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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-28
(54)【発明の名称】新規なベンジルトリプタミン化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 209/16 20060101AFI20241018BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241018BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20241018BHJP
A61P 25/32 20060101ALI20241018BHJP
A61P 25/34 20060101ALI20241018BHJP
A61P 25/36 20060101ALI20241018BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241018BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20241018BHJP
A61K 31/4045 20060101ALI20241018BHJP
C07D 405/12 20060101ALI20241018BHJP
【ＦＩ】
C07D209/16 CSP
A61P25/28
A61P25/24
A61P25/32
A61P25/34
A61P25/36
A61P29/00
A61P25/06
A61K31/4045
C07D405/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024525923
(86)(22)【出願日】2022-10-31
(85)【翻訳文提出日】2024-05-29
(86)【国際出願番号】 CA2022051608
(87)【国際公開番号】W WO2023070228
(87)【国際公開日】2023-05-04
(31)【優先権主張番号】63/273,720
(32)【優先日】2021-10-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/334,443
(32)【優先日】2022-04-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524161405
【氏名又は名称】レユニオン ニューロサイエンス，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】ネイサン・ブライソン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA08
4C086ZA12
4C086ZA15
4C086ZC39
(57)【要約】
式（Ｉ）の化合物：及びその任意の薬学的に許容しうる塩又は双性イオンが開示され；式中：Ｒは、水素、メチル又はエチルであり；Ｒ１は水素又はＣ１－Ｃ２アルコキシであり；Ｒ２は、メチル、又は飽和でも不飽和でも、分枝でも直鎖でもよいＣ２－Ｃ４基であり；そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシで場合により置換されたメチル、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシルで場合により置換されてもよい飽和又は不飽和Ｃ２－Ｃ３から選択され、ただし：（ｉ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも２つは水素でなければならず、かつ（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、その隣接する対が少なくとも５員を有する環を一緒に形成するように選択され得る。式（Ｉ）の化合物は、５ＨＴ２Ａアゴニストにより軽減され得る対象における疾患又は障害（例えば、対象におけるＣＮＳ障害並びに抑うつ、アルコール依存、タバコ嗜癖、コカイン嗜癖、炎症、群発頭痛及びＰＴＳＤのいずれか１つの１つ又はそれ以上の症状）を処置する際に有用であると考えられる。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化1】
式中：
Ｒは、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ１は、水素又はＣ１－Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ２は、メチル、又は飽和でも不飽和でも、分枝でも直鎖でもよいＣ２－Ｃ４基であり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシで場合により置換されたメチル、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシルで場合により置換されてもよい飽和又は不飽和Ｃ２－Ｃ３から選択され、ただし：（ｉ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも２つは水素でなければならず、かつ（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、その隣接する対が少なくとも５員を有する環を一緒に形成するように選択され得る、上記化合物。
【請求項2】
化合物は、チェン－プルソフ式に従って決定された、約５００ｎＭ未満もしくは約３００ｎＭ未満、又は約０．１ｎＭ～約１００ｎｍの範囲もしくは約０．１ｎＭ～約３０ｎＭの範囲もしくは約０．１ｎＭ～約５ｎＭの範囲の５－ＨＴ２Ａ結合定数（Ｋｉ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ１及びＲ３はそれぞれメトキシであり；Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ１及びＲ３はそれぞれメトキシであり；Ｒ２はエチルであり；そして
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素である、
請求項１に記載される化合物。
【請求項5】
Ｒ１及びＲ３はそれぞれメトキシであり；Ｒ２はｉ－プロピルであり；そして
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ１及びＲ３はそれぞれメトキシであり；Ｒ２は２－プロペニルであり；そして
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４はメトキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６はそれぞれ水素であり；Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ５はメトキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ１、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ３及びＲ４はそれぞれメトキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ１、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；Ｒ２はｉ－プロピルであり；そして
Ｒ３及びＲ４はそれぞれメトキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項11】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；Ｒ２はメチルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項12】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；Ｒ２は２－ブテニル（ｃｉｓ）であり；そして
Ｒ４はメトキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項13】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；Ｒ２は２－ブテニル（ｔｒａｎｓ）であり；そして
Ｒ４はメトキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項14】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；Ｒ２は２－メチル－２－プロペニルであり；そして
Ｒ４はメトキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項15】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４はエチルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項16】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４はヒドロキシルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項17】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４は臭素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項18】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４はヒドロキシエチルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項19】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４は２－プロピニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項20】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ３はメトキシであり、Ｒ４はヒドロキシルであり、そしてＲ３及びＲ４は一緒に１，３－ジオキソラン基を形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項21】
請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容しうる担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項22】
有効量の請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２１に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象においてＣＮＳ障害の１つ又はそれ以上の症状を処置する方法。
【請求項23】
有効量の請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２１に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象において抑うつ、アルコール依存、タバコ嗜癖、コカイン嗜癖、炎症、群発頭痛及びＰＴＳＤのいずれか１つの１つ又はそれ以上の症状を処置する方法。
【請求項24】
有効量の請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２１に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、５ＨＴ２Ａアゴニストにより軽減され得る対象における疾患又は障害を処置する方法。
【請求項25】
ＣＮＳ障害の１つ又はそれ以上の症状を処置するための、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項26】
対象において、抑うつ、アルコール依存、タバコ嗜癖、コカイン嗜癖、炎症、群発頭痛及びＰＴＳＤのいずれか１つの１つ又はそれ以上の症状を処置するための、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項27】
５ＨＴ２Ａアゴニストにより軽減され得る対象における疾患又は障害を処置するための、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で仮特許出願第６３／２７３，７２０号（２０２１年１０月２９日出願）及び仮特許出願第６３／３３４，４４３号（２０２２年４月２５日出願）（これらの各々の内容は参照により本明細書に加入される）の利益を主張する。
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で仮特許出願第６３／２７３，７２０号（２０２１年１０月２９日出願）及び仮特許出願第６３／３３４，４４３号（２０２２年４月２５日出願）（これらの各々の内容は参照により本明細書に加入される）の利益を主張する。
【0002】
発明の背景
発明の分野
その態様の１つにおいて、本開示は、新規なベンジル－トリプタミン化合物、好ましくは新規なＮ－メトキシベンジル－トリプタミン化合物に関する。その態様の別のものにおいて、本開示は、ベンジル－トリプタミン化合物、好ましくはＮ－メトキシベンジル－トリプタミン化合物を製造するための方法に関する。その態様のさらに別のものにおいて、本開示は、新規な医薬組成物に関する。その態様のさらに別のものにおいて、本開示はＣＮＳ障害の処置に関する。
発明の分野
その態様の１つにおいて、本開示は、新規なベンジル－トリプタミン化合物、好ましくは新規なＮ－メトキシベンジル－トリプタミン化合物に関する。その態様の別のものにおいて、本開示は、ベンジル－トリプタミン化合物、好ましくはＮ－メトキシベンジル－トリプタミン化合物を製造するための方法に関する。その態様のさらに別のものにおいて、本開示は、新規な医薬組成物に関する。その態様のさらに別のものにおいて、本開示はＣＮＳ障害の処置に関する。
【背景技術】
【0003】
先行技術の記載
シロシビンは、まとめてシロシビンキノコとして知られる２００種より多くのキノコにより生成される天然に存在する幻覚作用のあるプロドラッグ化合物である。プロドラッグとして、シロシビンは身体によりすぐに代謝されて生理活性化合物シロシンを生成し、これはリゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、メスカリン及びＮ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）により生じる作用に似た向精神作用を有する。これらの作用としては、特に、多幸感、視覚的及び心理的幻覚、知覚の変化、歪んだ時間の感覚、及び超自然的な経験が挙げられ、そして悪心及びパニック発作のような可能な有害反応も含まれ得る。
シロシビンは、まとめてシロシビンキノコとして知られる２００種より多くのキノコにより生成される天然に存在する幻覚作用のあるプロドラッグ化合物である。プロドラッグとして、シロシビンは身体によりすぐに代謝されて生理活性化合物シロシンを生成し、これはリゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、メスカリン及びＮ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）により生じる作用に似た向精神作用を有する。これらの作用としては、特に、多幸感、視覚的及び心理的幻覚、知覚の変化、歪んだ時間の感覚、及び超自然的な経験が挙げられ、そして悪心及びパニック発作のような可能な有害反応も含まれ得る。
【0004】
精神医学におけるＬＳＤのような他の幻覚作用のある薬物の治療的可能性と併せて、シロシビン及びその治療的可能性は、５０年以上前に認識され、そしてＨｏｆｍａｎｎ及び共同研究者らによりＳａｎｄｏｚにおいて研究されていたが（例えば、特許文献１及び２）、シロシビン及び関連幻覚剤（例えば、ＬＳＤ）の娯楽的使用についてのその後の調査は、１９７０年代初めに縮小された。それ以来、シロシビンは、多くの国の薬物法により大部分の国において指定乱用薬物として分類されたままである。
【0005】
しかし近年、臨床的検討は、特に満たされていない医学的必要性であるＣＮＳ疾患を処置するための画期的な治療としての、幻覚剤及びシロシビンの可能性に対する認識の増加をもたらした。取り組まれ得るこれらの疾患は、アルコール依存並びにコカイン及びタバコ嗜癖とともに、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）のような重大な病的状態に関連する治療が困難な心の健康の障害（非特許文献１）に加えて、重大な関連する病的状態も有する群発性頭痛のような神経障害の両方を含む。
【0006】
リン酸フェノール性プロドラッグとして、シロシビンは摂取されると生理活性成分シロシンへと急速に代謝され、次いでこれが脳においてセロトニン受容体に対して作用する。
【化1】
【0007】
５－ヒドロキシトリプタミン受容体（５－ＨＴ）受容体、又はセロトニン受容体は、中枢神経系及び末梢神経系の両方において見出されるＧタンパク質共役型受容体及びリガンド開口型イオンチャネルの一群である。これらは興奮性神経伝達及び抑制性神経伝達の両方に介在する。５－ＨＴ受容体は、天然リガンドであるセロトニンとしてより一般的に知られる神経伝達物質５－ヒドロキシトリプタミンにより活性化される。
【0008】
他のプロドラッグ連結が、非特許文献２及び非特許文献３のような文献において教示される。
【0009】
新規な抗うつ薬として、シロシビンで処置されたがん患者を含む小規模臨床試験において、高用量シロシビンが、生活の質、人生の意義、及び楽観の増加とともに、抑うつ気分及び不安の臨床医評価尺度及び自己評価尺度における大きな減少、並びに死恐怖症の減少をもたらすということがわかった。６か月間の経過観察において、これらの変化は持続され、参加者の約８０％が抑うつ気分及び不安の臨床的に有意な減少を示し続けた。
【0010】
ＤＳＭ－ＩＶに従ってアルコール依存と診断された１０人の患者が参加した、アルコール依存の処置における使用のためのシロシビンについての概念実証試験において、患者の間でシロシビン投与後のアルコール使用の有意な減少が観察された（非特許文献４）。
【0011】
シロシビンを用いたタバコ嗜癖の処置に関する研究において、研究者等は、参加者の８０パーセントが６か月の経過観察で生物学的に実証された７日間時点禁煙率を示すことを見出した。１２か月経過観察は、参加者の６７％が禁煙していると生物学的に実証されたことを示した。対象中止日後２．５年の経過観察は、７５％が禁煙していることを示した（非特許文献５）。
【0012】
薬理学的には、生理活性成分のシロシンは、以下の表１にまとめられるようにインビトロ受容体結合及び機能的アッセイから、多数のセロトニン受容体サブタイプで作用することが示されており、これはセロトニンとのその構造的類似性と一致する（非特許文献６）。
【0013】
【表1】
【0014】
シロシンは、（ＬＳＤと異なり）ドパミン受容体に対する有意な効果を示さず、非常に高い投薬量ではノルアドレナリン作動系に対してのみ作用するようである。治療的有用性及び制限との特定の関連性がある多様な薬理効果は、機能的アゴニストとして具体的に５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｂ、及び５－ＨＴ２Ｃ受容体のシロシンの活性化により説明され得る。
【0015】
受容体結合アッセイは、受容体分子と任意の可能性のあるリガンドとの間の相互作用を特徴づけるために使用される。このようなアッセイは、リガンドの受容体に対する固有の親和性、結合／解離速度、そして組織又は細胞における受容体の密度も決定することができる。受容体結合アッセイは、典型的には、受容体からの下流シグナル伝達を含まない多くのＧＰＣＲ（５ＨＴ受容体はＧタンパク質共役型受容体（Ｇ－Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）である）スクリーニングに適した無細胞法である。この種のアッセイは、候補化合物がアゴニストか、アンタゴニストか、又は逆アゴニストかを区別することができず、それが受容体に結合するか否かのみを識別する。化合物結合後の生物学的応答の分析は、機能的アッセイを必要とする。リガンドが結合すると、ＧＰＣＲはそれらのコンホメーションを変化させ、そして共役Ｇタンパク質を活性化し、これが続いて下流エフェクターを介して第２のメッセンジャー産生を促進する。機能的アッセイは、Ｇタンパク質活性化又は第２メッセンジャー生成及びレポーター活性を含むＧタンパク質介在性事象のいずれかを測定し、それ故、Ｇタンパク質依存性機能的アッセイと定義される。（非特許文献７）。
【0016】
シロシビンについての治療的能力に対する公知の制限は、５－ＨＴ２Ｂ受容体でのシロシンの強力なアゴニスト活性から予測され得る深刻な毒性学的安全性の不利益、すなわち心弁膜症である。従って、５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニスト活性を有する以前の薬物は、心弁膜症（非特許文献８；非特許文献９）及び肺高血圧症（非特許文献１０）のような生命を脅かす副作用を有することが見出された。さらに、潜在する心血管系の問題を有する人物は、５－ＨＴ２Ｂ受容体を活性化する幻覚作用を有する分子の低頻度の使用でも生じ得る望ましくない心血管系の変化により感受性であるので、幻覚作用のある化合物及び薬剤の著しく有効な能力にアクセスすることから除外され得る。
【0017】
脳において作用する５－ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの開発は、肥満を処置することに集中された（非特許文献１１；非特許文献１２）。５－ＨＴ２Ｂに対して５－ＨＴ２Ｃの選択的アゴニストであるロカセリン（Ｌｏｃａｓｅｒｉｎ）は、患者において心弁膜症の増加した危険性を有していないことが示され、そして肥満の処置についてＦＤＡに承認された（非特許文献１３）。
【0018】
Ｓａｒｄらは、シロシンアナログの合成及び５－ＨＴ２受容体活性の特徴づけを記載した（非特許文献１４；特許文献３；特許文献４）。これらの研究の目的は５－ＨＴ２Ｃ選択的アゴニストを同定することであり、そして５－ＨＴ２Ｂアゴニスト機能的活性を欠いている強力な５－ＨＴ２Ｃアゴニスト機能的活性を有するシロシンアナログが同定された。
【0019】
このプロフィールを有する選択されたアナログは、活性参照化合物としてシロシビン及びシロシンと対比して、強迫性障害（ＯＣＤ）マウス挙動モデルにおいても試験された（非特許文献１５）。この報告において、シロシンの１－メチルアナログ化合物である化合物１は、５－ＨＴ２Ａ及び５－ＨＴ２Ｂ受容体と対比してヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体でのホスホイニシトール（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｉｓｉｔｏｌ）加水分解の活性化に関して高い機能的アゴニスト選択性を有することが見出された。ヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体について化合物１は、セロトニン（１００％に設定される）と対比して約４５％の機能的有効性応答で１２ｎＭの効力を有すると報告された。ヒト５－ＨＴ２Ａ受容体では、化合物Ａはセロトニンと対比して約３０％の機能的有効性応答で６３３ｎＭの効力を有すると報告された。化合物１は、５－ＨＴ２Ｂ受容体でアゴニストとして不活性であるが、強力なアンタゴニスト（３８ｎＭ）であることが報告された。最後に、化合物１について実証されたマウスＯＣＤモデルにおける有効性は、５－ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト活性が原因とされた。化合物１は、後に５－ＨＴ２Ａ活性についてのマウス頭部れん縮アッセイモデルにおいて有効であることが見出されたが、シロシンと比べてかなり低かった（非特許文献１６）。化合物６、シロシンの１－ブチルアナログは、５－ＨＴ２Ｃアゴニストに選択的であることが報告されたが、効力はかなり低く（約６００ｎＭ）、インドール１位窒素での基置換のサイズが増大するにつれて効力が劇的に失われることを示す。
【0020】
【化2】
【0021】
シロシビンは、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、アルコール依存、喫煙、及び群発頭痛を含む多様なＣＮＳ疾患及び障害を処置するための認められている治療的効力を有するが、５－ＨＴ２Ａ受容体アゴニスト活性を維持するが心毒性の５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性を欠いている、より安全な薬物及びシロシンのアナログの満たされていない必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0022】
【特許文献1】Ｈｏｆｍａｎｎ、Ａ．、Ｔｒｏｘｌｅｒ、Ｆ．米国特許第３，０７５，９９２号
【特許文献2】米国特許第３，０７８，２１４号
【特許文献3】Ｓａｒｄら、Ｉｎｄｏｌｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｕｓｅｆｕｌ ａｓ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ；国際公開第ＷＯ ２００６／０４７３０２Ａ１号
【特許文献4】Ｓａｒｄら、Ｉｎｄｏｌｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ Ｔｈｅｒｅｏｆ、米国特許出願公開第ＵＳ２００９／０３３８２２号
【非特許文献】
【0023】
【非特許文献1】Ｄａｎｉｅｌ Ｊ、Ｈａｂｅｒｍａｎ Ｍ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ ａｓ ａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｍｅｎｔａｌ ｈｅａｌｔｈ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ． Ｍｅｎｔ． Ｈｅａｌｔｈ Ｃｌｉｎ． ２０１７、７（１）、２４－８
【非特許文献2】Ｗｉｅｍｅｒら Ｔｏｐ Ｃｕｒｒ Ｃｈｅｍ． ２０１５； ３６０：１１５－１６０
【非特許文献3】Ｍａｈａｔｏら Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ． ２０１１ Ｊｕｌ １８； ６３（８）：６５９－６７０
【非特許文献4】Ｂｏｇｅｎｓｃｈｕｔｚ ＭＰら、Ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ－ａｓｓｉｓｔｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ａｌｃｏｈｏｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：ａ ｐｒｏｏｆ－ｏｆ－ｃｏｎｃｅｐｔ ｓｔｕｄｙ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１５、２９（３）、２８９－９９
【非特許文献5】Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｍ． Ｗ．及びＧｒｉｆｆｉｔｈｓ、Ｒ． Ｒ． （２０１７） Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ． Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ． １４、７３４
【非特許文献6】Ｇｅｉｇｅｒ Ｈ． Ａ．、Ｗｕｒｓｔ Ｍ． Ｇ．、Ｄａｎｉｅｌｓ Ｒ． Ｎ．、「ＤＡＲＫ Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ：Ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ」， ＡＣＳ Ｃｈｅｍ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１８、９（１０）、２４３８－２４４７
【非特許文献7】Ｚｈａｎｇ Ｒ、Ｘｉｅ Ｘ Ａｃｔａ Ｐｈａｒａｍａｃａ Ｓｉｎｉｃａ ２０１２、３３，３７２
【非特許文献8】Ｒｏｔｈｍａｎ、Ｒ．、Ｂａｕｍａｎｎ、Ｍ．、Ｓａｖａｇｅ、Ｊ．、Ｒａｕｓｅｒ、Ｌ、ＭｃＢｒｉｄｅ、Ａ．、Ｈｕｆｅｉｓｅｎ、Ｓ．、Ｒｏｔｈ、Ｂ．Ｌ．「Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ５－ＨＴ２Ｂ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃａｒｄｉａｃ Ｖａｌｖｕｌｏｐａｔｈｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」 Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０００、１０２、２８３６
【非特許文献9】Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ、Ｌ．、Ｂｕｍ、Ｔ．、Ｂｒｏｗｎ、Ｂ．、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ、Ｊ．、Ｃｏｒｊａｙ、Ｍ．、Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ、Ｐ．、Ｓｕｎ、Ｊ－Ｈ．、Ｌｉｎｋ、Ｊ．、Ａｂｂａｓｚａｄｅ、Ｉ．、Ｈｏｌｌｉｓ、Ｊ．、Ｌａｒｇｅｎｔ、Ｂ．、Ｈａｒｔｉｇ、Ｐ．、Ｈｏｌｌｉｓ、Ｇ．、Ｍｅｕｎｉｅｒ、Ｐ．、Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ、Ａ．、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、Ｄ． 「Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｖａｌｖｕｌａｒ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５－ＨＴ２Ｂ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃａｒｄｉｏｐａｔｈｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ」 Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０００、５７、７５
【非特許文献10】Ｌａｕｎａｙ、Ｊ．、Ｈｅｒｖｅ、Ｐ．、Ｐｅｏｃ’ｈ、Ｋ．、Ｔｏｕｍｏｉｓ、Ｃ．、Ｃａｌｌｅｂｅｒｔ、Ｊ．、Ｎｅｂｉｇｉｌ、Ｃ．、Ｅｔｉｅｎｎｅ、Ｎ．、Ｄｒｏｕｅｔ、Ｌ．、Ｈｕｍｂｅｒｔ、Ｍ．、Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ、Ｇ．、Ｍａｒｏｔｅａｕｘ、Ｌ．「Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５－Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ２Ｂ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」 Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２００２、８、１１２９
【非特許文献11】Ｂｉｃｋｅｒｄｉｋｅ、Ｍ．、Ｖｉｃｋｅｒｓ、Ｓ．、Ｄｏｕｒｉｓｈ、Ｃ． 「５－ＨＴ２Ｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ．Ｍｅｔａｂ．１９９９、１、２０７
【非特許文献12】Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ．、Ｂｏｓ、Ｍ．、Ｊｅｎｃｋ、Ｆ．、Ｍｏｒｅａｕ、Ｊ－Ｌ．、Ｍｕｔｅｌ、Ｖ．、Ｓｌｅｉｇｈｔ、Ａ．、Ｗｉｃｈｍａｎｎ、Ｊ．、Ａｎｄｒｅｗｓ、Ｊ．、Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ、Ｈ．、Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ、Ｃ．、Ｒｕｉｇｈｔ、Ｇ．、Ｋｏｈｌｅｒ、Ｃ．、ｖａｎ Ｄｅｌｆｔ、Ａ．Ｍ．Ｌ．「５－ＨＴ２Ｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．１９９８、２８６、９１３
【非特許文献13】Ｓｈｕｋｌａ ＡＰ、Ｋｕｍａｒ ＲＢ、Ａｒｏｎｎｅ ＬＪ （２０１５）．「Ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ ＨＣＩ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ」．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ．７６（１６）：２５３１－８
【非特許文献14】Ｓａｒｄ Ｈ．、Ｋｕｍａｒａｎ Ｇ．、Ｍｏｒｅｎｃｙ Ｃ．、Ｒｏｔｈ Ｂ．Ｌ．、Ｔｏｔｈ Ｂ．Ａ．、Ｈｅ Ｐ．、Ｓｈｕｓｔｅｒ Ｌ．「ＳＡＲ ｏｆ ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ ａｎａｌｏｇｓ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５－ＨＴ２Ｃ ａｇｏｎｉｓｔ」 Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．２００５、７５（２０）、４５５５－９
【非特許文献15】Ｓａｒｄ Ｈ．、Ｋｕｍａｒａｎ Ｇ．、Ｍｏｒｅｎｃｙ Ｃ．、Ｒｏｔｈ Ｂ．Ｌ、Ｔｏｔｈ Ｂ．Ａ．、Ｈｅ Ｐ．、Ｓｈｕｓｔｅｒ Ｌ．「ＳＡＲ ｏｆ ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ ａｎａｌｏｇｓ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５－ＨＴ２Ｃ ａｇｏｎｉｓｔ」Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５、１５（２０）、４５５５－９
【非特許文献16】Ｈａｌｂｅｒｓｔａｄｔ、Ａ．Ｌ．、Ｋｏｅｄｏｏｄ、Ｌ． Ｐｏｗｅｌｌ、Ｓ．Ｂ．ａｎｄ Ｇｅｙｅｒ、Ｍ．Ａ．「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｏ ｔｈｅ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎｓ ｉｎ ｍｉｃｅ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１１、２５、１５４８－１５６１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0024】
５－ＨＴ２Ｂと対比して５－ＨＴ２Ａに対するこの選択性プロフィールを有する化合物は、様々なＣＮＳ疾患を処置するための幅広い効力を有すると記載される。しかし、シロシビンはこの特定のプロフィールに合わないので、薬物治療としてのその可能性のある適用は限定されたままである。シロシンと同じ薬理特性の一部を有するが、心弁膜症のような望ましくない副作用と関連付けられたその５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性を欠いているトリプタミン５ＨＴ２Ａアゴニストを作製することが望ましいだろう。
【課題を解決するための手段】
【0025】
発明の要旨
先行技術の上述の不利な点のすくなくとも１つを取り除くか又は軽減することが本開示の目的である。
先行技術の上述の不利な点のすくなくとも１つを取り除くか又は軽減することが本開示の目的である。
【0026】
新規なベンジル－トリプタミン化合物、好ましくは新規なＮ－メトキシベンジル－トリプタミン化合物を提供することが本開示の別の目的である。
【0027】
本開示のベンジル－トリプタミン化合物、好ましくは本開示のＮ－メトキシベンジル－トリプタミン化合物を製造するための新規な方法を提供することが、本開示の別の目的である。
【0028】
従って、その態様の１つにおいて、本開示は、式（Ｉ）：
の化合物及びその任意の薬学的に許容しうる塩又は双性イオンを提供し；
式中：
Ｒは、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ１は、水素又はＣ１－Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ２は、メチル、又は飽和でも不飽和でも、分枝でも直鎖でもよいＣ２－Ｃ４基であり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシで場合により置換されたメチル、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシルで場合により置換されてもよい飽和又は不飽和Ｃ２－Ｃ３から選択され、ただし：（ｉ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも２つは水素でなければならず、かつ（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、その隣接する対が少なくとも５員を有する環を一緒に形成するように選択され得る。
【化3】
式中：
Ｒは、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ１は、水素又はＣ１－Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ２は、メチル、又は飽和でも不飽和でも、分枝でも直鎖でもよいＣ２－Ｃ４基であり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシで場合により置換されたメチル、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシルで場合により置換されてもよい飽和又は不飽和Ｃ２－Ｃ３から選択され、ただし：（ｉ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも２つは水素でなければならず、かつ（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、その隣接する対が少なくとも５員を有する環を一緒に形成するように選択され得る。
【0029】
その態様の別のものにおいて、本開示は、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒは、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ１は、水素又はＣ１－Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ２は、メチル、又は飽和でも不飽和でも、分枝でも直鎖でもよいＣ２－Ｃ４基であり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシで場合により置換されたメチル、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシルで場合により置換されてもよい飽和又は不飽和Ｃ２－Ｃ３から選択され、ただし：（ｉ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも２つは水素でなければならず、かつ（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、その隣接する対が少なくとも５員を有する環を一緒に形成するように選択され得る］；
の化合物及びその任意の薬学的に許容しうる塩又は双性イオン
を含む医薬組成物を提供する。
【化4】
Ｒは、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ１は、水素又はＣ１－Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ２は、メチル、又は飽和でも不飽和でも、分枝でも直鎖でもよいＣ２－Ｃ４基であり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシで場合により置換されたメチル、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシルで場合により置換されてもよい飽和又は不飽和Ｃ２－Ｃ３から選択され、ただし：（ｉ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも２つは水素でなければならず、かつ（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、その隣接する対が少なくとも５員を有する環を一緒に形成するように選択され得る］；
の化合物及びその任意の薬学的に許容しうる塩又は双性イオン
を含む医薬組成物を提供する。
【0030】
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が、５ＨＴ２Ｂ受容体に結合するがそれを活性化しないということを予期せず発見し、そしてそれらは、５－ＨＴ２Ｂ受容体においてセロトニンに関連するアンタゴニストであることが示され、従ってそれらは弁膜症（ｖａｌｖｏｐａｔｈｉｅｓ）に関して潜在的に安全であり、そしてさらに上記化合物は５－ＨＴ２Ａ受容体におけるアゴニスト活性を維持しており、それ故治療剤として広い有用性を有すると期待される。従って、式（Ｉ）の化合物は、５－ＨＴ２Ｂと対比して５－ＨＴ２Ａに対する選択性プロフィールを有すると思われ、シロシビンの上記の欠点を克服しながら様々なＣＮＳ疾患を処置する広い可能性を有すると考えられる。本発明者等は、式（Ｉ）の化合物の重大な利点は、それらが５－ＨＴ２Ｂのアゴニストとして作用しないだろうということであると考える。
【0031】
一般に好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、チェン－プルソフ式に従って決定された、約５００ｎＭ未満もしくは約３００ｎＭ未満又は約０．１ｎＭ～約１００ｎｍの範囲もしくは約０．１ｎＭ～約３０ｎＭの範囲もしくは約０．１ｎＭ～約５ｎＭの範囲の５－ＨＴ２Ａ結合定数（Ｋｉ）を有する。さらに、本発明の化合物は、５－ＨＴ２Ａの活性化が５－ＨＴ２Ｂよりも１０倍又はそれ以上、２０倍又はそれ以上、５０倍又はそれ以上、１００倍又はそれ以上優っている選択性を示す。いくつかの実施形態において、これらの分子は、５－ＨＴ２Ａの強力な活性化因子であるが、５－ＨＴ２Ｂを活性化せず、アンタゴニスト又は不活性であり、なお５－ＨＴ２Ｂ受容体に結合する。
【0032】
図面の簡単な説明
本発明の実施形態は、添付の図面を参照して記載され、ここで類似した参照番号は類似した部分を示す：
本発明の実施形態は、添付の図面を参照して記載され、ここで類似した参照番号は類似した部分を示す：
【図面の簡単な説明】
【0033】
【発明を実施するための形態】
【0034】
好ましい実施形態の詳細な説明
本明細書において使用されるように、用語「約」は、記載された値を説明するために使用される場合、記載された値の５％以内を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「約」は、記載された値を説明するために使用される場合、記載された値の５％以内を意味する。
【0035】
本明細書において使用される場合、用語「担体」は、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤を指し、本明細書に記載されるシロシビンアナログは、これらとともに投与され得る。このような医薬担体は、水及び油のような液体であり得、これらとしては、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが挙げられる。担体は、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、及び着色剤が使用され得る。薬学的に許容しうる担体は無菌である。
【0036】
本明細書において使用される場合、用語「化学実体」は、その「遊離」形態（例えば、「遊離化合物」又は該当する場合は「遊離塩基」もしくは「遊離酸」形態）であろうと、又は塩形態、特に薬学的に許容しうる塩形態であろうと、そしてさらに固体状態形態であろうとなかろうと、示された構造を有する化合物を指す。いくつかの実施形態において、固体状態形態は非定形（すなわち、非晶質）形態であり；いくつかの実施形態において、固体状態形態は結晶形態である。いくつかの実施形態において、結晶形態（例えば、多形、擬水和物（ｐｓｅｕｄｏｈｙｄｒａｔｅ）、又は水和物）である。同様に、この用語は、固体形態でもその他の形態で提供されてもその化合物を包含する。別段特定されていなければ、「化合物」に関して本明細書において記述される全ての記述は、定義されるような関連する化学実体に適用される。
【0037】
本明細書において使用されるように、用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有すること」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含有すること」、並びにそれらの文法的変形は包括的又はオープンエンドであり、かつ追加の記述されていない要素及び／又は方法工程を除外しない。組成物、使用又は方法に関連して本明細書において使用される場合の用語「本質的に～からなる」は、追加の要素、方法工程又は追加の要素及び方法工程の両方が存在していてもよいが、これらの追加は、記述される組成物、方法又は使用が機能する様態に実質的に影響を及ぼさないということを示す。組成物、使用又は方法に関して本明細書において使用される場合の用語「からなる」は、追加の要素及び／又は方法工程の存在を除外する。
【0038】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容しうる塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触する使用に適しており、かつ合理的なベネフィット・リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容しうる塩は当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１－１９において薬学的に許容しうる塩を詳細に記載する。本開示の化合物の薬学的に許容しうる塩は、適切な無機及び有機酸及び塩基から誘導されたものを含む。
【0039】
薬学的に許容しうる非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸のような無機酸と、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸のような有機酸と形成された、又はイオン交換のような当該分野で使用される他の方法を使用することにより形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容しうる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコナート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチナート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基から誘導された塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらなる薬学的に許容しうる塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、ヒドロキシド、カルボキシラート、サルファート、ホスファート、ナイトラート、低級アルキルスルホナート、及びアリールスルホナートのような対イオンを使用して形成された非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
【0040】
本明細書において使用される場合、用語「対象」は、哺乳動物（例えば、ヒト、いくつかの実施形態では出生前ヒト形態を含む）を含む。いくつかの実施形態において、対象は関連する疾患、障害、又は状態に罹患している。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、又は状態に罹りやすい。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、又は状態の１つ又はそれ以上の症状又は特徴を示す。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、又は状態のいずれの症状又は特徴も示さない。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、又は状態に対する感受性又はそれらの危険性の１つ又はそれ以上の特徴を有する者である。いくつかの実施形態において、対象は患者である。いくつかの実施形態において、対象は診断及び／又は治療が行われ、かつ／又は行われたことがある個体である。いくつかの実施形態において、対象は、胎児、乳児、小児、ティーンエイジャー、成人、又は高齢者（すなわち、対象は５０歳より上のような高齢である）である。いくつかの実施形態において、小児は２歳と１８歳との間のヒトを指す。いくつかの実施形態において、成人は１８歳又はそれ以上のヒトを指す。
【0041】
式（Ｉ）の化学実体
本開示は、式（Ｉ）：
の化合物及びその任意の薬学的に許容しうる塩又は双性イオンを提供し；
式中：
Ｒは水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ１は水素又はＣ１－Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ２は、メチル、又は飽和でも不飽和でも、分枝でも直鎖でもよいＣ２－Ｃ４基であり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシで場合により置換されたメチル、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシルで場合により置換されていてもよい飽和又は不飽和のＣ２－Ｃ３から選択され、ただし：（ｉ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも２つは水素でなければならず、かつ（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それらの隣接する対が、少なくとも５員を有する環を一緒に形成するように選択され得る。
本開示は、式（Ｉ）：
【化5】
式中：
Ｒは水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ１は水素又はＣ１－Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ２は、メチル、又は飽和でも不飽和でも、分枝でも直鎖でもよいＣ２－Ｃ４基であり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシで場合により置換されたメチル、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシルで場合により置換されていてもよい飽和又は不飽和のＣ２－Ｃ３から選択され、ただし：（ｉ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも２つは水素でなければならず、かつ（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それらの隣接する対が、少なくとも５員を有する環を一緒に形成するように選択され得る。
【0042】
好ましい実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、２－ブテニル（ｔｒａｎｓ）及び２－ブテニル（ｃｉｓ）からなる群から選択される。
【0043】
好ましい実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それらの隣接する対が、少なくとも５員、好ましくは５～８員、好ましくは５又は６員、好ましくは５員を有する環を一緒に形成するように選択され得る。好ましい実施形態において、環は好ましくは少なくとも１個、好ましくは１個又は２個の酸素原子を含有する。
【0044】
好ましい実施形態において：
Ｒ１及びＲ３はそれぞれメトキシであり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６それぞれ水素である。
Ｒ１及びＲ３はそれぞれメトキシであり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６それぞれ水素である。
【0045】
好ましい実施形態において：
Ｒ１及びＲ３はそれぞれメトキシであり；
Ｒ２はエチルであり；そして
Ｒ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素である。
Ｒ１及びＲ３はそれぞれメトキシであり；
Ｒ２はエチルであり；そして
Ｒ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素である。
【0046】
好ましい実施形態において：
Ｒ１及びＲ３はそれぞれメトキシであり；
Ｒ２はｉ－プロピルであり；そして
Ｒ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素である。
Ｒ１及びＲ３はそれぞれメトキシであり；
Ｒ２はｉ－プロピルであり；そして
Ｒ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素である。
【0047】
好ましい実施形態において：
Ｒ１及びＲ３はそれぞれメトキシであり；
Ｒ２は２－プロペニルであり；そして
Ｒ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素である。
Ｒ１及びＲ３はそれぞれメトキシであり；
Ｒ２は２－プロペニルであり；そして
Ｒ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素である。
【0048】
好ましい実施形態において：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４はメトキシである。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４はメトキシである。
【0049】
好ましい実施形態において：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ５はメトキシである。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ５はメトキシである。
【0050】
好ましい実施形態において：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ３及びＲ４はそれぞれメトキシである。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ３及びＲ４はそれぞれメトキシである。
【0051】
好ましい実施形態において：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はｉ－プロピルであり；そして
Ｒ３及びＲ４はそれぞれメトキシである。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はｉ－プロピルであり；そして
Ｒ３及びＲ４はそれぞれメトキシである。
【0052】
好ましい実施形態において：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルである。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルである。
【0053】
好ましい実施形態において：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２は２－ブテニル（ｃｉｓ）であり；そして
Ｒ４はメトキシである。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２は２－ブテニル（ｃｉｓ）であり；そして
Ｒ４はメトキシである。
【0054】
好ましい実施形態において：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２は２－ブテニル（ｔｒａｎｓ）であり；そして
Ｒ４はメトキシである。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２は２－ブテニル（ｔｒａｎｓ）であり；そして
Ｒ４はメトキシである。
【0055】
好ましい実施形態において：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２は２－メチル－２－プロペニルであり；そして
Ｒ４はメトキシである。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２は２－メチル－２－プロペニルであり；そして
Ｒ４はメトキシである。
【0056】
好ましい実施形態において：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４はエチルである。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４はエチルである。
【0057】
好ましい実施形態において：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４はヒドロキシルである。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４はヒドロキシルである。
【0058】
好ましい実施形態において：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４は臭素である。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４は臭素である。
【0059】
好ましい実施形態において：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４はヒドロキシエチルである。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４はヒドロキシエチルである。
【0060】
好ましい実施形態において：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４は２－プロピニルである。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ４は２－プロピニルである。
【0061】
好ましい実施形態において：
Ｒ、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ３はメトキシであり、Ｒ４はヒドロキシルであり、そしてＲ３及びＲ４は１，３－ジオキソラン基を一緒に形成する。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水素であり；
Ｒ２はメチルであり；そして
Ｒ３はメトキシであり、Ｒ４はヒドロキシルであり、そしてＲ３及びＲ４は１，３－ジオキソラン基を一緒に形成する。
【0062】
別段記述されていなければ、本明細書において示される構造は、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何（又は配座））形態；例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びにＺ及びＥ配座異性体を含むことも意図される。従って、本開示の化合物の単一の立体化学異性体、さらには鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何（又は配座）混合物は本発明の範囲内である。別段記述されていなければ、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内である。さらに、別段記述されていなければ、本明細書において示される構造は、１つ又はそれ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、水素、炭素、窒素、酸素、塩素、又はフッ素のそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３６Ｃｌ又は１８Ｆとの置き換えを含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、又は本開示に従う治療剤として有用である。さらに、重水素（２Ｈ）のようなより重い同位体の組み込みは、より高い代謝安定性から生じる特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加又は減少した投薬量必要量を与えることができる。
【0063】
別段記述されていなければ、ジアステレオマー過剰率は％ｄｅと表され、すなわち、ジアステレオマーＸ及びＹについて、Ｘのジアステレオマー過剰率＝（（ｘ－ｙ）／（ｘ＋ｙ））＊１００であり、ここでｘ及びｙはそれぞれＸ及びＹの割合である。
【0064】
別段記述されていなければ、鏡像異性体過剰率は％ｅｅと表され、すなわち、鏡像異性体Ｘ及びＹについて、Ｘの鏡像異性体過剰率＝（（ｘ－ｙ）／（ｘ＋ｙ））＊１００であり、ここでｘ及びｙはそれぞれＸ及びＹの割合である。
【0065】
製剤化及び組成物
本開示はまた、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体（添加剤）及び／又は希釈剤、並びに場合により、１つ又はそれ以上のさらなる治療剤と一緒に製剤化された、治療有効量の本明細書において記載される化合物の１つ又はそれ以上を含む薬学的に許容しうる組成物を提供する。本明細書において記載される化合物が単独で投与されることは可能であるが、化合物を医薬組成物として投与することが好ましい。
本開示はまた、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体（添加剤）及び／又は希釈剤、並びに場合により、１つ又はそれ以上のさらなる治療剤と一緒に製剤化された、治療有効量の本明細書において記載される化合物の１つ又はそれ以上を含む薬学的に許容しうる組成物を提供する。本明細書において記載される化合物が単独で投与されることは可能であるが、化合物を医薬組成物として投与することが好ましい。
【0066】
用語「医薬組成物」は、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容しうる担体と組み合わせて本開示の化合物を含む組成物を意味する。「薬学的に許容しうる担体」は、動物、特に哺乳動物への生物学的に活性な薬剤の送達について当該分野において一般的に認められた媒体を指し、すなわち、投与様式及び投薬形態の性質に依存して、アジュバント、賦形剤又は希釈剤のようなビヒクル、浸透圧補完剤、（ｏｓｍｏｔｉｃ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ）、保存剤、増量剤、流動性調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、ポリマー、可溶化剤、安定化剤、抗酸化剤及び分散剤が挙げられる。各担体は、製剤の他の成分と適合性であるという意味で「許容しうる」ものでなければならず、かつ患者に対して有害であってはならない。
【0067】
本明細書において使用されるように、「経口」投与は、胃又は腸における摂取のための嚥下を含み、そしてさらに、舌、舌下、頬側及び中咽頭投与を含む。本開示の化合物は、任意の適切な手段、例えば、錠剤、カプセル剤（これらは各々、徐放又は持続放出の製剤を含み得る）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル剤、懸濁剤（ナノ懸濁剤、マイクロ懸濁剤、噴霧乾燥分散を含む）、シロップ剤、及び乳剤のような経口；舌下（例えば、薄膜、発泡性錠剤又は舌下で自然に溶解する錠剤）；皮下、静脈内、筋肉内注射、又は注入技術（例えば、無菌注射可能水性又は非水性の液剤又は懸濁剤）によるような非経口；鼻粘膜への投与を含む吸入スプレーによるような経鼻；又は坐剤の形態におけるような直腸により、本明細書において記載される使用又は方法のいずれかのために投与され得る。
【0068】
本明細書において記載される化合物についての投薬レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態及び薬力学的特徴、並びにその投与様式及び投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康、医学的状態、及び体重；症状の性質及び程度；同時処置の種類；処置の頻度；投与経路、患者の腎臓及び肝臓の機能；並びに、所望される効果のような既知の因子によって変わる。選択された投薬レベルもまた、本明細書において記載される特定の化合物及び医薬組成物の活性、化合物のエステル、塩又はアミド置換基が使用されるかどうか、投与の時間、使用される特定の化合物の排出又は代謝の速度、吸収の速度及び程度、処置期間、患者に投与され得る他の薬物、使用される特定の化合物と組み合わせて使用される化合物及び／又は材料を含むさらなる因子に依存し得、そして同様の因子が医学技術分野において周知である。
【0069】
一般に、示された効果のために使用される場合、治療セッションのためのプロドラッグの投薬量は、１０、２０、３０、４０、５０、１００又は２００ｍｇのような、１用量あたり約０．００１～約５００ｍｇの間、好ましくは１用量あたり約０．０１～約２００ｍｇの間、及び最も好ましくは１用量あたり約１～約５０ｍｇの間の範囲に及ぶ。静脈内では、最も好ましい用量は、一定速度の注入の間、約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲に及ぶ。
【0070】
本開示の化合物は単一日用量で投与され得、又は１日に２回、３回、もしくは４回のような複数回に分けられた用量で合計日用量が投与され得る。あるいは、用量は、毎週、２週間毎、又は毎月提供され得る。好ましい実施形態において、１、２、３又は６か月、又はそれ以上延長され得るよりも、抗うつ効果のために１回又は２回の用量しか必要としない。
【0071】
錠剤投薬形態について、用量に依存して、薬物は、投薬形態の１質量％～８０質量％、より典型的には投薬形態の５質量％～６０質量％を構成し得る。薬物に加えて、錠剤は一般的には崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は投薬形態の１質量％～２５質量％、好ましくは５質量％～２０質量％を構成する。
【0072】
結合剤は、一般的には錠剤製剤に凝集性を付与するために使用される。適切な結合剤としては、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、乳糖（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン及びリン酸水素カルシウム二水和物のような希釈剤を含有していてもよい。
【0073】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような界面活性剤、及び二酸化ケイ素及びタルクのような流動促進剤を場合により含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は典型的には錠剤の０．２質量％～５質量％の量で、そして流動促進剤は典型的には錠剤の０．２質量％～１質量％の量である。
【0074】
錠剤はまた、一般的には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物のような滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般的には錠剤の０．２５質量％～１０質量％、好ましくは０．５質量％～３質量％の量で存在する。
【0075】
他の従来の成分としては、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存料及び味覚マスキング剤が挙げられる。
【0076】
例となる錠剤は、薬物約８０質量％まで、結合剤約１０質量％～約９０質量％、希釈剤約０質量％～約８５質量％、崩壊剤約２質量％～約１０質量％、及び滑沢剤約０．２５質量％～約１０質量％を含有する。
【0077】
錠剤ブレンドは、直接又はローラーにより圧縮されて錠剤を形成し得る。あるいは、錠剤ブレンド又はブレンドの一部は、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、又は打錠前に押し出し造粒され得る。最終製剤は１つ又はそれ以上の層を含んでいてもよく、そしてコーティングされていてもされていなくてもよく；又はカプセル封入されていてもよい。
【0078】
錠剤の製剤化は、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．Ｌａｃｈｍａｎにより「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ ０ ８２４７ ６９１８ Ｘ）において詳細に考察される。
【0079】
経口投与のための典型的なカプセル剤は、少なくとも１つの本開示の化合物（例えば、２５ｍｇ）、乳糖（例えば、７５ｍｇ）、及びステアリン酸マグネシウム（例えば、１５ｍｇ）を含有する。この混合物は６０メッシュ篩に通し、そしてＮｏ．１ゼラチンカプセルに詰められる。
【0080】
液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ及びエリキシル剤を含む。このような製剤は、軟又は硬カプセル中のフィラーとして使用され得、そして典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切な油、及び１つ又はそれ以上の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、例えばサシェからの固体の再構成により調製され得る。
【0081】
本開示の化合物は、血流中へ、筋肉中へ、又は内蔵中へ直接投与されてもよい。非経口投与のための適切な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下が挙げられる。非経口投与のための適切なデバイスとしては、針（マイクロニードルを含む）注射器、針なし注射器及び注入技術が挙げられる。
【0082】
非経口製剤は、典型的には塩、炭水化物及びｐＨ調整剤又は緩衝剤（好ましくは３．０～７．０、好ましくは４．０～６．０、そしてより好ましくは４．５～５．５のｐＨに）のような賦形剤を含有し得る水溶液であるが、いくつかの適用については、これらは無菌非水性液剤として又は滅菌、パイロジェンフリー水もしくは予め作製された、成分調合済み水性緩衝液のような適切なビヒクルと併せて使用される乾燥形態としてより適切に製剤化され得る。浸透圧性薬剤は、浸透圧を制御するために含まれ得る。
【0083】
例えば凍結乾燥による無菌条件下でのポイントオブケアでの再構成のための非経口キットの製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術を使用して容易に達成され得る。
【0084】
典型的な注射可能製剤は、少なくとも１つの本開示の化合物（例えば、２５ｍｇ）を滅菌ろ過溶液としてバイアル中に無菌で入れ、無菌で凍結乾燥し、そして密閉することにより製造され得る。使用のために、バイアルの内容物を、わずかに酸性から中性ｐＨ（例えば、ｐＨ４～７）を達成するために場合により適切な量の浸透圧補完及びｐＨ調整剤とともに、例えば注射用生理食塩水２ｍＬと混合して、低刺激であるがプロドラッグの溶解性及び／又は安定性は保持した注射可能製剤を製造する。
【0085】
本開示の化合物は、上述の投与様式のいずれかにおける使用のために、それらの溶解性、溶解速度、味覚マスキング、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を改善するために、シクロデキストリン及びその適切な誘導体又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性高分子実体と組み合わせされ得る。
【0086】
例えば、薬物シクロデキストリン複合体は、大部分の投薬形態及び投与経路のために一般的に有用であることが分かっている。包摂錯体及び非包摂錯体の両方が使用され得る。薬物との直接複合体化の代替として、シクロデキストリンは、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用され得る。アルファ、ベータ及びガンマシクロデキストリンがこれらの目的のために最も一般的に使用され、これらの例は、国際公開第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号及び同第ＷＯ９８／５５１４８号において見出され得る。
【0087】
選択された投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用され得る本開示の化合物、及び／又は本開示の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法により薬学的に許容しうる投薬形態に製剤化される。本開示の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成物及び投与様式について望ましい治療応答を達成するために有効な活性成分の量を得るように変更され得る。
【0088】
当該分野において通常の技術を有する医師又は獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、そして処方することができる。例えば、医師又は獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルで医薬組成物において使用される本開示の化合物の投薬を開始し、そして所望の効果が達成されるまで徐々に投薬量を増加させ得る。
【0089】
一般に、本開示の化合物の日用量は、治療効果を生じるために有効な最も低い用量である化合物の量である。このような有効用量は、一般的に上記の因子に依存する。
【0090】
本明細書において使用されるように、「治療有効量」は、処置される障害の症状の１つ又はそれ以上をある程度まで軽減する、投与される化合物の量を指す。抑うつの処置に関して、治療有効量は、抑うつの重症度を低減する効果を有する量を指す。抑うつの重症度は、ＤＳＭ－５のための構造化面接（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ）（ＳＣＩＤ－５）及びＧＲＩＤ－ハミルトンうつ病評価尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（ＧＲＩＤ－ＨＡＭＤ）のような周知の構造化評価ツールを使用して評価され得る。治療有効量は、幻覚状態に必要な量より少ない量であり得る。
【0091】
有効投薬量は、１回又はそれ以上の投与で投与され得る。本開示の目的のために、薬物、化合物又は医薬組成物の有効投薬量は、直接的又は間接的に、予防的又は治療的処置を達成するために十分な量である。臨床の文脈において理解されるように、薬物、化合物又は医薬組成物の有効投薬量は、別の治療、薬物、化合物又は医薬組成物と併せて達成されるかもしれないし、達成されないかもしれない。
【0092】
治療方法及び使用
本開示の新規な化合物を用いた処置は、特に抑うつの処置のための精神療法と組み合わせて使用される場合、臨床的又は無症候性の抑うつを実質的に軽減し得、そして再発を回避し得る。有効用量のシロシビンの投与が抑うつ症状の急速な大きな減少をもたらすことが知られており、そして多くの対象は４週間の経過観察を通して寛解を達成する（Ｄａｖｉｓら）。理論に制限されないが、幻覚状態は有利な効果と関連していると考えられるが、しかし５ＨＴ２Ａアゴニストであるいくつかの化合物は、幻覚状態を伴わずに望ましい治療効果をもたらし得る。本開示の一態様は、有益な治療状態を提供する５ＨＴ２Ａアゴニストのプロドラッグを含む。
本開示の新規な化合物を用いた処置は、特に抑うつの処置のための精神療法と組み合わせて使用される場合、臨床的又は無症候性の抑うつを実質的に軽減し得、そして再発を回避し得る。有効用量のシロシビンの投与が抑うつ症状の急速な大きな減少をもたらすことが知られており、そして多くの対象は４週間の経過観察を通して寛解を達成する（Ｄａｖｉｓら）。理論に制限されないが、幻覚状態は有利な効果と関連していると考えられるが、しかし５ＨＴ２Ａアゴニストであるいくつかの化合物は、幻覚状態を伴わずに望ましい治療効果をもたらし得る。本開示の一態様は、有益な治療状態を提供する５ＨＴ２Ａアゴニストのプロドラッグを含む。
【0093】
一般に、本開示は、５ＨＴ２Ａアゴニストにより軽減され得る任意の疾患もしくは障害を処置するための、本明細書における本開示の化合物の使用、又は５ＨＴ２Ａアゴニストにより軽減され得る任意の疾患又は障害を処置するための薬剤を製造するための、本明細書における本開示の化合物の使用、又は５ＨＴ２Ａアゴニストにより軽減され得る任意の疾患又は障害を処置する方法を含む。
【0094】
いくつかの実施形態において、本発明は、精神障害を処置するための本開示の化合物の使用を含み得る。いくつかの実施形態において、本発明は、抑うつ、及び特に薬剤抵抗性うつ病を処置するための本開示の化合物の使用を含み得る。処置され得る他の状態としては：進行期の疾病（例えば、がん）における不安に加えて全般不安症を含む不安症、うつ病、産後うつ病を含む抑うつ、群発頭痛、強迫性障害、素行症を含むパーソナリティ障害、アルコール依存、ニコチン依存、オピオイド依存、コカイン依存を含む薬物障害及びギャンプル障害を含む他の嗜癖、摂食障害及び醜形恐怖症、慢性疼痛又は慢性疲労が挙げられる。
【0095】
いくつかの実施形態において、本発明は、代謝症候群及びインスリン抵抗性を処置するための本開示の化合物の使用を含み得る。
【0096】
いくつかの実施形態において、本発明は、治療有効量の本開示の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、精神障害を処置する方法を含み得る。一実施形態において、治療有効量の本開示の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、抑うつを処置する方法が提供される。抑うつは、薬剤抵抗性うつ病又はうつ病であり得る。
【0097】
例えば、抑うつと診断された患者は処置の前にスクリーニングされ得、次いで訓練された心理療法士による投薬セッションの準備をする。投薬セッション内で、本開示の化合物は、無菌液剤の注射により０．０１～０．３ｍｇ／ｋｇの比率で患者に投与され得る。患者は好ましくは目隠しをしながらセッションの期間の間座っている。安全性のために、訓練されたヘルスケア専門家が投薬セッションの間患者をモニタリングし得、これは１２時間まで続き得る。いくつかの場合、患者のために音楽を流してもよい。ヘルスケア専門家が、薬物物質が除去されたと決定できる場合、心理療法士は、幻覚経験に関連する任意の質問を用いて患者を支援し、その後患者は退院してもよい。
【0098】
治療に関連して生じ得る任意の不安をさらに軽減するために、医師は、完全な効果を達成するための投薬量の完全な補完を適用する前に、治療量を分割し、それにより精神活性（ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｉｔｙ）の初期開始を減少させることを選ぶかもしれない。
【0099】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物を用いた処置は、同時に又は連続して、別の抗うつ薬を用いた併用処置と組み合わせられ得る。好ましい実施形態において、本開示の化合物を用いた処置は精神療法と組み合わされ、これは処置の前に適用されても後に適用されてもよい。前の場合、セッションは患者を処置の意図に集中させ得る。後の場合、好ましくは、セッションの間に起こったかもしれない感情、情動、展望又は思考を患者が統合するのを助けるために、さらには抗うつアウトカムを改善するように思考又は行動パターンをいかに最も良く変化させるかに関して心理療法士が助言を提供し得ることを可能にするために、精神療法を投薬セッションの４８時間以内に行う。精神療法は、投薬セッションの間に患者に起こった任意の経験又は学習を患者が統合することを助けるために、投薬セッション後必要に応じて、例えばさらに３か月まで継続し得る。
【実施例】
【0100】
実施例
本開示の態様は、以下の実施例を参照して記載され得る。これらの実施例は、例示の目的のみのために提供されるものであり、かつ本発明の範囲を解釈するためにも限定するためにも使用されるべきではない。全ての用語、名称、略語又は頭字語は、当業者により一般的に理解されるものである。それらの双性イオン形態で示される化合物は、当業者によりそれらの中性形態で容易に想定され得、逆もまた同様である。
本開示の態様は、以下の実施例を参照して記載され得る。これらの実施例は、例示の目的のみのために提供されるものであり、かつ本発明の範囲を解釈するためにも限定するためにも使用されるべきではない。全ての用語、名称、略語又は頭字語は、当業者により一般的に理解されるものである。それらの双性イオン形態で示される化合物は、当業者によりそれらの中性形態で容易に想定され得、逆もまた同様である。
【0101】
実施例１－ ２－（Ｎ－（２－メトキシベンジル）－Ｎ－メチル）アミノエチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドールの合成
【化6】
【0102】
工程１． 攪拌子を入れた１５０ｍＬ ＲＢＦに、５－メトキシインドール－３－酢酸（１．０当量）、続いて無水ＡＣＮ（２５ｍＬ）をＮ２下で加えた。次いでこの溶液に、２－メトキシ－Ｎ－メチルベンジルアミン（２．０当量）、次いでトリエチルアミン（４．０当量）をゆっくりと加えた。次いで反応混合物に、ｎ－プロピルホスホン酸環状無水物（ＴＰ３）（８．６８ｇ、ＥｔＯＡｃ中５０％質量／質量）を加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌して放置し、そしてＴＬＣによりモニタリングした。溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して橙色油状物（粗製橙色油状物６．７３ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ０～５％グラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ＫＰ－ＳＩＬ ３４０ｇカートリッジ）により、純粋な生成物２．３ｇを黄色粘性固体として得た（収率９９％）。
【0103】
工程２． ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（５．０当量）に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の工程１からの生成物３．３８ｇを含有する溶液を０℃（氷浴）で滴下した。反応混合物を２日間撹拌放置し、ゆっくりと室温まで昇温させた。出発物質の消失について反応をＵＰＬＣによりモニタリングした。混合物を０℃に冷却した後、ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）をゆっくりと加え、続いて０．５Ｍ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）を注意深くゆっくりと加えることにより反応をクエンチした。ＭｇＳＯ４を加え、そして白色沈殿物が形成されるまでこの混合物を撹拌した。沈殿物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、そしてＤＣＭで洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、緑がかった油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ＫＰ－ＳＩＬ ３４０ｇカートリッジ） ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ ０～５％グラジエントにより、粗製橙色油状物３．７８ｇ（ほぼ定量的な収率）を得た。純度ＵＰＬＣ＝９６％、ＱＮＭＲ（１，４－ジニトロベンゼン；実施例における化合物からの６．７のピーク（１Ｈ）を使用）＝９６％（２つの別々の分析において決定された）。ＬＣＭＳによる正確な質量（ＭＨ＋）３２５．１６。１Ｈ ＮＭＲ：２．３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）、２．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、－ＣＨ２Ｎ）、２．８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、インドール－ＣＨ２－）、３．５ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．７５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、６．７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９５ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、１０．７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）。
【0104】
アドレナリン作動性アルファ１Ａ及びアルファ２Ａについて機能的ＧＣＰＲアッセイにおいて阻害を決定した：ＩＣ５０（Ａ１Ａ）：１８００ｎＭ；ＩＣ５０（Ａ２Ａ）：１７００ｎＭ。
【0105】
実施例２－ ５ＨＴ１Ａ競合結合アッセイ
競合結合アッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐ）を、ＨＥＫ－２９３細胞にトランスフェクトされたヒト組み換え５－ＨＴ１Ａ、［３Ｈ］８－ＯＨＤＰＡＴ（０．５ｎＭ）を使用して行い、そして実施例１からの試験化合物を、０．０１ｍＭから３０ｍＭの範囲に及ぶ８つの濃度で試験した（Ｃｈｏｉ ＤＳら ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４、３５２、３９３）。Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌソフトウェア）を使用して分析を行い、そしてＷｉｎｄｏｗｓ（Ｒ）用市販ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｒ）４．０（（Ｃ）１９９７ ＳＰＳＳ Ｉｎｃ）により生成されたデータと比較することにより検証した。結合定数（Ｋｉ ５４０ｎＭ）をチェン－プルソフ式を使用して計算した。化合物は５ＨＴ１Ａ受容体において中程度のアゴニストであるが、５ＨＴ２Ａ受容体の選択性（Ｋｉ １１０ｎＭ）は約５倍優る。
競合結合アッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐ）を、ＨＥＫ－２９３細胞にトランスフェクトされたヒト組み換え５－ＨＴ１Ａ、［３Ｈ］８－ＯＨＤＰＡＴ（０．５ｎＭ）を使用して行い、そして実施例１からの試験化合物を、０．０１ｍＭから３０ｍＭの範囲に及ぶ８つの濃度で試験した（Ｃｈｏｉ ＤＳら ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４、３５２、３９３）。Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌソフトウェア）を使用して分析を行い、そしてＷｉｎｄｏｗｓ（Ｒ）用市販ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｒ）４．０（（Ｃ）１９９７ ＳＰＳＳ Ｉｎｃ）により生成されたデータと比較することにより検証した。結合定数（Ｋｉ ５４０ｎＭ）をチェン－プルソフ式を使用して計算した。化合物は５ＨＴ１Ａ受容体において中程度のアゴニストであるが、５ＨＴ２Ａ受容体の選択性（Ｋｉ １１０ｎＭ）は約５倍優る。
【0106】
実施例３－ ５ＨＴ２Ａ競合結合アッセイ
競合結合アッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐ）を、ＨＥＫ－２９３細胞にトランスフェクトしたヒト組み換え５－ＨＴ２Ａ、１２５Ｉ－ＤＯＩ（０．１ｎＭ）を使用して行い、そして実施例１からの試験化合物を、０．０１ｍＭ～３０ｍＭの範囲に及ぶ８つの濃度で試験した（Ｃｈｏｉ ＤＳら ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４、３５２、３９３）。Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌソフトウェア）を使用して分析を行い、そしてＷｉｎｄｏｗｓ（Ｒ）用市販ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｒ）４．０（（Ｃ）１９９７ ＳＰＳＳ Ｉｎｃ）により生成されたデータと比較することにより検証した。結合定数（Ｋｉ １１０ｎＭ）をチェン－プルソフ式を使用して計算した。ｈｔｔｐ：／ＰＤＳＰ．ｕｎｃ．ｅｄｕ／ｄａｔａｂａｓｅｓ／ｐｄｓｐ．ｐｈｐからのデータに基づいて、化合物はシロシビンとほぼ等効力である。
競合結合アッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐ）を、ＨＥＫ－２９３細胞にトランスフェクトしたヒト組み換え５－ＨＴ２Ａ、１２５Ｉ－ＤＯＩ（０．１ｎＭ）を使用して行い、そして実施例１からの試験化合物を、０．０１ｍＭ～３０ｍＭの範囲に及ぶ８つの濃度で試験した（Ｃｈｏｉ ＤＳら ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４、３５２、３９３）。Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌソフトウェア）を使用して分析を行い、そしてＷｉｎｄｏｗｓ（Ｒ）用市販ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｒ）４．０（（Ｃ）１９９７ ＳＰＳＳ Ｉｎｃ）により生成されたデータと比較することにより検証した。結合定数（Ｋｉ １１０ｎＭ）をチェン－プルソフ式を使用して計算した。ｈｔｔｐ：／ＰＤＳＰ．ｕｎｃ．ｅｄｕ／ｄａｔａｂａｓｅｓ／ｐｄｓｐ．ｐｈｐからのデータに基づいて、化合物はシロシビンとほぼ等効力である。
【0107】
実施例４－ ５ＨＴ２Ａ機能的アッセイ
競合結合アッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐ）を、ＨＥＫ－２９３細胞にトランスフェクトしたヒト組み換え５－ＨＴ２Ａ、セロトニン（３０ｎＭ）を使用して行い、そしてそして実施例１からの試験化合物を、０．０１ｍＭ～３０ｍＭの範囲に及ぶ８つの濃度で試験した（Ｃｈｏｉ ＤＳら ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４、３５２、３９３）。Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌソフトウェア）を使用して分析を行い、そしてＷｉｎｄｏｗｓ（Ｒ）用市販ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｒ）４．０（（Ｃ）１９９７ ＳＰＳＳ Ｉｎｃ）により生成されたデータと比較することにより検証した。結果はＥＣ５０ ５２０ｎＭで５ＨＴ２Ａでのアゴニズムを示し、最も高い濃度で８０％最大有効性に達した。
競合結合アッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐ）を、ＨＥＫ－２９３細胞にトランスフェクトしたヒト組み換え５－ＨＴ２Ａ、セロトニン（３０ｎＭ）を使用して行い、そしてそして実施例１からの試験化合物を、０．０１ｍＭ～３０ｍＭの範囲に及ぶ８つの濃度で試験した（Ｃｈｏｉ ＤＳら ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４、３５２、３９３）。Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌソフトウェア）を使用して分析を行い、そしてＷｉｎｄｏｗｓ（Ｒ）用市販ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｒ）４．０（（Ｃ）１９９７ ＳＰＳＳ Ｉｎｃ）により生成されたデータと比較することにより検証した。結果はＥＣ５０ ５２０ｎＭで５ＨＴ２Ａでのアゴニズムを示し、最も高い濃度で８０％最大有効性に達した。
【0108】
実施例５－ ５ＨＴ２Ｂ競合結合アッセイ
競合結合アッセイを、ＣＨＯ細胞にトランスフェクトしたヒト組み換え５－ＨＴ１Ａ、１２５Ｉ－ＤＯＩ（０．２ｎＭ）を使用して行い（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐ）、そして実施例１からの試験化合物を、０．０１ｍＭ～３０ｍＭの範囲に及ぶ８つの濃度で試験した（Ｃｈｏｉ ＤＳら ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４、３５２、３９３）。Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌソフトウェア）を使用して分析を行い、そしてＷｉｎｄｏｗｓ（Ｒ）用市販ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｒ）４．０（（Ｃ）１９９７ ＳＰＳＳ Ｉｎｃ）により生成されたデータと比較することにより検証した。チェン－プルソフ式を使用して結合定数を決定することができなかった（Ｋｉ １８０ｎＭ）。化合物は５ＨＴ２Ｂ受容体に、５ＨＴ２Ａ受容体（Ｋｉ １１０ｎＭ）と類似した強度で結合する。
競合結合アッセイを、ＣＨＯ細胞にトランスフェクトしたヒト組み換え５－ＨＴ１Ａ、１２５Ｉ－ＤＯＩ（０．２ｎＭ）を使用して行い（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐ）、そして実施例１からの試験化合物を、０．０１ｍＭ～３０ｍＭの範囲に及ぶ８つの濃度で試験した（Ｃｈｏｉ ＤＳら ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４、３５２、３９３）。Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌソフトウェア）を使用して分析を行い、そしてＷｉｎｄｏｗｓ（Ｒ）用市販ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｒ）４．０（（Ｃ）１９９７ ＳＰＳＳ Ｉｎｃ）により生成されたデータと比較することにより検証した。チェン－プルソフ式を使用して結合定数を決定することができなかった（Ｋｉ １８０ｎＭ）。化合物は５ＨＴ２Ｂ受容体に、５ＨＴ２Ａ受容体（Ｋｉ １１０ｎＭ）と類似した強度で結合する。
【0109】
実施例６－ ５ＨＴ２Ｂ（イソトールリン酸（ｉｓｏｔｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＩＰ１）機能的アッセイ
機能的アッセイを、ＣＨＯ細胞にトランスフェクトされたヒト組み換え５－ＨＴ２Ｂを使用して行い（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐ）、そして実施例１からの試験化合物を、０．０１ｍＭ～３０ｍＭの範囲に及ぶ８つの濃度で試験した（Ｐｏｒｔｅｒ、ＲＨＰら Ｂｒｉｔ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９、１２８、１３を参照のこと）。セロトニン（１ｕＭ）を対照として使用した。ミオイノシトール１リン酸の定量を、ＨＴＲＦを使用して行った。Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌソフトウェア）を使用して分析を行い、そしてＷｉｎｄｏｗｓ（Ｒ）用市販ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｒ）４．０（（Ｃ）１９９７ ＳＰＳＳ Ｉｎｃ）により生成されたデータと比較することにより検証した。受容体での化合物の活性が無いことからＥＣ５０は決定できなかった。実施例４の結果と合わせて、このことは、化合物が５ＨＴ２Ｂ受容体に結合するが、受容体のいずれの機能的活性も生じず、従って、治療的レベルでの中性アゴニスト又はアンタゴニストとして作用しているということを示唆する。
機能的アッセイを、ＣＨＯ細胞にトランスフェクトされたヒト組み換え５－ＨＴ２Ｂを使用して行い（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐ）、そして実施例１からの試験化合物を、０．０１ｍＭ～３０ｍＭの範囲に及ぶ８つの濃度で試験した（Ｐｏｒｔｅｒ、ＲＨＰら Ｂｒｉｔ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９、１２８、１３を参照のこと）。セロトニン（１ｕＭ）を対照として使用した。ミオイノシトール１リン酸の定量を、ＨＴＲＦを使用して行った。Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌソフトウェア）を使用して分析を行い、そしてＷｉｎｄｏｗｓ（Ｒ）用市販ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｒ）４．０（（Ｃ）１９９７ ＳＰＳＳ Ｉｎｃ）により生成されたデータと比較することにより検証した。受容体での化合物の活性が無いことからＥＣ５０は決定できなかった。実施例４の結果と合わせて、このことは、化合物が５ＨＴ２Ｂ受容体に結合するが、受容体のいずれの機能的活性も生じず、従って、治療的レベルでの中性アゴニスト又はアンタゴニストとして作用しているということを示唆する。
【0110】
実施例７－ ５ＨＴ２Ｂ機能的アンタゴニストアッセイ
アンタゴニスト機能的アッセイを、バックグラウンドセロトニン（１０ｕＭ）を用いて、ＣＨＯ細胞にトランスフェクトされたヒト組み換え５－ＨＴ２Ｂを使用して行い（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐ）、実施例１からの試験化合物を、０．０１ｍＭ～３０ｍＭの範囲に及ぶ８つの濃度で試験した（Ｐｏｒｔｅｒ、ＲＨＰら Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９、１２８、１３を参照のこと）。ミオイノシトール－１－リン酸の定量を、ＨＴＲＦを使用して行った。Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌソフトウェア）を使用して分析を行い、そしてＷｉｎｄｏｗｓ（Ｒ）用市販ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｒ）４．０（（Ｃ）１９９７ ＳＰＳＳ Ｉｎｃ）により生成されたデータと比較することにより検証した。これらの結果は、実施例１からの化合物が、チェン－プルソフ式を使用して決定した場合、ＩＣ５０＜１０ｕＭを有する完全アンタゴニストであることを示す。
アンタゴニスト機能的アッセイを、バックグラウンドセロトニン（１０ｕＭ）を用いて、ＣＨＯ細胞にトランスフェクトされたヒト組み換え５－ＨＴ２Ｂを使用して行い（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐ）、実施例１からの試験化合物を、０．０１ｍＭ～３０ｍＭの範囲に及ぶ８つの濃度で試験した（Ｐｏｒｔｅｒ、ＲＨＰら Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９、１２８、１３を参照のこと）。ミオイノシトール－１－リン酸の定量を、ＨＴＲＦを使用して行った。Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌソフトウェア）を使用して分析を行い、そしてＷｉｎｄｏｗｓ（Ｒ）用市販ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｒ）４．０（（Ｃ）１９９７ ＳＰＳＳ Ｉｎｃ）により生成されたデータと比較することにより検証した。これらの結果は、実施例１からの化合物が、チェン－プルソフ式を使用して決定した場合、ＩＣ５０＜１０ｕＭを有する完全アンタゴニストであることを示す。
【0111】
実施例８－ ５ＨＴ２Ｃ競合結合アッセイ
競合結合アッセイを、ＣＨＯ細胞にトランスフェクトされたヒト組み換え５－ＨＴ１Ａ、１２５Ｉ－ＤＯＩ（０．２ｎＭ）を使用して行い（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐ）、そして実施例１からの試験化合物を、０．０１ｍＭ～３０ｍＭの範囲に及ぶ８つの濃度で試験した（Ｃｈｏｉ ＤＳら ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４、３５２、３９３）。Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌソフトウェア）を使用して分析を行い、そしてＷｉｎｄｏｗｓ（Ｒ）用市販ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｒ）４．０（（Ｃ）１９９７ ＳＰＳＳ Ｉｎｃ）により生成されたデータと比較することにより検証した。チェン－プルソフ式を使用して結合定数を決定することができなかった（Ｋｉ ６８０ｎＭ）。化合物は５ＨＴ２Ｃ受容体で中程度のアゴニストであるが、５ＨＴ２Ａ受容体の選択性（Ｋｉ １１０ｎＭ）は約６倍優る。
競合結合アッセイを、ＣＨＯ細胞にトランスフェクトされたヒト組み換え５－ＨＴ１Ａ、１２５Ｉ－ＤＯＩ（０．２ｎＭ）を使用して行い（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐ）、そして実施例１からの試験化合物を、０．０１ｍＭ～３０ｍＭの範囲に及ぶ８つの濃度で試験した（Ｃｈｏｉ ＤＳら ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４、３５２、３９３）。Ｃｅｒｅｐで開発されたソフトウェア（Ｈｉｌｌソフトウェア）を使用して分析を行い、そしてＷｉｎｄｏｗｓ（Ｒ）用市販ソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｒ）４．０（（Ｃ）１９９７ ＳＰＳＳ Ｉｎｃ）により生成されたデータと比較することにより検証した。チェン－プルソフ式を使用して結合定数を決定することができなかった（Ｋｉ ６８０ｎＭ）。化合物は５ＨＴ２Ｃ受容体で中程度のアゴニストであるが、５ＨＴ２Ａ受容体の選択性（Ｋｉ １１０ｎＭ）は約６倍優る。
【0112】
実施例９－ ラットにおける静脈内（ｉ．ｖ．）投与後の薬物動態
実施例１の化合物を、リン酸緩衝化食塩水を含有する水中に１ｍｇ／ｍｌの比率で分散させ、次いでｐＨ４に酸性化して溶液を生成した。この溶液を３匹のラットの各々に１．０ｍｇ／ｋｇの比率で（およそ投与量０．３３ｍｌ、投与体積０．３３ｍｇ）頸動脈に設置したカテーテルを介して投与した（それぞれ約３００ｇ）。１０分間のヘドトゥイッチ動作の各累積回数を２時間まで、その後３、３．５及び４時間目にそれぞれ１０分間計数しながら１２時間にわたって動物を観察した。１ｍｌシリンジを使用してカテーテルを介して血液サンプル（０．２５ｍｌ）を０．８ｍｌ Ｋ２ＥＤＴＡチューブ中に、投与の０．０８３３、０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６時間後に集め、そして処理まで氷水上に置いた。生理食塩水（０．２５ｍｌ）を各採血後に動物にカテーテルを介して再注入して、カテーテルを洗い流して血液量を補充した。集めた血液サンプルを、集めて５分以内に遠心分離し（３２００ｇ、５分、４Ｃ）、そして血漿を回収し、そしてクライオバイアル中に入れて液体窒素中で凍結させて、その後の分析まで－８０Ｃで保存した。標準的ＬＣシステムを備えたＳｃｉｅｘ ６５００ Ｑ－ｔｒａｐ ＭＳＭＳを使用して実施例の化合物を用いて較正した後に、血漿中の化合物を定量するための生物分析法を開発した。
実施例１の化合物を、リン酸緩衝化食塩水を含有する水中に１ｍｇ／ｍｌの比率で分散させ、次いでｐＨ４に酸性化して溶液を生成した。この溶液を３匹のラットの各々に１．０ｍｇ／ｋｇの比率で（およそ投与量０．３３ｍｌ、投与体積０．３３ｍｇ）頸動脈に設置したカテーテルを介して投与した（それぞれ約３００ｇ）。１０分間のヘドトゥイッチ動作の各累積回数を２時間まで、その後３、３．５及び４時間目にそれぞれ１０分間計数しながら１２時間にわたって動物を観察した。１ｍｌシリンジを使用してカテーテルを介して血液サンプル（０．２５ｍｌ）を０．８ｍｌ Ｋ２ＥＤＴＡチューブ中に、投与の０．０８３３、０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６時間後に集め、そして処理まで氷水上に置いた。生理食塩水（０．２５ｍｌ）を各採血後に動物にカテーテルを介して再注入して、カテーテルを洗い流して血液量を補充した。集めた血液サンプルを、集めて５分以内に遠心分離し（３２００ｇ、５分、４Ｃ）、そして血漿を回収し、そしてクライオバイアル中に入れて液体窒素中で凍結させて、その後の分析まで－８０Ｃで保存した。標準的ＬＣシステムを備えたＳｃｉｅｘ ６５００ Ｑ－ｔｒａｐ ＭＳＭＳを使用して実施例の化合物を用いて較正した後に、血漿中の化合物を定量するための生物分析法を開発した。
【0113】
血漿プロフィールを図１に示す。平均血漿半減期は６６分であった。ラット静脈内ＰＫ実験の期間の間、重大なヘッドトゥイッチ動作はなく、５ＨＴ２Ａ受容体結合及び機能的アッセイ（上記の実施例３及び４）を示したにもかかわらず、化合物の減少した幻覚発現性を示した。非幻覚発現性５ＨＴ２Ａアゴニストは、気分障害を処置する際に重大な潜在的有用性を有し得、そして幻覚発現性状態を生じる同じクラスの類似した５ＨＴ２Ａアゴニストに典型的なモニタリング要件の必要性を克服し得る。
【0114】
実施例１０－ ２－（Ｎ－（３－メトキシベンジル）－Ｎ－メチル）アミノエチル）－１Ｈ－インドールの合成
実施例１におけるアミドカップリング、続いて還元の２工程合成プロセスを、実施例１に記載される２－メトキシ修飾アミンの代わりに３－メトキシ－Ｎ－メチルベンジルアミン（２．０当量）を使用して行った。工程１の収率：８５％；工程２の収率：２０％。純度ＵＰＬＣ：９８％、ＱＮＭＲ（１，４－ジニトロベンゼン；実施例における化合物からの６．７（１Ｈ）におけるピークを使用）：９６％。ＭＳによる正確な質量（ＭＨ＋）：２９５．０。１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ－ｄ６）：２．３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）、２．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、－ＣＨ２Ｎ）、２．８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、インドール－ＣＨ２－）、３．５ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）、３．７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．７５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、６．８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．０５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．１３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．２（ｄ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、１０．７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）。５ＨＴ１Ａ結合Ｋｉ ５１０ｎＭ。５ＨＴ２Ａ Ｋｉ １４ｎＭ。５ＨＴ２Ｂ結合Ｋｉ ３８０ｎＭ。５ＨＴ２Ｂ機能的アゴニストモードＩＣ５０ １０５０ｎＭ（効率＜２０％ ３０ｕＭまで）。５ＨＴ２Ｃ結合Ｋｉ ４２ｎＭ。
【化7】
【0115】
実施例１１－２９
以下の化合物の合成及び試験に関する詳細を以下に示す。以下の様々な化合物の試験の結果を以下の表１において報告する（表１における全ての単位はｎＭである）。
以下の化合物の合成及び試験に関する詳細を以下に示す。以下の様々な化合物の試験の結果を以下の表１において報告する（表１における全ての単位はｎＭである）。
【0116】
【表2】
【0117】
【表3】
【0118】
【表4】
【0119】
【表5】
【0120】
【表6】
【0121】
【表7】
【0122】
【表8】
【0123】
実施例１１－ Ｎ－エチル－２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシベンジル）エタン－１－アミンの合成
以下の反応スキームを使用した：
以下の反応スキームを使用した：
【化8】
【0124】
２－メトキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、エチルアミン（０．９９ｇ、１．０当量）を室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、５分間攪拌し、ＮａＢＨ４（１．６３ｇ、２．０当量）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を真空濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮してＮ－（２－メトキシベンジル）エタンアミン（２、２．７ｇ、７４％）を無色粘性シロップとして得た。
【0125】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δｐｐｍ７．２９ （ｄｄ、Ｊ＝７．２５、０．８８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．１５ － ７．２３（ｍ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝７．３８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、３．７７（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．６６（ｓ、２Ｈ、－ＣＨ２Ｎ）、２．５３（ｑ、Ｊ＝７．２１Ｈｚ、２Ｈ、－ＣＨ２Ｎ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ、－ＣＨ２Ｍｅ）。
【0126】
２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（０．６２ｇ、１．０当量）及びＮ－（２－メトキシベンジル）エタンアミン（０．５ｇ、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．８ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却して５分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃ中５０％Ｔ３Ｐ溶液（３．９ｍＬ、２．０当量）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を真空濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ヘプタン中２０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－エチル－２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシベンジル）アセトアミド（０．７ｇ、６５％）を無色粘性シロップとして得た。ＬＣＭＳ：行っていない。
【0127】
Ｎ－エチル－２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシベンジル）－アセトアミド（０．７ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、２Ｍ ＬｉＡｌＨ４（２．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を０℃に冷却し、そして飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、白色沈殿物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。ろ液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質をヘプタン（１０ｍＬ）を用いてトリチュレーションしてＮ－エチル－２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシベンジル）エタン－１－アミン（０．４５ｇ、６７％）をオフホワイト固体として得た。
【0128】
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９；ＨＰＬＣ純度：９９．８４％（ＲＴ＝５．９分）、１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δｐｐｍ１０．５６（ｓ、１Ｈ、インドール－ＮＨ） ７．４０ （ｄｄ、Ｊ＝７．３８、１．３８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ） ７．１５ － ７．２１（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．１３Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．８１ － ６．９８（ｍ、３Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．７６、２．３８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、３．７７（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．７０（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．６３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．７７－２．８４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．６５－２．７１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．５９（ｑ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ、－ＣＨ２Ｍｅ）。
【0129】
実施例１２－ Ｎ－（２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－Ｎ－（２－メトキシベンジル）プロパン－２－アミンの合成
以下の反応スキームを使用した：
以下の反応スキームを使用した：
【化9】
【0130】
Ｎ－イソプロピル－２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシベンジル）アセトアミド（１．０ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＡｌＨ４の溶液（６．８ｍＬ、５．０３当量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間で攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を０℃に冷却し、そして飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。白色沈殿物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１～５％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ－（２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－Ｎ－（２－メトキシベンジル）プロパン－２－アミン（０．３４ｇ、３５％）を無色粘性油状物として得た。
【0131】
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３；ＨＰＬＣ純度：９７．０３％（ＲＴ＝１．８分）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δｐｐｍ１０．５４（ｓ、１Ｈ、インドールＮＨ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．５０、１．５０Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．１４－７．２２（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．８７－６．９６（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．６９、２．４４Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、３．７７（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．６９（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．６１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．９７－３．０５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．６２－２．７６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、６Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２）。
【0132】
実施例１３－ Ｎ－（２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－Ｎ－（２－メトキシベンジル）プロパ－２－エン－１－アミンの合成
以下の反応スキームを使用した：
以下の反応スキームを使用した：
【化10】
【0133】
２－メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、１．０当量）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、プロパ－２－エン－１－アミン（０．４６ｇ、１．１当量）を加え、そして室温で１２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５分間攪拌し、ＮａＢＨ４（０．４５ｇ、１．６当量）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そして有機層を真空で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮してＮ－（２－メトキシベンジル）プロパ－２－エン－１－アミン（０．７ｇ、５４％）を無色粘性シロップとして得た。
【0134】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δｐｐｍ７．２８－７．３３（ｍ、１Ｈ、芳香族ＣＨ） ７．１８－７．２７（ｍ、１Ｈ、芳香族ＣＨ） ６．８８－６．９９（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ） ５．８７（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．９３、１１．０７、５．３２、５．３２Ｈｚ、１Ｈ、アルケンＣＨ） ５．１１－５．２５（ｍ、１Ｈ、アルケンＣＨ） ５．０７（ｄ、Ｊ＝１０．２７Ｈｚ、１Ｈ、アルケンＣＨ） ３．７９（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ） ３．６６（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ２） ３．１７（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ、ＮＣＨ２）。
【0135】
Ｎ－（２－メトキシベンジル）プロパ－２－エン－１－アミン（０．７ｇ、１．０当量）及び２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（０．８１ｇ、１．０当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．１ｍＬ、４．０当量）を室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、５分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃ中５０％Ｔ３Ｐ溶液（５．０ｍＬ、２．０当量）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を真空で濃縮して粗製物質を得、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ヘプタン中２０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－アリル－２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシベンジル）アセトアミド（０．８ｇ、５５％）を無色粘性シロップとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋Ｈ］：３６５。
【0136】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍ、７．７ｍＬ、３．９当量）の撹拌溶液に、ＡｌＣｌ３（２．０４ｇ、４．０当量）を０℃で少しずつ加えた。この溶液を３０分間０℃で撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮ－アリル－２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシベンジル） アセトアミド（１．４ｇ、１当量）を加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、次いで室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了した後、反応混合物を０℃に冷却し、そして２０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。沈殿物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈ（ヘプタン中５０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製してＮ－エチル－２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシベンジル）エタン－１－アミン（０．８ｇ、５９％）をオフホワイト固体として得た。
【0137】
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１；ＨＰＬＣ純度：９９．４３％（ＲＴ＝６．０６分）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δｐｐｍ１０．５５（ｓ、１Ｈ、インドールＮＨ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．３８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．００－７．０６（ｍ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．３８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．１３Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．６９、２．３１Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、５．８６－５．９７（ｍ、１Ｈ、アルケンＣＨ）、５．２４（ｓ、１Ｈ、アルケンＣＨ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１０．２６Ｈｚ、１Ｈ、アルケンＣＨ）、３．７７（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．７０（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ） ３．６５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．１９（ｄ、Ｊ＝６．１３Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．７８－２．８７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．６３－２．７３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）。
【0138】
実施例１４－ ２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの合成
以下の反応スキームを使用した：
以下の反応スキームを使用した：
【化11】
【0139】
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（０．８５ｇ、１．０当量）及び１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（０．８８ｇ、１．２当量）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．５８ｍＬ、４．０４当量）を室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ中５０％Ｔ３Ｐ溶液（６．１ｍＬ、２．０２当量）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を真空で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ヘプタン中２０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルアセトアミド（３、１．１ｇ、７３％）を無色油状物として得た。
【0140】
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δｐｐｍ８．２４（ｓ、１Ｈ、インドールＮＨ）、７．５８－７．６７（ｍ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．０５－７．２２（ｍ、５Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、４．３３－４．６２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．８９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．７９（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、２．９３（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）。
【0141】
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１．１ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＡｌＨ４溶液（４．４６ｍＬ、２．５当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を０℃に冷却し、そして飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。白色沈殿物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質をｎ－ヘプタン（１０ｍＬ）を用いてトリチュレートして２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（ＦＴ１６５、０．４７ｇ、４４％）をオフホワイト固体として得た。
【0142】
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５；ＨＰＬＣ純度：９８．０４％（ＲＴ＝５．２分）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δｐｐｍ１０．７３（ｓ、１Ｈ、インドールＮＨ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．２８－７．１７（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、３．７３（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．４８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．９４－２．７７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．６７－２．５５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．２１（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）。
【0143】
実施例１５－ Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの合成
以下の反応スキームを使用した：
以下の反応スキームを使用した：
【化12】
【0144】
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（０．８７ｇ、１．０当量）及び化合物２（０．９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．９ｍＬ、４．０当量）を室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、５分間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ５０％Ｔ３Ｐ溶液（３．１６ｍＬ、２．０当量）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を真空で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して粗製物質を得た。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ヘプタン中２０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（３、１．０ｇ、５９％）を無色油状物として得た。
【0145】
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δｐｐｍ１０．８８（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ、インドールＮＨ）、７．５３－７．６１（ｍ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．２７－７．４０（ｍ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１３．２０Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．８７－７．１０（ｍ、３Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．５４－６．６７（ｍ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、４．４５－４．６５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．７６－３．８５（ｍ、６Ｈ、ＯＭｅ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１５．１６Ｈｚ、３Ｈ、ＮＭｅ）、２．９６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）。
【0146】
Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１．５ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ ＬｉＡｌＨ４の溶液（４．８８ｍＬ、２．０２当量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を０℃に冷却し、そして飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）によりクエンチして、白色沈殿物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ヘプタン中４０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（０．３７ｇ、３８％）を無色粘性油状物として得た。
【0147】
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５；ＨＰＬＣ純度：９７．６２％（ＲＴ＝５．９分）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δｐｐｍ１０．７３（ｓ、１Ｈ、インドールＮＨ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．０９－７．１３（ｍ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９７－７．０６（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９０－６．９７（ｍ、３Ｈ、芳香族ＣＨ）、３．７８（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．６８（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．５３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．８１－２．９３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．５９－２．７０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．２４（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）。
【0148】
実施例１６－ Ｎ－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）プロパ－２－アン－１－アミンの合成
以下の反応スキームを使用した：
以下の反応スキームを使用した：
【化13】
【0149】
２，３－ジメトキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、１．０当量）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中の撹拌溶液に、イソプロピルエチルアミン（１．５ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、０℃に冷却し、そしてＮａＢＨ４（１．３３ｇ、２．０当量）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、有機層を真空で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮してＮ－（２，３－ジメトキシベンジル）プロパン－２－アミン（２．４ｇ、６３％）を無色油状物として得た。
【0150】
Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）プロパン－２－アミン（２．４ｇ、１．０当量）及び化合物３（２．０ｇ、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（６．１ｍＬ、４．０当量）を室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、５分間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ中５０％Ｔ３Ｐ溶液（１４．６ｍＬ、２．０当量）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を真空で濃縮して粗製物質を得、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して粗製物質を得た。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ヘプタン中２０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド（２．５ｇ、５９％）を無色粘性油状物として得た。
【0151】
Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－イソプロピルアセトアミド（１．５ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ ＬｉＡｌＨ４（１０．２ｍＬ、５．１当量）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を０℃に冷却し、そして飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。白色沈殿物が形成され、これをＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、ケークをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して粗製物質を得た。得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）を用いてトリチュレートして、Ｎ－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－Ｎ－（２，３－ジメトキシベンジル）プロパン－２－アミン（０．４ｇ、２８％）をオフホワイト固体として得た。
【0152】
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３；ＨＰＬＣ純度：９８．３６％（ＲＴ＝８．２３分）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δｐｐｍ１０．７０（ｓ、１Ｈ、インドールＮＨ）、７．２１－７．３８（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９３－７．１１（ｍ、４Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．８７－６．９３（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、３．７７（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．６９（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．６１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．９０－３．０４（ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ）、２．６８－２．７７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．６０－２．６７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、６Ｈ、ＮＣＨＭｅ）。
【0153】
実施例１７－ Ｎ－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－Ｎ－（ベンジル）メタン－１－アミンの合成
以下の反応スキームを使用した：
以下の反応スキームを使用した：
【化14】
【0154】
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（１ｇ、１．０当量）のＡＣＮ １０ｍｌ中の撹拌溶液に、Ｎ－メチル－１－フェニルメタンアミン（０．８ｇ、１．２当量）、続いてＴ３Ｐ（３．６ｇ、２．０当量）及びＥｔ３Ｎ（１．７ｇ、３．０当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を真空で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１．２ｇ、収率７５％）。
【0155】
Ｎ－ベンジル－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１．２ｇ、１．０当量）のＴＨＦ ３ｍｌ中の撹拌溶液に、２Ｍ ＬＡＨ（０．３ｇ、２．０当量）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で４時間Ｎ２雰囲気下にて撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、白色沈殿物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－ベンジル－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（ＦＴ２３２、０．６ｇ、５２％）を褐色固体として得た。
【0156】
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５；ＨＰＬＣ純度：９９．６％（ＲＴ＝５．７分）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．７４（ｓ、１Ｈ、インドールＮＨ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．３９－７．２６（ｍ、５Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．２５（ｓ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．０４（ｄｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９３（ｄｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、３．５６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．８８（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．６４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．２４（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）。
【0157】
実施例１８－ Ｎ－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－Ｎ－（３－エチルベンジル）プロパ－２－エン－１－アミンの合成
３－（アミノエチル）－１Ｈ－インドール（１当量）を３－メトキシ安息香酸無水物（１．，２当量）とエタノール中６５Ｃで７時間反応させて、中間体イミンを形成し、次いでこれを室温まで冷却し、そしてＮａＢＨ４（２当量）を加えることによりそのまま反応させた。クエンチした後、抽出して溶媒をエバポレートし、所望の３－（３－メトキシベンジルアミノエチル）－１Ｈ－インドール（１．１ｇ、６２％）を得た。次いでこれ（０．６ｇ、１当量）をｔｒａｎｓ－１－ブロモ－２－ブテン（１．１当量）と最少量のＤＭＦ中でＫ２ＣＯ３（２当量）を使用して室温で２時間反応させた。生成物を抽出し、続いてフラッシュクロマトグラフィーの後単離し、半固体（０．４８ｇ、５７％）を得た。純度（ＵＰＬＣ）：９７．４％。ＭＳ ＭＨ＋ ３３５。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄｍｓｏ－ｄ６）：１．７（ｄ、３Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、５．６（ｍ－ｍ、２Ｈ）、６．８（ｄｄ、１Ｈ）、６．９（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、１０．７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
３－（アミノエチル）－１Ｈ－インドール（１当量）を３－メトキシ安息香酸無水物（１．，２当量）とエタノール中６５Ｃで７時間反応させて、中間体イミンを形成し、次いでこれを室温まで冷却し、そしてＮａＢＨ４（２当量）を加えることによりそのまま反応させた。クエンチした後、抽出して溶媒をエバポレートし、所望の３－（３－メトキシベンジルアミノエチル）－１Ｈ－インドール（１．１ｇ、６２％）を得た。次いでこれ（０．６ｇ、１当量）をｔｒａｎｓ－１－ブロモ－２－ブテン（１．１当量）と最少量のＤＭＦ中でＫ２ＣＯ３（２当量）を使用して室温で２時間反応させた。生成物を抽出し、続いてフラッシュクロマトグラフィーの後単離し、半固体（０．４８ｇ、５７％）を得た。純度（ＵＰＬＣ）：９７．４％。ＭＳ ＭＨ＋ ３３５。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄｍｓｏ－ｄ６）：１．７（ｄ、３Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、５．６（ｍ－ｍ、２Ｈ）、６．８（ｄｄ、１Ｈ）、６．９（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、１０．７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【0158】
実施例１９－（Ｚ）－Ｎ－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－Ｎ－（３－メトキシベンジル）ブタ－２－エン－１－アミンの合成
以下の反応スキームを使用した：
以下の反応スキームを使用した：
【化15】
【0159】
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン（１．５ｇ、１．０当量）のエタノール４０ｍＬ中の撹拌溶液に、３－メトキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、１．２当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、そしてＮａＢＨ４（０．７ｇ、２．０当量）を少しずつ加え、そしてさらに４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を氷水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌ×２）。有機層をブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過し、真空下で濃縮した。１００％ＤＣＭ～ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラム、２４ｇ ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ）により粗製物質を精製し、所望の生成物を粘性橙色シロップ（１．８ｇ、収率６９％）として得た。
【0160】
ブタ－２－イン－１－オール（２．０ｇ、１．０当量）のメタノール５０ｍＬ中の溶液に、リンドラー触媒（０．２ｇ、０．０４当量）を室温で５０ｐｓｉの水素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮して粗製化合物（（Ｚ）－ブタ－２－エン－１－オール）を得た（１．８ｇ、収率６７％）。粗製化合物を次の工程にそのまま使用した。
【0161】
（Ｚ）－ブタ－２－エン－１－オール（１．８ｇ、１．０当量）のジエチルエーテル４０ｍｌ中の撹拌溶液に、０℃でＰＢｒ３（０．９ｍｌ、０．４当量）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を氷水でクエンチし、そして水層をジエチルエーテル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過し、真空下で濃縮して黄色液体を得、これを次の工程にそのまま使用した（０．６ｇ、収率１６％）。
【0162】
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３－メトキシベンジル）エタン－１－アミン（１．０ｇ、１．０当量）のＤＭＦ ８ｍｌ中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３を加え、そして（Ｚ）－１－ブロモブタ－２－エン（０．５ｇ、１．１当量）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより確認した。反応混合物を水（３０ｍｌ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、そして水（３０ｍｌ×２）で洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラム、２４ｇ ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ）により１００％ＤＣＭ～ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを使用して精製し、所望の生成物を粘性橙色シロップ（０．５ｇ、収率３７％）として得た。
【0163】
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５；ＨＰＬＣ純度：９８％（ＲＴ＝６．２分）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．７４（ｓ、１Ｈ、インドールＮＨ）、７．３９－７．２９（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．２３（ｓ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．１２－６．９９（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．８１（ｓ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、５．８２－５．４６（ｍ、２Ｈ、アルケンＣＨ）、３．７２（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．６２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．１１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．８６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．７０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．７３－１．５５（ｍ、３Ｈ、アルケンＭｅ）。
【0164】
実施例２０－ Ｎ－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－Ｎ－（３－メトキシベンジル）２－メチルプロパ－２－エン－１－アミンの合成
実施例１８の３－（３－メトキシベンジルアミノエチル）－１Ｈ－インドール（０．６１当量、１当量）を、実施例１８に記載される方法と同じやり方で３－ブロモ－２－メチルプロペン（１．１当量）を用いてアルキル化して、所望の化合物（０．５ｇ、６０％）を得た。純度（ＵＰＬＣ）９９．８％。ＭＳ ＭＨ＋３３５。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄｍｓｏ－ｄ６）：１．７（ｓ、１Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｍｍ、３Ｈ）、７．１（ｍｍ、２Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、１０．７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
実施例１８の３－（３－メトキシベンジルアミノエチル）－１Ｈ－インドール（０．６１当量、１当量）を、実施例１８に記載される方法と同じやり方で３－ブロモ－２－メチルプロペン（１．１当量）を用いてアルキル化して、所望の化合物（０．５ｇ、６０％）を得た。純度（ＵＰＬＣ）９９．８％。ＭＳ ＭＨ＋３３５。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄｍｓｏ－ｄ６）：１．７（ｓ、１Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｍｍ、３Ｈ）、７．１（ｍｍ、２Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、１０．７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【0165】
実施例２１－ ２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３－エチルベンジル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの合成
３－エチルベンズアルデヒド（１当量）をメチルアミン（１．２当量）と室温でエタノール中にて終夜反応させ、続いてＮａＢＨ４（２．５当量）を使用して還元的アミノ化を室温で２時間行った。過剰のヒドリドをクエンチした後、アミンを水性酸中に抽出した後に回収し、ＤＣＭで繰り返し洗浄し、ＤＣＭ中に抽出して戻し、塩基性炭酸水素塩溶液で洗浄した後、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして溶媒を蒸発乾燥して油状物（１ｇ、９１％）を得た。アミン（１，２当量）の３－インドール酢酸（１当量）とのカップリングを、ポリホスホン酸無水物（２当量）及びトリエチルアミン（４当量）を使用してアセトニトリル中で０Ｃで行い、これを終夜室温まで自然に昇温させた。後処理は、溶媒のエバポレーション、ＤＣＭ中への再溶解、出発物質を除去するための弱酸及び弱塩基水溶液での洗浄、Ｋ２ＣＯ３での乾燥、そして溶媒のエバポレーションを含んでおり、半固体（１．１ｇ、５４％）を得、次いでこれをＬＩＡｌＨ４（２当量）でＴＨＦ中にて０Ｃで４時間にわたって還元した。溶媒を減らした後、化合物をフラッシュクロマトグラフィー ＥｔＯＡｃ／ヘプタングラジエントにより分離して、所望の化合物を半固体（０．２６ｇ、２９％）として得た。純度（ＵＰＬＣ：９５．９％）。ＭＳ ＭＨ＋ ２９３。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄｍｓｏ－ｄ６）：１．１７（ｔ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．６（ｍ－ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、６．９（ｔ、１Ｈ）、７．０－７．１７（ｍｍ、５Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、１０．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
３－エチルベンズアルデヒド（１当量）をメチルアミン（１．２当量）と室温でエタノール中にて終夜反応させ、続いてＮａＢＨ４（２．５当量）を使用して還元的アミノ化を室温で２時間行った。過剰のヒドリドをクエンチした後、アミンを水性酸中に抽出した後に回収し、ＤＣＭで繰り返し洗浄し、ＤＣＭ中に抽出して戻し、塩基性炭酸水素塩溶液で洗浄した後、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして溶媒を蒸発乾燥して油状物（１ｇ、９１％）を得た。アミン（１，２当量）の３－インドール酢酸（１当量）とのカップリングを、ポリホスホン酸無水物（２当量）及びトリエチルアミン（４当量）を使用してアセトニトリル中で０Ｃで行い、これを終夜室温まで自然に昇温させた。後処理は、溶媒のエバポレーション、ＤＣＭ中への再溶解、出発物質を除去するための弱酸及び弱塩基水溶液での洗浄、Ｋ２ＣＯ３での乾燥、そして溶媒のエバポレーションを含んでおり、半固体（１．１ｇ、５４％）を得、次いでこれをＬＩＡｌＨ４（２当量）でＴＨＦ中にて０Ｃで４時間にわたって還元した。溶媒を減らした後、化合物をフラッシュクロマトグラフィー ＥｔＯＡｃ／ヘプタングラジエントにより分離して、所望の化合物を半固体（０．２６ｇ、２９％）として得た。純度（ＵＰＬＣ：９５．９％）。ＭＳ ＭＨ＋ ２９３。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄｍｓｏ－ｄ６）：１．１７（ｔ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．６（ｍ－ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、６．９（ｔ、１Ｈ）、７．０－７．１７（ｍｍ、５Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、１０．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【0166】
実施例２２－ ３－（（（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）フェノール
以下の反応スキームを使用した：
以下の反応スキームを使用した：
【化16】
【0167】
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（０．７ｇ、１．０当量）のＤＣＥ ２５ｍｌ中の撹拌溶液に、３－メトキシベンズアルデヒド（０．６ｇ、１．０当量）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラム、２４ｇ ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ）により１００％ＤＣＭ～ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを使用して精製し、所望の生成物を粘性橙色シロップとして得た（０．５ｇ、収率４４％）。
【0168】
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（０．５ｇ、１．０当量）のＤＣＭ ２５ｍｌ中の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．５ｍｌ、３．０当量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、そして水層をＤＣＭ（５０ｍｌ×２）で抽出した。次いで有機層をブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラム、２４ｇ ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ）により１００％ＤＣＭ～ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを使用して精製し、ｎ－ヘプタンで洗浄して、所望の生成物をオフホワイト固体として得た（０．１ｇ、収率２５％）。
【0169】
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８１；ＨＰＬＣ純度：９７．５％（ＲＴ＝７．９分）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．７６（ｓ、１Ｈ、インドールＮＨ）、９．２８（ｓ、１Ｈ、芳香族ＯＨ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．２８－６．９８（ｍ、３Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９７－６．９０（ｍ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．８８－６．７１（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、３．５２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．９０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．６７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．２７（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）。
【0170】
実施例２３－ Ｎ－（３－ブロモベンジル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの合成
以下の反応スキームを使用した：
以下の反応スキームを使用した：
【化17】
【0171】
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン（５ｇ、１．０当量）のＤＣＭ ５０ｍｌ中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３ｍｌ、３．０当量）及びクロロギ酸メチル（２．９ｍｌ、１．２当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、氷水を用いて反応をクエンチし、そして水層をＤＣＭ（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラム、２４ｇ ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ）によりｎ－ヘプタン中３０％酢酸エチルを使用して精製し、所望の生成物を白色固体として得た（４．８ｇ、収率７０％）。
【0172】
Ｎ－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）プロピオンアミド（４．８ｇ、１．０当量）のＴＨＦ １００ｍｌ中の撹拌溶液に、ＬＡＨの２Ｍ溶液（３．９ｍｌ、３．０当量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、白色沈殿物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（３．２ｇ、収率８２％）を粘性橙色シロップとして得た。
【0173】
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（１．０ｇ、１．０当量）のＤＣＥ ２５ｍｌ中の撹拌溶液に、３－ブロモベンズアルデヒド（１．３ｇ、１．２当量）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８ｇ、１．５当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてクエンチした。有機層を分離し、そして水、続いてブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラム、２４ｇ ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ）によりｎ－ヘプタン中１０～４０％酢酸エチルを使用して精製し、所望の生成物を粘性橙色シロップ（０．６ｇ、収率３０％）として得た。
【0174】
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３；ＨＰＬＣ純度：９８．６％（ＲＴ＝５．４分）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．７５（ｓ、１Ｈ、インドールＮＨ）、７．５１（ｓ、１Ｈ，芳香族ＣＨ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．３７－７．１７（ｍ、３Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．１２（ｓ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ、芳香族ＣＨ）、３．５６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．６３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．２４（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）。
【0175】
実施例２４－ Ｎ－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－Ｎ－（３－ヒドロキシメチルベンジル）メタン－１－アミンの合成
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（０．９ｇ、１．２当量）及びイソフタル酸モノメチルエステル（１．０当量）及びトリエチルアミン（４当量）のＡＣＮ ２５ｍｌ中の０℃撹拌溶液に、ポリホスホン酸無水物（２当量）を加え、そして反応混合物を１６時間かけてゆっくりと室温まで昇温させた。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を真空で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をオフホワイト固体（１．３ｇ、７６％）として得た。第２の工程において、固体を３０ｍｌ ＴＨＦ中でＬｉＡｌＨ４（３当量）を用いて１６時間還流して還元した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、白色沈殿物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質を、ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３－ヒドロキシメチルベンジル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミンを半固体（０．３５ｇ、３０％）として得た。
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（０．９ｇ、１．２当量）及びイソフタル酸モノメチルエステル（１．０当量）及びトリエチルアミン（４当量）のＡＣＮ ２５ｍｌ中の０℃撹拌溶液に、ポリホスホン酸無水物（２当量）を加え、そして反応混合物を１６時間かけてゆっくりと室温まで昇温させた。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を真空で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をオフホワイト固体（１．３ｇ、７６％）として得た。第２の工程において、固体を３０ｍｌ ＴＨＦ中でＬｉＡｌＨ４（３当量）を用いて１６時間還流して還元した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、白色沈殿物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質を、ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３－ヒドロキシメチルベンジル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミンを半固体（０．３５ｇ、３０％）として得た。
【0176】
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［ＭＨ＋］ ２９５． ＨＰＬＣ純度：９８％（ＲＴ＝７．５６分）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝２．２（ｂｒ、２Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、２Ｈ）、３．７（ｓ、２Ｈ）、４．７（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）、７．２９－７．４（重なった多重線、５Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、８．１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【0177】
実施例２５－ ２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３－エチニルベンジル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの合成
室温で終夜撹拌された、２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（０．５ｇ、１．２当量、実施例２３において製造されたとおり）及び３－エチニル－ベンズアルデヒド（１．１当量）を含有するエタノール溶液に、ＮａＢＨ４（２．５当量）を加えた。この混合物をさらに２時間撹拌した後、後処理した。反応混合物を氷水を用いてクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラム、２４ｇ ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ）により１００％ＤＣＭ～ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを使用して精製し、所望の生成物を粘性橙色シロップとして得た（０．３ｇ、収率２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ［ＭＨ＋］ ２８９．２。純度ＨＰＬＣ９９．５６％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：構造に一致。
室温で終夜撹拌された、２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（０．５ｇ、１．２当量、実施例２３において製造されたとおり）及び３－エチニル－ベンズアルデヒド（１．１当量）を含有するエタノール溶液に、ＮａＢＨ４（２．５当量）を加えた。この混合物をさらに２時間撹拌した後、後処理した。反応混合物を氷水を用いてクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラム、２４ｇ ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ）により１００％ＤＣＭ～ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを使用して精製し、所望の生成物を粘性橙色シロップとして得た（０．３ｇ、収率２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ［ＭＨ＋］ ２８９．２。純度ＨＰＬＣ９９．５６％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：構造に一致。
【0178】
実施例２６－ ２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（２，３－メチレンジオキシベンジル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの合成
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（０．５ｇ、１．２当量、実施例２３において製造された）のアセトニトリル２５ｍｌ中の撹拌溶液に、２，３－メチレンジオキシ－安息香酸（１．０当量）、ポリホスホン酸無水物（１．５当量）及びトリエチルアミン（３当量）を０℃で加え、そして反応混合物を撹拌しながら終夜室温まで昇温させてた。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてクエンチした。有機層を分離し、そして水、続いてブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラム、２４ｇ ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ）によりｎ－ヘプタン中酢酸エチル１０～４０％を使用して精製し、所望の生成物（０．７ｇ、収率６９％）を得た。次いで得られた半固体を、ＬｉＡｌＨ４ ２当量をＴＨＦ中で０Ｃにて１６時間使用して還元して所望の生成物を得、これを再びフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０．３ｇ、４２％）。純度（ＨＰＬＣ）：９８．７％。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３０９。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄｍｓｏ－ｄ６）：２．２５（３Ｈ、Ｍｅ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、６．０（ｓ、２Ｈ）、６．８（ｍ－ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｔ、（１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、１０．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（０．５ｇ、１．２当量、実施例２３において製造された）のアセトニトリル２５ｍｌ中の撹拌溶液に、２，３－メチレンジオキシ－安息香酸（１．０当量）、ポリホスホン酸無水物（１．５当量）及びトリエチルアミン（３当量）を０℃で加え、そして反応混合物を撹拌しながら終夜室温まで昇温させてた。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてクエンチした。有機層を分離し、そして水、続いてブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラム、２４ｇ ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ）によりｎ－ヘプタン中酢酸エチル１０～４０％を使用して精製し、所望の生成物（０．７ｇ、収率６９％）を得た。次いで得られた半固体を、ＬｉＡｌＨ４ ２当量をＴＨＦ中で０Ｃにて１６時間使用して還元して所望の生成物を得、これを再びフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０．３ｇ、４２％）。純度（ＨＰＬＣ）：９８．７％。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３０９。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄｍｓｏ－ｄ６）：２．２５（３Ｈ、Ｍｅ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、６．０（ｓ、２Ｈ）、６．８（ｍ－ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｔ、（１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、１０．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【0179】
実施例２７－ ２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの合成
以下の反応スキームを使用した：
以下の反応スキームを使用した：
【化18】
【0180】
２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（０．５ｇ、１．０当量）のＡＣＮ中の撹拌溶液に、１－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（０．４ｇ、１．２当量）、続いてＴ３Ｐ（１．６ｇ、２．０当量）及びＥｔ３Ｎ（０．８ｇ、３．３当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を真空で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈカラム、２４ｇ ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ）により５％ＤＣＭ：ＭｅＯＨを使用して精製し、生成物を褐色固体（０．６２ｇ、収率７５％）として得た。
【0181】
２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルアセトアミド（０．６２ｇ、１．０当量）のＴＨＦ中の撹拌溶液に、２Ｍ ＬＡＨ溶液（０．１４ｇ、２．０当量）を滴下した。反応混合物を０℃で４時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、白色沈殿物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（ＦＴ２３０、０．３５ｇ、６０％）をオフホワイト固体として得た。
【0182】
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５；ＨＰＬＣ純度：９６．４４％（ＲＴ＝４．０分）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．５９（ｓ、１Ｈ、インドールＮＨ）、７．２７－７．１２（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ 、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、６Ｈ、ＯＭｅ）、３．５３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．８４（ｔ、、Ｊ＝４．０Ｈｚ ２Ｈ、ＣＨ２）、２．６２（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２）、２．２６（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）。
【0183】
実施例２８－ ２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの合成
以下の反応スキームを使用した：
以下の反応スキームを使用した：
【化19】
【0184】
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（１ｇ、１．０当量）のＡＣＮ溶媒中の撹拌溶液に、１－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（１．６ｇ、２．０当量）、続いてＴ３Ｐ（３．６ｇ、２．０当量）及びＥｔ３Ｎ（１．７ｇ、３．０当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を真空で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．２ｇ、収率６８％）を得た。
【0185】
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１．２ｇ、１．０当量）のＴＨＦ中撹拌溶液に、２Ｍ ＬＡＨ溶液（０．３ｇ、２．０当量）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で４時間Ｎ２雰囲気下にて撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、白色沈殿物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（ＦＴ２３１、０．３１ｇ、２７％）をオフホワイト固体として得た。
【0186】
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５；ＨＰＬＣ純度：９８％（ＲＴ＝５．９分）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．７４（ｓ、１Ｈ、インドールＮＨ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．３６－７．２９（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．２５－７．１７（ｍ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．０８－７．０１（ｍ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９９－６．８６（ｍ、３Ｈ、芳香族ＣＨ）、３．７６（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．５５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．８８（ｓ、Ｊ＝４．０Ｈｚ ２Ｈ、ＣＨ２）、２．６５（ｓ、、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．２６（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）。
【0187】
実施例２９－ Ｎ－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－Ｎ－（３－メトキシベンジル）プロパ－２－エン－１－アミンの合成
以下の反応スキームを使用した：
以下の反応スキームを使用した：
【化20】
【0188】
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（０．６ｇ、１．０当量）の１０ｍｌ ＡＣＮ溶媒中の撹拌溶液に、Ｎ－（３－メトキシベンジル）プロパ－２－エン－１－アミン（０．７ｇ、１．２当量）、続いてＴ３Ｐ（２．２ｇ、２．０当量）及びＥｔ３Ｎ（１．０ｇ、３．０当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間Ｎ２雰囲気下にて撹拌した。完了後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭで希釈し、そしてＤＣＭ及び水（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空で濃縮した。粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をオフホワイト固体（１．１ｇ、収率９６％）として得た。
【0189】
ＬＡＨ（０．５ｇ、４．０当量）のＴＨＦ １０ｍｌ中の撹拌溶液に、ＡｌＣｌ３（１．９ｇ、４．０当量）を少しずつ加えた。次いで、反応混合物を０℃から室温で１時間継続して撹拌した。１時間後、ＴＨＦ中のＮ－アリル－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（３－メトキシベンジル）アセトアミド（１．１ｇ、１．０当量）を滴下し、そして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、白色沈殿物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。得られた粗製物質をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－Ｎ－（３－メトキシベンジル）プロパ－２－エン－１－アミン（ＦＴ２３３、０．６ｇ、５９％）を褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１；ＨＰＬＣ純度：９９％（ＲＴ＝５．８分）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．７３（ｓ、１Ｈ、インドールＮＨ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．１１－６．９８（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９１（ｓ、３Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．００－５．８０（ｍ、１Ｈ、アルケンＣＨ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ、アルケンＣＨ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１０．２６Ｈｚ、１Ｈ、アルケンＣＨ）、３．７１（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．６３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．１７（ｄ、Ｊ＝５．７５Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．８６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１；ＨＰＬＣ純度：９９％（ＲＴ＝５．８分）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．７３（ｓ、１Ｈ、インドールＮＨ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、７．１１－６．９８（ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．９１（ｓ、３Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族ＣＨ）、６．００－５．８０（ｍ、１Ｈ、アルケンＣＨ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ、アルケンＣＨ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１０．２６Ｈｚ、１Ｈ、アルケンＣＨ）、３．７１（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．６３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．１７（ｄ、Ｊ＝５．７５Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．８６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）。
【0190】
比較例Ａ～Ｃ
実施例１及び８の化合物について上に記載された方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を合成し、そして試験した：
実施例１及び８の化合物について上に記載された方法と同様の方法を使用して、以下の化合物を合成し、そして試験した：
【0191】
【表9】
【0192】
【表10】
【0193】
比較例Ａ～Ｃの化合物は、本発明の範囲外である。結果を表１において報告する。
【0194】
【表11】
【0195】
従って、セロトニン－２Ａアゴニストを試験し、そして新しい作用機序により多数の気分障害を処置し、その結果、現在の医療選択肢では処置可能ではない患者を救助し得るということが提案される。しかし、セロトニン２Ａのアゴニストは、ほとんど相同なセロトニン－２Ｂ受容体のアゴニストであることがよくある。上述のように、セロトニン２Ｂ受容体のアゴニズムは線維化機構による弁の硬化を生じ得、そして過体重患者におけるこの有害反応に起因して体重減少製薬市場から撤回された化合物フェンフルラミンで例示された。本発明は、強力なセロトニン－２Ａ受容体アゴニズムを示し、かつ非定型的セロトニン－２Ｂアンタゴニストであり、それ故心毒性有害反応の可能性を示さないベンジル－官能化トリプタミンに基づく新しい分子、それら分子の方法及び使用を提供する。本発明は、新規な気分適応症、神経回復／修復（神経可塑性）における有用性、及び患者により頻繁に使用されるか又は慢性的な毎日の医薬としての可能性を見出し得る。さらに、本発明は、既存の心血管脆弱性を有する患者が、及びそれ以外で、より伝統的にセロトニン－２Ｂを活性化する古典的なセロトニンアゴニストの使用を除外される患者が、脳のこれらの障害を処置するための有効性及び安全性が適切に実証された後、これらの分子を使用することを可能にし得る。
【0196】
本発明は、例示的実施形態及び実施例を参照して記載されてきたが、この記載は限定する意味で解釈されることを意図されない。従って、例示的実施形態、さらには本発明の他の実施形態の様々な改変は、この記載を参照すれば当業者に明らかだろう。従って、添付の特許請求の範囲がいずれのこのような改変も実施形態も包含することが企図される。
【0197】
本明細書において参照される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個々の刊行物、特許又は特許出願が具体的かつ個別にその全体として参照により加入されると示される程度と同じ程度まで、それら全体として参照により加入される。
【図1】
【国際調査報告】