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▶ ニコヤ セラピューティクス（シャンハイ）カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-28
(54)【発明の名称】二重アンタゴニスト及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 413/12 20060101AFI20241018BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241018BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20241018BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20241018BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20241018BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20241018BHJP
C07D 233/70 20060101ALI20241018BHJP
A61K 31/422 20060101ALI20241018BHJP
【ＦＩ】
C07D413/12
A61P43/00 111
A61P9/12
A61P9/00
A61P13/12
A61P3/10
C07D233/70 CSP
A61K31/422
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024524583
(86)(22)【出願日】2022-10-20
(85)【翻訳文提出日】2024-04-18
(86)【国際出願番号】 CN2022126482
(87)【国際公開番号】W WO2023066348
(87)【国際公開日】2023-04-27
(31)【優先権主張番号】202111228856.0
(32)【優先日】2021-10-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524151026
【氏名又は名称】ニコヤ セラピューティクス（シャンハイ）カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100107766
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠重
(74)【代理人】
【識別番号】100070150
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠彦
(72)【発明者】
【氏名】マ，ジィ
(72)【発明者】
【氏名】ガオ，ユン
(72)【発明者】
【氏名】リ，ハイミン
(72)【発明者】
【氏名】ゴォ，ピン
(72)【発明者】
【氏名】マ，ホォイヨン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，リィウ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC67
4C086GA07
4C086GA09
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA36
4C086ZA42
4C086ZA81
4C086ZC35
4C086ZC42
(57)【要約】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉで表される化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。【化1】
Ｙは、化学結合、ＮＲＹ１又はＣＲＹ２ＲＹ３から選択され、
ＲＹ１は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、
ＲＹ２、ＲＹ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、
ＲＸ１は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、ただし、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、芳香族環、芳香族ヘテロ環はさらに、１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲＸ１１で置換されていてもよく、
各ＲＸ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＲＸ１２、－Ｃ０～４アルキレン－ＳＲＸ１２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲＸ１２ＲＸ１３から選択され、或いは、２つの独立したＲＸ１１はそれに直接的に結合している原子と一緒に
【化2】
ＲＸ１２、ＲＸ１３はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択され、
ＲＸ２、ＲＸ３はそれに直接的に結合している原子と一緒に６～１２員スピロ環、６～１２員スピロヘテロ環、６～１２員縮合環、６～１２員縮合複素環を形成し、ただし、スピロ環、スピロヘテロ環、縮合環、縮合複素環はさらに、１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲＸ２１で置換されていてもよく、
各ＲＸ２１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＲＸ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＳＲＸ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲＸ２２ＲＸ２３から選択され、或いは、２つの独立したＲＸ２１はそれに直接的に結合している原子と一緒に
【化3】
ＲＸ２２、ＲＸ２３はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択され、
Ｒ１は、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択され、
Ｒ２は、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＲ２１、－Ｃ０～４アルキレン－ＳＲ２１、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、
Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、ただし、前記アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、芳香族環、芳香族ヘテロ環はさらに、１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲ３１で置換されていてもよく、
各Ｒ３１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＲ３２、－Ｃ０～４アルキレン－ＳＲ３２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ３２Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、或いは、２つの独立したＲ３１はそれに直接的に結合している原子と一緒に
【化4】
Ｒ３２、Ｒ３３はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択される。）
【請求項2】
Ｒ１は、ｎ－ブチルから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ２は、－Ｃ１～２アルキレン－ＯＲ２１、－Ｃ１～２アルキレン－ＳＲ２１、－Ｃ１～２アルキレン－ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ１～２アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ１～２アルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、－Ｃ１～２アルキレン－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ１～２アルキレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ１～２アルキレン－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ１～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ１～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ１～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ１～２アルキレン－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－Ｃ１～２アルキレン－ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、－Ｃ１～２アルキレン－ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ２２から選択され、Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～２アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ２は、【化5】
Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～６員カルボシクリル）から選択されることを特徴とする請求項３に記載の化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
前記Ｒ２は、【化6】
【請求項6】
Ｒ３は、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～２アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、ただし、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、芳香族環、芳香族ヘテロ環はさらに、１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲ３１で置換されていてもよく、各Ｒ３１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択され、或いは、２つの独立したＲ３１はそれに直接的に結合している原子と一緒に
【化7】
Ｒ４は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ３は、３員カルボシクリル、４員カルボシクリル、５員カルボシクリル、６員カルボシクリル、７員カルボシクリル、８員カルボシクリル、９員カルボシクリル、１０員カルボシクリル、４員ヘテロシクロアルキル、５員ヘテロシクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、７員ヘテロシクロアルキル、８員ヘテロシクロアルキル、９員ヘテロシクロアルキル、１０員ヘテロシクロアルキル、６員芳香族環、１０員芳香族環、５員芳香族ヘテロ環、６員芳香族ヘテロ環、７員芳香族ヘテロ環、８員芳香族ヘテロ環、９員芳香族ヘテロ環、８員芳香族ヘテロ環から選択され、ただし、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、芳香族環、芳香族ヘテロ環はさらに、１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲ３１で置換されていてもよく、Ｒ４は、水素、－Ｃ１～６アルキルから選択されることを特徴とする請求項６に記載の化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ３は、【化8】
【化9】
【請求項9】
Ｒ３は、【化10】
【化11】
【請求項10】
Ｘは、ＮＲＸ１から選択され、ＲＸ１は、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～２アルキル－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～２アルキル－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキル－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～２アルキル－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択されることを特徴とする請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
ＲＸ１は、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、３員カルボシクリル、４員カルボシクリル、５員カルボシクリル、６員カルボシクリル、７員カルボシクリル、８員カルボシクリル、４員ヘテロシクロアルキル、５員ヘテロシクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、７員ヘテロシクロアルキル、８員ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環、５員芳香族ヘテロ環、６員芳香族ヘテロ環から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
ＲＸ１は、【化12】
【化13】
【化14】
【請求項13】
前記式Ｉで表される化合物は、式ＩＩａ又は式ＩＩｂで表されることを特徴とする請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。【化15】
ｎ１、ｎ２はそれぞれ独立して、０、１、２又は３から選択され、ｎ３は、１、２、３、４又は５から選択される。）
【請求項14】
前記化合物は具体的に、【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【請求項15】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、アンジオテンシンＩＩ受容体及びエンドセリン受容体二重アンタゴニスト医薬品の製造における使用。
【請求項16】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、高血圧を含む心血管・脳血管疾患、腎臓疾患及び糖尿病関連器官障害系疾患を治療するための医薬品の製造における使用。
【請求項17】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から製造された製剤を含む医薬品組成物。
【請求項18】
薬学的に許容される担体、添加剤、媒体をさらに含む請求項１７に記載の医薬品組成物。
【請求項19】
アンジオテンシンＩＩ受容体及びエンドセリン受容体に関連する疾患を治療する方法であって、必要とされる被験者に有効量の請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１７～１８のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含み、好ましく、前記疾患は、高血圧を含む心血管・脳血管疾患、腎臓疾患及び糖尿病関連器官障害系疾患である、方法。
【請求項20】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂで表される化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。【化21】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、２０２１年１０月２１日に中国で提出され、名称が「二重アンタゴニスト及びその使用」であり、出願番号が２０２１１１２２８８５６．０である発明特許出願に基づく優先権を主張し、この特許出願の内容を全て参照により本願に組み込むものとする。
【0002】
本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体及びエンドセリン受容体の二重拮抗作用を有する新規化合物、及び医薬品の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【0003】
アンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）及びエンドセリン－１（ＥＴ－１）は２つの有効な内因性血管作動性ペプチドであり、いずれも複数の疾患に関連する血管張力及び病理組織再形成の制御において役割を果たすと考えられる。アンジオテンシンＩＩ受容体は４種類のサブタイプ、即ちＡＴ１、ＡＴ２、ＡＴ３、ＡＴ４を含む。ＡＴ１及びＡＴ２がメインであり、ＡＴ１受容体はほぼアンジオテンシンＩＩ受容体のすべての生理・病理作用を媒介する。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、全身に対する抗高血圧薬として、親和性が高く、選択性が高く、経口投与が有効であり、半減期が長く、耐性に優れた等の利点を有する。エンドセリンは血管収縮を促進する強力な血管作動性ペプチドであり、血管の安定状態を維持するのに非常に重要な役割を果たしている。従来の技術では、複数の異なるエンドセリン受容体（例えば、ＥＴＡ、ＥＴＢ１、ＥＴＢ２及びＥＴＣ等）が同定されており、中では、ＥＴＡに対する研究が最も進んでおり、その拮抗薬は、高血圧、肺高血圧、慢性腎臓疾患、アテローム性動脈硬化等疾患の治療に用いられることができる。
【0004】
前臨床及び初期臨床データにより、いずれかのメカニズムを単独で使用する場合に比べ、それぞれの受容体ＡＴ１及びＥＴＡにおいてアンジオテンシンＩＩ及びエンドセリン１を同時に遮断することは、いくつかの心血管疾患に改善された治療選択肢を提供することができる。アンジオテンシンＩＩ受容体及びエンドセリン受容体二重アンタゴニストはアンジオテンシンＩＩ受容体及びＥＴＡ受容体の両方に拮抗作用を有し、単独したアンジオテンシンＩＩ又はＥＴＡ受容体拮抗薬よりも治療効果がよく、適用範囲が広く、高血圧又は腎臓疾患等の疾患に用いられる潜在的な医薬品である。ＷＯ２０００００１３８９Ａ１、ＣＮ１０１８９１７３５Ａ等には、一連のアンジオテンシンＩＩ受容体及びエンドセリン受容体二重アンタゴニストが開示されているものの、活性により優れ、選択性がより高く、水溶性により優れ、薬物相互作用がより小さい二重アンタゴニスト医薬品の開発が依然として求められている。
【発明の概要】
【0005】
本発明は、式Ｉで表される化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、Ｘは、ＮＲＸ１又はＣＲＸ２ＲＸ３から選択され、
Ｙは、化学結合、ＮＲＹ１又はＣＲＹ２ＲＹ３から選択され、
ＲＹ１は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、
ＲＹ２、ＲＹ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、
ＲＸ１は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、ただし、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、芳香族環、芳香族ヘテロ環はさらに、１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲＸ１１で置換されていてもよく、
各ＲＸ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＲＸ１２、－Ｃ０～４アルキレン－ＳＲＸ１２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲＸ１２ＲＸ１３から選択され、或いは、２つの独立したＲＸ１１は結合している原子と一緒に
を形成し、
ＲＸ１２、ＲＸ１３はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択され、
ＲＸ２、ＲＸ３はそれに直接的に結合している原子と一緒に６～１２員スピロ環、６～１２員スピロヘテロ環、６～１２員縮合環、６～１２員縮合複素環を形成し、ただし、スピロ環、スピロヘテロ環、縮合環、縮合複素環はさらに、１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲＸ２１で置換されていてもよく、
各ＲＸ２１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＲＸ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＳＲＸ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲＸ２２ＲＸ２３から選択され、或いは、２つの独立したＲＸ２１はそれに直接的に結合している原子と一緒に
を形成し、
ＲＸ２２、ＲＸ２３はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択され、
Ｒ１は、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択され、
Ｒ２は、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＲ２１、－Ｃ０～４アルキレン－ＳＲ２１、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、
Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、ただし、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、芳香族環、芳香族ヘテロ環はさらに、１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲ３１で置換されていてもよく、
各Ｒ３１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＲ３２、－Ｃ０～４アルキレン－ＳＲ３２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ３２Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、或いは、２つの独立したＲ３１はそれに直接的に結合している原子と一緒に
を形成し、
Ｒ３２、Ｒ３３はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択される。）
【化1】
Ｙは、化学結合、ＮＲＹ１又はＣＲＹ２ＲＹ３から選択され、
ＲＹ１は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、
ＲＹ２、ＲＹ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、
ＲＸ１は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、ただし、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、芳香族環、芳香族ヘテロ環はさらに、１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲＸ１１で置換されていてもよく、
各ＲＸ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＲＸ１２、－Ｃ０～４アルキレン－ＳＲＸ１２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲＸ１２ＲＸ１３から選択され、或いは、２つの独立したＲＸ１１は結合している原子と一緒に
【化2】
ＲＸ１２、ＲＸ１３はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択され、
ＲＸ２、ＲＸ３はそれに直接的に結合している原子と一緒に６～１２員スピロ環、６～１２員スピロヘテロ環、６～１２員縮合環、６～１２員縮合複素環を形成し、ただし、スピロ環、スピロヘテロ環、縮合環、縮合複素環はさらに、１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲＸ２１で置換されていてもよく、
各ＲＸ２１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＲＸ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＳＲＸ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲＸ２２ＲＸ２３から選択され、或いは、２つの独立したＲＸ２１はそれに直接的に結合している原子と一緒に
【化3】
ＲＸ２２、ＲＸ２３はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択され、
Ｒ１は、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択され、
Ｒ２は、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＲ２１、－Ｃ０～４アルキレン－ＳＲ２１、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、
Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、ただし、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、芳香族環、芳香族ヘテロ環はさらに、１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲ３１で置換されていてもよく、
各Ｒ３１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＲ３２、－Ｃ０～４アルキレン－ＳＲ３２、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ３２Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、－Ｃ０～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、－Ｃ０～４アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～４アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～４アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～４アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、或いは、２つの独立したＲ３１はそれに直接的に結合している原子と一緒に
【化4】
Ｒ３２、Ｒ３３はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択される。）
【0006】
さらに、Ｒ１は、ｎ－ブチルから選択される。
【0007】
さらに、Ｒ２は、－Ｃ１～２アルキレン－ＯＲ２１、－Ｃ１～２アルキレン－ＳＲ２１、－Ｃ１～２アルキレン－ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ１～２アルキレン－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ１～２アルキレン－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、－Ｃ１～２アルキレン－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ１～２アルキレン－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ１～２アルキレン－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ１～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ１～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、－Ｃ１～２アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ１～２アルキレン－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、－Ｃ１～２アルキレン－ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、－Ｃ１～２アルキレン－ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）Ｒ２２から選択され、
Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～２アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）から選択される。
Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～２アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）から選択される。
【0008】
さらにまた、Ｒ２は、
から選択され、
Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～６員カルボシクリル）から選択される。
【化5】
Ｒ２１、Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素、－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ０～２アルキレン－（３～６員カルボシクリル）から選択される。
【0009】
さらに具体的に、Ｒ２は、
から選択される。
【化6】
【0010】
さらに、Ｒ３は、－Ｃ０～２アルキレン－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～２アルキレン－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキレン－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～２アルキレン－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択され、ただし、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、芳香族環、芳香族ヘテロ環はさらに、１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲ３１で置換されていてもよく、
各Ｒ３１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択され、或いは、２つの独立したＲ３１はそれに直接的に結合している原子と一緒に
を形成し、
Ｒ４は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択される。
各Ｒ３１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択され、或いは、２つの独立したＲ３１はそれに直接的に結合している原子と一緒に
【化7】
Ｒ４は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択される。
【0011】
さらにまた、Ｒ３は、３員カルボシクリル、４員カルボシクリル、５員カルボシクリル、６員カルボシクリル、７員カルボシクリル、８員カルボシクリル、９員カルボシクリル、１０員カルボシクリル、４員ヘテロシクロアルキル、５員ヘテロシクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、７員ヘテロシクロアルキル、８員ヘテロシクロアルキル、９員ヘテロシクロアルキル、１０員ヘテロシクロアルキル、６員芳香族環、１０員芳香族環、５員芳香族ヘテロ環、６員芳香族ヘテロ環、７員芳香族ヘテロ環、８員芳香族ヘテロ環、９員芳香族ヘテロ環、８員芳香族ヘテロ環から選択され、ただし、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、芳香族環、芳香族ヘテロ環はさらに、１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲ３１で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、－Ｃ１～６アルキルから選択される。
Ｒ４は、水素、－Ｃ１～６アルキルから選択される。
【0012】
さらに具体的に、Ｒ３は、
から選択され、ただし、Ｒ３として選択された環はさらに、１つ、２つ、３つ又は４つの独立したＲ３１で置換されていてもよい。
【化8】
【化9】
【0013】
さらにまた、具体的に、Ｒ３は、
から選択される。
【化10】
【化11】
【0014】
さらに、Ｘは、ＮＲＸ１から選択され、
ＲＸ１は、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～２アルキル－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～２アルキル－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキル－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～２アルキル－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択される。
ＲＸ１は、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ０～２アルキル－（３～１０員カルボシクリル）、－Ｃ０～２アルキル－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ０～２アルキル－（６～１０員芳香族環）、－Ｃ０～２アルキル－（５～１０員芳香族ヘテロ環）から選択される。
【0015】
さらにまた、ＲＸ１は、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、３員カルボシクリル、４員カルボシクリル、５員カルボシクリル、６員カルボシクリル、７員カルボシクリル、８員カルボシクリル、４員ヘテロシクロアルキル、５員ヘテロシクロアルキル、６員ヘテロシクロアルキル、７員ヘテロシクロアルキル、８員ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環、５員芳香族ヘテロ環、６員芳香族ヘテロ環から選択される。
【0016】
さらに具体的に、ＲＸ１は、
又は
から選択される。
【化12】
【化13】
【化14】
【0017】
さらに、前記式Ｉで表される化合物は、式ＩＩａで表される。
（式中、ｍ１、ｍ２はそれぞれ独立して、０、１、２又は３から選択され、
ｍ３は、１、２、３、４又は５から選択される。）
【化15】
ｍ３は、１、２、３、４又は５から選択される。）
【0018】
さらに、前記式Ｉで表される化合物は、式ＩＩｂで表される。
（式中、ｎ１、ｎ２はそれぞれ独立して、０、１、２又は３から選択され、
ｎ３は、１、２、３、４又は５から選択される。）
【化16】
ｎ３は、１、２、３、４又は５から選択される。）
【0019】
本発明の一部の具体的な実施形態において、前記化合物は具体的に、
である。
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【0020】
本発明はまた、上記いずれかの化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、アンジオテンシンＩＩ受容体及びエンドセリン受容体二重アンタゴニスト医薬品の製造における使用を提供する。
【0021】
本発明はまた、上記いずれかの化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、高血圧を含む心血管・脳血管疾患、腎臓疾患及び糖尿病関連器官障害系疾患を治療するための医薬品の製造における使用を提供する。
【0022】
本発明はまた、上記いずれかの化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から製造された製剤を含む医薬品組成物を提供する。
【0023】
上記医薬品組成物は、薬学的に許容される担体、添加剤、媒体をさらに含む。
【0024】
本発明はまた、アンジオテンシンＩＩ受容体及びエンドセリン受容体に関連する疾患を治療する方法であって、必要とされる被験者に有効量の本発明の上記いずれかの化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、或いは上記いずれかの組成物を投与することを含み、好ましく、前記疾患は、高血圧を含む心血管・脳血管疾患、腎臓疾患及び糖尿病関連器官障害系疾患である、方法を提供する。
【0025】
本発明はまた、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂで表される化合物、又はその重水素化化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、ｎ２、ｎ３の定義は上記本発明のとおりである。Ｒ１は、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、ハロゲンで置換された－Ｃ１～６アルキル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルケニル、ハロゲンで置換された－Ｃ２～６アルキニルから選択され、好ましくはｎ－ブチルから選択され、ｍ１、ｍ２はそれぞれ独立して、０、１、２又は３から選択され、ｍ３は、１、２、３、４又は５から選択され、ｎ１、ｎ２はそれぞれ独立して、０、１、２又は３から選択され、ｎ３は、１、２、３、４又は５から選択される。）
好ましい上記式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂで表される化合物は、
又は
から選択される。
【化22】
好ましい上記式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂで表される化合物は、
【化23】
【化24】
【0026】
本発明で提供される化合物及び誘導体は、ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）或ＣＡＳ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）命名法に従って命名することができる。
【0027】
本発明で使用される用語の定義について、特に断りのない限り、本文において、基又は用語として提供される初期定義は、明細書全体に記載されているこの基又は用語に適用される。本文で具体的に定義されていない用語について、公開内容及び文脈に基づき、この分野の技術者が付与できる意味を付与すべきである。
【0028】
「置換」とは、分子中の水素原子がほかの異なる原子又は基で置換され、又は分子中の原子の孤立電子対がほかの原子又は基で置換されることを指す。例えば、Ｓ原子上の孤立電子対がＯ原子で置換されて
又は
を形成することができる。
【化25】
【化26】
【0029】
「さらに…置換されていてもよい」とは、「置換」されてもよいが、置換されないとならないわけではなく、この用語は置換された場合と置換されない場合を含む。
【0030】
炭化水素基中の炭素原子含有量の最小値及び最大値は、接頭語で表される。例えば、接頭語Ｃａ～ｂアルキルとは、「ａ」～「ｂ」個の炭素原子を含む任意のアルキルを指す。このため、例えば、Ｃ１～６アルキルとは、１～６個の炭素原子を含むアルキルを指す。
【0031】
「アルキル」とは、指定された数の原子を有する飽和炭化水素鎖を指す。アルキルは直鎖でも分岐鎖でもよい。代表的な分岐鎖アルキルは、１つ、２つ又は３つの分岐鎖を有する。アルキル基は、本文で定義されているような１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基（ｎ－プロピル及びイソプロピル）、ブチル基（ｎ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチル）、ペンチル基（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチル）及びヘキシル基を含む。アルキルはほかの基の一部であってもよく、前記ほかの基は例えば、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）である。
【0032】
「アルキレン」とは、指定された数の原子を有する２価飽和脂肪族炭化水素基を指す。Ｃａ～ｂアルキレンとは、ａ～ｂ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基は、分岐鎖及び直鎖の炭化水素基を含む。例えば、用語「プロピレン基」は、下記の構造が挙げられる。
同様に、用語「ジメチルブチレン」は例えば、下記の構造のいずれか１つが挙げられる。
又は
【化27】
【化28】
【化29】
【0033】
本発明の－Ｃ０～４アルキレンは、Ｃ０アルキレン、Ｃ１アルキレン（例えば、－ＣＨ２－）、Ｃ２アルキレン（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－等）、Ｃ３アルキレン又はＣ４アルキレンであってもよい。Ｃ０アルキレンとは、ここの基が存在せず、化学結合を介して結合していることを意味し、例えば、Ａ－Ｃ０アルキレン－Ｂとは、Ａ－Ｂを指し、即ちＡ基とＢ基は化学結合を介してそのまま結合している。
【0034】
本発明に記載されている「カルボシクリル」とは、複数個の炭素原子を有し、且つ環構成ヘテロ原子を有しない、単環または多環を有する（縮合した、架橋した、スピロ結合した）飽和又は非芳香性の部分飽和環状基を指す。用語「カルボシクリル」は、例えばシクロヘキセニル基などのシクロアルケニル基を含む。モノカルボシクリル基の実例として、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロオクチル基、シクロペンテニル基及びシクロヘキセニル基が挙げられる。縮合カルボシクリル系のカルボシクリルの実例として、ビシクロヘキシル基、ビシクロペンチル基、ビシクロオクチル基等が挙げられ、以下、このようなビシクロアルキル多環構造を２種例示して命名する。
ビシクロヘキシル基
及び
ビシクロヘキシル基。架橋カルボシクリル系のカルボシクリルの実例として、
アダマンチル基等が挙げられる。スピロカルボシクリル系のカルボシクリルの実例として、
等が挙げられる。用語「カルボシクリル」は、芳香族環と非芳香族環とが縮合して形成される部分飽和環状基を含む場合もあり、その結合部位は非芳香族炭素原子又は芳香族炭素原子に位置していてもよく、その実例としては、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５－イル、５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－５－イルが挙げられる。
【化30】
及び
【化31】
【化32】
【化33】
【0035】
本発明に記載されている不飽和とは、基又は分子中に炭素－炭素二重結合、炭素－炭素三重結合、炭素－酸素二重結合、炭素－硫黄二重結合、炭素－窒素三重結合等を含むことを指す。
【0036】
「アルケニル」とは、少なくとも１個のビニル不飽和部位（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。例えば、Ｃａ－ｂアルケニルとは、ａ～ｂ個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、且つ例えばビニル、プロペニル基、イソプロペニル基、１，３－ブタジエニル基等を含むことを意図する。
【0037】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合を含む直鎖の一価炭化水素基又は分岐鎖の一価炭化水素基を指す。用語「アルキニル」はまた、１個の三重結合及び１個の二重結合を有する炭化水素基を含むことを意図する。例えば、Ｃ２－６アルキニルは、エチニル基、プロピニル基等を含むことを意図する。
【0038】
本発明に記載されている「ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環または多環を有する（縮合した、架橋した、スピロ結合した）飽和環又は非芳香性の部分飽和環状基を指す。中では、ヘテロ原子とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等を指す。通常、１、２又は３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環構成ヘテロ原子を含み、残りの環構成原子が炭素である、複数個の環構成原子の一価飽和又は部分不飽和の単環又は多環環系を表す。モノヘテロシクロアルキル系のヘテロシクロアルキルの実例として、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２－オキソ－ピロリジン－３－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニル等が挙げられる。縮合ヘテロシクロアルキル系のヘテロシクロアルキルの実例として、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニル等が挙げられる。架橋ヘテロシクロアルキル系のヘテロシクロアルキルの実例として、
等を含む。スピロヘテロシクロアルキル系のヘテロシクロアルキルの実例として、
等を含む。部分飽和ヘテロシクロアルキルの実例として、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニル等が挙げられる。用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族環と非芳香族環とが縮合して形成される部分飽和環状基を含む場合もあり、その結合部位は非芳香族炭素原子、芳香族炭素原子又はヘテロ原子に位置していてもよく、その実例としては、
が挙げられる。
【化34】
【化35】
【化36】
【0039】
本発明に記載されている「芳香族環」とは、複数個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。アリール基は通常、複数個の炭素原子を有する単環、二環または三環アリール基を指す。また、本文に用いる用語「アリール基」とは、単一の芳香族環又は縮合した複数個の芳香族環の芳香族置換基であってもよい。非制限的な実例は、フェニル基、ナフチル基又はテトラヒドロナフチル基を含む。
【0040】
本発明に記載されている「芳香族ヘテロ環」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香性不飽和環を指し、中では、ヘテロ原子とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等を指す。通常、１個又は複数個の環構成原子がＯ、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する複数個の環構成原子の芳香族単環式または二環式炭化水素を含む。好ましくは、１個から３個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアリール基は例えば、ピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、ベンゾチアピラニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルである。
【0041】
本発明に記載されている「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【0042】
本発明に記載されている「ハロゲンで置換されたアルキル」とは、アルキル中の１個又は複数個の水素原子がハロゲンで置換されることを意味する。例えば、ハロゲンで置換されたＣ１～４アルキルとは、水素原子が１個又は複数個のハロゲン原子で置換される、１～４個の炭素原子を含むアルキルを指す。さらに、例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が挙げられる。
【0043】
本発明に記載されている「－ＯＲ」、「－ＮＲＲ」等とは、Ｒ基が酸素原子又は窒素原子に単結合を介して結合していることを意味する。
【0044】
本発明に記載されている「－Ｃ（Ｏ）Ｒ」、「－Ｓ（Ｏ）２Ｒ」等における酸素原子は、炭素原子又は硫黄原子に二重結合を介して結合している。
【0045】
本発明に記載されている「－Ｃ（Ｏ）Ｒ」、「－Ｓ（Ｏ）２Ｒ」等における酸素原子は、炭素原子又は硫黄原子に二重結合を介して結合しており、Ｒ基は酸素原子又は硫黄原子に単結合を介して結合している。また、例えば「－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ」とは、酸素原子及び窒素原子が二重結合を介して硫黄原子に結合しており、Ｒ基が硫黄原子に単結合を介して結合していることを意味する。
【0046】
本発明に記載されている
とは、酸素原子、硫黄原子が二重結合を介して置換部位に結合していることを意味する。
【化37】
【0047】
本発明の基に関する記載における
は、基が置換された位置を表す。例えば
とは、テトラヒドロピロール環が
の位置で構造におけるほかの環と縮合することを意味する。
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【0048】
本発明における「化学結合」とは、単結合を指し、例えば
では、Ｙが化学結合から選択された場合、ベンゼン環及びスルホニル基の硫黄原子が単結合を介して直接的に結合している。
【化42】
【0049】
本発明の基に関する記載における
とは、化学構造の単一の立体配置を表す。例えば
とは、シクロプロパン部分が単一の立体配置を有し、絶対配置が未定なことを意味する。
【化43】
【化44】
【0050】
本発明の「重水素化化合物」とは、分子又は基中の１個又は複数個の水素原子が重水素原子で置換され、重水素原子の割合が自然界における重水素の存在度よりも大きいものを指す。
【0051】
用語「薬学的に許容される」とは、ある担体、キャリア、希釈剤、添加剤、及び／又は形成される塩は通常、化学的又は物理的に医薬品の剤形を構成する他の成分と相容性があり、且つ生理的に受容体と相容性があることを意味する。
【0052】
用語「塩」と「薬学的に許容される塩」とは、上記化合物又はその立体異性体、無機及び／又は有機酸及び塩基と形成される酸性及び／又は塩基性塩を指し、双性イオン性塩（内塩）も含み、さらに、例えばアルキルアンモニウム塩等の第四級アンモニウム塩を含む。これらの塩は、化合物の末回の分離及び精製で直接的に得ることができる。また、上記化合物、又はその立体異性体を一定量の酸又は塩基と適宜（例えば、等当量）混合して得ることもできる。これらの塩は、溶液中で沈殿を形成してろ過方法により収集するか、溶媒を蒸発させた後に回収して得るか、或いは水性媒体中で反応した後に凍結乾燥させて得ることができる。
【0053】
一部の実施の形態において、本発明の１種又は複数種の化合物を併用することができる。また、本発明の化合物を任意のほかの活性試薬と併用し、細胞機能を調節したり、疾患を治療したりするための医薬品又は医薬品組成物の製造に用いることもできる。一群の化合物を用いた場合、これらの化合物を被験者に同時に、別々に又は順に投与することができる。
【0054】
本発明の上記内容に基づき、この分野の一般的な技術知識及び慣用手段を参酌し、本発明の上記基本的な技術思想を逸脱しない前提で、ほかの様々な修正、代替又は変更を行うことができることは明らかである。
【0055】
以下、発明を実施するための形態として実施例を用い、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。ただし、これに基づき、本発明の上記主題の範囲は以下の実例のみに限定されると理解すべきではない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術はすべて本発明の範囲に属するものとする。
【図面の簡単な説明】
【0056】
【図1】単結晶Ｘ線回折法により得られた本発明の実施例３の化合物の立体構造模式図である。
【発明を実施するための形態】
【0057】
化合物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲケミカルシフト（δ）は１０－６（ｐｐｍ）の単位で記述される。ＮＭＲの測定は（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００及びＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅｎｅｏ ６００）核磁気共鳴装置を用い、測定溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）を用い、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いる。
【0058】
ＬＣ－ＭＳの測定は、島津社の液体クロマトグラフィー質量分析計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－ＭＳ ２０２０（ＥＳＩ））を用いる。ＨＰＬＣの測定は、島津社の高圧液体クロマトグラフィー（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ）を用いる。ＭＰＬＣ（中圧分取クロマトグラフィー）はＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１逆相分取クロマトグラフィーを用いる。薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを用い、薄層クロマトグラフィー分離には０．４ｍｍ～０．５ｍｍの規格を使用する。カラムクロマトグラフィーは通常、煙台黄海シリカゲルの２００～３００メッシュシリカゲルを担体として用いる。
【0059】
本発明の既知の開始原料は、当業界既知の方法を用い、又はそれに従って合成するか、Ｅｎｅｒｇｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、成都科龍化工、韶遠化学科技、Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ等の公司から購入することができる。
【0060】
実施例では、特に断りのない限り、反応は窒素雰囲気下で行われる。実施例では、特に断りのない限り、溶液とは、水溶液を指す。実施例では、特に断りのない限り、反応の温度が室温である。実施例では、特に断りのない限り、Ｍはｍｏｌ／Ｌを表す。
【0061】
ＤＩＢＡＬ－Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド。
【0062】
実施例１
【化45】
【0063】
ステップ１
化合物１ａ（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（無水）（５ｍＬ）に溶解し、系を－６０℃に冷却させた後、ＤＩＢＡＬ－Ｈ／ｎ－ヘキサン溶液（１Ｍ、１．６２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温まで昇温させて２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、反応混合物を希塩酸（２Ｍ、１０ｍＬ）に投入した。酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）によって精製し、化合物１ｂ（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率：６６％）を得た。
化合物１ａ（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（無水）（５ｍＬ）に溶解し、系を－６０℃に冷却させた後、ＤＩＢＡＬ－Ｈ／ｎ－ヘキサン溶液（１Ｍ、１．６２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温まで昇温させて２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、反応混合物を希塩酸（２Ｍ、１０ｍＬ）に投入した。酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）によって精製し、化合物１ｂ（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率：６６％）を得た。
【0064】
ステップ２
化合物１ｃ（３．５０ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフラン（無水）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％、５９２ｍｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を加え、且つこの温度で３０分間撹拌し、その後にブロモメチルメチルエーテル（１．８５ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応系を室温まで昇温させて１６時間撹拌した。反応系を５０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液に投入し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を合併し、且つ５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固まで減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物１ｄ（３．２０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、収率：８１％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｎａ］＋３９７．０であり、実測値が３９７．０であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．
化合物１ｃ（３．５０ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフラン（無水）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％、５９２ｍｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を加え、且つこの温度で３０分間撹拌し、その後にブロモメチルメチルエーテル（１．８５ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応系を室温まで昇温させて１６時間撹拌した。反応系を５０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液に投入し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を合併し、且つ５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固まで減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物１ｄ（３．２０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、収率：８１％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｎａ］＋３９７．０であり、実測値が３９７．０であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．
【0065】
ステップ３
化合物１ｄ（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）に溶解し、反応系内に窒素ガスを５分間吹き込んだ後、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（３０４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を昇温させて３時間還流反応させた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系をろ過し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物１ｅ（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、収率：７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０－７．５２（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．１．０３（ｓ，６Ｈ）．
化合物１ｄ（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）に溶解し、反応系内に窒素ガスを５分間吹き込んだ後、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（３０４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を昇温させて３時間還流反応させた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系をろ過し、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物１ｅ（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、収率：７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０－７．５２（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．１．０３（ｓ，６Ｈ）．
【0066】
ステップ４
窒素ガスの保護下で、化合物１ｅ（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）の混合溶液に溶解し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３７７ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を８５℃まで昇温させて３時間反応させた。反応系を室温に冷却した後に、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）によって精製し、化合物１ｆ（２２５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率：４２％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｎａ］＋４８１．１であり、実測値が４８１．２であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
窒素ガスの保護下で、化合物１ｅ（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）の混合溶液に溶解し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３７７ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を８５℃まで昇温させて３時間反応させた。反応系を室温に冷却した後に、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）によって精製し、化合物１ｆ（２２５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率：４２％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｎａ］＋４８１．１であり、実測値が４８１．２であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【0067】
ステップ５
化合物１ｆ（２００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム（６０％、２４．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応系の温度を室温まで昇温させて２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、反応系を希塩酸溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、１５０ｍｇの化合物１ｇ（１５０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、収率：７５％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｎａ］＋４８３．２であり、実測値が４８３．２であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１ｆ（２００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム（６０％、２４．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応系の温度を室温まで昇温させて２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、反応系を希塩酸溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、１５０ｍｇの化合物１ｇ（１５０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、収率：７５％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｎａ］＋４８３．２であり、実測値が４８３．２であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【0068】
ステップ６
室温で、化合物１ｇ（１５０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解した。０℃まで冷却させ、四臭化炭素（１６２ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２８ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物１ｈ（１２２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、収率：７１％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｎａ］＋５４７．１であり、実測値が５４７．１であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，５Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，７Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４１－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
室温で、化合物１ｇ（１５０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解した。０℃まで冷却させ、四臭化炭素（１６２ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２８ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物１ｈ（１２２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、収率：７１％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｎａ］＋５４７．１であり、実測値が５４７．１であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，５Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，７Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．４１－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【0069】
ステップ７
化合物１ｉ（２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（０．２ｍＬ）に溶解した後、上記溶液を塩化アンモニウム（１４５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１６９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を含むヒドロキシルアミン溶液（０．３ｍＬ）に注意深く滴下した。反応系を室温で１６時間反応させ、ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、反応系に水（１０ｍＬ）を投入し、ジクロロメタンで水相を抽出し（１０ｍＬ＊３）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、２０５ｍｇの化合物１ｊ（２０５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率：８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ３．００－２．２７（ｍ，６Ｈ），０．６３－０．４６（ｍ，４Ｈ）．
化合物１ｉ（２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（０．２ｍＬ）に溶解した後、上記溶液を塩化アンモニウム（１４５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１６９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を含むヒドロキシルアミン溶液（０．３ｍＬ）に注意深く滴下した。反応系を室温で１６時間反応させ、ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、反応系に水（１０ｍＬ）を投入し、ジクロロメタンで水相を抽出し（１０ｍＬ＊３）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、２０５ｍｇの化合物１ｊ（２０５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率：８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ３．００－２．２７（ｍ，６Ｈ），０．６３－０．４６（ｍ，４Ｈ）．
【0070】
ステップ８
化合物１ｊ（６００ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７４５ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃で、ペンタン酸クロリド（７１１ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応系を８０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、反応系を水（８ｍＬ）に投入し、且つ希塩酸溶液（０．２Ｍ、８ｍＬ）を加え、有機相を分離し、且つ水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を濃縮し、１ｋ（８２０ｍｇの粗生成物）を得、そのまま次のステップに用いた。
化合物１ｊ（６００ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７４５ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃で、ペンタン酸クロリド（７１１ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応系を８０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、反応系を水（８ｍＬ）に投入し、且つ希塩酸溶液（０．２Ｍ、８ｍＬ）を加え、有機相を分離し、且つ水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を濃縮し、１ｋ（８２０ｍｇの粗生成物）を得、そのまま次のステップに用いた。
【0071】
ステップ９
２０℃で、化合物１ｋ（８２０ｍｇ、前のステップで得られた粗生成物）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（１７２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、過酸化水素水（３０％、２ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を５０℃で３０分間反応させた後、室温まで冷却し、再度水酸化カリウム（６８９ｍｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を７０℃まで昇温させて２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ、ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、反応系内に固形塩化アンモニウム（１００ｍｇ）を加えて中和した。減圧下濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）によって精製し、化合物１ｌ（２０３ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ、２つのステップの収率：２０％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋２０７．３であり、実測値が２０７．２であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ２．６４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４１（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６６－０．５１（ｍ，４Ｈ）．
２０℃で、化合物１ｋ（８２０ｍｇ、前のステップで得られた粗生成物）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（１７２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、過酸化水素水（３０％、２ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を５０℃で３０分間反応させた後、室温まで冷却し、再度水酸化カリウム（６８９ｍｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を７０℃まで昇温させて２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ、ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、反応系内に固形塩化アンモニウム（１００ｍｇ）を加えて中和した。減圧下濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）によって精製し、化合物１ｌ（２０３ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ、２つのステップの収率：２０％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋２０７．３であり、実測値が２０７．２であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ２．６４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４１（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６６－０．５１（ｍ，４Ｈ）．
【0072】
ステップ１０
化合物１ｌ（５０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、系を０℃まで冷却させ、水素化ナトリウム（６０％、１２．２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を注意深く加え、３０分間撹拌した。次に、系内に中間体１ｈ（１１４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を加え、系を室温まで戻して５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、８０ｍｇの化合物１ｍ（８０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率：５１％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋６４９．８であり、実測値が６４９．４であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３４（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６３－０．４９（ｍ，４Ｈ）．
化合物１ｌ（５０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、系を０℃まで冷却させ、水素化ナトリウム（６０％、１２．２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を注意深く加え、３０分間撹拌した。次に、系内に中間体１ｈ（１１４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を加え、系を室温まで戻して５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、８０ｍｇの化合物１ｍ（８０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率：５１％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋６４９．８であり、実測値が６４９．４であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３４（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６３－０．４９（ｍ，４Ｈ）．
【0073】
ステップ１１
化合物１ｍ（７０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）と塩酸（６Ｍ、３ｍＬ）の混合溶液に溶解し、７５℃で３時間反応させた。反応終了後に、水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ）で系のｐＨを８に調整し、次に、希塩酸（０．５Ｍ）でｐＨを５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、且つ有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物１（３７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率：５６％、ＨＰＬＣ純度：９８．６％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋６０５．８であり、実測値が６０５．４であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６－１．５（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６２－０．４９（ｍ，４Ｈ）．
化合物１ｍ（７０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）と塩酸（６Ｍ、３ｍＬ）の混合溶液に溶解し、７５℃で３時間反応させた。反応終了後に、水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ）で系のｐＨを８に調整し、次に、希塩酸（０．５Ｍ）でｐＨを５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、且つ有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物１（３７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率：５６％、ＨＰＬＣ純度：９８．６％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋６０５．８であり、実測値が６０５．４であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６－１．５（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６２－０．４９（ｍ，４Ｈ）．
【0074】
実施例２
【化46】
【0075】
ステップ１
２５℃で、化合物２ｂ（３５０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を１ｍｌの水に溶解し、系に塩酸溶液（０．５Ｎ、０．３５ｍＬ）を滴下し、５分間撹拌し続けた後、化合物２ａ（４６０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を系内に滴下した。４時間撹拌した後に、反応系にエタノールを系が澄むまで加え、且つ反応液を４℃で１６ｈ凍結した。系をＬＣ－ＭＳに供し、反応の終了がモニタリングされた後、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、化合物２ｃ（５００ｍｇ）を得、そのまま次のステップに用いた。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋１８５．１であり、実測値が１８５．２であった。
２５℃で、化合物２ｂ（３５０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を１ｍｌの水に溶解し、系に塩酸溶液（０．５Ｎ、０．３５ｍＬ）を滴下し、５分間撹拌し続けた後、化合物２ａ（４６０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を系内に滴下した。４時間撹拌した後に、反応系にエタノールを系が澄むまで加え、且つ反応液を４℃で１６ｈ凍結した。系をＬＣ－ＭＳに供し、反応の終了がモニタリングされた後、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、化合物２ｃ（５００ｍｇ）を得、そのまま次のステップに用いた。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋１８５．１であり、実測値が１８５．２であった。
【0076】
ステップ２
室温で、化合物２ｃ（５００ｍｇ、前のステップで得られた粗生成物）のトルエン溶液（６ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（７１０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、系を１２０℃で１時間還流させた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を水（８ｍＬ）に投入し、且つ酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併した後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）によって精製した後に、化合物２ｄ（３９８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２つのステップの合計収率：６８％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋１８２．１であり、実測値が１８２．１であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｔｔ，Ｊ＝７．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０２－０．９１（ｍ，５Ｈ）．
室温で、化合物２ｃ（５００ｍｇ、前のステップで得られた粗生成物）のトルエン溶液（６ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（７１０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、系を１２０℃で１時間還流させた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を水（８ｍＬ）に投入し、且つ酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併した後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）によって精製した後に、化合物２ｄ（３９８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２つのステップの合計収率：６８％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋１８２．１であり、実測値が１８２．１であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｔｔ，Ｊ＝７．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０２－０．９１（ｍ，５Ｈ）．
【0077】
ステップ３
氷浴下、化合物２ｄ（３０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、系を２５℃で３０分間反応させた後、化合物１ｈ（８０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を反応系に滴下し、且つ５時間撹拌し続けた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を分離し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物２ｅ（８０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率：８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．８５（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
氷浴下、化合物２ｄ（３０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、系を２５℃で３０分間反応させた後、化合物１ｈ（８０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を反応系に滴下し、且つ５時間撹拌し続けた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を分離し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物２ｅ（８０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率：８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．８５（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【0078】
ステップ４
６５ｍｇの化合物２ｅ（６５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、且つ塩酸溶液（６Ｍ、３ｍＬ）を加え、反応系を７５℃で５ｈ反応させた。ＬＣ－ＭＳにて約８５％の目的物があると検出された後、水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ）で系のｐＨを８に調整した後、さらに塩酸溶液（０．５Ｍ）でｐＨをに調整した。酢酸エチル（２０ｍＬ）で水相を抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）によって精製し、最終化合物２（３７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率：６２％、ＨＰＬＣ純度：９７．４％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋５８０．３であり、実測値が５８０．２であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
６５ｍｇの化合物２ｅ（６５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、且つ塩酸溶液（６Ｍ、３ｍＬ）を加え、反応系を７５℃で５ｈ反応させた。ＬＣ－ＭＳにて約８５％の目的物があると検出された後、水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ）で系のｐＨを８に調整した後、さらに塩酸溶液（０．５Ｍ）でｐＨをに調整した。酢酸エチル（２０ｍＬ）で水相を抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）によって精製し、最終化合物２（３７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率：６２％、ＨＰＬＣ純度：９７．４％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋５８０．３であり、実測値が５８０．２であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【0079】
実施例３
【化47】
【0080】
ステップ１
０℃で、ジヨードメタン（２４．５ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）をジエチル亜鉛のジクロロメタン溶液（１６６ｍＬ、１Ｍ、１６６ｍｍｏｌ）に注意深く滴下し、３０分間撹拌し、化合物３ａ（７．０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を加えて３時間反応し続けた。ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタン（２００ｍＬ＊２）で系を抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物３ｂ（２．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、収率：２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ４．３８（ｔｔ，Ｊ＝６．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，１Ｈ），１．３４－１．２２（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．４３（ｍ，２Ｈ）．
０℃で、ジヨードメタン（２４．５ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）をジエチル亜鉛のジクロロメタン溶液（１６６ｍＬ、１Ｍ、１６６ｍｍｏｌ）に注意深く滴下し、３０分間撹拌し、化合物３ａ（７．０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を加えて３時間反応し続けた。ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタン（２００ｍＬ＊２）で系を抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物３ｂ（２．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、収率：２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ４．３８（ｔｔ，Ｊ＝６．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，１Ｈ），１．３４－１．２２（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．４３（ｍ，２Ｈ）．
【0081】
ステップ２
化合物３ｂ（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、系を０℃に冷却させた後、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９５１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温まで昇温させて３時間反応させた。ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、反応系をろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物３ｃ（７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率：３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ２．６６－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１０（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄｔｄ，Ｊ＝８．０，４．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔｄｔ，Ｊ＝７．８，５．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），０．０１－－０．０３（ｍ，１Ｈ）．
化合物３ｂ（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、系を０℃に冷却させた後、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９５１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温まで昇温させて３時間反応させた。ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、反応系をろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物３ｃ（７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率：３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ２．６６－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１０（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄｔｄ，Ｊ＝８．０，４．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔｄｔ，Ｊ＝７．８，５．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），０．０１－－０．０３（ｍ，１Ｈ）．
【0082】
ステップ３
化合物３ｃ（８９０ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍＬ）に溶解し、それを塩化アンモニウム（６４４ｍｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（７５４ｍｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を含むアンモニア水溶液（３ｍＬ）に注意深く滴下した。反応系を室温で１６時間反応させ、ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、反応系に水（１５ｍＬ）を投入し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で水相を抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２つの異性体を含む化合物３ｄ（８００ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、収率：７１％）を得た。
化合物３ｃ（８９０ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍＬ）に溶解し、それを塩化アンモニウム（６４４ｍｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（７５４ｍｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を含むアンモニア水溶液（３ｍＬ）に注意深く滴下した。反応系を室温で１６時間反応させ、ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、反応系に水（１５ｍＬ）を投入し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で水相を抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２つの異性体を含む化合物３ｄ（８００ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、収率：７１％）を得た。
【0083】
ステップ４
化合物３ｄ（４００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４９７ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃で、ペンタン酸クロリド（４７４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を注意深く加え、反応系を８０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、反応系を水（８ｍＬ）に投入し、希塩酸溶液（０．２Ｍ、８ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水（１０ｍＬ）で有機相を洗浄し，有機相を分離して減圧下濃縮し、化合物の粗生成物３ｅ（６１０ｍｇ）を得、そのまま次の反応を行った。
化合物３ｄ（４００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４９７ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃で、ペンタン酸クロリド（４７４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を注意深く加え、反応系を８０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、反応系を水（８ｍＬ）に投入し、希塩酸溶液（０．２Ｍ、８ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水（１０ｍＬ）で有機相を洗浄し，有機相を分離して減圧下濃縮し、化合物の粗生成物３ｅ（６１０ｍｇ）を得、そのまま次の反応を行った。
【0084】
ステップ５
２０℃で、化合物の粗生成物３ｅ（６１０ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３３２ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水（１．５ｍＬ）を加えた。反応系を５０℃で３０分間反応させ、室温まで冷却し、再度水酸化カリウム（３３２ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を７０℃まで昇温させて２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ、ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、反応系内に固形塩化アンモニウム（１．２ｇ）を加えて撹拌し、メタノールを加えて希釈した後に濃縮した。濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）によって精製し、分離して２つの異性体３ｆ－１、３ｆ－２（割合が約１：１）合計で５０４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、２つのステップの合計収率：７５％）を得た。得られた２つの異性体の相対配置の確認は実施例３の単結晶Ｘ線回折実験で行われた。３ｆ－１を実施例３、５、７に用いた。
２０℃で、化合物の粗生成物３ｅ（６１０ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３３２ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水（１．５ｍＬ）を加えた。反応系を５０℃で３０分間反応させ、室温まで冷却し、再度水酸化カリウム（３３２ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を７０℃まで昇温させて２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ、ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、反応系内に固形塩化アンモニウム（１．２ｇ）を加えて撹拌し、メタノールを加えて希釈した後に濃縮した。濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）によって精製し、分離して２つの異性体３ｆ－１、３ｆ－２（割合が約１：１）合計で５０４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、２つのステップの合計収率：７５％）を得た。得られた２つの異性体の相対配置の確認は実施例３の単結晶Ｘ線回折実験で行われた。３ｆ－１を実施例３、５、７に用いた。
【0085】
３ｆ－１Ｒｆ＝０．３（酢酸エチル：石油エーテル＝７：３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ２．４８－２．３６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．０，４．１，１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．８５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．６９－０．５９（ｍ，１Ｈ）．
【0086】
３ｆ－２Ｒｆ＝０．５（酢酸エチル：石油エーテル＝７：３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ２．４５－２．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．４７（ｔｄｔ，Ｊ＝８．２，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【0087】
ステップ６
化合物３ｆ－１（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却させた後、水素化ナトリウム（６０％、１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、さらに化合物１ｈ（１１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、５時間反応し続けた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後に、系を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物３ｇ（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率：７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物３ｆ－１（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却させた後、水素化ナトリウム（６０％、１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、さらに化合物１ｈ（１１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、５時間反応し続けた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後に、系を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物３ｇ（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率：７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【0088】
ステップ７
化合物３ｇ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（３ｍＬ）と６Ｍの塩酸（３ｍＬ）の混合溶液に溶解し、７５℃で３時間反応させ、ＬＣ－ＭＳにて８０％の生成物が生成されたと検出された。反応終了後に、５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で系のｐＨを８に調整し、次に、０．５Ｍの希塩酸でｐＨを５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で水相を抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を逆相中圧分取（水／アセトニトリル系）によって精製した後、さらにカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、最終化合物３（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率：６３％、ＨＰＬＣ純度：９７．３％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋６０５．３であり、実測値が６０５．２であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｐｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２８－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物３ｇ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（３ｍＬ）と６Ｍの塩酸（３ｍＬ）の混合溶液に溶解し、７５℃で３時間反応させ、ＬＣ－ＭＳにて８０％の生成物が生成されたと検出された。反応終了後に、５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で系のｐＨを８に調整し、次に、０．５Ｍの希塩酸でｐＨを５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で水相を抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を逆相中圧分取（水／アセトニトリル系）によって精製した後、さらにカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、最終化合物３（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率：６３％、ＨＰＬＣ純度：９７．３％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋６０５．３であり、実測値が６０５．２であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｐｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２８－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【0089】
実施例３の最終生成物３の単結晶成長方法：２０ｍｇの固体を秤量し、１ｍｌの酢酸エチルと２ｍｌのｎ－ヘキサンの混合溶液を入れたアンプルに入れ、びんの口に綿を入れて揮発速度を遅くした。室温で静置して溶媒を揮発し、２日間後に結晶を得た。Ｘ線単結晶回折分析により得られた実験パラメータ及び結果は以下のとおりである。解析した結果、化合物３の配置は図１に示すとおりであり、実施例３の最終生成物３と一致していることがわかった。
【0090】
【0091】
実施例４
【化48】
【0092】
ステップ１
化合物３ｆ－２（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却させた後、水素化ナトリウム（６０％、１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、さらに化合物１ｈ（１１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、５時間反応し続けた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後に、系を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物４ａ（８５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率：５４％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋６４９．３であり、実測値が６４９．３であった。
化合物３ｆ－２（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却させた後、水素化ナトリウム（６０％、１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、さらに化合物１ｈ（１１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、５時間反応し続けた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後に、系を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物４ａ（８５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率：５４％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋６４９．３であり、実測値が６４９．３であった。
【0093】
ステップ２
化合物４ａ（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（３ｍＬ）と塩酸（６Ｍ、３ｍＬ）の混合溶液に溶解し、７５℃で３時間反応させ、ＬＣ－ＭＳにて８０％の生成物が生成されたと検出された。反応終了後に、５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で系のｐＨを８に調整し、次に、０．５Ｍの希塩酸でｐＨを５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で水相を抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（炭酸水素アンモニウム／アセトニトリル系）によって精製した後、順相カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、化合物４（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率：６９％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋６０５．３であり、実測値が６０５．２であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２８－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．４２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物４ａ（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（３ｍＬ）と塩酸（６Ｍ、３ｍＬ）の混合溶液に溶解し、７５℃で３時間反応させ、ＬＣ－ＭＳにて８０％の生成物が生成されたと検出された。反応終了後に、５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で系のｐＨを８に調整し、次に、０．５Ｍの希塩酸でｐＨを５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で水相を抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（炭酸水素アンモニウム／アセトニトリル系）によって精製した後、順相カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、化合物４（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率：６９％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋６０５．３であり、実測値が６０５．２であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２８－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．４２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【0094】
実施例５
【化49】
【0095】
ステップ１
化合物１ｄ（１．００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（９１０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５２０ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をこの順に三つ口フラスコに加え、シュレンク管により空気を排除して窒素ガスを注入した後、ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、反応液を加熱して撹拌しながら３時間還流反応させた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を珪藻土でろ過した後にそのまま乾固まで濃縮し、得られた粗生成物を逆相中圧分取（水／アセトニトリル系）によって精製した後、化合物５ａ（３６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率：４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。
化合物１ｄ（１．００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（９１０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５２０ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をこの順に三つ口フラスコに加え、シュレンク管により空気を排除して窒素ガスを注入した後、ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、反応液を加熱して撹拌しながら３時間還流反応させた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を珪藻土でろ過した後にそのまま乾固まで濃縮し、得られた粗生成物を逆相中圧分取（水／アセトニトリル系）によって精製した後、化合物５ａ（３６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率：４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【0096】
ステップ２
化合物５ｂ（３．００ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（無水）（３０ｍＬ）に溶解し、メチルアミンテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を系に加え、室温で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、反応混合液を水（８０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（１６０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、化合物の粗生成物５ｃ（２．５０ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ、粗収率：１０２％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋２２８．０であり、実測値が２２８．２であった。
化合物５ｂ（３．００ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（無水）（３０ｍＬ）に溶解し、メチルアミンテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を系に加え、室温で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、反応混合液を水（８０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（１６０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、化合物の粗生成物５ｃ（２．５０ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ、粗収率：１０２％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋２２８．０であり、実測値が２２８．２であった。
【0097】
ステップ３
化合物５ｃ（２．５０ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（無水）（８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（６．８０ｇ、６７．２０ｍｍｏｌ）、３，３－ジメチルブチリルクロリド（３．００ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）をこの順に加え、保温しながら３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、反応液を氷水（８０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（１６０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離して飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下蒸留した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：２）によって精製し、化合物５ｄ（２．７０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、収率：７６％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．１であり、実測値が３２５．８であった。
化合物５ｃ（２．５０ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（無水）（８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（６．８０ｇ、６７．２０ｍｍｏｌ）、３，３－ジメチルブチリルクロリド（３．００ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）をこの順に加え、保温しながら３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、反応液を氷水（８０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（１６０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離して飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下蒸留した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：２）によって精製し、化合物５ｄ（２．７０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、収率：７６％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．１であり、実測値が３２５．８であった。
【0098】
ステップ４
化合物５ｄ（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び化合物５ａ（６９０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）と水（４ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、系内に窒素ガスを吹き込んで１０分間バブリングを行った後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５００ｍｇ、４．７２ｍｏｌ）をこの順に加えた。系を８５℃で３時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で反応系を抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２．５：１）によって精製し、化合物５ｅ（１０２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率：１２％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋５４２．２であり、実測値が５４２．１であった。
化合物５ｄ（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び化合物５ａ（６９０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）と水（４ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、系内に窒素ガスを吹き込んで１０分間バブリングを行った後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５００ｍｇ、４．７２ｍｏｌ）をこの順に加えた。系を８５℃で３時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で反応系を抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２．５：１）によって精製し、化合物５ｅ（１０２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率：１２％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋５４２．２であり、実測値が５４２．１であった。
【0099】
ステップ５
化合物５ｅ（１０２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、－４０℃まで冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム（５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、温度を保持しながら１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を希塩酸（０．５Ｍ、１５ｍｌ）に投入し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物５ｆ（９１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率：８９％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋５４４．２であり、実測値が５４４．２であった。
化合物５ｅ（１０２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、－４０℃まで冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム（５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、温度を保持しながら１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を希塩酸（０．５Ｍ、１５ｍｌ）に投入し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物５ｆ（９１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率：８９％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋５４４．２であり、実測値が５４４．２であった。
【0100】
ステップ６
０℃で、化合物５ｆ（９１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（無水）（５ｍＬ）に溶解し、四臭化炭素（１６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をこの順に加え、温度を保持して２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）によって精製し、化合物５ｇ（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率：７１％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋６０６．２であり、実測値が６０６．１であった。
０℃で、化合物５ｆ（９１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（無水）（５ｍＬ）に溶解し、四臭化炭素（１６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をこの順に加え、温度を保持して２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）によって精製し、化合物５ｇ（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率：７１％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋６０６．２であり、実測値が６０６．１であった。
【0101】
ステップ７
０℃で、化合物３ｆ－１（２４．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（無水）（１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、１０．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、化合物５ｇ（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を系に加えた。室温で３時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離して飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下蒸留した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物５ｈ（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率：７５％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋７３２．４であり、実測値が７３２．４であった。
０℃で、化合物３ｆ－１（２４．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（無水）（１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、１０．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、化合物５ｇ（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を系に加えた。室温で３時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離して飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下蒸留した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物５ｈ（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率：７５％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋７３２．４であり、実測値が７３２．４であった。
【0102】
ステップ８
化合物５ｈ（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）と塩酸（６Ｍ、５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、７５℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ）で系のｐＨを８に調整し、次に、希塩酸（０．５Ｍ）でｐＨを５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、且つ有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物を分取クロマトグラフィー（水、アセトニトリル）系によって分取し、化合物５（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率：５０％、ＨＰＬＣ純度：９８．２％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋６８８．４であり、実測値が６８８．４であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１３－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．６５（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４０－３．９９（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．１０（ｍ，８Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．７５（ｍ，１２Ｈ），０．６１－０．４８（ｍ，１Ｈ）。
化合物５ｈ（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）と塩酸（６Ｍ、５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、７５℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ）で系のｐＨを８に調整し、次に、希塩酸（０．５Ｍ）でｐＨを５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、且つ有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物を分取クロマトグラフィー（水、アセトニトリル）系によって分取し、化合物５（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率：５０％、ＨＰＬＣ純度：９８．２％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋６８８．４であり、実測値が６８８．４であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１３－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．６５（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４０－３．９９（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．１０（ｍ，８Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．７５（ｍ，１２Ｈ），０．６１－０．４８（ｍ，１Ｈ）。
【0103】
実施例６
【化50】
【0104】
ステップ１
０℃で、化合物３ｆ－２（２６．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（無水）（１．２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、１１．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、化合物５ｇ（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）溶液を系に加えた。室温で３時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離して飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下蒸留した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物６ａ（６７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率：６９％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋７３２．４であり、実測値が７３２．３であった。
０℃で、化合物３ｆ－２（２６．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（無水）（１．２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、１１．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、化合物５ｇ（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）溶液を系に加えた。室温で３時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離して飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下蒸留した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、化合物６ａ（６７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率：６９％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋７３２．４であり、実測値が７３２．３であった。
【0105】
ステップ２
化合物６ａ（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と塩酸（６Ｍ、５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、７５℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ）で系のｐＨを８に調整し、次に、希塩酸（０．５Ｍ）でｐＨを５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、且つ有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物を分取クロマトグラフィー（炭酸水素アンモニウム：アセトニトリル）系によって分取し、化合物６（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率：５６％、ＨＰＬＣ純度：９９．０％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋６８８．４であり、実測値が６８８．４であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ８．３５－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．７２（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．１４（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．２４－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１１－０．８０（ｍ，１３Ｈ），０．６１－０．３３（ｍ，１Ｈ）．
化合物６ａ（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と塩酸（６Ｍ、５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、７５℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ）で系のｐＨを８に調整し、次に、希塩酸（０．５Ｍ）でｐＨを５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、且つ有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物を分取クロマトグラフィー（炭酸水素アンモニウム：アセトニトリル）系によって分取し、化合物６（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率：５６％、ＨＰＬＣ純度：９９．０％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値が［Ｍ＋Ｈ］＋６８８．４であり、実測値が６８８．４であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ８．３５－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．７２（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．１４（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．２４－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１１－０．８０（ｍ，１３Ｈ），０．６１－０．３３（ｍ，１Ｈ）．
【0106】
実施例７
【化51】
【0107】
ステップ１
窒素ガス保護下で、化合物１ｂ（３０ｇ、０．１２ｍｏｌ），ビス（ピナコラト）ジボロン（３２．９ｇ、０．１３ｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４．２ｇ、０．２５ｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５．０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）をこの順にジオキサン溶液（８００ｍＬ）に加え、１６時間還流させた。ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、珪藻土でろ過して固体を除去し、減圧下濃縮してジオキサンを除去し、水（４００ｍＬ）に移した後に酢酸エチル（３００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３００ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、粗生成物である化合物７ａ（５６ｇ）を得た。
窒素ガス保護下で、化合物１ｂ（３０ｇ、０．１２ｍｏｌ），ビス（ピナコラト）ジボロン（３２．９ｇ、０．１３ｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４．２ｇ、０．２５ｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５．０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）をこの順にジオキサン溶液（８００ｍＬ）に加え、１６時間還流させた。ＴＬＣにて反応の終了がモニタリングされた後、珪藻土でろ過して固体を除去し、減圧下濃縮してジオキサンを除去し、水（４００ｍＬ）に移した後に酢酸エチル（３００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３００ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、粗生成物である化合物７ａ（５６ｇ）を得た。
【0108】
ステップ２
窒素ガス保護下で、化合物７ｂ（９８０ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、この系にＮ－クロロコハク酸イミド（１．４６ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この温度で２時間反応し続け、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、化合物７ｃ（７１２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、収率：５４％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値が１３３．１であった。
窒素ガス保護下で、化合物７ｂ（９８０ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、この系にＮ－クロロコハク酸イミド（１．４６ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この温度で２時間反応し続け、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で水相を抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、化合物７ｃ（７１２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、収率：５４％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値が１３３．１であった。
【0109】
ステップ３
０℃で、化合物７ｃ（５００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、２－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（９６２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（６２．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をこの順にピリジン（１５ｍＬ）に加え、１０ｍｉｎ撹拌し、４０℃まで昇温させて１２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を氷浴に移し、氷塩酸（１Ｍ）でｐＨを６に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、化合物７ｄ（１．３ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、収率：９８％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値が３５１．１であった。
０℃で、化合物７ｃ（５００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、２－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（９６２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（６２．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をこの順にピリジン（１５ｍＬ）に加え、１０ｍｉｎ撹拌し、４０℃まで昇温させて１２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を氷浴に移し、氷塩酸（１Ｍ）でｐＨを６に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、化合物７ｄ（１．３ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、収率：９８％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値が３５１．１であった。
【0110】
ステップ４
－１５℃で、化合物７ｄ（１．３ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、１７１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を何回に分けて加え、５分間撹拌した後に室温まで昇温させ、３０分間反応させた。次に、系を－１５℃にし、ブロモメチルメチルエーテル（６００ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間撹拌した後に自然昇温させ、３０分間反応させた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了が検出され、反応系を氷浴に移し、冷水（４０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、塩酸（０．５Ｍ）でｐＨを７に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）によって精製し、化合物７ｅ（７７７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率：５３％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値が３９４．９であった。
－１５℃で、化合物７ｄ（１．３ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、１７１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を何回に分けて加え、５分間撹拌した後に室温まで昇温させ、３０分間反応させた。次に、系を－１５℃にし、ブロモメチルメチルエーテル（６００ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間撹拌した後に自然昇温させ、３０分間反応させた。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了が検出され、反応系を氷浴に移し、冷水（４０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、塩酸（０．５Ｍ）でｐＨを７に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）によって精製し、化合物７ｅ（７７７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率：５３％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値が３９４．９であった。
【0111】
ステップ５
窒素ガスの保護下で、化合物７ｅ（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、化合物７ａ（２２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４０２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をこの順にトルエン（１５ｍＬ）と、水（１５ｍＬ）とエタノール（１５ｍＬ）の混合溶液に加えた。系を８５℃で２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、珪藻土でろ過し、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、化合物７ｆ（２５５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率：７０％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値が４７９．０であった。
窒素ガスの保護下で、化合物７ｅ（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、化合物７ａ（２２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４０２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をこの順にトルエン（１５ｍＬ）と、水（１５ｍＬ）とエタノール（１５ｍＬ）の混合溶液に加えた。系を８５℃で２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、珪藻土でろ過し、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製し、化合物７ｆ（２５５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率：７０％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値が４７９．０であった。
【0112】
ステップ６
０℃で、化合物７ｆ（２３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２９．８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、５分間後に、系を２５℃にして１時間反応させた。系を氷浴に移して氷水（３０ｍＬ）を加え、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝７と調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、粗生成物７ｇ（２３７ｍｇ）を得、そのまま次のステップの反応に用いた。ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値が４８１．０であった。
０℃で、化合物７ｆ（２３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２９．８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、５分間後に、系を２５℃にして１時間反応させた。系を氷浴に移して氷水（３０ｍＬ）を加え、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝７と調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、粗生成物７ｇ（２３７ｍｇ）を得、そのまま次のステップの反応に用いた。ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値が４８１．０であった。
【0113】
ステップ７
０℃で、化合物７ｇ（２３７ｍｇ）、四臭化炭素（２４３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をこの順にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水）（５ｍＬ）に加え、この温度を保持して２時間反応し続けた。ＬＣ－ＭＳにて原料が完全に反応したと検出された後、系に氷水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、加圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製し、化合物７ｈ（１７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２つのステップの収率：６５％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値が５４３．３であった。
０℃で、化合物７ｇ（２３７ｍｇ）、四臭化炭素（２４３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をこの順にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水）（５ｍＬ）に加え、この温度を保持して２時間反応し続けた。ＬＣ－ＭＳにて原料が完全に反応したと検出された後、系に氷水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、加圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製し、化合物７ｈ（１７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２つのステップの収率：６５％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値が５４３．３であった。
【0114】
ステップ８
０℃で、化合物３ｆ－１（２５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水）（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、５．３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し後に室温まで昇温させて３０分間撹拌し、次に、系を氷浴に移し、化合物７ｈ（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を溶解したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を反応液にゆっくり滴下し、５分間後に室温まで昇温させて１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにて原料が完全に反応したと検出された後、系に氷水（３０ｍＬ）を加え、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝７と調整した。酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、化合物７ｉ（６７．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率：１００％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値が６６９．１であった。
０℃で、化合物３ｆ－１（２５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水）（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、５．３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し後に室温まで昇温させて３０分間撹拌し、次に、系を氷浴に移し、化合物７ｈ（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を溶解したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を反応液にゆっくり滴下し、５分間後に室温まで昇温させて１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにて原料が完全に反応したと検出された後、系に氷水（３０ｍＬ）を加え、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝７と調整した。酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、化合物７ｉ（６７．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率：１００％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値が６６９．１であった。
【0115】
ステップ９
化合物７ｉ（６７．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、塩酸（６Ｎ、２．５ｍＬ）を加え、４０℃で１時間加熱した。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を氷浴に移し、炭酸水素ナトリウム固体でｐＨ＝７と調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、逆相クロマトグラフィー（炭酸水素アンモニウム／アセトニトリル系）によって精製し、化合物７（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値が６２５．２であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔｔｄ，Ｊ＝９．４，７．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｔｔ，Ｊ＝９．１，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物７ｉ（６７．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、塩酸（６Ｎ、２．５ｍＬ）を加え、４０℃で１時間加熱した。ＬＣ－ＭＳにて反応の終了がモニタリングされた後、系を氷浴に移し、炭酸水素ナトリウム固体でｐＨ＝７と調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、逆相クロマトグラフィー（炭酸水素アンモニウム／アセトニトリル系）によって精製し、化合物７（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋実測値が６２５．２であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔｔｄ，Ｊ＝９．４，７．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｔｔ，Ｊ＝９．１，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【0116】
以下、試験例を用いて本発明の化合物の効果を説明する。
【0117】
試験例１：ＡＴ１によるカルシウムフラックスアッセイ
【0118】
試験材料： ａ） 細胞株： ＡＴ１／ＨＥＫ２９３； ｂ）媒体：Ｆ１２， Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ （Ｃａｔ＃１１７６５－０４７）； ＦＢＳ， Ｃｏｒｎｉｎｇ （Ｃａｔ＃ ３５－０７６－ＣＶ）； Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ， Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ （Ｃａｔ＃１０１３１）； ｃ） 試薬： Ｆｌｕｏ－４ Ｄｉｒｅｃｔ， （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ＃ Ｆ１０４７１）； ｄ） 機器： ３８４ ｗｅｌｌ Ｐｏｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓｉｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏａｔｉｎｇ ｐｌａｔｅ， Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１９４６； Ｖｉ－ｃｅｌｌ ＸＲ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ， Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ； Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ，Ｔｈｅｒｍｏ；
【0119】
試験方法：
アゴニスト（アンジオテンシンＩＩ）用マスター・プレートについて、試験緩衝液でアゴニスト溶液を１ｍＭから２００μＭまで希釈した。拮抗薬（Ｌｏｓａｒｔａｎ）及び化合物プレートについて、拮抗薬と被験化合物をＤＭＳＯで１：４の比率で勾配希釈し、１０個の濃度点を得た。その後、９００ｎＬの化合物溶液をマスター・プレートに移して３０μＬの試験緩衝液を加えた。
ａ）細胞プレートをインキュベーターから取り出し、ピペットで２０μＬの２Ｘ Ｆｌｕｏ－４ Ｄｉｒｅｃｔを３８４ウェルの細胞培養プレートに加えた。
ｂ）細胞プレートを５％ＣＯ２環境下で３７℃で５０分間インキュベートし、その後、室温で１０分間インキュベートした。
ｃ）細胞プレートをインキュベーターから取り出し、ＦＬＩＰＲに置いた。化合物プレート及びｔｉｐｂｏｘをＦＬＩＰＲに入れた。
ｄ）ＥＣ８０プレートについて、
１）ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ上で操作した。
２）ＥＣ８０マスター・プレートから１０μＬの化合物を細胞プレートに移した。
３）蛍光シグナルを読み取った。
４）読み取ったシグナルを計算し、且つＦＬＩＰＲで各細胞株のＥＣ８０値を計算した。
５）化合物プレートの濃度について、基準アゴニストのＥＣ８０濃度の６倍である濃度の溶液を調製した。
ｅ）化合物プレートについて、
１）ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ上で操作した。
２）１０μＬの化合物を細胞プレートに移した。
３）蛍光シグナルを読み取った。
４）１０μＬの基準アゴニストのＥＣ８０濃度の６倍である濃度の溶液を移した
５）蛍光シグナルを読み取った。
ｆ）Ｐｒｉｓｍでデータを分析した。
アゴニスト（アンジオテンシンＩＩ）用マスター・プレートについて、試験緩衝液でアゴニスト溶液を１ｍＭから２００μＭまで希釈した。拮抗薬（Ｌｏｓａｒｔａｎ）及び化合物プレートについて、拮抗薬と被験化合物をＤＭＳＯで１：４の比率で勾配希釈し、１０個の濃度点を得た。その後、９００ｎＬの化合物溶液をマスター・プレートに移して３０μＬの試験緩衝液を加えた。
ａ）細胞プレートをインキュベーターから取り出し、ピペットで２０μＬの２Ｘ Ｆｌｕｏ－４ Ｄｉｒｅｃｔを３８４ウェルの細胞培養プレートに加えた。
ｂ）細胞プレートを５％ＣＯ２環境下で３７℃で５０分間インキュベートし、その後、室温で１０分間インキュベートした。
ｃ）細胞プレートをインキュベーターから取り出し、ＦＬＩＰＲに置いた。化合物プレート及びｔｉｐｂｏｘをＦＬＩＰＲに入れた。
ｄ）ＥＣ８０プレートについて、
１）ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ上で操作した。
２）ＥＣ８０マスター・プレートから１０μＬの化合物を細胞プレートに移した。
３）蛍光シグナルを読み取った。
４）読み取ったシグナルを計算し、且つＦＬＩＰＲで各細胞株のＥＣ８０値を計算した。
５）化合物プレートの濃度について、基準アゴニストのＥＣ８０濃度の６倍である濃度の溶液を調製した。
ｅ）化合物プレートについて、
１）ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ上で操作した。
２）１０μＬの化合物を細胞プレートに移した。
３）蛍光シグナルを読み取った。
４）１０μＬの基準アゴニストのＥＣ８０濃度の６倍である濃度の溶液を移した
５）蛍光シグナルを読み取った。
ｆ）Ｐｒｉｓｍでデータを分析した。
【0120】
表１（ＡＴ１活性ＩＣ５０：＋は１００ｎＭ～１μＭを表し、＋＋は１０ｎＭ～１００ｎＭを表し、＋＋＋は１ｎＭ～１０ｎＭを表す。具体的な活性は表１の３列目に示すとおり。）
【表1】
【0121】
試験例２：ＥＴａによるカルシウムフラックスアッセイ
【0122】
試験材料： ａ） 細胞株： ＥＴａ／ＨＥＫ２９３； ｂ） 媒体： ＤＭＥＭ， Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ （Ｃａｔ＃１１９６０）； Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ， Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｔ＃ １０１３１）； ｃ） 試薬： Ｆｌｕｏ－４ Ｄｉｒｅｃｔ， （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， Ｃａｔ＃ Ｆ１０４７１）； ｄ）機器： ３８４ ｗｅｌｌ Ｐｏｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓｉｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏａｔｉｎｇ ｐｌａｔｅ， Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃７８１９４６； Ｖｉ－ｃｅｌｌ ＸＲ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ； Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ， Ｔｈｅｒｍｏ。
【0123】
試験方法：
用いたアゴニストであるエンドセリン因子（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１，ＥＴ－１）マスター・プレートについて、試験に用いられた緩衝液でこのアゴニストを５０μＭから１５μＭまで希釈した。
拮抗薬（ＢＱ１２３，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９４ Ａｐｒ；２６６（４ Ｐｔ ２）：Ｈ１３２７－３１．）及び化合物プレートについて、拮抗薬と被験化合物をＤＭＳＯで１：４の比率で勾配希釈し、１０個の濃度点を得た。その後、９００ｎＬの化合物をマスター・プレートに移し、且つ３０μＬの試験用緩衝液を加えた。
ａ）インキュベーターから細胞株を取り出し、ピペットで２０μＬの２Ｘ Ｆｌｕｏ－４ ＤｉｒｅｃｔＴＭ緩衝液を３８４ウェルの細胞培養プレートにやさしく加えた。
ｂ）細胞プレートを５％ＣＯ２環境下で３７℃で５０分間インキュベートし、その後、室温で１０分間インキュベートした。
ｃ）細胞プレートをインキュベーターから取り出し、ＦＬＩＰＲに置いた。化合物プレート及びｔｉｐｂｏｘをＦＬＩＰＲに入れた。
ｄ）ＥＣ８０プレートについて
１）ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ上で操作した。
２）ＥＣ８０マスター・プレートから１０μＬの化合物を細胞プレートに移した。
３）蛍光シグナルを読み取った。
４）読み取ったシグナルを計算し、且つＦＬＩＰＲで各細胞株のＥＣ８０値を計算した。
５）化合物プレートの濃度について、基準アゴニストのＥＣ８０濃度の６倍である濃度の溶液を調製した。
ｅ）化合物プレートについて、
１）ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ上で操作した。
２）１０μＬの化合物を細胞プレートに移した。
３）蛍光シグナルを読み取った。
４）１０μＬの基準アゴニストのＥＣ８０濃度の６倍である濃度の溶液を細胞プレートに移した。
５）蛍光シグナルを読み取った。
ｆ）Ｐｒｉｓｍでデータを分析した。
用いたアゴニストであるエンドセリン因子（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１，ＥＴ－１）マスター・プレートについて、試験に用いられた緩衝液でこのアゴニストを５０μＭから１５μＭまで希釈した。
拮抗薬（ＢＱ１２３，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９４ Ａｐｒ；２６６（４ Ｐｔ ２）：Ｈ１３２７－３１．）及び化合物プレートについて、拮抗薬と被験化合物をＤＭＳＯで１：４の比率で勾配希釈し、１０個の濃度点を得た。その後、９００ｎＬの化合物をマスター・プレートに移し、且つ３０μＬの試験用緩衝液を加えた。
ａ）インキュベーターから細胞株を取り出し、ピペットで２０μＬの２Ｘ Ｆｌｕｏ－４ ＤｉｒｅｃｔＴＭ緩衝液を３８４ウェルの細胞培養プレートにやさしく加えた。
ｂ）細胞プレートを５％ＣＯ２環境下で３７℃で５０分間インキュベートし、その後、室温で１０分間インキュベートした。
ｃ）細胞プレートをインキュベーターから取り出し、ＦＬＩＰＲに置いた。化合物プレート及びｔｉｐｂｏｘをＦＬＩＰＲに入れた。
ｄ）ＥＣ８０プレートについて
１）ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ上で操作した。
２）ＥＣ８０マスター・プレートから１０μＬの化合物を細胞プレートに移した。
３）蛍光シグナルを読み取った。
４）読み取ったシグナルを計算し、且つＦＬＩＰＲで各細胞株のＥＣ８０値を計算した。
５）化合物プレートの濃度について、基準アゴニストのＥＣ８０濃度の６倍である濃度の溶液を調製した。
ｅ）化合物プレートについて、
１）ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ上で操作した。
２）１０μＬの化合物を細胞プレートに移した。
３）蛍光シグナルを読み取った。
４）１０μＬの基準アゴニストのＥＣ８０濃度の６倍である濃度の溶液を細胞プレートに移した。
５）蛍光シグナルを読み取った。
ｆ）Ｐｒｉｓｍでデータを分析した。
【0124】
表２（ＥＴａ活性ＩＣ５０：＋は１００ｎＭ～１μＭを表し、＋＋は１０ｎＭ～１００ｎＭを表し、＋＋＋は１ｎＭ～１０ｎＭを表す。具体的な活性は表２の３列目に示すとおり。）
【表2】
【0125】
試験例３：水溶性試験
この測定は高速液体クロマトグラフィー法（中国薬典２０２０版四部通則０５１２）に準じて行われる。
ＨＰＬＣ－ＵＶ法のクロマトグラフィー条件：移動相：０．０２ＭＫＨ２ＰＯ４水溶液－アセトニトリル（９０：１０）、勾配溶出；クロマトグラフィーカラム：Ｃ１８；測定波長：２１０ｎｍ。外部標準法を用いてピーク面積で計算する。
この測定は高速液体クロマトグラフィー法（中国薬典２０２０版四部通則０５１２）に準じて行われる。
ＨＰＬＣ－ＵＶ法のクロマトグラフィー条件：移動相：０．０２ＭＫＨ２ＰＯ４水溶液－アセトニトリル（９０：１０）、勾配溶出；クロマトグラフィーカラム：Ｃ１８；測定波長：２１０ｎｍ。外部標準法を用いてピーク面積で計算する。
【0126】
【表3】
【0127】
結論：本発明で製造した具体的な化合物のほとんどは対照化合物に比べて、様々な測定条件下でより優れた水溶性を有する。
【0128】
試験例４：ヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）活性への阻害作用
【0129】
ＣＹＰの６種のアイソザイムの計６個の特異的プローブ基質であるα－ナフトフラボン（α－Ｎａｐｈｔｈｏｆｌａｖｏｎｅ，ＣＹＰ１Ａ２）、スルファヘナゾール（Ｓｕｌｐｈａｐｈｅｎａｚｏｌｅ，ＣＹＰ２Ｃ９）、チクロピジン（Ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ，ＣＹＰ２Ｃ１９）、キニジン（Ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ，ＣＹＰ２Ｄ６）、ケトコナゾール（Ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ，ＣＹＰ３Ａ４）及びモンテルカスト（Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ，ＣＹＰ２Ｃ８）をそれぞれリコンビナント肝臓酵素ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ８並びに被検化合物とともにインキュベートし、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ＋）、Ｄ－グルコース－６－リン酸（Ｇ６Ｐ）及びグルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＤＨＰ）を加えて反応を開始させ、反応終了後に蛍光検出法（Ｅｘ４９０ｎｍ／Ｅｍ５２０ｎｍ）により、対応する半数阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。
【0130】
【表4】
【0131】
結論：Ｓｐａｒｓｅｎｔａｎは、ヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイムＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ２Ｄ６の活性を阻害するリスクがなく、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ８に対して阻害作用を示した。実施例３の化合物はヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイムＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ２Ｃ８の活性を阻害するリスクがなく、ＣＹＰ３Ａ４のみに対して阻害作用を示した。実施例７の化合物はヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイムＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ８のいずれの活性を阻害するリスクもないとわかった。
【0132】
上記のデータに基づき、実施例３及び実施例７の化合物は、臨床利用においてより低いＤＤＩ（薬物相互作用）リスクであると予測される。
【0133】
試験例５：ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態試験
【0134】
実験動物：ＳＤラット、６～８週齡。各実施例の化合物について、６匹の動物を用いた。
【0135】
医薬品溶液の調製：被検の実施例化合物をすべて１ｍｇ／ｍＬ溶液に配合した。溶液系は５％ＤＭＳＯ＋２０％ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５＋７５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤの水溶液）である。
【0136】
投与と群分け：第１群は強制的に胃内に経口投与し（ＰＯ、ＳＤラット３匹、１０ｍｇ／ｋｇ、投与前一晩絶食し、投与４時間後に給餌）、第２群は足背から静脈内投与した（ＩＶ、ＳＤラット３匹、１ｍｇ／ｋｇ、餌を自由に摂取）。
【0137】
採血時間及び処理方法：頸静脈から０．０８３（静脈内投与群のみ）、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間の計７～８の時点で採血した。血液サンプルを（２０００ｇ、４℃、５分間）遠心分離して血漿を得た。分析までにサンプルを－７０℃で保存した。
【0138】
分析機器及び条件：ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ－３３（Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ６５００＋）；ＭＳ：ｐｏｓｉｔｉｖｅ，ＥＳＩ；移動相：Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ Ａ：Ｈ２Ｏ－０．０２５％ＦＡ－１ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ，Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ Ｂ：ＭｅＯＨ－０．０２５％ＦＡ－１ｍＭＮＨ４ＯＡｃ；流速：０．６０ｍＬ／ｍｉｎ；クロマトグラフィー用カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ－ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ）；カラム温度：６０℃。
【0139】
表５：経口投与（ＰＯ）薬物動態パラメータ
【表5】
【0140】
結論：経口投与群は、本願の実施例３及び実施例７の化合物を経口投与された後、より多いｉｎ ｖｉｖｏ曝露量及びより高い経口投与生物学的利用能を得ることができ、実施例３及び実施例７の化合物は対照化合物よりも優れた薬物動態特性を有するとわかった。
【0141】
以上は本発明のより好ましい実施の形態に過ぎず、本発明の権利範囲は上記実施の形態に限られるものではなく、この分野の技術者が本発明の開示に基づいて行った同等の修飾や変化であれば、すべて特許請求の範囲に記載された権利範囲に含まれるものとすべきである。
【図1】
【国際調査報告】