特表 2024-539635 腸機能および性機能のための仙骨神経調節

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-29

(54)【発明の名称】腸機能および性機能のための仙骨神経調節

(51)【国際特許分類】

   A61N 1/36 20060101AFI20241022BHJP

【ＦＩ】

A61N1/36

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024522276

(86)(22)【出願日】2022-08-11

(85)【翻訳文提出日】2024-06-04

(86)【国際出願番号】 US2022040037

(87)【国際公開番号】W WO2023064029

(87)【国際公開日】2023-04-20

(31)【優先権主張番号】63/255,606

(32)【優先日】2021-10-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ

２．ＺＩＧＢＥＥ

(71)【出願人】

【識別番号】504279968

【氏名又は名称】ユニバーシティ オブ ピッツバーグ － オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション

(74)【代理人】

【識別番号】110003421

【氏名又は名称】弁理士法人フィールズ国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チャンフン、タイ

【テーマコード（参考）】

4C053

【Ｆターム（参考）】

4C053JJ02

4C053JJ21

4C053JJ25

(57)【要約】

本明細書では、患者において結腸収縮／排便または陰茎勃起を誘発する方法であって、患者の脊髄の１以上の仙髄根を複数の電気パルスで刺激することを含んでなり、その電気パルスが約３Ｈｚ～約１０Ｈｚまたは約１０Ｈｚ～約８０Ｈｚの周波数で送達される方法が提供される。
【選択図】図１０

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者において結腸収縮および／または排便を誘発する方法であって、患者の脊髄の１以上の仙髄根および／または患者の脊髄の１以上の仙髄分節を複数の電気パルスで刺激することを含んでなり、前記電気パルスが約３Ｈｚ～約１０Ｈｚの周波数で送達される、方法。

【請求項2】

前記１以上の仙髄根または仙髄分節が、患者のＳ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、および／またはＳ５仙髄根または仙髄分節のうち１以上である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記患者がヒトである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記患者の脊髄の１以上の仙髄根または仙髄分節が、患者の結腸および直腸を神経支配する、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記刺激が、腹側／前側および／または背側／後側仙髄根に適用される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記刺激が、患者のＳ２および／またはＳ３仙髄根および／または仙髄分節に適用される、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記刺激が、患者のＳ２および／またはＳ３腹側／前側仙髄根に適用される、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記刺激が約７Ｈｚの周波数で適用される、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記刺激が、約０．１Ｖ～約２０Ｖおよび／または約０．１ｍＡ～約２０ｍＡの範囲の、結腸／直腸収縮の誘発が可能な強度で適用される、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記刺激が約１Ｖおよび／または１ｍＡの強度で適用される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記刺激が約４Ｖおよび／または４ｍＡの強度で適用される、請求項９に記載の方法。

【請求項12】

前記刺激が約６Ｖおよび／または６ｍＡの強度で適用される、請求項９に記載の方法。

【請求項13】

前記刺激が連続的または間欠的に適用される、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

前記間欠的刺激が約１分間適用された後、約１分間、刺激が適用されない、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

患者において陰茎勃起を誘発する方法であって、患者の脊髄の１以上の仙髄根および／または患者の脊髄の１以上の仙髄分節を複数の電気パルスで刺激することを含んでなり、前記電気パルスが約１０Ｈｚ～約８０Ｈｚの周波数で送達される、方法。

【請求項16】

前記１以上の仙髄根または仙髄分節が、患者のＳ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、および／またはＳ５仙髄根または仙髄分節のうち１以上である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記患者がヒトである、請求項１５に記載の方法。

【請求項18】

前記患者の脊髄の１以上の仙髄根または仙髄分節が、患者の陰茎を神経支配する、請求項１５に記載の方法。

【請求項19】

前記刺激が、腹側／前側および／または背側／後側仙髄根に適用される、請求項１５に記載の方法。

【請求項20】

前記刺激が、Ｓ１および／またはＳ２仙髄根および／または仙髄分節に適用される、請求項１５に記載の方法。

【請求項21】

前記刺激が、Ｓ１および／またはＳ２腹側／前側仙髄根に適用される、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記刺激が約３０Ｈｚ～約４０Ｈｚの周波数で適用される、請求項１５に記載の方法。

【請求項23】

前記刺激が、約０．１Ｖ～約２０Ｖおよび／または約０．１ｍＡ～約２０ｍＡの範囲の、陰茎収縮の誘発が可能な強度で適用される、請求項１５に記載の方法。

【請求項24】

前記刺激が約３Ｖおよび／または３ｍＡの強度で適用される、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記刺激が約６Ｖおよび／または６ｍＡの強度で適用される、請求項２３に記載の方法。

【請求項26】

前記刺激が連続的または間欠的に適用される、請求項１５に記載の方法。

【請求項27】

前記刺激が患者の海綿体に少なくとも５０ｃｍＨ_２Ｏの圧力上昇を生じる、請求項１５に記載の方法。

【請求項28】

前記刺激が患者の海綿体に少なくとも１００ｃｍＨ_２Ｏの圧力上昇を生じる、請求項１５に記載の方法。

【請求項29】

患者において結腸収縮および／または排便を誘発するためのシステムであって、
患者の脊髄の１以上の仙髄根および／または患者の脊髄の１以上の仙髄分節に近接して配置されるように構成された少なくとも１つのリードと；
前記少なくとも１つのリードと電気的に通信するパルス発生器と；
前記パルス発生器と通信する少なくとも１つのプロセッサとを含んでなり、前記プロセッサは、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約３Ｈｚ～約１０Ｈｚの周波数で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、システム。

【請求項30】

前記プロセッサが前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約７Ｈｚの周波数で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、請求項２９に記載のシステム。

【請求項31】

前記プロセッサがパルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約０．１Ｖ～約２０Ｖおよび／または約０．１ｍＡ～約２０ｍＡの範囲の、結腸／直腸収縮の誘発が可能な強度で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、請求項２９に記載のシステム。

【請求項32】

前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約１Ｖおよび／または１ｍＡの強度で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、請求項２９に記載のシステム。

【請求項33】

前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して約４Ｖおよび／または４ｍＡの強度で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、請求項２９に記載のシステム。

【請求項34】

前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約６Ｖおよび／または６ｍＡの強度で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、請求項２９に記載のシステム。

【請求項35】

前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して連続的または間欠的に１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、請求項２９に記載のシステム。

【請求項36】

前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、１以上の電気パルスが約１分間送達させた後、約１分間、刺激が適用されないようにプログラムまたは構成されている、請求項３５に記載のシステム。

【請求項37】

患者において陰茎収縮を誘発するためのシステムであって、
患者の脊髄の１以上の仙髄根および／または患者の脊髄の１以上の仙髄分節に近接して配置されるように構成された少なくとも１つのリードと；
前記少なくとも１つのリードと電気的に通信するパルス発生器と；
前記パルス発生器と通信する少なくとも１つのプロセッサとを含んでなり、前記プロセッサは、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約１０Ｈｚ～約８０Ｈｚの周波数で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、システム。

【請求項38】

前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約３０Ｈｚ～約４０Ｈｚの周波数で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、請求項３７に記載のシステム。

【請求項39】

前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約０．１Ｖ～約２０Ｖおよび／または約０．１ｍＡ～約２０ｍＡの範囲の、陰茎勃起の誘発が可能な強度で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、請求項３７に記載のシステム。

【請求項40】

前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約３Ｖおよび／または３ｍＡの強度で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、請求項３７に記載のシステム。

【請求項41】

前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約６Ｖおよび／または６ｍＡの強度で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、請求項３７に記載のシステム。

【請求項42】

前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、１以上の電気パルスを連続的または間欠的に送達させるようにプログラムまたは構成されている、請求項３７に記載のシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２０２１年１０月１４日出願の米国仮特許出願第６３／２５５，６０６号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書の一部として援用される。

【0002】

連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、国防総省／国防高等研究計画局から授与された助成金番号Ｎ６６００１－２０－Ｃ－４０５０として政府支援を受けて行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。

【0003】

発明の分野
本明細書では、仙髄／仙髄根を刺激する方法および関連の装置、より具体的には、仙髄／仙髄根を刺激することにより腸機能および性機能を調節する方法、およびそのような方法を実施するための装置が提供される。

【背景技術】

【0004】

関連分野の説明
下部骨盤における正常な生理学的プロセスの障害から、多くの病態が生じる。尿失禁、過活動膀胱、尿閉および排尿機能障害、尿道括約筋機能障害、便失禁、便秘、過敏性腸症候群、男女両性の性機能障害、早漏、性的感覚の低下、無オルガスム症、尿道痛、前立腺痛、外陰部痛、肛門痛、直腸痛、および膀胱痛などの病態は、それらの病態のうちの一つである。これらの病態は、神経障害、または他の疾患もしくは病態、例えば脊髄損傷もしくは脳卒中、外傷、疾患（例えば、多発性硬化症）、および／または先天性欠損から生じることがある。

【0005】

過去において、このような状態は仙髄前根刺激によって治療されてきたが、これは刺激電極を移植するために仙髄根を露出させる侵襲性の大きい脊髄手術を必要とする。仙髄後根切開術は、肛門括約筋の収縮協調障害を防ぐが、脊髄反射性排便および陰茎勃起などの性機能もなくす。従って、侵襲的な脊髄手術および仙髄後根切開を必要としない、低侵襲の神経調節アプローチの必要がある。

【発明の概要】

【0006】

本明細書では、患者において結腸収縮および／または排便を誘発する方法であって、患者の脊髄の１以上の仙髄根および／または患者の脊髄の１以上の仙髄分節を複数の電気パルスで刺激することを含んでなり、電気パルスが約３Ｈｚ～約１０Ｈｚの周波数で送達される方法が提供される。

【0007】

本明細書ではまた、患者において陰茎勃起を誘発する方法であって、患者の脊髄の１以上の仙髄根および／または患者の脊髄の１以上の仙髄分節を複数の電気パルスで刺激することを含み、電気パルスが約１０Ｈｚ～約８０Ｈｚの周波数で送達される。

【0008】

さらなる非限定的実施形態は、以下の項に示されている。
第１項 患者において結腸収縮および／または排便を誘発する方法であって、患者の脊髄の１以上の仙髄根および／または患者の脊髄の１以上の仙髄分節を複数の電気パルスで刺激することを含んでなり、前記電気パルスが約３Ｈｚ～約１０Ｈｚの周波数で送達される、方法。

【0009】

第２項 前記１以上の仙髄根または仙髄分節が、患者のＳ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、および／またはＳ５仙髄根または仙髄分節のうち１以上である、第１項に記載の方法。

【0010】

第３項 前記患者がヒトである、第１項または第２項に記載の方法。

【0011】

第４項 前記患者の脊髄の１以上の仙髄根または仙髄分節が、患者の結腸および直腸を神経支配する、第１項～第３項のいずれかに記載の方法。

【0012】

第５項 前記刺激が、腹側／前側および／または背側／後側仙髄根に適用される、第１項～第４項のいずれかに記載の方法。

【0013】

第６項 前記刺激が、患者のＳ２および／またはＳ３仙髄根および／または仙髄分節に適用される、第１項～第５項のいずれかに記載の方法。

【0014】

第7項 前記刺激が、患者のＳ２および／またはＳ３腹側／前側仙髄根に適用される、第６項に記載の方法。

【0015】

第８項 前記刺激が約７Ｈｚの周波数で適用される、第１項～第７項のいずれかに記載の方法。

【0016】

第９項 前記刺激が、約０．１Ｖ～約２０Ｖおよび／または約０．１ｍＡ～約２０ｍＡの範囲の、結腸／直腸収縮の誘発が可能な強度で適用される、第１項～第８項のいずれかに記載の方法。

【0017】

第１０項 前記刺激が約１Ｖおよび／または１ｍＡの強度で適用される、第９項に記載の方法。

【0018】

第１１項 前記刺激が約４Ｖおよび／または４ｍＡの強度で適用される、第９項に記載の方法。

【0019】

第１２項 前記刺激が約６Ｖおよび／または６ｍＡの強度で適用される、第９項に記載の方法。

【0020】

第１３項 前記刺激が連続的または間欠的に適用される、第１項～第１２項のいずれかに記載の方法。

【0021】

第１４項 前記間欠的刺激が約１分間適用された後、約１分間、刺激が適用されない、第１３項に記載の方法。

【0022】

第１５項 患者において陰茎勃起を誘発する方法であって、患者の脊髄の１以上の仙髄根および／または患者の脊髄の１以上の仙髄分節を複数の電気パルスで刺激することを含んでなり、前記電気パルスが約１０Ｈｚ～約８０Ｈｚの周波数で送達される、方法。

【0023】

第１６項 前記１以上の仙髄根または仙髄分節が、患者のＳ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、および／またはＳ５仙髄根または仙髄分節のうち１以上である、第１５項に記載の方法。

【0024】

第１７項 前記患者がヒトである、第１５項に記載の方法。

【0025】

第１８項 前記患者の脊髄の１以上の仙髄根または仙髄分節が患者の陰茎を神経支配する、第１５項～第１７項のいずれかに記載の方法。

【0026】

第１９項 前記刺激が、腹側／前側および／または背側／後側仙髄根に適用される、第１５項～第１８項のいずれかに記載の方法。

【0027】

第２０項 前記刺激が、Ｓ１および／またはＳ２仙髄根および／または仙髄分節に適用される、第１５項～第１９項のいずれかに記載の方法。

【0028】

第２１項 前記刺激が、Ｓ１および／またはＳ２腹側／前側仙髄根に適用される、第２０項に記載の方法。

【0029】

第２２項 前記刺激が約３０Ｈｚ～約４０Ｈｚの周波数で適用される、第１５項～第２１項のいずれかに記載の方法。

【0030】

第２３項 前記刺激が、約０．１Ｖ～約２０Ｖおよび／または約０．１ｍＡ～約２０ｍＡの範囲の、陰茎収縮の誘発が可能な強度で適用される、第１５項～第２２項のいずれかに記載の方法。

【0031】

第２４項 前記刺激が約３Ｖおよび／または３ｍＡの強度で適用される、第２３項に記載の方法。

【0032】

第２５項 前記刺激が約６Ｖおよび／または６ｍＡの強度で適用される、第２３項に記載の方法。

【0033】

第２６項 前記刺激が連続的または間欠的に適用される、第１５項～第２５項のいずれかに記載の方法。

【0034】

第２７項 前記刺激が患者の海綿体に少なくとも５０ｃｍＨ_２Ｏの圧力上昇を生じる、第１５項～第２６項のいずれか一項に記載の方法。

【0035】

第２８項 前記刺激が患者の海綿体に少なくとも１００ｃｍＨ_２Ｏの圧力上昇を生じる、第１５項～第２７項のいずれかに記載の方法。

【0036】

第２９項 患者において結腸収縮および／または排便を誘発するためのシステムであって、患者の脊髄の１以上の仙髄根および／または患者の脊髄の１以上の仙髄分節に近接して配置されるように構成された少なくとも１つのリードと；前記少なくとも１つのリードと電気的に通信するパルス発生器と；前記パルス発生器と通信する少なくとも１つのプロセッサとを含んでなり、前記プロセッサは、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約３Ｈｚ～約１０Ｈｚの周波数で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、システム。

【0037】

第３０項 前記プロセッサが前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約７Ｈｚの周波数で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、第２９項に記載のシステム。

【0038】

第３１項 前記プロセッサがパルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約０．１Ｖ～約２０Ｖおよび／または約０．１ｍＡ～約２０ｍＡの範囲の、結腸／直腸収縮の誘発が可能な強度で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、第２９項または第３０項に記載のシステム。

【0039】

第３２項 前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約１Ｖおよび／または１ｍＡの強度で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、第２９項～第３１項のいずれかに記載のシステム。

【0040】

第３３項 前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して約４Ｖおよび／または４ｍＡの強度で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、第２９項～第３２項のいずれかに記載のシステム。

【0041】

第３４項 前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約６Ｖおよび／または６ｍＡの強度で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、第２９項～第３３項のいずれかに記載のシステム。

【0042】

第３５項 前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して連続的または間欠的に１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、第２９項～第３４項のいずれかに記載のシステム。

【0043】

第３６項 前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、１以上の電気パルスが約１分間送達させた後、約１分間、刺激が適用されないようにプログラムまたは構成されている、第２９項～第３５項のいずれかに記載のシステム。

【0044】

第３７項 患者において陰茎収縮を誘発するためのシステムであって、患者の脊髄の１以上の仙髄根および／または患者の脊髄の１以上の仙髄分節に近接して配置されるように構成された少なくとも１つのリードと；前記少なくとも１つのリードと電気的に通信するパルス発生器と；前記パルス発生器と通信する少なくとも１つのプロセッサとを含んでなり、前記プロセッサは、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約１０Ｈｚ～約８０Ｈｚの周波数で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、システム。

【0045】

第３８項 前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約３０Ｈｚ～約４０Ｈｚの周波数で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、第３７項に記載のシステム。

【0046】

第３９項 前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約０．１Ｖ～約２０Ｖおよび／または約０．１ｍＡ～約２０ｍＡの範囲の、陰茎勃起の誘発が可能な強度で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、第３７項または第３８項に記載のシステム。

【0047】

第４０項 前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約３Ｖおよび／または３ｍＡの強度で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、第３７項～第３９項のいずれかに記載のシステム。

【0048】

第４１項 前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、約６Ｖおよび／または６ｍＡの強度で１以上の電気パルスを送達させるようにプログラムまたは構成されている、第３７項～第４０項のいずれかに記載のシステム。

【0049】

第４２項 前記プロセッサが、前記パルス発生器に、前記少なくとも１つのリードを介して、１以上の電気パルスを連続的または間欠的に送達させるようにプログラムまたは構成されている、第３７項～第４１項のいずれかに記載のシステム。

【図面の簡単な説明】

【0050】

【図1A】図１Ａ～Ｃは、本明細書に記載されるように、脊髄根および／または脊髄を刺激するのに使用するための外部システム（図１Ａおよび１Ｂ）、ならびに移植可能システム（図１Ｃ）の様々な態様の概略図である。

【図1B】図１Ａ～Ｃは、本明細書に記載されるように、脊髄根および／または脊髄を刺激するのに使用するための外部システム（図１Ａおよび１Ｂ）、ならびに移植可能システム（図１Ｃ）の様々な態様の概略図である。

【図1C】図１Ａ～Ｃは、本明細書に記載されるように、脊髄根および／または脊髄を刺激するのに使用するための外部システム（図１Ａおよび１Ｂ）、ならびに移植可能システム（図１Ｃ）の様々な態様の概略図である。

【図2】図２は、本明細書に記載の非限定的実施形態に従って、結腸収縮を誘導するために仙髄根Ｓ１、Ｓ２、またはＳ３を電気刺激するための実験設定を示す。

【図3】図３は、種々の周波数（１～５０Ｈｚ）での仙髄Ｓ１～Ｓ３腹側根の刺激に対する遠位および近位結腸応答を示す。パネルＡ．Ｓ１腹側根。パネルＢ．Ｓ２腹側根。パネルＣ．Ｓ３腹側根。データは同じ動物から得た。

【図4A】図４ＡおよびＢは、仙髄腹側根刺激に対する遠位および近位結腸応答が周波数および脊髄分節に依存することを示す。図４Ａ、パネルＡ．Ｓ１腹側根。図４Ａ、パネルＢ．Ｓ２腹側根。図４Ｂ．Ｓ３腹側根。種々の仙髄分節において種々の刺激周波数により誘発される収縮振幅が、同じ動物での最大応答に対して正規化されている。Ｓ２腹側根の刺激強度（４～１６Ｖ）は、近位結腸の観察可能な収縮を誘発するための７Ｈｚ刺激の閾値強度の１．５～３倍であった。Ｓ１およびＳ３腹側根刺激で結腸収縮が誘発されなかった場合は、下半身の運動を引き起こさない最大刺激強度（８～１２Ｖ）を用いて種々の周波数を試験した。^＊＝１Ｈｚと有意差あり（一元配置ＡＮＯＶＡ）；＃＝Ｓ２腹側根と有意差あり（二元配置ＡＮＯＶＡ）。Ｎ＝ネコ７匹。

【図4B】図４ＡおよびＢは、仙髄腹側根刺激に対する遠位および近位結腸応答が周波数および脊髄分節に依存することを示す。図４Ａ、パネルＡ．Ｓ１腹側根。図４Ａ、パネルＢ．Ｓ２腹側根。図４Ｂ．Ｓ３腹側根。種々の仙髄分節において種々の刺激周波数により誘発される収縮振幅が、同じ動物での最大応答に対して正規化されている。Ｓ２腹側根の刺激強度（４～１６Ｖ）は、近位結腸の観察可能な収縮を誘発するための７Ｈｚ刺激の閾値強度の１．５～３倍であった。Ｓ１およびＳ３腹側根刺激で結腸収縮が誘発されなかった場合は、下半身の運動を引き起こさない最大刺激強度（８～１２Ｖ）を用いて種々の周波数を試験した。^＊＝１Ｈｚと有意差あり（一元配置ＡＮＯＶＡ）；＃＝Ｓ２腹側根と有意差あり（二元配置ＡＮＯＶＡ）。Ｎ＝ネコ７匹。

【図5】図５は、Ｓ２腹側根および背側根の両方の間欠的（５×１分）または長時間（５分）連続刺激に対する遠位結腸および近位結腸応答を示す。パネルＡ．遠位結腸収縮および近位結腸収縮を示す圧力トレース。近位結腸収縮の強度閾値（Ｔ）は４Ｖであり、間欠的または連続的収縮の誘発には６Ｖ（１．５Ｔ）を用いた。パネルＢ．間欠刺激（７Ｈｚ、０．２ミリ秒、１．５～４Ｔ、Ｔ＝２～４Ｖ）中も収縮振幅が維持されたことを示す結果のまとめ（Ｎ＝ネコ４匹）。パネルＣ．最大収縮振幅が、連続５分刺激（７Ｈｚ、０．２ミリ秒、１．５～３Ｔ、Ｔ＝２～４Ｖ）の終了時に平均３０ｃｍＨ_２Ｏから約１８ｃｍＨ_２Ｏへと有意に減少したことを示す結果のまとめ（Ｎ＝ネコ７匹）。^＊＝有意に異なる（ｐ＜０．０５、対応のあるｔ検定）。

【図6】図６は、Ｓ２腹側根および背側根の刺激によって誘発された排便を示す。パネルＡ．ネコ＃１では、直腸に３個のビー玉を挿入した後、仙髄Ｓ２根刺激により誘発された排便により、それぞれ１分および２分の刺激後に２個のビー玉が排除され、最後のビー玉は６分間の刺激の最後の２分の間に部分的に排出された。パネルＢ．ネコ＃２では、ビー玉１個を直腸に挿入した後、刺激２．５分後に排便した。ビー玉４個を挿入した後、１１分間の刺激で、４．５分の時点で１個のビー玉の排便が起こり、３個のビー玉が直腸内に残存した。結腸収縮圧は、近位および遠位結腸をコンドームで覆った大型コンドームカテーテルで測定した。

【図7】図７は、本明細書に記載の非限定的実施形態に従って陰茎勃起を誘発するための仙髄根Ｓ１、Ｓ２、またはＳ３の電気刺激の実験設定を示す。

【図8】図８は、種々の周波数および種々の精髄分節における仙髄腹側根の電気刺激により誘発された海綿体における陰茎圧を示す。パネルＡ．あるネコでは、短時間（１分）のＳ１腹側根刺激（１０～８０Ｈｚ）が、陰茎圧に、刺激の終了後も数分続く増大（２００ｃｍＨ_２Ｏ）を誘発した。パネルＢ．別のネコでは、短時間（１分）のＳ２腹側根刺激（３０～８０Ｈｚ）が、陰茎圧の大きな増大（１５０ｃｍＨ_２Ｏ）を誘発するのに最も効果的であった。パネルＣ．腹側根の電気刺激によって誘発される陰茎圧に対する脊髄分節効果。^＊＝Ｓ１腹側根との有意差あり（ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ）。刺激：３０Ｈｚ、０．６～１２Ｖ、０．２ミリ秒、パネルＤ．Ｓ１またはＳ２腹側根の刺激によって誘発される陰茎圧の周波数効果。^＊＝５Ｈｚと有意差あり（ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ）。刺激：０．６～１２Ｖ、０．２ミリ秒。

【図9】図９は、仙髄根（腹側根と背側根の両方）の長時間（１０分）の電気刺激によって誘発される海綿体における陰茎圧を示す。パネルＡ．あるネコでは、Ｓ１脊髄根刺激が陰茎圧に大きな増大（１６０ｃｍＨ_２Ｏ）を誘導し、これは１０分の刺激の間維持された。パネルＢ．別のネコでは、Ｓ２脊髄根刺激が、最初の９分の間、陰茎圧を徐々に増大させ、その後、刺激の最後の１分で急速な圧力上昇をもたらし、刺激の終了時には陰茎圧は１４０ｃｍＨ_２Ｏに達した。パネルＣ．平均して（Ｎ＝ネコ８匹）、１０分間の刺激の終了時の陰茎圧は、刺激中に生じた最大圧と同じレベルで維持された。

【図10】図１０は、Ｔ９－Ｔ１０レベルでの脊髄完全切断の前後で、仙髄根（腹側根と背側根の両方）の長時間（１０分間）の電気刺激によって誘発される海綿体の陰茎圧を示す。パネルＡ．脊髄切断前のネコのＳ１脊髄根刺激は、陰茎圧に最大１７５ｃｍＨ_２Ｏの増大を誘発し、その後、１０分間の刺激中も高い圧力が維持された。パネルＢ．同じネコで、脊髄切断１０分後のＳ１脊髄根刺激は、最初の３分に陰茎圧のわずかな（３０ｃｍＨ_２Ｏ）の増大を誘発し、その後、最大陰茎圧１５０ｃｍＨ_２Ｏに達する急速な圧上昇を誘発した。パネルＣ．平均して（Ｎ＝ネコ６匹）、仙髄Ｓ１／Ｓ２根刺激によって誘発された最大陰茎圧は、急性脊髄切断によって有意に低下した。^＊有意差あり（ｐ＝０．００２５、対応のあるｔ検定）。

【発明の具体的説明】

【0051】

本出願で指定された様々な範囲における数値の使用は、明示的に別段の指示がない限り、記載された範囲内の最小値および最大値の両方の前に「約」という言葉はつくかのように、近似値として記載される。このように、記載された範囲の上下のわずかな変動を使用して、範囲内の値と実質的に同じ結果を達成することができる。また、別段の指示がない限り、これらの範囲の開示は、最小値と最大値の間のあらゆる値を含む連続的な範囲として意図される。本明細書において提供される定義については、それらの定義は、それらの語または語句の語形、同義語、および文法上の変形を指す。

【0052】

本願に添付された図は、本質的に代表的なものであり、別段の指示がない限り、特定の縮尺または方向性を意味するものとして解釈されるべきではない。以下の説明のために、用語「上(upper)」、「下(lower)」、「右」、「左」、「縦」、「横」、「上(top)」、「下(bottom)」、「横」、「縦」およびこれらの派生語は、図面の図において方向が示されている場合、本発明に関するものとする。しかしながら、本発明は、別段の明示がない限り、様々な代替的変形形態および工程順序を想定し得ることを理解されたい。従って、本明細書に開示された実施形態に関連する特定の寸法および他の物理的特徴は、限定的と見なされるものではない。

【0053】

本明細書で使用する場合、用語「含む」および同様の用語は、オープンエンドである。用語「から本質的になる」は、特許請求の範囲を示された材料または工程および特許請求される発明の基本的な新規の特徴に実質的に影響を及ぼさないものに限定する。用語「からなる」は、特許請求の範囲に示されていないいずれの要素、工程、または成分も除外する。

【0054】

本明細書で使用する場合、用語「１つの(a)」および「１つの(an)」が、１以上を指す。

【0055】

本明細書で使用する場合、用語「患者」は、ヒトを含む任意の哺乳動物であり、「ヒト患者は、任意のヒトである。

【0056】

本明細書で使用する場合、用語「通信」および「通信する」は、１以上の信号、メッセージ、コマンド、または他のタイプのデータの受信、伝達、または送信を指す。あるユニットまたは装置が別のユニットまたは装置と通信するということは、そのユニットまたは装置が他のユニットまたは装置からデータを受信でき、かつ／または他のユニットまたは装置にデータを送信できることを意味する。通信は、直接的または間接的な接続を使用することができ、本質的に有線および／または無線であり得る。さらに２つのユニットまたは装置は、送信されたデータが第１のユニットまたは装置と第２のユニットまたは装置間で変更、処理、ルーティングなどされ得る場合であっても、互いに通信している状態であり得る。例えば、第１のユニットが受動的にデータを受信し、第２のユニットに能動的にデータを送信しなくても、第１のユニットは第２のユニットと通信している状態であり得る。別の例として、仲介ユニットが、あるユニットからのデータを処理し、処理されたデータを第２のユニットに送信する場合、第１のユニットは第２のユニットと通信している状態であり得る。多くの他の構成が可能であることが理解されるであろう。例えば、ＴＣＰ／ＩＰ（ＨＴＴＰおよび他のプロトコールを含む）、ＷＬＡＮ（８０２．１ ｌａ／ｂ／ｇ／ｎおよび他の無線周波数ベースのプロトコールおよび方法を含む）、アナログ伝送、ＧＳＭ（Ｇｌｏｂａｌ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｍｏｂｉｌｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、３Ｇ／４Ｇ／ＬＴＥ、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ、ＺｉｇＢｅｅ、ＥｎＯｃｅａｎ、ＴｒａｎｓｆｅｒＪｅｔ、ワイヤレスＵＳＢなど、当業者に知られている任意の既知の電子通信プロトコールおよびまたはアルゴリズムを使用することができる。

【0057】

本明細書で使用する場合、本明細書で使用される「電気通信」とは、例えばパルス発生器から電極への電気パルスの送信に関して、パルス発生器によって生成された電気パルスを、本明細書に記載されるように、皮膚表面電極、電極リード、磁気コイル、または神経もしくはニューロンを刺激するための電流を生成することができる同様の装置に、典型的にはワイヤなどの導電性リードを介して送信することを指す。

【0058】

本明細書で使用する場合、「強度閾値」（Ｔ）は、結腸／直腸収縮、排便、もしくは陰茎勃起などの所望の生理学的応答の誘発が可能な最小強度ならびに／あるいは結腸の近位部分での収縮、および／または結腸もしくは海綿体での圧力上昇の誘発が可能な最小強度を意味する。

【0059】

電気パルスの「強度」は、神経またはニューロンに印加される電圧（Ｖ）および／または電流（例えば、ミリアンペアまたはｍＡ）を指し、それらに比例し、強度の増加は、神経またはニューロンに印加される電圧の増加または電流の増加に比例する。当業者ならば、電極－組織間抵抗を１ｋΩと仮定すると、強度に関して１Ｖは１ｍＶにほぼ等しいことが認識できるであろう。

【0060】

米国特許第８，８０５，５１０号は、その全体が参照により本明細書の一部として援用される。

【0061】

本明細書では、患者の仙髄／仙髄根を刺激して生理学的応答、特に結腸／直腸の収縮および／または排便を誘発する方法、およびそのような方法の実施に有用な装置／システムが提供される。また、本明細書では、患者の仙髄／仙髄根を刺激して生理的応答、特に陰茎勃起を誘発する方法、およびそのような方法の実施に有用な装置／システムも提供される。有用な刺激は、移植されたパルス発生器による電気的なものでもよいし、または経皮的電気刺激などの経皮的方法による非侵襲的なものでもよい。有用な刺激はまた、例えば、体外で導電性コイルを使用して、関心のある標的に電流を誘導するための磁場を発生させることにより、脊髄根／脊髄を刺激するために体内で電流を誘導するために、身体の外表面付近に配置するか、または外表面に適用することができる磁気刺激装置による非侵襲的なものであってもよい。本明細書で開示する方法および装置／システムは、他の方法／システム、例えば腹側根の刺激（例えば動物において）よりも優れているが、それは少なくともそのような他の方法はより侵襲的な電極配置を必要とするためである。

【0062】

本明細書に記載の電気刺激には、刺激が所望の生理学的応答を達成するのに有効である限り、任意の適切な特性を有し得る電気パルスを含めることができる。従って、用語「電気刺激」および「電気パルス」は、本明細書において互換的に使用される。当業者に認識されるように、電気パルスの特徴としては、限定されるものではないが、振幅（パルス強度、信号電圧または電流の大きさまたはサイズを指す）、電圧、アンペア数、持続時間（例えば、パルス幅）、周波数、極性、位相、および二相刺激における正パルスと負パルスの相対的タイミングと対称性、ならびに／または波形（例えば、方形波、正弦波、三角形波、鋸歯状波、またはそれらの変形もしくは組合せ）は、所望の生理学的応答を提供するために変化させることができる。電気信号の他の特徴（例えば、限定されるものではないが、振幅、電圧、アンペア数、持続時間、極性、位相、二相性刺激における正パルスと負パルスの相対的タイミングと対称性、および／または波形）が有用な範囲内にある限り、パルス周波数の変調は所望の生理学的応答を達成する。

【0063】

上記のように所望の応答をもたらすために使用される電気信号の１つの特徴は、電気パルスの周波数である。有効範囲（例えば、記載の効果をもたらすことができる周波数）は対象ごとに異なる可能性があり、支配因子は所望の結果を達成することであるが、特定の非限定的な例示的範囲は以下の通りであり得る。所望の生理学的応答が排便（例えば、結腸収縮）である非限定的実施形態では、周波数は、１０Ｈｚを超えない。非限定な実施形態または態様では、刺激は、約１Ｈｚ～約１０Ｈｚ、約３Ｈｚ～１０Ｈｚ、約５Ｈｚ～約１０Ｈｚ、約７Ｈｚ～１０Ｈｚ、約５Ｈｚ、約７Ｈｚ、またはその間の任意の下位範囲もしくは値の周波数で送達される。所望の生理学的応答が陰茎勃起である非限定的実施形態では、有用な周波数は、約１０Ｈｚ～約８０Ｈｚ、任意選択で、約２０Ｈｚ～約７０Ｈｚ、任意選択で、約２０Ｈｚ～約５０Ｈｚ、任意選択で、約３０Ｈｚ～約５０Ｈｚ、任意選択で、約３０Ｈｚ～約４０Ｈｚ、任意選択で、約３０Ｈｚの範囲、任意選択で、約４０Ｈｚ（その間の全ての値および下位範囲を含む）である。非限定的実施形態では、電気パルスは、約０．２ミリ秒のパルス幅で送達される。

【0064】

上記に示されるように、電気パルスの特徴は、その強度であり、哺乳動物組織などの抵抗が安定または比較的安定した媒体では、オームの法則に基づき、電流（I、一般的にはｍＡで測定）または電圧（Ｖ、一般的にはｍＶもしくはＶで測定）に関連するものとして特徴付けることができる。よって、刺激の強度はＶとＩの両方の問題であり、従って、刺激の強度が増加すると、両方とも、例えば、比例的にまたは実質的に比例的に増加することが理解されるべきである。従って、パルスの１つの特徴は、生理学的応答をもたらすために印加される電流である。刺激は、０．０１ｍＡ～２０ｍＡおよび／または０．１Ｖ～２０Ｖの典型的範囲（その間の全ての下位範囲および値を含む）で達成することができる。

【0065】

パルス強度の別の特徴として、電圧がある。刺激は、１ｍＶ～２０Ｖの典型的範囲（その間の全ての下位範囲および値を含む）で達成することができる。非限定的な実施形態または態様では、刺激は、約０．８Ｖ～約１６Ｖ、約２Ｖ～約１６Ｖ、約４Ｖ～約１６Ｖ、約６Ｖ～約１６Ｖ、約０．９Ｖ、約１Ｖ、約２Ｖ、約３Ｖ、約４Ｖ、約６Ｖ、またはそれらの任意の下位範囲または値の電圧を有する電気パルスで送達される。

【0066】

上述のように、刺激中に送達される電気パルスの強度閾値（Ｔ）は、結腸／直腸収縮、排便、もしくは陰茎勃起などの所望の生理学的応答の誘発が可能な最小強度ならびに／あるいは結腸の近位部分での収縮、および／または結腸もしくは海綿体での圧力上昇の誘発が可能な最小強度として定義することができる。閾値に対して、送達可能な電気パルスの強度に関して有用な範囲は、約１Ｔ～約４Ｔ、約１．５Ｔ～約３Ｔ、約１Ｔ、約１．５Ｔ、約３Ｔ、約４Ｔ、またはその間の任意の下位範囲もしくは値を含み得る。非限定的実施形態では、電気パルスの強度は、１．５Ｔまたは２Ｔまたは２．５Ｔまたは３Ｔである。

【0067】

上記に示されるように、所望の生理学的応答が実現される限り、パルスの波形は変更可能である。当業者ならば、本発明に従って他のタイプの電気刺激も使用できることを認識するであろう。一相性刺激または二相性刺激、あるいはそれらの混合物を使用してもよい。電流の印加による神経への損傷は、当技術分野で知られているように、長期間の使用で場合によっては神経を損傷する可能性がある単相パルスまたは波形とは対照的に、二相パルスまたは二相波形を神経に印加することによって最小限にすることができる。「二相性電流」、「二相性パルス」、または「二相性波形」とは、正味電荷が等しいか実質的に等しく（従って、二相性で電荷平衡）、対称的、非対称的、または実質的に対称的であり得る、反対の極性である２つ以上のパルスを指す。これは、例えば、電極の標的に印加される正味電荷がゼロまたはほぼゼロになるように、電極を通して１以上の正パルスを印加し、その後、一般的には正パルスと同じ振幅と持続時間の１以上の負パルスを印加すること、またはその逆によって達成される。電荷平衡二相性刺激の場合、二相性パルスペア（正と負のパルスの組合せ）による正味の印加電荷がほぼゼロである限り、反対極性のパルスは異なる振幅、プロファイル、または持続時間を有してもよい。

【0068】

波形は、限定されるものではないが、正弦波、方形波、矩形波、三角波、鋸歯状波、直線波、パルス波、指数波、切断指数波、または減衰正弦波などのいずれの有用な形状であってもよい。パルスは刺激期間中、増加または減少してもよい。複数の態様では、波形は矩形である。パルスは、必要に応じて連続的または間欠的に印可することができる。例えば、刺激は、短い間隔（例えば、１～１０分）、または時間、日、週、月、または年単位で、より長く持続する生理学的応答を達成するために、より長い間隔（３６０分、もしくはさらに長く、例えば、日、週、月、もしくはさらには年）で適用することができる。複数の態様において、刺激は少なくとも５分間適用される。非限定的実施形態では、刺激は、１分間隔で約１分間適用される（例えば、１分間の刺激と、その後、１分間の無刺激）。非限定的な実施形態では、刺激は、５分間の全刺激が送達されるまで送達される。非限定的実施形態では、連続的な刺激の期間の後に間欠的な刺激が続く。非限定的な実施形態または態様では、刺激は、生理学的応答が望まれる場合にのみ送達される。

【0069】

上記のように、刺激は、連続刺激プロトコールまたは間隔刺激プロトコールの間、間欠的に印加され得る（すなわち、パルスは、任意の時間の刺激間隔の間、交互にオンおよびオフにされる）。例えば、刺激は、例えば１～１０分またはそれより長く（例えば、時間、日、週、月、年）の間隔にわたって、５秒オンおよび５秒オフで印加され得る。パルスの間欠的な印加の他の例は、最大３６０分の時間にわたって１～９０秒のオンおよび１～９０秒のオフであり得る。例えば、パルスの間欠的な印加は、パルスが所望の効果を有する限り、また、患者が望む限り（すなわち、患者にとって苦痛または有害でない限り）、連続的であってもよい。一態様では、刺激は、例えば、重度の症状、または臨床医もしくは患者が望む程度の間欠的な短期刺激に応答しない症状を治療するために、連続的に提供される。

【0070】

本明細書に記載されるような刺激は、所望の生理学的応答をもたらすために患者の脊髄の仙髄根および／または仙髄に適用することができる。非限定的実施形態では、所望の生理学的応答は、結腸／直腸収縮および／または排便である。非限定的実施形態では、所望の生理学的応答は、陰茎勃起である。非限定的実施形態または態様では、患者は、脊髄損傷を有するか、または便秘、任意選択で、慢性便秘などの状態に苦しんでいる。理論に縛られることを望むものではないが、慢性便秘などの便秘は、本明細書に記載の方法により、結腸／直腸の収縮を刺激することによって軽減される。非限定的実施形態または態様では、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、および／またはＳ５仙髄根および／または仙髄は、本明細書に記載されるようなパラメータを有するパルスで刺激される。当業者は、刺激される特定の仙髄根および／または脊髄分節は所望の生理学的応答、ならびに患者の属性、具体的には、患者の種によって異なることを認識するであろう。例えば、以下に示される実施例では、ネコが実験対象として使用され、当業者ならば、ネコの仙髄根がヒトのものとは異なり得ることが分かる。例えば、Toossi et al., Comparative neuroanatomy of the lumbosacral spinal cord of the rat, cat, pig, monkey, and human. Scientific Reports, 2021, 11(1955)参照。従って、ネコでは、Ｓ１、Ｓ２、および／またはＳ３腹側根、背側根、またはその両方を刺激することによって生理学的応答が生じ得るが、当業者ならば、ヒトのそれと同等のものは異なる用語（例えば、前根、後根、またはその両方）によって識別され、ヒトの脊髄にはＳ４およびＳ５の仙髄根が含まれるが、ネコの脊髄には含まれないため、異なる根の刺激を含む可能性があることを認識するであろう。さらに、ネコのＳ１根は、ヒトの異なる根に対応し得る。当業者ならば、重要なのは、対象とする標的組織／器官（例えば、結腸または陰茎）を神経支配する１以上の仙髄根を標的とすることであることを認識するであろう。

【0071】

非限定的実施形態では、所望の生理学的応答は排便（例えば、結腸収縮）であり、患者はヒトであり、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、および／又はＳ５前根が刺激される。非限定的実施形態では、Ｓ２根のみが刺激され、任意選択で腹側／前側根と背側／後側根の両方が、任意選択で腹側／前側Ｓ２根のみが刺激される。非限定的実施形態では、患者はヒトであり、Ｓ１～Ｓ３腹側／前側根および背側／後側根が刺激される。

【0072】

非限定的実施形態では、所望の生理学的応答は陰茎勃起であり、患者はヒトであり、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、および／またはＳ５前根が刺激される。非限定的実施形態では、Ｓ１根のみが刺激され、任意選択で腹側／前側根と背側／後側根の両方が、任意選択で腹側／前側Ｓ２根のみが刺激される。非限定的実施形態では、患者はヒトであり、Ｓ１およびＳ２根が刺激され、任意選択で腹側／前側根と背側／後側根の両方が刺激される。非限定的実施形態では、患者はヒトであり、Ｓ１～Ｓ３腹側／前側根と背側／後側根が刺激される。非限定的実施形態では、生理学的結果は、陰茎の海綿体の圧力上昇により、または得られた圧力として測定される。非限定的実施形態または態様では、刺激は、患者の海綿体内に少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１２５、および／または少なくとも１５０ｃｍＨ_２Ｏ（その間の全ての値および下位範囲を含む）の上昇を生じる。非限定的実施形態または態様では、刺激は、患者の海綿体内で、少なくとも１００、少なくとも１２５、および／または少なくとも１５０ｃｍＨ_２Ｏ（その間の全ての値および下位範囲を含む）に達するような圧力を生じる。

【0073】

図面に目を向けると、本明細書では、所望の生理学的応答を誘発するのに十分な方法で、本明細書に記載されるようなパラメータで刺激を適用するための装置も提供される。図１Ａは、本明細書に記載の方法の態様において有用な電気刺激装置１０の非限定的な実施形態または態様の一般的な概略図を示す。装置１０は、電源またはパルス発生器２０を含む。電源／パルス発生器２０は、固定出力であってもよいし、例えば本明細書に記載されるような有用な範囲内で調整可能であり得る。装置１０は、第１の導電性リード３０と第１の神経カフ３１、および第２の神経カフ３６を有する第２の導電性リード３５を含む。導電性リード３０および３５は、神経カフ３１および３６を接続するために単一のリードに組み合わせることができる。実施形態（図示せず）では、神経カフ３１および３６も単一のカフに組み合わせることができ、または、それらを完全に除去して、導電性リード３０および３５上に配置されるか、または３０および３５の両方を組み合わせた単一のリード上に配置される導電性金属／電極で置き換えることができる。導電性リード３０、３５は、電源／パルス発生器２０に直接配線することもできるし、またはそれぞれ電源／パルス発生器２０と個々の神経カフとの間に連続した電気的接続を作り出すために、複数のリードと電気コネクタ、ファスナー、端子、またはクリップを含んでもよい。神経３７も描かれている。皮膚３８も示され、従って、装置１０は外付けであり、手持ち式または身体装着式装置とすることができ、ホックとループファスナーバンドによるなど、ベルトまたはストラップによって所定の位置に保持されるが、複数の態様では、装置１０は移植装置とすることができる（以下でさらに詳細に説明する）。図１Ａでは、リードは逆極性であり、一緒になって、本明細書に記載される任意の電気波形を印加するための回路を形成する。異なるリード、プローブ、電極、もしくは電気接点、またはそれらの組合せを有する別の設計も当業者には明らかであろう。本明細書で使用する場合、「電気接点」は、患者の皮膚など、患者の神経または組織に電流を直接印加するのに有用ないずれの構造も包含する。磁場を発生させ、従って誘導によって電流を発生させるための構造は、電気接点とはみなされない。しかしながら、複数の態様で、誘導プローブ、すなわち電流を発生させることができる磁場を発生させることができる構造は、本明細書に記載の電気パルスを発生させるために使用することができる。

【0074】

図１Ｂは、図１Ａの装置と同様に外部電源を備えた刺激用装置１０の別の態様を概略的に示す。図１Ｂで、図１Ａの参照番号と対応する参照番号は、装置１０の同様の要素を指す。しかしながら、表面電極３１ａおよび３６ａは、図１Ａの神経カフ３１および３６に置き換わり、刺激は経皮的である。図示しないが別の態様では、表面電極３１ａおよび３６ａは、神経３７のインパルスの磁気誘導刺激のための電磁石によって置き換えられる。

【0075】

図１Ｃは、移植される神経刺激装置１１０のさらなる態様を示し、移植可能なハウジング１１２を含む。市販の移植可能な刺激装置は、例えばＭｅｄｔｒｏｎｉｃ（ダブリン、ＩＥ）メドトロニック社（ダブリン、ＩＥ）からのものなど、当業者に公知であり、本明細書で示されるように刺激を送達するようにプログラムできる限り、本願で示される目的に有用であり得る。ハウジング１１２は、第１の神経カフ１３１に接続された第１のリード１３０に接続された電源／パルス発生器１２０、および神経１３７を刺激するための第２のカフ１３６に接続された第２のリード１３５を含む、装置の様々なサブユニットを含む。皮膚１３８は状態を示すために描かれている。導電性リード１３０および１３５は、神経カフ１３１および１３６を接続するために単一のリードに組み合わせることができる。上記のように、複数の態様（図示せず）において、神経カフ１３１および１３６も単一のカフに組み合わせることができ、または、それらを完全に除去して、リード１３０および１３５上に位置するか、または１３０および１３５の両方を組み合わせた単一のリード上に位置する導電性金属／電極で置き換えることもできる。単極刺激では、カフ／電極の一方をハウジング１１２上に配置することができる。ハウジングは、プラスチック、金属、カーボンファイバー、もしくはセラミック材料、または生体適合性ポリマーもしくはヒドロゲルで被覆された金属もしくはプラスチックハウジングのようなポリマー被覆材料など、このような移植可能な装置に使用するために医療分野で知られているような任意の生体適合性材料で構成することができる。ハウジング１１２はまた、プロセッサ１４０、一過性データ記憶装置（例えば、ＲＡＭ）、およびフラッシュメモリまたはソリッドステートドライブのような非一過性データ記憶装置を含む記憶モジュール１４２、および任意選択で磁気誘導によって再充電可能なバッテリ１４４を含む、装置１１０の様々な接続されたサブユニットを含む。プロセッサ１４０は、スマートフォン、タブレット、ラップトップ、パーソナルコンピュータ、スマートウォッチ、ワークステーション、サーバ、またはコンピュータネットワークなどの外部コンピュータまたはコンピュータネットワークと、例えば、近距離無線通信によって、またはＢＬＵＥＴＯＯＴＨ、ＺｉｇＢｅｅ、Ｚ－ｗａｖｅ、Ｗｉ－Ｆｉによって、またはセルラーネットワークを介して、無線通信するための無線通信モジュール１５０に接続することもできる。

【0076】

図１Ａ～Ｃの装置は電池式とすることができ、任意選択で電池は再充電可能である。装置が移植される場合、装置は、公知のように、無線、例えば磁気誘導再充電方法によって再充電することができる。図１Ａ～Ｃの装置はまた、データを送信するため、およびスマートフォン、タブレット、ラップトップ、パーソナルコンピュータ、ワークステーション、サーバ、またはコンピュータネットワーク上のコントローラアプリまたはソフトウェアなどの別のコンピューティングデバイスから命令を受信するための、無線通信インターフェースまたはモジュールなどの通信インターフェースを含むことができる。コンピュータ工学およびソフトウェア工学の分野における通常の技術者には認識されるように、多数の潜在的な装置およびシステム構成および実施スキームが、本明細書に記載されるような電気刺激を提供する装置およびシステムを制御するために使用され得る。

【0077】

図１Ｃを参照すると、例えば図１Ａおよび／または図１Ｂの装置１０など、装置のいずれの態様にも等しく適用可能であり、装置１１０は、電源の電気パルス出力に関連する機能を実行するためのコントローラを含む。いくつかの例では、コントローラは、ベースラインプロセッサ、メモリ、および通信機能を含む中央処理エンジンである。例えば、コントローラは、コンピュータ可読メモリを含み、メモリ上に格納された命令または他のソースから受信した命令を実行するように構成された任意の適切なプロセッサであり得る。コンピュータ可読メモリは、例えば、ディスクドライブ、ソリッドステートドライブ、光学ドライブ、テープドライブ、フラッシュメモリ（例えば、不揮発性コンピュータストレージチップ）、カートリッジドライブ、および新しいソフトウェアをロードするための制御要素であり得る。

【0078】

いくつかの例では、コントローラは、本明細書において「プログラミング命令」と呼ばれる、プログラム通りに相互作用し動作するよう装置に独立的または集合的に命令を出すための、プロセッサによって実行可能なプログラム、コード、命令セット、またはそれらの組合せを含む。いくつかの例では、コントローラは、電気パルスを開始するために電源／パルス発生器に命令を出し、仙髄／根を刺激するのに十分な方法で電源の出力パラメータを制御するように構成される。当業者ならば、本明細書に開示される装置１０、１１０に関連するプロセッサは、本開示を通して一般に説明されるような刺激を送達するようにプログラムされ得ることを認識するであろう。いずれの場合でも、コントローラは、装置にプログラムされた、または外部ソースからの電気パルスパラメータを受信して処理し、任意選択で電源が所望の出力を生成しているかどうかを判断するためのフィードバックとして電源から得られたデータを出力するように構成される。処理には、信号アーチファクト、ノイズ、ベースライン波形、または可読性を向上させるために捕捉された信号から他の項目を除去するためのフィルタおよび他の技術を適用することを含み得る。

【0079】

上記に加えてさらに、装置１０、１１０は、プロセッサ１４０によって実行されると、電源／パルス発生器１２０に、本明細書に記載されるような所望の生理学的応答を提供する強度で電気刺激を印加させるプログラミング命令を含むことができる。これらのパラメータは上記したが、１Ｈｚ～８０Ｈｚで、０．０１ｍＡ～２０ｍＡ、および／または０．０１Ｖ～２０Ｖの強度で、秒～分、時間、日の単位の持続時間で、または連続的もしくは間欠的な刺激を含むことができる（全てのパラメータについてその間の全ての下位範囲を含む）。

【実施例】

【0080】

例１
本試験における実験プロトコールおよび動物使用は、ピッツバーグ大学の動物飼育使用委員会により承認されたものである。

【0081】

材料および方法
合計９匹のネコ（雌４匹および雄５匹、４．０±０．３ｋｇ；Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ウェイバリー、ＮＹ）を手術中はイソフルラン（酸素中２～５％）で麻酔し、その後、データ収集中はα－クロラロース麻酔（最初６５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．で、必要に応じて補給）に切り替えた。輸液のため左頭静脈にカテーテルを留置した。気管切開を行い、気道を確保するために挿管を行った。右頸動脈にカテーテルを挿入し、全身血圧をモニターした。心拍数と血中酸素は舌に装着したパルスオキシメーター（９８４７Ｖ； ＮＯＮＩＮ Ｍｅｄｉｃａｌ、プリマス、ＭＮ）によりモニターした。腹部を切開し、直径１．４ｃｍ、長さ５ｃｍのバルーンカテーテル（Ｇ１５７６６、Ｃｏｏｋ Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ、スペンサー、ＩＮ）１本を結腸近位端の小切開部から近位結腸に挿入した（図２）。同じサイズの２本目のバルーンカテーテルを肛門から遠位結腸に挿入した。２本のバルーンに水（５～７ｍｌ）を満たして１０～１５ｃｍＨ_２Ｏの安静圧にし、７匹のネコからなる第１群で近位および遠位結腸の収縮を測定した。２匹のネコからなる第２群では、コンドーム製の大きなバルーンカテーテル（直径３．５ｃｍ、長さ１５ｃｍ）を結腸近位端の小切開部から挿入し、結腸全体を占有するようにして近位および遠位の両方の結腸収縮を記録した。コンドームに水（６０～７０ｍｌ）を満たして１０～１５ｃｍＨ_２Ｏの安静圧にした。これら２匹では、１～４個のガラスビー玉（直径１．５ｃｍ）も肛門から直腸に挿入し、結腸圧の記録と同時にこれらのビー玉の排出をビデオ撮影できるようにした。

【0082】

脊髄は、背側椎弓切除により腰椎Ｌ７から仙髄Ｓ３節まで露出させた。硬膜を開き、Ｓ１～Ｓ３の各根を確認した。背側根と腹側根を分離し、腹側根を個別に刺激するか、または背側根と腹側根の両方を一緒に刺激した。実験中、動物は腹臥位で、脊髄切開部を外科用リトラクターで開いた状態に維持し、温かい（３５～３７℃）鉱油で満たしたプールを形成した。ヒーティングパッドを用いて動物の体温を３５℃～３７℃に維持した。ステンレス製の双極型フック電極（電極間隔２～３ｍｍ）を使用し、脊髄の上にある脊髄根をわずかに持ち上げることで各仙髄根に刺激を与えた。

【0083】

７匹のネコからなる第１群では、フック電極を介して個々の仙髄腹側根（Ｓ１、Ｓ２、またはＳ３）に異なる強度（１～１６Ｖ）で刺激（周波数７Ｈｚ、パルス幅０．２ミリ秒、持続時間１分）を与え、近位結腸に観察可能な圧力上昇を誘発する強度閾値（Ｔ）を決定した。次に、最大結腸収縮を誘発する強度（１．５～３Ｔ）を用いて、異なる刺激周波数（１～５０Ｈｚ）に対する結腸応答を調べた。個々の腹側根への刺激で結腸収縮が誘発されない場合は、動物の下半身の動きを生じさせない最大刺激強度を用いて周波数応答を調べた。フック電極による仙髄根刺激で尾または後肢の局所的な動きが生じる可能性があるため、股関節および脊椎下部を固定しないことがこの試験の意図であった。しかし、最大刺激強度は、フック電極を神経からずらすことになる下部脊椎の動きによって制限された。各腹側根を刺激した後、最大の結腸収縮を誘発したＳ２腹側根をＳ２背側根と組み合わせ、その組合せを最も効果的な周波数（７Ｈｚ）で刺激した。組み合わせたＳ２根刺激（持続時間１分）を１分間隔で５回適用した後、結腸収縮の疲労を判定するために５分間の連続刺激を行った。

【0084】

２匹の猫からなる第２群では、Ｓ２腹側根と背側根の組合せを、最大結腸収縮を誘発する強度で、様々な時間（２．５～１１分）で刺激（７Ｈｚ）し、その刺激が排便、すなわち直腸に挿入したビー玉の排出を誘発できるかどうかを調べた。Ｓ２根刺激によって誘発された排便をビデオ撮影し、ビー玉が排出された時間を結腸圧記録に印した。

【0085】

異なる腹側根を異なる周波数で刺激することにより誘発された結腸収縮を比較するため、収縮振幅は常に同じ動物で刺激して誘発された最大収縮振幅に対して正規化した。１分間の反復刺激により誘発された結腸収縮は、反復シミュレーション中に誘発された最大収縮振幅に対して正規化し、再現性を判定した。５分間の連続刺激中に誘発された最大収縮振幅と５分間の刺激の終了時の収縮振幅を比較して、連続長時間刺激中の疲労を判定した。異なる動物のデータを平均し、平均値±ＳＥで示した。統計的有意性（ｐ＜０．０５）は、一対のｔ検定または反復測定ＡＮＯＶＡとその後のダネット多重比較（一元配置）またはボンフェローニ多重比較（二元配置）により判定した。

【0086】

結果
Ｓ２腹側根の刺激は、Ｓ１またはＳ３腹側根の刺激よりも大きな結腸収縮を誘発し、最も効果的な刺激周波数は７～１０Ｈｚであった（図３～４Ｂ）。図３は同じネコから記録した遠位結腸圧と近位結腸圧のトレースを示す。Ｓ２腹側根の刺激は、周波数７～３０Ｈｚで２０ｃｍＨ_２Ｏを超える結腸収縮を誘発し、遠位結腸と近位結腸で同様の収縮振幅を示した（図３、パネルＢ）。Ｓ１またはＳ３腹側根の刺激は、刺激期間中に非同期的に起こっていた小さな（＜１０ｃｍＨ_２Ｏ）律動的なベースライン結腸収縮よりも大きな結腸収縮は誘発しなかった（図３、パネルＡおよびＣ）。このネコでは、Ｓ２腹側根刺激に用いた刺激強度は、観察可能な近位結腸収縮を誘発するために７Ｈｚ刺激中に用いた閾値強度の２倍である。Ｓ１およびＳ３腹側根刺激に対する結腸応答は弱いため、下部脊柱の運動を誘発する閾値のすぐ下の最大刺激強度をこれらの根に適用した。後肢（主にＳ１／Ｓ２刺激）および／または尾（主にＳ２／Ｓ３刺激）の運動は、３つの根のそれぞれの刺激により誘発された。図３は、７～１０ＨｚのＳ２腹側根刺激が、Ｓ１またはＳ３腹側根刺激によって誘発される収縮よりも有意に（ｐ＜０．０５）大きな結腸収縮をもたらすのに最適であったことを示す７匹のネコの結果をまとめたものである。遠位結腸と近位結腸の収縮振幅に有意差はなかった（図４Ａ～４Ｂ）。

【0087】

Ｓ２腹側根と背側根を一緒に刺激（７Ｈｚ）すると、遠位結腸と近位結腸の両方で大振幅（＞２０ｃｍＨ_２Ｏ）の収縮が誘発された（図５）。図５のパネルＡは、近位結腸収縮を誘発するための閾値強度の１．５倍の間欠的な１分間の刺激は、２回目の刺激期間中により強い収縮を生じ、次の３回の１分間刺激により大振幅の収縮が維持されたことを示す。しかしながら、収縮振幅は５分間の連続刺激中に徐々に減少し、結腸収縮の疲労を示した（図５、パネルＡ）。平均して、遠位結腸と近位結腸の両方の収縮振幅は５回の間欠的な１分間の刺激中も維持されたが（Ｎ＝４匹、図５、パネルＢ）、５分間の連続刺激終了時には平均最大振幅３０ｃｍＨ_２Ｏから約１８ｃｍＨ_２Ｏまで有意に（ｐ＜０．０５）減少した（Ｎ＝７匹、図５、パネルＣ）。

【0088】

Ｓ２腹側根と背側根を一緒に刺激すると、ネコ＃１では６０ｃｍＨ_２Ｏ（図６、パネルＡ）、ネコ＃２では４０ｃｍＨ_２Ｏ（図６、パネルＢ）の最大振幅の結腸収縮が誘発された。ネコ＃１では、３個のビー玉を直腸に挿入した後、Ｓ２根刺激（７Ｈｚ、６Ｖ、０．２ミリ秒）により、刺激１分後に１個目のビー玉を排出し、刺激２分後に２個目のビー玉を排出する排便の成功を誘発した（図６、パネルＡ）。６分間の刺激の最後の２分の間に始まった３個目のビー玉の排出は不完全であった（図６、パネルＡ）。ネコ＃２では、ビー玉１個を直腸に挿入した後、Ｓ２根刺激（７Ｈｚ、６Ｖ、０．２ミリ秒）により、２．５分の刺激後にビー玉が排出された（図６、パネルＢ）。しかしながら、４個のビー玉を直腸に挿入した後では、４．５分の刺激の後に４個のビー玉のうち１個だけが刺激によって排出され、１１分の刺激の終了時には３個のビー玉が直腸内にあった（図６、パネルＢ）。Ｓ２腹側根と背側根を一緒に刺激しても、これら２匹のネコではビー玉が１～２個しか排出されなかったが、背側根を使わずにＳ２腹側根だけを刺激すると、２匹のネコでビー玉４個全ての排出に成功した。

【0089】

考察
麻酔したネコにおける本試験により、仙髄根刺激に対する結腸応答は、刺激周波数と刺激される脊髄分節に依存することが示される。７ＨｚでのＳ２腹側根刺激は、近位結腸と遠位結腸の両方の収縮を誘発するのに最適である（図３～４Ｂ）。Ｓ２腹側根と背側根を一緒に刺激することも結腸収縮の誘発に効果的であり（図５、パネルＡ）、間欠的刺激（１分オン、１分オフ）は連続刺激よりも疲労耐性が高い（図５、パネルＢおよびＣ）。さらに重要なことは、Ｓ２脊髄根刺激によって排便を誘導できることである（図６）。

【0090】

これらの結果は、ＳＣＩ後のヒトに排便機能を回復させるための新しい神経調節装置を開発するために重要な意味を持つ。Ｓ２脊髄根全体（腹側および背側）の刺激は、腹側根のみの刺激と同程度に有効であり（図４Ａ～Ｂ）、排便の誘発に成功したことから（図５）、仙髄後根切開術は必要なく、腹側根の代わりに仙髄根を刺激することが、ヒトのＳＣＩ後の排便機能の回復に有効である可能性がある。仙髄後根切開術を行う主な理由は、膀胱内に高圧を発生させ、腎障害を引き起こす可能性のある排尿筋括約筋筋失調（ＤＳＤ）を除去するためである。しかしながら、結腸および／または直腸の高血圧は、腎不全を引き起こし得る膀胱の高血圧ほど有害ではないかもしれない。結腸直腸圧が肛門括約筋収縮協調障害に打ち勝つのに十分高ければ、糞便は排出されるはずである。さらに、ネコにおける最近の研究では、ｋＨｚの電気刺激を用いて陰核神経の伝導を遮断することにより、括約筋の活動を一時的に抑制する効果的な方法が開発されている。この方法は脊髄損傷ネコのＤＳＤ治療に有効であり、また、肛門括約筋協調障害を克服するのに十分な強い結腸直腸収縮が生じない場合には、排便協調障害の治療にも応用できる可能性がある。従って、新しい神経調節装置は、腹側根の代わりに仙髄根を刺激し、同時に陰核神経の伝導を遮断することによってＤＳＤおよび／または排便協調障害を予防し、ＳＣＩ後の膀胱機能ならびに排便機能を回復させる可能性がある。腹側根の代わりに仙髄根を刺激することの意義は、刺激に最小限の侵襲の外科的アプローチを採用できる可能性にある。Ｓ１～Ｓ３脊髄根には、経皮的に孔針を挿入して刺激用リード電極を配備することで接近可能である。この外科的アプローチは、過活動膀胱に対する仙骨神経調節療法で慣用されている。

【0091】

Ｓ２腹側根を刺激すると４個のビー玉は全て排除されたが、Ｓ２腹側根と背側根を一緒に刺激しても１～２個のビー玉しか排除されなかった（図６）。この違いは、背側根の知覚神経を刺激することで、肛門括約筋へのさらなる反射が誘発され、それが排便協調障害を引き起こし、直腸が完全に空になるのを妨げた可能性を示唆している。この可能性は、肛門括約筋の収縮がビー玉をその場所に固定しているために３個目のビー玉の排出が不完全であったネコ＃１において明確に示された（図６、パネルＡ）。もしこの実験で陰核神経が遮断されれば、外肛門括約筋は弛緩し、３個目のビー玉は完全に排出されたかもしれない。しかしながら、排便協調障害が外肛門括約筋（線条筋）ではなく内肛門括約筋（平滑筋）の収縮によるものであれば、陰核神経遮断は効果がない。本研究では直腸内にビー玉を挿入して排便を調べるために、内肛門括約筋と直腸収縮圧は記録しなかった。排便中にバルーンが排除され、同時に圧力を測定するためには、遠位腸管に可動式の小型バルーンが必要である。従って、仙髄刺激によって誘発される排便中の直腸と肛門括約筋の協調をよりよく理解するためには、さらなる研究が必要である。

【0092】

本研究では、Ｓ２根刺激によって誘発される結腸の収縮と排便は、常に後肢および／または尾の運動を誘発する強度よりも高い刺激強度を必要とした。この結果は、ネコでは結腸を支配するＳ２脊髄根の求心性神経線維と遠心性神経線維は無髄の小Ｃ線維であり、大運動線維よりも興奮閾値が高いことから予想されるものである。背側根の小Ｃ線維は侵害受容の伝達にも関与しているため、排便に必要な刺激強度は、同時に痛覚も生じさせる可能性がある。完全ＳＣＩ患者の場合、損傷レベルより下の感覚はないことから、このことは排便機能を回復させるために重要な問題ではないはずである。しかしながら、もしヒトの大腸の外在性神経支配がネコのそれと同様であれば、慢性便秘の非ＳＣＩ者の排便を誘発することは問題となるであろう。

【0093】

慢性便秘の非ＳＣＩ患者を治療するための仙骨神経調節の最近の応用では、決定的な臨床結果は得られていないが、これは部分的に、体性感覚をもたらすだけの低い刺激強度の使用によるものである可能性がある。この低い刺激強度は、おそらく大腸を支配する仙髄根の神経線維を直接刺激するものではない。しかしながら、大腸の運動を促進するように中枢機構を誘発し得る仙髄根の大きな体性感覚線維を活性化することによって、間接的に大腸の機能を調節している可能性がある。この中枢性調節機構は刺激周波数に敏感である可能性があるが、最近の臨床試験では、慢性便秘の非ＳＣＩ患者を治療するために１４Ｈｚの単一刺激周波数のみが使用された。本発明者らの研究では、大腸収縮を誘発する仙髄根刺激には、より低い周波数７Ｈｚが最適であることを示しているが、ラットおよびイヌでの他の研究では、有効周波数は５Ｈｚまたは１０Ｈｚであることを認めている。従って、慢性便秘の非ＳＣＩ患者を治療するための臨床研究では、１４Ｈｚより低い周波数を試験すべきであると思われる。

【0094】

本発明者らの研究ではまた、連続的な刺激は結腸収縮の疲労を引き起こし得るが、間欠的な刺激は疲労耐性がより高いことを示している（図５）。このことは、慢性便秘を治療するために最近の臨床試験で用いられている仙髄根の連続刺激は最適ではない可能性があり、結腸通過時間を改善するための結腸運動調節には間欠的刺激の方が効果的であり得ることを示している。最近の動物実験では、結腸運動を促進し、慢性便秘の非ＳＣＩ患者に対する仙骨神経調節療法を改善するための最適な刺激パラメータの開発に焦点が当てられ始めている。

【0095】

要約すると、ネコにおける本研究により、大腸の収縮と排便を誘発する仙髄根刺激の刺激パラメータが最適化された。この結果は、ＳＣＩ後の排便機能を回復させるための新しい神経調節装置の設計、および慢性便秘の非ＳＣＩ患者を治療するための仙骨神経調節パラメータの最適化にとって重要な意味を持つ。

【0096】

例２
本試験における実験プロトコールおよび動物使用は、ピッツバーグ大学の動物飼育使用委員会により承認されたものである。

【0097】

材料および方法
合計８匹の雄ネコ（４．６±０．２ｋｇ；ドメスティックショートヘア）を手術中はイソフルラン（酸素中２～５％）で麻酔し、その後、データ収集中はα－クロラロース麻酔（最初６５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．で、必要に応じて補給）に切り替えた。輸液のため左頭静脈にカテーテルを留置した。気管切開を行い、気道を確保するために挿管を行った。右頸動脈にカテーテルを挿入し、増幅器（ＴＢＭ４Ｍ、ＷＰＩ、サラソタ、ＦＬ）に接続した圧力変換器（ＢＬＰＲ２ ＷＰＩ、サラソタ、ＦＬ）により全身血圧をモニターした。心拍数と血中酸素は舌に装着したパルスオキシメーター（９８４７Ｖ；ＮＯＮＩＮ Ｍｅｄｉｃａｌ、プリマス、ＭＮ）によりモニターした。腹部を切開し、試験中に膀胱を排出するために尿道から膀胱にカテーテルを挿入し、尿道を縫合糸で結紮した。次に、腹部切開部を縫合糸で閉じた。

【0098】

脊髄は、背側椎弓切除により腰椎Ｌ７から仙髄Ｓ３節まで露出させた。硬膜を開き、Ｓ１～Ｓ３の各根を確認した。背側根と腹側根を分離し、腹側根を個別に刺激するか、または背側根と腹側根の両方を一緒に刺激した(図７）。実験中、動物は腹臥位で、脊髄切開部を外科用リトラクターで開いた状態に維持し、温かい（３５～３７℃）鉱油で満たしたプールを形成した。ヒーティングパッドを用いて動物の体温を３５℃～３７℃に維持した。ステンレス製の双極型フック電極（電極間隔２～３ｍｍ）を使用し、脊髄の上にある脊髄根をわずかに持ち上げることで各仙髄根に刺激を与えた。刺激は刺激装置（Ｓ８８、Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ウェストウォリック、ＲＩ）で発生させ、定電圧刺激アイソレーター（ＳＩＵ５Ａ、Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ウェストウォリック、ＲＩ）を介して与えた。

【0099】

実験開始時、フック電極を介して仙骨Ｓ１腹側根に最小強度（０．５Ｖ）で刺激（周波数３０Ｈｚ、パルス幅０．２ミリ秒、持続時間１～２分）を与えた。勃起が観察されない場合は、刺激強度を上げ、その後、陰茎勃起が観察されるまで再度試験を行った。Ｓ１腹側根刺激が有効でなかった場合は、刺激電極をＳ２腹側根に移動し、試験を繰り返した。陰茎勃起は、陰茎の完全な突出と曲げに対する剛性として明らかであり、個々のＳ１およびＳ２腹側根の刺激によって常に観察された。陰茎勃起が観察された後、２０ゲージのカテーテルが陰茎先端の小切開部から海綿体に挿入され、増幅器（ＴＢＭ４Ｍ、ＷＰＩ、サラソタ、ＦＬ）に接続された圧力変換器（ＢＬＰＲ２ ＷＰＩ、サラソタ、ＦＬ）を介して勃起中の陰茎圧を記録した（図７）。圧力データは、チャートレコーダ（ＴＡ４０００、Ｇｏｕｌｄ、チャンドラー、ＡＺ）に記録され、ＬａｂＶｉｅｗプログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、オースティン、ＴＸ）を実行するコンピュータによってデジタル化された。電気的に誘発される陰茎の突出は、海綿体圧の上昇と非常によく相関しているため、本研究では陰茎勃起の定量的測定として圧力記録を用いた。

【0100】

陰茎カテーテルを留置した後（Ｎ＝８匹のネコ）、フック電極を介して左右の個々の仙髄腹側根（Ｓ１、Ｓ２、またはＳ３）に、ある強度範囲（０．５～１５Ｖ）で刺激（周波数３０または４０Ｈｚ、パルス幅０．２ミリ秒、持続時間１分）を与え、陰茎圧の観察可能な上昇を誘発するための強度閾値（Ｔ）を決定した。次に、最大陰茎圧（＞１００ｃｍＨ２Ｏ）を誘発する強度（１．５～３Ｔ）を用いて、異なる刺激周波数（５～８０Ｈｚ）に対する陰茎応答を試験した。個々の腹側根への刺激で１００ｃｍＨ２Ｏを超える陰茎圧が誘発されなかった場合、動物の下半身の動きを生じさせない最大刺激強度を用いて周波数応答を調べた。フック電極による仙髄根刺激で尾または後肢の局所的な動きが生じる可能性があるため、股関節および脊椎下部を固定しないことが意図された。しかし、最大刺激強度は、フック電極を神経からずらすことになる下部脊椎の動きによって制限された。各腹側根を調べた後、最大の陰茎圧を誘発した腹側根（Ｓ１またはＳ２）を背側根と組み合わせ、その組合せを最も効果的な周波数（３０Ｈｚ）および強度で１０分間連続刺激し、誘発された陰茎勃起が全刺激期間で持続可能であるかどうかを判定した。最後に、脊髄をＴ９－Ｔ１０レベルで完全に切断した（Ｎ＝６匹のネコ）。脊髄切断から約１０分後、同じ脊髄根（腹側根と背側根を合わせて）に１０分間連続刺激を与え、陰茎勃起を誘発する試験を再度行った。脊髄切断による血圧変化を治療するための薬剤は使用しなかった。

【0101】

異なる腹側根を異なる周波数で刺激することによって誘発された陰茎勃起応答を比較するために、刺激によって誘発された陰茎圧の最大振幅を測定し、同じ刺激条件について異なる動物間で平均した。誘発された陰茎勃起の持続性を決定するために、１０分間の連続刺激によって誘発された最大陰茎圧を、１０分間の刺激終了時の圧力と比較した。脊髄切断の影響を調べるため、１０分間の連続刺激によって誘発された最大陰茎圧を脊髄切断の前後で比較した。異なる動物からのデータを平均し、平均値±ＳＥで示した。ソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ ９．３．１、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、サンディエゴ、ＣＡ）を用いた統計解析のため、対応のあるｔ検定またはフリードマン検定とその後のダンネットの多重比較の繰り返し測定を行った。統計的有意性はｐ＜０．０５と定義した。

【0102】

結果
陰茎勃起は、６匹のネコでＳ１腹側根の刺激（Ｓ２およびＳ３は無効）により、および２匹のネコでＳ２腹側根の刺激（Ｓ１およびＳ３は無効）により、硬直を伴う陰茎の完全な突出として観察された。刺激パラメータは周波数３０Ｈｚ、パルス幅０．２ミリ秒、強度４．３±１．０Ｖ（０．５～８Ｖ）であった。陰茎圧の記録によって定量化されたこれらの応答は、それぞれ６匹および２匹のネコで、Ｓ１またはＳ２腹側根刺激によって、２５±１ｃｍＨ_２Ｏのベースライン圧から１７７±１４ｃｍＨ_２Ｏ（Ｓ１）または１４７±２ｃｍＨ_２Ｏ（Ｓ２）への陰茎圧の大きな上昇が誘発されることを示した（図８、パネルＣ）。Ｓ１またはＳ２腹側根刺激により陰茎勃起を誘発する最適な刺激周波数は３０～４０Ｈｚであったが（図８、パネルＤ）、より低い周波数（１０～２０Ｈｚ、図８、パネルＡ）またはより高い周波数（６０～８０Ｈｚ、図８、パネルＡおよびＢ）も、一部のネコにおいて陰茎圧の大きな上昇を誘発できた。陰茎圧の最大上昇を誘発する３０～４０ＨｚのＳ１またはＳ２腹側根刺激の刺激強度は３．５±１．４Ｖ（０．６～１２Ｖ）であり、これは常に脚筋収縮（Ｓ１）または肛門括約筋収縮（Ｓ２）を誘発する運動閾値を上回っていた。

【0103】

Ｓ１またはＳ２脊髄根（すなわち、腹側根と背側根を合わせたもの）を１０分間連続刺激すると（３０Ｈｚ）、陰茎圧の大きな上昇が誘発された（１９０±８ｃｍＨ_２Ｏ）（図９）。最大陰茎圧は、１０分の刺激の間、持続するか（図９、パネルＡ）、または徐々に発達した（図９、パネルＢ）。１０分の刺激の終了時の陰茎圧は、刺激中に発現した最大圧と有意な差はなかった（図９、パネルＣ）。腹側根と背側根を一緒に刺激することによって誘発された最大陰茎圧もまた、腹側根のみの刺激によって誘発された最大圧力と有意差はなかった（図８、パネルＤおよび図９、パネルＣ）。

【0104】

Ｔ９－Ｔ１０レベルで脊髄を完全に切断した後、Ｓ１またはＳ２脊髄根（腹側根および背側根を合わせたもの）を１０分間連続刺激しても（３０Ｈｚ）、陰茎圧の大きな上昇（１８６±９ｃｍＨ_２Ｏ）が誘発された（図１０）。脊髄切断前に見られたように、最大陰茎圧もまた、１０分の刺激中、持続したか、または徐々に発達した（図１０、パネルＢ）。しかしながら、誘発された陰茎圧は、脊髄切断前の陰茎応答（１８６±９ｃｍＨ_２Ｏ）と比較すると、脊髄切断後は１１３±１９ｃｍＨ_２Ｏに有意に（ｐ＝０．００２５）低下した（図１０、パネルＣ）。血圧もまた、脊髄切断によって２２９±１１ｃｍＨ_２Ｏから１８６±７ｃｍＨ_２Ｏへ有意に（ｐ＝０．００２７、Ｎ＝６）低下したが、仙髄根刺激では変化しなかった。

【0105】

考察
麻酔をかけたネコでのこの研究から、仙髄根刺激によって誘発される陰茎勃起は、刺激周波数と刺激される脊髄分節に依存することが示された。各動物において、１つの脊髄根、最も多くは、ネコの骨盤内臓への副交感神経遠心性性投射の小部分を含むＳ１が、最も顕著な応答を誘発した。陰茎圧の最大上昇は３０～４０Ｈｚの刺激で起こり（図８）、長時間（１０分間）の刺激でも持続し（図９）、脊髄の急性完全切断後も持続した（図１０）。これらのデータから、脊髄損傷者の陰茎勃起機能の改善における仙骨神経調節の有効性は、適切な脊髄根の選択と最適な刺激周波数に依存することが示唆される。

【0106】

これまでの研究で、マウス、ラット、ネコ、イヌ、サル、またはヒトにおいて、骨盤神経、海綿体神経、または陰茎背側神経の電気刺激により陰茎勃起が誘発できることが示されている。しかしながら、骨盤神経および海綿体神経は刺激電極を埋め込むための侵襲的な手術が必要であり、陰茎背側神経は性交中に刺激電極を装着するのに便利な場所ではない。そのため、これらの刺激法は勃起不全の治療に広く臨床応用されていない。仙髄腹側根刺激もまた、本研究ならびにネコおよびイヌを用いた先行研究において、陰茎勃起の誘発に有効であることが示された。さらに、仙髄前根刺激は、一部のＳＣＩ患者の膀胱機能と勃起機能の回復に用いられた。しかしながら、仙髄前根に刺激電極を移植するためには侵襲的な脊髄手術が必要であり、この効果的な治療法をＳＣＩ患者または非ＳＣＩ患者に勃起不全の治療のみを目的として使用することはできない。ネコでのこの研究は、仙髄根の刺激により陰茎勃起が誘発できることを示している。イヌにおける以前の研究でも、同様の効果が示された。腹側根の代わりに仙髄根を刺激することの意義は、刺激に低侵襲の外科的アプローチを採用できる可能性にある。ヒトの仙髄根は、経皮的に孔針を挿入して刺激用リード電極を配備することで接近可能である。この外科的アプローチは、過活動膀胱に対する仙骨神経調節療法で慣用されている。従って、本研究は、ＳＣＩ患者と非ＳＣＩ患者の両方に対して勃起機能を回復させるために、低侵襲の外科的アプローチを用いた新しい仙骨神経調節療法を開発するために重要な意味を持つ。

【0107】

過活動膀胱の治療に仙骨神経調節療法を用いた先行研究では、ＳＣＩ患者と非ＳＣＩ患者の両方において、陰茎勃起に対する効果も評価されている。アンケートによると、中等度～軽度の勃起不全の被験者は、仙骨神経調節療法によって性生活の質が有意に改善した。しかしながら、これらの研究では、過活動膀胱の治療に最適化された刺激パラメータ、すなわち、感覚閾値強度で刺激周波数２０Ｈｚが使用された。この研究では、感覚閾値および運動閾値を超える強度でより高い刺激周波数（３０～４０Ｈｚ）を用いると、刺激をオンにした時点で陰茎勃起を速やかに誘発することができ、１０分の刺激全体にわたって勃起を持続できることが示されていることから、これらの刺激パラメータは勃起不全の治療には最適ではないかもしれない。このタイプのオンデマンド勃起は、より低い周波数でより弱い刺激強度の連続的（２４時間×７日間）仙骨神経調節によってもたらされる生活の質の改善よりも、患者にとってはるかに満足のいくものであるはずである。従って、勃起不全を治療するための臨床研究では、より高い周波数（３０～４０Ｈｚ）とより強い刺激強度（感覚閾値および運動閾値を超える）を試験すべきであると思われる。より強い刺激によって脚の運動は誘発されるが、脚の筋肉の収縮は強直性で、運動は刺激の初期にしか起こらず、性交の成功には問題がないはずである。ＳＣＩ患者の陰茎勃起を誘発するために前側根刺激が用いられた場合、脚の動きも誘発されたが、性交の成功を妨げることはなかった。

【0108】

仙髄根（腹側根と背側根を合わせたもの）を刺激すると、腹側根のみの刺激によりもたらされるものと同様の陰茎圧の大きな上昇が誘発された（図８）。この結果は、背側根のさらなる感覚神経を活性化しても、腹側根の遠心性神経を直接刺激することによって誘発される陰茎勃起は妨げられなかったことを示す。イヌにおける以前の研究でも、腹側根の刺激のみでも、または腹側根と背側根を一緒に刺激しても、誘発される陰茎勃起に差はないと報告されている。この研究では、脚の動きまたは肛門括約筋の収縮を誘発するための閾値強度は測定されておらず、陰茎勃起が誘発された際に仙髄根でどのタイプの神経線維が活性化されたかを推定することは困難である。覚醒状態下でのヒトへの応用では、感覚神経の活性化は不快感または痛みを引き起こす可能性があり、これが刺激強度を制限する可能性があるので、勃起不全の治療における刺激の有効性を制限する可能性がある。この潜在的な問題は、非ＳＣＩヒト被験者における臨床研究によってのみ解決できる。しかしながら、損傷部より下の感覚がない完全ＳＣＩの被験者にとっては、問題にならないはずである。

【0109】

この研究は、仙髄根刺激によって誘発される陰茎勃起が、１０分の刺激中に持続するか、または徐々に発達することを示している（図９、パネルＡ～Ｂ）。このことは、仙髄根刺激をより長時間行うと、持続時間の長い勃起が得られることを示している。これはまた、背側根の求心性神経を刺激しても、陰茎勃起を抑制し得る抑制性交感神経経路が反射的に活性化されなかったことを示している。仙髄根の刺激は、おそらく副交感神経と体性交感神経の両方の経路を活性化し、勃起と陰茎硬直を生じさせたと思われる。しかしながら、脊髄切断後は、誘発された陰茎圧の振幅が有意に減少し、おそらく脊髄ショック効果と急性脊髄切断後の血圧低下によるものであろう。それにもかかわらず、仙髄根刺激は急性脊髄切断後も陰茎圧の大きな（＞１００ｃｍＨ_２Ｏ、図１０）持続的上昇を誘発し、この刺激がＳＣＩ後の勃起機能回復に有用であり得ることを示している。仙髄根刺激が、ＳＣＩ患者において非ＳＣＩ患者よりも陰茎勃起誘発効果が低いかどうかは、ヒト臨床研究によって答えられるべき問題である。しかしながら、仙髄前側根刺激がＳＣＩ患者の性交に十分な強さの陰茎勃起を誘発するのに有効であることは知られている。まとめると、ネコにおけるこの研究では、陰茎勃起を誘発するための仙髄根刺激の刺激パラメータを最適化した。この結果は、ＳＣＩ後の勃起機能を回復させるための新しい神経調節装置の設計、または勃起不全の非ＳＣＩ患者を治療するための仙骨神経調節パラメータの最適化にとって重要な意義を持つ。

【0110】

本発明を上記の詳細な説明に関して説明してきたが、当業者であれば、本発明の趣旨の範囲内で変更が可能であることを理解するであろう。従って、上記は限定的なものとみなされるべきではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義される。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【国際調査報告】