＮ（シアノ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＳＯ_３Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択され、
Ｒ^１は、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択され、
Ｒ^ａは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、もしくは－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択されるか、または任意の二つのＲ^ａが、一緒になって置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ａもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るか、もしくは同一の炭素原子に結合する任意の二つのＲ^ａが一緒になって、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ^ｂ）、Ｃ＝Ｓ（Ｏ）_ｐ、もしくは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るものであり、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、出現ごとに、独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環式環、置換ヘテロシクリルアルキル環、もしくは置換もしくは非置換アミノから選択されるか、または共通原子に結合されたときのＲ^ｘおよびＲ^ｙのうちのいずれか二つが一緒になって、（ｉ）置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～１４員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択される一以上のヘテロ原子を含み得るか、もしくは（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）基、チオ（＝Ｓ）基もしくはイミノ（＝ＮＲ^ｘ）基を形成し得るものであり、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｚは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ^ａ、－ＣＯＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒ^ａ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｚ）－Ｒ^ａ、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、および置換または非置換シクロアルキルから選択され、
Ｚは、ＯまたはＳから選択され、ならびに
ｐは、出現ごとに、独立に、０、１、または２であるものである、化合物がさらに好ましい。

【0051】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、
Ｃｙ^１は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
Ａ_１は、存在しないか、または独立に、置換もしくは非置換Ｃ_１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０ヘテロシクロアルキル、－（ＣＲ^ｂＲ^ｃ）_ｐ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）_ｐ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^ｘ－、－ＣＯ－ＮＲ^ｘ－、および－ＮＲ^ｘ－ＣＯ－から選択され、
Ｃｙ^２は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、Ｅで置換されていてもよい置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択され、
Ｅは、共有結合を形成することができる基、または共有結合を形成することができる「求電子体」もしくは「求電子性部分」であり、
Ｒ^１は、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択され、
Ｒ^ａは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、もしくは－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択されるか、または任意の二つのＲ^ａが、一緒になって置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ａもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るか、もしくは同一の炭素原子に結合する任意の二つのＲ^ａが一緒になって、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ^ｂ）、Ｃ＝Ｓ（Ｏ）_ｐ、もしくは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るものであり、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、出現ごとに、独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環式環、置換ヘテロシクリルアルキル環、もしくは置換もしくは非置換アミノから選択されるか、または共通原子に結合されたときのＲ^ｘおよびＲ^ｙのうちのいずれか二つが一緒になって、（ｉ）置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～１４員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択される一以上のヘテロ原子を含み得るか、もしくは（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）基、チオ（＝Ｓ）基もしくはイミノ（＝ＮＲ^ｘ）基を形成し得るものであり、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｚは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ^ａ、－ＣＯＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒ^ａ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｚ）－Ｒ^ａ、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、および置換または非置換シクロアルキルから選択され、
Ｚは、ＯまたはＳから選択され、ならびに
ｐは、出現ごとに、独立に、０、１、または２であるものである、化合物がさらに好ましい。

【0052】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、
Ｃｙ^２は、置換または非置換ヘテロシクリルであって、これはＥで置換されていてもよいものであり、
Ｅは、共有結合を形成することができる基、または共有結合を形成することができる「求電子体」もしくは「求電子性部分」であり、
Ａ_１は、存在しないか、または独立に、置換もしくは非置換Ｃ_１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０ヘテロシクロアルキル、－（ＣＲ^ｂＲ^ｃ）_ｐ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）_ｐ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^ｘ－、－ＣＯ－ＮＲ^ｘ－、および－ＮＲ^ｘ－ＣＯ－から選択され、
Ｃｙ^１は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択され、
Ｒ^１は、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、または－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択され、
Ｒ^ａは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、もしくは－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択されるか、または任意の二つのＲ^ａが、一緒になって置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ａもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るか、もしくは同一の炭素原子に結合する任意の二つのＲ^ａが一緒になって、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ^ｂ）、Ｃ＝Ｓ（Ｏ）_ｐ、もしくは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るものであり、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、出現ごとに、独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換複素環式環、置換ヘテロシクリルアルキル環、もしくは置換もしくは非置換アミノから選択されるか、または共通原子に結合されたときのＲ^ｘおよびＲ^ｙのうちのいずれか二つが一緒になって、（ｉ）置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～１４員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択される一以上のヘテロ原子を含み得るか、もしくは（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）基、チオ（＝Ｓ）基もしくはイミノ（＝ＮＲ^ｘ）基を形成し得るものであり、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｚは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ^ａ、－ＣＯＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒ^ａ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｚ）－Ｒ^ａ、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、および置換または非置換シクロアルキルから選択され、
Ｚは、ＯまたはＳから選択され、ならびに
ｐは、出現ごとに、独立に、０、１、または２であるものである、化合物がさらに好ましい。

【0053】

式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）であり、式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、または－ＯＲ^ｂから選択され、
Ａ_１は、存在しないか、または独立に、置換もしくは非置換Ｃ_１～４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２～４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３～１０ヘテロシクロアルキル、－（ＣＲ^ｂＲ^ｃ）_ｐ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）_ｐ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^ｘ－、－ＣＯ－ＮＲ^ｘ－、および－ＮＲ^ｘ－ＣＯ－から選択され、
Ｃｙ^１は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択され、
Ｃｙ^２は、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、Ｅで置換されていてもよい置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される環状基から選択され、
Ｅは、共有結合を形成することができる基、または共有結合を形成することができる「求電子体」もしくは「求電子性部分」であり、
Ｒ^ａは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂ－ＯＲ^ｃ、＝Ｎ－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、－ＮＲ^ｂＣ（＝Ｓ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－ＯＲ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、－Ｒ^ｂＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－Ｒ^ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－Ｒ^ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、－ＳＲ^ｂ、－ＳＯＲ^ｃ、－ＳＯ_２Ｒ^ｂ、－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、もしくは－ＣＲ^ｂＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｚから選択されるか、または任意の二つのＲ^ａが、一緒になって置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ａもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るか、もしくは同一の炭素原子に結合する任意の二つのＲ^ａが一緒になって、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ^ｂ）、Ｃ＝Ｓ（Ｏ）_ｐ、もしくは置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～６員環を形成し得、これは随意に、同一もしくは異なるものであり得、かつＯ、ＮＲ^ｘもしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るものであり、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、出現ごとに、独立に、水素、置換アルキルもしくは非置換アルキルから選択されるか、またはＲ^ｂおよびＲ^ｃである可変成分は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し得、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｚは、出現ごとに、独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ^ａ、－ＣＯＯＲ^ａ、－Ｓ（＝Ｏ）ｑ－Ｒ^ａ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－Ｃ（＝Ｚ）－Ｒ^ａ、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、および置換または非置換シクロアルキルから選択され、
Ｚは、ＯまたはＳから選択され、ならびに
ｐは、出現ごとに、独立に、０、１、または２であるものである、化合物がさらに好ましい。

【0054】

本発明の別の実施形態では、構造式（Ａ－ＩＩＩ）で表す置換ナフチリジン化合物、

【化11】

またはその互変異性体、その同位体、そのプロドラッグ、そのＮ－オキシド、その薬学的に許容可能なエステル、その薬学的に許容可能な塩、もしくはその立体異性体であり、式中、
Ａ_１は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｃｙ^１は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、または－ＯＲ^ｂから選択され、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、出現ごとに、独立に、水素、置換アルキルもしくは非置換アルキルから選択されるか、またはＲ^ｂおよびＲ^ｃである可変成分は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環を形成し得、
Ｘ^１は、ＣまたはＮであり、
Ｘ^２は、－Ｎ－ＥまたはＣＨ_２－Ｅ、ＯまたはＳから選択され、
Ｅは、共有結合を形成することができる基、または共有結合を形成することができる「求電子体」もしくは「求電子性部分」であり、
Ｒ^ｙは、水素、ハロゲン、置換アルキルまたは非置換アルキルから選択され、また
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であるものである。

【0055】

式（Ａ－ＩＩＩ）であり、式中、Ａ_１は、存在しないか、またはメチルであるものである、化合物がさらに好ましい。

【0056】

式（Ａ－ＩＩＩ）であり、式中、Ａ_１は、存在しないものである、化合物がさらに好ましい。

【0057】

式（Ａ－ＩＩＩ）であり、式中、Ｃｙ^１は、置換アリールまたは非置換アリールから選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【0058】

式（Ａ－ＩＩＩ）であり、式中、Ｃｙ^１は、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換アルキルで置換されていてもよいフェニルまたはナフタレンから選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【0059】

式（Ａ－ＩＩＩ）であり、式中、Ｃｙ^１は、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換アルキルで置換されていてもよいキノリンまたはキナゾリンから選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【0060】

式（Ａ－ＩＩＩ）であり、式中、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、以下のものから選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【化12】

【0061】

式（Ａ－ＩＩＩ）であり、式中、Ｘ^１は、Ｎであるものである、化合物がさらに好ましい。

【0062】

式（Ａ－ＩＩＩ）であり、式中、Ｘ^２は、－Ｎ－ＥまたはＣＨ_２－ＥまたはＯから選択され、式中、Ｅは、以下から選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【化13】

【0063】

式（Ａ－ＩＩＩ）であり、式中、Ｘ^２は、－Ｎ－ＥまたはＣＨ_２－ＥまたはＯから選択され、式中、Ｅは、以下から選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【化14】

【0064】

式（Ａ－ＩＩＩ）であり、式中、
Ａ_１は、存在しないか、またはメチルであり、
Ｃｙ^１は、置換もしくは非置換アリールから選択され、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、以下のものから選択され、

【化15】

Ｘ^１は、Ｎであり、また
Ｘ^２は、－Ｎ－ＥまたはＣＨ_２－ＥまたはＯから選択されるものであって、式中、Ｅは、以下から選択されるものである、化合物がさらに好ましい。

【化16】

【0065】

本発明の非限定的な代表的な化合物は、本明細書において以下に列挙されるとおりであり、またその薬学的に許容可能な塩である。本発明は、これら化合物に限定されると解釈されるべきではない。
１．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
２．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
３．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（２－モルホリノエトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
４．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（２－オルホリノエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
５．３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
６．３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
７．３－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
８．（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
９．（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１０．（Ｓ）－１－（４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（キナゾリン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１１．（Ｓ）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－１－（４－（ビニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１２．６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（４－（２－フルオロアクリロイル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１３．１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１４．１－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１５．１－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１６．１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１７．１－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１８．１－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１９．１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
２０．１－（３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
２１．（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（イソキノリン－４－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
２２．（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（キノリン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
２３．１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
２４．１－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
２５．１－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
２６．６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
２７．６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
２８．６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（（Ｒ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
２９．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
３０．Ｎ－（１－（６－ベンジル－３－クロロ－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペリジン－４－イル）アクリルアミド、
３１．Ｎ－（１－（６－ベンジル－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペリジン－４－イル）アクリルアミド、
３２．１，３－ビス（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
３３．アクリル酸１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル、
３４．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
３５．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
３６．１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
３７．６－（１－ナフトイル）－１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
３８．（Ｓ）－１－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
３９．（Ｒ）－１－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
４０．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
４１．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
４２．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（ピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
４３．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
４４．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－３－（ピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
４５．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
４６．１，３－ビス（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
４７．１，３－ビス（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
４８．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－３－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－エトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
４９．３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－１－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
５０．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－モルホリノ－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
５１．３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
５２．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
５３．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
５４．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（４－エチルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
５５．（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
５６．１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
５７．１－（４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－３－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、およびその薬学的に許容可能な塩。

【0066】

さらに好ましいのは、
１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
１－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物である。

【0067】

さらに好ましいのは、
１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、およびその薬学的に許容可能な塩である化合物である。

【0068】

さらに好ましいのは、
１－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、およびその薬学的に許容可能な塩である化合物である。

【0069】

さらに好ましいのは、
１－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物である。

【0070】

さらに好ましいのは、
６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、
６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（（Ｒ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物である。

【0071】

さらに好ましいのは、
６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、およびその薬学的に許容可能な塩である化合物である。

【0072】

さらに好ましいのは、
６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、およびその薬学的に許容可能な塩である化合物である。

【0073】

さらに好ましいのは、
６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（（Ｒ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、およびその薬学的に許容可能な塩である化合物である。

【表1】

本明細書において以下に列記される本発明の非限定的な代表的な化合物、およびその薬学的に許容可能な塩は、以下のものである。

【表2】

【0074】

本発明の別の実施形態は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む組成物である。

【0075】

本発明のさらに別の実施形態は、それを必要とする対象においてがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与することを含む、方法である。

【0076】

特定の理論に拘束されることなく、ＫＲＡＳファミリーの一以上のメンバー、例えば、ＫＲＡＳ変異体のうちの一以上を、調節（例えば、阻害）することができる化合物が本明細書に提供される。より具体的には、特定の理論に拘束されることなく、本明細書に記載される化合物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに結合し、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの共有結合性阻害剤（ｃｏｖａｌｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）として機能することができると考えられる。

【0077】

それにより、別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象においてＫＲＡＳ介在性の障害を、特にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ介在性の障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法である。

【0078】

本発明の別の実施形態は、対象におけるがんまたはＲＡＳ介在性の障害、特にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ介在性の障害を治療するための本発明の化合物の使用である。

【0079】

本発明の別の実施形態は、対象におけるがんまたはＲＡＳ介在性の障害、特にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ介在性の障害を治療する医薬の製造のための本発明の化合物の使用である。

【0080】

本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩および／またはその組成物は、固形がん、より具体的には、ＫＲＡＳＧ１２変異を伴う固形がんなどである様々ながんの治療に有用である。

【図面の簡単な説明】

【0081】

【図1】図１Ａ：２Ｄ細胞生存率アッセイにおける、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異細胞株に対するＣｐｄ Ａの効果を示す線グラフである。

【0082】

図１Ｂ：３Ｄ細胞生存率アッセイにおける、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異細胞株に対するＣｐｄ Ａの効果を示す線グラフである。

【0083】

図１Ｃ：３Ｄ細胞生存率アッセイにおける、ｅＣＴ２６細胞株に対するＣｐｄ Ａの効果を示す線グラフである。

【0084】

図１Ｄ：３Ｄ細胞生存率アッセイにおける、ＣＯ－０４－００７０患者由来細胞株に対するＣｐｄ Ａの効果を示す線グラフである。

【0085】

図１Ｅ：２Ｄ細胞生存率アッセイにおける、非ＫＲＡＳＧ１２Ｃ細胞株に対するＣｐｄ Ａの選択性を示す線グラフである。

【0086】

【図2】図２：ＮＣＩ－Ｈ３５８異種移植片に対するＣｐｄ Ａの抗腫瘍効果を示す折れ線グラフである。

【発明を実施するための形態】

【0087】

本発明の例示的な実施形態の説明は、以下のとおりである。定義

【0088】

本発明の化合物は、概括的に上述した化合物を含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素の周期表（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７ ５ｔｈ Ｅｄ．）に従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，ａｎｄ“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0089】

本明細書内で別段の指定がない限り、本明細書において使用される命名法は、概して、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９に記載される例および規則に従うものであり、化学構造を命名する際にその例示的な化学構造名および規則に関して参照により本明細書に組み込まれる。随意に、化合物の名称は、以下の化学命名プログラム、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，バージョン５．０９／Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００１，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．社、カナダ国トロント、を使用して生成されてもよい。

【0090】

本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、およびキラル面を有し得（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ－ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ １１１９－１１９０に記載されるとおり）、またラセミ体、ラセミ混合物として、および光学異性体を含むあり得る全ての異性体およびそれらの混合物を含む個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして生じ得、本発明に含まれる。

【0091】

本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、以下の定義を適用するものとする。さらに本明細書に定義される基の多くは、置換されていてもよい。定義における置換基の列記は例示であり、本明細書の他の場所で定義される置換基を制限するものと解釈されるべきではない。

【0092】

「アルキル」という用語は、別段の指定がない限り、不飽和でなく、一から八個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分に結合する、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、および１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）である。「Ｃ_１～３アルキル」という用語は、最大３個の炭素原子を有する上記に規定したアルキル基を指す。「Ｃ_１～６アルキル」という用語は、最大６個の炭素原子を有する上記に規定したアルキル基を指す。適切な状況では、「アルキル」という用語は、二価である上述の炭化水素鎖ラジカルを指す。

【0093】

「アルケニル」という用語は、別段の指定がない限り、一つ以上の炭素－炭素二重結合を含有し、約２個～約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素基を指し、例えばエテニル、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）、イソ－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、および２－ブテニルである。「Ｃ_２～６アルケニル」という用語は、最大６個の炭素原子を有する上記に規定したアルケニル基を指す。適切な状況では、「アルケニル」という用語は、二価である上述の炭化水素基を指す。

【0094】

「アルキニル」という用語は、別段の指定がない限り、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有し、２個～最大１２個の範囲の炭素原子（ここで好ましいのは２個～最大１０個の範囲の炭素原子を有するラジカル）を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビルラジカルを指し、例えば、エチニル、プロピニル、およびブチニルである。「Ｃ_２～６アルキニル」という用語は、最大６個の炭素原子を有する上記に規定したアルキニル基を指す。適切な状況では、「アルキニル」という用語は、二価である上述のヒドロカルビルラジカルを指す。

【0095】

「アルコキシ」という用語は、別段の指定がない限り、分子の残りの部分に酸素結合を介して結合した、上記に規定されるアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基を示す。「置換アルコキシ」という用語は、アルキル成分が置換されているアルコキシ基（すなわち、－Ｏ－（置換アルキル））を指す。例えば、「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親構造に結合した直鎖、分枝、環状の構成の１～８個の炭素原子およびそれらの組み合わせを含む、－Ｏ－アルキル基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げられる。適切な状況では、「アルコキシ」という用語は、二価である上述の基を指す。

【0096】

「シクロアルキル」という用語は、別段の指定がない限り、約３～１２個の炭素原子の非芳香族の単環式または多環式環系を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどである。多環式シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル基、アダマンチル基およびノルボルニル基、架橋環状基、ならびにスプリロ二環式（ｓｐｒｉｒｏｂｉｃｙｃｌｉｃ）基、例えばスプリオ（４，４）ノン－２－イル（ｓｐｒｉｏ（４，４）ｎｏｎ－２－ｙｌ）、が挙げられる。「Ｃ_３～６シクロアルキル」という用語は、最大６個の炭素原子を有する上記に規定したシクロアルキル基を指す。

【0097】

「シクロアルキルアルキル」という用語は、別段の指定がない限り、アルキル基に直接結合した約３個から最大８個の範囲の炭素原子を含有し、これはその後アルキル基よりのいずれかの炭素において主鎖構造と結合するものである環状環含有ラジカルを指し、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルなどである。

【0098】

「シクロアルケニル」という用語は、別段の指定がない限り、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する約３個から最大８個の範囲の炭素原子を含有する環状環含有ラジカルを指し、シクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニルなどである。「シクロアルケニルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合したシクロアルケニル基であって、これはその後アルキル基よりのいずれかの炭素において主鎖構造に結合することとなるシクロアルケニル基を指す。

【0099】

「アリール」という用語は、別段の指定がない限り、６個から最大２０個の範囲の炭素原子を有する芳香族ラジカルを指し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルなどである。

【0100】

「アリールアルキル」という用語は、別段の指定がない限り、アルキル基に直接結合した上記に規定されるアリール基を指し、例えば－ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５および－Ｃ_２Ｈ_５Ｃ_６Ｈ_５である。

【0101】

「複素環式環」という用語は、別段の指定がない限り、炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子とからなる非芳香族の３～１５員環ラジカルを指す。本発明のためには、複素環式環ラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり得、これは縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系を含み得、また複素環式環ラジカル内の窒素原子、リン原子、炭素原子、酸素原子、または硫黄原子は、任意に様々な酸化状態に酸化されていてもよい。加えて、窒素原子は、任意に四級化されていてもよい。複素環式環ラジカルは、任意のヘテロ原子または炭素原子において主鎖構造に結合し得る。

【0102】

「ヘテロシクリル」という用語は、別段の指定がない限り、上記に規定した複素環式環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ ｒｉｎｇ）ラジカルを指す。ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）環ラジカルは、任意のヘテロ原子または炭素原子において主鎖構造に結合し得る。

【0103】

「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、別段の指定がない限り、アルキル基に直接結合した上記に規定したヘテロ環式環ラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキルラジカルは、アルキル基内のいずれかの炭素原子において主鎖構造に結合し得る。こうしたヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、以下に限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。

【0104】

「ヘテロアリール」という用語は、別段の指定がない限り、環原子としてＮ、ＯおよびＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５～１４員の芳香族環を指す。ヘテロアリールは、単環式、二環式、または三環式環系であり得る。こうした「複素環式環」または「ヘテロアリール」ラジカルの例としては、以下に限定されるものではないが、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピリダジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、およびイソクロマニルが挙げられる。ヘテロアリール環ラジカルは、任意のヘテロ原子または炭素原子において主鎖構造に結合し得る。「置換ヘテロアリール」という用語はまた、一つ以上のオキシド（－Ｏ－）置換基で置換された環系を含み、ピリジニルＮ－オキシドなどである。

【0105】

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、別段の指定がない限り、アルキル基に直接結合した上記に規定したヘテロアリール環ラジカルを指す。ヘテロアリールアルキルラジカルは、アルキル基よりのいずれかの炭素原子において主鎖構造に結合し得る。

【0106】

「環式環」という用語は、３～１０個の炭素原子を含有する環式環を指す。

【0107】

「置換」という用語は、別段の指定がない限り、同一でも異なっていてもよい以下の置換基であって、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルケニルアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換複素環式環、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換または非置換グアニジン、－ＣＯＯＲ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｘ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｙＲ^ｚ、－ＮＲ^ｘＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚ、－Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯＲ^ｙ、－Ｎ（Ｒ^ｘ）ＳＯ_２Ｒ^ｙ、－（＝Ｎ－Ｎ（Ｒ^ｘ）Ｒ^ｙ）、－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ－、－ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）Ｒ^ｙ－、－ＮＲ^ｘＣ（Ｓ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、－ＳＯＮＲ^ｘＲ^ｙ－、－ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ－、－ＯＲ^ｘ、－ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、－ＯＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、－Ｒ^ｘＮＲ^ｙＣ（Ｏ）Ｒ^ｚ、－Ｒ^ｘＯＲ^ｙ、－Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、－Ｒ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ、－Ｒ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、－Ｒ^ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、－ＳＲ^ｘ、－ＳＯＲ^ｘ、－ＳＯ_２Ｒ^ｘ、および－ＯＮＯ_２から選択され、式中、上記の基の各々におけるＲ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環式環、もしくは置換ヘテロシクリルアルキル環であり得るか、またはＲ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚのうちのいずれか二つが一緒になって、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の３～１０員環を形成し得、当該環は任意で同一でも異なっていてもよく、かつＯ、ＮＲ^ｘ（例えばＲ^ｘは、水素またはＣ_１～６アルキル）もしくはＳから選択されるヘテロ原子を含み得るものである、置換基の任意の一つまたは任意の組み合わせでの置換を指す。本発明によって想定される置換または置換基の組み合わせは、安定または化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものであることが好ましい。安定という用語は、本明細書で使用される場合、その製造、検出、好ましくはその回収、精製、および医薬組成物への組み込みを可能にするための条件に供されたときに実質的に変化しない化合物または構造を指す。前述の「置換」された基内の置換基は、さらに置換することができない。例えば、「置換アルキル」上の置換基が「置換アリール」である場合、「置換アリール」上の置換基は「置換アルケニル」であってはならない。

【0108】

「ハロ」、「ハロゲン化物」または代替的に「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。

【0109】

「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、一つ以上のハロ基またはそれらの組み合わせで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシ構造を含む。例えば、「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれハロアルキル基およびハロアルコキシ基を含み、そのハロはフッ素である。

【0110】

「保護基」または「ＰＧ」という用語は、特定の機能性を遮断または保護するために使用される置換基を指す。化合物上の他の官能基は、反応性を残したままであり得る。例えば、「アミノ保護基」は、化合物内のアミノ官能性を遮断または保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基としては、これに限定されるものではないが、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、および９－フルオレニルメチルエノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能性を遮断または保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適切なヒドロキシ保護基としては、これに限定されるものではないが、アセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能性を遮断または保護する、カルボキシ基の置換基を指す。好適なカルボキシ保護基としては、これに限定されるものではないが、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｐｈ、シアノエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル、２－（ｐ－ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２－（ジフェニルホスフィノ）－エチル、およびニトロエチルが挙げられる。保護基およびその使用の概略的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。

【0111】

本明細書に記載される化合物のいくつかは、一以上の不斉中心を含有し、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点から、（Ｒ）－または（Ｓ）－として規定され得る他の立体異性体形態を生じさせ得る。本願の化学的実体、医薬組成物、および方法は、そうしたあり得る異性体の全てを含むことを意味し、これにはラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間体混合物が含まれる。中間体混合物の非限定的な例としては、１０：９０、１３：８７、１７：８３、２０：８０、または２２：７８の比率での異性体の混合物が挙げられる。光学的に活性な（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体は、キラル合成またはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分離することができる。本明細書に記載される化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含有する場合、特に明記しない限り、化合物はＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むことが意図される。

【0112】

「互変異性体」という用語は、平衡な異性体の比較的容易な相互変換を特徴とする化合物を指す。これら異性体は、本発明によって網羅されることが意図されている。「互変異性体」は、互変異性によって相互変換される構造的に異なる異性体である。「互変異性」は、異性化の一形態であり、酸塩基化学のサブセットとみなされるプロトトロピックな互変異性またはプロトンシフト互変異性を含む。「プロトトロピックな互変異性」または「プロトンシフト互変異性」は、結合順序の変更に付随して生じるプロトンの移動、多くの場合、単結合と隣接する二重結合との交換を伴う。互変異性が可能である場所では（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学的平衡に達することがある。互変異性の例には、ケト－エノール互変異性がある。ケト－エノール互変異性の具体的な例としては、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペンタ－３－エン－２－オン互変異性体の相互変換がある。互変異性の別の例には、ケト－エノール互変異性がある。フェノール－ケト互変異性の具体的な例には、ピリジン－４－オールおよびピリジン－４（１Ｈ）－オン互変異性体の相互変換がある。

【0113】

別段の記載がない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体構造））の形態、例えば不斉中心ごとのＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体、を含むことも意図される。したがって、本願の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体構造）混合物は、本発明の範囲内である。別段の記載がない限り、本発明の化合物の互変異性形態の全てが、本発明の範囲内である。

【0114】

さらに、別段の記載がない限り、本明細書に示される構造はまた、一つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、水素の重水素もしくはトリチウムでの置換、または炭素の３Ｃまたは^１４Ｃの濃縮炭素での置換によって生成される化合物は、本発明の範囲内である。こうした化合物は、例えば分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療薬として、有用である。例えば、可変成分Ｒの場合、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルは、好適に重水素化され得る（例えば、－ＣＤ_３、－ＯＣＤ_３）。

【0115】

本発明の化合物はまた、こうした化合物を構成する原子のうちの一つ以上において、非天然の割合での原子同位体を含有し得る。例えば、化合物は、例えばトリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）、または炭素－１４（^１４Ｃ）などである放射性同位体で放射性標識することができる。本発明の化合物の同位体の様々な形態の全てが、放射性か否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。

【0116】

「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する全般的な用語である。これには、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（シス／トランス）異性体、および互いの鏡像ではない複数のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。

【0117】

「求電子体」または「求電子性部分」は、求核試薬と反応することができるあらゆる部分（例えば、孤立電子対、負電荷、部分的に負の電荷、および／または過剰な電子を有する部分、例えば－ＳＨ基）である。求電子体は、典型的には、電子不足であるか、または電子不足である原子を含む。特定の実施形態では、求電子体は、正電荷もしくは部分的に正の電荷を含有するか、正電荷もしくは部分的に正の電荷を含有する共鳴構造を有するか、または電子の非局在化もしくは分極が、正電荷もしくは部分的に正の電荷を含有する一以上の原子を結果としてもたらす部分である。いくつかの実施形態では、求電子体は、共役二重結合、例えばα，β－不飽和カルボニルまたはα，β－不飽和チオカルボニル化合物を含む。

【0118】

「脱離基または原子」（Ｌｇまたはｌｇ）は、反応条件下で、出発物質から切断し、したがって特定の部位での反応を促進することとなる、任意の基または原子である。別段の指定がない限り、こうした基の適切な例としては、ハロゲン原子およびメシルオキシ基、ｐ－ニトロベンゼンスルホニルオキシ基ならびにトシルオキシ基がある。

【0119】

「プロドラッグ」は、生理条件下で、または溶媒和によって、本明細書に記載の生物学的に活性な化合物（例えば、構造（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物）へと変換され得る化合物を示すことを意味する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容可能な生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。一部の態様では、プロドラッグは、対象に投与されるときには不活性であるが、例えば加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は多くの場合、哺乳類生物における溶解性、組織適合性、または遅延放出性という利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７－９，２１－２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供され、プロドラッグ設計については、概して、Ｈａｒｄｍａ，ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ ｅｄ．，ｐｐ．１１－１６（１９９６）において議論され、それら全てが、参照により本明細書に完全に組み込まれる。「プロドラッグ」という用語はまた、任意の共有結合性の担体を含むことを意味しており、これは当該プロドラッグが哺乳類対象に投与されるときにインビボで活性化合物を放出する。本明細書に記載されるとおり、活性化合物のプロドラッグは、典型的には、修飾がありふれた操作またはインビボのいずれかで親活性化合物へと切断されるように、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグとしては、ヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基が、活性化合物のプロドラッグが哺乳類対象に投与されると、切断して、それぞれが遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基を形成するような任意の基に結合している化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、これに限定されるものではないが、ヒドロキシ官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体、または活性化合物中のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体などが挙げられる。

【0120】

いくつかの実施形態では、プロドラッグは、リン酸、ホスホアルコキシのエステルまたはボロン酸エステル置換基を有する、構造（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物を含む。理論に拘束されるものではないが、こうした置換基は、生理条件下でヒドロキシル基に変換されると考えられる。したがって、実施形態には、ヒドロキシル基が、リン酸、ホスホアルコキシのエステルまたはボロン酸エステル基で置換されているような、例えばリン酸またはホスホアルコキシ基で置換されているような、本明細書に開示される化合物のいずれかが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^１部分上のヒドロキシル基が、リン酸、ホスホアルコキシのエステルまたはボロン酸エステル基、例えばリン酸またはアルコキシリン酸基で置換される。

【0121】

「エステル」という用語は、酸およびアルコール間の水の除去反応によって形成される化合物を指す。エステルは、一般式ＲＣＯＯＲ’で表され得る。

【0122】

これらプロドラッグおよびエステルは、本発明の範囲内で網羅されることが意図される。

【0123】

さらに、本発明はまた、例えば水素の重水素もしくはトリチウムでの置換、または炭素の^１３Ｃ－もしくは^１４Ｃ－濃縮炭素での置換など、一つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含む。

【0124】

本明細書において、分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関して範囲が使用される場合、範囲およびその特定の実施形態の全ての組み合わせおよび下位の組み合わせが含まれることが意図される。

【0125】

数値または数値範囲を指す場合の「約」という用語は、参照される数または数値範囲が、実験的な変動内（または統計的な実験誤差の範囲内）の近似であり、したがって数または数値範囲は、例えば記載された数または数値範囲の１％～１５％で変化し得ることを意味する。

【0126】

「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）または「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、例えば、記載された特徴「からなる」または「本質的に」記載された特徴「からなる」ものである物質、組成物、方法またはプロセスなどの任意の組成の実施形態をはじめとするそれらの実施形態を含む。

【0127】

以下の略語および用語は、全体を通して示される意味を有し、本明細書で使用される略語は、化学的および生物学的技術分野内でのそれらの従来の意味を有する。

【0128】

「細胞増殖」という用語は、分裂の結果として細胞数が変化したことによる現象を指す。この用語はまた、細胞形態が増殖シグナルと一致して変化（例えば、サイズが増加した）した細胞増殖を包含する。

【0129】

本明細書で使用される場合、「同時投与」、「～と併用して投与される」、およびそれらの文法的に同等の記載は、二つ以上の薬剤を、両方の薬剤および／またはその代謝物が動物において同時に存在するように動物に投与することを包含する。同時投与には、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時点での投与、または両方の薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。

【0130】

「有効量」または「治療有効量」という用語は、以下に規定されるような、疾患治療を含むがこれに限定されない意図される適用をもたらすのに十分である、本明細書に記載の化合物の量を指す。治療有効量は、意図される適用（インビトロまたはインビボ）に応じて、または治療しようとする対象および疾患状態、例えば対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与方法などに応じて、様々であり得、これは当業者によって容易に決定され得る。この用語はまた、例えば血小板の粘着および／または細胞遊走の減少など、標的細胞において特定の応答を誘発することとなる用量にも適用される。特定の用量は、選択された特定の化合物、従うべき投与レジメン、それが他の化合物との併用での投与か否か、投与のタイミング、施与対象の組織、およびそれを運搬する物理的送達システムに応じて、様々であることとなる。一実施形態では、投与される化合物の量は、約０．１ｍｇ～５ｇ、約１ｍｇ～２．０ｇ、約１００ｍｇ～１．５ｇ、約２００ｍｇ～１．５ｇ、約４００ｍｇ～１．５ｇ、および約４００ｍｇ～１．０ｇの範囲である。

【0131】

本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」、または「改善すること」は、治療的利益および／または予防的利益を含むがこれに限定されない、有益または望ましい結果を得るためのアプローチを指す。治療的利益とは、治療しようとする基礎疾患の根絶または改善を意味する。さらに、治療的利益は、患者が依然として基礎疾患に罹患している可能性があるにもかかわらず、患者において改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状のうちの一以上を根絶または改善することによっても達成される。予防的利益にのため、組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある患者に、または疾患の生理学的症状のうちの一以上が報告されるがこの疾患の診断は行われていない可能性がある患者に、投与され得る。これら用語は区別なく使用される。

【0132】

「治療効果」は、その用語が本明細書で使用される場合、上述の治療的利益および／または予防的利益を包含する。予防的効果には、疾患もしくは状態の出現を遅延もしくは除去すること、疾患もしくは状態の症状の発症を遅延もしくは除去すること、疾患もしくは状態の進行を遅延、停止もしくは逆行させること、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。

【0133】

本明細書で使用される場合、障害を治療するのに有効な化合物の量、または「治療有効量」とは、対象または細胞への単一用量または多用量での施与によって障害の一以上の症状を治癒、軽減、緩和または改善するのに有効である化合物の量を指す。

【0134】

本明細書で使用される場合、障害を予防するのに有効な化合物の量、または化合物の「予防的有効量」は、対象への単一用量または多用量での投与によって障害または該障害の一以上の症状の発症または再発を防止または遅延させるのに有効な量を指す。

【0135】

本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。例示的なヒト対象としては、障害、例えば本明細書に記載される障害を有するヒト患者、または健常な対象が挙げられる。本発明の「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば非哺乳類（ニワトリ、両生類、爬虫類など）、および哺乳類、例えば非ヒト霊長類、家畜化動物および／または農業に有用な動物、例えばヒツジ、ウシ、ブタなど、ならびに伴侶動物（イヌ、ネコ、ウマなど）を含む。

【0136】

本明細書に記載される方法は、ヒト治療剤および獣医用途（例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギ、ニワトリ、七面鳥、アヒル、およびガチョウ）の両方で有用であり得る。

【0137】

一部の実施形態では、患者は哺乳動物であり、一部の実施形態では、患者はヒトである。

【0138】

「放射線療法」とは、医師に公知であるよくある方法および組成物を使用して、例えばアルファ粒子放出放射性核種（例えば、アクチニウムおよびトリウム放射性核種）、低線形エネルギー移動（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわち、ベータ放出体）、変換電子放出体（例えば、ストロンチウム－８９およびサマリウム－１５３－ＥＤＴＭＰ）、または例えば限定されないがＸ線、ガンマ線およびニュートロンなどの高エネルギー放射線などである、放射線放出体に患者を曝露することを意味する。

【0139】

「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、以下に限定されるものではないが、いずれかおよび全ての、非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、塩類、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、湿潤剤、徐放性マトリックス、着色剤／風味剤、担体、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、または医薬組成物の形成、すなわち患者に投与することができる剤形の形成を可能にするために活性成分と混合される他の材料およびそれらの組み合わせを含む。こうした担体の一例には、非経口投与に典型的に使用される薬学的に許容可能な油がある。薬学的に許容可能な担体は、当技術分野で周知である。

【0140】

当然のことながら、本発明の化合物の置換基および置換パターンは、当業者によって選択されて、化学的に安定かつ当技術分野で公知の技術によって容易に合成することができる化合物、ならびに以下に記載される方法を提供することができる。概して、「置換（された）」という用語は、「任意」という用語が先行するか否かにかかわらず、指し示した部分の一つ以上の水素が適切な置換基で置換されていることを意味する。別段の示唆がない限り、「任意で置換される（置換されていてもよい）基」は、当該基の置換可能な位置のそれぞれにおいて好適な置換基を有することができ、また任意の所与の構造内の複数の位置において、特定の群から選択された複数の置換基で置換されてもよい場合、該置換基は、位置ごとに同一であっても異なっていてもよい。あるいは、「任意に置換された（置換されていてもよい）基」は、非置換であり得る。

【0141】

本発明によって想定される置換基の組み合わせは、安定または化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものであることが好ましい。置換基自体が複数の基で置換されている場合、これら複数の基は、結果的に安定した構造がもたらされる限り、同じ炭素原子上であっても異なる炭素原子上であってもよいことが理解される。本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、その生成、検出、ならびに特定の実施形態では、本明細書に開示される目的のうちの一以上に対するそれらの回収、精製および使用を可能にする条件に供されたときに実質的に変化しない化合物を指す。

【0142】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用に適しており、合理的なベネフィット／リスク比に相応する塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において薬学的に許容可能な塩について詳細に記述しており、その関連する教示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、好適な無機酸および有機酸に由来する塩、ならびに患者の治療に適合する塩基を含む。

【0143】

薬学的に許容可能で、非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸で、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な酸付加塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオネート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。

【0144】

いくつかの実施形態では、好適な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎ ｏｒｔｈｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）および硫酸水素カリウムなどの酸金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸が挙げられる。こうした酸の例示としては、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２フェノキシ安息香酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ならびにメタンスルホン酸および２－ヒドロキシエタンスルホン酸などの他のスルホン酸がある。一酸塩または二酸塩のいずれかを形成することができ、またはこうした塩は、水和、溶媒和、または実質的に無水の形態のいずれかで存在することができる。概して、これら化合物の酸付加塩は、水および様々な親水性有機溶媒中でより溶解可能であり、また通常、それらの遊離塩基形態と比較してより高い融点を示す。

【0145】

いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の酸付加塩が、薬学的に許容可能な酸から最も好適に形成され、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸で形成される酸付加塩、およびコハク酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸などの有機酸で形成される酸付加塩を含む。

【0146】

他の薬学的に許容可能でない塩、例えばシュウ酸塩は、例えば、実験室使用のため、または薬学的に許容可能な酸付加塩へのその後の変換のために、式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物の単離に使用され得る。また、本発明の化合物の塩基付加塩（ナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩など）、溶媒和物、および水和物も、本発明の範囲内に含まれる。所与の化合物塩の所望の化合物塩への変換は、当業者に周知の標準的な技術を適用することによって達成される。

【0147】

「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、新生物症状の治療に有用なあらゆる薬剤を指す。抗がん剤の一つのクラスとして、化学療法剤が含まれる。「化学療法」とは、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、口腔内もしくは吸入を含む様々な方法、または座薬の形態による、一以上の化学療法薬および／または他の薬剤のがん患者への投与を意味する。「細胞増殖」という用語は、分裂の結果として細胞数が変化した現象を指す。この用語はまた、細胞の構造が増殖シグナルと一致して変化（例えば、サイズが増加した）した細胞増殖を包含する。

【0148】

「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、標的との直接的または間接的な相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して標的シグナル伝達活性を優先的に低下させる作用剤の能力を指す。

【0149】

「任意の」または「任意で」とは、その後に記載される状況の事象が起こり得るか、起こらないかを意味するので、その記載は、当該事象または状況が発生する事例と発生しない事例とを含む。例えば、「任意で置換された（置換されていてもよい）アリール」は、アリールラジカルが置換されていても置換されていなくてもよく、その記載は、置換アリールラジカルと置換されていないアリールラジカルとの両方を含むことを意味する。

【0150】

「医薬組成物」は、本発明の化合物の製剤、および哺乳動物、例えばヒトへの生物学的に活性な化合物の送達に関して当技術分野で通常受け入れられる媒体を指す。かかる媒体は、その全ての薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む。

【0151】

本明細書に開示される要素を導入する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「ｓａｉｄ」は、一つ以上の要素が存在することを意味することが意図される。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」および「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、オープンエンドであることを意図しており、列挙した要素以外のさらなる要素が存在してもよいことを意味する。

【0152】

例えば、本明細書においては、哺乳類（ヒトおよび非ヒトを含む）における様々ながんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法が提供される。こうしたがんには、血液悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群）、および固形腫瘍（口腔、胆嚢、前立腺、乳房、肺、結腸、膵臓、腎臓、卵巣などの癌腫、ならびに軟部組織の肉腫および骨肉腫、ならびに間質腫瘍）が含まれる。

【0153】

医薬組成物
本発明は、本発明の一以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の一以上の追加の活性成分を含み得る。医薬組成物は、本明細書に記載される障害のいずれかに対して投与され得る。

【0154】

主題の医薬組成物は、典型的には、有効成分として本発明の化合物の治療有効量を提供するように製剤化される。必要に応じて、医薬組成物は、有効成分としての本発明の化合物と、例えば不活性固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液をはじめとする希釈剤、ならびに様々な有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤およびアジュバントなどである一以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含有する。

【0155】

医薬組成物は、単独で、または一以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができ、これはまた典型的には医薬組成物の形態で投与される。必要に応じて、主題化合物および他の薬剤は、ある調製物へと混合されてもよく、または両方の構成成分が、別個の調製物へと製剤化されて、それらを別々もしくは同時に組み合わせて使用してもよい。

【0156】

方法は、本発明の化合物を単独で、または本明細書に記載されるように併用で投与することを含み、いずれの場合も、任意に、一以上の好適な希釈剤、充填剤、塩類、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、湿潤剤、徐放性マトリックス、着色剤／風味剤、担体、賦形剤、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、およびそれらの組み合わせを含む。

【0157】

様々な医薬組成物の調製は、当技術分野で公知であり、例えばＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２；Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ－Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）であり、その全てが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0158】

本発明の化合物または医薬組成物は、例えば経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または注入を含む）、局所投与（例えば、経皮投与）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達、または吸入によるなど、作用部位への化合物の送達を可能にするあらゆる経路によって投与することができる。化合物はまた、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）またはくも膜下腔内に投与することができる。

【0159】

組成物は、固体、半固体、液体もしくは気体の形態で投与され得、または凍結乾燥形態などの乾燥粉末であってもよい。医薬組成物は、例えばカプセル、小袋、カシェ、ゼラチン、紙剤、錠剤、カプセル、座薬、ペレット、丸剤、トローチ、およびロゼンジなどの固形剤形を含む、送達に簡便な形態で包装され得る。包装のタイプは、概して、所望の投与経路に依存する。移植可能な徐放性製剤も、経皮的製剤と同様に企図される。

【0160】

治療方法
さらなる態様では、本発明は、がんの治療のための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用、その薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。一部の実施形態では、本発明は、がんおよび／または新生物障害のいずれかの治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

【0161】

本明細書に記載の化合物または組成物を使用して、新生物性障害を治療することができる。「新生物障害」は、例えば、増殖性細胞増殖を特徴とする異常な状態または症状など、自律増殖または自律複製の能力を有する細胞を特徴とする疾患または障害である。例示的な新生物障害としては、これらに限定されるものではないが、癌腫、肉腫、転移性障害、例えば経口、胆嚢、前立腺、乳房、肺、結腸、膵臓、腎臓、卵巣などの固形腫瘍、ならびに軟部組織の肉腫および骨肉腫、ならびに例えば前立腺、脳、骨、結腸、膵臓、肺、乳房、卵巣および肝臓から生じる腫瘍に関する間質性腫瘍、造血新生物障害であって例えば白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性症候群および他の悪性形質細胞障害、ならびに転移性腫瘍が挙げられる。よくみられるがんには、乳がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、肝がん、および膵がんが挙げられる、これらに限定されない。化合物を用いた治療は、例えば細胞増殖の減少、腫瘍質量の減少など、新生物障害の少なくとも一つの症状を改善するのに有効な量での治療であり得る。

【0162】

本開示の方法は、例えば固形腫瘍、軟部組織腫瘍、およびそれらの転移を含むがんの予防および治療、ならびにリー・フラウメニ症候群、家族性乳房卵巣がん（ＢＲＣＡ１またはＢＲＡＣ２の変異）症候群などの家族性がん症候群などにおいて有用である。本開示の方法はまた、非固形がんの治療にも有用である。固形腫瘍の例としては、肺、乳房、リンパ、胃腸管系（例えば結腸）、および尿生殖路（例えば、腎臓、尿路上皮、または精巣腫瘍）、咽頭、前立腺、および卵巣などの様々な臓器系の悪性腫瘍（例えば、肉腫、腺がん、および癌腫）が挙げられる。例示的な腺がんには、結腸直腸がん、腎細胞がん、肝がん、肺の非小細胞がん、および小腸のがんが含まれる。

【0163】

例示的ながんとしては、肺、前立腺、乳房、脳、皮膚、子宮頸部、精巣などの癌腫である腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、本発明の組成物および方法によって治療され得るがんには、星状細胞、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、咽頭、肺、経口、卵巣、前立腺および甲状腺の癌腫および肉腫などの腫瘍タイプが含まれるが、これらに限定されない。より具体的には、これらの化合物は、以下を治療するために使用することができる：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫、肺：気管支原性がん（扁平上皮がん、未分化小細胞がん、未分化大細胞がん、腺がん）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸管系：食道（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、泌尿生殖器系：腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性がん腫、奇形がん腫、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）、肝臓：ヘパトーマ（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道：胆嚢がん、膨大部がん、胆管がん、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性腫瘍脊索腫、骨クロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜がん）、子宮頸部（子宮頸がん、腫瘍前子宮頸部異形成症）、卵巣（卵巣がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、分類不能の癌腫）、顆粒膜－莢膜細胞腫（ｇｒａｎｕｌｏｓａ－ｔｈｅｃａｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ）、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管（癌腫）、血液系：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、および副腎：神経芽細胞腫。

【0164】

さらに好ましいことに、本発明は、細胞においてＫＲＡＳ活性を阻害する方法を提供し、当該方法は、ＫＲＡＳ活性の阻害が所望される細胞を、有効量の式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、または化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物と接触させることを含む。

【0165】

さらに好ましくは、本発明は、細胞においてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ活性を阻害する方法を提供し、当該方法は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ活性の阻害が所望される細胞を、有効量の式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、または化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物と接触させることを含む。

【0166】

一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ活性の阻害が所望される細胞を、有効量の式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物と接触して、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節する。

【0167】

さらに好ましくは、式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物を含有する薬学的に許容可能な塩または医薬組成物の治療有効量を使用し得る。

【0168】

本明細書に記載の方法は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を負に調節することによって、細胞内において増強したＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ活性により生じる望ましくない細胞増殖を阻害するように設計される。細胞は、特定の治療レジメンに従って単回用量または複数回用量で接触されて、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの所望の負の調節をもたらし得る。

【0169】

さらに好ましくは、それを必要とする患者におけるがんを治療する方法であって、治療有効量の式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、または化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、方法が提供される。

【0170】

本明細書において提供される組成物および方法は、それを必要とする患者におけるＫＲＡＳ関連がんの治療で使用され得、該方法は、治療有効量の式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、または化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ関連がんは、肺がんである。

【0171】

本明細書において提供される組成物および方法は、それを必要とする患者におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ関連がんの治療で使用され得、該方法は、治療有効量の式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、または化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ関連がんは、肺がんである。

【0172】

本明細書に提供される組成物および方法は、肺、前立腺、乳房、脳、皮膚、子宮頸部、精巣などの癌腫である腫瘍を含むがこれらに限定されない、幅広いがんの治療に使用され得る。より具体的には、本発明の組成物および方法によって治療され得るがんには、星状細胞、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、咽頭、肺、経口、卵巣、前立腺および甲状腺の癌腫および肉腫などの腫瘍タイプが含まれるが、これらに限定されない。より具体的には、これらの化合物は、以下を治療するために使用することができる：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫、肺：気管支原性がん（扁平上皮がん、未分化小細胞がん、未分化大細胞がん、腺がん）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸管系：食道（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、泌尿生殖器系：腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性がん腫、奇形がん腫、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）、肝臓：ヘパトーマ（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道：胆嚢がん、膨大部がん、胆管がん、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性腫瘍脊索腫、骨クロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜がん）、子宮頸部（子宮頸がん、腫瘍前子宮頸部異形成症）、卵巣（卵巣がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、分類不能の癌腫）、顆粒膜－莢膜細胞腫（ｇｒａｎｕｌｏｓａ－ｔｈｅｃａｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ）、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファローピウス管（癌腫）、血液系：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、および副腎：神経芽細胞腫。

【0173】

さらに好ましくは、がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、または膵がんである。

【0174】

さらに好ましくは、がんは、肺がんまたは結腸直腸がんである。

【0175】

患者への投与の濃度および経路は、治療しようとするがんに応じて様々となり得る。化合物、その薬学的に許容可能な塩、ならびにかかる化合物および塩を含む医薬組成物はまた、例えば化学療法などの他の抗腫瘍性の化合物と同時投与されてもよく、または手術前もしくは術後のいずれかの補助として、他の標的薬剤もしくは放射線もしくは外科的介入との併用など、他の治療との併用で使用されてもよい。

【0176】

本発明はさらに、治療で使用するための、本明細書で規定する、式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を提供する。

【0177】

本発明はさらに、がんの治療で使用するための、本明細書で規定する、式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を提供する。

【0178】

本明細書でさらに提供する本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの阻害で使用するための、式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0179】

本明細書でさらに提供する本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ関連の疾患または障害の治療で使用するための、本明細書で規定する、式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物である。

【0180】

本明細書でさらに提供する本発明は、がんの治療のための医薬の製造において、本明細書で規定する、式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用である。

【0181】

本明細書でさらに提供する本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性の阻害のための医薬の製造において、本明細書で規定する、式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用である。

【0182】

本明細書でさらに提供する本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ関連の疾患または障害の治療のための医薬の製造において、本明細書で規定する、式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用である。

【0183】

本明細書でさらに提供する本発明は、それを必要とする患者におけるがんを治療するための方法であって、該方法は、（ａ）がんがＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に関連することを決定すること（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ関連がん）（例えば、規制当局が承認した、例えばＦＤＡが承認した、アッセイまたはキットを使用して決定される）、および（ｂ）患者に、治療有効量の式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはその医薬組成物を投与すること含む。

【0184】

前述のがんの転移はまた、本明細書に記載される方法に従って治療または予防することができる。

【0185】

併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、追加的な「第二の」治療剤または治療と一緒に施与される。第二の治療剤は、適応とされる疾患または状態を治療するための単剤療法で典型的に使用されるあらゆる薬剤から選択され得る。本明細書で使用される場合、「一緒に投与される」という用語および関連する用語は、本発明による治療剤の同時または連続的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位剤形で同時もしくは連続的に、または単一の単位剤形で一緒に、別の治療剤と投与され得る。したがって、本発明は、本明細書に記載される式のいずれかの化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。

【0186】

本発明の一実施形態では、第二の治療剤が対象に投与される場合、本発明の化合物の有効量は、第二の治療剤が投与されない場合のその有効量よりも少ない。別の実施形態では、第二の治療剤の化合物の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合のその有効量よりも少ない。このようにして、高用量でのいずれの薬剤に付随する望ましくない副作用が最小化することができる。他の潜在的な利点（投与レジメンの改善および／または薬物コストの低減を含むがこれらに限定されない）は、当業者には明らかであろう。追加の薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、本発明の化合物とは別個に投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と一緒に混合された単一剤形の一部であってもよい。

【0187】

化合物、その薬学的に許容可能な塩、ならびにかかる化合物および塩を含む医薬組成物はまた、例えば化学療法などの他の抗腫瘍性の化合物と同時投与されてもよく、または手術前もしくは術後のいずれかの補助として、他の標的薬剤もしくは放射線もしくは外科的介入との併用など、他の治療との併用で使用されてもよい。

【0188】

化合物、その薬学的に許容可能な塩、およびかかる化合物を含む医薬組成物は、それを必要とする対象に、少なくとも一つの他の抗がん剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、またはそれらの混合物を同時にまたは連続的に投与する工程を含む。

【0189】

本発明の化合物の調製プロセス
本発明の本化合物は、以下の全般的なプロセスによって調製され得る。本明細書に提供されるプロセスは、同様に、本発明の化合物のあり得る全ての形態を、特に、全ての意図される変形を伴って、またはいかなる変形も伴わずに本明細書で上記に提供される式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物を、合成するために適用され得る。別途示されない限り、本明細書において様々な中間体または化合物の式において使用されるＲ、Ｒ^ａ、Ｒ^１、Ａ_１、Ａ_２、Ｃｙ^１、Ｃｙ^２、およびＥなどの可変成分は、本発明の化合物、特に式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）、および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物に関して本明細書において上記に規定したものであるように構築されるべきものである。
合成スキームＡ：スキームのこの概略図は、式（Ａ）、（Ａ－Ｉ）、（Ａ－ＩＩ）、および（Ａ－ＩＩＩ）の化合物の調製のための可能な経路を提供することを目的とする。

【化17】

【0190】

式（Ａ１）である中間体において、式中Ｐｇは好適な保護基であって、好適な塩基または試薬を使用して、式Ｒ－ＣＨ_２－ＣＯＮＨ_２である中間体と反応させたときに式（Ａ２）である中間体が得られる、好適な保護基である。次いで、式（Ａ２）である中間体を、ＰＯＣｌ_３を使用して塩素化に供して、式（Ａ３）である中間体を得ることができ、これは式Ｌｇ－Ａ_２－Ｃｙ^２である中間体ｆと反応すると、Ｌｇは、良好な脱離基であり、好適な塩基の使用で式（Ａ４）である中間体が得られる。式（Ａ４）である中間体は、次いで、式Ｌｇ－Ｒ^１である中間体と結合することができ、ここでＬｇは、良好な脱離基であり、好適な塩基の使用で式（Ａ５）である中間体が得られる。式（Ａ５）である中間体。次いで、中間体（Ａ５）を脱保護し、続いて、ブクワード（ｂｕｋｗａｒｄ）カップリングまたは他の好適なＮ－アルキル化もしくはＮ－アリール化などの好適な条件下でＬｇ－Ａ_１－Ｃｙ^１基とカップリングして、式（Ａ）である所望の化合物を得ることができる。
Ａ．実施例１のスキームは、以下のとおりスキームＡの例示的な使用を提供する。

【化18】

Ｂ．以下のスキームは、本発明の化合物を調製するためのスキームＡのさらに別の例示的使用を提供する。

【化19】

Ｃ．以下のスキームは、本発明の化合物を調製するためのスキームＡのさらに別の例示的使用を提供する。

【化20】

【0191】

実験の詳細
以下に提供される実施例および調製物は、本発明の化合物およびかかる化合物を調製する方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製物の範囲によっていかなる手法でも限定されないことが理解されるべきである。以下の実施例では、特に明記されない限り、単一のキラル中心を有する分子は、ラセミ混合物として存在する。二つ以上のキラル中心を有する分子は、別段の記載がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一エナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって得られ得る。

【0192】

パートＡ：中間体の調製
中間体１：（１－ベンジル－３－オキソピペリジン－４－カルボン酸エチル）反応フラスコ内で、（２６ｇ、８０．００ｍｍｏｌ）の４－（ベンジル（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ）ブタン酸エチルおよび（１１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシドを、２６０ｍＬのトルエンに添加し、反応物を加熱して５時間還流し、原料のＴＬＣモニタリングにより反応を完全に完了し、反応溶液を室温まで冷却し、水１５０ｍＬを添加し、酢酸エチル２５０ｍＬで反応物を２回、有機相に抽出した。有機相をある量の飽和ブライン溶液で洗浄し、有機相を蒸留して、１４ｇの油状化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0193】

中間体２：６－ベンジル－１，３－ジオキソ－１，２，３，４，５，６，７，８－オクタヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：メカニカルスターラーおよび冷却器を備えた２つ口フラスコに、メタノール（１０５ｍｌ）中の中間体１（１４ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）を入れた。シアノアセトアミド（４．５ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタノール中の水酸化カリウム溶液（３．９４ｇ、５０ｍＬのＭｅＯＨ中の５０ｍｍｏｌのＫＯＨ）を添加した。得られた混合物を撹拌し、加熱して還流した。数分後、生成物が白色固体として形成し始めた。反応混合物を４時間還流し、室温まで一晩冷却した。白色固体を回収し、ろ過ケーキをメタノール（３００ｍＬ）で洗浄した。白色固体を、温水（５５℃、２５０ｍｌ）で補助しながらメカニカルスターラーを備えた１Ｌの一口フラスコに移した。得られた混合物を撹拌し、酢酸でｐＨ＝６に酸性化した。１時間撹拌した後、白色固体を回収し、水で洗浄し、ラバーダムでよくプレスし、ドラフト内で一晩空気乾燥させて、１０ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0194】

中間体３：６－ベンジル－１，３－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：

【0195】

方法Ｉ：中間体２（５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２０ｍＬ）。容器を密封し、１８０℃で４時間加熱し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解し、氷（約４５ｇ）を含有するメカニカルスターラーを備えた１Ｌの３つ口フラスコに添加した。得られた混合物を、およそ５０ｍＬの２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨ＝９～１０に塩基性化した。この添加の間、内部温度を３０℃より下に維持するために、追加の氷を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、ろ過して、ゲル状の粒子を除去した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ろ紙でろ過し、減圧下で濃縮した。油状物としての（１．５ｇ）を、静置して固化した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0196】

方法ＩＩ：中間体２（２０ｇｍｇ、０．０７１ｍｏｌ、塩を含まない）、塩化テトラメチルアンモニウム（９．３ｇ、０．０８５ｍｏｌ）、およびオキシ塩化リン（６７ｍＬ、０．７１ｍｏｌ）を５００ｍＬの密封容器に取り、１２０℃で８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、容器をゆっくりと開いた。反応混合物を氷中にゆっくりと注ぎ、反応混合物を３０分間撹拌した。その後、ＮａＯＨの飽和溶液を、冷却して希釈した反応混合物にゆっくりと添加し、それをアルカリ性にし（ｐＨ＝８～１０）、温度を４０℃未満に維持した。褐色の固体が形成され、ろ過フラスコ上でろ過し、２時間の間乾燥させ、中間体３（１４ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：７．３６－７．３０（ｍ，５Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．８４－２．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８０－２．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0197】

中間体４Ａ：ビス（トリフルオロメタンスルホン酸）ベンジル－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１，３－ジイル：中間体２（５グラム、０．０１モル）および２，６ルチジン（５．９グラム、０．０５５モル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で０℃まで冷却し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中のトリフル酸無水物（Ｔｒｉｆｌｉｃ Ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１０グラム、０．０３５）を２０分間かけて滴加した。反応物を、２時間かけて２５℃に徐々に昇温させた。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル中に溶解させ、有機層を１０％ＫＨＳＯ_４で三回、続いてブラインで洗浄し、有機層を真空中で濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、０～４０％酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、中間体４（３．２ｇｍ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３５（ｍ，５Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0198】

中間体５：（１－（６－ベンジル－３－クロロ－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ピペリジン－４－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解させ、続いて反応混合物中に炭酸カリウム（０．５４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。中間体３（０．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を反応混合物中で添加し、反応物を８０℃で２０分間加熱した。反応完了をＴＬＣにより確認し、反応物を水および酢酸エチル中に注いで、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、油状（０．３ｇ）化合物を得て、分析データなしで次のステップで使用した。

【0199】

中間体５Ａ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４６ｇｍ、０．００１ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ、０．０３ｍｏｌ）を添加し、撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体４Ａ（１．５ｇｍ、０．００１ｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して未精製残渣を得て、これを酢酸エチル：ヘキサン（２５％）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体５Ａを得た（１．２５ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３６－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．６３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２．５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0200】

中間体５Ｂ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：２－（ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（０．９２０ｇｍ、０．００７３ｍｏｌ）およびＤＩＥＰＡ（１．３７ｍｌ、０．００７３ｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。反応混合物に、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体４Ａ（２．７ｇｍ、０．００４９ｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。上記反応混合物に、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（ＢＯＣ）_２Ｏの溶液を室温で滴加し、さらに１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、油状残渣を得て、これを３０％酢酸エチル：ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル）により精製して、白色固体として中間体９Ｂを得た（１．７ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３８－７．３３（ｍ，５Ｈ），４．６２－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｓ，１Ｈ），３．９９－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，５Ｈ），３．３５－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２１．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0201】

中間体５Ｃ：４－（６－ベンジル－３－クロロ－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：２－（ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２９．４８ｇ、０．２３ｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０００ｍｌ）中、３リットルの４つ口ＲＢＦに添加し、続いて上記の懸濁液中でＤＩＰＥＡ（１４４ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を添加し、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に中間体３（５０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加し、５５℃で１２時間撹拌した。新しい極性スポットが形成された後で、反応混合物を室温まで冷却し、Ｂｏｃ無水物（９８ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）をそれに添加し、５５℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチル（１リットル×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製残渣を得た。粗製物を、石油エーテル（ｐｅｔ ｅｔｈｅｒ）中２０～５０％のＥｔＯＡｃを移動相として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮して、白色固体として中間体５Ｃ（４０ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：７．３５－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，６Ｈ），３．２７－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．６７－２．６５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0202】

中間体５Ｄ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ピペラジン－１－カルボン酸３－メチル（１．２１ｇｍ、０．００６５ｍｍｏｌ）および中間体４（３．０ｇｍ、０．００５５ｍｏｌ）を使用して、中間体５Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体５Ｄを得た（２．２２ｇｍ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋．。

【0203】

中間体５Ｅ：トリフルオロメタンスルホン酸６－ベンジル－４－シアノ－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル：２，６－ジメチルモルホリン（１．２５ｇｍ、０．００６８８ｍｍｍｏｌ）および中間体４（２．５ｇｍ、０．００４５ｍｏｌ）を使用して、中間体５Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体５Ｅを得た（１．８ｇｍ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0204】

中間体５Ｆ：（Ｒ）－４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｒ）３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２１ｇｍ、０．００６５ｍｍｏｌ）および中間体４Ａ（３．０ｇｍ、０．００５５ｍｏｌ）を使用して、中間体５Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体５Ｆを得た（２．２２ｇｍ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0205】

中間体５Ｇ：（Ｓ）－４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２１ｇｍ、０．００６５ｍｍｏｌ）および中間体４Ａ（３．０ｇｍ、０．００５５ｍｏｌ）を使用して、中間体５Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体５Ｇ（２．２２ｇｍ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0206】

中間体５Ｈ：４－（６－ベンジル－３－クロロ－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：Ｎ－Ｂｏｃピペラジン（１．１ｇｍ）および中間体３（２．５ｇｍ）を使用して、中間体５Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体５Ｈを得た（１．８５ｇｍ）。４９６．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0207】

中間体６：１－（４－アミノピペリジン－１－イル）－６－ベンジル－３－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体５（０．５ｇ）の溶液に、ジオキサン：ＨＣｌ（１０ｍｌ）中に溶解し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、これを減圧留去させて油状化合物を得て、ジエチルエーテル中に溶解して固体を得て、分析データなしで次のステップで直接使用した。

【0208】

中間体６Ａ１：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸Ｂｅｒｔ－ブチル：中間体５Ａ（１．０ｇｍ、０．００１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解させ、反応混合物を室温で撹拌し、続いて１０％ＮａＯＨ（５ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。ひとつに合わせたＴＨＦと酢酸エチルの層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色固体として中間体６Ａ１を得た（０．８ｇｍ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0209】

中間体６Ａ２：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体５Ｂ（１．０ｇｍ、０．００１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解させ、反応混合物を室温で撹拌し、続いて１０％ＮａＯＨ（５ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。ひとつに合わせたＴＨＦと酢酸エチルの層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色固体として中間体６Ａ２を得た（０．８ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：７．３０－７．２２（ｍ，５Ｈ），４．４１（ｂｓ，１Ｈ），４．１３－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｓ，２Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２２（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｂｓ，２Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／Ｚ；４８９．２（Ｍ＋１）。

【0210】

中間体６Ｂ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：Ｋ_２ＣＯ_３（０．２９ｇｍ、０．００２１ｍｏｌ）をモルホリン（０．１１２ｍｌ、０．００１２ｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ、４ｍｌ）溶液に添加し、室温で撹拌した。反応混合物にＮＭＰ中の中間体５Ａ（０．５ｇｍ、０．０００８６ｍｏｌ）を滴加し、続いて、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、未精製残渣を得て、これを酢酸エチル：ヘキサン（２５％）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体６Ｂを得た（０．４ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３８－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．７．２９（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．６１－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，４Ｈ）．３．２８－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｂｓ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0211】

中間体６Ｃ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：チオモルホリン１，１ジオキシド（０．５２ｇｍ、０．００５１ｍｍｏｌ）および中間体５Ｂ（１．５ｇｍ、０．００２５ｍｏｌ）を使用して、中間体６Ｂについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、白色固体として中間体６Ｃを得た（１．２５ｇｍ）．１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３８－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．３０（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｂｓ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0212】

中間体６Ｄ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：Ｎ－メチルピペラジン（０．６３ｍｌ、０．００５ｍｏｌ）のＮＭＰ（３０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。反応混合物にＮＭＰ中の中間体５Ａ（２．２ｇｍ、０．００３ｍｏｌ）を滴加し、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、未精製残渣を得て、これを酢酸エチル：ヘキサン（２５％）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体６Ｄを得た（１．０ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３８－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５０－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．２３（ｍ，４Ｈ）．２．８４（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．５３（４Ｈ），２．３９－２．３５（２Ｈ），２．０２－２．０１（２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0213】

中間体６Ｅ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ジオキサン：Ｈ_２Ｏ中の中間体５Ａ（１．５ｇｍ、０．００２５ｍｏｌ）および３－フルオロ４－ピリジンボロン酸（０．３８ｇ、０．００２７ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．７１ｇ、０．００５１ｍｏｌ）を添加し、Ｎ２ガスで１５分間パージした。テトラキス（０．１３ｇ、０．０００１２ｍｏｌ）を添加し、再びＮ２ガスで５分間パージし、反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、未精製残渣を得て、これをヘキサン中３０％ＥＡで溶出するカラムクロマトグラフィー化合物により精製して、白色固体として中間体６Ｅを得た（０．２ｇｍ）． １Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．３５－８．３４（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｂｓ，４Ｈ），３．３９（ｂｓ，４Ｈ），２．７６（ｂｓ，２Ｈ），２．６９－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］^－。

【0214】

中間体６Ｆ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（ピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ピペリジン（０．６３ｍＬ、０．００５ｍｏｌ）および中間体５Ａ（２．２ｇｍ、０．００３ｍｏｌ）を使用して、中間体６Ｄについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体６Ｆを得た（１．０ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３８－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｂｓ，４Ｈ），１．６９－１．６４（ｂｓ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0215】

中間体６Ｇ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：２，６ジモルホリン（０．１１２ｍｌ、０．００１２ｍｏｌ）および中間体５Ａ（０．５ｇｍ、０．０００８６ｍｏｌ）を使用して、中間体６Ｃについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体６Ｇを得た（０．４ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３６－７．３５（ｍ，５Ｈ），４．１１－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，６Ｈ），３．５１－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．６９－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｂｓ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７．７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0216】

中間体６Ｈ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＴＨＦ（１５）中のピペラジン（０．３３ｇｍ、０．００２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｍｌ、０．００７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。反応混合物にＴＨＦ中の中間体５Ａ（１．５ｇｍ、０．００２５８ｍｍｏｌ）を滴加し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃で冷却し、プロピオニルクロリド（０．４６ｍｌ、０．００５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、未精製残渣を得て、これを酢酸エチル：ヘキサン（２５％）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体６Ｈを得た（１．２ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３８－７．２６（ｍ，５Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．５５－３．５４（ｂｓ，１０Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｂｓ，４Ｈ），２．４０－２．３０（ｑ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９０－１．５４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４．１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0217】

中間体６Ｉ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ブチル：ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のピペラジン（０．３３ｇｍ、０．００２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｍｌ、０．００７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。上記の反応混合物に、ＴＨＦ中の４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇｍ、０．００２５８ｍｍｏｌ）を同温で滴加し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃で冷却し、反応混合物にメタンスルホニルクロリド（０．３２ｍｌ、０．００５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加し、１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて蒸発させて粗生成物を得、これを酢酸エチル：ヘキサン（２５％）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（１．２ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３８－７．２６（ｍ，５Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．５５－３．５４（ｂｓ，１０Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｂｓ，４Ｈ），２．４０－２．３０（ｑ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９０－１．５４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４．１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0218】

中間体６Ｊ：４－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＴＨＦ（１５）中のピペラジン（０．３３ｇｍ、０．００２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｍｌ、０．００７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。上記の反応混合物に、ＴＨＦ中の４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇｍ、０．００２５８ｍｍｏｌ）を同温で滴加し、それを８０℃で２時間加熱した。反応完了を、酢酸エチルおよびヘキサン（３０％）を使用してＴＬＣにより確認した。反応混合物を０℃で冷却し、反応混合物に塩化アセチル（０．２２ｍｌ、０．００５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチル中に注いで、分離した有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去させて粗生成物にした。粗製物を、酢酸エチル：ヘキサン（２５％）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体６Ｊ（１．０ｇｍ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３８－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｂｓ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０．１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0219】

中間体７：１－（４－アミノピペリジン－１－イル）－６－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：（１－（６－ベンジル－３－クロロ－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３５ｇ）の溶液に、メタノール（１０ｍｌ）中で、トリエチルアミン（２０ｕｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．３５ｇ）を溶解し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、これをセライト上でろ過し、混合物を留去させて油状化合物（０．２５ｇｍ）を得て、分析データなしで次のステップで直接使用した。

【0220】

中間体７Ａ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．２，６ジモルホリン（０．９５３ｍｌ、０．００５１ｍｍｏｌ）および中間体５Ｃ（３ｇｍ、０．００５１ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６Ｃについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体７Ａを得た（２．６ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３８－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．１３－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７７－２６（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0221】

中間体７Ｂ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７４ｇｍ、４．０２ｍｍｏｌ）および中間体５Ｃ（１．３７ｇｍ、２．６８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体６Ｃについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体７Ｂを得た（１．２ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１７（ｑ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），２．８１－２．７６（ｍ １Ｈ），２．６０－２．５８（ｔ，２Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，２Ｈ）．，１．２６（ｑ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７．３（Ｍ＋１）。

【0222】

中間体７Ｃ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：２－（ピペラジン－２－イル）アセトニトリル二塩酸塩（１．６ｇｍ、１３．１ｍｍｏｌ）および中間体５Ｅ（４．４ｇｍ、８．６ｍｍｏｌ）を使用して、中間体７Ｂについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体７Ｃを得た（２．３ｇｍ，４５．７１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７．３（Ｍ＋１）。

【0223】

中間体７Ｄ：４，４’－（６－ベンジル－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１，３－ジイル）ビス（ピペラジン－１－カルボン酸）ジｔｅｒｔ－ブチル：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９ｇｍ、０．００２ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ、０．０３ｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。反応混合物にＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体５Ａ（１．５ｇｍ、０．００１ｍｏｌ）を滴加し、２時間かけて８０℃に加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、未精製残渣を得て、これを酢酸エチル：ヘキサン（２５％）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体７Ｄを得た（１．２５ｇｍ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0224】

中間体７Ｅ：（Ｒ）－４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：１－メチルピペラジン（０．３０ｍＬ、０．００２７ｍｍｏｌ）（１．１ｇｍ、０．００１８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体５Ｆについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体７Ｅを得た（０．９ｇｍ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0225】

中間体７Ｆ：（Ｓ）－４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：１－メチルピペラジン（０．３０ｍＬ、０．００２７ｍｍｏｌ）および中間体５Ｇ（１．１ｇｍ、０．００１８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体５Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、白色固体として中間体７Ｆを得た（０．５ｇｍ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0226】

中間体７Ｇ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：１－メチルピペラジン（０．３０ｍｌ、０．００２７ｍｏｌ）（０．９ｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体５Ｃについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体７Ｇを得た（０．９ｇｍ）。７１．３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0227】

中間体８：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（２－モルホリノエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の中間体５Ａ（１．６ｇｍ、０．００３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（２１３ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２０分間撹拌した。４（２－クロロエチルモルホリン塩酸塩）（１．３ｇｍ、０．００７１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。ひとつに合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧留去させて、粗生成物を得、これを酢酸エチルおよび石油エーテル（５０％）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として中間体８を得た（１ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ７．３７－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４６（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．５１－３．５０（ｂｓ ４Ｈ），３．２９（ｂｓ，４Ｈ），２．８１－２．８６（ｍ，２Ｈ）．２．６０（ｂｓ，８Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３．１８（Ｍ＋１）^＋。

【0228】

中間体９Ａ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（（メチルスルホニル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体６Ａ１（２．１ｇｍ、０．００４３ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．５ｍＬ、０．０１０７ｍｏｌ）を０℃で添加した。その後、上記の溶液に、メタンスルホニルクロリド（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．５ｍＬ、０．００６４ｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了を、移動相として４０％酢酸エチルおよびヘキサンを使用してＴＬＣにより確認した。反応混合物を冷水中にクエンチし、有機層を分離した。水層を追加のＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ひとつに合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧および温度（３０～３５℃）下で濃縮し、未精製残渣を得て、これを、移動相としてヘキサン中２０～４０％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して、灰白色固体として中間体９Ａ（１．７２ｇｍ、７０．７２％）を得て、これを次の反応に使用した。

【0229】

中間体９Ｂ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（（メチルスルホニル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体９Ａ．について上述したとおりのプロセスを使用して調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：７．３６－７．２６（ｍ，５Ｈ），４．６２（ｂｓ，１Ｈ），４．１３－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，１Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／Ｚ；５６７．２（Ｍ＋１）。

【0230】

中間体１０Ａ：（４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル）：１００ｍＬの加圧容器内で、トルエン（３８ｍＬ）中の中間体５Ａ（２．５ｇｍ、４．３ｍｍｏｌ）、１－メチルピロリジン（０．９９ｇｍ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２ｇｍ、１２．９ｍｍｏｌ）、およびｒａｓ ＢＩＮＡＰ（０．５３ｇｍ、０．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２ガスで２０分間パージした。上記の反応混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０９６ｇｍ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。ひとつに合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧留去させて、粗生成物を得、これを酢酸エチルおよび石油エーテル（３０～１００％）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体１０Ａを得た（１．２ｇｍ，５０．９３％）．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ７．３８－７．２６（ｍ，５Ｈ），４．３２－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｓ，２Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，４Ｈ），３．１１－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｂｓ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７．３（Ｍ＋１），ＨＰＬＣ 純度：８３．９５％。

【0231】

中間体１０Ｂ：４－（６－ベンジル－４－シアノ－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：

【0232】

方法Ａ：中間体１０Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して調製した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：７．３７－７．２９（ｍ，５Ｈ），４．６２（ｂｓ，２Ｈ），４．３３－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．６２（ｍ，８Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．５１（ｍ，９Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／Ｚ；５８６．３（Ｍ＋１）。

【0233】

方法Ｂ：５００ｍＬの密封管内で、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（６．２ｇｍ、０．０５４ｍｏｌ）を添加し、続いて乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）を添加し、反応混合物を０℃で撹拌した。反応混合物にＮａＨ（６０％）（１．７４ｇｍ、０．０７２ｍｏｌ）を添加し、窒素下で３０分間にわたって同温で反応物を撹拌した。中間体５（１８．５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物に滴加し、８５℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製残渣を得た。粗製物を、移動相として３％ＤＣＭ：メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として中間体６（１４ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：７．３７－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．６７（ｂｓ，１Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．８２（ｍ，６Ｈ）．２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７８．１．７５（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６．３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0234】

中間体１１：４－（４－シアノ－３－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：１００ｍＬの二つ口ＲＢＦ内で、エタノール（１８ｍＬ）中の中間体６Ｂ（０．９ｇｍ、１．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２ガスで２０分間パージし、続いてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、０．２７ｇｍ、０．３／ｗ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。反応完了を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５％）を使用したＴＬＣにより確認した。反応が完了した後、混合物を不活性雰囲気下でセライト床を通してろ過し、ろ液を減圧留去させて未精製残渣を得、これを、移動相としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して、所望の生成物を得た（０．４ｇｍ，５２．７８％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ４．１５－４．１３（ｍ，４Ｈ）），３．５５－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１４－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０６（ｍ ２Ｈ），２．６４－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．２（Ｍ＋１）。

【0235】

中間体１２：４－（４－シアノ－３－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体６Ｃ（０．９ｇｍ、０．００１５ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、白色固体として中間体１２を得た。（０．６ｇｍ）．１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．１５－４．１２（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，４Ｈ），３．１１－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．６１（ｍ １Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0236】

中間体１３：４－（４－シアノ－３－（２－モルホリノエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体８（１．０ｇｍ、０．００１７ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体１３を得た（０．３ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．４９－４．４６（ｔ，２Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），３．７３－３．７１（ｔ，４Ｈ），３．５４－３．５２（ｔ，４Ｈ），３．３０－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７８（ｍ ２Ｈ），２．６１－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｂｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0237】

中間体１４：４－（４－シアノ－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体７Ａ（２．６ｇｍ、０．００４４ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、白色固体として中間体１４を得た（２．２ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．１５－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０２－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５１（ｍ ２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0238】

中間体１５：（４－（４－シアノ－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル）：中間体７Ａ（１．２ｇｍ、２．１９ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体１５を得た（０．４ｇｍ，４０％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ４．１５（ｓ，２Ｈ）），３．７６－３．７２（ｍ，８Ｈ），３．６０－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．０９－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．３（Ｍ＋１）。

【0239】

中間体１６：（４－（４－シアノ－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル）：中間体７Ｂ（２．３ｇｍ、３．９１ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体１６を得た（０．９ｇｍ，４６．４６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ；４９６．３（Ｍ＋１）。

【0240】

中間体１７：（４－（４－シアノ－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル）：中間体１０Ａ（１．２ｇｍ、２．１９ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体１７を得た（０．３２ｇｍ，３２．３７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．２（Ｍ＋１）。

【0241】

中間体１８：４－（４－シアノ－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：５００ｍＬの二つ口ＲＢＦ内において、エタノール（２００ｍＬ）中の中間体１０Ｂ（１０ｇｍ、０．０１７ｍｏｌ）を、Ｎ２で２０分間脱気した。次いで、上記の溶液に、アンモニアメタノール溶液（１２ｍＬ）を添加し、続いて６ｇｍのＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％）を添加した。反応混合物全体を、Ｈ２ガス雰囲気下、７０℃で２４時間撹拌した。反応完了を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨおよびアンモニアメタノール溶液１滴を使用してＴＬＣにより確認した。反応の完了後、混合物を不活性雰囲気下でセライト床を通してろ過し、ろ液を減圧留去させて、淡黄色固体の所望の生成物、中間体１７を得た（７．３ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：４．８１－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｂｓ，１Ｈ），４．４９－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．１８（ｍ，５Ｈ），２．９６－２．９２（ｍ，６Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３２－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．３（Ｍ＋１）。

【0242】

中間体１８Ａ：４，４’－（４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１，３－ジイル）ビス（ピペラジン－１－カルボン酸）ジｔｅｒｔ－ブチル：エタノール中の中間体７Ｄ（１．０ｇｍ、０．００１ｍｏｌ）の溶液に、窒素ガスを２０分間パージし、その後、５滴の酢酸を添加し、続いてＰｄ_２（ＯＨ）_２（０．３ｇｍ）を添加し、反応混合物を５０℃で１２時間加熱した。反応混合物をセライトパッド上でろ過し、ろ液を、減圧留去させて、粗生成物を得た。粗製物を、メタノール：ＤＣＭ（１０％）を使用するカラムクロマトグラフィーにより生成して、白色固体として中間体２６を得た（０．４ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．１４（ｓ，２Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，１２Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０４－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0243】

中間体１８Ｂ：４－（４－シアノ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体６Ｄ（１．０ｇｍ、０．００１ｍｏｌ）を使用して、中間体１８Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、白色固体として中間体１８Ｂを得た（０．４ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．２７（ｍ，４Ｈ），３．００－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0244】

中間体１８Ｃ：４－（４－シアノ－３－（ピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体６Ｆ（０．６ｇｍ、０．００１１ｍｏｌ）を使用して、中間体１８Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、白色固体として中間体１８Ｃを得た（０．４ｇｍ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0245】

中間体１８Ｄ：４－（４－シアノ－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体６Ｇ（０．８ｇｍ、０．００１８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１８Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体１８Ｄを得た（０．６ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．１５－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０２－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５１（ｍ ２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0246】

中間体１８Ｅ：４－（４－シアノ－３－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体６Ｈ（１．０ｇｍ、０．００１７ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１８Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、白色固体として中間体１８Ｅを得た（０．６ｇｍ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0247】

中間体１８Ｆ：４－（４－シアノ－３－（４－メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体６Ｉ（１．０ｇｍ、０．００１７ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１８Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、白色固体として中間体１８Ｆを得た（０．６ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．１１３（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２７（ｍ，４Ｈ），３．０６－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ ３Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0248】

中間体１８Ｇ：４－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体６Ｊ（０．８ｇｍ、０．００１７ｍｍｏｌ）を使用して、中間体２６について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、白色固体として中間体１８Ｇを得た（０．６ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，６Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２７（ｍ，４Ｈ），３．０４－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５６（ｍ ２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0249】

中間体１８Ｈ：４－（４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体５Ｈ（０．７ｇｍ、０．００１５ｍｏｌ）を使用して、中間体１１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体１８Ｈを得た（０．４ｇｍ）。３４４．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0250】

中間体１９Ａ：４－（６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４－シアノ－３－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：窒素ガス下で２０分間パージした１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中の中間体１１（０．４ｇ、０．０００７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモ－８－ブロモナフタレン（０．３ｇｍ、０．００１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．２９ｇｍ、０．００３０ｍｍｏｌ）、およびｒ－ＢＩＮＡＰ（０．０９３ｇｍ、０．０００１５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加し、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、反応混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６８ｇｍ、０．００００７５ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、セライトパッドでろ過し、ろ液を、減圧留去させて、未精製残渣を得、これをＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５％）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体１９Ａを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．７７－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）。

【0251】

中間体１９Ｂ：４－（４－シアノ－３－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル）：中間体１２を使用して、中間体１９Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、白色固体として中間体１９Ｂを得た（０．２２ｇｍ，４３．４５％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ８．２０－８．１８（ｍ，１Ｈ）），７．８９－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｓ，２Ｈ），４．１８－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｂｓ，６Ｈ），３．２２－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｂｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３．２（Ｍ＋１）。

【0252】

中間体１９Ｃ：４－（４－シアノ－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１４（１ｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）、１－ブロモナプテン（１－Ｂｒｏｍｏｎａｐｔｈｅｎｅ）（０．５９ｍｌ、０．００４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９７ｇｍ、０．００６６ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（０．１８ｇｍ、０．０００４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１８４ｇｍ、０．００００２２ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１９Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して、トルエンを溶媒として１１０℃で３時間調製し、白色販売品として中間体１９Ｃを得た（０．９ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．１９－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｓ，１Ｈ），４．１７－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｂｓ，１Ｈ），２．２５（ｂｓ，３Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，５Ｈ），２．７５－２．６９（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２２．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0253】

中間体１９Ｄ：４－（４－シアノ－３－（２－モルホリノエトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１３（０．３ｇｍ、０．０００６３ｍｍｏｌ）、１－ブロモナフタレン（０．１８ｍＬ、０．００１２７１ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（０．０６ｇｍ、０．０００１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１３ｇｍ、０．０００３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５８ｇｍ、０．００００６３ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１９Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して、トルエンを溶媒として１１０℃で４時間調製し、白色固体として中間体１９Ｄを得た（０．２５ｇｍ，１８．１７％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ８．２０－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｓ，２Ｈ），４．４１（ｂｓ，２Ｈ），３．７５（ｂｓ，４Ｈ），３．５８－３．５７（ｂｓ，４Ｈ），３．３８（ｂｓ，５Ｈ），２．８５（ｂｓ，４Ｈ），２．６４（ｂｓ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９．２１（Ｍ＋１）。

【0254】

中間体１９Ｅ：４－（６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４－シアノ－３－（２－モルホリノエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。中間体１３（０．３ｇｍ、０．０００６３ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－８－クロロナフタレン（０．３６ｍｇ、０．００１２７１ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（０．０６ｇｍ、０．０００１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１３ｇｍ、０．０００３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５８ｇｍ、０．００００６３ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１９Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して、トルエンを溶媒として１１０℃で４時間調製し、白色固体として中間体１９Ｅを得た（０．２５ｇｍ，１８．１７％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ７．７８－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，５Ｈ），３．２８－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．５２（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３４．２０（Ｍ＋１）。

【0255】

中間体１９Ｆ：（４－（４－シアノ－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸）ｔｅｒｔ－ブチル）：中間体１６（０．４ｇｍ、０．８８ｍｍｏｌ）、１－ブロモナフタレン（０．２５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１ｇｍ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８６ｇｍ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３を用いて、中間体１９Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して、トルエンを溶媒として１１０℃で４時間調製し、中間体１９Ｅを得た（０．３２ｇｍ，６３．７％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ８．２２－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｂｓ，２Ｈ）），３．７９－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５８（ｍ，８Ｈ），３．３８－２５（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３．３（Ｍ＋１）。

【0256】

中間体１９Ｇ：（４－（４－シアノ－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル）：中間体１６（０．８８ｇｍ、１．７８ｍｍｏｌ）、１－ブロモナフタレン（０．５３ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２ｇｍ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７２ｇｍ、５．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１６ｇｍ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１９Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して、トルエンを溶媒として１１０℃で４時間調製し、白色固体として中間体１９Ｆを得た（０．２ｇｍ，１８．１７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２２．３（Ｍ＋１）。

【0257】

中間体１９Ｈ：（４－（４－シアノ－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル）：中間体１７（０．３２ｇｍ、０．７１ｍｍｏｌ）、１－ブロモナフタレン（０．２１ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（０．０６６ｇｍ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７ｇｍ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０６４ｇｍ、０．０７１ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１９Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して、トルエンを溶媒として１１０℃で３時間調製し、中間体１９Ｇを得た（０．２ｇｍ，４８．３１％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ８．２０－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．４０－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｂｓ，４Ｈ），３．３０－３．１２（ｍ，５Ｈ），３．１１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｂｓ，２Ｈ），２．７３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３．３（Ｍ＋１）。

【0258】

中間体１９Ｉ：４－（６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４－シアノ－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：５００ｍＬの密封管中で、トルエン（１４０ｍＬ）中の中間体１８（７ｇｍ、０．０１４ｍｏｌ）、１－ブロモ－８－クロロナフタレン（５．０１ｇｍ、０．０２７ｍｏｌ）、キサントホス（１．６ｇｍ、０．００２ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．８ｇｍ、０．０４２ｍｏｌ）を、Ｎ２で２０分間脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３ｇｍ、０．００１４ｍｏｌ）を上記の溶液に添加し、反応混合物全体を１２０℃で１２時間撹拌した。反応完了を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨおよびアンモニアメタノール溶液１滴を使用してＴＬＣにより確認した。反応が完了した後、混合物を冷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧留去させて、未精製残渣を得て、これを、移動相として３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を使用したカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して、所望の生成物として中間体１９Ｉを得た（７．２６ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：７．７７－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６．３（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ：９９．０１％。

【0259】

中間体１９Ｊ：４－（６－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４－シアノ－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１８（１．４ｇｍ、０．００２８ｍｏｌ）、３－（ベンジルオキシ）－１－ブロモナフタレン（１．７７ｇｍ、０．００５６ｍｏｌ）、キサントホス（０．３２ｇｍ、０．０００５６ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７ｇｍ、０．００８４ｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２６ｇｍ、０．０００２８ｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ａについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、所望の生成物である中間体１９Ｊを得た（１ｇｍ，４９．０６％）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２８．５（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ：８０．７５％。

【0260】

中間体１９Ｋ：４，４’－（４－シアノ－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１，３－ジイル）ビス（ピペラジン－１－カルボン酸）ジｔｅｒｔ－ブチル：窒素ガス下で２０分間パージした１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中の中間体１８Ａ（０．４ｇ、０．０００７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモナプテン（１－Ｂｒｏｍｏｎａｐｔｈｅｎｅ）（０．２２ｍｌ、０．００１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．２９ｇｍ、０．００３０ｍｍｏｌ）、およびｒ－ＢＩＮＡＰ（０．０９３ｇｍ、０．０００１５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加し、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、反応混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６８ｇｍ、０．００００７５ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、セライトパッドでろ過し、ろ液を、減圧留去させて、未精製残渣を得、これをＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５％）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体１９Ｋを得た（０．３４ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２１－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，１３Ｈ），３．５３（ｂｓ，５Ｈ），２．８５（ｂｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，１８Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４．３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0261】

中間体１９Ｌ Ｂ：４，４’－（６－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１，３－ジイル）ビス（ピペラジン－１－カルボン酸）ジｔｅｒｔ－ブチル：中間体１８Ａ（０．４ｇ、０．０００７５ｍｍｏｌ）および４－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（０．３１ｍｌ、０．００１５ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ｋについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体１９Ｌを得た（０．３ｇｍ）．１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，１１Ｈ），３．４５－３．３２（ｍ，７Ｈ），２．８２－２．７９（ｂｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，１８Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６０．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0262】

中間体１９Ｍ：４－（４－シアノ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル））－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１８Ｂ（０．４ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、１－ブロモナプテン（１－Ｂｒｏｍｏｎａｐｔｈｅｎｅ）（０．２６ｍｌ、０．００１８ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．３４８ｇｍ、０．００３６ｍｏｌ）、ｒ－ＢＩＮＡＰ（０．１１２ｇｍ、０．０００１８ｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０８３ｇｍ、０．００００９ｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ｋについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体１９Ｍを得た（０．３４ｇｍ）．１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２１－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７８７－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７４７（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｂｓ，５Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｂｓ，２Ｈ），２．５７－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0263】

中間体１９Ｎ：４－（４－シアノ－６－（ナフタレン－１－イル）－３－（ピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１８Ｃ（０．２７ｇ、０．０００６ｍｍｏｌ）、１－ブロモナプテン（１－Ｂｒｏｍｏｎａｐｔｈｅｎｅ）（０．１８ｍｌ、０．００１８ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．２４３ｇｍ、０．０００２５ｍｏｌ）、ｒ－ＢＩＮＡＰ（０．０７８ｇｍ、０．０００１６ｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５７ｇｍ、０．００００６３ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ｋについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、白色固体として中間体１９Ｎを得た（０．３４ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２２－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｂｓ，２Ｈ），３．６３－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｂｓ，６Ｈ），２．８０（ｂｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｂｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0264】

中間体１９Ｏ：４－（４－シアノ－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１８Ｄ（０．５ｇ、０．００１０ｍｍｏｌ）、１－ブロモナプテン（１－Ｂｒｏｍｏｎａｐｔｈｅｎｅ）（０．２５ｍｌ、０．００２０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．３８ｇｍ、０．００４ｍｍｏｌ）、ｒ－ＢＩＮＡＰ（０．１２ｇｍ、０．０００２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０９ｇｍ、０．００００１ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ｋについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体１９Ｏを得た（０．４ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２１－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．１７－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．３３（ｍ，６Ｈ），２．８９（ｂｓ，２Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0265】

中間体１９Ｐ：４－（４－シアノ－６－（ナフタレン－１－イル）－３－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１８Ｅ（０．５ｇ、０．００１０ｍｍｏｌ）、１－ブロモナプテン（１－Ｂｒｏｍｏｎａｐｔｈｅｎｅ）（０．２５ｍｌ、０．００２０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．３８ｇｍ、０．００４ｍｍｏｌ）、ｒ－ＢＩＮＡＰ（０．１２ｇｍ、０．０００２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０９ｇｍ、０．００００１ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ｋについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体１９Ｐを得た（０．４ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２１－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．６１（ｍ，１０Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｂｓ，２Ｈ），２．５０－２．４８（ｑ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３０－１．２５（ｔ，３Ｈ）１．２５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0266】

中間体１９Ｑ：４－（４－シアノ－３－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１８Ｆ（０．６ｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）、１－ブロモナプテン（１－Ｂｒｏｍｏｎａｐｔｈｅｎｅ）（０．５ｍｌ、０．００２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．４２ｇｍ、０．００４４ｍｍｏｌ）、ｒ－ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇｍ、０．０００２２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇｍ、０．００００１１ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ｋについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、白色固体として中間体１９Ｑを得た（０．４ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２０－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｂｓ，２Ｈ），３．７１－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｂｓ，１Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，９Ｈ），２．８７（ｂｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。

【0267】

中間体１９Ｒ：４－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－４－シアノ－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１８Ｇ（０．６ｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）、１－ブロモナプテン（１－Ｂｒｏｍｏｎａｐｔｈｅｎｅ）（０．５ｍｌ、０．００２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．４２ｇｍ、０．００４４ｍｍｏｌ）、ｒ－ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇｍ、０．０００２２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇｍ、０．００００１１ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ｋについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、白色販売品として中間体１９Ｒを得た（０．４ｇｍ）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２２－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｓ，２Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，１１Ｈ），３．３５（ｂｓ，５Ｈ），２．６８（ｂｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0268】

中間体１９Ｓ：４－（６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４－シアノ－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１５（０．６ｇ、０．００１３１ｍｏｌ）、１－ブロモ－８－クロロナフタレン（０．４７ｇ、０．００１９ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．４４ｇｍ、０．００３９ｍｏｌ）、ｒ－ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇｍ、０．０００１３ｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇｍ、０．００００１３ｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ｋについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体１９Ｓ（０．４ｇｍ）を得た。６１８．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0269】

中間体１９Ｔ：（Ｓ）－４－（６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４－シアノ－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１５（０．６ｇ、０．００１３１ｍｏｌ）、１－ブロモ－８－クロロナフタレン（０．４７ｇ、０．００１９ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．４４ｇｍ、０．００３９ｍｏｌ）、ｒ－ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇｍ、０．０００１３ｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇｍ、０．００００１３ｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ｋについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体１９Ｓ（０．３５ｇ）を得た。６１８．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0270】

中間体１９Ｕ：（Ｓ）－４－（４－シアノ－６－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１７（０．６ｇ、０．００１３１ｍｏｌ）、３ヒドロキシ－１－ブロモナフタレン（０．４３ｇ、０．００１９ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．４４ｇ、０．００３９ｍｏｌ）、ｒ－ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇ、０．０００１３ｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇｍ、０．００００１３ｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ｋについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体１９Ｕを得た（０．３８ｇ）。５９９．３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0271】

中間体１９Ｖ：（Ｓ）－４－（４－シアノ－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（キナゾリン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１７（０．６ｇ、０．００１３ｍｏｌ）、４－ブロモキナゾリン（０．４１ｇ、０．００１９ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．４４ｇｍ、０．００３９ｍｏｌ）、ｒ－ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇｍ、０．０００１９ｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇｍ、０．００００１３ｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ｋについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、灰白色固体として中間体１９Ｖを得た（０．２８ｇｍ）。５８５．３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0272】

中間体１９Ｗ：（Ｓ）－４－（４－シアノ－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（キノリン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１７（０．６ｇ、０．００１３ｍｏｌ）、４－ブロモキノリン（０．４ｇ、０．００１９ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．４４ｇｍ、０．００３９ｍｏｌ）、ｒ－ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇｍ、０．０００１３ｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇｍ、０．００００１３ｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ｋについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、灰白色固体として中間体１９Ｗを得た（０．３９ｇ）。５８４．５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0273】

中間体１９Ｘ：（Ｓ）－４－（４－シアノ－６－（イソキノリン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１７（０．６ｇ、０．００１３ｍｏｌ）、１－ブロモイソキノリン（０．４ｇ、０．００１９ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．４４ｇｍ、０．００３９ｍｏｌ）、ｒ－ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇｍ、０．０００１３ｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇｍ、０．００００１３ｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ｋについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、灰白色固体として中間体１９Ｗを得た（０．３９ｇ）。５８４．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0274】

中間体１９Ｙ：（Ｓ）－４－（４－シアノ－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１７（０．６ｇ、０．００１３ｍｏｌ）、１－ブロモナフタレン（０．４ｇ、０．００１９ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．４４ｇｍ、０．００３９ｍｏｌ）、ｒ－ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇｍ、０．０００１３ｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇｍ、０．００００１３ｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ｋについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、灰白色固体として中間体１９Ｙを得た（０．４１ｇｍ）。５８３．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0275】

中間体１９Ｚ：４－（４－シアノ－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１８（０．６ｇ、０．００１２ｍｏｌ）、１－ブロモナフタレン（０．３７ｇ、０．０００１８ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．４ｇｍ、０．００３６ｍｏｌ）、ｒ－ＢＩＮＡＰ（０．０７５ｇ、０．０００１２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇｍ、０．００００１２ｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ｋについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体１９Ｚを得た（０．３６ｇｍ）。６２２．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0276】

中間体２０：４－（４－シアノ－３－モルホリノ－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１１（０．５ｇ、０．００１ｍｏｌ）、１－ブロモナフタレン（０．３６ｇ、０．００１７ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．３９ｇ、０．００３５ｍｏｌ）、ｒ－ＢＩＮＡＰ（０．０７２ｇ、０．０００１ｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇｍ、０．００００１ｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ｋについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体２０を得た（約０．４ｇｍ）。５５５．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0277】

中間体２０Ａ：４－（４－シアノ－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：中間体１８Ｈ（０．５ｇ、０．００１４ｍｏｌ）、１－ブロモナフタレン（０．４５ｇ、０．００２１ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（０．４８ｇｍ、０．００４３ｍｏｌ）、ｒ－ＢＩＮＡＰ（０．０９ｇ、０．０００１４ｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１３ｇｍ、０．００００１４ｍｏｌ）を使用して、中間体１９Ｋについて上述したとおりのプロセスを使用して調製し、中間体２０Ａを得た（０．３８ｇｍ）。４７０．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0278】

脱保護の全般的手順（方法２０）
一つ口ＲＢＦ内において、ＤＣＭ中の中間体１９Ａ～１９Ｚ、２０および２０Ａ（上述したとおりの量）の所望の溶液に、０℃で１～２時間かけて、ＨＣｌ中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはジオキサンを添加した。反応完了を、メタノール：ＤＣＭ（５％）およびアンモニアメタノール溶液１滴を使用してＴＬＣにより確認した。溶媒を減圧留去させて、脱保護化合物の未精製固体を得て、これを精製または特徴決定を何もすることなく次のステップに使用した。

【表3】

【0279】

パートＢ－化合物の調製
実施例１：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：１００ｍＬの一つ口ＲＢＦ内において、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の方法２０からの脱保護中間体（０．２ｇｍ、０．３９ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＰＡ（０．２１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。上記の溶液に、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の塩化アクリロイル（０．０６ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。反応完了を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５％）を使用してＴＬＣにより確認した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、溶液全体を１０分間撹拌し、次いで、有機層を単離した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で再び抽出し、またひとつに合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製残渣を得て、これを、移動相としてＤＣＭ中２～３％ＭｅＯＨ溶液を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、濃縮して、所望の生成物を得た（０．０６５ｇｍ，２９．９４％）。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２５（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．３．７４（ｍ，７Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），１．１９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＨＰＬＣ 純度：９５．８８％。

【0280】

実施例２：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体１９Ａを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、０．０６ｇｍの１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３６－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７７（ｂｓ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｂｓ，４Ｈ），３．３６（ｂｓ，４Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５９（ｂｓ，４Ｈ），２．５１（ｂｓ，３Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．－０１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９６．６９％。

【0281】

実施例３：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（２－モルホリノエトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体１９Ｄを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、０．１７ｇｍの１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（２－モルホリノエトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３６－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７７（ｂｓ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｂｓ，４Ｈ），３．３６（ｂｓ，４Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５９（ｂｓ，４Ｈ），２．５１（ｂｓ，３Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．－０１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９６．１１％。

【0282】

実施例４：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（２－オルホリノエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体１９Ｅを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、０．１ｇｍの１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（２－モルホリノエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３６－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７７（ｂｓ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｂｓ，４Ｈ），３．３６（ｂｓ，４Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５９（ｂｓ，４Ｈ），２．５１（ｂｓ，３Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．－０１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ 純度：９６．１１％。

【0283】

実施例５：３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体１９Ｈを使用して、実施例１について上述したプロセスを使用して調製し、０．１２ｇｍの３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３６－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７７（ｂｓ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｂｓ，４Ｈ），３．３６（ｂｓ，４Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５９（ｂｓ，４Ｈ），２．５１（ｂｓ，３Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．－０１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９８．２３％。

【0284】

実施例６：３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：実施例１に関して上述したとおりのプロセスを使用して調製し、０．１ｇｍの３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３６－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７７（ｂｓ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｂｓ，４Ｈ），３．３６（ｂｓ，４Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５９（ｂｓ，４Ｈ），２．５１（ｂｓ，３Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．－０１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９８．０８％。

【0285】

実施例７：３－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－１－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル、中間体１９Ｆを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、所望の生成物（０．０４ ｇｍ，１７．０３％）．を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２５（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．３．７４（ｍ，７Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），１．１９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＨＰＬＣ純度：９５．４％。

【0286】

実施例８：（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、灰白色固体として（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル（０．０５ｇｍ、１２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：７．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．３２（ｍ，１Ｈ），５．８５－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．２（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ純度：９４．３９％。

【0287】

実施例９：（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、白色固体として所望の生成物である（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル（０．０３５ｇｍ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５９－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．３２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３３．４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，５Ｈ），３．１８－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．４１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．５（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ純度：９４．１２％。

【0288】

実施例１０：（Ｓ）－１－（４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（キナゾリン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：１００ｍＬの二つ口ＲＢＦの、０℃での酢酸エチル（１．８ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）－６－（キナゾリン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル塩酸塩（０．３ｇｍ、０．０００６２ｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、０．００４９６ｍｏｌ）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（０．１１ｇｍ、０．００１２４ｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１．２ｍＬ、０．００１８６ｍｏｌ、酢酸エチル中５０重量％）を添加した。混合物を３０分かけて１５℃に昇温させ、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、ひとつに合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、未精製残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣにより、カラムを Ｗａｔｅｒｓ社Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍとし、移動相を Ａ［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）］、Ｂ（ＡＣＮ）、Ｂの％：４２％～７２％、１１．５分）として精製して、（Ｓ）－１－（４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（キナゾリン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た（０．０６５ｇｍ，１８．８３％）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．２（Ｍ＋１）．。

【0289】

実施例１１：（Ｓ）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－１－（４－（ビニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：１００ｍＬの二つ口ＲＢＦ内において、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル塩酸塩（０．３２ｇｍ、０．０００６２ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＴＥＡ（０．２６ｍＬ、０．００１８６ｍｏｌ）を添加した。５分後、ＤＣＭ（８．８ｍＬ）中の２－クロロエタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、０．００１２４ｍｏｌ）の溶液を滴加し、室温で１２時間撹拌した。反応完了を、移動相としてメタノール：ＤＣＭ（５％）およびアンモニアメタノール溶液１滴を使用して、ＴＬＣにより確認した。反応混合物を減圧下で濃縮して未精製の物質を得、これを、移動相としてＤＣＭ中５～８％ＭｅＯＨを使用したカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル）により精製して、白色固体として（Ｓ）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－１－（４－（ビニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル（０．０４ｇｍ、１０．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３３－６．２９（ｍ，１Ｈ），６．１５－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｂｓ，１Ｈ），４．５８－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１６－２．８６（ｍ，６Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７．４（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ純度：９２．２２％。

【0290】

実施例１２：６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（４－（２－フルオロアクリロイル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：実施例１０について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって、カラムを Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍとし、移動相を Ａ［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）］、Ｂ（ＡＣＮ）、Ｂの％：４２％～７２％）としてさらに精製して、６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（（Ｒ）－４－（２－フルオロアクリロイル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た（０．１６ｇｍ，２２．４％）．。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．５１（ｍ，３Ｈ），３．９９－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３４－２．５３（ｍ，８Ｈ），２．２９－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．１９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３．２（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ 純度：９６．３％（ジアステレオマー画分を含むと考えられる）。

【0291】

実施例１３：１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体１９Ｃを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、０．８５ｇｍの１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。ラセミ混合物（０．８ｇｍ）を、キラルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）－ＯＤＨ（４．６×２５０ｍｍ）５μｍ、および移動相としてアセトニトリル（１００％）を使用したキラル分離によって単離して、それぞれ、実施例１４および実施例１５．として０．３３ｇｍおよび０．３６ｇｍの異性体１および異性体２を得た １Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３６－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７７（ｂｓ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｂｓ，４Ｈ），３．３６（ｂｓ，４Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５９（ｂｓ，４Ｈ），２．５１（ｂｓ，３Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．－０１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ 純度：９６．７２％。

【0292】

実施例１４：１－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３６－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７７（ｂｓ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｂｓ，４Ｈ），３．３６（ｂｓ，４Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５９（ｂｓ，４Ｈ），２．５１（ｂｓ，３Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．－０１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ 純度：９７．６２％。

【0293】

実施例１５：１－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３６－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７７（ｂｓ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｂｓ，４Ｈ），３．３６（ｂｓ，４Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５９（ｂｓ，４Ｈ），２．５１（ｂｓ，３Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．－０１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ 純度：９７．３１％。

【0294】

実施例１６：１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製して得た。純粋な画分を回収し、濃縮して、所望の生成物を得た（０．６１ ｇｍ，３４．５１％）．。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：８．２０－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８４－５．７７（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．４１（ｍ，４Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３１（ｍ，７Ｈ），３．０２－２．９８（ｍ，５Ｈ），２．２５－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６．２５（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ 純度：９５．０４％。

【0295】

実施例１７：１－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：１－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル（０．１３ｇｍ）を、キラルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）－ＯＤＨ（４．６×２５０ｍｍ）５μｍおよび移動相としてアセトニトリル（１００％）を使用したキラル分離によって、ラセミ混合物の１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルから単離した（０．５７ｇｍ）．１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１９－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｂｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｓ，１Ｈ），４．８６（ｂｓ，２Ｈ），４．５１－４．４３（ｍ，４Ｈ），４．０１－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９６．８％。

【0296】

実施例１８：１－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：１－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル（０．１２５ｇｍ）を、キラルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）－ＯＤＨ（４．６×２５０ｍｍ）５μｍおよび移動相としてアセトニトリル（１００％）を使用したキラル分離によって、ラセミ混合物の１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルから単離した（０．５７ｇｍ）．１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１９－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３９（ｍ，４Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｂｓ，２Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１１－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９３．９９％。

【0297】

実施例１９：１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体１９Ｊを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得て、これを分取ＨＰＬＣにより、カラムを Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍとし、移動相を Ａ［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）］、Ｂ（ＡＣＮ）、Ｂの％：４２％～７２％）としてさらに精製して、白色固体として１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル（０．０５ｇｍ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：８．００－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｂｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．７９（ｍ，５Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｂｓ，２Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２．５（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ 純度：９８．６２％。

【0298】

実施例２０：１－（３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル．：実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、未精製残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣにより、カラムを Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍとし、移動相を Ａ［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）］、Ｂ（ＡＣＮ）、Ｂの％：４２％～７２％）として精製して、１－（３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た（０．０９ ｇｍ，２６．６％）．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：８．１９－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．３６（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｂｓ，２Ｈ），４．５０－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．３１（ｍ，６Ｈ），３．０９－２．７１（ｍ，８Ｈ），２．３１－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．４１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４．４（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ 純度：９５．３５％。

【0299】

実施例２１：（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（イソキノリン－４－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル．：実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、未精製残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣにより、カラムを Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍとし、移動相を Ａ［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）］、Ｂ（ＡＣＮ）、Ｂの％：４２％～７２％）として精製して、（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（イソキノリン－４－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た（０．０４ ｇｍ，１２％）．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３３（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，６Ｈ），３．１９（ｂｓ，１Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８．５（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ 純度：９７．６４％。

【0300】

実施例２２：（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（キノリン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、未精製残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣにより、カラムを Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍとし、移動相を Ａ［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）］、Ｂ（ＡＣＮ）、Ｂの％：４２％～７２％）として精製して、（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（イソキノリン－４－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た（０．０４ ｇｍ，１２％）．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３３（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，６Ｈ），３．１９（ｂｓ，１Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８．５（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ純度：９７．６４％。

【0301】

実施例２３：１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の中間体９（８ｇｍ、０．０１４ｍｏｌ）に、０℃でＤＩＰＥＡ（５．１ｍｌ、０．０２８ｍｏｌ）を添加した。５分後、塩化アクリロイル（１．７ｍＬ、０．０２１モル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を滴加し、０℃で３０分間撹拌した。反応完了を、移動相としてメタノール：ＤＣＭ（５％）を使用してＴＬＣにより確認した。反応混合物にＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（２０ｍＬ）を添加し、さらに１５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧留去させて得て、分取ＨＰＬＣにより、カラムを ＴｒｉＡｒｔ Ｃ１８＊２５０＊２０＊ｍｍ＊５ｕｍとし、移動相をＨ２Ｏ中０．１％ＮＨ３、Ｂ：ＡＣＮ（２５：７５）として精製し、１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た（１．２ｇ）．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）：７．７７－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｂｓ，１Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．４（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ 純度：９７．１６％。

【0302】

ラセミ混合物の１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル（１．２ｇｍ）を、キラルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）－ＯＤＨ（４．６×２５０ｍｍ）５μｍと移動相としてアセトニトリル（１００％）：０．１％ＤＥＡとを使用したキラル分離にかけ、１－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル（異性体１）（０．５１ｇｍ）および１－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル（異性体２）（０．４９ｇｍ）を得た。

【0303】

実施例２４：１－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル（異性体１）：１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７８－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．６％。キラル純度：９９．０１％。

【0304】

実施例２５：１－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル（異性体２）（Ｃｐｄ Ａ）：１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｓ，１Ｈ），４．６４－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．７３（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ 純度：９８．９％。キラル純度：９９．６％

【0305】

実施例２６：６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：０℃での酢酸エチル（１０．８ｍＬ）中の６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル塩酸塩（１．８ｇｍ、０．００３２４ｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、０．０２５９２ｍｏｌ）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（０．５８ｇｍ、０．００６４７ｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（６．２ｍＬ、０．００９７２ｍｏｌ、酢酸エチル中５０重量％）を添加した。混合物を３０分かけて１５℃に昇温させ、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、ひとつに合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、未精製残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣにより、カラムをＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍとし、移動相をＡ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂの％：２５％～５５％として精製し、６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル（０．４２ｇｍ、２０．６４％）を得た。

【0306】

実施例２７：６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（（Ｓ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル（０．０７５ｇｍ、キラル純度：９９％）を、キラルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）－ＯＤＨ（４．６×２５０ｍｍ）５μｍおよび移動相アセトニトリル（１００％）を使用したキラル分離により、ラセミ混合物である６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルから単離した（０．４２ｇｍ）．１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９．７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．３６（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．６％。

【0307】

実施例２８：６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（（Ｒ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（（Ｒ）－３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル（０．０９５ｇｍ、キラル純度：９９％）を、キラルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）－ＯＤＨ（４．６×２５０ｍｍ）５μｍおよび移動相アセトニトリル（１００％）を使用したキラル分離により、ラセミ混合物である６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－１－（３－（シアノメチル）－４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－３－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルから単離した（０．４２ｇｍ）．１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９．７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．３６（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．６％。

【0308】

実施例２９：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体４（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させ、続いてＤＩＰＥＡ（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物中に塩化アクリロイル（０．０５３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴加し、同温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題の固体化合物を得た。収率（２０ ｍｇ）．１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３６－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．６０－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．３０（ｍ，１Ｈ，），５．７５－５．７３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．６８－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，４Ｈ）．，ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ 純度：９７．３８％。

【0309】

実施例３０：Ｎ－（１－（６－ベンジル－３－クロロ－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペリジン－４－イル）アクリルアミド：中間体７（０．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液に乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させ、続いてＤＩＰＥＡ（０．２３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物中に塩化アクリロイル（０．２ｇ、６２ｍｍｏｌ）を滴加し、同温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題の固体化合物を得た。収率（２５ｍｇ）．１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３４（ｍ，５Ｈ），６．３１－６．２７（ｍ，１Ｈ），６．０９－６．０３（ｍ，１Ｈ，），５．６７－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．４１（ｄ，１Ｈ），４．４１－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，２Ｈ），ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．００％。

【0310】

実施例３１：Ｎ－（１－（６－ベンジル－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペリジン－４－イル）アクリルアミド：中間体６（０．１２ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液に乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させ、続いてＤＩＰＥＡ（０．１７ｇ、９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物中に塩化アクリロイル（０．０３３ｇ、３５ｍｍｏｌ）を滴加し、同温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題の固体化合物を得た。収率（２５ｍｇ）．１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３６－７．２７（ｍ，５Ｈ），６．３０－６．２７（ｍ，１Ｈ），６．０８－６．０３（ｍ，１Ｈ，），５．６７－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．４１（ｄ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．６１（ｍ，５Ｈ），２．２１－２．０２（ｍ，３Ｈ），ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９６．２５％。

【0311】

実施例３２：１，３－ビス（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体７Ｄを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、２０ｍｇの１，３－ビス（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３８－７．２６（ｍ，５Ｈ），６．５７－６．５３（ｍ，２Ｈ），６．３４－６．３１（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．７３（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６１（ｍ，９Ｈ），３．３３（ｓ，４Ｈ），２．６３（ｓ，４Ｈ），１．５３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，４Ｈ）５２６．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＨＰＬＣ純度：９７．６７％

【0312】

実施例３３ アクリル酸１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル：中間体６Ａ１を使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、５０ｍｇのアクリル酸１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－４－シアノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．３７－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．２９（ｍ，２Ｈ），６．１２－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．７２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｂｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｓ，２Ｈ），３．４０（ｂｓ，４Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９６．００％。

【0313】

実施例３４：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体６Ｂを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、７０ｍｇの１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，４Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９９．７５％。

【0314】

実施例３５：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体６Ｄを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、３０ｍｇの１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３９－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．３０（ｍ，１Ｈ），５．７４－５．７１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．６４（ｍ，６Ｈ），３．３３（ｂｓ，４Ｈ），２．５９（ｂｓ，４Ｈ），２．５５－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ 純度：９９．０６％

【0315】

実施例３６：１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製され、７０ｍｇの１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３３（ｍ，５Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，７Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｑ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．００％。

【0316】

実施例３７：６－（１－ナフトイル）－１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製され、４０ｍｇの６－（１－ナフトイル）－１－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．９３－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．３２（ｍ，４Ｈ），６．５９－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．８４－５．７８（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．４２（ｍ，２ Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４９（ｓ，４Ｈ），２．４７－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ 純度：８８．７３％

【0317】

実施例３８：（Ｓ）－１－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体７Ｆを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、９５ｍｇの（Ｓ）－１－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３９－７．２７（ｍ，５Ｈ），６．６５－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．３６－６．３０（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．００－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，８Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．０２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ 純度：９５％。

【0318】

実施例３９：（Ｒ）－１－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体７Ｅを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、１１４ｍｇの（Ｒ）－１－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．３９－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．３０（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．１７（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．１４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９６．４２％。

【0319】

実施例４０：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体６Ａ１を使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、３０ｍｇの１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１２．１３（ｂｓ，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｓ，２Ｈ），３．４２（ｂｓ，２Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ 純度：９９．７９％。

【0320】

実施例４１：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体１９Ｍを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、１１３ｍｇの１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．２１－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．３３（ｍ，２Ｈ），６．１７－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．７４（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｂｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｓ，２Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，６Ｈ），３．４２（ｂｓ，６Ｈ），２．８７（ｂｓ，２Ｈ），２．６５－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ 純度：９５．７５％。

【0321】

実施例４２：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（ピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体６Ｆを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、６５ｍｇ、０．０６５ｇｍの１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（ピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．３９－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．７１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｂｓ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｓ，２Ｈ），３．５８（ｂｓ，４Ｈ），３．３２（ｂｓ，４Ｈ），２．５９（ｂｓ，４Ｈ），１．６５（ｂｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ 純度：９９．５３％。

【0322】

実施例４３：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体６Ｅを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、１１０ｍｇの１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｂｓ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．３６－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７２（ｍ，８Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ 純度：９９．８％。

【0323】

実施例４４：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－３－（ピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体１９Ｎを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、１５０ｍｇの１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－３－（ピペリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｍ，６Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），１．６８（ｍ，６Ｈ），ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９８．８９％。

【0324】

実施例４５：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体１０Ａを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、５２ｍｇの１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－ベンジル－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３６－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７７（ｂｓ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｂｓ，４Ｈ），３．３６（ｂｓ，４Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５９（ｂｓ，４Ｈ），２．５１（ｂｓ，３Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．－０１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９６．８６％。

【0325】

実施例４６：１，３－ビス（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体１９Ｋを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、８５ｍｇの１，３－ビス（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２１－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．３７－６．３１（ｍ，２Ｈ），５．７７－５．７３（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２ Ｈ），３．８４（ｂｓ，４Ｈ），３．７２（ｂｓ，４Ｈ），３．６８－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．３５（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｂｓ，２Ｈ）．５６２［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＨＰＬＣ純度：９８．５６％

【0326】

実施例４７：１，３－ビス（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体１９Ｌを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、６０ｍｇの１，３－ビス（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．６３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．３７－６．３１（ｍ，２Ｈ），５．７７－５．７２（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２ Ｈ），３．８８（ｂｓ，４Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，８Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，６Ｈ），２．８４－２．８２（ｍ，２Ｈ）．５６８．４１［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＨＰＬＣ純度：９９．３８％

【0327】

実施例４８：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－３－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体１９Ｐを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、５５ｍｇの１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－３－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２１－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．３２（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２ Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，６Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，６Ｈ），３．４１（ｂｓ，４Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，３Ｈ）．５６４．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＨＰＬＣ純度：９７．５９％

【0328】

実施例４９：３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－１－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：
ステップ１：４－（４－シアノ－６－（ナフタレン－１－イル）－１－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、出発材料および反応物質に必要な変更を加えて、実施例４１について上述したものと類似したプロセスを使用して調製して、１５０ｍｇの傾斜した化合物を得た。６０９．３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ ２： 実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し（ステップ１の中間体を使用して）、８５ｍｇの３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－１－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２１－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．３６－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２ Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，６Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，６Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，６Ｈ），２．８８－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１７（ｍ，３Ｈ）．５６４．５２［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＨＰＬＣ純度：９７．４９％

【0329】

実施例５０：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－モルホリノ－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、８０ｍｇの１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－モルホリノ－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２１－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．３２（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２ Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，６Ｈ），３．７２－３．６４（ｍ，６Ｈ），３．４１（ｂｓ，４Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ）．５０９．４４［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＨＰＬＣ 純度：９５．７４％

【0330】

実施例５１：３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体１９Ｒを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、７５ｍｇの３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２１－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．３２（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｂｓ，６Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｍ，３Ｈ）．５５０．５１［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＨＰＬＣ純度：９８．６９％

【0331】

実施例５２：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体１９Ｏを使用して、実施例１について上述したプロセスを使用して調製し、６０ｍｇの１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（２，６－ジメチルモルホリノ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２２－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．３２（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１７－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，５Ｈ），３．３９（ｂｓ，５Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，６Ｈ）．５３５．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＨＰＬＣ純度：９９．１９％

【0332】

実施例５３：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：中間体１９Ｑを使用して、実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、６１ｍｇの１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２０－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．３８－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｂｓ，４Ｈ），３．４３－３．３７８（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．８６－２．８３（ｓ，２Ｈ）．５８６．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＨＰＬＣ純度：９８．４３％

【0333】

実施例５４：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（４－エチルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：
ステップ１：４－（４－シアノ－３－（４－エチルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、中間体５Ａと１－メチルピペラジンの代わりに１－エチルピペラジンとを使用して、実施例４１について上述したとおりのプロセスを使用して調製して、１２０ｍｇの所望の中間体を得た。５８１．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ ２：実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し（ステップ１の中間体を使用して）、４５ｍｇの１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（４－エチルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２０－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２ Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，９Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，７Ｈ），２．８８（ｓ，４Ｈ），２．８０－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，３Ｈ）．５３６．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＨＰＬＣ純度：９８．１０％

【0334】

実施例５５：（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、５０ｍｇの（Ｓ）－１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．２０－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｓ，２Ｈ），４．３４－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．３４（ｍ，６Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｂｓ，２Ｈ），２．７３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．９１％

【0335】

実施例５６：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：実施例１について上述したとおりのプロセスを使用して調製し、６０ｍｇの１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｂｓ，２Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｂｓ，６Ｈ），２．９９（ｂｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ 純度：９９．０８％

【0336】

実施例５７：１－（４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－３－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル：０℃での酢酸エチル（１９ｍＬ）中の６－（ナフタレン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）－３－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリル塩酸塩（０．３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、２－フルオロプロパ－２－エン酸（０．０８６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（０．９８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０重量％）を添加した。混合物を３０分かけて１５℃に昇温させ、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、ひとつに合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、未精製残渣を得た。粗製物を、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮して、０．０６ｇｍの１－（４－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－１－イル）－６－（ナフタレン－１－イル）－３－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－４－カルボニトリルを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．２０－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｂｓ，２Ｈ），３．７７（ｂｓ，６Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，６Ｈ），３．４３（ｂｓ，６Ｈ），２．８８（ｂｓ，２Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．６８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ 純度：９８．３３％

【0337】

上記の実施例および他の例示された化合物のいずれかを調製するために必要な他の中間体を、本明細書に想定されるように、当該中間体および化合物を合成するために必要な全ての可能性のある変形を加えて、本明細書において上述したとおりの全般的プロセスおよび具体的プロセスを使用して合成してもよい。

【0338】

パートＣ：生物活性
本発明の化合物の生物学的および／または薬理学的特性は、様々なアッセイによって確認することができる。本発明による化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩を用いて実施され得る生物学的および／または薬理学的アッセイを以下に例示する。

【0339】

試験１：ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞株およびＭＩＡＰＡＣＡ－２細胞株でのインビトロ細胞増殖アッセイ
増殖阻害アッセイを、１０％ＦＢＳ補充培地を使用して実施するものとする。細胞を、９６ウェルプレート中に１５００～６，０００細胞／ウェルの所望の濃度で播種するものとする。試験化合物を、１～３０ｕＭの濃度範囲で２４時間後に添加する。試験化合物の添加の０時間後（試験化合物の添加前）および７２時間後に、減少を測定するために、ＣＣＫ－８キットを使用して増殖を評価することとなる。ＢＩＯ－ＲＡＤ社ｉＭａｒｋマイクロプレートリーダーまたは任意の同等のマイクロプレートリーダーで、波長４５０ｎｍで吸光度を読み取った。データを分析し、対照と比較した試験化合物による阻害率を適宜計算した。

【表4】

【0340】

試験２：ＫＲＡＳＧ１２細胞株でのインビトロ細胞増殖アッセイ
増殖阻害アッセイを、１０％ＦＢＳ補充培地を使用して実施した。細胞を、所望の数のウェルを有するウェルプレート中に、１０００～６，０００細胞／ウェルの所望の濃度で播種した。試験化合物を、所望の濃度範囲で２４時間後に添加した。試験化合物の添加の０時間後（試験化合物の添加前）および３日後（２Ｄ）または７日後（３Ｄ）に、減少を測定するために、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（ＣＴＧ、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社）を使用して増殖を評価した。ＢＩＯ－ＲＡＤ社ｉＭａｒｋマイクロプレートリーダーまたは任意の同等のマイクロプレートリーダーで、予め決定した例えば４５０ｎｍの波長で吸光度を読み取った。データを分析し、各試験化合物の阻害率および／またはＩＣ５０を適宜計算した。
結果：データは、様々な細胞株に対する代表的なＣｐｄ Ａに関するデータを提供し、選択性を含める。

【表5】

【表6】

【0341】

試験３：ヌクレオチド交換アッセイ
Ｋ－ＲａｓへのＧＴＰ結合を検出するＨＴＲＦに基づくヌクレオチド交換アッセイ
ヒトＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質（アミノ酸２～１６９に対応する）を、ａ－ＧＳＴ Ｔｂ抗体（１．５×溶液）と混合し、この溶液１０ｕＬを反応ウェルに添加した。次いで、化合物（それぞれについて、開始濃度が約３００ｕｍまたは１００μＭまたは５０ｕＭでの段階希釈に対して３倍または最適の倍率での１０種の濃度または最適のその他の濃度）を、音響ディスペンサ（Ｅｃｈｏ、Ｌａｂｃｙｔｅ社）を使用して反応ウェルに入れ、Ｋｒａｓ／ａＧＳＴ－Ｔｂ抗体と共に室温で１時間インキュベートした。１時間のインキュベーション後、５μＬのＳＯＳ１／ＧＴＰ溶液（ＳＯＳ１－（アミノ酸５６４～１０４９に対応する）、および反応緩衝液－２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０，０５％のＢＳＡ、０．００２５％のＮＰ４０を使用して調製したＧＤＰ－ＤＹ－６４７Ｐ１）を反応ウェルに添加して、交換反応を開始した。ＨＴＲＦに基づくＳＯＳ１介在性のＧＤＰからＧＴＰへの交換を、３３７ｎｍの励起波長ならびに６６５および６２０ｎｍの発光波長で、マイクロプレートリーダーＰＥＨＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ社）で測定した。非ＳＯＳ１反応または最高対照化合物濃度をブランクとして使用し、阻害率％を計算し、および／またはシグモイド用量反応（可変勾配）方程式を使用してＩＣ５０を決定した。代表的な化合物Ｃｐｄ Ａが、＜１０ｎＭのＩＣ５０を示した。

【0342】

試験４：タンパク質間相互作用アッセイ（ＰＰＩアッセイ）：ｃＲＡＦタンパク質へのＫＲＡＳの結合（ＫＲＡＳ：ｃＲＡＦ）を検出するＨＴＲＦに基づくＰＰＩアッセイ
５μＬの３×ヒトＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質（ｂ－Ｋｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧｐｐＮＨｐ）、アミノ酸２～１６９に対応する）をアッセイウェルに入れた。化合物（１０μＭの開始濃度で二つ組みの３倍段階希釈で１０種の濃度のＩＣ５０モードで試験）を、音響技術（ＥＣＨＯ、Ｌａｂｃｙｔｅ社）を使用してアッセイウェルに添加し、続いて室温で３０分間インキュベーションした。インキュベーション後、５ｕＬの３×ｃＲＡＦタンパク質（アミノ酸２～３０３に対応するＧＳＴ－ｃＲＡＦ））をアッセイウェルに添加した。３０分間のインキュベーション後、ＭＡｂ抗ＧＳＴ－Ｔｂ（Ｃｉｓｂｉｏ社６１ＧＳＴＴＬＢ）およびストレプトアビジン－ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ社６１０ＳＡＸＬＢ）クリプテートを含有する５ｕＬの３×検出ミックスをアッセイウェルに添加する。６０～１２０分のインキュベーション後、ＨＴＲＦ由来のシグナルが、３３７ｎｍの励起波長ならびに６６５および６２０ｎｍの発光波長で、マイクロプレートリーダーＰＥＨＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ社）で測定された。化合物の最高濃度での活性が６５％未満であるときに、シグモイド用量応答（可変勾配）方程式を使用して、ＩＣ５０を決定した。

【0343】

試験５：ウェスタンブロッティングを使用したＮＣＩ－Ｈ３５８細胞およびＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞でのバイオマーカー評価
タンパク質溶解物を、対照試料および試験試料の両方を表すＲＩＰＡ溶解緩衝液を使用して調製した。本発明では、タンパク質溶解物を、ｐＥＲＫの調節を測定するため、９点濃度応答を使用して、経時的に本発明の代表的な実施例で処置されたＮＣＩ－Ｈ３５８細胞およびＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞を使用して調製した。総タンパク質を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法によって推定し、Ｂｉｏ－Ｒａｄ社ｉｍａｒｋリーダーを使用して５９５ｎｍで吸光度を測定した。単離された総タンパク質を、１０％ＳＤＳ ＰＡＧＥ電気泳動で分離し、ニトロセルロース膜に移した。移動後、膜を、ＰＢＳＴ（０．１％ｔｗｅｅｎ－２０）中で調製された５％ＢＳＡを使用して、室温で１時間ブロッキングし、１×ＰＢＳおよびＰＢＳＴで洗浄した。次いで、膜を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）、米国ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から調達された、ｐＥＲＫ（ＭＡ５－１５１７３）、ＥＲＫ（ＭＡ５－１５１３４）などのウサギモノクローナル一次抗体でプローブした。一次抗体（１：２０００希釈）は、５％ＢＳＡ、０．１％ｔｗｅｅｎ－２０の溶液中で４℃で一晩調製された。一次抗体膜でのインキュベーション後、１×ＰＢＳおよびＰＢＳＴで３回洗浄し、続いてヤギ抗ウサギ二次ＩｇＧ ＨＲＰコンジュゲート（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）より）により（１：１００００希釈、３％スキムミルク、０．１％ｔｗｅｅｎ－２０で調製）で室温で１時間インキュベーションした。インキュベーション後、ブロットを洗浄し、Ｂｉｏ－Ｒａｄ社Ｃｈｅｍｉｄｏｃ（商標）ＩｍａｇｅｒシステムにおいてＧ－ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社ｆｅｍｔｏ ＬＵＣＥＮＴ（商標）ＰＬＵＳ－ＨＲＰ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ試薬を使用して発色させる。ブロットの結果得られたバンドを、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを使用して定量した。
結果：試験した代表的な化合物は、ｐＥＲＫの用量および時間依存的調節を示し、下流バイオマーカーが、ＫＲＡＳシグナル伝達を表す。

【表7】

【0344】

試験６：ＮＣＩ－Ｈ３５８ヒト非小細胞肺がん異種移植片を有するメスのＢａｌｂ／ｃヌードマウスでの本発明の化合物の抗腫瘍効果
ＮＣＩ－Ｈ３５８異種移植片を使用して、本発明の代表的な化合物を試験したが、そこではＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、対照（ビヒクルで処置、Ｇ１）と、二つの治療コホート／群、すなわち各コホート／群と共に標準としてのパクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｄ、ＩＶ、Ｇ３）および試験化合物（１００ｍｇ／ｋｇのＱＤ、Ｃｐｄ Ａ、Ｇ３）とを含む二つの異なるコホート／群で、肺がんを呈するマウスモデルに接種した。最大腫瘍増殖が＞２００ｍｍ３に達したときに治療を開始し、ビヒクルが２０００ｍｍ３の最大腫瘍体積に達するまで続けた。

【0345】

結果：
試験化合物は、＞６５％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を示し、３日目以降は腫瘍体積の統計的に有意な（Ｐ＜０．０１＾）減少が見られた（ｎ＝５）。試験化合物は、１０ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｄ×３週でのパクリタキセル、ＩＶと比較して、腫瘍体積の統計的に有意な減少を示した。２１日間の試験期間中、体重全体に対する著しい影響は見られなかった。

【0346】

本発明について、特定の機能およびその関係の実施を示す機能構成単位の補助とともに説明してきた。説明の便宜上、これらの機能構成単位の境界が、本明細書で任意に定義されている。特定の機能およびその関係が適切に実施される限り、上記に代わる境界を定めてもよい。

【0347】

特定の実施形態の前述の説明は、本発明の概略的な性質を完全に明らかにすることとなるため、他者は、当業者が有する知識を適用することによって、本発明の概略的な概念から逸脱することなく、過度の実験なしに、このような特定の実施形態を様々な用途に対して容易に修正および／または適合させることができる。したがって、こうした適合および修正は、本明細書に提示される教示およびガイダンスに基づいて、開示された実施形態と均等の意味および範囲内であることが意図される。本明細書の語句または用語は、本明細書の語句または語句が教示およびガイダンスを考慮して当業者によって解釈されるように、限定ではなく説明の目的のためであることが理解されるべきである。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】