特表 2024-538919 モスネツズマブの医薬組成物および使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-28

(54)【発明の名称】モスネツズマブの医薬組成物および使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20241018BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241018BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241018BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241018BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241018BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20241018BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20241018BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 T

A61P35/00

A61P35/02

A61K9/08

A61K47/26

A61K47/22

A61K47/20

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024508727

(86)(22)【出願日】2023-04-13

(85)【翻訳文提出日】2024-04-01

(86)【国際出願番号】 US2023065716

(87)【国際公開番号】W WO2023201291

(87)【国際公開日】2023-10-19

(31)【優先権主張番号】63/330,721

(32)【優先日】2022-04-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】ジ， ジュンヤン エー．

(72)【発明者】

【氏名】タイラー， ジャクリーン イヴォンヌ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB13

4C076CC27

4C076DD08F

4C076DD08Q

4C076DD55Q

4C076DD60Q

4C076DD67Q

4C076EE23F

4C076EE23Q

4C076FF18

4C076FF63

4C085AA14

4C085BB01

4C085CC23

4C085DD13

4C085EE01

4C085EE07

4C085GG02

(57)【要約】

本開示は、モスネツズマブを含む医薬組成物およびそれを使用する方法を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

モスネツズマブ、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）、メチオニン、緩衝剤、および担体を含む医薬組成物であって、ＰＳ２０の濃度が０．０１重量／体積％～０．１重量／体積％（ｗ／ｖ）であり、メチオニンの濃度が１ｍＭ～５０ｍＭであり、緩衝剤の濃度が５ｍＭ～２０ｍＭである、医薬組成物。

【請求項2】

モスネツズマブの濃度が約１５ｍｇ／ｍｌ以下である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

モスネツズマブに対するＰＳ２０のモル比が１００未満である、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

モスネツズマブに対するＰＳ２０のモル比が５０～１００である、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

モスネツズマブに対するＰＳ２０のモル比が約７１である、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

モスネツズマブの濃度が約０．５ｍｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌである、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

モスネツズマブの濃度が約１ｍｇ／ｍｌである、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

製剤（ＤＰ）として製剤化されている、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

メチオニンの濃度が約２．５ｍＭ～約２０ｍＭである、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

メチオニンの濃度が約１０ｍＭである、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

緩衝剤が、ヒスチジン、リン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、またはそれらの組み合わせである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

緩衝剤がヒスチジンである、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

ヒスチジンが酢酸ヒスチジンである、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

緩衝剤の濃度が約８ｍＭ～約１２ｍＭである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

緩衝剤の濃度が約１０ｍＭである、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

緩衝剤が、約８ｍＭ～約１２ｍＭの濃度の酢酸ヒスチジンである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

酢酸ヒスチジンの濃度が約１０ｍＭである、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

等張化剤をさらに含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

等張化剤が、糖、アミノ酸または塩である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

等張化剤が糖である、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

糖が、スクロース、グルコース、グリセロールまたはトレハロースである、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

糖がスクロースである、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

等張化剤の濃度が約１００ｍＭ～約５００ｍＭである、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項24】

等張化剤の濃度が約２００ｍＭ～約３００ｍＭである、請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項25】

等張化剤の濃度が約２４０ｍＭである、請求項２４に記載の医薬組成物。

【請求項26】

約４．５～約８のｐＨを有する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項27】

ｐＨが約５．５～約６．１である、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項28】

ｐＨが約５．８である、請求項２７に記載の医薬組成物。

【請求項29】

モスネツズマブが、Ｆｃ領域の２５７位（ＥＵナンバリング）にメチオニンを有し、Ｆｃ領域の２５７位におけるメチオニンの酸化が、４０℃で２週間にわたって約１０％未満である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項30】

Ｆｃ領域の２５７位におけるメチオニンの酸化が、４０℃で２週間にわたって約６％以下である、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項31】

モスネツズマブ、界面活性剤、メチオニン、および担体を含む医薬組成物であって、医薬組成物が、約５．８のｐＨを有し、
（ｉ）モスネツズマブの濃度が約１０ｍｇ／ｍｌ以下であり、
（ｉｉ）界面活性剤の濃度が、約０．０５％～約０．１％（ｗ／ｖ）であり、
（ｉｉｉ）メチオニンの濃度が約１０ｍＭである、医薬組成物。

【請求項32】

モスネツズマブに対する界面活性剤のモル比が、１００以下である、請求項３１に記載の医薬組成物。

【請求項33】

界面活性剤が、ＰＳ２０またはポロキサマー１８８（Ｐ１８８）である、請求項３１または３２に記載の医薬組成物。

【請求項34】

界面活性剤がＰＳ２０であり、ＰＳ２０の濃度が約０．０６％（ｗ／ｖ）である、請求項３３に記載の医薬組成物。

【請求項35】

モスネツズマブに対するＰＳ２０のモル比が約５０～約１００である、請求項３４に記載の医薬組成物。

【請求項36】

モスネツズマブに対するＰＳ２０のモル比が約７１である、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項37】

界面活性剤がＰ１８８であり、Ｐ１８８の濃度が約０．１％（ｗ／ｖ）である、請求項３３に記載の医薬組成物。

【請求項38】

モスネツズマブに対するＰ１８８のモル比が約５～約２５である、請求項３７に記載の医薬組成物。

【請求項39】

モスネツズマブに対するＰ１８８のモル比が約１７である、請求項３８に記載の医薬組成物。

【請求項40】

モスネツズマブの濃度が約０．５ｍｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌである、請求項３１～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項41】

モスネツズマブの濃度が約１ｍｇ／ｍｌである、請求項４０に記載の医薬組成物。

【請求項42】

ＤＰとして製剤化されている、請求項３５～４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項43】

約１０ｍＭの濃度の酢酸ヒスチジンおよび／または約２４０ｍＭの濃度のスクロースをさらに含む、請求項３１～４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項44】

単位剤形である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項45】

単位剤形が、希釈用液体製剤である、請求項４４に記載の医薬組成物。

【請求項46】

希釈用液体製剤が、約５０ｍｌの体積を有する容器に供給される、請求項４５に記載の医薬組成物。

【請求項47】

希釈用液体製剤が、約２ｍｌの体積を有する容器に供給される、請求項４５に記載の医薬組成物。

【請求項48】

希釈用液体製剤の体積が２０～４０ｍｌである、請求項４５または４６に記載の医薬組成物。

【請求項49】

希釈用液体製剤の体積が約３０ｍｌである、請求項４８に記載の医薬組成物。

【請求項50】

希釈用液体製剤の体積が０．２～２ｍｌである、請求項４５または４７に記載の医薬組成物。

【請求項51】

希釈用液体製剤の体積が約１ｍｌである、請求項５０に記載の医薬組成物。

【請求項52】

液体製剤が、０．４５％または０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む通常の生理食塩水で希釈するためのものである、請求項４５～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項53】

高精度液体粒子計数（ＨＩＡＣ）によって検出される１ｍｌ当たり２μｍ以上の直径を有する粒子が１，０００個以下含まれる、請求項１～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項54】

担体が水である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項55】

５℃±３℃で保存され、光から保護された場合に、少なくとも３６ヶ月の保存可能期間を有する、請求項１～５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項56】

１回以上の凍結－融解サイクルを通して安定である、請求項１～５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項57】

３回以上の凍結－融解サイクルを通して安定である、請求項５６に記載の医薬組成物。

【請求項58】

約２５℃で約２週間以上安定である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項59】

約２５℃で約４週間以上安定である、請求項５８に記載の医薬組成物。

【請求項60】

－２０℃で約４８ヶ月以上安定である、請求項１～５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項61】

安定性がサイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）によって評価される、請求項５６～６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項62】

ＳＥ－ＨＰＬＣによって測定して５％未満変化する純度を維持する場合に、安定であると判定される、請求項６１に記載の医薬組成物。

【請求項63】

安定性が、非還元キャピラリー電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム（ＣＥ－ＳＤＳ）アッセイによって評価される、請求項５６～６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項64】

非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって測定して５％未満変化する純度を維持する場合に、安定であると判定される、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項65】

非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイがマイクロチップＣＥ－ＳＤＳ（ｍＣＥ－ＳＤＳ）アッセイである、請求項６３または６４に記載の医薬組成物。

【請求項66】

ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価して約８５％以上の純度を有する、請求項１～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項67】

ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価して約９０％以上の純度を有する、請求項６６に記載の医薬組成物。

【請求項68】

ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価して約９５％以上の純度を有する、請求項６７に記載の医薬組成物。

【請求項69】

ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される純度が、約５℃で約３６ヶ月以上にわたってほぼ同じに維持される、請求項６６～６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項70】

ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される純度が、約５℃で約４２ヶ月以上にわたってほぼ同じに維持される、請求項６９に記載の医薬組成物。

【請求項71】

ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される純度が、約５℃で約６４ヶ月以上にわたってほぼ同じに維持される、請求項７０に記載の医薬組成物。

【請求項72】

非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約７５％以上の純度を有する、請求項１～７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項73】

非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約８０％以上の純度を有する、請求項７２に記載の医薬組成物。

【請求項74】

非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約８５％以上の純度を有する、請求項７３に記載の医薬組成物。

【請求項75】

非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される純度が、約５℃で約３６ヶ月以上維持される、請求項７２～７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項76】

非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される純度が、約５℃で約４２ヶ月以上維持される、請求項７５に記載の医薬組成物。

【請求項77】

非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイがマイクロチップＣＥ－ＳＤＳ（ｍＣＥ－ＳＤＳ）アッセイである、請求項７２～７６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項78】

静脈内投与用に製剤化されている、請求項１～７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項79】

保存剤を含有しない、請求項１～７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項80】

１ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブ、１０ｍＭのＬ－酢酸ヒスチジン、２４０ｍＭのスクロース、０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、および１０ｍＭのメチオニン、ｐＨ５．８を含み、０．４５％または０．９％のＮａＣｌを含む通常の生理食塩水で希釈した後、注入による投与のために製剤化されている、請求項１～７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項81】

医薬として使用するための、請求項１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項82】

がんの治療または進行の遅延を必要とする対象におけるがんの治療または進行の遅延における使用のための、請求項１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項83】

がんを有する対象における免疫機能の増強における使用のための、請求項１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項84】

がんの治療もしくは進行の遅延における使用のための、またはがんを有する対象における免疫機能の増強における使用のための請求項１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、がんが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、脾臓びまん性赤髄小Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球に富む大細胞リンパ腫、中枢神経系の原発性ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ（脚型）、高齢者のエプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、脾臓辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾臓リンパ腫／白血病、ヘアリー細胞白血病バリアント、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、結節性辺縁帯リンパ腫、小児結節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、形質芽球性リンパ腫および原発性滲出性リンパ腫からなる群から選択される非ホジキンリンパ腫である、医薬組成物。

【請求項85】

ＮＨＬが、ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＣＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＭＺＬ、ＳＬＬ、ＬＬ、ＷＭ、ＣＮＳＬまたはＢＬである、請求項８４に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項86】

ＮＨＬがＦＬである、請求項８５に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項87】

ＦＬが、再発性および／または難治性（Ｒ／Ｒ）である、請求項８６に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項88】

Ｒ／Ｒ ＦＬを有する対象が、少なくとも２回の事前の全身療法後に再発したか、またはそれに対して抵抗性である、請求項８７に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項89】

対象が、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む事前の全身療法を受けたことがある、請求項８８に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項90】

対象が、アルキル化剤を含む事前の全身療法を受けたことがある、請求項８８または８９に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項91】

モスネツズマブが、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇの用量で対象に投与するために製剤化されている、請求項８２～９０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項92】

モスネツズマブが、約１ｍｇ～約６０ｍｇの用量で対象に投与するために製剤化されている、請求項９１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項93】

モスネツズマブが、約１ｍｇ、２ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ、１３．５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇの用量で対象に投与するために製剤化されている、請求項９２に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項94】

モスネツズマブが、約１ｍｇ、２ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇの用量で対象に投与するために製剤化されている、請求項９３に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項95】

０．４５％または０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む通常の生理食塩水で希釈した後、対象への投与のために製剤化されている、請求項８２～９４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項96】

通常の生理食塩水で希釈した後、モスネツズマブの濃度が約０．０１ｍｇ／ｍｌ～約０．３ｍｇ／ｍｌである、請求項９５に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項97】

通常の生理食塩水で希釈した後、モスネツズマブの濃度が、約０．０１ｍｇ／ｍｌ、約０．０２ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ、約０．１２ｍｇ／ｍｌ、約０．２４ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌである、請求項９６に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項98】

がんの治療または進行の遅延を必要とする対象においてがんを治療するかまたは進行を遅延させる方法であって、有効量の請求項１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。

【請求項99】

がんを有する対象において免疫機能を増強する方法であって、有効量の請求項１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。

【請求項100】

がんの治療もしくは進行の遅延を必要とする対象においてがんを治療するかもしくは進行を遅延させるか、またはがんを有する対象において免疫機能を増強させる方法であって、有効量の請求項１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含み、がんが、ＣＬＬ、Ｂ細胞リンパ腫、脾臓びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫、ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球に富む大細胞リンパ腫、中枢神経系の原発性ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ（脚型）、高齢者のＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、ＦＬ、ＭＣＬ、ＡＭＬ、ＭＺＬ、ＳＬＬ、ＬＬ、ＷＭ、ＣＮＳＬ、ＢＬ、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、脾臓辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾臓リンパ腫／白血病、ヘアリー細胞白血病バリアント、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、ＭＡＬＴリンパ腫、結節性辺縁帯リンパ腫、小児結節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、形質芽球性リンパ腫および原発性滲出性リンパ腫からなる群から選択されるＮＨＬである、方法。

【請求項101】

ＮＨＬが、ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＣＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＭＺＬ、ＳＬＬ、ＬＬ、ＷＭ、ＣＮＳＬまたはＢＬである、請求項１００に記載の方法。

【請求項102】

ＮＨＬがＦＬである、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

ＦＬが、再発性および／または難治性（Ｒ／Ｒ）である、請求項１０２に記載の方法。

【請求項104】

Ｒ／Ｒ ＦＬを有する対象が、少なくとも２回の事前の全身療法後に再発したか、またはそれに対して抵抗性である、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

対象が、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む事前の全身療法を受けたことがある、請求項１０４に記載の方法。

【請求項106】

対象が、アルキル化剤を含む事前の全身療法を受けたことがある、請求項１０４または１０５に記載の方法。

【請求項107】

モスネツズマブが約０．１ｍｇ～約１００ｍｇの用量で対象に投与される、請求項９８～１０６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項108】

モスネツズマブが約１ｍｇ～約６０ｍｇの用量で対象に投与される、請求項１０７に記載の方法。

【請求項109】

モスネツズマブが、約１ｍｇ、２ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ、１３．５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇの用量で対象に投与される、請求項１０８に記載の方法。

【請求項110】

モスネツズマブが、約１ｍｇ、２ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇの用量で対象に投与するために製剤化されている、請求項１０９に記載の方法。

【請求項111】

医薬組成物が、０．４５％または０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを含む通常の生理食塩水で希釈した後に対象に投与される、請求項９８～１１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項112】

通常の生理食塩水で希釈した後、モスネツズマブの濃度が約０．０１ｍｇ／ｍｌ～約０．３ｍｇ／ｍｌである、請求項１１１に記載の方法。

【請求項113】

通常の生理食塩水で希釈した後、モスネツズマブの濃度が、約０．０１ｍｇ／ｍｌ、約０．０２ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ、約０．１２ｍｇ／ｍｌ、約０．２４ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌである、請求項１１２に記載の方法。

【請求項114】

モスネツズマブが、少なくとも３回の２１日間の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与され、
（ａ）第１の２１日間の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１、８、および１５日目にそれぞれ対象に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、および第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり；
（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に対象に投与される単一用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブを含み、Ｃ２Ｄ１が約６０ｍｇであり；
（ｃ）第３の投与サイクルが、第３の投与サイクルの１日目に対象に投与される単回用量（Ｃ３Ｄ１）のモスネツズマブを含み、Ｃ３Ｄ１が約３０ｍｇである、請求項９８～１１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項115】

投与レジメンが、それぞれが約３０ｍｇの追加の単回用量のモスネツズマブを含む１回～１４回の追加の投与サイクルを含む、請求項１１４に記載の方法。

【請求項116】

投与レジメンが、１～５回の追加の投与サイクルを含む、請求項１１５に記載の方法。

【請求項117】

投与レジメンが、５回の追加の投与サイクルを含む、請求項１１６に記載の方法。

【請求項118】

各追加の単回用量のモスネツズマブが、各追加の投与サイクルの１日目に対象に投与される、請求項１１５～１１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項119】

医薬組成物が静脈内投与される、請求項９８～１１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項120】

対象がヒトである、請求項９８～１１９のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２３年３月２３日に作成された前記ＸＭＬコピーは、５０４７４－１６３ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿３＿２３＿２３と名付けられ、サイズが３３，９６７バイトである。

【0002】

発明の分野
本開示は、モスネツズマブを含む組成物（例えば、医薬組成物）およびその使用方法に関する。

【背景技術】

【0003】

背景
モスネツズマブは、がん、例えば、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）など）またはＢ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療として使用されつつある。モスネツズマブは、例えば静脈内投与による対象への投与のために水性担体中に製剤化し得る。

【0004】

バイオテクノロジー治療法の開発における主要な課題の１つはタンパク質の安定性であり、市場に投入されるまでの複数のプロセス工程でタンパク質の安定性を維持する必要がある。さらに、タンパク質の安定性は、保存中だけでなく、患者への投与中も維持されなければならない。そのような医薬組成物の貯蔵、取り扱い、および投与中に、フィルタ、貯蔵キャニスター、チューブ、シリンジ、静脈内輸液バッグ、および他の容器の表面へのタンパク質吸着などの分解および表面吸着によって起こり得るモスネツズマブの損失を軽減することが必要である。医薬組成物が比較的低濃度のモスネツズマブを含有する場合、タンパク質損失はこれらの因子によって劇的に増加し、医薬組成物の治療有効性が低下する可能性がある。

【0005】

したがって、当分野では、モスネツズマブが安定であり、例えば表面吸着による損失から保護された医薬製剤を開発する必要がある。

【発明の概要】

【0006】

開示の概要
本開示は、低濃度のモスネツズマブを含む組成物（例えば、医薬組成物）およびその使用方法に関する。開示される組成物および関連する方法は、低濃度で製剤化されたモスネツズマブを送達するという問題に対処し、患者が貯蔵および投与中にタンパク質の損失をほとんどまたは全く伴わずに意図された用量のモスネツズマブを確実に受けるようにする。

【0007】

一態様では、本開示は、モスネツズマブ、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０（ＰＳ２０））、メチオニン、緩衝剤、および担体を含む医薬組成物であって、界面活性剤の濃度が０．０１重量／体積％～０．１重量／体積％（ｗ／ｖ）であり、メチオニンの濃度が１ｍＭ～５０ｍＭであり、緩衝剤の濃度が５ｍＭ～２０ｍＭである、医薬組成物を提供する。

【0008】

いくつかの実施形態では、界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）の濃度は、０．０１重量／体積％～０．１重量／体積％（例えば０．０１％～０．０２５％、０．０２５％～０．５％、０．０５％～０．０７５％、または０．０７５％～０．１％（ｗ／ｖ）、例えば、０．０１％～０．０２％、０．０２％～０．０３％、０．０３％～０．０４％、０．０４％～０．０５％、０．０５％～０．０６％、０．０６％～０．０７％、０．０７％～０．０８％、０．０８％～０．０９％、または０．０９％～０．１％（ｗ／ｖ）、例えば、約０．０１％、約０．０１５％、約０．０２％、約０．０２５％、約０．０３％、約０．０３５％、約０．０４％、約０．０４５％、約０．０５％、約０．０５５％、約０．０６％、約０．０６５％、約０．０７％、約０．０７５％、約０．０８％、約０．０８５％、約０．０９％、約０．０９５％、または約０．１％（ｗ／ｖ）である。特定の実施形態では、界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）の濃度は、約０．０６（ｗ／ｖ）（すなわち、約０．６ｍｇ／ｍｌ）である。

【0009】

いくつかの実施形態では、メチオニンの濃度は、１ｍＭ～５０ｍＭ（例えば、１ｍＭ～１０ｍＭ、１０ｍＭ～２０ｍＭ、２０ｍＭ～３０ｍＭ、３０ｍＭ～４０ｍＭ、または４０ｍＭ～５０ｍＭ、例えば、５ｍＭ～４５ｍＭ、１０ｍＭ～４０ｍＭ、１５ｍＭ～３５ｍＭ、または２０ｍＭ～３０ｍＭ、例えば、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、約２０ｍＭ、約２１ｍＭ、約２２ｍＭ、約２３ｍＭ、約２４ｍＭ、約２５ｍＭ、約２６ｍＭ、約２７ｍＭ、約２８ｍＭ、約２９ｍＭ、約３０ｍＭ、約３１ｍＭ、約３２ｍＭ、約３３ｍＭ、約３４ｍＭ、約３５ｍＭ、約３６ｍＭ、約３７ｍＭ、約３８ｍＭ、約３９ｍＭ、約４０ｍＭ、約４１ｍＭ、約４２ｍＭ、約４３ｍＭ、約４４ｍＭ、約４５ｍＭ、約４６ｍＭ、約４７ｍＭ、約４８ｍＭ、約４９ｍＭ、または約５０ｍＭ）である。いくつかの実施形態では、メチオニンの濃度は、約２．５ｍＭ～約２０ｍＭである。特定の実施形態では、メチオニンの濃度は約１０ｍＭである。

【0010】

いくつかの実施形態では、緩衝剤の濃度は、５ｍＭ～２０ｍＭ（例えば、５ｍＭ～１０ｍＭ、１０ｍＭ～１５ｍＭ、または１５ｍＭ～２０ｍＭ、例えば、６ｍＭ～１８ｍＭ、７ｍＭ～１６ｍＭ、８ｍＭ～１５ｍＭ、９ｍＭ～１２ｍＭ、または８ｍＭ～１２ｍＭ、例えば、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、または約２０ｍＭ）である。いくつかの実施形態では、緩衝剤の濃度は、約８ｍＭ～約１２ｍＭである。特定の実施形態では、緩衝剤の濃度は約１０ｍＭである。

【0011】

いくつかの実施形態では、モスネツズマブに対する界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）のモル比は、１００以下、例えば、９０以下、８０以下、７０以下、６０以下、５０以下、４０以下、３０以下、２０以下、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、２以下、または１以下、例えば、０．５～１００、０．５～５０、０．５～１０、０．５～５、０．５～１、１～５、２～４、５～１００、１０～７０、１０～５０、１０～３０、または５０～１００である。特定の実施形態では、モスネツズマブに対する界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）のモル比は、１～１００である。いくつかの実施形態では、モスネツズマブに対する界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）のモル比は、５０～１００、６０～８０、または６５～７５、例えば約６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、または７５である。特定の実施形態では、モスネツズマブに対する界面活性剤のモル比は約７１である。

【0012】

いくつかの実施形態では、モスネツズマブの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌ（例えば約０．５～約１．５ｍｇ／ｍｌ、約０．７～約１．３ｍｇ／ｍｌ、約０．８～約１．２ｍｇ／ｍｌ、約０．９～約１．１ｍｇ／ｍｌ、約０．５～約１．０ｍｇ／ｍｌ、または約１～約１．５ｍｇ／ｍｌ；例えば、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、約２．０ｍｇ／ｍｌ）である。特定の実施形態では、モスネツズマブの濃度は約１ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は製剤（ＤＰ）として製剤化されている。

【0013】

いくつかの実施形態では、ＤＰとして製剤化された医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブ濃度および／または５０～１００、６０～８０、もしくは６５～７５、例えば約６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、もしくは７５のモスネツズマブに対する界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）のモル比を有する。いくつかの実施形態では、モスネツズマブに対する界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）のモル比は、６５～７５である。特定の実施形態では、ＤＰ中のモスネツズマブに対する界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）のモル比は約７１である。

【0014】

いくつかの実施形態では、ＤＰとして製剤化された医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブ濃度および／または５～５０、５～２５、１０～１５、もしくは１５～２０、例えば約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０のモスネツズマブに対する界面活性剤（例えば、Ｐ１８８）のモル比を有する。特定の実施形態では、モスネツズマブに対する界面活性剤（例えば、Ｐ１８８）のモル比は約１４である。別の特定の実施形態では、モスネツズマブに対する界面活性剤（例えば、Ｐ１８８）のモル比は約１７である。

【0015】

いくつかの実施形態では、緩衝剤は、ヒスチジン、リン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、またはそれらの組み合わせである。例えば、特定の実施形態では、緩衝剤はヒスチジン、例えば酢酸ヒスチジンである。緩衝剤（例えばヒスチジン、例えば酢酸ヒスチジン）の濃度は、例えば８ｍＭ～１２ｍＭ、例えば約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、または約１２ｍＭであり得る。特定の実施形態では、緩衝剤（例えばヒスチジン、例えば酢酸ヒスチジン）の濃度は約１０ｍＭである。

【0016】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、糖、アミノ酸、または塩などの等張化剤をさらに含む。等張化剤が糖である実施態様では、糖は、例えば、スクロース、グルコース、グリセロールまたはトレハロースであり得る。特定の実施形態では、糖はスクロースである。いくつかの実施形態では、等張化剤（例えば、糖、例えばスクロース）の濃度は、１００ｍＭ～５００ｍＭ（例えば、１００ｍＭ～１２０ｍＭ、１２０ｍＭ～１４０ｍＭ、１４０ｍＭ～１６０ｍＭ、１６０ｍＭ～１８０ｍＭ、１８０ｍＭ～２００ｍＭ、２００ｍＭ～２２０ｍＭ、２２０ｍＭ～２４０ｍＭ、２４０ｍＭ～２６０ｍＭ、２６０ｍＭ～２８０ｍＭ、２８０ｍＭ～３００ｍＭ、３００ｍＭ～３２０ｍＭ、３２０ｍＭ～３４０ｍＭ、３４０ｍＭ～３６０ｍＭ、３６０ｍＭ～３８０ｍＭ、３８０ｍＭ～４００ｍＭ、４００ｍＭ～４２０ｍＭ、４２０ｍＭ～４４０ｍＭ、４４０ｍＭ～４６０ｍＭ、４６０ｍＭ～４８０ｍＭ、または４８０ｍＭ～５００ｍＭ、例えば、１００ｍＭ～４００ｍＭ、１５０ｍＭ～３５０ｍＭ、または２００ｍＭ～３００ｍＭ、例えば、約１００ｍＭ、約１５０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２９０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３５０ｍＭ、約４００ｍＭ、約４５０ｍＭ、または約５００ｍＭ）である。特定の実施形態では、等張剤（例えば、糖、例えばスクロース）の濃度は約２４０ｍＭである。

【0017】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４．５～８（例えば、４．５～５．０、５．０～５．５、５．５～６．０、６．０～６．５、６．５～７．０、７．０～７．５、または７．５～８．０、例えば、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、または約８．０）のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物のｐＨは５．５～６．１である。特定の実施形態では、医薬組成物のｐＨは約５．８である。

【0018】

いくつかの実施形態では、モスネツズマブは、Ｆｃ領域の２５７位（すなわち、Ｍｅｔ２５７またはＭ２５７）（ＥＵインデックスにおける場合）にメチオニンを有する。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域の２５７位におけるメチオニンの酸化は、４０℃で２週間にわたって１０％未満（例えば、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満；例えば、０～９％、０～８％、０～７％、０～６％、０～５％、０～４％、０～３％、０～２％、０～１％、１～５％、１～１０％、２～９％、３～８％、または４～７％；例えば、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約４％、約４％、約３％、約２％、約１％、または約０％）である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域の２５７位におけるメチオニンの酸化は、４０℃で２週間にわたって約６％以下である。

【0019】

別の態様では、医薬組成物は、モスネツズマブ、界面活性剤（例えば、ＰＳ２０またはポロキサマー１８８（Ｐ１８８））、メチオニン、および担体を含み、医薬組成物は約５．８のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、モスネツズマブの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌ（例えば、約０．５～約１．５ｍｇ／ｍｌ、約０．７～約１．３ｍｇ／ｍｌ、約０．８～約１．２ｍｇ／ｍｌ、約０．９～約１．１ｍｇ／ｍｌ、約０．５～約１．０ｍｇ／ｍｌ、または約１～約１．５ｍｇ／ｍｌ；例えば、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、約２．０ｍｇ／ｍｌ）である。特定の実施形態では、モスネツズマブの濃度は約１ｍｇ／ｍｌである。

【0020】

いくつかの実施形態では、界面活性剤の濃度は０．０５％～０．１％（ｗ／ｖ）（例えば、０．０５％～０．０７５％または０．０７５％～０．１％（ｗ／ｖ）、例えば、０．０５％～０．０６％、０．０６％～０．０７％、０．０７％～０．０８％、０．０８％～０．０９％、または０．０９％～０．１％（ｗ／ｖ）、例えば、約０．０５％、約０．０５５％、約０．０６％、約０．０６５％、約０．０７％、約０．０７５％、約０．０８％、約０．０８５％、約０．０９％、約０．０９５％、または約０．１％（ｗ／ｖ））であり、メチオニンの濃度は約１０ｍＭである。

【0021】

いくつかの実施形態では、モスネツズマブに対する界面活性剤（例えば、ＰＳ２０またはＰ１８８）のモル比は１００以下である。いくつかの実施形態では、界面活性剤はＰＳ２０であり、モスネツズマブに対する界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）のモル比は、１００以下、例えば９０以下、８０以下、７０以下、６０以下、５０以下、４０以下、３０以下、２０以下、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、２以下、または１以下であり、例えば、０．５～１００、０．５～５０、０．５～１０、０．５～５、０．５～１、１～５、２～４、５～１００、１０～７０、１０～５０、１０～３０、１５～２０、５０～１００、６０～８０、または６５～７５である。特定の実施形態では、モスネツズマブに対するＰＳ２０のモル比は５０～１００である。いくつかの実施形態では、モスネツズマブに対するＰＳ２０のモル比は、５０～１００、６０～８０、または６５～７５であり、例えば、約６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４または７５である。いくつかの実施形態では、界面活性剤はＰＳ２０であり、ＰＳ２０の濃度は約０．０６％（ｗ／ｖ）である。特定の実施形態では、モスネツズマブに対するＰＳ２０のモル比は約７１である。

【0022】

いくつかの実施形態では、モスネツズマブの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、約２．０ｍｇ／ｍｌである。特定の実施形態では、モスネツズマブの濃度は約１ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、医薬組成物はＤＰとして製剤化されている。

【0023】

いくつかの実施形態では、モスネツズマブに対する界面活性剤（例えば、Ｐ１８８）のモル比は１００以下である。いくつかの実施形態では、Ｐ１８８の濃度は、約０．０８％（ｗ／ｖ）または約０．１％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、モスネツズマブに対するＰ１８８のモル比は、１００以下、例えば、９０以下、８０以下、７０以下、６０以下、５０以下、４０以下、３０以下、２０以下、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、２以下、または１以下であり、例えば、０．５～１００、０．５～５０、０．５～１０、０．５～５、０．５～１、１～５、２～４、１～２０、１～３０、１～１５、１０～２０、５～１００、１０～７０、５～５０、１０～５０、１０～３０、１５～２０、または１０～１５である。いくつかの実施形態では、モスネツズマブに対するＰ１８８のモル比は５～５０である。いくつかの実施形態では、モスネツズマブに対するＰ１８８のモル比は、５～５０、５～２５、１０～１５、または１５～２０であり、例えば、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。特定の実施形態では、モスネツズマブに対するＰ１８８のモル比は約１４である。別の特定の実施形態では、モスネツズマブに対するＰ１８８のモル比は約１７である。

【0024】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭの濃度の酢酸ヒスチジンおよび／または約２４０ｍＭの濃度のスクロースをさらに含む。

【0025】

別の態様では、本開示は、モスネツズマブ、ＰＳ２０および担体を含む医薬組成物であって、モスネツズマブに対するＰＳ２０のモル比が１００以下であり、ＰＳ２０の濃度が０．０１重量／体積％～０．１重量／体積％（ｗ／ｖ）である医薬組成物を特徴とする。

【0026】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は単位剤形（例えば、輸液用液体製剤、注射用液体製剤、希釈用液体製剤等）である。特定の実施形態では、医薬組成物は希釈用液体製剤である。特定の実施形態では、希釈用液体製剤は、約５０ｍｌ（例えば、約４０ｍｌ、約４５ｍｌ、約４６ｍｌ、約４７ｍｌ、約４８ｍｌ、約４９ｍｌ、約５０ｍｌ、約５１ｍｌ、約５２ｍｌ、約５３ｍｌ、約５４ｍｌ、約５５ｍｌ、または約６０ｍｌ）の体積を有する容器に供給される。いくつかの実施形態では、希釈用液体製剤の体積は、２０～４０ｍｌ（例えば、２０～３０ｍｌ、３０～４０ｍｌ、２０～３５ｍｌ、２５～４０ｍｌ、２５～３５ｍｌ、または２８～３２ｍｌ；例えば、約２０ｍｌ、約２５ｍｌ、約２６ｍｌ、約２７ｍｌ、約２８ｍｌ、約２９ｍｌ、約３０ｍｌ、約３１ｍｌ、約３２ｍｌ、約３３ｍｌ、約３４ｍｌ、約３５ｍｌ、または約４０ｍｌ）である。特定の実施形態では、希釈用液体製剤の体積は約３０ｍｌである。別の特定の実施形態では、希釈用液体製剤は、約２ｍｌ（例えば、約１ｍｌ、約１．５ｍｌ、約１．６ｍｌ、約１．７ｍｌ、約１．８ｍｌ、約１．９ｍｌ、約２ｍｌ、約２．１ｍｌ、約２．２ｍｌ、約２．３ｍｌ、約２．４ｍｌ、約２．５ｍｌ、または約３ｍｌ）の体積を有する容器に供給される。いくつかの実施形態では、希釈用液体製剤の体積は、０．２～２ｍｌ（例えば、０．２～１．５ｍｌ、０．５～２ｍｌ、０．５～１ｍｌ、または０．８～１．２ｍｌ；例えば、約０．２ｍｌ、約０．５ｍｌ、約０．６ｍｌ、約０．７ｍｌ、約０．８ｍｌ、約０．９ｍｌ、約１ｍｌ、約１．１ｍｌ、約１．２ｍｌ、約１．３ｍｌ、約１．４ｍｌ、約１．５ｍｌ、または約２ｍｌ）である。特定の実施形態では、希釈用液体製剤の体積は約１ｍｌである。

【0027】

いくつかの実施形態では、液体製剤は希釈剤で希釈するためのものである。いくつかの実施形態では、液体製剤は生理食塩水で希釈するためのものである。いくつかの実施形態では、液体製剤は、生理食塩水で希釈するためのものである。いくつかの実施形態では、生理食塩水は塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。いくつかの実施形態では、生理食塩水は、０．１～１．５％（例えば、０．１～１．２％、０．３～１．５％、０．４～０．５％、０．３～１％、０．８～１％、０．８５～０．９５％、例えば、約０．１％、約０．３％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．８５％、約０．９％、約０．９５％、約１％、または約１．２％）（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む。

【0028】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、タンク（例えば、ミニタンク）などの容器（例えば、ステンレス鋼容器またはニッケル合金容器（例えば、ＨＡＳＴＥＬＬＯＹ（登録商標）））、または缶（例えば、ミニ缶）内に存在する。

【0029】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１ｍｌあたり２μｍ／ｍｌ以上の直径を有する１，０００個以下の粒子（例えば、１ｍｌあたり２μｍ以上の直径を有する９００個以下、８００個以下、７００個以下、６００個以下、５００個以下、４００個以下、３００個以下、２００個以下、または１００個以下の粒子、例えば、１ｍｌあたり２μｍ／ｍｌ以上の直径を有する０～１００個、１００～２００個、２００～３００個、３００～４００個、４００～５００個、５００～６００個、６００～７００個、７００～８００個、８００～９００個、または９００～１，０００個以下の粒子）を含む。いくつかの実施形態では、担体は水である。

【0030】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、５℃±３℃で保存し、光から保護した場合、少なくとも３６ヶ月（例えば、少なくとも３８ヶ月、少なくとも４０ヶ月、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４４ヶ月、少なくとも４６ヶ月、少なくとも４８ヶ月、少なくとも６０ヶ月、少なくとも７２ヶ月、または少なくとも９６ヶ月）の貯蔵寿命を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１回以上の凍結－融解サイクル（例えば、２回以上の凍結－融解サイクル、３回以上の凍結－融解サイクル、４回以上の凍結－融解サイクル、５回以上の凍結－融解サイクル、６回以上の凍結－融解サイクル、８回以上の凍結－融解サイクル、またはそれ以上の凍結－融解サイクル）を通して安定である。特定の実施形態では、医薬組成物は、３回以上の凍結－融解サイクルを通して安定である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５℃で２週間以上（例えば、約２５℃で約３週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約２４週間、またはそれ以上）、安定である。特定の実施形態では、医薬組成物は、約２５℃で約４週間以上安定である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、－２０℃で約４８ヶ月以上（例えば、－２０℃で約４８ヶ月、約６０ヶ月、約７２ヶ月、約８４ヶ月、約９６ヶ月、またはそれ以上）、安定である。

【0031】

上記または本明細書に列挙される態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えばサイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）によって評価される場合、約８５％以上の純度を有する。いくつかの実施形態では、純度は、例えばＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される場合、約８６％以上、８７％以上、８８％以上、８９％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、例えば８５％～９０％、９０％～９５％、または９５％～１００％である。特定の実施形態では、医薬組成物は、ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される場合、約９０％以上、またはＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される場合、約９５％以上の純度を有する。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される場合、約５℃で約３６ヶ月以上約９５％以上（例えば、ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される場合、約５℃で約３６ヶ月以上８６％以上、８７％以上、８８％以上、８９％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、例えば、ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される場合、約５℃で約３６ヶ月以上８５～９０％、９０％～９５％、または９５～１００％）の純度を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される場合、約５℃で約４２ヶ月以上、例えば、約５℃で約４２ヶ月間、約６０ヶ月間、約７２ヶ月間、約８４ヶ月間、約９６ヶ月間、またはそれ以上、約９５％以上の純度を有する。

【0032】

先の態様および実施形態のいずれかにおいて、医薬組成物は、非還元キャピラリー電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム（ＣＥ－ＳＤＳ）アッセイによって評価される場合、約７５％以上（例えば、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約７６％以上、約７７％以上、約７８％以上、約７９％以上、約８０％以上、約８１％以上、約８２％以上、約８３％以上、約８４％以上、８５％以上、約８６％以上、約８７％以上、約８８％以上、約８９％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、例えば、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、７５％～８０％、８０％～８５％、８５％～９０％、９０％～９５％、または９５％～１００％）の純度を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約８０％以上の純度を有する。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約８５％以上の純度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約５℃で約３６ヶ月にわたって約８５％以上（例えば、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、８５％以上、約８６％以上、約８７％以上、約８８％以上、約８９％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、例えば、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約５℃で約３６ヶ月にわたって８５％～９０％、９０％～９５％、または９５％～１００％）の純度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約５℃で約４２ヶ月にわたって約８５％以上（例えば、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約８５％以上、約８６％以上、約８７％以上、約８８％以上、約８９％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、例えば、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約５℃で約４２ヶ月にわたって８５％～９０％、９０％～９５％、または９５％～１００％）の純度を有する。いくつかの実施形態では、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイはマイクロチップＣＥ－ＳＤＳ（ｍＣＥ－ＳＤＳ）アッセイである。

【0033】

いくつかの実施形態では、上記の貯蔵寿命、純度、または安定性特性のいずれかを有する医薬組成物はＤＳである。他の実施形態では、上記の貯蔵寿命、純度、または安定性特性のいずれかを有する医薬組成物はＤＰである。いくつかの実施形態では、上記に列挙した貯蔵寿命または安定性特性のいずれかを有する医薬組成物を凍結する（例えば、－８０℃～２℃（例えば、約－４０℃または２０℃）の温度で保存される（例えば、約－４０℃または－２０℃））。

【0034】

前述の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内投与用に製剤化されている。いくつかの実施形態では、医薬組成物は保存剤を含有しない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、生理食塩水または希釈剤（例えば、生理食塩水；例えば、生理食塩水；例えば、０．４５％または０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む生理食塩水）で希釈した後、注入による投与のために製剤化されている。いくつかの実施形態では、液体製剤は、水溶液で希釈するためのものである。いくつかの実施形態では、液体製剤は生理食塩水で希釈するためのものである。いくつかの実施形態では、液体製剤は、生理食塩水で希釈するためのものである。いくつかの実施形態では、生理食塩水は塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。いくつかの実施形態では、生理食塩水は、０．１～１．５％（例えば、０．１～１．２％、０．３～１．５％、０．４～０．５％、０．３～１％、０．８～１％、０．８５～０．９５％、例えば、約０．１％、約０．３％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．８５％、約０．９％、約０．９５％、約１％、または約１．２％）（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む。

【0035】

別の態様では、前述の態様および実施形態のいずれかの医薬組成物は、医薬として使用するためのものである。

【0036】

別の態様では、前述の態様および実施形態のいずれかの医薬組成物は、がんの治療または進行の遅延を必要とする対象（例えば、がんの治療または進行の遅延を必要とするヒト対象）におけるがんの治療または進行の遅延における使用のためのものである。

【0037】

さらに別の態様では、前述の態様および実施形態のいずれかの医薬組成物は、がんを有する対象における免疫機能の増強における使用のためのものである。

【0038】

いくつかの実施形態では、がんは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、脾臓びまん性赤髄小Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫、１１ｑ異常を有するバーキット様リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球に富む大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系の原発性ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ（脚型）、高齢者のエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、インサイチュー濾胞性新形成、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、インサイチューマントル細胞新形成、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、脾臓辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾臓リンパ腫／白血病、ヘアリー細胞白血病バリアント、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、結節性辺縁帯リンパ腫、小児結節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、形質芽球性リンパ腫および原発性滲出性リンパ腫からなる群から選択される。特定の実施形態では、がんは、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、またはバーキットリンパ腫（ＢＬ）である。

【0039】

いくつかの実施形態では、モスネツズマブは、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ～８０ｍｇ、０．５～７０ｍｇ、１ｍｇ～６０ｍｇ、０．１ｍｇ～２ｍｇ、０．５ｍｇ～１．５ｍｇ、１ｍｇ～５ｍｇ、１．５ｍｇ～２．５ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～４５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１５ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、～２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、２５ｍｇ～３５ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５５ｍｇ～６５ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、または９０～１００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１００ｍｇ）の用量で対象に投与するために製剤化されている。いくつかの実施形態では、方法は、約１ｍｇ～約６０ｍｇの用量でモスネツズマブを対象に投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または約６０ｍｇの用量でモスネツズマブを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇの用量でモスネツズマブを対象に投与することを含む。

【0040】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、生理食塩水で希釈した後、対象に投与される。いくつかの実施形態では、生理食塩水は生理食塩水である。いくつかの実施形態では、生理食塩水は塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。いくつかの実施形態では、生理食塩水は、０．１～１．５％（例えば、０．１～１．２％、０．３～１．５％、０．４～０．５％、０．３～１％、０．８～１％、０．８５～０．９５％、例えば、約０．１％、約０．３％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．８５％、約０．９％、約０．９５％、約１％、または約１．２％）（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む。特定の実施形態では、生理食塩水は、０．４５％または０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む。いくつかの実施形態では、生理食塩水で希釈した後、モスネツズマブの濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ～約０．３ｍｇ／ｍｌ（例えば、約０．０１ｍｇ／ｍｌ、約０．０２ｍｇ／ｍｌ、約０．０３ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ、約０．０５ｍｇ／ｍｌ、約０．７５ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．１１ｍｇ／ｍｌ、約０．１２ｍｇ／ｍｌ、約０．１３ｍｇ／ｍｌ、約０．１４ｍｇ／ｍｌ、約０．１５ｍｇ／ｍｌ、約０．１６ｍｇ／ｍｌ、約０．１７ｍｇ／ｍｌ、約０．１８ｍｇ／ｍｌ、約０．１９ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．２１ｍｇ／ｍｌ、約０．２２ｍｇ／ｍｌ、約０．２３ｍｇ／ｍｌ、約０．２４ｍｇ／ｍｌ、約０．２５ｍｇ／ｍｌ、約０．２６ｍｇ／ｍｌ、約０．２７ｍｇ／ｍｌ、約０．２８ｍｇ／ｍｌ、約０．２９ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌ）である。特定の実施形態では、生理食塩水で希釈した後、モスネツズマブの濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ、約０．０２ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ、約０．１２ｍｇ／ｍｌ、約０．２４ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌである。

【0041】

いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１つの追加の治療薬（例えば、１、２、３、４またはそれ以上の追加の治療薬）と同時投与されるべきである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬としては、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが挙げられる。いくつかの実施態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、およびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９；国際公開第２０１６／２０１４２５号に記載）およびＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ラムブロリズマブ）、ＡＭＧ４０４、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ；ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））およびＡＭＰ－２２４（国際公開第２０１７／０５８７８０号に記載））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト（例えば、抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２抗体）またはイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、オビヌツズマブ、リツキシマブ、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）、コルチコステロイド、またはトシリズマブを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ＡＤＣ（例えば、抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣ；例えば、ポラツズマブベドチン）を含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0042】

別の態様では、本開示は、がんの治療または進行の遅延を必要とする対象においてがんを治療するかまたは進行を遅延させる方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、方法は、有効量の前述の態様のいずれかの医薬組成物を対象に投与することを含む。

【0043】

別の態様では、本開示は、例えば、有効量の前述の態様のいずれかの医薬組成物を対象に投与することによって、がんを有する対象の免疫機能を増強させる方法を特徴とする。

【0044】

いくつかの実施形態では、がんは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、脾臓びまん性赤髄小Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫、１１ｑ異常を有するバーキット様リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球に富む大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系の原発性ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ（脚型）、高齢者のエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、インサイチュー濾胞性新形成、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、インサイチューマントル細胞新形成、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、脾臓辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾臓リンパ腫／白血病、ヘアリー細胞白血病バリアント、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、結節性辺縁帯リンパ腫、小児結節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、形質芽球性リンパ腫および原発性滲出性リンパ腫からなる群から選択される。特定の実施形態では、がんは、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、またはバーキットリンパ腫（ＢＬ）である。

【0045】

いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、ＤＬＢＣＬ、ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＣＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＭＺＬ、ＳＬＬ、ＬＬ、ＷＭ、ＣＮＳＬまたはＢＬである。いくつかの実施形態では、ＮＨＬはＦＬまたはＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、再発性および／または難治性（Ｒ／Ｒ）である。いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、Ｒ／Ｒ ＮＨＬである。いくつかの実施形態では、Ｒ／Ｒ ＦＬは、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上）の事前全身療法後に再発したか、またはそれに対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、先行する１つ以上の全身治療は抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む。いくつかの実施形態では、事前の全身療法または複数の全身療法はアルキル化剤（例えば、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、またはチオテパ）を含む。特定の実施形態では、事前の全身療法または複数の全身療法は、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体およびアルキル化剤の両方を含む。

【0046】

いくつかの実施形態では、モスネツズマブは、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ～８０ｍｇ、０．５～７０ｍｇ、１ｍｇ～６０ｍｇ、０．１ｍｇ～２ｍｇ、０．５ｍｇ～１．５ｍｇ、１ｍｇ～５ｍｇ、１．５ｍｇ～２．５ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～４５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１５ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、～２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、２５ｍｇ～３５ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５５ｍｇ～６５ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、または９０～１００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１００ｍｇ）の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、方法は、約１ｍｇ～約６０ｍｇの用量でモスネツズマブを対象に投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または約６０ｍｇの用量でモスネツズマブを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇの用量でモスネツズマブを対象に投与することを含む。

【0047】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、生理食塩水で希釈した後、対象に投与される。いくつかの実施形態では、生理食塩水は生理食塩水である。いくつかの実施形態では、生理食塩水は塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。いくつかの実施形態では、生理食塩水は、０．１～１．５％（例えば、０．１～１．２％、０．３～１．５％、０．４～０．５％、０．３～１％、０．８～１％、０．８５～０．９５％、例えば、約０．１％、約０．３％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．８５％、約０．９％、約０．９５％、約１％、または約１．２％）（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む。特定の実施形態では、生理食塩水は、０．４５％または０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む。いくつかの実施形態では、生理食塩水で希釈した後、モスネツズマブの濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ～約０．３ｍｇ／ｍｌ（例えば、約０．０１ｍｇ／ｍｌ、約０．０２ｍｇ／ｍｌ、約０．０３ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ、約０．０５ｍｇ／ｍｌ、約０．７５ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．１１ｍｇ／ｍｌ、約０．１２ｍｇ／ｍｌ、約０．１３ｍｇ／ｍｌ、約０．１４ｍｇ／ｍｌ、約０．１５ｍｇ／ｍｌ、約０．１６ｍｇ／ｍｌ、約０．１７ｍｇ／ｍｌ、約０．１８ｍｇ／ｍｌ、約０．１９ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．２１ｍｇ／ｍｌ、約０．２２ｍｇ／ｍｌ、約０．２３ｍｇ／ｍｌ、約０．２４ｍｇ／ｍｌ、約０．２５ｍｇ／ｍｌ、約０．２６ｍｇ／ｍｌ、約０．２７ｍｇ／ｍｌ、約０．２８ｍｇ／ｍｌ、約０．２９ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌ）である。特定の実施形態では、生理食塩水で希釈した後、モスネツズマブの濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ、約０．０２ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ、約０．１２ｍｇ／ｍｌ、約０．２４ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌである。

【0048】

一態様では、本明細書に開示される医薬組成物（例えば、モスネツズマブを含む）は、少なくとも３回の２１日間（±３日間）の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与され、（ａ）第１の２１日間の投与サイクルは、第１の投与サイクルの１日目、８日目（±１日）、および１５日目（±１日）またはそれらの前後にそれぞれ対象に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、および第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１は約１（±０．５）ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約２（±０．５）ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は約６０（±５）ｍｇであり；（ｂ）第２の投与サイクルは、第２の投与サイクルの１日目またはその前後に対象に投与される単一用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブを含み、Ｃ２Ｄ１は、約６０（±５）ｍｇであり；（ｃ）第３の投与サイクルは、第３の投与サイクルの１日目またはその前後に対象に投与される単回用量（Ｃ３Ｄ１）のモスネツズマブを含み、Ｃ３Ｄ１は約３０（±３）ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、それぞれが約３０（±０．５）ｍｇのモスネツズマブのさらなる単回用量を含む１回～１４回の追加の投与サイクルを含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは１～５回（例えば、１、２、３、４、または５回）の追加の投与サイクルを含む。特定の実施形態では、投与レジメンは、５回の追加の投与サイクルを含む。いくつかの実施形態では、各追加の投与サイクルの１日目またはその前後に、各追加の単回用量のモスネツズマブを対象に投与する。

【0049】

いくつかの実施形態では、対象には、少なくとも１つの追加の治療薬（例えば、１、２、３、４またはそれ以上の追加の治療薬）が同時投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬としては、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが挙げられる。いくつかの実施態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、およびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９）およびＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ラムブロリズマブ）、ＡＭＧ４０４、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ；ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））およびＡＭＰ－２２４（国際公開第２０１７／０５８７８０号に記載））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト（例えば、抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２抗体）またはイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、オビヌツズマブ、リツキシマブ、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）、コルチコステロイド、またはトシリズマブを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ＡＤＣ（例えば、抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣ、例えば、ポラツズマブベドチン）を含む。

【0050】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0051】

各実施態様およびいずれの実施態様も、文脈から明らかにそうでないことが示唆されない限り、組み合わせ得る。文脈上他に明確に示唆されない限り、ありとあらゆる実施形態を本開示のありとあらゆる態様に適用し得る。

【0052】

本開示の特定の実施形態は、特定の好ましい実施形態および特許請求の範囲の以下のより詳細な説明から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0053】

【図1】図１は、様々な第ＩＩＩ相薬物製品（ＤＰ）製剤の送達および使用中の考慮事項を要約する表である。

【図2】図２は、１００ｍｌのＰＯバッグにおけるＩＶバッグ振盪試験によって決定された、用量およびＤＰタンパク質濃度の関数としての最小ＰＳ２０濃度（％ｗ／ｖ）を示すグラフである。ｘ－軸はＤＰタンパク質濃度（ｍｇ／ｍｌ）を示し、ｙ－軸は用量（ｍｇ）を示す。

【図3】図３は、１ｍｇ／ｍｌのＤＰにおける凝集および粒子形成の防止に必要な最小界面活性剤（ＰＳ２０またはＰ１８８）濃度に対する様々なＩＶバッグサイズおよびモスネツズマブ量の効果を示すグラフである。ｘ－軸（左から右）上の各条件セットの第１のバーは５ｍｇ以上のモスネツズマブを表し、第２のバーは２ｍｇのモスネツズマブを表し、第３のバーは１ｍｇのモスネツズマブを表す。

【図4A】図４Ａは、４０℃において、１ｍｇ／ｍｌ（三角）、１０ｍｇ／ｍｌ（四角）、または６０ｍｇ／ｍｌ（菱形）のＰＳ２０と共に製剤化されたモスネツズマブ（ＢＴＣＴ４４６５Ａ）のメチオニン２５７（Ｍｅｔ２５７）でのタンパク質酸化の動態を示すグラフである。

【図4B】図４Ｂは、４０℃において、１ｍｇ／ｍｌ（三角）、１０ｍｇ／ｍｌ（四角）、または６０ｍｇ／ｍｌ（菱形）のＰ１８８と共に製剤化されたモスネツズマブのメチオニン２５７でのタンパク質酸化の動態を示すグラフである。

【図4C】図４Ｃは、４０℃において、１ｍｇ／ｍｌ（三角）、１０ｍｇ／ｍｌ（四角）、または６０ｍｇ／ｍｌ（菱形）のｓｒＰＳ２０と共に製剤化されたモスネツズマブのメチオニン２５７でのタンパク質酸化の動態を示すグラフである。

【図5】図５は、４０℃において、３０ｍＭヒスチジン（菱形）または１０ｍＭヒスチジン（四角）と共に製剤化されたモスネツズマブのメチオニン２５７でのタンパク質酸化の動態を示すグラフである。

【図6】図６は、最大３００，０００ルクス時間の周囲光曝露（５，５００ルクスの光強度）後の様々な製剤中のモスネツズマブのメチオニン２５７における酸化パーセントを示すグラフである。各製剤のｘ－軸上第１のバーは時間＝０を、第２のバーは２４時間を、第３のバーは５４時間を、最後（第４の）バーはダークコントロールを表す。

【図7A】図７Ａは、５℃で最大１２ヶ月間保存した様々なモスネツズマブ（ＢＴＣＴ４４６５Ａ）組成物中の過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）濃度の動態を示すグラフである。試験したモスネツズマブ組成物には、組成物単独（１ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブ、１５ｍＭの酢酸ヒスチジン、０．０８％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、１６０ｍＭのスクロース、ｐＨ５．８；対照、ひし形）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２（四角）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋２．５ｍＭメチオニン（三角）、組成物＋５ｍＭメチオニン（暗Ｘ）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋５ｍＭメチオニン（明Ｘ）および組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋１０ｍＭメチオニン（明Ｘ）が含まれていた。Ｈ_２Ｏ_２濃度をＡＭＰＬＥＸ（登録商標）Ｒｅｄアッセイによって測定した。

【図7B】図７Ｂは、５℃で最大１２ヶ月間保存した様々なモスネツズマブ組成物中のメチオニン２５７での酸化の動態を示すグラフである。試験したモスネツズマブ組成物には、組成物単独（１ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブ、１５ｍＭの酢酸ヒスチジン、０．０８％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、１６０ｍＭのスクロース、ｐＨ５．８；対照、ひし形）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２（四角）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋２．５ｍＭメチオニン（三角）、組成物＋５ｍＭメチオニン（暗Ｘ）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋５ｍＭメチオニン（明Ｘ）および組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋１０ｍＭメチオニン（明Ｘ）が含まれていた。ペプチドマッピングによって酸化を測定した。

【図8A】図８Ａは、２５℃で最大６ヶ月間保存した様々なモスネツズマブ組成物中の過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）濃度の動態を示すグラフである。試験したモスネツズマブ組成物には、組成物単独（１ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブ、１５ｍＭの酢酸ヒスチジン、０．０８％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、１６０ｍＭのスクロース、ｐＨ５．８；対照、ひし形）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２（四角）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋２．５ｍＭメチオニン（三角）、組成物＋５ｍＭメチオニン（暗Ｘ）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋５ｍＭメチオニン（明Ｘ）および組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋１０ｍＭメチオニン（明Ｘ）が含まれていた。Ｈ_２Ｏ_２濃度をＡＭＰＬＥＸ（登録商標）Ｒｅｄアッセイによって測定した。

【図8B】図８Ｂは、２５℃で最大６ヶ月間保存した様々なモスネツズマブ組成物のＣＤ２０群におけるトリプトファン１０７での酸化の動態を示すグラフである。試験したモスネツズマブ組成物には、組成物単独（１ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブ、１５ｍＭの酢酸ヒスチジン、０．０８％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、１６０ｍＭのスクロース、ｐＨ５．８；対照、ひし形）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２（四角）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋２．５ｍＭメチオニン（三角）、組成物＋５ｍＭメチオニン（暗Ｘ）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋５ｍＭメチオニン（明Ｘ）および組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋１０ｍＭメチオニン（明Ｘ）が含まれていた。ペプチドマッピングによって酸化を測定した。

【図8C】図８Ｃは、２５℃で最大６ヶ月間保存した様々なモスネツズマブ組成物のメチオニン２５７での酸化の動態を示すグラフである。試験したモスネツズマブ組成物には、組成物単独（１ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブ、１５ｍＭの酢酸ヒスチジン、０．０８％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、１６０ｍＭのスクロース、ｐＨ５．８；対照、ひし形）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２（四角）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋２．５ｍＭメチオニン（三角）、組成物＋５ｍＭメチオニン（暗Ｘ）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋５ｍＭメチオニン（明Ｘ）および組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋１０ｍＭメチオニン（明Ｘ）が含まれていた。ペプチドマッピングによって酸化を測定した。

【図8D】図８Ｄは、２５℃で最大６ヶ月間保存した様々なモスネツズマブ組成物における、ＳＥＣによって測定した高分子量種（ＨＭＷＳ）レベルの動態を示すグラフである。試験したモスネツズマブ組成物には、組成物単独（１ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブ、１５ｍＭの酢酸ヒスチジン、０．０８％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、１６０ｍＭのスクロース、ｐＨ５．８；対照、ひし形）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２（四角）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋２．５ｍＭメチオニン（三角）、組成物＋５ｍＭメチオニン（暗Ｘ）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋５ｍＭメチオニン（明Ｘ）および組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋１０ｍＭメチオニン（明Ｘ）が含まれていた。

【図8E】図８Ｅは、２５℃で最大６ヶ月間保存した様々なモスネツズマブ組成物における、ｍＣＥ－ＳＤＳによって測定した低分子量種のレベルの動態を示すグラフである。試験したモスネツズマブ組成物には、組成物単独（１ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブ、１５ｍＭの酢酸ヒスチジン、０．０８％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、１６０ｍＭのスクロース、ｐＨ５．８；対照、ひし形）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２（四角）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋２．５ｍＭメチオニン（三角）、組成物＋５ｍＭメチオニン（暗Ｘ）、組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋５ｍＭメチオニン（明Ｘ）および組成物＋Ｈ_２Ｏ_２＋１０ｍＭメチオニン（明Ｘ）が含まれていた。

【図9A】図９Ａは、４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）で最大１ヶ月間保存した様々なモスネツズマブ製剤における、ＳＥ－ＨＰＬＣによって測定したＨＭＷＳレベルの経時的変化を示すグラフである。製剤Ｆ１～Ｆ５を表６に特徴付ける。

【図9B】図９Ｂは、４０℃および７５％ ＲＨで最大１ヶ月間保存した様々なモスネツズマブ製剤における、ＳＥ－ＨＰＬＣによって測定したモノマーレベルの経時的変化を示すグラフである。製剤Ｆ１～Ｆ５を表６に特徴付ける。

【図9C】図９Ｃは、４０℃および７５％ ＲＨで最大１ヶ月間保存した様々なモスネツズマブ製剤における、ＳＥ－ＨＰＬＣによって測定したＬＭＷＳレベルの経時的変化を示すグラフである。製剤Ｆ１～Ｆ５を表６に特徴付ける。

【図10A】図１０Ａは、４０℃および７５％ ＲＨで最大１ヶ月間保存した様々なモスネツズマブ製剤における、ｉｃＩＥＦによって測定された酸性バリアントの経時的変化を示すグラフである。製剤Ｆ１～Ｆ５を表６に特徴付ける。

【図10B】図１０Ｂは、４０℃および７５％ ＲＨで最大１ヶ月間保存した様々なモスネツズマブ製剤における、ｉｃＩＥＦによって測定された経時的な主ピークの変化を示すグラフである。製剤Ｆ１～Ｆ５を表６に特徴付ける。

【図10C】図１０Ｃは、４０℃および７５％ ＲＨで最大１ヶ月間保存した様々なモスネツズマブ製剤における、ｉｃＩＥＦによって測定された、経時的な塩基性バリアントの変化を示すグラフである。製剤Ｆ１～Ｆ５を表６に特徴付ける。

【図11A】図１１Ａは、４０℃および７５％ ＲＨで最大１ヶ月間保存した様々なモスネツズマブ製剤における、ｍＣＥ－ＳＤＳによって測定した経時的なプレピークの合計の変化を示すグラフである。製剤Ｆ１～Ｆ５を表６に特徴付ける。

【図11B】図１１Ｂは、４０℃および７５％ ＲＨで最大１ヶ月間保存した様々なモスネツズマブ製剤における、ｍＣＥ－ＳＤＳによって測定された主ピークの合計の経時的変化を示すグラフである。製剤Ｆ１～Ｆ５を表６に特徴付ける。

【図12】図１２は、モスネツズマブ組成物のｐＨ値に対するドナン効果を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0054】

Ｉ．定義
別途指定のない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語、表記法、および他の科学用語は、本開示が関係する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有することが意図されている。場合によっては、一般的に理解される意味を有する用語は、明確性および／または容易な参照のために本明細書に定義され、本明細書にそのような定義を含めることは、必ずしも、当該技術分野において一般に理解されるものに対する実質的な相違を表すと解釈されるべきではない。

【0055】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」に続く値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。

【0056】

本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「単離されたペプチド」は、１つ以上の単離されたペプチドを意味する。

【0057】

本明細書および特許請求の範囲を通じて、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、記載された整数または整数のグループの包含を意味するが、いかなる他の整数または整数のグループの除外も意味しないことが理解されるであろう。

【0058】

「医薬製剤」または「医薬組成物」という用語は、本明細書では互換的に使用され、内部に含まれる活性成分の生物活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象が許容できない程度に毒性である追加の成分を含まない調製物を指す。

【0059】

「薬学的に許容され得る担体」または「担体」は、対象に対して非毒性である、活性成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体または担体には、緩衝剤、賦形剤、安定剤または保存剤が含まれるが、これらに限定されない。

【0060】

「貯蔵寿命」という用語は、製品（例えば、モスネツズマブ）が使用（例えば、対象への投与によって）または販売に適さなくなることなく貯蔵され得る時間の長さを指す。いくつかの実施形態では、貯蔵寿命は、組成物（例えば、医薬組成物）が安定である時間の長さである。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書の組成物は、５℃±３℃で保存し、光から保護した場合、少なくとも３６ヶ月の貯蔵寿命を有する。

【0061】

「安定な」医薬製剤は、その中のタンパク質（例えば、モスネツズマブ）が貯蔵時にその物理的安定性および／または化学的安定性および／または生物学的活性を本質的に保持するものである。好ましくは、製剤は、保存時（例えば、凍結貯蔵時）に、その物理的および化学安定性、ならびにその生物学的活性を本質的に保持する。保存期間は、一般に、製剤の意図される貯蔵寿命に基づいて選択される。タンパク質の安定性を測定するための様々な分析技術は当技術分野で利用可能であり、Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２４７－３０１，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｌｅｅ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｐｕｂｓ．（１９９１）およびＪｏｎｅｓ，Ａ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１０：２９－９０（１９９３）に概説されている。安定性は、選択された露光量および／または温度で選択された期間にわたって測定され得る。安定性は、凝集体形成の評価（例えば、サイズ排除クロマトグラフィーを使用することによって、濁度を測定することによって、および／または目視検査によって）；ＲＯＳ形成の評価（例えば、軽いストレスアッセイまたは２，２’－アゾビス（２－アミジノプロパン）二塩酸塩（ＡＡＰＨ）ストレスアッセイを使用することによって）；タンパク質の特定のアミノ酸残基（例えば、抗体（モスネツズマブなど）のＭｅｔ残基）の酸化；陽イオン交換クロマトグラフィー、イメージキャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）またはキャピラリゾーン電気泳動を使用して電荷不均一性を評価することによって；アミノ末端またはカルボキシ末端配列分析；質量分析；還元ポリペプチドとインタクトなポリペプチドとを比較するためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析；ペプチドマップ（例えば、トリプシンまたはＬＹＳ－Ｃ）解析；タンパク質の生物学的活性または標的結合機能の評価（例えば、抗体のその抗原への結合、例えば、Ｔ細胞および／または標的細胞へのモスネツズマブの結合）などを含む様々な異なる方法で定性的および／または定量的に評価し得る。不安定性は、凝集、脱アミド（例えば、Ａｓｎ脱アミド）、酸化（例えば、Ｍｅｔ酸化および／またはＴｒｐ酸化）、異性化（例えば、Ａｓｐ異性化）、クリッピング／加水分解／断片化（例えば、ヒンジ領域断片化）、スクシンイミド形成、不対システイン、Ｎ末端伸長、Ｃ末端プロセシング、およびグリコシル化差異などのうちのいずれか１つ以上を伴い得る。

【0062】

タンパク質（例えば、モスネツズマブ）は、色および／または透明度の目視検査で凝集、沈殿、断片化、および／または変性の兆候を示さないか、またはほとんど示さない場合、またはＵＶ光散乱もしくはサイズ排除クロマトグラフィーによって測定される場合、医薬製剤中で「その物理的安定性を保持する」。

【0063】

所与の時点での化学的安定性は、タンパク質（例えば、モスネツズマブ）が依然として以下に定義されるようにその生物学的活性を保持すると考えられるものである場合、タンパク質（例えば、モスネツズマブ）は医薬製剤中で「その化学的安定性を保持する」。化学的安定性は、タンパク質（例えば、モスネツズマブ）の化学的に変化した形態を検出および定量することによって評価し得る。化学的改変は、例えば、トリプシンペプチドマッピング、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ／ＭＳ）を使用して評価され得るタンパク質酸化を含み得る。他の種類の化学的変化としては、タンパク質（例えば、モスネツズマブ）の電荷変化が挙げられ、これは、例えば、イオン交換クロマトグラフィーまたはｉｃＩＥＦによって評価し得る。

【0064】

タンパク質（例えば、モスネツズマブ）は、所与の時点でのタンパク質（例えば、モスネツズマブ）の生物学的活性が、例えば受容体結合アッセイで測定されるように、医薬製剤が調製された時点で示された生物学的活性の約２０％以内（例えば、約１０％以内）である場合、医薬製剤中で「その生物学的活性を保持する」。

【0065】

本明細書で使用される場合、タンパク質（例えば、モスネツズマブ）の「生物学的活性」は、タンパク質がその標的に結合する能力、例えば、抗体がその抗原に結合する能力（例えば、Ｔ細胞および／または標的細胞に結合するモスネツズマブの能力）を指す。これは、インビトロまたはインビボで測定され得る生物学的応答を更に含み得る。そのような活性は、アンタゴニスト活性またはアゴニスト活性であり得る。

【0066】

「酸化を受けやすい」タンパク質（例えば、モスネツズマブ）は、メチオニン（Ｍｅｔ）、システイン（Ｃｙｓ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、およびチロシン（Ｔｙｒ）などの酸化を受けやすいことがわかっている１つ以上の残基を含むタンパク質であるが、これらに限定されない。例えば、モスネツズマブ中の１つ以上のメチオニン残基（例えば、メチオニン２５７、Ｍｅｔ２４７またはＭ２５７）は、酸化を受けやすい可能性がある。

【0067】

「酸化パーセント」という用語は、特定のアミノ酸残基、例えばＭｅｔ残基で酸化される製剤（例えば、医薬組成物）中のタンパク質（例えば、モスネツズマブ）のパーセントを指す。酸化パーセントは、例えば、１つ以上の特定の酸化しやすいアミノ酸残基が存在する１つ以上のトリプシンペプチドの質量分析（ＭＳ）によって決定し得る。酸化パーセントは、例えば、ＡＡＰＨストレス試験後、タンパク質（例えば、モスネツズマブ）またはその医薬組成物の最初の産生から９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２年以内に決定され得る。

【0068】

本明細書で使用される場合、「ＡＡＰＨストレス試験によって評価される」という用語は、特定のアミノ酸残基（例えば、Ｍｅｔ残基、例えば、Ｍｅｔ２５７）での酸化パーセントが、例えば約１０ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブ、約１０ｍＭの酢酸ヒスチジン、約２４０ｍＭのスクロース、約０．０６（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、ｐＨ約５．８の製剤中で約４０℃で約２４時間、タンパク質（例えば、モスネツズマブ）をＡＡＰＨ（例えば、約０ｍＭのＡＡＰＨ、約１ｍＭのＡＡＰＨ、約３ｍＭのＡＡＰＨ、約３．５ｍＭのＡＡＰＨ、または約５ｍＭのＡＡＰＨ）で製剤化した後のトリプシンペプチドの質量分析によって決定されることを意味する。ストレスを受けたタンパク質（例えば、モスネツズマブ）をトリプシンで消化し、消化したペプチドをＬＣ－ＭＳ－ＭＳに供して、酸化パーセントを決定する。

【0069】

本明細書で使用される場合、「緩衝液」は、その酸塩基複合体成分の作用によりｐＨの変化に抵抗する緩衝液（本明細書では「緩衝剤」とも呼ばれる）を指す。いくつかの実施形態では、本開示の緩衝液は、約４．５～約８の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、緩衝液は、約５．５～６．１（例えば、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、または約６．１）の範囲のｐＨ、例えば、約ｐＨ５．８を有する。本開示で使用するための例示的な緩衝剤としては、ヒスチジン（例えば、酢酸ヒスチジン）、酢酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヒスチジンは、酢酸ヒスチジンである。いくつかの実施形態では、リン酸塩は、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、またはそれらの混合物である。

【0070】

本明細書で使用される場合、「等張剤」は、液体（例えば、水溶液）に添加して前記液体の等張性を調整し得る薬剤を指す。浸透圧は、２つの溶液間の浸透圧勾配の尺度を指す。いくつかの実施形態では、等張剤は、そうでなければ液体（例えば、水溶液）または液体の他の成分（例えば、他の溶質）が通過することを可能にする半透膜（例えば、半透過性細胞膜）を通過し得ない。いくつかの実施形態では、等張剤を使用して、適用部位での浸透圧ショックを防止することによって局所刺激を低減する。例示的な等張化剤としては、炭水化物（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、グリセロール、グリセリン、マンニトールおよびトレハロース）、アミノ酸および塩（例えば、塩化ナトリウムおよび塩化カリウム）が挙げられる。

【0071】

本明細書で使用される場合、「界面活性剤」とは、表面活性剤、好ましくは、非イオン性界面活性剤を指す。本明細書における界面活性剤の例としては、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５）；ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）；オクチルグリコシドナトリウム；ラウリルスルホベタイン、ミリスチルスルホベタイン、リノレイルスルホベタイン、またはステアリルスルホベタイン；ラウリルサルコシン、ミリスチルサルコシン、リノレイルサルコシン、またはステアリルサルコシン；リノレイルベタイン、ミリスチルベタイン、またはセチルベタイン；ラウロアミドプロピルベタイン、コカミドプロピルベタイン、リノールアミドプロピルベタイン、ミリスタミドプロピルベタイン、パルミドプロピルベタイン、またはイソステアラミドプロピルベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピルジメチルアミン、パルミドプロピルジメチルアミン、またはイソステアラミドプロピルジメチルアミン；メチルココイルタウリンナトリウム、またはメチルオレイルタウリン二ナトリウム；およびＭＯＮＡＱＵＡＴ（商標）シリーズ（ニュージャージー州パターソンのＭｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；ポリエチルグリコール、ポリプロピレングリコール、およびエチレンおよびプロピレングリコールのコポリマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）タイプのブロックコポリマー、例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８）；などが挙げられる。一実施形態では、本明細書における界面活性剤は、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）である。さらに別の実施態様では、本明細書における界面活性剤は、ポロキサマー１８８（Ｐ１８８）である。

【0072】

「防腐剤」は、製剤中の細菌作用を実質的に低減し、したがって例えば多用途製剤の生産を容易にするために、任意選択的に製剤に含め得る化合物である。可能性のある保存剤の例としては、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド（アルキル基が長鎖化合物であるアルキルベンジルジメチルアンモニウムクロリドの混合物）およびベンゼトニウムクロリドが挙げられる。他の種類の防腐剤としては、フェノール、ブチル、およびベンジルアルコールなどの芳香族アルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール；３－ペンタノール、およびｍ－クレゾールが挙げられる。一実施態様では、本明細書の防腐剤はベンジルアルコールである。いくつかの実施態様では、製剤は保存剤を含まない。

【0073】

「モスネツズマブに対する界面活性剤のモル比」（界面活性剤：抗体）は、モスネツズマブに対する界面活性剤の比であり、各成分はモル濃度（モル濃度とも呼ばれる）で表される。式（１）は、この比率を示す。

【0074】

本明細書で使用される場合、「原薬」または「ＤＳ」は、対象への投与前の貯蔵、例えば凍結貯蔵のために製剤化された医薬組成物を指す。ＤＳは、対象に投与されるモスネツズマブの濃度よりも高い濃度のモスネツズマブを有し得る。したがって、いくつかの例では、対象への投与前にＤＳを希釈する。

【0075】

本明細書で使用される場合、「製剤」または「ＤＰ」は、対象に投与される準備ができているようなその最終構成（例えば、最終バイアル構成において）の医薬組成物を指す。ＤＰ中のモスネツズマブの濃度は、対象に投与される濃度であり得る。あるいは、ＤＰが希釈剤（例えば、生理食塩水；例えば、生理食塩水；例えば、０．４５％または０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む生理食塩水）と共に投与される場合、または他の治療薬と組み合わせて投与されることが意図される場合、ＤＰは、対象に投与される濃度よりも高い濃度であり得る。

【0076】

本明細書で使用される場合、「生理食塩水」溶液は、塩（例えば、イオン性塩、例えば、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ））を含む水溶液を指す。いくつかの実施形態では、生理食塩水は、生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、生理食塩水は、０．４５％または０．９％のＮａＣｌを含む。いくつかの実施形態では、静脈内投与の前に、生理食塩水を使用して液体製剤を希釈する。

【0077】

本出願内では、特に明記しない限り、利用される技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ら、１９８９，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ），ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｉｎｎｉｓ，ら、１９９０．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ならびにＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）などのいくつかの周知の参考文献のいずれかに見出し得る。

【0078】

必要に応じて、市販のキットおよび試薬の使用を含む手順は、別途明記されない限り、一般に、製造業者が定義したプロトコルおよび／またはパラメータに従って実施される。したがって、本方法および使用が記載される前に、本開示は、特定の方法論、プロトコル、細胞株、動物種または属、構築物、および試薬に限定されず、そのように記載されたものは、当然ながら変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本開示の範囲を限定することを意図しないことも理解されるべきである。

【0079】

本明細書における「抗体」という用語には、最も広い意味で使用され、所望の抗原結合活性（例えば、抗体の抗原結合断片）を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、モスネツズマブ）、および抗体断片が含まれるがこれらに限定されない様々な抗体構造を包含する。

【0080】

「抗体断片」とは、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部を含む、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２；ダイアボディ；線状抗体；一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；および抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0081】

「結合ドメイン」は、標的エピトープ、抗原、リガンド、または受容体に特異的に結合する化合物または分子の一部を意味する。結合ドメインは、抗体（例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体）、抗体断片、またはそれらの一部（例えば、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’_２、ｓｃＦｖ抗体、ＳＭＩＰ、ドメイン抗体、ダイアボディ、ミニボディ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、アフィボディ、ナノボディ、または抗体のＶＨおよび／もしくはＶＬドメイン）、受容体、リガンド、アプタマー、または同定された結合パートナーを有する他の分子などの分子の一部であり得る。

【0082】

本明細書中で使用される用語「超可変領域」または「ＨＶＲ」は、配列が超可変性であり（「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」）、かつ／または構造的に定義されたループ（「超可変ループ」）を形成し、かつ／または抗原に接触する残基（「抗原接触」）を含む、抗体可変ドメインの領域の各々のことを指す。一般的に、抗体は、６つのＨＶＲを含み、ＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、ＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）含む。本明細書中の例示的なＨＶＲとして、以下のものが挙げられる：
（ａ）アミノ酸残基２６－３２（Ｌ１）、５０－５２（Ｌ２）、９１－９６（Ｌ３）、２６－３２（Ｈ１）、５３－５５（Ｈ２）および９６－１０１（Ｈ３）で生じる超可変ループ（ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））；
（ｂ）アミノ酸残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、８９～９７（Ｌ３）、３１～３５ｂ（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）および９５～１０２（Ｈ３）に存在するＣＤＲ（Ｋａｂａｔら、前出）；
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ～３６（Ｌ１）、４６～５５（Ｌ２）、８９～９６（Ｌ３）、３０～３５ｂ（Ｈ１）、４７～５８（Ｈ２）、および９３～１０１（Ｈ３）で生じる抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍら．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））；ならびに、
（ｄ）ＨＶＲアミノ酸残基４６～５６（Ｌ２）、４７～５６（Ｌ２）、４８～５６（Ｌ２）、４９～５６（Ｌ２）、２６～３５（Ｈ１）、２６～３５ｂ（Ｈ１）、４９～６５（Ｈ２）、９３～１０２（Ｈ３）および９４～１０２（Ｈ３）を含む、（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）の組み合わせ。

【0083】

別段の指示がない限り、ＨＶＲ残基および可変ドメイン内の他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書において、上記のＫａｂａｔらに従ってナンバリングされている。
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体の抗原への結合に関与する抗体の重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然の抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨおよびＶＬ）は、一般に、類似の構造を有しており、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と、３つの超可変領域（ＨＶＲ）とを含む。例えば、Ｋｉｎｄｔら、Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６^ｔｈ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）を参照されたい。単一のＶＨまたはＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するために十分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体を、その抗原に結合する抗体のＶＨドメインまたはＶＬドメインを用いて単離し、相補的なＶＬドメインまたはＶＨドメインそれぞれのライブラリーをスクリーニングし得る。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７（１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４－６２８（１９９１）を参照されたい。

【0084】

本明細書で、「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部分を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語は、天然配列Ｆｃ領域およびバリアントＦｃ領域を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在してもしてなくてもよい。本明細書で別段の指定がない限り、Ｆｃ領域または定常領域中のアミノ酸残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔら、前出に記載されているように、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵナンバリングシステムに従う。

【0085】

「フレームワーク」または「ＦＲ」は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲおよびＦＲ配列は、一般に、ＶＨ（またはＶＬ）において以下の配列で現れる：ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４。

【0086】

基準ポリペプチド配列に対する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」または「配列同一性パーセント（％）」は、最大パーセント配列同一性を達成するために配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮せずに、基準ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセントとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアライメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭＥＧＡＬＩＧＮ（登録商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して、当業者の技術の範囲内である様々な方法で達成し得る。当業者は、比較される配列の完全長に対して最大のアライメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列アライメントを行うための適切なパラメータを決定し得る。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を用いて生成している。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９に提出され、ここで、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公的に入手可能であり、またはそのソースコードからコンパイルし得る。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ（登録商標）Ｖ４．０Ｄを含め、ＵＮＩＸ（登録商標）オペレーティングシステムで使用するためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定され、変化しない。

【0087】

ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂに対する、アミノ酸配列Ｂとの、またはアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂに対し、アミノ酸配列Ｂと、またはアミノ酸配列Ｂに対向し、ある特定のアミノ酸配列同一性％を有するもしくは含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述され得る）は、以下のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
式中、Ｘは、配列アライメントプログラムＡＬＩＧＮ－２によって、そのプログラムのＡおよびＢのアライメントにおいて同一のマッチとしてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢに対するアミノ酸配列同一性％は、ＢのＡに対するアミノ酸配列同一性％と等しくないことが理解されるであろう。別途具体的に示されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％値は、直前の段落に記載されているようにＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して得られる。

【0088】

「キメラ」抗体という用語は、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の供給源または種に由来し、重鎖および／または軽鎖の残りの部分が異なる供給源または種に由来する抗体を指す。

【0089】

「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において、最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔら、前出のようなサブグループである。一実施形態では、ＶＬについては、サブグループは、Ｋａｂａｔら（上記参照）におけるサブグループカッパＩである。一実施形態では、ＶＨについては、サブグループは、Ｋａｂａｔら（上記参照）におけるサブグループＩＩＩである。

【0090】

「ヒト化」抗体とは、非ヒトＨＶＲからのアミノ酸残基およびヒトＦＲからのアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ＨＶＲ（例えばＣＤＲ）の全てまたは実質的に全てが、非ヒト抗体に対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てが、ヒト抗体に対応する。ヒト化抗体は、任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでいてもよい。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を受けた抗体を指す。

【0091】

「完全長抗体」、「インタクト抗体」、および「全抗体」という用語は、本明細書で、ネイティブ抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、または本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すように同義に使用される。

【0092】

「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞により産生された抗体の、またはヒト抗体レパートリーを利用する非ヒト源に由来する抗体のアミノ酸配列、あるいは他のヒト抗体をコードする配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリ等の当該技術分野で既知の様々な技法を使用して産生され得る。ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＷｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。Ｃｏｌｅら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）に記載されている方法もまた、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８－７４（２００１）もまた参照されたい。ヒト抗体は、抗原投与に応答してそのような抗体を産生するように改変されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫化ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号および第６，１５０，５８４号を参照されたい）に抗原を投与することによって調製し得る。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技法により生成するヒト抗体に関する、Ｌｉ ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）も参照のこと。

【0093】

本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を意味し、すなわち該集団を構成する個々の抗体が、可能性のあるバリアント抗体（これらは例えば天然に存在する変異を含むかまたはモノクローナル抗体調製物の製造中に生じ、そのようなバリアントは通常少量存在する）を除き、同一であり且つ／または同じエピトープに結合する。モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、種々の決定基（エピトープ）に対する種々の抗体を通常含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、抗原上の単一の決定基に対するものである。したがって、修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の製造を必要とするものとして解釈されるべきではない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、およびヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含むトランスジェニック動物の利用方法を含むが、これらに限定されない、様々な技法によって作製し得、かかる方法およびモノクローナル抗体を作製するための他の例示の方法は、本明細書に記載されている。

【0094】

「ネイキッド抗体」とは、異種部分（例えば、細胞傷害性部分）または放射標識にコンジュゲートされていない抗体のことを指す。ネイキッド抗体は、医薬組成物中に存在していてもよい。

【0095】

「天然抗体」とは、様々な構造を持つ、天然の免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖および２つの同一の重鎖で構成される約１４６，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端に向かって、各重鎖は、可変重鎖ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる、可変領域（ＶＨ）、それに続く３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）と、それに続く１つの定常軽（ＣＬ）ドメインとを有する。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）およびラムダ（λ）と呼ばれる２つのタイプのいずれかに割り当て得る。

【0096】

本明細書で使用される場合、「半抗体」という用語は、１つの免疫グロブリン軽鎖に関連する１つの免疫グロブリン重鎖を指す。

【0097】

「単離された」抗体は、その天然環境の成分から分離された抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフ（例えば、イオン交換または逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％超または９９％超の純度まで精製される。抗体精製の試験方法の総説としては、例えば、Ｆｌａｔｍａｎら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９－８７（２００７）を参照されたい。

【0098】

抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメインまたは定常領域のタイプを指す。抗体の５つの主要なクラスがあり、即ち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、ＩｇＧ_４、ＩｇＡ_１、およびＩｇＡ_２にさらに分け得る。免疫グロブリンの異なるクラスに相当する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。

【0099】

本明細書で使用される場合、「分化抗原群３」すなわち「ＣＤ３」という用語は、特に明記しない限り、例えばＣＤ３ε、ＣＤ３γ、ＣＤ３α、およびＣＤ３β鎖を含む、霊長類（例えば、ヒトおよびカニクイザル（カニクイザル））およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物を含むあらゆる脊椎動物源由来のあらゆる天然ＣＤ３を指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＣＤ３（例えば、プロセシングされていない、もしくは修飾されていないＣＤ３εまたはＣＤ３γ）、ならびに細胞内のプロセシングから得られるＣＤ３の任意の形態を包含する。この用語はまた、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントを含む、ＣＤ３の天然に存在するバリアントを包含する。ＣＤ３としては、例えば、２０７アミノ酸長のヒトＣＤ３εタンパク質（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ番号ＮＰ＿０００７２４）、１８２アミノ酸長のヒトＣＤ３γタンパク質（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ番号ＮＰ＿００００６４）、１９８アミノ酸長のカニクイザルＣＤ３εタンパク質（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ番号ＮＰ＿１２７０５４４．１）、１８１アミノ酸長のカニクイザルＣＤ３γタンパク質（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ番号ＮＰ＿１２７０８３９．１）が挙げられる。

【0100】

本明細書で使用される場合、「分化抗原群２０」すなわち「ＣＤ２０」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）および齧歯動物（例えば、マウスおよびラット）等の哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来する任意の天然ＣＤ２０を指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＣＤ２０、ならびに細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＤ２０を包含する。この用語はまた、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントを含む、ＣＤ２０の天然に存在するバリアントを包含する。ＣＤ２０は、例えば、ヒトＣＤ２０タンパク質（例えば、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０６８７６９．２およびＮＰ＿６９０６０５．１、参照）を含み、これは、例えば、２９７アミノ酸長であり、例えば、５’ ＵＴＲの一部を欠く変異型ｍＲＮＡ転写物（例えば、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿０２１９５０．３、参照）、またはより長い変異型ｍＲＮＡ転写物（例えば、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿１５２８６６．２、参照）から産生され得る。

【0101】

「抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体」、「抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体」、「抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３ＴＤＢ」という用語、またはそれらのバリアントは、抗体がＣＤ２０および／またはＣＤ３を標的とする際の診断および／または治療薬として有用であるように十分な親和性でＣＤ２０およびＣＤ３に結合し得る多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）を指す。一実施形態では、無関係の非ＣＤ３タンパク質および／または非ＣＤ２０タンパク質への、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の結合の程度は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）などによって測定されるとき、ＣＤ３および／またはＣＤ２０への抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下または０．００１ｎＭ以下（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋ_Ｄ）でＣＤ２０およびＣＤ３に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体はモスネツズマブである。モスネツズマブ（ＢＴＣＴ４４６５ＡまたはＲＧ７８２８としても知られている）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ＩＮＮ）Ｌｉｓｔ １１７（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．２，２０１７，ｐ．３０４－３０５）によって定義されている。いくつかの例では、モスネツズマブは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願公開第２０１５／０９５３９号に記載されている抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体（抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３Ｔ細胞依存性二重特異性抗体）である。

【0102】

「対象」または「個体」は哺乳動物である。哺乳動物としては、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌおよびウマ）、霊長類（例えば、ヒトおよび非ヒト霊長類、例えば、サル）、ウサギおよびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、対象または個体は、ヒトである。

【0103】

本明細書で使用される場合、「投与する」は、投与量のモスネツズマブまたは組成物（例えば、医薬組成物、例えば、モスネツズマブを含む医薬組成物）を対象に与える方法を意味する。本明細書中に記載される方法において利用される医薬組成物は、例えば、静脈内、皮内、筋肉内、経皮、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜内、結膜下、小胞内、粘膜内、心膜内、臍内、眼内、口腔内、局所、局部、吸入によって、注射によって、注入によって、連続注入によって、局所的な浴用標的細胞によって、直接、カテーテルによって、灌流によって、クリーム中または脂質組成物中で投与され得る。投与方法は、様々な要因（例えば、投与される医薬組成物および治療される状態、疾患または障害（例えば、がん）の重症度）に応じて変化し得る。

【0104】

本明細書において使用される場合、１「週間」は、７日±２日である。
本明細書で使用される場合、「治療」（およびその文法的な変形語、例えば、「治療する」または「治療すること」）は、治療される個体の本来の経過を変える試みにおける臨床的介入を指し、予防のために、または臨床病理の経過の間に行い得る。治療の所望の効果としては、疾患の発症または再発の予防、症状の軽減、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的結果の減弱、転移の予防、疾患進行率を低下させること、症状の寛解または緩和、および回復または改善された予後が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物を使用して、疾患の発症を遅延させるか、または疾患の進行を遅延させる。

【0105】

本明細書で使用される場合、対象において「免疫機能を増強させる」とは、自然免疫応答または適応免疫応答を誘導し、引き起こし、刺激し、維持し、または増幅することを意味する。いくつかの実施形態では、免疫機能を増強させることは、Ｔ細胞機能を増強させることを含む。いくつかの実施形態では、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する方法は、当業者に高知である。

【0106】

本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞機能を増強させる」とは、Ｔ細胞が生物学的機能を持続もしくは増幅するよう誘導、誘発、刺激すること、または疲弊したＴ細胞や不活性なＴ細胞を更新もしくは再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能の増強の例としては、介入前のレベルと比較した、ＣＤ８＋Ｔ細胞からのγインターフェロンの分泌の増加、増殖の増加、抗原応答性（例えば、ウイルス、病原体、または腫瘍のクリアランス）の上昇が挙げられる。いくつかの実施形態では、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％である。この増強を測定する様態は、当業者に公知である。

【0107】

本明細書で使用される場合、がんの「進行を遅延させる」とは、がんの発生を延期、妨害、遅延、遅延、安定化、および／または延期することを意味する。この遅延は、治療されているがんおよび／または個体の病歴に応じて、様々な時間長であり得る。当業者に明らかなように、十分なまたは有意な遅延は、実際には、個体ががんを発症しないという点で予防を包含し得る。例えば、転移の発症等の末期がんを遅延させ得る。

【0108】

「低減する」または「阻害する」とは、例えば、２０％以上、５０％以上、または７５％、８５％、９０％、９５％、もしくはそれ以上の全体的な減少を生じる能力を意味する。ある特定の実施形態では、減少する、または阻害するとは、抗体Ｆｃ領域によって媒介される抗体のエフェクター機能を指し得、かかるエフェクター機能は、具体的に補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、および抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を含む。

【0109】

「障害」は、哺乳動物を問題の障害に罹患させる症状を含む、慢性および急性の障害または疾患を含むがこれらに限定されない、治療から利益を得るであろういずれかの症状である。

【0110】

「がん」および「がん性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、または説明する。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病、またはリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例としては、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中間グレード／濾胞性ＮＨＬ；中間グレードのびまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度の小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；ヘアリー細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；および移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ならびに脂肪腫症、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、メージュ症候群、脳、ならびに頭頸部がんおよび関連する転移に関連する異常な血管増殖が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、がんは、ホジキンリンパ腫を除くが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、脾臓辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾臓リンパ腫／白血病、分類不能な、脾臓びまん性赤髄小Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病バリアント、重鎖病、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、結節性辺縁帯リンパ腫、小児結節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球に富む大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ、下肢型、高齢者のＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、縦隔（胸腺）原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫を含む成熟Ｂ細胞がんから選択される。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との中間の特徴を有する分類不能のＢ細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間の特徴を有する分類不能のＢ細胞リンパ腫を含む成熟Ｂ細胞がんから選択される。

【0111】

本明細書で使用される場合、「腫瘍」は、悪性か良性かを問わず、全ての腫瘍性細胞の成長および増殖、ならびに全ての前がん性およびがん性細胞および組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、および「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。

【0112】

本明細書で使用される場合、「腫瘍抗原」という用語は、腫瘍細胞上に提示される抗原として理解され得る。これらの抗原は、分子の膜貫通および細胞質部分と結合していることが多い細胞外部分と共に細胞表面に提示されることがある。これらの抗原は、腫瘍細胞によりのみ提示され、通常細胞によっては決して提示され得ない。腫瘍抗原は、腫瘍細胞上にのみ発現されるか、または通常細胞と比較して腫瘍特異的な変異を表すことがある。この場合、それらは腫瘍特異的抗原と称される。腫瘍細胞および通常細胞により提示される腫瘍抗原がより一般的であり、それらは腫瘍関連抗原と称される。これらの腫瘍関連抗原は、通常細胞と比較して過剰発現される場合がある、または通常組織と比較して腫瘍組織の構造が小さくないことから腫瘍細胞中で結合する抗体にアクセス可能である。

【0113】

「エフェクター機能」とは、抗体のアイソタイプによって異なる、抗体のＦｃ領域に起因する生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては：Ｃ１ｑ結合および補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）のダウンレギュレーション、ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。

【0114】

医薬組成物、例えば、モスネツズマブを含む医薬組成物の「有効量」は、少なくとも、がんの測定可能な改善などの所望の治療的または予防的結果を達成するために必要な最小量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに個体における所望の応答を誘発する抗体の能力等の要因に応じて異なり得る。有効量は、治療上有益な作用が治療の任意の毒性作用または有害作用を上回る量でもある。予防的使用については、有益または所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的および／または行動症状、その合併症ならびに疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型を含む、疾患のリスクの低減、重症度の軽減、または発症の遅延などの結果が含まれる。治療的使用の場合、有益なまたは所望の結果としては、疾患に起因する１つ以上の症候の軽減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬剤の用量の低減、別の薬剤の効果の増強（例えば、標的による）、疾患の進行の遅延、および／または生存期間の延長等の臨床結果が挙げられる。がんまたは腫瘍の場合、有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを低減させ、がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、または望ましくは停止し）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、または望ましくは停止し）、腫瘍成長をある程度阻害し、かつ／または障害に関連する症候のうちの１つ以上をある程度軽減する効果を有し得る。有効量は、１回以上の投与で投与され得る。本開示の目的のために、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、直接的または間接的に、予防的または治療的治療を達成するために十分な量である。臨床分野において理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１種以上の治療剤を投与する文脈で考えられてよく、１種以上の他の薬剤と組み合わせて、望ましい結果が得られるか、または達成される場合には、単一の薬剤が有効量で投与されると考えられてよい。

【0115】

「添付文書」という用語は、そのような治療用製品の使用に関する適応症、使用法、投与量、投与、併用療法、禁忌および／または警告に関する情報を含む、治療用製品の市販のパッケージに慣習的に含まれている説明書を指すために使用される。

【0116】

「ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するようにＰＤ－１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）復元または増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、およびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストを含む。

【0117】

「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２などの１つ以上の結合パートナーとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させ、遮断、阻害、抑制または妨害する分子を指す。いくつかの実施態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のその結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性を軽減する（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。具体的な態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書に記載されるＭＫ－３４７５（ランブロリズマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＡＭＧ４０４である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載のＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ；ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書および国際公開第２０１７／０５８７８０号に記載されているＡＭＰ－２２４である。

【0118】

「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ－１、Ｂ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子を指す。いくつかの実施態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１および／またはＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、およびＰＤ－Ｌ１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ－１、Ｂ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１を介したＴリンパ球に媒介されるシグナル伝達に応じて発現した細胞表面タンパク質によって、または同タンパク質を介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能不全Ｔ細胞の機能不全を軽減する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）である。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書および国際公開第２０１６／２０１４２５号に記載されているＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９）である。また別の具体的な態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。

【0119】

「ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ２と、ＰＤ－１などの１つ以上のその結合パートナーとの相互作用の結果として生じるシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子を指す。いくつかの実施態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２の、１つ以上のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、およびＰＤ－Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ－１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２を介したＴリンパ球に媒介されるシグナル伝達に応じて発現した細胞表面タンパク質によって、または同タンパク質を介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能不全Ｔ細胞の機能不全を軽減する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。

【0120】

ＩＩ．医薬組成物
本開示は、モスネツズマブを含む医薬組成物、および例えばがん（例えば、血液がん）の治療のためのその使用を提供する。本開示の医薬組成物は、比較的低濃度のモスネツズマブを支持するように製剤化し得る。

【0121】

一態様では、本開示は、モスネツズマブ、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０（ＰＳ２０））、メチオニン、緩衝剤、および担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物において、ＰＳ２０の濃度は０．０１重量／体積％～０．１重量／体積％（ｗ／ｖ）であり、メチオニンの濃度は１ｍＭ～５０ｍＭであり、緩衝剤の濃度は５ｍＭ～２０ｍＭである。

【0122】

医薬組成物は、約０．５ｍｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ、約１．１ｍｇ／ｍｌ、約１．２ｍｇ／ｍｌ、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．４ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約１．６ｍｇ／ｍｌ、約１．７ｍｇ／ｍｌ、約１．８ｍｇ／ｍｌ、約１．９ｍｇ／ｍｌ、約２．０ｍｇ／ｍｌの濃度のモスネツズマブを含み得る。特定の実施形態では、モスネツズマブの濃度は約１ｍｇ／ｍｌである。

【0123】

いくつかの例では、モスネツズマブに対する界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）のモル比は、１００以下、９０以下、８０以下、７０以下、６０以下、５０以下、４０以下、３０以下、２０以下、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、２以下、または１以下、例えば０．５～１００、０．５～５０、０．５～１０、０．５～５、０．５～１、１～５、２～４、５～１００、１０～７０、１０～５０、５～２５、１０～３０、または５０～１００、６０～８０、または６５～７５である。特定の実施形態では、モスネツズマブに対する界面活性剤のモル比は、５０～１００である。いくつかの実施形態では、モスネツズマブに対する界面活性剤のモル比は、５０～１００、６０～８０、または６５～７５、例えば約６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、または７５である。いくつかの実施形態では、ＤＰは、５０～１００のモスネツズマブに対する界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）のモル比を有し得る。例えば、特定の実施形態では、ＤＰは、約７１のモスネツズマブに対する界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）のモル比を有し得る。いくつかの実施形態では、ＤＰは、５～２５のモスネツズマブに対する界面活性剤（例えば、Ｐ１８８）のモル比を有し得る。例えば、特定の実施形態では、ＤＰは、約１７のモスネツズマブに対する界面活性剤（例えば、ＰＳ２０）のモル比を有し得る。

【0124】

開示される医薬組成物は、界面活性剤を含む。任意の適切な界面活性剤が使用され得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、好ましくは非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート（ポリオキシエチレン（ｎ）ソルビタンモノラウレート）、ポロキサマー、ポリオキシエテレンアルキルエーテル、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル、またはそれらの組み合わせ）である。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０（ＰＳ２０；例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、例えば、ＴＷＥＥＮ２０（登録商標）；例えば、ＳｕｐｅｒＲｅｆｉｎｅｄ（商標）ＰＳ２０（より高い純度のための独自のフラッシュクロマトグラフィープロセスに供され、ＡｖａｎｔｏｒＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＭａｔｅｒｉａｌｓ，ＬＬＣ（米国ペンシルベニア州センターバレー）から入手可能なＰＳ２０））またはポリソルベート８０（ＰＳ８０；例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、例えば、ＴＷＥＥＮ８０（登録商標）；例えば、ＳｕｐｅｒＲｅｆｉｎｅｄ（商標）ＰＳ８０（Ａｖａｎｔｏｒ社））である。特定の実施形態では、ポリソルベートはポリソルベート２０（ＰＳ２０）である。他の実施態様では、非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８、ポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール））である。

【0125】

任意の適切な濃度の界面活性剤を使用してもよい。医薬組成物中の界面活性剤の濃度は、モスネツズマブに対する界面活性剤の所望のモル比に基づいて選択し得る。本明細書に記載される医薬組成物のいずれかのいくつかの実施形態では、界面活性剤（例えば、ＰＳ２０またはＰ１８８）の濃度は、約０．００１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）、例えば、約０．００１％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、または約２％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、界面活性剤（例えば、ＰＳ２０またはＰ１８８）の濃度は、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．１％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、界面活性剤（例えば、ＰＳ２０またはＰ１８８）の濃度は、約０．０５％（ｗ／ｖ）～約０．１％（ｗ／ｖ）である。特定の実施形態では、界面活性剤はＰＳ２０であり、ＰＳ２０の濃度は約０．０６％（ｗ／ｖ）である。特定の実施形態では、界面活性剤はＰ１８８であり、Ｐ１８８の濃度は約０．１％（ｗ／ｖ）である。

【0126】

本明細書に記載の任意の医薬組成物は、安定剤を含み得る。任意の適切な安定剤を使用し得る。例えば、いくつかの実施形態では、安定剤は、チオソルビトール、アスコルビン酸、モノチオグリセロール、シクロデキストリン、トロロックス（（±）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸）、ピリドキシン、マンニトール、金属キレート剤、アミノ酸、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、安定剤はアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、メチオニン、システイン、トリプトファン、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、アミノ酸はメチオニンである。

【0127】

任意の適切な濃度の安定剤（例えば、メチオニン）を使用し得る。例えば、前述の医薬組成物のいずれかのいくつかの実施形態では、安定剤（例えば、メチオニン）の濃度は、約０．０１ｍＭ～約５０ｍＭ、例えば、約０．０１ｍＭ、約０．０５ｍＭ、約０．１ｍＭ、約０．２ｍＭ、約０．３ｍＭ、約０．４ｍＭ、約０．５ｍＭ、約０．６ｍＭ、約０．７ｍＭ、約０．８ｍＭ、約０．９ｍＭ、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、約２０ｍＭ、約２１ｍＭ、約２２ｍＭ、約２３ｍＭ、約２４ｍＭ、約２５ｍＭ、約２６ｍＭ、約２７ｍＭ、約２８ｍＭ、約２９ｍＭ、約３０ｍＭ、約３１ｍＭ、約３２ｍＭ、約３３ｍＭ、約３４ｍＭ、約３５ｍＭ、約３６ｍＭ、約３７ｍＭ、約３８ｍＭ、約３９ｍＭ、約４０ｍＭ、約４１ｍＭ、約４２ｍＭ、約４３ｍＭ、約４４ｍＭ、約４５ｍＭ、約４６ｍＭ、約４７ｍＭ、約４８ｍＭ、約４９ｍＭ、または約５０ｍＭである。いくつかの実施形態では、安定剤（例えば、メチオニン）の濃度は、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、約２ｍＭ～約５０ｍＭ、約３ｍＭ～約５０ｍＭ、約４ｍＭ～約５０ｍＭ、約５ｍＭ～約５０ｍＭ、約６ｍＭ～約５０ｍＭ、約７ｍＭ～約５０ｍＭ、約８ｍＭ～約５０ｍＭ、約９ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約１５ｍＭ～約５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約５０ｍＭ、約１ｍＭ～約４０ｍＭ、約２ｍＭ～約４０ｍＭ、約３ｍＭ～約４０ｍＭ、約４ｍＭ～約４０ｍＭ、約５ｍＭ～約４０ｍＭ、約５ｍＭ～約４０ｍＭ、約６ｍＭ～約４０ｍＭ、約７ｍＭ～約４０ｍＭ、約８ｍＭ～約４０ｍＭ、約９ｍＭ～約４０ｍＭ、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、約１５ｍＭ～約４０ｍＭ、約２０ｍＭ～約４０ｍＭ、約２５ｍＭ～約４０ｍＭ、約３０ｍＭ～約４０ｍＭ、約１ｍＭ～約３０ｍＭ、約２ｍＭ～約３０ｍＭ、約３ｍＭ～約３０ｍＭ、約４ｍＭ～約３０ｍＭ、約５ｍＭ～約３０ｍＭ、約６ｍＭ～約３０ｍＭ、約７ｍＭ～約３０ｍＭ、約８ｍＭ～約３０ｍＭ、約９ｍＭ～約３０ｍＭ、約１０ｍＭ～約３０ｍＭ、約１１ｍＭ～約３０ｍＭ、約１２ｍＭ～約３０ｍＭ、約１３ｍＭ～約３０ｍＭ、約１４ｍＭ～約３０ｍＭ、約１５ｍＭ～約３０ｍＭ、約２０ｍＭ～約３０ｍＭ、約２５ｍＭ～約３０ｍＭ、約１ｍＭ～約２０ｍＭ、約２ｍＭ～約２０ｍＭ、約３ｍＭ～約２０ｍＭ、約４ｍＭ～約２０ｍＭ、約５ｍＭ～約２０ｍＭ、約６ｍＭ～約２０ｍＭ、約７ｍＭ～約２０ｍＭ、約８ｍＭ～約２０ｍＭ、約９ｍＭ～約２０ｍＭ、約１０ｍＭ～約２０ｍＭ、約１１ｍＭ～約２０ｍＭ、約１２ｍＭ～約２０ｍＭ、約１３ｍＭ～約２０ｍＭ、約１４ｍＭ～約２０ｍＭ、約１５ｍＭ～約２０ｍＭ、約１ｍＭ～約１５ｍＭ、約２ｍＭ～約１５ｍＭ、約３ｍＭ～約１５ｍＭ、約４ｍＭ～約１５ｍＭ、約５ｍＭ～約１５ｍＭ、約６ｍＭ～約１５ｍＭ、約７ｍＭ～約１５ｍＭ、約８ｍＭ～約１５ｍＭ、約９ｍＭ～約１５ｍＭ、約１０ｍＭ～約１５ｍＭ、約１１ｍＭ～約１５ｍＭ、約１２ｍＭ～約１５ｍＭ、約１３ｍＭ～約１５ｍＭ、約１４ｍＭ～約１５ｍＭ、約１ｍＭ～約１０ｍＭ、約２ｍＭ～約１０ｍＭ、約３ｍＭ～約１０ｍＭ、約４ｍＭ～約１０ｍＭ、約５ｍＭ～約１０ｍＭ、約６ｍＭ～約１０ｍＭ、約７ｍＭ～約１０ｍＭ、約８ｍＭ～約１０ｍＭ、約９ｍＭ～約１０ｍＭ、約１ｍＭ～約５ｍＭ、約２ｍＭ～約５ｍＭ、約３ｍＭ～約５ｍＭ、または約４ｍＭ～約５ｍＭである。

【0128】

いくつかの実施形態では、メチオニンの濃度は、２．５ｍＭ～２０ｍＭ（例えば、２．５ｍＭ～５ｍＭ、５ｍＭ～７．５ｍＭ、７．５ｍＭ～１０ｍＭ、１０ｍＭ～１２．５ｍＭ、１２．５ｍＭ～１５ｍＭ、１５ｍＭ～１７．５ｍＭ、または１７．５ｍＭ～２０ｍＭ、例えば、３ｍＭ～１８ｍＭ、４ｍＭ～１６ｍＭ、５ｍＭ～１４ｍＭ、または８ｍＭ～１２ｍＭ、例えば、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、または約２０ｍＭ）である。特定の実施形態では、メチオニンの濃度は約１０ｍＭである。

【0129】

モスネツズマブを含有する医薬組成物において、Ｆｃ領域の２５７位におけるメチオニンの酸化は、４０℃において２週間にわたって１０％未満（例えば、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満；例えば、０～９％、０～８％、０～７％、０～６％、０～５％、０～４％、０～３％、０～２％、０～１％、１～５％、１～１０％、２～９％、３～８％または４～７％；例えば、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約４％、約４％、約３％、約２％、約１％、または約０％）である。特定の実施形態では、Ｆｃ領域の２５７位におけるメチオニンの酸化は、４０℃において２週間にわたって約６％以下（例えば、０～６％）である。

【0130】

前述の組成物（例えば、医薬組成物）のいずれも、緩衝剤をさらに含み得る。任意の適切な緩衝剤を使用し得る。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、ヒスチジン、酢酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施態様では、ヒスチジンは、酢酸ヒスチジンである。代替的な緩衝剤としては、ヒスチジン塩酸塩（ヒスチジンＨＣｌ）、ヒスチジン酢酸塩、リン酸一塩基性ナトリウム、リン酸二塩基性ナトリウム、リン酸三塩基性ナトリウム、リン酸一塩基性カリウム、リン酸二塩基性カリウム、リン酸三塩基性カリウム、またはこれらの混合物が挙げられる。

【0131】

特定の例では、緩衝剤（例えばヒスチジン、例えば酢酸ヒスチジン）の濃度は、５ｍＭ～２０ｍＭである。例えば、緩衝剤は、５ｍＭ～１０ｍＭ、１０ｍＭ～１５ｍＭ、または１５ｍＭ～２０ｍＭ、例えば、６ｍＭ～１８ｍＭ、７ｍＭ～１６ｍＭ、８ｍＭ～１５ｍＭ、９ｍＭ～１２ｍＭ、または８ｍＭ～１２ｍＭ、例えば、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、または約２０ｍＭであり得る。特定の例では、緩衝剤（例えばヒスチジン、例えば酢酸ヒスチジン）の濃度は、例えば８ｍＭ～１２ｍＭ、例えば約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、または約１２ｍＭであり得る。特定の実施形態では、緩衝剤（例えばヒスチジン、例えば酢酸ヒスチジン）の濃度は約１０ｍＭである。特定の実施形態では、緩衝剤は、Ｌ－酢酸ヒスチジンであり、約１０ｍＭの濃度で存在する。

【0132】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、炭水化物（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、グリセロール、グリセリン、マンニトールおよびトレハロース）、アミノ酸、または塩（例えば、塩化ナトリウムおよび塩化カリウム）などの等張化剤を含む。等張化剤が糖である実施態様では、糖は、例えば、スクロース、グルコース、グリセロールまたはトレハロースであり得る。特定の実施形態では、糖はスクロースである。等張化剤（例えば、糖、例えばスクロース）の濃度は、約１００ｍＭ～約５００ｍＭであり得る。例えば、等張化剤（例えば、糖、例えばスクロース）の濃度は、１００ｍＭ～１２０ｍＭ、１２０ｍＭ～１４０ｍＭ、１４０ｍＭ～１６０ｍＭ、１６０ｍＭ～１８０ｍＭ、１８０ｍＭ～２００ｍＭ、２００ｍＭ～２２０ｍＭ、２２０ｍＭ～２４０ｍＭ、２４０ｍＭ～２６０ｍＭ、２６０ｍＭ～２８０ｍＭ、２８０ｍＭ～３００ｍＭ、３００ｍＭ～３２０ｍＭ、３２０ｍＭ～３４０ｍＭ、３４０ｍＭ～３６０ｍＭ、３６０ｍＭ～３８０ｍＭ、３８０ｍＭ～４００ｍＭ、４００ｍＭ～４２０ｍＭ、４２０ｍＭ～４４０ｍＭ、４４０ｍＭ～４６０ｍＭ、４６０ｍＭ～４８０ｍＭ、または４８０ｍＭ～５００ｍＭ、例えば、１００ｍＭ～４００ｍＭ、１５０ｍＭ～３５０ｍＭ、または２００ｍＭ～３００ｍＭ、例えば、約１００ｍＭ、約１５０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２９０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３５０ｍＭ、約４００ｍＭ、約４５０ｍＭ、または約５００ｍＭである。いくつかの実施態様では、等張化剤の濃度は約２４０ｍＭである。特定の実施形態では、等張化剤はスクロースであり、約２４０ｍＭの濃度で存在する。

【0133】

医薬組成物のｐＨは、任意の適切なｐＨであり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４．５～約８（例えば、４．５～５．０、５．０～５．５、５．５～６．０、６．０～６．５、６．５～７．０、７．０～７．５、または７．５～８．０、例えば、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、または約８．０）範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物のｐＨは５．５～６．１である。特定の実施形態では、医薬組成物のｐＨは約５．８である。

【0134】

上記の特定の成分に加えて、本開示の医薬組成物はまた、所望の純度を有するモスネツズマブを１つ以上の任意の薬学的に許容され得る担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編．（１９８０））と、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で混合することによって調製してもよい。薬学的に許容され得る担体は、一般に、使用される投与量および使用される濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤、例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、ｍ－クレゾール；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リジンなどのアミノ酸；例えば単糖類（例えば、グルコース、マンノース）、二糖類（例えば、スクロース、トレハロース）もしくは多糖類（例えば、デキストリン）、または糖アルコール、例えばマンニトールもしくはソルビトールなどの糖質；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；および／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な薬学的に許容され得る担体としては、間質性薬物分散剤、例えば、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、ＢａｘｔｅｒＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。ｒＨｕＰＨ２０を含む特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰおよび使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号および第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰを、１つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わせる。

【0135】

例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤としては、米国特許第６，１７１，５８６号および国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが挙げられ、後者の製剤は、酢酸ヒスチジン緩衝液を含む。

【0136】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は単位剤形（例えば、輸液用液体製剤、注射用液体製剤、希釈用液体製剤等）である。特定の実施形態では、医薬組成物は希釈用液体製剤である。特定の実施形態では、希釈用液体製剤は、約５０ｍｌ（例えば、約４０ｍｌ、約４５ｍｌ、約４６ｍｌ、約４７ｍｌ、約４８ｍｌ、約４９ｍｌ、約５０ｍｌ、約５１ｍｌ、約５２ｍｌ、約５３ｍｌ、約５４ｍｌ、約５５ｍｌ、または約６０ｍｌ）の体積を有する容器に供給される。いくつかの実施形態では、希釈用液体製剤の体積は、２０～４０ｍｌ（例えば、２０～３０ｍｌ、３０～４０ｍｌ、２０～３５ｍｌ、２５～４０ｍｌ、２５～３５ｍｌ、または２８～３２ｍｌ；例えば、約２０ｍｌ、約２５ｍｌ、約２６ｍｌ、約２７ｍｌ、約２８ｍｌ、約２９ｍｌ、約３０ｍｌ、約３１ｍｌ、約３２ｍｌ、約３３ｍｌ、約３４ｍｌ、約３５ｍｌ、または約４０ｍｌ）である。特定の実施形態では、希釈用液体製剤の体積は約３０ｍｌである。別の特定の実施形態では、希釈用液体製剤は、約２ｍｌ（例えば、約１ｍｌ、約１．５ｍｌ、約１．６ｍｌ、約１．７ｍｌ、約１．８ｍｌ、約１．９ｍｌ、約２ｍｌ、約２．１ｍｌ、約２．２ｍｌ、約２．３ｍｌ、約２．４ｍｌ、約２．５ｍｌ、または約３ｍｌ）の体積を有する容器に供給される。いくつかの実施形態では、希釈用液体製剤の体積は、０．２～２ｍｌ（例えば、０．２～１．５ｍｌ、０．５～２ｍｌ、０．５～１ｍｌ、または０．８～１．２ｍｌ；例えば、約０．２ｍｌ、約０．５ｍｌ、約０．６ｍｌ、約０．７ｍｌ、約０．８ｍｌ、約０．９ｍｌ、約１ｍｌ、約１．１ｍｌ、約１．２ｍｌ、約１．３ｍｌ、約１．４ｍｌ、約１．５ｍｌ、または約２ｍｌ）である。特定の実施形態では、希釈用液体製剤の体積は約１ｍｌである。

【0137】

いくつかの実施形態では、液体製剤は希釈剤で希釈するためのものである。いくつかの実施形態では、液体製剤は生理食塩水で希釈するためのものである。いくつかの実施形態では、液体製剤は、生理食塩水で希釈するためのものである。いくつかの実施形態では、生理食塩水は塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。いくつかの実施形態では、生理食塩水は、０．１～１．５％（例えば、０．１～１．２％、０．３～１．５％、０．４～０．５％、０．３～１％、０．８～１％、０．８５～０．９５％、例えば、約０．１％、約０．３％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．８５％、約０．９％、約０．９５％、約１％、または約１．２％）（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む。

【0138】

本明細書の製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な１つより多い活性成分を含んでもよく、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有するものを含んでもよい。例えば、追加の治療剤（例えば、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、および／または抗ホルモン剤、例えば、本明細書において上記で言及されたもの）を更に提供することが望ましい場合がある。かかる有効成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。

【0139】

活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルにより、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、およびナノカプセル）内、またはマクロ乳濁液中にも取り込まれ得る。そのような技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。

【0140】

徐放性調製物を調製してもよい。持続放出調製物の好適な例としては、本抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。

【0141】

インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌は、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成され得る。

【0142】

本明細書に記載の任意の医薬組成物は、５℃±３℃で保存し、光から保護した場合、少なくとも約１２ヶ月（例えば、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３０ヶ月、少なくとも約３６ヶ月、少なくとも約４２ヶ月、少なくとも約４８ヶ月、少なくとも約５４ヶ月、少なくとも約６０ヶ月、少なくとも約６６ヶ月、または少なくとも約７２ヶ月）の貯蔵寿命を有し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、５℃±３℃で保存し、光から保護した場合、少なくとも３６ヶ月の貯蔵寿命を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、５℃±３℃で保存し、光から保護した場合、少なくとも４２ヶ月の貯蔵寿命を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、５℃±３℃で保存し、光から保護した場合、少なくとも４８ヶ月の貯蔵寿命を有する。

【0143】

いくつかの実施形態では、５℃±３℃で保存し、光から保護した場合の貯蔵寿命は、約１ヶ月～約７２ヶ月（例えば、約１ヶ月、約５ヶ月、約１０ヶ月、約１５ヶ月、約２０ヶ月、約２４ヶ月、約２５ヶ月、約３０ヶ月、約３５ヶ月、約４０ヶ月、約４５ヶ月、約４８ヶ月、約５０ヶ月、約５５ヶ月、約６０ヶ月、約６５ヶ月、約７０ヶ月、または約７２ヶ月）である。いくつかの実施形態では、５℃±３℃で保存し、光から保護した場合の貯蔵寿命は、約１ヶ月～約７２ヶ月、約１ヶ月～約７０ヶ月、約１ヶ月～約６５ヶ月、約１ヶ月～約６０ヶ月、約１ヶ月～約５５ヶ月、約１ヶ月～約５０ヶ月、約１ヶ月～約４８ヶ月、約１ヶ月～約４５ヶ月、約１ヶ月～約４０ヶ月、約１ヶ月～約３５ヶ月、約１ヶ月～約３０ヶ月、約１ヶ月～約２５ヶ月、約１ヶ月～約２４ヶ月、約１ヶ月～約２０ヶ月、約１ヶ月～約１８ヶ月、約１ヶ月～約１５ヶ月、約１ヶ月～約１２ヶ月、約１ヶ月～約９ヶ月、約１ヶ月～約６ヶ月、約１ヶ月～約３ヶ月、約５ヶ月～約７２ヶ月、約５ヶ月～約７０ヶ月、約５ヶ月～約６５ヶ月、約５ヶ月～約６０ヶ月、約５ヶ月～約５５ヶ月、約５ヶ月～約５０ヶ月、約５ヶ月～約４８ヶ月、約５ヶ月～約４５ヶ月、約５ヶ月～約４０ヶ月、約５ヶ月～約３５ヶ月、約５ヶ月～約３０ヶ月、約５ヶ月～約２５ヶ月、約５ヶ月～約２４ヶ月、約５ヶ月～約２０ヶ月、約５ヶ月～約１８ヶ月、約５ヶ月～約１５ヶ月、約５ヶ月～約１２ヶ月、約５ヶ月～約９ヶ月、約５ヶ月～約６ヶ月、約１０ヶ月～約７２ヶ月、約１０ヶ月～約７０ヶ月、約１０ヶ月～約６５ヶ月、約１０ヶ月～約６０ヶ月、約１０ヶ月～約５５ヶ月、約１０ヶ月～約５０ヶ月、約１０ヶ月～約４８ヶ月、約１０ヶ月～約４５ヶ月、約１０ヶ月～約４０ヶ月、約１０ヶ月～約３５ヶ月、約１０ヶ月～約３０ヶ月、約１０ヶ月～約２５ヶ月、約１０ヶ月～約２４ヶ月、約１０ヶ月～約２０ヶ月、約１０ヶ月～約１８ヶ月、約１０ヶ月～約１５ヶ月、約１０ヶ月～約１２ヶ月、約１２ヶ月～約７２ヶ月、約１２ヶ月～約７０ヶ月、約１２ヶ月～約６５ヶ月、約１２ヶ月～約６０ヶ月、約１２ヶ月～約５５ヶ月、約１２ヶ月～約５０ヶ月、約１２ヶ月～約４８ヶ月、約１２ヶ月～約４５ヶ月、約１２ヶ月～約４０ヶ月、約１２ヶ月～約３５ヶ月、約１２ヶ月～約３０ヶ月、約１２ヶ月～約２５ヶ月、約１２ヶ月～約２４ヶ月、約１２ヶ月～約２０ヶ月、約１２ヶ月～約１８ヶ月、約１２ヶ月～約１５ヶ月、約１８ヶ月～約７２ヶ月、約１８ヶ月～約７０ヶ月、約１８ヶ月～約６５ヶ月、約１８ヶ月～約６０ヶ月、約１８ヶ月～約５５ヶ月、約１８ヶ月～約５０ヶ月、約１８ヶ月～約４８ヶ月、約１８ヶ月～約４５ヶ月、約１８ヶ月～約４０ヶ月、約１８ヶ月～約３５ヶ月、約１８ヶ月～約３０ヶ月、約１８ヶ月～約２５ヶ月、約１８ヶ月～約２４ヶ月、約１８ヶ月～約２０ヶ月、約２４ヶ月～約７２ヶ月、約２４ヶ月～約７０ヶ月、約２４ヶ月～約６５ヶ月、約２４ヶ月～約６０ヶ月、約２４ヶ月～約５５ヶ月、約２４ヶ月～約５０ヶ月、約２４ヶ月～約４８ヶ月、約２４ヶ月～約４５ヶ月、約２４ヶ月～約４０ヶ月、約２４ヶ月～約３５ヶ月、約２４ヶ月～約３０ヶ月、約２４ヶ月～約２５ヶ月、約３０ヶ月～約７２ヶ月、約３０ヶ月～約７０ヶ月、約３０ヶ月～約６５ヶ月、約３０ヶ月～約６０ヶ月、約３０ヶ月～約５５ヶ月、約３０ヶ月～約５０ヶ月、約３０ヶ月～約４８ヶ月、約３０ヶ月～約４５ヶ月、約３０ヶ月～約４０ヶ月、約３０ヶ月～約３５ヶ月、約３０ヶ月～約３６ヶ月、約３６ヶ月～約７２ヶ月、約３６ヶ月～約７０ヶ月、約３６ヶ月～約６５ヶ月、約３６ヶ月～約６０ヶ月、約３６ヶ月～約５５ヶ月、約３６ヶ月～約５０ヶ月、約３６ヶ月～約４８ヶ月、約３６ヶ月～約４５ヶ月、約３６ヶ月～約４０ヶ月、約４０ヶ月～約７２ヶ月、約４０ヶ月～約７０ヶ月、約４０ヶ月～約６５ヶ月、約４０ヶ月～約６０ヶ月、約４０ヶ月～約５５ヶ月、約４０ヶ月～約５０ヶ月、約４０ヶ月～約４８ヶ月、約４０ヶ月～約４５ヶ月、約４２ヶ月～約７２ヶ月、約４２ヶ月～約７０ヶ月、約４２ヶ月～約６５ヶ月、約４２ヶ月～約６０ヶ月、約４２ヶ月～約５５ヶ月、約４２ヶ月～約５０ヶ月、約４２ヶ月～約４８ヶ月、約４２ヶ月～約４５ヶ月、約４６ヶ月～約７２ヶ月、約４６ヶ月～約７０ヶ月、約４６ヶ月～約６５ヶ月、約４６ヶ月～約６０ヶ月、約４６ヶ月～約５５ヶ月、約４６ヶ月～約５０ヶ月、約４６ヶ月～約４８ヶ月、約４８ヶ月～約７２ヶ月、約４８ヶ月～約７０ヶ月、約４８ヶ月～約６５ヶ月、約４８ヶ月～約６０ヶ月、約４８ヶ月～約５５ヶ月、約４８ヶ月～約５０ヶ月、約５０ヶ月～約７２ヶ月、約５０ヶ月～約７０ヶ月、約５０ヶ月～約６５ヶ月、約５０ヶ月～約６０ヶ月、約５０ヶ月～約５５ヶ月、約５５ヶ月～約７２ヶ月、約５５ヶ月～約７０ヶ月、約５５ヶ月～約６５ヶ月、約５５ヶ月～約６０ヶ月、約６０ヶ月～約７２ヶ月、約６０ヶ月～約７０ヶ月、または約６０ヶ月～約６５ヶ月である。

【0144】

安定な医薬組成物は、例えば、１ｍｌ当たり２μｍ以上の直径を有する１，０００個以下の粒子を含み得る。例えば、医薬組成物は、１ｍｌ当たり２μｍ以上の直径を有する、９００個以下、８００個以下、７００個以下、６００個以下、５００個以下、４００個以下、３００個以下、２００個以下、または１００個以下（例えば、１ｍｌ当たり２μｍ以上の直径を有する０～１００個、１００～２００個、２００～３００個、３００～４００個、４００～５００個、５００～６００個、６００～７００個、７００～８００個、８００～９００個、または９００～１，０００個）の粒子を含み得る。いくつかの実施形態では、担体は水である。

【0145】

追加的または代替的に、安定な医薬は、約８５％以上の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、純度は、例えばサイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）によって評価される場合、約８６％以上、８７％以上、８８％以上、８９％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、例えば８５％～９０％、９０％～９５％、または９５％～１００％である。特定の実施形態では、医薬組成物は、ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される場合、約９０％以上、またはＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される場合、約９５％以上の純度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される場合、約５℃で約３６ヶ月以上約９５％以上（例えば、ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される場合、約５℃で約３６ヶ月以上８６％以上、８７％以上、８８％以上、８９％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、例えば、ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される場合、約５℃で約３６ヶ月以上８５～９０％、９０％～９５％、または９５～１００％）の純度を有する。特定の例では、医薬組成物は、ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される場合、約５℃で約４２ヶ月以上、例えば約５℃で約４２ヶ月間、約６０ヶ月間、約７２ヶ月間、約８４ヶ月間、約９６ヶ月間、またはそれ以上、約９５％以上の純度を有する。

【0146】

いくつかの例では、本開示は、非還元キャピラリー電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム（ＣＥ－ＳＤＳ）アッセイによって評価される場合、約７５％以上（例えば、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約７６％以上、約７７％以上、約７８％以上、約７９％以上、約８０％以上、約８１％以上、約８２％以上、約８３％以上、約８４％以上、８５％以上、約８６％以上、約８７％以上、約８８％以上、約８９％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、例えば、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、７５％～８０％、８０％～８５％、８５％～９０％、９０％～９５％、または９５％～１００％）の純度を有する医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、医薬組成物は、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約８０％以上の純度を有する。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約８５％以上の純度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約５℃で約３６ヶ月にわたって約８５％以上（例えば、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、８５％以上、約８６％以上、約８７％以上、約８８％以上、約８９％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、例えば、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約５℃で約３６ヶ月にわたって８５％～９０％、９０％～９５％、または９５％～１００％）の純度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約５℃で約４２ヶ月にわたって約８５％以上（例えば、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、８５％以上、約８６％以上、約８７％以上、約８８％以上、約８９％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、例えば、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約５℃で約４２ヶ月にわたって８５％～９０％、９０％～９５％、または９５％～１００％）の純度を有する。

【0147】

ＩＩＩ．モスネツズマブ
モスネツズマブは、本明細書に記載されるように、単独でまたは組み合わせて、特徴のいずれかを組み込み得る。

【0148】

いくつかの例では、モスネツズマブは、（１）ＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＡＰＳＮＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＱＱＷＳＦＮＰＰＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１、２、３、４、５または６つのＨＶＲを含む第１の結合ドメインを有する抗ＣＤ２０アームと；（２）（ａ）ＮＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１（ｂ）ＷＩＹＰＧＤＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＳＹＳＮＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＴＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１、２、３、４、５または６つのＨＶＲを含む第２の結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームとを含む。いくつかの例では、モスネツズマブは、（１）それぞれ配列番号１７～２０の配列を含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３およびＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１、２、３、または４つ）、ならびに／またはそれぞれ配列番号２１～２４の配列を含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３およびＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１、２、３、または４つ）を含む抗ＣＤ２０アームと、（２）それぞれ配列番号２５～２８の配列を含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３およびＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１、２、３、または４つ）、ならびに／またはそれぞれ配列番号２９～３２の配列を含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３およびＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１、２、３、または４つ）を含む抗ＣＤ３アームとを含む。一部の例では、モスネツズマブは、（１）（ａ）配列番号７、またはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号８、またはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメインおよび（ｂ）のようなＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、（２）（ａ）配列番号１５、またはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１６、またはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；または（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメインおよび（ｂ）のようなＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームとを含む。いくつかの例では、モスネツズマブは、（１）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、（２）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームとを含む。

【0149】

いくつかの例では、モスネツズマブは、国際医薬品一般名（ＩＮＮ）リスト１１７（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．２，２０１７，ｐ．３０３）、またはＣＡＳ登録番号１９０５４０９－３９－３を有し、（１）それぞれ配列番号３３および３４の重鎖配列および軽鎖配列を含む抗ＣＤ２０アームと、（２）それぞれ配列番号３５および３６の重鎖および軽鎖配列を含む抗ＣＤ３アームとを有する。

【0150】

いくつかの例では、モスネツズマブは、（１）（ａ）配列番号３３、またはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖（ｂ）配列番号３４、またはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖；（ｃ）（ａ）のような重鎖および（ｂ）のような軽鎖を含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、（２）（ａ）配列番号３５、またはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アーム；（ｂ）配列番号３６、またはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖；または（ｃ）（ａ）のような重鎖および（ｂ）のような軽鎖を含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームとを含む。いくつかの例では、モスネツズマブは、（１）配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、（２）配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームとを含む。

【0151】

モスネツズマブのアミノ酸配列を以下の表１に要約する。

【表1】

【0152】

モスネツズマブは、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているように、組換え方法および組成物を使用して産生され得る。

【0153】

ＩＶ．組換え方法および組成物
モスネツズマブは、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているように、組換え方法および組成物を使用して産生され得る。一実施形態では、本明細書に記載のモスネツズマブをコードする単離された核酸または１つ以上の単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態では、そのような核酸は、モスネツズマブ（例えば、モスネツズマブの軽鎖および／または重鎖）のＶＬを含むアミノ酸配列および／またはＶＨを含むアミノ酸配列をコードし得る。更なる実施形態では、そのような核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。更なる実施形態では、このような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施形態では、宿主細胞は、（例えば、形質転換された）以下を含む：（１）モスネツズマブのＶＬを含むアミノ酸配列およびモスネツズマブのＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）モスネツズマブのＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクターおよびモスネツズマブのＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクター。一実施形態では、宿主細胞は真核生物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ球系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、またはＳｐ２／０細胞）である。抗体は、上記のようなモスネツズマブをコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に適した条件下で培養し、場合により、宿主細胞（または宿主細胞培養培地）からモスネツズマブを回収することによって作製し得る。

【0154】

モスネツズマブの組換え産生のために、例えば上記のように、モスネツズマブをコードする１つ以上の核酸を単離し、宿主細胞におけるさらなるクローニングおよび／または発現のために１つ以上のベクターに挿入する。そのような核酸は、従来の手順（例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合し得るオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）を使用して容易に単離され、配列決定され得る。

【0155】

抗体コード化ベクターのクローニングまたは発現のための適切な宿主細胞としては、本明細書に記載される原核細胞または真核細胞が挙げられる。例えば、抗体は、特にグリコシル化およびＦｃエフェクター機能が必要でない場合には、細菌中で生成されうる。細菌における抗体断片およびポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、第５，７８９，１９９号および第５，８４０，５２３号を参照されたい。（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）における抗体断片の発現について記載したＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４も参照されたい）。発現後、本発明の抗体は、細菌細胞ペーストから可溶性画分として単離され、更に精製し得る。

【0156】

抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現宿主としては、原核生物に加えて、糸状菌や酵母などの真核微生物が適しており、その中にはグリコシル化経路が「ヒト化」されており、結果として部分的または完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体を産生する真菌株や酵母株も挙げられる。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）、およびＬｉら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６）を参照されたい。

【0157】

また、グリコシル化抗体を発現させるのに適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物および脊椎動物）に由来する。無脊椎動物細胞の例には、植物細胞および昆虫細胞が挙げられる。多数のバキュロウイルス株が同定されており、昆虫細胞と組み合わせて使用し得、特にスポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞のトランスフェクションに使用し得る。

【0158】

植物細胞培養物も、宿主として利用し得る。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、第６，０４０，４９８号、第６，４２０，５４８号、第７，１２５，９７８号および第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物において抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術）を参照されたい。

【0159】

脊椎動物細胞も宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で増殖するように適合されている哺乳動物細胞株は、有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株；ヒト胎児腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載されているような２９３または２９３Ｔ）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載されているようなＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌腫細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒら、Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載されているようなＴＲＩ細胞；ＭＲＣ ５細胞、およびＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ^－ＣＨＯ細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｕｒｌａｕｂら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７７：４２１６（１９８０））；およびＹ０、ＮＳ０およびＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に適した特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、ＹａｚａｋｉおよびＷｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，編、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５２６８（２００３）を参照されたい。

【0160】

Ｖ．アッセイ
本開示の医薬組成物のモスネツズマブは、当技術分野で公知であり、本明細書に記載される様々なアッセイによって、その物理的／化学的特性および／または生物学的活性について同定、スクリーニング、または特徴付けし得る。

【0161】

１．結合アッセイ
一態様では、本開示の医薬組成物のモスネツズマブを、例えばＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロットなどの公知の方法によって、その抗原結合活性について試験する。

【0162】

例えば、競合アッセイを使用して、その抗原への結合についてモスネツズマブと競合する抗体を同定し得る。ＣＤ３への結合を特徴付けるように構成された例示的な競合アッセイでは、固定されたＣＤ３は、ＣＤ３に結合する第１の標識抗体と、ＣＤ３への結合において第１の抗体と競合する能力について試験されている第２の非標識抗体とを含む溶液中でインキュベートされる。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在していてもよい。対照として、固定化ＣＤ３を、第１の標識抗体を含むが第２の非標識抗体を含まない溶液中でインキュベートする。第１の抗体のＣＤ３への結合を許容する条件下でのインキュベーション後、過剰の未結合抗体を除去し、固定化されたＣＤ３に関連する標識の量を測定する。固定化ＣＤ３に関連する標識の量が対照サンプルと比較して試験サンプル中で実質的に減少している場合、第２の抗体がＣＤ３への結合について第１の抗体と競合していることが示される。例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ．Ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。

【0163】

２．活性アッセイ
一態様では、生物学的活性を有するその抗体を同定するためのアッセイが提供される。生物学的活性は、例えば、インビボ、インビトロまたはエクスビボのいずれかでの、ＣＤ３（例えば、Ｔ細胞の表面上のＣＤ３）などの抗原またはそのペプチド断片への結合を含み得る。モスネツズマブの場合、生物学的活性には、例えば、エフェクター細胞活性化（例えば、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８＋および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞）活性化）、エフェクター細胞集団拡大（すなわち、Ｔ細胞数の増加）、標的細胞（例えば、ＣＤ２０陽性細胞）集団減少（すなわち、それらの細胞表面上にＣＤ２０を発現する細胞の集団の減少）および／または標的細胞死滅も含まれ得る。インビボおよび／またはインビトロでそのような生物学的活性を有する抗体が提供される。

【0164】

いくつかの実施形態では、抗体活性は、Ｂ細胞殺傷および／または細胞傷害性Ｔ細胞の活性化を支援する能力を含む。特定の実施形態では、モスネツズマブは、本明細書に記載される方法のいずれか、特に実施例によって、そのようなＢ細胞殺傷および／またはＴ細胞生物学的活性の細胞傷害効果の活性化について試験される。これらの活性アッセイのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＢＭＣはＦＩＣＯＬＬ（登録商標）分離によって健康なドナーの全血から単離され得る。特に、ヘパリン処理したシリンジにヒト血液を採取し、ＬｅｕｃｏｓｅｐおよびＦＩＣＯＬＬ－ＰＡＱＵＥ（登録商標）Ｐｌｕｓを用いてＰＢＭＣを単離してもよい。必要に応じて、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞は、製造業者の説明書に従ってＭＩＬＴＥＮＹＩ（登録商標）キットで分離され得る。

【0165】

ＧｌｕｔａＭａｘ（商標）、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補充した１０％ ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ培地で細胞を洗浄し、約２００，０００個の懸濁細胞を９６ウェルＵ底プレートに添加し得る。細胞は、加湿標準細胞培養インキュベータ内で、３７℃で、１０％ ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ１６４０中で培養され得る。ＢＪＡＢ細胞死滅アッセイについては、２０，０００個のＢＪＡＢ細胞を、様々な濃度のモスネツズマブの存在下で、アッセイあたりの示された比のように、ｈｕＰＢＭＣまたは精製Ｔ細胞のいずれかとしてエフェクター細胞と共に２４時間インキュベートし得る。内因性Ｂ細胞死滅アッセイについては、２００，０００個のｈｕＰＢＭＣを様々な濃度のモスネツズマブと共に２４時間インキュベートし得る。

【0166】

培養後、細胞をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ中０．５％ ＢＳＡ、０．０５％アジ化Ｎａ）で洗浄し得る。次いで、細胞をＦＡＣＳ緩衝液で染色し、ＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、１μｇ／ｍｌヨウ化プロピジウムを含有する１００μｌのＦＡＣＳ緩衝液に懸濁し得る。ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（商標）フローサイトメーターでデータを収集し、ＦＬＯＷＪＯ（登録商標）を使用して分析し得る。生Ｂ細胞は、ＦＡＣＳによってＰＩ－ＣＤ１９＋またはＰＩ－ＣＤ２０＋Ｂ細胞としてゲーティングアウトされ、ＦＩＴＣビーズを添加して反応混合物を内部計数対照として絶対細胞数を得ることが可能である。細胞死滅の割合（％）は、非モスツズマブ治療対照に基づいて計算し得る。活性化Ｔ細胞は、抗ＣＤ６９－ＦＩＴＣおよび抗ＣＤ２５－ＰＥを使用してＣＤ６９およびＣＤ２５表面発現によって検出され得る。

【0167】

３．安定性アッセイ
医薬組成物（例えば、モスネツズマブ）の安定性を測定するための適切なアッセイは当技術分野で公知であり、本明細書に記載されている。例えば、医薬組成物は、凝集体形成の評価（例えば、サイズ排除クロマトグラフィーを使用することによって、濁度を測定することによって、および／または目視検査によって）；活性酸素種（ＲＯＳ）形成の評価（例えば、軽いストレスアッセイまたは２，２’－アゾビス（２－アミジノプロパン）二塩酸塩（ＡＡＰＨ）ストレスアッセイを使用することによって）；；タンパク質の特定のアミノ酸残基（例えば、抗体（モスネツズマブなど）のＭｅｔ残基）の酸化；陽イオン交換クロマトグラフィー、イメージキャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）またはキャピラリゾーン電気泳動を使用して電荷不均一性を評価することによって；アミノ末端またはカルボキシ末端配列分析；質量分析；還元ポリペプチドとインタクトなポリペプチドとを比較するためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析；（例えば、抗体）；ペプチドマップ（例えば、トリプシンまたはＬＹＳ－Ｃ）解析；タンパク質の生物学的活性または標的結合機能の評価（例えば、抗体のその抗原への結合などを含む様々な異なる方法で定性的および／または定量的に評価し得る。不安定性は、凝集、脱アミド（例えば、Ａｓｎ脱アミド）、酸化（例えば、Ｍｅｔ酸化）、異性化（例えば、Ａｓｐ異性化）、クリッピング／加水分解／断片化（例えば、ヒンジ領域断片化）、スクシンイミド形成、不対システイン、Ｎ末端伸長、Ｃ末端プロセシング、およびグリコシル化差異などのうちのいずれか１つ以上を伴い得る。例示的なアッセイを以下により詳細に説明する。

【0168】

ＶＩ．治療方法および使用
本明細書に記載の医薬組成物（すなわち、モスネツズマブを含む）は、がんを治療するための医薬として使用するために製剤化し得る。したがって、本開示は、医薬組成物の投与を必要とする対象、例えばがんを有する対象への医薬組成物の投与を含む方法を特徴とする。本開示の医薬組成物は、がんの治療もしくは進行の遅延を必要とする対象（例えば、それを必要とするヒト対象）におけるがんの治療もしくは進行の遅延のために、またはがんを有する対象において免疫機能を増強させるために使用され得る。

【0169】

モスネツズマブは、免疫エフェクター細胞上に位置するＣＤ３分子および免疫エフェクター細胞以外の標的細胞（例えば、ＣＤ２０陽性細胞）上に位置するＣＤ２０分子（例えば、Ｂ細胞などの標的細胞（例えば、ＣＤ２０陽性細胞）上に位置する（例えば、ＣＤ２０陽性細胞によって発現される）ＣＤ２０分子）に結合する。いくつかの実施形態では、モスネツズマブは、ＣＤ３分子およびＣＤ２０への結合後に免疫エフェクター細胞を活性化する。活性化されると、免疫エフェクター細胞は、標的細胞（例えば、ＣＤ２０陽性細胞）に対して細胞傷害効果および／またはアポトーシス効果を発揮し得る。

【0170】

いくつかの実施形態では、がんは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、脾臓びまん性赤髄小Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫、１１ｑ異常を有するバーキット様リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球に富む大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系の原発性ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ（脚型）、高齢者のエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、インサイチュー濾胞性新形成、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、インサイチューマントル細胞新形成、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、脾臓辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾臓リンパ腫／白血病、ヘアリー細胞白血病バリアント、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、結節性辺縁帯リンパ腫、小児結節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、形質芽球性リンパ腫および原発性滲出性リンパ腫からなる群から選択される。特定の実施形態では、がんは、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、またはバーキットリンパ腫（ＢＬ）である。

【0171】

いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、ＤＬＢＣＬ、ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＣＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＭＺＬ、ＳＬＬ、ＬＬ、ＷＭ、ＣＮＳＬまたはＢＬである。いくつかの実施形態では、ＮＨＬはＦＬまたはＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、再発性および／または難治性（Ｒ／Ｒ）である。いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、Ｒ／Ｒ ＮＨＬである。いくつかの実施形態では、Ｒ／Ｒ ＦＬは、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上）の事前全身療法後に再発したか、またはそれに対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、先行する１つ以上の全身治療は抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む。いくつかの実施形態では、事前の全身療法または複数の全身療法はアルキル化剤（例えば、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、またはチオテパ）を含む。特定の実施形態では、事前の全身療法または複数の全身療法は、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体およびアルキル化剤の両方を含む。

【0172】

いくつかの実施態様では、がんは、乳がん、結腸直腸がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、多発性骨髄腫、腎臓がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、黒色腫、卵巣がん、中皮腫、および膠芽腫からなる群から選択される。

【0173】

モスネツズマブは、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ～８０ｍｇ、０．５～７０ｍｇ、１ｍｇ～６０ｍｇ、０．１ｍｇ～２ｍｇ、０．５ｍｇ～１．５ｍｇ、１ｍｇ～５ｍｇ、１．５ｍｇ～２．５ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～４５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１５ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、～２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、２５ｍｇ～３５ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５５ｍｇ～６５ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、または９０～１００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１００ｍｇ）の用量で対象に投与するために製剤化され得る。いくつかの実施形態では、方法は、約１ｍｇ～約６０ｍｇの用量でモスネツズマブを対象に投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または約６０ｍｇの用量でモスネツズマブを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇの用量でモスネツズマブを対象に投与することを含む。

【0174】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、生理食塩水で希釈した後、対象に投与される。いくつかの実施形態では、生理食塩水は生理食塩水である。いくつかの実施形態では、生理食塩水は塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。いくつかの実施形態では、生理食塩水は、０．１～１．５％（例えば、０．１～１．２％、０．３～１．５％、０．４～０．５％、０．３～１％、０．８～１％、０．８５～０．９５％、例えば、約０．１％、約０．３％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．８５％、約０．９％、約０．９５％、約１％、または約１．２％）（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む。特定の実施形態では、生理食塩水は、０．４５％または０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む。いくつかの実施形態では、生理食塩水で希釈した後、モスネツズマブの濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ～約０．３ｍｇ／ｍｌ（例えば、約０．０１ｍｇ／ｍｌ、約０．０２ｍｇ／ｍｌ、約０．０３ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ、約０．０５ｍｇ／ｍｌ、約０．７５ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．１１ｍｇ／ｍｌ、約０．１２ｍｇ／ｍｌ、約０．１３ｍｇ／ｍｌ、約０．１４ｍｇ／ｍｌ、約０．１５ｍｇ／ｍｌ、約０．１６ｍｇ／ｍｌ、約０．１７ｍｇ／ｍｌ、約０．１８ｍｇ／ｍｌ、約０．１９ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．２１ｍｇ／ｍｌ、約０．２２ｍｇ／ｍｌ、約０．２３ｍｇ／ｍｌ、約０．２４ｍｇ／ｍｌ、約０．２５ｍｇ／ｍｌ、約０．２６ｍｇ／ｍｌ、約０．２７ｍｇ／ｍｌ、約０．２８ｍｇ／ｍｌ、約０．２９ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌ）である。特定の実施形態では、生理食塩水で希釈した後、モスネツズマブの濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ、約０．０２ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ、約０．１２ｍｇ／ｍｌ、約０．２４ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌである。

【0175】

一態様では、本明細書に開示される医薬組成物（例えば、モスネツズマブを含む）は、少なくとも３回の２１日間（±３日間）の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与され、（ａ）第１の２１日間の投与サイクルは、第１の投与サイクルの１日目、８日目（±１日）、および１５日目（±１日）またはそれらの前後にそれぞれ対象に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、および第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１は約１（±０．５）ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約２（±０．５）ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は約６０（±５）ｍｇであり；（ｂ）第２の投与サイクルは、第２の投与サイクルの１日目またはその前後に対象に投与される単一用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブを含み、Ｃ２Ｄ１は、約６０（±５）ｍｇであり；（ｃ）第３の投与サイクルは、第３の投与サイクルの１日目またはその前後に対象に投与される単回用量（Ｃ３Ｄ１）のモスネツズマブを含み、Ｃ３Ｄ１は約３０（±３）ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、それぞれが約３０（±０．５）ｍｇのモスネツズマブのさらなる単回用量を含む１回～１４回の追加の投与サイクルを含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは１～５回（例えば、１、２、３、４、または５回）の追加の投与サイクルを含む。特定の実施形態では、投与レジメンは、５回の追加の投与サイクルを含む。いくつかの実施形態では、各追加の投与サイクルの１日目またはその前後に、各追加の単回用量のモスネツズマブを対象に投与する。

【0176】

本開示はさらに、医薬組成物（すなわち、モスネツズマブを含む）と少なくとも１つの追加の治療薬（例えば、１、２、３、４つまたはそれ以上の追加の治療薬）との同時投与のための方法も開示する。例えば、追加の治療薬としては、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、およびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストなどのＰＤ－１軸結合アンタゴニストが挙げられる。本方法および医薬組成物において有用なＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストとしては、例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９）およびＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）が挙げられる。例えば、いくつかの特定の例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５－０６－５）である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られているＭＤＸ－１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号および国際公開第２０１６／２０１４２５号に記載されている抗－ＰＤ－Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）は、国際公開第２０１１／０６６３８９号および米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。本開示の方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例、およびそれらを作製する方法は、ＰＣＴ国際公開第２０１０／０７７６３４号、国際公開第２００７／００５８７４号、および国際公開第２０１１／０６６３８９号、ならびに米国特許第８，２１７，１４９号および米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている。

【0177】

ＰＤ－１結合アンタゴニストとしては、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＰＤＲ００１、ＡＭＧ４０４、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ；ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））およびＢＧＢ－１０８からなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体が挙げられる。ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、またはニボルマブとしても知られているＭＤＸ－１１０６は、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。ペンブロリズマブまたはラムブロリズマブとしても知られているＭＫ－３４７５は、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。他の例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合した、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。他の例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、セミプリマブとしても知られているＲＥＧＮ２８１０（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））である。他の例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、国際公開第２０１７／０５８７８０号に記載されているＡＭＰ－２２４、Ｂ７－ＤＣＦｃまたはＰＤ－Ｌ２Ｆｃ融合タンパク質である。

【0178】

ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストとしては、例えば、抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２抗体）およびイムノアドヘシンが挙げられる。いくつかの実施形態では、追加の治療薬としては、オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）、コルチコステロイドまたはトシリズマブ（抗ＩＬ－６Ｒ抗体）が挙げられる。

【0179】

例えば、同時投与に有用な追加の治療薬は、抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣ（例えば、ポラツズマブベドチン；例えば、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（２０１２）ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．４，４３７－４３８を参照されたい）などのＡＤＣであり得る。
本明細書に記載の方法が上記の特定の併用療法などの併用療法を含む場合、この併用療法は、医薬組成物（すなわち、モスネツズマブを含む）と１つ以上の追加の治療薬との同時投与を包含し、そのような同時投与は、併用投与または別個の投与であってもよい。さらに、２つ以上の治療薬は、一緒にまたは別々に製剤化してもよい。２つ以上の治療薬が別々に投与される場合、医薬組成物（すなわち、モスネツズマブを含む）の投与は、１つ以上の追加の治療薬の投与の前、同時に、および／または後に実施し得る。

【0180】

本開示の医薬組成物は、例えば、静脈内投与され得る。特定の実施形態では、モスネツズマブは静脈内投与される。特に、モスネツズマブ薬物製品は、投与前に生理食塩水（例えば、生理食塩水）で希釈される。いくつかの実施形態では、生理食塩水は塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む。いくつかの実施形態では、生理食塩水は、０．１～１．５％（例えば、０．１～１．２％、０．３～１．５％、０．４～０．５％、０．３～１％、０．８～１％、０．８５～０．９５％、例えば、約０．１％、約０．３％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．８５％、約０．９％、約０．９５％、約１％、または約１．２％）（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む。例えば、１ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブの製剤を使用して、示された用量を送達するために、以下の希釈液を使用し得る（表２）：

【表2】

【0181】

一実施形態では、モスネツズマブの投与および追加の治療薬の投与は、互いに約１ヶ月以内、または約１、２もしくは３週間以内、または約１、２、３、４、５もしくは６日以内に実施し得る。

【0182】

本明細書に記載の方法は、モスネツズマブで治療されているがんを有する患者のベネフィット－リスクプロファイルの改善をもたらし得る。いくつかの例では、分割された用量漸増投与レジメンの状況でモスネツズマブを投与することになる、本明細書に記載の方法を使用する治療は、本開示の分割用量漸増投与レジメンを使用するモスネツズマブによる治療後、非分割投与レジメンを使用するモスネツズマブによる治療と比較し、望ましくない事象、例えばサイトカイン駆動毒性（例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、注入に関連する反応（ＩＲＲ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、神経毒性、重度の腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）、好中球減少症、血小板減少症、肝臓酵素の上昇、および／または中枢神経系（ＣＮＳ）毒性の低減（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上）、または完全な阻害（１００％低減）をもたらす可能性がある。

【0183】

本明細書に記載される全ての方法および医薬製剤について、モスネツズマブは、優良医療実務と一致して製剤化され、投薬され、投与される。これに関連して考慮すべき因子としては、治療される特定のがん、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、がんの原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に知られている他の因子が挙げられる。モスネツズマブは、問題のがんを予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤である必要はないが、場合により、それらと共に製剤化されている。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するモスネツズマブの量、がんまたは治療の種類、および上記の他の要因に依存する。モスネツズマブは、一連の治療にわたって患者に適切に投与され得る。

【0184】

ＶＩＩ．製造物品
本開示の別の態様では、上記のがんの治療、予防、および／または診断に有用な材料を含む製造品が提供される。製造品は、容器と、容器に貼られているかまたは付随しているラベルまたは添付文書とを備える。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。容器は、症状を治療、予防、および／または診断するのに有効な別の組成物と単独でまたは組み合わせて使用される医薬組成物を保持し、無菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを有するバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、本明細書に記載されるように、モスネツズマブである。ラベルまたは添付文書は、組成物が選択された症状（例えば、がん）を治療するために使用されることを示し、本明細書に記載される投与レジメンのうちの少なくとも１つに関連する情報をさらに含む。

【0185】

医薬組成物は、１ｍｌ～１００ｍｌ（例えば、１ｍｌ～５ｍｌ、５ｍｌ～１０ｍｌ、１０ｍｌ～１５ｍｌ、１５ｍｌ～２０ｍｌ、２０ｍｌ～２５ｍｌ、２５ｍｌ～３０ｍｌ、３０ｍｌ～４０ｍｌ、４０ｍｌ～５０ｍｌ、５０ｍｌ～６０ｍｌ、６０ｍｌ～７０ｍｌ、７０ｍｌ～８０ｍｌ、８０ｍｌ～９０ｍｌ、または９０ｍｌ～１００ｍｌ、例えば、約１ｍｌ、約２ｍｌ、約３ｍｌ、約４ｍｌ、約５ｍｌ、約１０ｍｌ、約１５ｍｌ、約２０ｍｌ、約２５ｍｌ、約３０ｍｌ、約４０ｍｌ、約５０ｍｌ、約６０ｍｌ、約７０ｍｌ、約８０ｍｌ、約９０ｍｌ、または約１００ｍｌ）の容量を有する容器で供給し得る。特定の実施形態では、容器は約５０ｍｌ（例えば、約４０ｍｌ、約４５ｍｌ、約４６ｍｌ、約４７ｍｌ、約４８ｍｌ、約４９ｍｌ、約５０ｍｌ、約５１ｍｌ、約５２ｍｌ、約５３ｍｌ、約５４ｍｌ、約５５ｍｌ、または約６０ｍｌ）の体積を有する。別の特定の実施形態では、容器は約２ｍｌ（例えば、約１ｍｌ、約１．５ｍｌ、約１．６ｍｌ、約１．７ｍｌ、約１．８ｍｌ、約１．９ｍｌ、約２ｍｌ、約２．１ｍｌ、約２．２ｍｌ、約２．３ｍｌ、約２．４ｍｌ、約２．５ｍｌ、または約３ｍｌ）の体積を有する。

【0186】

いくつかの実施形態では、容器は、タンク、ミニタンク、キャニスター、缶などのステンレス鋼容器またはニッケル合金容器（例えば、ＨＡＳＴＥＬＬＯＹ（登録商標））である。いくつかの例では、そのような容器中の医薬組成物はＤＳであり、使用前に、例えばＤＰ（例えば、最終バイアル構成において）にさらに希釈し得る。あるいは、容器内の医薬組成物はＤＰである。いくつかの実施形態では、ＤＰが希釈剤（例えば、生理食塩水；例えば、生理食塩水；例えば、０．４５％または０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む生理食塩水）と共に投与される場合、または他の治療薬と組み合わせて投与されることが意図される場合、ＤＰは、対象に投与される濃度よりも高い濃度であり得る。いくつかの実施態様では、ＤＰはＩＶバッグまたはシリンジ（例えば、シリンジポンプを介した送達用）などの容器に入っている。いくつかの実施形態では、ＤＰは、希釈剤（例えば、生理食塩水；例えば、生理食塩水；例えば、０．４５％または０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む生理食塩水）を使用してＩＶバッグで希釈し得る。

【0187】

いくつかの実施形態では、製造品は、約１ｍｌ以上、例えば、約１ｍｌ、約２ｍｌ、約３ｍｌ、約４ｍｌ、約５ｍｌ、約６ｍｌ、約７ｍｌ、約８ｍｌ、約９ｍｌ、約１０ｍｌ、約１１ｍｌ、約１２ｍｌ、約１３ｍｌ、約１４ｍｌ、約１５ｍｌ、約１６ｍｌ、約１７ｍｌ、約１８ｍｌ、約１９ｍｌ、約２０ｍｌ、約２５ｍｌ、約３０ｍｌ、約３５ｍｌ、約４０ｍｌ、約５０ｍｌ、またはそれ以上の体積を有するバイアル（例えば、ガラスバイアル）を含む。特定の実施形態では、バイアルは約５０ｍｌ（例えば、約４０ｍｌ、約４５ｍｌ、約４６ｍｌ、約４７ｍｌ、約４８ｍｌ、約４９ｍｌ、約５０ｍｌ、約５１ｍｌ、約５２ｍｌ、約５３ｍｌ、約５４ｍｌ、約５５ｍｌ、または約６０ｍｌ）の体積を有する。別の特定の実施形態では、バイアルは約２ｍｌ（例えば、約１ｍｌ、約１．５ｍｌ、約１．６ｍｌ、約１．７ｍｌ、約１．８ｍｌ、約１．９ｍｌ、約２ｍｌ、約２．１ｍｌ、約２．２ｍｌ、約２．３ｍｌ、約２．４ｍｌ、約２．５ｍｌ、または約３ｍｌ）の体積を有する。いくつかの実施態様では、バイアルは使い捨てである。いくつかの実施形態では、バイアルは、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０、約４５、約６０またはそれを超えるモスネツズマブを含有する。いくつかの実施形態では、バイアルは、モスネツズマブ、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）、メチオニン、緩衝剤および担体を含む医薬組成物を含み、モスネツズマブに対するＰＳ２０対のモル比は１００以下であり、ＰＳ２０の濃度は０．０１重量／体積％～０．１％重量／体積（ｗ／ｖ）であり、メチオニンの濃度は１ｍＭ～５０ｍＭであり、緩衝剤の濃度は５ｍＭ～２０ｍＭである。いくつかの実施態様では、容器閉鎖システムは、ガラスバイアル、ストッパー、およびキャップのうちの１つ以上、または全てを含む。

【0188】

さらに、製造品は、（ａ）組成物が含有された第１の容器であって、医薬組成物は、本明細書に記載のモスネツズマブを含む第１の容器と、（ｂ）医薬組成物が含有された第２の容器であって、該医薬組成物がさらなる細胞障害性薬または他の治療薬を含む、第２の容器とを含み得る。代替的にまたは追加的に、製造物品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液などの薬剤学的に許容される緩衝剤を含む第２の（または第３の）容器をさらに含んでもよい。製造品は、他の緩衝液、希釈剤（例えば、生理食塩水；例えば、生理食塩水；例えば、０．４５％または０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む生理食塩水）、フィルタ、針、およびシリンジを含む、商業的観点およびユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含んでいてもよい。

【実施例】

【0189】

ＶＩＩＩ．実施例
以下は、本開示の方法および組成物の例である。上記に提供された一般的な説明を前提として、様々な他の実施態様が実施され得ることが理解され、これらの例は特許請求の範囲を限定することを意図していない。

【0190】

実施例１．医薬開発
この実施例は、モスネツズマブ（ＢＴＣＴ４４６５Ａ）を製剤化し、使用する方法を示す。モスネツズマブについて、研究者らは、製剤において、低用量のモスネツズマブの正確な送達を確実にするために、比較的低いタンパク質濃度および比較的高い界面活性剤濃度が好ましいと考えられることを観察した。

【0191】

モスネツズマブは、ヒトＩｇＧ１アイソタイプに基づいており、Ｔ細胞の動員および活性化によるＢ細胞悪性腫瘍の治療を意図している。モスネツズマブのＣＤ２０アームは、Ｂ細胞の表面上に発現されるグリコシル化ホスホタンパク質であるＢリンパ球抗原ＣＤ２０に対するものである。ＣＤ３アームは、ＣＤ２０との標的結合時に活性化されるＴ細胞に結合してこれを動員し、その結果、強固なＴ細胞増殖および細胞の死滅がもたらされる。

【0192】

モスネツズマブを含むアミノ酸配列を上記の表１に要約する。

【0193】

ＡＤＣＣ機能を低減または排除するためのグリコシル化変異Ｎ２９７Ｇを含むノブインホール技術を使用して、２つの別個のＣＨＯ細胞株内で組換えモスネツズマブを産生した。モスネツズマブは、ノブを有する１つの抗ＣＤ２０半抗体（抗ＣＤ２０アーム）と、ホールを有する１つの抗ＣＤ３半抗体（抗ＣＤ３アーム）とから構成され、半抗体はグルタチオン還元を使用して組み立てられた。モスネツズマブは、無痛性細胞（例えば、非分割）および化学耐性細胞に対して活性であり、腫瘍に対する事前の免疫応答は活性のための必要条件ではなかった。

【0194】

その後の臨床試験および進行中の臨床試験における用量範囲は、サイクル１の間に、患者が１日目に低用量（例えば、１ｍｇ）、８日目に中間用量（例えば、２ｍｇ）および１５日目に全用量（例えば、２０ｍｇまたは３０ｍｇ）を投与された段階的分割投与スキームの使用のために変動した。タンパク質濃度と、低界面活性剤レベルまたは高界面活性剤レベルとを組み合わせる場合、いくつかの製剤選択肢が検討された（図１）。特に、静脈内流体（ＩＶ）バッグを使用して低用量の正確な送達を確実にし、希釈剤の使用を低減または回避し、投与量の柔軟性を可能にし、廃棄物を低減または排除するためには、比較的低いタンパク質濃度および比較的高い界面活性剤濃度が好ましいと考えられた。

【0195】

実施例２．知識構築試験
製剤の安定性に対する製剤パラメータの影響を評価し、製剤の主要なリスクを特定するために、初期段階の開発後に知識構築試験を実行した。重要なことに、この試験の結果により、酸化分解（例えば、凝集、断片化および界面活性剤分解などの他の形態の分解に関連する酸化分解）が臨床第ＩＩＩ相ＤＰ製剤（すなわち、低濃度モスネツズマブＤＰ製剤）の主要なリスク因子であることが示唆された。さらに、この試験の結果により、低タンパク質濃度のモスネツズマブ製剤、特に高ヒスチジン濃度、低スクロース濃度、および高ＰＳ２０濃度を有する製剤が酸化分解を受けやすい可能性があることが示唆された。さらに、この試験の結果により、メチオニン（Ｌ－メチオニン；Ｌ－Ｍｅｔ）の添加が酸化分解を阻害し、それによって他の形態の分解（例えば、凝集、断片化、および／または界面活性剤の分解）のリスクを低下させることが示唆された。

【0196】

実施例３．製剤開発
本実施例における試験の目的は、モスネツズマブを有する医薬組成物に関連するリスクを特徴付け、これらのリスクを低減する製剤パラメータを特定することであった。試験を要約し、ＤＳおよびＤＰ製剤の様々な成分ならびにそれらを保存し得る容器の効果を特徴付ける。試験はまた、そのような製剤の重要な特徴は、モスネツズマブに対する界面活性剤のモル比であり、タンパク質が低モル濃度で存在し、界面活性剤がより高いモル濃度で存在することがわかった。

【0197】

３．１．ＩＶバッグ撹拌試験
ＩＶバッグを使用し、広い用量範囲を支持する希釈剤を使用せずに送達される製剤に使用するための界面活性剤の適切な量および組成を決定するために、ＩＶバッグ撹拌試験を行った。タンパク質濃度、用量、ＩＶバッグサイズ、界面活性剤組成、および界面活性剤濃度を含むいくつかの因子を特徴付けた。

【0198】

２０ｍＭの酢酸ヒスチジン（ＨｉｓＯＡｃ）、２４０ｍＭのスクロース、ｐＨ５．８中、様々なタンパク質濃度（１ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ）でモスネツズマブを製剤化した。ある範囲の用量（１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、２０ｍｇ、および３０ｍｇ）を試験し、５０ｍｌおよび１００ｍｌのポリオキシエチレン（ＰＯ）バッグを評価した。５０ｍｌおよび１００ｍｌのＰＯ ＩＶバッグは、対応するサイズのポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）ＩＶバッグと比較して相対的に大きなヘッドスペースおよび高い壁剛性に起因するタンパク質凝集のために、高リスクＩＶバッグであると以前に判定されていた。３種の界面活性剤：ポリソルベート２０（ＰＳ２０）、ポロキサマー１８８（Ｐ１８８）、および超精製ポリソルベート２０（ｓｒＰＳ２０）を評価した。ＰＳ２０およびＰ１８８を全用量範囲にわたって試験し、撹拌試験におけるＰＳ２０との比較可能性を考慮して、ｓｒＰＳ２０を用いて限定的な試験を行った。その後、ＳｒＰＳ２０を中止し、試験を単純化した。

【0199】

これらの実験では、ＤＰ界面活性剤濃度を変化させて、ＩＶバッグ撹拌ストレス中の凝集および粒子形成を防止するために必要なＩＶバッグ中の最小界面活性剤濃度を決定した。各試験条件について、モスネツズマブＤＰをＩＶバッグに注入し、オービタルシェーカー上２～８℃で１００ｒｐｍで最大２４時間振盪した。サンプルを０、１、６、および２４時間に採取し、高精度液体粒子計数（ＨＩＡＣ）によって肉眼で見えない粒子について、また、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）によって可溶性凝集体について評価した。可溶性凝集体または粒子数の実質的な増加がない場合、条件は合格とみなした。可溶性凝集体の増加を、時間０と比較したＳＥ－ＨＰＬＣクロマトグラムの観察された定性的変化によって評価した。粒子形成は、時間０と比較して、肉眼で見えない粒子数の有意な増加として観察された（２μｍ以上の累積粒子数／ｍｌが１０００を超えて増加）。

【0200】

この試験からのデータを分析して、第ＩＩＩ相および希釈剤なしの市販用量投与を支持するのに必要なＩＶバッグ中の界面活性剤の最小量を決定した。図２は、ＤＰタンパク質濃度および用量が一緒になって、１００ｍｌのＰＯ ＩＶバッグ中の必要なＰＳ２０の最小濃度にどのように影響したかを示す。５０ｍｌのＰＯ ＩＶバッグについても同様の結果が観察された。タンパク質濃度に対するＰＳ２０濃度の比較的高い比（例えば、低用量、例えば１ｍｇ／ｍｌの場合）により、ＩＶバッグ中の最終用量溶液中に十分な界面活性剤レベルがあることが確実になった。これらの結果により、タンパク質濃度に対するＰＳ２０の高い比が、例えばＩＶバッグにおいて、低ＤＰ用量（例えば、１ｍｇ／ｍｌ）でタンパク質安定性を確実にするためにより良好であり得ることが示唆されている。

【0201】

適切な界面活性剤の最小レベルを、１ｍｇ／ｍｌＤＰの各界面活性剤組成物について決定し、これは、図３に示すように、低用量投与を支持する有効タンパク質濃度として同定された。最小０．０５％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０（スネツズマブに対する界面活性剤のモル比が約５９）および超精密化ＰＳ２０（ｓｒＰＳ２０）、および最小０．０８％（ｗ／ｖ）のＰ１８８（モスネツズマブに対する界面活性剤のモル比が約１４）が、上記の振盪ストレス条件中の凝集および粒子形成を防止するために必要であると決定された。製造範囲をサポートするために、以下のＤＰ製剤開発のために、ＰＳ２０標的レベルを０．０６％（ｗ／ｖ）（モスネツズマブに対する界面活性剤のモル比が約７１）に設定し、Ｐ１８８標的レベルを０．１０％（ｗ／ｖ）（モスネツズマブに対する界面活性剤のモル比が約１７）に設定した。

【0202】

３．２．界面活性剤の製品品質への影響
種々の種類の界面活性剤の製品品質への影響（ＰＱＩ）を安定性試験で評価した。モスネツズマブの酸化リスクは、知識構築試験で観察された酸化効果のために特に興味深いものであった（実施例２）。さらに、ＰＳ２０は酸化を受けやすいことが知られており、高レベルのＰＳ２０（例えば、ＩＶバッグ撹拌試験によって選択された０．０６％）はタンパク質酸化のリスクを高め得る。この試験では、タンパク質濃度（６０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ）および界面活性剤組成（ＰＳ２０，ｓｒＰＳ２０，Ｐ１８８）を完全要因試験で評価した。全ての材料を、ｐＨ５．８の２０ｍＭの酢酸ヒスチジン（ＨｉｓＯＡｃ）、２４０ｍＭのスクロースおよび０．１％（ｗ／ｖ）界面活性剤を用いてそれぞれのタンパク質濃度で製剤化した。６０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度を有する界面活性剤としてのＰＳ２０またはｓｒＰＳ２０の場合、モスネツズマブに対する界面活性剤のモル比は、それぞれ約２、１２、および１１９であった。６０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度を有する界面活性剤としてのＰ１８８の場合、モスネツズマブに対する界面活性剤のモル比は、それぞれ約０．３、１．７、および１７であった。サンプルを６ｍｌのガラスバイアルに充填量３ｍｌを手で充填し、標準的な成分を使用して栓をし、蓋をし、４０℃で最大１ヶ月間、および３０℃で最大３ヶ月間保存した。アッセイには、酸化を定量するためのペプチドマッピング、凝集および粒子形成を定量するためのＨＩＡＣ、界面活性剤分解を定量するための蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）、およびサイズ不均一性を定量するためのＳＥ－ＨＰＬＣが含まれていた。

【0203】

ＰＳ２０またはＰ１８８を含む組成物では、タンパク質濃度が６０ｍｇ／ｍｌから１ｍｇ／ｍｌに減少するにつれて、Ｍｅｔ２５７（Ｍ２５７）の酸化はわずかしか増加しなかった（図４Ａおよび図４Ｂ。しかし、ｓｒＰＳ２０では、酸化は１ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度で有意に増加した（図４Ｃ）。１ｍｇ／ｍｌのｓｒＰＳ２０のサンプルでは、断片化および凝集の増加ならびに界面活性剤の損失も観察された。これらの結果に基づいて、ｓｒＰＳ２０は、モスネツズマブ製剤の界面活性剤の選択肢として除外された。

【0204】

３．３．ヒスチジン濃度、周囲光暴露、および酸化防止剤のスクリーニング
ヒスチジンは酸化を受けやすく、製剤緩衝液中に存在すると、タンパク質酸化を誘導し得る。本実施例では、ヒスチジン濃度の影響をさらに特徴付けた。実施例２に記載される知識構築試験および上記の界面活性剤の種類の試験により、モスネツズマブが熱ストレスからの酸化に感受性であることが明らかになった。しかし、モスネツズマブに対する光ストレスの影響は特徴付けられていなかった。ここでは、モスネツズマブのトリプトファン残基の酸化に対する感受性を定量した。

【0205】

２つの製剤を熱応力について評価し、４つの配合物を光応力について評価した（表３）。全ての製剤は、指定の組成に加えて、１ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブ、１６０ｍＭのスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、ｐＨ５．５を含んでいた。この例では、モスネツズマブに対する界面活性剤のモル比は約４８である。配合物７（Ｆ７）は、知識構築試験において、熱ストレスによる高酸化のリスクがあると特定された。低ヒスチジンＦ７製剤（Ｆ７－低Ｈｉｓ）をこの試験に含めて、ヒスチジン濃度の減少の影響を評価した。軽ストレス試験では、Ｆ７に抗酸化剤メチオニンを単独でまたはＮ－アセチルトリプトファン（ＮＡＴ）と組み合わせて補充して、軽ストレス媒介分解に対する抗酸化剤の効果を評価した。製剤を、３ｍｌの充填量で６ｍｌのバイアルに充填し、栓をし、蓋をし、熱ストレス（４０℃で最大１ヶ月および２５℃で最大３ヶ月）および周囲光ストレス（２５℃で３００，０００ｌｕｘ－時間）下に置いた。周囲光曝露は、室温および５５００ルクスの光強度に維持された蛍光灯ボックス内でサンプルを５４時間インキュベートすることによって実施した。アッセイには、酸化を定量するためのペプチドマッピング、凝集および粒子形成を定量するためのＨＩＡＣ、界面活性剤分解を定量するためのＥＬＳＤ、およびサイズ不均一性を定量するためのＳＥ－ＨＰＬＣ（例えば、断片化および／または凝集の結果として）が含まれていた。

【表3】

【0206】

４０℃の熱ストレス条件下で種々のレベルのヒスチジン（Ｆ７およびＦ７－低Ｈｉｓ）を含有する組成物を比較した。両方のサンプルは酸化防止剤を含まなかった。図５に示すように、３０ｍＭのヒスチジン組成物は４０℃で２週間後に約６％のＭ２５７の酸化を示したが、１０ｍＭヒスチジン組成物では、Ｍ２５７の酸化は１％未満であった。さらに、二量体および高分子量種（ＨＭＷＳ）の両方の凝集レベルも、３０ｍＭのヒスチジンサンプルにおいて、より高かった。結果により、より高い界面活性剤レベルおよびより低い酢酸ヒスチジン（ＨｉｓＯＡｃ）濃度が、熱ストレス条件下での酸化ストレスの防止に優れ得ることが示唆されている。

【0207】

ヒスチジン濃度および酸化防止剤の効果を、酸化を誘導し得る感受性ストレスタイプである周囲光曝露下で評価した。図６に示すように、試験したいずれのサンプルにおいても、いずれの部位（ＭｅｔまたはＴｒｐ）でも酸化の実質的な変化は観察されず、Ｆ７が酸化のリスクが高いにもかかわらず、関連する周囲光ストレス下で安定であることが示されている。ＮＡＴは追加の利益をもたらさなかったので、その後の製剤開発には含まれなかった。

【0208】

３．４．メチオニン濃度の最適化
過酸化水素の添加試験を行って、重要な賦形剤として同定されたメチオニンの好ましい濃度を特定した。ｐＨ５．８の１ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブ、１５ｍＭの酢酸ヒスチジン、０．０８％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、１６０ｍＭスクロースを含有するサンプル（対照製剤）を、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）および種々のレベルのＭｅｔを用いてまたは用いずに調製した（表４）。これらのサンプルでは、モスネツズマブに対する界面活性剤対のモル比は約９５である。対照製剤は、比較的に高濃度のヒスチジン、比較的に高濃度のＰＳ２０、および比較的に低濃度のスクロースを含有するので、酸化のリスクが高い。

【0209】

過酸化水素（２，０００ｎｇ／ｍｌ）を、酸化防止剤保護に対する酸化ストレス負荷として使用した。サンプルを、３ｍｌの充填量で２０ｃｃのバイアルに充填して、ヘッドスペースが大きいために酸化のリスクが高い容器条件を表した。バイアルに栓をし、蓋をし、４０℃で１ヶ月間、または２５℃で６ヶ月間、またはリアルタイム安定性、すなわち２～８℃で熱安定性に置いた。周囲光試験では、サンプルを室温で最大３００，０００ルクス時間（５，５００ルクスで５４時間）の周囲光曝露に供した。サンプルを、０時間、２４時間、４８時間、および５４時間の時点で周囲光試験から得、アルミニウム箔で覆われた暗対照を含んでいた。ＡＭＰＬＥＸ（登録商標）過酸化水素／ペルオキシダーゼアッセイ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社；マサチューセッツ州ウォルサム）を使用して過酸化水素濃度を測定した。製品品質（例えば、安定性）をモニタリングするために使用されるアッセイには、色、ｐＨ、濁度（紫外線分光法（ＵＶ－ｓｐｅｃ）による）、強度（ＵＶ－ｓｐｅｃによる）、チャージバリアント（イメージングされたキャピラリー等電点電気泳動（ｉｃＩＥＦ）およびマイクロチップふるい分け電気泳動（ＭＣＥ－ＳＤＳ）による）、サイズ不均一性（ＳＥ－ＨＰＬＣによる）、可視粒子および肉眼で見えない粒子（ＨＩＡＣによる）、効力、酸化（ペプチドマッピングによる）、メチオニン濃度（質量分析による）およびポリソルベート濃度（ＥＬＳＤによる）が含まれていた。

【表4】

^ａ全てのサンプルは、表に指定された組成に加えて、１ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブ、１５ｍＭの酢酸ヒスチジン、０．０８％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、１６０ｍＭのスクロース、ｐＨ５．８を含有していた。

【0210】

２～８℃（例えば、５℃）で１２ヶ月間貯蔵した後、Ｍｅｔを含有しない製剤中に存在するＨ_２Ｏ_２は完全に枯渇した（図７Ａ）。１２ヶ月で、対照サンプルにおける３．７％のＭ２５７酸化とは対照的に、４１．５％のＭ２５７酸化が観察された（図７Ｂ）。最小２．５ｍＭのＭｅｔを製剤に添加すると、Ｈ_２Ｏ_２は１ヶ月後に完全に消費され（図７Ａ）、Ｍ２５７の酸化は試験期間を通して対照サンプルと同等のままであった（図７Ｂ）。２．５ｍＭ、５ｍＭおよび１０ｍＭのＭｅｔを含有する製剤間で差は観察されなかった。他の特性の変化は観察されなかった。

【0211】

加速熱条件（すなわち、２５℃）では、Ｍｅｔを含有しないサンプル中のＨ_２Ｏ_２のレベルは、２ヶ月で１３０ｎｇ／ｍｌに減少し、その後６ヶ月までに蓄積して１，０００ｎｇ／ｍｌのレベルに戻った（図８Ａ）対照サンプルはまた、２ヶ月後にＨ_２Ｏ_２の増加を示した（図８Ａ）。この観察は、Ｍｅｔを含有しないスパイクサンプルについては最初の２ヶ月でＭ２５７によって表されるＭｅｔ酸化増加の遅い段階と、Ｍｅｔを含有しないスパイクサンプルおよび対照の両方については６ヶ月までの後の部分でのＭｅｔ酸化の速い段階と一致している（図８Ｃ）。この観察結果はまた、Ｍｅｔを含有しないスパイクサンプルおよび対照サンプルの両方について、ＣＤ２０アームにおけるトリプトファン１０７（すなわち、Ｔｒｐ１０７またはＷ１０７）酸化（図８Ｂ）、タンパク質凝集（図８Ｄ）、および断片化（図８Ｅ）の２ヶ月と６ヶ月との間の増加と一致している。この観察されたＨ_２Ｏ_２の産生は、Ｍｅｔを含まない対照サンプルおよびスパイクサンプルの両方における酸化的ＰＳ２０分解に関連している可能性があり、これはさらなるタンパク質分解を引き起こす可能性がある。対照的に、２．５～１０ｍＭのＭｅｔを添加すると、Ｈ_２Ｏ_２は１週間後に完全に消費され、６ヶ月のインキュベーションの過程にわたって再蓄積しなかった（図８Ａ）。Ｍ２５７酸化、Ｗ１０７酸化、凝集、断片化およびＰＳ２０分解の増加は、６ヶ月のインキュベーションを通して２．５ｍＭのＭｅｔによって大幅に減少し、５ｍＭおよび１０ｍＭのＭｅｔによって完全に阻害され（図８Ｂ～図８Ｅ）、これらの条件下で５ｍＭのＭｅｔがこの製剤の抗酸化剤としての最小要件であることが示唆された。より短い時間スケールにおける４０℃での応力安定性結果から同様の傾向が観察された。

【0212】

表５のサンプルは全て、２５℃で周囲光ストレス（最大３００，０００ルクス時間）にもさらされた。ヒスチジン濃度試験と一致して、周囲光は広範な酸化を引き起こさず、Ｍｅｔを含有しないサンプルで生成された少量のＭ２５７酸化は、２．５ｍＭのＭｅｔ添加によって完全に阻害された。

【表5】

^ａ全ての製剤が１ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブを含有していた。

【0213】

３．５ ＤＰ製剤のスクリーニング
上記の試験から得られた情報に基づいて、ＤＰ製剤スクリーニング試験を行った。標的製剤および高リスク酸化（高Ｈｉｓ、高ＰＳ２０、低スクロース）を様々なｐＨおよびＭｅｔ濃度で評価した。各製剤を滅菌濾過し、５ｍｌの充填量で１５ｍｌのガラスバイアルに充填した。バイアルに２０ｍｍのＤａｉｋｙｏ Ｄ７７７－１液体ストッパー（大鏡；日本国千葉県）で栓をし、アルミニウムフリップトップキャップで蓋をし、表６に記載のプログラムに従って安定して直立状態で保存した。アッセイは、色、ｐＨ、濁度（ＵＶ－ｓｐｅｃによる）、強度（ＵＶ－ｓｐｅｃによる）、チャージバリアント（ｉｃＩＥＦおよびｍＣＥ－ＳＤＳによる）、サイズ不均一性（ＳＥ－ＨＰＬＣによる）、可視および肉眼で見えない粒子（ＨＩＡＣによる）、効力、酸化（ペプチドマッピングによる）、メチオニン濃度（質量分析による）ならびにポリソルベート濃度（ＥＬＳＤによる）を観察するように構成されていた。

【表6】

Ｘ＝３バイアル；Ｘ＊＝５バイアル；Ｄ＝日、Ｗ＝週、Ｍ＝月

【0214】

製剤の時間ゼロ（Ｔ_０）特性評価を表７に要約する。５℃で１２ヶ月後、いずれの製剤についても変化は観察されなかった（表８）５℃で２４ヶ月間貯蔵した後、ｉＣＩＥＦおよびＣＥ－ＳＤＳによって、５つの製剤全てにわたって一貫した変化が観察された。ｉｃＩＥＦによる酸性バリアントの割合のわずかな増加があり、プレピークのＣＥ－ＳＤＳ結果は、５℃で２４ヶ月後にわずかな増加を示すようであるが、全ての製剤にわたって同じ増加が観察された。他のアッセイでは変化は観察されなかった。

【0215】

２５℃、相対湿度６０％（ＲＨ；加速条件）で６ヶ月間貯蔵した後（表９）、ＳＥ－ＨＰＬＣメインピーク減少（０．３～０．４％）、ｉｃＩＥＦ酸性増加およびメインピーク減少（１２．６～１７％）、ならびにｍＣＥ－ＳＤＳメインピーク減少およびプレピーク増加（１．０％）について、５つの製剤全てにおいて同様の変化が観察された。他のアッセイを実施しても変化は観察されなかった。

【0216】

４０℃、７５％ＲＨ（ストレス条件）で１ヶ月間貯蔵した後（表１０）、ＳＥ－ＨＰＬＣメインピーク減少（０．４～０．６％、図９Ａ～図９Ｃ）、ｉｃＩＥＦ酸性増加およびメインピーク減少（１７．１～１９．８％、図１０Ａ～図１０Ｃ）、ならびにｍＣＥ－ＳＤＳメインピーク減少およびプレピーク増加（１．４～１．９％、図１１Ａおよび図１１Ｂ）について、５つの製剤全てにおいて同様の変化が観察された。行われた他のアッセイでは変化は観察されなかった。

【0217】

この試験の結果により、モスネツズマブＤＰが、酸化の高リスク条件（高Ｌ－ヒスチジン、低スクロース、低Ｌ－メチオニン、高ポリソルベート）でさえ、ｐＨ５．５～６．１の範囲内で安定であることが示された。

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【0218】

３．６ ＤＳ製剤のスクリーニング
ステンレス鋼ミニ缶でＤＳ安定性を評価した。サンプルは、表１１に示す組成を有する標的製剤（製剤１）、製剤２および製剤３を含んでいた。全ての製剤は、１０ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブおよび０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０を含有していた。これらの例では、モスネツズマブに対する界面活性剤のモル比は約７である。製剤２および３は、それぞれ比較的低いｐＨおよび高いｐＨでの酸化のため、高リスク製剤である。ヘッドスペースの影響を定量化するために、金属溶出液によるタンパク質酸化の加速のリスクを、様々な充填量を有する表面装着ミニ缶内でＤＳをインキュベートすることによって評価した。

【表11】

【0219】

各配合物を滅菌充填し、１５ｍｌの充填量で２５ｍｌの３１６Ｌステンレス鋼ミニ缶に充填した。ミニ缶を、リアルタイム（－２０℃）、加速（２℃～－８℃）、ストレス（２５℃、相対湿度６０％；ＲＨ）条件、および選択的に－４０℃で安定に直立状態で保存した。ミニ缶は、３回以下の凍結－融解サイクルを受けた凍結条件下で保管した。三二缶の可変性を制御するために、２つの缶をほとんどの温度条件で安定に置いた。

【0220】

金属溶出物によって誘発されるタンパク質の酸化を試験するために、表面摩耗（孔食、傷等）を示した合計４つの４５ｍｌのミニ缶を選択し、タンパク質の酸化のリスクが高いと考えられた低ｐＨ製剤（ｐＨ５．５）で充填した。これらのミニ缶を２～８℃および２５℃、６０％ＲＨで安定に置いた（各温度で２つのミニ缶）。上部空間に変動性を生じさせるために、ミニ缶のＤＳ充填量を高充填量（４０ｍｌ）および低充填量（１５ｍｌ）で変化させた。

【0221】

アッセイを行って、ｐＨ、酸化（ペプチドマッピングによる）、サイズ変動（ＳＥ－ＨＰＬＣによる）、チャージバリアント（ｍＣＥ－ＳＤＳおよびｉＣＩＥＦによる）、色および外観、肉眼で見えない粒子（ＨＩＡＣによる）、可視粒子、濃度（ＵＶ－ＳｐｅｃＳｃａｎによる）、濁度、効力およびＰＳ２０濃度（ＥＬＳＤによる）を観察した。－４０℃または－２０℃で１２ヶ月間保存した後に試験したいずれの製剤についても変化は観察されず、５℃で６ヶ月間保存した後に試験したいずれの製剤についても変化は観察されなかった。表面摩耗した４５ｍｌのミニ缶の高充填サンプルおよび低充填サンプルは、５℃で２５ｍｌのミニ缶に貯蔵されたサンプルと比較して差を示さなかった。

【0222】

要約すると、モスネツズマブＤＳは、酸化製剤条件（酸化のための高Ｈｉｓおよび低Ｍｅｔ、凍結安定性のための低スクロース）のための高リスク製剤であっても、金属溶出性誘導酸化が困難な場合（表面装着ミニ缶の充填量が少ない場合）、ｐＨ５．５～６．１内で安定であった。したがって、これらのデータは、そのような組成物（例えば、高Ｈｉｓ、低Ｍｅｔおよび低スクロースを有する組成物）を、いくつかのＤＳ製剤において必要に応じて最大約１０ｍｇ／ｍｌのタンパク質レベルで使用し得ることを示している。

【0223】

３．７ ＤＳ製剤の確認安定性試験（追加の製剤）
低ヒスチジンおよび高Ｍｅｔ濃度がＤＳ安定性に影響を及ぼすかどうかを評価するために、追加のＤＳ製剤を試験した。目標とする１０ｍＭ未満の酢酸ヒスチジン濃度または１０ｍＭを超えるメチオニン濃度について安定性は以前に試験されていなかった。製剤を以下の表１２に示す。全ての製剤は、１０ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブおよび０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０を含有していた。これらの製剤では、モスネツズマブに対する界面活性剤のモル比は約７である。

【表12】

【0224】

各配合物を滅菌濾過し、１６ｍｌの充填量で２５ｍｌの３１６Ｌステンレス鋼ミニ缶に充填した。ミニ缶を、加速（２～８℃）およびストレス（２５℃／６０％ＲＨ）で安定して直立した状態で貯蔵した。小型缶の可変性を制御するために、２つの缶を安定に置いた。

【0225】

アッセイを行って、ｐＨ、酸化（ペプチドマッピングによる）、メチオニン濃度、効力、サイズバリアント（ＳＥ－ＨＰＬＣによる）、チャージバリアントチャージバリアント（ｍＣＥ－ＳＤＳおよびｉＣＩＥＦによる）、色および外観、可視粒子、濃度（ＵＶ－ＳｐｅｃＳｃａｎによる）、濁度およびＰＳ２０濃度（ＥＬＳＤ）を試験した。

【0226】

５℃で１ヶ月間貯蔵した後に試験したいずれの製剤についても変化は観察されなかった。高メチオニンおよび低ヒスチジン製剤は、標的サンプルと比較して差を示さなかった。２５℃で１ヶ月間貯蔵した後、ＳＥ－ＨＰＬＣ（０．２％）およびＣＥ－ＳＤＳによるＬＭＷＳのわずかな増加、ならびにｉｃＩＥＦによるメインピークの減少および酸性ピークの増加と共に、両ＤＳ製剤による一貫した変化が観察された。他のアッセイでは変化は観察されなかった。この試験により、モスネツズマブＤＳが１０～１５ｍＭのメチオニン濃度範囲および５～１０ｍＭの酢酸ヒスチジン濃度範囲内で安定であることが実証された。

【0227】

３．８ ＤＳ凍結－融解安定性
ＤＳの凍結－融解安定性を、表１１に特定される各配合物に、ミニ缶での７回の凍結融解サイクルでストレスをかけることによって評価した。２５ｍｌの３１６Ｌステンレス鋼ミニ缶に、１６ｍｌの滅菌濾過材料を充填した。各製剤について１つのミニ缶を調製した。凍結－融解サイクルは、－４０℃で２時間、続いて－２０℃で少なくとも８時間、続いてサンプルが完全に解凍されるまで（約２～３時間）室温で保存することから構成された。サンプリングの前に、缶を約１０回穏やかに反転させることによって材料を混合した。３回目、４回目、５回目および７回目のサイクルの後、各ミニ缶を無菌的に２．５ｍｌサンプリングした。

【0228】

肉眼で見えない粒子（ＨＩＡＣ）、可視粒子、濁度（ＵＶｓｐｅｃ）、酸化（ペプチドマップ）およびサイジング（ＳＥ－ＨＰＬＣ）についてアッセイを行った。表１３に示すように、変化は観察されなかった。これらのデータにより、ＤＳが７回の凍結－融解サイクルを通して安定であることが確認された。

【表13】

【0229】

３．９ ドナン効果
ドナン効果（不浸透性荷電イオンの存在下で生じる半透膜の両側における不均等な分布）を、ダイアフィルトレーション（ＤＦ）中に各ダイアボリュームから採取されたプロセス中のサンプルのｐＨを測定することによって評価した。ＤＦ緩衝液、コンディショニング緩衝液、回収プール、希釈プールおよびコンディショニング材料のｐＨも測定した。遊離ヒスチジンアッセイのためのＵＰＬＣ分析を使用して、選択されたサンプルのＬＳＰＤ中のＬ－ヒスチジン濃度を測定した。

【0230】

この実験の結果を図１２に要約する。ドナン効果は、約５０ｇ／Ｌのタンパク質濃度で、回収プールにおいて約０．２（ＤＦ緩衝液のｐＨ５．８に対して）のｐＨが上昇することで観察された。希釈し、１０ｇ／Ｌのタンパク質濃度に調整した後、５倍希釈係数を用いると、ｐＨはｐＨ５．８の目標に戻った。希釈プールおよび馴化プール中のヒスチジン濃度は約１０ｍＭであった。

【0231】

実施例４：製剤開発に基づく成分選択
上記の実施例３に記載される製剤開発試験は、以下に記載されるように、様々な成分（例えば、タンパク質、界面活性剤、酸化防止剤、緩衝剤、ｐＨ、スクロースおよび容器）の選択の情報を与えた。

【0232】

４．１．タンパク質
タンパク質濃度は、希釈剤を使用せずにＩＶバッグを介して第ＩＩＩ相投与量を正確に送達するように選択した。１日目の分画投与量は、０．８～１．０ｍｇと低いことが予想された。実施例３．１のＩＶバッグ振盪試験では、そのような低用量を送達するためには、タンパク質を機械的撹拌から保護するのに十分な界面活性剤が希釈用量溶液中に存在することを確実にするために低ＤＰタンパク質濃度が必要であることが実証された。さらに、より低いタンパク質濃度は、より大きな用量体積を可能にし、したがって、より正確な用量送達が可能になる。これらの理由から、ＤＰタンパク質濃度を１ｍｇ／ｍｌとして選択した。ＤＳ濃度は、ＤＳからＤＰまでの合理的な希釈係数とＤＳ貯蔵に適した設備とのバランスをとるために１０ｍｇ／ｍｌとして選択した。

【0233】

４．２．界面活性剤
３種の界面活性剤：ＰＳ２０、スーパーリファインＰＳ２０（ｓｒＰＳ２０）、およびＰ１８８を評価した。ＳｒＰＳ２０は、低タンパク質濃度製剤においてタンパク質の酸化、断片化および凝集を誘導するリスクが高いため除外された（実施例３．２）。ＰＳ２０およびＰ１８８の最小必要レベルは、ＩＶバッグ撹拌試験から、それぞれ０．０５％（ｗ／ｖ）および０．０８％（ｗ／ｖ）であると決定された（実施例３．１）。ＰＳ２０およびＰ１８８は、いずれも熱ストレス下でタンパク質の品質に影響を示さなかった（実施例３．２）。必要とされる濃度が比較的低いこと、タンパク質濃度が低いことにより、エステル結合加水分解のリスクが低いこと（したがって、任意のリパーゼ不純物の存在量が低いこと）、および酸化防止剤を含むことによる界面活性剤酸化のリスクが低いことを考慮して、ＰＳ２０を界面活性剤タイプとして選択した。ＩＶバッグ振盪試験（実施例３．１）から決定された最小必要レベルに基づいて、０．０６％（ｗ／ｖ）をＰＳ２０標的濃度（１ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブを含有する製剤についてのモスネツズマブに対する界面活性剤のモル比約７１、および０．０５～０．０７％（ｗ／ｖ））をＰＳ２０のＤＳ放出仕様として決定した。

【0234】

４．３．抗酸化剤
酸化は、知識構築試験においてモスネツズマブの低タンパク質濃度製剤の主要なリスクとして特定され、Ｌ－Ｍｅｔは製剤を酸化から保護した。製剤開発中、酸化は評価の主要なリスクと考えられ、酸化について最悪の場合の製剤は熱ストレスおよび周囲光ストレス条件下で攻撃された（実施例３．３）。これらの試験により、Ｍｅｔが必要であることが示されたが、ＮＡＴは光ストレス誘発酸化に関して付加的な利益をもたらさない。

【0235】

熱応力を用いた過酸化水素スパイク試験において、Ｍｅｔ濃度を最適化した（実施例３．４）。このストレスモデルでは、製剤をタンパク質酸化から完全に保護するために５ｍＭのＭｅｔが必要であった。気化した過酸化水素がアイソレータなどの機器に一般的な滅菌試薬であることを考えると、ＤＳおよびＤＰは製造プロセス中に残留過酸化水素の課題を経験する可能性があるので、過酸化水素の添加直後の酸化のＭｅｔ媒介クエンチは製剤の安定性に有益である。複数の供給源からの酸化ストレスに対するＤＳおよびＤＰ製剤の安定性を確保し、Ｍｅｔ濃度の製造変動を考慮して、ＤＳおよびＤＰ製剤中のＭｅｔの濃度として１０ｍＭを選択した。

【0236】

４．４．緩衝液
酢酸ヒスチジン（Ｈｉｓ）を製剤１中の緩衝種として使用し、ｐＨ５．５～６．１でＤＳおよびＤＰ製剤を緩衝する能力が実証された。したがって、Ｈｉｓを製剤の緩衝種として選択した。知識構築試験により、Ｈｉｓ濃度が１０～３０ｍＭの範囲で酸性ピーク形成にプラスを及ぼすことが示された。さらなる試験により、１０ｍＭ Ｈｉｓを含む製剤が、抗酸化剤の非存在下で、３０ｍＭ Ｈｉｓを含む製剤と比較して酸化を受けにくいことが実証された（実施例３．３）。Ｈｉｓ濃度が１０ｍＭ以下（例えば、５ｍＭ）であれば、ｐＨ５．５～６．１のＤＳおよびＤＰ溶液を緩衝するのに十分であった。ｐＨは、１０ｍＭのＨｉｓを含む製剤において、長期のリアルタイムで安定であり、加速され、ストレス安定性であることが確認された（実施例３．５および３．６）。製造の観点から、ドナン効果評価（実施例３．８）で観察されたｐＨシフトを考慮すると、Ｈｉｓ濃度は５０ｇ／Ｌで回収プール中でシフトする可能性がある。しかし、回収プールから希釈プール（１２．５ｇ／Ｌ）およびＤＳ（１０ｇ／Ｌ）への高い希釈係数を考慮すると、Ｈｉｓ濃度は１０ｍＭ近くまで戻った。したがって、最終ＤＳおよびＤＰのＨｉｓ濃度に対するドナン効果の影響は最小である。これら全てを考慮して、１０ｍＭ酢酸ヒスチジンを標的緩衝液濃度として選択した。

【0237】

４．５．ｐＨ
初期段階の製剤の長期安定性により、目標のｐＨ５．８が安定性に適切であることが実証された。知識構築試験により、ｐＨが酸性ピーク形成にわずかなプラスの影響を及ぼし、凝集または断片化に影響を及ぼさないことが示された。標的製剤および高リスク酸化製剤に対するＤＰおよびＤＳスクリーニング試験により、ｐＨ（５．５～６．１）の影響がリアルタイム、加速およびストレス安定性で最小であることが示された（実施例３．５および３．６）。これらの結果に基づいて、製剤ｐＨをｐＨ５．８として選択した。

【0238】

４．６．スクロース
知識構築試験により、高リスク酸化製剤を統計分析から除外した場合、製品品質属性に対するスクロース濃度の有意な影響が示されないことが示された。比較的低濃度のスクロース（１６０ｍＭ）をＤＰおよびＤＳスクリーニング試験ならびにＤＳの複数回凍結融解試験で評価し、標的製剤と比較した場合に安定性に影響を及ぼさないことが示された（実施例３．５、３．６、３．７）。

【0239】

４．７．容器
３１６Ｌステンレス鋼ミニ缶をＤＳ配合物スクリーニングに使用した。複数の凍結－融解試験により、適切な安定性が示された（実施例３．６および３．７）。ステンレス鋼は、金属溶出物によって誘発されるタンパク質の分解のための高リスク容器と考えられている（例えば、ＨＡＳＴＥＬＬＯＹ（登録商標）と比較して）。これらの結果により、ＤＳ配合物がステンレス鋼およびＨＡＳＴＥＬＬＯＹ（登録商標）において安定であることが示唆される。３１６Ｌステンレス鋼およびＨＡＳＴＥＬＬＯＹ（登録商標）ミニ缶をＤＳ代表的試験で評価して、ＤＳ貯蔵用のいずれかのタイプの容器の使用を可能にするための追加の支援データを提供する。

【0240】

ＤＰバイアル構成は、２つの低分割用量（例えば、１ｍｇおよび２ｍｇ）および１つの完全用量（例えば、５～２０ｍｇ）を必要とする二重段階分割投与スキームに従って、臨床試験における広範囲の用量の送達をサポートすることが必要である。この投与量範囲を最適にサポートするために、１３．５ｍｌの公称充填物を含む２０ｍｌバイアルを選択した。

【0241】

ＩＸ．実施形態
本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態は、以下の番号付き実施形態のいずれかに従って定義し得る。

【0242】

１．モスネツズマブ、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）、メチオニン、緩衝剤、および担体を含む医薬組成物であって、ＰＳ２０の濃度が０．０１重量／体積％～０．１重量／体積％（ｗ／ｖ）であり、メチオニンの濃度が１ｍＭ～５０ｍＭであり、緩衝剤の濃度が５ｍＭ～２０ｍＭである、医薬組成物。

【0243】

２．モスネツズマブの濃度が約１５ｍｇ／ｍｌ以下である、実施形態１に記載の医薬組成物。

【0244】

３．モスネツズマブに対するＰＳ２０のモル比が１００未満である、実施形態１または２に記載の医薬組成物。

【0245】

４．モスネツズマブに対するＰＳ２０のモル比が５０～１００である、実施形態３に記載の医薬組成物。

【0246】

５．モスネツズマブに対するＰＳ２０のモル比が約７１である、実施形態４に記載の医薬組成物。

【0247】

６．モスネツズマブの濃度が約０．５ｍｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌである、実施形態１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0248】

７．モスネツズマブの濃度が約１ｍｇ／ｍｌである、実施形態６に記載の医薬組成物。

【0249】

８．製剤（ＤＰ）として製剤化されている、実施形態１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0250】

９．メチオニンの濃度が約２．５ｍＭ～約２０ｍＭである、実施形態１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0251】

１０．メチオニンの濃度が約１０ｍＭである、実施形態９に記載の医薬組成物。

【0252】

１１．緩衝剤が、ヒスチジン、リン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、またはそれらの組み合わせである、実施形態１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0253】

１２．緩衝剤がヒスチジンである、実施形態１１に記載の医薬組成物。

【0254】

１３．ヒスチジンが酢酸ヒスチジンである、実施形態項１２に記載の医薬組成物。

【0255】

１４．緩衝剤の濃度が約８ｍＭ～約１２ｍＭである、実施形態１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0256】

１５．緩衝剤の濃度が約１０ｍＭである、実施形態１４に記載の医薬組成物。

【0257】

１６．緩衝剤が、約８ｍＭ～約１２ｍＭの濃度の酢酸ヒスチジンである、実施形態１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0258】

１７．酢酸ヒスチジンの濃度が約１０ｍＭである、実施形態１６に記載の医薬組成物。

【0259】

１８．等張化剤をさらに含む、実施形態１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0260】

１９．等張化剤が、糖、アミノ酸または塩である、実施形態１８に記載の医薬組成物。

【0261】

２０．等張化剤が糖である、実施形態１９に記載の医薬組成物。

【0262】

２１．糖が、スクロース、グルコース、グリセロールまたはトレハロースである、実施形態２０に記載の医薬組成物。

【0263】

２２．糖がスクロースである、実施形態２１に記載の医薬組成物。

【0264】

２３．等張化剤が、約１００ｍＭ～約５００ｍＭの濃度である、実施形態１８～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0265】

２４．等張化剤の濃度が約２００ｍＭ～約３００ｍＭである、実施形態２３に記載の医薬組成物。

【0266】

２５．等張化剤の濃度が約２４０ｍＭである、実施形態２４に記載の医薬組成物。

【0267】

２６．約４．５～約８のｐＨを有する、実施形態１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0268】

２７．ｐＨが約５．５～約６．１である、実施形態２６に記載の医薬組成物。

【0269】

２８．ｐＨが約５．８である、実施形態２７に記載の医薬組成物。

【0270】

２９．モスネツズマブが、Ｆｃ領域の２５７位（ＥＵナンバリング）にメチオニンを有し、Ｆｃ領域の２５７位におけるメチオニンの酸化が、４０℃で２週間にわたって約１０％未満である、実施形態１～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0271】

３０．Ｆｃ領域の２５７位におけるメチオニンの酸化が、４０℃で２週間にわたって約６％以下である、実施形態２９に記載の医薬組成物。

【0272】

３１．モスネツズマブ、界面活性剤、メチオニン、および担体を含む医薬組成物であって、約５．８のｐＨを有し、
（ｉ）モスネツズマブの濃度が約１０ｍｇ／ｍｌ以下であり、
（ｉｉ）界面活性剤の濃度が、約０．０５％～約０．１％（ｗ／ｖ）であり、
（ｉｉｉ）メチオニンの濃度が約１０ｍＭである、医薬組成物。

【0273】

３２．モスネツズマブに対する界面活性剤のモル比が１００以下である、実施形態３１に記載の医薬組成物。

【0274】

３３．界面活性剤が、ＰＳ２０またはポロキサマー１８８（Ｐ１８８）である、実施形態３１または３２に記載の医薬組成物。

【0275】

３４．界面活性剤がＰＳ２０であり、ＰＳ２０の濃度が約０．０６％（ｗ／ｖ）である、実施形態３３に記載の医薬組成物。

【0276】

３５．モスネツズマブに対するＰＳ２０のモル比が約５０～約１００である、実施形態３４に記載の医薬組成物。

【0277】

３６．モスネツズマブに対するＰＳ２０のモル比が約７１である、実施形態３５に記載の医薬組成物。

【0278】

３７．界面活性剤がＰ１８８であり、Ｐ１８８の濃度が約０．１％（ｗ／ｖ）である、実施形態３３に記載の医薬組成物。

【0279】

３８．モスネツズマブに対するＰ１８８のモル比が約５～約２５である、実施形態３７に記載の医薬組成物。

【0280】

３９．モスネツズマブに対するＰ１８８のモル比が約１７である、実施形態３８に記載の医薬組成物。

【0281】

４０．モスネツズマブの濃度が約０．５ｍｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌである、実施形態３１～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0282】

４１．モスネツズマブの濃度が約１ｍｇ／ｍｌである、実施形態４０に記載の医薬組成物。

【0283】

４２．ＤＰとして製剤化されている、実施形態３５～４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0284】

４３．約１０ｍＭの濃度の酢酸ヒスチジンおよび／または約２４０ｍＭの濃度のスクロースをさらに含む、実施形態３１～４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0285】

４４．単位剤形である、実施形態１～４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0286】

４５．単位剤形が希釈用液体製剤である、実施形態４４に記載の医薬組成物。

【0287】

４６．希釈用液体製剤が、約５０ｍｌの体積を有する容器に供給される、実施形態４５に記載の医薬組成物。

【0288】

４７．希釈用液体製剤が、約２ｍｌの体積を有する容器に供給される、実施形態４５に記載の医薬組成物。

【0289】

４８．希釈用液体製剤の体積が２０～４０ｍｌである、実施形態４５または４６に記載の医薬組成物。

【0290】

４９．希釈用液体製剤の体積が約３０ｍｌである、実施形態４８に記載の医薬組成物。

【0291】

５０．希釈用液体製剤の体積が０．２～２ｍｌである、実施形態４５または４７に記載の医薬組成物。

【0292】

５１．希釈用液体製剤の体積が約１ｍｌである、実施形態５０に記載の医薬組成物。

【0293】

５２．液体製剤が、０．４５％または０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む生理食塩水で希釈するためのものである、実施形態４５～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0294】

５３．高精度液体粒子計数（ＨＩＡＣ）によって検出される１ｍｌ当たり２μｍ以上の直径を有する粒子が１，０００個以下含まれる、実施形態１～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0295】

５４．担体が水である、実施形態１～５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0296】

５５．５℃±３℃で保存され、光から保護された場合に、少なくとも３６ヶ月の保存可能期間を有する、実施形態１～５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0297】

５６．１回以上の凍結－融解サイクルを通して安定である、実施形態１～５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0298】

５７．３回以上の凍結－融解サイクルを通して安定である、実施形態５６に記載の医薬組成物。

【0299】

５８．約２５℃で約２週間以上安定である、実施形態１～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0300】

５９．約２５℃で約４週間以上安定である、実施形態５８に記載の医薬組成物。

【0301】

６０．－２０℃で約４８ヶ月以上安定である、実施形態１～５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0302】

６１．安定性がサイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）によって評価される、実施形態５６～６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0303】

６２．ＳＥ－ＨＰＬＣによって測定して５％未満変化する純度を維持する場合に、安定であると判定される、実施形態６１に記載の医薬組成物。

【0304】

６３．安定性が、非還元キャピラリー電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム（ＣＥ－ＳＤＳ）アッセイによって評価される、実施形態５６～６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0305】

６４．非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって測定して５％未満変化する純度を維持する場合に、安定であると判定される、実施形態６３に記載の医薬組成物。

【0306】

６５．非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイがマイクロチップＣＥ－ＳＤＳ（ｍＣＥ－ＳＤＳ）アッセイである、実施形態６３または６４に記載の医薬組成物。

【0307】

６６．ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価して約８５％以上の純度を有する、実施形態１～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0308】

６７．ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価して約９０％以上の純度を有する、実施形態６６に記載の医薬組成物。

【0309】

６８．ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価して約９５％以上の純度を有する、実施形態６７に記載の医薬組成物。

【0310】

６９．ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される純度が、約５℃で約３６ヶ月以上にわたってほぼ同じに維持される、実施形態６６～６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0311】

７０．ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される純度が、約５℃で約４２ヶ月以上にわたってほぼ同じに維持される、実施形態６９に記載の医薬組成物。

【0312】

７１．ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される純度が、約５℃で約６４ヶ月以上にわたってほぼ同じに維持される、実施形態７０に記載の医薬組成物。

【0313】

７２．非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約７５％以上の純度を有する、実施形態１～７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0314】

７３．非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約８０％以上の純度を有する、実施形態７２に記載の医薬組成物。

【0315】

７４．非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約８５％以上の純度を有する、実施形態７３に記載の医薬組成物。

【0316】

７５．非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される純度が、約５℃で約３６ヶ月以上維持される、実施形態７２～７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0317】

７６．非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される純度が、約５℃で約４２ヶ月以上維持される、実施形態７５に記載の医薬組成物。

【0318】

７７．非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイがマイクロチップＣＥ－ＳＤＳ（ｍＣＥ－ＳＤＳ）アッセイである、実施形態７２～７６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0319】

７８．静脈内投与用に製剤化されている、実施形態１～７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0320】

７９．保存剤を含有しない、実施形態１～７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0321】

８０．１ｍｇ／ｍｌのモスネツズマブ、１０ｍＭのＬ－酢酸ヒスチジン、２４０ｍＭのスクロース、０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、および１０ｍＭのメチオニン、ｐＨ５．８を含み、０．４５％または０．９％のＮａＣｌを含む生理食塩水で希釈した後、注入による投与のために製剤化されている、実施形態１～７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0322】

８１．医薬として使用するための、実施形態１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0323】

８２．がんの治療または進行の遅延を必要とする対象におけるがんの治療または進行の遅延における使用のための、実施形態１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0324】

８３．がんを有する対象における免疫機能の増強における使用のための、実施形態１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0325】

８４．がんの治療もしくは進行の遅延における使用のための、またはがんを有する対象における免疫機能の増強における使用のための実施形態１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、がんが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、脾臓びまん性赤髄小Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球に富む大細胞リンパ腫、中枢神経系の原発性ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ（脚型）、高齢者のエプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、脾臓辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾臓リンパ腫／白血病、ヘアリー細胞白血病バリアント、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、結節性辺縁帯リンパ腫、小児結節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、形質芽球性リンパ腫および原発性滲出性リンパ腫からなる群から選択される非ホジキンリンパ腫である、医薬組成物。

【0326】

８５．ＮＨＬが、ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＣＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＭＺＬ、ＳＬＬ、ＬＬ、ＷＭ、ＣＮＳＬまたはＢＬである、実施形態８４に記載の使用のための医薬組成物。

【0327】

８６．ＮＨＬがＦＬである、実施形態８５に記載の使用のための医薬組成物。

【0328】

８７．ＦＬが、再発性および／または難治性（Ｒ／Ｒ）である、実施形態８６に記載の使用のための医薬組成物。

【0329】

８８．Ｒ／Ｒ ＦＬを有する対象が、少なくとも２回の事前の全身療法後に再発したか、またはそれに対して抵抗性である、実施形態８７に記載の使用のための医薬組成物。

【0330】

８９．対象が、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む事前の全身療法を受けたことがある、実施形態８８に記載の使用のための医薬組成物。

【0331】

９０．対象が、アルキル化剤を含む事前の全身療法を受けたことがある、実施形態８８または８９に記載の使用のための医薬組成物。

【0332】

９１．モスネツズマブが、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇの用量で対象に投与するために製剤化されている、実施形態８２～９０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【0333】

９２．モスネツズマブが、約１ｍｇ～約６０ｍｇの用量で対象に投与するために製剤化されている、実施形態９１に記載の使用のための医薬組成物。

【0334】

９３．モスネツズマブが、約１ｍｇ、２ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ、１３．５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇの用量で対象に投与するために製剤化されている、実施形態９２に記載の使用のための医薬組成物。

【0335】

９４．モスネツズマブが、約１ｍｇ、２ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇの用量で対象に投与するために製剤化されている、実施形態９３に記載の使用のための医薬組成物。

【0336】

９５．０．４５％または０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む生理食塩水で希釈した後、対象への投与のために製剤化されている、実施形態８２～９４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【0337】

９６．生理食塩水で希釈した後、モスネツズマブの濃度が約０．０１ｍｇ／ｍｌ～約０．３ｍｇ／ｍｌである、実施形態９５に記載の使用のための医薬組成物。

【0338】

９７．生理食塩水で希釈した後、モスネツズマブの濃度が、約０．０１ｍｇ／ｍｌ、約０．０２ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ、約０．１２ｍｇ／ｍｌ、約０．２４ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌである、実施形態９６に記載の使用のための医薬組成物。

【0339】

９８．少なくとも１つの追加の治療薬と組み合わせて使用するためのものである、実施形態８２～９７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【0340】

９９．少なくとも１つの追加の治療薬がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む、実施形態９８に記載の使用のための医薬組成物。

【0341】

１００．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、およびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、実施形態９９に記載の使用のための医薬組成物。

【0342】

１０１．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである、実施形態１００に記載の使用のための医薬組成物。

【0343】

１０２．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９）およびＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）からなる群から選択される、実施形態１０１に記載の使用のための医薬組成物。

【0344】

１０３．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがＰＤ－１結合アンタゴニストである、実施形態１００に記載の使用のための医薬組成物。

【0345】

１０４．ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ラムブロリズマブ）、ＡＭＧ４０４、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）およびＡＭＰ－２２４からなる群から選択される、実施形態１０３に記載の使用のための医薬組成物。

【0346】

１０５．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストである、実施形態１００に記載の使用のための医薬組成物。

【0347】

１０６．ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが、抗体またはイムノアドヘシンである、実施形態１０５に記載の使用のための医薬組成物。

【0348】

１０７．少なくとも１つの追加の治療薬が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、コルチコステロイドまたはトシリズマブを含む、実施形態９８に記載の使用のための医薬組成物。

【0349】

１０８．少なくとも１つの追加の治療薬が抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）を含む、実施形態９８に記載の使用のための医薬組成物。

【0350】

１０９．ＡＤＣが抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣである、実施形態１０８に記載の使用のための医薬組成物。

【0351】

１１０．抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣがポラツズマブベドチンである、実施形態１０９に記載の使用のための医薬組成物。

【0352】

１１１．静脈内投与用に製剤化されている、実施形態８２～１１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【0353】

１１２．対象がヒトである、実施形態８２～１１１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【0354】

１１３．がんの治療または進行の遅延を必要とする対象においてがんを治療するかまたは進行を遅延させる方法であって、有効量の実施形態１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。

【0355】

１１４．がんを有する対象において免疫機能を増強させる方法であって、有効量の実施形態１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。

【0356】

１１５．がんの治療もしくは進行の遅延を必要とする対象においてがんを治療するかもしくは進行を遅延させるか、またはがんを有する対象において免疫機能を増強させる方法であって、有効量の実施形態１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含み、がんが、ＣＬＬ、Ｂ細胞リンパ腫、脾臓びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫、ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球に富む大細胞リンパ腫、中枢神経系の原発性ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ（脚型）、高齢者のＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、ＦＬ、ＭＣＬ、ＡＭＬ、ＭＺＬ、ＳＬＬ、ＬＬ、ＷＭ、ＣＮＳＬ、ＢＬ、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、脾臓辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾臓リンパ腫／白血病、ヘアリー細胞白血病バリアント、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、ＭＡＬＴリンパ腫、結節性辺縁帯リンパ腫、小児結節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、形質芽球性リンパ腫および原発性滲出性リンパ腫からなる群から選択されるＮＨＬである、方法。

【0357】

１１６．ＮＨＬが、ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＣＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＭＺＬ、ＳＬＬ、ＬＬ、ＷＭ、ＣＮＳＬまたはＢＬである、実施形態１１５に記載の方法。

【0358】

１１７．ＮＨＬがＦＬである、実施形態１１６に記載の方法。

【0359】

１１８．ＦＬが再発性および／または難治性（Ｒ／Ｒ）である、実施形態１１７に記載の方法。

【0360】

１１９．Ｒ／Ｒ ＦＬを有する対象が、少なくとも２回の事前の全身療法後に再発したか、またはそれに対して抵抗性である、実施形態１１８に記載の方法。

【0361】

１２０．対象が、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む事前の全身療法を受けたことがある、実施形態１１９に記載の方法。

【0362】

１２１．対象が、アルキル化剤を含む事前の全身療法を受けたことがある、実施形態１１９または１２０に記載の方法。

【0363】

１２２．モスネツズマブが約０．１ｍｇ～約１００ｍｇの用量で対象に投与される、実施形態１１３～１２１のいずれか一項に記載の方法。

【0364】

１２３．モスネツズマブが、約１ｍｇ～約６０ｍｇの用量で投与される、実施形態１２２に記載の方法。

【0365】

１２４．モスネツズマブが、約１ｍｇ、２ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ、１３．５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇの用量で対象に投与される、実施形態１２３に記載の方法。

【0366】

１２５．モスネツズマブが、約１ｍｇ、２ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇの用量で対象に投与される、実施形態１２４に記載の方法。

【0367】

１２６．医薬組成物が、０．４５％または０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを含む生理食塩水で希釈した後に対象に投与される、実施形態１１３～１２５のいずれか一項に記載の方法。

【0368】

１２７．生理食塩水で希釈した後、モスネツズマブの濃度が約０．０１ｍｇ／ｍｌ～約０．３ｍｇ／ｍｌである、実施形態１２６に記載の方法。

【0369】

１２８．生理食塩水で希釈した後、モスネツズマブの濃度が、約０．０１ｍｇ／ｍｌ、約０．０２ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ、約０．１２ｍｇ／ｍｌ、約０．２４ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌである、実施形態１２７に記載の方法。

【0370】

１２９．モスネツズマブが、少なくとも３回の２１日間の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与される、実施形態１１３～１２８のいずれか一項に記載の方法であって、
（ａ）第１の２１日間の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１、８、および１５日目にそれぞれ対象に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、および第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり；
（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に対象に投与される単一用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブを含み、Ｃ２Ｄ１が、約６０ｍｇであり；
（ｃ）第３の投与サイクルが、第３の投与サイクルの１日目に対象に投与される単回用量（Ｃ３Ｄ１）のモスネツズマブを含み、Ｃ３Ｄ１が約３０ｍｇである、方法。

【0371】

１３０．投与レジメンが、それぞれが約３０ｍｇの追加の単回用量のモスネツズマブを含む１回～１４回の追加の投与サイクルを含む、実施形態１２９に記載の方法。

【0372】

１３１．投与レジメンが、１～５回の追加の投与サイクルを含む、実施形態１３０に記載の方法。

【0373】

１３２．投与レジメンが、５回の追加の投与サイクルを含む、実施形態１３１に記載の方法。

【0374】

１３３．各追加の単回用量のモスネツズマブが、各追加の投与サイクルの１日目に対象に投与される、実施形態１３０～１３２のいずれか一項に記載の方法。

【0375】

１３４．対象に少なくとも１つの追加の治療薬を同時投与する、実施形態１１３～１３３のいずれか一項に記載の方法。

【0376】

１３５．少なくとも１つの追加の治療薬がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む、実施形態１３４に記載の方法。

【0377】

１３６．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、およびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、実施形態１３５に記載の方法。

【0378】

１３７．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである、実施形態１３６に記載の方法。

【0379】

１３８．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９）およびＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）からなる群から選択される、実施形態１３７に記載の方法。

【0380】

１３９．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがＰＤ－１結合アンタゴニストである、実施形態１３６に記載の使用。

【0381】

１４０．ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ラムブロリズマブ）、ＡＭＧ４０４、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）およびＡＭＰ－２２４からなる群から選択される、実施形態１３９に記載の方法。

【0382】

１４１．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストである、実施形態１３６に記載の方法。

【0383】

１４２．ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが、抗体またはイムノアドヘシンである、実施形態１４１に記載の方法。

【0384】

１４３．少なくとも１つの追加の治療薬が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、コルチコステロイドまたはトシリズマブを含む、実施形態１３４に記載の方法。

【0385】

１４４．少なくとも１つの追加の治療薬がＡＤＣを含む、実施形態１３４に記載の方法。

【0386】

１４５．ＡＤＣが抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣである、実施形態１４４に記載の方法。

【0387】

１４６．抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣがポラツズマブベドチンである、実施形態１４５に記載の方法。

【0388】

１４７．医薬組成物が静脈内投与される、実施形態１１３～１４６のいずれか一項に記載の方法。

【0389】

１４８．対象がヒトである、実施形態１１３～１４７のいずれか一項に記載の方法。

【0390】

１４９．がんの治療または進行の遅延を必要とする対象におけるがんの治療または進行の遅延のための医薬の製造における、実施形態１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

【0391】

１５０．がんを有する対象における免疫機能を増強させるための医薬の製造における、実施形態１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

【0392】

１５１．がんの治療または進行の遅延を必要とする対象におけるがんの治療または進行の遅延のための、実施形態１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

【0393】

１５２．がんを有する対象における免疫機能の増強のための、実施形態１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

【0394】

１５３．がんが、ＣＬＬ、Ｂ細胞リンパ腫、脾臓びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫、ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球に富む大細胞リンパ腫、中枢神経系の原発性ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ（脚型）、高齢者のＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、ＦＬ、ＭＣＬ、ＡＭＬ、ＭＺＬ、ＳＬＬ、ＬＬ、ＷＭ、ＣＮＳＬ、ＢＬ、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、脾臓辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾臓リンパ腫／白血病、ヘアリー細胞白血病バリアント、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、ＭＡＬＴリンパ腫、結節性辺縁帯リンパ腫、小児結節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、形質芽球性リンパ腫および原発性滲出性リンパ腫からなる群から選択されるＮＨＬである、実施形態１４９～１５２のいずれか一項に記載の使用。

【0395】

１５４．ＮＨＬが、ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＣＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＭＺＬ、ＳＬＬ、ＬＬ、ＷＭ、ＣＮＳＬまたはＢＬである、実施形態１５３に記載の使用。

【0396】

１５５．ＮＨＬがＦＬである、実施形態１５４に記載の使用。

【0397】

１５６．ＦＬが再発性および／または難治性（Ｒ／Ｒ）である、実施形態１５５に記載の使用。

【0398】

１５７．Ｒ／Ｒ ＦＬを有する対象が、少なくとも２回の事前の全身療法後に再発したか、またはそれに対して抵抗性である、実施形態１５６に記載の使用。

【0399】

１５８．抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む事前の全身療法を受けたことがある、実施形態１５７に記載の使用。

【0400】

１５９．対象が、アルキル化剤を含む事前の全身療法を受けたことがある、実施形態１５７または１５８に記載の方法。

【0401】

１６０．モスネツズマブが、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇの用量で対象に投与するために製剤化されている、実施形態１４９～１５９のいずれか一項に記載の使用。

【0402】

１６１．モスネツズマブが、約１ｍｇ～約６０ｍｇの用量で対象に投与するために製剤化されている、実施形態１６０に記載の使用。

【0403】

１６２．モスネツズマブが、約１ｍｇ、２ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ、１３．５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇの用量で対象に投与するために製剤化されている、実施形態１６１に記載の使用。

【0404】

１６３．モスネツズマブが、約１ｍｇ、２ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇの用量で対象に投与するために製剤化されている、実施形態１６２に記載の使用。

【0405】

１６４．医薬組成物が、０．４５％または０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む生理食塩水で希釈した後、対象への投与のために製剤化されている、実施形態１４９～１６３のいずれか一項に記載の使用。

【0406】

１６５．生理食塩水で希釈した後、モスネツズマブの濃度が約０．０１ｍｇ／ｍｌ～約０．３ｍｇ／ｍｌである、実施形態１６４に記載の使用。

【0407】

１６６．生理食塩水で希釈した後、モスネツズマブの濃度が、約０．０１ｍｇ／ｍｌ、約０．０２ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ、約０．１２ｍｇ／ｍｌ、約０．２４ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌである、実施形態１６５に記載の使用。

【0408】

１６７．対象が少なくとも１つの追加の治療薬と同時投与される、実施形態１４９～１６６のいずれか一項に記載の使用。

【0409】

１６８．少なくとも１つの追加の治療薬がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む、実施形態１６７に記載の使用。

【0410】

１６９．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、およびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、実施形態１６８に記載の使用。

【0411】

１７０．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである、実施形態１６９に記載の使用。

【0412】

１７１．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９）およびＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）からなる群から選択される、実施形態１７０に記載の使用。

【0413】

１７２．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがＰＤ－１結合アンタゴニストである、実施形態１６９に記載の使用。

【0414】

１７３．ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ラムブロリズマブ）、ＡＭＧ４０４、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）およびＡＭＰ－２２４からなる群から選択される、実施形態１７２に記載の使用。

【0415】

１７４．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストである、実施形態１６９に記載の使用。

【0416】

１７５．ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが、抗体またはイムノアドヘシンである、実施形態１７４に記載の使用。

【0417】

１７６．少なくとも１つの追加の治療薬が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、コルチコステロイドまたはトシリズマブを含む、実施形態１６７に記載の使用。

【0418】

１７７．少なくとも１つの追加の治療薬がＡＤＣを含む、実施形態１６７に記載の使用。

【0419】

１７８．ＡＤＣが抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣである、実施形態１７７に記載の使用。

【0420】

１７９．抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣがポラツズマブベドチンである、実施形態１７８に記載の使用。

【0421】

１８０．医薬組成物が静脈内投与される、実施形態１４９～１７９のいずれか一項に記載の使用。

【0422】

１８１．対象がヒトである、実施形態１４９～１８０のいずれか一項に記載の使用。

【0423】

１８２．モスネツズマブが、少なくとも３回の２１日間の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与される、実施形態８２～９７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、または実施形態１４９～１６６のいずれか一項に記載の使用であって、
（ａ）第１の２１日間の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１、８、および１５日目にそれぞれ対象に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、および第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１が約１ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が約２ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３が約６０ｍｇであり；
（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に対象に投与される単一用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブを含み、Ｃ２Ｄ１が、約６０ｍｇであり；
（ｃ）第３の投与サイクルが、第３の投与サイクルの１日目に対象に投与される単回用量（Ｃ３Ｄ１）のモスネツズマブを含み、Ｃ３Ｄ１が約３０ｍｇである、使用のための医薬組成物、または使用。

【0424】

１８３．投与レジメンが、それぞれが約３０ｍｇの追加の単回用量のモスネツズマブを含む１回～１４回の追加の投与サイクルを含む、実施形態１８２に記載の使用のための医薬組成物、または使用。

【0425】

１８４．投与レジメンが、１～５回の追加の投与サイクルを含む、実施形態１８３に記載の使用のための医薬組成物、または使用。

【0426】

１８５．投与レジメンが、５回の追加の投与サイクルを含む、実施形態１８４に記載の使用のための医薬組成物、または使用。

【0427】

１８６．各追加の単回用量のモスネツズマブが、各追加の投与サイクルの１日目に対象に投与される、実施形態１８２～１８５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、または使用。

【0428】

１８７．医薬組成物が静脈内投与される、実施形態１８２～１８６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、または使用。

【0429】

１８８．対象がヒトである、実施形態１８２～１８７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、または使用。

【0430】

その他の実施態様
前述の開示は、理解を明確にするために例示および例としてある程度詳細に説明されているが、説明および例は、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に引用される全ての特許および科学文献の開示内容は、その全体が出典明示により本明細書に援用される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図8D】

【図8E】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図11A】

【図11B】

【図12】

【配列表】

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【手続補正書】

【提出日】2024-05-22

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

約１ｍｇ／ｍＬのモスネツズマブ、約１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約２４０ｍＭのスクロース、約０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、および約１０ｍＭのメチオニンを含む医薬組成物であって、医薬組成物が約５．８のｐＨを有する、医薬組成物。

【請求項2】

医薬組成物が、単位剤形である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

モスネツズマブが、Ｆｃ領域の２５７位（ＥＵナンバリング）にメチオニンを有し、Ｆｃ領域の２５７位におけるメチオニンの酸化が、４０℃で２週間にわたって約１０％未満である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

単位剤形が、希釈用液体製剤である、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項5】

希釈用液体製剤が、約５０ｍｌの体積を有する容器に供給される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

医薬組成物が、
（ａ）５℃±３℃で保存され、光から保護された場合に、少なくとも３６ヶ月の保存可能期間を有する、
（ｂ）１回以上の凍結－融解サイクルを通して安定である、
（ｃ）約２５℃で約２週間以上安定である、または
（ｄ）－２０℃で約４８ヶ月以上安定である、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

安定性が、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）によって評価される、または、非還元キャピラリー電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム（ＣＥ－ＳＤＳ）アッセイによって評価される、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

（ａ）医薬組成物が、ＳＥ－ＨＰＬＣによって測定して５％未満変化する純度を維持する場合に、安定であると判定される、
（ｂ）医薬組成物が、ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価して約８５％以上の純度を有する、
（ｃ）ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価される医薬組成物の純度が、約５℃で約３６ヶ月以上にわたってほぼ同じに維持される、
（ｄ）医薬組成物が、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって測定して５％未満変化する純度を維持する場合に、安定であると判定される、
（ｅ）医薬組成物が、非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される場合、約７５％以上の純度を有する、または
（ｆ）非還元ＣＥ－ＳＤＳアッセイによって評価される医薬組成物の純度が、約５℃で約３６ヶ月以上維持される、
請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

医薬組成物が、０．４５％または０．９％のＮａＣｌを含む通常の生理食塩水で希釈した後、注入による投与のために製剤化されている、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項10】

医薬組成物が、酢酸ヒスチジンをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

医薬組成物が、製剤（ＤＰ）として製剤化されている、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項12】

医薬組成物が、静脈内投与用に製剤化されている、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

医薬組成物が、注入による投与のために製剤化されている、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

医薬組成物が、保存剤を含有しない、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項15】

希釈用液体製剤の体積が２０～４０ｍｌである、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

医薬組成物が、高精度液体粒子計数（ＨＩＡＣ）によって検出される１ｍｌ当たり２μｍ以上の直径を有する粒子を１，０００個以下含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項17】

希釈用液体製剤の体積が０．２～２ｍｌである、請求項４に記載の医薬組成物。

【国際調査報告】