特表 2024-539288 スクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末の調製方法及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-28

(54)【発明の名称】スクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末の調製方法及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07H 11/00 20060101AFI20241018BHJP

   A61K 9/127 20060101ALI20241018BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241018BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241018BHJP

【ＦＩ】

C07H11/00

A61K9/127

A61P35/00

A61K47/26

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024524670

(86)(22)【出願日】2022-10-25

(85)【翻訳文提出日】2024-06-19

(86)【国際出願番号】 EP2022079695

(87)【国際公開番号】W WO2023072890

(87)【国際公開日】2023-05-04

(31)【優先権主張番号】21204527.2

(32)【優先日】2021-10-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】305008042

【氏名又は名称】サンド・アクチエンゲゼルシヤフト

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ズパンシク，ボルト

【テーマコード（参考）】

4C057

4C076

【Ｆターム（参考）】

4C057AA14

4C057BB03

4C057DD02

4C057GG02

4C076AA19

4C076CC27

4C076DD68

4C076FF68

(57)【要約】

本発明は、スクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末を調製する方法であって、ＴＡＳＯＳ溶液と極性有機溶媒及びトリエチルアミンとを組み合わせ、それによってＴＡＳＯＳ溶液、極性有機溶媒及びトリエチルアミンを得る工程；前記ＴＡＳＯＳ溶液を濃縮する工程；それを２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフラン並びにトリエチルアミンと組み合わせ、それによって混合物を得る工程；並びに白色のＴＡＳＯＳ粉末が得られるまで前記混合物を撹拌する工程を含む方法に関する。
本発明はまた、少なくとも９６％の純度を有するスクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末、医薬組成物を調製するためのスクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末の使用、及びＴＡＳＯＳ粉末を調製するための貧溶媒としてのテトラヒドロフラン又は２－メチルテトラヒドロフランの使用に関する。
最後に、本発明は、本発明のスクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末を使用して調製された医薬組成物、及びがんの処置に使用するための医薬組成物に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

スクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末を調製する方法であって、
ａ）ＴＡＳＯＳ溶液を提供する工程であって、
前記ＴＡＳＯＳ溶液が、
極性有機溶媒のうちの少なくとも１つが２－メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランよりも高い極性を有する、極性有機溶媒又は極性有機溶媒の混合物；
７よりも高いｐＨ値を確保するためのトリエチルアミン；及び
任意選択的に水；
を含む工程と；
ｂ）工程ａ）の前記ＴＡＳＯＳ溶液を、水（存在する場合）及び任意選択的に前記極性有機溶媒若しくは極性有機溶媒の混合物を除去することによって濃縮して；又は、水が存在しない場合、工程ａ）の前記ＴＡＳＯＳ溶液を、前記極性有機溶媒もしくは前記極性有機溶媒の混合物を除去することによって任意選択的に濃縮して；それによってスラリー又は溶液を得る工程と；
ｃ）工程ａ）において水が存在する場合、同一若しくは異なる極性有機溶媒又は同一若しくは異なる極性有機溶媒の混合物を使用して、工程ａ）及びｂ）を１回以上繰り返す工程と；
ｄ）工程ａ）からのさらなる量の極性有機溶媒を前記スラリーに添加し、それによってＴＡＳＯＳ溶液を得る工程と；
ｅ）工程ａ）、工程ｂ）、又は工程ｄ）のＴＡＳＯＳ溶液を、
２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフラン；並びに
７よりも高いｐＨ値を確保するためのトリエチルアミン；と組み合わせ、
それによって混合物を得る工程と；
ｆ）工程ｅ）のＴＡＳＯＳ混合物を濃縮する工程と；
ｇ）工程ｅ）及びｆ）を１回以上繰り返す工程と；
ｈ）さらなる量の２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフランを添加して、それによって混合物を得る工程と；
ｉ）得られた混合物を、ＴＡＳＯＳ粉末が得られるまで撹拌する工程と；
ｊ）任意選択的に、工程ｉ）のＴＡＳＯＳ粉末を濾過及び洗浄する工程と；
ｋ）任意選択的に、ＴＡＳＯＳ粉末を乾燥させる工程と；を含む方法。

【請求項2】

工程ａ）の前記ＴＡＳＯＳ溶液中に水が存在する場合、工程ａ）における１つ以上の、好ましくはすべての有機溶媒が水と共沸混合物を形成する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

工程ａ）における前記極性有機溶媒又は前記極性有機溶媒の混合物が、アセトニトリル、エタノール及びメタノールからなる群から選択され、並びに／又は工程ｅ）における前記極性有機溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン及び／若しくはテトラヒドロフランである、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

濃縮工程ｂ）及び／又は濃縮工程ｆ）が、減圧下で、約１０℃～約７５℃の範囲、好ましくは約２０℃～５０℃の範囲、より好ましくは約２０℃～約４０℃の範囲、最も好ましくは約２５℃の温度で実施される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

濃縮工程ｂ）及び／又は濃縮工程ｆ）において、溶媒の４５％～９５％、好ましくは溶媒の５０％～９０％、より好ましくは６０％～８０％、最も好ましくは約７５％が除去され；
好ましくは、濃縮工程ｂ）において、及び濃縮工程ｆ）において、溶媒の４５％～９５％、好ましくは５０％～９０％、より好ましくは６０％～８０％、最も好ましくは約７５％が除去される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

水が存在する場合、工程ａ）及びｂ）、並びに工程ｅ）及びｆ）が、又は
工程ａ）で水が存在しない場合、工程ｅ）及びｆ）のみが、
１回～２０回、好ましくは２回～１５回、より好ましくは３回～１０回、最も好ましくは５回繰り返される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

工程ｅ）において、有機溶媒及びトリエチルアミンが、ＴＡＳＯＳ溶液と、０．５～２時間、好ましくは０．７５～１．５時間、より好ましくは約１時間の間にわたって、約１０℃～約４０℃の範囲、好ましくは約２０℃～約３０℃の範囲、より好ましくは約２５℃の温度で組み合わされる、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

工程ｅ）において、得られたＴＡＳＯＳ溶液が、０．５～２時間、好ましくは０．７５～１．５時間、より好ましくは約１時間の間にわたって、約１０℃～約７５℃の範囲、好ましくは約２０℃～約５０℃の範囲、より好ましくは約２０℃～約４０℃の範囲、最も好ましくは約２５℃の温度で撹拌される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

工程ｅ）及び／若しくはｈ）において、２－メチルテトラヒドロフラン及び／若しくはテトラヒドロフランが、０．５～２時間、好ましくは０．７５～１．５時間、より好ましくは約１時間の間にわたって、約１０℃～約７５℃の範囲、好ましくは約２０℃～約５０℃の範囲、より好ましくは約２０℃～約４０℃の範囲、最も好ましくは約２５℃の温度で添加され；
好ましくは、工程ｅ）及びｈ）において、２－メチルテトラヒドロフラン及び／若しくはテトラヒドロフランが、０．５～２時間、好ましくは０．７５～１．５時間、より好ましくは約１時間の間にわたって、約１０℃～約７５℃の範囲、好ましくは約２０℃～約５０℃の範囲、より好ましくは約２０℃～約４０℃の範囲、最も好ましくは約２５℃の温度で添加され；
並びに／又は
工程ｉ）において、撹拌が、１０～２５時間、好ましくは１２～２０時間、より好ましくは約１４～１８時間、最も好ましくは約１６時間の間にわたって、約１０℃～約４０℃の範囲、好ましくは約２０℃～約３０℃の範囲、より好ましくは約２５℃の温度で実施される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）によって測定された少なくとも９６面積％、好ましくは少なくとも９７面積％、より好ましくは少なくとも９８面積％の純度を有するスクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末。

【請求項11】

ｉ）マルバーン・マスターサイザーによって測定された５０～１２０μｍの粒径分布（ＰＳＤ）ｄ９０及び／若しくは３～１０μｍのｄ１０及び／若しくは１５～６０μｍのｄ５０；並びに／又は
ｉｉ）ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定された、好ましくは１％未満若しくは４０００ｐｐｍ未満の２－メチルテトラヒドロフラン若しくはテトラヒドロフランの残留溶媒含有量；並びに／又は
ｉｉｉ）少なくとも０．２０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積；並びに／又は
ｉｖ）１．０ｇ／ｍＬ未満、好ましくは０．８０ｇ／ｍＬ未満、より好ましくは０．７０ｇ／ｍＬ未満、最も好ましくは０．６０ｇ／ｍＬ未満のタップ密度；
を有する、請求項１０に記載のＴＡＳＯＳ粉末。

【請求項12】

医薬組成物を調製するための、請求項１０又は１１に記載のスクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末の使用。

【請求項13】

ＴＡＳＯＳ粉末を調製するための貧溶媒としての、２－メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランの使用。

【請求項14】

請求項１０又は１１に記載のスクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末を使用することによって調製される医薬組成物。

【請求項15】

がん、好ましくは膵臓がん、結腸がん及び／又は小細胞肺がんの処置に使用するための、請求項１４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、スクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末を調製する方法であって、ＴＡＳＯＳ溶液と極性有機溶媒及びトリエチルアミンとを組み合わせ、それによってＴＡＳＯＳ溶液、極性有機溶媒及びトリエチルアミンを得る工程；前記ＴＡＳＯＳ溶液を濃縮する工程；それを２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフラン並びにトリエチルアミンと組み合わせ、それによって混合物を得る工程；並びに白色のＴＡＳＯＳ粉末が得られるまで前記混合物を撹拌する工程を含む方法に関する。

【0002】

本発明はまた、少なくとも９６％の純度を有するスクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末、医薬組成物を調製するためのスクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末の使用、及びＴＡＳＯＳ粉末を調製するための貧溶媒としてのテトラヒドロフラン又は２－メチルテトラヒドロフランの使用に関する。

【0003】

最後に、本発明は、本発明のスクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末を使用して調製された医薬組成物、及びがんの処置に使用するための医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0004】

スクロース八硫酸は、すべてのヒドロキシ基が硫酸によってエステル化されている、スクロースのエステルである。酸性形態自体は安定ではなく、置換の少ない化合物に急速に加水分解される。ナトリウム塩、カリウム塩及びアンモニウム塩のような塩はより安定であり、長時間安定性を有する結晶性化合物として単離することができる。スクラルファートとして公知のスクロース八硫酸とのアルミニウム錯体は、胃食道逆流症の処置剤として使用される。

【0005】

最近、様々ながんの処置のために、イリノテカンのスクロースオクタサルフェート塩が開発された。イリノテカン（７－エチル－１０－［４－（１－ピペリジノ）－１－ピペリジノ］カルボニルオキシカンポテシン）は、がん化学療法に用いられる水溶性カンプトテシン誘導体である。イリノテカンの薬理学は複雑であり、その薬物動態及び体内分布を改善するために、安定な薬学的パッケージング技術を提供することが望ましい。リポソームベースのナノ粒子（リポソーム小胞／リポソーム生成物）にイリノテカンをカプセル化すると、所望の安定性が得られることが見出された。

【0006】

様々ながんを処置するために開発された医薬品中のイリノテカンスクロースオクタサルフェートはリポソーム製品であり、ここで、すべてのイリノテカンスクロースオクタサルフェートはリポソーム小胞の内部にパッケージングされている。リポソーム小胞への塩の蓄積は、小胞膜を容易に通過するスクロース八硫酸とアニオンとの塩によって調製される。トリエチルアンモニウム塩が最も適切な塩として認識された。

【0007】

これまで、スクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）は、ナトリウム塩又はカリウム塩からカラム内でのイオン交換によって調製されていた。所望の体積及び所望の濃度を調整するために、得られたＴＡＳＯＳ水溶液は部分的に蒸発された。しかしながら、水中での操作は、エステルの部分的な分解をもたらし、それによって置換の少ないサルフェートを形成し、最終的に望ましくない分解生成物、特にヘプタサルフェート不純物をもたらす。水を含むＴＡＳＯＳ溶液の最終的な貯蔵は、さらに不純物の濃度を高める一因となり得、これは、スクロースオクタサルフェートを含む製品の調製、特にリポソーム製品の調製を困難にし得る。

【0008】

さらに、操作時間を短縮するために（製品を汚染するリスクを低減するために）、ＴＡＳＯＳ溶液を調製するこの化学的過程を医薬品製造プラントに移送する必要があり、無菌性は極めて困難な条件である。ＴＡＳＯＳの固体安定形態は、これらの課題に対する解決策である。

【0009】

これに関して、ＵＳ４９９０６１０は、水性混合物からの固体スクロースオクタサルフェートアンモニウム塩の調製を開示している。記載された手順は、水性条件が存在し、ＴＡＳＯＳの固化を可能にしないので、ＴＡＳＯＳ粉末調製には適用できない。

【0010】

Ｏｃｈｉ ら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８０，２８，６３８）は、結晶性スクロースオクタサルフェート塩の調製を記載している。使用される塩は、ナトリウム、カリウム、バリウム、ルビジウム、セシウム及びアンモニウムである。結晶性スクロースオクタサルフェートはメタノール水溶液から調製される。記載された手順は、ＴＡＳＯＳ粉末調製には水性条件が存在するため、この手順は適用できない。これは、ＴＡＳＯＳを固化させることができないからである。

【0011】

ＵＳ１０４５６３６０、ＵＳ２０１７３１９５７３、ＵＳ２０１８２９６４８４、ＵＳ２０２００６９５８６及びＷＯ２０１７０６６７２６はそれぞれ、スクロースオクタサルフェートトリエチルアンモニウム塩及びスクロースオクタサルフェートジエチルアンモニウム水溶液の調製を開示している。この場合もまた、ＴＡＳＯＳ粉末調製には水性条件が存在するため、記載された手順は、適用できない。これは、ＴＡＳＯＳを固化させることができないからである。

【0012】

Ｙａｎｇ ら（Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．２０１９，７，４１９）は、ＵＳ１０４５６３６０と同様のスクロースオクタサルフェートトリエチルアンモニウム塩水溶液の調製を記載している。

【0013】

Ｄｒｕｍｍｏｎｄ ら（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００６，６６，３２７１）は、ＵＳ１０４５６３６０と同様のスクロースオクタサルフェートトリエチルアンモニウム塩水溶液の調製を記載している。

【0014】

しかしながら、先行技術の方法は、水性又はアルコール性溶液から使用可能な粒子を調製することを意図していたが、得られたゲル状又はガム状固体生成物のために完全に失敗した。したがって、医薬組成物に使用するのに適したＴＡＳＯＳ粉末の調製方法、並びにそのような改善されたＴＡＳＯＳ粉末自体の必要性が依然として存在し、このＴＡＳＯＳ粉末は、例えば純度及び／又は安定性に関して、例えば硫酸化不純物の低減に関して改善される。

【0015】

したがって、本発明の目的は、スクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）溶液から出発する、ＴＡＳＯＳ粉末を調製するための工業的に適用可能で経済的に許容される方法を提供することである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0016】

【特許文献1】米国特許第４９９０６１０号明細書

【特許文献2】米国特許第１０４５６３６０号明細書

【特許文献3】米国特許出願公開第２０１７／３１９５７３号明細書

【特許文献4】米国特許出願公開第２０１８／２９６４８４号明細書

【特許文献5】米国特許出願公開第２０２０／０６９５８６号明細書

【特許文献6】国際公開第２０１７／０６６７２６号

【非特許文献】

【0017】

【非特許文献1】Ｏｃｈｉ ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８０，２８，６３８）

【非特許文献2】Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．２０１９，７，４１９）

【非特許文献3】Ｄｒｕｍｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００６，６６，３２７１）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0018】

上記の先行技術の調製手順によれば、ＴＡＳＯＳは溶液から調製される。ＴＡＳＯＳは、その性質上、いくつかの欠点を有し、例えば、非常に吸湿性であり、したがって、わずかな水しか存在しないとしても、ゴム状材料が得られる。しかし、溶液中に水が含まれていなくても、安定性の欠如のために、先行技術の調製方法でＴＡＳＯＳを調製すると、比較的高レベルの不純物を示す固体ＴＡＳＯＳがもたらされる。

【0019】

したがって、先行技術の方法は、医薬品グレードの固体ＴＡＳＯＳの形成を可能にしない。

【0020】

したがって、先行技術に記載される手順によって得られるＴＡＳＯＳは、溶液（例えば、水溶液）として、又は不純物を含有する固体として単離される。したがって、この固体ＴＡＳＯＳは医薬品グレードではなく、例えば（わずか）９０面積％の純度を有する。

【0021】

これらすべての課題に対する解決策は、固体安定形態のＴＡＳＯＳである。固体材料はまた、取り扱いがより容易であり、その結果、最終剤形（ＦＤＦ）過程においてより正確な投与が可能である。

【0022】

本発明は、本明細書に記載の方法を使用することによって、そのような固体安定形態のＴＡＳＯＳを提供することができるという予想外の発見に基づいている。

【0023】

医薬品製造に使用するのに適格でない市販の固体ＴＡＳＯＳを本発明の方法に供した場合、得られたＴＡＳＯＳ粉末は、例えば、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）によって測定して少なくとも９６面積％の純度を有することがさらに見出された。したがって、得られたＴＡＳＯＳ粉末は、医薬品に使用するのに適している。最も注目すべきは、ＴＡＳＯＳ微粉末が本発明に従って単離される場合、主要なヘプタサルフェート不純物が有意に低減されることである：ＨＳ１（ヘプタサルフェート不純物）が約５５～６０％低減され、ＨＳ２が完全に除去され、ＨＳ３が約４５～５０％低減される。ＭＳ分析に基づいて不純物を同定した。

【発明を実施するための形態】

【0024】

本発明は、無水環境におけるＴＡＳＯＳの固化に基づく。本発明の方法の第１の工程では、水が蒸発によって除去されるか、又は溶媒交換が行われ、それによってＴＡＳＯＳ溶液が得られる。このＴＡＳＯＳ溶液中に存在する溶媒は、第２の工程において貧溶媒として使用される溶媒よりも極性が高い。第２の工程では、第１の工程で使用された溶媒が、低極性溶媒のテトラヒドロフラン又は２－メチルテトラヒドロフランによって段階的にゆっくりと交換され、それによって粉末、好ましくは白色粉末としてＴＡＳＯＳの沈殿をもたらす。濃縮工程及び溶媒再添加工程を含むそれぞれの溶媒交換工程を少なくとも１回繰り返すことは、薬学的グレードの純度を示す白色粉末としてＴＡＳＯＳを得ること、同様に７よりも高い、好ましくは９よりも高いｐＨ値を確保することができる。

【0025】

水が出発材料中に存在する場合、粉末として固体ＴＡＳＯＳを得るための１つの重要な要因は、効率的な水除去である。これは、アセトニトリル又は他の極性有機溶媒への溶媒交換に際して共沸除去によって確保される。溶液中に微量の水が依然として存在する場合、２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフランへの溶媒交換中にさらに除去される。これらは、ＴＡＳＯＳの沈殿を担う貧溶媒（又は貧溶媒混合物）でもある。溶媒交換中の別の重要な要因は、７よりも高い、好ましくは９よりも高いｐＨを確保するためのトリエチルアミンの添加であり、これは固化過程中のＴＡＳＯＳの分解を防ぐ。

【0026】

この方法では、例えばアセトニトリルの代わりに、水と共沸混合物を形成することができる他の極性有機溶媒（例えばエタノール）及び溶媒も使用することができる。これは、水と共沸混合物を形成しない溶媒（例えば、メタノール）である。水と共沸混合物を形成しない溶媒を使用する場合、溶媒を貧溶媒２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフランと交換する第２の工程で水を効率的に除去する必要がある。

【0027】

したがって、本発明は特許請求の範囲に記載のスクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末をＴＡＳＯＳ溶液から調製する方法に関する。

【0028】

ＴＡＳＯＳ粉末を得ることができないＴＡＳＯＳ溶液から出発して、本方法の目的は、ＴＡＳＯＳ粉末を沈殿させることができるＴＡＳＯＳ溶液を提供することである。ＴＡＳＯＳ溶液、特に水を含むＴＡＳＯＳ溶液から出発する場合に、ＴＡＳＯＳ粉末をどのようにして沈殿させることができるかが予想外に見出された。

【0029】

水はＴＡＳＯＳの沈殿を妨げるので、本発明の方法では、水は意図的に添加されるものではないが、例えばＴＡＳＯＳ自体を調製する方法からの不純物として存在し得る。この場合、水がＴＡＳＯＳ溶液中に存在する場合、本発明の方法で除去されなければならない。この場合、水はアセトニトリルなどの極性有機溶媒で置換される。特に、貧溶媒２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフランの添加が最終的にＴＡＳＯＳ粉末の沈殿をもたらすために、水を十分な程度まで、すなわち低い水濃度まで除去しなければならない。沈殿工程に際した水の濃度は、沈殿を可能にするために可能な限り低くなければならない。沈殿工程に際して、水は完全に除去されることが好ましい。

【0030】

不純物として水が存在しない場合、本発明の方法もまた、ＴＡＳＯＳ粉末を沈殿させることができるＴＡＳＯＳ溶液を提供可能にする。この場合、１つ以上の極性有機溶媒を含む溶媒中のＴＡＳＯＳ溶液を濃縮して、スラリー又はＴＡＳＯＳ溶液、好ましくは透明なＴＡＳＯＳ溶液のいずれかを得ることができる。スラリーに極性溶媒を添加して、ＴＡＳＯＳ溶液、好ましくは透明なＴＡＳＯＳ溶液を提供することができる。得られたＴＡＳＯＳ溶液は、好ましくは、工程ａ）のＴＡＳＯＳ溶液よりも濃縮される。この濃縮工程は、ＴＡＳＯＳ粉末が最終的に沈殿する２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフランとの溶媒交換を可能にするメチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフランへの溶媒交換の一部である。

【0031】

スクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）の構造は以下の通りである。

【0032】

【化1】

【0033】

本発明の方法の工程ａ）によれば、極性有機溶媒又は極性有機溶媒、トリエチルアミン及び任意選択的に水の混合物を含むＴＡＳＯＳ溶液が提供される。極性有機溶媒の少なくとも１つ、又は極性有機溶媒の混合物は、本発明の方法において後にどの溶媒が貧溶媒として使用されるかに応じて、２－メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランの極性よりも高い極性を有する。好ましい実施形態では、２－メチルテトラヒドロフランが貧溶媒として使用される場合、極性有機溶媒又は極性有機溶媒の混合物の少なくとも１つは、２－メチルテトラヒドロフランより高い極性を有し、テトラヒドロフランが貧溶媒として使用される場合、極性有機溶媒又は極性有機溶媒の混合物の少なくとも１つは、テトラヒドロフランより高い極性を有する。

【0034】

トリエチルアミンが存在し、７よりも高いｐＨ値、好ましくは９よりも高いｐＨ値が確保されると、そのＴＡＳＯＳはオクタキストリエチルアンモニウム塩として安定に存在する。トリエチルアミンの使用量は、好ましくは最大５％、好ましくは２％である。工程ａ）及びｅ）、並びに工程ａ）及びｅ）を繰り返す場合に使用されるトリエチルアミンの量は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、有機溶媒又は有機溶媒の混合物の量に基づいて、最大約５重量％、好ましくは約２重量％である。

【0035】

工程ａ）のＴＡＳＯＳ溶液は、スクロースオクタスルホン酸及びその塩、例えばそのアンモニウム塩（スクロースオクタサルフェートトリエチルアンモニウム塩）、そのナトリウム塩（スクロースオクタサルフェートナトリウム）又はそのカリウム塩（スクロースオクタサルフェートカリウム（ＫＳＯＳ））から得ることができる。

【0036】

ＴＡＳＯＳ溶液が、スクロースオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）以外のスクロースオクタスルホン酸及びその塩から得られる場合、請求項１に記載の工程ａ）の前にカチオン交換工程を実施しなければならない。実施例４は、ＫＳＯＳからＴＡＳＯＳを得るためのカチオン交換を記載する。さらに、医薬品グレードではない従来技術のＴＡＳＯＳ固体を使用して、例えば室温、例えば２０～２５℃で、特許請求の範囲に記載の１つ以上の極性有機溶媒に溶解することもできる。使用されるＴＡＳＯＳが既に溶液の形態である場合、特許請求の範囲に記載の１つ以上の追加の極性有機溶媒を添加することができる。最初にＴＡＳＯＳ溶液から溶媒を除去し、次いで、特許請求の範囲に記載の１つ以上の極性有機溶媒を添加することも可能である。

【0037】

工程ａ）のＴＡＳＯＳ溶液中に水が存在する場合、次の工程ｂ）及びｃ）において、水を除去するために溶媒交換工程が実施される。溶媒交換後、本質的に水を含まないＴＡＳＯＳ溶液が得られる。無水有機溶媒中の水の最大量は、好ましくはＴＡＳＯＳ溶液の０．５重量％、特に工程ａ）において極性有機溶媒としてアセトニトリルを使用する場合は０．５％、２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフランを使用する場合は０．２％である。

【0038】

工程ａ）における極性有機溶媒又は極性有機溶媒の混合物の量は、沈殿物の形成なしにＴＡＳＯＳ溶液を維持するように選択され、例えば、ＴＡＳＯＳ溶液は１００ｇのＴＡＳＯＳ／２００ｍＬのアセトニトリルであり得る。

【0039】

工程ｂ）の極性有機溶媒は、水と共沸混合物を形成する溶媒であっても、水と共沸混合物を形成しない溶媒であってもよい。工程ｂ）における極性有機溶媒の混合物では、各溶媒が、水と共沸混合物を形成する溶媒であっても、水と共沸混合物を形成しない溶媒であっても、いずれであってもよい。本発明の好ましい実施形態では、極性有機溶媒は、水と共沸混合物を形成する溶媒である。別の好ましい実施形態では、有機溶媒の第１の混合物は、水と共沸混合物を形成する少なくとも１つの溶媒を含有し、さらに好ましくは、混合物は、水と共沸混合物を形成する溶媒のみを含有する。

【0040】

工程ｂ）の有機溶媒の極性は、２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフランの極性よりも高い。好ましくは、溶媒の極性は、２５℃における双極子モーメント（Ｄ）に基づいて記載の誘電率に基づくデバイ方程式から測定することができる。溶媒の誘電率は、“Ｄｉｅｌｅｋｔｒｉｚｉｔａｔｓｋｏｎｓｔａｎｔｅ（ＤＫ－Ｗｅｒｔ）Ｋｏｍｐｅｎｄｉｕｍ”，ｖｅｒｓｉｏｎ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｏｎ ２２ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０２１，ａｔ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｃｐｌａｙｅｒ．ｏｒｇ／５３７２０５３３－Ｄｉｅｌｅｋｔｒｉｚｉｔａｅｔｓｋｏｎｓｔａｎｔｅ－ｄｋ－ｗｅｒｔ－ｋｏｍｐｅｎｄｉｕｍ．ｈｔｍｌに列挙されている。２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフラン及び極性有機溶媒の双極子モーメント／誘電率は、値が比較可能であるように同じ方法を用いて測定／測定（ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ）される。

【0041】

工程ａ）において水が存在する場合、水を効率的に除去するために、同一若しくは異なる極性有機溶媒又は同一若しくは異なる極性有機溶媒の混合物を使用して、工程ａ）及びｂ）を１回以上繰り返す必要がある。これを本明細書では「第１の溶媒交換工程」と呼ぶ。各繰り返しの後に含水量を測定する必要はない。むしろ、水が出発物質中に存在するかどうかは、方法の開始時に測定されなければならない。次いで、工程ａ）及びｂ）の濃縮度及び繰り返し回数が、ＴＡＳＯＳ粉末を最終的に達成することができる十分に低い水濃度を提供するように、方法を適合させなければならない。２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフランへの溶媒交換（これを本明細書では第２の溶媒交換工程と呼ぶ）を実施する際にも水を除去することができるため、第１の溶媒交換工程において最終含水量まで水を除去する必要はない。例えば、工程ａ）の出発溶液中に水が存在する場合、この水は第１の溶媒交換工程で完全に除去される必要はなく、残りの水は第２の溶媒交換工程で除去することができる。

【0042】

水が存在しない場合、工程ａ）及びｂ）を繰り返す必要はない。もちろん、前記工程を繰り返すことも可能である。

【0043】

工程ａ）で提供されたＴＡＳＯＳ溶液中に水が存在しない場合、濃縮工程ｂ）を実施することは必須ではない（しかし、可能である）。したがって、工程ａ）のＴＡＳＯＳ溶液の濃縮は任意選択である。濃縮工程ｂ）を行うことも可能であり、濃縮工程ｂ）を行わないことも可能である。濃縮工程が実施されない場合、工程ａ）のＴＡＳＯＳ溶液を、貧溶媒２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフランと直接組み合わせる。この場合、工程ａ）の後、工程ｅ）が実施される。濃縮工程が実施される場合、工程ｂ）の濃縮溶液を、貧溶媒２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフランと組み合わせる。この場合、工程ｂ）の後、工程ｅ）が実施される。しかしながら、工程ｅ）を実施する前に工程ｄ）を実施することも可能である。

【0044】

工程ｄ）において、工程ａ）からのさらなる量の極性有機溶媒がスラリーに添加され、それによって、好ましくは透明なＴＡＳＯＳ溶液が得られる。

【0045】

ＴＡＳＯＳ溶液が水を含有せず、工程ｂ）で単に濃縮される場合、工程ｄ）のさらなる量の極性有機溶媒は必ずしも添加しなくてよい。

【0046】

工程ｅ）において、工程ａ）（工程ａ）で提供された溶液中に水が存在しない場合）、工程ｂ）又は工程ｄ）のＴＡＳＯＳ溶液、好ましくは透明なＴＡＳＯＳ溶液を、２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフラン、並びに７よりも高い、好ましくは９よりも高いｐＨ値を確保し、それによって混合物を得るために、トリエチルアミンと組み合わせる（第２の溶媒を低極性有機溶媒に交換する）。貧溶媒（２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフラン）の存在に起因して、ＴＡＳＯＳは既に沈殿を開始する可能性があり、混合物は粒子（沈殿物）を含む。特に、ＴＡＳＯＳ溶液が貧溶媒２－メチルテトラヒドロフランと組み合わされる場合、ＴＡＳＯＳの沈殿が既に開始され得、それによって混合物が形成される。

【0047】

工程ｅ）において、有機溶媒（２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフラン）及びトリエチルアミンを、好ましくは透明なＴＡＳＯＳ溶液と、０．５～２時間、好ましくは０．７５～１．５時間、より好ましくは約１時間の間にわたって、約１０℃～約４０℃の範囲、好ましくは約２０℃～３０℃の範囲、より好ましくは約２５℃の温度で組み合わせる。ＴＡＳＯＳ溶液を有機溶媒、特に２－メチルテトラヒドロフランと合わせると、沈殿物が形成され得る。

【0048】

工程ｆ）において、工程ｅ）のＴＡＳＯＳ組合せを再度濃縮してスラリーを得る。

【0049】

工程ｇ）では、工程ｅ）及びｆ）を１回以上繰り返す。これは、必要な溶媒交換を達成し、最終的に所望のＴＡＳＯＳ粉末を沈殿させるために重要である。本発明によれば、少なくとも工程ａ／ｂ又はｅ／ｆが１回以上繰り返されることが好ましい。さらに好ましい工程ａ）及びｂ）並びにｅ）及びｆ）の両方が、１回以上繰り返されることが好ましい。

【0050】

次いで、工程ｈ）において、さらなる量の２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフランを、濃縮されたＴＡＳＯＳの組み合わせに添加し、それによって混合物を得る。

【0051】

得られたＴＡＳＯＳ混合物は、０．５～２時間、好ましくは０．７５～１．５時間、より好ましくは約１時間の間にわたって、約１０℃～約７５℃の範囲、好ましくは約２０℃～約５０℃の範囲、より好ましくは約２０℃～約４０℃の範囲、最も好ましくは約２５℃の温度で撹拌することができる。

【0052】

工程ｅ）及び／若しくはｈ）において、２－メチルテトラヒドロフラン及び／若しくはテトラヒドロフランは、０．５～２時間、好ましくは０．７５～１．５時間、より好ましくは約１時間の間にわたって、約１０℃～約７５℃の範囲、好ましくは約２０℃～約５０℃の範囲、より好ましくは約２０℃～約４０℃の範囲、最も好ましくは約２５℃の温度で添加され；
好ましくは、工程ｅ）及びｈ）において、２－メチルテトラヒドロフラン及び／若しくはテトラヒドロフランは、０．５～２時間、好ましくは０．７５～１．５時間、より好ましくは約１時間の間にわたって、約１０℃～約７５℃の範囲、好ましくは約２０℃～約５０℃の範囲、より好ましくは約２０℃～約４０℃の範囲、最も好ましくは約２５℃の温度で添加される。

【0053】

工程ｉ）において、得られた混合物を、ＴＡＳＯＳ粉末が得られるまで、すなわち沈殿するまで撹拌する。撹拌は、１０～２５時間、好ましくは１２～２０時間、より好ましくは約１４～１８時間、最も好ましくは約１６時間の間にわたって、約１０℃～約４０℃の範囲、好ましくは約２０℃～約３０℃の範囲、より好ましくは約２５℃の温度で実施することができる。ＴＡＳＯＳ固体は濾過可能な微粉末として得られる。

【0054】

好ましい実施形態では、このＴＡＳＯＳ粉末は白色であり、これは得られたＴＡＳＯＳ粉末の有益な純度を示す。

【0055】

工程ｊ）において、工程ｉ）のＴＡＳＯＳ粉末は、任意選択的に濾別し、洗浄することができる。

【0056】

工程ｋ）において、ＴＡＳＯＳ粉末は、任意選択的に乾燥させることができる。

【0057】

得られたＴＡＳＯＳ粉末は非晶質形態である。

【0058】

以下では、第１の溶媒交換に使用される溶媒についてより詳細に説明する。

【0059】

工程ａ）のＴＡＳＯＳ溶液中に水が存在する場合、工程ａ）における１つ以上の、好ましくはすべての有機溶媒が水と共沸混合物を形成する。

【0060】

非共沸有機溶媒を使用する場合、濃縮工程ｂ）で水（存在する場合）を除去するために、有機溶媒の沸点は一般に水の沸点より高くなければならない。

【0061】

工程ａ）における極性有機溶媒又は極性有機溶媒の混合物は、好ましくは、アセトニトリル、エタノール及びメタノールからなる群から選択され、好ましくは極性有機溶媒はアセトニトリル又はエタノールであり、より好ましくは極性有機溶媒はアセトニトリルである。

【0062】

工程ｅ）における極性有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフラン、好ましくは２－メチルテトラヒドロフランである。

【0063】

一実施形態では、工程ａ）及び工程ｄ）の溶媒は同一溶媒である。好ましくは、工程ｄ）の溶媒はアセトニトリルであり、さらに好ましくは工程ａ）及び工程ｄ）の溶媒はアセトニトリルである。

【0064】

濃縮工程ｂ）及び／又は濃縮工程ｆ）は、好ましくは減圧下で、約１０℃～約７５℃の範囲、好ましくは約２０℃～５０℃の範囲、より好ましくは約２０℃～約４０℃の範囲、最も好ましくは約２５℃の温度で実施され；
好ましくは、濃縮工程ｂ）及び濃縮工程ｆ）は、減圧下、約１０℃～約７５℃の範囲、好ましくは約２０℃～約５０℃の範囲、より好ましくは約２０℃～約４０℃の範囲、最も好ましくは約２５℃の温度で実施される。

【0065】

アセトニトリルへの溶媒交換は、１０℃～４０℃の温度で、好ましくは２０℃～３０℃の範囲で、最も好ましくは２５℃で行われることが好ましい。蒸発は、好ましくはゆっくりと行われる。

【0066】

濃縮工程ｂ）及び／又は濃縮工程ｆ）において、溶媒の４５％～９５％、好ましくは溶媒の５０％～９０％、より好ましくは６０％～８０％、最も好ましくは約７５％が好ましくは除去され；
さらに好ましくは、濃縮工程ｂ）において、及び濃縮工程ｆ）において、溶媒の４５％～９５％、好ましくは５０％～９０％、より好ましくは６０％～８０％、最も好ましくは約７５％が除去される。

【0067】

濃縮工程ｂ）及び／又は濃縮工程ｆ）は、蒸発工程であり得る。

【0068】

本発明の予想外の知見は、工程ａ／ｂ及び／又はｅ／ｆを繰り返すことにより、ＴＡＳＯＳ非晶質粉末の沈殿に特に適したＴＡＳＯＳ溶液が提供されることである。

【0069】

沈殿によって非晶質化合物を精製することは一般的ではない。その理由は、非晶質粉末の場合、沈殿が高純度の生成物をもたらすかどうかを確実に予測することができないからである。これに対して、結晶化による精製は、高純度を示す生成物をもたらすと予想される。したがって、本発明では、驚くべきことに、特許請求の範囲に記載の方法が、得られたＴＡＳＯＳが非晶質形態であるにもかかわらず、医薬品グレードを示すＴＡＳＯＳ粉末をもたらすことが見出された。

【0070】

好ましい実施形態では、本方法において、
水が存在する場合、工程ａ）及びｂ）、並びに工程ｅ）及びｆ）が、又は
工程ａ）で提供されたＴＡＳＯＳ溶液中に水が存在しない場合、工程ｅ）及びｆ）のみが、
１回～２０回、好ましくは２回～１５回、より好ましくは３回～１０回、最も好ましくは５回繰り返される。

【0071】

本発明による方法の第２の溶媒交換工程では、工程ｅ）から開始して、ＴＡＳＯＳは、このようにして得られた固体生成物の固化過程及び濾過に際して精製される。ＴＡＳＯＳ溶液合成中、置換が少ないサルフェート不純物、主にヘプタサルフェート不純物が形成される。８つの位置異性体候補が形成される可能性があり、それらのうちの３つの主要なものが、面積％で規定されるクロマトグラフィーピークとして同定される：ヘプタサルフェート不純物１（ＨＳ１）、ヘプタサルフェート不純物２（ＨＳ２）及びヘプタサルフェート不純物３（ＨＳ３）。３つすべての主要な不純物の量は、ＴＡＳＯＳ非晶質粉末調製の過程中に減少する。典型的には、ＨＳ１は５５～６０％減少し、ＨＳ２は完全に除去され、ＨＳ３は４５～５０％減少する。

【0072】

したがって、本発明はまた、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）によって測定して少なくとも９６面積％、好ましくは少なくとも９７面積％、より好ましくは少なくとも９８面積％の純度を有するスクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末に関する。

【0073】

ＴＡＳＯＳ粉末は、５０～１２０μｍの粒径分布（ＰＳＤ）ｄ９０及び／又は３～１０μｍのｄ１０及び／又は１５～６０μｍのｄ５０を有し得る。ＰＳＤは、例えば、体積測定動的レーザ光散乱法を使用することによって、好ましくはＭａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｌｔｄ．（マルバーン ・インスツルメンツ・リミテッド）（Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ）の機器、好ましくはＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ(マルバーン・マスターサイザー) ３０００を使用することによって測定することができる。

【0074】

ＴＡＳＯＳ粉末は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定して、好ましくは１％未満又は４０００ｐｐｍ未満の２－メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランの残留溶媒含有量を有し得る。

【0075】

ＴＡＳＯＳ粉末は、少なくとも０．２０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有し得る。ＢＥＴ表面積の測定は、例えば、窒素を用いたＩＳＯ ９２７７：２０１０（Ｅ）規格に従って、例えば、静的体積測定及び多点法を用いて行うことができる。

【0076】

ＴＡＳＯＳ粉末は、１．０ｇ／ｍＬ未満、好ましくは０．８０ｇ／ｍＬ未満、より好ましくは０．７０ｇ／ｍＬ未満、最も好ましくは０．６０ｇ／ｍＬ未満のタップ密度を有し得る。

【0077】

本発明はまた、医薬組成物を調製するための、本明細書に開示されるスクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末の使用に関する。

【0078】

本明細書に開示されるスクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末は、医薬組成物、好ましくはリポソーム組成物を調製するために使用することができる。例えば、本発明のＴＡＳＯＳ粉末は、組成物の調製に使用することができる。

【0079】

本発明はまた、ＴＡＳＯＳ粉末を調製するための貧溶媒としての、２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフランの使用に関する。

【0080】

本発明はまた、本明細書に開示されるスクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末を使用することによって調製される医薬組成物に関する。医薬組成物は、リポソームと、リポソーム内に捕捉されたイリノテカン及び薬物捕捉剤としてスクロースオクタサルフェート（ＳＯＳ）とを含む。

【0081】

本発明はまた、本明細書に記載の方法を適用することによって得られるＴＡＳＯＳ粉末に関する。

【0082】

最後に、本発明は、がん、好ましくは膵臓がん、結腸がん及び／又は小細胞肺がんの処置に使用するための、本明細書に開示される医薬組成物に関する。

【実施例】

【0083】

［実施例１］
アセトニトリル中ＴＡＳＯＳ溶液の調製
ＴＡＳＯＳ（１００ｇ）水溶液（１Ｌ）にアセトニトリル（２％トリエチルアミンを含む、７５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を２５℃で濃縮した。得られたスラリーにアセトニトリル（２％トリエチルアミンを含む、７５０ｍＬ）を添加し、２５℃で濃縮した。この工程を５回繰り返した。最後の濃縮工程の後、アセトニトリル（２％トリエチルアミンを含む、２００ｍＬ）を添加して、ＴＡＳＯＳ溶液を得た。

【0084】

［実施例２］
アセトニトリル溶液からＴＡＳＯＳ白色粉末の調製
すべての操作を窒素雰囲気下で行った：ＴＡＳＯＳ（１００ｇ）にアセトニトリル（２００ｍＬ）を添加した。得られた透明溶液に、２－メチルテトラヒドロフラン（２％トリエチルアミンを含む、７５０ｍＬ）を２５℃で１時間かけて添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、溶媒の約７５％を２５℃で蒸発させた。この混合物に、２－メチルテトラヒドロフラン（２％トリエチルアミンを含む、７５０ｍＬ）を２５℃で１時間かけて添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、溶媒の約７５％を２５℃で蒸発させた。この工程を５回繰り返した。最後の蒸発後、２－メチルテトラヒドロフラン（２％トリエチルアミンを含む、７５０ｍＬ）を２５℃で１時間かけて添加し、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた白色粉末を濾過し、２－メチルテトラヒドロフラン（２％トリエチルアミンを含む、２５０ｍＬ）で洗浄し、２５℃で真空中で乾燥させて、ＴＡＳＯＳを白色非晶質粉末として得た（９２．４ｇ、９２％）。ＵＰＬＣ分析：スクロースオクタサルフェート９８．１４面積％、ＨＳ１ ０．９９面積％、ＨＳ２＜ＤＬ、ＨＳ３ ０．３４面積％、サルフェート０．５２面積％。

【0085】

出発ＴＡＳＯＳのＵＰＬＣ分析：スクロースオクタサルフェート９７．０４面積％、ＨＳ１ １．２５面積％、ＨＳ２ ０．３９面積％、ＨＳ３ ０．６３面積％、サルフェート０．６８面積％。

【0086】

ＰＳＤ分析（Ｍａｌｖｅｒｎ）：ｄ１０ ５．６μｍ、ｄ５０ ３０．１μｍ、ｄ９０ ７８．８μｍ
残留溶媒：ＭｅＴＨＦ ２２９１ｐｐｍ
ＳＳＡ：０．２９ｍ^２／ｇ
タップ密度：０．５１ｇ／ｍＬ

【0087】

［実施例３］
スクロースオクタサルフェートカリウム（ＫＳＯＳ）の調製
反応器（６Ｌ）に、２０℃で無水ピリジン（１．９０Ｌ）を充填し、続いてピリジン三酸化硫黄（６１９ｇ、３．８９モル）を充填した。有意な温度変化を伴わずに白色懸濁液が形成された。混合物を４５℃に加熱し、スクロース（１６４ｇ、０．４８モル）を添加した。１５分後、反応温度を８０℃に上昇させた。樹脂状生成物を分離した。混合物を６時間撹拌した。撹拌を停止し、温度を２０℃に下げ、浸漬管を介して上清（１．２０ｋｇ）の大部分を吸引除去した。固化生成物を２０℃の水（２．０Ｌ）に溶解させた。すべてが溶解したら、１０％ ＫＯＨ（水溶液）をｐＨ９．０まで（約２．５Ｌ）ゆっくり添加した。メタノール（１．５Ｌ）を３０分かけて添加した。懸濁液が形成された。さらに１５分間撹拌した後、沈殿物を真空濾過によって単離し、反応器及び濾過ケークをメタノール／水（１：１、２×１Ｌ）、メタノール（０．５Ｌ）で洗浄し、減圧下５０℃で一晩乾燥させてＫＳＯＳ粗生成物を得た（６１３ｇ）。

【0088】

反応器（２０Ｌ）にＫＳＯＳ粗生成物（６１３ｇ）及び水（５．５Ｌ）を充填した。懸濁液を２５℃で撹拌して透明溶液になるまで溶解した。メタノール（５．５Ｌ）を、２５℃で一定流量で３時間添加した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、生成物を濾過によって単離し、濾過ケークをメタノール（１Ｌ）で洗浄した。５０℃で減圧下で乾燥させ、白色粉末（５５７ｇ、全体収率９１％；ＨＰＬＣによる純度９９．８５面積％）を得た。

【0089】

［実施例４］
ＫＳＯＳからのＴＡＳＯＳの調製
ＫＳＯＳ（１００ｇ、７８ｍｍｏｌ；Ｓ－ＬＩＰ－１－３１３－０３）を水で１Ｌに希釈し、懸濁液を溶解が達成されるまで室温で撹拌した。少量の不溶物を濾過によって除去する。次いで、この溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａにおいて再生Ｄｏｗｅｘカラムに水との１：１希釈（５０ｇ／Ｌ、アイソクラティック）を使用して、５０ｍＬ／分の流速で流す（ＫＳＯＳの消費時に、そのフラスコ及びシステムを１００ｍＬの水で洗浄した）。最初の１００ｍＬを廃棄する。画分を、６ｍＬのトリエチルアミンを含有する１００ｍＬフラスコに回収した。画分を組み合わせ、減圧下（約１０ｍｂａｒ）で３０℃において、１０ｍＬのトリエチルアミンを３０分毎に添加して蒸発させて、粘性無色油（ｐＨ８．６７、ＨＰＬＣ分析で９８．３６面積％ＳＯＳ）を得た。

【0090】

この粘性油にアセトニトリル（２％トリエチルアミンを含む、７５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２５℃で濃縮した。得られたスラリーにアセトニトリル（２％トリエチルアミンを含む、７５０ｍＬ）を添加し、２５℃で濃縮した。この工程を５回繰り返して、特許請求の範囲に記載され、実施例２に例示される方法のＴＡＳＯＳ固化工程の準備が整ったＴＡＳＯＳを得た。

【手続補正書】

【提出日】2024-06-25

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

スクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末を調製する方法であって、
ａ）ＴＡＳＯＳ溶液を提供する工程であって、
前記ＴＡＳＯＳ溶液が、
極性有機溶媒のうちの少なくとも１つが２－メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランよりも高い極性を有する、極性有機溶媒又は極性有機溶媒の混合物；
７よりも高いｐＨ値を確保するためのトリエチルアミン；及び
任意選択的に水；
を含む工程と；
ｂ）工程ａ）の前記ＴＡＳＯＳ溶液を、水（存在する場合）及び任意選択的に前記極性有機溶媒若しくは極性有機溶媒の混合物を除去することによって濃縮して；又は、水が存在しない場合、工程ａ）の前記ＴＡＳＯＳ溶液を、前記極性有機溶媒もしくは前記極性有機溶媒の混合物を除去することによって任意選択的に濃縮して；それによってスラリー又は溶液を得る工程と；
ｃ）工程ａ）において水が存在する場合、同一若しくは異なる極性有機溶媒又は同一若しくは異なる極性有機溶媒の混合物を使用して、工程ａ）及びｂ）を１回以上繰り返す工程と；
ｄ）工程ａ）からのさらなる量の極性有機溶媒を前記スラリーに添加し、それによってＴＡＳＯＳ溶液を得る工程と；
ｅ）工程ａ）、工程ｂ）、又は工程ｄ）のＴＡＳＯＳ溶液を、
２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフラン；並びに
７よりも高いｐＨ値を確保するためのトリエチルアミン；と組み合わせ、
それによって混合物を得る工程と；
ｆ）工程ｅ）のＴＡＳＯＳ混合物を濃縮する工程と；
ｇ）工程ｅ）及びｆ）を１回以上繰り返す工程と；
ｈ）さらなる量の２－メチルテトラヒドロフラン及び／又はテトラヒドロフランを添加して、それによって混合物を得る工程と；
ｉ）得られた混合物を、ＴＡＳＯＳ粉末が得られるまで撹拌する工程と；
ｊ）任意選択的に、工程ｉ）のＴＡＳＯＳ粉末を濾過及び洗浄する工程と；
ｋ）任意選択的に、ＴＡＳＯＳ粉末を乾燥させる工程と；を含む方法。

【請求項2】

工程ａ）の前記ＴＡＳＯＳ溶液中に水が存在する場合、工程ａ）における１つ以上の有機溶媒が水と共沸混合物を形成する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

工程ａ）における前記極性有機溶媒又は前記極性有機溶媒の混合物が、アセトニトリル、エタノール及びメタノールからなる群から選択され、並びに／又は工程ｅ）における前記極性有機溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン及び／若しくはテトラヒドロフランである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

濃縮工程ｂ）及び／又は濃縮工程ｆ）が、減圧下で、約１０℃～約７５℃の範囲の温度で実施される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

濃縮工程ｂ）及び／又は濃縮工程ｆ）において、溶媒の４５％～９５％が除去される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

水が存在する場合、工程ａ）及びｂ）、並びに工程ｅ）及びｆ）が、又は
工程ａ）で水が存在しない場合、工程ｅ）及びｆ）のみが、
１回～２０回繰り返される、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

工程ｅ）において、有機溶媒及びトリエチルアミンが、ＴＡＳＯＳ溶液と、０．５～２時間の間にわたって、約１０℃～約４０℃の範囲の温度で組み合わされる、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

工程ｅ）において、得られたＴＡＳＯＳ溶液が、０．５～２時間の間にわたって、約１０℃～約７５℃の範囲の温度で撹拌される、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

工程ｅ）及び／若しくはｈ）において、２－メチルテトラヒドロフラン及び／若しくはテトラヒドロフランが、０．５～２時間の間にわたって、約１０℃～約７５℃の範囲温度で添加され；
並びに／又は
工程ｉ）において、撹拌が、１０～２５時間の間にわたって、約１０℃～約４０℃の範囲の温度で実施される、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）によって測定された少なくとも９６面積％の純度を有するスクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末。

【請求項11】

ｉ）マルバーン・マスターサイザーによって測定された５０～１２０μｍの粒径分布（ＰＳＤ）ｄ９０及び／若しくは３～１０μｍのｄ１０及び／若しくは１５～６０μｍのｄ５０；並びに／又は
ｉｉ）ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定された１％未満若しくは４０００ｐｐｍ未満の２－メチルテトラヒドロフラン若しくはテトラヒドロフランの残留溶媒含有量；並びに／又は
ｉｉｉ）少なくとも０．２０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積；並びに／又は
ｉｖ）１．０ｇ／ｍＬ未満のタップ密度；
を有する、請求項１０に記載のＴＡＳＯＳ粉末。

【請求項12】

（ａ）医薬組成物を調製するための、請求項１０に記載のスクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末を提供する工程と；
（ｂ）リポソームを提供する工程と；
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）から医薬組成物を調製する工程と；
を含む、医薬組成物を調製する方法。

【請求項13】

（ａ）貧溶媒として２－メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランを提供する工程と；
（ｂ）固化過程を行う工程と；
（ｃ）ＴＡＳＯＳ粉末を得る工程と；
を含む、ＴＡＳＯＳ粉末を調製する方法。

【請求項14】

請求項１０に記載のスクロースオクタサルフェートオクタキストリエチルアンモニウム塩（ＴＡＳＯＳ）粉末を使用することによって調製される医薬組成物。

【請求項15】

がんの処置のための、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記がんは、膵臓がん、結腸がん、及び／又は小細胞肺がんである、請求項１５に記載の医薬組成物。

【国際調査報告】