▶ シャンハイ アリスト ファーマシューティカルズ カンパニー， リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-28
(54)【発明の名称】医薬組成物およびその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20241018BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241018BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241018BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61K45/00
A61P35/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024530487
(86)(22)【出願日】2022-11-21
(85)【翻訳文提出日】2024-06-25
(86)【国際出願番号】 CN2022133171
(87)【国際公開番号】W WO2023093663
(87)【国際公開日】2023-06-01
(31)【優先権主張番号】202111404293.6
(32)【優先日】2021-11-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524090220
【氏名又は名称】シャンハイ アリスト ファーマシューティカルズ カンパニー， リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ルオ， フイビン
(72)【発明者】
【氏名】リー， チン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA35
4C084MA37
4C084MA52
4C084NA05
4C084ZB26
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA14
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を含み薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて含む医薬組成物、ならびにＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／もしくはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／もしくは予防するための医薬の製造における、フルモネルチニブもしくはその薬学的に受容可能な塩、または上記医薬組成物の使用を提供する。本開示の医薬組成物は、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））に対して、副作用をほとんど伴わず優れた安全性を伴って優れた治療効果を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を含み、薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて含む、医薬組成物。
【請求項2】
前記薬学的に受容可能な塩がメシル酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が８０ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇまたは４００ｍｇである、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇまたは３２０ｍｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が８０ｍｇである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が１６０ｍｇである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が２４０ｍｇである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
錠剤またはカプセル剤の剤形で存在する、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記医薬組成物の各単位製剤において、前記フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が１０ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇまたは４００ｍｇである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記医薬組成物の各単位製剤において、前記フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が２０ｍｇ～３２０ｍｇである、請求項８または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記医薬組成物の各単位製剤において、前記フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇまたは３２０ｍｇである、請求項８～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記医薬組成物の各単位製剤において、前記フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が４０ｍｇである、請求項８～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
少なくとも１つの第２の治療薬をさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記第２の治療薬が化学療法薬、標的化抗腫瘍薬、抗体薬および免疫療法薬から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防するための医薬の製造における、治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を含み薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて含む医薬組成物の使用。
【請求項16】
ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防するための医薬の製造における、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項17】
ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防するための医薬の製造における、少なくとも１つの第２の治療薬と組み合わせたフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項18】
前記薬学的に受容可能な塩がメシル酸塩である、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項19】
前記医薬組成物中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が８０ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇまたは４００ｍｇである、請求項１５に記載の使用。
【請求項20】
前記医薬組成物中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇ、または３２０ｍｇである、請求項１５または請求項１９に記載の使用。
【請求項21】
前記医薬組成物中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が８０ｍｇである、請求項１５および１９～２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項22】
前記医薬組成物中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が１６０ｍｇである、請求項１５および１９～２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項23】
前記医薬組成物中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が２４０ｍｇである、請求項１５および１９～２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項24】
前記医薬組成物が錠剤またはカプセル剤の剤形で存在する、請求項１５および１９～２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項25】
各単位製剤において、前記フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が１０ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇまたは４００ｍｇである、請求項２４に記載の使用。
【請求項26】
各単位製剤において、前記フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が２０ｍｇ～３２０ｍｇである、請求項２４または請求項２５に記載の使用。
【請求項27】
各単位製剤において、前記フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇまたは３２０ｍｇである、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項28】
各単位製剤において、前記フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が４０ｍｇである、請求項２４～２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項29】
前記医薬組成物が少なくとも１つの第２の治療薬をさらに含む、請求項１５および１９～２８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項30】
前記第２の治療薬が化学療法薬、標的化抗腫瘍薬、抗体薬および免疫療法薬から選択される、請求項１７または２９に記載の使用。
【請求項31】
前記疾患ががん、例えば肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１５～３０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項32】
前記疾患が局所進行非小細胞肺がんまたは転移性非小細胞肺がんである、請求項１５～３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項33】
前記疾患が未処置の非小細胞肺がんまたは以前に処置された非小細胞肺がんである、請求項１５～３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項34】
前記ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異が、ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ変異、ＥＲＢＢ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ変異、およびＥＲＢＢ２ Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ変異からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１５～３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項35】
前記ＥＧＦＲ希少変異が、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ変異、ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ変異、ＥＧＦＲ Ｇ７２４Ｓ変異、ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑ変異、およびＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ／Ｔ２６３Ｐ変異からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１５～３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項36】
ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程
を含む、方法。
【請求項37】
疾患を処置および／または予防する方法であって、陽性のＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異を有する患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程
を含む、方法。
【請求項38】
局所進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程
を含む、方法。
【請求項39】
局所進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、陽性のＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異が確認された患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程
を含む、方法。
【請求項40】
局所進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異を保有する患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程
を含む、方法。
【請求項41】
局所進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、先行する体系的抗腫瘍療法を何も受けていない陽性のＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異が確認された患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程
を含む、方法。
【請求項42】
局所進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、先行する体系的抗腫瘍療法を受けた後に進行性疾患を有する陽性のＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異が確認された患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程
を含む、方法。
【請求項43】
フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与量８０ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇまたは４００ｍｇで投与する工程を含む、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与量８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇまたは３２０ｍｇで投与する工程を含む、請求項３６～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与量８０ｍｇで投与する工程を含む、請求項３６～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与量１６０ｍｇで投与する工程を含む、請求項３６～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与量２４０ｍｇで投与する工程を含む、請求項３６～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を１日１回、１日２回、または１日３回投与する工程を含む、請求項３６～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を前記患者に１日１回投与する工程を含む、請求項３６～４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を前記患者に絶食状態下で投与する工程を含む、請求項３６～４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を前記患者に午前中に絶食状態下で投与する工程を含む、請求項３６～５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を前記患者に経口投与する工程を含む、請求項３６～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
フルモネルチニブをメシル酸塩の形態で投与する工程を含む、請求項３６～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を錠剤またはカプセル剤の剤形で投与する工程を含む、請求項３６～５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を単位製剤で投与する工程を含む、請求項３６～５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
前記単位製剤が１０ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇもしくは４００ｍｇのフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
前記単位製剤が２０ｍｇ～３２０ｍｇのフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項５５または請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
前記単位製剤が２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇもしくは３２０ｍｇのフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項５５～５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
前記単位製剤が４０ｍｇのフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項５５～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
少なくとも１つの第２の治療薬を投与する工程をさらに含む、請求項３６～５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
前記第２の治療薬が化学療法薬、標的化抗腫瘍薬、抗体薬および免疫療法薬から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
前記疾患ががん、例えば肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項３６～６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を前記患者に腫瘍の外科的切除の前または後に投与する工程を含む、請求項３６～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
前記疾患が局所進行非小細胞肺がんまたは転移性非小細胞肺がんである、請求項３６～６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
前記疾患が未処置の非小細胞肺がんまたは以前に処置された非小細胞肺がんである、請求項３６～６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
前記ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異が、ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ変異、ＥＲＢＢ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ変異、およびＥＲＢＢ２ Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ変異からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項３６～６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項67】
前記ＥＧＦＲ希少変異が、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ変異、ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ変異、ＥＧＦＲ Ｇ７２４Ｓ変異、ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑ変異、およびＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ／Ｔ２６３Ｐ変異からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項３６～６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
前記患者がヒト患者である、請求項３６～６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
前記患者が１８歳と７５歳との間である、請求項３６～６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
前記患者が、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置の開始前に、優勢な非扁平上皮細胞組織構造を有する組織学的または細胞病理学的に確認された原発性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する、請求項３６～６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項71】
前記患者が、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置の開始前に、最後の抗腫瘍療法後に放射線学的疾患進行を有する、請求項３６～７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項72】
前記患者が、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置の開始前に、実験室検査によって陽性のＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異を記録した、請求項３６～７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項73】
前記患者が、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置の開始前に、局所進行ＮＳＣＬＣまたは転移性ＮＳＣＬＣを有し、最後の体系的抗腫瘍療法の間または最後の体系的抗腫瘍療法の後に放射線学的疾患進行または病理学的疾患進行を有すると確認されている、請求項３６～７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項74】
前記患者が、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置の開始前に、局所進行ＮＳＣＬＣまたは転移性ＮＳＣＬＣを有し、先行する体系的抗腫瘍療法を何も受けていない、請求項３６～７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項75】
前記患者が、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置の開始前に、少なくとも１つの測定可能な病変を有する、請求項３６～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項76】
前記患者が、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置の開始前に、実験室検査によって示した場合に十分な臓器機能を有する、請求項３６～７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項77】
前記患者が、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置の開始前に、ＥＣＯＧ ＰＳ（米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス）スコア０～１を有する、請求項３６～７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項78】
許容可能な安全性プロファイルを有する、請求項３６～７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項79】
部分奏効（ＰＲ）を提供する、請求項３６～７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項80】
安定状態（ＳＤ）を提供する、請求項３６～７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項81】
標的病変において腫瘍縮小を提供する、請求項３６～８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項82】
放射線学的腫瘍検査、例えばコンピュータ断層撮影（ＣＴ）および／または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価した場合に標的病変において腫瘍縮小を提供する、請求項３６～８１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（技術分野）
本開示は、治療有効量のフルモネルチニブ（ｆｕｒｍｏｎｅｒｔｉｎｉｂ）またはその薬学的に受容可能な塩を含み薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて含む医薬組成物に関する。本開示はまた、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）エクソン２０挿入（ＨＥＲ２エクソン２０挿入）変異（本明細書中で以後はＨＥＲ２エクソン２０挿入変異と時には呼ばれる）および／もしくは上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）希少変異（本明細書中で以後はＥＧＦＲ希少変異と時には呼ばれる）によって媒介される疾患を処置および／もしくは予防するための医薬の製造における、フルモネルチニブもしくはその薬学的に受容可能な塩、ならびに上記医薬組成物の使用に関する。本開示はまた、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防する方法を提供し、その方法は、患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
本開示は、治療有効量のフルモネルチニブ（ｆｕｒｍｏｎｅｒｔｉｎｉｂ）またはその薬学的に受容可能な塩を含み薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて含む医薬組成物に関する。本開示はまた、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）エクソン２０挿入（ＨＥＲ２エクソン２０挿入）変異（本明細書中で以後はＨＥＲ２エクソン２０挿入変異と時には呼ばれる）および／もしくは上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）希少変異（本明細書中で以後はＥＧＦＲ希少変異と時には呼ばれる）によって媒介される疾患を処置および／もしくは予防するための医薬の製造における、フルモネルチニブもしくはその薬学的に受容可能な塩、ならびに上記医薬組成物の使用に関する。本開示はまた、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防する方法を提供し、その方法は、患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
【背景技術】
【0002】
（背景技術）
世界中で、肺がんは、常に最も高い罹患率および死亡率を有する悪性腫瘍であり、ヒトの健康および生活に対する深刻な害であり、２０１８年には世界中で１７６万人の人々が肺がんで死亡した。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は、すべての肺がんのおよそ８０％～８５％を構成する。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、人体の種々の組織の細胞膜上に広く分布する多機能性糖タンパク質であり、それはＥＲＢＢ受容体ファミリーのメンバーであり、このＥＲＢＢ受容体ファミリーはＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはＥＲＢＢ１）、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ３）およびＨＥＲ４（ＥＲＢＢ４）という４種のメンバーを含む。ＥＧＦＲ変異は、ＮＳＣＬＣにおいて最も広く研究されている標的である。
世界中で、肺がんは、常に最も高い罹患率および死亡率を有する悪性腫瘍であり、ヒトの健康および生活に対する深刻な害であり、２０１８年には世界中で１７６万人の人々が肺がんで死亡した。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は、すべての肺がんのおよそ８０％～８５％を構成する。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、人体の種々の組織の細胞膜上に広く分布する多機能性糖タンパク質であり、それはＥＲＢＢ受容体ファミリーのメンバーであり、このＥＲＢＢ受容体ファミリーはＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはＥＲＢＢ１）、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ３）およびＨＥＲ４（ＥＲＢＢ４）という４種のメンバーを含む。ＥＧＦＲ変異は、ＮＳＣＬＣにおいて最も広く研究されている標的である。
【0003】
ＥＧＦＲ変異のうち、一般的な変異としては、感受性変異（例えば、エクソン１９欠失およびエクソン２１点変異（Ｌ８５８Ｒ）、これはすべてのＥＧＦＲ変異のうちの８５％～９０％を構成する）、薬剤耐性変異（例えば、エクソン２０ Ｔ７９０Ｍ変異、エクソン２０ Ｃ７９７Ｓ変異）などが挙げられ；希少変異としては、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ変異、ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ変異、ＥＧＦＲ Ｇ７２４Ｓ変異、ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑ変異、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ／Ｔ２６３Ｐ変異などが挙げられ；さらに、ＥＧＦＲ変異としてはまた、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異（すべての型のＥＧＦＲ変異のうちおよそ１％～１０％を構成する）が挙げられる。
【0004】
長年にわたって、多数の標的化薬物がＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦＲ変異について開発されており、それらは例えば、ＥＧＦＲ感受性変異についての第１世代の可逆的チロシナーゼインヒビター（ＴＫＩ）であるゲフィチニブおよびエルロチニブ、第２世代の不可逆的共有結合インヒビターであるアファチニブ、ならびに薬剤耐性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍについての第３世代のインヒビターであるオシメルチニブであり、これらは非常に良好な臨床効果を有する。
【0005】
ＥＲＢＢファミリーの別のメンバーであるＨＥＲ２は、種々のがんにおいて増幅され変異されている。その中でも、ＨＥＲ２変異はＮＳＣＬＣにおいて約４％を構成し、ＨＥＲ２変異のうちの約９０％はエクソン２０挿入変異である。ＨＥＲ２のエクソン２０は、２つの主要領域であるｃ－ヘリックス（残基７７０～７７４）と、そのｃ－ヘリックスの後ろのループ（ＨＥＲ２中の残基７７５～７８３）とを含む。最も一般的なＨＥＲ２エクソン２０挿入変異はＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ変異であり、それよりも一般的ではないＨＥＲ２エクソン２０挿入変異はＥＲＢＢ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ変異、ＥＲＢＢ２ Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ変異などである。エクソン２０挿入変異は、ＨＥＲ２キナーゼ活性の増加および下流経路を通るシグナル伝達の増強をもたらし、それにより、増加した生存、侵襲性、および造腫瘍性をもたらす。ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ変異を伴う腫瘍は、既知のＥＧＦＲインヒビターに対して実質的に耐性である。現在、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異に対する小分子標的化薬物は世界的に何も承認されていない。
【0006】
近年、ＥＧＦＲ変異および／またはＨＥＲ２変異（特に、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異）を阻害する化合物が、広範に研究されている。しかし、さらにその活性を改善しその毒性作用および副作用を減少させる方法は、依然として存在する問題のままである。
【0007】
以下の式（Ｉ）によって示されるＮ－｛２－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－５－｛［４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル｝アクリルアミド（「フルモネルチニブ（ｆｕｒｍｏｎｅｒｔｉｎｉｂ）」とも呼ばれる）が特許ＣＮ１０５３１５２５９Ｂにおいて記載されており、以下の式（Ｉ）によって示される化合物のメシル酸塩（「フルモネルチニブメシル酸塩（ｆｕｒｍｏｎｅｒｔｉｎｉｂ ｍｅｓｉｌａｔｅ）」とも呼ばれる）が特許ＣＮ１０７１６３０２６Ｂにおいて記載されており、フルモネルチニブメシル酸塩は、第３世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩインヒビターとして商業化されており、ＥＧＦＲ感受性変異およびＴ７９０Ｍ薬剤耐性変異によって媒介される疾患を処置するために主に使用される。フルモネルチニブメシル酸塩の第Ｉ相用量漸増研究は、フルモネルチニブメシル酸塩が２０ｍｇ～２４０ｍｇの投与レベルで１日当たり１回経口摂取された場合に、その忍容性および安全性は良好であり、対象の有害事象は軽度または中程度であり、用量制限毒性は生じず、用量関連性毒性反応は生じないことを示し；第ＩＩｂ相臨床試験は、８０ｍｇの一日量のフルモネルチニブメシル酸塩の経口投与が、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ陽性進行非小細胞肺がんを有する患者（先行する体系的抗腫瘍療法を受けた後に進行性疾患を有する）に対して比較的良好な抗腫瘍効果を示し、その疾患進行を軽減または安定化し得ることを示した。
【化1】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】中国特許第１０５３１５２５９号明細書
【特許文献2】中国特許第１０７１６３０２６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
（概要）
本開示は、一部の実施形態において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
本開示は、一部の実施形態において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【0010】
一部の実施形態において、活性化合物としてのフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異を有効に阻害し得、したがって、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防するために使用され得る。
【0011】
したがって、一部の実施形態において、本開示は、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防するための医薬の製造における、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【0012】
一部の実施形態において、本開示は、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防するための医薬の製造における、少なくとも１つの第２の治療薬と組み合わせたフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【0013】
一部の実施形態において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩が特定の投与量で活性化合物として有用であり、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患（特に、非小細胞肺がん）が処置および／または予防され得、その疾患の処置および／または予防は、副作用がほとんど伴わず、安全性が優れている。
【0014】
より詳細には、本開示は、治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を含み、薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて含む、医薬組成物を提供する
【0015】
本開示はまた、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防するための医薬の製造における、本開示の上記の医薬組成物の使用を提供する。
【0016】
本開示の組成物は、錠剤またはカプセル剤の剤形で存在し、各単位製剤において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量は１０ｍｇ～４００ｍｇである。
【0017】
本開示の医薬組成物がＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防するために使用される場合、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の一日量は８０ｍｇ～４００ｍｇであり得る。現時点では、上記の錠剤またはカプセル剤の量を調節することによって、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の一日量は容易に調節され得る。
【0018】
本開示はまた、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
【0019】
本開示の上記の処置方法において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の一日量は８０ｍｇ～４００ｍｇであることが、望ましい。
【0020】
本開示はまた、疾患を処置および／または予防する方法を提供し、その方法は、陽性のＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異を有する患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
【0021】
本開示はまた、局所進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
【0022】
本開示はまた、局所進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法を提供し、その方法は、陽性のＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異が確認された患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
【0023】
本開示はまた、局所進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法を提供し、その方法は、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異を保有する患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
【0024】
本開示はまた、局所進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法を提供し、その方法は、先行する体系的抗腫瘍療法を何も受けていない陽性のＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異が確認された患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
【0025】
本開示はまた、局所進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法を提供し、その方法は、先行する体系的抗腫瘍療法を受けた後に進行性疾患を有する陽性のＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異が確認された患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
【0026】
一部の実施形態において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩、あるいはフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を含み薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて含む医薬組成物は、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異に対して優れた阻害活性を示し、したがって、それは優れた臨床効果を示し得る。
【0027】
さらに、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩、あるいは本開示のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を含み薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて含む医薬組成物がＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防するために使用される場合、その副作用は小さく、その安全性は優れている。
【0028】
本開示の医薬組成物は、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を特定の量で含むことによって、適切なサイズおよび適切な含有量の活性成分を有する製剤へと調製され得る。
【0029】
（詳細な説明）
本開示の実施形態が特定の実施形態に関して以下により詳細に記載されるが、以下に記載される特定の実施形態が本開示の単なる例示に過ぎず、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを、当業者は理解する。むしろ、本開示はすべての代替物、改変形、および均等物を網羅することが意図され、それらは、添付の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲内に含まれ得る。
本開示の実施形態が特定の実施形態に関して以下により詳細に記載されるが、以下に記載される特定の実施形態が本開示の単なる例示に過ぎず、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを、当業者は理解する。むしろ、本開示はすべての代替物、改変形、および均等物を網羅することが意図され、それらは、添付の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲内に含まれ得る。
【0030】
別途に特定されない限り、本開示の実施形態は任意の様式で組み合わせられ得、それによって得られる技術的解決法の変換、改変、および変更もまた、本開示の範囲内に含まれる。
【0031】
フルモネルチニブは先行技術において知られている化合物であり、詳細には特許ＣＮ１０５３１５２５９Ｂにおいて記載されており、化学名：Ｎ－｛２－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－５－｛［４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル｝アクリルアミドを有し；その構造式は、（Ｉ）に示されている化合物である。
【化2】
【0032】
一部の実施形態において、その疾患の処置のための活性成分は、実際には、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩である。したがって、一部の実施形態において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩は、単独で使用され得、または組成物中に含まれることによって使用され得、その場合、その組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて含み得る。
【0033】
さらに、一部の実施形態において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩はまた、少なくとも１つの第２の治療薬と組み合わせても使用され得る。
【0034】
本開示は、治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を含み、薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて含む、医薬組成物を提供する。
【0035】
「薬学的に受容可能なキャリア」とは、ヒトでの使用に適し十分な純度および十分に低い毒性であるべきである、１種もしくは複数種の、適合性の、固体または液体の、充填剤またはゼラチン状物質を意味する。そのキャリアはまた、「アジュバント」としても知られている。「適合性」とは、組成物中の各成分が本開示の化合物および互いと、その化合物の薬物効果を実質的には減少させることなく混合され得ることを意味する。薬学的に受容可能なキャリアの一部の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの誘導体、酢酸セルロースおよびその誘導体、酢酸セルロースなど)、ゼラチン、タルク、固体滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム／ステアリン酸カルシウム、硬化植物油、フマル酸ステアリルナトリウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、ダイズ油、ゴマ油、ピーナッツ油、オリーブ油など）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤、湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、着色料、矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、安定剤、抗酸化剤、保存料などが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0036】
その医薬組成物は、当該分野で周知の方法、例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、顆粒化プロセス、糖衣錠（ｄｒａｇｅｅ）作製プロセス、水簸（ｌｅｖｉｇａｔｅ）プロセス、乳化プロセス、および凍結乾燥プロセスによって、調製され得る。
【0037】
その医薬組成物は錠剤またはカプセル剤の剤形で存在し得、その製剤において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩は少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと混合されており、本開示において、そのキャリアは「アジュバント」としても知られており、そのキャリアとしては、以下が挙げられ得るが、それらに限定はされない：（ａ）充填剤または可溶化剤、例えば、結晶セルロース、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、コロイド状シリカ、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム；（ｂ）結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、スクロースおよびアラビアゴム、トウモロコシデンプン；（ｃ）保湿剤、例えば、グリセリンなど；（ｄ）崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン：カルボキシメチルスターチナトリウム、コロイド状シリカ、結晶セルロース、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプンまたはトウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂など；（ｅ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、陰イオン界面活性剤または非イオン界面活性剤、シクロデキストリンなど；（ｆ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（ｇ）吸収剤、例えば、カオリン、コロイド状シリカ、イオン交換樹脂など；ならびに（ｈ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化植物油など、またはそれらの混合物。そのカプセル剤および錠剤はまた、緩衝剤も含み得る。錠剤およびカプセル剤は、コーティング物質またはシェル物質（例えば、腸溶コーティングまたは当該分野で公知である他の物質）を用いてコーティングまたはマイクロカプセル化され得る。
【0038】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、フルモネルチニブと比較的非毒性の薬学的に受容可能な酸または塩基とから調製される塩である。塩基付加塩が、フルモネルチニブと十分量の薬学的に受容可能な塩基とを純粋な溶液中または適切な不活性溶媒中で接触させることによって、取得され得る。代表的な塩基付加塩としては、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、四級アンモニウムイオン（例えば、ナトリウムイオン、リチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、テトラメチル四級アンモニウムイオン、テトラエチル四級アンモニウムイオンなど）を用いて形成される、塩基付加塩；アミン塩（アンモニア（ＮＨ３）、一級アミン、二級アミンまたは三級アミンを用いて形成される塩（例えば、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルアミン塩など）が挙げられる）が挙げられる。さらに、酸付加塩が、フルモネルチニブと十分量の薬学的に受容可能な酸とを純粋な溶液中または適切な不活性溶媒中で接触させることによって、取得され得る。その薬学的に受容可能な酸塩は、無機酸塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩；ならびに有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンジルスルホン酸塩（ｂｅｎｚｙｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、コハク酸塩、クエン酸塩、および酒石酸塩を含む。特にＢｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１～１９（１９７７）、または「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）に対して参照がなされ得る。
【0039】
本明細書において使用される場合、「治療有効量」とは、薬物または薬理学的に活性な薬剤の、非毒性であるが望ましい効果をなお達成するのに十分な量を指す。その有効量は、患者の年齢、患者の体重および患者の状態ならびにまた特定の活性物質にも依存して人ごとに変動し、個別の症例において適切な有効量は、慣用的な試験を考慮して当業者によって決定され得る。
【0040】
本明細書において使用される場合、「活性成分」、「活性物質」、または「活性薬剤」とは、目的の障害、疾患、または状態を処置することにおいて有効な化学物質を指す。
【0041】
本明細書において使用される場合、「患者」、「個体」、または「対象」とは、ヒト、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科動物（例えば、マウス)、イヌ科動物（例えば、イヌ)、霊長類、真猿類（例えば、サルまたは類人猿)、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）を含む。一部の実施形態において、「患者」はヒトである。
【0042】
本明細書において使用される場合、「処置」とは、治療的処置または緩和処置を指す。特定の状態に関する場合、処置とは、以下を指す：（１）疾患または障害の１つもしくは複数の生物学的徴候を軽減すること、（２）（ａ）生物学的カスケード中の障害を引き起こすかもしくは障害に寄与する１つもしくは複数のポイント、または（ｂ）障害の１つもしくは複数の生物学的徴候を、妨害すること、（３）障害に関連する１つもしくは複数の症状、作用、もしくは副作用、または障害もしくはその処置に関連する１つもしくは複数の症状、作用、もしくは副作用を、軽減すること、あるいは（４）疾患または障害の１つもしくは複数の生物学的徴候の進行を緩徐化すること。「処置」とはまた、その処置を受けない場合に予測される生存と比較した、生存の増加を指し得る。
【0043】
本明細書において使用される場合、「予防」とは、疾患または障害を獲得または発症するリスクの減少を指す
【0044】
一部の実施形態において、フルモネルチニブの薬学的に受容可能な塩はフルモネルチニブのメシル酸塩、（すなわち、フルモネルチニブメシル酸塩）である。
【0045】
一部の実施形態において、本開示の医薬組成物は錠剤またはカプセル剤の剤形で存在する。
【0046】
一部の実施形態において、その医薬組成物の各単位製剤（例えば、錠剤またはカプセル剤）において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量は１０ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、２０ｍｇ～３２０ｍｇである。特定の含有量として、例えば、それは１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇまたは４００ｍｇであり得る。一実施形態において、それは２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇまたは３２０ｍｇ、例えば、４０ｍｇまたは８０ｍｇ、例えば、４０ｍｇであり得る。
【0047】
一部の実施形態において、その医薬組成物において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量は８０ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇまたは４００ｍｇである。例示的な実施形態として、それは８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇまたは３２０ｍｇ、例えば、８０ｍｇ、１６０ｍｇまたは２４０ｍｇ、例えば、２４０ｍｇであり得る。
【0048】
一部の実施形態において、その医薬組成物が、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防するために使用される場合に、その組成物は、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の投与量が８０ｍｇ～４００ｍｇであるように、患者に投与される。特定の投与量として、例えば、それは８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇまたは４００ｍｇであり得る。例示的な実施形態として、それは８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇまたは３２０ｍｇ、例えば、８０ｍｇ、１６０ｍｇまたは２４０ｍｇ、例えば、２４０ｍｇであり得る。本開示の一実施形態において、その投与量は一日量である。
【0049】
一部の実施形態において、その医薬組成物中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量とは、その医薬組成物が患者に投与される場合にその患者によって摂取される、その医薬組成物中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の総量を指す。例えば、医薬組成物が錠剤またはカプセル剤の剤形で存在する場合に、その医薬組成物中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量とは、製剤（例えば、錠剤またはカプセル剤）が投与される場合のそのすべての製剤（例えば、錠剤またはカプセル剤）中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の総量を指す。
【0050】
患者に投与される場合に、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の一日量は単位製剤中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量以上であることが、当業者によって理解される。当業者は、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の一日量および各単位製剤中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量に基づいて、１日当たりの投与される必要があるその製剤の総量を計算し得る。例えば、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩が錠剤中に含まれ、各単位製剤（各錠剤）中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が４０ｍｇである場合、かつフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の一日量が２４０ｍｇである場合には、１日当たりの投与される必要があるその製剤（錠剤）の総量は６錠である。
【0051】
一部の実施形態において、その医薬組成物は、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患の処置および／または予防のために、１日当たり１回、２回または３回（例えば、１日当たり１回）投与される。
【0052】
一部の実施形態において、その医薬組成物は少なくとも１つの第２の治療薬をさらに含み得る。その第２の治療薬として、それは化学療法薬、標的化抗腫瘍薬、抗体薬および免疫療法薬から選択され得る。
【0053】
一部の実施形態において、その化学療法薬として、以下が例示され得る：白金製剤（例えば、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ジシクロプラチン（ｄｉｃｙｃｌｏｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、トリプラチナムテトラニトラート（ｔｒｉｐｌａｔｉｎｕｍ ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、フェナントレンプラチン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｅｐｌａｔｉｎ）、ピコプラチン、ミリプラチン、サトラプラチン）、フルオロピリミジン誘導体（例えば、ゲムシタビン、カペシタビン、アンシタビン、フルオロウラシル、テガジフール（ｔｅｇａｄｉｆｕｒ）、ドキシフルリジン、テガフール、カルモフール、トリフルリジン、テガフール）、カンプトテシン（例えば、カンプトテシン、ヒドロキシカンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、７－エチルカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン）、タキセル（ｔａｘｅｌ）（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセルおよびドセタキセル）、ビンブラスチン（ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン）、アントラセン（エピルビシン、アマイシン（ａｍｙｃｉｎ）、ルビドマイシン、ピラルビシン、アムルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アクラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、ピクサントロン）、抗生物質、ポドフィルム（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ）、代謝拮抗薬、抗腫瘍薬、ペメトレキセド、カルムスチン、メルファラン、エトポシド、テニポシド、マイトマイシン、イホスファミド、シクロホスファミド、アザシチジン、メトトレキサート、ベンダムスチン、リポソームアマイシン（ｌｉｐｏｓｏｍｅ ａｍｙｃｉｎ）、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン）、ブレオマイシン、ピンヤンマイシン（ｐｉｎｇｙａｎｇｍｙｃｉｎ）、テモゾロミド、ダカルバジン、ペプロマイシン、エリブリン、プリナブリン、サパシタビン、トレオスルファン、１５３Ｓｍ－ＥＤＴＭＰ、ならびにエンセキダルのうちの１つまたは複数。
【0054】
一部の実施形態において、その第２の治療薬は１つまたは複数の白金製剤であり、その白金製剤としては、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、トリプラチナムテトラニトラート（ｔｒｉｐｌａｔｉｎｕｍ ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、フェナントレンプラチン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｅｐｌａｔｉｎ）、ピコプラチン、サトラプラチン、ミリプラチン、ロバプラチンなどが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0055】
一部の実施形態において、その化学療法薬は、エトポシド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、テモゾロミド、ビノレルビン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、アマイシン（ａｍｙｃｉｎ）、ビンクリスチン、ベンダムスチン、ファルモルビシン、メトトレキサート、アムルビシン、テガフール、ギメラシル、オテラシル、テガフールのうちの１つまたは複数から選択される。
【0056】
一部の実施形態において、その標的化抗腫瘍薬として、プロテインキナーゼ阻害薬が列挙され得る。その中でも、プロテインキナーゼ阻害薬としては、チロシンキナーゼ阻害薬、セリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害薬、ならびにポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬が挙げられるが、それらに限定はされない。それら阻害薬の標的としては、ファスシン１タンパク質、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）、プロテアソーム、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７（ＣＳ１／ＣＤ３１９／ＣＲＡＣＣ）、ＲＡＮＫＬ、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）、未分化リンパ腫（ＡＬＫ）、ＭＥＴ遺伝子、ＲＯＳ１遺伝子、ＨＥＲ２遺伝子、ＲＥＴ遺伝子、ＢＲＡＦ遺伝子、ＰＩ３Ｋシグナル経路、ＤＤＲ２（ジスコイジンドメイン受容体２）遺伝子、ＦＧＦＲ１（線維芽細胞増殖因子受容体１）、ＮＴＲＫ１（神経栄養因子チロシンキナーゼ１型受容体）遺伝子、およびＫＲＡＳ遺伝子が挙げられるが、それらに限定はされない。その標的化抗腫瘍薬の標的としてはまた、ＣＯＸ－２（エポキシダーゼ２）、ＡＰＥ１（脱プリン脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ）、ＶＥＧＦＲ（血管内皮細胞増殖因子受容体）、ＣＸＣＲ－４（ケモカイン受容体４）、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）、ＩＧＦ－１Ｒ（インスリン様成長因子受容体）、エズリン、ＰＥＤＦ（色素上皮由来因子）、ＡＳ、ＥＳ、ＯＰＧ（骨保護因子）、Ｓｒｃ、ＩＦＮ、ＡＬＣＡＭ（活性化白血球細胞接着分子）、ＨＳＰ、ＪＩＰ１、ＧＳＫ－３β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β）、サイクリンＤ１（細胞周期制御タンパク質）、ＣＤＫ４（サイクリン依存性キナーゼ）、ＴＩＭＰ１（組織メタロプロテアーゼ阻害物質）、ＴＨＢＳ３、ＰＴＨＲ１（副甲状腺ホルモン関連タンパク質受容体１）、ＴＥＭ７（ヒト腫瘍血管内皮マーカー７）、ＣＯＰＳ３、およびカテプシンＫも挙げられる。列挙され得る標的化抗腫瘍薬としては、イマチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、パゾパニブ、トラベクテジン、レゴラフェニブ、セジラニブ、ボルテゾミブ、パノビノスタット、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、アパチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、カボザンチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、アルモネルチニブ（Ａｌｍｏｎｅｒｔｉｎｉｂ）、オシメルチニブ、オルムチニブ、アレクチニブ、ブリグチニブ、ロルラチニブ、トラメチニブ、ラロトレクチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、オルムチニブ、サボリチニブ、フルキンチニブ、エヌトレクチニブ、ダサチニブ、エンサルチニブ、レンバチニブ、イタシチニブ、ピロチニブ、ビニメチニブ、エルダフィチニブ、アキシチニブ、ネラチニブ、コビメチニブ、アカラブルチニブ、ファミチニブ（Ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ、イブルチニブ、アンロチニブ（Ａｎｌｏｔｉｎｉｂ）、ロシレチニブ、ニンテダニブ、レブラミド、ＬＯＸＯ－２９２、ボロラニブ（Ｖｏｒｏｌａｎｉｂ）、ベムセンチニブ、カプマチニブ、エヌトレクチニブ、ＴＡＫ－９３１、ＡＬＴ－８０３、パルボシクリブ、ファミチニブ（Ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）Ｌ－リンゴ酸塩、ＬＴＴ－４６２、ＢＬＵ－６６７、ニンゲチニブ（ｎｉｎｇｅｔｉｎｉｂ）、ティピファニブ、ポジオチニブ、ＤＳ－１２０５ｃ、カピバセルチブ、ＳＨ－１０２８、メトホルミン、セリシクリブ、ＯＳＥ－２１０１、ＡＰＬ－１０１、ベルゾセルチブ、イデラリシブ、レロシクリブ、セララセルチブ、ＰＬＢ－１００３、トミボセルチブ、ＳＫＬＢ－１０２８、Ｄ－０３１６、ＬＹ－３０２３４１４、アリチニブ（ａｌｌｉｔｉｎｉｂ）、ＭＲＴＸ－８４９、ＡＰ－３２７８８、ＡＺＤ－４２０５、リフィラフェニブ、バクトセルチブ（ｖａｃｔｏｓｅｒｔｉｂ）、ミベブレシブ（ｍｉｖｅｂｒｅｓｉｂ）、ナパブカシン、シトラバチニブ、ＴＡＳ－１１４、モリブレシブ、ＣＣ－２２３、リボセラニブ、ＣＫ－１０１、ＬＸＨ－２５４、シモチニブ（ｓｉｍｏｔｉｎｉｂ）、ＧＳＫ－３３６８７１５、ＴＡＳ－０７２８、マシチニブ、テポチニブ、ＨＳ－１０２９６、ＡＺＤ－４５４７、メレスチニブ、オラプテセドペゴール（ｏｌａｐｔｅｓｅｄ ｐｅｇｏｌ）、ガルニセルチブ、ＡＳＮ－００３、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、デファクチニブ（ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ）、ラゼルチニブ、ＣＫＩ－２７、Ｓ－４９０７６、ＢＰＩ－９０１６Ｍ、ＲＦ－Ａ－０８９、ＲＭＣ－４６３０、ＡＺＤ－３７５９、アントロキノノール、ＳＡＦ－１８９ｓ、ＡＴ－１０１、ＴＴＩ－１０１、ナプチニブ（ｎａｐｕｔｉｎｉｂ）、ＬＮＰ－３７９４、ＨＨ－ＳＣＣ－２４４、ＡＳＫ－１２００６７、ＣＴ－７０７、エピチニブ（ｅｐｉｔｉｎｉｂ）コハク酸塩、テセバチニブ、ＳＰＨ－１１８８－１１、ＢＰＩ－１５０００、コパンリシブ、ニラパリブ、オラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブトシル酸塩、ＤＶ－２８１、シレマドリン（Ｓｉｒｅｍａｄｌｉｎ）、テラグレナスタット、ＭＰ－０２５０、ＧＬＧ－８０１、ＡＢＴＬ－０８１２、ボルテゾミブ、ツシジノスタット、ボリノスタット、レスミノスタット、エパカドスタット、タゼメトスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、キシノスタット、ＬＣＬ－１６１、およびＫＭＬ－００１のうちの１つまたは複数が挙げられるが、それらに限定はされない。一部の実施形態において、その標的化抗腫瘍薬は、ソラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、カボザンチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、アレクチニブ、ブリグチニブ、ロルラチニブ、トラメチニブ、ラロトレクチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、セルメチニブ、オルムチニブ、サボリチニブ、フルキンチニブ、エヌトレクチニブ、ダサチニブ、エンサルチニブ、レンバチニブ、イタシチニブ、ピロチニブ、ビニメチニブ、エルダフィチニブ、アキシチニブ、ニラチニブ（Ｎｉｒａｔｉｎｉｂ）、コビメチニブ、アカラブルチニブ、ファミチニブ（Ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ、イブルチニブ、アンロチニブ（Ａｎｌｏｔｉｎｉｂ）、ニンテダニブのうちの１つまたは複数である。
【0057】
一部の実施形態において、その第２の治療薬は抗体薬である。それらの中でも、その抗体薬によって目標とされる標的としては、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）、血小板由来成長因子受容体α（ＰＤＧＦＲ－α）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ），ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２），上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ガングリオシドＧＤ２、Ｂ細胞表面タンパク質ＣＤ２０、Ｂ細胞表面タンパク質ＣＤ５２、Ｂ細胞表面タンパク質ＣＤ３８、Ｂ細胞表面タンパク質ＣＤ３１９、Ｂ細胞表面タンパク質ＣＤ３０、およびＢ細胞表面タンパク質ＣＤ１９／ＣＤ３のうちのいずれか１つまたは複数が挙げられるが、それらに限定はされない。
【0058】
一部の実施形態において、その抗体薬は、ＰＤ－１受容体とそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１との間の相互作用についての阻害薬である；本開示の一実施形態において、その抗体薬は細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４阻害薬である。本開示の一実施形態において、その抗体薬は血小板由来成長因子受容体α（ＰＤＧＦＲ－α）阻害薬である。
【0059】
一部の実施形態において、ＰＤ－１受容体とそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１との間の相互作用についての阻害薬は、プログラム細胞死受容体１（ＰＤ－１）に結合しかつ／もしくはＰＤ－１の活性を阻害する、抗体またはその抗原結合性部分、あるいはプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）に結合しかつ／もしくはＰＤ－Ｌ１の活性を阻害する、抗体またはその抗原結合性部分（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）である。本開示の一実施形態において、その抗体またはその抗原結合性部分は、（ａ）ヒトＰＤ－１に特異的に結合してヒトＰＤ－Ｌ１とヒトＰＤ－１との間の結合を遮断する、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント；あるいは（ｂ）ヒトＰＤ－Ｌ１似特異的に結合してヒトＰＤ－Ｌ１とヒトＰＤ－１との間の結合を遮断する、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントである。
【0060】
一部の実施形態において、その抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。
【0061】
一部の実施形態において、その抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト抗体またはマウス抗体である。
【0062】
一部の実施形態において、その抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブ、トリパリマブ（ＪＳ－００１）、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８）、カムレリズマブ（Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、ゲプタノリマブ（Ｇｅｐｔａｎｏｌｉｍａｂ）（ＧＢ２２６）、リズマブ（Ｌｉｚｕｍａｂ）（ＬＺＭ００９）、ＨＬＸ－１０、ＢＡＴ－１３０６、ＡＫ１０３（ＨＸ００８）、ＡＫ１０４（アケソビオ（Ａｋｅｓｏｂｉｏ））、ＣＳ１００３、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、Ｆ５２０、ＳＧ００１、およびＧＬＳ－０１０のうちのいずれか１つまたは複数から選択され得る。
【0063】
一部の実施形態において、その抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＨＲ－１３１６、ＢＧＢ－３３３、ＪＳ００３、ＳＴＩ－Ａ１０１４（ＺＫＡＢ００１１）、ＫＮ０３５、ＭＳＢ２３１１、ＨＬＸ－２０、およびＣＳ－１００１のうちのいずれか１つまたは複数から選択され得る。
【0064】
一部の実施形態において、その抗ＰＤ－１抗体はトリパリマブである。
【0065】
一部の実施形態において、その抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブである。
【0066】
一部の実施形態において、その細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）阻害薬は抗ＣＴＬＡ－４抗体であり、本開示の一実施形態において、その抗ＣＴＬＡ－４抗体は抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体である。
【0067】
一部の実施形態において、その抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ－１８８４、ＢＭＳ－９８６２４９、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＫ－１０４、およびＩＢＩ３１０のうちのいずれか１つまたは複数から選択され得る。
【0068】
一部の実施形態において、その抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブである。
【0069】
一部の実施形態において、その血小板由来成長因子受容体α（ＰＤＧＦＲ－α）阻害薬は抗ＰＤＧＦＲα抗体である。本開示の一実施形態において、その抗ＰＤＧＦＲα抗体は抗ＰＤＧＦＲαモノクローナル抗体である。
【0070】
一部の実施形態において、その抗ＰＤＧＦＲα抗体はオララツマブである。
【0071】
一部の実施形態において、その抗体薬としてはまた、ベバシズマブ、ラムシルマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ（Ｃｏｔｕｘｉｍａｂ）、ニモツズマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ジヌツキシマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、アレムツズマブ、ダラツムマブ、ゲムツズマブ、エロツズマブ、ブレンツキシマブ、イノツズマブオゾガマイシン、ブリナツモマブのうちのいずれか１つまたは複数が挙げられ得るが、それらに限定はされない。
【0072】
一部の実施形態において、免疫療法薬として、以下が列挙され得る：１つまたは複数のインターフェロン（インターフェロンα、インターフェロンα－１ｂ、インターフェロンα－２ｂ）、インターロイキン、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、およびテムシロリムス。
【0073】
一部の実施形態において、第２の治療薬が使用される場合、その第２の治療薬の量は当業者によって望まれるとおりに調節され得る。
【0074】
一部の実施形態において、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防するための医薬の製造における、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の使用が、提供される。
【0075】
一部の実施形態において、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防するための医薬の製造における、少なくとも１つの第２の治療薬と組み合わせたフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩が、提供される。
【0076】
一部の実施形態において、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防するための医薬の製造における、上記の医薬組成物の使用が、提供される。
【0077】
一部の実施形態において、本開示の上記の使用において、フルモネルチニブの薬学的に受容可能な塩はフルモネルチニブのメシル酸塩（すなわち、フルモネルチニブメシル酸塩）である。
【0078】
一部の実施形態において、本明細書において記載されている使用において、本開示の医薬組成物は錠剤またはカプセル剤の剤形で存在する。
【0079】
一部の実施形態において、本明細書において記載されている使用において、各単位製剤（例えば、錠剤またはカプセル剤）において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量は１０ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、２０ｍｇ～３２０ｍｇである。特定の含有量として、それは例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇまたは４００ｍｇであり得る。例示的な特定の含有量として、それは２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇまたは３２０ｍｇ、例えば、４０ｍｇまたは８０ｍｇ、例えば、４０ｍｇであり得る。
【0080】
一部の実施形態において、本明細書において記載されている使用において、上記の医薬組成物において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量は８０ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇまたは４００ｍｇである。例示的な含有量として、それは８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇまたは３２０ｍｇ、例えば、８０ｍｇ、１６０ｍｇまたは２４０ｍｇ、例えば、２４０ｍｇであり得る。
【0081】
一部の実施形態において、本明細書において記載されている使用において、その医薬組成物は、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の投与量が８０ｍｇ～４００ｍｇであるように、患者に投与される。特定の投与量として、それは例えば、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇまたは４００ｍｇであり得る。例示的な投与量として、それは８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇまたは３２０ｍｇ、例えば、８０ｍｇ、１６０ｍｇまたは２４０ｍｇ、例えば、２４０ｍｇであり得る。本開示の一実施形態において、その投与量は一日量である。
【0082】
一部の実施形態において、本明細書において記載されている使用において、その医薬組成物中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量とは、その医薬組成物が患者に投与される場合にその患者によって摂取される、その医薬組成物中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の総量を指す。例えば、医薬組成物が錠剤またはカプセル剤の剤形で存在する場合に、その医薬組成物中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量とは、製剤（例えば、錠剤またはカプセル剤）が投与される場合のそのすべての製剤（例えば、錠剤またはカプセル剤）中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の総量を指す。
【0083】
本明細書において記載されている使用において、患者に投与される場合に、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の一日量は単位製剤中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量以上であることが、当業者によって理解される。当業者は、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の一日量および各単位製剤中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量に基づいて、１日当たりの投与される必要があるその製剤の総量を計算し得る。例えば、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩が錠剤中に含まれ、各単位製剤（各錠剤）中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が４０ｍｇである場合、かつフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の一日量が２４０ｍｇである場合には、１日当たりの投与される必要があるその製剤（錠剤）の総量は６錠である。
【0084】
一部の実施形態において、そのＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患はがん（例えば、肺がん）であり、さらにその疾患は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり得る。
【0085】
一部の実施形態において、そのＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患は、局所進行非小細胞肺がんまたは転移性非小細胞肺がんである。
【0086】
一部の実施形態において、そのＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患は、未処置の非小細胞肺がんまたは以前に処置された非小細胞肺がんである。
【0087】
本明細書において使用される場合、用語「未処置」とは、本開示のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置を受ける前に、別の治療薬（化学療法薬、標的化抗腫瘍薬、抗体薬または免疫療法薬が挙げられるが、それらに限定はされない）での処置が使用されていない状態、あるいは体系的抗腫瘍療法を何も受けていない状態を指す。本明細書において使用される場合、用語「以前に処置された」とは、本開示のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置を受ける前に、別の治療薬（化学療法薬、標的化抗腫瘍薬、抗体薬または免疫療法薬が挙げられるが、それらに限定はされない）での処置が使用された状態、あるいは体系的抗腫瘍療法を受けたが、その後でその疾患が進行した状態を指す。「以前に処置された」場合、その患者は、他の治療薬に対する耐性を生じている可能性があり、またはその薬剤耐性を生じていない可能性がある。
【0088】
一部の実施形態において、そのＨＥＲ２エクソン２０挿入変異は、ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ変異、ＥＲＢＢ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ変異、およびＥＲＢＢ２ Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ変異からなる群より選択される少なくとも１つである。
【0089】
本発明の一実施形態において、そのＥＧＦＲ希少変異は、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ変異、ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ変異、ＥＧＦＲ Ｇ７２４Ｓ変異、ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑ変異、およびＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ／Ｔ２６３Ｐ変異からなる群より選択される少なくとも１つである。
【0090】
一部の実施形態において、本明細書において記載されている使用において、その医薬組成物は少なくとも１つの第２の治療薬をさらに含み得る。
【0091】
本明細書において記載されている使用において、その第２の治療薬は化学療法薬、標的化抗腫瘍薬、抗体薬および免疫療法薬から選択され得る。
【0092】
一部の実施形態において、本明細書において記載されている使用において、その第２の治療薬は本開示の上記の第２の治療薬である。
【0093】
一部の実施形態において、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防する方法が提供され、その方法は、患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
【0094】
一部の実施形態において、疾患を処置および／または予防する方法が提供され、その方法は、陽性のＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異を有する患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
【0095】
一部の実施形態において、局所進行非小細胞肺がんまたは転移性非小細胞肺がんを処置する方法が提供され、その方法は、それを必要とする患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
【0096】
一部の実施形態において、局所進行非小細胞肺がんまたは転移性非小細胞肺がんを処置する方法が提供され、その方法は、陽性のＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異が確認された患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
【0097】
一部の実施形態において、局所進行非小細胞肺がんまたは転移性非小細胞肺がんを処置する方法が提供され、その方法は、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異を保有する患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
【0098】
一部の実施形態において、局所進行非小細胞肺がんまたは転移性非小細胞肺がんを処置する方法が提供され、その方法は、先行する体系的抗腫瘍療法を何も受けていない陽性のＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異が確認された患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
【0099】
一部の実施形態において、局所進行非小細胞肺がんまたは転移性非小細胞肺がんを処置する方法が提供され、その方法は、先行する体系的抗腫瘍療法を受けた後に進行性疾患を有する陽性のＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異が確認された患者に治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
【0100】
その処置方法の一部の実施形態において、そのフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩は投与量８０ｍｇ～４００ｍｇで投与される。特定の投与量として、それは例えば、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇまたは４００ｍｇであり得る。例示的な投与量として、それは８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇまたは３２０ｍｇ、例えば、８０ｍｇ、１６０ｍｇまたは２４０ｍｇ、例えば、２４０ｍｇであり得る。本開示の一実施形態において、その投与量は一日量である。
【0101】
その処置方法の一部の実施形態において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩が患者に投与される頻度は、１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｂｉｄ）、または１日３回（ｔｉｄ）、例えば１日１回である。
【0102】
その処置方法の一部の実施形態において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩は患者に絶食状態下で（例えば、午前中に絶食状態下で）投与される。
【0103】
その処置方法の一部の実施形態において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩は患者に経口投与される。
【0104】
一部の実施形態において、本明細書において記載されている処置方法において、フルモネルチニブはメシル酸塩の形態で投与される。
【0105】
その処置方法の一部の実施形態において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩は錠剤またはカプセル剤の剤形で投与される。
【0106】
その処置方法の一部の実施形態において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩は患者に各単位製剤の形態で投与される。単位製剤の量を調節することによって、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の一日量は上記の範囲内にある。
【0107】
その処置方法の一部の実施形態において、各単位製剤（例えば、錠剤またはカプセル剤）において、上記のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量は１０ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、２０ｍｇ～３２０ｍｇである。特定の含有量として、それは例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇまたは４００ｍｇであり得る。例示的な特定の含有量として、それは２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇまたは３２０ｍｇ、例えば、４０ｍｇまたは８０ｍｇ、例えば、４０ｍｇであり得る。
【0108】
患者に投与される場合に、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の一日量は単位製剤中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の総量以上であることが、当業者によって理解される。当業者は、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の一日量および各単位製剤中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量に基づいて、１日当たりの投与される必要があるその製剤の総量を計算し得る。例えば、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩が錠剤中に含まれ、各単位製剤（各錠剤）中のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の含有量が４０ｍｇである場合、かつフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の一日量が２４０ｍｇである場合には、１日当たりの投与される必要があるその製剤（錠剤）の総量は６錠である。
【0109】
その処置方法の一部の実施形態において、少なくとも１つの第２の治療薬が患者にさらに投与され得る。その処置方法の一部の実施形態において、その第２の治療薬として、それは化学療法薬、標的化抗腫瘍薬、抗体薬および免疫療法薬から選択され得る。
【0110】
その処置方法の一部の実施形態において、その第２の治療薬は本開示の上記の第２の治療薬である。
【0111】
その処置方法の一部の実施形態において、その疾患はがん（例えば、肺がん）であり、さらにその疾患は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり得る。
【0112】
その処置方法の一部の実施形態において、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩は患者に腫瘍の外科的切除の前または後に投与される。
【0113】
その処置方法の一部の実施形態において、その疾患は局所進行非小細胞肺がんまたは転移性非小細胞肺がんである。
【0114】
その処置方法の一部の実施形態において、その疾患は未処置の非小細胞肺がんまたは以前に処置された非小細胞肺がんである。
【0115】
本開示の上記の処置方法において、そのＨＥＲ２エクソン２０挿入変異は、ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ変異、ＥＲＢＢ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ変異、およびＥＲＢＢ２ Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ変異からなる群より選択される少なくとも１つである。
【0116】
本発明の一実施形態において、そのＥＧＦＲ希少変異は、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ変異、ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ変異、ＥＧＦＲ Ｇ７２４Ｓ変異、ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑ変異、およびＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ／Ｔ２６３Ｐ変異からなる群より選択される少なくとも１つである。
【0117】
その処置方法の一部の実施形態において、その患者はヒト患者である。
【0118】
その処置方法の一部の実施形態において、その患者は１８歳と７５歳との間である。
【0119】
その処置方法の一部の実施形態において、その患者は、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置の開始前に、優勢な非扁平上皮細胞組織構造を有する組織学的または細胞病理学的に確認された原発性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する。
【0120】
その処置方法の一部の実施形態において、その患者は、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置の開始前に、最後の抗腫瘍療法後に放射線学的疾患進行（ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）を有する。
【0121】
その処置方法の一部の実施形態において、その患者は、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置の開始前に、実験室検査によって陽性のＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異を記録した。
【0122】
その処置方法の一部の実施形態において、その患者は、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置の開始前に、局所進行非小細胞肺がんまたは転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有し、最後の体系的抗腫瘍療法の間または最後の体系的抗腫瘍療法の後に放射線学的疾患進行（ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）または病理学的疾患進行を有すると確認されている。
【0123】
その処置方法の一部の実施形態において、その患者は、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置の開始前に、局所進行非小細胞肺がんまたは転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有し、先行する体系的抗腫瘍療法を何も受けていない。
【0124】
その処置方法の一部の実施形態において、その患者は、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置の開始前に、少なくとも１つの測定可能な病変を有する。
【0125】
その処置方法の一部の実施形態において、その患者は、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置の開始前に、実験室検査によって示した場合に十分な臓器機能を有する。
【0126】
その処置方法の一部の実施形態において、その患者は、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩での処置の開始前に、ＥＣＯＧ ＰＳ（米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータス）スコア試験に供される（例えば、ＥＣＯＧ ＰＳスコア０～１）。
【0127】
一部の実施形態において、その処置方法は、許容可能な安全性プロファイルを有する。
【0128】
一部の実施形態において、その処置方法は、部分奏効（ＰＲ）の治療効果を提供し得る。
【0129】
一部の実施形態において、その処置方法は、安定状態（ＳＤ）の治療効果を提供し得る。
【0130】
一部の実施形態において、その処置方法は、標的病変において腫瘍縮小を提供し得る。
【0131】
その処置方法の一部の実施形態において、放射線学的腫瘍検査、例えばコンピュータ断層撮影（ＣＴ）および／または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価した場合に、標的病変において腫瘍縮小が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0132】
【実施例】
【0133】
（実施例）
（Ｉ．調製実施例）
（フルモネルチニブメシル酸塩（４０ｍｇ、標準的錠剤）の調製）
処方：フルモネルチニブメシル酸塩 ４６．７６ｍｇ、結晶セルロース ４４．７３ｍｇ、ラクトース ６８．２ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム １３ｍｇ、ポリエチレングリコール４０００ １７．８ｍｇ、コロイド状シリカ １０．９ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム ２．７ｍｇ、塩化ナトリウム ８．６７ｍｇ、および４０ｍｇのフルモネルチニブがその中に含まれる。
（Ｉ．調製実施例）
（フルモネルチニブメシル酸塩（４０ｍｇ、標準的錠剤）の調製）
処方：フルモネルチニブメシル酸塩 ４６．７６ｍｇ、結晶セルロース ４４．７３ｍｇ、ラクトース ６８．２ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム １３ｍｇ、ポリエチレングリコール４０００ １７．８ｍｇ、コロイド状シリカ １０．９ｍｇ、フマル酸ステアリルナトリウム ２．７ｍｇ、塩化ナトリウム ８．６７ｍｇ、および４０ｍｇのフルモネルチニブがその中に含まれる。
【0134】
プロセス：アジュバントおよび上記の医薬品有効成分を事前処理のために篩にかけ、均一に混合し、湿式造粒法のために適切な量のポリエチレングリコール４０００を添加し、湿式造粒法のために篩分けし、その湿った顆粒を乾燥し、顆粒化のために篩分けし、コロイド状シリカおよびフマル酸ステアリルナトリウムを添加して均一に混合し、その後、錠剤化して錠剤を得る。
【0135】
（ＩＩ．活性実施例）
（試験実施例１：安定にトランスフェクトされた細胞であるＢａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７２４Ｓ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ／Ｔ２６３Ｐ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ、およびＢａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰに対する増殖阻害活性）
（試験実施例１：安定にトランスフェクトされた細胞であるＢａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７２４Ｓ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ／Ｔ２６３Ｐ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ、およびＢａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰに対する増殖阻害活性）
【0136】
マウスプロＢ細胞Ｂａ／Ｆ３においてインビトロでＥＧＦＲ希少変異タンパク質を安定に発現するＢａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７２４Ｓ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ、およびＢａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑという４種の細胞、マウスプロＢ細胞Ｂａ／Ｆ３においてインビトロでＥＧＦＲ二重変異タンパク質を安定に発現するＢａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ／Ｔ２６３Ｐという１種の細胞、ならびにマウスプロＢ細胞Ｂａ／Ｆ３においてインビトロで種々のＥＲＢＢ２エクソン２０挿入変異タンパク質を安定に発現するＢａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ、およびＢａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰという３種の細胞に対する上記の化合物（フルモネルチニブメシル酸塩）の増殖阻害活性を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ法によって決定した。
【0137】
細胞供給源：Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７２４Ｓ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ／Ｔ２６３Ｐ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ細胞は、ＫＹｉｎｎｏ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によって提供された。
【0138】
Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７２４Ｓ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ／Ｔ２６３Ｐ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ細胞を、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０完全培養培地中で培養した。対数増殖期にあるＢａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７２４Ｓ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ／Ｔ２６３Ｐ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ細胞、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ細胞を取り、１ウェルにつき９０μＬの完全培養培地中３０００個の細胞という細胞密度にしたがって９６ウェルプレートに接種し、５％ ＣＯ２を含む３７℃の定温インキュベータにそれらのプレートを配置し、２４時間培養した。上記の化合物を前もってジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解して３０ｍＭストック溶液を調製し、その後、その化合物をＤＭＳＯおよび上記の完全培養培地で連続希釈した。それらの細胞を接種した９６ウェルプレートを取り出し、１０μＬの種々の濃度の上記化合物を各ウェルに添加して最終濃度３０００ｎＭ、９５０ｎＭ、３００ｎＭ、９５．０ｎＭ、３０ｎＭ、９．５ｎＭ、３ｎＭ、０．９５ｎＭ、および０．３ｎＭを達成し、各化合物濃度について３つの複製ウェルを設定し、１つの陰性対照（細胞を含む培養培地対照）および１つのブランク対照（細胞を含まない培養培地対照）を設定し、各ウェル中のＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。５％ ＣＯ２を含む３７℃の定温インキュベータにそれらのプレートを配置し、７２時間培養した。
【0139】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａから市販されているルシフェラーゼＡＴＰ生物発光検出試薬）を融解し、上記の細胞を接種した９６ウェルプレートをＣＯ２定温インキュベータから取り出し、室温になるまで（約３０分間）平衡化し、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加し、オービタルシェーカーにて５分間振盪することによってそれらの細胞を溶解し、室温にて２０分間接種してその発光強度が安定化するのを待ち、その後、その発光強度（Ｌｕｍ）をマイクロプレートリーダーで測定した。各濃度の上記化合物の細胞生存率を計算した。
【0140】
細胞生存率（％）＝（Ｌｕｍ７２時間化合物投与群－Ｌｕｍブランク対照）／（Ｌｕｍ７２時間陰性対照群－Ｌｕｍブランク対照）×１００％。
【0141】
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０ソフトウェアを使用してそのデータを分析し、非線形Ｓ字曲線回帰に適合させて用量効果曲線を得、表１に示すとおり、それからＩＣ５０値を計算した。
【表1】
【0142】
その結果は、フルモネルチニブメシル酸塩が、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７２４Ｓ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ／Ｔ２６３Ｐ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰという安定にトランスフェクトされた細胞に対して良好な増殖阻害活性を有したことを示した。
【0143】
（試験実施例２：Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ ＣＤＸ腫瘍モデルにおけるフルモネルチニブメシル酸塩の抗腫瘍効果の試験）
この研究は、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ（ＥＲＢＢ２エクソン２０挿入変異タンパク質を安定に発現するマウスプロＢ細胞Ｂａ／Ｆ３）皮下異種移植ＢＡＬＢ／ｃ雌ヌードマウス動物モデルにおいてフルモネルチニブメシル酸塩の抗腫瘍効果を評価および試験するために、使用した。
この研究は、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ（ＥＲＢＢ２エクソン２０挿入変異タンパク質を安定に発現するマウスプロＢ細胞Ｂａ／Ｆ３）皮下異種移植ＢＡＬＢ／ｃ雌ヌードマウス動物モデルにおいてフルモネルチニブメシル酸塩の抗腫瘍効果を評価および試験するために、使用した。
【0144】
実験動物：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、雌、８週～９週（腫瘍細胞を接種した際のマウスの週齢）、体重１３．７ｇ～１７．７ｇ、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．の上海支社から購入した。
【0145】
動物モデル化および無作為群分け：Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ細胞を培養し、２つのＴ１７５ｃｍ２培養フラスコに増殖させ、細胞を収集し、１：１でマトリックスゲルを添加した無血清培地ＤＭＥＭ中に再懸濁して計数し、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの右肩甲骨の前側皮下に２×１０６細胞／０．１ｍＬで接種した。その平均腫瘍体積が約１６０ｍｍ３であった際に、それらの動物を腫瘍サイズにしたがって３つの実験群に無作為に群分けした。各群は６匹の動物を含んだ。その群分けの日を０日目（すなわち、Ｄ０）と定義した。
【0146】
実験スキーム：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにＢａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ細胞を皮下接種し、細胞株異種移植腫瘍モデルを樹立した。この実験を３０ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９２９１群、３０ｍｇ／ｋｇのフルモネルチニブメシル酸塩群および媒体対照群へと分割し、各群は６匹の動物を含み、それらには投与体積１０μＬ／ｇで経口投与し、媒体対照群には同じ量の媒体を投与し、その投与は１日１回実行して２週間継続した。実験全体の間、それらのマウスの体重および腫瘍サイズを各週２回、毒性反応の存在が観察されるか否かに関わらず、測定した。
【0147】
腫瘍体積（ＴＶ）をＴＶ＝１／２×ａ×ｂ×ｂによって計算し、式中、ａは腫瘍の長さを、ｂは腫瘍の幅を、それぞれ示した。
【0148】
体重変化率＝体重／Ｄ０での体重－１）×１００％。
【0149】
【0150】
その結果は、フルモネルチニブメシル酸塩が、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ ＣＤＸ皮下異種移植ＢＡＬＢ／ｃ雌ヌードマウス動物モデルにおいて良好な抗腫瘍効果を示し、ヌードマウスの体重に対してより少ない効果を有し、より良い安全性を示したことを示した。
【0151】
（試験実施例３：雌免疫不全マウスのＢａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ（ＫＣ－１４１０）細胞異種移植片モデルにおけるフルモネルチニブメシル酸塩の抗腫瘍効果の試験）
この試験は、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ改変細胞の腫瘍を保有する雌（Ｂ－ＮＤＧ）免疫不全マウスにおいて３種の化合物単独の抗腫瘍効力を評価するために、使用した。
この試験は、Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ改変細胞の腫瘍を保有する雌（Ｂ－ＮＤＧ）免疫不全マウスにおいて３種の化合物単独の抗腫瘍効力を評価するために、使用した。
【0152】
実験動物：Ｂ－ＮＤＧマウス、雌、６週～８週、体重１８ｇ～２０ｇ。
【0153】
動物モデル化および無作為群分け：Ｂａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ細胞を培養し、細胞を収集し、無血清培地中に再懸濁して計数し、１：１でマトリゲルを添加した再懸濁した細胞をＢ－ＮＤＧマウスに１×１０６細胞／０．１ｍＬで皮下接種した。その平均腫瘍体積が約８０ｍｍ３～約１２０ｍｍ３であった際に、それらの動物を腫瘍サイズにしたがって４つの実験群に無作為に群分けした。各群は１２匹のマウスを含んだ。その群分けの日を０日目（すなわち、Ｄ０）として定義した。
【0154】
実験スキーム：Ｂ－ＮＤＧマウスにＢａ／Ｆ３ ＥＲＢＢ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ細胞を皮下接種して、細胞株由来異種移植片モデルを樹立した。この実験を１５ｍｇ／ｋｇのフルモネルチニブメシル酸塩群、３０ｍｇ／ｋｇのフルモネルチニブメシル酸塩群、５０ｍｇ／ｋｇのフルモネルチニブメシル酸塩群および媒体群へと分割し、各群は１２匹のマウスを含み、それらには投与体積１０μＬ／ｇで経口投与し、媒体群には同じ量の媒体を投与し、その投与は１日１回実行して２週間継続した。実験全体の間、それらのマウスの体重および腫瘍サイズを各週２回、毒性反応の存在が観察されるか否かに関わらず、測定した。
【0155】
腫瘍体積（ＴＶ）をＴＶ＝１／２×ａ×ｂ２によって測定し、式中、ａは腫瘍の長径であり、ｂは腫瘍の短径であった。
【0156】
【0157】
要約すると、１５ｍｇ／ｋｇのフルモネルチニブメシル酸塩は中程度の抗腫瘍活性を生じ；３０ｍｇ／ｋｇフルモネルチニブメシル酸塩および５０ｍｇ／ｋｇのフルモネルチニブメシル酸塩は極めて顕著な抗腫瘍活性を生じ、それらの３つのフルモネルチニブメシル酸塩群は、マウスの体重に対してより少ない効果を有し、良好な安全性を示した。
【0158】
（試験実施例４：活性化するＨＥＲ２変異（エクソン２０挿入変異が挙げられる）を伴う進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者におけるフルモネルチニブの研究）
臨床試験を実施して、活性化するＨＥＲ２変異（エクソン２０挿入変異が挙げられる）を伴う進行ＮＳＣＬＣまたは転移性ＮＳＣＬＣを有する少なくとも１００人の患者において、フルモネルチニブの安全性、薬物動態（ＰＫ）、および抗腫瘍活性を評価する。
臨床試験を実施して、活性化するＨＥＲ２変異（エクソン２０挿入変異が挙げられる）を伴う進行ＮＳＣＬＣまたは転移性ＮＳＣＬＣを有する少なくとも１００人の患者において、フルモネルチニブの安全性、薬物動態（ＰＫ）、および抗腫瘍活性を評価する。
【0159】
患者を、ステージ１（用量漸増コホートおよびバックフィルコホート）ならびにステージ２（用量拡大）という２つのステージに登録する。各ステージにおいて、以前に処置されたＮＳＣＬＣ患者にフルモネルチニブ錠剤を投与する。
【0160】
主要評価項目としては、フルモネルチニブの安全性および忍容性の尺度として、有害事象（ＡＥ）の発生頻度および重症度が挙げられる（その時間枠は最初の投与後３６か月までである）。副次評価項目としては、最初の投与後３６か月まで、例えば、奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間、中枢神経系（ＣＮＳ）ＯＲＲ、および中枢神経系（ＣＮＳ）ＤＯＲが挙げられる。
【0161】
適格患者は、すべての性別を含み、少なくとも１８歳である。選択基準としては、例えば、－組織学的または細胞学的に立証された、根治手術も放射線療法も受けられない局所進行ＮＳＣＬＣまたは転移性ＮＳＣＬＣ；
－少なくとも１種類の利用可能な標準治療後に進行した疾患、または標準治療が無効もしくは許容不能であると証明されている患者、または治験薬の臨床試験が標準治療として認められている患者；
－ＣＮＳ転移を処置した病歴またはスクリーニング後に新たに無症候性ＣＮＳ転移が検出された病歴を有する患者；
－最初のフルモネルチニブ投与の前に、最後の全身抗がん療法の間または後の放射線学的疾患進行（ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）が記録されている；
－オシメルチニブに対して感受性であるＥＧＦＲ変異を有する患者について、その患者は、オシメルチニブが承認されている地域（米国が挙げられる）では研究登録前にオシメルチニブを受けていなければならない；
－ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異の存在を確認する、血液または腫瘍組織のいずれかのローカル試験からの有効な結果が記録されている；および
－その患者は、疾患進行を経験していなければならない、または白金製剤ベースの化学療法での処置に対する不耐性を有していなければならない
が挙げられる。
－少なくとも１種類の利用可能な標準治療後に進行した疾患、または標準治療が無効もしくは許容不能であると証明されている患者、または治験薬の臨床試験が標準治療として認められている患者；
－ＣＮＳ転移を処置した病歴またはスクリーニング後に新たに無症候性ＣＮＳ転移が検出された病歴を有する患者；
－最初のフルモネルチニブ投与の前に、最後の全身抗がん療法の間または後の放射線学的疾患進行（ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）が記録されている；
－オシメルチニブに対して感受性であるＥＧＦＲ変異を有する患者について、その患者は、オシメルチニブが承認されている地域（米国が挙げられる）では研究登録前にオシメルチニブを受けていなければならない；
－ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異の存在を確認する、血液または腫瘍組織のいずれかのローカル試験からの有効な結果が記録されている；および
－その患者は、疾患進行を経験していなければならない、または白金製剤ベースの化学療法での処置に対する不耐性を有していなければならない
が挙げられる。
【0162】
除外基準としては、例えば、
－フルモネルチニブ開始前の３週間以内または半減期の５倍以内（どちらか短い方）に抗がん療法として化学療法、免疫療法、生物学的療法または治験薬での処置、あるいはフルモネルチニブ開始前の２週間以内に内分泌療法での処置；
－フルモネルチニブ開始前の４週間以内にがん治療として放射線療法；
－フルモネルチニブ開始前の２週間以内に骨転移に対する緩和的放射線照射；および
－脱毛症またはグレード2以下の末梢神経障害を除いて、グレード１以下まで回復していない先行する抗がん療法由来の有害事象
が挙げられる。
－フルモネルチニブ開始前の３週間以内または半減期の５倍以内（どちらか短い方）に抗がん療法として化学療法、免疫療法、生物学的療法または治験薬での処置、あるいはフルモネルチニブ開始前の２週間以内に内分泌療法での処置；
－フルモネルチニブ開始前の４週間以内にがん治療として放射線療法；
－フルモネルチニブ開始前の２週間以内に骨転移に対する緩和的放射線照射；および
－脱毛症またはグレード2以下の末梢神経障害を除いて、グレード１以下まで回復していない先行する抗がん療法由来の有害事象
が挙げられる。
【0163】
（産業上の利用可能性）
本開示は、治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を含み薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて含む医薬組成物；ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防するための医薬の製造における、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩、および上記の医薬組成物の使用を提供する。本開示はまた、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防する方法を提供し、その方法において、治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩が患者に投与される。本開示の医薬組成物は、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））に対して、副作用をほとんど伴わず優れた安全性を伴って優れた治療効果を示す。
本開示は、治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を含み薬学的に受容可能なキャリアを必要に応じて含む医薬組成物；ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防するための医薬の製造における、フルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩、および上記の医薬組成物の使用を提供する。本開示はまた、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患を処置および／または予防する方法を提供し、その方法において、治療有効量のフルモネルチニブまたはその薬学的に受容可能な塩が患者に投与される。本開示の医薬組成物は、ＨＥＲ２エクソン２０挿入変異および／またはＥＧＦＲ希少変異によって媒介される疾患（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））に対して、副作用をほとんど伴わず優れた安全性を伴って優れた治療効果を示す。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】