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特表2024-539581膀胱への薬物注入のための組成物および方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-29

(54)【発明の名称】膀胱への薬物注入のための組成物および方法

(51)【国際特許分類】

A61K 9/10 20060101AFI20241022BHJP

A61K 47/34 20170101ALI20241022BHJP

A61K 47/32 20060101ALI20241022BHJP

A61K 47/20 20060101ALI20241022BHJP

A61K 47/22 20060101ALI20241022BHJP

A61K 47/14 20170101ALI20241022BHJP

A61K 47/10 20170101ALI20241022BHJP

A61K 47/12 20060101ALI20241022BHJP

A61K 47/06 20060101ALI20241022BHJP

A61K 47/44 20170101ALI20241022BHJP

A61K 47/24 20060101ALI20241022BHJP

A61K 47/36 20060101ALI20241022BHJP

A61K 47/38 20060101ALI20241022BHJP

A61K 31/167 20060101ALI20241022BHJP

A61K 31/216 20060101ALI20241022BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20241022BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20241022BHJP

A61P 23/02 20060101ALI20241022BHJP

A61P 13/10 20060101ALI20241022BHJP

A61K 31/407 20060101ALI20241022BHJP

A61K 31/704 20060101ALI20241022BHJP

A61K 33/243 20190101ALI20241022BHJP

A61K 31/7068 20060101ALI20241022BHJP

A61K 31/675 20060101ALI20241022BHJP

A61K 47/02 20060101ALI20241022BHJP

A61K 47/18 20170101ALI20241022BHJP

A61K 47/04 20060101ALI20241022BHJP

【ＦＩ】

A61K9/10

A61K47/34

A61K47/32

A61K47/20

A61K47/22

A61K47/14

A61K47/10

A61K47/12

A61K47/06

A61K47/44

A61K47/24

A61K47/36

A61K47/38

A61K31/167

A61K31/216

A61P35/00

A61K45/00

A61P23/02

A61P13/10

A61K31/407

A61K31/704

A61K33/243

A61K31/7068

A61K31/675

A61K47/02

A61K47/18

A61K47/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024519605

(86)(22)【出願日】2022-10-14

(85)【翻訳文提出日】2024-05-14

(86)【国際出願番号】 IL2022051090

(87)【国際公開番号】W WO2023062638

(87)【国際公開日】2023-04-20

(31)【優先権主張番号】63/256,583

(32)【優先日】2021-10-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】521469999

【氏名又は名称】トリゴンファーマリミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＴＲＩＧＯＮＥＰＨＡＲＭＡＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】１５ＨａＴｉｄｈａｒＳｔｒｅｅｔ，４３６３００７Ｒａ’ａｎａｎａＩＳＲＡＥＬ

(74)【代理人】

【識別番号】110003926

【氏名又は名称】弁理士法人イノベンティア

(72)【発明者】

【氏名】ゴードン、アヴィグドール

(72)【発明者】

【氏名】マルキ、ナダブ

(72)【発明者】

【氏名】ナセル、ターヘル

(72)【発明者】

【氏名】トゥイトゥ、ダン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA16

4C076BB21

4C076CC01

4C076CC17

4C076CC27

4C076DD21

4C076DD30Z

4C076DD34

4C076DD37

4C076DD38

4C076DD41

4C076DD45

4C076DD50Z

4C076DD55

4C076DD60

4C076DD63

4C076EE06P

4C076EE08P

4C076EE09P

4C076EE10P

4C076EE16

4C076EE23

4C076EE23P

4C076EE24

4C076EE27

4C076EE30P

4C076EE32P

4C076EE42P

4C076EE54

4C076EE55

4C076FF31

4C084AA17

4C084MA56

4C084NA12

4C084ZA21

4C084ZA81

4C084ZB26

4C086AA01

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4C086CB03

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4C086EA17

4C086HA12

4C086HA24

4C086HA26

4C086HA28

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA56

4C086NA12

4C086ZA21

4C086ZA81

4C086ZB26

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA05

4C206GA19

4C206GA31

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA76

4C206NA12

4C206ZA21

4C206ZA81

4C206ZB26

(57)【要約】

本発明はＡ相を含む活性薬剤を送達するための、膀胱または腎臓などの体腔への注入のための二相性組成物であって、Ａ相が親水性ヒドロゲルであり、Ｂ相が疎水性ポリマー、シリコンまたはワックスの液体有機溶液（Ｂ相）であり、Ａ相へのＢ相の注入の際に、膀胱内でインサイチュでコアが形成され、形成されたコアが活性薬剤を捕捉し、活性薬剤の延長された放出を可能にする、二相性組成物に関する。さらに、活性薬剤を体腔内に送達するための方法およびキット、ならびに膀胱に関連する疾患または状態を治療または改善するための方法が提供される。
【選択図】図６

【特許請求の範囲】

【請求項1】

活性薬剤を送達するための、膀胱または腎臓への注入のための二相性組成物であって：
親水性ヒドロゲルを含むＡ相、および
Ｂ相を含む二相性組成物であって、
前記Ｂ相は、有機溶液と、活性薬剤と、疎水性ポリマー、脂質、またはシリコンのうちの１または複数とを含み、
コアが、Ａ相へのＢ相の注入の際に、膀胱または腎臓内でインサイチュで形成され、形成されたコアは活性薬剤を捕捉し、活性薬剤の延長された放出を可能にする、二相性組成物。

【請求項2】

Ａ相が、カルボマー、ポリアクリル酸、アクリレートポリマー、カラギーナン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアシル酸メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、グアーガム、キサンタンガム、ゼラチンからなる群から選択される１または複数の親水性ゲル化剤、水、および任意選択でアルカリ中和剤を含む、請求項１に記載の二相性組成物。

【請求項3】

Ｂ相における前記疎水性ポリマーが、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ乳酸（ＰＬＡ）とポリグリコール酸（ＰＧＡ）とのコポリマー、ポリ（ＤＬ－ラクチド）ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（Ｌ－ラクチド）、ポリ（ε－カプロラクトン）ポリ（ＤＬ－ラクチド－ε－カプロラクトン）、メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー、およびそれらの任意の組合せである、請求項１および２のいずれか一項に記載の二相性組成物。

【請求項4】

前記有機溶液が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、酢酸エチル、ポリエチレングリコール、アルコール、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、オレイン酸、液体炭化水素、およびそれらの任意の組合せである、請求項１～３のいずれか一項に記載の二相性組成物。

【請求項5】

前記脂質が、ワックス、ミツロウ、ウィテプソル（商標）、ラウリン酸、パルミチン酸セチル、脂肪酸、脂肪酸エステル、トリグリセリド、グリセリド、リン脂質または任意の組合せである、請求項１～４のいずれか一項に記載の二相性組成物。

【請求項6】

Ｂ相の液体有機溶液がＤＭＳＯである、請求項１～５のいずれか一項に記載の二相性組成物。

【請求項7】

Ｂ相が少なくとも２種のＰＬＧＡコポリマーを含む、請求項１～４および６のいずれか一項に記載の二相性組成物。

【請求項8】

前記ＰＬＧＡコポリマーが、５０：５０～８５：１５の範囲のポリ（ラクチド－コ－グリコリド）のモノマー比組成を有する、請求項７に記載の二相性組成物。

【請求項9】

前記ＰＬＧＡコポリマーが、０．１５～０．９５ｄＬ／ｇの固有粘度範囲を有する、請求項８に記載の二相性組成物。

【請求項10】

前記ＰＬＧＡコポリマーが、酸またはヒドロキシまたはエステル末端基を有する、請求項８および９のいずれか一項に記載の二相性組成物。

【請求項11】

固有粘度が０．１５～０．２５ｄＬ／ｇの範囲である０．１～４５％ｗ／ｗのＰＬＧＡ、および固有粘度が０．２６～０．５４ｄＬ／ｇの範囲である０．１～３５％ｗ／ｗのＰＬＧＡを含む、請求項８～１０のいずれか一項に記載の二相性組成物。

【請求項12】

固有粘度が０．１５～０．２５ｄＬ／ｇの範囲である０．１～４５％ｗ／ｗのＰＬＧＡ、および固有粘度が０．５５～０．７５ｄＬ／ｇの範囲である０．１～３５％ｗ／ｗのＰＬＧＡを含む、請求項８～１０のいずれか一項に記載の二相性組成物。

【請求項13】

前記活性成分が、リドカイン、オキシブチニン、抗癌剤、またはそれらの任意の組合せである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の二相性組成物。

【請求項14】

前記活性薬剤が、マイトマイシンＣ、デオクスルビシン、バルルビシン、シスプラチン、ゲムシタビン、チオテパ、エトグルシド（エポジル）、エピルビシン、ピラルビシン、アパジコン、ドセタキセルおよびビシニウムならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１３に記載の二相性組成物。

【請求項15】

前記活性薬剤が、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１４日、２１日、３０日またはそれ以上の間、連続的に放出される、請求項１３に記載の二相性組成物。

【請求項16】

前記アルカリ中和剤が、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジイソパノアミン、水酸化アンモニウム、２－ジメチルアミノエタノール、ＴＲＩＳ塩基、モノイソプロパノールアミンまたはホウ砂から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の二相性組成物。

【請求項17】

治療剤を、それを必要とする対象者の体腔内に送達するための方法であって：
必要とする対象者の体内腔に親水性ヒドロゲル（Ａ相）を投与するステップと、
疎水性ポリマー、脂肪酸、シリコン、脂肪酸エステル、トリグリセリド、グリセリド、リン脂質、シリコンまたはワックの有機溶液（Ｂ相）を、親水性ヒドロゲル（Ａ相）に投与するステップとを備え、ここで、Ｂ相をＡ相に注入すると、内部腔内でコアが形成され、形成された塊が活性薬剤を捕捉し、活性薬剤の延長された放出を可能にし、Ａ相またはＢ相または両方が少なくとも１つの活性薬剤を含み、それによって、少なくとも１つの活性成分を体内腔に送達する、方法。

【請求項18】

１～１６のいずれか１項に記載の二相性組成物を形成する方法であって：
水または任意の他の適切な親水性溶媒中に親水性ゲル化剤を分散し、Ａ相を得るステップと；
疎水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル、シリコン、トリグリセリド、グリセリド、リン脂質、シリコン、またはワックスの液体有機溶液を、粘性の液体混合物が得られるまで混合し、Ｂ相を得るステップと；
Ｂ相をＡ相に注入するステップと、を備える方法。

【請求項19】

親水性ヒドロゲルと、有機溶媒と、疎水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル、シリコン、トリグリセリド、グリセリド、リン脂質またはワックスのうちの１または複数と、インサイチュで二相性組成物の調製を説明するリーフレットと、を含むキット。

【請求項20】

活性薬剤をさらに含む、請求項１９に記載のキット。

【請求項21】

固有粘度が０．１５～０．２５ｄＬ／ｇの範囲の０．１～４５％ｗ／ｗのＰＬＧＡ、固有粘度が０．２６～０．５４ｄＬ／ｇまたは０．５５～０．７５ｄＬ／ｇの範囲の０．１～３５％ｗ／ｗのＰＬＧＡ、および活性薬剤を含む、膀胱への薬物送達のための組成物。

【請求項22】

０．０１～２０％のポビドン、０．０１％～０．５％のＨＰＭＣ、０．１～５０％のＤＭＳＯをさらに含む、請求項２１に記載の組成物。

【請求項23】

前記活性薬剤が、リドカイン、オキシブチニン、抗癌剤、またはそれらの任意の組合せである、請求項２１～２２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項24】

前記活性薬剤が、マイトマイシンＣ、デオクスルビシン、バルルビシン、シスプラチン、ゲムシタビン、チオテパ、エトグルシド（エポジル）、エピルビシン、ピラルビシン、アパジコン、ドセタキセルおよびビシニウムからなる群から選択される、請求項２３に記載の組成物。

【請求項25】

オキシブチニンが０．０２～５％ｗ／ｗの濃度で存在する、請求項２３に記載の組成物。

【請求項26】

オキシブチニンが０．０１～２％ｗ／ｗの濃度で存在する、請求項２３に記載の組成物。

【請求項27】

前記活性薬剤が、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１４日、２１日、３０日またはそれ以上にわたって連続的に放出される、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項28】

尿路、尿路または腎臓の疾患または症候群を予防／治療する方法であって、
必要とする対象者の膀胱、尿路または腎臓に、親水性ヒドロゲル（Ａ相）を投与するステップと、
活性薬剤の有機溶液と、疎水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸エステル、トリグリセリド、グリセリド、リン脂質、シリコンまたはワックスのうちの１つまたは複数とを（Ｂ相）、親水性ヒドロゲル（Ａ相）中に投与するステップを備え、
Ａ相へのＢ相の注入時に、尿路、尿路または腎臓中でインサイチュでコアが形成され、形成された固体が活性薬剤の延長された放出を可能にし、Ａ相またはＢ相または両方が少なくとも１つの活性薬剤を含み、それによって、少なくとも１つの活性成分を、膀胱、尿路または腎臓に送達し、膀胱、尿路または腎臓の疾患または症候群を治療する方法。

【請求項29】

前記膀胱、尿路または腎臓の疾患または症候群が、尿路感染症、慢性膀胱炎、過活動膀胱、部分的膀胱閉塞、間質性膀胱炎、尿道炎、疼痛および膀胱癌のうちの１つまたは複数を含む、請求項２８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、膀胱などの体腔（body cavities）に薬物および活性薬剤を注入(instilling)するための組成物および方法に関する。

【背景技術】

【0002】

膀胱は、主な機能が尿の貯蔵および排出を含む、筋肉の中空の骨盤臓器である。膀胱上皮の相対的な不透過性は、薬物の全身吸収および副作用を最小限にする。膀胱は、医療従事者によって、または患者自身によってさえも実行され得る単純な手順によって、尿道を通してカテーテルまたは膀胱鏡を使用して容易にアクセス可能である。しかし、膀胱に膀胱内注入された薬物または薬剤は、尿形成および排尿中の定期的な希釈および排出（wash-out）のため、有効性が限られている。これにより、薬物が標的組織と接触する時間が減少する。この送達方法は、繰り返される頻繁な膀胱カテーテル法および薬物注入を必要とするので、扱いにくい。したがって、研究は新規な膀胱内薬物療法システムの開発に伴い、膀胱内薬物の滞留時間および吸収を増加させることに焦点を当ててきた。

【0003】

膀胱癌および間質性膀胱炎などの膀胱の疾患は膀胱壁に急性損傷を引き起こし、薬物の全身投与によって効果的に治療することができない。そのような状態はカテーテルを介して膀胱内への薬物の直接的な注入を含む膀胱内薬物送達（ＩＢＤ）により有利に治療され、長期間にわたって薬物の高い局所濃度を達成し、全身作用を最小限にする。例えば、過活動膀胱を治療するための経口オキシブチニンの使用は十分に実証されているが、その臨床的有効性にもかかわらず、オキシブチニンの経口投与によって引き起こされる全身性抗コリン作用性副作用が顕著である。送達方法を区別する重要な差異の１つは、親化合物オキシブチニンと、オキシブチニンに関連する抗コリン作用性副作用の多くに関与する活性代謝物Ｎ－デスエチルオキシブチニン（ＮＤＯ）との比にあるようである。オキシブチニンは、高いＮＤＯ濃度をもたらす広範な上部消化管初回通過代謝を受ける。膀胱への局所への（local）オキシブチニン注入は、初回通過効果を迂回し、ＮＤＯに関連する全身性副作用を低減する。

【0004】

しかしながら、現在のＩＢＤ技術は、その限界および課題を有する。膀胱腔内の大量の水分、頻繁な排尿、ならびに充満および排尿中の排尿筋の収縮および弛緩のために、膀胱について、効率的なＩＢＤを設計する点で課題がある。注入された薬液は尿で希釈され、排尿中に膀胱から洗い流され、薬物の反復注入を必要とする。ＩＢＤ技術のための他の課題は、膀胱内での薬物の相対的に短い保持時間が含まれる。これは、頻繁に低減する注入効果および患者コンプライアンスを必要とし、注入中のカテーテルまたは尿道閉塞に関する問題、疼痛、ＩＢＤ中の既製品の母材、装置および固体の患者耐容性を含む。他の残りの課題には、大量に注入された薬物製剤が含まれる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

いくつかの実施形態によれば、膀胱などの内腔に活性薬剤を送達するために有益な二相性組成物（biphasic composition）が提供される。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は、体腔内、より具体的には膀胱内に持続的な速度(sustained rate)で放出される１または複数の活性薬剤(active agents)のリザーバとして機能する十分なサイズを有する生体適合性および生分解性送達システムに関する。

【0007】

いくつかの実施形態によれば、膀胱内のインサイチュ（in-situ）薬物送達システム形成のための二相性組成物が提供され、前記組成物は、親水性ヒドロゲルであるＡ相(phase A)と、有機溶媒と、疎水性ポリマー、ワックス、シリコーンまたは脂質と、活性薬剤とを含む液体のＢ相(phase B)とを含んでおり、Ａ相は膀胱内に注入され、その後、Ｂ相がＡ相内に注入されて、インサイチュで、固体による捕捉（solid entrapping）を形成し、１または複数の活性薬剤の延長された放出を可能にする。送達システムは、活性薬剤を長期間にわたって放出する。Ａ相は、Ｂ相の注入時に形成される非晶質球状塊（amorphous spheric mass）の嵩高い構造形成を促進する。

【0008】

いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示される新規組成物は本明細書にさらに詳述されるように、安定であり、製造が容易であり、経時的に所望の生物学的活性を示すので、有利である。

【0009】

いくつかの実施形態では、体腔内に注入され得る制御放出システムを可能にする組成物が提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１種の活性成分(active ingredient)を送達し得る。いくつかの実施形態では、組成物が２種以上の活性成分を送達し得る。いくつかの実施形態では、注入された組成物がインサイチュで嵩高い固体の足場を、三次元（３－Ｄ）構造で形成する。

【0010】

いくつかの実施形態では、活性薬剤を送達するための、泌尿器系、膀胱、または腎臓への注入のための二相性組成物が提供され、前記組成物は、
親水性ヒドロゲルであるＡ相；および
有機溶媒と、疎水性ポリマー、脂質、またはシリコンのうちの１または複数とを含むＢ相；を含み、
ここで、コアが、Ａ相へのＢ相の注入の際に内部空洞内でインサイチュで形成され、前記形成されたコアは、１または複数の活性薬剤を捕捉し、その延長された放出を可能にする。

【0011】

いくつかの実施形態では、Ａ相は、カルボマー、ポリアクリル酸、アクリレートポリマー、カラギーナン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアシル酸メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）、キトサン、グアーガム、キサンタンガム、ゼラチンからなる群から選択される１または複数の親水性ゲル化剤、水、および任意選択でアルカリ中和剤を含む。

【0012】

いくつかの実施形態では、Ｂ相中の疎水性ポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ乳酸（ＰＬＡ）とポリグリコール酸（ＰＧＡ）とのコポリマー、ポリ（ＤＬ－ラクチド）ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（Ｌ－ラクチド）、ポリ（ε－カプロラクトン）ポリ（ＤＬ－ラクチド－ε－カプロラクトン）、メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー、およびそれらの任意の組合せである。

【0013】

いくつかの実施形態では、有機溶媒は、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、酢酸エチル、ポリエチレングリコール、アルコール、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、オレイン酸、液体炭化水素、およびそれらの任意の組合せである。

【0014】

いくつかの実施形態では、脂質は、脂肪酸、脂肪酸エステル、トリグリセリド、グリセリド、リン脂質、またはワックスのうちの１つまたは複数である。

【0015】

いくつかの実施形態において、脂質は、ワックス、蜜蝋、ウィテプソル（商標）、ラウリン酸、パルミチン酸セチル、および任意の組合せである。

【0016】

いくつかの実施形態では、ウィテプソル（商標）は、植物性飽和脂肪酸、主にラウリン酸のグリセロールエステルからなる化合物を指す。いくつかの実施形態において、ウィテプソル（商標）は、Ｈ、Ｗ、ＳおよびＥである。

【0017】

いくつかの実施形態において、Ｂ相の液体有機溶媒はＤＭＳＯである。いくつかの実施形態において、Ｂ相は、少なくとも１種のＰＬＧＡコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、Ｂ相は、少なくとも２種のＰＬＧＡコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ＰＬＧＡコポリマー（複数）は、５０：５０から８５：１５の範囲のポリ（ラクチド－コ－グリコリド）のモノマー比組成を有する。いくつかの実施形態では、ＰＬＧＡコポリマー（複数）は、０．１５～１．７ｄＬ／ｇの固有粘度範囲を有する。いくつかの実施形態では、ＰＬＧＡコポリマー（複数）は、酸またはヒドロキシまたはエステル末端基を有する。いくつかの実施形態では、固有粘度が０．１５～０．２５ｄＬ／ｇの範囲の０．１～４５％ｗ／ｗのＰＬＧＡ；および固有粘度が０．２６～０．５４ｄＬ／ｇの範囲の０．１～３５％ｗ／ｗのＰＬＧＡを含む二相性組成物である。いくつかの実施形態では、固有粘度が０．１５～０．２５ｄＬ／ｇの範囲の０．１～４５％ｗ／ｗのＰＬＧＡ；および固有粘度が０．５５～０．７５ｄＬ／ｇの範囲の０．１～３５％ｗ／ｗのＰＬＧＡを含む二相性組成物である。

【0018】

いくつかの実施形態において、二相性組成物は、リドカインおよび／またはオキシブチニンなどの鎮痛剤である活性成分、または抗癌剤、またはそれらの任意の組合せを含む。

【0019】

いくつかの実施形態では、活性薬剤がマイトマイシンＣ、デオキシルビシン、バルルビシン、シスプラチン、ゲムシタビン、チオテパ、エトグルシド（エポジル）、エピルビシン、ピラルビシン、アパジコン、ドセタキセルおよびビシニウム、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される。

【0020】

いくつかの実施形態において、オキシブチニンまたは任意の他の活性成分は、Ａ相またはＢ相の０．０２～２０％ｗ／ｗの濃度で、Ａ相またはＢ相のいずれかに存在する。いくつかの実施形態において、オキシブチニンまたは任意の他の活性成分を含む二相性組成物は、Ａ相またはＢ相の０．１～１５％ｗ／ｗの濃度で、Ａ相またはＢ相のいずれかに存在する。

【0021】

いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはソリフェナシンは、Ａ相またはＢ相の０．０２～５％ｗ／ｗの濃度で、Ａ相またはＢ相のいずれかに存在する。いくつかの実施形態ではリドカインまたはブピバカインは、Ａ相またはＢ相の０．１～２０％ｗ／ｗの濃度で、Ａ相またはＢ相のいずれかに存在する。いくつかの実施形態ではゲムシタビン、シスプラチン、ドセタキセル、またはパクリタキセルは、Ａ相またはＢ相の０．０５～２５％ｗ／ｗの濃度で、Ａ相またはＢ相のいずれかに存在する。

【0022】

いくつかの実施形態では、二相性組成物が１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１４日、２１日、３０日またはそれ以上にわたって連続的に放出される活性薬剤を含む。

【0023】

いくつかの実施形態では、アルカリ中和剤は、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジイソパノアミン、水酸化アンモニウム、２－ジメチルアミノエタノール、ＴＲＩＳ塩基、モノイソプロパノールアミン、ホウ砂、または任意の他の適切な中和剤から選択される。

【0024】

いくつかの実施形態では、それを必要とする対象者の体腔内に治療剤を送達するための方法であって、必要とする対象者の体腔内に親水性ヒドロゲル（Ａ相）を投与するステップ、および、活性薬剤と、疎水性ポリマー、脂質、ワックスまたはシリコンとの液状の有機溶液（Ｂ相）を、親水性ヒドロゲル（Ａ相）内に投与するステップとを含む方法であって、Ｂ相をＡ相に注入すると、内部空洞内でインサイチュでコアが形成され、前記形成された固体が活性薬剤を捕捉し、活性薬剤の延長された放出を可能にし、Ａ相またはＢ相または両方が少なくとも１種の活性薬剤を含み、それにより、前記少なくとも１種の活性成分を体腔内に送達する方法が提供される。いくつかの実施形態では、コアがＡ相で形成された固体または半固体の３Ｄ構造であり、疎水性ポリマー、シリコン、ワックスまたは脂質のうちの１つまたは複数を含む。いくつかの実施形態では、活性薬剤がその調製中にＢ相に添加される。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、Ａ相へのＢ相の注入の前に添加される。

【0025】

いくつかの実施形態では、脂質が脂肪酸、脂肪酸エステル、トリグリセリド、グリセリド、リン脂質、またはワックスのうちの１つまたは複数である。

【0026】

いくつかの実施形態では、二相性組成物を形成する方法であって：
水または任意の他の適切な親水性溶媒（Ａ相）中に親水性ゲル化剤を分散させるステップ；粘性液体混合物（Ｂ相）が得られるまで、疎水性ポリマー、脂質、ワックス、またはシリコン、またはそれらの任意の組合せを有機溶媒と混合するステップ；およびＢ相をＡ相に注射する（injecting）ステップを備えている。上述のように、活性薬剤は、Ａ相またはＢ相のいずれかまたは両方に添加され得る。

【0027】

いくつかの実施形態では、親水性ヒドロゲルと、疎水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル、シリコン、トリグリセリド、グリセリド、リン脂質またはワックスの液体有機溶液と、インサイチュで二相性組成物の調製を説明するリーフレットとを含むキットが提供される。

【0028】

いくつかの実施形態では、前記キットが活性薬剤をさらに含む。

【0029】

いくつかの実施形態では、ヒドロゲル（Ａ相）と、０．１５～０．２５ｄＬ／ｇの固有粘度範囲を有する０．１～４５％ｗ／ｗのＰＬＧＡと、０．２６～０．５４ｄＬ／ｇまたは０．５５～０．７５ｄＬ／ｇの固有粘度範囲を有する０．１～３５％ｗ／ｗのＰＬＧＡと、０．１～５０％のＤＭＳＯと、活性薬剤とを含む、膀胱への薬物送達のための二相性組成物が提供される。いくつかの実施形態では、前記組成物が０．０１～２０％のポビドン；０．０１％～０．５％のＨＰＭＣ；をさらに含む。

【0030】

いくつかの実施形態において、活性薬剤は、リドカイン、オキシブチニン、抗癌剤、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態では、活性薬剤がマイトマイシンＣ、デオキシルビシン、バルルビシン、シスプラチン、ゲムシタビン、チオテパ、エトグルシド（エポジル）、エピルビシン、ピラルビシン、アパジコン、ドセタキセルおよびビシニウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、オキシブチニンは、０．０２～５％ｗ／ｗの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、オキシブチニンは、０．０１～２％ｗ／ｗの濃度で存在する。

【0031】

いくつかの実施形態では、膀胱、尿路または腎臓の疾患または症候群の予防／治療／改善方法が提供され、前記方法は、必要とする対象者の膀胱、尿路または腎臓に親水性ヒドロゲル（Ａ相）を投与するステップと、活性薬剤、および疎水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル、トリグリセリド、グリセリド、リン脂質、シリコンまたはワックスのうちの１または複数を含む有機溶液（Ｂ相）を前記親水性ヒドロゲル（Ａ相）に投与するステップを含む方法であって、Ａ相へのＢ相の注入時にインサイチュでコアが形成され、前記形成された非晶質球状塊（amorphous spheric mass）が前記活性薬剤を補足し、前記活性薬剤の徐放性を可能とし、Ａ相、Ｂ相または双方が少なくとも一種の活性薬剤を備え、それによって、前記少なくとも一種の活性薬剤が膀胱、尿路または腎臓に送達され、膀胱、尿路または腎臓の疾患または症候群を治療する。いくつかの実施形態では膀胱、尿路または腎臓の疾患または症候群は尿路感染症、慢性膀胱炎、過活動膀胱、部分的膀胱閉塞、間質性膀胱炎、尿道炎、疼痛および膀胱癌、または本明細書に記載の他の症候群または疾患のいずれかの１つ以上を含む。活性薬剤は本明細書で示唆される活性薬剤のいずれかであり、医師は、疾患または症候群に応じて適切な活性薬剤を選択することができる。

【図面の簡単な説明】

【0032】

本発明は、単なる例として、添付の図面を参照して本明細書に記載される。具体的に図面を詳細に参照すると、示された詳細は例示であり、本発明の好ましい実施形態の例示的な考察のみを目的とし、この例示は、本発明の原理および概念的な態様の最も有用かつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供することが強調される。この点に関して、本発明の基本的な理解のために必要である以上に詳細に本発明の構造的詳細を示す試みはなされず、図面を用いた説明は、本発明のいくつかの形態が実際にどのように具体化され得るかを当業者に明らかにする。

【図1】図１は、実施例２の二相性組成物から生成されたインサイチュ塊から人工尿液（ＡＵＦ）への８日間にわたるオキシブチニンのインビトロ連続放出を示す（平均＋／ＳＤ、ｎ＝６）。

【図2】図２は、実施例２の二相性組成物から生成されたインサイチュ塊からの人工尿液（ＡＵＦ）への８日間にわたるリドカインのインビトロ連続放出を示す（平均＋／ＳＤ、ｎ＝６）。

【図3】図３は、実施例２の組成物をブタの膀胱へ注入して７日後の膀胱内に残っている非晶質球状塊（amorphous spheric mass）を示す。膀胱鏡を用いた視覚化している。

【図4】図４は、実施例２からの組成物の膀胱注入後８日間のブタの血漿における平均リドカイン濃度を示す（平均＋／ＳＤ、ｎ＝４）。

【図5】図５は、実施例２の組成物の膀胱注入後８日間のブタの血漿における平均オキシブチニン濃度およびその代謝物Ｎ－デスエチルオキシブチン濃度を示す（平均＋／ＳＤ、Ｎ＝４）。

【図6】図６は、実施例１３の組成物の膀胱注入後１０日間のブタの血漿における平均オキシブチニン濃度を示す（平均＋／ＳＤ、ｎ＝２）。

【図7】図７は、ＭＴＴアッセイにおいて、ドセタキセル０．５％およびゲムシタビン０．５％を含有する実施例１６の組成物から生成されたインサイチュ塊から放出された薬物の、ヒト膀胱癌Ｔ２４細胞株に対する細胞毒性効果を実証する。

【図8】図８は、ＭＴＴアッセイにおいて、ドセタキセル０．１％およびゲムシタビン０．１％を含有する実施例１７の組成物から生成されたインサイチュ塊から放出された薬物の、ヒト膀胱癌Ｔ２４細胞株に対する細胞毒性効果を実証する。

【図9】図９は、ＭＴＴアッセイにおいて、ドセタキセル０．５％、ゲムシタビン０．５％およびシスプラチン０．５％を含有する実施例１８の組成物から生成されたインサイチュ塊から放出された薬物の、ヒト膀胱癌Ｔ２４細胞株に対する細胞毒性効果を実証する。

【図10】図１０は、実施例２４の二相性組成物から生成されたインサイチュ塊から人工尿液（ＡＵＦ）への１４日間にわたるブピバカインのインビトロ連続放出を示す（平均＋／ＳＤ、ｎ＝２）。

【発明を実施するための形態】

【0033】

本明細書の教示の原理、使用、および実装は、添付の説明および図面を参照してより良く理解され得る。本明細書の説明および図面を精査すると、当業者は、過度の努力または実験なしに本明細書の教示を実施することができるのであろう。図面において、同じ参照番号は、全体を通して同じ部分を指す。

【0034】

（定義）
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および句が下に定義されている。これらの用語および語句は限定ではなく説明を目的とするものであり、本明細書の用語または語句は、当業者の知識と組み合わせて、本明細書に提示される教示および指針に照らして、当業者によって解釈されるべきであることを理解されたい。

【0035】

本出願の説明および特許請求の範囲において、「含む(include)」および「有する(have)」という単語、およびその形態は、単語が関連付けられ得るリスト内のメンバに限定されない。

【0036】

本明細書で使用するとき、用語「含む（comprising）」は、用語「のみからなる（consisting of）」を含む。

【0037】

本明細書で使用される場合、用語「約」は所与の（述べられた）値の近傍（およびそれを含む）における値の連続的な範囲内で、量またはパラメータの値（例えば、素子の長さ）を指定するために使用され得る。いくつかの実施形態によれば、「約」は、所与の値の８０%～１２０%であるようにパラメータの値を指定することができる。いくつかの実施形態によれば、「約」は、所与の値の９０%～１１０%であるようにパラメータの値を指定することができる。いくつかの実施形態によれば、「約」は、所与の値の９５%～１０５%であるようにパラメータの値を指定することができる。

【0038】

いくつかの実施形態によれば、ヒドロゲルと、有機溶媒中のポリマー、シリコーン、ワックスまたは脂質のうちの１または複数、および少なくとも１種の活性薬剤の溶液とを含む、泌尿器系、膀胱、尿路または腎臓への注入のための二相性組成物が提供され、この組成物は、長期間にわたって活性薬剤を放出する活性薬剤を捕捉するコア形態を「インサイチュ」形成している。

【0039】

いくつかの実施形態では、活性薬剤を送達するための、泌尿器系、膀胱、または腎臓への注入のための二相性組成物が提供され、前記組成物は、
親水性ヒドロゲルを含むＡ相；および
有機溶媒と、疎水性ポリマー、脂質、ワックス、またはシリコンの１または複数とを含むＢ相；を含み、
前記疎水性ポリマー、脂質、ワックス、またはシリコンは有機溶媒中に溶解され、コアが、Ａ相へのＢ相の注入の際に内部空洞中でインサイチュで形成され、そして、前記形成されたコアは１または複数の活性薬剤を捕捉し、活性薬剤の延長された放出（extended release）を可能にする。

【0040】

いくつかの実施形態において、活性薬剤は注入前に、Ａ相もしくはＢ相のいずれか、または両方に添加される。

【0041】

いくつかの実施形態によれば、有機溶媒は、ＤＭＳＯ、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、酢酸エチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、アルコール、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、オレイン酸、液体炭化水素およびそれらの任意の組合せである。

【0042】

いくつかの実施形態によれば、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンをさらに含む。

【0043】

いくつかの実施形態によれば、膀胱などの内腔に活性薬剤を送達するための二相性組成物が提供される。

【0044】

いくつかの実施形態によれば、膀胱内でのインサイチュ薬物送達システム形成のための二相性組成物が形成され、前記組成物は、親水性ヒドロゲルを含むＡ相と、有機溶媒、疎水性ポリマーおよび活性薬剤を含むＢ相とを含み、前記Ａ相が膀胱、尿路または腎臓に注入され、その後、Ｂ相がＡ相に注入され、その結果、インサイチュでコアが形成され、活性薬剤を捕捉し、活性薬剤の延長された放出を可能にする、二相性組成物が形成される。いくつかの実施形態では、Ｂ相のＡ相への注入時に形成される非晶質球状塊コアの３Ｄ構造形成をＡ相が促進する。

【0045】

いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示される組成物は本明細書にさらに詳述されるように、安定であり、製造が容易であり、経時的に所望の生物学的活性を示すので、有利である。いくつかの実施形態では、形成された塊が尿道を閉塞せず、すなわち、尿の排泄および除去を妨げない。

【0046】

活性薬剤の投与用量は、組成物の投与体積を調整することによって調整することができる。本明細書に記載される方法はまた、異なる活性薬剤を含有する組成物のカテーテル、膀胱鏡、または尿管鏡を通した連続注入によって、異なる活性薬剤の投与を可能にする。本方法は、尿路、膀胱、および／または腎臓（複数可）への異なる薬物の連続的または同時放出を可能にする。

【0047】

いくつかの実施形態によれば、膀胱、尿路、または腎臓などの内部空洞に活性薬剤を送達するための二相性組成物が提供され、ここで、二相性組成物は、Ａ相へのＢ相の注入時にインサイチュ３－Ｄ非晶質球状構造形成を促進する親水性コロイドゲルを含む。

【0048】

いくつかの実施形態によれば、Ｂ相は、ＤＭＳＯまたはポリエチレングリコールなどの有機溶媒、１または複数のポリマー、および１または複数の活性薬剤を含む。場合により、組成物はまた、１または複数の添加剤を含有する。形成されたコアは活性薬剤を放出し、尿路、膀胱、および／または腎臓への活性薬剤の長期的な（prolonged）放出を提供する。形成されたコアからの、尿路、膀胱、もしくは腎臓、または任意の他の体腔の尿中への１つまたは他の活性薬剤の放出は注入の直後に開始することができ、数時間から数週間まで継続することができる。尿路、膀胱、または腎臓における送達期間は製剤組成物（すなわち、ポリマー、溶媒、活性薬剤、添加剤など）、注入容量、および反復注入の頻度によって調節することができる。

【0049】

組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。

【0050】

いくつかの実施形態では、Ａ相がカルボマー、ポリアクリル酸、アクリレートポリマー、カラギーナン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアシル酸メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、グアーガム、キサンタンガム、ゼラチン、アルギン酸、ヒアルロン酸、およびそれらの任意の組合せから選択される１または複数の親水性ゲル化剤、水、任意選択でアルカリ中和剤を含むヒドロゲルである。

【0051】

いくつかの実施形態によれば、アルカリ中和剤は、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジイソパノアミン、水酸化アンモニウム、２－ジメチルアミノエタノール、ＴＲＩＳ塩基、モノイソプロパノールアミン、ホウ砂、または任意の他の適切な中和剤から選択される。いくつかの実施形態によれば、アルカリ中和剤は活性薬剤である。

【0052】

いくつかの実施形態によれば、Ａ相はコロイド状ヒドロゲルを含む。いくつかの実施形態において、Ａ相は、１または複数の薬学的添加剤を含み得る。いくつかの実施形態において、Ａ相は、１または複数の活性薬剤を含有してもよい。

【0053】

いくつかの実施形態によれば、Ｂ相は、有機溶媒に溶解することができる疎水性ポリマーを含む液体である。いくつかの実施形態では、ポリマーがポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ乳酸（ＰＬＡ）とポリグリコール酸（ＰＧＡ）とのコポリマー、ポリ（ＤＬ－ラクチド）ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（Ｌ－ラクチド）、ポリ（ε－カプロラクトン）ポリ（ＤＬ－ラクチド－ε－カプロラクトン）、メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー、およびそれらの任意の組合せである。

【0054】

いくつかの実施形態によれば、Ｂ相は、有機溶媒に溶解することができる脂質、脂肪酸、シリコン、脂肪酸エステルまたはワックスを含む液体である。いくつかの実施形態では脂質、脂肪酸、脂肪酸エステルまたはワックスは、蜜蝋、固形脂肪、飽和脂肪酸トリグリセリド、ウィテプソル（商標）、ラウリン酸、パルミチン酸セチル、およびそれらの任意の組合せである。

【0055】

いくつかの実施形態において、Ｂ相中の有機溶媒は、ＤＭＳＯ、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、酢酸エチル、ポリエチレングリコール、アルコール、プロピレングリコール、トリアセチン、安息香酸エチル、クエン酸トリエチルおよびそれらの任意の組合せである。

【0056】

いくつかの実施形態において、Ｂ相中の有機溶媒は、オレイン酸エチル、オレイン酸、短鎖，中鎖液体炭化水素、トリグリセリド油、オリーブ油、ゴマ油、中鎖トリグリセリド、トリアセチン、およびそれらの任意の組合せである。

【0057】

場合により、組成物は、１種以上の添加剤を含有する。

【0058】

場合により、組成物は、１または複数の薬物または活性物質を含有する。場合により、組成物は、活性薬剤として抗体を含有する。場合により、組成物は生物学的分子を含有する。いくつかの実施形態では、活性薬剤が注入の前に添加される。

【0059】

いくつかの実施形態では、１または複数の活性薬剤を送達するための、泌尿器系、膀胱、または腎臓への注入のための二相性組成物が提供され、前記組成物は、親水性ヒドロゲル（Ａ相）、および疎水性ポリマー、脂質、ワックス、またはシリコンのうちの１または複数の有機溶液と、活性薬剤とを含む液体（Ｂ相）を含み、Ａ相へのＢ相の注入の際に、内部空洞内でインサイチュでコアが形成され、前記形成されたコアが活性薬剤を捕捉し、その延長された放出を可能にする。

【0060】

【0061】

いくつかの実施形態では、Ａ相は、カルボマー、ポリアクリル酸、アクリレートポリマー、カラギーナン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアシル酸メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、グアーガム、キサンタンガム、ゼラチン、アルギン酸、ヒアルロン酸からなる群から選択される１または複数の親水性ゲル化剤、水、および任意選択でアルカリ中和剤を含む。

【0062】

いくつかの実施形態において、Ｂ相は例えば、限定されるものではないが、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ乳酸（ＰＬＡ）およびポリグリコール酸（ＰＧＡ）のコポリマー、ポリ（ＤＬ－ラクチド）ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（Ｌ－ラクチド）、ポリ（ε－カプロラクトン）、ポリ（ＤＬ－ラクチド－ε－カプロラクトン）、メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー、およびそれらの任意の組合せである疎水性ポリマーを含む。

【0063】

いくつかの実施形態において、Ｂ相の有機溶媒はＤＭＳＯであり、Ｂ相は、少なくとも２種のＰＬＧＡコポリマーをさらに含む。

【0064】

いくつかの実施形態では、ＰＬＧＡコポリマーが０．１５～０．９５ｄＬ／ｇの固有粘度範囲を有する。いくつかの実施形態において、Ｂ相は、０．１５～０．２５ｄＬ／ｇの固有粘度範囲を有する０．１～４５％ｗ／ｗのＰＬＧＡ；および０．２６～０．５４ｄＬ／ｇ、０．５５～０．７５ｄＬ／ｇ、または０．７６～１．３ｄＬ／ｇの固有粘度範囲を有する０．１～３５％ｗ／ｗのＰＬＧＡを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＬＧＡコポリマーが酸またはヒドロキシまたはエステル末端基を有する。いくつかの実施形態において、ＰＬＧＡコポリマーは、５０：５０～８５：１５の範囲の乳酸対グリコール酸(lactic acid to glycolic acid)のモノマーモル比を有し得る。

【0065】

いくつかの実施形態では、Ｂ相がポリ乳酸ポリマー（ＰＬＡ）、ポリ乳酸・ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡコポリマー）を含有することができ、モノマーのモル比は、例えば、５０：５０％、７５：２５％、６０：４０％、６５：３５％、８５：１５％（乳酸対グリコール酸）である。

【0066】

本発明の複数の実施形態において、組成物は、任意の薬学的賦形剤を含み得る。例示的な例としては、可塑剤、粘度調整剤、界面活性薬剤、透過促進剤、希釈剤、防腐剤、酸化防止剤；取扱い性、安定性、湿潤性、放出動力学を容易にする成分；製造プロセスまたは投与中に必要とされる成分が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ａ相またはＢのいずれか１つにおける活性薬剤は、親油性であり得る。

【0067】

いくつかの実施形態では、組成物がＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ８０、クレモフォールＥＬ、クレモフォールＲＨ４０またはプルロニック（登録商標）Ｐ８５などの任意の薬学的賦形剤を含み得る。

【0068】

いくつかの実施形態において、Ａ相またはＢのいずれか１つにおける活性薬剤は、親水性または両親媒性であり得る。

【0069】

いくつかの実施形態において、活性薬剤は、Ａ相またはＢ相のいずれか１つに溶解または懸濁される。

【0070】

いくつかの実施形態では、活性薬剤が液体、粉末、結晶、ナノ粒子微小球または顆粒微粒子の形態であり得る。

【0071】

いくつかの実施形態において、Ａ相およびまたはＢ相は、Ａ相またはＢ相のいずれかの重さに対して０．００５～３０％ｗ／ｗ、０．０１～２０％ｗ／ｗ、０．０１～１０％ｗ／ｗ、０．０１～５％ｗ／ｗ、５～１０％ｗ／ｗ、５～１５％ｗ／ｗ、５～２０％ｗ／ｗまたは０．１～１０％ｗ／ｗの濃度で、活性薬剤を含有し得る。

【0072】

いくつかの実施形態において、２５℃でのＡ相の親水性ハイドロゲルの粘性は、２００～３０，０００ｃＰである。いくつかの実施形態において、２５℃でのＡ相の親水性ヒドロゲルの粘性は、５００～２０，０００ｃＰである。いくつかの実施形態において、２５℃でのＡ相の親水性ヒドロゲルの粘性は、８００～１５，０００ｃＰである。いくつかの実施形態において、２５℃でのＡ相の親水性ハイドロゲルの粘性は、８００～１０，０００ｃＰの間である。

【0073】

いくつかの実施形態では、非晶質球状３－Ｄ塊構造のサイズは、Ｂ相の注入体積によって、使用されるポリマーおよび添加剤濃度によって、調節することができる。

【0074】

いくつかの実施形態では、組成物のＢ相が０．５～６０％ｗ／ｗ、２～４５％ｗ／ｗまたは５～３５％ｗ／ｗの濃度でポリ乳酸・ポリグリコール酸コポリマーを含有してもよい。

【0075】

いくつかの実施形態では、Ｂ相の組成物が、異なる分子量範囲を有するポリ乳酸・ポリグリコール酸コポリマーを含有してもよい。

【0076】

いくつかの実施形態では、Ｂ相の組成物が、酸、ヒドロキシまたはエステル末端基を有するポリ乳酸・ポリグリコール酸コポリマーを含有してもよい。

【0077】

いくつかの実施形態では、Ｂ相の組成物が、異なる固有粘度を有するポリ乳酸・ポリグリコール酸コポリマーの混合物を含有してもよい。

【0078】

いくつかの実施形態では、Ｂ相の組成物が０．１５～０．２５ｄＬ／ｇの固有粘度および０．２６～０．５４ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０：５０％のポリ乳酸・ポリグリコール酸コポリマーの混合物を含有してもよい。いくつかの実施形態では、Ｂ相の組成物が０．１５～０．２５ｄＬ／ｇの固有粘度および０．５５～０．６５ｄＬ／ｇの固有粘度を有する５０：５０％のポリ乳酸・ポリグリコール酸コポリマーの混合物を含有してもよい。

【0079】

いくつかの実施形態では、組成物が０．０１～１０％ｗ／ｗ、０．０５～８％ｗ／ｗまたは０．２～７％ｗ／ｗの濃度でメチルセルロースを含有してもよい。

【0080】

いくつかの実施形態では、組成物のＢ相が０～９０％ｗ／ｗ、０～７０％ｗ／ｗまたは０．１～６０％ｗ／ｗの濃度でグリコールを含有してもよい。

【0081】

いくつかの実施形態では、組成物が０．１～７％ｗ／ｗ、０．２～５％ｗ／ｗまたは０．１～４％ｗ／ｗの濃度で両親媒性ポリマーを含有してもよい。

【0082】

いくつかの実施形態では、形成されたインサイチュ３Ｄ非晶質球状コアが２ｍｍ～１５ｃｍ、８ｍｍ～８ｃｍ、または１～５ｃｍの範囲の直径を有する。

【0083】

いくつかの実施形態において、ヒドロゲルと、固有粘度が０．１５～０．２５ｄＬ／ｇの０．１～４５％ｗ／ｗのＰＬＧＡと、固有粘度が０．２６～０．５４ｄＬ／ｇ又は０．５５～０．７５ｄＬ／ｇ又は０．７６～０．９４ｄＬ／ｇ又は０．９４～０．１．２ｄＬ／ｇの、０．１～３５％ｗ／ｗのＰＬＧＡと、活性薬剤とを含む、膀胱への薬物送達のための二相性組成物が提供される。

【0084】

前記組成物は、いくつかの実施形態では０．０１～２０％のポビドン、０．０１％～５．０％のＨＰＭＣ、および０．１～５０％のＤＭＳＯ、ならびにそれらの任意の組合せのうちの１つまたは複数をさらに含み得る。

【0085】

いくつかの実施形態では、組成物が膀胱、尿路、または腎臓において様々なサイズを有する複数の個体（bodies）を生成するために、複数回連続して注入することができる。

【0086】

いくつかの実施形態において、活性薬剤は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも５時間、少なくとも８時間、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、少なくとも３０日間またはそれ以上の期間にわたって放出され得る。

【0087】

いくつかの実施形態では、活性薬剤が１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１４日、２１日、３０日またはそれ以上連続して放出される。

【0088】

いくつかの実施形態では、活性薬剤が１週間、２週間、３週間、４週間またはそれ以上にわたって連続的に放出される。

【0089】

注入は、カテーテル、内視鏡、または任意の他の好適な手段もしくは装置を用いて実施することができる。

【0090】

一実施形態では、本発明がカテーテル、内視鏡、または他の適当な手段または装置を用いて、注入によって、前記組成物を尿道、膀胱または腎臓に局所的に投与する方法に関する。

【0091】

一実施形態では、組成物のＡ相および／またはＢ相は、様々な治療クラス：抗侵害受容薬、抗不整脈薬、抗凝固薬、麻酔薬、抗炎症薬、抗生物質、ムスカリン薬、有糸分裂薬、化学療法薬；診断のためのプローブ、ｐＨ緩衝剤、放射性同位体から選択される活性薬剤を組み込んでいてもよい。活性物質の非限定的な例としては、抗生物質、抗体、カンナビノイド、抗痙縮剤、鎮痛剤、抗細菌剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗新生物剤、抗ウイルス剤、コルチコステロイド、細胞毒性剤、充血除去剤、利尿剤、ホルモン、免疫抑制剤、筋弛緩剤、性ホルモン、精神安定剤が含まれる。

【0092】

いくつかの実施形態では、組成物が薬物の組合せを含んでもよい。いくつかの非限定的な例示的な例としては、細胞傷害性薬物の組み合わせ、例えばマイトマイシンおよびシスプラチン、ゲムシタビンおよびシスプラチン、局所麻酔および抗ムスカリン（例えばリドカインおよびオキシブチニン、ブピバカインおよびソリフェナシン）、抗侵害受容性および抗炎症性薬物（例えばリドカインおよびカンナビジオール、フェンタニルおよびカンナビジオール、イブプロフェンおよびカンナビジオール、ＴＨＣおよびカンナビジオール）、抗有糸分裂および麻酔薬、プリロカインおよびマイトマイシン、リドカインおよびアドリアマイシンの組合せが挙げられる。

【0093】

いくつかの実施形態において、活性成分は、リドカイン、オキシブチニン、抗癌剤またはそれらの任意の組合せである。

【0094】

いくつかの実施形態では、活性薬剤がマイトマイシンＣ、デオキシルビシン、バルルビシン、シスプラチン、ゲムシタビン、チオテパ、エトグルシド（エポジル）、エピルビシン、ピラルビシン、アパジコン、ドセタキセル、およびビシニウム、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される。

【0095】

いくつかの実施形態において、オキシブチニンは、Ａ相またはＢ相のいずれかにおいて、それぞれ、Ａ相またはＢ相の０．０２～２％ｗ／ｗの濃度で存在する。

【0096】

いくつかの実施形態では、オキシブチニンがＡ相またはＢ相のいずれかに、それぞれ０．１～０．８％ｗ／ｗの濃度で存在する。

【0097】

いくつかの実施形態では、オキシブチニンまたはソリフェナシンが、Ａ相またはＢ相の０．０２～５％ｗ／ｗの濃度で、Ａ相またはＢ相のいずれかに存在する。いくつかの実施形態ではリドカインまたはブピバカインが、Ａ相またはＢ相の０．１～２０％ｗ／ｗの濃度でＡ相またはＢ相のいずれかに存在する。いくつかの実施形態ではゲムシタビン、シスプラチン、ドセタキセル、またはパクリタキセルが、Ａ相またはＢ相の０．０５～２５％ｗ／ｗの濃度でＡ相またはＢ相のいずれかに存在する。

【0098】

いくつかの実施形態では、それを必要とする対象者の体腔内に治療薬を送達するための方法であって、前記方法は、親水性ヒドロゲル（Ａ相）から構成される二相性組成物を、必要とする対象者の体腔内に投与するステップと、疎水性ポリマー、シリコンまたはワックスの液体の有機溶液（Ｂ相）（Ｂ相）を、前記親水性ヒドロゲル（Ａ相）中に投与するステップとを含み、Ａ相へのＢ相の注入の際に、体腔内でインサイチュでコアが形成され、前記形成された固体が活性薬剤をとらえて、その延長された放出を可能にし、Ａ相またはＢ相またはその両方が少なくとも１つの活性薬剤を含み、体腔内に前記一つの活性成分を送達する、方法が提供される。

【0099】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、膀胱、尿路および／または腎臓における疾患および／または状態、例えば、低悪性度膀胱癌、高悪性度膀胱癌、非筋肉浸潤性膀胱癌、筋肉浸潤性膀胱癌、上尿路上皮癌、壁表在癌；過活動膀胱、腎仙痛、膀胱間質性疼痛、間質性膀胱炎、癌腫、括約筋機能、感染症、失禁、三角炎、炎症、慢性疼痛、神経因性膀胱、尿感染症、勃起不全を治療するために使用される
いくつかの実施形態では、活性薬剤は、局所麻酔に使用されるか、または放射性薬剤と組み合わせられ、診断目的に使用され得る。

【0100】

活性薬剤は、膀胱または尿障害の治療のための治療剤、予防剤、または診断剤であり得る。いくつかの実施形態では、活性成分は小分子である。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、ペプチドまたはタンパク質または抗体または核酸、ウイルスまたは細菌である。活性薬剤は、小分子薬物または生物学的薬剤、代謝産物または放射性分子であってもよい。活性薬剤は、その塩形態、水和物、遊離酸形態および遊離塩基形態であり得る。活性薬剤は、可溶化または懸濁され得る。

【0101】

好ましい実施形態において、活性薬剤は、泌尿生殖器、膀胱、腎臓および前立腺の病気の治療のために投与されるのに適している。

【0102】

さらに別の実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、間質性膀胱炎、放射線膀胱炎、有痛性膀胱症候群、前立腺炎、尿道炎、術後疼痛、および腎結石などの炎症状態を治療するためのものである。これらの状態のための特定の薬物の非限定的な例としては、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、レボブピバカイン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グリコサミノグリカン（例えば、コンドロイチン硫酸、スルオデキシド）、ペントサンポリ硫酸ナトリウム（ＰＰＳ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、オキシブチニン、マイトマイシンＣ、ヘパリン、フラボキサート、ケトロラク、またはそれらの組合せが含まれる。腎結石の場合、薬物は、疼痛を治療するため、および／または腎結石の溶解を促進するために選択され得る。

【0103】

さらに別の実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法が過活動膀胱、膀胱失禁および運動性を治療し得る。過活動膀胱の症状を緩和し、切迫性尿失禁のエピソードを低減するための活性物質の例としては、抗ムスカリン化合物、鎮痙薬抗コリン薬、β－２アゴニスト、αアドレナリン薬、抗痙攣薬、ノルエピネフリン取り込み阻害剤、セロトニン取り込み阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル開口薬、および筋弛緩薬、アポモルヒネ、ダリフェナシン、トルテロジン、オキシブチニン、プロピベリン、トロスピウム、ソリフェナシン、ミラベグロン、フェソテロジン、ならびにそれらの単独または麻酔薬との組み合わせが含まれる。

【0104】

さらに別の実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、膀胱または腎臓癌、尿路上皮癌、扁平上皮癌、非浸潤性乳頭癌、腺癌、扁平上皮癌を治療することができる。膀胱または腎臓癌を治療するための活性物質またはその組み合わせの非限定的な例としては、抗増殖剤、細胞傷害剤、化学療法剤、免疫調節剤、生物学的製剤、モノクローナル抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗４ＣＢ－１抗体、抗４ＣＢ－２抗体、抗体毒素コンジュゲート、ウイルス、細菌、ＴＮＦ阻害剤、抗ロイキン、キナーゼ阻害剤またはそれらの組合せ、アパジコン、アテゾリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、バベンチオ、セトレリマブ、シスプラチン、ドキソルビシン、デュルバルマブ、エンホルツマブベドチン、エピルビシン、エルダフィチニブ、５-ＦＵ(５－フルオロウラシル）、ゲムシタビン、ヒトα－ラクトアルブミン製造致死性腫瘍細胞（ＨＡＭＬＥＴ）、イムフィンジ、キートルダ、メトトレキサート、ミトマイシンＣ、ニボルマブ、オポルツズマブモナトックス－ｑｑｒｓ、オプジボ、ペンブロリズマブ、ピラルビシン、パクリタキセル、不活化ストレプトコッカス・ピオゲネス、テセントリック、チオテパ、トレメリムマブ、バルルビシン、バルビシン、バルスター、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト、ＩＬ－１５受容体α／免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）結晶化可能フラグメント（Ｆｃ）融合タンパク質と結合したＩＬ－１５変異体（ＩＬ－１５Ｎ７２Ｄ）、およびその類似体が含まれる。

【0105】

さらに別の実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、膀胱または腎臓の疼痛、神経因性膀胱または間質性膀胱炎を治療する。疼痛、膀胱痛症候群または間質性膀胱炎を治療するための活性物質またはそれらの組合せの非限定的な例には、麻酔剤、鎮痛剤、およびそれらの組み合わせ、アミノアミド、リドカイン塩基またはリドカイン塩、プロカイン、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、トラマドールまたはドラマドール塩ジブカイン、ロントカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、タネズマブ、ガバペンチン、クロロプロカイン、コカイン、コカイン類似体、プロパラカイン、テトラカイン、カンナビノイド、ＣＢＤ、ＴＨＣおよびそれらの組み合わせ、ＮＳＡＩＤｓ、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フルフェニサル、インドプロフェン、インドメタシンおよびそれらの類似体が含まれる。オピオイドアゴニストの非限定的な例としては、ベンジルモルフィン(benzylmorphine)、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デソモルフィン、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、メタドン、モルヒネ、ミロフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるそれらの塩、およびそれらの混合物が含まれる。

【0106】

さらに別の実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、膀胱または腎臓の炎症を治療し得る。膀胱尿路上皮炎症および疼痛を治療するための抗炎症活性物質またはそれらの組合せの非限定的な例は、カンナビノイド、ＮＳＡＩＤ、ジクロフェナク、イブプロフェン、コルチコステロイドおよびそれらの類似体を含む。

【0107】

さらに別の実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、膀胱または腎臓感染を治療し得る。膀胱または尿路感染症を治療するための抗生物質活性物質またはそれらの組合せの非限定的な例は、抗生物質、アモキシシリン、セフトリアキソン、セファレキシン、シプロフロキサシン、ホスホマイシン、レボフロキサシン、ミノサイクリン、ニトロフラントイン、トリメトプリム／スルファメトキサゾールおよびそれらの類似体を含む。

【0108】

さらに別の実施形態では、本明細書に記載される組成物および方法は、膀胱の線維症を治療するために使用され得る。膀胱の線維症の治療のための薬物の代表的な例としては、ペントキシフィリン、抗ＴＮＦ、抗ＴＧＦ剤、ＧｎＲＨ類似体、外因性プロゲスチン、抗プロゲスチン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ダナゾールおよびＮＳＡＩＤが含まれる。

【0109】

本発明のいくつかの実施形態では、本発明の実施形態による二相性組成物を形成する方法であって、水または任意の他の適切な親水性溶媒中に親水性ゲル化剤を分散させるステップと、粘性液体混合物（Ｂ相）が得られるまで、疎水性ポリマーまたはワックスの液体有機溶液を混合するステップと、Ｂ相をＡ相に注入するステップとを含む方法が提供される。

【0110】

いくつかの実施形態では、親水性ヒドロゲルと、疎水性ポリマーまたはワックスの液体有機溶液と、二相性組成物を調製し、注入するための取り扱い指示を説明するリーフレットとを含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、親水性ヒドロゲルと、有機溶液、疎水性ポリマー、シリコンまたはワックスと、二相性組成物を調製し、注入するための取り扱い指示を説明するリーフレットとを含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、Ａ相のための成分と、有機溶液および疎水性ポリマー、シリコンまたはワックスまたはＢ相を調製するための任意の他の成分と、ならびに二相性組成物を調製および注入するための取り扱い指示を説明するリーフレットとを含むキットが提供される。

【0111】

いくつかの実施形態では、キットが活性薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットがＡ相、Ｂ、またはその両方と混合される活性薬剤をさらに含む。

【0112】

いくつかの実施形態において、本発明は、尿路感染症、慢性膀胱炎、過活動膀胱、部分的膀胱閉塞、間質性膀胱炎、尿道炎、疼痛および膀胱癌を予防／治療／改善する方法に関する。本発明はさらに、泌尿器内科処置（ＥＵＰ）または任意の他の処置に関連する疼痛を患う患者の疼痛を軽減し、症状を改善することに関する。

【0113】

間質性膀胱炎は膀胱の非特異的慢性炎症に関連し、頻尿、尿所望の増大、尿意切迫、および／または膀胱痛などの症状を呈し、生活の質の著しい悪化をもたらす疾患である。疼痛を伴う間質性膀胱炎または間質性膀胱炎が疑われる状態は時に、有痛性膀胱症候群、膀胱疼痛症候群、または慢性骨盤痛症候群に含まれる。（１）頻尿、過敏性膀胱、および／または膀胱痛などの下部尿路症状の存在、（２）膀胱拡張後のハンナー潰瘍および／または出血に起因する膀胱の内視鏡的病変を確認する能力、および（３）感染、悪性腫瘍、または尿路結石などの他の障害が除外可能であるという事実の３つの状態は、間質性膀胱炎の診断基準の一例である。

【0114】

過活動膀胱（ＯＡＢ）は切迫性尿失禁、通常、頻尿および夜間頻尿を伴うまたは伴わない切迫性の症状を特徴とする症候群である。ＯＡＢはいくつかの膀胱疾患のうちの１つであり、切迫性尿失禁、排尿筋不安定、排尿筋反射亢進、過敏性膀胱、痙攣性膀胱、不安定膀胱、尿失禁切迫、または膀胱痙攣を特徴とし得る。ＯＡＢはしばしば、頻尿につながり得る膀胱の痙攣または収縮、日中および夜間、尿を意味することなく尿が失われる（漏出）、および突然かつ緊急に尿を出す必要性（尿意切迫）に起因して、強く、突然の尿意として現れる。したがって、適切な膀胱制御のために、下部尿路および神経系が協働して、漏出および尿意切迫を最小限に抑えながら、適切な間隔で尿意切迫に応答する感覚および能力を可能にすることを必要とする。

【0115】

本発明は、尿路感染症、慢性膀胱炎、過活動膀胱、部分的膀胱閉塞、尿道炎および膀胱癌を治療する方法に関する。

【0116】

いくつかの実施形態では、本発明の二相性組成物、および本発明の１または複数の活性薬剤を送達する方法が、尿路感染症、慢性膀胱炎、過活動膀胱、部分的膀胱閉塞、尿道炎および／または膀胱癌、または本明細書に記載の状態、症状または疾患のいずれかを治療するために使用される。

【0117】

実施例に見られるように、ＯＡＢまたはＩＣＳに罹患している患者において、本明細書で使用される「治療する（treating）」、「治療（treatment）」、または「療法（theraty）」という用語は、尿路感染症、慢性膀胱炎、過活動膀胱、部分的膀胱閉塞、間質性膀胱炎、尿道炎、疼痛および膀胱癌などの膀胱疾患または症状の１つまたは複数を、部分的または完全に緩和する、改善する、向上する、軽減する、発症を遅延させる、進行を阻害する、重症度を低減する、発生率を低減する、減弱することを指す。処置はまた、状態の寛解もしくは治癒を誘導することができ、または病理学的状態、例えば、排尿量の減少、排尿頻度の減少、平滑筋収縮性の増加、膀胱虚血の減少、尿道もしくは膀胱収縮性の増加、またはそれらの組み合わせを減少させることができる。疾患の予防は、疾患の完全な欠如を必要としない。

【0118】

疾患または病理学的状態に関して「改善する（ａmeliorating）」という用語は、処置の任意の観察可能な有益な効果を指す。有益な効果は、例えば、感受性のある対象者における疾患の臨床症状の発症の遅延、疾患のいくつかまたは全ての臨床症状の重症度の低減、排尿頻度の低減、排尿量の増加、疾患の進行の遅延、対象者の全体的な健康または福祉の改善、または特定の疾患に特異的である当技術分野で周知の他のパラメータによって証明することができる。

【0119】

用語「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」、またはその任意の類語は、患者または対象者における健康問題または状態を改善するために利用される治療を含むことを意味する。一実施形態では、健康問題または状態が永続的に、または短期間、除去されてもよい。別の実施形態では、健康問題もしくは状態、または健康問題もしくは状態に特徴的な１つもしくは複数の症状の重症度は、永続的に、または短期間、軽減され得る。間質性膀胱炎または過活動膀胱の治療の有効性は、本明細書に記載のものなどの任意の標準的な指標を用いて決定することができ、または患者の主観的評価に基づいて決定することができる。過活動膀胱活動または間質性膀胱炎に関連する症状の減少が報告されている場合、患者は「治療されている」とみなされる。一実施形態では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物が間質性膀胱炎または過活動膀胱を治療するのに有用であり、これらの化合物は膀胱および括約筋制御に関連する運動ニューロン機能に影響を及ぼすことなく、または負に影響を及ぼすことなく、ＯＡＢおよびＩＣの感覚的側面に影響を及ぼす神経系を選択的に調節し得る。

【0120】

「治療期間」という用語は、薬物が対象者に投与される期間を意味する。例えば、治療期間は、約２週間～約２年であり得る。いくつかの実施形態では、治療期間は、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２４週間、約５２週間、約７６週間または約１０４週間であり得る。ＯＡＢに対する薬物の有効性は、例えば、特定のパラメータを測定し、治療期間にわたるベースラインからの変化を計算することによって評価することができる。有効性パラメータには排尿、切迫尿失禁エピソード、完全失禁エピソード、および切迫性エピソードが含まれるが、これらに限定されない。

【0121】

本発明の組成物で治癒され得る他の疾患または症状には、以下が含まれる。

【0122】

不活性膀胱：不活性膀胱症候群（ＵＡＢ）としても知られており、不活性膀胱は、膀胱の内容物排出の困難、例えば、流れを開始するためのためらい、不十分なまたは断続的な流れ、または不完全な膀胱の内容物排出の感覚を含む。時宜を得た効率的な膀胱排出に十分でない強度または持続時間を有する排尿筋加圧（「排尿筋過小活動または「ＤＵ」）、膀胱出口閉塞、および体液過敏症（「ＯＡＢ」）は、しばしばＵＡＢと同時に見られる。対象者または患者の排尿日誌（排尿量および排尿頻度を評価するため）および排尿後残尿量；低尿量ならびに神経学的および骨盤検査；異常な膀胱形態または膀胱尿管逆流／水腎症の画像診断；または侵襲的尿力学を含む様々な手段が、ＵＡＢを診断するために使用され得る。

【0123】

尿道機能障害：尿排出機能またはタイミングの障害などの尿道機能の障害。対象者における尿道機能不全の例としては、尿道における酸化ストレスの増加、尿道におけるミトコンドリア機能不全の増加、または尿道収縮性の減少が含まれる。尿道機能不全は任意の年齢で起こり得るが、対象者が少なくとも５０歳の成人などの高齢の成人である場合により一般的である。

【0124】

尿頻度：日中または夜間などの排尿回数。「頻尿」は、１日に８回以上、または１晩に２回以上である。

【0125】

緊急失禁：尿意切迫感を感じながら、明らかな理由なしに尿の不随意喪失が起こる。

【0126】

したがって、いくつかの実施形態では、膀胱、尿路または腎臓の疾患または症候群を予防／治療／改善する方法が提供され、前記方法は、それを必要とする対象者の膀胱、尿路または腎臓に親水性ヒドロゲル（Ａ相）を投与するステップと、活性薬剤、および疎水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル、トリグリセリド、リン脂質、シリコンまたはワックスのうちの１または複数の有機溶液（Ｂ相）を、親水性ヒドロゲル（Ａ相）中に投与するステップとを含み、ここで、Ａ相中へのＢ相の注入時にインサイチュでコアが形成され、前記形成された固体は活性薬剤の延長された放出を可能にし、Ａ相、Ｂ相、または両方は、少なくとも１つの活性薬剤を含み、それによって、少なくとも１つの活性成分を膀胱、尿路または腎臓中に送達し、前記膀胱、尿路または腎臓の疾患または症候群を治療する。いくつかの実施形態では、膀胱、尿路または腎臓の疾患または症候群は、尿路感染症、慢性膀胱炎、過活動膀胱、部分的膀胱閉塞、間質性膀胱炎、尿道炎、疼痛および膀胱癌、または本明細書に他の他の症候群または疾患のいずれかの１つ以上を含む。活性薬剤は本明細書で示唆される活性薬剤のいずれかであり、医師は、疾患または症候群に応じて適切な活性薬剤を選択することができる。

【実施例】

【0127】

［実施例１］

【表1】

【0128】

Ａ相の調製：
カルボポールを、オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら水中に分散させて、塊（lumps）のない希薄な懸濁分散液を形成した。別の容器中で、２－ジメチルアミノエタノールを水の一部に溶解し、オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら、前記溶液を前記カルボポール分散液に添加した。ゲルを得た。

【0129】

Ｂ相の調製
水浴およびホットプレートを用いて、ビーカー中でＤＭＳＯを７０～８０℃に加熱した。ＰＬＧＡを加え、３枚の羽根インペラを備えたオーバーヘッド撹拌機を用いて約２００ｒｐｍで、粘性の液体混合物が得られるまで連続的に撹拌した。加熱を停止し、残りの成分を、溶解するまで約２００ｒｐｍで撹拌しながら１つずつ添加した。粘性の液体混合物が得られた。

【0130】

インサイチュ薬物送達システムの形成：
ステップ１：１２Ｇカテーテルに取り付けられた１００ｍｌシリンジを使用して、９５ｇのＡ相を１００ｍｌバイアルに注入した。

【0131】

ステップ２：ステップ１に続いて、１２Ｇカテーテルに取り付けられた１０ｍｌシリンジを用いて、Ｂ相の５ｇをＡ相に注入し；薬物を含有する球状固体塊を、インサイチュで瞬時に生成した。

【0132】

［実施例２］

【表2】

【0133】

Ａ相の調製：
カルボポールを、オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら水中に分散させて、塊のない希薄な懸濁分散液を形成した。別の容器中で、ＴＲＩＳを水の一部に溶解した。オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら、前記溶液をカルボポール分散液に添加した。２６６０ｃＰｓの粘度を有するゲルが得られた。

【0134】

Ｂ相の調製：
水浴およびホットプレートを用いて、ビーカー中でＤＭＳＯを７０～８０℃に加熱した。ＰＬＧＡを加え、３枚の羽根インペラを備えたオーバーヘッド撹拌機を用いて約２００ｒｐｍで、粘性の液体混合物が得られるまで連続的に撹拌した。加熱を止め、残りの成分を、溶解するまで約２００ｒｐｍで撹拌しながら１つずつ添加した。粘性の液体混合物が得られた。

【0135】

インサイチュ薬物送達システムの形成：
ステップ１：１２Ｇカテーテルに取り付けられた１００ｍｌシリンジを使用して、７０ｇのＡ相を１００ｍｌバイアルに注入した。

【0136】

ステップ２：ステップ１に続いて、１２Ｇカテーテルに取り付けられた１０ｍｌシリンジを用いて、固形薬物送達システムをインサイチュで生成するＡ相に、Ｂ相の５ｇを注入した。

【0137】

［実施例３］

【表3】

【0138】

Ａ相の調製：
カルボポールを、オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら水中に分散させて、塊のない希薄な懸濁分散液を形成した。別の容器中で、２－ジメチルアミノエタノールを水の一部に溶解した。オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら、前記溶液をカルボポール分散液に添加した。ゲルを得た。

【0139】

【0140】

【0141】

ステップ２：ステップ１に続いて、１２Ｇカテーテルに取り付けられた１０ｍｌシリンジを用いて、Ｂ相の５ｇを、Ａ相に注入し、インサイチュで球状固体薬物送達システムを生成した。

【0142】

［実施例４］

【表4】

【0143】

【0144】

Ｂ相の調製
Ｂ相を、水浴およびホットプレートを使用して、操作を通して６５～７５⁰Ｃで調製した。

【0145】

ＤＭＳＯをビーカーに添加し、３枚のブレードインペラーで撹拌するオーバーヘッドを用いて１０分間混合した。各成分を、完全に溶解するまで約２００ｒｐｍで混合しながら添加した。加熱を停止し、混合しながら室温まで冷却させた。粘性の液体混合物が得られた。

【0146】

インサイチュ薬物送達システムの形成：
ステップ１：１２Ｇカテーテルに取り付けられた１００ｍｌシリンジを使用して、５０ｇのＡ相を１００ｍｌバイアルに注入した。

【0147】

【0148】

［実施例５］

【表5】

【0149】

Ａ相の調製：
カルボポールを、オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら水中に分散させて、塊のない希薄な懸濁分散液を形成した。別の容器中で、ＮａＯＨを水中で混合した。溶液をカルボポール分散液に加え、オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合した。ヒドロゲルを得た。

【0150】

Ｂ相の調製：
水浴およびホットプレートを用いて、ビーカー中でＤＭＳＯを６５～７５℃に加熱した。各成分を、完全に溶解するまで約２００ｒｐｍで混合しながら添加した。加熱を停止し、混合しながら室温まで冷却させた。粘性の液体混合物を得た。

【0151】

インサイチュ薬物送達システムの形成：
ステップ１：１２Ｇカテーテルに取り付けられた５０ｍｌシリンジを使用して、５０ｇのＡ相を１００ｍｌバイアルに注入した。

【0152】

ステップ２：ステップ１に続いて、１２Ｇカテーテルに取り付けられた２ｍｌシリンジを用いて、Ａ相にＢ相１ｇを注入し、固形薬物送達システムをインサイチュで生成した。

【0153】

［実施例６］

【表6】

【0154】

Ａ相の調製：
カルボポールを、オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら水中に分散させて、塊のない希薄な懸濁分散液を形成する。別の容器中で、２－ジメチルアミノエタノールを水の一部と混合する。オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら、前記溶液をカルボポール分散液に添加する。ヒドロゲルが得られる。

【0155】

Ｂ相の調製：
水浴およびホットプレートを用いて、ビーカー中でＤＭＳＯを７０～８０℃に加熱する。ＰＬＧＡを添加し、粘性の液体混合物が得られるまで、３枚のブレードインペラを備えたオーバーヘッド撹拌機を用いて約２００ｒｐｍで連続的に撹拌する。加熱を止め、残りの成分を、溶解するまで約２００ｒｐｍで撹拌しながら１つずつ添加する。粘性の液体混合物が得られる。

【0156】

インサイチュ薬物送達システムの形成：
ステップ１：１２Ｇカテーテルに取り付けられた５０ｍｌシリンジを使用して、５０ｇのＡ相を１００ｍｌバイアルに注入する。

【0157】

ステップ２：ステップ１に続いて、１２Ｇカテーテルに取り付けられた５ｍｌシリンジを用いて、２ｇのＢ相を、Ａ相に注入し、インサイチュで固体薬物送達システムを生成する。

【0158】

［実施例７］
（活性薬剤のインビトロ放出）
実施例２の二相性組成物からのオキシブチニンおよびリドカインのインビトロ放出を研究した。５ｇのＢ相を、１２ゲージカテーテルに取り付けた１０ｍｌシリンジと共に、７０ｇのＡ相を含有するバイアルに注入した。リドカインおよびオキシブチニンの両方を含む三次元（３－Ｄ）非晶質球状構造を、インサイチュで形成した。バイアルを、オービタルシェーカーインキュベーター中、３７℃および２０回転／分で維持した。３時間後、公開されたプロトコール（Ｓａｒｉｇｕｌら、２０１９年１２月）に従ってヒト尿の成分を代表する２０ｍＬの人工尿液（ＡＵＦ）をバイアルに加えた。試験中、３７℃および２０回転のオービタルシェーカーインキュベーター中にバイアルを保持した。８５ｍＬの試料を２４時間毎に採取し、新鮮なＡＵＦで８日間置換した。ＡＵＦ中のオキシブチニンおよびリドカイン濃度を、ＨＰＬＣによって定量的に決定した。

【0159】

結果：
図１および図２は８日間の実験の間に、インサイチュで生成された非晶質球状塊の３－ｄ塊構造中に捕捉された薬物の放出プロファイルを示す。参照できるように、２種の薬物の連続放出は、本発明の二相性組成物を用いてインビトロで達成される。

【0160】

［実施例８］
インビボ試験
実施例２の二相性組成物からのオキシブチニンおよびリドカインのインビボ平均血漿濃度を研究した。オキシブチニンの活性代謝物であるＮ－デスエチルオキシブチニンの血漿濃度も評価した。５０ｇのＡ相を４匹の雌の家畜豚の膀胱にそれぞれ注入し、その後、５ｇのＢ相を各動物に注入した。注入から７日後、インサイチュで形成された三次元（３－Ｄ）非晶質球状塊を、膀胱鏡を用いて可視化した（図３）。１０日間の実験中に血液サンプルを採取した。ＬＣ－ＭＳ－ＭＳ分析法を用いて、オキシブチニン、Ｎ－デスエチルオキシブチニン及びリドカインの血漿中濃度を測定した。

【0161】

その結果を、１０日間の実験期間に、インサイチュで生成された３－ｄ塊非晶質球状塊に封入された薬物の放出プロファイルを示す図４および５に示す。参照できるように、薬物の連続放出は、本発明の二相性組成物を用いて、少なくとも７日間にわたってインビボで達成することができる。血漿中のＮ－デスエチルオキシブチニン濃度は検出不能であった。

【0162】

［実施例９］

【表7】

【0163】

Ａ相の調製：
カルボポールを、オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら水中に分散させて、塊のない希薄な懸濁分散液を形成する。別の容器中で、ＴＲＩＳを水の一部に溶解する。オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら、前記溶液をカルボポール分散液に添加する。ゲルが得られる。

【0164】

Ｂ相の調製：
シリコンオイルバスおよびホットプレートを使用して、ビーカー中でＤＭＳＯを７０～８０℃に加熱する。ＰＬＧＡを添加し、３枚の羽根インペラを備えたオーバーヘッド撹拌機を用いて約２００ｒｐｍで、粘性の液体混合物が得られるまで連続的に撹拌する。加熱を止め、残りの成分を、溶解するまで約２００ｒｐｍで撹拌しながら１つずつ添加する。粘性の液体混合物が得られる。

【0165】

［実施例１０］

【表8】

【0166】

Ａ相の調製：
カルボポールを、オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら水中に分散させて、塊のない希薄な懸濁分散液を形成した。別の容器中で、ＴＲＩＳ塩基を水の一部に溶解した。オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら、前記溶液をカルボポール分散液に添加した。ゲルを得た。

【0167】

Ｂ相の調製
Ｂ相を、水浴およびホットプレートを使用して、操作を通して６５～７５⁰Ｃで調製した。

【0168】

各成分を、完全に溶解するまで約２００ｒｐｍで混合しながら添加した。熱を止め、得られた溶液を５ｇシリンジに移し、室温に冷却した。

【0169】

【0170】

ステップ２：ステップ１に続いて、５０⁰Ｃに予備加熱された４ｇのＢ相を、１２Ｇカテーテルに取り付けられた５ｍｌ注射器を用いて、固形薬物送達系をインサイチュで生成するＡ相に注入した。

【0171】

［実施例１１］

【表9】

【0172】

Ａ相の調製：
カルボポールを、オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら水中に分散させて、塊のない希薄な懸濁分散液を形成した。別の容器中で、トリエタノールアミンを水の一部中で混合した。オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら、前記溶液をカルボポール分散液に添加した。ゲルを得た。

【0173】

Ｂ相の調製
手順全体を通して、Ｂ相を室温で調製した。ＤＭＳＯをビーカーに入れた。各成分を、完全に溶解するまで、３つのブレードインペラを有するオーバーヘッド撹拌機を用いて約６００ｒｐｍで混合しながら添加した。

【0174】

【0175】

ステップ２：ステップ１に続いて、１２Ｇカテーテルに取り付けられた１０ｍｌシリンジを用いて、Ａ相に５．０ｇのＢ相を注入し、固形薬物送達システムをインサイチュで生成した。

【0176】

［実施例１２］

【表10】

【0177】

Ａ相の調製：
カルボポールを、オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら水中に分散させて、塊のない希薄な懸濁分散液を形成した。別の容器中で、トリエタノールアミンを水の一部に加えた。オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら、前記溶液をカルボポール分散液に添加した。ゲルを得た。

【0178】

Ｂ相の調製：
水浴およびホットプレートを用いてビーカー中で７０～８０℃に加熱した。ＰＬＧＡを加え、３枚の羽根インペラを備えたオーバーヘッド撹拌機を用いて約２００ｒｐｍで、粘性の液体混合物が得られるまで連続的に撹拌した。加熱を止め、残りの成分を、溶解するまで約２００ｒｐｍで撹拌しながら１つずつ添加した。粘性の液体混合物が得られた。

【0179】

【0180】

ステップ２：ステップ１に続いて、１２Ｇカテーテルに取り付けられた１０ｍｌシリンジを使用して、Ａ相に６ｇのＢ相を注入し、インサイチュで球状固体薬物送達システムを生成した。

【0181】

［実施例１３］

【表11】

【0182】

【0183】

Ｂ相の調製
水浴およびホットプレートを使用して、工程全体を通して７０～７５⁰ＣでＢ相を調製した。

【0184】

各成分を、完全に溶解するまで約２００ｒｐｍで混合しながら添加した。熱を止め、得られた溶液を５ｇシリンジに移し、室温に冷却した。

【0185】

【0186】

ステップ２：ステップ１に続いて、５０ ⁰ Ｃに予備加熱された４ｇのＢ相を、１２Ｇカテーテルに取り付けられた５ｍｌ注射器を用いて、固形薬物送達系をインサイチュで生成するＡ相に注入した。

【0187】

［実施例１４］
インビボ試験
実施例１３の二相性組成物からのオキシブチニンのインビボ平均血漿濃度を研究した。２匹の雌の家畜ブタのそれぞれの膀胱に５０ｇのＡ相を注入し、その後、各動物に５ｇのＢ相を注入した。１０日間の実験中に血液サンプルを採取した。ＬＣ－ＭＳ－ＭＳ分析法を用いて、オキシブチニンおよびその活性代謝物であるＮ－デスエチルオキシブチニンの血漿中濃度を測定した。

【0188】

その結果を、１０日間の実験の間に、インサイチュで生成された３－ｄ塊構造に捕捉されたオキシブチニンの放出プロファイルを示す図６に示す。見て分かるように、オキシブチニンの連続放出は本発明の二相性組成物を使用して少なくとも１０日間にわたってインビボで達成されたが、Ｎ－デスエチルオキシブチニン血漿濃度は非常に低く、数日後に検出不可能であった。

【0189】

［実施例１５］
－臨床試験
間質性膀胱炎／膀胱痛症候群（ＩＣ／ＢＰＳ）に罹患している患者において、以下の組成物の臨床的安全性および有効性を研究した。

【0190】

【表12】

【0191】

相の作成
カルボポールを、オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら水の一部に分散させて、塊のない希薄な懸濁分散液を形成した。別の容器中で、２－ジメチルアミノエタノールを残りの量の水に加えた。オーバーヘッド撹拌機を用いて４００ｒｐｍで混合しながら、前記溶液をカルボポール分散液に添加した。２６６０ｃＰｓの粘度を有するゲルを得て、滅菌した。

【0192】

Ｂ相の調製
シリコンオイルバスおよびホットプレートを使用して、ビーカー中でＤＭＳＯを７０～８０℃に加熱した。ＰＬＧＡを加え、３枚の羽根インペラを備えたオーバーヘッド撹拌機を用いて約２００ｒｐｍで、粘性の液体混合物が得られるまで連続的に撹拌した。加熱を止め、残りの成分を、溶解するまで約２００ｒｐｍで撹拌しながら１つずつ添加した。粘性の液体混合物を得て、滅菌した。

【0193】

臨床試験
本研究の目的は、単一施設単群研究において、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群（ＩＣ／ＢＰＳ）を有する患者における、実施例１５に記載される組成物の安全性および有効性を評価することとした。治験実施計画書及びインフォームドコンセント形成は、実施医療機関の治験審査委員会の承認を受けた。本試験は、ヘルシンキ宣言および医薬品の臨床試験の実施に関する基準に基づく倫理的原則に従って実施された。

【0194】

この試験は、週１回の注入（週１回）４回から構成された。スクリーニング中、全てのＩＣ／ＢＰＳ患者は、米国泌尿器科学会（ＡＵＡ）ガイドラインに従って診断された。全てのＩＣ／ＢＰＳ患者は、治療前に少なくとも６週間の持続時間の症状を報告した。全ての患者は他の治療法で過去に失敗し、長年にわたり症状に苦しんでいた。

【0195】

治療期間中、組成物の投与前に、尿道カテーテルを用いて膀胱内の残留尿を除去した。続いて、Ａ相を含むシリンジに接続されたカテーテル漏斗をしっかりと保持しながら、５０ｍＬのＡ相を注入し、注入した後、シリンジをカテーテル漏斗から切り離した。速やかに、５ｍＬのＢ相を、Ｂ相を含むシリンジに接続されたカテーテル漏斗をしっかりと保持しながら注入した。注入後、シリンジをカテーテル漏斗から切り離し、カテーテルを取り出した。

【0196】

有効性評価のために、患者は、膀胱痛スコアリングのための数値評価尺度（ＮＲＳ）および生活の質評価のためのO'Leary-Santの間質性膀胱炎症状インデックス（ＩＣＳＩ）を完了するように求められた。尿意切迫は、排尿記録に記録された２４時間にわたる排尿頻度によって測定した。有効性の評価項目は、疼痛、ＩＣＳＩスコアおよび尿意切迫に対するＮＲＳスコアのベースラインからのＥＯＳでの減少であった。

【0197】

患者
合計１０人の患者を登録し、実施例１５の組成物を投与した。

【0198】

結果
有効性
患者は治療に非常に良く耐え、コンプライアンスは期待に応える。ＮＲＳスコアで測定した疼痛中央値の減少は、治療前の７．５（平均７、ＳＤ１．６３）からEOSの３（平均３．４、ＳＤ２．２７） (p = ０．００５）であった。ＩＣＳＩスコア中央値の変化は、ベースライン時の２７．５（平均２７．５、ＳＤ４．４８）からＥＯＳの２２（平均１８．９、ＳＤ６．１９）（ｐ＝０．０１２）であった。排尿頻度中央値スコアの変化は、ベースラインの１７．５（平均１５．９、ＳＤ４．３６）からＥＯＳの１０．５（平均１０．７、ＳＤ４．１１）（ｐ＝０．００８）であった。

【0199】

【表13】

【0200】

［実施例１６］
－臨床試験
実施例１５の組成物の臨床的安全性および有効性を、泌尿器内科処置（ＥＵＰ）後の尿管ステント留置に関連する疼痛を患う患者において研究した。

【0201】

本研究の目的は、単一施設単群研究において、泌尿器内科処置（ＥＵＰ）後の尿管ステント留置に関連する疼痛を患う患者における実施例１５からの組成物の安全性および有効性を評価することであった。治験実施計画書及びインフォームドコンセント形成は、実施医療機関の治験審査委員会の承認を受けた。本試験は、ヘルシンキ宣言および医薬品の臨床試験の実施に関する基準に基づく倫理的原則に従って実施された。

【0202】

ＥＵＰ後の尿管ステント留置に伴う疼痛を患っている患者を１回治療した。試験終了（ＥＯＳ）の来院は、治療後７日目に行った。

【0203】

患者は単回治療を受けた。治験薬投与前に、尿道カテーテルを用いて膀胱内の残尿を除去した。続いて、Ａ相を含むシリンジに接続されたカテーテル漏斗をしっかりと保持しながら、５０ｍＬのＡ相を注入し、注入した後、シリンジをカテーテル漏斗から切り離した。速やかに、５ｍＬのＢ相を、Ｂ相を含むシリンジに接続されたカテーテル漏斗をしっかりと保持しながら注入した。注入後、シリンジをカテーテル漏斗から切り離し、カテーテルを取り出した。

【0204】

有効性評価
有効性評価のために、患者は、膀胱痛スコアリングのための数値評価スケール（ＮＲＳ）を完了するように求められた。

【0205】

データ結果は、ベースライン群とＥＳＯ群との間で、ウィルコクソン両側ペアドノンパラメトリック統計検定を用いて統計的有意性について評価した。統計学的評価はＰ＜０．０５で有意であると考えられた。統計分析は、DATAtab(DATAtab Team(２０２１）DATAtab e.Ｕ. Glaz,オーストリア、URL https://datatab.net/）を用いて行った。

【0206】

結果
患者－１８歳を超える合計１６人の患者が、治療を受けるために登録された。

【0207】

有効性評価
患者は、治療に非常によく耐え、コンプライアンスの期待を満たした。ＮＲＳスコアによって測定された疼痛中央値の減少は、治療前の９（平均８．５６、ＳＤ１．６７）からＥＯＳ時の５（平均５．０６、ＳＤ２．５２）であった。統計的有意性はp = ０．００１であった。

【0208】

【表14】

【0209】

［実施例１７］
臨床試験
実施例１５の組成物の臨床的安全性および有効性を、過活動膀胱（ＯＡＢ）に罹患している患者において研究した。

【0210】

本研究の目的は、単一施設単群研究において過活動膀胱（ＯＡＢ）に罹患している患者における実施例１５からの組成物の安全性および有効性を評価することであった。治験実施計画書及びインフォームドコンセント形成は、実施医療機関の治験審査委員会の承認を受けた。本試験は、ヘルシンキ宣言および医薬品の臨床試験の実施に関する基準に基づく倫理的原則に従って実施された。

【0211】

過活動膀胱（ＯＡＢ）に罹患している患者は、４週間の注入（週１回）治療を受けた。治験薬投与前に、尿道カテーテルを用いて膀胱内の残尿を除去した。続いて、Ａ相を含むシリンジに接続されたカテーテル漏斗をしっかりと保持しながら、５０ｍＬのＡ相を注入し、注入した後、シリンジをカテーテル漏斗から切り離した。速やかに、５ｍＬのＢ相を、Ｂ相を含むシリンジに接続されたカテーテル漏斗をしっかりと保持しながら注入した。注入後、シリンジをカテーテル漏斗から切り離し、カテーテルを取り出した。

【0212】

有効性評価
有効性評価のために、尿意切迫を、排尿記録に記録された２４時間にわたる排尿頻度によって測定した。

【0213】

患者：１８歳を超える４人の患者が、治療を受けるために登録された。

【0214】

結果
有効性評価
患者は、治療に非常によく耐え、コンプライアンスの期待を満たした。排尿頻度の変化は、４人の患者全てにおいて顕著であった（表１５）。１人の患者は、夜尿症が停止したと報告した。別の患者は、失禁の停止を報告した。

【0215】

【表15】

【0216】

［実施例１８］

【表16】

【0217】

組成物の調製は、実施例１に記載の調製と同様の方法で行った。

【0218】

細胞毒性（ＭＴＴアッセイ）
実施例１８の組成物のインビトロ放出研究から採取した培地試料を用いて、異なる放出時間隔でのＴ２４細胞株に対する細胞毒性を研究した。

【0219】

１．０ｇのＢ相を、１２ゲージカテーテルに接続された２ｍＬシリンジで、５．０ｇのＡ相を含むバイアルに注入した。嵩高い固体の三次元構造を、インサイチュで形成した。固体を作製してから１０分後、３０ｍＬのＰＢＳ媒体をバイアルに加えた。バイアルを３７℃および１０回転の回転振盪機中に保持した。３、２４、４８、および７２時間目に、培地を採取し、新鮮なＰＢＳと交換した。

【0220】

細胞培養ヒト膀胱癌Ｔ２４細胞株１の細胞を、１０％ウシ胎児血清、２mM L-グルタミン、１００単位／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（ＭＥＭ＋０．０１mM NEAA中のＭｃＣｏｙ中のＳＫＯＶ－３－ｌｕｃ）を補充した適切な細胞培養培地中で培養した。細胞を５% CO２および９５％湿度で３７℃に保った。

【0221】

細胞毒性（ＭＴＴアッセイ）
約５，０００細胞／ウェルを９６ウェルプレートに播種した。細胞を一晩付着させ、試験化合物の適切な希釈物を含有する新鮮な培地を添加した。

【0222】

３時間、２４時間、４８時間、および７２時間の時間隔における実施例１８の組成物から放出された薬物の細胞傷害活性を、ＭＴＴアッセイを用いて試験した。放出された媒体からの試料を２４時間インキュベートした。次に、培地を廃棄し、細胞をリン酸緩衝液（ＰＢＳ）中の０．５ｍｇ／ｍＬＭＴＴで１時間さらに処理した。最後に、現像した色素をＤＭＳＯに溶解し、マイクロプレートリーダーにより５７０ｎｍで吸光度を測定した。図７に示される結果は、組成物実施例１８からの薬物の持続的な放出の細胞毒性効果を実証する。

【0223】

［実施例１９］

【表17】

【0224】

組成物の調製は、実施例１に記載した調製と同様の方法で行った。

【0225】

異なる放出時間隔でのＴ２４細胞株に対する実施例１９の組成物の細胞毒性を、実施例１８に記載されるのと同様の様式で、インビトロ放出研究から採取された培地試料を用いて研究した。

【0226】

図８に示される結果は、実施例１９の組成物からの薬物の持続的な放出の細胞毒性効果を実証する。

【0227】

［実施例２０］

【表18】

【0228】

組成物の調製は、実施例１に記載の調製と同様の方法で行った。

【0229】

異なる放出時間隔でのＴ２４細胞株に対する実施例２０の組成物の細胞毒性を、実施例１８に記載されるのと同様の方法で、インビトロ放出研究から採取された培地試料を用いて研究した。

【0230】

図９に示される結果は、実施例２０の組成物からの薬物の持続的な放出の細胞毒性効果を実証する。

【0231】

［実施例２１］

【表19】

【0232】

Ａ相の調製
アルギン酸ナトリウムを、オーバーヘッド撹拌機を用いて１００ｒｐｍで混合しながら、約半量の水中に分散させる。別の容器では、炭酸カルシウムを残りの水に溶解する。この溶液を、オーバーヘッド撹拌機を用いて１００ｒｐｍで混合しながら、アルギン酸塩部分に添加する。ゲルが得られる。

【0233】

Ｂ相の調製
シリコンオイルバスおよびホットプレートを使用して、ビーカー中でＤＭＳＯを７０～８０℃に加熱する。ＰＬＧＡを添加し、粘性の液体混合物が得られるまで、３枚のブレードインペラを備えたオーバーヘッド撹拌機を用いて約２００ｒｐｍで連続的に撹拌する。加熱を止め、残りの成分を、溶解するまで約２００ｒｐｍで撹拌しながら１つずつ添加する。粘性の液体混合物が得られ、滅菌される。

【0234】

［実施例２２］

【表20】

【0235】

Ａ相およびＢ相の調製は、実施例１と同様の方法で行われる。

【0236】

［実施例２３］

【表21】

【0237】

Ａ相およびＢ相の調製は、実施例１と同様の方法で行われる。

【0238】

［実施例２４］
インビトロ放出

【表22】

【0239】

組成物の調製は、実施例１に記載の調製と同様の方法で行った。

【0240】

実施例２４の組成物からのブピバカインのインビトロ放出を研究した。５ｇのＢ相を、１２ゲージカテーテルに取り付けた１０ｍｌシリンジと共に、７０ｇのＡ相を含むバイアルに注入した。３次元（３Ｄ）非晶質球状塊をインサイチュで形成した。バイアルを、オービタルシェーカーインキュベーター中、３７℃および２０回転／分で維持した。３時間後、２０ｍＬの人工尿液（ＡＵＦ）をバイアルに加えた。試験中、３７℃および２０回転のオービタルシェーカーインキュベーター中にバイアルを保持した。８５ｍＬの試料を２４時間毎に採取し、１４日間新鮮なＡＵＦで置き換えた。ＡＵＦ中のブピバカイン濃度は、ＨＰＬＣによって定量的に測定した。

【0241】

結果：
図１０は１４日間の実験の間に、インサイチュで生成された３－ｄ塊非晶質球状塊中に捕捉された薬物の放出プロファイルを示す。参照できるように、薬物の連続放出は、本明細書に記載の組成物を用いてインビトロで達成される。

【0242】

［実施例２５］

【表23】

【0243】

Ａ相およびＢ相の調製を、実施例２と同様の方法で行った。

【0244】

［実施例２６］

【表24】

【0245】

Ａ相の調製：
水相を８０～９０℃に加熱する。ＨＰＭＣを激しく攪拌しながら加熱水中に徐々に添加する。熱分散水溶液を冷撹拌機に移し、４００ｒｐｍで混合して、塊のない透明溶液を形成する。ヒドロゲルが得られる。

【0246】

Ｂ相の調製：
水浴およびホットプレートを用いて、ビーカー中でＣ７０～８０⁰に加熱する。ＰＬＧＡを添加し、粘性の液体混合物が得られるまで、３枚の羽根インペラを備えたオーバーヘッド撹拌機を用いて約２００ｒｐｍで連続的に撹拌する。加熱を止め、残りの成分を、溶解するまで約２００ｒｐｍで撹拌しながら１つずつ添加する。粘性の液体混合物が得られる。

【0247】

［実施例２７］

【表25】

【0248】

Ａ相の調製：
カルボポールおよびキサンタンガムを、オーバーヘッド撹拌機を用いて２００ｒｐｍで混合しながら水の約２／３に分散させて、塊のない希薄な懸濁分散液を形成する。別の容器中で、リドカイン塩基を残りの水に添加する。リドカイン溶液を、オーバーヘッド撹拌機を使用して３００ｒｐｍで混合しながら、カルボポールおよびキサンタンガム分散液に添加する。ゲルが得られる。

【0249】

Ｂ相の調製：
ＰＥＧ４００を、シリコンオイルバスおよびホットプレートを用いてビーカー中で７０～８０℃に加熱する。ＰＬＧＡを添加し、粘性の液体混合物が得られるまで、３枚のブレードインペラを備えたオーバーヘッド撹拌機を用いて約２００ｒｐｍで連続的に撹拌する。加熱を止め、残りの成分を、約２００ｒｐｍで撹拌しながら、溶解するまで１つずつ添加する。粘性の液体混合物が得られる。

【0250】

［実施例２８］

【表26】

【0251】

Ａ相の調製：
カルボポールを、オーバーヘッド撹拌機を用いて２００ｒｐｍで混合しながら、水の約２／３に分散させて、塊のない希薄な懸濁分散液を形成する。別の容器中で、ＴＲＩＳ塩基を残りの水に添加する。オーバーヘッド撹拌機を用いて３００ｒｐｍで混合しながら、ＴＲＩＳ溶液をカルボポール分散液に添加する。ゲルが得られる。

【0252】

Ｂ相の調製：
７０％のＤＭＳＯを、シリコンオイルバスおよびホットプレートを用いてビーカー中で７０～８０℃に加熱する。ＰＬＧＡを添加し、粘性の液体混合物が得られるまで、３枚のブレードインペラを備えたオーバーヘッド撹拌機を用いて約２００ｒｐｍで連続的に撹拌する。加熱を停止し、混合物を室温まで冷却させる。

【0253】

意図した注入の約６０分前に、ペンブロリズマブを残りの３０％のＤＭＳＯと混合する。混合物を混合し、ＰＬＧＡ／ＤＭＳＯ溶液と混合する。

【0254】

治療に際して、７０ｇのＡ相を膀胱に注入し、直後に５ｇのＢ相をＡ相に注入する。インサイチュで非晶質球状塊が膀胱内に形成される。

【0255】

特定の実施形態の前述の説明は現在の知識を適用することによって、過度の実験を行うことなく、一般的概念から逸脱することなく、様々な特定の実施形態のために容易に修正および／または適応することができる本発明の一般的な性質を十分に明らかにし、したがって、そのような適応および修正は開示された実施形態の等価物の意味および範囲内で理解されるべきであり、理解されるべきである。本明細書で使用される表現または用語は説明を目的とするものであり、限定するものではないことを理解されたい。様々な開示された機能を実行するための手段、材料、およびステップは、本発明から逸脱することなく、様々な代替の形態をとり得る。臨床効果を確立するためにさらなる試験が行われていることが理解されるべきである。

【図1】