特表 2024-539148 ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによって結節性痒疹を治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-28

(54)【発明の名称】ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによって結節性痒疹を治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20241018BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20241018BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20241018BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20241018BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20241018BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P17/00

A61P37/06

C07K16/28 ZNA

C12N15/13

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024523646

(86)(22)【出願日】2022-10-19

(85)【翻訳文提出日】2024-05-13

(86)【国際出願番号】 US2022078341

(87)【国際公開番号】W WO2023069976

(87)【国際公開日】2023-04-27

(31)【優先権主張番号】63/257,876

(32)【優先日】2021-10-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/300,492

(32)【優先日】2022-01-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】22315048.3

(32)【優先日】2022-03-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】515337475

【氏名又は名称】サノフィ・バイオテクノロジー

(71)【出願人】

【識別番号】597160510

【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100216105

【弁理士】

【氏名又は名称】守安 智

(72)【発明者】

【氏名】エリザベス・ラウズ

(72)【発明者】

【氏名】ジョン・オマリー

(72)【発明者】

【氏名】ナイミッシュ・パテル

(72)【発明者】

【氏名】エリベルト・シュタウディンガー

(72)【発明者】

【氏名】アシッシュ・バンサル

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085BB11

4C085CC01

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG04

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA09

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA50

4H045FA74

(57)【要約】

対象における結節性痒疹（ＰＮ）を治療又は予防する方法が提供される。インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体又はその抗原結合断片）を含む治療組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

結節性痒疹を有する対象を治療する方法であって、
配列番号３、４、及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列並びに配列番号６、７、及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含むインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の初期用量約６００ｍｇ、並びに
約３００ｍｇの前記抗体又はその前記抗原結合断片の１つ以上の二次用量を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記二次用量が隔週（ｑ２ｗ）で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

低～中程度の効力の局所コルチコステロイド及び／又は局所カルシニューリン阻害剤に対する結節性痒疹患者の依存性を軽減又は排除する、結節性痒疹の治療方法であって、
（ａ）低～中程度の効力の局所コルチコステロイド及び／又は局所カルシニューリン阻害剤を含むバックグラウンド療法で制御されていない結節性痒疹患者を選択すること；
（ｂ）インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の定義された用量を、初期治療期間の間、前記患者のバックグラウンド療法を維持しながら、前記初期治療期間の間、定義された頻度で前記患者に投与すること；及び
（ｃ）前記初期治療期間中に使用される定義された頻度及び用量で前記抗体又はその抗原結合断片を投与し続けながら、その後の治療期間の経過にわたって前記患者に投与される低～中程度の効力の局所コルチコステロイド及び／又は局所カルシニューリン阻害剤の投与量を徐々に低下又は排除することを含み、
前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号３、４、及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列並びに配列番号６、７及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、方法。

【請求項4】

前記抗体又はその抗原結合断片が、初期用量の後に１つ以上の二次用量として前記対象に投与される、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記初期用量が約３００ｍｇであり、各二次用量が約３００ｍｇである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記初期用量が約６００ｍｇであり、各二次用量が約３００ｍｇである、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

前記二次用量が隔週（ｑ２ｗ）で投与される、請求項４～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

結節性痒疹を有する対象を治療する方法であって、
配列番号３、４、及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列並びに配列番号６、７、及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含むインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の初期用量、並びに
前記抗体又はその前記抗原結合断片の１つ以上の二次用量を前記対象に投与することを含み、
前記抗体又はその抗原結合断片による前記治療が、超効力な局所コルチコステロイドレスキュー薬による前記対象の治療の必要性の低下をもたらす、方法。

【請求項9】

前記初期用量が約３００ｍｇであり、各二次用量が約３００ｍｇである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記初期用量が約６００ｍｇであり、各二次用量が約３００ｍｇである、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記二次用量が隔週（ｑ２ｗ）で投与される、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

対象の結節性痒疹に関連する掻痒症を治療する方法であって、
配列番号３、４、及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列並びに配列番号６、７、及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含むインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の初期用量、並びに
前記抗体又はその前記抗原結合断片の１つ以上の二次用量を前記対象に投与することを含み、
前記抗体又はその抗原結合断片による前記治療が、超効力な局所コルチコステロイドレスキュー薬による前記対象の治療の必要性の低下をもたらす、方法。

【請求項13】

前記初期用量が約３００ｍｇであり、各二次用量が約３００ｍｇである、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記初期用量が約６００ｍｇであり、各二次用量が約３００ｍｇである、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

前記二次用量が隔週（ｑ２ｗ）で投与される、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記掻痒症が局所療法に対して難治性である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

結節性痒疹を有する対象を治療する方法であって、
配列番号３、４、及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列並びに配列番号６、７、及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含むインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の初期用量、並びに
前記抗体又はその前記抗原結合断片の１つ以上の二次用量を前記対象に投与することを含み、
前記抗体又はその抗原結合断片による前記治療が、全身性免疫抑制剤による前記対象の治療の必要性の低下をもたらす、方法。

【請求項18】

前記初期用量が約３００ｍｇであり、各二次用量が約３００ｍｇである、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記初期用量が約６００ｍｇであり、各二次用量が約３００ｍｇである、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

前記二次用量が隔週（ｑ２ｗ）で投与される、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

結節性痒疹を有する対象を治療する方法であって、
配列番号３、４、及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列並びに配列番号６、７、及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含むインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の初期用量、並びに
前記抗体又はその前記抗原結合断片の１つ以上の二次用量を前記対象に投与することを含み、
前記治療が、前記対象に最悪かゆみ数値評価尺度（ＷＩ－ＮＲＳ）スコアの低下をもたらす、方法。

【請求項22】

ＷＩ－ＮＲＳスコアの前記低下が、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

ＷＩ－ＮＲＳスコアの前記低下が１２週間の治療で起こる、請求項２１又は２２に記載の方法。

【請求項24】

ＷＩ－ＮＲＳスコアの前記低下が２４週間の治療で起こる、請求項２１又は２２に記載の方法。

【請求項25】

前記初期用量が約３００ｍｇであり、各二次用量が約３００ｍｇである、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記初期用量が約６００ｍｇであり、各二次用量が約３００ｍｇである、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記二次用量が隔週（ｑ２ｗ）で投与される、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

結節性痒疹を有する対象を治療する方法であって、
配列番号３、４、及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列並びに配列番号６、７、及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含むインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の初期用量、並びに
前記抗体又はその前記抗原結合断片の１つ以上の二次用量を前記対象に投与することを含み、
前記治療が、前記対象の結節性痒疹に対する治験責任医師の総合評価（ＩＧＡ ＰＮ）スコアの低下をもたらす、方法。

【請求項29】

ＩＧＡ ＰＮスコアの前記低下が、５、４、３、２、及び１からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記対象が０又は１のＩＧＡ ＰＮスコアを達成する、請求項２８又は２９に記載の方法。

【請求項31】

ＩＧＡ ＰＮスコアの前記低下が１２週間の治療で起こる、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

ＩＧＡ ＰＮスコアの前記低下が２４週間の治療で起こる、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記初期用量が約３００ｍｇであり、各二次用量が約３００ｍｇである、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記初期用量が約６００ｍｇであり、各二次用量が約３００ｍｇである、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記二次用量が隔週（ｑ２ｗ）で投与される、請求項２８～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

結節性痒疹を有する対象を治療する方法であって、
配列番号３、４、及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列並びに配列番号６、７、及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含むインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の初期用量、並びに
前記抗体又はその前記抗原結合断片の１つ以上の二次用量を前記対象に投与することを含み、
前記対象が併存軽度アトピー性皮膚炎を有する、方法。

【請求項37】

前記初期用量が約３００ｍｇであり、各二次用量が約３００ｍｇである、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記初期用量が約６００ｍｇであり、各二次用量が約３００ｍｇである、請求項３６に記載の方法。

【請求項39】

前記二次用量が隔週（ｑ２ｗ）で投与される、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記対象が、以前に中度～超効力な局所コルチコステロイドで非効果的に治療されたことがある、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記対象が、７以上であるベースラインＷＩ－ＮＲＳスコアを有する、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記対象が、ベースラインで両方の脚、並びに／又は両方の腕及び／若しくは体幹に合計で最小２０個のＰＮ結節を有する、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記対象が、３以上のベースラインＩＧＡ ＰＮスコアを有する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記対象が、局所療法では十分に制御されないＰＮを有するか、又はそれらの療法が推奨できない場合の、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記対象が全身療法の候補である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記抗体がデュピルマブである、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記抗体又はその抗原結合断片が、自己注射器、針及び注射器、又はペンを用いて投与される、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記抗体又はその抗原結合断片がプレフィルド装置を使用して投与される、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記抗体又はその抗原結合断片が皮下投与される、請求項４８又は４９に記載の方法。

【請求項51】

前記対象が成人である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

結節性痒疹を有する対象を治療する方法であって、
結節性痒疹を有する対象を選択すること；及び
配列番号３、４、及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列並びに配列番号６、７及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含むインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の約６００ｍｇの初期用量及び約３００ｍｇの前記抗体又はその前記抗原結合断片の１つ以上の二次用量を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項53】

配列番号３、４、及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列並びに配列番号６、７及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含むインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、約６００ｍｇの前記抗体又はその前記抗原結合断片の初期用量と、約３００ｍｇの前記抗体又はその前記抗原結合断片の１つ以上の二次用量とを含む、結節性痒疹の治療における使用のための、抗体又はその抗原結合断片。

【請求項54】

配列番号３、４、及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列並びに配列番号６、７及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含むインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の使用であって、前記使用が、約６００ｍｇの前記抗体又はその前記抗原結合断片の初期用量と、約３００ｍｇの前記抗体又はその前記抗原結合断片の１つ以上の二次用量とを投与することを含む、結節性痒疹の治療のための医薬の製造のための、抗体又はその抗原結合断片の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０２１年１０月２０日に出願された米国仮特許出願第６３／２５７，８７６号、２０２２年１月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／３００，４９２号、及び２０２２年３月４日に出願された欧州特許第２２３１５０４８．３号の利益を主張し、これらの各々は、その全体が参照により組み込まれる。

【0002】

本開示は、それを必要とする対象における結節性痒疹（ＰＮ）の治療及び／又は予防に関する。本開示は、それを必要とする対象におけるＰＮを治療又は予防するためのインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの投与に関する。

【背景技術】

【0003】

結節性痒疹（ＰＮ）は、四肢の対称的に分布した領域における複数の強くかゆみのある皮膚発疹を特徴とする皮膚疾患である（Ｚｅｉｄｌｅｒ Ｃ、ｅｔ ａｌ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｒｕｒｉｇｏ ｏｆ ｎｏｄｕｌａｒ ｔｙｐｅ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ．Ａｃｔａ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ ２０１８；９８（２）：１７３－９）。主な症状は、長期にわたる反復的で制御不能の擦過、掻破及び制御不能のかゆみであり、これは皮膚上の角質増殖性のびらん性丘疹及び結節をもたらす。慢性痒疹について広く受け入れられている定義が、欧州皮膚病学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ）（ＥＡＤＶ）によって発表されている（Ｐｅｒｅｉｒａ ＭＰ、ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｐｒｕｒｉｇｏ ｐｒｏｊｅｃｔ：ｅｘｐｅｒｔ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ、ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｒｕｒｉｇｏ．Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１８；３２（７）：１０５９－６５）。招聘された専門家は、慢性痒疹を臨床症状の範囲の包括的用語として使用すべきであることに同意した（例えば、丘疹型、結節型、斑型又は臍状型）。結節性痒疹は、６週間以上にわたる慢性掻痒の存在、繰り返しの掻破の病歴及び／又は徴候、並びに複数の限局性／全身性の痒疹性皮膚病変（白っぽい、色素過剰の、又はピンク色の丘疹、結節及び／又はプラーク）によって定義される明確な疾患と考えられる。

【0004】

これは治療が困難であり、高い疾患負荷を伴う。患者の約５０％は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）又は他のアトピー性障害の過去又は現在の病歴を有する（Ｉｋｉｎｇ Ａ、ｅｔ ａｌ．、Ｓｔａｅｎｄｅｒ Ｓ．Ｐｒｕｒｉｇｏ ａｓ ａ ｓｙｍｐｔｏｍ ａｎｄ ｎｏｎ－ａｔｏｐｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ａｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｕｒｖｅｙ ｉｎ ａ ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ ｃｏｈｏｒｔ ｏｆ １０８ ｐａｔｉｅｎｔｓ。Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ ２０１３；２７（５）：５５０－７）。

【0005】

かゆみの中心的症状のために、ＰＮは疾患の大きな負担を伴う。（Ｐｅｒｅｉｒａ ＭＰ、ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｐｒｕｒｉｇｏ ｐｒｏｊｅｃｔ：ｅｘｐｅｒｔ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ、ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｒｕｒｉｇｏ．Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ ２０１８；３２（７）：１０５９－６５）。ＰＮによるクオリティオブライフへの影響は、ＡＤ及び乾癬のような他の一般的な皮膚障害よりも高いことが報告されている（Ｓｔｅｉｎｋｅ Ｓ、ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍａｎｉｓｔｉｃ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｒｕｒｉｔｕｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｅｒｍａｔｏｓｅｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ Ｎｅｔｗｏｒｋ ｏｎ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ａｎｄ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｐｒｕｒｉｔｕｓ（ＰｒｕＮｅｔ）ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｔｒｉａｌ．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１８；７９（３）：４５７－６３）。患者は、恒常的なかゆみによる慢性的な睡眠不足；患部における持続的な灼熱感、刺痛及び疼痛；並びに慢性的なうつ病、不安、怒り、嫌悪、及び羞恥を報告し；したがって、全体として、クオリティオブライフに大きな影響を与える。Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ病院システムにおける９０９人の成人ＰＮ患者に関する５年間の断面試験によると（Ｂｏｏｚａｌｉｓ Ｅ、ｅｔ ａｌ．Ｅｔｈｎｉｃ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓ ｏｆ ９０９ ｐｒｕｒｉｇｏ ｎｏｄｕｌａｒｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１８；７９（４）：７１４－９）、ＰＮは、不安症及びうつ病などの気分障害の重要な寄与因子である。

【0006】

ＰＮの疫学に関するデータは限られている。ほとんどの研究は、５０歳を超える年齢の中央値を有する高齢患者の優位性を示している（Ｉｋｉｎｇ Ａ、ｅｔ ａｌ．Ｐｒｕｒｉｇｏ ａｓ ａ ｓｙｍｐｔｏｍ ｏｆ ａｔｏｐｉｃ ａｎｄ ｎｏｎ－ａｔｏｐｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ａｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｕｒｖｅｙ ｉｎ ａ ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ ｃｏｈｏｒｔ ｏｆ １０８ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１３；２７（５）：５５０－７）。結節性痒疹は、若年患者では時折しか観察されず、若年患者ではアトピー性症状に関連することが多い（Ｔａｎａｋａ Ｍ、ｅｔ ａｌ．Ｐｒｕｒｉｇｏ ｎｏｄｕｌａｒｉｓ ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ ｔｗｏ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｆｏｒｍｓ：ｅａｒｌｙ－ｏｎｓｅｔ ａｔｏｐｉｃ ａｎｄ ｌａｔｅ－ｏｎｓｅｔ ｎｏｎ－ａｔｏｐｉｃ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．１９９５；１９０（４）：２６９７６）。

【0007】

アトピー型であろうと非アトピー型であろうと、ＰＮの治療のために指示される米国（ＵＳ）食品医薬品局（ＦＤＡ：Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）又は欧州医薬品庁（ＥＭＡ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）に承認された標的療法はない。したがって、ＰＮを治療するための新規な治療法が必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

一態様において、結節性痒疹を有する対象を治療するための方法であって、配列番号３、４、及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列並びに配列番号６、７及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含むインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の約６００ｍｇの初期用量及び約３００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片の１つ以上の二次用量を対象に投与することを含む、方法が提供される。

【0009】

特定の例示的な実施形態では、二次用量は、１週間おき（ｑ２ｗ）に投与される。

【0010】

特定の例示的な実施形態では、対象は、以前は中～超効力な局所コルチコステロイドで非効果的に治療されていた。

【0011】

特定の例示的な実施形態では、対象は、７以上のベースラインＷＩ－ＮＲＳスコアを有する。

【0012】

特定の例示的な実施形態では、対象は、ベースラインで両方の脚、及び／又は両方の腕及び／又は体幹に合計で最小２０個のＰＮ結節を有する。

【0013】

特定の例示的な実施形態では、対象は、３以上のベースラインＩＧＡ ＰＮスコアを有する。

【0014】

特定の例示的な実施形態では、対象は、局所療法では十分に制御されないか、又はそれらの療法が賢明でない場合のＰＮを有する。

【0015】

特定の例示的な実施形態では、対象は全身療法の候補である。

【0016】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0017】

特定の例示的な実施形態では、抗体はデュピルマブである。

【0018】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、自己注射器、針及び注射器、又はペンを使用して投与される。

【0019】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、プレフィルド装置を使用して投与される。

【0020】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は皮下投与される。

【0021】

特定の例示的な実施形態では、対象は成人である。

【0022】

別の態様では、（ａ）低～中程度の効力の局所コルチコステロイド及び／又は局所カルシニューリン阻害剤を含むバックグラウンド療法では制御されない結節性痒疹を有する患者を選択すること；（ｂ）インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の定義された用量を、初期治療期間の間、患者のバックグラウンド療法を維持しながら、初期治療期間の間、定義された頻度で患者に投与すること；（ｃ）初期治療期間中に使用される定義された頻度及び用量で抗体又はその抗原結合断片を投与し続ける間、後続の治療期間の経過にわたって患者に投与される低～中程度の効力の局所コルチコステロイド及び／又は局所カルシニューリン阻害剤の投与量を徐々に低下又は排除することを含み、抗体又はその抗原結合断片が、配列番号３、４、及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、配列番号６、７、及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列とを含む、低～中程度の効力の局所コルチコステロイド及び／又は局所カルシニューリン阻害剤への結節性痒疹患者の依存性を軽減又は排除する、結節性痒疹の治療方法が提供される。

【0023】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、初期用量、続いて１つ以上の二次用量として対象に投与される。

【0024】

特定の例示的な実施形態では、初期用量は約３００ｍｇであり、各二次用量は約３００ｍｇである。

【0025】

特定の例示的な実施形態では、初期用量は約６００ｍｇであり、各二次用量は約３００ｍｇである。

【0026】

特定の例示的な実施形態では、二次用量は、１週間おき（ｑ２ｗ）に投与される。

【0027】

特定の例示的な実施形態では、対象は、以前は中～超効力な局所コルチコステロイドで非効果的に治療されていた。

【0028】

特定の例示的な実施形態では、対象は、７以上のベースラインＷＩ－ＮＲＳスコアを有する。

【0029】

特定の例示的な実施形態では、対象は、ベースラインで両方の脚、及び／又は両方の腕及び／又は体幹に合計で最小２０個のＰＮ結節を有する。

【0030】

特定の例示的な実施形態では、対象は、３以上のベースラインＩＧＡ ＰＮスコアを有する。

【0031】

特定の例示的な実施形態では、対象は、局所療法では十分に制御されないか、又はそれらの療法が賢明でない場合のＰＮを有する。

【0032】

特定の例示的な実施形態では、対象は全身療法の候補である。

【0033】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列及び配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0034】

特定の例示的な実施形態では、抗体はデュピルマブである。

【0035】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、自己注射器、針及び注射器、又はペンを使用して投与される。

【0036】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、プレフィルド装置を使用して投与される。

【0037】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は皮下投与される。

【0038】

特定の例示的な実施形態では、対象は成人である。

【0039】

別の態様では、配列番号３、４及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と配列番号６、７及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列とを含むインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の初期用量と、抗体又はその抗原結合断片の１つ以上の二次用量とを対象に投与することを含む、結節性痒疹を有する対象を治療する方法であって、抗体又はその抗原結合断片による治療が、超効力な局所コルチコステロイドレスキュー療法による対象の治療の必要性の低下をもたらす方法が提供される。

【0040】

特定の例示的な実施形態では、初期用量は約３００ｍｇであり、各二次用量は約３００ｍｇである。

【0041】

特定の例示的な実施形態では、初期用量は約６００ｍｇであり、各二次用量は約３００ｍｇである。

【0042】

特定の例示的な実施形態では、二次用量は、１週間おき（ｑ２ｗ）に投与される。

【0043】

特定の例示的な実施形態では、対象は、以前は中～超効力な局所コルチコステロイドで非効果的に治療されていた。

【0044】

特定の例示的な実施形態では、対象は、７以上のベースラインＷＩ－ＮＲＳスコアを有する。

【0045】

特定の例示的な実施形態では、対象は、ベースラインで両方の脚、及び／又は両方の腕及び／又は体幹に合計で最小２０個のＰＮ結節を有する。

【0046】

特定の例示的な実施形態では、対象は、３以上のベースラインＩＧＡ ＰＮスコアを有する。

【0047】

特定の例示的な実施形態では、対象は、局所療法では十分に制御されないか、又はそれらの療法が賢明でない場合のＰＮを有する。

【0048】

特定の例示的な実施形態では、対象は全身療法の候補である。

【0049】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列及び配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0050】

特定の例示的な実施形態では、抗体はデュピルマブである。

【0051】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、自己注射器、針及び注射器、又はペンを使用して投与される。

【0052】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、プレフィルド装置を使用して投与される。

【0053】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は皮下投与される。

【0054】

特定の例示的な実施形態では、対象は成人である。

【0055】

別の態様では、対象の結節性痒疹を治療する方法であって、配列番号３、４及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、配列番号６、７及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列とを含むインターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の初期用量と、抗体又はその抗原結合断片の１つ以上の二次用量とを対象に投与することを含み、抗体又はその抗原結合断片による治療が、超効力な局所コルチコステロイドレスキュー療法による対象の治療の必要性の低下をもたらす方法を提供する。

【0056】

特定の例示的な実施形態では、初期用量は約３００ｍｇであり、各二次用量は約３００ｍｇである。

【0057】

特定の例示的な実施形態では、初期用量は約６００ｍｇであり、各二次用量は約３００ｍｇである。

【0058】

特定の例示的な実施形態では、二次用量は、１週間おき（ｑ２ｗ）に投与される。

【0059】

特定の例示的な実施形態では、掻痒症は局所療法に対して難治性である。

【0060】

特定の例示的な実施形態では、対象は、以前は中～超効力な局所コルチコステロイドで非効果的に治療されていた。

【0061】

特定の例示的な実施形態では、対象は、７以上のベースラインＷＩ－ＮＲＳスコアを有する。

【0062】

特定の例示的な実施形態では、対象は、ベースラインで両方の脚、及び／又は両方の腕及び／又は体幹に合計で最小２０個のＰＮ結節を有する。

【0063】

特定の例示的な実施形態では、対象は、３以上のベースラインＩＧＡ ＰＮスコアを有する。

【0064】

特定の例示的な実施形態では、対象は、局所療法では十分に制御されないか、又はそれらの療法が賢明でない場合のＰＮを有する。

【0065】

特定の例示的な実施形態では、対象は全身療法の候補である。

【0066】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列及び配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0067】

特定の例示的な実施形態では、抗体はデュピルマブである。

【0068】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、自己注射器、針及び注射器、又はペンを使用して投与される。

【0069】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、プレフィルド装置を使用して投与される。

【0070】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は皮下投与される。

【0071】

特定の例示的な実施形態では、対象は成人である。

【0072】

別の態様では、配列番号３、４及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、配列番号６、７及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列とを含むインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の初期用量と、抗体又はその抗原結合断片の１つ以上の二次用量とを対象に投与するステップを含み、抗体又はその抗原結合断片による治療が、全身性免疫抑制剤による対象の治療の必要性の低下をもたらす、結節性痒疹を有する対象を治療する方法が提供される。

【0073】

特定の例示的な実施形態では、初期用量は約３００ｍｇであり、各二次用量は約３００ｍｇである。

【0074】

特定の例示的な実施形態では、初期用量は約６００ｍｇであり、各二次用量は約３００ｍｇである。

【0075】

特定の例示的な実施形態では、二次用量は、１週間おき（ｑ２ｗ）に投与される。

【0076】

特定の例示的な実施形態では、対象は、以前は中～超効力な局所コルチコステロイドで非効果的に治療されていた。

【0077】

特定の例示的な実施形態では、対象は、７以上のベースラインＷＩ－ＮＲＳスコアを有する。

【0078】

特定の例示的な実施形態では、対象は、ベースラインで両方の脚、及び／又は両方の腕及び／又は体幹に合計で最小２０個のＰＮ結節を有する。

【0079】

特定の例示的な実施形態では、対象は、３以上のベースラインＩＧＡ ＰＮスコアを有する。

【0080】

特定の例示的な実施形態では、対象は、局所療法では十分に制御されないか、又はそれらの療法が賢明でない場合のＰＮを有する。

【0081】

特定の例示的な実施形態では、対象は全身療法の候補である。

【0082】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列及び配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0083】

特定の例示的な実施形態では、抗体はデュピルマブである。

【0084】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、自己注射器、針及び注射器、又はペンを使用して投与される。

【0085】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、プレフィルド装置を使用して投与される。

【0086】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は皮下投与される。

【0087】

特定の例示的な実施形態では、対象は成人である。

【0088】

別の態様では、配列番号３、４及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、配列番号６、７及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列とを含むインターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の初期用量と、抗体又はその抗原結合断片の１つ以上の二次用量とを対象に投与することを含み、治療が、最悪かゆみ数値評価尺度（ＷＩ－ＮＲＳ）スコアの低下を有する対象をもたらす、結節性痒疹を有する対象を治療する方法が提供される。

【0089】

特定の例示的な実施形態では、ＷＩ－ＮＲＳスコアの低下は、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択される。

【0090】

特定の例示的な実施形態では、ＷＩ－ＮＲＳスコアの低下は、１２週間の治療で起こる。

【0091】

特定の例示的な実施形態では、ＷＩ－ＮＲＳスコアの低下は、２４週間の治療で起こる。

【0092】

特定の例示的な実施形態では、初期用量は約３００ｍｇであり、各二次用量は約３００ｍｇである。

【0093】

特定の例示的な実施形態では、初期用量は約６００ｍｇであり、各二次用量は約３００ｍｇである。

【0094】

特定の例示的な実施形態では、二次用量は、１週間おき（ｑ２ｗ）に投与される。

【0095】

特定の例示的な実施形態では、対象は、以前は中～超効力な局所コルチコステロイドで非効果的に治療されていた。

【0096】

特定の例示的な実施形態では、対象は、７以上のベースラインＷＩ－ＮＲＳスコアを有する。

【0097】

特定の例示的な実施形態では、対象は、ベースラインで両方の脚、及び／又は両方の腕及び／又は体幹に合計で最小２０個のＰＮ結節を有する。

【0098】

特定の例示的な実施形態では、対象は、３以上のベースラインＩＧＡ ＰＮスコアを有する。

【0099】

特定の例示的な実施形態では、対象は、局所療法では十分に制御されないか、又はそれらの療法が賢明でない場合のＰＮを有する。

【0100】

特定の例示的な実施形態では、対象は全身療法の候補である。

【0101】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列及び配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0102】

特定の例示的な実施形態では、抗体はデュピルマブである。

【0103】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、自己注射器、針及び注射器、又はペンを使用して投与される。

【0104】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、プレフィルド装置を使用して投与される。

【0105】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は皮下投与される。

【0106】

特定の例示的な実施形態では、対象は成人である。

【0107】

別の態様では、配列番号３、４、及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、配列番号６、７、及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列とを含むインターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の初期用量、及び抗体又はその抗原結合断片の１つ以上の二次用量を対象に投与することを含む、結節性痒疹を有する対象を治療する方法であって、治療が、結節性痒疹（ＩＧＡ ＰＮ）スコアに対する治験責任医師の全体的評価の低下を有する対象をもたらす方法が提供される。

【0108】

特定の例示的な実施形態では、ＩＧＡ ＰＮスコアの低下は、５、４、３、２、及び１からなる群から選択される。

【0109】

特定の例示的な実施形態では、対象は、０又は１のＩＧＡ ＰＮスコアを達成する。

【0110】

特定の例示的な実施形態では、ＩＧＡ ＰＮスコアの低下は、１２週間の治療で起こる。

【0111】

特定の例示的な実施形態では、ＩＧＡ ＰＮスコアの低下は、２４週間の治療で起こる。

【0112】

特定の例示的な実施形態では、初期用量は約３００ｍｇであり、各二次用量は約３００ｍｇである。

【0113】

特定の例示的な実施形態では、初期用量は約６００ｍｇであり、各二次用量は約３００ｍｇである。

【0114】

特定の例示的な実施形態では、二次用量は、１週間おき（ｑ２ｗ）に投与される。

【0115】

特定の例示的な実施形態では、対象は、以前は中～超効力な局所コルチコステロイドで非効果的に治療されていた。

【0116】

特定の例示的な実施形態では、対象は、７以上のベースラインＷＩ－ＮＲＳスコアを有する。

【0117】

特定の例示的な実施形態では、対象は、ベースラインで両方の脚、及び／又は両方の腕及び／又は体幹に合計で最小２０個のＰＮ結節を有する。

【0118】

特定の例示的な実施形態では、対象は、３以上のベースラインＩＧＡ ＰＮスコアを有する。

【0119】

特定の例示的な実施形態では、対象は、局所療法では十分に制御されないか、又はそれらの療法が賢明でない場合のＰＮを有する。

【0120】

特定の例示的な実施形態では、対象は全身療法の候補である。

【0121】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列及び配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0122】

特定の例示的な実施形態では、抗体はデュピルマブである。

【0123】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、自己注射器、針及び注射器、又はペンを使用して投与される。

【0124】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、プレフィルド装置を使用して投与される。

【0125】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は皮下投与される。

【0126】

特定の例示的な実施形態では、対象は成人である。

【0127】

別の態様では、結節性痒疹を有する対象を処置するための方法であって、配列番号３、４、及び５、を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列並びに配列番号６、７及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含むインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の初期用量及び抗体又はその抗原結合断片の１つ以上の二次用量を対象に投与することを含み、対象が併存する軽度のアトピー性皮膚炎を有する、方法が提供される。

【0128】

特定の例示的な実施形態では、初期用量は約３００ｍｇであり、各二次用量は約３００ｍｇである。

【0129】

特定の例示的な実施形態では、初期用量は約６００ｍｇであり、各二次用量は約３００ｍｇである。

【0130】

特定の例示的な実施形態では、二次用量は、１週間おき（ｑ２ｗ）に投与される。

【0131】

特定の例示的な実施形態では、対象は、以前は中～超効力な局所コルチコステロイドで非効果的に治療されていた。

【0132】

特定の例示的な実施形態では、対象は、７以上のベースラインＷＩ－ＮＲＳスコアを有する。

【0133】

特定の例示的な実施形態では、対象は、ベースラインで両方の脚、及び／又は両方の腕及び／又は体幹に合計で最小２０個のＰＮ結節を有する。

【0134】

特定の例示的な実施形態では、対象は、３以上のベースラインＩＧＡ ＰＮスコアを有する。

【0135】

特定の例示的な実施形態では、対象は、局所療法では十分に制御されないか、又はそれらの療法が賢明でない場合のＰＮを有する。

【0136】

特定の例示的な実施形態では、対象は全身療法の候補である。

【0137】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列及び配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。

【0138】

特定の例示的な実施形態では、抗体はデュピルマブである。

【0139】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、自己注射器、針及び注射器、又はペンを使用して投与される。

【0140】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、プレフィルド装置を使用して投与される。

【0141】

特定の例示的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は皮下投与される。

【0142】

特定の例示的な実施形態では、対象は成人である。

【0143】

別の態様では、結節性痒疹を有する対象を選択すること、並びに配列番号３、４及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列、及び配列番号６、７及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列を含むインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する約６００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片の初期用量、並びに約３００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片の１つ以上の二次用量を対象に投与することを含む、結節性痒疹を有する対象を治療する方法が提供される。

【0144】

別の態様では、結節性痒疹の治療に使用するための、配列番号３、４及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、配列番号６、７及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列とを含み、初期用量約６００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片と、１つ以上の二次用量約３００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片とを含む、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片が提供される。

【0145】

別の態様では、結節性痒疹を治療するための医薬品を製造するための、配列番号３、４及び５を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、配列番号６、７及び８を含む３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）配列とを含むインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の使用であって、使用が、約６００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片の初期用量、及び約３００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片の１つ以上の二次用量を投与することを含む使用が提供される。

【0146】

本開示の前述及び他の特徴及び利点は、添付の図面と併せて、例示的な実施形態の以下の詳細な説明からより完全に理解されよう。この特許のファイルは、カラーで実行された少なくとも１つの図面／写真を含む。カラー図面／写真
を有する本特許の写しは、請求及び必要な料金の支払いに応じて特許庁によって提供される。

【図面の簡単な説明】

【0147】

【図1】は実施例１の試験設計の概要を概略的に示す。この試験は、局所処方療法で不適切に制御されたＰＮを有する患者又はそれらの療法が賢明でない場合のデュピルマブの使用を評価するための多施設２４週間治療並行二重盲検無作為化プラセボ対照試験であった。参加者は、６００ｍｇの負荷用量の後、隔週（ｑ２ｗ）で３００ｍｇのデュピルマブ又は適合プラセボのいずれかを受けた。

【図2A】図２Ａ～図２Ｄは、局所処方療法で不適切に制御されたＰＮを有する患者又はそれらの療法が賢明でない場合（実施例１）におけるデュピルマブの２つの無作為化プラセボ対照試験の活性スケジュールの表を示す。

【図2B】図２Ａ～図２Ｄは、局所処方療法で不適切に制御されたＰＮを有する患者又はそれらの療法が賢明でない場合（実施例１）におけるデュピルマブの２つの無作為化プラセボ対照試験の活性スケジュールの表を示す。

【図2C】図２Ａ～図２Ｄは、局所処方療法で不適切に制御されたＰＮを有する患者又はそれらの療法が賢明でない場合（実施例１）におけるデュピルマブの２つの無作為化プラセボ対照試験の活性スケジュールの表を示す。

【図2D】図２Ａ～図２Ｄは、局所処方療法で不適切に制御されたＰＮを有する患者又はそれらの療法が賢明でない場合（実施例１）におけるデュピルマブの２つの無作為化プラセボ対照試験の活性スケジュールの表を示す。

【図3】最悪かゆみ数値評価尺度（ＷＩ－ＮＲＳ）を決定するために使用されるアンケートを示す。

【図4】治験責任医師の結節性痒疹の包括的評価（ＩＧＡ ＰＮ）を決定するために使用されるアンケートを示す。

【図5-1】痒疹活性スコア（ＰＡＳ）を決定するために使用されるアンケートを示す。

【図5-2】図５－１の続き。

【図6】実施例１に記載されている同様の設計及び集団の２つの第３相試験を概略的に示す。両試験は、局所処方療法で適切に制御されなかったＰＮ患者又は局所処方療法が得策でなかった患者におけるデュピルマブの使用を評価した。

【図7A】図７Ａ～図７Ｂは、実施例１のＰＲＩＭＥ及びＰＲＩＭＥ２研究の統計的検定階層の表を示す。図７Ａに示すように、ＰＲＩＭＥについて、主要及び全ての多重度調整二次エンドポイントは、ＷＩ－ＮＲＳ≧４、ＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコア０又は１、ＷＩ－ＮＲＳ≧４及びＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコア０又は１、ベースラインからのＷＩ－ＮＲＳ（かゆみ）パーセント変化、ベースラインからのＤＬＱＩ変化、ベースラインからの皮膚疼痛－ＮＲＳ変化、及びベースラインからのＨＡＤＳ変化（全て２４週目）を含む統計的有意性を満たした。図７Ｂに示すように、ＰＲＩＭＥ２について、主要、重要な二次、及び他の多重度が制御されたエンドポイントは、１２週目及び２４週目でＷＩ－ＮＲＳ≧４、１２週目及び２４週目でＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアが０又は１、２４週目でＷＩ－ＮＲＳ≧４及びＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアが０又は１、２４週目でＷＩ－ＮＲＳ％のベースラインからの平均変化、２４週目のＤＬＱＩ、及び２４週目の皮膚疼痛－ＮＲＳを含む統計的有意性を満たした。

【図7B】図７Ａ～図７Ｂは、実施例１のＰＲＩＭＥ及びＰＲＩＭＥ２研究の統計的検定階層の表を示す。図７Ａに示すように、ＰＲＩＭＥについて、主要及び全ての多重度調整二次エンドポイントは、ＷＩ－ＮＲＳ≧４、ＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコア０又は１、ＷＩ－ＮＲＳ≧４及びＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコア０又は１、ベースラインからのＷＩ－ＮＲＳ（かゆみ）パーセント変化、ベースラインからのＤＬＱＩ変化、ベースラインからの皮膚疼痛－ＮＲＳ変化、及びベースラインからのＨＡＤＳ変化（全て２４週目）を含む統計的有意性を満たした。図７Ｂに示すように、ＰＲＩＭＥ２について、主要、重要な二次、及び他の多重度が制御されたエンドポイントは、１２週目及び２４週目でＷＩ－ＮＲＳ≧４、１２週目及び２４週目でＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアが０又は１、２４週目でＷＩ－ＮＲＳ≧４及びＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアが０又は１、２４週目でＷＩ－ＮＲＳ％のベースラインからの平均変化、２４週目のＤＬＱＩ、及び２４週目の皮膚疼痛－ＮＲＳを含む統計的有意性を満たした。

【図8A】図８Ａ～図８Ｄは、プラセボ治療群及びデュピルマブ治療群の両方について、ＷＩ－ＮＲＳ≧４の患者の割合をグラフで示している。ＰＲＩＭＥについては、図８Ａに示すように、２４週目にデュピルマブでＷＩ－ＮＲＳスコアの４点以上の低下（０～１０）に達した参加者の割合は４５（６０．０％）であり、プラセボでは１４（１８．４％）であり、ｐ＜０．０００１であった。ＰＲＩＭＥ２については、図８Ｂに示すように、１２週目にデュピルマブでＷＩ－ＮＲＳの４点以上の低下（０～１０）に達した参加者の割合は２９（３７．２％）であり、プラセボでは１８（２２．０％）であり、ｐ＝０．０２１６であった。２４週目にデュピルマブ及びプラセボでＷＩ－ＮＲＳの４点以上の低下（０～１０）に達した参加者の割合は５７．７％であり、プラセボは１９．５％であった（ｐ＜０．０００１）。図８Ｃ～図８Ｄは、ＰＲＩＭＥ試験（図８Ｃ）及びＰＲＩＭＥ２試験（図８Ｄ）における３６週目までの時間にわたるベースライン≧４からのＷＩ－ＮＲＳ改善を有する参加者の割合をグラフで示す。

【図8B】図８Ａ～図８Ｄは、プラセボ治療群及びデュピルマブ治療群の両方について、ＷＩ－ＮＲＳ≧４の患者の割合をグラフで示している。ＰＲＩＭＥについては、図８Ａに示すように、２４週目にデュピルマブでＷＩ－ＮＲＳスコアの４点以上の低下（０～１０）に達した参加者の割合は４５（６０．０％）であり、プラセボでは１４（１８．４％）であり、ｐ＜０．０００１であった。ＰＲＩＭＥ２については、図８Ｂに示すように、１２週目にデュピルマブでＷＩ－ＮＲＳの４点以上の低下（０～１０）に達した参加者の割合は２９（３７．２％）であり、プラセボでは１８（２２．０％）であり、ｐ＝０．０２１６であった。２４週目にデュピルマブ及びプラセボでＷＩ－ＮＲＳの４点以上の低下（０～１０）に達した参加者の割合は５７．７％であり、プラセボは１９．５％であった（ｐ＜０．０００１）。図８Ｃ～図８Ｄは、ＰＲＩＭＥ試験（図８Ｃ）及びＰＲＩＭＥ２試験（図８Ｄ）における３６週目までの時間にわたるベースライン≧４からのＷＩ－ＮＲＳ改善を有する参加者の割合をグラフで示す。

【図8C】図８Ａ～図８Ｄは、プラセボ治療群及びデュピルマブ治療群の両方について、ＷＩ－ＮＲＳ≧４の患者の割合をグラフで示している。ＰＲＩＭＥについては、図８Ａに示すように、２４週目にデュピルマブでＷＩ－ＮＲＳスコアの４点以上の低下（０～１０）に達した参加者の割合は４５（６０．０％）であり、プラセボでは１４（１８．４％）であり、ｐ＜０．０００１であった。ＰＲＩＭＥ２については、図８Ｂに示すように、１２週目にデュピルマブでＷＩ－ＮＲＳの４点以上の低下（０～１０）に達した参加者の割合は２９（３７．２％）であり、プラセボでは１８（２２．０％）であり、ｐ＝０．０２１６であった。２４週目にデュピルマブ及びプラセボでＷＩ－ＮＲＳの４点以上の低下（０～１０）に達した参加者の割合は５７．７％であり、プラセボは１９．５％であった（ｐ＜０．０００１）。図８Ｃ～図８Ｄは、ＰＲＩＭＥ試験（図８Ｃ）及びＰＲＩＭＥ２試験（図８Ｄ）における３６週目までの時間にわたるベースライン≧４からのＷＩ－ＮＲＳ改善を有する参加者の割合をグラフで示す。

【図8D】図８Ａ～図８Ｄは、プラセボ治療群及びデュピルマブ治療群の両方について、ＷＩ－ＮＲＳ≧４の患者の割合をグラフで示している。ＰＲＩＭＥについては、図８Ａに示すように、２４週目にデュピルマブでＷＩ－ＮＲＳスコアの４点以上の低下（０～１０）に達した参加者の割合は４５（６０．０％）であり、プラセボでは１４（１８．４％）であり、ｐ＜０．０００１であった。ＰＲＩＭＥ２については、図８Ｂに示すように、１２週目にデュピルマブでＷＩ－ＮＲＳの４点以上の低下（０～１０）に達した参加者の割合は２９（３７．２％）であり、プラセボでは１８（２２．０％）であり、ｐ＝０．０２１６であった。２４週目にデュピルマブ及びプラセボでＷＩ－ＮＲＳの４点以上の低下（０～１０）に達した参加者の割合は５７．７％であり、プラセボは１９．５％であった（ｐ＜０．０００１）。図８Ｃ～図８Ｄは、ＰＲＩＭＥ試験（図８Ｃ）及びＰＲＩＭＥ２試験（図８Ｄ）における３６週目までの時間にわたるベースライン≧４からのＷＩ－ＮＲＳ改善を有する参加者の割合をグラフで示す。

【図9A】図９Ａ～図９Ｄは、デュピルマブ治療群及びプラセボ治療群について、治験責任医師の総合評価ＰＮ段階（ＩＧＡ ＰＮ－Ｓ）スコアが０又は１に達した参加者の割合をグラフで示したものである。ＰＲＩＭＥについては、図９Ａに示すように、２４週目にデュピルマブ及びプラセボで０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアに達した参加者の割合は４８．０％であり、プラセボでは１８．４％であった（ｐ＝０．０００４）。ＰＲＩＭＥ２については、図９Ｂに示すように、２４週目にデュピルマブ及びプラセボで０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアに達した参加者の割合は４４．９％であり、プラセボでは１５．９％であった（ｐ＜０．０００１）。１２週目では、この割合は、デュピルマブで２５．６％、プラセボで１２．２％であった（ｐ＝０．０１９４）。図９Ｃ～図９Ｄは、ＰＲＩＭＥ試験（図９Ｃ）及びＰＲＩＭＥ２試験（図９Ｄ）における３６週目までの経時的なベースラインから０又は１スコアのＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアを有する参加者の割合をグラフで示す。

【図9B】図９Ａ～図９Ｄは、デュピルマブ治療群及びプラセボ治療群について、治験責任医師の総合評価ＰＮ段階（ＩＧＡ ＰＮ－Ｓ）スコアが０又は１に達した参加者の割合をグラフで示したものである。ＰＲＩＭＥについては、図９Ａに示すように、２４週目にデュピルマブ及びプラセボで０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアに達した参加者の割合は４８．０％であり、プラセボでは１８．４％であった（ｐ＝０．０００４）。ＰＲＩＭＥ２については、図９Ｂに示すように、２４週目にデュピルマブ及びプラセボで０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアに達した参加者の割合は４４．９％であり、プラセボでは１５．９％であった（ｐ＜０．０００１）。１２週目では、この割合は、デュピルマブで２５．６％、プラセボで１２．２％であった（ｐ＝０．０１９４）。図９Ｃ～図９Ｄは、ＰＲＩＭＥ試験（図９Ｃ）及びＰＲＩＭＥ２試験（図９Ｄ）における３６週目までの経時的なベースラインから０又は１スコアのＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアを有する参加者の割合をグラフで示す。

【図9C】図９Ａ～図９Ｄは、デュピルマブ治療群及びプラセボ治療群について、治験責任医師の総合評価ＰＮ段階（ＩＧＡ ＰＮ－Ｓ）スコアが０又は１に達した参加者の割合をグラフで示したものである。ＰＲＩＭＥについては、図９Ａに示すように、２４週目にデュピルマブ及びプラセボで０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアに達した参加者の割合は４８．０％であり、プラセボでは１８．４％であった（ｐ＝０．０００４）。ＰＲＩＭＥ２については、図９Ｂに示すように、２４週目にデュピルマブ及びプラセボで０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアに達した参加者の割合は４４．９％であり、プラセボでは１５．９％であった（ｐ＜０．０００１）。１２週目では、この割合は、デュピルマブで２５．６％、プラセボで１２．２％であった（ｐ＝０．０１９４）。図９Ｃ～図９Ｄは、ＰＲＩＭＥ試験（図９Ｃ）及びＰＲＩＭＥ２試験（図９Ｄ）における３６週目までの経時的なベースラインから０又は１スコアのＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアを有する参加者の割合をグラフで示す。

【図9D】図９Ａ～図９Ｄは、デュピルマブ治療群及びプラセボ治療群について、治験責任医師の総合評価ＰＮ段階（ＩＧＡ ＰＮ－Ｓ）スコアが０又は１に達した参加者の割合をグラフで示したものである。ＰＲＩＭＥについては、図９Ａに示すように、２４週目にデュピルマブ及びプラセボで０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアに達した参加者の割合は４８．０％であり、プラセボでは１８．４％であった（ｐ＝０．０００４）。ＰＲＩＭＥ２については、図９Ｂに示すように、２４週目にデュピルマブ及びプラセボで０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアに達した参加者の割合は４４．９％であり、プラセボでは１５．９％であった（ｐ＜０．０００１）。１２週目では、この割合は、デュピルマブで２５．６％、プラセボで１２．２％であった（ｐ＝０．０１９４）。図９Ｃ～図９Ｄは、ＰＲＩＭＥ試験（図９Ｃ）及びＰＲＩＭＥ２試験（図９Ｄ）における３６週目までの経時的なベースラインから０又は１スコアのＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアを有する参加者の割合をグラフで示す。

【図10A】図１０Ａ～図１０Ｄは、デュピルマブ治療群及びプラセボ治療群について、ベースラインから４以上のＷＩ－ＮＲＳの同時改善（低下）及び０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアを有する参加者の割合をグラフで示している。ＰＲＩＭＥについては、図１０Ａに示すように、ベースラインから２４週目までＷＩ－ＮＲＳが４以上改善（低下）し、２４週目のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアが０又は１であり、デュピルマブが３８．７％、プラセボが９．２％であった参加者の割合（ｐ＜０．０００１）。ＰＲＩＭＥ２については、図１０Ｂに示すように、ベースラインから２４週目までＷＩ－ＮＲＳが４以上改善（低下）し、２４週目のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアが０又は１である参加者の割合は、デュピルマブが３２．１％であり、プラセボが８．５％であった（ｐ＝０．０００１）。図１０Ｃ～図１０Ｄは、ＰＲＩＭＥ試験（図１０Ｃ）及びＰＲＩＭＥ２試験（図１０Ｄ）において、３６週目までの時間にわたってベースラインから４以上のＷＩ－ＮＲＳの改善（低下）及び０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアの両方を有する参加者の割合をグラフで示している。

【図10B】図１０Ａ～図１０Ｄは、デュピルマブ治療群及びプラセボ治療群について、ベースラインから４以上のＷＩ－ＮＲＳの同時改善（低下）及び０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアを有する参加者の割合をグラフで示している。ＰＲＩＭＥについては、図１０Ａに示すように、ベースラインから２４週目までＷＩ－ＮＲＳが４以上改善（低下）し、２４週目のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアが０又は１であり、デュピルマブが３８．７％、プラセボが９．２％であった参加者の割合（ｐ＜０．０００１）。ＰＲＩＭＥ２については、図１０Ｂに示すように、ベースラインから２４週目までＷＩ－ＮＲＳが４以上改善（低下）し、２４週目のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアが０又は１である参加者の割合は、デュピルマブが３２．１％であり、プラセボが８．５％であった（ｐ＝０．０００１）。図１０Ｃ～図１０Ｄは、ＰＲＩＭＥ試験（図１０Ｃ）及びＰＲＩＭＥ２試験（図１０Ｄ）において、３６週目までの時間にわたってベースラインから４以上のＷＩ－ＮＲＳの改善（低下）及び０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアの両方を有する参加者の割合をグラフで示している。

【図10C】図１０Ａ～図１０Ｄは、デュピルマブ治療群及びプラセボ治療群について、ベースラインから４以上のＷＩ－ＮＲＳの同時改善（低下）及び０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアを有する参加者の割合をグラフで示している。ＰＲＩＭＥについては、図１０Ａに示すように、ベースラインから２４週目までＷＩ－ＮＲＳが４以上改善（低下）し、２４週目のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアが０又は１であり、デュピルマブが３８．７％、プラセボが９．２％であった参加者の割合（ｐ＜０．０００１）。ＰＲＩＭＥ２については、図１０Ｂに示すように、ベースラインから２４週目までＷＩ－ＮＲＳが４以上改善（低下）し、２４週目のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアが０又は１である参加者の割合は、デュピルマブが３２．１％であり、プラセボが８．５％であった（ｐ＝０．０００１）。図１０Ｃ～図１０Ｄは、ＰＲＩＭＥ試験（図１０Ｃ）及びＰＲＩＭＥ２試験（図１０Ｄ）において、３６週目までの時間にわたってベースラインから４以上のＷＩ－ＮＲＳの改善（低下）及び０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアの両方を有する参加者の割合をグラフで示している。

【図10D】図１０Ａ～図１０Ｄは、デュピルマブ治療群及びプラセボ治療群について、ベースラインから４以上のＷＩ－ＮＲＳの同時改善（低下）及び０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアを有する参加者の割合をグラフで示している。ＰＲＩＭＥについては、図１０Ａに示すように、ベースラインから２４週目までＷＩ－ＮＲＳが４以上改善（低下）し、２４週目のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアが０又は１であり、デュピルマブが３８．７％、プラセボが９．２％であった参加者の割合（ｐ＜０．０００１）。ＰＲＩＭＥ２については、図１０Ｂに示すように、ベースラインから２４週目までＷＩ－ＮＲＳが４以上改善（低下）し、２４週目のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアが０又は１である参加者の割合は、デュピルマブが３２．１％であり、プラセボが８．５％であった（ｐ＝０．０００１）。図１０Ｃ～図１０Ｄは、ＰＲＩＭＥ試験（図１０Ｃ）及びＰＲＩＭＥ２試験（図１０Ｄ）において、３６週目までの時間にわたってベースラインから４以上のＷＩ－ＮＲＳの改善（低下）及び０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアの両方を有する参加者の割合をグラフで示している。

【図11A】図１１Ａ～図１１Ｄは、デュピルマブ治療群及びプラセボ治療群についてのベースラインからのＷＩ－ＮＲＳ最小二乗（ＬＳ）平均％Δをグラフで示している。ＰＲＩＭＥについては、図１１Ａに示すように、２４週目で、ベースラインからのＬＳ平均変化％は、デュピルマブ治療群では－４８．８９、プラセボ治療群では－２２．２２であった（ｐ＜０．０００１）。ＰＲＩＭＥ２については、図１１Ｂに示すように、２４週目に、ベースラインからのＬＳ平均変化％は、デュピルマブ治療群では－５９．３４、プラセボ治療群では－３６．１８であった（ｐ＜０．０００１）。図１１Ｃ～Ｄは、ＰＲＩＭＥ試験（図１１Ｃ）及びＰＲＩＭＥ２試験（図１１Ｄ）における３６週目までの経時的なＷＩ－ＮＲＳのベースラインからの平均変化率をグラフで示している。

【図11B】図１１Ａ～図１１Ｄは、デュピルマブ治療群及びプラセボ治療群についてのベースラインからのＷＩ－ＮＲＳ最小二乗（ＬＳ）平均％Δをグラフで示している。ＰＲＩＭＥについては、図１１Ａに示すように、２４週目で、ベースラインからのＬＳ平均変化％は、デュピルマブ治療群では－４８．８９、プラセボ治療群では－２２．２２であった（ｐ＜０．０００１）。ＰＲＩＭＥ２については、図１１Ｂに示すように、２４週目に、ベースラインからのＬＳ平均変化％は、デュピルマブ治療群では－５９．３４、プラセボ治療群では－３６．１８であった（ｐ＜０．０００１）。図１１Ｃ～Ｄは、ＰＲＩＭＥ試験（図１１Ｃ）及びＰＲＩＭＥ２試験（図１１Ｄ）における３６週目までの経時的なＷＩ－ＮＲＳのベースラインからの平均変化率をグラフで示している。

【図11C】図１１Ａ～図１１Ｄは、デュピルマブ治療群及びプラセボ治療群についてのベースラインからのＷＩ－ＮＲＳ最小二乗（ＬＳ）平均％Δをグラフで示している。ＰＲＩＭＥについては、図１１Ａに示すように、２４週目で、ベースラインからのＬＳ平均変化％は、デュピルマブ治療群では－４８．８９、プラセボ治療群では－２２．２２であった（ｐ＜０．０００１）。ＰＲＩＭＥ２については、図１１Ｂに示すように、２４週目に、ベースラインからのＬＳ平均変化％は、デュピルマブ治療群では－５９．３４、プラセボ治療群では－３６．１８であった（ｐ＜０．０００１）。図１１Ｃ～Ｄは、ＰＲＩＭＥ試験（図１１Ｃ）及びＰＲＩＭＥ２試験（図１１Ｄ）における３６週目までの経時的なＷＩ－ＮＲＳのベースラインからの平均変化率をグラフで示している。

【図11D】図１１Ａ～図１１Ｄは、デュピルマブ治療群及びプラセボ治療群についてのベースラインからのＷＩ－ＮＲＳ最小二乗（ＬＳ）平均％Δをグラフで示している。ＰＲＩＭＥについては、図１１Ａに示すように、２４週目で、ベースラインからのＬＳ平均変化％は、デュピルマブ治療群では－４８．８９、プラセボ治療群では－２２．２２であった（ｐ＜０．０００１）。ＰＲＩＭＥ２については、図１１Ｂに示すように、２４週目に、ベースラインからのＬＳ平均変化％は、デュピルマブ治療群では－５９．３４、プラセボ治療群では－３６．１８であった（ｐ＜０．０００１）。図１１Ｃ～Ｄは、ＰＲＩＭＥ試験（図１１Ｃ）及びＰＲＩＭＥ２試験（図１１Ｄ）における３６週目までの経時的なＷＩ－ＮＲＳのベースラインからの平均変化率をグラフで示している。

【図12A】図１２Ａ～図１２Ｂは、レスキュー及び／又は禁止された薬物又は処置の最初の使用までの時間をグラフで示す。ＰＲＩＭＥ（図１２Ａ）及びＰＲＩＭＥ２（図１２Ｂ）の両方において、プラセボと比較したデュピルマブ治療は、レスキュー薬及び／又は禁止薬若しくは手順の最初の使用までの時間を短縮した。

【図12B】図１２Ａ～図１２Ｂは、レスキュー及び／又は禁止された薬物又は処置の最初の使用までの時間をグラフで示す。ＰＲＩＭＥ（図１２Ａ）及びＰＲＩＭＥ２（図１２Ｂ）の両方において、プラセボと比較したデュピルマブ治療は、レスキュー薬及び／又は禁止薬若しくは手順の最初の使用までの時間を短縮した。

【図13】図１３Ａ～図１３Ｂは、ＰＲＩＭＥ試験における患者の皮膚をベースライン（図１３Ａ）及び３００ｍｇのデュピルマブをｑ２ｗ投与して治療を開始した後の２４週目（図１３Ｂ）で示す。ベースライン時に、患者は４のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコア及び９．４の平均ＷＩ－ＮＲＳスコアを有していた。２４週間の治療で、患者は０のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコア及び１．３の平均ＷＩ－ＮＲＳスコアを有していた。

【図14】図１４は、ＰＲＩＭＥ／ＥＦＣ １６４５９及びＰＲＩＭＥ２／ＥＦＣ １６４６０研究における患者のベースライン疾患特性の表を示す。両試験の合計登録患者は、ベースラインで８．５（１．０）の平均（ＳＤ）ＷＩ－ＮＲＳを有していた。

【発明を実施するための形態】

【0148】

本開示を説明する前に、本開示は、記載された特定の方法及び実験条件に限定されず、そのような方法及び条件は変化し得ることを理解されたい。本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではないことも理解されたい。

【0149】

別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同様の意味を有する。

【0150】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の列挙された数値に関して使用される場合、その値が列挙された値から１％以下だけ変動し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現は、９９及び１０１と、その間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）とを含む。

【0151】

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」などの用語は、症状を緩和すること、一時的又は永続的に症状の原因を排除すること、又は指定された障害又は状態の症状の出現を予防又は遅延させることを意味する。

【0152】

本明細書に記載のものと類似又は同等の任意の方法及び材料を本明細書の開示の実施に使用することができるが、ここで典型的な方法及び材料を説明する。本明細書で言及されるすべての刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0153】

本開示は、結節性痒疹（ＰＮ）を治療するための方法及び組成物を提供する。

【0154】

本明細書中で使用される場合、「結節性痒疹」は、６週間以上にわたる慢性掻痒症の存在、並びに対象における反復的な掻破及び複数の限局性／全身性の痒疹性皮膚病変の病歴及び／又は徴候を指す。

【0155】

本明細書中で使用される場合、「痒疹性皮膚病変」は、白っぽい、色素過剰又はピンク色の対象上の丘疹、結節及び／又は斑を指す。

【0156】

本明細書で使用される場合、「結節性痒疹を治療する」とは、病変の数の低下、病変の大きさの低下、結節性痒疹に関連する掻痒症の軽減などを含むがこれらに限定されない、結節性痒疹の症状の１つ以上を治療することを指す。

【0157】

特定の実施形態において、結節性痒疹を有する対象は、１つ以上の併存するアトピー性炎症状態を有する。本明細書で使用される場合、「アトピー性炎症状態」には、それだけに限らないが、アレルギー性鼻炎、アレルギー性真菌鼻副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻結膜炎、喘息、好酸球性食道炎、アトピー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アスピリン過敏症、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）過敏症（例えば、ＮＳＡＩＤは呼吸器疾患を悪化させた、又はＮＳＡＩＤ－ＥＲＤ）、多年生アレルギー性鼻炎（ＰＡＲ）、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、食物アレルギー、蕁麻疹又は蕁麻疹、及び運動誘発性気管支攣縮の１つ以上が含まれる。特定の例示的な実施形態では、結節性痒疹を有する対象は、併存するアトピー性皮膚炎、例えば、軽度のアトピー性皮膚炎、中等度のアトピー性皮膚炎、中等度～重度のアトピー性皮膚炎又は重度のアトピー性皮膚炎を有する。

【0158】

ＰＮ関連患者報告転帰（ＰＲＯ）測定及び臨床医報告転帰（ＣｌｉｎＲＯ）測定の改善方法
１つ以上のＰＮ関連患者報告転帰（ＰＲＯ）測定値の改善を必要とする対象における１つ以上のＰＮ関連患者報告転帰（ＰＲＯ）測定値の改善方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。１つ以上のＰＮ関連臨床医報告転帰（ＣｌｉｎＲＯ）測定値の改善を必要とする対象における１つ以上のＰＮ関連臨床医報告転帰（ＣｌｉｎＲＯ）測定値を改善するための方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。

【0159】

ＰＮ関連ＰＲＯ測定の例には、以下が含まれる：（１）最悪かゆみ数値評価尺度（ＷＩ－ＮＲＳ）、（２）皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）、（３）疼痛数値尺度、（４）睡眠数値尺度、（５）病院不安及びうつ病尺度、（６）患者全般の変化の印象（ＰＧＩＣ）、（７）患者全般の重症度の印象（ＰＧＩＳ）、及び（８）ユーロコール－５次元（ＥＱ－５ Ｄ）スコア。

【0160】

「ＰＮ関連ＰＲＯ尺度の改善」とは、睡眠数値尺度スコア及びＥｕｒｏｑｏｌ－５次元（ＥＱ－５ Ｄ）スコアの１つ以上のベースラインからの増加、並びに／或いは最悪かゆみ数値評価尺度スコア（ＷＩ－ＮＲＳ）、疼痛数値尺度スコア、病院不安及びうつ病尺度（ＨＡＤＳ）スコア、皮膚科学生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコア、患者全般変化印象（ＰＧＩＣ）スコア及び患者全般重症度印象（ＰＧＩＳ）スコアの１つ以上のベースラインからの低下を意味する。本明細書で使用される場合、ＰＮ関連ＰＲＯ尺度に関して「ベースライン」という用語は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与前又は投与時の患者のＰＲＯ尺度の数値を意味する。

【0161】

ＰＮ関連ＣｌｉｎＲＯ測定の例には、以下が含まれる：（１）結節性痒疹（ＩＧＡ ＰＮ）に対する治験責任医師の包括的評価及び（２）痒疹活性スコア（ＰＡＳ）。

【0162】

「ＰＮ関連ＣｌｉｎＲＯ測定値の改善」とは、結節性痒疹（ＩＧＡ ＰＮ）スコア又は痒疹活性スコア（ＰＡＳ）に対する治験責任医師の包括的評価の１つ以上のベースラインからの低下を意味する。本明細書で使用される場合、ＰＮ関連ＣｌｉｎＲＯ測定値に関して「ベースライン」という用語は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与前又は投与時の患者のＣｌｉｎＲＯ測定値の数値を意味する。

【0163】

ＰＮ関連パラメータが「改善された」かどうかを判定するために、ベースライン及び本明細書に記載の医薬組成物の投与後の時点でパラメータを定量化する。例えば、ＰＮ関連パラメータは、医薬組成物による初期治療後の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１４日目、又は３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、又はそれ以上において測定され得る。治療開始後の特定の時点でのパラメータの値とベースラインでのパラメータの値との差を使用して、ＰＮ関連パラメータに「改善」があったかどうかを確立する（例えば、測定されている特定のパラメータに応じて、場合によっては増加又は低下）。

【0164】

本明細書で使用される「取得する」又は「取得すること」という用語は、ＰＮ関連パラメータなどの物理的実体又は値を「直接取得する」又は「間接的に取得する」ことによって、物理的実体又は値、例えば数値の所有を得ることを指す。「直接取得すること」は、物理的実体又は値を得るためのプロセス（例えば、合成又は分析方法を実行すること）を行うことを意味する。「間接的に取得する」とは、別の団体又は供給源（例えば、物理的実体又は値を直接取得した第三者の検査室）から物理的実体又は値を受け取ることを指す。物理的実体を直接得ることは、物理的物質、例えば出発物質の物理的変化を含むプロセスを行うことを含む。例示的な変化には、２つ以上の出発物質から物理的実体を作製すること、物質を剪断又は断片化すること、物質を分離又は精製すること、２つ以上の別個の実体を混合物に組み合わせること、共有結合又は非共有結合を破壊又は形成することを含む化学反応を行うことが含まれる。値を直接取得することは、試料又は別の物質の物理的変化を含むプロセスを実行すること、例えば、物質、例えば試料、分析物、又は試薬の物理的変化を含む分析プロセスを実行すること（本明細書では「物理的分析」と呼ばれることもある）を含む。

【0165】

間接的に取得される情報は、例えば、オンラインデータベース又はアプリケーション（「アプリケーション」）などから紙又は電子形式で供給されるレポートの形式で提供され得る。レポート又は情報は、例えば、病院又はクリニックなどの医療機関又は医師若しくは看護師などのヘルスケア提供者によって提供され得る。

【0166】

無掻痒日：特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、被験体が経験する無掻痒日におけるベースラインからの増加をもたらす。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与を必要とする対象への投与は、対象が経験する無掻痒日においてベースラインから約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０又は３１日／月の増加を引き起こす。

【0167】

ＰＮ結節数：特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＰＮ結節のベースラインからの低下をもたらす（すなわち、病変）。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与を必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＰＮ結節のベースラインから約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９，又は１５０個の結節の低下を引き起こす。

【0168】

いくつかの実施形態では、患者は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与前のベースラインで両脚、並びに／又は両腕及び／若しくは体幹に合計で最小２０個のＰＮ病変を有する。

【0169】

最悪かゆみ数値評価尺度：いくつかの実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、最悪かゆみ数値評価尺度（ＷＩ－ＮＲＳ）スコアのベースラインからの低下をもたらす。ＷＩ－ＮＲＳは、０（「かゆみなし」）～１０（「想像可能な最悪のかゆみ」）の尺度で評価された単一の項目から構成されるＰＲＯである（Ｓｔａｅｎｄｅｒ Ｓ、ｅｔ ａｌ．Ｓｅｒｌｏｐｉｔａｎｔ ｒｅｄｕｃｅｄ ｐｒｕｒｉｔｕｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｕｒｉｇｏ ｎｏｄｕｌａｒｉｓ ｉｎ ａ ｐｈａｓｅ ２、ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ、ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１９；８０（５）：１３９５－４０２）。参加者は、この尺度を使用して過去２４時間の最悪の掻痒症（かゆみ）の強度を評価するように求められる。毎日のＷＩ－ＮＲＳスコアを７日間にわたって合計して、平均毎週のＷＩ－ＮＲＳスコアを作成する。

【0170】

ベースラインからのＷＩ－ＮＲＳスコアの低下をもたらす治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストをそれを必要とする対象に投与すると、ＷＩ－ＮＲＳスコアがベースラインから約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０ポイント低下する。いくつかの実施形態において、対象は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療前に７以上のベースラインＷＩ－ＮＲＳスコアを有する。

【0171】

治験責任医師による結節性痒疹の総合評価：いくつかの実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、治験責任医師の結節性痒疹についての包括的評価（ＩＧＡ ＰＮ）スコアのベースラインからの低下をもたらす。ＩＧＡ ＰＮは、臨床医が０（透明）～４（重度）の５段階尺度及び０（透明）～４（重度）の５段階尺度疾患の病期（ＩＧＡ ＰＮ－Ｓ）：を使用してＰＮ（ＩＧＡ ＰＮ－Ａ）の活性を評価することを可能にする臨床医によって報告された転帰（ＣｌｉｎＲＯ）である：０＝透明、結節なし；１＝ほぼ透明、１～５個の結節；２＝軽度、６～１９個の結節；３＝中等度、２０～９９個の結節；４＝重度、１００個以上の結節。

【0172】

ベースラインからのＩＧＡ ＰＮスコアの低下をもたらす治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与を必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ベースラインから約１、２、３又は４ポイントのＩＧＡ ＰＮスコアの低下を引き起こす。

【0173】

痒疹活性スコア：いくつかの実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、痒疹活性スコア（ＰＡＳ）のベースラインからの低下をもたらす。痒疹活性スコア（ＰＡＳ）は、ＣｌｉｎＲＯ測定値である。オリジナルのＰＡＳアンケートバージョン０．９は、ＰＮで専門の臨床医によって開発された７つの項目からなる（Ｐｏｅｌｋｉｎｇ Ｊ、ｅｔ ａｌ．Ｐｒｕｒｉｇｏ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＰＡＳ）：ｖａｌｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｔｏ ｍｏｎｉｔｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｒｕｒｉｇｏ．Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１８；３２（１０）：１７５４－６０）。ＰＡＳの項目は、以下に関して痒疹性病変を評価する：タイプ（目に見える病変：項目１ａ；優勢な病変：項目１ｂ）；推定数（項目２）；分布（項３、４）；及びサイズ（最大病変：項目６ａ；代表的病変：項目６ｂ）。他の項目は、代表的な身体領域及び正確な病変数（項目５）、頂部に擦過傷／痂皮を有する痒疹性病変の割合（積極的な掻破を反映する；項目７ａ）及び治癒した痒疹性病変の割合（慢性痒疹の治癒を反映する；項目７ｂ）に関する活性を評価する。

【0174】

ベースラインからのＰＡＳスコアの低下をもたらす治療方法が提供される。

【0175】

皮膚科学的寿命品質指数（ＤＬＱＩ）：特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＤＬＱＩスコアのベースラインからの低下をもたらす。皮膚科学的生活の質の指標（ＤＬＱＩ）は、成人参加者における皮膚科学的特異的ＨＲＱｏＬを測定するために開発されたＰＲＯである（Ｆｉｎｌａｙ ＡＹ，Ｋｈａｎ ＧＫ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｌｉｆｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）：ａ ｓｉｍｐｌｅ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ｒｏｕｔｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９４；１９：２１０－６を参照のこと）。この機器は、前の週にわたる参加者の健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）に対する皮膚疾患の影響を評価する１０の項目を含む。項目は、症状、余暇活動、仕事／学校又は休日の時間、親密さを含む人間関係、治療の副作用、及び皮膚疾患を有することに対する感情的反応を網羅する。これは、臨床診療及び臨床試験で使用される有効なアンケートである。（Ｃｈｅｒｎｙｓｈｏｖ ＰＶ．Ｔｈｅ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｕｓｅ ｉｎ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２０１９；２３５（３）：１６７－７４を参照されたい）。応答尺度は、９項目について４ポイントのリッカート尺度（０＝「全くない」及び３＝「非常に多い」）である。仕事／試験に関する残りの１項目は、仕事／試験が妨げられたかどうかを尋ね、次いで（「いいえ」の場合）仕事／試験で皮膚状態がどの程度問題になったかを質問する。項目は、３段階リッカート尺度（「全くない」から「多い」）で評価される。全体的なスコアリングは０から３０の範囲であり、高いスコアは低いＨＲＱｏＬを示す。

【0176】

ベースラインからのＤＬＱＩスコアの低下をもたらす治療方法が提供される。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０ポイントのベースラインからのＤＬＱＩスコアの低下を引き起こす。

【0177】

疼痛数値評価尺度：特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、疼痛数値評価尺度（ＮＲＳ）スコアのベースラインからの低下をもたらす。疼痛において、ＮＲＳ参加者は、０＝疼痛なしから１０＝起こり得る最悪の疼痛で、０から１０の数値評価尺度（ＮＲＳ）を使用して過去２４時間の彼らの最悪の皮膚疼痛を評価するように求められる。

【0178】

ベースラインからの疼痛ＮＲＳスコアの低下をもたらす治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストをそれを必要とする対象に投与すると、疼痛ＮＲＳスコアがベースラインから約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０ポイント低下する。

【0179】

睡眠数値評価尺度：特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、睡眠数値評価尺度（ＮＲＳ）スコアのベースラインからの増加をもたらす。睡眠ＮＲＳでは、参加者は、０＝最悪の可能性のある睡眠及び１０＝最良の可能性のある睡眠で、０から１０個のＮＲＳを使用して、覚醒時の過去の夜の睡眠の質を評価するように求められる。

【0180】

ベースラインからの睡眠ＮＲＳスコアの低下をもたらす治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与を必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０ポイントのベースラインからの疼痛ＮＲＳスコアの増加を引き起こす。

【0181】

病院の不安及びうつ病尺度：特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、病院不安及びうつ病尺度（ＨＡＤＳ）スコアのベースラインからの低下をもたらす。病院不安及びうつ病尺度（ＨＡＤＳ）は、非精神医学的集団における不安及びうつ病をスクリーニングするためのＰＲＯ機器である。反復投与はまた、患者の感情状態の変化に関する情報を提供する。（Ｚｉｇｍｏｎｄ ＡＳ、Ｓｎａｉｔｈ ＲＰ．Ｔｈｅ ｈｏｓｐｉｔａｌ ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｃａｌｅ．Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｓｃａｎｄ．１９８３；６７（６）：３６１－７０及びＨｅｒｒｍａｎｎ Ｃ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ－－ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｄａｔａ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ Ｒｅｓ．１９９７；４２（１）：１７－４１）。ＨＡＤＳは１４の項目からなり、それぞれ不安及びうつ病の症状について７つである。可能なスコアは、各サブスケールに対して０から２１の範囲である。以下のカットオフスコアが両方のサブスケールに推奨される：０～７：正常；８～１０：境界異常（境界ケース）；１１から２１：異常。

【0182】

ベースラインからのＨＡＤＳスコアの低下をもたらす治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、それを必要とする対象に、ベースラインから約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１のＨＡＤＳスコアの低下を引き起こす。

【0183】

抗うつ剤の使用：特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、抗うつ剤使用のベースラインからの低下をもたらす。ベースラインからの抗うつ剤使用の低下又は排除をもたらす治療方法が提供される。特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与により、対象による抗うつ剤使用の約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％又はそれ以上の低下をもたらす。他の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与を必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、対象による抗うつ剤の使用の排除をもたらす。

【0184】

変化に対する患者の全般的印象（ＰＧＩＣ）：特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、ＰＧＩＣスコアのベースラインからの低下をもたらす。患者の全体的な変化の印象（ＰＧＩＣ）は、参加者に、参加者が試験治療を開始する直前と比較して、７段階の尺度で自分のＰＮの全体的な変化の全体的な自己評価を提供するよう求める１項目のアンケートである。応答選択肢は以下の通りである：０＝「かなり良い」、１＝「やや良い」、２＝「少し良い」、３＝「変化なし」、４＝「やや悪い」、５＝「やや悪い」、６＝「非常に悪い」。（Ｇｕｙ Ｗ ｅｔ ａｌ．ＥＣＤＥＵ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ：ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ａｌｃｏｈｏｌ，Ｄｒｕｇ Ａｂｕｓｅ，ａｎｄ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，１９７６を参照のこと）。

【0185】

ベースラインからのＰＧＩＣスコアの低下をもたらす治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与を必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、約１、２、３、４、５又は６ポイントのベースラインからのＰＧＩＣスコアの低下を引き起こす。

【0186】

重症度に関する患者全般印象（ＰＧＩＳ）：特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、ＰＧＩＳスコアのベースラインからの低下をもたらす。重症度に関する患者全般印象（ＰＧＩＳ）は、過去１週間の４段階尺度で疾患重症度の全体的な自己評価を提供するように参加者に求める１項目のアンケートである。応答選択肢は以下の通りである：１＝「なし」、２＝「軽度」、３＝「中等度」、４＝「重度」。（Ｇｕｙ Ｗ ｅｔ ａｌ．ＥＣＤＥＵ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ：ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ａｌｃｏｈｏｌ，Ｄｒｕｇ Ａｂｕｓｅ，ａｎｄ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，１９７６を参照のこと）。

【0187】

ベースラインからのＰＧＩＳスコアの低下をもたらす治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与を必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、約１、２又は３のベースラインからのＰＧＩＳスコアの低下を引き起こす。

【0188】

Ｅｕｒｏｑｏｌ－５次元（ＥＱ－５Ｄ）：特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、ＥＱ－５Ｄのベースラインからの増加をもたらす。Ｅｕｒｏｑｏｌ－５次元（ＥＱ－５Ｄ）は、臨床的及び経済的評価のための健康の簡単で一般的な尺度を提供するために、ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐによって開発された健康状態の標準化されたＰＲＯ尺度である。アンケートの成人版は、１６歳以上の患者に適合される。ＥＱ－５Ｄは、記述システム及びＥＱ視覚アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）の２つの部分からなる。ＥＱ－５Ｄ ５Ｌ記述システムは、可動性、セルフケア、通常の活動、疼痛／不快感、及び不安／うつの５つの次元を含む。各次元には５つのレベルの認識された問題がある：「問題なし」、「軽度の問題」、「中程度の問題」、「重度の問題」、「活動不能」。（Ｈｅｒｄｍａｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ｆｉｖｅ－ｌｅｖｅｌ ｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ＥＱ－５Ｄ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）．Ｑｕａｌ．Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ．２０１１；２０（１０）：１７２７－３６を参照のこと）。回答者は、自分の健康状態を、５次元の各次元の最も適切な文に対してボックスにチェックを入れる（又は十字を入れる）ことによって示すように求められる。これにより、その次元のレベルを表す１桁の数字が得られる。５次元の数字は、応答者の健康状態を記述する５桁の数字で組み合わせることができる。ＥＱ ＶＡＳは、応答者の自己評価による健康状態を縦方向のＶＡＳに記録し、この場合、エンドポイントは、「考えられる最良の健康状態（１００）」及び「考えられる最悪の健康状態（０）」とラベル付けされる。この情報は、個々の回答者によって判断される健康結果の定量的尺度として使用することができる。

【0189】

ベースラインからのＥＱ ＶＡＳスコアの増加をもたらす治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストをそれを必要とする対象に投与すると、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００ポイントのベースラインからのＥＱ ＶＡＳの増加が引き起こされる。

【0190】

インターロイキン－４受容体アンタゴニスト
本明細書において特徴とする方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む治療組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」は、ＩＬ－４Ｒに結合するか又はＩＬ－４Ｒと相互作用し、ＩＬ－４Ｒがインビトロ又はインビボで細胞上に発現された場合にＩＬ－４Ｒの正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害する任意の薬剤である。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定的な例としては、小分子ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチドベースのＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、「ペプチボディ」分子）、及びヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又は抗体の抗原結合断片が挙げられる。特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、本明細書中の他の箇所に記載される方法との関連において使用され得る抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む。例えば、一実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であり、それぞれ配列番号１及び２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）からの重鎖及び軽鎖（相補性決定領域）ＣＤＲ配列を含む。

【0191】

「ヒトＩＬ ４ Ｒ」（ｈＩＬ－４Ｒ）という用語は、ＩＬ－４Ｒαなどのインターロイキン－４（ＩＬ－４）に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を指す。

【0192】

「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互接続された４本のポリペプチド鎖、２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖、並びにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む免疫グロブリン分子を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲ又はＶ_Ｈと略す）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２、及びＣ_Ｈ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲ又はＶ_Ｌと略す）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（Ｃ_Ｌ１）を含む。Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域にさらに細分することができる。各Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序：ＦＲ １、ＣＤＲ １、ＦＲ ２、ＣＤＲ ２、ＦＲ ３、ＣＤＲ ３、ＦＲ ４で配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される。異なる実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（又はその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖細胞系配列と同一であり得るか、又は天然若しくは人工的に改変され得る。アミノ酸コンセンサス配列は、２つ以上のＣＤＲの並列分析に基づいて定義され得る。

【0193】

「抗体」という用語はまた、完全な抗体分子の抗原結合断片を含む。本明細書で使用される抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、抗原に特異的に結合して複合体を形成する任意の天然に存在する、酵素的に得られる、合成の、又は遺伝子操作されたポリペプチド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、抗体可変ドメイン及び場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作及び発現を含むタンパク質分解消化又は組換え遺伝子工学技術などの任意の適切な標準的技術を使用して、完全な抗体分子から誘導され得る。そのようなＤＮＡは公知であり、及び／又は例えば商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えばファージ抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか、又は合成することができる。ＤＮＡは、例えば、１つ以上の可変ドメイン及び／又は定常ドメインを適切な構成に配置するために、又はコドンの導入、システイン残基の作成、アミノ酸の修飾、付加若しくは欠失などのために、化学的に又は分子生物学技術を使用して配列決定及び操作され得る。抗原結合断片の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、ＣＤＲ ３ペプチドなどの単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））又は拘束性ＦＲ ３－ＣＤＲ ３－ＦＲ ４ペプチドを模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフティング抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小型モジュール免疫医薬（ＳＭＩＰ）、及びサメ可変ＩｇＮＡＲドメインなどの他の操作された分子も、「抗原結合断片」という表現に包含される。

【0194】

抗体の抗原結合断片は、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズ又はアミノ酸組成であり得、一般に、１つ以上のフレームワーク配列に隣接するか又はそれとインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含む。Ｖ_Ｌドメインに結合したＶ_Ｈドメインを有する抗原結合断片では、Ｖ_Ｈドメイン及びＶ_Ｌドメインは、任意の適切な配置で互いに対して位置し得る。例えば、可変領域は二量体であり得、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｈ－Ｖ_Ｌ又はＶ_Ｌ－Ｖ_Ｌ二量体を含有し得る。或いは、抗体の抗原結合断片は、モノマーＶ_Ｈ又はＶ_Ｌドメインを含有し得る。

【0195】

特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合した少なくとも１つの可変ドメインを含み得る。本明細書に記載の抗体の抗原結合断片内に見出され得る可変ドメイン及び定常ドメインの非限定的な例示的構成には、以下のものが含まれる。（ｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１；（ｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ２；（ｉｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ３；（ｉｖ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２；（ｖ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｖｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｖｉｉ）Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｌ；（ｖｉｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１；（ｉｘ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ２；（ｘ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ３；（ｘｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２；（ｘｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ１－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；（ｘｉｉｉ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｈ２－Ｃ_Ｈ３；及び（ｘｉｖ）Ｖ_Ｌ－Ｃ_Ｌ。上に列挙した例示的な構成のいずれかを含む、可変ドメイン及び定常ドメインの任意の構成において、可変ドメイン及び定常ドメインは、互いに直接連結されていてもよく、又は完全若しくは部分的なヒンジ若しくはリンカー領域によって連結されていてもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子内の隣接する可変及び／又は定常ドメイン間に柔軟又は半柔軟な連結をもたらす少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０以上）のアミノ酸からなり得、典型的にはヒンジ領域は、２から６０個の間、典型的には５から５０個の間、又は典型的には１０から４０個の間のアミノ酸からなり得る。さらに、本明細書に記載の抗体の抗原結合断片は、互いに及び／又は１つ以上の単量体Ｖ_Ｈ又はＶ_Ｌドメイン（例えば、ジスルフィド結合によって）と非共有結合で会合した、上に列挙した可変ドメイン及び定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体又はヘテロ二量体（又は他の多量体）を含み得る。

【0196】

完全抗体分子と同様に、抗原結合断片は、単一特異性又は多重特異性（例えば、二重特異性）であり得る。抗体の多重特異性抗原結合断片は、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、各可変ドメインは、別個の抗原又は同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。任意の多重特異性抗体フォーマットは、当技術分野で利用可能な日常的な技術を使用して、本明細書に記載の抗体の抗原結合断片との関連での使用に適合させることができる。

【0197】

抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞傷害性を媒介する抗体の能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞傷害性を媒介することが望ましいかどうかに基づいて選択され得る。

【0198】

「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する抗体を含む。それにもかかわらず、本明細書中に記載されるヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的突然変異誘発又はインビボでの体細胞突然変異によって導入された突然変異）によってコードされないアミノ酸残基を、例えばＣＤＲ中に、特にＣＤＲ ３中に含み得る。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされている抗体を含まない。

【0199】

「組換えヒト抗体」という用語は、組換え手段によって調製、発現、作成又は単離されるすべてのヒト抗体、例えば宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体（以下にさらに記載される）、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体（以下にさらに記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離される抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７－６２９５を参照）又はヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって調製、発現、作成又は単離される抗体を含む。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する。しかしながら、特定の実施形態において、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（又は、ヒトＩｇ配列に対するトランスジェニック動物を使用する場合、インビボ体細胞変異誘発）に供され、したがって、組換え抗体のＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系Ｖ_Ｈ配列及びＶ_Ｌ配列に由来し、インビボでヒト抗体生殖細胞系レパートリー内に天然に存在し得ない配列である。

【0200】

ヒト抗体は、ヒンジの不均一性に関連する２つの形態で存在し得る。一形態では、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって一緒に保持されている約１５０～１６０ｋＤａの安定な４本鎖構築物を含む。第２の形態では、二量体は鎖間ジスルフィド結合を介して連結されず、約７５～８０ｋＤａの分子は、共有結合した軽鎖及び重鎖（半抗体）から構成される。これらの形態は、親和性精製後でさえ、分離することが極めて困難であった。

【0201】

種々のインタクトなＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現頻度は、限定されないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造的差異に起因する。ヒトＩｇＧ ４ヒンジのヒンジ領域における単一のアミノ酸置換は、第２の形態の出現（Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３０：１０５）を、ヒトＩｇＧ １ヒンジを使用して典型的に観察されるレベルまで有意に低下させることができる。ヒンジ、Ｃ_Ｈ２、又はＣ_Ｈ３領域に１つ以上の突然変異を有する抗体が提供され、これは所望の抗体形態の収率を改善するために、例えば製造において望ましい場合がある。

【0202】

「単離された抗体」は、その自然環境の少なくとも１つの成分から同定及び分離及び／又は回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの成分から、又は抗体が天然に存在する若しくは天然に産生される組織若しくは細胞から分離又は除去された抗体は、「単離抗体」である。単離された抗体には、組換え細胞内のインサイチュでの抗体も含まれる。単離された抗体は、少なくとも１つの精製又は単離工程に供された抗体である。特定の実施形態によれば、単離された抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まなくてもよい。

【0203】

「特異的に結合する」などの用語は、抗体又はその抗原結合断片が、生理学的条件下で比較的安定な抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定する方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、ＩＬ－４Ｒに「特異的に結合する」抗体には、表面プラズモン共鳴アッセイで測定した場合に、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、又は約０．５ｎＭ未満のＫ_ＤでＩＬ－４Ｒ又はその一部に結合する抗体が含まれる。しかしながら、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する単離された抗体は、他の抗原、例えば他の（非ヒト）種由来のＩＬ－４Ｒ分子に対する交差反応性を有し得る。

【0204】

本方法に有用な抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、抗体が由来する対応する生殖系列配列と比較して、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインのフレームワーク領域及び／又はＣＤＲ領域に１つ以上のアミノ酸置換、挿入及び／又は欠失（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個の置換及び／又は１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個の挿入及び／又は１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０個の欠失）を含み得る。そのような変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば公開されている抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することによって容易に確認することができる。１つ以上のフレームワーク及び／又は１つ以上の（例えば、四量体抗体に関して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１若しくは１２、又は抗体のＨＣＶＲ及びＬＣＶＲに関して１、２、３、４、５若しくは６）ＣＤＲ領域内の１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０アミノ酸）が、抗体が由来する生殖系列配列の対応する残基に、又は別のヒト生殖系列配列の対応する残基に、又は対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に変異している（そのような配列変化は、本明細書ではまとめて「生殖系列変異」と呼ばれる）、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体及びその抗原結合断片の使用を含む方法が提供される。当業者は、本明細書に開示される重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列から出発して、１つ以上の個々の生殖細胞変異又はそれらの組み合わせを含む多数の抗体及び抗原結合断片を容易に産生することができる。特定の実施形態では、Ｖ_Ｈ及び／又はＶ_Ｌドメイン内のフレームワーク及び／又はＣＤＲ残基のすべてが、抗体が由来した元の生殖系列配列に見られる残基に変異して戻される。他の実施形態では、特定の残基のみ、例えばＦＲ １の最初の８アミノ酸内若しくはＦＲ ４の最後の８アミノ酸内に見られる変異残基のみ、又はＣＤＲ １、ＣＤＲ ２若しくはＣＤＲ ３内に見られる変異残基のみが元の生殖系列配列に変異して戻される。他の実施形態では、フレームワーク及び／又はＣＤＲ残基の１つ以上が、異なる生殖系列配列（すなわち、抗体が最初に由来した生殖系列配列とは異なる生殖系列配列）の対応する残基に突然変異している。さらに、抗体は、フレームワーク及び／又はＣＤＲ領域内に２つ以上の生殖系列変異の任意の組み合わせを含有してもよく、例えば、特定の個々の残基が特定の生殖系列配列の対応する残基に変異している一方で、元の生殖系列配列とは異なる特定の他の残基が維持されているか、又は異なる生殖系列配列の対応する残基に変異している。一旦得られると、１つ以上生殖系列変異を含有する抗体及び抗原結合断片は、１つ以上所望の特性、例えば、結合特異性の改善、結合親和性の増加、（場合によっては）アンタゴニスト又はアゴニストの生物学的特性の改善又は増強、免疫原性の低下などについて容易に試験することができる。この一般的な様式で得られる抗体及び抗原結合断片の使用は、本開示に包含される。

【0205】

１つ以上保存的置換を有する本明細書中に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ及び／又はＣＤＲアミノ酸配列のいずれかのバリアントを含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用を伴う方法。例えば、本明細書中に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ及び／又はＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば、１０個以下、８個以下、６個以下、４個以下などの保存的アミノ酸置換を有するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ及び／又はＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用が提供される。

【0206】

「表面プラズモン共鳴」という用語は、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）システムを使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することによってリアルタイム相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。

【0207】

「Ｋ_Ｄ」という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指す。

【0208】

「エピトープ」という用語は、パラトープとして公知の抗体分子の可変領域内の特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原は、２つ以上のエピトープを有し得る。したがって、異なる抗体は、抗原上の異なる領域に結合し得、異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは、立体配座又は直鎖のいずれかであり得る。立体構造エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に並置されたアミノ酸によって産生される。直鎖エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基によって産生されるものである。特定の状況では、エピトープは、抗原上の糖類、ホスホリル基、又はスルホニル基の部分を含み得る。

【0209】

核酸又はその断片に言及する場合の「実質的な同一性」又は「実質的に同一」という用語は、別の核酸（又はその相補鎖）と適切なヌクレオチド挿入又は欠失と最適にアラインメントした場合、以下に論じるように、ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴ又はＧａｐなどの任意の周知の配列同一性アルゴリズムによって測定した場合に、ヌクレオチド塩基の少なくとも約９５％、又は少なくとも約９６％、９７％、９８％又は９９％にヌクレオチド配列同一性があることを示す。

【0210】

ポリペプチドに適用される場合、「実質的な類似性」又は「実質的に類似する」という用語は、２つのペプチド配列が、デフォルトのギャップ重みを使用するプログラムＧＡＰ又はＢＥＳＴＦＩＴなどによって最適にアラインメントされた場合、少なくとも９５％の配列同一性、又は少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を共有することを意味する。例示的な実施形態において、同一ではない残基位置は、保存的アミノ酸置換によって異なる。「保存的アミノ酸置換」は、あるアミノ酸残基が、類似の化学的性質（例えば、電荷又は疎水性）を有する側鎖（Ｒ基）を有する別のアミノ酸残基によって置換されるものである。一般に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能特性を実質的に変化させない。２つ以上のアミノ酸配列が保存的置換によって互いに異なる場合、パーセント配列同一性又は類似性の程度は、置換の保存的性質を補正するために上方に調整され得る。この調整を行うための手段は、当技術分野の当業者に周知である（例えば、Ｐｅａｒｓｏｎ（１９９４）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４：３０７－３３１を参照のこと（参照により本明細書に組み込まれる））。類似の化学的特性を有する側鎖を有するアミノ酸の群の例としては、（１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシン；（２）脂肪族－ヒドロキシル側鎖：セリン及びトレオニン；（３）アミド含有側鎖：アスパラギン、グルタミン；（４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン；（５）塩基性側鎖：リジン、アルギニン、ヒスチジン；（６）酸性側鎖：アスパラギン酸及びグルタミン酸が挙げられ、並びに（７）硫黄含有側鎖はシステイン及びメチオニンである。例示的な保存的アミノ酸置換群は、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リジン－アルギニン、アラニン－バリン、グルタミン酸－アスパラギン酸、及びアスパラギン－グルタミンである。或いは、保存的置換は、参照により本明細書に組み込まれるＧｏｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６：１４４３ ４５に開示されているＰＡＭ ２５０対数尤度行列において正の値を有する任意の変化である。「中程度に控えめな」置換は、ＰＡＭ ２５０対数尤度行列において非負の値を有する任意の変化である。

【0211】

配列同一性とも呼ばれるポリペプチドの配列類似性は、典型的には、配列分析ソフトウェアを使用して測定される。タンパク質分析ソフトウェアは、保存的アミノ酸置換を含む様々な置換、欠失及び他の修飾に割り当てられた類似性の尺度を使用して類似配列をマッチさせる。例えば、ＧＣＧソフトウェアは、Ｇａｐ及びＢｅｓｔｆｉｔなどのプログラムを含み、これらをデフォルトパラメータと共に使用して、密接に関連するポリペプチド、例えば異なる生物種由来の相同ポリペプチド間又は野生型タンパク質とそのムテイン間の配列相同性又は配列同一性を決定することができる（例えば、ＧＣＧバージョン６．１を参照されたい）。ポリペプチド配列は、ＧＣＧバージョン６．１のプログラムであるデフォルト又は推奨パラメータを使用してＦＡＳＴＡを使用して比較することもできる。ＦＡＳＴＡ（例えば、ＦＡＳＴＡ ２及びＦＡＳＴＡ ３）は、クエリ配列と検索配列との間の最良の重複の領域のアラインメント及びパーセント配列同一性を提供する（Ｐｅａｒｓｏｎ（２０００）上掲）。本開示の配列を異なる生物由来の多数の配列を含むデータベースと比較する場合の別の例示的なアルゴリズムは、デフォルトパラメータを使用するコンピュータプログラムＢＬＡＳＴ、特にＢＬＡＳＴＰ又はＴＢＬＡＳＴＮである（例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０及びＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－４０２を参照のこと（これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる））。

【0212】

ヒト抗体の調製
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を作製するための方法は、当技術分野で公知である。任意のそのような公知の方法を使用して、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。

【0213】

ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術（例えば、米国特許第６，５９６，５４１号明細書、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照されたい）又はモノクローナル抗体を作製するための任意の他の公知の方法を使用して、ヒト可変領域及びマウス定常領域を有するＩＬ－４Ｒに対する高親和性キメラ抗体が最初に単離される。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが抗原刺激に応答してヒト可変領域及びマウス定常領域を含む抗体を産生するように、内因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結されたヒト重鎖可変領域及びヒト軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの作製を含む。抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖及び軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結する。次いで、ＤＮＡは、完全ヒト抗体を発現することができる細胞において発現される。

【0214】

一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスに目的の抗原を負荷し、抗体を発現するマウスからリンパ細胞（Ｂ細胞など）を回収する。リンパ系細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死性ハイブリドーマ細胞株を調製することができ、そのようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニング及び選択して、目的の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定する。重鎖及び軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖及び軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結することができる。そのような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞などの細胞内で産生され得る。或いは、抗原特異的キメラ抗体又は軽鎖及び重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡは、抗原特異的リンパ球から直接単離され得る。

【0215】

最初に、ヒト可変領域及びマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を単離する。抗体は、当技術分野の当業者に公知の標準的な手順を使用して、親和性、選択性、エピトープなどを含む望ましい特徴について特徴付けられ、選択される。マウス定常領域を所望のヒト定常領域と置換して、本明細書に記載の完全ヒト抗体、例えば野生型又は改変ＩｇＧ １又はＩｇＧ ４を生成する。選択される定常領域は、特定の用途に従って変化し得るが、高親和性抗原結合及び標的特異性の特徴は、可変領域に存在する。

【0216】

一般に、本明細書中に記載される方法において使用され得る抗体は、固相上又は溶液相中のいずれかに固定化された抗原への結合によって測定されるとき、上記のように、高い親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域と置き換えて、本明細書中に記載される完全ヒト抗体を作製する。選択される定常領域は、特定の用途に従って変化し得るが、高親和性抗原結合及び標的特異性の特徴は、可変領域に存在する。

【0217】

一実施形態では、本明細書に記載の方法の文脈で使用することができるＩＬ－４Ｒに特異的に結合するヒト抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）を含む。抗体又は抗原結合断片は、配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ １、ＬＣＶＲ ２、ＬＣＶＲ ３）を含み得る。ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するための方法及び技術は当技術分野で周知であり、本明細書に開示される特定のＨＣＶＲ及び／又はＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するために使用することができる。ＣＤＲの境界を同定するために使用され得る例示的な慣習には、例えば、Ｋａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義及びＡｂＭ定義が含まれる。一般的に言えば、Ｋａｂａｔの定義は配列可変性に基づいており、Ｃｈｏｔｈｉａの定義は構造ループ領域の位置に基づいており、ＡｂＭの定義はＫａｂａｔアプローチとＣｈｏｔｈｉａアプローチとの間の妥協点である。例えばＫａｂａｔ，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８（１９９７）；及びＭａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：９２６８－９２７２（１９８９）を参照されたい。公開データベースはまた、抗体内のＣＤＲ配列を同定するために利用可能である。

【0218】

特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１及び２の重鎖可変領域アミノ酸配列対及び軽鎖可変領域アミノ酸配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）からの６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）を含む。

【0219】

特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号３／４／５／６／７／８のアミノ酸を有する６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３）を含む。

【0220】

特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１及び２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。

【0221】

特定の実施形態では、抗体は、配列番号１及び２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含むデュピルマブである。

【0222】

特定の実施形態では、抗体配列は、配列番号９及び１０の重鎖／軽鎖アミノ酸配列対を含むデュピルマブである。

【0223】

デュピルマブＨＣＶＲアミノ酸配列：

【化1】

【0224】

デュピルマブＬＣＶＲアミノ酸配列：

【化2】

【0225】

デュピルマブＨＣＤＲ１アミノ酸配列：
ＧＦＴＦＲＤＹＡ（配列番号３）。

【0226】

デュピルマブＨＣＤＲ２アミノ酸配列：
ＩＳＧＳＧＧＮＴ（配列番号４）。

【0227】

デュピルマブＨＣＤＲ３アミノ酸配列：
ＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬ（配列番号５）。

【0228】

デュピルマブＬＣＤＲ１アミノ酸配列：
ＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹ（配列番号６）。

【0229】

デュピルマブＬＣＤＲ２アミノ酸配列：
ＬＧＳ（配列番号７）。

【0230】

デュピルマブＬＣＤＲ３アミノ酸配列：
ＭＱＡＬＱＴＰＹＴ（配列番号８）。

【0231】

デュピルマブＨＣアミノ酸配列：

【化3】

（アミノ酸１～１２４＝ＨＣＶＲ；アミノ酸１２５～４５１＝ＨＣ定常）

【0232】

デュピルマブＬＣアミノ酸配列：

【化4】

（アミノ酸１～１１２＝ＬＣＶＲ；アミノ酸１１２～２１９＝ＬＣ定常）

【0233】

特定の実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ＳＣＢ－ＶＬ－３９／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４０／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４１／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４２／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４３／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－６２；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－６８；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－７２；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－８２；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－８５；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－９３；ＳＣＢ－ＶＬ－４５／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４６／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４７／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４８／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４９／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５０／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５１／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５１／ＳＣＢ－ＶＨ－９３；ＳＣＢ－ＶＬ－５２／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５２／ＳＣＢ－ＶＨ－６２；ＳＣＢ－ＶＬ－５２／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－５３／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－６２；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－６８；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－７２；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－８２；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－８５；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－６２；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－６８；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－７２；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－８２；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－８５；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－５６／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－９３；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－５９；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６０；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６１；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６２；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６３；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６４；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６５；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６６；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６７；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６８；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６９；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７０；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７１；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７２；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７３；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７４；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７５；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７６；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７７；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７８；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７９；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８０；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８１；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８２；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８３；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８４；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８５；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８６；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８７；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８８；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８９；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－９０；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－５８／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－５８／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；及びＳＣＢ－ＶＬ－５８／ＳＣＢ－ＶＨ－９３からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列対（ＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ）を含む。

【0234】

特定の実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－９２のＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ配列対を含む。

【0235】

特定の実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－９２のＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ配列対を含む。

【0236】

特定の実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－９２のＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ配列対を含む。

【0237】

特定の実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ１のＨＣＤＲ１配列、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ２のＨＣＤＲ２配列、及びＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ３のＨＣＤＲ３配列を含むＨＣＶＲと、ＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ１のＬＣＤＲ１、及びＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ２のＬＣＤＲ２、及びＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ３のＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲとを含む。

【0238】

特定の実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ１のＨＣＤＲ１配列、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ２のＨＣＤＲ２配列、及びＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ３のＨＣＤＲ３配列を含むＨＣＶＲと、ＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ１のＬＣＤＲ１、及びＳＣＢ－５４－ＬＣＤＲ２のＬＣＤＲ２、及びＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ３のＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲとを含む。

【0239】

特定の実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ１のＨＣＤＲ１配列、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ２のＨＣＤＲ２配列、及びＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ３のＨＣＤＲ３配列を含むＨＣＶＲと、ＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ１のＬＣＤＲ１、及びＳＣＢ－５４－ＬＣＤＲ２のＬＣＤＲ２、及びＳＣＢ－４４－ＬＣＤＲ３のＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲとを含む。

【0240】

以下の表１に列挙される抗体は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，７７４，１４１号明細書により詳細に記載されている。

【0241】

【表1】

【0242】

【表2】

【0243】

【表3】

【0244】

【表4】

【0245】

【表5】

【0246】

特定の実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ＭＥＤＩ－１－ＶＬ／ＭＥＤＩ－１－ＶＨ～ＭＥＤＩ－４２－ＶＬ／ＭＥＤＩ－４２－ＶＨからなる群より選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列対（ＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ）を含む。

【0247】

特定の実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ＭＥＤＩ－３７ ＧＬ－ＶＬ／ＭＥＤＩ－３７ ＧＬ－ＶＨのＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ配列対を含む。

【0248】

特定の実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ＭＥＤＩ－３７ ＧＬ－ＨＣＤＲ１のＨＣＤＲ１配列、ＭＥＤＩ－３７ ＧＬ－ＨＣＤＲ２のＨＣＤＲ２配列、及びＭＥＤＩ－３７ ＧＬ－ＨＣＤＲ３のＨＣＤＲ３配列を含むＨＣＶＲと、ＭＥＤＩ－３７ ＧＬ－ＬＣＤＲ１のＬＣＤＲ１、及びＭＥＤＩ－３７ ＧＬ－ＬＣＤＲ２のＬＣＤＲ２、及びＭＥＤＩ－３７ ＧＬ－ＬＣＤＲ３のＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲとを含む。

【0249】

以下の表２に列挙される抗体は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，８７７，１８９号明細書により詳細に記載されている。

【0250】

【表6】

【0251】

【表7】

【0252】

【表8】

【0253】

【表9】

【0254】

【表10】

【0255】

【表11】

【0256】

特定の実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ＡＪＯＵ－９０－ＶＬ／ＡＪＯＵ－８３－ＶＨのＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ配列対を含む。

【0257】

特定の実施形態において、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ＡＪＯＵ－８４－ＨＣＤＲ１のＨＣＤＲ１配列、ＡＪＯＵ－８５－ＨＣＤＲ２のＣＨＤＲ２配列及びＡＪＯＵ－３２－ＨＣＤＲ３のＨＣＤＲ３配列を含むＨＣＶＲと、ＡＪＯＵ－９６－ＬＣＤＲ１のＬＣＤＲ１及びＡＪＯＵ－６０－ＬＣＤＲ２のＬＣＤＲ２及びＡＪＯＵ－６８－ＬＣＤＲ３のＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲとを含む。

【0258】

以下の表３に列挙される抗体は、国際公開第２０２０／０９６３８１号パンフレット及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ．９：７７７２．２０１９）にさらに詳細に記載されており、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0259】

【表12】

【0260】

【表13】

【0261】

【表14】

【0262】

特定の実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、１１／３、２７／１９、４３／３５、５９／５１、７５／６７、９１／８３、１０７／９９、１２３／１１５、１５５／１４７及び１７１／１６３からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列対（ＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ）を含む。

【0263】

以下の表４に列挙される抗体は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，６０５，２３７号明細書及び米国特許第７，６０８，６９３号明細書により詳細に記載されている。

【0264】

【表15】

【0265】

【表16】

【0266】

【表17】

【0267】

以下の表５に列挙される抗体は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０２２／０５２９７４号パンフレットにさらに詳細に記載されている。

【0268】

【表18】

【0269】

【表19】

【0270】

【表20】

【0271】

【表21】

【0272】

特定の実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片は：Ｙ０１８８－１／Ｙ０１８８－１；Ｙ０１８８－２／Ｙ０１８８－２；Ｙ０１８８－３／Ｙ０１８８－３；Ｙ０１８８－４／Ｙ０１８８－４；Ｙ０１８８－６／Ｙ０１８８－６；Ｙ０１８８－８／Ｙ０１８８－８；Ｙ０１８８－９／Ｙ０１８８－９；Ｙ０１８８－１０／Ｙ０１８８－１０；Ｙ０１８８－１４／Ｙ０１８８－１４；ＨＶ３－１５－１４／Ｙ０１－１４；ＨＶ３－１５－１４ ／１６４－１４；ＨＶ３－１５－１４／ＫＶ４－１４；ＨＶ３－１５－１４／ＫＶ１－２７－１４；ＨＶ３－１５－１４／ＫＶ１－９－１４；ＨＶ３－１５－１４／ＫＶ１－ＮＬ１－１４；ＨＶ３－１５－１４／ＫＶ１Ｄ－４３－１４；ＨＶ３－４８－１４／Ｙ０１－１４；ＨＶ３－４８－１４ ／１６４－１４；ＨＶ３－４８－１４／ＫＶ４－１４；ＨＶ３－４８－１４／ＫＶ１－２７－１４；ＨＶ３－４８－１４／ＫＶ１－９－１４；ＨＶ３－４８－１４／ＫＶ１－ＮＬ１－１４；ＨＶ３－４８－１４／ＫＶ１Ｄ－４３－１４；ＨＶ３－７３＊２－１４／Ｙ０１－１４；ＨＶ３－７３＊２－１４ ／１６４－１４；ＨＶ３－７３＊２－１４／ＫＶ４－１４；ＨＶ３－７３＊２－１４／ＫＶ１－２７－１４；ＨＶ３－７３＊２－１４／ＫＶ１－９－１４；ＨＶ３－７３＊２－１４／ＫＶ１－ＮＬ１－１４；ＨＶ３－７３＊２－１４／ＫＶ１Ｄ－４３－１４；ＨＶ３－７２－１４／Ｙ０１－１４；ＨＶ３－７２－１４ ／１６４－１４；ＨＶ３－７２－１４／ＫＶ４－１４；ＨＶ３－７２－１４／ＫＶ１－２７－１４；ＨＶ３－７２－１４／ＫＶ１－９－１４；ＨＶ３－７２－１４／ＫＶ１－ＮＬ１－１４；ＨＶ３－７２－１４／ＫＶ１Ｄ－４３－１４；Ｙ０１－１４／Ｙ０１－１４；Ｙ０１－１４／１６４－１４；Ｙ０１－１４／ＫＶ４－１４；Ｙ０１－１４／ＫＶ１－２７－１４；Ｙ０１－１４／ＫＶ１－９－１４；Ｙ０１－１４／ＫＶ１－ＮＬ１－１４；Ｙ０１－１４／ＫＶ１Ｄ－４３－１４；１６２－１４／Ｙ０１－１４；１６２－１４ ／１６４－１４；１６２－１４／ＫＶ４－１４；１６２－１４／ＫＶ１－２７－１４；１６２－１４／ＫＶ１－９－１４；１６２－１４／ＫＶ１－ＮＬ１－１４；１６２－１４／ＫＶ１Ｄ－４３－１Ｌ；ＶＨ７３－１４／Ｙ０１－１４；ＶＨ７３－１４ ／１６４－１４；ＶＨ７３－１４／ＫＶ４－１４；ＶＨ７３－１４／ＫＶ１－２７－１４；ＶＨ７３－１４／ＫＶ１－９－１４；ＶＨ７３－１４／ＫＶ１－ＮＬ１－１４；及びＶＨ７３－１４／ＫＶ１Ｄ－４３－１４からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）を含む。

【0273】

以下の表６に列挙される抗体は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０２１／２１３３２９号パンフレットにより詳細に記載されている。

【0274】

【表22】

【0275】

【表23】

【0276】

【表24】

【0277】

医薬組成物
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが医薬組成物内に含まれる、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含む方法が提供される。本明細書に記載の医薬組成物は、適切な担体、賦形剤、及び適切な移入、送達、耐性などを提供する他の薬剤と共に製剤化される。多数の適切な製剤は、全ての医薬化学者に知られている処方書：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見ることができる。これらの製剤には、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性又はアニオン性）含有小胞（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）など）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型及び油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、及びカルボワックスを含有する半固体混合物が含まれる。Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ＰＤＡ（１９９８）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ．５２：２３８－３１１も参照されたい。

【0278】

患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢及びサイズ、症状、状態、投与経路などに応じて変化し得る。用量は、典型的には、体重又は体表面積に従って計算される。状態の重症度に応じて、治療の頻度及び期間を調整することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するための有効な投与量及びスケジュールは、経験的に決定され得る。例えば、患者の進行を定期的な評価によってモニターし、それに応じて用量を調整することができる。さらに、投与量の種間スケーリングは、当技術分野で周知の方法（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１）を使用して行うことができる。

【0279】

様々な送達系が公知であり、本明細書に記載の医薬組成物を投与するために使用することができ、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、変異ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスに封入することができる（例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９－４４３２）。投与方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、気管内、硬膜外及び経口経路が含まれるが、これらに限定されない。組成物は、任意の好都合な経路によって、例えば注入又はボーラス注射によって、上皮又は皮膚粘膜ライニング（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など。）を介した吸収によって投与され得、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与され得る。

【0280】

本明細書に記載の医薬組成物は、標準的な針及びシリンジを用いて皮下又は静脈内に送達することができる。さらに、皮下送達に関して、ペン送達装置（例えば、自動注射器ペン）は、本明細書に記載の医薬組成物を送達する際の用途を容易に有する。そのようなペン送達装置は、再使用可能又は使い捨て可能であり得る。再使用可能なペン送達装置は、一般に、医薬組成物を含む交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内のすべての医薬組成物が投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジを容易に廃棄し、医薬組成物を含む新しいカートリッジと交換することができる。次いで、ペン送達装置を再使用することができる。使い捨てのペン送達装置では、交換可能なカートリッジは存在しない。むしろ、使い捨てペン送達装置は、装置内のリザーバに保持された医薬組成物で予め充填される。リザーバから医薬組成物が空になると、装置全体が廃棄される。

【0281】

多数の再使用可能なペン及び自己注射器送達装置は、医薬組成物の皮下送達に用途を有する。例としては、数例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ、Ｉｎｃ．（Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ））、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）及びＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の医薬組成物の皮下送達における用途を有する使い捨てペン送達装置の例としては、ほんの数例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、及びＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（イーライリリー）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）Ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）、及びＨＵＭＩＲＡ（商標）Ｐｅｎ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。大容量送達装置（例えば、大容量インジェクタ）の例としては、例えばＢＤ Ｌｉｂｅｒｔａｓ Ｗｅｓｔ ＳｍａｒｔＤｏｓｅ、Ｅｎａｂｌｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ、ＳｔｅａｄｙＭｅｄ ＰａｔｃｈＰｕｍｐ、Ｓｅｎｓｉｌｅ ＳｅｎｓｅＴｒｉａｌ、ＹＰｓｏｍｅｄ ＹｐｓｏＤｏｓｅ、Ｂｅｓｐａｋ Ｌａｐａｓなどのボーラス注射器が挙げられるが、これらに限定されない。

【0282】

例示的な薬物送達装置は、ＩＳＯ１１６０８－１：２０１４（Ｅ）５．２項の表１に記載されている針ベースの注射システムを含み得る。ＩＳＯ １１６０８－１：２０１４（Ｅ）に記載されているように、針ベースの注射システムは広く、複数回投与容器システムと単回投与（部分又は全量排出）容器システムに分類され得る。容器は、交換可能容器でも、一体化された交換不能容器でもよい。

【0283】

ＩＳＯ １１６０８－１：２０１４（Ｅ）にさらに記載されているように、複数回投与容器システムは、交換式容器を備える針ベースの注入装置を含み得る。このようなシステムでは、各容器は複数回分の投与量を保持し、その大きさは固定でも可変（ユーザにより事前設定される）でもよい。他の複数回投与容器システムは、一体化された交換不能容器を備える針ベースの注入装置を含み得る。このようなシステムでは、各容器は複数回分の投与量を保持し、その大きさは固定でも可変（ユーザにより事前設定される）でもよい。

【0284】

ＩＳＯ １１６０８－１：２０１４（Ｅ）にさらに記載されているように、単回投与容器システムは交換式容器を備える針ベースの注入装置を含み得る。このようなシステムの一例では、各容器は１回分の投与量を保持し、送達可能量の全量が排出される（全量排出）。別の例では、各容器は１回分の投与量を保持し、送達可能量の一部が排出される（部分排出）。同じくＩＳＯ １１６０８－１：２０１４（Ｅ）に記載されているように、単回投与容器システムは、一体化された交換不能容器を備える針ベースの注入装置を含み得る。このようなシステムの一例では、各容器は１回分の投与量を保持し、送達可能量の全量が排出される（全量排出）。別の例では、各容器は１回分の投与量を保持し、送達可能量の一部が排出される（部分排出）。

【0285】

手動針挿入を伴う例示的なスリーブトリガ式自動注射器は、国際公開第２０１５／００４０５２号パンフレットに記載されている。例示的な可聴投与終了フィードバック機構は、国際公開第２０１６／１９３３４６号パンフレット及び国際公開第２０１６／１９３３４８号パンフレットに記載されている。自動注射器を使用した後の例示的な針安全機構は、国際公開第２０１６／１９３３５２号パンフレットに記載されている。シリンジオートインジェクタ用の例示的な針シース除去機構は、国際公開第２０１６／１９３３５３号パンフレットに記載されている。シリンジの軸方向位置を支持するための例示的な支持機構は、国際公開第２０１６／１９３３５５号パンフレットに記載されている。

【0286】

副鼻腔への直接投与のために、本明細書に記載の医薬組成物は、例えば、マイクロカテーテル（例えば、内視鏡及びマイクロカテーテル）、エアロゾル化装置、粉末ディスペンサー、ネブライザー又は吸入器を使用して投与され得る。この方法は、エアロゾル化製剤でのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与を必要とする対象への投与を含む。例えば、ＩＬ－４Ｒに対するエアロゾル化抗体を投与して、患者のＰＮを治療することができる。エアロゾル化抗体は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，１７８，０９８号明細書に記載されているように調製することができる。

【0287】

特定の状況では、医薬組成物は、制御放出系で送達され得る。一実施形態では、ポンプを使用することができる（前出のＬａｎｇｅｒ；Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１を参照されたい）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），１９７４，ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａを参照のこと。さらに別の実施形態では、制御放出システムを組成物の標的の近くに配置することができ、したがって、全身用量の一部のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４，ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｓｕｐｒａ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８を参照のこと）。その他の放出制御システムについては、Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３の総説を参照されたい。

【0288】

注射用製剤としては、静脈注射用、皮下注射用、皮内注射用、及び筋肉注射用、点滴用などの剤形が挙げられる。これらの注射用製剤は、公知の方法により調製することができる。例えば、注射用製剤は、例えば、注射に従来使用されている滅菌水性媒体又は油性媒体に上記の抗体又はその塩を溶解、懸濁又は乳化することによって調製され得る。注射用水性媒体としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖及びその他の補助剤を含む等張液等が挙げられ、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物））等の適当な可溶化剤と組み合わせて使用することができる。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等の可溶化剤と組み合わせて使用することができる。このようにして調製された注射剤は、典型的には適当なアンプルに充填される。

【0289】

有利には、上記の経口又は非経口使用のための医薬組成物は、活性成分の用量に適合するのに適した単位用量の剤形に調製される。単位用量のそのような剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤などが挙げられる。

【0290】

本明細書中に記載されるように使用され得る抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む例示的な医薬組成物は、例えば、米国特許第８，９４５，５５９号明細書に開示される。

【0291】

投与量
本明細書中に記載される方法に従って対象に投与されるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の量は、一般に、治療有効量である。本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、（本明細書の他の箇所で定義される）１つ以上のＰＮ関連ＰＲＯ測定又はＰＮ関連ＣｌｉｎＲＯ測定の改善をもたらすＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する。「治療有効量」はまた、対象におけるＰＮの進行を阻害、防止、軽減、又は遅延するＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を含む。

【0292】

抗ＩＬ－４Ｒ抗体の場合、治療有効量は、約０．０５ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約３．０ｍｇ、約５．０ｍｇ、約７．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、又は約７００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体であり得る。特定の実施形態において、３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体が投与される。

【0293】

個々の用量内に含まれるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、対象の体重１キログラムあたりの抗体のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）で表され得る。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約０．０００１～約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で患者に投与され得る。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ又は６ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。

【0294】

特定の実施形態では、初期用量は負荷投与量とほぼ同じである。特定の実施形態では、初期用量は、負荷用量の約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２．０倍、約２．５倍、約３．０倍以上である。

【0295】

特定の実施形態において、２つ以上（例えば、２、３、４、又は５以上）の用量が、処置レジメンの開始時に、「初期用量」又は「負荷用量」として投与され、その後、より低い頻度ベース（例えば、「二次用量」又は「維持用量」）で投与される後続用量が投与される。一実施形態では、維持用量は、負荷量又は初期用量よりも低くてもよい。例えば、６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つ以上の負荷用量を投与した後、約７５ｍｇ～約３００ｍｇの維持用量を投与し得る。特定の実施形態において、上記方法は、約４００ｍｇ又は約６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量又は負荷用量を含む。特定の実施形態では、本方法が、約２００ｍｇ又は約３００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つ以上の二次用量又は維持用量を含む。

【0296】

一実施形態では、維持用量は、負荷量又は初期用量と同じ用量である。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの負荷用量及び維持用量の両方は、約７５ｍｇ～約３００ｍｇの用量で投与され得る。特定の実施形態において、上記方法は、約３００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量及び維持用量を含む。

【0297】

特定の例示的な実施形態では、対象は、３０ｋｇを超える体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、又は約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、対象は、３０ｋｇを超える体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約４００ｍｇの初期用量又は負荷用量及び約２００ｍｇの１つ以上の二次用量又は維持用量で投与され、二次用量は、隔週（ｑ２ｗ）で投与される。いくつかの実施形態において、対象は、３０ｋｇを超える体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量及び約２００ｍｇの維持用量で投与され、維持用量は、隔週（ｑ２ｗ）で投与される。

【0298】

特定の例示的な実施形態において、対象は、３０ｋｇ以下の体重及び少なくとも１５ｋｇの体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ又は約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、対象は、３０ｋｇ以下の体重及び少なくとも１５ｋｇの体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約６００ｍｇの初期用量及び約３００ｍｇの１つ以上の二次用量又は維持用量で投与され、二次用量は、４週間毎（ｑ４ｗ）に投与される。いくつかの実施形態において、対象は、３０ｋｇ以下の体重及び少なくとも１５ｋｇの体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量及び約３００ｍｇの維持用量で投与され、維持用量は、４週間毎（ｑ４ｗ）に投与される。

【0299】

特定の例示的な実施形態では、対象は、６０ｋｇ未満の体重を有する青年期の対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、又は約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、対象は、６０ｋｇ未満の体重を有する青年期の対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約４００ｍｇの初期用量及び約２００ｍｇの１つ以上の二次用量又は維持用量で投与され、二次用量は、隔週（ｑ２ｗ）で投与される。他の実施形態において、対象は、６０ｋｇ未満の体重を有する青年期の対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量及び約２００ｍｇの維持用量で投与され、維持用量は、隔週（ｑ２ｗ）で投与される。特定の実施形態では、対象は、３０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の体重を有する青年期の対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、又は約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、対象は、３０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の体重を有する青年期の対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約４００ｍｇの初期用量及び約２００ｍｇの１つ以上の二次用量又は維持用量で投与され、二次用量は、隔週（ｑ２ｗ）で投与される。他の実施形態では、対象は、３０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の体重を有する青年期の対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量及び約２００ｍｇの維持用量で投与され、維持用量は、隔週（ｑ２ｗ）で投与される。

【0300】

特定の例示的な実施形態では、対象は、少なくとも６０ｋｇの体重を有する青年期の対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、又は約６００ｍｇの用量で投与される。例示的な実施形態では、対象は、少なくとも６０ｋｇの体重を有する青年期の対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約６００ｍｇの初期用量及び約３００ｍｇの１つ以上の二次用量又は維持用量で投与され、二次用量は、隔週（ｑ２ｗ）で投与される。他の実施形態では、対象は、少なくとも６０ｋｇの体重を有する青年期の対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量及び約３００ｍｇの維持用量で投与され、維持用量は、隔週（ｑ２ｗ）で投与される。

【0301】

特定の例示的な実施形態では、対象は成人であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、又は約６００ｍｇの用量で投与される。例示的な実施形態では、対象は成人であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約６００ｍｇの初期用量及び約３００ｍｇの１つ以上の二次用量又は維持用量で投与され、二次用量は隔週（ｑ２ｗ）で投与される。他の例示的な実施形態では、対象は成人であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約３００ｍｇの初期用量及び約３００ｍｇの維持用量で投与され、維持用量は、隔週（ｑ２ｗ）で投与される。

【0302】

特定の例示的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、プレフィルド装置を使用して１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される。いくつかの実施形態では、プレフィルド装置内の１５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ－４Ｒアンタゴニスト溶液を使用して、２ｍＬの注射で３００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストを送達する。特定の例示的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、プレフィルド装置を使用して１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される。いくつかの実施形態において、プレフィルド装置における１７５ｍｇ／ｍＬのＩＬ－４Ｒアンタゴニスト溶液が、１．１４ｍＬの注射において２００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストを送達するために使用される。

【0303】

併用療法
本明細書中に記載される方法の特定の実施形態は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせて１つ以上の治療剤を対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、さらなる治療剤が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の前、後、又は同時に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、「と組み合わせて」という用語は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト及び第２の治療剤の連続投与又は同時投与を含む。相加的又は相乗的活性のための第２の治療剤と組み合わせてＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む、ＰＮ又は関連する状態若しくは合併症を治療する方法が提供される。

【0304】

例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与される場合、さらなる治療剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む薬学的組成物の投与の約７２時間前、約６０時間前、約４８時間前、約３６時間前、約２４時間前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、約１時間前、約３０分前、約１５分前又は約１０分前に投与され得る。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「後」に投与する場合、さらなる治療剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与から約１０分後、約１５分後、約３０分後、約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約６０時間後、又は約７２時間後に投与することができる。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物との「同時」投与は、さらなる治療剤が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の５分未満（前、後、又は同時に）以内に別個の剤形で対象に投与されるか、又はさらなる治療剤とＩＬ－４Ｒアンタゴニストの両方を含む単一の併用投与製剤として対象に投与されることを意味する。

【0305】

例示的な実施形態において、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせて投与されるさらなる治療剤は、バックグラウンド療法である。例示的な実施形態では、バックグラウンド療法は、１つ以上の局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）である。例示的態様において、バックグラウンド療法は１つ以上の経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）である。他の例示的な実施形態では、バックグラウンド療法は、１つ以上の局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）である。いくつかの例示的態様において、バックグラウンド療法は１つ以上の低効力から中効力までの局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）である。他の例示的な実施形態では、バックグラウンド療法は、１つ以上の低～中程度の効力の局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）である。特定の実施形態において、本方法は、バックグラウンド療法の必要性の低減をもたらす。例えば、特定の実施形態では、本方法は、バックグラウンド療法の用量の低下及び／又は頻度の低下をもたらす。

【0306】

さらなる治療剤は、例えば、別のＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、表１～４に列挙される１つ以上の適切なＩＬ－４Ｒアンタゴニスト）、ＴＣＳ、ＴＣＩ、ＩＬ－１アンタゴニスト（例えば、米国特許第６，９２７，０４４号明細書に記載のＩＬ－１アンタゴニストを含む）、ＩＬ－５アンタゴニスト、ＩＬ－５Ｒアンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、米国特許第７，５８２，２９８号明細書に示されるような抗ＩＬ－６Ｒ抗体を含む）又はＩＬ－１７アンタゴニストであり得る。

【0307】

例示的な実施形態では、追加の治療剤は、中～超効力ＴＣＳである。

【0308】

別の例示的な実施形態では、追加の治療剤は、低～中効力ＴＣＳである。

【0309】

適切な超効力（すなわち、群１）ＴＣＳとしては、ベタメタゾンジプロピオネート（増強）、プロピオン酸クロベタゾール、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸ハロベタゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0310】

適切な高効力（すなわち、第２群）ＴＣＳとしては、アムシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソキシメタゾン、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0311】

適切な高効力（すなわち、第３群）ＴＣＳとしては、アムシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、デソキシメタゾン、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸モメタゾンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0312】

適切な中効力（すなわち、第４群）ＴＣＳとしては、ベタメタゾンジプロピオネート、クロコルトロンピバレート、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、フルチカゾンプロピオネート、ヒドロコルチゾンバレレート、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニドなどが挙げられるが、これらに限定されない。特に適切な中効力ＴＣＳとしては、トリアムシノロンアセトニド０．１％クリーム及びフルオシノロンアセトニド０．０２５％軟膏が挙げられる。

【0313】

適切な低中効力（すなわち、群５）ＴＣＳとしては、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、デソニド、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、プロブト酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、プレジカルバート、トリアムシノロンアセトニドなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0314】

適切な低効力（すなわち、群６）ＴＣＳとしては、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、デソニド、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニドなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0315】

適切な最も弱い（すなわち、群７）ＴＣＳとしては、ヒドロコルチゾン（塩基、≧２％）、ヒドロコルチゾン（塩基、＜２％）、酢酸ヒドロコルチゾンなどが挙げられるが、これらに限定されない。特に好適な最も効力の低いＴＣＳはヒドロコルチゾン１％クリームである。

【0316】

さらなる例示的な実施形態では、さらなる治療剤は、中～超効力ＴＣＩである。

【0317】

さらなる例示的な実施形態では、追加の治療剤は、低～中効力ＴＣＩである。

【0318】

適切なＴＣＩとしては、プロピオン酸クロベタゾール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ＡＳＴＡＧＲＡＦ ＸＬ（商標）（すなわち、タクロリムス持続放出カプセル）、ＣＥＱＵＡ（商標）（すなわち、シクロスポリン０．０９％点眼剤）、シクロスポリン、シクロスポリン眼科、ＥＬＩＤＥＬ（商標）（すなわち、ピメクロリムス）、ＥＮＶＡＲＳＵＳ ＸＲ（商標）（すなわち、タクロリムス持続放出錠剤）、ＧＥＮＧＲＡＦ（商標）（すなわち、シクロスポリン）、ＨＥＣＯＲＩＡ（商標）（すなわち、タクロリムス）、ＬＵＰＫＹＮＩＳ（商標）（すなわち、ボクロスポリン）、ＮＥＯＲＡＬ（商標）（すなわち、シクロスポリンカプセル及び経口溶液）、ピメクロリムス、ＰＲＯＧＲＡＦ（商標）（すなわち、タクロリムスカプセル）、ＰＲＯＴＯＰＩＣ（商標）（すなわち、タクロリムス軟膏）、ＲＥＳＴＡＳＩＳ（商標）（すなわち、シクロスポリン０．０５％点眼剤）、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ（商標）（すなわち、シクロスポリンカプセル及び経口溶液）、タクロリムス、タクロリムス軟膏、ＶＥＲＫＡＺＩＡ（商標）（すなわち、シクロスポリン眼科用エマルジョン）、ボクロスポリンなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0319】

特に適切な超効力ＴＣＳはプロピオン酸クロベタゾール０．０５％クリームである。特に適切な高効力ＴＣＳは、ベタメタゾンジプロピオネート０．０５％最適化軟膏である。

【0320】

さらなる例示的な実施形態では、さらなる治療剤は、経口コルチコステロイド（すなわち、全身コルチコステロイド）である。

【0321】

適切な経口コルチコステロイドには、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、酢酸コルチゾンなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0322】

投与レジメン
特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回用量が、定義された時間経過にわたって対象に投与される場合がある。そのような方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回用量を対象に逐次投与することを含む。本明細書中で使用されるとき、「連続的に投与する」とは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの各用量が、異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、数時間、数日、数週間、又は数ヶ月）だけ離れた異なる日に対象に投与されることを意味する。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの単回初期用量を患者に順次投与し、続いてＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つ以上の二次用量を投与し、場合により、続いてＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つ以上の三次用量を投与することを含む方法が提供される。

【0323】

１週間に約４回、１週間に２回、１週間に１回（ｑ１ｗ）、２週間に１回（２週間毎は、隔週、隔週又はｑ２ｗと交換可能に使用される）、３週間に１回（３週間又はｑ３ｗ）、４週間に１回（毎月又はｑ４ｗ）、５週間に１回（ｑ５ｗ）、６週間に１回（ｑ６ｗ）、７週間に１回（ｑ７ｗ）、８週間に１回（ｑ８ｗ）、９週間に１回（ｑ９ｗ）、１０週間に１回（ｑ１０ｗ）、１１週間に１回（ｑ１１ｗ）、１２週間に１回（ｑ１２ｗ）、又は治療応答が達成される限り低い頻度で投与頻度でＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。

【0324】

抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を伴う特定の実施形態では、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ又は約６００ｍｇの量の週に１回の投薬を用いることができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を伴う他の実施形態では、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ又は約６００ｍｇの量の２週間に１回の投薬（２週間毎は、隔週、隔週又はｑ２ｗと交換可能に使用される）を用いることができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を伴う他の実施形態では、３週間に１回、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ又は約６００ｍｇの量を投与することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を伴う他の実施形態では、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ又は約６００ｍｇの量の４週間に１回の投薬（毎月の投薬）を用いることができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を伴う他の実施形態では、５週間に１回、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ又は約６００ｍｇの量の投薬を用いることができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を伴う他の実施形態では、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ又は約６００ｍｇの量を６週間に１回投与することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を伴う他の実施形態では、８週間に１回、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ又は約６００ｍｇの量を投与することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を伴う他の実施形態では、１２週間に１回、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ又は約６００ｍｇの量を投与することができる。特定の例示的な実施形態では、投与経路は皮下である。

【0325】

「週（ｗｅｅｋ）」又は「週（ｗｅｅｋｓ）」という用語は、（ｎ×７日）±３日、例えば（ｎ×７日）±２日、（ｎ×７日）±１日、又は（ｎ×７日）の期間を指し、「ｎ」は、週の数、例えば１、２、３、４、５、６、８、１２又はそれ以上を示す。

【0326】

用語「初期用量」、「二次用量」及び「三次用量」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の時間的順序を指す。したがって、「初期用量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」又は「負荷用量」とも呼ばれる）である。「二次用量」は、初期用量の後に投与される用量であり、；「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初回、二次及び三次用量はすべて、同じ量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含有し得るか、又は投与頻度に関して互いに異なり得る。しかしながら、特定の実施形態において、最初の用量、二次用量及び／又は三次用量に含まれるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、処置の経過期間中に互いに異なる（例えば、必要に応じて上下に調整）。特定の実施形態において、２つ以上（例えば、２、３、４、又は５）の用量が、処置レジメンの開始時に「負荷用量」として投与され、続いて、より低い頻度で投与されるその後の用量（例えば、「維持用量」）が投与される。一実施形態では、維持用量は、負荷用量よりも低くてもよい。例えば、６００ｍｇ又は４００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つ以上の初期用量又は負荷用量を投与し、続いて約７５ｍｇ～約４００ｍｇの二次用量又は維持用量を投与し得る。一実施形態では、二次用量／維持用量は、初期用量／負荷用量に等しくてもよい。例えば、３００ｍｇ又は２００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つ以上の初期用量／負荷用量を投与し、続いてそれぞれ約３００ｍｇ又は約２００ｍｇの二次用量／維持用量を投与し得る。一実施形態では、負荷用量は分割されてもよく、例えば、異なる時点で投与される２つ以上の用量、例えば、第２の負荷用量が第１の負荷用量の２週間後に投与される２つの負荷用量であってもよい。

【0327】

特定の実施形態において、初期用量は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。一実施形態では、初期用量は、６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。別の実施形態において、初期用量は、４００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。さらに他の実施形態では、初期用量は、３００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。

【0328】

特定の実施形態において、二次用量は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。一実施形態では、維持用量は、３００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。一実施形態では、維持用量は、２００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。

【0329】

特定の実施形態において、初期用量は、維持用量の３倍である。特定の実施形態において、初期用量は、維持用量の２倍である。特定の実施形態において、初期用量は、維持用量に等しい。例示的な実施形態では、初期用量は３００ｍｇであり、維持用量は３００ｍｇである。

【0330】

いくつかの実施形態では、対象は小児であり、３０ｋｇ以下及び少なくとも１５ｋｇの体重を有し、初期用量は６００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含み、１つ以上の二次用量は４週間ごとに投与される３００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含む（ｑ４ｗ）。他の実施形態では、対象は、小児であり、３０ｋｇ以下及び少なくとも１５ｋｇの体重を有し、初期用量は、３００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含み、１つ以上の二次用量は、４週間ごとに投与される３００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含む（ｑ４ｗ）。

【0331】

いくつかの実施形態では、対象は小児であり、３０ｋｇを超える体重を有し、初期用量は４００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含み、１つ以上の二次用量は、隔週（隔週は、２週間毎、隔週又はｑ２ｗと交換可能に使用される）に投与される２００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含む。他の実施形態では、対象は小児であり、３０ｋｇを超える体重を有し、初期用量は２００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含み、１つ以上の二次用量は、隔週（隔週は、２週間毎、隔週又はｑ２ｗと交換可能に使用される）に投与される２００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含む。

【0332】

いくつかの実施形態では、対象は青年であり、６０ｋｇ未満の体重を有し、初期用量は４００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含み、１つ以上の二次用量は、隔週（隔週は、２週間毎、隔週又はｑ２ｗと交換可能に使用される）に投与される２００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含む。他の実施形態では、対象は、青年であり、６０ｋｇ未満の体重を有し、最初の用量は、２００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含み、１つ以上の二次用量は、隔週（隔週は、２週間毎、隔週又はｑ２ｗと交換可能に使用される）に投与される２００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含む。例示的な実施形態では、対象は青年であり、３０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の体重を有し、初期用量は４００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含み、１つ以上の二次用量は２００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を隔週（隔週は、２週間毎、隔週又はｑ２ｗと交換可能に使用される）で投与される。他の例示的な実施形態では、対象は青年であり、３０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の体重を有し、初期用量は２００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含み、１つ以上の二次用量は２００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含み、一週間おきに投与される（隔週は、２週間毎、隔週又はｑ２ｗと交換可能に使用される）。

【0333】

いくつかの実施形態では、対象は青年であり、６０ｋｇを超える体重を有し、初期用量は６００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含み、１つ以上の二次用量は、隔週（隔週は、２週間毎、隔週又はｑ２ｗと交換可能に使用される）に投与される３００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含む。他の実施形態では、対象は、青年であり、６０ｋｇを超える体重を有し、初期用量は、３００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含み、１つ以上の二次用量は、隔週（隔週は、２週間毎、隔週又はｑ２ｗと交換可能に使用される）に投与される３００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含む。

【0334】

いくつかの実施形態では、対象は成人であり、初期用量は６００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含み、１つ以上の二次用量は、隔週（隔週は、２週間毎、隔週又はｑ２ｗと交換可能に使用される）に投与される３００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含む。他の実施形態では、対象は成人であり、初期用量は３００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含み、１つ以上の二次用量は、隔週（隔週は、２週間毎、隔週又はｑ２ｗと交換可能に使用される）に投与される３００ｍｇの抗体又はその抗原結合断片を含む。

【0335】

例示的な一実施形態では、各二次及び／又は三次用量は、直前の用量の１から１４（例えば、１、１1/2、２、２1/2、３、３1/2、４、４1/2、５、５1/2、６、６1/2、７、７1/2、８、８1/2、９、９1/2、１０、１０1/2、１１、１１1/2、１２、１２1/2、１３、１３1/2、１４、１４1/2又はそれ以上）週間後に投与される。「直前の用量」という語句は、一連の複数回投与において、介在する用量を伴わずに、一連のまさに次の用量の投与の前に患者に投与されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量を意味する。

【0336】

この方法は、任意の数の二次及び／又は三次用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含み得る。例えば、特定の実施形態では、単一の二次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）の二次用量が患者に投与される。同様に、特定の実施形態では、単一の三次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）の三次用量が患者に投与される。

【0337】

複数の二次用量を伴う実施形態では、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与され得る。例えば、各二次用量は、直前の用量の１～２週間後に患者に投与され得る。同様に、複数の三次用量を含む実施形態では、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与され得る。例えば、各三次用量は、直前の用量の２～４週間後に患者に投与され得る。或いは、二次及び／又は三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの経過にわたって変化し得る。投与の頻度はまた、臨床検査後の個々の患者の必要性に応じて、医師によって治療の経過中に調整され得る。

【0338】

ＰＮ又は関連する状態を治療するための患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニスト及び第２の治療剤の逐次投与を含む方法が提供される。いくつかの態様において、方法は、１つ以上の用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与し、その後、１つ以上の用量の第２の治療剤（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）を投与する工程を含む。例えば、約７５ｍｇ～約６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つ以上の用量が投与され得、その後、ＰＮの１つ以上の症状を治療、緩和、低減又は改善するために、１つ以上の用量（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）の第２の治療剤（例えば、ＴＣＳ又はＴＣＩ）が投与され得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、１つ以上の用量（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）で投与され、１つ以上のＰＮ関連パラメータの改善をもたらし、引き続いてＰＮの少なくとも１つの症状の再発を予防するための第２の治療剤の投与が続く。代替実施形態は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと第２の治療剤との同時投与に関する。例えば、１つ以上の用量（例えば、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上）のＩＬ－４Ｒアンタゴニストが投与され、第２の治療剤が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと同様又は異なる頻度で別個の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの前、後又は同時に投与される。

【0339】

特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間、２２週間、２４週間、２６週間、２８週間、３０週間、３２週間、３４週間、３６週間、３８週間、４０週間、４２週間、４４週間、４６週間、４８週間又はそれを超えて隔週で投与する。他の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間又はそれ以上にわたって４週間ごとに投与される。特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、少なくとも２４週間投与される。

【0340】

特定の実施形態では、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の剤形を含むキットであって、抗体又はその抗原結合断片が、配列番号それぞれ３、４、及び５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列並びに配列番号それぞれ６、７及び８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む、ＣＩｎｄＵの処置のためのキットが提供される。特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。特定の実施形態では、抗体はデュピルマブである。

【0341】

キットは、ラベル又は添付文書を含むことができ、ラベル又は添付文書は、ＰＮの治療のための剤形を投与するための説明書を含む。説明書は、ＰＮの治療のための本明細書にさらに記載される投薬レジメンを列挙することができる。

【0342】

治療集団
本明細書で提供される方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む治療組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。「それを必要とする対象」という表現は、ＰＮの１つ以上の症状又は徴候を示すか、ＰＮと診断されたヒト又は非ヒト動物を意味する。

【0343】

関連する実施形態では、「それを必要とする対象」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与前に、ＴＣＩ又はＴＣＳを処方されているか、又は現在服用している対象であり得る。いくつかの態様において、対象は現在、低い効力から中程度の効力のＴＣＩ又はＴＣＳを服用している。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の直前の２週間以上にわたって低～中効力ＴＣＩ又はＴＣＳの規則的な経過をとっていた患者にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法（そのような以前の治療は、本明細書では「バックグラウンド治療」と呼ばれる）が提供される。

【0344】

さらに他の実施形態では、ＴＣＩ又はＴＣＳの量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト投与の開始前又は開始後に徐々に低下する。他の実施形態では、ＴＣＩ又はＴＣＳの効力は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト投与の開始前又は開始後に徐々に低下する。

【0345】

別の例示的な実施形態では、「それを必要とする対象」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与前に、ＴＣＳ又はＴＣＩに対して抵抗性のＰＮの診断を有する。いくつかの実施形態では、対象のＰＮ症状は、ＴＣＳ又はＴＣＩによる治療にもかかわらず持続する。さらに別の例示的な実施形態では、「それを必要とする対象」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与前に中度～超効力ＴＣＳ又はＴＣＩに対して抵抗性のＰＮの診断を有する。いくつかの実施形態では、対象のＰＮ症状は、中～超効力ＴＣＳ又はＴＣＩによる治療にもかかわらず持続する。さらに別の例示的な実施形態では、「それを必要とする対象」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与前に、低～中程度の効力のＴＣＳ又はＴＣＩに対して抵抗性のＰＮの診断を有する。いくつかの実施形態では、対象のＰＮ症状は、低～中程度の効力のＴＣＳ又はＴＣＩによる処置にもかかわらず持続する。

【0346】

別の実施形態では、「それを必要とする対象」は、ＰＮが局所療法で適切に制御されていない対象である。他の実施形態では、「それを必要とする対象」は、局所療法に抵抗性の掻痒症又はＰＮを有する対象である。いくつかの実施形態では、「それを必要とする対象」は、局所療法が賢明でない（すなわち、対象は、局所療法に関連する有害作用を経験するか、又は局所療法と組み合わせることができない薬物に作用する）対象である。さらに他の実施形態では、「それを必要とする対象」は、ＰＮ又は掻痒症を治療するための全身療法の候補である対象である。

【0347】

さらなる例示的な実施形態では、「それを必要とする対象」は、ＴＣＳ又はＴＣＩが医学的に賢明でない（すなわち、対象は、アレルギー、有害反応の病歴、又はＴＣＳ若しくはＴＣＩの投与が推奨されない他の病歴を有する。）対象である。

【0348】

いくつかの実施形態では、「それを必要とする対象」は、１８歳以上の対象、１２歳以上の対象、１２歳～１７歳（１２歳～１８歳未満）の対象、６歳～１１歳（６歳～１２歳未満）の対象、及び２歳～５歳（２歳～６歳未満）の対象からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、「それを必要とする対象」は、成人、青年及び小児からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、「それを必要とする対象」は、１８歳以上の成人、１２歳～１７歳（１２歳～１８歳未満）の青年、６歳～１１歳（６歳～１２歳未満）の小児、及び２歳～５歳（２歳～６歳未満）の小児からなる群から選択される。対象は、２歳未満、例えば、１２ヶ月～２３ヶ月、又は６ヶ月～１１ヶ月であり得る。

【0349】

いくつかの実施形態において、「それを必要とする対象」は、併存アトピー性皮膚炎又は別のアトピー性状態（すなわち、対象はアトピーの病歴を有する）を有する対象であり得る。例示的な実施形態において、対象は、併存軽度アトピー性皮膚炎を有する。他の実施形態では、対象は、併存する中等度のアトピー性皮膚炎、中等度～重度のアトピー性皮膚炎、又は重度のアトピー性皮膚炎を有する。

【0350】

さらなる例示的な実施形態では、「それを必要とする対象」は、軽度ＰＮ、中等度ＰＮ、中等度～重度ＰＮ、又は重度ＰＮを有する対象である。いくつかの実施形態では、軽度ＰＮを有する対象は、２又は軽度のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアを有する。いくつかの実施形態では、中程度のＰＮを有する対象は、３又は中程度のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアを有する。いくつかの実施形態では、重度のＰＮを有する対象は、４又は重度のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアを有する。いくつかの実施形態では、中等度～重度のＰＮを有する対象は、３又は４（中等度又は重度）のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアを有する。いくつかの実施形態では、中程度から重度のＰＮを有する対象は、両脚、並びに／又は両腕及び／若しくは体幹に合計で最小２０個のＰＮ結節を有する。

【0351】

他の例示的な実施形態では、「それを必要とする対象」は、制御されていないＰＮを有する対象であり得る。いくつかの実施形態では、制御されないＰＮを有する対象は、局所療法による治療に失敗した。いくつかの実施形態では、制御されていないＰＮを有する対象は、重度のかゆみを有する。いくつかの実施形態では、制御されていないＰＮを有する対象は、２０個を超えるＰＮ結節を有する。

【0352】

他の例示的な実施形態では、「それを必要とする対象」は、重度のかゆみを有する対象であり得る。

【0353】

薬力学的ＰＮ関連パラメータを評価するための方法
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与によって引き起こされる、それを必要とする対象における１つ以上の薬力学的ＰＮ関連パラメータを評価する方法が提供される。ＰＮ症状の発生率の低下又はＰＮ関連ＰＲＯ若しくはＣｌｉｎＲＯ測定値の改善は、１つ以上の薬力学的ＰＮ関連パラメータの改善と相関し得る。しかしながら、このような相関関係は、必ずしも全ての場合において観測されるとは限らない。

【0354】

「薬力学的ＰＮ関連パラメータ」の例には、例えば以下が含まれる：（ａ）バイオマーカー発現レベル並びに（ｂ）血清タンパク質及びＲＮＡ分析。「薬力学的ＰＮ関連パラメータの改善」は、例えば、ＩｇＥ、好酸球レベル、ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＩＬ－６、Ｄ－ダイマー、中血小板体積（ＭＰＶ）、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－３１、ＩＬ－３３、及びメタロプロテイナーゼ－９などの１つ以上のバイオマーカーのベースラインからの低下を意味する。本明細書で使用される場合、薬力学的ＰＮ関連パラメータに関して「ベースライン」という用語は、本明細書に記載の医薬組成物の投与前又は投与時の患者の薬力学的ＰＮ－関連パラメータの数値を意味する。

【0355】

薬力学的ＰＮ関連パラメータを評価するために、パラメータをベースライン及び医薬組成物の投与後の時点で定量する。例えば、薬力学的ＰＮ関連パラメータは、医薬組成物による初期治療後の約１日目、約２日目、約３日目、約４日目、約５日目、約６日目、約７日目、約８日目、約９日目、約１０日目、約１１日目、約１２日目、約１４日目、又は約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約１１週目、約１２週目、約１３週目、約１４週目、約１５週目、約１６週目、約１７週目、約１８週目、約１９週目、約２０週目、約２１週目、約２２週目、約２３週目、約２４週目、又はそれ以上で測定され得る。治療開始後の特定の時点でのパラメータの値とベースラインでのパラメータの値との差を使用して、薬力学的ＰＮ関連パラメータに「改善」などの変化があったかどうかを確立する（例えば、測定されている特定のパラメータに応じて、場合によっては増加又は低下）。

【0356】

特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの患者への投与は、特定のバイオマーカーの発現の変化、例えば低下又は増加を引き起こす。ＰＮ関連バイオマーカーには、それだけに限らないが、総ＩｇＥ、ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＩＬ－６、Ｄ－ダイマー、中血小板容積（ＭＰＶ）、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－３１、ＩＬ－３３及びメタロプロテイナーゼ－９が含まれる。例えば、ＰＮ患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、総血清ＩｇＥレベルの低下を引き起こし得る。低下は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与後、約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目、又はそれを超えて検出することができる。バイオマーカー発現は、当技術分野で公知の方法によってアッセイすることができる。例えば、タンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）によって測定することができる。ＲＮＡレベルは、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）にカップリングされた逆転写によって測定することができる。

【0357】

上述のように、バイオマーカー発現は、血清中のタンパク質又はＲＮＡの検出によってアッセイすることができる。血清試料はまた、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト又はＩＬ－４／ＩＬ－１３シグナル伝達による処置に対する応答に関連するさらなるタンパク質又はＲＮＡバイオマーカーを（例えば、可溶性ＩＬ－４Ｒα、ＩＬ－４、ＩＬ－１３などを測定することによって）モニターするために使用され得る。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ試料を使用して、ＲＮＡレベル（非遺伝子分析）、例えばバイオマーカーのＲＮＡレベルを決定する；他の態様では、ＲＮＡ試料をトランスクリプトームシーケンシング（例えば、遺伝子解析）に使用する。

【0358】

製剤
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ｉ）約１５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、ｉｉ）約２０ｍＭヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ酢酸塩、ｉｖ）約５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｖ）約２５ｍＭアルギニン塩酸塩、ｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む組成物に製剤化され、製剤のｐＨは約５．９であり、製剤の粘度は約８．５ ｃＰｏｉｓｅである。

【0359】

代替の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ｉ）約１７５ｍｇ／ｍＬのＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、ｉｉ）約２０ｍＭヒスチジン、ｉｉｉ）約１２．５ｍＭ酢酸塩、ｉｖ）約５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｖ）約５０ｍＭアルギニン塩酸塩、及びｖｉ）約０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む組成物に製剤化され、製剤のｐＨは約５．９であり、製剤の粘度は約８．５ ｃＰｏｉｓｅである。

【0360】

具体的な実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。

【0361】

具体的な実施形態では、抗体はデュピルマブを含む。特に明記しない限り、「デュピルマブ」という用語は、その任意のバイオシミラーも含む。

【0362】

適切な安定化製剤はまた、米国特許第８，９４５，５５９号明細書に記載されており、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0363】

本開示は、さらなる限定として解釈されるべきではない以下の例によってさらに説明される。本出願を通して引用された図面、表及びすべての参考文献、特許及び公開された特許出願の内容は、すべての目的のために参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【0364】

さらに、本開示によれば、当技術分野の技術の範囲内で、従来の分子生物学、微生物学、及び組換えＤＮＡ技術を使用することができる。そのような技術は、文献で十分に説明されている。例えば、Ｇｒｅｅｎ＆Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ ｅｄ．１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ ｅｄ．１９８４）；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ［Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ＆ Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｄｓ．（１９８５）］；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ［Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ＆ Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．（１９８４）］；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ ［Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８６）］；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ ［ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，（１９８６）］；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４）を参照のこと。

【実施例】

【0365】

以下の実施例は、当業者に、本開示において特色とされる方法及び組成物をどのように作製及び使用するかの完全な開示及び説明を提供するために記載されており、本発明者らがそれらの開示として見なす範囲を限定することを意図するものではない。使用される数（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力がなされてきたが、いくつかの実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。特に断らない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧又は大気圧付近である。

【0366】

以下の実施例で使用される例示的なＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブ（本明細書では「ｍＡｂ １」又はＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）とも呼ばれる）と呼ばれるヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。

【0367】

実施例１：局所処方療法で不適切に制御されているか、又はそれらの療法が賢明でない場合の結節性痒疹患者におけるデュピルマブの有効性及び安全性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照多施設並行群試験（類似の設計及び集団の２つのＰｈａｓｅ ３試験－ＰＲＩＭＥ＆ＰＲＩＭＥ２）
目的
主要目的：
局所処方療法で不適切に制御されたＰＮ患者又はそれらの療法が賢明でない場合のかゆみ反応に対するデュピルマブの有効性を実証すること。

【0368】

二次目的：
局所処方療法で不適切に制御されたＰＮ患者又はそれらの療法が賢明でない場合の追加のかゆみエンドポイントに対するデュピルマブの有効性を実証すること。

【0369】

ＰＮの皮膚病変に対するデュピルマブの有効性を実証すること。

【0370】

健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）の改善を実証すること。

【0371】

安全性転帰測定を評価すること。

【0372】

デュピルマブの免疫原性を評価すること。

【0373】

エンドポイント
ＰＲＩＭＥの主要エンドポイント：
ベースラインから２４週目までに最悪のかゆみの数値評価尺度（ＷＩ－ＮＲＳ）が４以上改善した（低下した）参加者の割合。

【0374】

ＰＲＩＭＥ２の主要エンドポイント：
ベースラインから１２週目までに最悪のかゆみの数値評価尺度（ＷＩ－ＮＲＳ）が４以上改善した（低下した）参加者の割合。

【0375】

二次エンドポイント：
ベースラインから２４週目までにＷＩ－ＮＲＳが４以上改善した（ＰＲＩＭＥ２試験）参加者の割合。

【0376】

ベースラインから２４週目までのＷＩ－ＮＲＳの４以上の改善（低下）及び２４週目のＩＧＡ ＰＮ－Ｓ ０又は１スコアの両方を有する参加者の割合。このエンドポイントは、同じ日にＷＩ－ＮＲＳ及びＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアが０又は１の付随する改善（低下）を有する参加者の割合を捉える。

【0377】

２４週間の治療期間中にベースラインから４以上ＷＩ－ＮＲＳが改善（低下）した参加者の割合によって測定される、掻痒症に対する効果の発現までの時間。

【0378】

２４週目のＷＩ－ＮＲＳのベースラインからの変化。

【0379】

１２週目のＷＩ－ＮＲＳのベースラインからの変化。

【0380】

２４週目のＷＩ－ＮＲＳのベースラインからの変化率。

【0381】

１２週目のＷＩ－ＮＲＳのベースラインからの変化率。

【0382】

４週目のＷＩ－ＮＲＳのベースラインからの変化率。

【0383】

２週目のＷＩ－ＮＲＳのベースラインからの変化率。

【0384】

２４週目までの経時的なＷＩ－ＮＲＳのベースラインからの変化率。

【0385】

４週目にＷＩ－ＮＲＳ低下≧４である参加者の割合。

【0386】

２４週目までの経時的なＷＩ－ＮＲＳ低下≧４の参加者の割合。

【0387】

１２週目までのＷＩ－ＮＲＳのベースラインからの変化における作用開始（最初は、その後の測定で有意なままである毎日のＷＩ－ＮＲＳにおけるプラセボとのｐ＜０．０５の差）。

【0388】

第２４週のＰＮ病期（ＩＧＡ ＰＮ－Ｓ）に対する治験責任医師による総合評価０又は１スコアの参加者の割合。

【0389】

１２週目のＩＧＡ ＰＮ－Ｓ ０又は１スコアを有する参加者の割合。

【0390】

８週目のＩＧＡ ＰＮ－Ｓ ０又は１スコアを有する参加者の割合。

【0391】

４週目のＩＧＡ ＰＮ－Ｓ ０又は１スコアを有する参加者の割合。

【0392】

２４週目のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアのベースラインからの変化。

【0393】

１２週目のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアのベースラインからの変化。

【0394】

８週目のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアのベースラインからの変化。

【0395】

４週目のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアのベースラインからの変化。

【0396】

第２４週のＰＮ活性（ＩＧＡ ＰＮ－Ａ）に対する治験責任医師による総合評価０又は１スコアの参加者の割合。

【0397】

１２週目のＩＧＡ ＰＮ－Ａ ０又は１スコアを有する参加者の割合。

【0398】

８週目のＩＧＡ ＰＮ－Ａ ０又は１スコアを有する参加者の割合。

【0399】

４週目のＩＧＡ ＰＮ－Ａ ０又は１スコアを有する参加者の割合。

【0400】

Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）によって測定されるＨＲＱｏＬのベースラインから２４週目までの変化。

【0401】

ＤＬＱＩによって測定された１２週目までのＨＲＱｏＬのベースラインからの変化。

【0402】

ベースラインから２４週目までに治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）又は重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験した参加者の割合。

【0403】

経時的なデュピルマブに対する治療下で発現した抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率。

【0404】

試験設計
本試験は、局所処方療法で不適切に制御されたＰＮを有する患者又はそれらの療法が賢明でない場合のデュピルマブの使用を評価するための多施設２４週間治療並行二重盲検無作為化プラセボ対照試験であった。本試験では、かゆみの改善に対するデュピルマブの効果、並びにＰＮ病変に対するその効果、患者のＨＲＱｏＬ、不安及びうつ病、睡眠の質及び皮膚疼痛、並びに全体的な健康状態を評価した。図１に示すように、これは、参加者及び治験責任医師のために盲検／マスクされた２つのアームを有する並行した治療試験であった。

【0405】

およそ１５０名の参加者を１：１に無作為化した。これは、各介入アームに無作為に割り当てられた約７５名の参加者に相当する。包含基準及び除外基準を満たした参加者を、以下の治験薬（ＩＭＰ）治療群：３００ｍｇのデュピルマブ及びプラセボのうちの１つに無作為化（１：１）した。活性の試験を図２Ａ～図２Ｄに示す。

【0406】

試験期間の長さ（参加者あたり）
スクリーニング期間（２～４週間）；ランダム化ＩＭＰ介入期間（２４週間）；追跡調査期間（１２週間）

【0407】

試験介入
治験薬：
視覚的に区別できないプレフィルドシリンジに供給される、デュピルマブ３００ｍｇ及びプラセボと一致するデュピルマブ３００ｍｇ。

【0408】

デュピルマブ：
製剤：デュピルマブ３００ｍｇ：プレフィルドシリンジ中の１５０ｍｇ／ｍＬデュピルマブ溶液（２ｍＬ注射で３００ｍｇを送達する）。

【0409】

投与経路：皮下（ＳＣ）注射。

【0410】

投与レジメン：１日目に６００ｍｇ（３００ｍｇの２回注射）の初期負荷用量の後、２週間毎に３００ｍｇ（ｑ２ｗ）。

【0411】

プラセボ：
製剤：プレフィルドシリンジ中のデュピルマブを含まない活性３００ｍｇ製剤と同一の製剤（プラセボを２ｍＬ注射で送達する）。

【0412】

投与経路：ＳＣ注射。

【0413】

投与レジメン：１日目の初期負荷用量（２回の注射）後の１回の注射ｑ２ｗ。

【0414】

非治験薬
参加者は、１日目の直前の連続する７日間のうちの少なくとも５日間、１日１回又は２回保湿剤（皮膚軟化剤）を塗布し、３６週目まで継続する必要があった。

【0415】

参加者がスクリーニング来院時に低～中程度の効力のＴＣＳ又はＴＣＩの安定したレジメンにあった場合、参加者はスクリーニングから２４週目まで漸減することなく局所ステロイド適用を１日１回継続することができた。特定の病変が消散した場合、参加者はそれらの部位へのステロイドの適用を停止することができたが、持続性病変への適用を継続することを許可された。参加者が高効力又は超効力ステロイドの安定したレジメンにあった場合、参加者は中効力ＴＣＳまで効力を低下させ、スクリーニングから２４週目まで毎日適用し続けるべきである。２４週目まで、閉塞はスクリーニングから許可されなかった。

【0416】

参加者は、試験全体を通して必要に応じて、高い効力又は超効力なＴＣＳ／ＴＣＩでレスキューされ得る。

【0417】

組み入れ基準
参加者は、以下の基準の全てが適用された場合にのみ試験に含める資格があった。

【0418】

年齢
参加者は、インフォームドコンセントに署名する時点で１８歳から８０歳でなければならない。

【0419】

参加者の種類及び疾患の特徴
以下のすべてによって定義されるＰＮの臨床診断を有する患者。

【0420】

スクリーニング来院前の少なくとも３ヶ月間、皮膚科医によって診断されている。

【0421】

０～１０の範囲のＷＩ－ＮＲＳでは、患者は１日目の前の７日間で７以上の平均最悪かゆみスコアを有さなければならない。（最大かゆみ強度のベースライン掻痒症ＮＲＳ平均スコアは、ランダム化の直前の７日間の最大強度（１日スコアは０～１０の範囲）の１日のＮＲＳスコアの平均に基づいて決定した。ベースライン平均スコアを計算するためには、７日間のうち最低４つの毎日のスコアが必要である。計画されたランダム化日の直前の７日間に少なくとも４つの毎日のスコアが報告されなかった患者については、この要件が満たされるまでランダム化を延期すべきであるが、スクリーニング期間の２８日間の最大期間を超えることはない。）

【0422】

患者は、スクリーニング来院時及び１日目に、両脚及び／又は両腕及び／又は体幹に合計で最小２０個のＰＮ病変を有する必要があった。（患者は、四肢に両側対称性病変を有する必要があった。少なくとも２つの体表面積に病変が存在することが必要である。）

【0423】

中～超効力ＴＣＳの２週間の失敗歴、又はＴＣＳが医学的に賢明でない場合。（失敗は、少なくとも１４日間又は製品処方情報によって推奨される最大期間のいずれか短い方に適用される中～超効力ＴＣＳ（必要に応じて±ＴＣＩ）の毎日のレジメンによる治療にもかかわらず、寛解及び低い疾患活動性（≦２のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコア［≦１９結節］に類似）を達成及び／又は維持することができない患者として定義された）。

【0424】

１日目の直前の連続する７日間のうちの少なくとも５日間、安定な用量の局所皮膚軟化剤（保湿剤）を１日１回又は２回適用した。

【0425】

参加者は、試験期間中、毎日の症状ｅＤｉａｒｙを進んで完了できていなければならない。

【0426】

性別
参加者は男性又は女性であり得る。女性による避妊の使用は、臨床試験に参加している人のための避妊方法に関する地域の規制と一致していた。女性参加者は、妊娠又は授乳中でなければ参加資格があり、以下の条件の少なくとも一方が適用される：ＷＯＣＢＰ又はＷＯＣＢＰではなく、試験中に避妊方法を使用することに同意した（最低でも試験介入の最後の投与後１２週間まで）。ＷＯＣＢＰは、試験介入の最初の用量の１日前に陰性の高感度妊娠検査（現地の規制によって要求される尿又は血清）を受けていなければならない。

【0427】

インフォームドコンセント
署名されたインフォームドコンセントを与えることができる。法定年齢が１８歳を超える国では、特定のＩＣＦも参加者の法的に権限を与えられた代表者によって署名されていなければならない。

【0428】

除外基準
以下の基準のいずれかが適用される場合、参加者を試験から除外した。

【0429】

医学的状態
試験結果の評価を妨げる可能性があるＰＮ及び軽度ＡＤ以外の皮膚病的状態の存在。限定されないが、以下を含む症状：痂皮、昆虫咬傷、慢性単純性苔癬、乾癬、ざ瘡、毛包炎、習慣性掻破、リンパ腫様丘疹症、慢性光線性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、スポロトリコーシス、及び水疱性疾患。（注記：軽度の活性ＡＤを有する患者は、アトピー性ＰＮ試験集団の最大１０％に相当する。）

【0430】

ＰＮは薬物に続発する（例えば、オピオイド、アンジオテンシン変換酵素［ＡＣＥ］阻害剤）。

【0431】

ＰＮは、神経障害又は精神医学的疾患（例えば、知覚異常、腕橈骨掻痒症、神経性掻痒症、強迫性障害、寄生虫症の妄想など）などの医学的状態に続発する。

【0432】

スクリーニング来院前６ヶ月以内に中等度～重度のＡＤ重症度が実証された患者、又はスクリーニング来院からランダム化来院までに中等度～重度のＡＤの診断が実証された患者（例えば、ＩＧＡ ＡＤ ３又は４、湿疹面積及び重症度指数［ＥＡＳＩ］≧１６、アトピー性皮膚炎［ＳＣＯＲＡＤ］≧２５のスコアリング）。

【0433】

治験責任医師の判断で、患者の試験への参加に悪影響を及ぼしたであろう制御不良の重度の合併症。例としては、１年未満の余命を有する患者、制御されていない糖尿病を有する患者（スクリーニング来院前３ヶ月以内の検査結果によると、ヘモグロビンＡ １ ｃ≧９％）、心血管疾患を有する患者（例えば、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ分類によるクラスＩＩＩ又はＩＶ心不全）、肝胆管疾患を有する患者（例えば、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｃｌａｓｓ Ｂ又はＣ）、神経学的疾患を有する患者（例えば、脱髄疾患）、活性主要自己免疫疾患を有する患者（例えば、狼瘡、炎症性腸疾患、関節リウマチなど）、他の重度の内分泌学的疾患、胃腸疾患、代謝疾患、肺疾患又はリンパ性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。

【0434】

重度の腎状態（例えば、尿毒症患者及び／又は透析患者）。

【0435】

制御されない甲状腺疾患を有する参加者。

【0436】

活性ＴＢ若しくは非結核性マイコバクテリア感染、又は不完全に治療されたＴＢの病歴を有する患者は、参加者が十分に治療されており、治験責任医師及び／又は感染症専門家の医学的判断においてデュピルマブによる治療を開始できることが専門家によって十分に実証されない限り、試験から除外された。規制当局又は倫理委員会によって要求される場合、現地のガイドラインに従って、国ごとに結核検査を実施した。

【0437】

活性内部寄生生物感染と診断されている；臨床評価及び（必要であれば）検査室評価でランダム化前に活性感染が除外されない限り、内部寄生生物感染が疑われるか又はそのリスクが高い。

【0438】

スクリーニング来院前２週間以内又はスクリーニング期間中に、全身抗生物質、抗ウイルス薬、抗原虫薬又は抗真菌薬による治療を必要とする活性慢性又は急性感染症（ＨＩＶ感染症を除く）。

【0439】

治験責任医師によって判断される場合、既知の又は疑われる免疫不全、例えば、感染の消散にもかかわらず侵襲性日和見感染症（例えば、ＴＢ、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、肺炎球菌症、アスペルギルス症）の病歴、又は異常な頻度若しくは長期間の再発性感染を含み、免疫無防備状態を示唆する。

【0440】

ベースライン来院前５年以内の活性悪性腫瘍又は悪性腫瘍の病歴（完全に治療された子宮頸部の上皮内癌、完全に治療され、消散した非転移性の皮膚扁平上皮又は基底細胞癌を除く）。

【0441】

任意の賦形剤を含む任意の生物学的療法に対する全身性過敏症又はアナフィラキシーの病歴。

【0442】

治験責任医師の意見において、新規及び／又は不十分に理解された疾患を示唆した、この臨床試験への参加の結果として試験患者に不合理なリスクを提示した、患者の参加を信頼できなくした、又は試験評価を妨げた可能性がある、スクリーニング時の関連する検査異常を含む他の医学的又は心理学的状態。

【0443】

物質及び／又はアルコール乱用の病歴。

【0444】

本試験への患者の参加中に計画された主要な外科的処置。

【0445】

事前／併用療法
以下の通り、来院１（スクリーニング）の前の一定期間内の別の全身又は局所治験薬（モノクローナル抗体及び小分子）への曝露：治験中モノクローナル抗体については６ヶ月未満又は５ ＰＫ半減期未満のいずれか長い方の間隔、及び治験中小分子については３０日未満又は５ ＰＫ半減期未満のいずれか長い方の間隔。

【0446】

スクリーニング来院前４週間以内に以下の処置のいずれかを使用したことがあること：全身免疫抑制薬／免疫調節薬（例えば、全身性コルチコステロイド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロンガンマ、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリン、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、ダプソン、スルファサラジン、コルヒチンなど）；病巣内へのコルチコステロイド注射及び凍結療法；日焼けベッドを含む光線療法；ナルトレキソン又は他のオピオイド拮抗薬；又はガバペンチン、プレガバリン、及びサリドマイド。

【0447】

スクリーニング来院の３ヶ月前に以下の処置の使用を開始するか、又は以下の処置の用量を変更するか、又は試験を通して以下の処置の用量を変更することが予想された：パロキセチン、フルボキサミン、又は他の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）；又は
アミトリプチリン又は他の三環系若しくは四環系抗うつ薬。

【0448】

以下の時間枠内での生物学的製剤による以前の治療：リツキシマブを含むがこれに限定されない任意の細胞枯渇剤：スクリーニング来院の６ヶ月前以内；オマリズマブ：スクリーニング来院前５ヶ月以内；又は他の免疫調節生物製剤：スクリーニング来院の５半減期（既知の場合）又は１６週間前のいずれか長い方。

【0449】

スクリーニング期間中のセラミド、ヒアルロン酸、尿素、メントール、ポリドカノール、又はフィラグリン分解産物などの添加剤を含む処方保湿剤又は保湿剤による治療の開始（患者は、スクリーニング来院前に開始された場合、そのような保湿剤の安定した用量を使用し続けることができる）。

【0450】

スクリーニング期間中のＴＣＳ／ＴＣＩ（任意の効力）による処置の開始、又はスクリーニング期間中の高効力若しくは超効力ＴＣＳ／ＴＣＩによる処置。

【0451】

スクリーニング来院時にＴＣＳ／ＴＣＩ（スクリーニング来院の２週間前から同じ薬剤、同じ用量を維持する）の安定したレジメンにあった参加者について：ランダム化の直前の７日間の６日間未満でのＴＣＳ／ＴＣＩの適用又は１日目の前の７日間以内の誤った効力のＴＣＳ／ＴＣＩの適用。

【0452】

スクリーニング来院前４週間以内の生（弱毒化）ワクチンによる処置。（注：（国のワクチン接種スケジュール／地域ガイドラインに基づいて）試験の経過中に計画された生弱毒化ワクチンでワクチン接種を受けた患者について、医師と相談した後、患者の健康を損なうことなく、ワクチンの投与を試験終了後まで延期することができるか、又は試験開始前に延期することができるかどうかを決定した：生（弱毒化）ワクチンの投与を安全に延期することができる患者は、試験に登録する資格があるか、又はワクチン投与後４週間のギャップの後にのみワクチン接種を受けた患者は試験に登録することができる）。

【0453】

スクリーニング及び試験治療期間中の禁止薬及び手順の計画された又は予想される使用。

【0454】

事前／同時臨床試験経験
以前のデュピルマブ臨床試験への参加；過去にデュピルマブで治療されている；ＰＮのための生物製剤の事前使用。

【0455】

診断評価
スクリーニング来院前にＨＩＶ感染症の病歴がない参加者については、スクリーニング時の陽性ＨＩＶ血清学。

【0456】

スクリーニング時にＣＤ ４＋数≦３００細胞／μＬ及び／又は検出可能なＨＩＶウイルス量を有するＨＩＶ感染の病歴を有する参加者。

【0457】

スクリーニングで以下の結果のいずれかを有する参加者：陽性（又は不確定）ＨＢｓ Ａｇ、陽性ＨＢＶ ＤＮＡによって確認された陽性総ＨＢｃ Ａｂ、又は陽性ＨＣＶ ＲＮＡによって確認された陽性ＨＣＶ Ａｂ。

【0458】

その他の除外
規制又は法的命令のために機関に収容されている個人；法的に施設に収容されている被収容者。

【0459】

対象が試験に参加するのを妨げる国関連の特定の規制。

【0460】

治験責任医師により、理由を問わず参加に適していないと判断された患者
（医学的若しくは臨床的状態を含む）、又は試験手順に対する不遵守のリスクが潜在的にある参加者。

【0461】

参加者は、臨床試験施設の従業員、又は試験の実施に直接関与する他の個人、又はそのような個人の直接の家族である。

【0462】

参加者は、臨床試験施設の従業員、又は試験の実施に直接関与する他の個人、又はそのような個人の直接の家族である。

【0463】

試験介入のいずれか、又はその成分、又は治験責任医師の意見では試験への参加を禁忌とする薬物又は他のアレルギーに対する感受性。

【0464】

試験介入
試験介入は、試験プロトコルに従って試験参加者に投与することを意図した任意の試験介入、市販製品、プラセボ、又は医療機器と定義した。投与された試験介入の概要を以下の表７に示す。

【0465】

【表25】

【0466】

治験責任医師又は代理人は、来院２でＩＭＰを調製及び注射する方法を患者（又は介護者）に訓練した。彼／彼女は２回の注射のうちの１回目を注射した。参加者（又は介護者）は、治験責任医師又は代理人の監督下で第２の注射を行った。患者はまた、注射後少なくとも３０分間（又は国固有又は地域固有の要件ごとにより長く）自宅で自己監視するために、過敏反応の潜在的な徴候及び症状を認識するように現場スタッフによって訓練された。過敏症状の場合、患者は、医療提供者／緊急に連絡するように勧められた。

【0467】

参加者が試験来院したとき、臨床手順及び採血後にＩＭＰを投与した。患者を少なくとも３０分間監視した。

【0468】

プロトコルがスケジュールされた現場訪問の間に、参加者は自宅でＩＭＰを自己注射することができた。医療従事者にＩＭＰを投与させることを望む参加者は、看護師によって自宅で投与される注射又は試験現場で投与される注射を選択することができる。

【0469】

非治験薬
スクリーニング来院から開始して、参加者は、既知の抗かゆみ効果を有する化合物（例えば、メントール、ポリドカノール、プラモキシン、リドカイン、プリロカイン、カプサイシン、ナルトレキソン、Ｎ－パルミトイルエタノールアミンなど）を含まない場合、毎日の保湿剤を使用するように指示された。試験の過程で、皮膚軟化剤若しくは保湿剤を変更することも、痒み緩和のための製品を適用することも認可されなかった。

【0470】

参加者は、１日目の直前の連続する７日間のうちの少なくとも５日間、１日１回又は２回保湿剤（皮膚軟化剤）を塗布し、３６週目まで継続する必要があった。すべてのタイプの保湿剤が許可されたが、患者は、スクリーニング期間中又は介入期間中に、処方保湿剤又は添加剤を含む市販の保湿剤での新しい治療を開始することができなかった。患者は、スクリーニング来院前に開始された場合、安定した用量のこのような保湿剤を使用し続けることができる。

【0471】

参加者がスクリーニング来院時に低～中程度の効力のＴＣＳ又はＴＣＩの安定したレジメンにあった場合、参加者はスクリーニングから２４週目まで漸減することなく局所ステロイド適用を１日１回継続することができた。特定の病変が消散した場合、参加者はそれらの部位へのステロイドの適用を停止することができたが、持続性病変への適用を継続することを許可された。参加者が高効力又は超効力ステロイドの安定したレジメンにあった場合、参加者は中効力ＴＣＳまで効力が低下しており、スクリーニングから２４週目まで毎日適用し続けなければならない。ＴＣＳの安定したレジメンは、同じ薬剤（低～中効力ＴＣＳ）を維持し、スクリーニングの２週間前から使用した同じ治療頻度（１日１回又は２回）を維持することであった。ＴＣＩの安定したレジメンは、スクリーニングの２週間前から使用したＴＣＩの同じ薬剤及び治療頻度（１日１回又は２回）を維持することであった。参加者の以前のレジメンが１日１回適用されていた場合、参加者は試験中に毎日適用を維持し、スクリーニング前に１日２回投与されていた参加者については、参加は試験中に１日２回レジメンを維持する。特定の病変が消散した場合、参加者はそれらの部位へのステロイドの適用を停止することができたが、持続性病変への適用を継続することを許可された。２４週目まで、閉塞はスクリーニングから許可されなかった。

【0472】

患者は、中程度の効力のためにトリアムシノロンアセトニド０．１％クリーム又はフルオシノロンアセトニド０．０２５％軟膏を使用し、低い効力のためにヒドロコルチゾン１％クリームを使用することが推奨された。ＴＣＳによるレスキューが必要な場合、患者は、高効力ＴＣＳのためのベタメタゾンジプロピオン酸０．０５％最適化軟膏又は超効力ＴＣＳのためのプロピオン酸クロベタゾール０．０５％クリームのいずれかを使用することが推奨された。患者がこれらのステロイドのいずれかで寛容性の問題を有していた場合、又は一部の国で市販されていなかった場合、患者は、スポンサーによって提供されたリストからの同じ効力の製品で代用することができた。

【0473】

ＴＣＳで処理した領域では、保湿剤は、ＴＣＳを適用しなかった時点（すなわち、保湿剤及びＴＣＳは、日中の同じ時間に同じ領域で使用されるべきではなかった。）でのみ１日１回適用しなければならなかった。例えば、ＴＣＳが夕方に適用された場合、保湿剤は、ＴＣＳで処理された領域では夕方に使用されず、午前中にそれらの領域に適用された。ＴＣＳで処理していない領域に、保湿剤を１日２回塗布した（朝と夕方）。

【0474】

保管及び取扱い
治験責任医師又は被指名者は、受け取ったすべての試験介入について、移動中に適切な温度条件が維持されていることを確認しなければならず、試験介入の使用前に矛盾が報告され解決された。

【0475】

試験に登録された参加者のみが試験介入を受けることができ、認可された施設スタッフのみが試験介入を提供又は管理することができる。すべての試験介入は、治験責任医師及び認可された現場スタッフへのアクセスが制限されたラベル付き保管条件に従って、安全で環境的に制御され、監視された（手動又は自動）領域に保管されていなければならない。

【0476】

治験責任医師、施設又は医療施設の長（該当する場合）は、試験介入の説明責任、調整及び記録の維持（すなわち、受領、照合、及び最終処分記録）を担当した。

【0477】

無作為化及び盲検化
すべての参加者を、自動応答技術（ＩＲＴ）を用いた無作為化試験介入に集中的に割り当てた。参加者は、表７に記載の治療群に対して１：１の比で無作為化された。

【0478】

無作為化を以下の因子によって層別化した：記録されたアトピー歴（アトピー性又は非アトピー性）（アトピー性：治験責任医師の判断によると、ＡＤ、アレルギー性鼻炎／鼻結膜炎、喘息、若しくは食物アレルギーとして定義されるアトピー性併存症の病歴を医師が記録した患者、又はこれらのアトピー性併存症の少なくとも１つの現在の診断を有する患者、及び非アトピー性：治験責任医師の判断によると、ＡＤ、アレルギー性鼻炎／鼻結膜炎、喘息、若しくは食物アレルギーとして定義されるアトピー性併存症の病歴を医師が記録しておらず、かかるアトピー性併存症の少なくとも１つの現在の診断を有さない患者）；ＴＣＳ／ＴＣＩの安定使用（はい又はいいえ）；及び国／地域コード。

【0479】

無作為化された参加者を、介入キットが使用されたか否かにかかわらず、無作為化された介入に割り当てられた参加者と定義した（すなわち、ＩＲＴによって登録された参加者）。参加者は、試験において２回以上無作為化することはできなかった。

【0480】

盲検化の方法
デュピルマブ３００ｍｇ及びプラセボと一致するデュピルマブ３００ｍｇを、視覚的に区別できない同一なように一致する２ｍＬのプレフィルドシリンジに入れた。シリンジ及びボックスには処置キット番号を表示した。

【0481】

試験介入コンプライアンス
治験責任医師又はその代理人は、表示指示に従ってＩＭＰが各参加者に投与されることを確実にしなければならなかった。

【0482】

介入ユニットは、各来院時に参加者によって返却された。調査員は、残っているキット／プレフィルドシリンジの数を数え、ＩＭＰの説明責任及び在庫フォームに記入した。治験責任医師又はその代理人は、投薬情報をｅＣＲＦの適切なページに記録した。試験介入に対する参加者の遵守を各来院時に評価した。コンプライアンスは、戻されたキット／プレフィルドシリンジを数えることによって評価した。処方された投薬レジメンからの逸脱をｅＣＲＦに記録した。

【0483】

併用療法
参加者が登録時に受けていた、又は試験中に受けた任意の医薬品又はワクチン（市販薬又は処方薬、ビタミン、及び／又はハーブサプリメントを含む）は、使用理由；開始日及び終了日を含む投与日；投与量及び頻度を含む投与量情報と共に記録しなければならなかった。

【0484】

ＡＤ又はＰＮの治療を除いて、非鎮静性抗ヒスタミン薬投与の併用は試験中可能であったが、非鎮静性抗ヒスタミン薬の用量変更は第１１週～第１２週及び第２３週～第２４週の両方で許容されなかった。

【0485】

以下の療法の併用は試験全体を通して禁止した。試験治療は、これらの治療を受けている参加者において中止する必要があった：全身免疫抑制薬／免疫調節薬（例えば、全身性コルチコステロイド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロンガンマ、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリン、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、ダプソン、スルファサラジン、コルヒチンなど）；他のモノクローナル抗体（生物学的修飾因子である）；タンニングベッドを含む光線療法；ナルトレキソン又は他のオピオイド拮抗薬；及びガバペンチン、プレガバリン、及びサリドマイド。

【0486】

スクリーニング前に用量が少なくとも３ヶ月間安定していた場合を除いて、以下の療法の併用を禁止したが、以下の治療を受けている参加者では試験治療を中止する必要はなかった：パロキセチン、フルボキサミン、又は他の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）；及びアミトリプチリン又は他の三環系若しくは四環系抗うつ薬。安定したままであるために必要な用量（医学的に指示される場合は低下又は中止することができる）であるが、試験全体を通して開始又は増加されるべきではない。

【0487】

以下の治療の併用も試験全体を通して禁止したが、以下の治療を受けている参加者では試験治療を中止する必要はなかった：病巣内へのコルチコステロイド注射及び凍結療法；鎮静作用のある抗ヒスタミン剤；ＡＤ又はＰＮに続発するかゆみの治療に特に使用される非鎮静性抗ヒスタミン剤。

【0488】

レスキュー薬
以下のレスキュー薬を使用することができる：高効力又は超効力ＴＣＳ及びＴＣＩの皮膚科学的調製物。

【0489】

医学的に必要な場合（すなわち、耐えられないＰＮ症状を制御するために）、ＰＮのレスキュー処置を治験責任医師の裁量で試験患者に提供することができる。

【0490】

レスキュー薬の使用は試験中いつでも許可されたが、レスキュー薬の使用は、可能であれば、治験治療の開始後少なくとも１４日間遅延させるべきであった。レスキュー薬投与の日時並びにレスキュー薬の名称及び投与レジメンをｅＣＲＦに記録した。

【0491】

有効性応答解析の目的のために、事前に指定されたアルゴリズムを使用してレスキューを分類した（ＳＡＰの詳細）。さらに、医学的判断に基づいてレスキュー処置を裁定するための全てのベースライン後の薬剤の盲検レビューを実施してレスキューを裁定した。試験中にこの裁定に従ってレスキュー処置を受けた患者を処置失敗とみなした。

【0492】

試験介入の中止
まれな例では、参加者が試験介入を恒久的に中止する必要があったかもしれない。試験介入を恒久的に中止した場合、参加者は安全性を評価するために試験に留まるであろう。

【0493】

参加者は、いつでも、理由に関係なく、そうすることを決定した場合、ＩＭＰによる治療を中止することができ、又はこれは調査者の決定であった可能性がある。治療中止の理由を文書化するためにあらゆる努力を行ったが、これはｅＣＲＦに文書化されるべきである。

【0494】

参加者は、以下の理由で試験治療から恒久的に離脱しなければならなかった：自らの要請又は法的に権限を与えられた代表者の要請（法的に権限を与えられた代表者とは、試験に関与する処置への参加者候補を代理して同意することを適用法に基づいて権限を与えられた個人又は司法又はその他の機関を意味する）；試験者の意見において、試験の継続が参加者の健康に有害であったと考えられる場合、；協賛者の具体的な要請に基づき、；特定の禁止薬物で治療されている場合；２回を超える連続ＩＭＰ用量を逃した場合；治験実施計画書から逸脱した場合は、治験責任医師又は治験依頼者の裁量により、；治験責任医師の依頼により破壊されたコード；妊娠；ＩＭＰに関連し、治療を必要とするアナフィラキシー反応又は全身性アレルギー反応；子宮頸部の上皮内癌、又は皮膚の扁平上皮癌若しくは基底細胞癌を除く、試験中の悪性腫瘍の診断；その性質又は経過が免疫無防備状態を示唆し得る任意の日和見感染又は他の感染；血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞３の正常値上限（ＵＬＮ）及び総ビリルビン＞２ ＵＬＮ；又はベースラインＡＬＴ≦２ ＵＬＮの場合は血清ＡＬＴ＞５ ＵＬＮ、又はベースラインＡＬＴ＞２ ＵＬＮの場合はＡＬＴ＞８ ＵＬＮ。

【0495】

有効性評価
潜在的参加者がすべての適格基準を満たしていることを確認するために、すべてのスクリーニング評価を完了し、検討する必要があった。治験責任医師は、必要に応じて、スクリーニングされたすべての参加者の詳細を記録し、適格性を確認するため、又はスクリーニング失敗の理由を記録するためにスクリーニングログを維持した。

【0496】

ＮＲＳを含む患者報告転帰アンケートは、静かな場所で診察及び／又は臨床試験の前に参加者によって完成された。アンケートは、医師、試験看護師又は任意の他の医療関係者から独立して、友人又は親戚からの助けなしに、参加者自身によって完了された。

【0497】

最悪かゆみ数値評価尺度
最悪かゆみ数値評価尺度（ＷＩ－ＮＲＳ）は、０（「かゆみなし」）～１０（「想像可能な最悪のかゆみ」）の尺度で評価された単一の項目から構成されるＰＲＯである。参加者は、この尺度を使用して過去２４時間の最悪の掻痒症（かゆみ）の強度を評価するように求められる。ＷＩ－ＮＲＳを図３に示す。

【0498】

治験責任医師による結節性痒疹の総合評価
結節性痒疹（ＩＧＡ ＰＮ）に対する治験責任医師の包括的評価は、臨床医がＰＮ（ＩＧＡ ＰＮ－Ａ）の活性を０（透明）から４（重度）までの５段階尺度を使用して評価し、０（透明）～４（重度）の５段階尺度を使用した疾患の病期（ＩＧＡ ＰＮ－Ｓ）を評価することを可能にする臨床医報告の転帰（ＣｌｉｎＲＯ）である；。ＩＧＡ ＰＮを図４に示す。

【0499】

痒疹活性スコア
痒疹活性スコア（ＰＡＳ）は、ＣｌｉｎＲＯ測定値である。オリジナルのＰＡＳアンケートバージョン０．９は、ＰＮで専門の臨床医によって開発された７つの項目からなる（Ｐｏｅｌｋｉｎｇ Ｊ、ｅｔ ａｌ．Ｐｒｕｒｉｇｏ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＰＡＳ）：ｖａｌｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｔｏ ｍｏｎｉｔｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｒｕｒｉｇｏ．Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１８；３２（１０）：１７５４－６０）。ＰＡＳの項目は、以下に関して痒疹性病変を評価する：タイプ（目に見える病変：項目１ａ；優勢な病変：項目１ｂ）；推定数（項目２）；分布（項３、４）；及びサイズ（最大病変：項目６ａ；代表的病変：項６ｂ）。

【0500】

他の項目は、代表的な身体領域及び正確な病変数（項目５）、頂部に擦過傷／痂皮を有する痒疹性病変の割合（積極的な掻破を反映する；項目７ａ）及び治癒した痒疹性病変の割合（慢性痒疹の治癒を反映する；項目７ｂ）に関する活性を評価する。

【0501】

ＰＡＳの５項目簡略版を本試験で使用した。特に、元のＰＡＳの項目３（病変分布）及び項目６（病変モニタリング）を削除し、応答オプションをわずかに修正及び改良した。この評価ツールを図５に示す。臨床医は、スクリーニング及びベースライン来院時にスクリーニング／ベースラインバージョンを完了し、他の来院時に修正ＰＡＳのフォローアップバージョンを完了した。

【0502】

皮膚科学生活の質の指標
皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）は、成人患者における皮膚科学的に特異的な健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）を測定するために開発されたＰＲＯである（Ｆｉｎｌａｙ ＡＹ、Ｋｈａｎ ＧＫ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）－－ａ ｓｉｍｐｌｅ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ｒｏｕｔｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９４；１９（３）：２１０－６）。機器は、前の週にわたる患者のＨＲＱｏＬに対する皮膚疾患の影響を評価する１０の項目を含む。項目は、症状、余暇活動、仕事／学校又は休日の時間、親密さを含む人間関係、治療の副作用、及び皮膚疾患を有することに対する感情的反応を網羅する。これは、臨床診療及び臨床試験で使用される有効なアンケートである（Ｃｈｅｒｎｙｓｈｏｖ ＰＶ．Ｔｈｅ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｕｓｅ ｉｎ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２０１９；２３５（３）：１６７－７４）。応答尺度は、９項目について４ポイントのリッカート尺度（０＝「全くない」及び３＝「非常に多い」）である。仕事／試験に関する残りの１つの項目は、仕事／試験が妨げられたかどうかを質問し、次いで（「いいえ」の場合）仕事／試験で皮膚状態がどの程度問題になったかを質問する。項目は、３段階リッカート尺度（「全くない」から「多い」）で評価される。全体的なスコアリングは０～３０の範囲であり、高いスコアは低いＨＲＱｏＬを示す。

【0503】

有効性データは、電子デバイスを介して収集した。電子日記は、ＷＩ－ＮＲＳ、疼痛－ＮＲＳ、及び睡眠－ＮＲＳアンケートに対する参加者の回答の毎日の記録に使用した。このデバイスは、使用説明書を含むスクリーニング来院（来院１）時に分配した。参加者は、装置の使用について指示された。記録された情報は、毎日この装置からダウンロードされた。試験終了（ＥＯＳ）来院時に、電子日記をダウンロードし、サイトに戻した。

【0504】

参加者は、ＤＬＱＩ、ＨＡＤＳ、ＥＱ－５ Ｄ－５ Ｌ、ＰＧＩＣ、ＰＧＩＳに記入し、現場に提供されたタブレットでの現場訪問中に学校／職場のアンケートを見逃した。この装置は試験中に現場で保管した。

【0505】

疼痛及び睡眠の数値評価尺度
参加者は、０～１０の数値評価尺度（ＮＲＳ）を使用して、過去２４時間における最も悪い皮膚疼痛を評価するように求められ、０＝疼痛なしから１０＝起こり得る最悪の疼痛であった。

【0506】

さらに、参加者は、０＝最悪の可能性のある睡眠及び１０＝最良の可能性のある睡眠で、０から１０のＮＲＳを使用して、覚醒時の過去の夜の睡眠の質を評価するように求められた。

【0507】

参加者は皮膚疼痛ＮＲＳ及び睡眠の質ＮＲＳを１日１回完了した。

【0508】

病院の不安及びうつ病尺度
病院不安及びうつ病尺度（ＨＡＤＳ）は、非精神医学的集団における不安及びうつ病をスクリーニングするためのＰＲＯ機器である；反復投与はまた、患者の感情状態の変化に関する情報を提供する（Ｚｉｇｍｏｎｄ ＡＳ、Ｓｎａｉｔｈ ＲＰ．Ｔｈｅ ｈｏｓｐｉｔａｌ ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｃａｌｅ．Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．１９８３；６７（６）：３６１－７０ ａｎｄ Ｈｅｒｒｍａｎｎ Ｃ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ－－ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｄａｔａ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｒｅｓ．１９９７；４２（１）：１７－４１．）。ＨＡＤＳは１４の項目からなり、それぞれ不安及びうつ病の症状について７つである。可能なスコアは、各サブスケールに対して０から２１の範囲である。以下のカットオフスコアが両方のサブスケールに推奨される：０～７：正常；８～１０：境界異常（境界ケース）；１１から２１：異常。

【0509】

疾患の変化に対する患者の全般的印象及び重症度に対する患者の全般的印象
疾患の変化に対する患者の全般的印象（ＰＧＩＣ）は、患者が試験注射を開始する直前と比較して、患者に自身のＰＮの全体的な変化の全体的な自己評価を７段階の尺度で提供するよう求める１項目のアンケートである。応答選択肢は以下の通りである：０＝「かなり良い」、１＝「やや良い」、２＝「少し良い」、３＝「変化なし」、４＝「やや悪い」、５＝「やや悪い」、６＝「非常に悪い」。

【0510】

重症度に対する患者の全般的印象（ＰＧＩＳ）は、過去１週間の４段階尺度で疾患重症度の全体的な自己評価を提供するように患者に求める１項目のアンケートである。応答選択肢は以下の通りである：１＝「なし」、２＝「軽度」、３＝「中等度」、４＝「重度」。

【0511】

Ｅｕｒｏｑｏｌ－５次元アンケート
Ｅｕｒｏｑｏｌ－５次元（ＥＱ－５Ｄ）は、臨床的及び経済的評価のための健康の簡単で一般的な尺度を提供するために、ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐによって開発された健康状態の標準化されたＰＲＯ尺度である。（Ｈｅｒｄｍａｎ Ｍ、ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ｆｉｖｅ－ｌｅｖｅｌ ｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ＥＱ－５Ｄ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）．Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ．２０１１；２０（１０）：１７２７－３６）。ＥＱ－５ Ｄは、記述システム及びＥＱ視覚アナログスケール（ＶＡＳ）の２つの部分からなる。ＥＱ－５Ｄ記述システムは、可動性、セルフケア、通常の活動、疼痛／不快感、及び不安／抑うつの５つの次元を含む。各次元には５つのレベルの認識された問題がある：「問題なし」、「軽度の問題」、「中程度の問題」、「重度の問題」、「活動不能」。回答者は、自分の健康状態を、５次元の各次元の最も適切な文に対してボックスにチェックを入れる（又は十字を入れる）ことによって示すように求められる。これにより、その次元のレベルを表す１桁の数字が得られる。５次元の数字は、応答者の健康状態を記述する５桁の数字で組み合わせることができる。ＥＱ ＶＡＳは、応答者の自己評価による健康状態を縦方向のＶＡＳに記録し、この場合、エンドポイントは、「考えられる最良の健康状態（１００）」及び「考えられる最悪の健康状態（０）」とラベル付けされる。この情報は、個々の回答者によって判断される健康結果の定量的尺度として使用することができる。

【0512】

不登校／非出勤日
学校に雇用又は登録されている参加者は、最後の試験評価からの病欠／不登校の数を報告するように求められた。

【0513】

写真撮影
このサブ試験に参加することを決定した選択された施設の参加者は、別途同意を与える必要がある。１つ又はいくつかの病変をベースラインで写真撮影した。同じ病変をその後の来院時に撮影して、それらの進行を評価した。

【0514】

安全性評価
身体検査
完全な身体検査には、最低でも、皮膚（全身皮膚検査）、鼻腔、眼、耳、呼吸器、心血管、胃腸、神経、リンパ、及び筋骨格系の評価が含まれた。治験責任医師は、以前の重篤な病気に関連する臨床徴候に特別な注意を払った。新しい所見又は以前の所見の悪化は、新しいＡＥとして報告された。

【0515】

バイタルサイン
バイタルサインは、５分の休息後に半仰臥位又は座位で測定し、体温、ＳＢＰ及びＤＢＰ、並びに脈拍及び呼吸数を含んだ。血圧及び脈拍の測定値を、完全に自動化された装置を備えた同じ腕を使用して評価した。手動技術は、自動化装置が利用できない場合にのみ使用した。スクリーニング（来院１）、ＥＯＴ及びＥＯＳ来院時に体重（ｋｇ）を測定した。スクリーニング来院時（来院１）に身長を測定した。身長及び体重は、室内用衣類であるが靴なしで測定した。

【0516】

心電図
心拍数を自動的に計算し、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、及びＱＴｃＦ間隔を測定するＥＣＧ機器を使用して、単一１２誘導ＥＣＧを得た。ＥＣＧは、仰臥位で１０分間休止した後に記録した。

【0517】

ＰＲＩＭＥ／ＥＦＣ １６４５９の結果
図６に示すように、ＰＲＩＭＥ／ＥＦＣ １６４５９は、２つの第３相試験のうちの１つである。ＰＲＩＭＥは、Ｎ＝１５１人の患者、アジアから３３％／５０人、ラテン・アメリカから２７％／４１人、西ヨーロッパから２５％／３８人、東ヨーロッパから１５％／２２人による世界的試験であった。ＰＲＩＭＥ／ＥＦＣ １６４５９試験における患者のベースライン疾患特性を図１４に示す。合計登録患者は、ベースラインで８．５（１．０）の平均（ＳＤ）ＷＩ－ＮＲＳを有していた。

【0518】

主要エンドポイントは、臨床的及び統計的有意性で満たされた。図８Ａに示すように、２４週目に、デュピルマブを用いてＷＩ－ＮＲＳの４点以上の低下（０～１０）に達した参加者の割合は４５（６０．０％）であり、プラセボを用いて１４（１８．４％）、ｐ＜０．０００１であった。したがって、３倍を超える数のデュピルマブ治療参加者は、ベースラインからかゆみの臨床的に有意な低下を経験した。

【0519】

図７Ａに示すように、主要エンドポイント及び全ての多重度調整二次エンドポイントは、ＷＩ－ＮＲＳ≧４、ＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコア０又は１、ＷＩ－ＮＲＳ≧４及びＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコア０又は１を含む統計学的有意性、ベースラインからのＷＩ－ＮＲＳ（かゆみ）パーセント変化（図１１Ａ）、ベースラインからのＤＬＱＩ変化、ベースラインからの皮膚疼痛－ＮＲＳ変化、及びＨＡＤＳ（すべて２４週目）を満たした。ＰＲＩＭＥ２と比較して、ＰＲＩＭＥは階層に１２週のエンドポイント又は睡眠－ＮＲＳを含まなかった。図９Ａに示すように、２４週目にデュピルマブで０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアに達した参加者の割合は４８．０％であり、プラセボでは１８．４％であった（ｐ＝０．０００４）。したがって、ほぼ３倍の数のデュピルマブ治療参加者が、重要な二次エンドポイントである２４週目に透明又はほぼ透明な皮膚を達成した。図１０Ａに示すように、ベースラインから２４週目までＷＩ－ＮＲＳが４以上改善（低下）し、２４週目のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアが０又は１である参加者の割合は、デュピルマブでは３８．７％であり、プラセボでは９．２％であった（ｐ＜０．０００１）。

【0520】

１２週目のかゆみ及び病変応答者の分析も公称統計的有意性を満たした。１２週間でＷＩ－ＮＲＳの４点以上の低下に達した応答者の割合、１２週間で０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアに達した応答者の割合、及び睡眠時ＮＲＳのＬＳ平均変化を含む非多重度調整二次エンドポイントはすべてｐ＜０．００３であった。

【0521】

さらに、図１２Ａに示すように、プラセボと比較したデュピルマブ治療は、レスキュー及び／又は禁止された薬物又は手順の最初の使用までの時間を短縮した。全体として、デュピルマブ治療は、２４週間の介入期間を通してレスキュー／禁止治療の使用を低下させた。

【0522】

特に、デュピルマブによる治療は、かゆみ反応者分析において４週目という早い時期にプラセボとの区別を示し、２４週目までにプラトーに達せず、アトピー状態にかかわらず一貫していた。治療中止後に症状が再発し始めたことも認められた。

【0523】

デュピルマブは、ＰＮ患者において許容可能な安全性プロファイルを示し、新たな安全性シグナルはなかった。安全性プロファイルは、承認された集団及び適応症で観察されたデュピルマブの既知の安全性プロファイルと一致していた。

【0524】

ＰＲＩＭＥ２／ＥＦＣ １６４６０の結果
図６に示すように、ＰＲＩＭＥ２／ＥＦＣ １６４６０は、デュピルマブによる治療のための７８名の参加者及びプラセボによる治療のための８２名の参加者を含んだ２つの第３相試験のうちの１つであり、米国で行われた。試験に登録した患者の４６％は、少なくとも１つの共存する２型炎症状態を有していた。ＰＲＩＭＥ２／ＥＦＣ １６４６０試験における患者のベースライン疾患特性を図１４に示す。合計登録患者は、ベースラインで８．５（１．０）の平均（ＳＤ）ＷＩ－ＮＲＳを有していた。試験のほとんどすべての患者が重度のかゆみを有し、すべての患者が病変の数に基づいて中等度～重度の疾患を有していた。登録患者の６２％が２０個以上１００個以下の結節を有し、３８％が１００個超の結節を有していた。

【0525】

主要エンドポイントは、臨床的及び統計的有意性で満たされた。図８Ｂに示すように、プラセボを用いて１２週目に最悪かゆみ数値評価尺度、ＷＩ－ＮＲＳ（０～１０）の４点以上の低下に達した参加者の割合は１８（２２．０％）であり、デュピルマブを用いて２９（３７．２％）であり、ｐ＝０．０２１６であった。

【0526】

重要な二次エンドポイントはすべて、臨床的及び統計的有意性で満たされた。図８Ｂに示すように、プラセボで２４週目にＷＩ－ＮＲＳの４点以上の低下（０～１０）に達した参加者の割合は１９．５％であり、デュピルマブでは５７．７％であった（ｐ＜０．０００１）。したがって、２４週目に、ほぼ３倍の数のデュピルマブ治療参加者が、ベースラインからのかゆみの臨床的に有意な低下を経験した。図９Ｂに示すように、プラセボで２４週目に０又は１（０～４）の治験責任医師の総合評価ＰＮ段階（ＩＧＡ ＰＮ－Ｓ）スコアに達した参加者の割合は１５．９％であり、デュピルマブでは４４．９％であった（ｐ＜０．０００１）。したがって、２４週目に、ほぼ３倍の数のデュピルマブ治療参加者が透明又はほぼ透明な皮膚を達成した。図１０Ｂに示すように、プラセボを用いた２４週目のベースラインから４以上のＷＩ－ＮＲＳの改善（低下）及び２４週目に０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアを付随して有した参加者の割合は８．５％であり、デュピルマブを用いた参加者の割合は３２．１％であった（ｐ＝０．０００１）。

【0527】

図７Ｂに示すように、１２週目に０又は１のＩＧＡ ＰＮ－Ｓスコアに達した奏効者の割合、２４週目のベースラインからのＷＩ－ＮＲＳ％平均Δ（図１１Ｂ）、ＤＬＱＩ、及び皮膚疼痛－ＮＲＳを含む、いくつかの多重度調整二次エンドポイント及び他の有効性エンドポイントも満たされた。序列は２番目から最後までで始まった（睡眠－ＮＲＳは有意ではない；ＨＡＤＳ公称）。

【0528】

さらに、図１２Ｂに示すように、プラセボと比較したデュピルマブ治療は、レスキュー及び／又は禁止された薬物又は手順の最初の使用までの時間を短縮した。

【0529】

軽度の活性アトピー性皮膚炎は、アトピー性ＰＮ試験集団の９％及び全試験集団の４．５％を占めた。

【0530】

デュピルマブは忍容性が高く、ＰＮ患者において許容可能な安全性プロファイルを示した。安全性プロファイルは、承認された集団及び適応症で観察されたデュピルマブの既知の安全性プロファイルと一致していた。デュピルマブでは、新たな安全性シグナル及び悪性腫瘍は報告されなかった。

【0531】

薬物動態（ＰＫ）及びＡＤＡは、デュピルマブの既知のプロファイルと一致していた。

【0532】

ＰＲＩＭＥ／ＥＦＣ １６４５９及びＰＲＩＭＥ２／ＥＦＣ １６４６０の結論
全体として、デュピルマブは、局所処方療法で不十分に制御されたか、又はそれらの療法が推奨できない結節性痒疹（ＰＮ）患者において臨床的及び統計学的に有意な有効性を示した。デュピルマブはまた、ＰＲＩＭＥ試験とＰＲＩＭＥ２試験との間で有効性の再現を実証した。デュピルマブは、この集団に対して有効且つ安全であり、許容可能な安全性プロファイルを実証した。

【0533】

約３倍のデュピルマブを投与された患者は、２４週目にプラセボと比較して、かゆみ及び皮膚病変が有意に低下した。デュピルマブは、陽性の第３相の結果が結節性痒疹をもたらすことを実証する最初で唯一の生物製剤である。

【0534】

デュピルマブは、１２週でかゆみ及び皮膚クリアランスを有意に改善し、２４週で両方ともほぼ三倍になった。かゆみ及び皮膚病変の有意な低下が観察され、これは、登録前にほぼすべての患者が重度のかゆみを有し、ほぼ４０％が身体を覆う１００個以上の結節を有していたことを考慮すると重要であった。

【0535】

デュピルマブによる有意で継続的な治療効果は、ベースラインのアトピー状態にかかわらず、かゆみ及び病変重症度を含むすべての疾患成分にわたって２４週目に観察された。さらに、デュピルマブは、クオリティオブライフ及び精神的健康を改善した。デュピルマブ処置患者は、２４週間で健康関連の生活の質及び皮膚疼痛の測定において有意に大きな改善を経験した。デュピルマブ処置患者は、健康関連の生活の質、皮膚疼痛、並びに不安及びうつ病の症状の測定において有意により大きな改善を経験した。

【0536】

デュピルマブ治療は、２４週間の介入期間を通してレスキュー／禁止治療の使用を低下させた。

【0537】

ＰＲＩＭＥの主要エンドポイントであるプラセボの１８％及び２０％と比較して、約３倍の数のデュピルマブ患者（６０％及び５８％）が２４週間でベースラインから臨床的に意味のあるかゆみの低下を経験した。

【0538】

デュピルマブ患者の４４％及び３７％は、ＰＲＩＭＥ２の主要エンドポイントであるプラセボの１６％及び２２％と比較して、１２週間でベースラインから臨床的に有意なかゆみの低下を経験した。

【0539】

プラセボの１８％及び１６％と比較して、２倍を超える数のデュピルマブ患者（４８％及び４５％）が２４週間で透明又はほぼ透明な皮膚を達成した。

【0540】

２４週間でプラセボ患者の９％及び９％と比較して、３倍を超える数のデュピルマブ患者（３９％及び３２％）が、かゆみ及び透明又はほぼ透明な皮膚の臨床的に意味のある低下の両方を経験した。

【0541】

米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、ＰＮの治療のためにデュピルマブを承認しており：「ＤＵＰＩＸＥＮＴは、結節性痒疹（ＰＮ）を有する成人患者の治療に適応される。成人患者に推奨される投与量は、６００ｍｇ（３００ｍｇ注射を２回）の初期用量の後、隔週（Ｑ２Ｗ）で３００ｍｇを投与することである」と記載されている。

【0542】

実施例２：ＰＮを有する成人におけるデュピルマブの臨床試験に基づく結節性痒疹（ＰＮ）における最悪かゆみの数値評価尺度（ＷＩ－ＮＲＳ）の検証
材料及び方法：
ＷＩ－ＮＲＳの内容の妥当性を、成人ＰＮ患者との定性的なインタビューによって評価した（Ｎ＝２０；年齢：１９～７２歳）。ＰＮ患者におけるＷＩ－ＮＲＳの測定特性及び患者内の臨床的に意味のある変化（応答者定義）を、第３相試験からのプールされた盲検データを使用して評価した（Ｎ＝３１１）。

【0543】

結果：
患者は、理解が容易で関連性のある質問、想起期間及び応答尺度を見出した。スクリーニングとベースラインとの間で適切な試験－再試験信頼性が観察された（クラス内相関係数＝０．７２、重症度の患者全体印象（ＰＧＩＳ）を使用して安定した患者を定義）。収束及び発散の有効性は、それぞれ、他の概念的に関連する尺度との中程度から強い相関（ｒ＝０．３４～０．７３）及び関連性の低い尺度とのより弱い相関（ｒ＝０．０６～０．３２）によって支持された。群間のベースラインからの変化の差によって実証されるように、ＷＩ－ＮＲＳは変化に対して感受性であった（ＰＧＩＳ変化及びＰＧＩ変化当たり（ＰＧＩＣ）；Ｐ＜０．００１）。ＰＧＩＳ及びＰＧＩＣを用いた固定ベースのアプローチを使用して、改善のためのレスポンダー定義閾値は４ポイントであった（範囲：３．０～４．５）。

【0544】

結論：
ＷＩ－ＮＲＳは、局所療法でＰＮが制御されていない成人の掻痒の強度を測定する有効性エンドポイントをサポートするための目的に合った手段である。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3】

【図4】

【図5-1】

【図5-2】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図8D】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図10D】

【図11A】

【図11B】

【図11C】

【図11D】

【図12A】

【図12B】

【図13】

【図14】

【配列表】

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【国際調査報告】