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特表2024-539611３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ＣＤ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリル及びそれの多形を作製するプロセス
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-29
(54)【発明の名称】３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ＣＤ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリル及びそれの多形を作製するプロセス
(51)【国際特許分類】
C07C 255/54 20060101AFI20241022BHJP
C07C 253/32 20060101ALI20241022BHJP
【ＦＩ】
C07C255/54
C07C253/32 CSP
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024521265
(86)(22)【出願日】2022-10-11
(85)【翻訳文提出日】2024-06-07
(86)【国際出願番号】 US2022046323
(87)【国際公開番号】W WO2023064305
(87)【国際公開日】2023-04-20
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/123248
(32)【優先日】2021-10-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/123407
(32)【優先日】2021-10-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】521453150
【氏名又は名称】ニカン セラピューティクス，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】クック，チャールズ エム．
(72)【発明者】
【氏名】フー，ジピン
(72)【発明者】
【氏名】ヒー，イーガン
(72)【発明者】
【氏名】ルー，ヤン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，ロンジェン
(72)【発明者】
【氏名】ドン，ヤン
【テーマコード（参考）】
4H006
【Ｆターム（参考）】
4H006AA01
4H006AA02
4H006AC30
4H006AD15
4H006BB11
4H006BB12
4H006BB14
4H006BB15
4H006BB16
4H006BB17
4H006BB18
4H006BB19
4H006BB20
4H006BB21
4H006BB25
4H006BB31
4H006BC10
4H006BC36
4H006BD10
4H006BE01
(57)【要約】
本開示は、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリル（化合物１）及びその特定の多形を作製する一定のプロセスを提供する。化合物１の結晶性多形を含む医薬組成物及びそのような多形を調製するためのプロセスも提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのアミン溶媒和物であって、前記アミンは、（ｉ）ＮＨＲ１Ｒ２（式中、（１）Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、Ｃ２～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである；（２）Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである；又は（３）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている窒素原子とともにシクリルアミンを形成する）；或いは
（ｉｉ）Ｒ３Ｒ４Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ５Ｒ６（式中、ｎは、１～６から選択される整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルである）
である、アミン溶媒和物。
【請求項2】
前記アミンは、ＮＨＲ１Ｒ２であり、前記アミンは、ジエチルアミン以外である、請求項１に記載のアミン溶媒和物。
【請求項3】
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１又は２に記載のアミン溶媒和物。
【請求項4】
前記アミンは、ジエチルアミンである、請求項１～３のいずれか一項に記載のアミン溶媒和物。
【請求項5】
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリルの前記ジエチルアミン溶媒和物中の前記ジエチルアミンの３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］－インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに対する化学量論比は、約１：１であるか又は１：１である、請求項４に記載のアミン溶媒和物。
【請求項6】
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］－インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの前記アミン溶媒和物は、固体である、請求項１～５のいずれか一項に記載のアミン溶媒和物。
【請求項7】
角度位置１３．８及び２１．３にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、形Ｂ多形として指定される、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の結晶形であって、前記角度位置は、１．５４０６ÅのＸ線波長（Ｃｕ Ｋα）を使用する周囲温度でのＸ線粉末回折によって測定されて±０．２°２θだけ変動し得る、結晶形。
【請求項8】
前記形態ＢのＸ線粉末回折パターンは、角度位置８．４にピークをさらに含み、前記角度位置は、±０．２°２θだけ変動し得る、請求項７に記載の結晶形Ｂ。
【請求項9】
前記形態ＢのＸ線粉末回折パターンは、角度位置８．４及び２３．５にピークをさらに含み、前記角度位置は、±０．２°２θだけ変動し得る、請求項８に記載の結晶形Ｂ。
【請求項10】
前記形態ＢのＸ線粉末回折パターンは、角度位置８．４、２３．５、及び１１．７にピークをさらに含み、前記角度位置は、±０．２°２θだけ変動し得る、請求項８に記載の結晶形Ｂ。
【請求項11】
前記形態ＢのＸ線粉末回折パターンは、角度位置８．４、２３．５、１１．７、及び９．５にピークをさらに含み、前記角度位置は、±０．２°２θだけ変動し得る、請求項８に記載の結晶形Ｂ。
【請求項12】
図１に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の多形の結晶形Ｂ。
【請求項13】
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル）－ベンゾニトリルのアミン溶媒和物を調製するプロセスであって、前記アミンは、（ｉ）ＮＨＲ１Ｒ２（式中、（１）Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、Ｃ２～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである；（２）Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである；又は（３）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている窒素原子とともにシクリルアミンを形成する）；或いは
（ｉｉ）Ｒ３Ｒ４Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ５Ｒ６（式中、ｎは、１～６から選択される整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルである）
であり、
（ａ１）３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルを、１つ以上の適切な有機溶媒の存在下で又は不在下で前記アミンＮＨＲ１Ｒ２又はＲ３Ｒ４－Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ５Ｒ６と接触させるステップと；
（ｂ１）任意選択により、（ｉ）１つ以上の貧溶媒及び／又は（ｉｉ）３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの固体結晶性種晶、若しくは３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのアミン溶媒和物の固体結晶性種晶、又はその組み合わせをステップ（ａ１）の混合物に加えて３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの前記アミン溶媒和物を沈殿させるステップと；
（ｃ１）ステップ（ｂ１）の固体を単離して３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの固体アミン溶媒和物を得るステップと；
（ｄ１）任意選択により、ステップ（ａ１）～（ｃ１）のいずれか１つからの３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのアミン溶媒和物を、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに変換するステップと
を含む、プロセス。
【請求項14】
前記アミンは、ステップ（ａ１）において１つ以上の適切な有機溶媒中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの混合物に加えられる、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項15】
前記アミンは、ＮＨＲ１Ｒ２であり、前記アミンは、ジエチルアミン以外である、請求項１３又は１４に記載のプロセス。
【請求項16】
前記アミンは、ジエチルアミンである、請求項１３又は１４に記載のプロセス。
【請求項17】
アミンの３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリルに対するモル比は、１：１以上である、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項18】
１つ以上の貧溶媒は、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの固体アミン溶媒和物を得るためにステップ（ａ１）の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの混合物に加えられる、請求項１３～１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項19】
１つ以上の貧溶媒並びに３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの固体結晶性種晶及び／又は３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの前記アミン溶媒和物の結晶性種晶は、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの固体アミン固体を得るためにステップ（ａ１）の溶液に加えられる、請求項１３～１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項20】
前記１つ以上の貧溶媒は、アルカン及び水から独立して選択される請求項１８又は１９に記載のプロセス。
【請求項21】
前記貧溶媒は、ｎ－ヘプタンである、請求項１８、１９、又は２０に記載のプロセス。
【請求項22】
ステップ（ａ１）の前記１つ以上の適切な有機溶媒は、アルコール、エーテル、トルエン、ケトン、エステル、ハロゲン化アルカン、ニトロメタン、Ｎ－メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドからなる群から独立して選択される、請求項１３～２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項23】
ステップ（ａ１）の前記１つ以上の適切な有機溶媒は、メタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、１，２－プロパンジオール、二塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ブチル、ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ（２－ＭｅＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、及び１，４－ジオキサンからなる群から独立して選択される、請求項１３～２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項24】
ステップ（ａ１）の前記適切な有機溶媒は、ＭＴＢＥである、請求項１３～２３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項25】
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの前記ジエチルアミン溶媒和物は、結晶性固体である、請求項１６～２４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項26】
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの前記ジエチルアミン溶媒和物は、請求項７～１２のいずれか一項に記載のＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｂ多形である、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項27】
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの前記アミン溶媒和物は、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに変換される、請求項１３～２６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項28】
ステップ（ａ１）の前記３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルを調製することをさらに含む、請求項１３～２７のいずれか一項に記載のプロセスであって、（ａ）３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルを、適切な有機溶媒中で及び任意選択によりトリエチルアミン三フッ化水素（Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ）の存在下で、塩基あり又はなしでデオキシフッ素化剤で処理するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）からの混合物を精製して３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルを得るステップと
を含む、プロセス。
【請求項29】
前記デオキシフッ素化剤は、ピリジン－２－スルホニルフルオリド、パーフルオロ－１－ブタンスルホニルフルオリド、ビス（２－メトキシルエチルアミノ）硫黄トリフルオリド、又は（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドである、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項30】
有機塩基は、（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）トリス－（ピロリジノ）ホスホラン又は２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチル－グアニジン若しくは１，８－ジアザビシクロ－［５．４．０］ウンデカ－７－エン、若しくは７－メチル－１，５，７－トリアザ－ビシクロ－［４．４．０］デカ－１－エンである、請求項２８又は２９に記載のプロセス。
【請求項31】
前記適切な有機溶媒は、エーテル、エステル、ケトン、ハロアルカン、酢酸エステル、トルエン、及びキシレンから選択される、請求項２９又は３０に記載のプロセス。
【請求項32】
角度位置１５．８及び１８．６にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、前記角度位置は、１．５４１８ÅのＸ線波長（Ｃｕ Ｋα）を使用する周囲温度でのＸ線粉末回折によって測定されて±０．２°２θだけ変動し得る、形Ａ多形として指定される、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの結晶形を、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物から調製するプロセスであって、（ａ３）３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの前記ジエチルアミン溶媒和物から前記ジエチルアミンを除去するステップと；
（ｂ３）任意選択により、ステップ（ａ３）から得られた３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの結晶形Ａ多形を再結晶するステップと
を含む、プロセス。
【請求項33】
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの前記ジエチルアミン溶媒和物は、請求項７～１２のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ多形である、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項34】
前記ジエチルアミンは、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの前記ジエチルアミン溶媒和物を加熱することによって３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの前記ジエチルアミン溶媒和物から除去される、請求項３２又は３３に記載のプロセス。
【請求項35】
前記ジエチルアミンは、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの前記ジエチルアミン溶媒和物を１つ以上の適切な有機溶媒と酸性水溶液との間で分配すること及び前記１つ以上の適切な有機溶媒を単離し、濃縮することによって、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物から除去される、請求項３２又は３３に記載のプロセス。
【請求項36】
前記酸は、塩酸である、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項37】
前記適切な有機溶媒は、ＭＴＢＥである、請求項３５又は３６に記載のプロセス。
【請求項38】
前記形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、角度位置２０．１にピークをさらに含み、前記角度位置は、±０．２°２θだけ変動し得る、請求項３２～３７のいずれか一項のいずれかに記載のプロセス。
【請求項39】
前記形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、角度位置１２．９及び２０．１にピークをさらに含み、前記角度位置は、±０．２°２θだけ変動し得る、請求項３２～３７のいずれか一項のいずれかに記載のプロセス。
【請求項40】
前記形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、角度位置１１．４、１２．９、及び２０．１にピークをさらに含み、前記角度位置は、±０．２°２θだけ変動し得る、請求項３２～３７のいずれか一項のいずれかに記載のプロセス。
【請求項41】
前記形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、角度位置１０．１、１１．４、１２．９、及び２０．１にピークをさらに含み、前記角度位置は、±０．２°２θだけ変動し得る、請求項３２～３７のいずれか一項のいずれかに記載のプロセス。
【請求項42】
それに示される前記Ｘ線粉末回折パターンピークの前記角度位置は、±０．１°２θだけ変動し得る、請求項３２～４１のいずれか一項のいずれかに記載のプロセス。
【請求項43】
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの前記結晶形Ａ多形は、１つ以上の適切な有機溶媒から再結晶される、請求項３２～４２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項44】
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの前記結晶形Ａ多形は、アルコール、エーテル、トルエン、ケトン、エステル、ハロゲン化アルカン、ニトロメタン、Ｎ－メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、及びジメチルホルムアミドからなる群から独立して選択される１つ以上の適切な有機溶媒に溶解される、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項45】
前記適切な有機溶媒は、酢酸イソプロピルである、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項46】
１つ以上の貧溶媒及び／又は３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの固体結晶性種晶が加えられる、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項47】
前記１つ以上の貧溶媒は、アルカン及び水から独立して選択される、請求項４６に記載のプロセス。
【請求項48】
前記１つ以上の貧溶媒は、水、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、イソオクタン、ペンタン、シクロヘキサン、及びシクロペンタンからなる群から独立して選択される、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項49】
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物及び３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルを含む固体組成物であって、前記組成物中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに対する％重量比は、約１：９～約１：０．００１である固体組成物。
【請求項50】
前記組成物中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの前記ジエチルアミン溶媒和物の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに対する前記％重量比は、約１：０．２５～約１：０．００１である、請求項４９に記載の固体組成物。
【請求項51】
前記組成物中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの前記ジエチルアミン溶媒和物の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに対する前記％重量比は、約１：０．０５～約１：０．００１である、請求項５０に記載の固体組成物。
【請求項52】
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの前記ジエチルアミン溶媒和物は、請求項７～１２のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ多形である、請求項４９～５１のいずれか一項に記載の固体組成物。
【請求項53】
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルを調製するためのプロセスであって、（ａ５）３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルを、適切な有機溶媒中で、有機塩基の存在下でパーフルオロブタンスルホニルフルオリド及びＥｔ３Ｎ・３ＨＦで処理するステップと、
（ｂ５）ステップ（ａ５）からの混合物を精製して３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルを得るステップと
を含むプロセス。
【請求項54】
ステップ（ａ５）における前記有機塩基は、（ｔｅｒｔ－ブチルイミノ）トリス－（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）又は２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチル－グアニジン（ＢＴＭＧ）である、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項55】
ステップ（ａ５）における前記１つ以上の適切な有機溶媒は、エーテル、エステル、ハロアルカン、ケトン、酢酸エステル、トルエン、及びキシレンから選択される、請求項５３又は５４に記載のプロセス。
【請求項56】
ステップ（ａ５）における前記１つ以上の適切な有機溶媒は、テトラヒドロフラン、２－メチル－テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥ、塩化メチレン、及びトルエンから選択される、請求項５３～５５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項57】
ステップ（ａ５）の反応は、約－２０℃～約室温で実施される、請求項５３～５６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項58】
ステップ（ａ５）におけるＢＴＰＰ又はＢＴＭＧ：Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦのモル比は、約６：１～約１：１である、請求項５３～５７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項59】
ステップ（ａ５）におけるＰＢＳＦ：Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦのモル比は、約８：１～約１．７：１である、請求項５３～５８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項60】
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルは、請求項１～６のいずれか一項に記載の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのアミン溶媒和物に変換される、請求項５３～５９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項61】
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの前記アミン溶媒和物は、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに変換される、請求項６０に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１０月１２日出願の、国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１２３２４８号、及び２０２１年１０月１３日出願の、ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１２３４０７号の利益を主張する米国非仮出願であり、それらのそれぞれの全体内容は、それらの全体を参照により本明細書によって組み込まれる。
本出願は、２０２１年１０月１２日出願の、国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１２３２４８号、及び２０２１年１０月１３日出願の、ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１２３４０７号の利益を主張する米国非仮出願であり、それらのそれぞれの全体内容は、それらの全体を参照により本明細書によって組み込まれる。
【0002】
本開示は、以下の構造：
に従い、本明細書では（「化合物１」と言われる、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル及びその特定の多形を作製する特定のプロセスを提供する。化合物１の結晶性多形を含む医薬組成物及びそのような多形を調製するためのプロセスも提供される。
【化1】
に従い、本明細書では（「化合物１」と言われる、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル及びその特定の多形を作製する特定のプロセスを提供する。化合物１の結晶性多形を含む医薬組成物及びそのような多形を調製するためのプロセスも提供される。
【背景技術】
【0003】
化合物１は、低酸素症誘導因子－２α（ＨＩＦ－２α）阻害剤であり、腎癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫、ソマトスタチン産生腫瘍、血管芽細胞腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、下垂体部腫瘍、平滑筋腫、平滑筋肉腫、多血症、及び網膜腫瘍などの、癌、並びに肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）、逆流性食道炎、肝脂肪変性、ＮＡＳＨ、炎症性疾患（例えば、炎症性腸疾患など）、自己免疫疾患（例えば移植片対宿主病など）、及び鉄過負荷などの、非癌疾患を含む、様々な疾患を処置するために開発されつつある。
【0004】
化合物１は、ＰＣＴ出願Ｎｏ．公開Ｎｏ．国際公開第２０２０／２１４８５３号パンフレットの、表１に、化合物Ｎｏ．５として開示されている。化合物１を作製するための公開プロセスは、不純物を生成し、カラムクロマトグラフィーによる化合物１の精製を必要とする。費用及び操作の観点から、製剤原料の大規模製造のためのカラムクロマトグラフィーの使用は、不適切である。したがって、規制上の要件及び他の純度要件を満たし、且つ、商業規模などの、大規模で、費用効率が高い、化合物１を製造することができるスケールアップ可能なプロセスを特定することが必要とされている。
【0005】
小分子薬物の多形挙動は、同じ小分子が結晶格子内の分子の配置の結果として異なる物理的特性を有することができるので、薬理学の点で極めて重要であり得る。これらの異なる特性は、貯蔵安定性、圧縮性、密度、吸湿性、溶解速度、及び生物学的利用能などの、薬剤パラメータに影響を及ぼし得る。１つの多形は、別の多形へと変わることができ、場合によっては、これは自然発生的に起こることが知られている。したがって、小分子薬物の熱力学的に安定した多形を見いだす必要がある。本開示は、これらの及び関連ニーズを満たす。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
本開示の様々な態様の中で、費用効率が高い方法での化合物１の大規模合成に適切である化合物１の合成のためのプロセスの提供が注目され得る。本プロセスは、一つには、化合物１が、特定の有機アミンとアミン溶媒和物を形成することができるという出願人による発見に基づいている。化合物１によるそのようなアミン溶媒和物の形成は、化合物１の合成において生成した特定の不純物の除去を可能にし、カラムクロマトグラフィーの必要性なしに高純度で化合物１を提供する。
【0007】
第１の態様において、角度位置１５．８及び１８．６にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ａ多形として指定される、化合物１の結晶形が提供され、ここで、角度位置は、１．５４１８ÅのＸ線波長（Ｃｕ Ｋα）を使用する周囲温度でのＸ線粉末回折によって測定されて±０．２°２θだけ変動し得る。第１の態様の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、約２３℃～約２５℃で測定される。
【0008】
第２の態様において、化合物１のアミン溶媒和物であって、アミンは、
（ｉ）ＮＨＲ１Ｒ２（式中、（１）Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、Ｃ２～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである；（２）Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである；又は（３）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている窒素原子とともにシクリルアミンを形成する）；或いは
（ｉｉ）Ｒ３Ｒ４Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ５Ｒ６（式中、ｎは、１～６から選択される整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルである）
である、アミン溶媒和物が提供される。
（ｉ）ＮＨＲ１Ｒ２（式中、（１）Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、Ｃ２～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである；（２）Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである；又は（３）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている窒素原子とともにシクリルアミンを形成する）；或いは
（ｉｉ）Ｒ３Ｒ４Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ５Ｒ６（式中、ｎは、１～６から選択される整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルである）
である、アミン溶媒和物が提供される。
【0009】
第３の態様において、角度位置１３．８及び２１．３にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、形Ｂ多形として指定される、化合物１のジエチルアミン溶媒和物の結晶形が提供され、ここで、角度位置は、１．５４０６ÅのＸ線波長（Ｃｕ Ｋα）を使用する周囲温度でのＸ線粉末回折によって測定されて±０．２°２θだけ変動し得る。第３の態様の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンは、約２３℃～約２５℃で測定される。
【0010】
第４の態様において、化合物１のアミン溶媒和物を調製するプロセスであって、アミンは、
（ｉ）ＮＨＲ１Ｒ２（式中、（１）Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、Ｃ２～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである；（２）Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである；又は（３）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている窒素原子とともにシクリルアミンを形成する）；或いは
（ｉｉ）Ｒ３Ｒ４Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ５Ｒ６（式中、ｎは、１～６から選択される整数であり、並びにＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルである）
であり、
（ａ１）化合物１を、１つ以上の適切な有機溶媒の存在下で又は不在下で、アミンＮＨＲ１Ｒ２又はＲ３Ｒ４－Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ５Ｒ６（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６、並びにｎは、それぞれ、（ｉ）及び（ｉｉ）において定義された通りである）と接触させるステップと；
（ｂ１）任意選択により、（ｉ）１つ以上の貧溶媒及び／或いは（ｉｉ）化合物１の固体結晶性種晶、若しくは化合物１のアミン溶媒和物の固体結晶性種晶、又はその組み合わせをステップ（ａ１）の混合物に加えて化合物１のアミン溶媒和物を沈殿させるステップと；
（ｃ１）ステップ（ｂ１）の固体を単離して化合物１の固体アミン溶媒和物を得るステップと；
（ｄ１）任意選択により、ステップ（ａ１）～（ｃ１）のいずれか１つからの化合物１のアミン溶媒和物を化合物１に変換するステップと
を含む、プロセスが提供される。
（ｉ）ＮＨＲ１Ｒ２（式中、（１）Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、Ｃ２～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである；（２）Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである；又は（３）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている窒素原子とともにシクリルアミンを形成する）；或いは
（ｉｉ）Ｒ３Ｒ４Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ５Ｒ６（式中、ｎは、１～６から選択される整数であり、並びにＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキルである）
であり、
（ａ１）化合物１を、１つ以上の適切な有機溶媒の存在下で又は不在下で、アミンＮＨＲ１Ｒ２又はＲ３Ｒ４－Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ５Ｒ６（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６、並びにｎは、それぞれ、（ｉ）及び（ｉｉ）において定義された通りである）と接触させるステップと；
（ｂ１）任意選択により、（ｉ）１つ以上の貧溶媒及び／或いは（ｉｉ）化合物１の固体結晶性種晶、若しくは化合物１のアミン溶媒和物の固体結晶性種晶、又はその組み合わせをステップ（ａ１）の混合物に加えて化合物１のアミン溶媒和物を沈殿させるステップと；
（ｃ１）ステップ（ｂ１）の固体を単離して化合物１の固体アミン溶媒和物を得るステップと；
（ｄ１）任意選択により、ステップ（ａ１）～（ｃ１）のいずれか１つからの化合物１のアミン溶媒和物を化合物１に変換するステップと
を含む、プロセスが提供される。
【0011】
ステップ（ａ１）の化合物１を調製するステップをさらに含む、第４の態様のプロセスであって、
（ａ）３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルを、適切な有機溶媒中で及び任意選択によりトリエチルアミン三フッ化水素（Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ）の存在下で、塩基あり若しくはなしでデオキシフッ素化剤で処理するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）からの混合物を精製して化合物１を得るステップと
を含む、プロセスが提供される。
（ａ）３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルを、適切な有機溶媒中で及び任意選択によりトリエチルアミン三フッ化水素（Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ）の存在下で、塩基あり若しくはなしでデオキシフッ素化剤で処理するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）からの混合物を精製して化合物１を得るステップと
を含む、プロセスが提供される。
【0012】
第５の態様において、実施形態Ｃ１～Ｃ９（本明細書で以下に開示される）に記載されるような化合物１のジエチルアミン溶媒和物の結晶形Ｂ多形を調製するプロセスであって、
（ａ２）３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物１）を、１つ以上の適切な有機溶媒の存在下で又は不在下で、ジエチルアミンと接触させるステップと；
（ｂ２）任意選択により、（ｉ）１つ以上の貧溶媒及び／又は（ｉｉ）化合物１の結晶性種晶、若しくは化合物１のアミン溶媒和物の固体結晶性種晶、又はその組み合わせをステップ（ａ２）の混合物に加えて化合物１のジエチルアミン溶媒和物の結晶形Ｂ多形を沈殿させるステップと；
（ｃ２）化合物１のジエチルアミン溶媒和物の結晶形Ｂ多形を単離するステップと；
（ｄ２）任意選択により、化合物１のジエチルアミン溶媒和物の結晶形Ｂ多形を化合物１に変換するステップと
を含む、プロセスが提供される。
（ａ２）３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物１）を、１つ以上の適切な有機溶媒の存在下で又は不在下で、ジエチルアミンと接触させるステップと；
（ｂ２）任意選択により、（ｉ）１つ以上の貧溶媒及び／又は（ｉｉ）化合物１の結晶性種晶、若しくは化合物１のアミン溶媒和物の固体結晶性種晶、又はその組み合わせをステップ（ａ２）の混合物に加えて化合物１のジエチルアミン溶媒和物の結晶形Ｂ多形を沈殿させるステップと；
（ｃ２）化合物１のジエチルアミン溶媒和物の結晶形Ｂ多形を単離するステップと；
（ｄ２）任意選択により、化合物１のジエチルアミン溶媒和物の結晶形Ｂ多形を化合物１に変換するステップと
を含む、プロセスが提供される。
【0013】
第６の態様において、化合物１のジエチルアミン溶媒和物から、（本明細書で以下の実施形態Ａ１～Ａ１１に定義されるような）化合物１の結晶形Ａ多形を調製するプロセスであって、
（ａ３）化合物１のジエチルアミン溶媒和物からジエチルアミンを除去するステップと；
（ｂ３）任意選択により、ステップ（ａ３）から得られた化合物１の結晶形Ａ多形を再結晶するステップと
を含む、プロセスが提供される。
（ａ３）化合物１のジエチルアミン溶媒和物からジエチルアミンを除去するステップと；
（ｂ３）任意選択により、ステップ（ａ３）から得られた化合物１の結晶形Ａ多形を再結晶するステップと
を含む、プロセスが提供される。
【0014】
第７の態様において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物１）の結晶形Ａ多形を作製するプロセスであって、
（ａ４）１つ以上の適切な有機溶媒中の化合物１の溶液を１つ以上の貧溶媒と接触させるステップと；
（ｂ４）任意選択により、化合物１の固体結晶性種晶を加えるステップと；
（ｃ４）化合物１の結晶形Ａ多形を混合物から単離するステップと
を含む、プロセスが提供される。
（ａ４）１つ以上の適切な有機溶媒中の化合物１の溶液を１つ以上の貧溶媒と接触させるステップと；
（ｂ４）任意選択により、化合物１の固体結晶性種晶を加えるステップと；
（ｃ４）化合物１の結晶形Ａ多形を混合物から単離するステップと
を含む、プロセスが提供される。
【0015】
第８の態様において、３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルから化合物１を作製するためのプロセスであって、
（ａ５）３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルを、１つ以上の適切な有機溶媒中で、有機塩基の存在下でパーフルオロブタンスルホニルフルオリド（ＰＢＳＦ）及びＥｔ３Ｎ・３ＨＦで処理するステップと；
（ｂ５）ステップ（ａ５）からの混合物を精製して化合物１を得るステップと；
（ｃ５）任意選択により、ステップ（ｂ５）からの化合物１を、第２の態様のアミン溶媒和物又は本明細書で以下に開示されるその任意の実施形態に変換するステップと；
（ｄ５）任意選択により、ステップ（ｃ５）から得られた化合物１のアミン溶媒和物を、第１の態様において開示されるような化合物１の結晶形Ａ多形又は本明細書で以下に開示されるその任意の実施形態に変換するステップと
を含む、プロセスが提供される。
（ａ５）３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルを、１つ以上の適切な有機溶媒中で、有機塩基の存在下でパーフルオロブタンスルホニルフルオリド（ＰＢＳＦ）及びＥｔ３Ｎ・３ＨＦで処理するステップと；
（ｂ５）ステップ（ａ５）からの混合物を精製して化合物１を得るステップと；
（ｃ５）任意選択により、ステップ（ｂ５）からの化合物１を、第２の態様のアミン溶媒和物又は本明細書で以下に開示されるその任意の実施形態に変換するステップと；
（ｄ５）任意選択により、ステップ（ｃ５）から得られた化合物１のアミン溶媒和物を、第１の態様において開示されるような化合物１の結晶形Ａ多形又は本明細書で以下に開示されるその任意の実施形態に変換するステップと
を含む、プロセスが提供される。
【0016】
第９の態様において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物と、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルとを含む固体組成物であって、組成物中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物（「化合物１のＤＥＡ溶媒和物」）の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物１）に対する％重量比は、約１部のＤＥＡ溶媒和物対９部以下の化合物１である組成物が提供される。第９の態様の実施形態において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物と、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルとを含む固体組成物であって、組成物中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに対する％重量比は、約１：９～約１：０．００１である組成物が提供される。
【0017】
第１０の態様において、患者におけるＨＩＦ－２αの阻害により処置可能な疾病を処置する方法であって、好ましくは、患者は、そのようは処置を必要としており、その方法は、患者、好ましくはそのような処置を必要としている患者に、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物中に、治療有効量の上記の第１の態様に定義されるような化合物１の結晶形Ａ多形又は本明細書に開示されるその実施形態のいずれか１つを投与することを含む方法が提供される。
【0018】
第１０の態様の一実施形態において、疾患は、腎癌、明細胞腎細胞癌、肝臓癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、膵臓癌、膵臓神経内分泌腫瘍、胃癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、大腸癌（ＣＲＣ）、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、胆道癌（ＢＴＣ）、グリア芽腫（ＰＮＡＳ ２０１７，１１４，Ｅ６１３７－Ｅ６１４６を参照されたい）、神経芽細胞腫、褐色細胞腫及び傍神経節腫（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２０１７，８６，１－４を参照されたい）、ソマトスタチン産生腫瘍、血管芽細胞腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、下垂体部腫瘍、平滑筋腫、平滑筋肉腫、多血症、網膜腫瘍などの癌、子宮癌、褐色細胞腫／傍神経節腫、黒色腫、胃癌、肺腺癌、食道癌、扁平上皮肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、肝臓癌、大腸癌、乳癌、腎細胞癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、グリア芽腫、胸腺腫、前立腺癌、膵臓癌、肉腫、及び低悪性度神経膠腫などの１つ以上のＥＰＡＳ１／ＨＩＦ２Ａ変異の癌、並びに前立腺癌、子宮癌、肝臓癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、肺腺癌、頭頸部癌、胃癌、肉腫癌、大腸癌、扁平上皮肺癌、食道癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、黒色腫、腎細胞癌、子宮頸癌、褐色細胞腫／傍神経節腫、腺様嚢胞癌、急性骨髄性白血病、グリア芽腫、及び低悪性度神経膠腫などの１つ以上のＥＬＯＣ／ＴＣＥＢ１変異の癌である。
【0019】
別の実施形態において、Ｈｉｆ－２α阻害の恩恵を受ける可能性のある非癌性疾患には、ＶＨＬ（フォン・ヒッペル－リンダウ）疾患（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１５，６，２３０３６－２３０３７を参照されたい）、ＰＡＨ（肺動脈高血圧症）（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０１６，３６，１５８４－１５９４を参照されたい）、食道炎、逆流性食道炎（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１７，３７：９３－９９を参照されたい）、脂肪肝（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１７，２３，１２９８－１３０８を参照されたい）、ＮＡＳＨ、炎症性腸疾患などの炎症性疾患（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ＆Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１７，１４，５９６を参照されたい）、移植片対宿主病などの自己免疫疾患（Ｂｌｏｏｄ，２０１５，１２６，１８６５を参照されたい）及び鉄過負荷が含まれる。
【0020】
第１１の態様において、上記の第１態様に定義されるような化合物１の結晶形Ａ多形又は本明細書に開示されるその実施形態のいずれか１つと；薬理学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【0021】
第１２の態様において、上記の第１態様に定義されるような化合物１の結晶形Ａ多形又は本明細書に開示されるその実施形態のいずれか１つと；薬理学的に許容される賦形剤とを使って調製される医薬組成物が提供される。
【0022】
第１３の態様において、ＨＩＦ２αを阻害する方法であって、その方法は、ＨＩＦ２αを、上記の第１態様に定義されるような化合物１の結晶形Ａ多形若しくは本明細書に開示されるその実施形態のいずれか１つと接触させること；又はＨＩＦ２αを、上記の第１態様に定義されるような化合物１の結晶形Ａ多形若しくは本明細書に開示されるその実施形態のいずれか１つと；薬理学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物と接触させることを含む方法が提供される。
【0023】
第１４の態様において、ＨＩＦ－２αによって媒介される疾患の処置で使用するための上記の第１態様に定義されるような化合物１の結晶形Ａ多形又は本明細書に開示されるその実施形態のいずれか１つが提供される。第１４の態様の実施形態において、疾患は、第１０の態様の第１の実施形態において開示されるものを含めて本明細書に開示されるものである。
【0024】
癌の処置に関する前述の態様のいずれかにおいて、ＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、イコチニブ、ネラトニブ、ロシレチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、又はマツズマブなどの少なくとも１つの追加の抗癌剤と組み合わせて、上記の第１の態様に定義されるような化合物１の結晶形Ａ多形又はその実施形態のいずれか１つを投与することを含むさらなる実施形態が提供される。別の実施形態において、上記の第１の態様に定義されるような化合物１の結晶形Ａ多形又はその実施形態のいずれか１つは、ラパチニブ、トラスツズマブ、及びペルツズマブを含むＨＥＲ２／ｎｅｕ阻害剤と組み合わせて投与される。別の実施形態において、上記の第１の態様に定義されるような化合物１の結晶形Ａ多形又はその実施形態のいずれか１つは、イデラリシブ、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、及びＬＹ３０２３４１４を含むＰＩ３ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて投与される。別の実施形態において、上記の第１の態様に定義されるような化合物１の結晶形Ａ多形又はその実施形態のいずれか１つは、ベバシズマブなどのＶＥＧＦ阻害剤、並びに／又はソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、及びカボザンチニブなどのマルチ－チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。別の実施形態において、上記の第１の態様に定義されるような化合物１の結晶形Ａ多形又はその実施形態のいずれか１つは、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＴＤＯ阻害剤、Ａ２Ａアゴニスト、Ａ２Ｂアゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＲＩＧ－１アゴニスト、Ｔｙｒｏ／Ａｘｌ／Ｍｅｒ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＣＤ３９阻害剤、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ－２、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＴＩＭ－３アンタゴニスト、ＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ療法剤、及び治療ワクチンなどの免疫療法剤と組み合わせて投与される。組み合わせ療法が使用される場合、作用物質は、同時に又は連続して投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【0025】
【図1】実施例４に記載の方法に従って調製された、化合物１のジエチルアミン（ＤＥＡ）溶媒和物の結晶形Ｂ多形の代表的なＸＲＰＤ回折図を示す。
【図2】実施例４に記載の方法に従って調製された、化合物１のジエチルアミン溶媒和物の代表的な１ＨＮＭＲスペクトルを示す。
【図3】実施例３に記載の方法に従って調製された、化合物１の結晶形Ａ多形の代表的なＸＲＰＤ回折図を示す。
【図4】実施例３に記載の方法に従って調製された、化合物１の結晶形Ａ多形、及び実施例４に記載の方法に従って調製された、化合物１のジエチルアミン溶媒和物の形Ｂ多形の比較ＸＲＰＤ回折図を示す。
【発明を実施するための形態】
【0026】
定義：
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
【0027】
「アルキル」は、１～６つの炭素原子の直鎖若しくは分岐飽和一価炭化水素ラジカル、すなわち、Ｃ１～Ｃ６アルキルを意味し、特に明記しない限り、例えば、Ｃ２～Ｃ１２アルキルは、２～１２の炭素原子を含有する上に定義されるようなアルキルラジカル（すなわち、直鎖若しくは分岐飽和一価炭化水素ラジカル）を意味する。例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ブチル、ペンチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0028】
「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」は、１～６つの炭素原子の直鎖若しくは分岐飽和二価炭化水素ラジカルを意味する。例としては、メチレン、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－（及びその異性体）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－（及びその異性体）などが含まれるが、これらに限定されない。
【0029】
「Ｃ２～Ｃ６アルケニル、は、単一の二重結合を含有する２～６つの炭素原子の直鎖若しくは分岐一価炭化水素ラジカルを意味する。例としては、ビニル、アリルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0030】
「Ｃ２～Ｃ６アルキニル、は、単一の三重結合を含有する２～６つの炭素原子の直鎖若しくは分岐一価炭化水素ラジカルを意味する。例としては、エチニル、プロパルギルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0031】
「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」は、任意選択により１つ又は２つのアルキルで置換された３～７つの炭素原子の単環式飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0032】
「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル」は、Ｃ１～６アルキレンが上で定義される通りであり、Ｒが上に定義されるようなＣ３～Ｃ７シクロアルキルである－Ｃ１～６アルキレン－Ｒ基を意味する。例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0033】
「シクリルアミン」は、１つの環原子が窒素であり、追加の環原子がＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０～２から選択される整数である）から独立して選択されることができるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４～８つの環原子の飽和単環式環を意味する。シクリルアミンは、本明細書で定義されるような１つ又は２つのアルキルで置換されていてもよい。代表的な例としては、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0034】
「溶媒和物」という用語は、化合物が溶媒分子に非共有結合によって会合している化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれ得る。本明細書で使用される場合 、化合物１のアミン溶媒和物は、それぞれ本明細書で定義されるような、アミンＮＨＲ１Ｒ２又はＲ３Ｒ４Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ５Ｒ６と会合している化合物１の形態を指し、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方を含む。特定の場合に、化合物１のアミン溶媒和物は、例えば、アミン分子が化合物１の結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合には、単離可能である。特定の場合に、化合物１のアミン溶媒和物は、その場で存在する。化合物１のアミン溶媒和物は、したがって、単離可能な溶媒和物及びその場溶媒和物の両方を含む。その場で存在する化合物１のアミン溶媒和物はまた、付加体と本明細書では言われる。
【0035】
本開示は、化合物１及び化合物１のジエチルアミン溶媒和物の多形を含む。多形は、結晶格子内のその化合物の分子の配置が異なる、化合物の結晶形である。したがって、単一化合物は、様々な多形を生じ得る。化合物の多形は、通常、異なる融点、溶解度、密度及び光学特性を有する。化合物の多形は、Ｘ線回折測定、ＩＲ、又はラマン分光法などの当技術分野で周知のいくつかの技術によって区別することができる。
【0036】
「ＸＲＰＤ」は、固体成分の存在下でのＸ線の回折を測定する分析技術である、Ｘ線粉末回折を意味する。結晶性であり、原子の規則的な繰り返し配列を有する物質は、独特の粉末パターンを生成する。
【0037】
本明細書で使用される「実質的に含まない」は、約１０重量％未満の化合物１の３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＳ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルエナンチオマー（本明細書では以下「（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマー」）を有する化合物１（すなわち３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル）の結晶形Ａ多形を指す。一実施形態において、化合物１の結晶形Ａ多形は、約８重量％未満の（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマーを有する。別の実施形態において、化合物１の結晶形Ａ多形は、約７重量％未満の（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマーを有する。さらに別の実施形態において、化合物１の結晶形Ａ多形は、約６重量％未満の（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマーを有する。さらに別の実施形態において、化合物１の結晶形Ａ多形は、約５重量％未満の（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマーを有する。さらに別の実施形態において、化合物１の結晶形Ａ多形は、約４重量％未満の（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマーを有する。さらに別の実施形態において、化合物１の結晶形Ａ多形は、約３重量％未満の（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマーを有する。さらに別の実施形態において、化合物１の結晶形Ａ多形は、約２重量％未満の（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマーを有する。さらに別の実施形態において、化合物１の結晶形Ａ多形は、約１重量％未満の（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマーを有する。さらに別の実施形態において、化合物１の結晶形Ａ多形は、約０．８重量％未満の（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマーを有する。さらに別の実施形態において、化合物１の結晶形Ａ多形は、約０．７重量％未満の（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマーを有する。さらに別の実施形態において、化合物１の結晶形Ａ多形は、約０．６重量％未満の（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマーを有する。さらに別の実施形態において、化合物１の結晶形Ａ多形は、約０．５重量％未満の（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマーを有する。さらに別の実施形態において、化合物１の結晶形Ａ多形は、約０．４重量％未満の（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマーを有する。さらに別の実施形態において、化合物１の結晶形Ａ多形は、約０．３重量％未満の（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマーを有する。さらに別の実施形態において、化合物１の結晶形Ａ多形は、約０．２重量％未満の（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマーを有する。さらに別の実施形態において、化合物１の結晶形Ａ多形は、約０．１重量％未満の（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマーを有する。さらに別の実施形態において、化合物１の結晶形Ａ多形は、約０．０５重量％未満の（１Ｒ，２ａＳ）エナンチオマーを有する。
【0038】
本明細書で使用される「実質的に純粋な」は、ＨＰＬＣによって測定されて約５重量％未満の全不純物又は約５％未満の全不純物を含有する化合物１の固体形を指す。「結晶形Ａ多形は、実質的に純粋である」という語句は、その化合物１の形Ａ多形が、ＨＰＬＣによって測定されて約５重量％未満の全不純物又は約５％未満の全不純物を含有することを意味する。一実施形態において、その化合物１の結晶形Ａ多形は、ＨＰＬＣによって測定されて約４重量％未満の全不純物又は約４％未満の全不純物を含有する。別の実施形態において、その化合物１の結晶形Ａ多形は、ＨＰＬＣによって測定されて約３重量％未満の全不純物又は約５％未満の全不純物を含有する。さらに別の実施形態において、その化合物１の結晶形Ａ多形は、ＨＰＬＣによって測定されて約２重量％未満の全不純物又は約２％未満の全不純物を含有する。さらに別の実施形態において、その化合物１の結晶形Ａ多形は、ＨＰＬＣによって測定されて約１重量％未満の全不純物又は約１％未満の全不純物を含有する。さらに別の実施形態において、その化合物１の結晶形Ａ多形は、ＨＰＬＣによって測定されて約０．９重量％未満の全不純物又は約０．９％未満の全不純物を含有する。さらに別の実施形態において、その化合物１の結晶形Ａ多形は、ＨＰＬＣによって測定されて約０．８重量％未満の全不純物又は約０．８％未満の全不純物を含有する。さらに別の実施形態において、その化合物１の結晶形Ａ多形は、ＨＰＬＣによって測定されて約０．７重量％未満の全不純物又は約０．７％未満の全不純物を含有する。さらに別の実施形態において、その化合物１の結晶形Ａ多形は、ＨＰＬＣによって測定されて約０．６重量％未満の全不純物又は約０．６％未満の全不純物を含有する。さらに別の実施形態において、その化合物１の結晶形Ａ多形は、ＨＰＬＣによって測定されて約０．５重量％未満の全不純物又は約０．５％未満の全不純物を含有する。さらに別の実施形態において、その化合物１の結晶形Ａ多形は、ＨＰＬＣによって測定されて約０．４重量％未満の全不純物又は約０．４％未満の全不純物を含有する。さらに別の実施形態において、その化合物１の結晶形Ａ多形は、ＨＰＬＣによって測定されて約０．３重量％未満の全不純物又は約０．３％未満の全不純物を含有する。さらに別の実施形態において、その化合物１の結晶形Ａ多形は、ＨＰＬＣによって測定されて約０．２重量％未満の全不純物又は約０．２％未満の全不純物を含有する。さらに別の実施形態において、その化合物１の結晶形Ａ多形は、ＨＰＬＣによって測定されて約０．１重量％未満の全不純物又は約０．１％未満の全不純物を含有する。不純物には、合成副生成物、残留出発原料、試薬、残留有機溶媒などが含まれるが、これらに限定されない。
【0039】
本明細書で使用される「実質的に同一の」は、サンプルの位置決め若しくは取扱い又はトレース若しくは物理的特性を取得するために用いられる機器の個性に典型的には関連している或いは実験室環境若しくは分析機器内で又は実験室環境若しくは分析機器間で普通に遭遇する他の変動若しくはゆらぎによるものである変動の範囲内でピーク位置及び振幅又は強度が匹敵する値又はデータトレースの点で匹敵する測定される物理的特性を指す。
【0040】
本明細書で使用される場合、「反応させること」、「処理すること」又は「接触させること」という用語は、一定のプロセスを記載する場合に、当技術分野で公知であるように使用され、一般に、分子レベルでの化学試薬の相互作用を可能にして化学的又は物理的変換を達成するような方法で化学試薬を一緒にすることを指す。本明細書に記載されるプロセスの「反応させる」、「処理する」又は「接触させる」ステップは、特定生成物を調製するのに適切な時間及び条件下で行うことができる。
【0041】
本明細書で使用される「貧溶媒、は、化合物１又は化合物１のジエチルアミン溶媒和物がそれに溶解しにくい溶媒を意味する。一実施形態において、貧溶媒は、化合物１がそれに溶解しにくい溶媒である。別の実施形態において、貧溶媒は、化合物１がそれに約５０ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する溶媒である。さらに別の実施形態において、貧溶媒は、化合物１がそれに約２５ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する溶媒である。
【0042】
「適切な有機溶媒」又は「第１の適切な有機溶媒」は、本明細書に開示されるプロセスの反応条件下で、反応が実施される温度で反応物、中間体及び／又は生成物のどれかといかなる感知できる反応にも入らない有機溶媒を指す。本明細書に開示される所与の反応は、１つの有機溶媒又は２つ以上の有機溶媒の混合物中で実施することができる。本明細書に記載される反応に使用することができる適切な有機溶媒の例としては、極性（プロトン性及び／又は非プロトン性）並びに非極性有機溶媒、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン化アルカン；テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテルなどのエーテル；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、１－、２－、若しくは３－ペンタノール、ネオペンチルアルコールなどのアルコール；酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル；アセトンなどのケトン；ベンゼン、トルエン、及びキシレンなどの芳香族炭化水素、又はシクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどのアルカンが含まれる。本明細書に記載される反応に使用することができる追加の有機溶媒には、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アルコールなどを含むが、これらに限定されない極性有機溶媒が含まれる。極性有機溶媒（例えば、アルコール、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ－メチルピロリジノン、ニトロメタン）が水を含有する場合、それらは、水性有機溶媒と本明細書では言われる。反応ステップの性質に応じて、特定の反応ステップに適切である溶媒を、当業者によって容易に選択することができる。
【0043】
本明細書に記載されるプロセスは、当技術分野で公知の任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈ又は１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法、若しくは質量分析法などの、分光学的方法によって；又は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）若しくは薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによって監視することができる。反応によって得られた化合物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製することができる。例えば、適切な吸着剤（例えば、シリカゲル、アルミナなど）でのクロマトグラフィー（中圧）、ＨＰＬＣ、又は分取薄層クロマトグラフィー；蒸留；昇華、トリチュレーション、又は再結晶。化合物の純度は、一般に、（固体の場合には）融点を測定すること、ＮＭＲスペクトルを得ること、又はＨＰＬＣ分離を行うことなどの物理的方法によって測定される。
【0044】
「アルコール」は、１つ又は２つのヒドロキシ基などの１つ以上を有する脂肪族炭化水素化合物を指す。代表的な例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、１，２－プロパンジオールなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0045】
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された酸付加塩；又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩；又は
親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンのいずれかで置き換えられた場合に形成される塩；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基との配位物
が含まれる。薬学的に許容される塩は、非毒性であることが理解される。適切な薬学的に許容される塩に関する追加情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に見出すことができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された酸付加塩；又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩；又は
親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンのいずれかで置き換えられた場合に形成される塩；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基との配位物
が含まれる。薬学的に許容される塩は、非毒性であることが理解される。適切な薬学的に許容される塩に関する追加情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に見出すことができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0046】
「薬学的に許容される担体又は賦形剤」は、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものでない医薬組成物を調製するのに有用である担体又は賦形剤を意味し、家畜への使用並びにヒト製薬使用に許容される担体又は賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲に使用されるような「薬学的に許容される担体／賦形剤」には、１つ及び２つ以上の両方のそのような賦形剤が含まれる。
【0047】
本明細書で使用される「任意選択により」又は「任意選択の」という用語は、その後に記載されるイベント又は状況が起こってもよいが起こる必要がないこと、及びその記載が、イベント又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、本概要の第４の態様のステップ（ｄ１）において「任意選択により、ステップ（ａ１）～（ｃ１）のいずれか１つからの化合物１のアミン溶媒和物を化合物１に変換する」という語句は、第４の態様に記載されるプロセスが、ステップ（ａ１）～（ｃ１）のいずれか１つからの化合物１のアミン溶媒和物が化合物１に変換されるステップを含んでもよいし又は含まなくてもよいことを意味する。
【0048】
本明細書で使用される「約」という用語は、それが修飾する数値を特定することを意図しており、そのような値を許容誤差内の変数として示す。チャート又はデータの表に示されている平均値への標準偏差など、特定の許容誤差が記載されていない場合、「約」という用語は、記載されている値及び範囲を含み、±１０％、好ましくは±５％を包含するであろう範囲を意味すると理解されるべきである。
【0049】
本明細書で使用される「疾患」という用語は、一般に同義語であることが意図されており、「障害」、「症候群」及び「状態」（病状の場合のように）という用語と互換可能に使用され、全てがヒト又は動物の身体又は正常な機能を損なうその部分の１つの異常な状態を反映している点において、典型的には兆候及び症状を区別することによって示され、ヒト又は動物の生存期間又は生活の質の低下を引き起こす。
【0050】
「組み合わせ療法」という用語は、本開示に記載されている疾患又は障害を処置するための２つ以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、一定の比率の有効成分を有する単一のカプセル又は各有効成分について別個の複数カプセルなど、これらの治療剤の実質的に同時の方法での共投与を包含する。さらに、そのような投与は、連続的な方法での各タイプの治療剤の使用も包含する。いずれの場合にも、処置レジメンは、本明細書に記載の状態又は障害の処置において薬物の組み合わせの有益な効果を提供する。
【0051】
「患者」という用語は、一般に、「対象」という用語と同義であり、ヒトを含む全ての哺乳動物を含む。患者の例には、ヒト、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギなどの家畜並びにイヌ、ネコ、ウサギ及びウマなどのコンパニオンアニマルが含まれる。好ましくは、患者は、ヒトである。
【0052】
疾患の「処置すること、又は「処置」には、
（１）疾患を阻害すること、すなわち疾患又はその臨床症状の発症を阻止（すなわち安定化）又は軽減すること；又は
（３）疾患を緩和すること、すなわち疾患又はその臨床症状の退行を引き起こすこと
が含まれる。
が含まれる。
（１）疾患を阻害すること、すなわち疾患又はその臨床症状の発症を阻止（すなわち安定化）又は軽減すること；又は
（３）疾患を緩和すること、すなわち疾患又はその臨床症状の退行を引き起こすこと
が含まれる。
が含まれる。
【0053】
「治療有効量」は、疾患を処置するために患者に投与された場合、疾患のそのような処置に影響を与えるのに十分である、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度並びに処置される哺乳動物の年齢、体重などによって異なる。
【0054】
実施形態：
以下の実施形態において、実施形態の数値範囲は、別の実施形態の番号付け範囲を指し得る。例として、下記の実施形態Ｄにおいて、プロセス実施形態Ｄ４７～Ｄ５４は、組成物実施形態Ｃの、それぞれ、実施形態Ｃ２～Ｃ９の数値範囲を指し、及び実施形態Ｄ６０～６９は、組成物実施形態の、それぞれ、実施形態Ａ２～Ａ１１の数値範囲を指す。これは、プロセス実施形態Ｄ４７～Ｄ５４が、それぞれ、生成物実施形態Ｃ２～Ｃ９を生み出す、すなわちプロセス実施形態Ｄ４７が実施形態Ｃ２に従った生成物を生み出し、プロセス実施形態Ｃ４８が実施形態Ｃ３に従った生成物を生み出すことなどを意味する。同様に、プロセス実施形態Ｄ６０は、実施形態Ａ２に従った生成物を生み出し、プロセス実施形態Ｄ６９は、実施形態Ａ１１に従った生成物を生み出す。
以下の実施形態において、実施形態の数値範囲は、別の実施形態の番号付け範囲を指し得る。例として、下記の実施形態Ｄにおいて、プロセス実施形態Ｄ４７～Ｄ５４は、組成物実施形態Ｃの、それぞれ、実施形態Ｃ２～Ｃ９の数値範囲を指し、及び実施形態Ｄ６０～６９は、組成物実施形態の、それぞれ、実施形態Ａ２～Ａ１１の数値範囲を指す。これは、プロセス実施形態Ｄ４７～Ｄ５４が、それぞれ、生成物実施形態Ｃ２～Ｃ９を生み出す、すなわちプロセス実施形態Ｄ４７が実施形態Ｃ２に従った生成物を生み出し、プロセス実施形態Ｃ４８が実施形態Ｃ３に従った生成物を生み出すことなどを意味する。同様に、プロセス実施形態Ｄ６０は、実施形態Ａ２に従った生成物を生み出し、プロセス実施形態Ｄ６９は、実施形態Ａ１１に従った生成物を生み出す。
【0055】
さらなる実施形態において、本開示は、下記を含む：
【0056】
実施形態Ａ：
Ａ１．実施形態Ａ１において、本概要での第１の態様に記載されるようなＸ線粉末回折パターンを有する化合物１の結晶形Ａ多形が提供される。
Ａ１．実施形態Ａ１において、本概要での第１の態様に記載されるようなＸ線粉末回折パターンを有する化合物１の結晶形Ａ多形が提供される。
【0057】
Ａ２．実施形態Ａ２において、実施形態Ａ１の結晶形Ａ多形は、形態ＡのＸ線粉末回折パターンが、角度位置２０．１にピークをさらに含み、角度位置が、±０．２°２θだけ変動し得る。
【0058】
Ａ３．実施形態Ａ３において、実施形態Ａ１の結晶形Ａ多形は、形態ＡのＸ線粉末回折パターンが、角度位置１２．９及び２０．１にピークをさらに含み、角度位置が、±０．２°２θだけ変動し得る。
【0059】
Ａ４．実施形態Ａ４において、実施形態Ａ１の結晶形Ａ多形は、形態ＡのＸ線粉末回折パターンが、角度位置１１．４、１２．９、及び２０．１にピークをさらに含み、角度位置が、±０．２°２θだけ変動し得る。
【0060】
Ａ５．実施形態Ａ５において、実施形態Ａ１の結晶形Ａ多形は、形態ＡのＸ線粉末回折パターンが、角度位置１０．１、１１．４、１２．９、及び２０．１にピークをさらに含み、角度位置が、±０．２°２θだけ変動し得る。
【0061】
Ａ６．実施形態Ａ６において、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つのピーク、少なくとも７つのピーク、又は少なくとも８つのピークを、以下の表１から選択される角度位置に含み、角度位置が、±０．２°２θだけ変動し得るＸ線粉末回折パターンを有する化合物１の結晶形Ａ多形が提供される。
【0062】
【表1】
【0063】
【表2】
【0064】
Ａ７．実施形態Ａ７において、実施形態Ａ６の結晶形Ａ多形は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又は少なくとも６つのピークが、１０．１、１１．４、１２．９、１３．７、１５．８、１８．６、１９．６、２０．１、２１．４、２１．７、２５．０、及び２６．０から選択され、角度位置が、±０．２°２θだけ変動し得る。Ａ６の実施形態において、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又は少なくとも６つのピークは、１０．１、１１．４、１２．９、１３．７、１５．８、１８．０、１９．６、２０．１、２１．４、２１．７、２５．０、及び２６．０から選択され、角度位置は、±０．２°２θだけ変動し得る。
【0065】
Ａ８．実施形態Ａ８において、図３に示されるものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する化合物１の結晶形Ａ多形が提供される。
【0066】
Ａ９．実施形態Ａ９において、Ａ１～Ａ８のいずれか１つの結晶形Ａ多形は、それに示されるＸ線回折パターンピークの角度位置が±０．１°２θだけ変動し得る。
【0067】
Ａ１０．実施形態Ａ１０において、Ａ１～Ａ９のいずれか１つの結晶形Ａ多形は、実質的に純粋である。
【0068】
Ａ１１．実施形態Ａ１０において、Ａ１～Ａ１０のいずれか１つの結晶形Ａ多形は、化合物１の３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＳ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルエナンチオマーを実質的に含まない。
【0069】
実施形態Ｂ：
Ｂ１．実施形態Ｂ１において、本概要の第２の態様に定義されるような化合物１のアミン溶媒和物が提供される。
Ｂ１．実施形態Ｂ１において、本概要の第２の態様に定義されるような化合物１のアミン溶媒和物が提供される。
【0070】
Ｂ２．実施形態Ｂ２において、実施形態Ｂ１のアミン溶媒和物は、アミンが、ＮＨＲ１Ｒ２である。
【0071】
Ｂ３．実施形態Ｂ３において、実施形態Ｂ１のアミン溶媒和物は、アミンが、Ｒ３Ｒ４－Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ５Ｒ６である。
【0072】
Ｂ４．実施形態Ｂ４において、実施形態Ｂ１又はＢ２のアミン溶媒和物は、Ｒ１が、水素であり、及びＲ２が、Ｃ２～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである。
【0073】
Ｂ５．実施形態Ｂ５において、実施形態Ｂ１、Ｂ２、又はＢ４のアミン溶媒和物は、Ｒ１が、水素であり、及びＲ２が、Ｃ２～Ｃ１２アルキルである。
【0074】
Ｂ６．実施形態Ｂ６において、実施形態Ｂ１、Ｂ２、又はＢ４のアミン溶媒和物は、Ｒ１が、水素であり、及びＲ２が、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルである。
【0075】
Ｂ６Ａ．実施形態Ｂ６Ａにおいて、実施形態Ｂ１、Ｂ２、又はＢ４のアミン溶媒和物は、Ｒ１が、水素であり、及びＲ２が、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである。
【0076】
Ｂ７．実施形態Ｂ７において、実施形態Ｂ１又はＢ２のアミン溶媒和物は、Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルであり、及びＲ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである。
【0077】
Ｂ８．実施形態Ｂ８において、実施形態Ｂ１、Ｂ２、又はＢ７のアミン溶媒和物は、Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＲ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0078】
Ｂ９．実施形態Ｂ９において、実施形態Ｂ１、Ｂ２、又はＢ７のアミン溶媒和物は、Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＲ２が、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルである。
【0079】
Ｂ１０．実施形態Ｂ１０において、実施形態Ｂ１、Ｂ２、又はＢ７のアミン溶媒和物は、Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＲ２が、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである。
【0080】
Ｂ１０Ａ．実施形態Ｂ１０Ａにおいて、実施形態Ｂ１又はＢ２のアミン溶媒和物は、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである。
【0081】
Ｂ１１．実施形態Ｂ１１において、実施形態Ｂ１又はＢ２のアミン溶媒和物は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素原子とともにシクリルアミンを形成する。
【0082】
Ｂ１２．実施形態Ｂ１２において、実施形態Ｂ１又はＢ３のアミン溶媒和物は、ｎが、２～５から選択される。Ｂ１２の第１の実施形態において、ｎは、３～５である。Ｂ１２の第２の実施形態において、ｎは、４又は５である。
【0083】
Ｂ１３．実施形態Ｂ１３において、実施形態Ｂ１又はＢ３のアミン溶媒和物は、ｎが、２～４から選択される。Ｂ１３の第１の実施形態において、ｎは、３又は４である。Ｂ１３の第２の実施形態において、ｎは、３である。
【0084】
Ｂ１４．実施形態Ｂ１４において、実施形態Ｂ１又はＢ３のアミン溶媒和物は、ｎが、２又は３である。
【0085】
Ｂ１５．実施形態Ｂ１５において、実施形態Ｂ１又はＢ３のアミン溶媒和物は、ｎが、２である。
【0086】
Ｂ１６．実施形態Ｂ１６において、実施形態Ｂ１、Ｂ３、及びＢ１２～Ｂ１５並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのアミン溶媒和物は、Ｒ３が、水素である。
【0087】
Ｂ１７．実施形態Ｂ１７において、実施形態Ｂ１、Ｂ３、及びＢ１２～Ｂ１５並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのアミン溶媒和物は、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0088】
Ｂ１８．実施形態Ｂ１８において、実施形態Ｂ１、Ｂ３、及びＢ１２～Ｂ１５並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのアミン溶媒和物は、Ｒ３が、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルである。
【0089】
Ｂ１９．実施形態Ｂ１９において、実施形態Ｂ１、Ｂ３、及びＢ１２～Ｂ１８並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのアミン溶媒和物は、Ｒ４が、水素である。
【0090】
Ｂ２０．実施形態Ｂ２０において、実施形態Ｂ１、Ｂ３、及びＢ１２～Ｂ１８並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのアミン溶媒和物は、Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0091】
Ｂ２１．実施形態Ｂ２１において、実施形態Ｂ１、Ｂ３、及びＢ１２～Ｂ１８並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのアミン溶媒和物は、Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルである。
【0092】
Ｂ２２．実施形態Ｂ２２において、実施形態Ｂ１、Ｂ３、及びＢ１２～Ｂ２１並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのアミン溶媒和物は、Ｒ５が、水素である。
【0093】
Ｂ２３．実施形態Ｂ２３において、実施形態Ｂ１、Ｂ３、及びＢ１２～Ｂ２１並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのアミン溶媒和物は、Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0094】
Ｂ２４．実施形態Ｂ２４において、実施形態Ｂ１、Ｂ３、及びＢ１２～Ｂ２１並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのアミン溶媒和物は、Ｒ５が、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルである。
【0095】
Ｂ２５．実施形態Ｂ２５において、実施形態Ｂ１、Ｂ３、及びＢ１２～Ｂ２４並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのアミン溶媒和物は、Ｒ６が、水素である。
【0096】
Ｂ２６．実施形態Ｂ２６において、実施形態Ｂ１、Ｂ３、及びＢ１２～Ｂ２４並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのアミン溶媒和物は、Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0097】
Ｂ２７．実施形態Ｂ２７において、実施形態Ｂ１、Ｂ３、及びＢ１２～Ｂ２４並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのアミン溶媒和物は、Ｒ６が、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルである。
【0098】
Ｂ２８．実施形態Ｂ２８において、実施形態Ｂ１、Ｂ２、及びＢ４～Ｂ６Ａのいずれか１つのアミン溶媒和物は、アミンが、エチルアミン、ｎ－プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ－ブチルアミン、ｓｅｃ－ブチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ｎ－ペンチルアミン、ｓｅｃ－ペンチルアミン、ペンチル－３－アミン、ネオペンチルアミン、ｎ－ヘキシルアミン、２－ヘキシルアミン、３－ヘキシルアミン、イソヘキシルアミン、１－メチルペンチルアミン、２－エチルブチルアミン、２－メチルペンチルアミン、１，１－ジメチルブチルアミン、１，３－ジメチルブチルアミン、３，３－ジメチルブチルアミン、２－メチル－３－ペンチルアミン、３－メチルペンチルアミン、３－メチル－３－ペンチルアミン、３－メチル－２－ペンチルアミン、２－メチルブチルアミン、１，２，２－トリメチルプロピルアミン、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロブチルメチルアミン、シクロプロピル－メチルアミン、２－メチルシクロプロピルアミン、２－シクロプロピルエチルアミン、２－メチルシクロペンチルアミン、３－メチルシクロペンチルアミン、シクロペンチルメチルアミン、２－シクロブチルエチルアミン、３－シクロプロピル－プロピルアミン、２－エチルシクロプロピルアミン、アリルアミン又はプロパルギルアミンである。
【0099】
Ｂ２９．実施形態Ｂ２９において、実施形態Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、及びＢ５のいずれか１つのアミン溶媒和物は、アミンが、エチルアミン、ｎ－プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ－ブチルアミン、ｓｅｃ－ブチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ｎ－ペンチルアミン、ｓｅｃ－ペンチルアミン、ペンチル－３－アミン、ネオペンチル－アミン、ｎ－ヘキシルアミン、２－ヘキシルアミン、３－ヘキシルアミン、イソヘキシルアミン、１－メチルペンチルアミン、２－エチルブチルアミン、２－ブチルアミン、２－メチルペンチルアミン、１，１－ジメチルブチルアミン、１，３－ジメチルブチルアミン、３，３－ジメチルブチルアミン、２－メチル－３－ペンチルアミン、３－メチルペンチルアミン、３－メチル－３－ペンチルアミン、３－メチル－２－ペンチルアミン、２－メチルブチル－１－アミン、又は１，２，２－トリメチル－プロピルアミンである。
【0100】
Ｂ３０．実施形態Ｂ３０において、実施形態Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、及びＢ６のいずれか１つのアミン溶媒和物は、アミンが、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシル－アミン、２－メチルシクロプロピルアミン、２－メチルシクロペンチルアミン、３－メチル－シクロペンチルアミン、又は２－エチルシクロプロピルアミンである。
【0101】
Ｂ３１．実施形態Ｂ３１において、実施形態Ｂ１、Ｂ２、及びＢ７～Ｂ１０のいずれか１つのアミン溶媒和物は、アミンが、Ｎ－メチルエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ－メチル－ｎ－プロピルアミン、Ｎ－メチルイソプロピルアミン、Ｎ－アリルメチルアミン、Ｎ－メチルプロパルギルアミン、Ｎ－エチル－ｎ－プロピルアミン、Ｎ－エチルイソプロピルアミン、Ｎ－メチルブチルアミン、Ｎ－メチル－２－ブチルアミン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－メチル－アミン、Ｎ－メチル－シクロブチルアミン、Ｎ－エチルシクロプロピルアミン、１－シクロプロピル－Ｎ－メチルメタンアミン、Ｎ－エチル－プロパ－２－イン－１－アミン、Ｎ－エチルアリルアミン、Ｎ－メチルペンチルアミン、Ｎ－メチル－２－ペンチルアミン、Ｎ－メチル－３－ペンチルアミン、Ｎ，３－ジメチルブタン－２－アミン、Ｎ，２－ジメチル－ブタン－２－アミン、Ｎ，３－ジメチルブタン－２－アミン、Ｎ－メチルシクロペンチルアミン、Ｎ－エチル－１－ブチルアミン、Ｎ－エチル－２－ブチルアミン、Ｎ－エチル－２－メチル－２－プロピルアミン、Ｎ－エチル－２－メチルプロピルアミン、Ｎ－エチルシクロブチルアミン、ジ－ｎ－プロピルアミン、ジ－イソプロピルアミン、Ｎ－イソプロピルプロピルアミン、ジアリルアミン、ジプロパルギルアミン、又はアリルプロパルギルアミンである。Ｂ３１の一実施形態において、アミンは、ジエチルアミンではない。
【0102】
Ｂ３２．実施形態Ｂ３２において、実施形態Ｂ１、Ｂ２、Ｂ７、及びＢ８のいずれか１つのアミン溶媒和物は、アミンが、Ｎ－メチルエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ－メチル－ｎ－プロピルアミン、Ｎ－メチル－イソプロピルアミン、Ｎ－エチル－ｎ－プロピルアミン、Ｎ－エチル－イソプロピルアミン、Ｎ－メチルブチルアミン、Ｎ－メチル－２－ブチルアミン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－メチル－アミン、Ｎ－メチルペンチル－１－アミン、Ｎ－メチル－２－ペンチルアミン、Ｎ－メチル－３－ペンチルアミン、Ｎ，３－ジメチルブタン－２－アミン、Ｎ，２－ジメチルブタン－２－アミン、Ｎ，３－ジメチルブタン－２－アミン、Ｎ－エチル－１－ブチルアミン、Ｎ－エチル－２－ブチルアミン、Ｎ－エチル－２－メチル－２－プロピルアミン、Ｎ－エチル－２－メチルプロピルアミン、ジ－ｎ－プロピルアミン、ジ－イソプロピルアミン、又はＮ－イソプロピルプロピルアミンである。Ｂ３２の一実施形態において、アミンは、ジエチルアミンではない。
【0103】
Ｂ３３．実施形態Ｂ３３において、実施形態Ｂ１、Ｂ２、Ｂ７、及びＢ９のいずれか１つのアミン溶媒和物は、アミンが、Ｎ－メチルシクロブチルアミン、Ｎ－エチルシクロプロピルアミン、Ｎ－メチルシクロペンチルアミン、又はＮ－エチルシクロブチルアミンである。
【0104】
Ｂ３４．実施形態Ｂ３４において、実施形態Ｂ１、Ｂ２、及びＢ１１のいずれか１つのアミン溶媒和物は、アミンが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン、又はアゾカンである。
【0105】
Ｂ３５．実施形態Ｂ３５において、実施形態Ｂ１、Ｂ３、及びＢ１２～Ｂ１６、Ｂ１９、Ｂ２０、Ｂ２２、Ｂ２３、及びＢ２５のいずれか１つのアミン溶媒和物は、アミンが、エチレンジアミン、プロパン－１，３－ジアミン、ブタン－１，４－ジアミン、ペンタン－１，５－ジアミン、ヘキサン－１，６－ジアミン、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、又はＮ１，Ｎ２－ジエチルエタン－１，２－ジアミンである。
【0106】
Ｂ３６．実施形態Ｂ３６において、実施形態Ｂ１又はＢ２のアミン溶媒和物は、アミンが、Ｎ－メチルエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ－メチル－ｎ－プロピルアミン、Ｎ－メチル－イソプロピルアミン、Ｎ－エチル－ｎ－プロピルアミン、Ｎ－エチル－イソプロピルアミン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンである。
【0107】
Ｂ３７．実施形態Ｂ３７において、実施形態Ｂ１又はＢ３６のアミン溶媒和物は、アミンが、ジエチルアミンである。
【0108】
Ｂ３８．実施形態Ｂ３８において、実施形態Ｂ３７のアミン溶媒和物は、化合物１のジエチルアミン溶媒和物中のジエチルアミンの化合物１に対する化学量論比が、約１：１である。
【0109】
Ｂ３９．実施形態Ｂ３９において、実施形態Ｂ１～Ｂ３８のいずれか１つのアミン溶媒和物は、化合物１のアミン溶媒和物が固体である。
【0110】
Ｂ３９Ａ．実施形態Ｂ３９Ａにおいて、実施形態Ｂ３７、Ｂ３８、又はＢ３９のアミン溶媒和物は、化合物１のアミン溶媒和物が結晶性固体である。
【0111】
Ｂ４０．実施形態Ｂ４０において、実施形態Ｂ１～Ｂ３８のいずれか１つのアミン溶媒和物は、化合物１のアミン溶媒和物が、その場で存在する。
【0112】
Ｂ４１．実施形態Ｂ４１において、実施形態Ｂ４０のアミン溶媒和物は、化合物１のアミン溶媒和物が、１つ以上の適切な有機溶媒、化合物１、及びアミンを含む混合物中に存在する。
【0113】
Ｂ４２．実施形態Ｂ４２において、実施形態Ｂ３７のアミン溶媒和物は、化合物１のジエチルアミン溶媒和物が、１つ以上の適切な有機溶媒、化合物１、及ジエチルアミンを含む混合物中に存在する。
【0114】
Ｂ４３．実施形態Ｂ４３において、実施形態Ｂ４０～Ｂ４２のいずれか１つのアミン溶媒和物は、１つ以上の適切な有機溶媒が、エーテル、アルコール、エステル、ハロゲン化アルカン、ケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ニトロメタン、ｎ－メチルピロリジノン、トルエン、及びキシレンから独立して選択される極性有機溶媒である。
【0115】
Ｂ４３ａ．実施形態Ｂ４３ａにおいて、実施形態Ｂ４０～Ｂ４３のいずれか１つのアミン溶媒和物は、１つ以上の適切な有機溶媒が、エーテル、エステル、ハロゲン化アルカン、ケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ニトロメタン、ｎ－メチルピロリジノン、トルエン、及びキシレンから独立して選択される極性有機溶媒である。
【0116】
Ｂ４４．実施形態Ｂ４４において、実施形態Ｂ４３のアミン溶媒和物は、１つ以上の適切な有機溶媒が、ｎ－ペンタノール、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ－ブタノール、１，２－プロパンジオール、二塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ブチル、ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ（２－ＭｅＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、及び１，４－ジオキサンから独立して選択される。
【0117】
Ｂ４４ａ．実施形態Ｂ４４ａにおいて、実施形態Ｂ４４のアミン溶媒和物は、１つ以上の適切な有機溶媒が、ｎ－ペンタノール、メタノール（ＭｅＯＨ）、ｎ－プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ－ブタノール、１，２－プロパンジオール、二塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ブチル、ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ（２－ＭｅＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、及び１，４－ジオキサンから独立して選択される。
【0118】
Ｂ４４ｂ．実施形態Ｂ４４ｂにおいて、実施形態Ｂ４３ａのアミン溶媒和物は、１つ以上の適切な有機溶媒が、二塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ブチル、ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ（２－ＭｅＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、及び１，４－ジオキサンから独立して選択される。
【0119】
Ｂ４５．実施形態Ｂ４５において、実施形態Ｂ４３～Ｂ４４ｂのアミン溶媒和物は、適切な有機溶媒が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。
【0120】
実施形態Ｃ：
Ｃ１．実施形態Ｃ１において、本概要での第３の態様に記載されるようなＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のジエチルアミン溶媒和物の結晶形Ｂ多形が提供される。
Ｃ１．実施形態Ｃ１において、本概要での第３の態様に記載されるようなＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のジエチルアミン溶媒和物の結晶形Ｂ多形が提供される。
【0121】
Ｃ２．実施形態Ｃ２において、実施形態Ｃ１の結晶形Ｂは、形態ＢのＸ線粉末回折パターンが、角度位置８．４にピークをさらに含み、角度位置が、±０．２°２θだけ変動し得る。
【0122】
Ｃ３．実施形態Ｃ３において、実施形態Ｃ１の結晶形Ｂは、形態ＢのＸ線粉末回折パターンが、角度位置８．４及び２３．５にピークをさらに含み、角度位置が、±０．２°２θだけ変動し得る。
【0123】
Ｃ４．実施形態Ｃ４において、実施形態Ｃ１の結晶形Ｂは、形態ＢのＸ線粉末回折パターンが、角度位置８．４、２３．５、及び１１．７にピークをさらに含み、角度位置が、±０．２°２θだけ変動し得る。
【0124】
Ｃ５．実施形態Ｃ５において、実施形態Ｃ１の結晶形Ｂは、形態ＢのＸ線粉末回折パターンが、角度位置８．４、２３．５、１１．７、及び９．５にピークをさらに含み、角度位置が、±０．２°２θだけ変動し得る。
【0125】
Ｃ６．実施形態Ｃ６において、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、又は少なくとも８つのピークを、以下の表２から選択される角度位置に含み、角度位置が、±０．２°２θだけ変動し得るＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のジエチルアミン溶媒和物の結晶形Ｂ多形が提供される。
【0126】
【表3】
【0127】
【表4】
【0128】
【表5】
【0129】
Ｃ７．実施形態Ｃ７において、実施形態Ｃ６の結晶形Ｂは、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又は６つのピークが、８．４、９．５、１１．７、１３．８、２１．３、及び２３．５から選択され、角度位置が、±０．２°２θだけ変動し得る。
【0130】
Ｃ８．実施形態Ｃ８において、図１に湿られるものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のジエチルアミン溶媒和物の結晶形Ｂ多形が提供される。
【0131】
Ｃ９．実施形態Ｃ９において、Ｃ１～Ｃ８のいずれか１つの結晶形Ｂは、それに示されるピークが、±０．１°２θの許容誤差を有する。
【0132】
実施形態Ｄ：
Ｄ１．実施形態Ｄ１において、本概要の第４の態様に記載されるような化合物１のアミン溶媒和物を調製するプロセスが提供される。
Ｄ１．実施形態Ｄ１において、本概要の第４の態様に記載されるような化合物１のアミン溶媒和物を調製するプロセスが提供される。
【0133】
Ｄ２．実施形態Ｄ２において、実施形態Ｄ１のプロセスは、ステップ（ａ１）において化合物１をアミンに加えることによって又はアミンを１つ以上の適切な有機溶媒中の化合物１の混合物に加えることによって化合物１が、アミンと接触させられる。
【0134】
Ｄ３．実施形態Ｄ３において、実施形態Ｄ１又はＤ２のプロセスは、ステップ（ａ１）において１つ以上の適切な有機溶媒中の化合物１の混合物にアミンを加えることによって化合物１が、アミンと接触させられる。
【0135】
Ｄ４．実施形態Ｄ４において、実施形態Ｄ１～Ｄ３のいずれか１つのプロセスは、アミンが、ＮＨＲ１Ｒ２である。
【0136】
Ｄ５．実施形態Ｄ５において、実施形態Ｄ１～Ｄ３のいずれか１つのプロセスは、アミンが、Ｒ３Ｒ４－Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ５Ｒ６である。
【0137】
Ｄ５Ａ．実施形態Ｄ５Ａにおいて、実施形態Ｄ１～Ｄ４のいずれか１つのプロセスは、Ｒ１が、水素であり、及びＲ２が、Ｃ２～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである。
【0138】
Ｄ６．実施形態Ｄ６において、実施形態Ｄ１～Ｄ４及びＤ５Ａのいずれか１つのプロセスは、Ｒ１が、水素であり、及びＲ２が、Ｃ２～Ｃ１２アルキルである。
【0139】
Ｄ７．実施形態Ｄ７において、実施形態Ｄ１～Ｄ４及びＤ５Ａのいずれか１つのプロセスは、Ｒ１が、水素であり、及びＲ２が、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルである。
【0140】
Ｄ７Ａ．実施形態Ｄ７Ａにおいて、実施形態Ｄ１～Ｄ４及びＤ５Ａのいずれか１つのプロセスは、Ｒ１が、水素であり、及びＲ２が、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである。
【0141】
Ｄ７Ｂ．実施形態Ｄ７Ｂにおいて、実施形態Ｄ１～Ｄ４のいずれか１つのプロセスは、Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルであり、及びＲ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、又はＣ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである。
【0142】
Ｄ８．実施形態Ｄ８において、実施形態Ｄ１～Ｄ４、及びＤ７Ｂのいずれか１つのプロセスは、Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＲ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0143】
Ｄ９．実施形態Ｄ９において、実施形態Ｄ１～Ｄ４、及びＤ７Ｂのいずれか１つのプロセスは、Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＲ２が、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルである。
【0144】
Ｄ１０．実施形態Ｄ１０において、実施形態Ｄ１～Ｄ４、及びＤ７Ｂのいずれか１つのプロセスは、Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＲ２が、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである。
【0145】
Ｄ１０Ａ．実施形態Ｄ１０Ａにおいて、実施形態Ｄ１～Ｄ４のいずれか１つのプロセスは、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキルである。
【0146】
Ｄ１１．実施形態Ｄ１１において、実施形態Ｄ１～Ｄ４のいずれか１つのプロセスは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素原子とともに、シクリルアミンを形成する。
【0147】
Ｄ１２．実施形態Ｄ１２において、実施形態Ｄ１～Ｄ３及びＤ５のいずれか１つのプロセスは、ｎが、２～５から選択される。Ｄ１２の第１の実施形態において、ｎは、３～５である。Ｄ１２の第２の実施形態において、ｎは、４又は５である。
【0148】
Ｄ１３．実施形態Ｄ１３において、実施形態Ｄ１～Ｄ３及びＤ５のいずれか１つのプロセスは、ｎが、２～４から選択される。Ｄ１３の第１の実施形態において、ｎは、３又は４である。Ｄ１３の第２の実施形態において、ｎは、３である。
【0149】
Ｄ１４．実施形態Ｄ１４において、実施形態Ｄ１～Ｄ３及びＤ５のいずれか１つのプロセスは、ｎが、２又は３である。
【0150】
Ｄ１５．実施形態Ｄ１５において、実施形態Ｄ１～Ｄ３及びＤ５のいずれか１つのプロセスは、ｎが、２である。
【0151】
Ｄ１６．実施形態Ｄ１６において、実施形態Ｄ１～Ｄ３及びＤ１２～Ｄ１５並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのプロセスは、Ｒ３が、水素である。
【0152】
Ｄ１７．実施形態Ｄ１７において、実施形態Ｄ１～Ｄ３及びＤ１２～Ｄ１５並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのプロセスは、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0153】
Ｄ１８．実施形態Ｄ１８において、実施形態Ｄ１～Ｄ３及びＤ１２～Ｄ１５並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのプロセスは、Ｒ３が、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルである。
【0154】
Ｄ１９．実施形態Ｄ１９において、実施形態Ｄ１～Ｄ３及びＤ１２～Ｄ１８並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのプロセスは、Ｒ４が、水素である。
【0155】
Ｄ２０．実施形態Ｄ２０において、実施形態Ｄ１～Ｄ３及びＤ１２～Ｄ１８並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのプロセスは、Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0156】
Ｄ２１．実施形態Ｄ２１において、実施形態Ｄ１～Ｄ３及びＤ１２～Ｄ１８並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのプロセスは、Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルである。
【0157】
Ｄ２２．実施形態Ｄ２２において、実施形態Ｄ１～Ｄ３及びＤ１２～Ｄ２１並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのプロセスは、Ｒ５が、水素である。
【0158】
Ｄ２３．実施形態Ｄ２３において、実施形態Ｄ１～Ｄ３及びＤ１２～Ｄ２１並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのプロセスは、Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0159】
Ｄ２４．実施形態Ｄ２４において、実施形態Ｄ１及びＤ３及びＤ１２～Ｄ２１並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのプロセスは、Ｒ５が、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルである。
【0160】
Ｄ２５．実施形態Ｄ２５において、実施形態Ｄ１～Ｄ３及びＤ１２～Ｄ２４並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのプロセスは、Ｒ６が、水素である。
【0161】
Ｄ２６．実施形態Ｄ２６において、実施形態Ｄ１～Ｄ３及びＤ１２～Ｄ２４並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのプロセスは、Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0162】
Ｄ２７．実施形態Ｄ２７において、実施形態Ｄ１～Ｄ３及びＤ１２～Ｄ２４並びにそれに含まれる下位実施形態のいずれか１つのプロセスは、Ｒ６が、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルである。
【0163】
Ｄ２８．実施形態Ｄ２８において、実施形態Ｄ１～Ｄ４及びＤ５Ａ～Ｄ７のいずれか１つのプロセスは、アミンが、エチルアミン、ｎ－プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ－ブチルアミン、ｓｅｃ－ブチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ｎ－ペンチルアミン、ｓｅｃ－ペンチルアミン、ペンチル－３－アミン、ネオペンチルアミン、ｎ－ヘキシルアミン、２－ヘキシルアミン、３－ヘキシルアミン、イソヘキシルアミン、１－メチルペンチルアミン、２－エチルブチルアミン、２－メチルペンチルアミン、１，１－ジメチルブチルアミン、１，３－ジメチルブチルアミン、３，３－ジメチルブチルアミン、２－メチル－３－ペンチルアミン、３－メチルペンチルアミン、３－メチル－３－ペンチルアミン、３－メチル－２－ペンチルアミン、２－メチルブチルアミン、１，２，２－トリメチルプロピルアミン、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロブチルメチルアミン、シクロプロピルメチルアミン、２－メチルシクロプロピルアミン、２－シクロプロピルエチルアミン、２－メチル－シクロペンチルアミン、３－メチルシクロペンチルアミン、シクロペンチルメチルアミン、２－シクロブチルエチルアミン、３－シクロプロピルプロピル－アミン、２－エチルシクロプロピルアミン、アリルアミン又はプロパルギルアミンである。
【0164】
Ｄ２９．実施形態Ｄ２９において、実施形態Ｄ１～Ｄ４、Ｄ５Ａ及びＤ６のいずれか１つのプロセスは、アミンが、エチルアミン、ｎ－プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ－ブチルアミン、ｓｅｃ－ブチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ｎ－ペンチルアミン、ｓｅｃ－ペンチルアミン、ペンチル－３－アミン、ネオペンチルアミン、ｎ－ヘキシルアミン、２－ヘキシルアミン、３－ヘキシルアミン、イソヘキシルアミン、１－メチルペンチルアミン、２－エチルブチル－アミン、２－ブチルアミン、２－メチルペンチルアミン、１，１－ジメチルブチルアミン、１，３－ジメチルブチルアミン、３，３－ジメチルブチルアミン、２－メチル－３－ペンチルアミン、３－メチルペンチルアミン、３－メチル－３－ペンチルアミン、３－メチル－２－ペンチルアミン、２－メチルブチル－１－アミン、又は１，２，２－トリメチルプロピルアミンである。
【0165】
Ｄ３０．実施形態Ｄ３０において、実施形態Ｄ１～Ｄ４、Ｄ５Ａ及びＤ７のいずれか１つのプロセスは、アミンが、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、２－メチルシクロプロピルアミン、２－メチルシクロペンチルアミン、３－メチルシクロペンチル－アミン、又は２－エチルシクロプロピルアミンである。
【0166】
Ｄ３１．実施形態Ｄ３１において、実施形態Ｄ１～Ｄ４、及びＤ７Ｂ～Ｄ９のいずれか１つのプロセスは、アミンが、Ｎ－メチルエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ－メチル－ｎ－プロピルアミン、Ｎ－メチルイソプロピルアミン、Ｎ－アリルメチルアミン、Ｎ－メチルプロパルギルアミン、Ｎ－エチル－ｎ－プロピルアミン、Ｎ－エチルイソプロピルアミン、Ｎ－メチルブチルアミン、Ｎ－メチル－２－ブチルアミン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－メチル－アミン、Ｎ－メチル－シクロブチルアミン、Ｎ－エチルシクロプロピルアミン、１－シクロプロピル－Ｎ－メチルメタンアミン、Ｎ－エチル－プロパ－２－イン－１－アミン、Ｎ－エチルアリルアミン、Ｎ－メチルペンチルアミン、Ｎ－メチル－２－ペンチルアミン、Ｎ－メチル－３－ペンチルアミン、Ｎ，３－ジメチルブタン－２－アミン、Ｎ，２－ジメチルブタン－２－アミン、Ｎ，３－ジメチルブタン－２－アミン、Ｎ－メチルシクロペンチルアミン、Ｎ－エチル－１－ブチルアミン、Ｎ－エチル－２－ブチルアミン、Ｎ－エチル－２－メチル－２－プロピルアミン、Ｎ－エチル－２－メチルプロピル－アミン、Ｎ－エチルシクロブチルアミン、ジ－ｎ－プロピルアミン、ジ－イソプロピルアミン、Ｎ－イソプロピルプロピルアミン、ジアリルアミン、ジプロパルギルアミン、又はアリルプロパルギルアミンである。Ｄ３１の一実施形態において、アミンは、ジエチルアミンではない。
【0167】
Ｄ３２．実施形態Ｄ３２において、実施形態Ｄ１～Ｄ４、Ｄ７Ｂ及びＤ８のいずれか１つのプロセスは、アミンが、Ｎ－メチルエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ－メチル－ｎ－プロピルアミン、Ｎ－メチル－イソプロピルアミン、Ｎ－エチル－ｎ－プロピルアミン、Ｎ－エチル－イソプロピルアミン、Ｎ－メチルブチルアミン、Ｎ－メチル－２－ブチルアミン、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－メチル－アミン、Ｎ－メチルペンチル－１－アミン、Ｎ－メチル－２－ペンチルアミン、Ｎ－メチル－３－ペンチルアミン、Ｎ，３－ジメチルブタン－２－アミン、Ｎ，２－ジメチルブタン－２－アミン、Ｎ，３－ジメチルブタン－２－アミン、Ｎ－エチル－１－ブチルアミン、Ｎ－エチル－２－ブチルアミン、Ｎ－エチル－２－メチル－２－プロピルアミン、Ｎ－エチル－２－メチルプロピルアミン、ジ－ｎ－プロピルアミン、ジ－イソプロピルアミン、又はＮ－イソプロピルプロピルアミンである。Ｂ３１の一実施形態において、アミンは、ジエチルアミンではない。
【0168】
Ｄ３３．実施形態Ｄ３３において、実施形態Ｄ１～Ｄ４、及びＤ７Ｂ、及びＤ９のいずれか１つのプロセスは、アミンが、Ｎ－メチルシクロブチルアミン、Ｎ－エチルシクロプロピルアミン、Ｎ－メチルシクロペンチルアミン、又はＮ－エチルシクロブチルアミンである。
【0169】
Ｄ３４．実施形態Ｄ３４において、実施形態Ｄ１～Ｄ４、及びＤ１１のいずれか１つのプロセスは、アミンが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン、又はアゾカンである。
【0170】
Ｄ３５．実施形態Ｄ３５において、実施形態Ｄ１～Ｄ３、Ｄ５、及びＤ１２～Ｄ１６、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２２、Ｄ２３、及びＤ２５のいずれか１つのプロセスは、アミンが、エチレンジアミン、プロパン－１，３－ジアミン、ブタン－１，４－ジアミン、ペンタン－１，５－ジアミン、ヘキサン－１，６－ジアミン、Ｎ１，Ｎ２－ジメチル－エタン－１，２－ジアミン、又はＮ１，Ｎ２－ジエチルエタン－１，２－ジアミンである。
【0171】
Ｄ３６．実施形態Ｄ３６において、実施形態Ｄ１～Ｄ３のプロセスは、アミンが、Ｎ－メチルエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ－メチル－ｎ－プロピルアミン、Ｎ－メチル－イソプロピルアミン、Ｎ－エチル－ｎ－プロピルアミン、Ｎ－エチル－イソプロピルアミン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンである。
【0172】
Ｄ３７．実施形態Ｄ３７において、実施形態Ｄ１～Ｄ３、又はＤ３６のプロセスは、アミンがジエチルアミンである。一実施形態において、実施形態Ｄ３７のプロセスは、混合物中のジエチルアミンの化合物１に対するモル比が、少なくとも約１：０．５である。別の実施形態において、実施形態Ｄ３７のプロセスは、混合物中のジエチルアミンの化合物１に対するモル比が、１：１～約１０：１である。さらに別の実施形態において、実施形態Ｄ３７のプロセスは、混合物中のジエチルアミンの化合物１に対するモル比が、１：１～約９：１である。さらに別の実施形態において、実施形態Ｄ３７のプロセスは、混合物中のジエチルアミンの化合物１に対するモル比が、１：１～約８：１である。さらに別の実施形態において、実施形態Ｄ３７のプロセスは、混合物中のジエチルアミンの化合物１に対するモル比が、３：１～約６：１である。さらに別の実施形態において、実施形態Ｄ３７のプロセスは、混合物中のジエチルアミンの化合物１に対するモル比が、約５：１である。さらに別の実施形態において、実施形態Ｄ３７のプロセスは、混合物中のジエチルアミンの化合物１に対するモル比が、４：１～約６：１である。
【0173】
Ｄ３８．実施形態Ｄ３８において、実施形態Ｄ１～Ｄ３７のいずれか１つのプロセスは、１つ以上の貧溶媒が、化合物１の固体アミン溶媒和物を得るためにステップ（ａ１）の混合物に加えられる。
【0174】
Ｄ３９．実施形態Ｄ３９において、実施形態Ｄ１～Ｄ３７のいずれか１つのプロセスは、１つ以上の貧溶媒並びに化合物１の固体結晶性種晶及び／又は化合物１のアミン溶媒和物の固体結晶性種晶が、化合物１の固体アミン溶媒和物を得るためにステップ（ａ１）の混合物に加えられる。
【0175】
Ｄ３９Ａ．実施形態Ｄ３９Ａにおいて、実施形態Ｄ１～Ｄ３９のいずれか１つのプロセスは、ステップ（ａ１）の混合物が、溶液である。
【0176】
Ｄ４０．実施形態Ｄ４０において、実施形態Ｄ３８、Ｄ３９、又はＤ３９Ａのプロセスは、ステップ（ｂ１）の１つ以上の貧溶媒が、アルカン及び水から独立して選択される。実施形態Ｄ４０の下位実施形態において、１つ以上の貧溶媒は、水、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、イソオクタン、ペンタン、シクロヘキサン、及びシクロペンタンからなる群から独立して選択される。
【0177】
Ｄ４１．実施形態Ｄ４１において、実施形態Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ３９Ａ、又はＤ４０のプロセスは、ステップ（ｂ１）における貧溶媒が、ｎ－ヘプタンである。
【0178】
Ｄ４２．実施形態Ｄ４２において、実施形態Ｄ２～Ｄ４１のいずれか１つのプロセスは、ステップ（ａ１）の１つ以上の適切な有機溶媒が、アルコール、エーテル、トルエン、ケトン、エステル、ハロゲン化アルカン、ニトロメタン、Ｎ－メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドからなる群から独立して選択される極性有機溶媒である。
【0179】
Ｄ４２ａ．実施形態Ｄ４２ａにおいて、実施形態Ｄ２～Ｄ４１のいずれか１つのプロセスは、ステップ（ａ１）の１つ以上の適切な有機溶媒が、エーテル、トルエン、ケトン、エステル、ハロゲン化アルカン、ニトロメタン、Ｎ－メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドからなる群から独立して選択される極性有機溶媒である。
【0180】
Ｄ４３．実施形態Ｄ４３において、実施形態Ｄ２～Ｄ４２のいずれか１つの実施形態のプロセスは、ステップ（ａ１）の１つ以上の適切な有機溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、１，２－プロパンジオール、二塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ブチル、ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ（２－ＭｅＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、及び１，４－ジオキサンからなる群から独立して選択される。
【0181】
Ｄ４３ａ．実施形態Ｄ４３ａにおいて、実施形態Ｄ２～Ｄ４２のいずれか１つの実施形態のプロセスは、ステップ（ａ１）の１つ以上の適切な有機溶媒が、メタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、１，２－プロパンジオール、二塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ブチル、ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ（２－ＭｅＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、及び１，４－ジオキサンからなる群から独立して選択される。
【0182】
Ｄ４３ｂ．実施形態Ｄ４３ｂにおいて、実施形態Ｄ４３ａのアミン溶媒和物は、１つ以上の適切な有機溶媒が、二塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ブチル、ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ（２－ＭｅＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、及び１，４－ジオキサンから独立して選択される。
【0183】
Ｄ４４．実施形態Ｄ４４において、実施形態Ｄ４２～Ｄ４３ｂのプロセスは、ステップ（ａ１）の適切な有機溶媒が、ＭＴＢＥである。
【0184】
Ｄ４５．実施形態Ｄ４５において、実施形態Ｄ３７～Ｄ４４のいずれか１つのプロセスは、化合物１のジエチルアミン溶媒和物が、結晶性固体である。
【0185】
Ｄ４６．実施形態Ｄ４６において、実施形態Ｄ４５のプロセスは、化合物１のジエチルアミン溶媒和物が、本概要に記載されるようなＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｂ多形である。
【0186】
Ｄ４７～Ｄ５４．実施形態Ｄ４７～Ｄ５４において、実施形態Ｄ４６のプロセスは、結晶形Ｂが、それぞれ、上記の実施形態Ｃ２～Ｃ９のいずれか１つに記載されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。
【0187】
Ｄ５５．実施形態Ｄ５５において、実施形態Ｄ１～Ｄ５４のいずれか１つのプロセスは、化合物１のアミン溶媒和物が、化合物１に変換される。
【0188】
Ｄ５６．実施形態Ｄ５６において、実施形態Ｄ１～Ｄ５５のいずれか１つのプロセスは、化合物１のアミン溶媒和物が、アミン溶媒和物を加熱してアミン溶媒和物からアミンを除去することによって化合物１に変換される。
【0189】
Ｄ５７．実施形態Ｄ５７において、実施形態Ｄ１～Ｄ５５のいずれか１つのプロセスは、化合物１のアミン溶媒和物が、１つ以上の適切な有機溶媒と酸性水溶液との間でアミン溶媒和物を分配することによって化合物１に変換される。
【0190】
Ｄ５８．実施形態Ｄ５８において、実施形態Ｄ５７のプロセスは、化合物１を含有する１つ以上の適切な有機溶媒が、化合物１の固体形態を提供するために単離され、及び濃縮される。
【0191】
Ｄ５９．実施形態Ｄ５９において、実施形態Ｄ５６又はＤ５８のプロセスは、結晶形Ａ多形化合物１が、本概要に記載されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、生み出される。
【0192】
Ｄ６０～Ｄ６９．実施形態Ｄ６０～Ｄ６９において、実施形態Ｄ５９のプロセスは、化合物１の結晶形Ａ多形が、それぞれ、上記の実施形態Ａ２～Ａ１１に記載されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、生み出される。
【0193】
Ｄ７０．実施形態Ｄ７０において、実施形態Ｄ１～Ｄ６９のいずれか１つのプロセスは、さらに、
（ａ）３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルを、適切な有機溶媒中で及び任意選択によりトリエチルアミン三フッ化水素（（Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ）の存在下で、塩基あり又はなしでデオキシフッ素化剤で処理するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）からの混合物を精製して化合物１を得るステップと
を含む、ステップ（ａ１）の化合物１を調製することを含む。
（ａ）３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルを、適切な有機溶媒中で及び任意選択によりトリエチルアミン三フッ化水素（（Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ）の存在下で、塩基あり又はなしでデオキシフッ素化剤で処理するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）からの混合物を精製して化合物１を得るステップと
を含む、ステップ（ａ１）の化合物１を調製することを含む。
【0194】
Ｄ７１．実施形態Ｄ７１において、実施形態Ｄ７０のプロセスは、デオキシフッ素化剤が、ピリジン－２－スルホニルフルオリド、ＰＢＳＦ、ビス（２－メトキシルエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＢＡＳＴ）、又は（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）である。
【0195】
Ｄ７２．実施形態Ｄ７２において、実施形態Ｄ７０又はＤ７１のプロセスは、有機塩基が、（ｔｅｒｔ－ブチルイミノ）トリス－（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチル－グアニジン（ＢＴＭＧ）、１，８－ジアザビシクロ－［５．４．０］ウンデカ－７－エン、又は７－メチル－１，５，７－トリアザ－ビシクロ－［４．４．０］デカ－１－エン（ＤＢＵ）である。
【0196】
Ｄ７３Ａ．実施形態Ｄ７３Ａにおいて、実施形態Ｄ７０、Ｄ７１又はＤ７２のプロセスは、デオキシフッ素化剤が、ＰＢＳＦ又はＢＡＳＴである。
【0197】
Ｄ７３．実施形態Ｄ７３において、実施形態Ｄ７０、Ｄ７１又はＤ７２のプロセスは、デオキシフッ素化剤が、ＰＢＳＦであり、有機塩基が、ＢＴＭＧ又はＢＴＰＰであり、及びＥｔ３Ｎ・３ＨＦが存在する。
【0198】
Ｄ７４．実施形態Ｄ７４において、実施形態Ｄ７０～Ｄ７３のいずれか１つのプロセスは、１つ以上の適切な有機溶媒が、エーテル、エステル、ケトン、ハロアルカン、酢酸エステル、トルエン、及びキシレンから選択される。
【0199】
Ｄ７５．実施形態Ｄ７５において、実施形態Ｄ７０～Ｄ７４のいずれか１つのプロセスは、１つ以上の適切な有機溶媒が、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、ＩＰＡｃ、テトラヒドロフラン、２－メチル－テトラヒドロフラン、酢酸エチル、及びトルエンから選択される。
【0200】
Ｄ７６．実施形態Ｄ７６において、実施形態Ｄ７０～Ｄ７５のいずれか１つのプロセスは、適切な有機溶媒が、２－メチルテトラヒドロフランである。
【0201】
Ｄ７７．実施形態Ｄ７７において、実施形態Ｄ７３～Ｄ７６のいずれか１つのプロセスは、反応が、約－２０℃～約室温で実施される。
【0202】
Ｄ７８．実施形態Ｄ７８において、実施形態Ｄ７３～Ｄ７７のいずれか１つのプロセスは、反応が、約－２０℃で実施される。
【0203】
Ｄ７９．実施形態Ｄ７９において、実施形態Ｄ７３～Ｄ７８のいずれか１つのプロセスは、ＢＴＰＰ又はＢＴＭＧ：Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦのモル比が、約６：１～約１：１である。
【0204】
Ｄ８０．実施形態Ｄ８０において、実施形態Ｄ７３～Ｄ７９のいずれか１つのプロセスは、ＢＴＰＰ又はＢＴＭＧ：Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦのモル比が、約６：１～約３：１である。
【0205】
Ｄ８１．実施形態Ｄ８１において、実施形態Ｄ７３～Ｄ７９のいずれか１つのプロセスは、ＢＴＭＧ：Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦのモル比が、約５：１である。
【0206】
Ｄ８２．実施形態Ｄ８２において、実施形態Ｄ７３～Ｄ８１のいずれか１つのプロセスは、ＰＢＳＦ：Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦのモル比が、約８：１～約１．７：１である。
【0207】
Ｄ８３．実施形態Ｄ８３において、実施形態Ｄ７３～Ｄ８２のいずれか１つのプロセスは、ＰＢＳＦ：Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦのモル比が、約８：１、約５：１、約３：１又は約１．７：１である。
【0208】
Ｄ８４．実施形態Ｄ８４において、実施形態Ｄ７３～Ｄ８３のいずれか１つのプロセスは、ＰＢＳＦ：Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦのモル比が、約３：１である。
【0209】
Ｄ８５．実施形態Ｄ８５において、実施形態Ｄ７０、７１、又はＤ７２のプロセスは、デオキシフッ素化剤が、ピリジン－２－スルホニルフルオリドであり、及び塩基が、１，８－ジアザビシクロ－［５．４．０］ウンデカ－７－エン又は７－メチル－１，５，７－トリアザ－ビシクロ－［４．４．０］デカ－１－エンである。
【0210】
Ｄ８６．実施形態Ｄ８６において、実施形態Ｄ７０、Ｄ７１又はＤ８５のプロセスは、適切な有機溶媒が、テトラヒドロフランである。
【0211】
実施形態Ｅ：
Ｅ１．実施形態Ｅ１において、本概要の第３の態様又は実施形態Ｃ２～Ｃ９のいずれか１つに記載されるようなＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のジエチルアミン溶媒和物の結晶形Ｂ多形を調製するプロセスが提供される。
Ｅ１．実施形態Ｅ１において、本概要の第３の態様又は実施形態Ｃ２～Ｃ９のいずれか１つに記載されるようなＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のジエチルアミン溶媒和物の結晶形Ｂ多形を調製するプロセスが提供される。
【0212】
Ｅ２．実施形態Ｅ２において、実施形態Ｅ１のプロセスは、化合物１が、ステップ（ａ２）において化合物１をジエチルアミンに加えることによって又はジエチルアミンを１つ以上の適切な有機溶媒中の化合物１の混合物に加えることによってジエチルアミンと接触させられる。
【0213】
Ｅ３．実施形態Ｅ３において、実施形態Ｅ１のプロセスは、ジエチルアミンが、ステップ（ａ２）において１つ以上の適切な有機溶媒中の化合物１の混合物に加えられる。一実施形態において、実施形態Ｅ３のプロセスは、混合物中のジエチルアミンの化合物１に対するモル比が、少なくとも約１：０．５である。別の実施形態において、実施形態Ｅ３のプロセスは、混合物中のジエチルアミンの化合物１に対するモル比が、１：１～約１０：１である。さらに別の実施形態において、実施形態Ｅ３のプロセスは、混合物中のジエチルアミンの化合物１に対するモル比が、１：１～約９：１である。さらに別の実施形態において、実施形態Ｅ３のプロセスは、混合物中のジエチルアミンの化合物１に対するモル比が、１：１～約８：１である。さらに別の実施形態において、実施形態Ｅ３のプロセスは、混合物中のジエチルアミンの化合物１に対するモル比が、３：１～約６：１である。さらに別の実施形態において、実施形態Ｅ３のプロセスは、混合物中のジエチルアミンの化合物１に対するモル比が、約５：１である。さらに別の実施形態において、実施形態Ｅ３のプロセスは、混合物中のジエチルアミンの化合物１に対するモル比が、４：１～約６：１である。さらに別の実施形態において、実施形態Ｅ３のプロセスは、混合物中のジエチルアミンの化合物１に対するモル比が、約１以上である。
【0214】
Ｅ４．実施形態Ｅ４において、実施形態Ｅ１～Ｅ３のいずれか１つのプロセスは、１つ以上の貧溶媒が、化合物１のジエチルアミン溶媒和物の結晶形Ｂ多形を得るためにステップ（ａ２）の混合物に加えられる。
【0215】
Ｅ５．実施形態Ｅ５において、実施形態Ｅ１～Ｅ３のいずれか１つのプロセスは、１つ以上の貧溶媒並びに化合物１の結晶性種晶及び／又は化合物１のジエチルアミン溶媒和物の固体結晶性種晶が、化合物１のジエチルアミン溶媒和物の結晶形Ｂ多形を得るためにステップ（ａ２）の混合物に加えられる。
【0216】
Ｅ５Ａ．実施形態Ｅ５Ａにおいて、実施形態Ｅ１～Ｅ５のいずれか１つのプロセスは、ステップ（ａ２）の混合物が、溶液である。
【0217】
Ｅ６．実施形態Ｅ６において、実施形態Ｅ１～Ｅ５Ａいずれか１つのプロセスは、ステップ（ｂ２）における１つ以上の貧溶媒が、アルカン及び水から独立して選択される。実施形態Ｅ６の下位実施形態において、１つ以上の貧溶媒は、水、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、イソオクタン、ペンタン、シクロヘキサン、及びシクロペンタンからなる群から独立して選択される。
【0218】
Ｅ７．実施形態Ｅ７において、実施形態Ｅ１～Ｅ６のいずれか１つのプロセスは、ステップ（ｂ２）における貧溶媒が、ｎ－ヘプタンである。
【0219】
Ｅ８．実施形態Ｅ８において、実施形態Ｅ１～Ｅ７のいずれか１つのプロセスは、ステップ（ａ２）の１つ以上の適切な有機溶媒が、アルコール、エーテル、トルエン、ケトン、エステル、ハロゲン化アルカン、ニトロメタン、Ｎ－メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、及びジメチルホルムアミドからなる群から独立して選択される極性有機溶媒である。
【0220】
Ｅ８ａ．実施形態Ｅ８ａにおいて、実施形態Ｅ１～Ｅ７のいずれか１つのプロセスは、ステップ（ａ２）の１つ以上の適切な有機溶媒が、エーテル、トルエン、ケトン、エステル、ハロゲン化アルカン、ニトロメタン、Ｎ－メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、及びジメチルホルムアミドからなる群から独立して選択される極性有機溶媒である。
【0221】
Ｅ９．実施形態Ｅ９において、実施形態Ｅ１～Ｅ７のいずれか１つの実施形態のプロセスは、ステップ（ａ２）の１つ以上の適切な有機溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、１，２－プロパンジオール、二塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ブチル、ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ（２－ＭｅＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、及び１，４－ジオキサンからなる群から独立して選択される。
【0222】
Ｅ９ａ．実施形態Ｅ９ａにおいて、実施形態Ｅ１～Ｅ７のいずれか１つの実施形態のプロセスは、ステップ（ａ２）の１つ以上の適切な有機溶媒が、メタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、１，２－プロパンジオール、二塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ブチル、ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ（２－ＭｅＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、及び１，４－ジオキサンからなる群から独立して選択される。
【0223】
Ｅ９ｂ．実施形態Ｅ９ｂにおいて、実施形態Ｅ１～Ｅ７のいずれか１つの実施形態のプロセスは、ステップ（ａ２）の１つ以上の適切な有機溶媒が、二塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ブチル、ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ（２－ＭｅＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、及び１，４－ジオキサンからなる群から独立して選択される。
【0224】
Ｅ１０．実施形態Ｄ１０において、実施形態Ｅ９、Ｅ９ａ、又はＥ９ｂのプロセスは、適切な有機溶媒が、ＭＴＢＥである。
【0225】
Ｅ１１．実施形態Ｅ１１において、実施形態Ｅ１～Ｅ１０のいずれか１つのプロセスは、溶媒和物化合物１のジエチルアミンが、任意選択により、化合物１のジエチルアミン溶媒和物を加熱してジエチルアミンを化合物１のジエチルアミン溶媒和物から除去することによって化合物１に変換される。
【0226】
Ｅ１２．実施形態Ｅ１２において、実施形態Ｅ１～Ｅ１０のいずれか１つのプロセスは、溶媒和物化合物１のジエチルアミンが、任意選択により、化合物１のジエチルアミン溶媒和物を１つ以上の適切な有機溶媒と酸性水溶液との間で分配することによって化合物１に変換される。一実施形態において、酸は、塩酸である。
【0227】
Ｅ１３．実施形態Ｅ１３において、実施形態Ｅ１２のプロセスは、化合物１を含有する１つ以上の有機溶媒が、化合物１の固体形態を提供するために単離され、及び濃縮される。
【0228】
Ｅ１４～Ｅ２４．実施形態Ｅ１４～Ｅ２４において、実施形態Ｅ１１～Ｅ１３のいずれか１つのプロセスは、化合物１が、それぞれ、実施形態Ａ１～Ａ１１のいずれか１つで定義されるようなＸ線粉末回折パターンを有する化合物１の結晶形Ａ多形であり、生み出される。
【0229】
実施形態Ｆ：
Ｆ１．実施形態Ｆ１において、本概要の第６の態様に記載されるような化合物１のジエチルアミン溶媒和物又は以下の実施形態Ｉ１～Ｉ７Ａのいずれか１つの組成物から化合物１の結晶形Ａ多形を調製するプロセスが提供される。
Ｆ１．実施形態Ｆ１において、本概要の第６の態様に記載されるような化合物１のジエチルアミン溶媒和物又は以下の実施形態Ｉ１～Ｉ７Ａのいずれか１つの組成物から化合物１の結晶形Ａ多形を調製するプロセスが提供される。
【0230】
Ｆ２～Ｆ１０．実施形態Ｆ２～Ｆ１０において、実施形態Ｆ１のプロセスは、本概要の第３の態様の化合物１のジエチルアミン溶媒和物が、それぞれ、上記の実施形態Ｃ１～Ｃ９に記載されるようなＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｂ多形である。
【0231】
Ｆ１１．実施形態Ｆ１１において、実施形態Ｆ１～Ｆ１０のいずれか１つのプロセスは、ジエチルアミンが、化合物１のジエチルアミン溶媒和物又は以下の実施形態Ｉ１～Ｉ７Ａのいずれか１つの組成物を加熱することによって化合物１のジエチルアミン溶媒和物から除去される。
【0232】
Ｆ１２．実施形態Ｆ１２において、実施形態Ｆ１～Ｆ１１のいずれか１つのプロセスは、ジエチルアミンが、化合物１のジエチルアミン溶媒和物又は以下の実施形態Ｉ１～Ｉ７Ａのいずれか１つの組成物を１つ以上の適切な有機溶媒と酸性水溶液との間で分配することによって化合物１のジエチルアミン溶媒和物から除去される。一実施形態において、酸は、塩酸であり、及び溶媒は、ＭＴＢＥである。
【0233】
Ｆ１３～Ｆ２４．実施形態Ｆ１３において、実施形態Ｆ１２のプロセスは、ＭＴＢＥを含む、１つ以上の適切な有機溶媒が、それぞれ、上記の実施形態Ａ１～Ａ１１のいずれか１つに記載されるようなＸ線粉末回折パターンを有する化合物１の結晶形Ａ多形を提供するために単離され、及び濃縮される。
【0234】
Ｆ２５．実施形態Ｆ２５において、実施形態Ｆ１～Ｆ２４のいずれか１つのプロセスは、化合物１の結晶形Ａ多形が、１つ以上の適切な有機溶媒から再結晶される。
【0235】
Ｆ２６．実施形態Ｆ２６において、実施形態Ｆ２５のプロセスは、化合物１の結晶形Ａ多形が、アルコール、エーテル、トルエン、ケトン、エステル、ハロゲン化アルカン、ニトロメタン、Ｎ－メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミドからなる群から独立して選択される１つ以上の適切な有機溶媒に溶解される。
【0236】
Ｆ２７．実施形態Ｆ２７において、実施形態２６のプロセスは、１つ以上の適切な有機溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、１，２－プロパンジオール、二塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ブチル、ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ（２－ＭｅＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、及び１，４－ジオキサンからなる群から選択される。一実施形態において、適切な有機溶媒は、酢酸イソプロピルである。
【0237】
Ｆ２８．実施形態Ｆ２８において、実施形態Ｆ２６又はＦ２７のプロセスは、１つ以上の貧溶媒及び／又は化合物１の固体結晶性種晶が加えられる。
【0238】
Ｆ２９．実施形態Ｆ２９において、実施形態Ｆ２８のプロセスは、１つ以上の貧溶媒が、アルカン及び水から独立して選択される。
【0239】
Ｆ３０．実施形態Ｆ３０において、実施形態Ｆ２９のプロセスは、１つ以上の貧溶媒が、水、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、イソオクタン、ペンタン、シクロヘキサン、及びシクロペンタンからなる群から独立して選択される。
【0240】
Ｆ３１．実施形態Ｆ３１において、実施形態Ｆ３０のプロセスは、貧溶媒が、ｎ－ヘプタンである。
【0241】
実施形態Ｇ：
Ｇ１．実施形態Ｇ１において、本概要の第７の態様に記載されるようなＸ線粉末回折パターンを有する化合物１の結晶形Ａ多形を作製するプロセスが提供される。
Ｇ１．実施形態Ｇ１において、本概要の第７の態様に記載されるようなＸ線粉末回折パターンを有する化合物１の結晶形Ａ多形を作製するプロセスが提供される。
【0242】
Ｇ２．実施形態Ｇ２において、実施形態Ｇ１のプロセスは、１つ以上の適切な貧溶媒が、アルコール、エーテル、トルエン、ケトン、エステル、ハロゲン化アルカン、ニトロメタン、Ｎ－メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミドからなる群から独立して選択され１つ以上の適切な有機溶媒中の化合物１の溶液に加えられる。
【0243】
Ｇ３．実施形態Ｇ３において、実施形態Ｇ２のプロセスは、１つ以上の適切な有機溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、１，２－プロパンジオール、二塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルｔｅｒｔ－アミルエーテル、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ブチル、ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ（２－ＭｅＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ニトロメタン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、及び１，４－ジオキサンからなる群から選択される。ある実施形態において、適切な有機溶媒は、酢酸イソプロピルである。
【0244】
Ｇ４．実施形態Ｇ４において、実施形態Ｇ２又はＧ３のプロセスは、１つ以上の貧溶媒が加えられる。
【0245】
Ｇ５．実施形態Ｇ５において、実施形態Ｇ４のプロセスは、１つ以上の貧溶媒が、アルカン及び水から独立して選択される。
【0246】
Ｇ６．実施形態Ｇ６において、実施形態Ｇ５のプロセスは、１つ以上の貧溶媒が、水、ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン、イソオクタン、ペンタン、シクロヘキサン、及びシクロペンタンからなる群から独立して選択される。
【0247】
Ｇ７．実施形態Ｇ７において、実施形態Ｇ６のプロセスは、貧溶媒がｎ－ヘプタンである。
【0248】
Ｇ８．実施形態Ｇ８において、実施形態Ｇ１～Ｇ７のいずれか１つのプロセスは、プロセスが、約０℃～約７０℃で実施される。
【0249】
実施形態Ｈ：
Ｈ１．実施形態Ｈ１において、本概要の第８の態様に記載されるような化合物１を作製するプロセスが提供される。
Ｈ１．実施形態Ｈ１において、本概要の第８の態様に記載されるような化合物１を作製するプロセスが提供される。
【0250】
Ｈ２．実施形態Ｈ２において、実施形態Ｈ１のプロセスは、ステップ（ａ５）における有機塩基が、（ｔｅｒｔ－ブチルイミノ）トリス－（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）又は２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチル－グアニジン（ＢＴＭＧ）である。
【0251】
Ｈ３．実施形態Ｈ３において、実施形態Ｈ１又はＨ２のプロセスは、ステップ（ａ５）における有機塩基が、ＢＴＭＧである。
【0252】
Ｈ４．実施形態Ｈ４において、実施形態Ｈ１～Ｈ３のいずれか１つのプロセスは、ステップ（ａ５）における１つ以上の適切な有機溶媒が、エーテル、エステル、ハロアルカン、ケトン、酢酸エステル、トルエン、及びキシレンから選択される。
【0253】
Ｈ５．実施形態Ｈ５において、実施形態Ｈ１～Ｈ４のいずれか１つのプロセスは、ステップ（ａ５）における１つ以上の適切な有機溶媒が、テトラヒドロフラン、２－メチル－テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥ、塩化メチレン、又はトルエンから選択される。
【0254】
Ｈ６．実施形態Ｈ６において、実施形態Ｈ１～Ｈ５のいずれか１つのプロセスは、ステップ（ａ５）における適切な有機溶媒が、２－メチルテトラヒドロフランである。
【0255】
Ｈ７．実施形態Ｈ７において、実施形Ｈ１～Ｈ６のいずれか１つのプロセスは、ステップ（ａ５）の反応が、約－２０℃～約室温で実施される。
【0256】
Ｈ８．実施形態Ｈ８において、実施形態Ｈ１～Ｈ７のいずれか１つのプロセスは、ステップ（ａ５）の反応が、約－２０℃で実施される。
【0257】
Ｈ９．実施形態Ｈ９において、実施形態Ｈ１～Ｈ８のいずれか１つプロセスは、ステップ（ａ５）におけるＢＴＰＰ又はＢＴＭＧ：Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦのモル比が、約６：１～約１：１である。
【0258】
Ｈ１０．実施形態Ｈ１０において、実施形態Ｈ１～Ｈ９のいずれか１つのプロセスは、ステップ（ａ５）におけるＢＴＰＰ又はＢＴＭＧ：Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦのモル比が、約６：１～約３：１である。
【0259】
Ｈ１１．実施形態Ｈ１１において、実施形態Ｈ１～Ｈ９のいずれか１つのプロセスは、ステップ（ａ５）におけるＢＴＭＧ：Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦのモル比が、約５：１である。
【0260】
Ｈ１２．実施形態Ｈ１２において、実施形態Ｈ１～Ｈ１１のいずれか１つのプロセスは、ステップ（ａ５）におけるＰＢＳＦ：Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦのモル比が、約８：１～約１．７：１である。
【0261】
Ｈ１３．実施形態Ｈ１３において、実施形態Ｈ１～Ｈ１２のいずれか１つのプロセスは、ステップ（ａ５）におけるＰＢＳＦ：Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦのモル比が、約８：１、約５：１、約３：１又は約１．７：１である。
【0262】
Ｈ１４．実施形態Ｈ１４において、実施形態Ｈ１～Ｈ１３のいずれか１つのプロセスは、ステップ（ａ５）におけるＰＢＳＦ：Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦのモル比が、約３：１である。
【0263】
Ｈ１５～Ｈ６８．実施形態Ｈ１５～６８において、実施形態Ｈ１～Ｈ１４のいずれか１つのプロセスは、化合物１が、それぞれ、実施形態Ｄ１～Ｄ５４に上で記載されるプロセスによって化合物１のアミン溶媒和物にステップ（ｃ５）においてに変換される。
【0264】
Ｈ７０～Ｈ７２．実施形態Ｈ７０～７２において、実施形態Ｈ１５～Ｈ６８のいずれか１つのプロセスは、化合物１のアミン溶媒和物が、それぞれ、上記の実施形態Ｄ５６～Ｄ５８に記載されるプロセスによって化合物１に変換される。
【0265】
Ｈ７３～Ｈ８３．実施形態Ｈ７３～８３において、実施形態Ｈ７０又はＨ７２のいずれか１つのプロセスは、化合物１が、それぞれ、上記の実施形態Ａ１～Ａ１１に記載されるような結晶形Ａ多形である。
【0266】
実施形態Ｉ：
Ｉ１．実施形態Ｉ１において、本概要の第９の態様に記載されるような固体組成物が提供される。％重量比は、以下のように計算される：（化合物１のジエチルアミン溶媒和物の重量％）／｛（化合物１の重量％）及び［（化合物１のジエチルアミン溶媒和物）の重量％］｝の合計。実施形態Ｉ１の下位実施形態において、重量％は、ＨＰＬＣによって測定される。
Ｉ１．実施形態Ｉ１において、本概要の第９の態様に記載されるような固体組成物が提供される。％重量比は、以下のように計算される：（化合物１のジエチルアミン溶媒和物の重量％）／｛（化合物１の重量％）及び［（化合物１のジエチルアミン溶媒和物）の重量％］｝の合計。実施形態Ｉ１の下位実施形態において、重量％は、ＨＰＬＣによって測定される。
【0267】
Ｉ２．実施形態Ｉ２において、実施形態Ｉ１の固体組成物は、組成物中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに対する％重量比が、約１対４（以下）、１対３（以下）、１対２（以下）、１対１（以下）、又は１対０．２５（以下）である。下位実施形態において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物は、実施形態Ｃ１～Ｃ９のいずれか１つの結晶形Ｂ多形である。
【0268】
Ｉ２Ａ．実施形態Ｉ２Ａにおいて、実施形態Ｉ１の固体組成物は、組成物中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに対する％重量比が、約１：４、１：３、１：２；１：１、又は１：０．２５～約１：０．００１である。下位実施形態において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物は、実施形態Ｃ１～Ｃ９のいずれか１つの結晶形Ｂ多形である。
【0269】
Ｉ３．実施形態Ｉ３において、実施形態Ｉ１の固体組成物は、組成物中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに対する％重量比が、約１対０．１（以下）である。下位実施形態において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物は、実施形態Ｃ１～Ｃ９のいずれか１つの結晶形Ｂ多形である。
【0270】
Ｉ３Ａ．実施形態Ｉ３Ａにおいて、実施形態Ｉ１の固体組成物は、組成物中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに対する％重量比が、約１：０．１～約１：０．００１である。下位実施形態において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物は、実施形態Ｃ１～Ｃ９のいずれか１つの結晶形Ｂ多形である。
【0271】
Ｉ４．実施形態Ｉ４において、実施形態Ｉ１の固体組成物は、組成物中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに対する％重量比が、約１対０．０５（以下）である。下位実施形態において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物は、実施形態Ｃ１～Ｃ９のいずれか１つの結晶形Ｂ多形である。
【0272】
Ｉ４Ａ．実施形態Ｉ４Ａにおいて、実施形態Ｉ１の固体組成物は、組成物中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに対する％重量比が、約１：０．０５～約１：０．００１である。下位実施形態において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物は、実施形態Ｃ１～Ｃ９のいずれか１つの結晶形Ｂ多形である。
【0273】
Ｉ５．実施形態Ｉ５において、実施形態Ｉ１の固体組成物は、組成物中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに対する％重量比が、約１対０．０３（以下）である。下位実施形態において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物は、実施形態Ｃ１～Ｃ９のいずれか１つの結晶形Ｂ多形である。
【0274】
Ｉ５Ａ．実施形態Ｉ５Ａにおいて、実施形態Ｉ１の固体組成物は、組成物中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに対する％重量比が、約１：０．０３～約１：０．００１である。下位実施形態において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物は、実施形態Ｃ１～Ｃ９のいずれか１つの結晶形Ｂ多形である。
【0275】
Ｉ６．実施形態Ｉ６において、実施形態Ｉ１の固体組成物は、組成物中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに対する％重量比が、約１対０．０２（以下）である。下位実施形態において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物は、実施形態Ｃ１～Ｃ９のいずれか１つの結晶形Ｂ多形である。
【0276】
Ｉ６Ａ．実施形態Ｉ６Ａにおいて、実施形態Ｉ１の固体組成物は、組成物中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに対する％重量比が、約１：０．０２～約１：０．００１である。下位実施形態において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物は、実施形態Ｃ１～Ｃ９のいずれか１つの結晶形Ｂ多形である。
【0277】
Ｉ７．実施形態Ｉ７において、実施形態Ｉ１の固体組成物は、組成物中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに対する％重量比が、約１対０．０１（以下）である。下位実施形態において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物は、実施形態Ｃ１～Ｃ９のいずれか１つの結晶形Ｂ多形である。
【0278】
Ｉ７Ａ．実施形態Ｉ７Ａにおいて、実施形態Ｉ１の固体組成物は、組成物中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルに対する％重量比が、約１：０．０１～約１：０．００１である。下位実施形態において、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物は、実施形態Ｃ１～Ｃ９のいずれか１つの結晶形Ｂ多形である。
【0279】
上記の実施形態において、実施形態への言及は、その下位実施形態を含む。例えば、実施形態Ｄ３１への言及は、それに含まれる実施形態との組み合わせを含む。
【0280】
効用
化合物Ｉは、様々な種類の癌、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの炎症性疾患、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）などの肺疾患及び鉄負荷障害を含むが、これらに限定されないＨＩＦ－２α媒介性疾患の処置に有用である。
化合物Ｉは、様々な種類の癌、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの炎症性疾患、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）などの肺疾患及び鉄負荷障害を含むが、これらに限定されないＨＩＦ－２α媒介性疾患の処置に有用である。
【0281】
ＨＩＦ－２αは、多くのヒトの癌の発生及び進行に重要な役割を果たしている。多くの広範な研究により、淡明細胞型腎細胞癌（ｃｃＲＣＣ）の駆動におけるＨＩＦ－２α活性の増加の重要な役割が実証されている（Ｓｈｅｎ ａｎｄ Ｋａｅｌｉｎ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２３：１８－２５，２０１３によるレビューを参照されたい）。異常なＨＩＦ－２α活性は、主に腫瘍抑制因子であるＶＨＬの機能喪失によるものである。８０％を超えるｃｃＲＣＣは、欠失、変異又は翻訳後修飾の障害のいずれかによってＶＨＬに欠陥があることが知られている。欠陥のあるＶＨＬは、酸素レベルに関係なく、構成的に活性なＨＩＦ－αタンパク質をもたらす。マウスモデルで機能獲得及び機能喪失アプローチを利用した様々な研究により、ＨＩＦ－２αがＶＨＬの重要な発癌性基質であることが実証されている（Ｋｏｎｄｏ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １：２３７－２４６，２００２；Ｋｏｎｄｏ，ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌｏｇｙ １：４３９－４４４，２００２；Ｍａｒａｎｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １：２４７－２５５，２００２；Ｚｉｍｍｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２：８９－９５，２００４を参照されたい）。例えば、ＶＨＬヌル腫瘍におけるＨＩＦ－２αのノックダウンは、腫瘍形成を阻害する一方、ＶＨＬの再導入及びＨＩＦ－２αの過剰発現は、ＶＨＬの腫瘍抑制の役割を克服した。さらに、ＨＩＦ－２αの一塩基多形は、ＰＨＤ媒介性の分解に対する耐性に関連しており、ＲＣＣを発症するリスクの増加に関連付けられてきた。ＶＨＬ－ＨＩＦ－２α軸は、ｃｃＲＣＣで典型的な腫瘍開始イベントとして機能することに加えて、その下流のＣＸＣＲ４及びＣＹＴＩＰを介したｃｃＲＣＣ腫瘍転移とも関連付けられている（Ｖａｎｈａｒａｎｔａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９：５０－５９，２０１３；Ｐｅｔｅｒ Ｓｔａｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．２００３ Ｓｅｐ １８；４２５（６９５５）：３０７－１１を参照されたい）。まとめると、これらの研究により、ｃｃＲＣＣの処置のためのＨＩＦ－２α標的剤の潜在的な治療的有用性が強力にサポートされる。
【0282】
欠陥のあるＶＨＬにより、患者は、腎臓癌にかかりやすくなる（生涯リスク７０％）だけでなく、血管芽腫、褐色細胞腫、内リンパ嚢腫瘍及び膵臓神経内分泌腫瘍にもかかりやすくなる。欠陥のあるＶＨＬに由来する腫瘍は、構成的に活性な下流のＨＩＦ－αタンパク質によって引き起こされることが多く、これらの大部分は、ＨＩＦ－２α活性に依存している（Ｍａｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９：６１７－６２３，２０１１を参照されたい）。遺伝的メカニズム及び後成的メカニズムの両方がＶＨＬの機能の喪失を導き得る。ＶＨＬ発現のエピジェネティックな不活性化、したがってＨＩＦ－αタンパク質の構成的活性化は、ＲＣＣ、多発性骨髄腫、網膜芽細胞腫、ＮＳＣＬＣ、膵臓内分泌腫瘍、扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び食道扁平上皮癌を含む多くの癌で見出されている（Ｎｇｕｙｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｎｎ．Ｒｅｓ ３６：２５２－２６３，２０１３のレビューを参照されたい）。ＨＩＦ－２αは、ＶＨＬの機能喪失とＨＩＦ－２αの活性化変異との両方を介しても網膜、副腎及び膵臓の癌に関連付けられてきた。近年、機能獲得型ＨＩＦ－２α変異が赤血球増加症及び赤血球増多を伴う傍神経節腫で同定された（Ｚｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ３６７：９２２－９３０，２０１２；Ｐｅｒｃｙ，ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ３５８：１６２－１６８，２００８；及びＰｅｒｃｙ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．８７：４３９－４４２，２０１２を参照されたい）。特に、公知のＨＩＦ－２α標的遺伝子産物の多く（例えば、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ及びサイクリンＤｌ）は、腎臓、肝臓、結腸、肺及び脳に由来する癌において重要な役割を果たすことが実証されている。したがって、ＨＩＦ－２α標的療法は、異常なＨＩＦ－２α経路活性化の下流にあるこれらのシグナル伝達イベントによって引き起こされる場合、上記の癌に有益である可能性がある。ＶＨＬの機能喪失及びＨＩＦ－２αの活性化変異に加えて、ＨＩＦ－αタンパク質は、大きい腫瘍の血管新生不良に起因する低酸素状態のために、急速に成長する腫瘍の腫瘍内環境でも頻繁に上方制御される。次に、活性化されたＨＩＦ－α経路は、様々な必須因子を転写的に上方制御することにより、腫瘍細胞の生存及び増殖をさらに促進する。
【0283】
多数の研究により、星状細胞腫、乳房、子宮頸部、結腸直腸、神経膠芽腫、神経膠腫、頭頸部、肝臓、非小細胞肺、黒色腫、神経芽細胞腫、卵巣及び前立腺などの癌を含む様々な癌におけるＨＩＦ－２αの過剰発現と予後不良との相関関係が示され、それにより、これらの癌を処置する際の治療標的としてのＨＩＦ－２αの追求がサポートされる（Ｋｅｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ １２：９－２２，２０１２のレビューを参照されたい）。ＨＩＦ－２αは、増殖、鉄の利用及び炎症に関与する遺伝子の調節を通してＡＰＣ変異結腸直腸癌の成長を増強することが示されている（Ｘｕｅ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７２：２２８５－２２９３，２０１２；及びＸｕｅ ａｎｄ Ｓｈａｈ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ３２：１６３－１６９，２０１３を参照されたい）。肝細胞癌（ＨＣＣ）では、前臨床モデルでのＨＩＦ－２αのノックダウンにより、ＶＥＧＦ及びサイクリンＤ １の下方制御を通してインビトロでの細胞増殖及びインビボでの腫瘍成長が阻害された（Ｈｅ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．１０３：５２８－５３４，２０１２を参照されたい）。ＮＳＣＬＣでは、患者の約５０％がＨＩＦ－２αタンパク質の過剰発現を示し、これは、より高いＶＥＧＦ発現と強く相関し、さらに重要なことに、全生存期間の短縮と相関している。興味深いことに、ＨＩＦ－１αは、その発現も増加することが多いにもかかわらず、肺癌患者の全生存率の低下と相関していない（Ｇｉａｔｒｏｍａｎｏｌａｋｉ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ８５：８８１－８９０，２００１を参照されたい）。非分解性ＨＩＦ－２α及び変異型ＫＲＡＳ腫瘍の両方を有する操作されたマウスでの広範な研究により、変異型ＫＲＡＳ発現のみのマウスと比較した場合、腫瘍量の増加及び生存率の低下が示された（Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１９：２１６０－２１７０，２００９を参照されたい）。これらの研究は、ＨＩＦ－２αが肺癌における腫瘍の増殖及び進行を促進し、また臨床的予後と負の相関関係があることを示している。
【0284】
ＨＩＦ－２αｓ活性は、マウスモデルにおいて、肺癌に加えて慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の進行との関連が示されてきた（Ｋａｒｏｏｒ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ．Ｒｅｓ．５：１０６１－１０７１，２０１２を参照されたい）。ＨＩＦ－２α活性は、中枢神経系の癌においても重要であることが実証されている（Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔ－Ｍｅｎｇｅｌｂｉｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １０：４１３－４２３，２００６及びＬｉ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １５：５０１－５１３，２００９を参照されたい）。ＨＩＦ－２αノックダウンは、神経芽細胞腫の前臨床動物モデルで腫瘍増殖を減少させ、逆に、ＨＩＦ－２αのレベルの増加は、進行した疾患、予後不良及びより高いＶＥＧＦレベルと相関し、臨床結果の不良に寄与する可能性がある。同様に、ＨＩＦ－２αの発現がより高いことは、神経膠腫の生存率が低いことと関連付けられてきた。実験的に、神経膠腫幹細胞におけるＨＩＦ－２αの阻害は、インビトロでの細胞増殖及び生存並びにインビボでの腫瘍の発生を減少させた。ＨＩＦ－１αは、神経前駆細胞及び脳腫瘍幹細胞の両方で発現している一方、ＨＩＦ－２αは、専ら後者に見られる。さらに、神経膠腫患者の生存は、ＨＩＦ－２αと相関するが、ＨＩＦ－１αレベルと相関しない。
【0285】
下流のＨＩＦ－２αエフェクターの１つは、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６の活性化に不可欠なパートナーであるサイクリンＤである。したがって、ＨＩＦ－２α阻害剤の、アベマシクリブ（Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（登録商標））、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標））、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標））を含むＣＤＫ４／６阻害剤との投与により、サイクリンＤが下方制御され、ＣＤＫ４／６阻害剤の抗増殖効果が高まるはずである。最近の研究（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ．２０１９ Ｏｃｔ １；１２（６０１））では、ＣＤＫ４／６阻害の抗増殖効果は、ＨＩＦ－２α依存性ＶＨＬ－／－ｃｃＲＣＣ細胞におけるＨＩＦ－２α阻害と相乗的であることが示唆されている。
【0286】
放射線療法は、単独で又は他の療法と組み合わせて、癌患者のおよそ５０％に頻繁に使用される。しかし、腫瘍内の低酸素微小環境は、長い間、放射線療法への耐性との関連が示されてきた。Ｂｈａｔｔ及び共同研究者らは、ＨＩＦ－２αのレベルが低下すると、腎細胞癌細胞株の電離放射線に対する感受性が高まることを発見した（Ｂｈａｔｔ，ｅｔ ａｌ．ＢＪＵ Ｉｎｔ．１０２：３５８－３６３，２００８を参照されたい）。さらに、Ｂｅｒｔｏｕｔらによる機構研究は、ＨＩＦ－２α阻害がｐ５３依存性アポトーシスの増加を通して放射線の有効性を高めることを実証した（Ｂｅｒｔｏｕｔ，ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ １０６：１４３９１－１４３９６，２００９を参照されたい）。したがって、ＨＩＦ－２α標的療法は、様々な癌における放射線療法への応答を改善する可能性がある。
【0287】
ソマトスタチノーマは、ソマトスタチンを産生する神経内分泌腫瘍であり、希少であるが、悪性である場合が多い。ＨＩＦ－２α変異は、ＨＩＦ－２αのプロリルヒドロキシル化ドメイン（ＰＨＤ）の破壊を引き起こし、したがってＰＨＤによる修飾を無効にし、その後、ＶＨＬによって媒介されるＨＩＦ－２α分解を減少させることが見出されている（Ｙａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１２１：２５６３－２５６６，２０１３を参照されたい）。次に、安定化されたＨＩＦ－２αは、核に移行し、低酸素関連遺伝子の発現を増加させてソマトスタチノーマに寄与し得る。したがって、ＨＩＦ－２α阻害剤は、ソマトスタチノーマの処置における代替的アプローチを提供する。
【0288】
赤血球増加症は、赤血球増多症としても知られる、ヘマトクリット値（血液中の赤血球の体積パーセンテージ）の上昇を特徴とする血液疾患である。ＨＩＦ－２αの機能獲得型変異は、常染色体優性赤血球増加症に関連している（Ｐｅｒｃｙ，ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５８：１６２－８，２００８及びＷｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｓｅ Ｒｅｐ Ｈｅｍａｔｏｌ．６３７３７０６，２０１６を参照されたい）。さらに、ＨＩＦ－２αのユビキチン化及びＶＨＬによる分解のシグナル伝達に関与するＨＩＦ－２αのＰＨＤの変異も赤血球増加症を引き起こすことが見出されている。したがって、ＨＩＦ－２α阻害剤により、機能獲得ＨＩＦ－２α変異又はＰＨＤ、ＶＨＬの機能喪失変異のいずれかによって安定化されるＨＩＦ－２αｎを阻害することで、ＥＰＯなどのＨＩＦ－２α下流遺伝子を抑制でき、それにより赤血球増加症のヘマトクリット値が低下するはずである。
【0289】
褐色細胞腫及び傍神経節腫（ＰＰＧＬ）は、希少な神経内分泌腫瘍であり、ＶＨＬ又はＰＨＤ２の機能喪失又はＨＩＦ－２αの活性化変異を含む、素因となる遺伝子変異を背景に発生することが多く、その全てが高発現のＨＩＦ－２αタンパク質をもたらし、その後、発癌性進行を促進する下流遺伝子をもたらす（Ｄａｈｉａ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．１４：１０８－１９，２０１４を参照されたい）。さらに、コハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）サブユニット及びＳＤＨ複合体アセンブリ因子２タンパク質（ＳＤＨＡＦ２）をコードする遺伝子の生殖細胞系ヘテロ接合変異は、遺伝性褐色細胞腫及び傍神経節腫（ＰＰＧＬ）の患者で報告されている。これらの変異により、コハク酸の蓄積が生じ得、これによりＶＨＬ複合体によるＨＩＦタンパク質のユビキチン化／分解の媒介に不可欠なプロリルヒドロキシラーゼの阻害が引き起こされる。下垂体腺腫は、ＰＰＧＬと共存していることがよく見られる。したがって、ＨＩＦ－２αの阻害は、ＰＰＧＬ及び下垂体腫瘍の両方の処置に役立つはずである。コハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットの変異は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）にも関連しているため、ＧＩＳＴの処置のためのＨＩＦ－２α阻害剤の探索をサポートする（Ｊａｎｅｗａｙ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０８：３１４－３１８，２０１１を参照されたい）。
【0290】
フマル酸ヒドラターゼ（ＦＨ）の機能喪失型変異は、患者を皮膚及び子宮平滑筋腫症の常染色体優性症候群にかかりやすくする。ＨＩＦタンパク質の活性化は、低酸素経路の活性化によってＦＨ関連腫瘍の発生に寄与することが示唆されている。（Ｏ’Ｆｌａｈｅｒｔｙ，ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．１９：３８４４－３８５１，２０１０及びＷｅｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ．４３：１８－２７，２００６を参照されたい）。さらに、ＨＩＦ－２αの高発現は、平滑筋起源の希少な新生物である平滑筋肉腫に見られる（Ｍａｙｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６８：４７１９，２００８を参照されたい）。したがって、ＨＩＦ－２αの阻害は、平滑筋腫及び平滑筋肉腫の両方の処置に有益である可能性がある。
【0291】
網膜毛細血管芽腫は、腫瘍抑制因子ＶＨＬの喪失によって引き起こされるＶＨＬ疾患の眼症状であり得る。ＶＨＬ喪失時のＨＩＦ－２αの上方制御は、網膜血管芽腫の患者で検出されており、網膜血管芽腫の悪性度の高い経過に寄与し、複数の抗ＶＥＧＦ及び放射線療法に対する耐性をもたらすことが示されている（Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２５２：１３１９－１３２７，２０１４を参照されたい）。さらに、制御されていない血管の成長は、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、緑内障、未熟児網膜症を含む、多くのヒトの視覚障害の中心的な病理学的要素である。これらの疾患で観察される神経細胞死及び視力喪失は、多くの場合、異常な漏出血管、病理学的血管新生の結果によって引き起こされる（Ｋｒｏｃｋ，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｃａｎｃｅｒ．２：１１１７－１１３３，２０１１を参照されたい）。血管新生におけるＨＩＦの因果的役割を考慮すると、ＨＩＦ－２αの阻害剤は、様々な失明の疾患の処置において潜在的な有用性を有し得る。実際に、低酸素Ｈｉｆ－２α対立遺伝子によるＨＩＦ－２α発現の全身的減少は、ＥＰＯ発現の欠陥を伴う網膜血管新生の著しい減少を引き起こした（Ｍｏｒｉｔａ，ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．２２：１１３４－４６，２００３を参照されたい）。
【0292】
ＨＩＦ－２αは、腫瘍細胞（例えば、ｃｃＲＣＣ）の発生、進行、転移を促進する直接的な役割に加えて、腫瘍微小環境内の低酸素の免疫抑制効果を増強することにより、腫瘍形成に間接的に寄与する。ＨＩＦ－２αの発現は、骨髄系の細胞で検出されている（Ｔａｌｋｓ ＫＬ，ｅｔ ｄａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２０００；１５７（２）：４１１－４２１を参照されたい）。例えば、ＨＩＦ－２αは、マクロファージの免疫抑制性Ｍ２表現型への極性化を促進し、腫瘍関連マクロファージの移動及び浸潤に遊離であることが示されている（Ｉｍｔｉｙａｚ ＨＺ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１０；１２０（８）：２６９９－２７１４を参照されたい）。したがって、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）におけるＨＩＦ－２αのレベルの上昇は、高グレードのヒト腫瘍と関連しており、予後不良と相関している。さらに、ＨＩＦ－２αは、アデノシンＡ２Ｂ／Ａ２Ａ受容体及びアルギナーゼなどの主要なシグナル伝達調節因子の発現を調節することにより、追加の免疫抑制経路（例えば、アデノシン及びアルギナーゼなど）を間接的に促進することができる。これらのデータは、ＨＩＦ－２αが、単剤として又は他の治療剤、例えば免疫療法剤と組み合わせて、より広範囲の炎症性疾患及び癌を処置するための潜在的な処置標的であることをサポートしている。
【0293】
酸素レベルの変動に対する生理学的反応の調節におけるＨＩＦ－２αタンパク質の重要な役割のために、それらは、癌に加えて多くの低酸素関連の病理学的プロセスと因果関係が示されてきた。そのような疾患の１つは、ＰＡＨであり、これは、予後が非常に不良である、衰弱性で生命を脅かす疾患である。最近の研究によると、ＨＩＦ－２αは、低酸素性肺血管リモデリングのプロセス、血管床の可塑性の低下及び最終的に衰弱性のＰＡＨに寄与することが示されている（Ａｎｄｒｅｗ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１６ Ａｕｇ ２；１１３（３１）：８８０１－８８０６、Ｔａｎｇ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１８ Ｆｅｂ １；３１４（２）：Ｌ２５６－Ｌ２７５を参照されたい）。これらの研究は、低酸素に対する肺血管反応の調節における肺内皮ＨＩＦ－２αの役割についての新しい理解を提供し、ＨＩＦ－２αを標的とすることによって大いに必要とされている新しい治療戦略を提供する。低酸素に関連する病理学的プロセスの別の例は、腸の慢性再発性炎症性疾患であるＩＢＤである。腸の炎症及びそれに続くＩＢＤは、調節不全の上皮酸素分圧が発生し、腸の上皮絨毛全体で強まるときに発生することが見出された（Ｓｈａｈ Ｙ．Ｍ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２０１６ Ｄｅｃ；３（１）：１を参照されたい）。ＨＩＦ－２αの活性化は、ＩＢＤに寄与する一方、腸上皮細胞のＨＩＦ－１αは、ＩＢＤの主要な保護因子と見なされる（Ｋａｒｈａｕｓｅｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００４；１１４（８）：１０９８－１１０６；Ｆｕｒｕｔａ ＧＴ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２００１；１９３（９）：１０２７－１０３４を参照されたい）。機構的に、ＨＩＦ－２αの活性化は、炎症性サイトカインの上方制御を引き起こし、ＩＢＤを直接促進するだけでなく、腸のバリアの完全性を喪失し、間接的にＩＢＤの発現に寄与する。（Ｘｕｅ Ｘ，ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１３；１４５（４）：８３１－８４１；Ｇｌｏｖｅｒ ＬＥ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１３；１１０（４９）：１９８２０－１９８２５を参照されたい）。したがって、ＨＩＦ－２α阻害剤は、炎症誘発性状態を元に戻し、腸のバリアの完全性を高め、それによりＩＢＤの症状を緩和することが期待される。
【0294】
ＨＩＦ－２α阻害剤は、利用可能な治療の選択肢が制限されたＮＡＳＨの新規治療アプローチも示す。最近の研究では、ＨＩＦ－２αの腸特異的破壊は、高脂肪食によって誘発される脂肪肝及び肥満の有意な減少につながることが示された。機構的に、腸ＨＩＦ－２αは、ノイラミニダーゼ３をコードする遺伝子を正に調節し、したがってＮＡＳＨの発症に寄与するセラミド代謝を調節する（Ｘｉｅ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１７ Ｎｏｖ；２３（１１）：１２９８－１３０８を参照されたい）。したがって、ＨＩＦ－２α阻害剤は、ＮＡＳＨなどの代謝障害に対して予防的及び治療的効果を有するはずである。
【0295】
ＨＩＦ－２αのレベルと鉄の恒常性との間にいくつかの関係が確認されている（Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ Ｃ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ．２００８；７（１）：２８－３２を参照されたい）。複数の研究により、鉄負荷障害におけるＨＩＦ－２αの重要な役割が実証されている。ＨＩＦ－１αではなく、ＨＩＦ－２αは、鉄の輸送及び吸収に重要な様々な遺伝子の調節を通した、腸の鉄の状態の重要な「局所」調節因子として浮上している（Ｍａｓｔｒｏｇｉａｎｎａｋｉ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００９；１１９（５）：１１５９－１１６６を参照されたい）。したがって、ＨＩＦ－２αを標的とする小分子阻害剤は、鉄障のある患者の鉄の恒常性を改善することが期待される。
【0296】
したがって、本開示は、ＨＩＦ－２αの活性化又は過剰活性化が病状に関係している疾患、状態又は障害の重症度を処置又は軽減するための方法を提供する。別の態様において、本開示は、化合物Ｉで対象の腎細胞癌を処置する方法を提供する。
【0297】
ＨＩＦ－２α阻害剤は、ＮＡＳＨ、ＩＢＤ、ＰＡＨ及び鉄過負荷を含むが、これらに限定されない広範囲の非癌性適応症に対する治療の可能性も有する。
【0298】
医薬組成物
一般に、化合物１の形Ａ多形は、同様の有用性を提供する作用物質について認められている投与方法のいずれかにより、治療有効量で投与される。化合物１の形Ａ多形の治療有効量は、約２００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の範囲であり得、これは、単回又は複数回投与で投与することができる。経口投与の場合、組成物は、約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、及び１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。化合物１の形Ａ多形の実際の量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢及び相対的健康、利用される化合物の効力、投与の経路及び形態、並びに他の要因などの多くの要因に依存する。
一般に、化合物１の形Ａ多形は、同様の有用性を提供する作用物質について認められている投与方法のいずれかにより、治療有効量で投与される。化合物１の形Ａ多形の治療有効量は、約２００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の範囲であり得、これは、単回又は複数回投与で投与することができる。経口投与の場合、組成物は、約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、及び１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。化合物１の形Ａ多形の実際の量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢及び相対的健康、利用される化合物の効力、投与の経路及び形態、並びに他の要因などの多くの要因に依存する。
【0299】
一般に、化合物Ｉの形Ａ多形は、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内又は坐剤）又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）投与のいずれかによって医薬組成物として投与される。好ましい投与方法は、苦痛の程度に応じて調整することができる、簡便な毎日の投与量レジメンを使用する経口である。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル又は他の適切な組成物の形態をとることができる。
【0300】
製剤の選択は、薬物投与のモード（例えば、経口投与の場合、錠剤、ピル又はカプセルの形態の製剤、腸溶性コーティング又は遅延放出錠剤を含むピル又はカプセルが好ましい）及び原薬のバイオアベイラビリティなどの様々な要因に依存する。
【0301】
組成物は、一般に、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた化合物Ｉの形Ａ多形から構成される。許容される賦形剤は、非毒性であり、投与を補助し、化合物Ｉの形Ａ多形の治療上の利益に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体であり得るか、又はエアロゾル組成物の場合、当業者に一般的に利用可能な気体の賦形剤であり得る。
【0302】
固形医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などが含まれる。液体及び半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール及び石油、動物、植物又は合成由来のものを含む様々な油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから、独立して選択され得る。好ましい液体担体、好ましくは特に注射用溶液のものには、水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールが含まれる。
【0303】
化合物Ｉの形Ａ多形は、注射、例えばボーラス注射又は持続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、保存剤を添加した単位剤形、例えばアンプル又は複数用量容器中に提供され得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液などの形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの配合剤を含み得る。製剤は、単位用量又は複数用量の容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルで提供され得、滅菌液体担体、例えば使用直前の生理食塩水又は無菌のパイロジェンフリー水の添加のみを必要とする粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
【0304】
非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び目的のレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含み得る化合物Ｉの形Ａ多形の水性及び非水性（油性）滅菌注射溶液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒又はビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール又はデキストランなど、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。任意選択により、懸濁液は、化合物Ｉの形Ａ多形の溶解度を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする適切な安定剤又は薬剤も含み得る。
【0305】
前述の製剤に加えて、化合物Ｉの形Ａ多形は、デポ調製物としても製剤化され得る。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下若しくは筋肉内）又は筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、化合物Ｉの形Ａ多形は、適切なポリマー若しくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）又はイオン交換樹脂とともに或いは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化され得る。
【0306】
口腔又は舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、トローチ、又はゲルの形態をとり得る。そのような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどのフレーバーベースの化合物１の形Ａ多形を含み得る。
【0307】
他の適切な医薬用賦形剤及びそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，２０ｔｈ ｅｄ．，２０００）に記載されている。
【0308】
製剤中の化合物１の形Ａ多形のレベルは、当業者によって使用される全範囲内で変動することができる。典型的には、製剤は、重量パーセント（重量％）ベースで、全製剤に基づいて約０．０１～９９．９９重量％の化合物１の形Ａ多形を含み、残りは、１つ以上の適切な医薬用賦形剤である。例えば、化合物は、約１～８０重量％のレベルで存在する。
【0309】
組み合わせ及び組み合わせ療法
化合物１の形Ａ多形は、化合物１の形Ａ多形又は他の薬物が有用であり得る疾患又は状態の処置において、１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得る。そのような他の薬物は、ある経路により及びそのために一般的に使用される量で、化合物１の形Ａ多形と同時に又は連続して投与され得る。化合物１の形Ａ多形を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、そのような他の薬物及び化合物１の形Ａ多形を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、組み合わせ療法は、化合物１の形Ａ多形及び１つ以上の他の薬物が異なる重複するスケジュールで投与される療法も含み得る。１つ以上の他の有効成分と組み合わせて使用される場合、化合物１の形Ａ多形及び他の有効成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低用量で使用され得ることも企図される。
化合物１の形Ａ多形は、化合物１の形Ａ多形又は他の薬物が有用であり得る疾患又は状態の処置において、１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得る。そのような他の薬物は、ある経路により及びそのために一般的に使用される量で、化合物１の形Ａ多形と同時に又は連続して投与され得る。化合物１の形Ａ多形を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、そのような他の薬物及び化合物１の形Ａ多形を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、組み合わせ療法は、化合物１の形Ａ多形及び１つ以上の他の薬物が異なる重複するスケジュールで投与される療法も含み得る。１つ以上の他の有効成分と組み合わせて使用される場合、化合物１の形Ａ多形及び他の有効成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低用量で使用され得ることも企図される。
【0310】
したがって、本開示の医薬組成物は、化合物１の形Ａ多形に加えて、１つ以上の他の薬物を含有するものも含む。
【0311】
上記の組み合わせは、化合物１の形Ａ多形と１つの他の薬物との組み合わせだけでなく、２つ以上の他の活性薬物との組み合わせも含む。同様に、化合物１の形Ａ多形は、化合物１の形Ａ多形が有用である疾患又は状態のリスクの予防、処置、制御、改善、又は低減に使用される他の薬物と組み合わせて使用され得る。そのような他の薬物は、ある経路により及びそのために一般的に使用される量で、化合物１の形Ａ多形と同時に又は連続して投与され得る。化合物１の形Ａ多形を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、化合物１の形Ａ多形に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物を使用することができる。したがって、本開示の医薬組成物は、化合物１の形Ａ多形に加えて、１つ以上の他の有効成分も含有するものも含む。化合物１の形Ａ多形の第２の有効成分に対する重量比は、変化する可能性があり、各成分の有効用量に依存する。一般的に、それぞれの有効用量が使用される。
【0312】
必要としている対象が癌に罹患しているか又は罹患するリスクがある場合、対象は、１つ以上の他の抗癌剤との任意の組み合わせにおいて化合物Ｉの形Ａ多形で処置することができる。いくつかの実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例としては、以下：ゴシホール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全てのトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン、全てのトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ゲルダナマイシン、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１－７０８２、ＰＫＣ４１２又はＰＤ１８４３５２、微小管形成を増強及び安定化することによって作用する周知の抗癌剤である「パクリタキセル」とも称されるタキソール（商標）及びタキソテール（商標）などのタキソール（商標）の類似体のいずれかが含まれるが、これらに限定されない。共通の構造の特徴として基本的なタキサン骨格を有する化合物は、安定化された微小管によりＧ２－Ｍ期の細胞を停止させる能力を有することも示されており、本明細書に記載の化合物と組み合わせて癌を処置するのに有用であり得る。
【0313】
適切な抗癌剤には、細胞増殖性障害に関連するキナーゼの阻害剤も含まれる。これらのキナーゼには、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、ＢＴＫ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、エフリン受容体キナーゼ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＳＲＣ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｅｒ、Ｆｅｓ、Ｓｙｋ、Ｉｔｋ、Ｂｍｘ、ＧＳＫ３、ＪＮＫ、ＭＥＫ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＤＫ１、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＲＡＦ、Ｒｓｋ及びＳＧＫが含まれるが、これらに限定されない。特に、ＨＩＦ－２α阻害剤と相乗作用を示し、ＨＩＦ－２α阻害に対する耐性を逆転させる可能性を有するアベマシクリブ（Ｖｅｒｚｅｎｉｏ）、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）を含むＣＤＫ４／６の阻害剤；マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達、例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３－９００６、ワートマニン又はＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；抗体（例えば、リツキサン）；フォレチニブ、カルボザンチニブ又はクリゾチニブなどのＭＥＴ阻害剤；スニチニブ、ソラフェニブ、レゴラフィニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、カルボザンチニブ、アキシチニブなどのＶＥＧＦＲ阻害剤；アファチニブ、ブリバニブ、カルボザチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、ラパチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＧＤＣ－０９４１、ＢＹＬ７１９、ＩＰＩ１４５、ＢＡＹ８０－６９４６．ＢＥＸ２３５（ダクトリシブ）、ＣＡＬ１０１（イデラリシブ）、ＧＳＫ２６３６７７１、ＴＧ１００－１１５などのＰＩ３Ｋ阻害剤；ラパマイシン（シロリムス）、テムシロリムス、エベロリムス、ＸＬ３８８、ＸＬ７６５、ＡＺＤ２０１３、ＰＦ０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ０３４９などのＭＴＯＲ阻害剤；ＡＺＤ６２４４、トラメチニブ、ＰＤ１８４３５２、ピマセルチニブ、ＧＤＣ－０９７３、ＡＺＤ８３３０などのＭＥＫ阻害剤；ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（ＰＬＸ３３９７、ＬＹ３０２２８５５など）及びＣＳＦ１Ｒ抗体（ＩＭＣ－０５４、ＲＧ７１５５など）；ＬＹ２１５７２９９などのＴＧＦベータ受容体キナーゼ阻害剤；イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤である。
【0314】
他の抗癌剤には、カルフィルゾミブ、ＭＬＮ９７０８、デランゾミブ又はボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤；ＩＮＣＢ０５４３２９、ＯＴＸ０１５、ＣＰＩ－０６１０などのＢＥＴ阻害剤；ＧＳＫ２９７９５５２、ＩＮＣＢ０５９８７２などのＬＳＤ１阻害剤；パノビノスタット、ボリノスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤；アザシチジン、デシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤及び他のエピジェネティックモジュレーター；ＴＮＯ１５５などのＳＨＰ－２阻害剤；Ｂｃｌ２阻害剤ＡＢＴ－１９９及び他のＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤；ＰＴ２９７７及びＰＴ２３８５などのＨＩＦ－２α阻害剤；ベータカテニン経路阻害剤、ノッチ経路阻害剤及びヘッジホッグ経路阻害剤が含まれる。ＶＥＧＦに対する抗体又は他の治療用タンパク質には、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが含まれる。
【0315】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗癌剤／薬物には、ＬＸＲアゴニスト及びＬＸＲベータ選択的アゴニストを含む肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーター；アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【0316】
化合物Ｉの形Ａ多形と組み合わせて使用することができる他の抗癌剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロン酢酸塩；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシ；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；クラドリビン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；ドロテストステロンプロピオナート；ドゥアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチン・リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキシウリジン；フルダラビンリン酸塩；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；水酸化尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモフォシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキン又はＲｉｌ２を含む）；インターフェロンα－２ａ；インターフェロンα－２ｂ；インターフェロンα－ｎ１；インターフェロンα－ｎ３；インターフェロンβ－１ａ；インターフェロンγ－１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲステロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトレゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；トリシリビンホスファート；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが含まれる。
【0317】
化合物Ｉの形Ａ多形と組み合わせて使用することができる他の抗癌剤には、２０－エピ－１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスティン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗腫瘍薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子修飾剤；アポトーシス調節剤；アプリン酸ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；β－ラクタム誘導体；β－アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；Ｂｆｇｆ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルフォキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨組織由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロルラン（ｃｈｌｏｒｌｎ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス－ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；９－ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロミチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；フォルフェニメクス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子－１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン－Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；複数の腫瘍抑制因子１ベースの治療剤；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；Ｏ６－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；口腔サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化物質阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金－トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス－アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；微細藻類；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン接合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；リゾキシン；リボザイム；Ｒ１１レチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物；セムスチン；老化由来１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ボロカプチン酸ナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオダイド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来の成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクターシステム、赤血球遺伝子治療剤；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ（ｚｉｌａｓｃｏｒｂ）；及びジノスタチンスチマラマーが含まれる。
【0318】
化合物Ｉの形Ａ多形と組み合わせて使用することができるさらに他の抗癌剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物又はホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）又はトリアゼン（デカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）又はピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれるが、これらに限定されない。
【0319】
化合物Ｉの形Ａ多形と組み合わせる有用な天然産物の例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）又は生物学的反応修飾剤（例えば、インターフェロンアルファ）が含まれるが、これらに限定されない。
【0320】
化合物Ｉの形Ａ多形と組み合わせて使用できるアルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシンなど）又はトリアゼン（デカルバジンなど）が含まれるが、これらに限定されない。代謝拮抗剤の例には、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）又はピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれるが、これらに限定されない。
【0321】
化合物Ｉの形Ａ多形と組み合わせる有用なホルモン及びアンタゴニストの例には、アドレノコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メゲストロールアセテート、メドロキシプロゲステロンアセテート）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が含まれるが、これらに限定されない。癌の処置又は予防のために本明細書に記載の方法及び組成物で使用できる他の薬剤には、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボブラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。
【0322】
化合物Ｉの形Ａ多形と組み合わせて使用することができる他の抗癌剤には、エルブロゾール（Ｒ－５５１０４としても知られる）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ－１０及びＮＳＣ－３７６１２８としても知られる）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ－９８０としても知られる）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ディスコデルモリド（ＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６としても知られる）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ－７０１０としても知られる）、Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ（ＡｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎＡ及びＡｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎＣなど）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、スポンギスタチン９など）、セマドチン塩酸塩（ＬＵ－１０３７９３及びＮＳＣ－Ｄ－６６９３５６としても知られる）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デソキシエポチロンＡ又はｄＥｐｏＡとしても知られる）など、エポチロンＤ（ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ及びデソキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ－３１０７０５としても知られる）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（デソキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６－フルオロエポチロン）、オーリスタチンＰＥ（ＮＳＣ－６５４６６３としても知られる）、ソブリドチン（ＴＺＴ－１０２７としても知られる）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ－４５７７としても知られる）、ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ－４７７－Ｐとしても知られる）、ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ－９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ－６５１及びＬＵ－２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ－３５５７０３としても知られる）、ＡＣ－７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ－８０６３Ａ及びＣＳ－３９．ＨＣｌとしても知られる）、ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣｌ及びＲＰＲ－２５８０６２Ａとしても知られる）、ビチレブアミド、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ Ａ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ－１０６９６９としても知られる）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ－６７、ＴＬ－１３８０６７、ＴＩ－１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ－２６１及びＷＨＩ－２６１としても知られる）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（ＢＴＯ－９５６及びＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ Ｂ．Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ－Ｐとしても知られる）、３－ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ－５６９としても知られる）、ナルコシン（ＮＳＣ－５３６６としても知られる）、ナスカピン、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３－ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ－１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトナート、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ、イナノシン（ＮＳＣ－６９８６６６としても知られる）、３－１ＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ－９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エレウテロビン（Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）（デスメチルエレウテロビン、デスアセチルエレウテロビン、イソエレウテロビンＡ、Ｚ－エレウテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ、（－）－Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ（ＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ－８１８６２としても知られる）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ－２８６（ＳＰＡ－１１０、トリフルオロ酢酸塩としても知られる）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム、ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）及びＳＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）を含む、安定化された微小管によりＧ２－Ｍ期の細胞を停止させることによって作用する抗癌剤が含まれる。
【0323】
１つ以上の追加の免疫チェックポイント阻害剤を、ＨＩＦ－２α関連の疾患、障害又は状態の処置のために、化合物Ｉの形Ａ多形と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ３９、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ａ２ＢＲ、ＳＨＰ－２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤（スマック分子又は生物学的製剤）が含まれる。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７及びＳＴＩＮＧから選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、アルギナーゼ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ及びＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【0324】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られている）、ピジリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ００１又はＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ又はペンブロリズマブ又はＰＤＲ００１である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブである。
【0325】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られている）又はＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）又はＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。
【0326】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６又はＬＡＧ５２５である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８又はＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６又はＭＫ－１２４８である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０の阻害剤、例えば抗ＯＸ４０抗体又はＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２又はＩＮＣＡＧＮ０１９４９、ＧＳＫ２８３１７８１、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＭＯＸＲ－０９１６、ＰＦ－０４５１８６００又はＬＡＧ５２５である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
【0327】
化合物Ｉの形Ａ多形は、抗原に対する免疫応答を増加させることを含む、免疫応答を増加又は増強すること；ワクチン有効性の増加を含む、免疫化を改善すること；及び炎症を増加させることのためにも使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、リステリアワクチン、腫瘍溶解性ウイルスワクチン及びＧＶＡＸ（登録商標）（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＦ）遺伝子をトランスフェクトした腫瘍細胞ワクチン）などの癌ワクチンを含むが、これらに限定されないワクチンへの免疫応答を増強させるために使用することができる。抗癌ワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン及び組換えウイルスが含まれる。他の免疫調節剤には、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４を含むケモカイン受容体に対するアンタゴニストなどの免疫細胞遊走を遮断するものも含まれる；スティングアゴニスト及びトール受容体アゴニスト。
【0328】
他の抗癌剤には、アジュバント又は養子Ｔ細胞移植など、免疫系を増強するものも含まれる。化合物Ｉの形Ａ多形は、Ｔ細胞活性化のブースターとしてＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞処置と組み合わせて有効であり得る。
【実施例】
【0329】
化合物１の以下の調製物は、当業者が本開示をより明確に理解し、実践することを可能にするために与えられる。それらは、開示の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単にその例示的且つ代表的なものと見なされるべきである。
【0330】
実施例１
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の合成
ＴＨＦ（２．２Ｌ）中の３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００．００ｇ、２６０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＢＵ（７９．４４ｇ、５２１．８１ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のピリジン－２－スルホニルフルオリド（５０．４６ｇ、３１３．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を窒素雰囲気下において２時間にわたって２０～２５℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を２０～２５℃でさらに１６時間撹拌し、次に０．７８ＮのＮａＯＨ水溶液（１．０Ｌ）でクエンチした。２０～３０℃で３０分間撹拌した後、層を分離した。水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を１０％塩水で洗浄し、次に、約３５０ｍＬ溶液まで濃縮した。この溶液をＭＴＢＥで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液、次に水で洗浄した。有機層を約２００ｍＬまで濃縮し（９４．１Ａ％のＨＰＬＣ純度、及びキラル純度は、９７．２％ｅｅであった）、ＥｔＯＡｃで希釈し、次にシリカゲルパッドに充填し、生成物が溶離されなくなるまでパッドをＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン＝１／５でリンスした。所望の分画を濃縮し、溶媒をＭＴＢＥと交換してＭＴＢＥ溶液（約３５０ｍＬ）を得た。
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物の合成
【化2】
ＴＨＦ（２．２Ｌ）中の３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００．００ｇ、２６０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＢＵ（７９．４４ｇ、５２１．８１ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のピリジン－２－スルホニルフルオリド（５０．４６ｇ、３１３．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を窒素雰囲気下において２時間にわたって２０～２５℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を２０～２５℃でさらに１６時間撹拌し、次に０．７８ＮのＮａＯＨ水溶液（１．０Ｌ）でクエンチした。２０～３０℃で３０分間撹拌した後、層を分離した。水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を１０％塩水で洗浄し、次に、約３５０ｍＬ溶液まで濃縮した。この溶液をＭＴＢＥで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液、次に水で洗浄した。有機層を約２００ｍＬまで濃縮し（９４．１Ａ％のＨＰＬＣ純度、及びキラル純度は、９７．２％ｅｅであった）、ＥｔＯＡｃで希釈し、次にシリカゲルパッドに充填し、生成物が溶離されなくなるまでパッドをＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン＝１／５でリンスした。所望の分画を濃縮し、溶媒をＭＴＢＥと交換してＭＴＢＥ溶液（約３５０ｍＬ）を得た。
【0331】
ジエチルアミン（６００ｍＬ）を加え、得られた溶液を３５～４５℃に加熱し、ｎ－ヘプタン（４００ｍＬ）を２時間にわたってこの温度でゆっくりと加えた。得られたスラリーを３５～４５℃で１時間撹拌し、次に３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル形Ａ多形の固体結晶性種晶（０．５ｇ）を加えた。３５～４５℃で１時間さらに撹拌した後、スラリーを－５～５℃にゆっくりと冷却し、次にヘプタン（２．０Ｌ）を５時間にわたってゆっくりと加えた。－５～５℃で６時間さらに撹拌した後、混合物をろ過し、固体ケーキを冷ＤＥＡ／ｎ－ヘプタン（１：４）で洗浄して表題化合物を得た。
【0332】
実施例２
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの結晶形Ａの合成
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル：ＤＥＡ溶媒和物を６５～７０℃で２０時間真空乾燥させて５３．２ｇの表題化合物を得た。表題化合物のＨＰＬＣ純度は、９９．８Ａ％であり、キラル純度は、１００．０％ｅｅ．であった）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．６０－５．８０（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．９１－２．５７（ｍ，２Ｈ）．
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリルの結晶形Ａの合成
【化3】
３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル：ＤＥＡ溶媒和物を６５～７０℃で２０時間真空乾燥させて５３．２ｇの表題化合物を得た。表題化合物のＨＰＬＣ純度は、９９．８Ａ％であり、キラル純度は、１００．０％ｅｅ．であった）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．６０－５．８０（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．９１－２．５７（ｍ，２Ｈ）．
【0333】
ＩＰＡ（１５０ｍＬ）中の３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０．０ｇ）の撹拌無色透明溶液に、ｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）を１時間にわたって２０～３０℃でゆっくりと加え、続いて表題化合物の種結晶（０．２５ｇの化合物１の形Ａ多形）を加え、得られたスラリーを２０～３０℃で３時間撹拌した。ｎ－ヘプタン（１５０ｍＬ）を２０～３０℃で４時間にわたってゆっくりと加え、続いて追加のｎ－ヘプタン（９５０ｍＬ）を８時間にわたって加えた。２０～３０℃で３時間さらに撹拌した後、スラリーを４時間にわたって－１０～０℃にゆっくりと冷却し、次にこの温度で６時間撹拌した。混合物をろ過し、固体ケーキを冷ｎ－ヘプタンでリンスした。固体を４５～５５℃で１２時間真空乾燥させて表題化合物（４６．７３ｇ、９３．５％収率）を得た。ＨＰＬＣ純度は、９９．９Ａ％であり、キラル純度は、１００．０％ｅｅであった。
【0334】
そのＤＥＡ溶媒和物から化合物１を調製するための代替方法：
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の化合物１・ＤＥＡ溶媒和物（１０．０ｇ）の撹拌混合物に、０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）を２０～３０℃で加える。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌する。有機層を分離し、次に水で洗浄する。有機層を濃縮し、残渣をＩＰＡ／ｎ－ヘプタンから再結晶して表題化合物１を得る。
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の化合物１・ＤＥＡ溶媒和物（１０．０ｇ）の撹拌混合物に、０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）を２０～３０℃で加える。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌する。有機層を分離し、次に水で洗浄する。有機層を濃縮し、残渣をＩＰＡ／ｎ－ヘプタンから再結晶して表題化合物１を得る。
【0335】
実施例３
化合物１の代替合成、精製、及び多形特性評価
３０００ｍＬの３つ口丸底フラスコにＴＨＦ（３．５Ｌ）中の３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラヒドロフラン－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（３５０ｇ、０．７６２ｍｏｌ、１．０当量）及びＤＢＵ（２３２．１ｇ、１．５３ｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。この溶液に１０～１５℃でＴＨＦ（７００ｍＬ）中のピリジン－２－スルホニルフルオリド（１５９．７ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次に水及びＥｔＯＡｃで希釈した。懸濁液をシリカゲルでろ過し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～７／１）で精製して、粗生成物（４００ｇ）をオフホワイトの固体として得た。粗生成物をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）で分離し、２５０ｇの粗生成物を得た。粗生成物にヘプタン（１．０Ｌ）を加え、混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物をろ過して、純粋な表題生成物（２３０ｇ）を得た。表題化合物のＨＰＬＣ純度は、９８．７％であり、キラル純度は、９９．１％ｅｅであった。ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：相Ａ、ＣＯ２；相Ｂ、ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ） グラジエント溶離：Ａ中のＢ ５％～４０％；流量：３ｍＬ／分 カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；ｔＲ：０．９０４分。
化合物１の代替合成、精製、及び多形特性評価
【化4】
３０００ｍＬの３つ口丸底フラスコにＴＨＦ（３．５Ｌ）中の３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラヒドロフラン－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（３５０ｇ、０．７６２ｍｏｌ、１．０当量）及びＤＢＵ（２３２．１ｇ、１．５３ｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。この溶液に１０～１５℃でＴＨＦ（７００ｍＬ）中のピリジン－２－スルホニルフルオリド（１５９．７ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次に水及びＥｔＯＡｃで希釈した。懸濁液をシリカゲルでろ過し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～７／１）で精製して、粗生成物（４００ｇ）をオフホワイトの固体として得た。粗生成物をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）で分離し、２５０ｇの粗生成物を得た。粗生成物にヘプタン（１．０Ｌ）を加え、混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物をろ過して、純粋な表題生成物（２３０ｇ）を得た。表題化合物のＨＰＬＣ純度は、９８．７％であり、キラル純度は、９９．１％ｅｅであった。ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：相Ａ、ＣＯ２；相Ｂ、ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ） グラジエント溶離：Ａ中のＢ ５％～４０％；流量：３ｍＬ／分 カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；ｔＲ：０．９０４分。
【0336】
多形の特性評価：
実施例３から得られた化合物１（１５．５ｍｇ）を５０℃においてｎ－ペンタノール／ヘプタン（９：１）の混合物０．４ｍＬに加えた。混合物を３日間撹拌した後、固体をろ過により回収して、結晶形Ａ多形を得た。ＸＲＰＤパターンは、４０ｋＶ及び４０ｍＡで動作するジェネレーターからのＣｕ Ｋα（１．５４１８Å）の入射ビームを使用して、周囲温度（２３～２５℃）においてＸ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ）で取得した。システムは、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えていた。化合物５のサンプルは、０．０２°２θのステップサイズで３から４０°２θまでスキャンした。データは、ＤＩＦＦＲＡＣ ｐｌｕｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｐａｃｋａｇｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ２０１０を使用して分析した。結晶形Ａ多形のＸＲＰＤスペクトルを図３に示す。ＸＲＰＤスペクトルのピークリスト、度で報告された回折角（２θ）を以下の表１に示す。
実施例３から得られた化合物１（１５．５ｍｇ）を５０℃においてｎ－ペンタノール／ヘプタン（９：１）の混合物０．４ｍＬに加えた。混合物を３日間撹拌した後、固体をろ過により回収して、結晶形Ａ多形を得た。ＸＲＰＤパターンは、４０ｋＶ及び４０ｍＡで動作するジェネレーターからのＣｕ Ｋα（１．５４１８Å）の入射ビームを使用して、周囲温度（２３～２５℃）においてＸ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ）で取得した。システムは、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えていた。化合物５のサンプルは、０．０２°２θのステップサイズで３から４０°２θまでスキャンした。データは、ＤＩＦＦＲＡＣ ｐｌｕｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｐａｃｋａｇｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ２０１０を使用して分析した。結晶形Ａ多形のＸＲＰＤスペクトルを図３に示す。ＸＲＰＤスペクトルのピークリスト、度で報告された回折角（２θ）を以下の表１に示す。
【0337】
【表6】
【0338】
【表7】
【0339】
【表8】
【0340】
以下の条件下での化合物１の結晶化も形Ａ多形を与えた。
【0341】
方法Ａ
化合物１（１５ｍｇ／ｍｌ）をＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ又はトルエンに溶解し、溶液を室温で蒸発させて、化合物１を結晶性固体として得た。ＸＲＰＤ分析は、結晶性固体が形態Ａ多形であることを示した。
化合物１（１５ｍｇ／ｍｌ）をＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ又はトルエンに溶解し、溶液を室温で蒸発させて、化合物１を結晶性固体として得た。ＸＲＰＤ分析は、結晶性固体が形態Ａ多形であることを示した。
【0342】
方法Ｂ
以下の表３に示すように、化合物１（約１０ｍｇ）を０．５ｍＬの貧溶媒に５０℃で添加し、次に溶媒を添加して固体を溶解した。混合物をろ過し、溶液をゆっくりと室温に冷却し、室温で１日撹拌した。結晶をろ過し、ＸＲＰＤ分析を行った。
以下の表３に示すように、化合物１（約１０ｍｇ）を０．５ｍＬの貧溶媒に５０℃で添加し、次に溶媒を添加して固体を溶解した。混合物をろ過し、溶液をゆっくりと室温に冷却し、室温で１日撹拌した。結晶をろ過し、ＸＲＰＤ分析を行った。
【0343】
【表9】
【0344】
方法Ｃ
化合物１を、以下の表４に示すように溶媒に溶解し、室温、５０℃、又は氷浴で撹拌しながら貧溶媒を加えた。結晶性固体をろ過し、ＸＲＰＤによって特性評価した。
化合物１を、以下の表４に示すように溶媒に溶解し、室温、５０℃、又は氷浴で撹拌しながら貧溶媒を加えた。結晶性固体をろ過し、ＸＲＰＤによって特性評価した。
【0345】
【表10】
【0346】
方法Ｄ
化合物１（約１０ｍｇ）を溶媒に溶解し、次に得られた溶液を、０．５ｍＬの貧溶媒に加えた。混合物を室温で１日撹拌し続け、結晶性固体をＸＲＰＤによって分析した。結果を、以下の表５に示した。
化合物１（約１０ｍｇ）を溶媒に溶解し、次に得られた溶液を、０．５ｍＬの貧溶媒に加えた。混合物を室温で１日撹拌し続け、結晶性固体をＸＲＰＤによって分析した。結果を、以下の表５に示した。
【0347】
【表11】
【0348】
実施例４
化合物１のＤＥＡ溶媒和物及び化合物１の調製
化合物１のＤＥＡ溶媒和物の合成及び多形特性評価
ＭＴＢＥ（７５ｍＬ）中の粗３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５．１ｇ）の撹拌溶液に、ＤＥＡ（１５０ｍＬ）を３５～４５℃で加え、続いてｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、及び３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル形Ａ多形の固体結晶性種晶を加えた。得られたスラリーを３５～４５℃で１時間撹拌し、－５～５℃にゆっくりと冷却し、次にこの温度で６時間撹拌した。ｎ－ヘプタン（５００ｍＬ）を－５～５℃で４時間にわたってゆっくりと加えた。－５～５℃で４時間撹拌した後、スラリーをろ過し、ＤＥＡ／ヘプタン＝１Ｖ／４Ｖの冷溶液で洗浄し、ＸＰＲＤ及びＮＭＲを化合物１のＤＥＡ溶媒和物に関して行った。
化合物１のＤＥＡ溶媒和物及び化合物１の調製
化合物１のＤＥＡ溶媒和物の合成及び多形特性評価
ＭＴＢＥ（７５ｍＬ）中の粗３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５．１ｇ）の撹拌溶液に、ＤＥＡ（１５０ｍＬ）を３５～４５℃で加え、続いてｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、及び３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル形Ａ多形の固体結晶性種晶を加えた。得られたスラリーを３５～４５℃で１時間撹拌し、－５～５℃にゆっくりと冷却し、次にこの温度で６時間撹拌した。ｎ－ヘプタン（５００ｍＬ）を－５～５℃で４時間にわたってゆっくりと加えた。－５～５℃で４時間撹拌した後、スラリーをろ過し、ＤＥＡ／ヘプタン＝１Ｖ／４Ｖの冷溶液で洗浄し、ＸＰＲＤ及びＮＭＲを化合物１のＤＥＡ溶媒和物に関して行った。
【0349】
化合物１のＤＥＡ溶媒和物のＸＲＰＤパターンは、４０ｋＶ及び４０ｍＡで動作するジェネレーターからの、Ｃｕ Ｋα（１．５４０６Å）の入射ビームを使用して周囲温度（約２３～２５℃）で、Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ）で取得した。システムは、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えていた。３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリルのジエチルアミン溶媒和物のサンプルを、０．０２°２θのステップサイズで、３から４０°２θまでスキャンした。データは、ＤＩＦＦＲＡＣ ｐｌｕｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｐａｃｋａｇｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ２０１０を使用して分析した。結晶形Ｂ多形のＸＲＰＤスペクトルを図１に示す。ＸＲＰＤスペクトルのピークリスト、度で報告される回折角（２シータ）を以下の表２に示す。
【0350】
【表12】
【0351】
【表13】
【0352】
化合物１の合成：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の粗３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（２６．３ｇ）の溶液を濃縮乾固した。残渣にＤＣＭ（３８ｍＬ）を装入し、得られた溶液を３５～４０℃に加熱し、続いてＤＥＡ（１１４ｍＬ）を加えた。３５～４０℃で１０分間撹拌した後、ｎ－ヘプタン（１９０ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を３５～４０℃で３０分間撹拌し、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル形Ａ多形の固体結晶性種晶を加えた。スラリーを３５～４０℃で３時間撹拌し、次にｎ－ヘプタン（２６６ｍＬ）を８時間にわたってゆっくりと加えた。スラリーを０℃にゆっくりと冷却し、次にこの温度で５．５時間撹拌した。スラリーをろ過し、ＤＥＡ／ヘプタン＝１Ｖ／４Ｖの冷溶液で洗浄した。固体を、真空下に６５℃で乾燥させて表題化合物（１４．７ｇ）を得た。ＸＲＰＤ測定を実施例４に記載される条件下で行った。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の粗３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（２６．３ｇ）の溶液を濃縮乾固した。残渣にＤＣＭ（３８ｍＬ）を装入し、得られた溶液を３５～４０℃に加熱し、続いてＤＥＡ（１１４ｍＬ）を加えた。３５～４０℃で１０分間撹拌した後、ｎ－ヘプタン（１９０ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を３５～４０℃で３０分間撹拌し、３－フルオロ－５－（（（１Ｓ，２ａＲ）－１，３，３，４，４－ペンタフルオロ－２ａ－ヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル形Ａ多形の固体結晶性種晶を加えた。スラリーを３５～４０℃で３時間撹拌し、次にｎ－ヘプタン（２６６ｍＬ）を８時間にわたってゆっくりと加えた。スラリーを０℃にゆっくりと冷却し、次にこの温度で５．５時間撹拌した。スラリーをろ過し、ＤＥＡ／ヘプタン＝１Ｖ／４Ｖの冷溶液で洗浄した。固体を、真空下に６５℃で乾燥させて表題化合物（１４．７ｇ）を得た。ＸＲＰＤ測定を実施例４に記載される条件下で行った。
【0353】
実施例５
化合物１の合成のための代替デオキシフッ素化反応条件
方法Ａ：
ＭＴＢＥ（２．５Ｌ）中の３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００．０ｇ、２６０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＢＡＳＴ、８３．７ｇ、３７８．３２ｍｍｏｌ、１．４５当量）を窒素雰囲気下において－８０～－７０℃で２時間にわたってゆっくりと加えた。－８０～－７０℃で追加の２．５時間撹拌した後、反応混合物を－８０～－７０℃においてメタノール（３３４４ｍｇ、１０４．３７ｍｍｏｌ、０．４０当量）でクエンチした。得られた混合物を０～１０℃に温め、次に１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１Ｌ）でクエンチした。有機層を分離し、水（１Ｌ）で洗浄し、次に濃縮した。
化合物１の合成のための代替デオキシフッ素化反応条件
【化5】
方法Ａ：
ＭＴＢＥ（２．５Ｌ）中の３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００．０ｇ、２６０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＢＡＳＴ、８３．７ｇ、３７８．３２ｍｍｏｌ、１．４５当量）を窒素雰囲気下において－８０～－７０℃で２時間にわたってゆっくりと加えた。－８０～－７０℃で追加の２．５時間撹拌した後、反応混合物を－８０～－７０℃においてメタノール（３３４４ｍｇ、１０４．３７ｍｍｏｌ、０．４０当量）でクエンチした。得られた混合物を０～１０℃に温め、次に１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１Ｌ）でクエンチした。有機層を分離し、水（１Ｌ）で洗浄し、次に濃縮した。
【0354】
残渣を、ＭＴＢＥ／ｎ－ヘプタン＝１／２で溶離する、シリカゲルパッド（１００ｇのシリカゲル）で精製して粗生成物を得た。粗生成物をＭＴＢＥ／ＤＥＡ／ｎ－ヘプタン＝２Ｖ／６Ｖ／２４Ｖで結晶化して化合物１のジエチルアミン溶媒和物を得た。化合物１のジエチルアミン溶媒和物を７０℃で真空乾燥させて化合物１を結晶形Ａ多形（７５．８ｇ、７５．４％収率）として得た。化合物１の純度は、９９．９％であり、ｅ．ｅは、９９．９％であった。
【0355】
方法Ｂ：
２－ＭｅＴＨＦ（２．５Ｌ）中の３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００．０ｇ、０．２６ｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、窒素下に－２０℃でＥｔ３Ｎ・３ＨＦ（２１．０ｇ、０．１３ｍｏｌ、０．５０当量）、続いて２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＢＴＭＧ、１１１．０ｇ、０．６５ｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。撹拌される得られた混合物に、２－ＭｅＴＨＦ（５００ｍＬ）中のパーフルオロブタンスルホニルフルオリド（ＰＢＳＦ、１１８．０ｇ、０．３９ｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を－２０℃で１時間にわたってゆっくりと加えた。２時間撹拌した後、混合物を脱イオン水（１Ｌ）でクエンチした。
２－ＭｅＴＨＦ（２．５Ｌ）中の３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００．０ｇ、０．２６ｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、窒素下に－２０℃でＥｔ３Ｎ・３ＨＦ（２１．０ｇ、０．１３ｍｏｌ、０．５０当量）、続いて２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＢＴＭＧ、１１１．０ｇ、０．６５ｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。撹拌される得られた混合物に、２－ＭｅＴＨＦ（５００ｍＬ）中のパーフルオロブタンスルホニルフルオリド（ＰＢＳＦ、１１８．０ｇ、０．３９ｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を－２０℃で１時間にわたってゆっくりと加えた。２時間撹拌した後、混合物を脱イオン水（１Ｌ）でクエンチした。
【0356】
分離した有機層を、ＨＣｌ水溶液、水、ＮａＯＨ水溶液、次に１０％塩水で洗浄した。分離した有機層を濃縮し、２－ＭｅＴＨＦ（７５０ｍＬ）に溶解し、再び濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５Ｌ）に溶解し、５０℃において４時間活性炭（３０ｇ）で脱色した。得られた混合物をろ過して黄色のろ液を得た。ろ液を濃縮し、残渣を２－ＭｅＴＨＦ（１．５Ｌ）に溶解し、次に再び濃縮した。残渣を４０℃でＭＴＢＥ（２Ｌ）と混合し、３０分間撹拌し、２０℃に冷却し、次にろ過して固体を除去した。ろ液を濃縮し、残渣をＭＴＢＥ／ＤＥＡ／ｎ－ヘプタン＝３Ｖ／６Ｖ／２４Ｖから結晶化して化合物１のジエチルアミン溶媒和物（８５ｇ）をベージュ色の固体として得た。
【0357】
化合物１のジエチルアミン溶媒和物（４２．５ｇ）をＭＴＢＥ（８５０ｍＬ）と混合し、得られた混合物を０．１ＭのＨＣｌ水溶液、続いて１０％の塩水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残渣をＩＰＡ（６４０ｍＬ）に溶解し、次に４０℃において４時間活性炭（８．５ｇ）で脱色した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をＩＰＡ／ｎ－ヘプタン＝３Ｖ／２４Ｖから再結晶し、次に真空乾燥させて化合物１を白色の固体として結晶形Ａ多形（３０．５ｇ、６１．０％収率）として得た。化合物１の純度は、１００．０％であった。
【0358】
上記の方法Ｂのために検討された代替反応条件及びそれから得られた結果を以下の表３～６に開示する。以下の表において、３－フルオロ－５－（（（１Ｒ，２ａＲ）－３，３，４，４－テトラフルオロ－１，２ａ－ジヒドロキシ－２，２ａ，３，４－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃｄ］インデン－７－イル）オキシ）－ベンゾニトリルは、ＳＭと言われ、化合物は、生成物と言われる。
【0359】
【表14】
【0360】
【表15】
【0361】
【表16】
【0362】
【表17】
【0363】
製剤例
以下は、本開示の化合物を含有する代表的な製剤である。
以下は、本開示の化合物を含有する代表的な製剤である。
【0364】
錠剤製剤
以下の成分を混和し、単一の刻みの入った錠剤にプレスする。
以下の成分を混和し、単一の刻みの入った錠剤にプレスする。
【0365】
【表18】
【0366】
カプセル製剤
以下の成分を混和し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を混和し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填する。
【0367】
【表19】
【0368】
注射用製剤
２％ＨＰＭＣ、１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む適量のＤＩ水中、本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物）を少なくとも２０ｍｇ／ｍＬまで。
２％ＨＰＭＣ、１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む適量のＤＩ水中、本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物）を少なくとも２０ｍｇ／ｍＬまで。
【0369】
吸入組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に開示される２０ｍｇの化合物を５０ｍｇの無水クエン酸及び１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物は、吸入投与に適したネブライザーなどの吸入送達ユニットに組み込まれる。
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に開示される２０ｍｇの化合物を５０ｍｇの無水クエン酸及び１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物は、吸入投与に適したネブライザーなどの吸入送達ユニットに組み込まれる。
【0370】
局所ゲル組成物
医薬局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に開示される１００ｍｇの化合物を１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピル及び１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。次に、得られたゲル混合物は、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込まれる。
医薬局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に開示される１００ｍｇの化合物を１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピル及び１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。次に、得られたゲル混合物は、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込まれる。
【0371】
点眼溶液組成物
医薬点眼液組成物を調製するために、本明細書に開示される１００ｍｇの化合物を１００ｍＬの精製水中で０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンフィルターを使用してろ過する。次に、得られた等張溶液は、眼科投与に適した点眼容器などの眼科用送達ユニットに組み込まれる。
医薬点眼液組成物を調製するために、本明細書に開示される１００ｍｇの化合物を１００ｍＬの精製水中で０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンフィルターを使用してろ過する。次に、得られた等張溶液は、眼科投与に適した点眼容器などの眼科用送達ユニットに組み込まれる。
【0372】
鼻腔スプレー溶液
医薬用鼻腔スプレー溶液を調製するために、本明細書に開示される１０ｇの化合物を３０ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４．４）と混合する。溶液は、各投与について１００ｕｌのスプレーを供給するように設計された鼻腔投与器に入れられる。
医薬用鼻腔スプレー溶液を調製するために、本明細書に開示される１０ｇの化合物を３０ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４．４）と混合する。溶液は、各投与について１００ｕｌのスプレーを供給するように設計された鼻腔投与器に入れられる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】