特表 2024-539412 ペプチドボロン酸系化合物の新規な結晶形およびその調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-28

(54)【発明の名称】ペプチドボロン酸系化合物の新規な結晶形およびその調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07F 5/02 20060101AFI20241018BHJP

   A61K 31/69 20060101ALI20241018BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241018BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241018BHJP

【ＦＩ】

C07F5/02 D CSP

A61K31/69

A61P35/00

A61P35/02

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024527103

(86)(22)【出願日】2022-11-07

(85)【翻訳文提出日】2024-05-27

(86)【国際出願番号】 CN2022130193

(87)【国際公開番号】W WO2023078437

(87)【国際公開日】2023-05-11

(31)【優先権主張番号】202111310759.6

(32)【優先日】2021-11-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524169227

【氏名又は名称】チャンスー チュアンテ ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＣＨＵＡＮＧＴＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １， Ｎｏｒｔｈ ｓｉｄｅ ｏｆ Ｚａｏ Ｗｅｉ Ｒｏａｄ， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ， Ｄａｆｅｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｙａｎｃｈｅｎｇ， Ｊｉａｎｇｓｕ， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110002952

【氏名又は名称】弁理士法人鷲田国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チュー ヨンチアン

(72)【発明者】

【氏名】チェン チー

(72)【発明者】

【氏名】リウ チア

(72)【発明者】

【氏名】リー ツァンツァン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン ヤン

【テーマコード（参考）】

4C086

4H048

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086DA43

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA03

4C086ZB26

4C086ZB27

4H048AA01

4H048AA02

4H048AA03

4H048AB20

4H048AD15

4H048BB14

4H048BB16

4H048BB20

4H048BB21

4H048BB48

4H048BC51

4H048VA20

4H048VA22

4H048VA30

4H048VA32

4H048VA40

4H048VA77

4H048VB10

(57)【要約】

ペプチドボロン酸系化合物の新規な結晶形およびその製造方法であり、具体的には結晶形Ａ、結晶形Ｂおよび結晶形Ｄの３種類の結晶形ならびにその調製方法を開示する。上記３種類の結晶形は、外観状態が安定で、貯蔵安定性があり、医薬品製剤の製造に適し、かつ製造方法が簡単で、濃縮操作の使用を避け、製品の清澄度が比較的高く、プロセスは簡単で効率的であり、規模化生産が可能であり、そして環境に優しい。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－１－（１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－３－メチルブチル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１－オキソプロピル－２－イル）－２，５－ジクロロベンズアミドの結晶形Ａであって、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、９．０９、１１．３０、１４．２７、１７．００、１７．６１、２０．２８、２３．７５、２４．８５、２５．２５の回折角２θに特徴的なピークを有し、２θの測定誤差は±０．２である、
ことを特徴とする結晶形Ａ。

【請求項2】

前記結晶形Ａは主に、
有機塩基を有機溶媒Ｉに溶解し、７０～７５℃まで昇温するステップ（１）と、
ステップ（１）で得られた溶液に、７０～７５℃に制御された温度で、（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２，５－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（メチルチオ）プロピオンアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸／有機溶媒Ｉ溶液を滴下するステップ（２）と、
滴下終了後、６０℃まで降温し、２時間撹拌し、２０～２５℃まで降温し、８時間撹拌し、ろ過し、乾燥して混晶固体を得るステップ（３）と、
前記混晶固体を、有機溶媒ＩＩに溶解し、２５～３５℃で２時間撹拌し、５５～６５℃まで昇温して２時間撹拌し、１５℃／時間の昇温速度を保持し、２５～３５℃で２時間撹拌し、１５℃／時間の降温速度を保持し、晶析するステップ（４）と、
ろ過し、乾燥し、それにより前記結晶形Ａを得るステップ（５）、というステップによって調製され、
そのうち、前記有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、またはエチレンジアミンから選ばれ、
溶媒ＩまたはＩＩは、酢酸エチル、ジクロロメタン、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒またはそれらの混合物から選ばれ、
溶媒Ｉと有機塩基との体積質量比は、ｍＬ／ｇ単位で１５～４５：１であり、
溶媒ＩＩと混晶固体との体積質量比は、ｍＬ／ｇ単位で５～１５：１である、
ことを特徴とする請求項１に記載の結晶形Ａ。

【請求項3】

Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－１－（１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－３－メチルブチル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１－オキソプロピル－２－イル）－２，５－ジクロロベンズアミドの結晶形Ｂであって、前記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、８．４４、１４．３９、１５．０８、１６．９８、１９．７６、２２．１７、２２．４１、２２．５３、２５．６２の回折角２θに特徴的なピークを有し、２θの測定誤差は±０．２である、
ことを特徴とする結晶形Ｂ。

【請求項4】

請求項３に記載の結晶形Ｂの調製方法であって、前記結晶形Ｂは主に、
請求項１に記載の結晶形Ａを、有機溶媒ＩＩＩに溶解し、６０℃で清澄になるように撹拌するステップ（１）と、
ステップ（１）で得られた溶液に、適量の溶媒ＩＶを滴下し、晶析し、ろ過し、乾燥し、それにより前記結晶形Ｂを得るステップ（２）、というステップによって調製され、
そのうち、溶媒ＩＩＩおよび溶媒ＩＶは、ジメチルホルムアミド、石油エーテル、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、またはそれらの混合物から独立的に選ばれ、
溶媒ＩＩＩと結晶性Ａの原料との体積質量比は、ｍＬ／ｇ単位で５～３０：１であり、
溶媒ＩＶと結晶性Ａの原料との体積質量比は、ｍＬ／ｇ単位で８０～１２０：１である、
ことを特徴とする調製方法。

【請求項5】

Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－１－（１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－３－メチルブチル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１－オキソプロピル－２－イル）－２，５－ジクロロベンズアミドの結晶形Ｄであって、前記結晶形ＤのＸ線粉末回折パターンは、６．８８、８．２６、９．１５、１１．４７、１３．８２、１６．６１、１８．３９、１９．６４、２０．８０の回折角２θに特徴的なピークを有し、２θの測定誤差は±０．２である、
ことを特徴とする結晶形Ｄ。

【請求項6】

前記結晶形Ｄは主に、
請求項１に記載の結晶形Ａを、有機溶媒Ｖに溶解し、６０℃で５時間撹拌し、晶析するステップ（１）と、
ろ過し、乾燥し、それにより前記結晶形Ｄを得るステップ（２）、というステップによって調製され、
そのうち、溶媒Ｖは、ジメチルホルムアミド、石油エーテル、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、またはこれらの混合物から選ばれ、
溶媒Ｖと結晶形Ａの原料との体積質量比は、ｍＬ／ｇ単位で５～１５：１である、
ことを特徴とする請求項５に記載の結晶形Ｄ。

【請求項7】

医薬組成物であって、前記医薬組成物は薬学的に許容されるベクターと、
（ａ）請求項１または２に記載の結晶形Ａ、
（ｂ）請求項３または４に記載の結晶形Ｂ、および
（ｃ）請求項５または６に記載の結晶形Ｄ
からなる群より選ばれる１種または２種以上の結晶の組み合わせと
を含む、ことを特徴とする、医薬組成物。

【請求項8】

請求項１に記載の結晶形Ａの調製方法であって、
有機塩基を有機溶媒Ｉに溶解し、７０～７５℃まで昇温するステップ（１）と、
ステップ（１）で得られた溶液に、７０～７５℃に制御された温度で、（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２，５－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（メチルチオ）プロピオンアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸／有機溶媒Ｉ溶液を滴下するステップ（２）と、
滴下終了後、６０℃まで降温し、２時間撹拌し、２０～２５℃まで降温し、８時間撹拌し、ろ過し、乾燥して混晶固体を得るステップ（３）と、
前記混晶固体を、有機溶媒ＩＩに溶解し、２５～３５℃で２時間撹拌し、５５～６５℃まで昇温して２時間撹拌し、１５℃／時間の昇温速度を保持し、２５～３５℃で２時間撹拌し、１５℃／時間の降温速度を保持し、晶析するステップ（４）と、
ろ過し、乾燥し、それにより前記結晶形Ａを得るステップ（５）と、を含み、
そのうち、前記有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、またはエチレンジアミンから選ばれ、
溶媒ＩまたはＩＩは、酢酸エチル、ジクロロメタン、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒またはそれらの混合物から選ばれ、
溶媒Ｉと有機塩基との体積質量比は、ｍＬ／ｇ単位で１５～４５：１であり、
溶媒ＩＩと混晶固体との体積質量比は、ｍＬ／ｇ単位で５～１５：１である、
ことを特徴とする調製方法。

【請求項9】

請求項３に記載の結晶形Ｂの調製方法であって、
請求項１に記載の結晶形Ａを、有機溶媒ＩＩＩに溶解し、６０℃で清澄になるように撹拌するステップ（１）と、
ステップ（１）で得られた溶液に、適量の溶媒ＩＶを滴下し、晶析し、ろ過し、乾燥し、それにより前記結晶形Ｂを得るステップ（２）と、を含み、
そのうち、溶媒ＩＩＩおよび溶媒ＩＶは、ジメチルホルムアミド、石油エーテル、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、またはそれらの混合物から独立的に選ばれ、
溶媒ＩＩＩと結晶性Ａの原料との体積質量比は、ｍＬ／ｇ単位で１０～３０：１であり、
溶媒ＩＶと結晶性Ａの原料との体積質量比は、ｍＬ／ｇ単位で８０～１２０：１である、
ことを特徴とする調製方法。

【請求項10】

請求項５に記載の結晶形Ｄの調製方法であって、
請求項１に記載の結晶形Ａを、有機溶媒Ｖに溶解し、６０℃で５時間撹拌し、晶析するステップ（１）と、
ろ過し、乾燥し、それにより前記結晶形Ｄを得るステップ（２）と、を含み、
そのうち、溶媒Ｖは、ジメチルホルムアミド、石油エーテル、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、またはこれらの混合物から選ばれ、
溶媒Ｖと結晶形Ａの原料との体積質量比は、ｍＬ／ｇ単位で５～１５：１である、
ことを特徴とする調製方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬物化合物の結晶形、より具体的には、Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－１－（１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－３－メチルブチル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１－オキソプロピル－２－イル）－２，５－ジクロロベンズアミドの３種類の新規な結晶形Ａ、ＢおよびＤ、ならびに新規な結晶形の調製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ユビキチン－プロテアソーム経路（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ Ｐａｔｈｗａｙ、略称ＵＰＰ）は、細胞内タンパク質系分解の主要な経路であり、かつシグナル伝達、免疫応答、非フォールディングタンパク質反応および細胞周期進行を含む多くの生理学的に重要な細胞プロセスに関与する。この経路は、心脳血管疾患、がんおよび神経変性疾患の発症と重要な関係を有する。プロテアソーム阻害剤はすでに病気の治療に使用されており、２００３年に、最初のプロテアソーム阻害剤の販売が承認された。

【0003】

現在、臨床で使用されているプロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブに代表される。そのうち、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブは静脈内注射投与であり、専門の医療従事者による実施が必要なため、患者のコンプライアンスや生活の質を低下させることが避けられず、かつこれら２つの薬物は臨床応用において、それぞれ末梢神経毒性、心毒性および薬物耐性などの安全性、有効性の問題を示し、一方、イキサゾミブは経口製剤であるが、臨床的有効性が比較的低く、他の薬物との併用が必要である。したがって、効率的で低毒性の新規な経口プロテアソーム阻害剤の開発が必要である。

【0004】

中国特許第１１２３８４５１９号は、以下の式Ｉに示す構造を有する、固形腫瘍および血液腫瘍の治療のためのプロテアソーム阻害剤としてのＮ－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－１－（１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－３－メチルブチル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１－オキソプロピル－２－イル）－２，５－ジクロロベンズアミドを開示する。

【0005】

【化1】

【0006】

同種化合物の異なる結晶形態は、その物理化学的特性を変化させることができ、例えば、異なる溶解度、熱力学的安定性、異なる形態の密度または融点をもたらす。これらの性質は、創薬可能性を有する化合物に対して、原薬および製剤としての取り扱いまたは調製に直接影響を与え、かつ製剤の安定性、溶解度および生物学的利用能に影響を与える物理化学的性質は、活性成分の効果または生物学的利用能に重要な影響を与え、したがって、化合物の安定な結晶形を得ることが重要な意味を有する。

【発明の概要】

【0007】

本発明は、主に、Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－１－（１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－３－メチルブチル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１－オキソプロピル－２－イル）－２，５－ジクロロベンズアミドの新規な結晶形およびその調製方法を提供する。具体的には、Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－１－（１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－３－メチルブチル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１－オキソプロピル－２－イル）－２，５－ジクロロベンズアミドの結晶形Ａを提供し、上記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、９．０９、１１．３０、１４．２７、１７．００、１７．６１、２０．２８、２３．７５、２４．８５、２５．２５の回折角２θに特徴的なピークを有し、２θの測定誤差は±０．２である。

【0008】

上記結晶形Ａの調製方法は、以下の通りである。
ステップ（１）、有機塩基を有機溶媒Ｉに溶解し、７０～７５℃まで昇温し、
ステップ（２）、ステップ（１）で得られた溶液に、７０～７５℃に制御された温度で、（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２，５－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（メチルチオ）プロピオンアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸／有機溶媒Ｉ溶液を滴下し、
ステップ（３）、滴下終了後、６０℃まで降温し、２時間撹拌し、２０～２５℃まで降温し、８時間撹拌し、ろ過し、乾燥して混晶固体を得、
ステップ（４）、上記混晶固体を、有機溶媒ＩＩに溶解し、２５～３５℃で２時間撹拌し、５５～６５℃まで昇温して２時間撹拌し、１５℃／時間の昇温速度を保持し、２５～３５℃で２時間撹拌し、１５℃／時間の降温速度を保持し、晶析し、
ステップ（５）、ろ過し、乾燥し、それにより上記結晶形Ａを得る。

【0009】

上記方法において、上記有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、またはエチレンジアミンから選ばれ、
溶媒ＩまたはＩＩは、酢酸エチル、ジクロロメタン、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒またはそれらの混合物から選ばれ、
溶媒Ｉと有機塩基との体積質量比は、ｍＬ／ｇ単位で１５～４５：１であり、
溶媒ＩＩと混晶固体との体積質量比は、ｍＬ／ｇ単位で５～１５：１であり、
（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２，５－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（メチルチオ）プロピオンアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸／有機溶媒Ｉ溶液における有機溶媒Ｉ溶液と、（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２，５－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（メチルチオ）プロピオンアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸との体積質量比は、ｍＬ／ｇ単位で１～５：１である。

【0010】

Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－１－（１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－３－メチルブチル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１－オキソプロピル－２－イル）－２，５－ジクロロベンズアミドの結晶形Ｂを提供し、上記結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、８．４４、１４．３９、１５．０８、１６．９８、１９．７６、２２．１７、２２．４１、２２．５３、２５．６２の回折角２θに特徴的なピークを有し、２θの測定誤差は±０．２である。

【0011】

上記結晶形Ｂの調製方法は、以下の通りである。
ステップ（１）、請求項１に記載の結晶形Ａを、有機溶媒ＩＩＩに溶解し、６０℃で清澄になるように撹拌し、
ステップ（２）、ステップ（１）で得られた溶液に、適量の溶媒ＩＶを滴下し、晶析し、ろ過し、乾燥し、それにより上記結晶形Ｂを得る。

【0012】

上記方法において、溶媒ＩＩＩおよび溶媒ＩＶは、ジメチルホルムアミド、石油エーテル、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、またはそれらの混合物から独立的に選ばれ、
溶媒ＩＩＩと結晶性Ａの原料との体積質量比は、ｍＬ／ｇ単位で５～３０：１であり、
溶媒ＩＶと結晶性Ａの原料との体積質量比は、ｍＬ／ｇ単位で８０～１２０：１である。

【0013】

Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－１－（１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－３－メチルブチル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１－オキソプロピル－２－イル）－２，５－ジクロロベンズアミドの結晶形Ｄを提供し、上記結晶形ＤのＸ線粉末回折パターンは、６．８８、８．２６、９．１５、１１．４７、１３．８２、１６．６１、１８．３９、１９．６４、２０．８０の回折角２θに特徴的なピークを有し、２θの測定誤差は±０．２であることを特徴とする。

【0014】

上記結晶形Ｄの調製方法は、以下のステップの通りである。
ステップ（１）、請求項１に記載の結晶形Ａを、有機溶媒Ｖに溶解し、６０℃で５時間撹拌し、晶析し、
ステップ（２）、ろ過し、乾燥し、それにより結晶形Ｄを得る。

【0015】

上記溶媒Ｖは、ジメチルホルムアミド、石油エーテル、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、またはこれらの混合物から選ばれ、さらに、溶媒Ｖと結晶形Ａの原料との体積質量比は、ｍＬ／ｇ単位で５～１５：１である。

【0016】

本発明は、薬学的に許容されるベクター、および以下からなる群より選ばれる１種または２種以上の結晶の組み合わせを含む医薬組成物をさらに提供する。
（ａ）本発明に記載の結晶形Ａ、
（ｂ）本発明に記載の結晶形Ｂ、
（ｃ）本発明に記載の結晶形Ｄ。

【0017】

本発明に開示された式Ｉの化合物であるＮ－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－１－（１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－３－メチルブチル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１－オキソプロピル－２－イル）－２，５－ジクロロベンズアミドの結晶形Ａまたは結晶形Ｂまたは結晶形Ｄは、固形腫瘍および血液腫瘍の予防または治療のための薬物の調製に用いられる。上記固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、皮膚がん、上皮細胞がん、消化管間質腫瘍、または上咽頭がんを含む。上記血液腫瘍疾患は、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、または組織球性リンパ腫を含む。

【0018】

本発明に開示された式Ｉの化合物の結晶形Ａまたは結晶形Ｂまたは結晶形Ｄは、固形腫瘍および血液腫瘍疾患の予防および治療のために、単独で、またはこのような疾患の治療に有効な他の薬物と組み合わせて投与することができる。

【0019】

本発明は、上記固形腫瘍および血液腫瘍疾患の予防または治療用医薬組成物をさらに提供し、そのうち、治療有効量の本発明に開示された式Ｉの化合物の結晶形Ａまたは結晶形Ｂまたは結晶形Ｄと、薬学的に許容されるベクターとを含む。上記医薬組成物は、通常錠剤、徐放性錠剤、放出制御錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、経口液剤または注射剤であり得る。

【0020】

本発明により提供される３種類の結晶形は、溶解度が比較的高く、安定性が良好であり、薬品の長期貯蔵および保存に有利であり、医薬品製剤の調製に適し、かつ調製方法が簡単で、再現性がよく、収率が高く、濃縮操作の使用を避け、製品の清澄度が比較的高く、プロセスは簡単で効率的であり、規模化生産が可能であり、そして環境に優しい。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】実施例１で得られた白色混晶固体試料のＸ線粉末回折パターンである。

【図2】実施例１で得られた生成物結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンである。

【図3】実施例１で得られた生成物結晶形ＡのＤＳＣパターンである。

【図4】実施例１で得られた生成物結晶形Ａの赤外線パターンである。

【図5】実施例２で得られた生成物結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンである。

【図6】実施例２で得られた生成物結晶形ＢのＤＳＣパターンである。

【図7】実施例２で得られた生成物結晶形Ｂの赤外線パターンである。

【図8】実施例３で得られた生成物結晶形ＤのＸ線粉末回折パターンである。

【図9】実施例３で得られた生成物結晶形ＤのＤＳＣパターンである。

【図10】実施例３で得られた生成物結晶形Ｄの赤外線パターンである。

【発明を実施するための形態】

【0022】

以下、具体的な実施例に参照して、当分野における一般的技術知識および通常の手段に基づき、本発明をさらに説明する。以下の実施例は、本発明の好適な実施形態の一部に過ぎず、本発明を限定するものと解釈されるべきではなく、当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく、若干の改変を加えることができ、それらも本発明の保護範囲にあると解釈されるべきである。

【0023】

実施例１：
結晶形Ａの調製
ジエタノールアミン４０ｇ、酢酸エチル１．２０Ｌを反応釜に加え、７０℃まで加熱して溶解させ、系の温度を７０℃に制御しながら、（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２，５－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（メチルチオ）プロピオンアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸／酢酸エチル溶液（１５０ｇの（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（２，５－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（メチルチオ）プロピオンアミド）－３－メチルブチル）ボロン酸を０．３Ｌの酢酸エチル溶液に溶解したもの）を滴下した。滴下が完了したら、６０℃まで降温し、６０℃で２時間撹拌し、２５℃まで降温し、温度を２５℃に制御して８時間撹拌した。ろ過し、ろ過ケーキを乾燥し、白色の混晶固体１４７ｇを得た。そのＸ線粉末回折パターンを図１に示した。

【0024】

上記で得られた混晶固体試料５ｇ、アセトニトリル５０ｍＬを反応釜に加え、３０℃で２時間撹拌し、６０℃まで昇温し、１５℃／時間の昇温速度を保持し、２時間スラリー化した。さらに、３０℃まで降温してスラリー化し、１５℃／時間の降温速度を保持し、２時間スラリー化し、ろ過し、３５℃で乾燥して白色固体４．８ｇ、即ち結晶形Ａを得た。そのＸ線粉末回折パターンを図２に示し、ＤＳＣパターンを図３に示し、赤外線パターンを図４に示した。

【0025】

実施例２：
結晶形Ｂの調製
結晶Ａの試料１ｇ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬを反応釜に加え、６５℃まで加熱して溶解した。石油エーテル１００ｍＬを滴下し、晶析し、３５℃で乾燥し、白色固体０．７２ｇ、即ち結晶Ｂを得た。そのＸ線粉末回折パターンを図５に示し、ＤＳＣパターンを図６に示し、赤外線パターンを図７に示した。

【0026】

実施例３：
結晶形Ｄの調製
結晶Ａの試料１ｇ、テトラヒドロフラン１０ｍＬを反応釜に加え、６０℃まで加熱して５時間撹拌した。２５℃でろ過して乾燥し、白色固体０．８５ｇ、即ち結晶Ｄを得た。そのＸ線粉末回折パターンを図８に示し、ＤＳＣパターンを図９に示し、赤外線パターンを図１０に示した。

【0027】

実施例４：
実施例１の混晶試料、結晶形Ａの試料、実施例２の結晶形Ｂの試料、実施例３の結晶形Ｄの４種のバッチ生産した結晶形の試料を取り、超純水中での溶解度試験および動力学的溶解度試験を実施し、その溶解度試験結果を表１および表２に示した。これにより、化合物Ｉの混晶、結晶形Ａ、Ｂ、およびＤは、優れた溶解性を示すことがわかった。

【0028】

【表1】

【0029】

【表2】

【0030】

実施例５：
実施例１の混晶試料、結晶形Ａの試料、実施例２の結晶形Ｂの試料、実施例３の結晶形Ｄの４種のバッチ生産した結晶形の試料を取り、２５℃で相対湿度が０％～８０％ＲＨに変化するプロセスにおいて、吸湿性試験を行った。これにより、化合物Ｉの結晶形ＡおよびＢは、結晶形Ｄに比べて吸湿性が比較的弱く、固形製剤の調製に一層適していることがわかった。

【0031】

【表3】

【0032】

実施例６：化合物Ｉの異なる結晶形安定性試験
実施例１の混晶試料、結晶形Ａの試料、実施例２の結晶形Ｂの試料、実施例３の結晶形Ｄの４種のバッチ生産した試料を取り、それぞれ高温（６０℃、暗所）、高湿（相対湿度９０％±５％、暗所）、光照明（４５００ｌｘ±５００ｌｘ）の条件で、０日、５日および１０日の各時点でサンプリングしてＨＰＬＣ測定と安定性影響因子試験を行った。結果を下記表４に示した。実施例１の混晶試料は１０日間の試験期間中、高湿条件での含有量の変化が比較的大きく、不安定であった。結晶型Ａ、ＢおよびＤの試料は、１０日間の試験期間中に、含有量の明らかな変化はなく、結晶型は変化せず、品質は安定していた。

【0033】

【表4】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【国際調査報告】