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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-28
(54)【発明の名称】シプロフロキサシン及びセレコキシブを含む組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/496 20060101AFI20241018BHJP
A61K 31/415 20060101ALI20241018BHJP
A61K 9/22 20060101ALI20241018BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20241018BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20241018BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241018BHJP
【ＦＩ】
A61K31/496
A61K31/415
A61K9/22
A61K47/38
A61P21/00
A61P43/00 121
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024523514
(86)(22)【出願日】2022-10-18
(85)【翻訳文提出日】2024-05-28
(86)【国際出願番号】 IL2022051096
(87)【国際公開番号】W WO2023067592
(87)【国際公開日】2023-04-27
(31)【優先権主張番号】63/257,130
(32)【優先日】2021-10-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519453032
【氏名又は名称】ニューロセンス セラピューティックス リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＵＲＯＳＥＮＳＥ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】100149032
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 敏明
(74)【代理人】
【識別番号】100181906
【弁理士】
【氏名又は名称】河村 一乃
(72)【発明者】
【氏名】ベン ヌーン，アロン
(72)【発明者】
【氏名】スターリング，ジェフリー
(72)【発明者】
【氏名】ヤコビー－ゼヴィ，オロン
(72)【発明者】
【氏名】コーエン ヴェレッド，シャロン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA38
4C076BB01
4C076CC01
4C076CC44
4C076DD05F
4C076DD26
4C076DD29C
4C076DD38
4C076DD41C
4C076DD55F
4C076DD67
4C076EE16
4C076EE31
4C076EE32
4C076EE38
4C076FF04
4C076FF05
4C076FF07
4C076FF09
4C076FF31
4C076GG12
4C076GG14
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA10
4C086BC36
4C086BC50
4C086GA07
4C086GA12
4C086GA13
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA12
4C086ZA94
4C086ZC75
(57)【要約】
実施形態は、セレコキシブ、及びシプロフロキサシン又はその薬学的に許容される塩、並びに２０℃で２％水溶液として測定した場合に１５０ｃＰ未満の粘度を有する低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む錠剤に関する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
セレコキシブ、及びシプロフロキサシン又はその薬学的に許容される塩、並びに２０℃で２％水溶液として測定した場合に２ｃＰ～１５０ｃＰの粘度を有する低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む錠剤。
【請求項2】
シプロフロキサシンの薬学的に許容される塩はシプロフロキサシン塩酸塩である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項3】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２８．０％～３０．０％のメトキシル置換及び７．０％～１２．０％のヒドロキシプロポキシル置換を有する、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項4】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１９．０％～２４．０％のメトキシル置換及び７．０％～１２．０％のヒドロキシプロポキシル置換を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項5】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、錠剤の３重量％～１０重量％の量で存在する、請求項１～４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項6】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、錠剤の５重量％の量で存在する、請求項５に記載の錠剤。
【請求項7】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、錠剤中の有効成分であるセレコキシブ、及びシプロフロキサシンの薬学的に許容される塩の重量に対して４重量％～１５重量％の量で存在する、請求項１～６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項8】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、有効成分の重量に対して６重量％～８重量％の量で存在する、請求項７に記載の錠剤。
【請求項9】
錠剤は、粒外成分及び粒内成分を含み、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、粒外成分中に存在する、請求項１～８のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項10】
セレコキシブ、及びシプロフロキサシンの薬学的に許容される塩は、粒内成分中に存在する、請求項９に記載の錠剤。
【請求項11】
可溶性充填剤、非可溶性充填剤、及び可溶性充填剤と非可溶性充填剤との混合物からなる群から選択される充填剤をさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項12】
充填剤は、第二リン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、粉末セルロース、微結晶セルロース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、及びラクトースからなる群から選択される、請求項１１に記載の錠剤。
【請求項13】
充填剤は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、又はそれらの組み合わせである、請求項１２に記載の錠剤。
【請求項14】
低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２０℃で２％水溶液として測定した場合、５０ｃＰの粘度を有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項15】
シプロフロキサシン遊離塩基の重量に対するセレコキシブの重量の比が１：１～１：１００である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項16】
シプロフロキサシン遊離塩基の重量に対するセレコキシブの重量の比が１：１０～１：２５である、請求項１５に記載の錠剤。
【請求項17】
シプロフロキサシン遊離塩基の重量に対するセレコキシブの重量の比が１：１０である、請求項１６に記載の錠剤。
【請求項18】
シプロフロキサシンの溶解は、７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、ＩＩ型装置にて、７５回転／分（ＲＰＭ）に配置する場合、２時間以内に７０％未満４０％超過であり、かつシプロフロキサシンの溶解は、７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、ＩＩ型装置にて、７５ＲＰＭ、３７℃に配置し、次いで２時間後に媒質を１％のＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように変更する場合、６時間以内に合計で少なくとも８０％である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項19】
セレコキシブの溶解は、７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、ＩＩ型装置にて、７５ＲＰＭ、３７℃に配置し、次いで２時間後に媒質を１％のＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように変更する場合、６時間以内に８０％未満であり、かつ１２時間以内に少なくとも８０％である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項20】
７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、ＩＩ型装置にて、７５ＲＰＭ、３７℃に配置し、次いで２時間後に媒質を１％のＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように変更する場合、シプロフロキサシンとセレコキシブとの両方の４５％超過が３時間で放出され、かつ９０％未満が６時間で放出される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項21】
１％のＳＬＳを含む９００ｍｌのｐＨ ４．５の酢酸緩衝液中、ＩＩ型装置にて、７５ＲＰＭ、３７℃に配置する場合、１０％～３０％のシプロフロキサシン及びセレコキシブが１時間で放出され、かつ３０％～７０％のシプロフロキサシン及びセレコキシブが４時間で放出され、かつ８５％超過のシプロフロキサシン及びセレコキシブが１２時間で放出される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項22】
錠剤をヒト被験者に食物と水とともに７日間投与する場合、被験者の血清中のセレコキシブのＴｍａｘが、被験者の血清中のシプロフロキサシンのＴｍａｘの８０％～１２５％の範囲内である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項23】
ａ． セレコキシブ及びシプロフロキサシン又はその薬学的に許容される塩を含む顆粒を形成すること；ｂ． ２０℃で２％水溶液として測定した場合に、１５０ｃＰ未満の粘度を有する低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを顆粒に添加して、混合物を形成すること；及び
ｃ． 混合物を圧縮して、錠剤を形成すること、
を含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の錠剤を製造するための方法（工程）。
【請求項24】
請求項１～２３のいずれか一項に記載の錠剤を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
２０２１年１０月１９日出願の米国仮特許出願第６３／２５７，１３０号に対して利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に援用される。
２０２１年１０月１９日出願の米国仮特許出願第６３／２５７，１３０号に対して利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0002】
シプロフロキサシン又はその薬学的に許容される塩及びセレコキシブを含む剤形が提供される。
【背景技術】
【0003】
シプロフロキサシンは、様々な細菌感染症の治療薬として多くの国で販売されている抗生物質で、経口及びさらなる経路での投与が可能である。例えば塩酸塩などの塩の形で入手可能であり、以下の構造を有する：
【化1】
【0004】
セレコキシブはＣＯＸ－２阻害剤であり、経口投与により摂取され、様々な症状にともなう疼痛又は炎症の治療に適応される。セレコキシブの構造は以下である：
【化2】
【0005】
ＰＣＴ特許出願公開（ＷＯ）第２０１８／２３５０８２号（参照により本明細書に組み込まれる）は、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）を含むがこれに限定されない様々な運動ニューロン疾患の治療用のシプロフロキサシンとセレコキシブとの組み合わせを開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】国際特許出願公開第２０１８／２３５０８２号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
概要
本明細書には、シプロフロキサシン又はその薬学的に許容される塩、及びセレコキシブを含む錠剤などの徐放性組成物が記載される。例えば、本明細書で提供されるのは、セレコキシブ、及びシプロフロキサシンの薬学的に許容される塩と、２０℃で２％水溶液として測定した場合に２ｃＰ～１５０ｃＰの粘度を有する低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む錠剤である。
本明細書には、シプロフロキサシン又はその薬学的に許容される塩、及びセレコキシブを含む錠剤などの徐放性組成物が記載される。例えば、本明細書で提供されるのは、セレコキシブ、及びシプロフロキサシンの薬学的に許容される塩と、２０℃で２％水溶液として測定した場合に２ｃＰ～１５０ｃＰの粘度を有する低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む錠剤である。
【0008】
本明細書にはさらに：
セレコキシブ及びシプロフロキサシン又はシプロフロキサシンの薬学的に許容される塩を含む顆粒を形成すること；２０℃にて２％水溶液として測定した場合の粘度が１５０ｃＰ未満の低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを前記顆粒に添加して混合物を形成すること；及び混合物を圧縮して錠剤を形成すること、を含む錠剤の製造のための方法（工程）が記載される。
セレコキシブ及びシプロフロキサシン又はシプロフロキサシンの薬学的に許容される塩を含む顆粒を形成すること；２０℃にて２％水溶液として測定した場合の粘度が１５０ｃＰ未満の低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを前記顆粒に添加して混合物を形成すること；及び混合物を圧縮して錠剤を形成すること、を含む錠剤の製造のための方法（工程）が記載される。
【0009】
さらに本明細書では、シプロフロキサシン又はその薬学的に許容される塩、及びセレコキシブを含む組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者に対する筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のための方法を記載する。
【0010】
上記及びその他の目的、特徴、及び利点は、添付図を参照しながら進む以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【発明を実施するための形態】
【0012】
詳細な説明
用語
特に断りのない限り、専門用語は従来の用法にしたがって使用する。分子生物学の一般的な用語の定義は以下を参照することができる：Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｌｅｗｉｎ，Ｇｅｎｅｓ Ｖ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９４（ＩＳＢＮ ０－１９－８５４２８７－９）；Ｋｅｎｄｒｅｗら、（編），Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．により１９９４年に出版（ＩＳＢＮ ０－６３２－０２１８２－９）；及びＲｏｂｅｒｔ Ａ．Ｍｅｙｅｒｓ（編），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．により１９９５年に出版（ＩＳＢＮ １－５６０８１－５６９－８）。
用語
特に断りのない限り、専門用語は従来の用法にしたがって使用する。分子生物学の一般的な用語の定義は以下を参照することができる：Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｌｅｗｉｎ，Ｇｅｎｅｓ Ｖ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９４（ＩＳＢＮ ０－１９－８５４２８７－９）；Ｋｅｎｄｒｅｗら、（編），Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．により１９９４年に出版（ＩＳＢＮ ０－６３２－０２１８２－９）；及びＲｏｂｅｒｔ Ａ．Ｍｅｙｅｒｓ（編），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．により１９９５年に出版（ＩＳＢＮ １－５６０８１－５６９－８）。
【0013】
特に説明がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、文脈で明確に別段の指示がない限り、複数形の参照語を含む。同様に、「又は（ｏｒ）」という言葉は、文脈で明確に別段の指示がない限り、「及び」を含むことを意図している。さらに、核酸又はポリペプチドについて与えられたすべての塩基サイズ又はアミノ酸サイズ、及びすべての分子量又は分子質量値は概算であり、説明のために提供されていることを理解されたい。本開示の実施又は試験には、本明細書に記載したものと類似又は同等の方法及び材料を用いることができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」を意味する。略語「例えば（ｅ．ｇ．）」はラテン語の「ｅｘｅｍｐｌｉ ｇｒａｔｉａ」に由来し本明細書では非限定的な例を示すために使用される。したがって、「例えば（ｅ．ｇ．）」という略語は、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」という用語と同義である。
【0014】
矛盾が生じた場合は、用語の説明を含む本明細書が優先される。さらに、すべての材料、方法、例は例示であり、限定を意図するものではない。
【0015】
粒外（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）：錠剤の形成の工程では、少なくとも１つの賦形剤と組み合わせた有効成分を含む顆粒が形成されることが多い。造粒工程により、微粉末は、自由に流動する、圧縮しやすい無塵の顆粒に変換する。顆粒はその後、さらなる賦形剤又は活性成分とブレンドすることにより混合することができる。最終的なブレンドは、カプセルに充填されるか、又は錠剤に圧縮される。「粒外（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）」という用語は、錠剤の顆粒ではない部分を指す。
【0016】
粒内（ｉｎｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）：造粒工程を経て形成される錠剤組成物における、顆粒内にある組成物の部分。
【0017】
薬学的に許容される塩：「塩」とは、シプロフロキサシンなどの活性化合物の塩であり、化合物の酸塩又は塩基塩を形成することによって改変されたものである。これは、本発明の化合物の比較的無毒性の無機及び有機の酸又は塩基付加塩を指す。これらの塩は、医薬剤形を調製する工程でｉｎ ｓｉｔｕで調製することが可能であり、又は個別に、遊離塩基の形態の本発明の精製化合物を、適切な有機酸又は無機酸と反応させ、形成された塩を単離することによって調製することが可能である。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、及びメシル酸塩などが挙げられる。
【0018】
定常状態（Ｓｔｅａｄｙ Ｓｔａｔｅ）：単位時間内に排出される薬物の量が、単位時間内に体循環に到達する薬物の量と等しい状態。
【0019】
複数の実施形態の概要
本明細書には、セレコキシブ及びシプロフロキサシン又はシプロフロキサシンの薬学的に許容される塩を含む組成物が提供される。
本明細書には、セレコキシブ及びシプロフロキサシン又はシプロフロキサシンの薬学的に許容される塩を含む組成物が提供される。
【0020】
例えば、シプロフロキサシン遊離塩基の重量に対するセレコキシブの重量に基づいて、シプロフロキサシン又はその薬学的塩に対するセレコキシブの比が１：１～１：１００、任意に１：４、１：１０、１：２５である組成物が提供される。本明細書に記載された例示的な錠剤は、１錠あたり３４ｍｇのセレコキシブ、及び３４０ｍｇのシプロフロキサシン又はシプロフロキサシンの薬学的に許容される塩を含み、これは３４０ｍｇのシプロフロキサシンを送達する量（例えば、剤形又は錠剤あたり３７７．４１ｍｇのシプロフロキサシン塩酸塩（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ ＨＣｌ）であり、これは３４０ｍｇのシプロフロキサシン遊離塩基に相当する）であり、よって、シプロフロキサシン遊離塩基に対するセレコキシブの重量比は１：１０である。
【0021】
いくつかの実施形態によれば、セレコキシブ、及びシプロフロキサシン若しくはその薬学的塩を含む組成物は、以下の溶解特性の１つ又は複数を有する：
１． ＩＩ型装置にて、７５回転／分（ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅ：ＲＰＭ）で７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）中に配置した場合にシプロフロキサシンの溶解が２時間以内に７０％未満であり、好ましくは４０％～６５％であること。
２． ＩＩ型装置にて、１００回転／分（ＲＰＭ）で３７℃にて７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中に配置した場合にシプロフロキサシンの溶解が２時間以内に８０％未満であり、好ましくは４０％～６５％であること。
３． ＩＩ型装置にて、７５ＲＰＭ、３７℃で７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中に配置し、次いで２時間後に媒質を１％のＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように変更（修正）する場合に、シプロフロキサシンの合計の溶解が６時間以内に少なくとも７０％であり、及び／又は４時間以内に７５％未満であること。
４． ＩＩ型装置にて、１００ＲＰＭ、３７℃で７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中に配置し、次いで２時間後に媒質を１％のＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように変更する場合に、シプロフロキサシンの合計の溶解が６時間以内に少なくとも８０％であり、及び／又は４時間以内に８０％未満であること。
５． ＩＩ型装置にて、７５ＲＰＭ、３７℃で７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中に配置し、次いで２時間後に媒質を１％のＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように変更する場合に、セレコキシブの合計の溶解が１２時間以内に少なくとも８０％であり、及び／又は８時間以内に８５％未満であり、より好ましくは８時間以内に８０％未満であること。
６． ＩＩ型装置にて、１００ＲＰＭ、３７℃で７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中に配置し、次いで２時間後に媒質を１％のＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように変更する場合に、セレコキシブの合計の溶解が８時間以内に少なくとも８０％であり、及び／又は６時間以内に８０％未満であること。
７． ＩＩ型装置にて、７５ＲＰＭ、３７℃で７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中に配置し、次いで２時間後に媒質を１％のＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように変更する場合、シプロフロキサシンとセレコキシブとの両方の合計の溶解が３時間で４５％超過であり、かつ６時間で９０％未満であること。
８． ＩＩ型装置にて、７５ＲＰＭ、３７℃で、１％のＳＬＳを含む９００ｍｌの酢酸緩衝液ｐＨ ４．５中に配置する場合、シプロフロキサシン及びセレコキシブの溶解が１時間で１０％～３０％であり、シプロフロキサシン及びセレコキシブの溶解が４時間で３０％～７０％であり、かつシプロフロキサシン及びセレコキシブの溶解が１２時間で８５％超過であること。
１． ＩＩ型装置にて、７５回転／分（ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅ：ＲＰＭ）で７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）中に配置した場合にシプロフロキサシンの溶解が２時間以内に７０％未満であり、好ましくは４０％～６５％であること。
２． ＩＩ型装置にて、１００回転／分（ＲＰＭ）で３７℃にて７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中に配置した場合にシプロフロキサシンの溶解が２時間以内に８０％未満であり、好ましくは４０％～６５％であること。
３． ＩＩ型装置にて、７５ＲＰＭ、３７℃で７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中に配置し、次いで２時間後に媒質を１％のＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように変更（修正）する場合に、シプロフロキサシンの合計の溶解が６時間以内に少なくとも７０％であり、及び／又は４時間以内に７５％未満であること。
４． ＩＩ型装置にて、１００ＲＰＭ、３７℃で７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中に配置し、次いで２時間後に媒質を１％のＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように変更する場合に、シプロフロキサシンの合計の溶解が６時間以内に少なくとも８０％であり、及び／又は４時間以内に８０％未満であること。
５． ＩＩ型装置にて、７５ＲＰＭ、３７℃で７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中に配置し、次いで２時間後に媒質を１％のＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように変更する場合に、セレコキシブの合計の溶解が１２時間以内に少なくとも８０％であり、及び／又は８時間以内に８５％未満であり、より好ましくは８時間以内に８０％未満であること。
６． ＩＩ型装置にて、１００ＲＰＭ、３７℃で７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中に配置し、次いで２時間後に媒質を１％のＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように変更する場合に、セレコキシブの合計の溶解が８時間以内に少なくとも８０％であり、及び／又は６時間以内に８０％未満であること。
７． ＩＩ型装置にて、７５ＲＰＭ、３７℃で７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中に配置し、次いで２時間後に媒質を１％のＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように変更する場合、シプロフロキサシンとセレコキシブとの両方の合計の溶解が３時間で４５％超過であり、かつ６時間で９０％未満であること。
８． ＩＩ型装置にて、７５ＲＰＭ、３７℃で、１％のＳＬＳを含む９００ｍｌの酢酸緩衝液ｐＨ ４．５中に配置する場合、シプロフロキサシン及びセレコキシブの溶解が１時間で１０％～３０％であり、シプロフロキサシン及びセレコキシブの溶解が４時間で３０％～７０％であり、かつシプロフロキサシン及びセレコキシブの溶解が１２時間で８５％超過であること。
【0022】
いくつかの実施形態によれば、組成物は、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。ＨＰＭＣは結合剤であり、錠剤などの経口医薬品剤形のマトリックス系で使用される制御放出剤である。ＨＰＭＣは、セルロース骨格がメチル基及びヒドロキシプロピル基で置換されたモノマーを有してなる賦形剤である。置換量はＨＰＭＣの特性を決定する。ＨＰＭＣの特性の１つはその粘度であり、これは通常２０℃で２％水溶液として測定される。好ましくは、本明細書に記載の組成物に使用されるＨＰＭＣは、１５０センチポアズ（ｃＰ）未満２ｃＰ超過の低粘度を有する。好ましくは、組成物に使用されるＨＰＭＣの粘度は４０～６０ｃＰである。
【0023】
例示的なＨＰＭＣの種類を以下に記載する。
【0024】
Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０３、６４５、６０６、及び６１５は、１５０ｃＰ未満の粘度を有し、メトキシル：２９％（２８．０％～３０．０％）、ヒドロキシプロポキシル：１０％（７．０％～１２．０％）を有する例示的なＨＰＭＣである。
【0025】
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５０ ＬＶは、１５０ｃＰ未満の粘度を有し、メトキシル：２９％（２８．０％～３０．０％）、ヒドロキシプロポキシル：１０％（７．０％～１２．０％）を有する例示的なＨＰＭＣである。
【0026】
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ１５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶは、１５０ｃＰ未満の粘度を有し、メトキシル：２９％（２８．０％～３０．０％）、ヒドロキシプロポキシル：１０％（７．０％～１２．０％）を有する例示的なＨＰＭＣである。
【0027】
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ ＬＶは、１５０ｃＰ未満の粘度を有し、メトキシル：１９．０～２４．０％、ヒドロキシプロポキシル：７．０～１２．０％、粘度（２０℃での水中で２％）：８０～１２０ｃＰ、包装時の水分：最大３．０である例示的なＨＰＭＣである。
【0028】
好ましくは、組成物中に存在するＨＰＭＣの量は、組成物の重量に対して３％～１０％である。任意に、組成物中に存在するＨＰＭＣの量は、錠剤コア（ｔａｂｌｅｔ ｃｏｒｅ）の５重量％である。
【0029】
好ましくは、組成物中に存在するＨＰＭＣの量は、錠剤の有効成分であるセレコキシブ及びシプロフロキサシン塩の総重量に対して４％～１５％である。好ましくは、組成物中に存在するＨＰＭＣの重量は、錠剤の活性成分の合計重量に対して６～８％である。好ましくは、ＨＰＭＣの量は剤形の有効成分の合計重量に対して７％である。好ましくは、ＨＰＭＣは錠剤の粒外部分に存在し、好ましくは、有効成分は錠剤の粒内部分に存在する。
【0030】
例えば、本明細書で企図されるのは、シプロフロキサシン及びセレコキシブ、充填剤、結合剤、及び任意に湿潤剤を含む粒内成分；並びにＨＰＭＣ、充填剤、及び任意に流動剤及び／又は潤滑剤を含む粒外組成物を有する錠剤である。
【0031】
有効成分であるセレコキシブ及びシプロフロキサシン塩酸塩は、セレコキシブが２５℃（推定値）における普通の水への推定溶解度が約４．３ｍｇ／Ｌの非常に難溶性の薬物であり、シプロフロキサシン塩酸塩が水への溶解度が約３０ｇ／Ｌの可溶性薬物であるという点で異なる。溶解度の違いは、酸性媒質において特に顕著である。理論に束縛されないが、本明細書に記載の組成物は、４時間超過にわたって両成分が徐放されることで送達されることにより、最適な治療効果を提供し得る。錠剤／剤形を、２時間、ＩＩ型装置で１００ＲＰＭ又は７５ＲＰＭで７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸に導入し、次いで媒質を１％ＳＬＳを有するｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように変更するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、錠剤／剤形を胃に導入し、そこで錠剤は約２時間滞留し、その後腸に送られる、ヒト被験者を代表するものである。錠剤は有効成分（シプロフロキサシン及びセレコキシブ）を２時間超過の時間経過にわたってゆっくりと放出する。
【0032】
ヒトにおける本明細書に記載の組成物の試験は、摂食状態での投与後、及び「定常状態」に達した場合に、投与後のセレコキシブの最大血清濃度（Ｔｍａｘ）がシプロフロキサシンのＴｍａｘと同様であることを示した。理論に束縛されないが、シプロフロキサシンとセレコキシブとの併用による相乗効果の向上は、食物及び水とともに投与した後、両有効成分のＴｍａｘが実質的に同時に、あるいは８０％～１２５％の期間内に起こる場合に得ることが可能であることが示唆される。
【0033】
治療の方法
本明細書に記載の組成物は、それを必要とする患者におけるＡＬＳの治療に使用することができる。組成物は、それを必要とする患者に、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回投与され得る。投与により、ＡＬＳの症状を軽減又は緩和し得、あるいは投与の際にＡＬＳの進行を予防し得る。組成物は、好ましくは食物及び水とともに投与される。
本明細書に記載の組成物は、それを必要とする患者におけるＡＬＳの治療に使用することができる。組成物は、それを必要とする患者に、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回投与され得る。投与により、ＡＬＳの症状を軽減又は緩和し得、あるいは投与の際にＡＬＳの進行を予防し得る。組成物は、好ましくは食物及び水とともに投与される。
【0034】
以下の実施例は、特定の特徴及び／又は実施形態を説明するために提供される。これらの実施例は、本開示を記載の特定の特徴又は実施形態に限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【0035】
実施例１Ａ：シプロフロキサシン塩酸塩及びセレコキシブを含む即時放出（Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ Ｒｅｌｅａｓｅ：ＩＲ）カプセルの調製
ＩＲカプセルは、１カプセルあたり３７７．４１ｍｇのシプロフロキサシン塩酸塩（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＨＣｌ））と１カプセルあたり３４．００ｍｇのセレコキシブを混合することにより調製した。この混合物を番号０のゼラチンカプセルに充填した。
ＩＲカプセルは、１カプセルあたり３７７．４１ｍｇのシプロフロキサシン塩酸塩（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＨＣｌ））と１カプセルあたり３４．００ｍｇのセレコキシブを混合することにより調製した。この混合物を番号０のゼラチンカプセルに充填した。
【0036】
実施例１Ｂ：ＩＲカプセルの溶解
実施例１Ａのとおり調製したＩＲカプセルを、７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸を用いて１時間溶解し、次いで１％ラウリル硫酸ナトリウムをともなう、２５０ｍｌのリン酸緩衝液を加えてｐＨ６．８のリン酸緩衝液を形成して溶解試験を行った。
実施例１Ａのとおり調製したＩＲカプセルを、７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸を用いて１時間溶解し、次いで１％ラウリル硫酸ナトリウムをともなう、２５０ｍｌのリン酸緩衝液を加えてｐＨ６．８のリン酸緩衝液を形成して溶解試験を行った。
【0037】
【表1】
【0038】
この実施例の溶解試験の条件は、実施例１Ａのとおり調製したカプセルを、カプセルが胃酸性状態に約１時間留まり、その後ｐＨが６．８に近い腸に送られる、ヒト患者への投与のシュミュレーションを行うように設計される。ここで表１からわかるとおり、０．１Ｎの塩酸中１時間後、シプロフロキサシンはほぼ完全に溶解したが、セレコキシブは放出されなかった。２５０ｍｌのリン酸緩衝液を加えて１％ラウリル硫酸ナトリウムを有するｐＨ６．８のリン酸緩衝液を形成した後にはセレコキシブ及びシプロフロキサシンの両方の溶解は急速であり、ヒトへの投与の数時間以内にシプロフロキサシンはすべて放出されるであろう。シプロフロキサシンの放出時間をより長くするプロファイルが望まれた。
【0039】
実施例２Ａ：シプロフロキサシン塩酸塩及びセレコキシブを含む徐放性（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ：ＥＲ）錠剤の調製
シプロフロキサシンとセレコキシブとの２つの有効成分の異なる溶解度を考慮し、そして胃の酸性条件にて開始し、剤形が腸を通過する間持続するシプロフロキサシンの放出時間をより長くするために、錠剤マトリックス組成物（バッチ０８と指定）を開発した。
シプロフロキサシンとセレコキシブとの２つの有効成分の異なる溶解度を考慮し、そして胃の酸性条件にて開始し、剤形が腸を通過する間持続するシプロフロキサシンの放出時間をより長くするために、錠剤マトリックス組成物（バッチ０８と指定）を開発した。
【0040】
特定の供給元からの以下の有効成分及び賦形剤を錠剤組成物に使用した：
シプロフロキサシン塩酸塩、アメリカ薬局方（ＵＳＰ）；Ｎｅｕｌａｎｄ インド
セレコキシブ、ＵＳＰ；ＨｉＫＡＬ、インド
微結晶セルロース、ＵＳＰ、国民医薬品集（ＮＦ）；ＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、コーク、アイルランド
ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ－３０ ＵＳＰ、ＮＦ；ＢＡＳＦ、ドイツ
ラウリル硫酸ナトリウム、ＵＳＰ、ＮＦ；ＢＡＳＦ、ドイツ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ、ＥＰ Ｄｏｗ
コロイド状二酸化ケイ素 ＵＳＰ、ＮＦ Ｅｖｏｎｉｋ
ステアリン酸マグネシウム、ヨーロッパ薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）；Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ、オランダ
錠剤組成物における使用量は表２に示す。
シプロフロキサシン塩酸塩、アメリカ薬局方（ＵＳＰ）；Ｎｅｕｌａｎｄ インド
セレコキシブ、ＵＳＰ；ＨｉＫＡＬ、インド
微結晶セルロース、ＵＳＰ、国民医薬品集（ＮＦ）；ＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、コーク、アイルランド
ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ－３０ ＵＳＰ、ＮＦ；ＢＡＳＦ、ドイツ
ラウリル硫酸ナトリウム、ＵＳＰ、ＮＦ；ＢＡＳＦ、ドイツ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ、ＥＰ Ｄｏｗ
コロイド状二酸化ケイ素 ＵＳＰ、ＮＦ Ｅｖｏｎｉｋ
ステアリン酸マグネシウム、ヨーロッパ薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）；Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ、オランダ
錠剤組成物における使用量は表２に示す。
【0041】
【表2】
【0042】
錠剤は以下の一般的な手順を用いて調製した：
ふるいがけ：手動で、シプロフロキサシン塩酸塩は１６番のメッシュのスクリーンでふるいにかけ、セレコキシブは１６番のメッシュのスクリーンでふるいにかけ、微結晶セルロース／ラクトースは４０番のメッシュのスクリーンでふるいにかけた。
ふるいがけ：手動で、シプロフロキサシン塩酸塩は１６番のメッシュのスクリーンでふるいにかけ、セレコキシブは１６番のメッシュのスクリーンでふるいにかけ、微結晶セルロース／ラクトースは４０番のメッシュのスクリーンでふるいにかけた。
【0043】
ラウリル硫酸ナトリウム及びポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ＰＶＰ Ｋ－３０の分量を秤量し、次いでこれらを撹拌しながら精製水に加え、透明な溶液が得られるまで撹拌を続けることによって結合剤溶液を調製した。
【0044】
乾式混合：ふるいにかけた材料を急速ミキサー造粒機（１０Ｌ）に装填し、チョッパーをオフにして遅いインペラ速度を使用して１０分間乾式混合した。
【0045】
造粒：結合剤溶液を乾燥混合物に添加し、湿った塊を手動で１０番のメッシュのスクリーンに通した。
【0046】
乾燥：湿った顆粒をレッチェ乾燥機で乾燥させた。
【0047】
ふるいがけ及び粉砕（乾燥顆粒）：乾燥した顆粒を２０番のメッシュのスクリーンでふるいにかけ、ふるいにかけた顆粒をポリバッグに回収した。
【0048】
ブレンド及び潤滑：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｅ ５０ ＰＲＥ ＬＶ）、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、及びコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）を４０番のメッシュスクリーンでふるいにかけた。次に粒内部分の乾燥顆粒及び粒外部分のふるいにかけた材料はともに１５ＲＰＭで１５分間ブレンドした（Ｃｏｎｔａ Ｂｌｅｎｄｅｒ １０Ｌ）。
【0049】
ステアリン酸マグネシウムを６０番のメッシュスクリーンでふるいにかけ、上記のブレンドに加え、１５ＲＰＭで５分間潤滑化を行った。最終的なブレンドを圧縮した。
【0050】
実施例２Ｂ：バッチ０８のＥＲ錠剤の溶解
バッチ０８の溶解試験は、７５０ｍＬの０．１Ｎの塩酸で２時間、それに続いて剤形を１％ ＳＬＳ 含有のｐＨ ６．８のリン酸緩衝液、９００ｍｌに移して、ＩＩ型、１００ＲＰＭで行った。各時点での薬物放出の割合は以下の表３に詳述する。
バッチ０８の溶解試験は、７５０ｍＬの０．１Ｎの塩酸で２時間、それに続いて剤形を１％ ＳＬＳ 含有のｐＨ ６．８のリン酸緩衝液、９００ｍｌに移して、ＩＩ型、１００ＲＰＭで行った。各時点での薬物放出の割合は以下の表３に詳述する。
【0051】
【表3】
【0052】
上の表からわかるように、０．１Ｎの塩酸中で２時間、続いてリン酸緩衝液媒質ｐＨ６．８＋１％ＳＬＳ中で１０時間の合計１２時間後に、セレコキシブ製剤原料の５０％のみが放出された。
【0053】
実施例３Ａ：シプロフロキサシン塩酸塩及びセレコキシブを含むさらなる徐放性（ＥＲ）錠剤の調製
本実施例では、バッチ０８組成物の粒外充填剤の代わりにラクトースなどのより可溶性の充填剤を使用し、セレコキシブの溶解性の改善を試みた。可溶性充填剤（ラクトース）の添加に加え、マトリックスからの薬物放出を制御及び遅延し、並びに結合剤特性を持つＨＰＭＣ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｅ５０ ＬＶ）ポリマーを除いた。
本実施例では、バッチ０８組成物の粒外充填剤の代わりにラクトースなどのより可溶性の充填剤を使用し、セレコキシブの溶解性の改善を試みた。可溶性充填剤（ラクトース）の添加に加え、マトリックスからの薬物放出を制御及び遅延し、並びに結合剤特性を持つＨＰＭＣ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｅ５０ ＬＶ）ポリマーを除いた。
【0054】
実施例２Ａで採用した一般的な製造手順を、以下の表４に記載した賦形剤とともに使用し、バッチ３６を形成した：
【0055】
【表4】
【0056】
さらに、粒外充填剤としてラクトースを使用し、顆粒中の充填剤として微結晶セルロースの代わりにラクトース一水和物を使用したバッチ３７を調製した。実施例２Ａで採用した一般的な製造手順を、以下の表５に記載した賦形剤とともに使用し、バッチ３７を形成した：
【0057】
【表5】
【0058】
さらに、顆粒外充填剤としてラクトースを使用し、バッチ０８の顆粒中の微結晶セルロースの一部をラクトース一水和物で置き換えたバッチ３８を調製した。実施例２Ａで採用した一般的な製造手順を、以下の表６に記載される賦形剤とともに使用し、バッチ３８を形成した：
【0059】
【表6】
【0060】
実施例３Ｂ：バッチ０８対バッチ３７のＥＲ錠剤の溶解
バッチ０８及びバッチ３７から調製した錠剤を０．１Ｎの塩酸中で２時間、それに続いて１％ ＳＬＳを含有するｐＨ ６．８のリン酸緩衝液、９００ｍｌ、ＩＩ型に移し、１００ＲＰＭで溶解試験を行った。各時点での薬物放出の割合は以下の表７に詳述する。
バッチ０８及びバッチ３７から調製した錠剤を０．１Ｎの塩酸中で２時間、それに続いて１％ ＳＬＳを含有するｐＨ ６．８のリン酸緩衝液、９００ｍｌ、ＩＩ型に移し、１００ＲＰＭで溶解試験を行った。各時点での薬物放出の割合は以下の表７に詳述する。
【0061】
【表7】
【0062】
バッチ０８の錠剤とバッチ３７の錠剤を比較すると、バッチ０８と比較してバッチ３７では１２時間後のセレコキシブの溶解が増加していること（８６％）がわかる。しかし、バッチ０８の溶解度が５０％超過（５９％）であったのに対して、バッチ３７の溶解度が２７％であったことから、シプロフロキサシンは２時間では酸性媒質に十分に溶解しなかった。バッチ３７では、より溶解性の高い粒外及び粒内の充填剤が使用されたにもかかわらず、シプロフロキサシンの溶解度はマイナスの影響を受けた。
【0063】
実施例３Ｃ：バッチ０８対バッチ３６、３７及び３８のＥＲ錠剤の溶解
０．１Ｎの塩酸中、ＩＩ型で２時間、１００ＲＰＭでバッチ０８から調製した錠剤とバッチ３７から調製した錠剤の溶解性を比較して溶解試験を行った。各時点での薬物放出の割合は以下の表８に詳述する。溶解は、それぞれのバッチのうちの３錠を１２台の溶解装置で同時に行った。
０．１Ｎの塩酸中、ＩＩ型で２時間、１００ＲＰＭでバッチ０８から調製した錠剤とバッチ３７から調製した錠剤の溶解性を比較して溶解試験を行った。各時点での薬物放出の割合は以下の表８に詳述する。溶解は、それぞれのバッチのうちの３錠を１２台の溶解装置で同時に行った。
【0064】
【表8】
【0065】
表８から明らかなように、バッチ３６、３７、及び３８の０．１Ｎの塩酸中の溶解は、錠剤からのシプロフロキサシンの溶解が５０％未満（なお３０％未満）の不十分な溶解性を示した。驚くべきことに、ＨＰＭＣポリマー及び非水溶性充填剤である微結晶セルロースを含有していたにもかかわらず、バッチ０８の錠剤からはシプロフロキサシンがより急速に放出された。理論に縛られることなく言えば、これはラクトースに比べてＨＰＭＣの吸水力がより速く、シプロフロキサシンの放出速度に影響を与えるための可能性がある。ＨＰＭＣはより多くの液体をマトリックスに吸収させてゲル化を可能にする。このゲル化期間中、溶解液が存在すると、シプロフロキサシンは０．１Ｎの塩酸における溶解度がセレコキシブより高いため、より速い速度で溶液に移行し始める。しかし、セレコキシブの溶解度は、０．１Ｎの塩酸中で非常に低いため、セレコキシブの薬物放出はこの現象により影響が最小限であり、そして２時間後の剤形のリン酸緩衝液への移行の際の薬物放出をより速くさせる可溶性ラクトース充填剤の存在によってより大きな影響を受ける。
【0066】
実施例４Ａ：シプロフロキサシン塩酸塩及びセレコキシブを含有するさらなる徐放性（ＥＲ）錠剤の調製
バッチ０８と同様の方法でさらなる錠剤組成物を調製した。バッチ３９Ａは、以下の表９に記載の賦形剤を用いて調製した。
バッチ０８と同様の方法でさらなる錠剤組成物を調製した。バッチ３９Ａは、以下の表９に記載の賦形剤を用いて調製した。
【0067】
【表9】
【0068】
コア錠剤は、１錠あたり１７．１ｍｇのオパドライブルー（Ｏｐａｄｒｙ Ｂｌｕｅ）でコーティングした。この組成物では、バッチ０８の微結晶セルロースとは反対に、ラクトースを粒内充填剤及び粒外充填剤として使用した。別のＨＰＭＣポリマーであるＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ１５ ＬＶも使用した。
【0069】
バッチ３９Ｂは、以下の表１０に記載の賦形剤を用いて調製した。
【0070】
【表10】
【0071】
コア錠剤は、１錠あたり１７．１ｍｇのオパドライブルーでコーティングした。バッチ３９Ｂにより作成された錠剤はバッチ３９Ａの錠剤と類似したが、異なる種類のＨＰＭＣを使用したという違いがあった。
【0072】
バッチ４０Ａは、以下の表１１に記載の賦形剤を用いて調製した。
【0073】
【表11】
【0074】
コア錠剤は、１錠あたり１７．１ｍｇのオパドライブルーでコーティングした。この組成物はバッチ０８と同様であったが、異なるＨＰＭＣポリマーであるＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ１５ ＬＶを使用した。
【0075】
バッチ４０Ｂは、以下の表１２に記載の賦形剤を用いて調製した。
【0076】
【表12】
【0077】
コア錠剤は、１錠あたり１７．１ｍｇのオパドライブルーでコーティングした。この組成物はバッチ０８と同様であったが、異なるＨＰＭＣポリマーであるＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ１５ ＬＶを使用した。
【0078】
実施例４Ｂ：ＥＲ錠の溶解
溶解試験は、０．１Ｎの塩酸中、ＩＩ型、１００ＲＰＭで２時間、バッチ３９Ａ、３９Ｂ、４０Ａ、及び４０Ｂから調製した錠剤の溶解を比較することで実施した。分単位での様々な時点における薬物放出の割合を以下の表１３に詳述する。
溶解試験は、０．１Ｎの塩酸中、ＩＩ型、１００ＲＰＭで２時間、バッチ３９Ａ、３９Ｂ、４０Ａ、及び４０Ｂから調製した錠剤の溶解を比較することで実施した。分単位での様々な時点における薬物放出の割合を以下の表１３に詳述する。
【0079】
【表13】
【0080】
バッチ３９Ａ、３９Ｂ、４０Ａ、及び４０Ｂのように、様々な種類の低粘度ＨＰＭＣの存在は、０．１Ｎの塩酸で２時間、シプロフロキサシンの溶解を５０％以上の許容レベルまで増加させるのに有効であった。バッチ３９Ａ及び３９Ｂの溶解を４０Ａ及び４０Ｂと比較すると、微結晶セルロースとは対照的に、希釈剤としてのラクトースの使用により、シプロフロキサシンの溶解レベルがより速くなることが観察された。
【0081】
実施例５：代替的な溶解方法
実施例２Ｂに記載した方法では、１２時間後のセレコキシブ放出は限定的（５０％）でしかないことが示された。酸性媒質中でシプロフロキサシンが急速に放出されるため、錠剤の部分的な崩壊をもたらし、それ故、錠剤は酸性媒質から完全に移行されない可能性があり、それ故、代替的な方法もまた使用した。
実施例２Ｂに記載した方法では、１２時間後のセレコキシブ放出は限定的（５０％）でしかないことが示された。酸性媒質中でシプロフロキサシンが急速に放出されるため、錠剤の部分的な崩壊をもたらし、それ故、錠剤は酸性媒質から完全に移行されない可能性があり、それ故、代替的な方法もまた使用した。
【0082】
代替的な方法として、錠剤を７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸に２時間入れ、その後１％ＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように２５０ｍｌを加えた。この工程は１００ＲＰＭで撹拌しながら行う。この方法により、錠剤のハンドリング及び媒質間での移行を行わないようにした。
【0083】
バッチ０８からの錠剤に対して実行した溶解試験の結果を以下の表１４に示す。
【0084】
【表14】
【0085】
錠剤を７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸に２時間入れ、その後１％ＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように２５０ｍｌを加える、代替的な方法を実施した。この工程は、７５ＲＰＭで攪拌しながら行う。バッチ０８からの錠剤で実施したこの溶解試験の結果を以下の表１５に示す。
【0086】
【表15】
【0087】
表１４及び表１５から明らかなように、この方法を用いた場合、表３に示した方法と比較して、バッチ０８、３９Ｂのセレコキシブの８０％超過のレベルでのほぼ完全な溶解は、１００ＲＰＭで８～１２時間以内、又は７５ＲＰＭで１２～１６時間以内に得られる。バッチ３９Ａ、４０Ａ、及び４０Ｂからの組成物は、この方法に供する際に同様の挙動を示すであろう。溶解は、可溶性充填剤及び非可溶性充填剤を有する組成物を比較した場合、有意差はなかった。
【0088】
要約すると、低粘度ＨＰＭＣを含む組成物は、２時間、０．１Ｎの塩酸中で、７０％未満、好ましくは４０％～６５％の許容レベルまでシプロフロキサシンを溶解させるのに有効であり、一方、この方法で７５ＲＰＭにて１０時間にわたって、及び１００ＲＰＭにて６時間にわたって８０％を超えるレベルの溶解を維持した。
【0089】
実施例６Ａ：さらなる錠剤組成物
バッチ０８と同様の方法でさらなる錠剤組成物を調製した。バッチ２Ｄは、以下の表１６に記載の賦形剤を用いて調製した。バッチ２Ｄは、ＨＰＭＣの量が錠剤重量の２０％であったバッチを示す。
バッチ０８と同様の方法でさらなる錠剤組成物を調製した。バッチ２Ｄは、以下の表１６に記載の賦形剤を用いて調製した。バッチ２Ｄは、ＨＰＭＣの量が錠剤重量の２０％であったバッチを示す。
【0090】
【表16】
【0091】
バッチ０５Ｅを、以下の表１７に記載の賦形剤を用いて調製し、ＨＰＭＣの量が錠剤重量の１０％であったバッチを示す。
【0092】
【表17】
【0093】
バッチ０８と同様の方法でさらなる錠剤組成物を調製した。バッチ０５Ｂは、以下の表１８に記載の賦形剤を用いて調製した。バッチ０５Ｂは、ＨＰＭＣの種類が錠剤重量の５％の量のＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ ＬＶであったバッチを示す。
【0094】
【表18-1】
【0095】
バッチ０５Ｆは、ＨＰＭＣ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５０ＬＶの量がバッチ０８のように錠剤重量の５％であったバッチを示す。
【表18-2】
【0096】
実施例６Ｂ：バッチ２Ｄ対バッチ０５Ｅ及び０５ＢのＥＲ錠剤の溶解
バッチ２Ｄ、０５Ｅ、及び０５Ｂから調製された錠剤の溶解を、ｐＨ １２を有する媒質中、７５ＲＰＭで比較する溶解試験を行った。分単位での様々な時点における薬物放出の割合を以下の表１９に詳述する。
バッチ２Ｄ、０５Ｅ、及び０５Ｂから調製された錠剤の溶解を、ｐＨ １２を有する媒質中、７５ＲＰＭで比較する溶解試験を行った。分単位での様々な時点における薬物放出の割合を以下の表１９に詳述する。
【0097】
【表19】
【0098】
セレコキシブの即時放出錠剤の薬局方試験に照らし、このｐＨ １２を有する媒質を使用した。表１９からわかるとおり、バッチ０５Ｂ、及びバッチ０８と同様の０５Ｆの組成物は、ｐＨ １２の媒質の各有効成分の溶解プロファイル放出が同様であった。１０重量％のＨＰＭＣ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ ５０ ＬＶを有するバッチ０５Ｅ及び５重量％のＨＰＭＣ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶを有するバッチ０５Ｂの組成物は、有望な放出プロファイルを示し、２時間以内に４０％超過、さらに５０％の活性物質を放出した。ＨＰＭＣ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ １００ ＬＶの重量が錠剤重量の２０％であるバッチ２Ｄの組成物は、ｐＨ １２の媒質中で、両方の有効成分の溶解プロファイル放出がより遅かった。
【0099】
実施例６Ｃ：
バッチ０８と同様の方法でさらなる錠剤組成物を調製した。バッチ１９Ｃは、以下の表２０に記載の賦形剤を用いて調製した。バッチ１９Ｃは、ＨＰＭＣの量が錠剤重量の３％であるバッチを示す。
バッチ０８と同様の方法でさらなる錠剤組成物を調製した。バッチ１９Ｃは、以下の表２０に記載の賦形剤を用いて調製した。バッチ１９Ｃは、ＨＰＭＣの量が錠剤重量の３％であるバッチを示す。
【0100】
【表20】
【0101】
実施例６Ｄ：バッチ１９ＣのＥＲ錠剤の溶解
バッチ１９Ｃから調製した錠剤の溶解を決定するため、９００ｍｌの０．１Ｎの塩酸の媒質中で、１００ＲＰＭで２時間、溶解試験を行った。分単位での様々な時点における薬物放出の割合を以下の表２１に詳述する。
バッチ１９Ｃから調製した錠剤の溶解を決定するため、９００ｍｌの０．１Ｎの塩酸の媒質中で、１００ＲＰＭで２時間、溶解試験を行った。分単位での様々な時点における薬物放出の割合を以下の表２１に詳述する。
【0102】
【表21】
【0103】
バッチ１９Ｃで使用されたＨＰＭＣの量は錠剤コアの重量の３％であり、活性剤に対して４．１％であり、比較的少量であったにもかかわらず、０．１Ｎの塩酸媒質中で２時間後、シプロフロキサシンの溶解度は５０％を超えていた。
【0104】
実施例６Ｅ：ＥＲ錠剤の「摂食」条件に相当する条件下での溶解
徐放性（ＥＲ）錠剤を実施例２Ａと同様に調製したが、各錠剤を１７．１０ｍｇ／錠のヒプロメロース系フィルム、オパドライ（登録商標）ブルー（Ｏｐａｄｒｙ ｂｌｕｅ １３Ｂ ５０５０００８ ＩＨ；Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、インド）を用いたフィルムコーティングでコーティングした点は異なる。これらの錠剤はＥＲＰＣと指定した。
徐放性（ＥＲ）錠剤を実施例２Ａと同様に調製したが、各錠剤を１７．１０ｍｇ／錠のヒプロメロース系フィルム、オパドライ（登録商標）ブルー（Ｏｐａｄｒｙ ｂｌｕｅ １３Ｂ ５０５０００８ ＩＨ；Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、インド）を用いたフィルムコーティングでコーティングした点は異なる。これらの錠剤はＥＲＰＣと指定した。
【0105】
酢酸緩衝液 １％ＳＬＳ、９００ｍｌ、７５ＲＰＭ、重りを備えるＵＳＰ ＩＩを用い、ｐＨ ４．５の媒質中でバッチ０８及びＥＲＰＣから調製した錠剤の溶解を比較する溶解試験を実施した。分単位での様々な時点における薬物放出の割合を以下の表２２に詳述する。この媒質は、摂食条件下での被験者への投与を再現するために選ばれた。
【0106】
【表22】
【0107】
溶解試験１時間でのセレコキシブ及びシプロフロキサシンの両方の平均放出は１０％～３０％であった。溶解試験４時間でのセレコキシブ及びシプロフロキサシンの平均放出は３０％～７０％であった。１２時間でのセレコキシブ及びシプロフロキサシンの両方の平均溶解は８５％超過であった。これらの結果は、摂食条件下で、これらの組成物がヒトでのセレコキシブ及びシプロフロキサシンの両方の溶解に同様のプロファイルを提供できることを示している。
【0108】
実施例７：ヒトにおけるセレコキシブ及びシプロフロキサシン塩酸塩を含む錠剤の試験
徐放性（ＥＲ）錠剤を実施例２Ａと同様に調製したが、各錠剤を１７．１０ｍｇ／錠のヒプロメロース系フィルム、オパドライ（登録商標）ブルー（Ｏｐａｄｒｙ ｂｌｕｅ １３Ｂ ５０５０００８ ＩＨ；Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、インド）を用いたフィルムコーティングでコーティングした点は異なる。これらの錠剤をヒト試験で使用し、ＥＲＰＣと指定した。
徐放性（ＥＲ）錠剤を実施例２Ａと同様に調製したが、各錠剤を１７．１０ｍｇ／錠のヒプロメロース系フィルム、オパドライ（登録商標）ブルー（Ｏｐａｄｒｙ ｂｌｕｅ １３Ｂ ５０５０００８ ＩＨ；Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、インド）を用いたフィルムコーティングでコーティングした点は異なる。これらの錠剤をヒト試験で使用し、ＥＲＰＣと指定した。
【0109】
オープンラベル、無作為化、複数回投与、２治療、クロスオーバー研究を実施して、参照製品に対する、セレコキシブ及びシプロフロキサシン塩酸塩で構成される固定用量の組み合わせ錠剤であるＥＲＰＣの比較バイオアベイラビリティを評価した。参照製品は、ＣＩＰＲＯ（登録商標）錠（シプロフロキサシン塩酸塩、Ｂａｙｅｒ）とＣＥＬＢＲＥＸ（登録商標）カプセル（セレコキシブ、Ｐｆｉｚｅｒ）とを同時投与し、健康な成人男性及び女性に１２時間ごとに６．５日間、計１３回、摂食条件下で投与した。
【0110】
薬物動態分析：
１日目の朝投与のＣｍａｘの５％超過である投与前濃度を特定するために濃度データを確認した。投与前濃度が１日目の朝投与のＣｍａｘの５％超過である被験者は特定されなかった。
１日目の朝投与のＣｍａｘの５％超過である投与前濃度を特定するために濃度データを確認した。投与前濃度が１日目の朝投与のＣｍａｘの５％超過である被験者は特定されなかった。
【0111】
薬物動態パラメータの概要：
シプロフロキサシン及びセレコキシブの推定濃度－時間プロファイルを用いて、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン８．３（Ｃｅｒｔａｒａ Ｌ．Ｐ．）のノンコンパートメントモデルを用いて、シプロフロキサシン及びセレコキシブの薬物動態パラメータを算出した。
シプロフロキサシン及びセレコキシブの推定濃度－時間プロファイルを用いて、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン８．３（Ｃｅｒｔａｒａ Ｌ．Ｐ．）のノンコンパートメントモデルを用いて、シプロフロキサシン及びセレコキシブの薬物動態パラメータを算出した。
【0112】
試験治療は、２錠のＥＲＰＣ錠剤の形態の６８０ｍｇの経口投与のシプロフロキサシン、及び６８ｍｇの経口投与のセレコキシブである朝投与の２錠のＥＲＰＣ錠剤、及び６８０ｍｇの経口投与のシプロフロキサシン及び６８ｍｇの経口投与のセレコキシブを含む夕投与の２錠のＥＲＰＣ錠剤からなる。参照治療は、Ｃｉｐｒｏ（登録商標）錠である７５０ｍｇの経口投与のシプロフロキサシン（１×５００ｍｇ錠及び１×２５０ｍｇ錠）とＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）カプセルである２００ｍｇの経口投与のセレコキシブ（１×２００ｍｇカプセル）とを同時投与する朝投与、及びＣｉｐｒｏ（登録商標）錠である７５０ｍｇの経口投与のシプロフロキサシン（１×５００ｍｇ錠、１×２５０ｍｇ錠）とＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）カプセルである２００ｍｇの経口投与（１×２００ｍｇカプセル）とを同時投与する夕投与からなる。両試験とも、１～７日目（Ｄａｙｓ １～７）の朝投与を、先に少なくとも１０時間の絶食を行い、標準カロリーの食事の開始後３０分に被験者に投与した。１～６日目の夕投与は、先に少なくとも２時間の絶食を行い、標準カロリーの食事の開始後３０分に被検者に投与した。シプロフロキサシン及びセレコキシブの薬物動態パラメータ（平均値）を計算し、シプロフロキサシンの値を表２３に、セレコキシブの値を表２４に示した：
【0113】
【表23】
【0114】
【表24】
【0115】
図１は、投与７日目以降のボランティアにおけるシプロフロキサシン及びセレコキシブの両方の平均血漿濃度を示す。ＥＲＰＣ（ＰｒｉｍｅＣと指定）を投与される群の投与量、及び参照錠剤の投与量は異なるため、グラフ内の濃度は、シプロフロキサシンの参照濃度に（６８０／７５０）＝０．９０６６６７を乗算し、セレコキシブの参照濃度に（６８／２００）＝０．３４を乗算することで正規化する。上の線は投与後のシプロフロキサシン濃度を示し、下の線はセレコキシブ濃度を示す。ＥＲＰＣ群の濃度を丸で示し、参照群の濃度を三角で示す。
【0116】
上記の表及び図１からわかるように、試験治療の投与後７日目（Ｄａｙ ７）におけるセレコキシブ及びシプロフロキサシンのＴｍａｘ値を比較する場合、試験製品を数日間投与して定常状態に達する際、セレコキシブのＴｍａｘ（５時間）は、シプロフロキサシンのＴｍａｘ（４時間）の８０％～１２５％の範囲内である。このことは、図１においてシプロフロキサシン及びセレコキシブの濃度のピークが比較的同時に生じていることから明らかである。しかし、参照治療の投与後７日目のセレコキシブ及びシプロフロキサシンのＴｍａｘ値を比較する場合、セレコキシブのＴｍａｘ値は、シプロフロキサシンのＴｍａｘ値の２００％である。このことは、シプロフロキサシン参照製品の濃度のピークがセレコキシブ参照製品の濃度のピークより早く発生していることから明らかである。
【0117】
本明細書では、一実施形態にしたがって、セレコキシブ及びシプロフロキサシン又はその薬学的に許容される塩、並びに２０℃で２％水溶液として測定した場合に２ｃＰ～１５０ｃＰの粘度を有する低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、を含む錠剤を記載する。任意に、シプロフロキサシンの薬学的に許容される塩は、シプロフロキサシン塩酸塩である。任意に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２８．０％～３０．０％のメトキシル置換、及び７．０％～１２．０％のヒドロキシプロポキシル置換を有する。任意に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１９．０％～２４．０％のメトキシル置換、及び７．０％～１２．０％のヒドロキシプロポキシル置換を有する。任意に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、錠剤の３重量％～１０重量％の量で存在する。任意に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは錠剤の５重量％の量で存在する。任意に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、錠剤中の活性成分であるセレコキシブ、及びシプロフロキサシンの薬学的に許容される塩の重量に対して４重量％～１５重量％の量で存在する。任意に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、有効成分の重量に対して６重量％～８重量％の量で存在する。任意に、錠剤は粒外成分及び粒内成分を含み、ここでヒドロキシプロピルメチルセルロースは粒外成分に存在する。任意に、セレコキシブ、及びシプロフロキサシンの薬学的に許容される塩は、粒内成分に存在する。任意に、錠剤は、可溶性、非可溶性、及び可溶性と非可溶性との混合物からなる群から選択される充填剤をさらに含む。任意に、充填剤は、第二リン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、粉末セルロース、微結晶セルロース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、及びラクトースからなる群から選択される。任意に、充填剤は微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、又はそれらの組み合わせである。任意に、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２０℃で２％水溶液として測定した場合に５０ｃＰの粘度を有する。任意に、セレコキシブの重量とシプロフロキサシン遊離塩基との重量の比は１：１～１：１００である。任意に、セレコキシブの重量とシプロフロキサシン遊離塩基との重量の比は１：１０～１：２５である。任意に、セレコキシブの重量とシプロフロキサシン遊離塩基との重量の比は１：１０である。任意に、シプロフロキサシンの溶解は、７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、ＩＩ型装置中、７５回転／分（ＲＰＭ）に配置される場合、２時間以内に７０％未満４０％超過であり、シプロフロキサシンの溶解は、７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、ＩＩ型装置中、７５ＲＰＭ、３７℃に配置し、次いで２時間後、媒質を１％ＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように変更する場合、６時間以内に合計で少なくとも８０％である。任意に、セレコキシブの溶解は、７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、ＩＩ型装置、７５ＲＰＭ、３７℃に配置され、次いで２時間後、媒質を１％ ＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように変更する場合、６時間以内に８０％未満、及び１２時間以内に少なくとも８０％である。任意に、７５０ｍｌの０．１Ｎの塩酸中、ＩＩ型装置、７５ＲＰＭ、３７℃に配置し、次いで２時間後に媒質を１％ＳＬＳを含むｐＨ ６．８のリン酸緩衝液を形成するように変更する場合に、シプロフロキサシン及びセレコキシブの両方の４５％超過が３時間で放出され、かつ９０％未満が６時間で放出される。任意に、ＩＩ型装置内、７５ＲＰＭ、３７℃で、１％ＳＬＳを含むｐＨ ４．５の酢酸緩衝液９００ｍｌ中に配置する場合に、１０％～３０％のシプロフロキサシン及びセレコキシブが１時間で放出され、３０％～７０％のシプロフロキサシン及びセレコキシブが４時間で放出され、８５％以上のシプロフロキサシン及びセレコキシブが１２時間で放出される。任意に、錠剤をヒト被験者に食物と水とともに７日間投与すると、被験者の血清中のセレコキシブのＴｍａｘは、被験者の血清中のシプロフロキサシンのＴｍａｘの８０％～１２５％の範囲内である。
【0118】
さらに本明細書には、セレコキシブ及びシプロフロキサシン又はその薬学的に許容される塩を含む顆粒を形成すること；２０℃で２％水溶液として測定した場合に１５０ｃＰ未満の粘度を有する低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを顆粒に添加して混合物を形成すること；及び混合物を圧縮して錠剤を形成すること；を含む錠剤の製造方法（製造工程）が記載される。
【0119】
さらに本明細書には、上記の錠剤を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のための方法が記載される。
【0120】
開示された本発明の原理が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮すると、示された実施形態は本発明の好ましい例に過ぎず、本発明の範囲を限定するものとして捉えられるべきではないことを認識すべきである。むしろ、本発明の範囲は以下の特許請求の範囲によって定義される。したがって本発明者らは、これらの請求項の範囲及び精神に含まれるすべてのものを発明として主張する。
【図1】
【国際調査報告】