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特表2024-539131二環式グリシン－プロリン化合物及びその単環式グリシン－プロリン中間体を調製するためのプロセス
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-28
(54)【発明の名称】二環式グリシン－プロリン化合物及びその単環式グリシン－プロリン中間体を調製するためのプロセス
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20241018BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20241018BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241018BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
A61K31/4985
A61P25/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024523600
(86)(22)【出願日】2022-10-21
(85)【翻訳文提出日】2024-05-24
(86)【国際出願番号】 AU2022051264
(87)【国際公開番号】W WO2023064991
(87)【国際公開日】2023-04-27
(31)【優先権主張番号】2021903383
(32)【優先日】2021-10-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】AU
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516024567
【氏名又は名称】ニューレン ファーマシューティカルズ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100107766
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠重
(74)【代理人】
【識別番号】100070150
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠彦
(72)【発明者】
【氏名】スコット，ジェレミー ピーター
(72)【発明者】
【氏名】キーン，ステファン フィリップ
(72)【発明者】
【氏名】エスペンセン，ジョージ マックス
(72)【発明者】
【氏名】パリー－ジョーンズ，デイヴィッド
(72)【発明者】
【氏名】ローレンス，ロニー マクスウェル
(72)【発明者】
【氏名】ブロワー，クライブ ジョン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZA01
(57)【要約】
本開示は、概して、二環式グリシン－プロリン化合物、及びその単環式グリシン－プロリン中間体の合成のためのプロセスに関する。具体的には、本開示はまた、環状Ｇ－２－ＡｌｌｙｌＰ及びその類似体の合成のためのプロセスに関する。本開示はまた、任意選択で保護された単環式グリシン－プロリン中間体の合成のためのプロセスに関する。本開示はまた、エステル化グリシン－プロリン中間体の合成のためのプロセスに関する。本開示はまた、組成物を調製し、障害を治療するためのプロセス及びそのような化合物の使用によって調製された化合物に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスであって、前記式１の化合物を形成するために式２の化合物の塩基開始環化反応を含み、【化1】
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、及びＳから選択され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素及びアルキルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び－ＣＮＲ９から選択されるか、又はＲ４及びＲ５は一緒に、３～１０員炭素環を提供し、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、及び－Ｃ２－８アルケニルから選択され、
Ｒ６は、アルキル、アリール、及びアルキルアリールから選択され、
ＰＧは、アミン保護基である、プロセス。
【請求項2】
Ｘが、ＣＲ７Ｒ８である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
Ｒ７及びＲ８が、各々水素である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項4】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、水素である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項5】
Ｒ１が、アルケニルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項6】
Ｒ１が、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項7】
前記アミン保護基が、塩基除去可能な保護基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項8】
前記アミン保護基（ＰＧ）が、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、－Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、－Ｆｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、及び－Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項9】
前記塩基開始環化反応のための塩基試薬が、少なくとも約９のその共役酸のｐＫａＨを有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項10】
前記塩基開始環化反応のための塩基試薬が、アニオン性塩基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項11】
前記アニオン性塩基が、第１族金属の共役塩基である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項12】
前記アニオン性塩基が、金属アルコキシド、金属炭酸塩、金属水酸化物、金属水素化物、金属アミン、及び金属シリルアミドから選択される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項13】
前記塩基開始環化反応のための塩基試薬が、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、カリウムメトキシド（ＫＯＭｅ）、カリウムエトキシド（ＫＯＥｔ）、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項14】
前記塩基開始環化反応のための塩基試薬が、前記式２の化合物のモル量に対して約０．０１～５、約０．０５～４、又は約０．１～２、又は約０．５～１．５のモル当量で提供される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項15】
前記塩基開始環化反応のための塩基試薬が、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項16】
前記ＮａＯＭｅが、前記式２の化合物に対して約０．０１～５、約０．０５～４、又は約０．１～２、又は約０．５～１．５のモル当量で提供される、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項17】
前記環化反応が、極性プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、又は非極性溶媒の存在下で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項18】
前記極性プロトン性溶媒が、アルコールである、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項19】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコール、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項20】
前記非プロトン性溶媒又は非極性溶媒が、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、ケトン、ニトリル、エステル、炭酸エステル、エーテル、スルホキシド、スルホン、アミド、ニトロアルカン、ピロリジン、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項21】
前記非プロトン性溶媒又は非極性溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、トルエン、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、メチルイソプロピルケトン（ＭＩＰＫ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項22】
前記溶媒の量が、前記式２の化合物の前記モル量に対して、約１～３０、約２～２０、若しくは約５～２０の体積当量（Ｌ）、又は前記塩基開始環化に使用された前記塩基のモル量に対して、約１～４５、約２～３０、又は約５～２０の体積当量（Ｌ）で存在する、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項23】
前記環化反応が、約４０～８０℃、約４５～７５℃、又は約５０～７０℃の温度範囲で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項24】
前記式１の二環式グリシン－プロリン化合物が、式１ａの二環式グリシン－プロリン化合物である、請求項１に記載のプロセス：【化2】
【請求項25】
前記式１の二環式グリシン－プロリン化合物が、式１ａ（Ｒ）の二環式グリシン－プロリン化合物である、請求項１に記載のプロセス：【化3】
【請求項26】
前記式１の二環式グリシン－プロリン化合物が、式１ａ（Ｓ）の二環式グリシン－プロリン化合物である、請求項１に記載のプロセス：【化4】
【請求項27】
式２のアミド化合物を調製するためのプロセスが、【化5】
【化6】
【化7】
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、及びＳから選択され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素及びアルキルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び－ＣＮＲ９から選択されるか、又はＲ４及びＲ５は一緒に、３～１０員炭素環であり、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、及び－Ｃ２－８アルケニルから選択され、
Ｒ６は、アルキル、アリール、及びアルキルアリールから選択され、
ＰＧは、アミン保護基であり、
Ｒ１１は、Ｈ及びＡＧから選択され、
ＡＧは、活性化基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項28】
前記プロセスが、極性非プロトン性溶媒又は非極性溶媒中で行われる、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項29】
前記極性非プロトン性溶媒又は非極性溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、トルエン、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、アセトン、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項30】
前記アミドカップリング条件が、アミドカップリング試薬を含み、前記アミドカップリング試薬が、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－’テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンズトリアゾＬ－１－イル）－１，’ ，３，３－テトラメチルウレアテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、塩化ピバロイル（ＰｉｖＣｌ）、イソブチルクロロホルメート（ＩＢＣＦ）、塩化シアヌル（ＴＣＴ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（ＤｐｐＣｌ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスホネート（ＰｙＢＯＰ）、若しくはそれらの塩、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項31】
前記アミドカップリング試薬が、前記式４の化合物のモル量に対して、約０．１～５、約０．５～３、又は約１～２モル当量の量で存在する、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項32】
前記アミドカップリング条件が、添加剤を更に含み、前記添加剤が、２－ヒドロキシピリジン－Ｎ－オキシド（ＨＯＰＯ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、１－ヒドロキシベンゾトリゾール（ＨＯＢｔ）、若しくはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項33】
前記添加剤が、前記式４の化合物の前記モル量に対して、約０．０１～１．０、約０．１～０．５、又は約０．２～０．４の量で存在する、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項34】
前記アミドカップリング条件が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、ピリジン、ルチジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、若しくはＮ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、又はそれらの任意の組み合わせから選択される塩基を更に含む、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項35】
前記塩基が、前記式４の化合物の前記モル量に対して、約０．１～７、約０．５～３、又は約１～２の量で存在する、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項36】
式４の化合物又はその塩を調製するための前記プロセスが、【化8】
【化9】
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、及びＳから選択され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素及びアルキルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び－ＣＮＲ９から選択され、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、及び－Ｃ２－８アルケニルから選択され、
Ｒ６は、アルキル、アリール、及びアルキルアリールから選択される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項37】
前記酸触媒エステル化条件が、前記エステル化を触媒する試薬の存在を含む、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項38】
前記試薬が、メタンスルホン酸、塩化水素、硫酸、塩化チオニル、塩化アセチル、塩化トリメチルシリル、及び塩化オキサリルから選択される、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項39】
前記式４の塩が、塩酸塩である、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項40】
前記化合物が、結果として生じる反応の前に単離される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項41】
前記化合物を、単離することなく、前記その結果として生じる反応において、インサイチュで反応させる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項42】
請求項１～４１のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された、式１の二環式グリシン－プロリン化合物、【化10】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、概して、二環式グリシン－プロリン化合物、及びその単環式グリシン－プロリン中間体の合成のためのプロセスに関する。具体的には、本開示はまた、環状Ｇ－２－ＡｌｌｙｌＰ及びその類似体の合成のためのプロセスに関する。本開示はまた、任意選択で保護された単環式グリシン－プロリン中間体の合成のためのプロセスに関する。本開示はまた、エステル化グリシン－プロリン中間体の合成のためのプロセスに関する。本開示はまた、組成物を調製し、障害を治療するためのプロセス及びそのような化合物の使用によって調製された化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
ｃＧ－２－ＡｌｌｙｌＰ及びシクロ－グリシル－Ｌ－２－アリルプロリンとしても知られる環状Ｇ－２－ＡｌｌｙｌＰは、神経栄養性ペプチドである環状グリシンプロリン（ｃＧＰ）の合成類似体である。ｃＧＰは、脳内で自然に生じ、一連の神経生理学的作用に関連すると考えられるが、その正確な作用機序は未知である。
【化1】
【0003】
ｃＧ－２－ＡｌｌｙｌＰは、臨床的候補であるＮＮＺ－２５９１として調査され、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、末梢神経障害、脆弱性Ｘ症候群、記憶障害、多発性硬化症、Ｐｈｅｌａｎ－ＭｃＤｅｒｍｉｄ症候群、Ｐｉｔｔ Ｈｏｐｋｉｎｓ症候群、アンジェルマン症候群、及びプラダー－ウィリー症候群の前臨床モデルにおいて有効性を実証した。
【0004】
今日まで、ＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－ＡｌｌｙｌＰ）を調製するための報告されたプロセスは、特許文献１からきており、以下のスキーム１に示されている。報告されたプロセスによれば、オキサゾリジノン２は、クロラルを（Ｓ）－プロリンと反応させることによって合成することができる。次いで、このオキサゾリジノン２を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を使用して脱プロトン化し、続いて臭化アリルと反応させて、アリル－オキサゾリジノン３を生成する。アリル－オキサゾリジノン３と無水塩化水素（塩化アセチルとメタノールとの反応によって生成される）との反応は、塩酸塩として開環した単環式エステル４を形成し、次いで、これをＮ－ｂｏｃ保護されたグリシン５と反応させて、ジペプチド６を形成する。ジペプチド６のＮ末端脱保護は、酸を使用して提供され、続いて、メチルエステルのメトキシ基を除去するための弱塩基を使用した環化反応によって、二環式グリシン－プロリン化合物１、ｃＧ－２－ＡｌｌｙｌＰを得る。
スキーム１．試薬、条件、及び収率：（ｉ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、－７８℃、臭化アリル、－７８℃→－３０℃、Ｎ２、４時間（６０％）；（ｉｉ）塩化アセチル、ＣＨ３ＯＨ、還流、Ｎ２、２４時間（６３％）；（ｉｉｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＢＯＰＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ、Ｎ２、１９．５時間（４５％）；（ｉｖ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、１時間、次いで、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、２３時間（３７％）。
【化2】
【0005】
報告されたプロセスの欠点は、臨床研究及び臨床開発のための製造に必要な量までこの化学物質を効率的に拡大することができないことである。
【0006】
これは、具体的には、約６％の４つの反応ステップにわたる総収率をもたらすように組み合わせた各反応ステップの収率によって強調される。これは、部分的には、典型的にはフラッシュクロマトグラフィの形態で、各ステップで精製が必要であるためである。このようなフラッシュクロマトグラフィは、大規模な量の精製において実行可能ではない。また、環化ステップのためのＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）及びＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン）の使用は、遊離化合物としてｃＧ－２－ＡｌｌｙｌＰを単離することが困難である塩の混合物の形成をもたらし得ることが見出された。
したがって、良好な収率及び高純度でｃＧ－２－ＡｌｌｙｌＰ及びその類似体を調製するための効率的かつ安全なスケーラブルなプロセスが依然として必要とされている。
したがって、良好な収率及び高純度でｃＧ－２－ＡｌｌｙｌＰ及びその類似体を調製するための効率的かつ安全なスケーラブルなプロセスが依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】国際公開第２００５／０２３８１５号
【発明の概要】
【0008】
本開示の主題は、部分的には、ｃＧ－２－ＡｌｌｙｌＰを含む二環式グリシン－プロリン化合物を調製するための効率的かつ安全なスケーラブルなプロセスの開発に基づいている。
【0009】
化合物、薬学的組成物、方法、又は使用の他の態様、実施形態、及び例が、本明細書に更に記載されていることを理解されたい。
【0010】
一態様では、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスであって、式１の化合物を形成するために式２の化合物の塩基開始環化反応を含み、
式中、Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び－ＣＮＲ９から選択されるか、又はＲ４及びＲ５は一緒に、３～１０員炭素環であり、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、及び－Ｃ２－８アルケニルから選択され、Ｒ６は、アルキル、アリール、及びアルキルアリールから選択され、ＰＧは、アミン保護基である、プロセスが提供される。
【化3】
【0011】
更なる態様では、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスであって、
式４の化合物又はその塩を、
式５の化合物と、
アミドカップリング条件下で反応させることを含み、
式中、Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び－ＣＮＲ９から選択されるか、又はＲ４及びＲ５は一緒に、３～１０員炭素環であり、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、及び－Ｃ２－８アルケニルから選択され、Ｒ６は、アルキル、アリール、及びアルキルアリールから選択され、ＰＧは、アミン保護基であり、Ｒ１１は、水素及び活性化基（ＡＧ）から選択される、プロセスが提供される。
【化4】
【化5】
【化6】
式中、Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び－ＣＮＲ９から選択されるか、又はＲ４及びＲ５は一緒に、３～１０員炭素環であり、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、及び－Ｃ２－８アルケニルから選択され、Ｒ６は、アルキル、アリール、及びアルキルアリールから選択され、ＰＧは、アミン保護基であり、Ｒ１１は、水素及び活性化基（ＡＧ）から選択される、プロセスが提供される。
【0012】
更なる態様では、式４の化合物又はその塩を調製するためのプロセスであって、
式６の化合物又はその塩を、
酸触媒エステル化条件下で反応させることを含み、
式中、Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び－ＣＮＲ９から選択され、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、及び－Ｃ２－８アルケニルから選択され、Ｒ６は、アルキル、アリール、及びアルキルアリールから選択される、プロセスが提供される。
【化7】
【化8】
式中、Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素及びアルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び－ＣＮＲ９から選択され、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、及び－Ｃ２－８アルケニルから選択され、Ｒ６は、アルキル、アリール、及びアルキルアリールから選択される、プロセスが提供される。
【0013】
他の実施形態又は例では、式１の化合物を調製するプロセスは、上記の更なる態様の１つ以上のプロセスを含む。
【0014】
別の態様では、本明細書に記載されるプロセスによって調製された、式１の二環式グリシン－プロリン化合物が提供される：
。
【化9】
【0015】
他の態様又は実施形態では、上記の態様によって説明される任意の１つ以上のプロセス、又は本明細書に記載されるそれらの任意の実施形態若しくは例から調製された、式２、式４、式５、又は式６の化合物が提供される。
【0016】
本発明は、例示のみを目的とする本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲が限定されるべきではない。機能的に等価な生成物、組成物、及び方法は、明らかに本明細書に記載の本発明の範囲内にある。
【0017】
本明細書全体にわたって、特に明記されていない限り、又は文脈が別途必要としない限り、単一のステップ、物質の組成物、ステップの群、又は物質の組成物の群への言及は、それらのステップ、物質の組成物、ステップの群、又は物質の組成物の群のうちの１つ及び複数（すなわち、１つ以上）を包含するように解釈されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【0018】
一般定義
別途具体的に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解される意味（例えば、化学、生化学、医薬化学、微生物学など）と同じ意味を有するものとする。
別途具体的に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解される意味（例えば、化学、生化学、医薬化学、微生物学など）と同じ意味を有するものとする。
【0019】
本明細書で使用される場合、「及び／又は」、例えば、「Ｘ及び／又はＹ」という用語は、「Ｘ及びＹ」又は「Ｘ又はＹ」のいずれかを意味すると理解され、両方の意味又はいずれかの意味、例えば、Ａ及び／又はＢは選択肢ｉ）Ａ、ｉｉ）Ｂ、又はｉｉｉ）Ａ及びＢを含む。
【0020】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、反対の記載がない限り、指定された値の＋／－２０％、典型的には＋／－１０％、典型的には＋／－５％を指す。
【0021】
本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は、文脈上別途明確に示されない限り、単数形及び複数形の両方を含む。
【0022】
明確性のために、別個の実施形態の文脈において本明細書に記載されるある特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることが理解されるべきである。逆に、簡潔性のために、単一の実施形態の文脈において記載される様々な特徴は、別個に又は任意の部分的組み合わせで提供されてもよい。
【0023】
本明細書を通して、本発明の様々な態様及び構成要素は、範囲形式で提示され得る。範囲形式は、利便性のために含まれ、本発明の範囲に対する変更できない制限として解釈されるべきではない。したがって、範囲の説明は、具体的に示されない限り、可能な全ての部分範囲とその範囲内の個々の数値が具体的に開示されているとみなされるべきである。例えば、１～５などの範囲の説明は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～５、３～５などの部分範囲、並びに整数が必要とされるか又は文脈から暗黙的でない限り、列挙される範囲内の個々の数字及び部分数字、例えば、１、２、３、４、５、５．５、及び６が具体的に開示されているとみなされるべきである。これは、開示される範囲の幅に関係なく適用される。特定の値が必要な場合、これらは本明細書に示される。
【0024】
本明細書全体にわたって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された要素、整数、若しくはステップ、又は要素、整数、若しくはステップの群を含むが、任意の他の要素、整数、若しくはステップ、又は要素、整数、若しくはステップの群を除外しないことを意味すると理解されるであろう。
【0025】
いくつかの先行技術の刊行物が本明細書で言及されているが、この言及は、これらの文書のいずれかが、米国、オーストラリア、又は任意の他の国における当該技術における一般的な一般知識の一部を形成することを認めるものではないことは明らかに理解されるであろう。
【0026】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料が本発明の実施又は試験で使用され得るが、好適な方法及び材料が以下に記載される。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。加えて、材料、方法、及び例は、単に例示であり、限定することを意図するものではない。
【0027】
塩は、好適な酸性又は塩基性基を含む式１～９の化合物の実施形態の場合に形成され得る。式１～９の化合物の好適な塩には、有機又は無機酸又は塩基で形成されたものが含まれる。したがって、式（すなわち、式１）による化合物を指す場合、遊離塩基／遊離酸化合物、及び対応するその塩の両方を指すことが理解されるであろう。
【0028】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」又は同様の用語は、薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。本明細書における「塩」への任意の言及は、「薬学的に許容される塩」を含み得ることが理解されるであろう。例示的な酸付加塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフト酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な塩基付加塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、カリウム及びナトリウムのもの、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウムのもの、並びに有機塩基を有する塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ－、ジ－、若しくはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル－、ｔｅｒｔ－ブチル－、ジエチル－、ジイソプロピル－、トリエチル－、トリブチル－、若しくはジメチル－プロピルアミン、又はモノ、ジ、若しくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ－、ジ－、若しくはトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、又は他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分であってもよい。更に、薬学的に許容される塩は、その構造において２個以上の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である例は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１個以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有することができる。また、薬学的に許容されない塩は、薬学的に許容される塩の調製における中間体として有用であり得るか、又は保管中若しくは輸送に有用であり得るため、本開示の範囲内に入ることも理解されるであろう。
【0029】
有機化学及び／又は医薬化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらが反応する、又はそれらが沈殿する、又は結晶化する溶媒と複合体を形成できることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される溶媒和物」又は「溶媒和物」という語句は、１つ以上の溶媒分子と本開示の化合物との会合を指す。薬学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。本開示は、式１の化合物及びその塩の水和物を含む溶媒和形態を包含することが理解されるであろう。
【0030】
本開示の化合物は、キラル（非対称）中心を含み得るか、又は分子全体がキラルであり得る。個々の立体異性体（鏡像異性体及びジアステレオ異性体）、並びにこれらの混合物は、本開示の範囲内である。
【0031】
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、同じ分子式及び結合原子の配列（すなわち、原子結合性）を有する化合物を指すが、それらの原子の空間における三次元配向は異なる。本明細書で使用される場合、「鏡像異性体」という用語は、それらが互いに重複しない鏡像であるという点で立体異性体である２つの化合物を指す。関連する立体中心は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－構成で示され得る。
【0032】
有機及び／又は医薬の当業者は、式１の化合物及びその塩が非晶質形態又は結晶形態で存在し得ることを理解するであろう。本開示は、式１の化合物及びその塩の全ての形態及び多形を包含することが理解されるであろう。
【0033】
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、有機合成／医薬化学において、それと従来的に会合する意味を有し、すなわち、化学反応が別の保護されていない反応性部位上で選択的に実施され得るように、及び選択的反応が完了した後に基が容易に除去され得るように、多官能性化合物中の１つ以上の反応性部位を選択的に遮断する化学基である。
【0034】
暗黙の水素原子（ピロール環上に存在する水素原子など）は、明確にするために式から省略されるが、当業者には存在すると理解されるであろう。
【0035】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【0036】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖（すなわち、線状）及び分枝鎖炭化水素基の両方を包含する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ペンチル、及びヘキシル基が挙げられるが、これらに限定されない。一例では、アルキル基は、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－８アルキル）のものである。一例では、アルキル基は、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－６アルキル）のものである。
【0037】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖及び分枝鎖の両方の不飽和炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニル基が挙げられるが、これらに限定されない。一例では、アルケニル基は、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－８アルケニル）のものである。一例では、アルケニル基は、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－６アルケニル）のものである。
【0038】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖及び分枝鎖の両方の不飽和炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基が挙げられるが、これらに限定されない。一例では、アルキニル基は、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－８アルキニル）のものである。一例では、アルキニル基は、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２－６アルキニル）のものである。
【0039】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、１個の水素原子が環から除去される芳香族環化合物に由来する官能基を指す。アリール基の例としては、フェニル、トリル、キシリル、及びナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。一例では、アリール基は、５～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ５－１２アリール）のものである。一例では、アリール基は、５～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ５－８アリール）のものである。
【0040】
本明細書で使用される場合、「アルキルアリール」という用語は、１個の水素原子がアルキル基から除去されるアルキル置換芳香族環化合物に由来する官能基を指す。アルキルアリール基の例としては、メチルフェニル（ベンジル）、エチルフェニル、メチルナフチル、及びエチルナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。一例では、アルキルアリール基は、１つの６～１４個の炭素原子（すなわち、Ｃ６－１４アルキルアリール）のものである。一例では、アルキル基は、６～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ６－１０アルキルアリール）のものである。
【0041】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、炭素原子の芳香族又は非芳香族環状基を指す。カルボシクリル基は、例えば、単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。多環式カルボシクリル基は、縮合環を含有し得る。一例では、カルボシクリル基は、３～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ３－１０カルボシクリル）のものである。一例では、カルボシクリル基は、３～７個の炭素原子（すなわち、Ｃ３－７カルボシクリル）のものである。単環式非芳香族カルボシクリル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が挙げられる。芳香族カルボシクリル基としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる。
【0042】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、炭素環状基に類似するが、炭素原子のうちの１～３個が、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子によって置き換えられている芳香族又は非芳香族の環状基を指す。ヘテロシクリル基は、例えば、単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。多環式ヘテロシクリルは、例えば、縮合環を含み得る。二環式ヘテロシクリル基では、各環に１個以上のヘテロ原子が存在するか、又はヘテロ原子は環のうちの１つにのみ存在し得る。好適な窒素原子を含むヘテロシクリル基は、対応するＮ－酸化物を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、３～１０個の原子（すなわち、３～１０員ヘテロシクリル）のものである。一例では、ヘテロシクリル基は、３～７個の原子（すなわち、３～７員ヘテロシクリル）のものである。単環式非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びアゼパニルが挙げられる。環のうちの１つが非芳香族である二環式ヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、及びベンゾアゼパニルが挙げられる。単環式芳香族ヘテロシクリル基（単環式ヘテロアリール基とも称される）の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、及びピリミジニルが挙げられる。二環式芳香族ヘテロシクリル基（二環式ヘテロアリール基とも称される）の例としては、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５－ｂ］ピリジル、ピリドピリミジニル、イソキノリニル、及びベンゾヒドロキサゾールが挙げられる。
【0043】
本明細書で使用される場合、「飽和」という用語は、骨格原子の全ての利用可能な原子価結合が他の原子に結合している基を指す。飽和基の代表的な例としては、ブチル、シクロヘキシル、ピペリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0044】
本明細書で使用される場合、「不飽和」という用語は、２個の隣接する骨格原子のうちの少なくとも１個の原子価結合が他の原子に結合していない基を指す。代表的な例には、アルケン（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ）、フェニル、ピロールなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0045】
本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換された」という用語は、本明細書に記載されるように、非置換であるか、又は置換されている基を指す。
【0046】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、炭素又は好適なヘテロ原子から除去され、更なる基（すなわち、置換基）で置換された１つ以上の水素又は他の原子を有する基を指す。
【0047】
本明細書で使用される場合、「非置換」という用語は、それに結合された、又はそれゆえに置換された任意の更なる基を有しない基を指す。
【0048】
本明細書で引用又は参照される全ての文書、並びに本明細書で引用される文書において引用又は参照される全ての文書は、本明細書で言及される、又は参照により本明細書に組み込まれる任意の文書における任意の製品の任意の製造業者の指示、説明、製品仕様、及び製品シートとともに、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0049】
環状Ｇ－２－ＡｌｌｙｌＰを調製するためのプロセス
本開示の主題は、部分的には、ｃＧ－２－ＡｌｌｙｌＰを含む二環式グリシン－プロリン化合物を調製するための効率的かつ安全なスケーラブルなプロセスの発見に基づいている。以下のスキーム２は、ｃＧ－２－ＡｌｌｙｌＰを含む式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するための効率的かつ安全なスケーラブルなプロセスの例を提供する。
スキーム２．ｃＧ－２－ＡｌｌｙｌＰを含む式１の二環式グリシン－プロリン化合物の調製のための例示的なプロセス。
本開示の主題は、部分的には、ｃＧ－２－ＡｌｌｙｌＰを含む二環式グリシン－プロリン化合物を調製するための効率的かつ安全なスケーラブルなプロセスの発見に基づいている。以下のスキーム２は、ｃＧ－２－ＡｌｌｙｌＰを含む式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するための効率的かつ安全なスケーラブルなプロセスの例を提供する。
【化10】
【0050】
上記のプロセスは、プロセスの各ステップに関連して以下に更に説明される。各ステップは、中間体又は化合物自体を調製するためのそれ自体の独立したプロセス態様、実施形態、若しくは例を提供し得るか、又は本明細書に記載される別のプロセス態様若しくは実施形態に更なる実施形態若しくは例を提供し得る。各ステップの各中間体又は調製された化合物はまた、その化合物、組成物、及び／又はプロセスに関して、それ自体の独立した態様、実施形態、又は例を提供してもよい。
【0051】
式１の化合物の合成
本開示は、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスを提供する：
本開示は、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスを提供する：
【化11】
【0052】
いくつかの実施形態では、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスは、式１の化合物を形成するために式２の化合物の塩基開始環化反応を含む：
【化12】
【0053】
いくつかの実施形態では、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスは、式３の中間体を介して進行する式１の化合物を形成するために式２の化合物の塩基開始環化反応を含む：
【化13】
【0054】
いくつかの実施形態では、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスは、式３の保護された二環式グリシン－プロリン化合物を形成するために式２の化合物の塩基開始環化反応を含む：
【化14】
【0055】
いくつかの実施形態では、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスは、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を形成するために式３の化合物から保護基を除去することを含む：
【化15】
【0056】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、及びＳから選択される。一例では、Ｘは、ＣＲ７Ｒ８である。一例では、ＸはＮＲ７である。一例では、ＸはＯである。一例では、ＸはＳである。いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素及びアルキルから選択される。一例では、Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７はアルキルである。一例では、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はアルキルである。したがって、一例では、ＸはＣＨ２である。一例では、ＸはＮＨである。
【0057】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び－ＣＮＲ９から選択されるか、又はＲ４及びＲ５は一緒に、３～１０員炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキルから選択され、Ｒ４及びＲ５は一緒に、３～１０員炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、アルキル、又はアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルケニルである。一例では、Ｒ１は－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２である。一例では、Ｒ１は－ＣＨ３である。一例では、Ｒ２は水素である。一例では、Ｒ３は水素である。一例では、Ｒ４は水素である。一例では、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はアルキルである。一例では、Ｒ４及びＲ５は一緒に、シクロペンチル基である。一例では、Ｒ４及びＲ５は一緒に、シクロヘキシル基である。
【0058】
いくつかの実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、及び－Ｃ２－８アルケニルから選択される。一例では、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は－Ｃ１－８アルキルである。一例では、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は－Ｃ１－８アルキルである。
【0059】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アルキル、アリール、及びアルキルアリールから選択される。一例では、Ｒ６はアルキルである。一例では、Ｒ６はＣ１－６アルキルである。一例では、Ｒ６は－ＣＨ３である。一例では、Ｒ６は－ＣＨ２ＣＨ３である。一例では、Ｒ６はアリールである。一例では、Ｒ６はフェニルである。一例では、Ｒ６はアルキルアリールである。一例では、Ｒ６はベンジルである。
【0060】
一例では、式１の化合物は、以下から選択される：
【化16】
【0061】
したがって、一例では、ＸはＣＨ２であり、Ｒ１は－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々水素である。一例では、ＸはＣＨ２であり、Ｒ１は－ＣＨ３であり、Ｒ２及びＲ３は水素であり、Ｒ４及びＲ５は一緒に、シクロペンチル基である。一例では、ＸはＣＨ２であり、Ｒ１は－ＣＨ３であり、Ｒ２及びＲ３は水素であり、Ｒ４及びＲ５は一緒に、シクロヘキシル基である。
【0062】
ＰＧはアミン保護基である。「アミン保護基」という用語は、具体的には、その後の化学反応で化学選択性を得るために、アミン官能基を化学的に修飾する保護基を指す。アミン保護基の例としては、カルバメート、アミド、スルホンアミド、ベンジル、ベンジリデン、及びトリチル（Ｔｒｔ）保護基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、保護基（ＰＧ）は、アミド、スルホンアミド、トリチル（Ｔｒｔ）、又はカルバメート保護基である。カルバメート保護基の例には、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、及びｐ－メトキシベンジルカルボニル（ＭｅＯＺ）基が含まれるが、これらに限定されない。スルホンアミド保護基の例としては、パラ－トシル（ｐ－トルエンスルホニル）及びメシル基が挙げられる。アミド保護基の例としては、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）基が挙げられる。一例では、アミン保護基（ＰＧ）は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基である。一例では、アミン保護基（ＰＧ）は、－Ｆｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）保護基である。一例では、アミン保護基（ＰＧ）は、－Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）保護基である。一例では、アミン保護基（ＰＧ）は、パラ－トシル保護基である。一例では、アミン保護基（ＰＧ）は、ベンジル基である。一例では、アミン保護基（ＰＧ）は、トリチル（Ｔｒｔ）基である。一例では、アミン保護基（ＰＧ）は、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）基である。
【0063】
塩基開始環化反応は、塩基と式２の化合物との直接的な反応によって開始されることが理解されるであろう。例えば、「塩基開始環化反応」は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの弱塩基を使用して後続の環化ステップを行う前に、式２の化合物からのＰＧ基の酸開始除去の第１のステップの段階的アプローチを伴わない。塩基開始反応の利点の１つは、同じ反応容器内（例えば、環化及び脱保護の両方のためのワンポット単一反応系）で同時に環化及び次いでＰＧ脱保護を可能にすることである。塩基開始反応の別の利点は、環化のための塩基の使用量の低減を可能にしたことであり、これは、反応中に使用された塩基を中和及びクエンチする際の反応混合物の作業中の酸の必要量を低減する。塩基開始反応はまた、良好な収率及び高純度を可能にした。
【0064】
いくつかの実施形態では、塩基開始環化反応は、強塩基の存在下で行われる。強塩基は、そのｐＫａＨとして定義される塩基の共役酸のｐＫａ値によって定義され得る。ｐＫａＨは、酸解離定数（Ｋａ）の負の対数であり、より低いｐＫａＨ値は、より強い共役酸（すなわち、水中でより完全に解離する酸）を示し、したがって、より弱い塩基を示し、より高いｐＫａＨ値は、より弱い共役酸を示し、したがって、より強い塩基を示す。いくつかの実施形態では、塩基のｐＫａＨ値は、約９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、又は３９よりも大きい。いくつかの実施形態では、塩基は、約４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、又は１０未満のｐＫａＨ値を有する。塩基は、これらの上限及び／又は下限のうちのいずれか２つによって提供される範囲、例えば、約９～４０、約９～３７、約９～１８、約１３～４０、約１３～２８、又は約３０～４０のｐＫａＨ値を有する塩基から選択され得る。
【0065】
いくつかの実施形態では、塩基はアニオン性塩基である。いくつかの実施形態では、塩基は、炭酸塩、カルバニオン、アミン、水素化物、シリルアミド、アルコキシド、水酸化物、酸化物、又はフェノキシドから選択される、金属カチオン及び対アニオンを含む金属塩によって提供される。いくつかの実施形態では、塩基は、非金属元素と、炭酸塩、カルバニオン、アミン、水素化物、シリルアミド、アルコキシド、水酸化物、酸化物、又はフェノキシドから選択される基とを含む化合物である。いくつかの実施形態では、塩基は、炭酸塩、カルバニオン、アミン、水素化物、シリルアミド、アルコキシド、水酸化物、酸化物、又はフェノキシドから選択される、第１族金属カチオン及び対アニオンを含む金属塩である。一例では、第１族金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、又はセシウムである。一例では、第１族金属はナトリウムである。一例では、第１族金属はカリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は金属アルコキシドである。金属アルコキシドは、例えば、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）、ナトリウムイソプロポキシド、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）から選択され得る。いくつかの実施形態では、塩基はシリルアミドである。金属シリルアミドは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（リチウムヘキサメチルジシラジド又はＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ナトリウムヘキサメチルジシラジド又はＮａＨＭＤＳ）、及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（カリウムヘキサメチルジシラジド又はＫＨＭＤＳ）から選択され得る。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸塩である。炭酸塩は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸セシウムから選択され得る。いくつかの実施形態では、塩基は金属水酸化物である。金属水酸化物は、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択され得る。いくつかの実施形態では、塩基は水素化物である。水素化物は、例えば、水素化ナトリウム及び水素化カリウムから選択され得る。いくつかの実施形態では、塩基はアミンである。アミンは、例えば、ナトリウムアミド（ｓｏｄａｍｉｄｅ）（ＮａＮＨ２）及びリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）から選択され得る。いくつかの実施形態では、塩基は金属酸化物である。金属酸化物は、例えば、酸化ナトリウム及び酸化カリウムから選択され得る。いくつかの実施形態では、塩基はフェノキシドである。フェノキシドは、例えば、ナトリウムフェノキシド及びカリウムフェノキシドから選択され得る。
【0066】
いくつかの例では、塩基は、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸カリウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、カリウムメトキシド（ＫＯＭｅ）、カリウムエトキシド（ＫＯＥｔ）、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。一例では、塩基は、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）である。一例では、塩基は、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）である。一例では、塩基は、ナトリウムイソプロポキシドである。一例では、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）である。一例では、塩基は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）である。一例では、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）である。一例では、塩基は、水素化ナトリウム（ＮａＨ）である。一例では、塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）である。一例では、塩基は、炭酸カリウムである。一例では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）である。
【0067】
アルコキシドは、Ｃ１－２０アルコキシド、Ｃ１－１０アルコキシド、Ｃ１－６アルコキシド、又はＣ１－４アルコキシドであり得る。一例では、アルコキシドは、第１族金属、第２族金属、遷移金属、遷移後金属、又は半金属を含む。別の例では、アルコキシドは、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、モリブデン、シリコン、チタン、又はタングステンを含む。別の例では、アルコキシドは、第１族金属、例えば、リチウム、ナトリウム、又はカリウムを含む。別の例では、アルコキシドは、第２族金属、遷移金属、遷移後金属、又は半金属などの非第１族元素を含む。別の例では、アルコキシドは、非第１属元素、例えば、アルミニウム、モリブデン、シリコン、チタン、又はタングステンを含む。別の例では、アルコキシドは、アルミニウムイソプロポキシド、ヘキサ（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ジモリブデン（ＩＩＩ）、ヘキサ（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ジタングステン（ＩＩＩ）、リチウムメトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ルビジウムメトキシド、セシウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、メチルトリメトキシシラン、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、シリコンメトキシド（テトラメチルオルトシリケート）、シリコンエトキシド（テトラエチルオルトシリケート）、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、チタンブトキシド、チタンイソプロポキシド（チタンテトライソプロポキシド又はＴＴＩＰ）、又はそれらの任意の組み合わせから選択される。
【0068】
当業者に理解されるように、プロセスは、好適な溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、環化反応は、非極性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は極性非プロトン性溶媒などの溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、環化反応は、プロトン性又は非プロトン性溶媒中で行われる。非プロトン性溶媒は、極性であっても非極性であってもよい。極性プロトン性溶媒の例としては、限定されないが、アルコール、グリコール、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。アルコールの例としては、限定されないが、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１－プロパノール、イソプロピルアルコール（２－プロパノール、ｉＰｒＯＨ又はＩＰＡ）、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール（ｔ－ＢｕＯＨ）、１－ペンタノール、３－メチル－１－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、及びそれらの組み合わせが挙げられる。グリコールの例としては、限定されないが、エチレングリコールが挙げられる。一例では、環化反応は、アルコール中で行われる。一例では、環化反応は、メタノール中で行われる。一例では、環化反応は、イソプロピルアルコール中で行われる。一例では、環化反応は、エタノール中で行われる。いくつかの実施形態では、環化反応は、極性又は非極性非プロトン性溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、環化反応は、非極性エーテル溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、環化反応は、極性又は非極性ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのクロロカーボン溶媒）中で行われる。いくつかの実施形態では、環化反応は、非極性炭化水素溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、環化反応は、非極性芳香族炭化水素溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、環化反応は、極性プロトン性、極性非プロトン性、非極性エーテル、又はハロゲン化溶媒の任意の組み合わせで行われる。いくつかの実施形態では、環化反応は、炭化水素、芳香族炭化水素、極性非プロトン性、非極性エーテル、又はハロゲン化溶媒の任意の組み合わせで行われる。極性非プロトン性溶媒の例としては、限定されないが、ハロゲン化炭化水素、ケトン、ニトリル、エステル、炭酸エステル、エーテル、スルホキシド、スルホン、アミド、ニトロアルカン、ピロリジン、ピリジン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。非極性溶媒の例としては、限定されないが、炭化水素及び芳香族炭化水素、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。ケトンの例としては、限定されないが、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルブチルケトン（ＭＢＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルイソプロピルケトン（ＭＩＰＫ）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。ニトリルの例としては、限定されないが、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）が挙げられる。エステルの例としては、限定されないが、ギ酸エチル、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル（ｉＰＡＣ）、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、及びそれらの組み合わせが挙げられる。炭酸エステルの例としては、限定されないが、炭酸ジメチル（ＤＭＣ）、炭酸プロピレン（ＰＣ）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。極性及び非極性エーテルの例としては、限定されないが、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メトキシエタノール、２－エトキシエタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ又はモノグリム）、１，１－ジメトキシメタン、２，２－ジメトキシプロパン、１，１－ジエトキシプロパン、イソプロピルエーテル、石油エーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、アニソール（メトキシベンゼン）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。スルホキシドの例としては、限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。スルホンの例としては、限定されないが、スルホランが挙げられる。アミドの例としては、限定されないが、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。ニトロアルカンの例としては、限定されないが、ニトロメタンが挙げられる。ピロリジンの例としては、限定されないが、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）が挙げられる。ピリジンの例としては、限定されないが、ピリジンが挙げられる。クロロカーボンなどの極性及び非極性ハロゲン化炭化水素の例としては、限定されないが、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、１，１，１－トリクロロエタン、１，１－ジクロロエテン、１，２－ジクロロエテン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。炭化水素の例としては、限定されないが、ヘキサン及びｎ－ヘプタン、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。芳香族炭化水素の例としては、限定されないが、トルエン、キシレン、及びクメン、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。一例では、環化反応は、エーテル中で行われる。一例では、環化反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行われる。一例では、環化反応は、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）中で行われる。一例では、環化反応は、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中で行われる。一例では、環化反応は、アルキルニトリル中で行われる。一例では、環化反応は、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中で行われる。一例では、環化反応は、芳香族炭化水素中で行われる。一例では、環化反応は、トルエン中で行われる。一例では、環化反応は、炭化水素中で行われる。一例では、環化反応は、ヘキサン中で行われる。一例では、環化反応は、ｎ－ヘプタン中で行われる。一例では、環化反応は、ピリジン中で行われる。一例では、環化反応は、ピリジン中で行われる。一例では、環化反応は、エステル中で行われる。一例では、環化反応は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で行われる。一例では、環化反応は、ケトン中で行われる。一例では、環化反応は、メチルイソプロピルケトン（ＭＩＰＫ）中で行われる。一例では、環化反応は、アミド中で行われる。一例では、環化反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われる。一例では、環化反応は、スルホキシド中で行われる。一例では、環化反応は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で行われる。一例では、環化反応は、ハロゲン化炭化水素中で行われる。一例では、環化反応は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で行われる。一例では、環化反応は、ピロリジン中で行われる。一例では、環化反応は、Ｎ－メチルピロリドン中で行われる。一例では、環化反応は、炭酸エステル中で行われる。一例では、環化反応は、炭酸ジメチル（ＤＭＣ）中で行われる。
【0069】
溶媒は、環化反応をもたらすのに好適な任意の量で反応中に存在し得る。いくつかの例では、溶媒は無水であり得る。例えば、溶媒中の水の量は、約１００、７５、５０、２５、１０、５、１、０．１、又は０．０１未満（ｐｐｍ）であり得る。
【0070】
いくつかの実施形態では、溶媒は、式２の化合物のモル量に対して、約３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１未満の体積当量（Ｌ）で存在する。いくつかの実施形態では、溶媒は、式２の化合物のモル量に対して、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、又は２５超の体積当量（Ｌ）で存在する。溶媒は、上限量及び／又は下限量のうちのいずれか２つ以上によって提供される範囲、例えば、約１～３０、約２～２０、又は約５～２０であり得る。
【0071】
いくつかの実施形態では、溶媒は、約１、１０、５０、７５、１００、２５０、５００、７５０、１０００、２０００、３０００、４０００、又は５０００超の体積（Ｌ）で存在する。いくつかの実施形態では、溶媒は、約１００００、５０００、４０００、３０００、２０００、１０００、７５０、５００、２５０、又は１００未満の体積（Ｌ）で存在する。溶媒は、上限量及び／又は下限量のうちのいずれか２つ以上によって提供される範囲、例えば、約１～１００００、約１００～５０００、又は約５００～２０００であり得る。これらの体積は、単一バッチ反応系に関連し得る。複数のバッチ反応を組み合わせてもよいことが理解されよう。
【0072】
塩基は、環化反応をもたらすのに好適な任意の量で反応中に提供され得る。いくつかの実施形態では、塩基は、式２の化合物のモル量に対して、約５、４、３、２、１．５、１．０、又は０．５未満のモル当量で提供される。いくつかの実施形態では、塩基は、式２の化合物のモル量に対して、約０．０１、０．０５、０．１、０．３、０．５、１、１．５、２、又は３超のモル当量で提供される。塩基は、これらの上限及び／又は下限のいずれか２つによって提供される範囲、例えば、約０．０１～５、約０．０５～４、又は約０．１～２、又は約０．５～１．５であり得る。
【0073】
いくつかの実施形態では、溶媒は、塩基開始環化に使用された塩基のモル量に対して、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、約５、約２、又は約１未満の体積当量（Ｌ）で存在する。いくつかの実施形態では、溶媒は、塩基開始環化に使用された塩基のモル量に対して、約１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、又は４０超の体積当量（Ｌ）で存在する。溶媒は、上限量及び／又は下限量のうちのいずれか２つ以上によって提供される範囲、例えば、約１～５０、約２～３０、又は約５～２０であり得る。
【0074】
いくつかの実施形態では、反応溶液中の塩基の濃度（ｍｏｌ／Ｌ）は、約０．００１、０．００５、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、又は４より大きい。いくつかの実施形態では、反応溶液中の塩基の濃度（ｍｏｌ／Ｌ）は、約５、４、３、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０５、又は０．０１未満である。塩基は、これらの上限値及び／又は下限値のうちのいずれか２つによって提供される濃度範囲、例えば、約０．００１～５、約０．００５～２、又は約０．０１～１であり得る。
【0075】
いくつかの実施形態では、反応溶液中の式２の化合物の濃度（ｍｏｌ／Ｌ）は、約０．００１、０．００５、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、又は４より大きい。いくつかの実施形態では、反応溶液中の式２の化合物の濃度（ｍｏｌ／Ｌ）は、約５、４、３、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０５、又は０．０１未満である。塩基は、これらの上限値及び／又は下限値のうちのいずれか２つによって提供される濃度範囲、例えば、約０．００１～５、約０．００５～２、又は約０．０１～１であり得る。
【0076】
当業者は、反応を容易にするために熱を加えることが必要であり得ることを理解するであろう。必要な熱の量は、上で考察されるように、反応が行われる溶媒に依存し得る。いくつかの実施形態では、環化反応は、約３０℃～１００℃、約４０℃～８０℃、約５０℃～７０℃、又は約５５℃～６５℃に加熱される。一例では、環化反応は約５５℃～６５℃に加熱される。一例では、環化反応は、メタノール中で行われ、約５５℃～６５℃に加熱される。
【0077】
環化に加えて、塩基開始反応はまた、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を形成するために式３の化合物から保護基を除去することが理解されるであろう。
【0078】
一例では、保護基（ＰＧ）の除去又は脱保護は、塩基の存在下で行われる。一例では、保護基（ＰＧ）の脱保護は、環化反応に利用される塩基の存在下で行われる。すなわち、そのような例では、環化反応及び保護基（ＰＧ）の脱保護は、同じ溶媒及び試薬を用いて同じ反応媒体（すなわち、インサイチュ）中で行われる。そのような例では、式３の環化化合物は、保護基（ＰＧ）の脱保護の前に単離される必要がないことが理解されるであろう。すなわち、式３の保護された二環式グリシン－プロリン化合物の化合物を、同じワンポット反応で実行して、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を得ることができる。例えば、環化及び脱保護は、同じ試薬の存在下で単一反応ステップとして実施され得る。
【0079】
塩基は、反応が完了すると酸で中和され得る。例えば、環化及び脱保護がナトリウムメトキシドで行われる場合、残りのナトリウムメトキシドは、酸で中和又はクエンチされ得る。いくつかの実施形態では、反応混合物を室温に冷却し、酸を反応混合物に添加する。一例では、酸は、イソプロピルアルコール中の塩化水素である。一例では、酸は、イソプロピルアルコール中の６Ｎ塩化水素である。得られた塩副生成物（例えば、塩化ナトリウム）を濾過によって除去して、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を得てもよい。
【0080】
式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスは、上述のように、式２の初期環化反応を伴う。これは、保護されたジペプチドにおけるカルバメート窒素の脱プロトン化を介した最初の環化反応によって達成することができる。すなわち、保護されたアミン基は、保護された環状アミドを形成するようにエステル基と反応して、式３の化合物を得ることができる。式３の環化化合物は、アミン保護基を保持することができ、これをインサイチュで除去して、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を形成することができる。この環化及びその後の保護基の脱保護の順序は、式１の二環式グリシン－プロリン化合物の収率及び純度の向上などの利点をもたらし得る。塩基に加えて、脱保護を容易にするために他の試薬が使用され得ることが理解されるであろう。
【0081】
いくつかの例では、式３の化合物は、ＰＧ基の脱保護の前に単離されてもよい。いくつかの例では、式３の化合物を、インサイチュ又は粗製形態で後続の反応で反応させてもよい。いくつかの例では、式３の化合物は、単離及び／又は精製することなく、反応させてもよい（すなわち、インサイチュで反応させてもよい）。
【0082】
式１の二環式化合物を形成するための塩基開始環化反応の酸クエンチ及び中和のステップ後、式１の化合物は、当業者によって理解されるように、任意の好適な手段により単離され得る。例えば、式１の化合物の単離は、クロマトグラフィ（例えば、逆相又は順相カラムクロマトグラフィ）、抽出、又は再結晶によって達成され得る。一例では、式１の化合物を単離するステップは、再結晶化によって達成される。式１の化合物を再結晶する際に、当業者は、好適な溶媒が、式１の化合物が低減した溶解度を有するものを含むことを理解するであろう。一例では、式１の化合物を単離するステップは、再結晶化によって達成される。いくつかの実施形態では、式１の化合物を単離するステップは、溶媒が、ｎ－ヘプタン、エタノール、イソプロピルアルコール、トルエン、メチル－ｔ－ブチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、及びそれらの組み合わせから選択される再結晶化によって達成される。一例では、式１の化合物を単離するステップは、溶媒がイソプロピルアルコール及びｎ－ヘプタンの組み合わせである再結晶化によって達成される。一例では、式１の化合物を単離するステップは、溶媒がエタノール及びｎ－ヘプタンの組み合わせである再結晶化によって達成される。一例では、式１の化合物を単離するステップは、溶媒がアセトン及びｎ－ヘプタンの組み合わせである再結晶化によって達成される。一例では、式１の化合物を単離するステップは、溶媒がメチルエチルケトン及びｎ－ヘプタンの組み合わせである再結晶化によって達成される。一例では、式１の化合物を単離するステップは、溶媒が酢酸イソプロピルである再結晶によって達成される。
【0083】
一例では、式１の二環式グリシン－プロリン化合物は、式１ａの二環式グリシン－プロリン化合物である：
【化17】
【0084】
プロセスは、式３ａの保護された二環式グリシン－プロリン化合物を形成するために式２ａの化合物の環化反応を含み得る：
【化18】
【0085】
プロセスは、式１ａの二環式グリシン－プロリン化合物を形成するために式３ａの化合物から保護基を除去することを更に含み得る：
【化19】
【0086】
一例では、式１の二環式グリシン－プロリン化合物は、式１ａ（Ｒ）の二環式グリシン－プロリン化合物（すなわち、ｃＧ－２－ＡｌｌｙｌＰ）である：
【化20】
【0087】
プロセスは、式３ａ（Ｒ）の保護された二環式グリシン－プロリン化合物を形成するために式２ａ（Ｒ）の化合物の環化反応を含み得る：
【化21】
【0088】
プロセスは、式１ａ（Ｒ）の二環式グリシン－プロリン化合物を形成するために式３ａ（Ｒ）の化合物から保護基を除去することを更に含み得る：
【化22】
【0089】
一例では、式１の二環式グリシン－プロリン化合物は、式１ａ（Ｓ）の二環式グリシン－プロリン化合物である：
【化23】
【0090】
プロセスは、式３ａ（Ｓ）の保護された二環式グリシン－プロリン化合物を形成するために式２ａ（Ｓ）の化合物の環化反応を含み得る：
【化24】
【0091】
このプロセスは、式１ａ（Ｓ）の二環式グリシン－プロリン化合物を形成するために式３ａ（Ｓ）の化合物から保護基を除去することを更に含み得る：
【化25】
【0092】
式２の化合物の合成
いくつかの実施形態では、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスは、
式４の化合物又はその塩を、
式５の化合物と、
アミドカップリング条件下で反応させることを含む。
いくつかの実施形態では、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスは、
【化26】
【化27】
【化28】
【0093】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、及びＳから選択される。一例では、Ｘは、ＣＲ７Ｒ８である。一例では、ＸはＮＲ７である。一例では、ＸはＯである。一例では、ＸはＳである。いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素及びアルキルから選択される。一例では、Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７はアルキルである。一例では、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はアルキルである。したがって、一例では、ＸはＣＨ２である。一例では、ＸはＮＨである。
【0094】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び－ＣＮＲ９から選択されるか、又はＲ４及びＲ５は一緒に、３～１０員炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキルから選択され、Ｒ４及びＲ５は一緒に、３～１０員炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、アルキル、又はアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルケニルである。一例では、Ｒ１は－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２である。一例では、Ｒ１は－ＣＨ３である。一例では、Ｒ２は水素である。一例では、Ｒ３は水素である。一例では、Ｒ４は水素である。一例では、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はアルキルである。一例では、Ｒ４及びＲ５は一緒に、シクロペンチル基である。一例では、Ｒ４及びＲ５は一緒に、シクロヘキシル基である。
【0095】
いくつかの実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、及び－Ｃ２－８アルケニルから選択される。一例では、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は－Ｃ１－８アルキルである。一例では、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は－Ｃ１－８アルキルである。
【0096】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アルキル、アリール、及びアルキルアリールから選択される。一例では、Ｒ６はアルキルである。一例では、Ｒ６はＣ１－６アルキルである。一例では、Ｒ６は－ＣＨ３である。一例では、Ｒ６は－ＣＨ２ＣＨ３である。一例では、Ｒ６はアリールである。一例では、Ｒ６はフェニルである。一例では、Ｒ６はアルキルアリールである。一例では、Ｒ６はベンジルである。
【0097】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、水素及びＡＧから選択される。一例では、Ｒ１１は水素である。一例では、Ｒ１１はＡＧである。
【0098】
本明細書で使用される場合、「ＡＧ」という用語は、活性化基を指す。本明細書で使用される場合、「活性化基」又は「ＡＧ」という用語は、具体的には、カルボン酸官能基を化学的に修飾して活性化エステルを形成する基を指し、これは、例えば、アミドを得るためにアミンに対する反応性を増強することができる。活性化基の例としては、ニトロフェニル及びイミド活性化基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、活性化基（ＡＧ）は、ニトロフェニル又はイミド活性化基である。いくつかの実施形態では、活性化基（ＡＧ）は、ｐ－ニトロフェニル（パラ－ニトロフェニル）又はスクシンイミド活性化基である。一例では、活性化基（ＡＧ）は、ｐ－ニトロフェニル活性化基であり、式中、Ｒ１１は、ｐ－ニトロフェニル基である。一例では、活性化基（ＡＧ）は、スクシンイミド活性化基であり、式中、Ｒ１１は、スクシンイミド基である。
【0099】
いくつかの実施形態では、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスは、式５の活性化エステル化合物を式４の化合物と反応させることを含む。一例では、式５の活性化エステル化合物は、ｐ－ニトロフェニルエステルであり、式中、Ｒ１１は、ｐ－ニトロフェニル基である。一例では、式５の活性化エステル化合物は、スクシンイミドエステルであり、式中、Ｒ１１は、スクシンイミド基である。一例では、式５の活性化エステル化合物は、ｐ－ニトロフェニルエステルであり、式中、Ｒ１１は、ｐ－ニトロフェニル基であり、アミン保護基ＰＧは、ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。一例では、式５の活性化エステル化合物は、スクシンイミドエステルであり、式中、Ｒ１１は、スクシンイミド基であり、アミン保護基ＰＧは、ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。一例では、式５の活性化エステル化合物は、スクシンイミドエステルであり、式中、Ｒ１１は、スクシンイミド基であり、アミン保護基ＰＧは、パラ－トシル（ｐ－トルエンスルホニル；Ｔｏｓ）基である。一例では、式５の活性化エステル化合物は、スクシンイミドエステルであり、式中、Ｒ１１は、スクシンイミド基であり、アミン保護基ＰＧは、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）基である。
【0100】
式５の化合物のＰＧ、Ｒ４、又はＲ５は、本明細書の別の箇所で定義される任意の例により定義され得る。いくつかの例では、Ｒ４及びＲ５は、水素及びアルキルから選択されるか、又は一緒にシクロペンチル若しくはシクロヘキシル基などのシクロアルキル基を形成する。いくつかの例では、式５は、化合物式５ｂであり、式中、ＰＧは、ＢＯＣ基であり、式中、Ｒ１１は、水素である。
【化29】
【0101】
いくつかの実施形態では、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスは、カップリング試薬を更に含む。本明細書で使用される場合、「カップリング試薬」という用語は、２つの化学部分間の化学結合を促進する化合物を指す。一例では、カップリング試薬は、「アミドカップリング試薬」であり、カルボン酸部分とアミン部分との間に化学結合を提供し、それによってアミド結合を形成する。いくつかの実施形態では、カップリング試薬は、カルボジイミド又はその塩である。いくつかの実施形態では、カルボジイミドカップリング試薬は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、又はそれらの塩から選択される。いくつかの実施形態では、カップリング試薬は、無水物である。いくつかの実施形態では、無水物カップリング試薬は、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）から選択される。いくつかの実施形態では、カップリング試薬は、ホスホニウムである。いくつかの実施形態では、ホスホニウムカップリング試薬は、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、及びビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）から選択される、いくつかの実施形態では、カップリング試薬はウロニウムである。いくつかの実施形態では、ウロニウムカップリング試薬は、ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾＬ－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチル尿素テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、及びＯ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）から選択される。いくつかの実施形態では、カップリング試薬は、イミダゾールである。いくつかの実施形態では、イミダゾールカップリング試薬は、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。いくつかの実施形態では、カップリング試薬は、塩化ピバロイル（ＰｉｖＣｌ）、オキサリルクロリド、イソブチルクロロホルメート（ＩＢＣＦ）、塩化シアヌル（ＴＣＴ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（ＤｐｐＣｌ）、又はそれらの塩から選択される、一例では、カップリング試薬は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）である。一例では、カップリング試薬は、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）である。一例では、カップリング試薬は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）である。一例では、カップリング試薬は、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）である。一例では、カップリング試薬は、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）である。一例では、カップリング試薬は、ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）である。一例では、カップリング試薬は、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾＬ－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチル尿素テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）である。一例では、カップリング試薬は、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。一例では、カップリング試薬は、塩化ピバロイル（ＰｉｖＣｌ）である。一例では、カップリング試薬は、塩化オキサリルである。一例では、カップリング試薬は、イソブチルクロロホルメート（ＩＢＣＦ）である。一例では、カップリング試薬は、塩化シアヌル（ＴＣＴ）である。一例では、カップリング試薬は、ジフェニルホスフィン酸クロリド（ＤｐｐＣｌ）である 一例では、カップリング試薬は、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である。
【0102】
いくつかの実施形態では、カップリング試薬は、式４の化合物のモル量に対して、約０．１、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、又は５当量超の量で存在する。いくつかの実施形態では、カップリング試薬は、式４の化合物のモル量に対して、約１０、９、８、７、６、５、４、３、２．５、２、１．５、１、又は０．５当量未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、カップリング剤は、約０．１～１０当量、約０．５～８当量、又は約１～５当量の範囲など、これらの下限量及び／又は上限量のうちのいずれか２つによって提供される範囲で存在する。いくつかの実施形態では、カップリング試薬は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）であり、これは、前述の量又はその範囲のうちのいずれか１つで存在し得る。一例では、カップリング試薬は、前述の量又はその範囲のいずれか１つで存在し得るプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）である。
【0103】
いくつかの実施形態では、式２のアミド化合物を調製するための方法は、添加剤を更に含む。添加剤は、アミドカップリング反応を容易にする／触媒する任意の試薬であり得る。添加剤の例としては、限定されないが、２－ヒドロキシピリジン－Ｎ－オキシド（ＨＯＰＯ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、１－ヒドロキシベンゾトリゾール（ＨＯＢｔ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一例では、添加剤は、２－ヒドロキシピリジン－Ｎ－オキシド（ＨＯＰＯ）である。一例では、添加剤は、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）である。一例では、添加剤は、１－ヒドロキシベンゾトリゾール（ＨＯＢｔ）である。一例では、添加剤は、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。
【0104】
いくつかの実施形態では、添加剤は、式４の化合物のモル量に対して、約２．０、約１．０、約０．５、約０．３、約０．２、又は約０．１当量未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、添加剤は、式４の化合物のモル量に対して、約０．０１、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．３、約０．５、又は約１．０当量超の量で存在する。いくつかの実施形態では、添加剤は、０．０１～２．０、０．１～０．５、又は０．２～０．４など、上記の添加剤の上限量及び／又は下限量のうちのいずれか２つによって提供される範囲で存在する。一例では、添加剤はＨＯＰＯであり、式４の化合物のモル量に対して約０．３当量の量で存在する。
【0105】
いくつかの実施形態では、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスは、塩基を更に含む。塩基の例としては、限定されないが、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、ピリジン、ルチジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、又はＮ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一例では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。一例では、塩基は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）である。一例では、塩基は、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）である。一例では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）である。一例では、塩基はピリジンである。一実施例では、塩基はルチジンである。一例では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。一例では、塩基は、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）である。一例では、塩基は、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）である。
【0106】
いくつかの実施形態では、塩基は、式４の化合物のモル量に対して、約１０、５、４、３、２、１、０．５、又は０．１当量未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、塩基は、式４の化合物のモル量に対して、約０．１、０．２、０．３、０．５、０．６、０．８、１．０、１．２、又は１．４当量超の量で存在する。いくつかの実施形態では、塩基は、０．１～７、０．５～３、又は１～２など、上記の添加剤の上限量及び／又は下限量のうちのいずれか２つによって提供される範囲で存在する。一例では、塩基はＤＩＰＥＡであり、前述の量又はその範囲のいずれか１つで存在する。
【0107】
いくつかの実施形態では、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスは、触媒の存在下で行われる。本明細書で使用される場合、「触媒」という用語は、それ自体が消費されることなく、化合物間の反応速度を促進又は増加させる化合物を指す。一実施形態では、触媒は、式２のアミド化合物を調製するために式４の化合物と式５の化合物との間の反応速度を促進又は増加させる。一実施形態では、式２のアミド化合物を調製するために式４の化合物と式５の化合物との間の反応速度を促進又は増加させるための触媒は、ホウ素化合物又はその塩である。一例では、式２のアミド化合物を調製するために式４の化合物と式５の化合物との間の反応速度を促進又は増加させるための触媒は、ホウ酸である。一例では、式２のアミド化合物を調製するために式４の化合物と式５の化合物との間の反応速度を促進又は増加させるための触媒は、フェニルボロン酸である。一例では、式２のアミド化合物を調製するための式４の化合物と式５の化合物との間の反応速度を促進又は増加させるための触媒は、２－ブロモフェニルボロン酸である。一例では、式２のアミド化合物を調製するために式４の化合物と式５の化合物との間の反応速度を促進又は増加させるための触媒は、ボラジン（アンモニアボラン；ＢＨ３．ＮＨ３）である。
【0108】
いくつかの実施形態では、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスは、好適な溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスは、極性プロトン性溶媒中で行われる。極性プロトン性溶媒の例としては、限定されないが、アルコール、グリコール、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。アルコールの例としては、限定されないが、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１－プロパノール、イソプロピルアルコール（２－プロパノール、ｉＰｒＯＨ又はＩＰＡ）、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール（ｔ－ＢｕＯＨ）、１－ペンタノール、３－メチル－１－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、及びそれらの組み合わせが挙げられる。グリコールの例としては、限定されないが、エチレングリコールが挙げられる。いくつかの実施形態では、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスは、極性非プロトン性溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスは、非極性エーテル溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスは、極性又は非極性クロロカーボン溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスは、非極性炭化水素又は芳香族炭化水素溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスは、極性プロトン性、極性非プロトン性、非極性エーテル、クロロカーボン、又は非極性溶媒の任意の組み合わせで行われる。極性非プロトン性溶媒の例としては、限定されないが、ケトン、ニトリル、エステル、炭酸エステル、エーテル、スルホキシド、スルホン、アミド、ニトロアルカン、ピロリジン、ピリジン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。ケトンの例としては、限定されないが、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルブチルケトン（ＭＢＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルイソプロピルケトン（ＭＩＰＫ）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。ニトリルの例としては、限定されないが、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）が挙げられる。エステルの例としては、限定されないが、ギ酸エチル、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル（ｉＰＡＣ）、酢酸ｎ－ブチル、及び酢酸イソブチル、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。炭酸エステルの例としては、限定されないが、炭酸ジメチル（ＤＭＣ）、炭酸プロピレン（ＰＣ）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。極性及び非極性エーテルの例としては、限定されないが、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メトキシエタノール、２－エトキシエタノール、１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ又はモノグリム）、１，１－ジメトキシメタン、２，２－ジメトキシプロパン、１，１－ジエトキシプロパン、イソプロピルエーテル、石油エーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、アニソール（メトキシベンゼン）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。スルホキシドの例としては、限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。スルホンの例としては、限定されないが、スルホランが挙げられる。アミドの例としては、限定されないが、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。ニトロアルカンの例としては、限定されないが、ニトロメタンが挙げられる。ピロリジンの例としては、限定されないが、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）が挙げられる。極性及び非極性クロロカーボンの例としては、限定されないが、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、１，１，１－トリクロロエタン、１，１－ジクロロエテン、１，２－ジクロロエテン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。一例では、極性非プロトン性溶媒は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）である。一例では、極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）である。一例では、極性非プロトン性溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）である。一例では、極性非プロトン性溶媒は、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）である。一例では、極性非プロトン性溶媒は、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）と組み合わせたＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）である。一例では、極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。一例では、極性非プロトン性溶媒は、ピリジンである。一例では、極性非プロトン性溶媒は、アセトンである。一例では、極性非プロトン性溶媒は、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）である。一例では、極性非プロトン性溶媒は、１，４－ジオキサンである。一例では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。一例では、極性クロロカーボン溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）である。非極性溶媒の例としては、限定されないが、トルエン、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、ベンゼン、及びキシレン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。一例では、非極性溶媒は、トルエンである。一例では、非極性溶媒は、キシレンである。一例では、非極性溶媒は、ヘキサンである。一例では、非極性溶媒は、シクロヘキサンである。一例では、非極性溶媒は、ｎ－ヘプタンである。
【0109】
当業者は、反応を容易にするために熱を加えることが有利であり得ることを更に理解するであろう。必要な熱の量は、上で考察されるように、反応が行われる溶媒に依存し得る。一例では、式２の化合物を調製するためのプロセスは、熱の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、プロセスは、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、又は９０の温度（℃）で行われる。いくつかの実施形態では、プロセスは、約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、６０、又は２０未満の温度（℃）で行われる。温度は、これらの上限値及び／又は下限値のうちのいずれか２つによって提供される範囲、例えば、約１０℃～５０℃、１５℃～４０℃、又は２０℃～３０℃で存在し得る。一例では、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスは、熱の存在下で行われる。一例では、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスは、およそ室温で行われる。
【0110】
式２の化合物は、塩として形成され得る。プロセスで形成される塩の性質は、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスで使用された試薬に依存する。式２の化合物は、次の反応の前に単離され得る。一例では、式２の化合物は、次の反応の前に単離される。代替的に、式２の化合物を、単離及び／又は精製することなく（すなわち、インサイチュで反応させる）次の反応で反応させてもよい。すなわち、式２の化合物を、粗製形態で次の反応で反応させてもよい。一例では、式２の化合物を、単離及び／又は精製することなく、次の反応で反応させる。
【0111】
式４の出発エステル化合物又はその塩は、好ましくは、式５の化合物とのアミドカップリングで使用する前に存在する含水量が低い。いくつかの実施形態では、式４の化合物又はその塩の単離された生成物又は溶液を乾燥させて、存在し得る水を更に除去する。いくつかの実施形態では、式４の化合物の重量％として存在する含水量は、約５、４、３、２、１、０．７５、０．５、０．２５、０．１、０．０５、又は０．０１未満である。
【0112】
式４の出発エステル化合物又はその塩は、式５の化合物とのアミドカップリングで使用する前に、酸触媒エステル化反応から残っている残留溶媒の含有量が低いことが好ましい。いくつかの実施形態では、式４の化合物又はその塩の単離された生成物又は溶液を乾燥させて、存在し得る残留反応溶媒を更に除去する。いくつかの実施形態では、式４の化合物の重量％として存在する反応溶媒含有量は、約５、４、３、２、１、０．７５、０．５、０．２５、０．１、０．０５、又は０．０１未満である。
【0113】
式４の化合物の合成
いくつかの実施形態では、式４の化合物又はその塩を調製するためのプロセスであって、
式６の化合物又はその塩を、
酸触媒エステル化条件下で反応させることを含む、プロセスが提供される。
いくつかの実施形態では、式４の化合物又はその塩を調製するためのプロセスであって、
【化30】
【化31】
【0114】
いくつかの実施形態では、式４の化合物又はその塩を調製するためのプロセスであって、
式７の化合物を、
酸触媒エステル化条件下で反応させることを含む、プロセスが提供される。
【化32】
【化33】
【0115】
いくつかの実施形態では、Ｘは、本明細書に記載されるように、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、及びＳから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、本明細書に記載されるように、水素及びアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び－ＣＮＲ９から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、及び－Ｃ２－８アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、Ｒ６は、アルキル、アリール、及びアルキルアリールから選択される。一例では、Ｒ６は－ＣＨ３である。一例では、Ｒ６は－ＣＨ２ＣＨ３である。一例では、Ｒ６はアリールである。一例では、Ｒ６はフェニルである。一例では、Ｒ６はアルキルアリールである。一例では、Ｒ６はベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、塩素又はメチル（－ＣＨ３）から選択される。一例では、Ｒ１２は塩素である。一例では、Ｒ１２は、メチル（－ＣＨ３）である。
【0116】
酸触媒エステル化条件は、エステル基を設置するのに役立つ任意の好適な反応条件（すなわち、カルボン酸基のエステル基への変換）を含むことが理解されるであろう。具体的には、酸触媒エステル化条件としては、式６のカルボン酸を式４のエステルに変換する任意の好適な反応条件が挙げられる。いくつかの実施形態では、酸触媒エステル化条件は、メチルエステルが形成されるように、酸及びメチル源の存在を含む（すなわち、Ｒ６は、－ＣＨ３である）。一例では、メチル源は、メタノールである。すなわち、反応は、メタノール中で行われる。いくつかの実施形態では、酸触媒エステル化条件は、酸及びメタノールを含む。いくつかの実施形態では、酸触媒エステル化条件は、エチルエステルが形成されるように、酸及びエチル源、例えば、エタノールの存在を含む（すなわち、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ３である）。いくつかの実施形態では、酸触媒エステル化条件は、ベンジルエステルが形成されるように、酸及びベンジル源、例えば、ベンジルアルコールの存在を含む（すなわち、Ｒ６はベンジルである）。
【0117】
酸触媒されたエステル化条件で利用される試薬は、エステル基を設置するために反応を触媒／促進する任意の試薬を含む。いくつかの実施形態では、試薬は、例えば、塩化水素及び／又はスルホン酸から選択される酸である。他の例では、試薬は、塩化水素、メタノール塩化水素、メタンスルホン酸、硫酸、塩化チオニル、ｐ－トルエンスルホン酸、塩化アセチル、塩化トリメチルシリル、及び塩化オキサリルから選択される。一例では、試薬は、塩化水素である。一例では、試薬は、塩化チオニルである。一例では、試薬は、メタンスルホン酸である。一例では、試薬は、塩化オキサリルである。一例では、試薬は、塩化トリメチルシリルである。一例では、酸は、塩化アセチルである。一例では、酸は硫酸である。いくつかの実施形態では、試薬は、式６の化合物のモル量に対して、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、又は少なくとも約１０当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、試薬は、式６の化合物のモル量に対して、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満、約５未満、又は約４未満当量の量で存在する。いくつかの実施形態では、試薬は、上記の試薬の上限量及び／又は下限量のうちのいずれか２つによって提供される範囲、例えば、１～１０、２～８、又は３～６で存在する。
【0118】
いくつかの実施形態では、酸は、約１０Ｎ、９Ｎ、８Ｎ、７Ｎ、６Ｎ、５Ｎ、又は４Ｎ未満の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、酸は、少なくとも約１Ｎ、２Ｎ、３Ｎ、４Ｎ、又は５Ｎの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、酸は、上限値及び／又は下限値のうちのいずれか２つによって提供される濃度範囲、例えば、約１Ｎ～１０Ｎ、約２Ｎ～９Ｎ、又は約３Ｎ～６Ｎで存在する。
【0119】
使用する試薬に応じて、プロセスに存在する水を最小限に抑えることが好ましい場合がある。すなわち、プロセス中に存在する水を低減することは、反応時間の短縮及び／又は式４のエステル生成物への変換の増加をもたらし得る。
【0120】
かさねて、当業者によって理解されるように、反応を容易にするために熱を加えることが必要であり得る。必要な熱の量は、上で考察されるように、反応が行われる溶媒に依存し得る。一例では、式４の化合物を調製するためのプロセスは、熱の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、プロセスは、約１０℃～１００℃、２０℃～９０℃、３０℃～８０℃、約４０℃～７０℃、又は約５０℃～６０℃の温度で行われる。一例では、式４のエステル生成物を調製するためのプロセスは、約５０℃～６５℃の温度で行われる。
【0121】
式４の化合物は、塩として形成され得る。プロセス中に形成される塩の性質は、当業者によって理解されるように、酸触媒エステル化に使用された試薬に依存する。一例では、式４の化合物は塩酸塩として形成される。エステル化生成物である式４の化合物は、後続の反応の前に単離され得る。一例では、式４の化合物は、後続の反応の前に単離される。代替的に、エステル化生成物である式４の化合物を、単離及び／又は精製することなく（すなわち、インサイチュで反応させる）、後続の反応で反応させてもよい。一例では、エステル化生成物である式４の化合物を、単離及び／又は精製することなく、後続の反応で反応させる。
【0122】
式４の化合物は、結晶形態で単離される塩として得ることができる。一例では、式４の化合物は、結晶性塩酸塩として単離される。一例では、式４の化合物は、結晶性メシル酸塩として単離される。一例では、式４の化合物は、結晶性硫酸塩として単離される。
【0123】
代替的に、式４の化合物は、エステルの遊離塩基として、塩基性水溶液から有機溶媒に抽出され得る。一例では、式４の化合物は、メチルエステルの遊離塩基として、炭酸カリウム水溶液（Ｋ２ＣＯ３）から有機溶媒に抽出される。一例では、式４の化合物は、メチルエステルの遊離塩基として、炭酸カリウム水溶液からメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶媒に抽出される。
【0124】
式４のエステル化合物が遊離塩基として溶媒中に抽出される場合、式４の化合物と式５の化合物とのアミドカップリングに使用する前に、溶液中に存在する水の量を最小限に抑えることが好ましい場合がある。いくつかの実施形態では、副産物として生成された水は、共沸乾燥される。一例では、エステルの遊離塩基としての式４の化合物の溶液の含水量は、共沸乾燥によって低レベルに低減される。
【0125】
いくつかの実施形態では、式４の化合物を調製した後の抽出溶液中の含水量（総溶液の重量％）は、約５、４、３、２、１、０．７５、０．５、０．２５、０．１、０．０５、又は０．０１未満である。一例では、式４の化合物を調製した後の抽出溶液中の含水量（総溶液の重量％）は、約１重量％未満である。いくつかの実施形態では、式４の化合物を調製する際の溶媒除去後の固形物中の含水量（総固形物の重量％）は、約５、４、３、２、１、０．７５、０．５、０．２５、０．１、０．０５、又は０．０１未満である。いくつかの実施形態では、式４の化合物を調製する際の単離又は精製後の固形物中の含水量（総固形物の重量％）は、約５、４、３、２、１、０．７５、０．５、０．２５、０．１、０．０５、又は０．０１未満である。
【0126】
式４の化合物がエステルの遊離塩基として溶媒中に抽出される場合、式４の化合物と式５の化合物とのアミドカップリングに使用する前に、溶液中に残存する反応溶媒を最小限に抑えることが好ましい場合がある。いくつかの実施形態では、残留反応溶媒は、共沸乾燥される。一例では、エステルの遊離塩基としての式４の化合物の溶液の反応溶媒含量は、共沸乾燥によって低レベルに低減される。
【0127】
いくつかの実施形態では、式４の化合物を調製した後の抽出溶液中の反応溶媒（総溶液の重量％）は、約５、４、３、２、１、０．７５、０．５、０．２５、０．１、０．０５、又は０．０１未満である。一例では、式４の化合物を調製した後の抽出溶液中の反応溶媒（総溶液の重量％）は、約０．５重量％未満である。いくつかの実施形態では、式４の化合物を調製する際の溶媒除去後の固形物中の反応溶媒（総固形物の重量％）は、約５、４、３、２、１、０．７５、０．５、０．２５、０．１、０．０５、又は０．０１未満である。いくつかの実施形態では、式４の化合物を調製する際の単離又は精製後の固形物中の反応溶媒（総固形物の重量％）は、約５、４、３、２、１、０．７５、０．５、０．２５、０．１、０．０５、又は０．０１未満である。一例では、反応溶媒はメタノールである。
【0128】
他の実施形態では、上記の態様、実施形態、又はそれらの例のうちのいずれか１つ以上から式１の化合物を調製するための１つ以上のプロセスが提供される。他の実施形態では、上記の態様、実施形態、又はそれらの例によって説明される任意の１つ以上のプロセスから調製された式１又は式４の化合物が提供される。
【0129】
式７の化合物の合成
別の態様又は実施形態では、式７の化合物を調製するためのプロセスであって、
式８の化合物を、
式９の化合物と反応させることを含む、プロセスが提供される：
Ｒ１－Ｚ
式９。
別の態様又は実施形態では、式７の化合物を調製するためのプロセスであって、
【化34】
【化35】
Ｒ１－Ｚ
式９。
【0130】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、及びＳから選択されるか、又は本明細書に記載される任意の実施形態若しくはその例に従う。いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素及びアルキルから選択されるか、又は本明細書に記載される任意の実施形態若しくはその例に従う。
【0131】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び－ＣＮＲ９から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、及び－Ｃ２－８アルケニルから選択される。
【0132】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、３～１０員炭素環、及び３～１０員複素環から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルキル及びアルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、独立して、Ｃ１－８アルキル及びＣ２－８アルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルケニル基から選択される。一例では、Ｒ１はメチル基である。一例では、Ｒ１はアリル基である。
【0133】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、塩素及びメチル（－ＣＨ３）から選択される。一例では、Ｒ１２は塩素である。一例では、Ｒ１２は、メチル（－ＣＨ３）である。
【0134】
いくつかの実施形態では、Ｚは脱離基である。好適な脱離基としては、ハロゲンが挙げられるが、これに限定されない。一例では、Ｚはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ヨウ素、臭素、及び塩素から選択される。一例では、Ｚはヨウ素である。一例では、Ｚは臭素である。一例では、Ｚは塩素である。
【0135】
いくつかの実施形態では、式７の化合物を調製するためのプロセスは、強塩基の存在下で生じる。当業者によって理解されるように、強塩基は、水溶液中で完全に解離する。いくつかの実施形態では、塩基は、ルイス塩基、及びその任意の組み合わせである。そのような塩基はまた、「超強塩基」とも称され得る。ルイス塩基の例としては、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）、リチウムジエチルアミド（ＬＤＥＡ）、ナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（リチウムヘキサメチルジシラジド、又はＬｉＨＭＤＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、強塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）及びｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）から選択される。一例では、強塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）である。一例では、強塩基は、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）である。
【0136】
いくつかの実施形態では、式７の化合物を調製するためのプロセスは、好適な溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、式７の化合物を調製するためのプロセスは、極性非プロトン性溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、式７の化合物を調製するためのプロセスは、非極性エーテル溶媒中で行われる。極性非プロトン性溶媒の例としては、限定されないが、エーテル、スルホキシド、アミド、アミン、尿素、及びそれらの組み合わせが挙げられる。極性及び非極性エーテルの例としては、限定されないが、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ビス（２－メトキシエチル）エーテル（ジグリム）、１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ又はモノグリム）、１，１－ジメトキシメタン、２，２－ジメトキシプロパン、１，１－ジエトキシプロパン、イソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、アニソール（メトキシベンゼン）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。スルホキシドの例としては、限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。アミドの例としては、限定されないが、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。アミンの例としては、限定されないが、アンモニア、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。尿素の例としては、限定されないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、式７の化合物を調製するためのプロセスは、非極性炭化水素溶媒中で行われる。いくつかの実施形態では、式７の化合物を調製するためのプロセスは、非極性エーテル又は炭化水素溶媒の任意の組み合わせで行われる。非極性炭化水素溶媒の例としては、アルカン、シクロアルカン、及び芳香族炭化水素が挙げられるが、それらに限定されない。アルカンの例としては、限定されないが、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。シクロアルカンの例としては、限定されないが、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。芳香族炭化水素の例としては、限定されないが、ベンゼン、エチルベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン（ｍ－ジメチルベンゼン）、クメン（イソプロピルベンゼン）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。一例では、芳香族炭化水素溶媒は、エチルベンゼンである。一例では、炭化水素溶媒は、ヘキサン及びエチルベンゼンの組み合わせである。一例では、炭化水素溶媒は、ヘプタン、エチルベンゼン、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の組み合わせである。一例では、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【0137】
不純物の導入を更に低減するために、反応は、低温（すなわち、室温より低い温度）で行われ得る。いくつかの実施形態では、式７の化合物を調製するためのプロセスは、低温で行われる。いくつかの実施形態では、式７の化合物を調製するためのプロセスは、約－９０℃～約０℃、－８０℃～約－５℃、－７０℃～約－１０℃、約－５０℃～約－２０℃、又は約－４０℃～約－３０℃の温度範囲で行われる。一例では、式７の化合物を調製するためのプロセスは、約－４０℃～約－３０℃の温度範囲で行われる。いくつかの実施形態では、反応は、脱プロトン化及び次いでアルキル化を伴い、脱プロトン化は、約－９０℃～約－４０℃、約－８５℃～約－５０℃、又は約－８０℃～約－６５℃の温度で実施され、アルキル化は、約－９０℃～約０℃、又は約－７０℃～約－５℃の温度で実施される。
【0138】
他の実施形態では、上記の態様、実施形態、又はそれらの例のうちのいずれか１つ以上から式１の化合物を調製するための１つ以上のプロセスが提供される。他の実施形態では、上記の態様、実施形態、又はそれらの例によって説明される任意の１つ以上のプロセスから調製される式１又は式７の化合物が提供される。
【0139】
式１の二環式グリシン－プロリン化合物の全体的な合成
以下のスキーム３に示される、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するための例示的な全体的なプロセスが本明細書に提供される。
スキーム３．ｃＧ－２－ＡｌｌｙｌＰを含む式１の二環式グリシン－プロリン化合物の調製のための例示的なプロセス。
以下のスキーム３に示される、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するための例示的な全体的なプロセスが本明細書に提供される。
【化36】
【0140】
したがって、いくつかの実施形態では、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスであって、
ｉ）本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による式２の化合物を調製するステップであって、
式４の化合物又はその塩を、
式５の化合物と、
アミドカップリング条件下で反応させることを含む、調製するステップと、
ｉｉ）本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による式１の化合物を形成するために、式２の化合物の塩基開始環化反応を行うステップと、を含み、
式中、
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、及びＳから選択され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素及びアルキルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び－ＣＮＲ９から選択されるか、又はＲ４及びＲ５は一緒に、３～１０員炭素環であり、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、及び－Ｃ２－８アルケニルから選択され、
Ｒ６は、アルキル、アリール、及びアルキルアリールから選択され、
ＰＧは、アミン保護基であり、
Ｒ１１は、水素及びＡＧから選択され、
ＡＧは活性化基である、プロセスが提供される。
【化37】
【化38】
【化39】
【化40】
ｉｉ）本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による式１の化合物を形成するために、式２の化合物の塩基開始環化反応を行うステップと、を含み、
【化41】
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、及びＳから選択され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素及びアルキルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び－ＣＮＲ９から選択されるか、又はＲ４及びＲ５は一緒に、３～１０員炭素環であり、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、及び－Ｃ２－８アルケニルから選択され、
Ｒ６は、アルキル、アリール、及びアルキルアリールから選択され、
ＰＧは、アミン保護基であり、
Ｒ１１は、水素及びＡＧから選択され、
ＡＧは活性化基である、プロセスが提供される。
【0141】
いくつかの実施形態では、式１ａの二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスであって、
ｉ）本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による式２ａの化合物を調製するステップであって、
式４ａの化合物又はその塩を、
式５ａの化合物と、
アミドカップリング条件下で反応させることを含む、調製するステップと、
ｉｉ）本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による式１ａの化合物を形成するために、式２ａの化合物の塩基開始環化反応を行うステップと、を含む、プロセスも提供される：
【化42】
【化43】
【化44】
【化45】
ｉｉ）本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による式１ａの化合物を形成するために、式２ａの化合物の塩基開始環化反応を行うステップと、を含む、プロセスも提供される：
【化46】
【0142】
いくつかの実施形態では、式１ａ（Ｒ）の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスであって、
ｉ）本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による式２ａ（Ｒ）の化合物を調製するステップであって、
式４ａ（Ｒ）の化合物又はその塩を、
式５ａの化合物と、
アミドカップリング条件下で反応させることを含む、調製するステップと、
ｉｉ）本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による式１ａ（Ｒ）の化合物を形成するために、式２ａ（Ｒ）の化合物の塩基開始環化反応を行うステップと、を含む、プロセスも提供される：
【化47】
【化48】
【化49】
【化50】
ｉｉ）本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による式１ａ（Ｒ）の化合物を形成するために、式２ａ（Ｒ）の化合物の塩基開始環化反応を行うステップと、を含む、プロセスも提供される：
【化51】
【0143】
いくつかの実施形態では、式１ａ（Ｓ）の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスであって、
ｉ）本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による式２ａ（Ｒ）の化合物を調製するステップであって、
式４ａ（Ｓ）の化合物又はその塩を、
式５ａの化合物と、
アミドカップリング条件下で反応させることを含む、調製するステップと、
ｉｉ）本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による式１ａ（Ｓ）の化合物を形成するために、式２ａ（Ｓ）の化合物の塩基開始環化反応を行うステップと、を含む、プロセスも提供される：
【化52】
【化53】
【化54】
【化55】
ｉｉ）本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による式１ａ（Ｓ）の化合物を形成するために、式２ａ（Ｓ）の化合物の塩基開始環化反応を行うステップと、を含む、プロセスも提供される：
【化56】
【0144】
いくつかの実施形態では、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスであって、
ｉ）本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による式４の化合物又はその塩を調製するステップであって、
式６の化合物又はその塩を、
酸触媒エステル化条件下で反応させることを含む、調製するステップと、
ｉｉ）本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による式２の化合物を調製するステップであって、
式４の化合物又はその塩を、
式５の化合物と、
アミドカップリング条件下で反応させることを含む、調製するステップと、
ｉｉｉ）本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による式１の化合物を形成するために、式２の化合物の塩基開始環化反応を行うステップと、を含み、
式中、
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、及びＳから選択され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素及びアルキルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び－ＣＮＲ９から選択されるか、又はＲ４及びＲ５は一緒に、３～１０員炭素環であり、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、及び－Ｃ２－８アルケニルから選択され、
Ｒ６は、アルキル、アリール、及びアルキルアリールから選択され、
ＰＧは、アミン保護基であり、
Ｒ１１は、水素及びＡＧから選択される、プロセスが提供される。
【化57】
【化58】
【化59】
ｉｉ）本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による式２の化合物を調製するステップであって、
【化60】
【化61】
【化62】
ｉｉｉ）本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による式１の化合物を形成するために、式２の化合物の塩基開始環化反応を行うステップと、を含み、
【化63】
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、及びＳから選択され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素及びアルキルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、－Ｏ－ハロアルキル、３～１０員炭素環、３～１０員複素環、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び－ＣＮＲ９から選択されるか、又はＲ４及びＲ５は一緒に、３～１０員炭素環であり、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素、－Ｃ１－８アルキル、及び－Ｃ２－８アルケニルから選択され、
Ｒ６は、アルキル、アリール、及びアルキルアリールから選択され、
ＰＧは、アミン保護基であり、
Ｒ１１は、水素及びＡＧから選択される、プロセスが提供される。
【0145】
式１の化合物を調製するための上記のプロセスは、本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による、式６、式５、式４、及び式２のうちのいずれか１つ以上の適切な立体異性体化合物を使用して、式１の任意の立体異性体化合物を調製するために提供され得ることが理解されるであろう。
【0146】
スケールアッププロセス
本明細書に記載されるプロセスは、式１の二環式グリシン－プロリン化合物の製造のためのスケーラブルな合成経路を可能にする。本明細書に記載されるプロセスは、例えば、特許文献１に記載のプロセスと比較した場合、スケーラブルな反応条件下で式１の化合物の全体的な収率及び純度を増加させることができる。
本明細書に記載されるプロセスは、式１の二環式グリシン－プロリン化合物の製造のためのスケーラブルな合成経路を可能にする。本明細書に記載されるプロセスは、例えば、特許文献１に記載のプロセスと比較した場合、スケーラブルな反応条件下で式１の化合物の全体的な収率及び純度を増加させることができる。
【0147】
いくつかの実施形態では、プロセスは、研究開発目的に適しているように、小規模（例えば、２０ｍｇ～１グラムの規模）で実施される。しかしながら、いくつかの他の実施形態では、プロセスは、製造目的に適しているように、大規模（例えば、１ｋｇ～５００ｋｇの規模）で実施される。合成又はその１つ以上のステップは、バッチ型プロセスとして生じ得る。
【0148】
いくつかの実施形態では、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスは、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも２５ｋｇ、少なくとも５０ｋｇ、少なくとも７５ｋｇ、又は少なくとも１００ｋｇの式２の化合物の出発材料量で生じる。つまり、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスは、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも２５ｋｇ、少なくとも５０ｋｇ、少なくとも７５ｋｇ、又は少なくとも１００ｋｇの規模で生じる。一例では、式１ａの二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスは、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも２５ｋｇ、少なくとも５０ｋｇ、少なくとも７５ｋｇ、又は少なくとも１００ｋｇの規模で生じる。一例では、式１ａ（Ｒ）の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスは、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも２５ｋｇ、少なくとも５０ｋｇ、少なくとも７５ｋｇ、又は少なくとも１００ｋｇの規模で生じる。一例では、式２の化合物を調製するためのプロセスは、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも２０ｋｇ、少なくとも３０ｋｇ、又は少なくとも４０ｋｇの規模の式４の化合物の出発材料量で生じる。一例では、式４の化合物を調製するためのプロセスは、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも２５ｋｇ、又は少なくとも５０ｋｇの規模の式６の化合物の出発材料量で生じる。
【0149】
いくつかの実施形態では、プロセスは、ＨＰＬＣによって測定された場合、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の式１の二環式グリシン－プロリン化合物への式２の化合物のモル変換を提供する。反応の変換は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣなどの任意の好適な技術により、反応中の任意の時点で測定されてもよいことが理解されるであろう。典型的には、反応混合物のアリコートは、ＨＰＬＣに供され、関連する成分ピークが特定され、互いに対して積分される。いくつかの実施形態では、式３の保護された二環式化合物を形成するための式２の化合物の環化反応、次いで、式１の二環式グリシン－プロリン化合物を形成するために保護基を式３の化合物から除去するプロセスは、ＨＰＬＣによって測定された場合、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の式１の化合物への式２の化合物のモル変換を提供する。
【0150】
本明細書で使用される場合、「収率」という用語は、当業者によって理解されるように、その反応における化合物の理論収率のパーセンテージとして測定された、反応から得られた粗製化合物又は精製化合物のいずれかの量を意味すると解釈される。
【0151】
いくつかの実施形態では、プロセスは、式２の化合物の出発材料から決定される場合、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の式１の二環式グリシン－プロリン化合物の収率をもたらす。すなわち、いくつかの実施形態では、式３の保護された二環式グリシン－プロリン化合物を形成するための式２の化合物の環化反応、次いで、本明細書に記載される式１の二環式グリシン－プロリン化合物を形成するために保護基を式３の化合物から除去するプロセスは、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の式１の二環式グリシン－プロリン化合物の収率をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、式１の環状化合物を形成するために式２の化合物を反応させるプロセスは、約５０％～９５％、約７０％～９５％、又は約８０％～９５％の式１の二環式グリシン－プロリン化合物の収率をもたらすことができる。
【0152】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のプロセスは、高純度の式１の二環式グリシン－プロリン化合物を提供する。当業者に理解されるように、純度は収率から独立した尺度である。つまり、化合物は、収率が低くても高純度を有し得る。本明細書で使用される場合、「高純度」という用語は、最終的に得られた材料の少なくとも８０％が所望の化合物（例えば、式１）であることを指し、これは、例えば、ＨＰＬＣ法によって測定され得る。化合物の純度は、粗製反応混合物、反応混合物から単離された生成物（すなわち、反応作業後）、又は精製生成物（すなわち、クロマトグラフィ、再結晶後など）に基づいて測定され得る。
【0153】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式１の二環式グリシン－プロリン化合物を形成するために式２の化合物を反応させるプロセスは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、又は少なくとも９９．９％の純度で式１の二環式グリシン－プロリン化合物を提供する。結晶化は、約１００％の純度をもたらすことができる。一例では、本明細書に記載される式１の二環式グリシン－プロリン化合物を形成するために式２の化合物を反応させるプロセスは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、又は少なくとも９９．９％の粗製反応混合物中の生成物の純度で式１の二環式グリシン－プロリン化合物を提供する。一例では、本明細書に記載される式１の二環式グリシン－プロリン化合物を形成するために式２の化合物を反応させるプロセスは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、又は少なくとも９９．９％の反応混合物から単離された生成物の純度で（すなわち、反応作業後）式１の二環式グリシン－プロリン化合物を提供する。一例では、本明細書に記載される式１の二環式グリシン－プロリン化合物を形成するために式２の化合物を反応させるプロセスは、精製後、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、又は１００％の純度で式１の二環式グリシン－プロリン化合物を提供する。一例では、本明細書に記載される式１の二環式グリシン－プロリン化合物を形成するために式２の化合物を反応させるプロセスは、再結晶化後、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、又は１００％の純度で式１の二環式グリシン－プロリン化合物を提供する。一例では、本明細書に記載される式１の二環式グリシン－プロリン化合物を形成するために式２の化合物を反応させるプロセスは、カラムクロマトグラフィ後、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、又は１００％の純度で式１の二環式グリシン－プロリン化合物を提供する。
【0154】
いくつかの実施形態では、式２のアミド尾化合物を調製するためのプロセスは、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも２０ｋｇ、少なくとも３０ｋｇ、又は少なくとも４０ｋｇの式４の化合物の出発材料量で生じる。つまり、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスは、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも２０ｋｇ、少なくとも３０ｋｇ、又は少なくとも４０ｋｇの規模で生じる。一例では、式２の化合物を調製するためのプロセスは、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも２０ｋｇ、少なくとも３０ｋｇ、又は少なくとも４０ｋｇの規模で生じる。一例では、式２のアミド化合物を調製するためのプロセスは、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも２０ｋｇ、少なくとも３０ｋｇ、又は少なくとも４０ｋｇの規模の式４の化合物の出発材料量で生じる。
【0155】
いくつかの実施形態では、プロセスは、ＨＰＬＣによって測定された場合、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の式２の化合物への式４の化合物のモル変換を提供する。いくつかの実施形態では、式２のアミド化合物を調製するプロセスは、ＨＰＬＣによって測定された場合、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の式２の化合物への式４の化合物の変換を提供する。
【0156】
いくつかの実施形態では、プロセスは、式４又は式５の化合物の出発材料から決定される場合、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の式２の化合物の収率をもたらす。つまり、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式２の化合物を形成するために式４の化合物をアミドカップリング条件下で式５の化合物と反応させるプロセスは、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の式２の化合物の収率をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式２の化合物を形成するために、式４の化合物をアミドカップリング条件下で式５の化合物と反応させるプロセスは、約３０％～１００％、約５０％～９９％、又は約７０％～９９％の式２の化合物の収率をもたらす。
【0157】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のプロセスは、高純度で式２の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式２の化合物を形成するために式４の化合物をアミドカップリング条件下で式５の化合物と反応させるプロセスは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、又は１００％の純度で式２の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載される式２の化合物を形成するために式４の化合物をアミドカップリング条件下で式５の化合物と反応させるプロセスは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、又は１００％の粗製反応混合物中の生成物の純度で式２の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載される式２の化合物を形成するために式４の化合物をアミドカップリング条件下で式５の化合物と反応させるプロセスは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の反応混合物から単離された生成物の純度で（すなわち、反応作業後）式２の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載される式２の化合物を形成するために式４の化合物をアミドカップリング条件下で式５の化合物と反応させるプロセスは、精製後、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、又は１００％の純度で式２の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載される式２の化合物を形成するために式４の化合物をアミドカップリング条件下で式５の化合物と反応させるプロセスは、再結晶後、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、又は１００％の純度で式２の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載される式２の化合物を形成するために式４の化合物をアミドカップリング条件下で式５の化合物と反応させるプロセスは、カラムクロマトグラフィ後、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の純度で式２の化合物を提供する。
【0158】
いくつかの実施形態では、式４の化合物を調製するためのプロセスは、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも２５ｋｇ、又は少なくとも５０ｋｇの式６の化合物の出発材料量で生じる。つまり、式４の化合物を調製するためのプロセスは、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも２５ｋｇ、又は少なくとも５０ｋｇの規模で生じる。一例では、式４の化合物を調製するためのプロセスは、少なくとも１ｇ、少なくとも１０ｇ、少なくとも５０ｇ、少なくとも１００ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも１ｋｇ、少なくとも１０ｋｇ、少なくとも２５ｋｇ、又は少なくとも５０ｋｇの規模の式６の化合物の出発材料量で生じる。
【0159】
いくつかの実施形態では、プロセスは、ＨＰＬＣによって測定された場合、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の式４の化合物への式６の化合物のモル変換を提供する。いくつかの実施形態では、式４の化合物を形成するために式６の化合物を酸触媒エステル化条件下で反応させるプロセスは、ＨＰＬＣによって測定された場合、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の式４の化合物への式６の化合物の変換を提供する。
【0160】
いくつかの実施形態では、プロセスは、式６の出発材料の化合物から決定された場合、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の式４の化合物の収率をもたらす。つまり、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式４の化合物を形成するために式６の化合物を酸触媒エステル化条件下で反応させるプロセスは、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の式４の化合物の収率をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式４の化合物を形成するために酸触媒エステル化条件下で式６の化合物を反応させるプロセスは、約３０％～１００％、約５０％～９９％、又は約７０％～９８％の式４の化合物の収率をもたらす。
【0161】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のプロセスは、高純度で式４の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式４の化合物を形成するために式６の化合物を酸触媒エステル化条件下で反応させるプロセスは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、又は１００％の純度で式４の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式４の化合物を形成するために式６の化合物を酸触媒エステル化条件下で反応させるプロセスは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、又は少なくとも９９．９％の粗製反応混合物中の生成物の純度で式４の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載される式４の化合物を形成するために式６の化合物を酸触媒エステル化条件下で反応させるプロセスは、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、又は少なくとも９９．９％の反応混合物から単離された（すなわち、反応作業後の）生成物の純度で式４の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載される式４の化合物を形成するために式６の化合物を酸触媒エステル化条件下で反応させるプロセスは、精製後、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、又は１００％の純度で式４の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載される式４の化合物を形成するために式６の化合物を酸触媒エステル化条件下で反応させるプロセスは、再結晶化後、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、又は１００％の純度で式４の化合物を提供する。一例では、本明細書に記載されるように、式４の化合物を形成するために式６の化合物を酸触媒エステル化条件下で反応させるプロセスは、カラムクロマトグラフィ後、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、又は１００％の純度で式４の化合物を提供する。
【0162】
いくつかの実施形態では、式６の化合物から式１の二環式グリシン－プロリン化合物を合成する（すなわち、式６～式４～式２～式１への変換）全体的なプロセスは、約２０％～約９５％、約３０％～約９０％、約４０％～約８５％、又は約６０％～約８０％の全体的な収率をもたらす。一例では、式６の化合物から式１の二環式グリシン－プロリン化合物を調製するためのプロセスは、少なくとも約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％の全体的な収率をもたらす。
【0163】
化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式１の二環式グリシン－プロリン化合物
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々、本明細書に記載の通りである）が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式１の二環式グリシン－プロリン化合物
【化64】
【0164】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式１ａの二環式グリシン－プロリン化合物が提供される
。
【化65】
【0165】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式１ｂの二環式グリシン－プロリン化合物が提供される
。
【化66】
【0166】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式１ｃの二環式グリシン－プロリン化合物が提供される
。
【化67】
【0167】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式１ａ（Ｒ）の二環式グリシン－プロリン化合物が提供される
。
【化68】
【0168】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式１ａ（Ｓ）の二環式グリシン－プロリン化合物が提供される
。
【化69】
【0169】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式２の化合物
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＰＧは、本明細書に記載の通りである）が提供される。
【化70】
【0170】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式２ａの化合物が提供される
。
【化71】
【0171】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式２ａ（Ｒ）の化合物が提供される
。
【化72】
【0172】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式２ａ（Ｓ）の化合物が提供される
。
【化73】
【0173】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式３の化合物
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＰＧは、本明細書に記載の通りである）が提供される。
【化74】
【0174】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式３ａの化合物が提供される
。
【化75】
【0175】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式３ａ（Ｒ）の化合物が提供される
。
【化76】
【0176】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式３ａ（Ｓ）の化合物が提供される
。
【化77】
【0177】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式４の化合物又はその塩
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６は、本明細書に記載の通りである）が提供される。
【化78】
【0178】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式４ａの化合物又はその塩が提供される
。
【化79】
【0179】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式４ａ（Ｒ）の化合物又はその塩が提供される
。
【化80】
【0180】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるプロセスのうちのいずれか１つ以上によって調製された、式４ａ（Ｓ）の化合物が提供される
。
【化81】
【0181】
組成物
式１の化合物又はその塩は、いくつかの実施形態では単独で投与され得るが、より典型的には、薬学的組成物又は製剤の一部として投与される。したがって、本開示は、式１の化合物又はその塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物も提供する。薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、担体、又は賦形剤（本明細書ではまとめて「賦形剤」材料と呼ばれる）を含む。
式１の化合物又はその塩は、いくつかの実施形態では単独で投与され得るが、より典型的には、薬学的組成物又は製剤の一部として投与される。したがって、本開示は、式１の化合物又はその塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物も提供する。薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、担体、又は賦形剤（本明細書ではまとめて「賦形剤」材料と呼ばれる）を含む。
【0182】
本開示はまた、本開示の式１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体、及び任意選択で任意の他の治療成分、安定剤などとを含む、獣医学的用途及びヒト医療用途の両方のための薬学的製剤又は組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合するという意味で薬学的に許容され、そのレシピエントに過度に有害であってはならない。
【0183】
薬学的製剤は、好都合には、単位剤形で提示され得、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。全ての方法は、式１の化合物又はその塩を、１つ以上の必要な成分を構成する賦形剤と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体若しくは微粉化した固体担体、又はその両方と均一かつ密接に会合させ、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【0184】
錠剤は、任意選択で、１つ以上の補助成分とともに、例えば、圧縮又は成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、任意選択で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、又は分散剤と混合した、粉末又は顆粒などの流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意選択でコーティング又はスコアリングされてもよく、式１の化合物の徐放、脈動、又は制御放出を提供するように製剤化されてもよい。式１の化合物は、例えば、即時放出又は制御放出に好適な形態で投与することができる。即時放出又は制御放出は、式１の化合物を含む好適な薬学的組成物の使用によって、又は特に制御放出の場合には、皮下インプラント若しくは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって達成され得る。式１の化合物もまた、リポソームで投与されてもよい。
【0185】
いくつかの実施形態では、式１ａの二環式グリシン－プロリン化合物と、本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による１つ以上の賦形剤とを含む組成物が提供され、
任意の不純物は、存在する場合、約５、４、３、２、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１、０．０００５、又は０．０００１未満の量（式１ａの化合物の重量％の量）である。組成物は、任意の不純物を実質的に含まない場合がある。不純物は、本明細書に記載されるプロセスで使用される副産物又は試薬のうちのいずれか１つ以上から選択され得る。組成物は、本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物であり得る。
【化82】
【0186】
いくつかの実施形態では、式１ａ（Ｒ）の二環式グリシン－プロリン化合物と、本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による１つ以上の賦形剤とを含む組成物が提供され、
任意の不純物は、存在する場合、約５、４、３、２、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１、０．０００５、又は０．０００１未満の量（式１ａ（Ｒ）の化合物の重量％の量）である。組成物は、任意の不純物を実質的に含まない場合がある。不純物は、本明細書に記載されるプロセスで使用される副産物又は試薬のうちのいずれか１つ以上から選択され得る。組成物は、本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物であり得る。
【化83】
【0187】
いくつかの実施形態では、式１ａ（Ｓ）の二環式グリシン－プロリン化合物と、本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による１つ以上の賦形剤とを含む組成物が提供され、
任意の不純物は、存在する場合、約５、４、３、２、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１、０．０００５、又は０．０００１未満の量（式１ａ（Ｓ）の化合物の重量％の量）である。組成物は、任意の不純物を実質的に含まない場合がある。不純物は、本明細書に記載されるプロセスで使用される副産物又は試薬のうちのいずれか１つ以上から選択され得る。組成物は、本明細書に記載される任意の実施形態又はその例による１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物であり得る。
【化84】
【0188】
ここで、本開示を、本開示のいくつかの特定の態様を例示する以下の実施例を参照して説明する。しかしながら、本開示の以下の説明の特定性は、本開示の前述の説明の一般性に優先するものではないことを理解されたい。
【実施例】
【0189】
本開示は、以下の実施例によって更に例示される。これらの実施例は、単に例示として提供され、本開示の範囲を限定することを意図しない。
略語
略語
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【0190】
全体的な合成
以下の実施例及び式１～６の化合物に関して、最終標的化合物１（ＮＮＺ－２５９１）を得るために使用される全体的な合成の非限定的な例示を、以下のように提供する。
以下の実施例及び式１～６の化合物に関して、最終標的化合物１（ＮＮＺ－２５９１）を得るために使用される全体的な合成の非限定的な例示を、以下のように提供する。
【化85】
【0191】
実施例１：化合物Ａ２の合成
実施例１ａ：メタンスルホン酸を使用した化合物Ａ２の合成
真空窒素パージサイクルを介して不活性雰囲気の１０００Ｌの容器に、Ａ１［４９．８ｋｇ、２５９．８モル、１．０当量］、続いてメタノール［１９９ｋｇ Ｌ、２５１Ｌ、５．０ｖｏｌ．］を充填し、得られた混合物を２０℃で１５分間撹拌して、固体を溶解させた。次いで、容器にメタンスルホン酸（５０．４ｋｇ、５２４モル、２．０当量）を３０分間にわたって充填し、バッチ温度を３５℃未満に維持した。次いで、バッチを約５８℃で６７時間エージングした。反応をＨＰＬＣにより監視し、６７時間後、ＬＣ面積％により、Ａ２に対して０．６％のＡ１が残った。
実施例１ａ：メタンスルホン酸を使用した化合物Ａ２の合成
【化86】
【0192】
反応混合物を２０℃に冷却し、次いで、容器の内容物の温度を５０℃未満に維持しながら、減圧下で約３３０Ｌから１０５Ｌに濃縮した。
【0193】
バッチを１５℃に冷却し、容器に水［５０ｋｇ、５０Ｌ；１．０ｖｏｌ．］を１０分間にわたって充填し、バッチ温度を２０℃以下に維持した。次いで、バッチ温度を２０℃以下に維持しながら、容器にＭＴＢＥ［２２２ｋｇ、３００Ｌ、６．０ｖｏｌ．］、続いて、２４重量％の炭酸カリウム水溶液（別個の４００Ｌ容器内で、炭酸カリウム［７２．１ｋｇ、５２２モル］を水［２２５ｋｇ、２２５Ｌ］に溶解させることによって作製した）を充填し（２時間かけて充填した）、続いて、水でラインをすすいだ（２５Ｌ、０．５ｖｏｌ．）。
【0194】
２２℃に温めた後、水相を分離し、ＭＴＢＥ［２０７ｋｇ、２８０Ｌ、５．６ｖｏｌ］で抽出し、得られた水相を分離し、再びＭＴＢＥ［２２２ｋｇ、３００Ｌ、６．０ｖｏｌ］で抽出した。ＭＴＢＥ相を合わせ、２２℃で水［１００ｋｇ、１００Ｌ、２．０ｖｏｌ］で洗浄した。
【0195】
得られた有機相を減圧下で濃縮し、バッチ温度を５０℃以下に維持した。バッチを２０℃に冷却し、容器にＭＴＢＥ［７４．１ｋｇ、１００Ｌ、２．０ｖｏｌ．］を充填した。次いで、バッチを減圧下で約２００Ｌから９５Ｌに濃縮し、バッチ温度を５０℃未満に維持した。バッチを２０℃に冷却し、水及びメタノール含有量の分析のためにサンプリングした。含水量を、Ｋａｒｌ－Ｆｉｓｈｅｒ滴定によって０．４５重量％であることを決定した。メタノール含有量を１Ｈ ＮＭＲによって０．３５重量％であると決定した。溶液をＨＤＰＥで内張りされたドラム缶に移し、Ａ２をＭＴＢＥ溶液（７９．１ｋｇ）として得た。溶液中のＡ２の重量％をＨＰＬＣによって決定した。溶液の総重量は７９．１ｋｇであり、溶液中のＡ２の重量％は５１．１重量％であった。したがって、純粋なＡ２の収率は４０．４ｋｇ（９１．９％）である。
【0196】
実施例１ｂ：塩化アセチルを使用した化合物Ａ２の合成
塩化アセチル（４当量）を１時間かけて０℃でメタノール（５ｖｏｌ）中のＡ１の溶液に添加し、次いで、１８時間５０～５５℃に加熱することにより、Ａ１の所望のエステルＡ２への８８％の変換（ＨＰＬＣによる）がもたらされた。したがって、更に２当量の塩化アセチルを添加し（反応混合物を０℃に冷却し戻した後）、反応物を５０～５５℃で更に６時間エージングした。これにより、変換率は９２％に達した。最終反応混合物を室温に冷却し、２体積に濃縮した後、溶液を、トルエン（２×５ｖｏｌ）で、その後、ＩＰＡ（２×１０ｖｏｌ）で蒸留することによって、１．５％水分に共沸乾燥させた。４：１のＭＴＢＥ／ＩＰＡ（１０ｖｏｌ）からの結晶化及び単離は、６５％の収率でＡ２のＨＣｌ塩をもたらした。
塩化アセチル（４当量）を１時間かけて０℃でメタノール（５ｖｏｌ）中のＡ１の溶液に添加し、次いで、１８時間５０～５５℃に加熱することにより、Ａ１の所望のエステルＡ２への８８％の変換（ＨＰＬＣによる）がもたらされた。したがって、更に２当量の塩化アセチルを添加し（反応混合物を０℃に冷却し戻した後）、反応物を５０～５５℃で更に６時間エージングした。これにより、変換率は９２％に達した。最終反応混合物を室温に冷却し、２体積に濃縮した後、溶液を、トルエン（２×５ｖｏｌ）で、その後、ＩＰＡ（２×１０ｖｏｌ）で蒸留することによって、１．５％水分に共沸乾燥させた。４：１のＭＴＢＥ／ＩＰＡ（１０ｖｏｌ）からの結晶化及び単離は、６５％の収率でＡ２のＨＣｌ塩をもたらした。
【0197】
実施例１ｃ：塩化トリメチルシリルを使用した化合物Ａ２の合成
塩化トリメチルシリル（６当量）を１５分間にわたって、０℃でメタノール（１０ｖｏｌ）中のＡ１の溶液に添加し、次いで、２０時間４５～５０℃に加熱することによって、Ａ１の所望のエステルＡ２への９１％の変換（ＨＰＬＣによる）がもたらされた。したがって、更に１当量の塩化トリメチルシリルを添加し（反応混合物を５℃に冷却した後）、反応物を４５～５０℃で更に２０時間エージングした。これにより、変換率は９７％に達した。最終反応混合物は、この時点で二相性であった。上層を廃棄し、下のメタノール層を５体積に濃縮した後、共沸乾燥（４×１０ｖｏｌ ＩＰＡ）し、４：１のＭＴＢＥ／ＩＰＡ（１０ｖｏｌ）から単離した。これにより、所望のＡ２ ＨＣｌ塩を７９％の収率で得た。
塩化トリメチルシリル（６当量）を１５分間にわたって、０℃でメタノール（１０ｖｏｌ）中のＡ１の溶液に添加し、次いで、２０時間４５～５０℃に加熱することによって、Ａ１の所望のエステルＡ２への９１％の変換（ＨＰＬＣによる）がもたらされた。したがって、更に１当量の塩化トリメチルシリルを添加し（反応混合物を５℃に冷却した後）、反応物を４５～５０℃で更に２０時間エージングした。これにより、変換率は９７％に達した。最終反応混合物は、この時点で二相性であった。上層を廃棄し、下のメタノール層を５体積に濃縮した後、共沸乾燥（４×１０ｖｏｌ ＩＰＡ）し、４：１のＭＴＢＥ／ＩＰＡ（１０ｖｏｌ）から単離した。これにより、所望のＡ２ ＨＣｌ塩を７９％の収率で得た。
【0198】
実施例１ｄ：塩化チオニルを使用した化合物Ａ２の合成
メタノール（２ｖｏｌ）中のＡ１の溶液を、５℃でメタノール中の４当量の塩化チオニル（５ｖｏｌ；ＳＯＣｌ２をメタノールに２５℃未満でゆっくりと添加することによって調製した）に添加し、次いで、２０時間５０～５５℃に加熱することにより、Ａ１の所望のエステルＡ２への９５％の変換（ＨＰＬＣによる）がもたらされた。したがって、更に１当量の塩化チオニルを添加し（反応混合物を５℃に冷却し戻した後）、反応物を５０～５５℃で更に６時間エージングした。これにより、変換率は９７％に達した。最終反応混合物を室温に冷却し、２体積に濃縮した後、溶液をトルエン（５ｖｏｌ）で希釈し、次いで２体積に再濃縮した。次いで、ＩＰＡ（３×５ｖｏｌ）で数回蒸留して、溶液を共沸乾燥させ、２体積のＩＰＡ中のＡ２ ＨＣｌ塩の粘性懸濁液を得た。最終スラリーを６０～７０℃に加熱して固体を再溶解し、次いで、Ａ２ ＨＣｌ塩を、３５℃で播種しながら、室温に冷却することによって再結晶させた。次いで、ＭＴＢＥ（８ｖｏｌ）を添加して回収率を改善し、次いで、Ａ２のＨＣｌ塩を、８５％の収率で、濾過によって単離した。
メタノール（２ｖｏｌ）中のＡ１の溶液を、５℃でメタノール中の４当量の塩化チオニル（５ｖｏｌ；ＳＯＣｌ２をメタノールに２５℃未満でゆっくりと添加することによって調製した）に添加し、次いで、２０時間５０～５５℃に加熱することにより、Ａ１の所望のエステルＡ２への９５％の変換（ＨＰＬＣによる）がもたらされた。したがって、更に１当量の塩化チオニルを添加し（反応混合物を５℃に冷却し戻した後）、反応物を５０～５５℃で更に６時間エージングした。これにより、変換率は９７％に達した。最終反応混合物を室温に冷却し、２体積に濃縮した後、溶液をトルエン（５ｖｏｌ）で希釈し、次いで２体積に再濃縮した。次いで、ＩＰＡ（３×５ｖｏｌ）で数回蒸留して、溶液を共沸乾燥させ、２体積のＩＰＡ中のＡ２ ＨＣｌ塩の粘性懸濁液を得た。最終スラリーを６０～７０℃に加熱して固体を再溶解し、次いで、Ａ２ ＨＣｌ塩を、３５℃で播種しながら、室温に冷却することによって再結晶させた。次いで、ＭＴＢＥ（８ｖｏｌ）を添加して回収率を改善し、次いで、Ａ２のＨＣｌ塩を、８５％の収率で、濾過によって単離した。
【0199】
実施例１ｅ：塩化オキサリルを使用した化合物Ａ２の合成
ジクロロメタン中の５ｍｏｌ％のＤＭＦを有する１当量の塩化オキサリルの溶液をジクロロメタン中のＡ１の溶液に添加し、続いて１．５当量のメタノールと反応させ、１時間後に９９％のＡ２への変換をもたらした。溶液を濃縮して乾燥させ、９０％の収率でＡ２ ＨＣｌ塩を得た。
ジクロロメタン中の５ｍｏｌ％のＤＭＦを有する１当量の塩化オキサリルの溶液をジクロロメタン中のＡ１の溶液に添加し、続いて１．５当量のメタノールと反応させ、１時間後に９９％のＡ２への変換をもたらした。溶液を濃縮して乾燥させ、９０％の収率でＡ２ ＨＣｌ塩を得た。
【0200】
実施例２：化合物Ａ３の合成
１０００Ｌ容器に、ＨＯＰＯ［７．９９ｋｇ、７１．５モル、０．３０当量］、ＥＤＣ塩酸塩［５９．４ｋｇ、３１０モル、１．３０当量］を充填し、次いで、真空－窒素パージサイクルを介して不活性雰囲気下に置いた後、ＮＭＰ［１２２ｋｇ、１１８Ｌ、３．０ｖｏｌ］を充填した。次いで、容器に、ＭＴＢＥ中のＡ２の溶液［５１．１重量％、７８．８ｋｇ、４０．３ｋｇ純粋Ａ２、２３８モル、１．０当量］、ＭＴＢＥライン洗浄液［１８．５ｋｇ、１３．７Ｌ、０．３０ｖｏｌ．］、及びＤＩＰＥＡ［４６．２ｋｇ、３５７モル、１．５０当量］を充填した。
【化87】
【0201】
別個の４００Ｌ容器に、Ａ５（Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ）［４５．９ｋｇ、２６２モル、１．１当量］及びＮＭＰ［１０４ｋｇ、１０１Ｌ、２．５ｏｌ．］を充填し、得られた混合物を、バッチ温度を２５℃以下に維持しながら、３２分間にわたって４００Ｌ容器から１０００Ｌ容器に移した。４００Ｌ容器にＮＭＰ［１５．４ｋｇ、１５．０Ｌ、０．４ｖｏｌ］のライン洗浄液を充填し、これを次いで１０００Ｌ容器に移した。得られた混合物を２０℃で１５時間エージングした。
【0202】
ＨＰＬＣによる反応混合物の試料の分析は、存在するＡ２の量が検出限界未満であったため、変換が効果的に１００％であったことを示した。
【0203】
容器にＭＴＢＥ［１７９ｋｇ、２４２Ｌ、６ｖｏｌ．］を充填し、次いで、バッチ温度を２５℃未満に維持しながら、別個の４００Ｌ容器で精製水［２５４ｋｇ］にクエン酸［２８．３ｋｇ］を溶解させることによって作製した１０％ｗ／ｗクエン酸溶液［７．０ｖｏｌ．］を４３分間にわたって充填し、続いて、精製水［２２．４ｋｇ、０．５６ｖｏｌ．］でラインをすすいだ。相を分離し、水相を更なるＭＴＢＥ［２１２ｋｇ、２８７Ｌ、７ ｖｏｌ．］で抽出した。合わせた有機相を、別個の４００Ｌ容器で水［３８３ｋｇ＋２５ｋｇラインすすぎ］に重炭酸ナトリウム［２０．２ｋｇ］を溶解させることによって作製した５％ｗ／ｗ重炭酸ナトリウム溶液［１０ｖｏｌ．］で洗浄し、続いて水［２０２ｋｇ、５．０ｖｏｌ．］で更に洗浄した。次いで、得られた有機相を、バッチ温度を４０℃未満に保ちながら、減圧下で約６００Ｌから約１７０Ｌに濃縮した。
【0204】
バッチを冷却し、２０℃で溶液にＡ３［１７．０ｇ］を播種し、その後、結晶化が明らかになった。得られた懸濁液を、撹拌しながら、２０℃で１６時間エージングした。ｎ－ヘプタン［３３１ｋｇ、４８４Ｌ、１２ｖｏｌ．］を９０分間にわたって容器に充填し、得られた懸濁液を２０℃で更に１時間エージングした。次いで、バッチ温度を４０℃以下に維持しながら、懸濁液を減圧下で約６４０Ｌから約２４０Ｌに濃縮した。バッチを２０℃に冷却し、次いで２０℃で１８時間エージングした。容器をｎ－ヘプタン［８２．７ｋｇ、１２１Ｌ、３ｖｏｌ．］ですすぎ、すすぎ液を使用して濾過ケーキを洗浄した。次いで、濾過ケーキをトレイに移し、トレイ乾燥機で、窒素掃引により真空下で３０℃で乾燥させた。
【0205】
固体を、袋を二重にしたポリエチレンで内張りしたＨＤＰＥ樽に移し、白色結晶性固体［ＨＰＬＣによる、６９．９ｋｇ、９８．７重量％の純度、８８．８％の補正収率］としてＡ３を得た。
【0206】
実施例３：化合物１の合成
１０００Ｌの容器に、Ａ３［１０５ｋｇ、３２２モル、１．０当量］を充填し、次いで、不活性雰囲気下に置いた後、メタノール［４１５ｋｇ、５２４Ｌ、５．０ｖｏｌ．］を添加した。次いで、２５℃未満のバッチ温度を確保しながら、容器に、メタノール［５．４Ｍ、３０重量％、２９．０ｋｇ、８．６９ｋｇ重量％補正；１６１モル、０．５当量］中のナトリウムメトキシドの溶液を４７分間にわたって充填し、続いて、ラインすすぎとして更なるメタノール［３．１ｋｇ、３．９Ｌ］を充填した。ワンポット環化反応は、環化Ａ４中間体をインサイチュで形成する一方で、Ａ４中間体を脱保護して、最終的な標的化合物１を形成する。得られた混合物を５９℃に加熱し、５９℃で１５時間撹拌しながらエージングさせて、化合物１を形成した（Ａ４中間体を介してインサイチュで）。ＨＰＬＣによる反応混合物の試料の分析は、残っているＡ３の量が０．１面積％であったことを示した。
【化88】
【0207】
反応中の塩基をクエンチして中和するために、混合物を１６℃に冷却し、２５℃未満のバッチ温度を確保しながら、容器にイソプロピルアルコール［２４．３ｋｇ、１６７モル、０．５２当量］中の６Ｎ ＨＣｌを２３分間にわたって充填し、続いて、ラインすすぎとしてメタノール［３．１ｋｇ、３．９Ｌ］を充填した。得られた混合物を、バッチ温度を４０℃以下に維持しながら、減圧下で約６８０Ｌから約１５８Ｌに濃縮した。バッチを２１℃に冷却し、酢酸イソプロピル［５９５ｋｇ、６８４Ｌ］を充填し、得られた混合物を撹拌しながら、２０℃で１７時間エージングし、次いで、サンプリングして、メタノール対酢酸イソプロピルの比率を決定し、これは、１Ｈ ＮＭＲにより酢酸イソプロピルに対して２８．４モル％のメタノールであった。
【0208】
得られた混合物を濾過し、濾液をドラム缶に収集した。容器に、容器を洗浄するために使用した酢酸イソプロピル［８２．４ｋｇ、９４．８Ｌ、０．９ｖｏｌ．］及びメタノール［８．６ｋｇ、１０．９Ｌ、０．１ｖｏｌ．］を充填した。混合物を容器から排出し、フィルタを通過させ、この洗浄濾液を別のドラム缶に収集した。
【0209】
溶液を量り、試料をＨＰＬＣにより分析した（初期濾液：８．５２重量％ １、溶液の総重量：６８５．４ｋｇ；洗浄濾液：４．１７重量％ １、溶液の総重量：１１６．４ｋｇ）。
【0210】
溶液を合わせ、化合物１で播種し、バッチを２０℃で１６時間エージングすることを含む一連の濃縮ステップを減圧下で行った。更に濃縮した後、約５０：５０のｎ－ヘプタン：酢酸イソプロピルで、２０℃で１８時間エージングした。内容物を濾過し、濾過ケーキを窒素掃引により真空下で４１℃で乾燥させた。固体を、袋を二重にしたポリエチレンで内張りしたＨＤＰＥ樽に移し、化合物１（ＮＮＺ－２５９１）を、オフホワイト色から淡橙色の結晶性固体［５９．１ｋｇ、９８．７重量％の純度（ｑＮＭＲによる）、９３％の補正収率］として得た。生成物を更に分析して、ＨＰＬＣにより約０．０６％の総不純物を有する１００％ｅｅを得た。
【0211】
実施例４：化合物１の合成
規模を調整し実施例３に記載の合成に従う小規模反応を、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）を塩基として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を溶媒として使用して室温で２時間行い、化合物１（ＮＮＺ－２５９１）を得た。Ａ３から化合物１への変換は９５％であった。
規模を調整し実施例３に記載の合成に従う小規模反応を、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）を塩基として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を溶媒として使用して室温で２時間行い、化合物１（ＮＮＺ－２５９１）を得た。Ａ３から化合物１への変換は９５％であった。
【0212】
実施例５：化合物１の合成
規模を調整し実施例３に記載の合成に従う小規模反応を、カリウムブトキシド（ＫＯｔＢｕ）を塩基として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を溶媒として使用して、０℃で開始して行い、３時間にわたって室温に温め、化合物１（ＮＮＺ－２５９１）を得た。Ａ３から化合物１への変換は９９％であった。
規模を調整し実施例３に記載の合成に従う小規模反応を、カリウムブトキシド（ＫＯｔＢｕ）を塩基として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を溶媒として使用して、０℃で開始して行い、３時間にわたって室温に温め、化合物１（ＮＮＺ－２５９１）を得た。Ａ３から化合物１への変換は９９％であった。
【0213】
実施例６：式４のエステル誘導体の調製
（Ｒ）－２－アリルピロリジン－２－カルボン酸塩酸塩６ａ（Ａ１；１．０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、１当量）をバイアルに入れ、指定されたアルコール（エタノール又はベンジルアルコール）を周囲温度で添加した。溶液を１分間撹拌し（出発材料を完全に溶解させた、淡褐色溶液）、次いで、フラスコを氷浴中に入れた。メタンスルホン酸（０．６７８ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ、２当量）をシリンジを介して氷浴冷却下で滴加した。バイアルを密封し、加熱ブロックに入れ、７２時間６０℃に加熱した。実施例１ａに記載したものと同様の作業手順を用いた。
【化89】
【0214】
エチルエステル４ｂが形成され、作業することによって、５９％の収率で容易に精製された。これは、高収率（９６％）で２ｂに変換された。次いで、これをＡＰＩ（１、ＮＮＺ－２５９１）に変換して、１００％のＨＰＬＣ面積で７７％のｑＨＰＬＣ収率を得た。
【0215】
ベンジルエステル４ｃの精製は、より困難であった。化合物４ｃは、標準条件の後に得られたが、ベンジルアルコールを含む顕著な他の不純物が存在した。作業後、材料をカラムクロマトグラフィにより精製した。これにより、３０％の純度で４ｃが得られた。化合物４ｃを、標準アミドカップリング条件を使用して２ｃに変換し、９７％の収率を得た。次いで、これを、ｑＨＰＬＣにより４３％の収率でＡＰＩ（１ａ、ＮＮＺ－２５９１）に変換した。
【0216】
実施例７：アミドカップリングのための溶媒スクリーニング
アミドカップリングのために溶媒の系統的スクリーニングを行った。
アミドカップリングのために溶媒の系統的スクリーニングを行った。
【化90】
【0217】
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシンＡ５（０．０５７ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣ塩酸塩（０．０７４ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＨＯＰＯ（９．９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．３当量）をバイアルに充填し、氷浴で冷却した。溶媒（０．４ｍＬ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ、１．５当量）も添加した。
【0218】
ベラトロール（０．０５２ｍＬ、０．４０５ｍｍｏｌ、１．３７当量）及びメチル（Ｒ）－２－アリルピロリジン－２－カルボキシレート（Ａ２）（０．０５０ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、１当量）を、溶媒（０．４ｍＬ）に溶解した。この溶液を、氷浴冷却下でグリシン反応混合物に添加した。追加の溶媒（０．２ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を放置して、周囲温度（２２℃）に温め、一晩撹拌した。
【0219】
２０時間後、１０μＬの反応液を１ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、ＨＰＬＣにより測定した。これが溶液でなかった場合、１ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、２０μＬの反応混合物を１ｍＬのＭｅＣＮに溶解した。
【表2】
【0220】
実施例８：アミドカップリングのための塩基スクリーニング
アミドカップリングのために塩基の系統的スクリーニングを行った。
アミドカップリングのために塩基の系統的スクリーニングを行った。
【化91】
【0221】
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシンＡ５（０．０５７ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣ塩酸塩（０．０７４ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＨＯＰＯ（９．９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．３当量）をバイアルに充填し、氷浴で冷却した。ＮＭＰ（０．４ｍＬ）、次いで指定された塩基（０．４４３ｍｍｏｌ、１．５当量）も添加した。
【0222】
ベラトロール（０．０５２ｍＬ、０．４０５ｍｍｏｌ、１．３７当量）及びメチル（Ｒ）－２－アリルピロリジン－２－カルボキシレート（Ａ２）（０．０５０ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）に溶解した。この溶液を、氷浴冷却しながらグリシン反応混合物に添加した。ＭＴＢＥ（０．２ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を放置して、周囲温度（２２℃）に温め、一晩撹拌した。２０時間後、１０μＬの反応液を１ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、ＨＰＬＣにより測定した。これが溶液でなかった場合、１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、２０μＬの反応混合物を１ｍＬのＭｅＣＮに溶解した。
【表3】
【0223】
実施例９：アミドカップリングのためのアミド試薬
アミドカップリングのためにカップリング試薬の系統的スクリーニングを行った。
ストック溶液を、１．０００ｇのＡ２及び１．１１５５ｇのベラトロール、並びに４．０ｍＬの体積に達するのに十分なＭＢＴＥを使用して調製した。次いで、これをＮＭＰと混合して、１２．０ｍＬの体積となった。これは、いくつかのスクリーニングのストック溶液として使用された。
アミドカップリングのためにカップリング試薬の系統的スクリーニングを行った。
【化92】
【0224】
指定された添加剤（０．０８９ｍｍｏｌ、０．３当量）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシンＡ５（５６．９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．１当量）をバイアルに充填し、指定されたアミドカップリング試薬（０．３８４ｍｍｏｌ、１．３当量）を、氷浴冷却しながらＮＭＰ（０．４ｍＬ）に溶解した。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。アミドカップリング試薬が液体の場合、ＮＭＰの後、ＤＩＰＥＡの前に添加した。これを氷浴冷却しながら１０分間撹拌した。この懸濁液に、氷浴冷却もしながら、ＭＴＢＥ及びＮＭＰ中の０．６ｍＬのメチル（Ｒ）－２－アリルピロリジン－２－カルボキシレートＡ２（５０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、１当量）及びベラトロール（０．０５２ｍＬ、０．４０５ｍｍｏｌ、１．３７当量）のストック溶液を添加した。得られた懸濁液を、周囲温度（２２℃）に温め、一晩撹拌した。
【0225】
２０時間後、１０μＬの反応液を１ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、ＨＰＬＣにより測定した。
【表4】
【0226】
実施例１０：アミドカップリングのための添加剤スクリーニング
アミドカップリングのために添加剤の系統的スクリーニングを行った。
ストック溶液を、１．０００ｇのＡ２及び１．１１５５ｇのベラトロール、並びに４．０ｍＬの体積に達するのに十分なＭＢＴＥを使用して調製した。次いで、これをＮＭＰと混合して、１２．０ｍＬの体積となった。これは、いくつかのスクリーニングのストック溶液として使用された。
アミドカップリングのために添加剤の系統的スクリーニングを行った。
【化93】
【0227】
指定された添加剤（０．０８９ｍｍｏｌ、０．３当量）、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシンＡ５（５６．９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．１当量）をバイアルに充填し、指定されたアミドカップリング試薬（０．３８４ｍｍｏｌ、１．３当量）を、氷浴冷却しながらＮＭＰ（０．４ｍＬ）に溶解した。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。アミドカップリング試薬が液体の場合、ＮＭＰの後、ＤＩＰＥＡの前に添加した。これを氷浴冷却しながら１０分間撹拌した。この懸濁液に、氷浴冷却もしながら、ＭＴＢＥ及びＮＭＰ中の０．６ｍＬのメチル（Ｒ）－２－アリルピロリジン－２－カルボキシレートＡ２（５０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、１当量）及びベラトロール（０．０５２ｍＬ、０．４０５ｍｍｏｌ、１．３７当量）のストック溶液を添加した。得られた懸濁液を、周囲温度（２２℃）に温め、一晩撹拌した。
【0228】
２０時間後、１０μＬの反応液を１ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、ＨＰＬＣにより測定した。
【表5】
【0229】
実施例１１：異なるＰＧ保護されたグリシンのカップリング
代替的なＰＧ保護されたグリシンを、アミドカップリング反応において探索した。
バイアルに、２－ヒドロキシピリジン１－オキシド（ＨＯＰＯ）（０．０７９ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、０．３当量）、ＥＤＣ塩酸塩（０．５８９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）、及びＮＭＰ（１．０ｍＬ）を窒素下で充填した。この懸濁液に、ＭＴＢＥ（０．３５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－アリルピロリジン－２－カルボキシレート（Ａ２）（０．４００ｇ、２．３６４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、Ａ２が入ったフラスコをＭＴＢＥ（０．３５ｍＬ）ですすぎ、これを反応混合物に周囲温度で添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．６１９ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌し、次いで氷水浴中に入れ、ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中のＰＧ保護されたグリシン（２．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を添加し、続いてＮＭＰ（０．７ｍＬ）ですすいだ。得られた懸濁液を、周囲温度（２２℃）に温め、一晩撹拌した。
代替的なＰＧ保護されたグリシンを、アミドカップリング反応において探索した。
【化94】
【0230】
反応物を、水（２．８ｍＬ）に溶解したクエン酸（０．３１ｇ）から、ＭＴＢＥ（２．５ｍＬ）で抽出した。この水層を更にＭＴＢＥ（３．１ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（４．２ｍＬ）に溶解したＮａＨＣＯ３（０．２１ｇ）で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、各保護基についての式２ｄの生成物を得た（表５）。
【0231】
Ｆｍｏｃ例外：
バイアルに、ＨＯＢｔ（０．２１７ｇ、１．４１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（０．３８７ｇ、１．３００ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を充填した。この懸濁液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－アリルピロリジン－２－カルボキシレート（Ａ２）（０．２０ｇ、１．１８２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）ですすいだ。これを氷浴中で冷却し、次いで、ＥＤＣ塩酸塩（０．２７２ｇ、１．４１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を一晩室温に温めた。
バイアルに、ＨＯＢｔ（０．２１７ｇ、１．４１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（０．３８７ｇ、１．３００ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を充填した。この懸濁液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－アリルピロリジン－２－カルボキシレート（Ａ２）（０．２０ｇ、１．１８２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）ですすいだ。これを氷浴中で冷却し、次いで、ＥＤＣ塩酸塩（０．２７２ｇ、１．４１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を一晩室温に温めた。
【0232】
反応混合物を氷水（３ｍＬ）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗製油（１．１０８ｇ）を得た。これを、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（湿式充填、ＤＣＭとともに）で、１２ｇのシリカを使用してカラムクロマトグラフィにより精製した。
【0233】
適切な画分をプールして濃縮し、溶媒を除去して、白色非晶質固体として（Ｒ）－１－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）グリシル）－２－アリルピロリジン－２－カルボキシレートの生成物を得た。
【表6】
【0234】
実施例１２：活性化グリシンエステルとのカップリング
活性化グリシンエステルも、アミドカップリング反応において探索された。
活性化グリシンエステルも、アミドカップリング反応において探索された。
【化95】
【0235】
以下の活性化グリシンエステルを試験した。
バイアルに、活性化グリシンエステル（１．２当量）、ＥＤＣ塩酸塩（１．３当量）、ＨＯＰＯ（０．３当量）を充填し、氷浴で冷却した。ＮＭＰ及び次いでＤＩＰＥＡ（１．５当量）も添加した。
【化96】
【0236】
ベラトロール（５ｃ及び５ｄの場合のみ）及びメチル（Ｒ）－２－アリルピロリジン－２－カルボキシレート（Ａ２）（１当量、反応に応じて５０～２５０ｍｇの規模）をＮＭＰに溶解した。この溶液を、氷浴冷却下でグリシン反応混合物に添加した。ＭＴＢＥを添加し、得られた懸濁液を放置して、周囲温度（２２℃）に温め、一晩撹拌した。
【0237】
２０時間後、１０μＬの反応混合物を１ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、ＨＰＬＣにより測定した。
【0238】
内部標準（５ｅ及び５ｆ）を欠く反応について：
反応物を、水（２．８ｍＬ）に溶解したクエン酸（０．３１ｇ）から、ＭＴＢＥ（２．５ｍＬ）で抽出した。この水層を更にＭＴＢＥ（３．１ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（４．２ｍＬ）に溶解したＮａＨＣＯ３（０．２１ｇ）で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、各保護基について生成物２ｄを得た。材料が純粋でなかった場合、収率をｑＮＭＲにより決定した。
反応物を、水（２．８ｍＬ）に溶解したクエン酸（０．３１ｇ）から、ＭＴＢＥ（２．５ｍＬ）で抽出した。この水層を更にＭＴＢＥ（３．１ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（４．２ｍＬ）に溶解したＮａＨＣＯ３（０．２１ｇ）で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、各保護基について生成物２ｄを得た。材料が純粋でなかった場合、収率をｑＮＭＲにより決定した。
【表7】
【0239】
実施例１３：酸性塩化物とのカップリング
対応する酸塩化物を介して式２ｄを得る可能性を調査した。
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＮ－保護されたグリシン５ｈ（１．０当量）の溶液に、塩化オキサリル（１．２当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの滴液を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、ガス発泡を停止させた。
対応する酸塩化物を介して式２ｄを得る可能性を調査した。
【化97】
【0240】
ＤＣＭ及び過剰の塩化オキサリルを真空中で除去し、得られた塩化アシルを２ｍＬのＤＣＭに溶解し、周囲温度で、メチル（Ｒ）－２－アリルピロリジン－２－カルボキシレート（Ａ２）（１００ｍｇ、１．０当量）及びＴＥＡ（１．２当量）の純粋な混合物に滴加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。粗製反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、各保護基についての２ｄを得た。ｑＮＭＲ試料を、内部標準としてメチル３，５－ジニトロベンゾエートを使用して調製した。２ｄのＴＦＡ保護された誘導体は３６％をもたらし、２ｄのＣｂｚ保護された誘導体は２６％をもたらした。
【0241】
実施例１４：塩基開始環化のための溶媒スクリーニング
環化ステップのために溶媒の系統的スクリーニングを行った。
環化ステップのために溶媒の系統的スクリーニングを行った。
【化98】
【0242】
メチル（Ｒ）－２－アリル－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシル）ピロリジン－２－カルボキシレートＡ３（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、１当量）を、０．５ｍＬの指定された溶媒に溶解し、撹拌棒、次いで内部標準ベラトロール（３９μＬ、０．３０６ｍｍｏｌ、１当量）、最後にナトリウムメタノレート（５．４Ｍ、メタノール中３０重量％の溶液）（２８μＬ、０．１５３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。バイアルを密封し、６０℃に加熱し、２４時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、１０μＬの粗製混合物を１ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、１ａ、ＮＮＺ－２５９１への変換がＨＰＬＣにより測定された。
【表8】
【0243】
実施例１５：塩基開始環化のための塩基スクリーニング
環化ステップのために塩基の系統的スクリーニングを行った。
環化ステップのために塩基の系統的スクリーニングを行った。
【化99】
【0244】
メチル（Ｒ）－２－アリル－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシル）ピロリジン－２－カルボキシレートＡ３（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、撹拌棒、次いで内部標準ベラトロール（３９μＬ、０．３０６ｍｍｏｌ、１当量）、最後に指定された塩基（１当量）を添加した。バイアルを密封し、６０℃に加熱し、２４時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、１０μＬの粗製混合物を１ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、１ａ、ＮＮＺ－２５９１への変換がＨＰＬＣにより測定された。
【表9】
【0245】
実施例１６：窒素上の異なる保護基（ＰＧ）による環化
異なる保護基のスクリーニングを塩基性又は酸性条件下で行い、環化生成物の式１ａを得た。
異なる保護基のスクリーニングを塩基性又は酸性条件下で行い、環化生成物の式１ａを得た。
【化100】
【0246】
各保護基（１当量）についての化合物２ｄをＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、撹拌棒、次いでナトリウムメタノレート（５．４Ｍ、メタノール中３０重量％溶液）（０．５当量）を添加した。バイアルを密封し、６０℃に加熱し、２４時間撹拌した（２５０ｒｐｍ）。次いで、反応物を室温に冷却し、１０μＬの粗製混合物を１ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、１ａ、ＮＮＺ－２５９１への変換がＨＰＬＣにより測定された。
【表10】
【国際調査報告】