特表 2024-539691 重度の注射部位反応を処置及び予防するためのプロセス及び治療用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-29

(54)【発明の名称】重度の注射部位反応を処置及び予防するためのプロセス及び治療用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/573 20060101AFI20241022BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20241022BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20241022BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20241022BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20241022BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20241022BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20241022BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20241022BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20241022BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20241022BHJP

   A61P 25/34 20060101ALI20241022BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20241022BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241022BHJP

【ＦＩ】

A61K31/573

A61P25/24

A61P25/18

A61P25/28

A61P25/14

A61P25/16

A61P17/02

A61P25/08

A61P25/22

A61P25/32

A61P25/34

A61K31/58

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024524691

(86)(22)【出願日】2022-11-18

(85)【翻訳文提出日】2024-04-24

(86)【国際出願番号】 US2022080094

(87)【国際公開番号】W WO2023092046

(87)【国際公開日】2023-05-25

(31)【優先権主張番号】63/281,066

(32)【優先日】2021-11-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/398,221

(32)【優先日】2022-08-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】521491174

【氏名又は名称】ブリー バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】ホン，ジー

(72)【発明者】

【氏名】マ，ジ

(72)【発明者】

【氏名】マーゴリス，デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】スー，リャンホン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，リ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA10

4C086DA12

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA65

4C086MA66

4C086ZA02

4C086ZA05

4C086ZA06

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZA89

4C086ZC39

4C086ZC75

(57)【要約】

【課題】ステロイド組成物を混合、合剤化、または同時投与することにより、それを必要とする対象における注射部位反応（ＩＳＲ）を処置及び／もしくは最小限に抑え、ならびに／または重度のＩＳＲを予防する方法。いくつかの実施形態では、本開示は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するための方法に関する。
【解決手段】方法は、ステロイド組成物及び神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を同時投与することを含む。方法は、ＧＡＢＡ調節に関連するＣＮＳ状態または疾患、例えば、うつ病、特に泌乳女性の産後うつ病（ＰＰＤ）、双極性障害、認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、及び他の疾患を予防及び／または処置するために、ならびに重度のＩＳＲを予防するために使用することができる。
【選択図】図２Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ｉ）ガンマ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の陽性調節因子である神経活性ステロイド（ＮＡＳ）、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物、（ｉｉ）コルチコステロイド組成物、及び、（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、を含む、治療用組成物。

【請求項2】

前記治療用組成物が、静脈内（ＩＶ）注射、筋肉内（ＩＭ）注射、または皮下注射（ＳＣ）用に製剤化される、請求項１に記載の治療用組成物。

【請求項3】

前記治療用組成物が、うつ病、双極性障害、認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、てんかん、発作、不安、脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群、リソソーム蓄積障害（ニーマンピックＣ型病）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）欠損症、産後うつ病（ＰＰＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、難治性てんかん重積状態（ＲＳＥ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、持続性抑うつ障害（ＰＤＤ）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、二次性うつ病、ポストフィナステリド症候群、アルコール渇望、禁煙、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるＣＮＳ障害の処置用に製剤化される、請求項１に記載の治療用組成物。

【請求項4】

前記ＣＮＳ障害が、ＰＰＤである、請求項３に記載の治療用組成物。

【請求項5】

前記治療用組成物が、前記ＮＡＳのＩＶ、ＩＭ、またはＳＣ注射により引き起こされるか、または誘発される重度のＩＳＲを処置または予防するために製剤化される、請求項１に記載の治療用組成物。

【請求項6】

前記神経活性ステロイド（ＮＡＳ）が、ブレキサノロン、長時間作用型ブレキサノロン、徐放性ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の治療用組成物。

【請求項7】

前記治療用組成物が、単回用量中に、約５０ｍｇ～１，０００ｍｇの前記神経活性ステロイドを含む、請求項１に記載の治療用組成物。

【請求項8】

前記治療用組成物が、単回用量中に、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの前記神経活性ステロイドを含む、請求項１に記載の治療用組成物。

【請求項9】

前記神経活性ステロイドが、前記対象において、前記神経活性ステロイド（ＮＡＳ）の単回投与後に、約３０分～６時間で、最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）に到達し、少なくとも約５日、前記Ｃ_ｍａｘの約５％を超える血漿中濃度を維持するように、前記治療用組成物が製剤化される、請求項１に記載の治療用組成物。

【請求項10】

前記コルチコステロイド組成物が、アルクロメタゾンジプロピオナート、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオナート、ベタメタゾンバレラート、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾールプロピオナート、クロベタゾンブチラート、コルチゾン、コルチゾンアセタート、デソニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセタート、デキサメタゾンナトリウム、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニデンアセタート、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブテプラート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレラート、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセタート、モメタゾン、モメタゾンフロアート、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトールピバラート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるコルチコステロイドを含む、請求項１に記載の治療用組成物。

【請求項11】

前記コルチコステロイドが、メチルプレドニゾロンアセタート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、デキサメタゾンアセタート、デキサメタゾンナトリウム、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０に記載の治療用組成物。

【請求項12】

前記コルチコステロイドが、メチルプレドニゾロンアセタートである、請求項１０に記載の治療用組成物。

【請求項13】

前記コルチコステロイド組成物が、前記ステロイド約１０ｍｇ～約４５０ｍｇを含む、請求項１に記載の治療用組成物。

【請求項14】

前記治療用組成物が、授乳している泌乳女性の産後うつ病（ＰＰＤ）の処置または予防のために製剤化される、請求項１に記載の治療用組成物。

【請求項15】

前記コルチコステロイド組成物が、前記注射部位のそれぞれに対して、１０～１００ｍｇの範囲の単一部位用量の前記ステロイドを含み、前記医薬組成物が、３０ｍｇ～１２００ｍｇの範囲の単一部位用量の前記神経活性ステロイドを含む、請求項１に記載の治療用組成物。

【請求項16】

前記治療用組成物が、０．５ｍＬ～６ｍＬの範囲の注射量で、前記コルチコステロイド組成物及び前記医薬組成物を含む、請求項１５に記載の治療用組成物。

【請求項17】

ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の調節に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置することを必要とする対象の、ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の調節に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するための方法であって、前記方法が、注射により前記対象に、（ｉ）前記ＧＡＢＡ_Ａ受容体の調節因子である神経活性ステロイド（ＮＡＳ）またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び、（ｉｉ）コルチコステロイド組成物、を投与すること、を含み、前記医薬組成物及び前記コルチコステロイド組成物が、筋肉内（ＩＭ）注射または皮下注射（ＳＣ）により、前記対象に投与される、前記方法。

【請求項18】

前記対象が、注射部位反応を有するか、または注射部位反応を起こしやすい、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記ＩＳＲが、重度のＩＳＲである、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記医薬組成物及び前記コルチコステロイド組成物が、少なくとも１つの注射部位で、筋肉内（ＩＭ）注射または皮下注射（ＳＣ）により、前記対象に投与される、請求項１７に記載の方法。

【請求項21】

（１）前記コルチコステロイド組成物が、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を含む前記医薬組成物と合剤化され、注射により前記対象に一緒に投与され、（２）前記コルチコステロイド組成物が、前記神経活性ステロイドと混合され、注射により前記対象に一緒に投与され、（３）前記コルチコステロイド組成物が、前記神経活性ステロイド（ＮＡＳ）またはそれらの組み合わせと共に同時投与される、請求項１７に記載の方法。

【請求項22】

前記コルチコステロイド組成物が、注射前に、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を含む前記医薬組成物と混合され、前記注射部位に一緒に投与される、請求項１７に記載の方法。

【請求項23】

前記コルチコステロイド組成物が、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を含む前記医薬組成物と合剤化され、前記注射部位に一緒に投与される、請求項１７に記載の方法。

【請求項24】

前記神経活性ステロイド（ＮＡＳ）が前記対象に投与される前または後の０～６０分以内に、前記コルチコステロイド組成物が、前記対象に同時投与される、請求項１７に記載の方法。

【請求項25】

前記コルチコステロイド組成物が、前記注射部位から０～５センチメートル以内にある少なくとも同時投与部位に、前記対象に同時投与される、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記神経活性ステロイド（ＮＡＳ）が、ブレキサノロン、長時間作用型ブレキサノロン、徐放性ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。

【請求項27】

前記神経活性ステロイド（ＮＡＳ）が、ブレキサノロン、長時間作用型ブレキサノロン、徐放性ブレキサノロン、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。

【請求項28】

前記医薬組成物が、前記対象の体重１キログラム当たり約０．０１～５０ｍｇの前記神経活性ステロイドを含む単回用量で、前記対象に投与される、請求項１７に記載の方法。

【請求項29】

前記単回用量が、約５０ｍｇ～１，０００ｍｇの前記神経活性ステロイドを含む、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記単回用量が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの前記神経活性ステロイドを含む、請求項２８に記載の方法。

【請求項31】

前記コルチコステロイド組成物が、１０～１００ｍｇの前記ステロイドを含む単回用量で、前記対象に投与され、前記医薬組成物が、３０ｍｇ～１２００ｍｇの前記神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を含む単回用量で、前記対象に投与される、請求項１７に記載の方法。

【請求項32】

前記コルチコステロイド組成物及び神経活性ステロイドを含む前記医薬組成物が、前記注射部位のそれぞれに対して０．５ｍＬ～６ｍＬの範囲の注射量で製剤化される、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記神経活性ステロイドが、前記対象において、前記神経活性ステロイドの単回投与後に、約３０分～６時間で、最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）に到達し、少なくとも約５日間、前記Ｃ_ｍａｘの約５％を超える血漿中濃度を維持する、請求項１７に記載の方法。

【請求項34】

前記コルチコステロイド組成物が、アルクロメタゾンジプロピオナート、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオナート、ベタメタゾンバレラート、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾールプロピオナート、クロベタゾンブチラート、コルチゾン、コルチゾンアセタート、デソニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセタート、デキサメタゾンナトリウム、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニデンアセタート、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブテプラート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレラート、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセタート、モメタゾン、モメタゾンフロアート、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトールピバラート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるコルチコステロイドを含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項35】

前記コルチコステロイドが、メチルプレドニゾロンアセタート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、デキサメタゾンアセタート、デキサメタゾンナトリウム、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記対象が、授乳中の泌乳女性であり、前記疾患が、産後うつ病（ＰＰＤ）である、請求項１７に記載の方法。

【請求項37】

前記ＣＮＳ障害が、うつ病、双極性障害、認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、てんかん、発作、不安、脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群、リソソーム蓄積障害（ニーマンピックＣ型病）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）欠損症、産後うつ病（ＰＰＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、難治性てんかん重積状態（ＲＳＥ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、持続性抑うつ障害（ＰＤＤ）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、二次性うつ病、ポストフィナステリド症候群、アルコール渇望、禁煙、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。

【請求項38】

前記ＣＮＳ障害が、ＰＰＤである、請求項３７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０２２年８月１５日に出願された米国仮出願第６３／３９８，２２１号及び２０２１年１１月１８日に出願された米国仮出願第６３／２８１，０６６号（これらのそれぞれは、全体が参照により本明細書に組み込まれる）の利益を主張する。

【0002】

開示の分野
本開示は、重度の注射部位反応（ＩＳＲ）を処置または予防することを必要とする対象の重度の注射部位反応（ＩＳＲ）を処置または予防するためのプロセス及び治療用組成物に関する。本開示は、さらに、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）及びステロイド組成物を使用して中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するための方法及び治療用組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

注射部位反応（ＩＳＲ）は、注射部位周囲の腫れ、紅斑、掻痒、及び痛みを含む様々な症状として定義される局所現象である。２種類の注射部位反応がある：１つは発赤反応を含む局所アレルギー反応と、注射した部位周囲の組織に少量の薬物が漏出することにより引き起こされる溢出による組織への損傷を特徴とする、より重度の反応。両方の反応の症状は、通常、発赤、圧痛、熱感、及びかゆみを含むが、痛み、水疱、及び重度の皮膚損傷を含み得る。原因に応じて、注射部位の反応は、温湿布、氷、場合により、血管外に浸出している特定の薬剤の解毒剤、極端な場合、形成外科手術で処置され得る。

【0004】

注射部位反応（ＩＳＲ）は、非経口薬の開発及び臨床使用において問題となり得る。例えば、ＩＳＲは、関節リウマチ（ＲＡ）の処置として注射用ＴＮＦ－α阻害薬の比較的一般的な副作用であることが判明している（Ｍａｔｓｕｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４（２）：１０２－１０９，２０１７．ＤＯＩ：１０．７１５０／ｉｊｍｓ．１７０２５）。ＩＳＲは、患者のストレス、神経過敏、痛み、及び生活の質（ＱｏＬ）の低下を引き起こし得、患者における薬物レジメンに対する遵守に影響を与え得る。ＩＳＲは、通常、処置から最初１ヶ月以内に発生し、３～５日間続く。ＩＳＲのほとんどの症例は、自然に、または冷湿布で解決するが、重度のＩＳＲは、処置を必要とし得る。いくつかの実施形態では、コルチコステロイド（Ｋａｉｓｅｒ，Ｃ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｉｎｔｌ．，３２：２９５－２９９，２０１２．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ００２９６－０１１－２０９６－３）、冷蔵ローション、クリーム、及び軟膏（Ｋｕｋｏｗｓｋｉ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｔｉｅｎｔ Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｎｄ Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ．１５：１０９１－１１００，２０２１）、ならびに他の薬剤、例えば、抗ヒスタミン薬またはアセトアミノフェンの局所適用は、ＩＳＲを軽減するために使用することができる。いくつかの場合では、全身的または局所的に適用されたコルチコステロイド処置のいずれもが、ＩＳＲの発症を予防しない（Ｌｅｏｎｉｅ ｖａｎ Ｍｅｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ８２：３４０－３５１，２０１６．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｂｃｐ．１２９６１）。

【0005】

ＩＳＲなどの副作用は、特定の薬物の選択及び処置の遵守に対する患者の好みに関わる重要な要素となり得る。場合により、重度のＩＳＲが、前臨床及び臨床用量制限毒性を引き起こし得る。現在、ＩＳＲの臨床的意義及び処置レジメンは、十分に確立されていない。

【0006】

ＩＳＲを引き起こすか、または誘発し得る非経口投与される重要な種類の薬学的活性薬の重要なクラスは、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）である。ＮＡＳは、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体複合体（ＧＲＣ）の調節因子である。ＮＡＳの主な標的は、ニューロンの興奮性及び急速な気分変化の調節に寄与する抑制性ＧＡＢＡ Ａ型受容体（ＧＡＢＡ_ＡＲ）である。ＮＡＳは、脳内でコレステロールから新たに生成されるか、または末梢由来のステロイド前駆体の局所代謝に由来し得る。内因性神経ステロイドは、５α－プレグナン－３α－オール－２０－オン（アロプレグナノロン、ブレキサノロンとしても既知）及び５α－プレグナン－３α，２１－ジオール－２０－オン（ＴＨＤＯＣ）を含み得る（Ｍａｊｅｗｓｋａ ＭＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２３２：１００４－７，１９８６［ＰｕｂＭｅｄ：２４２２７５８］）。アルファキサロンなどの合成神経活性ステロイドも、ＧＡＢＡに対する応答を選択的に増強し得る（Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＮＬ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ（Ｌｏｎｄ）．３４６：４２，１９８４）。様々な行動状態、例えば、不安レベル、パニック、ストレス応答、発作、睡眠、不眠症、及び記憶などを含む多くのＣＮＳ障害は、ＧＡＢＡ_ＡＲ機能に関連している可能性があり、ＮＡＳ及びその合成誘導体の影響を受ける得る（Ｚｏｒｕｍｓｋｉ，ＣＦ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖ．３７：１０９－１２２，２０１３．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｂｉｏｒｅｖ．２０１２．１０．００５）。

【0007】

ＧＡＢＡ_ＡＲは、神経回路の機能における重要な役割を考慮して、数多くの臨床関連薬物の標的となっている。ブレキサノロン（アロプレグナノロンとしても既知）及びガナキソロンは、中枢神経系（ＣＮＳ）の全体的な阻害を引き起こす、ＧＡＢＡ_ＡＲの陽性アロステリック調節因子として知られている。Ｓａｇｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）により開発され、Ｓａｇｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの登録商標で販売される静脈注射用のブレキサノロン溶液製剤製品ＺＵＬＲＥＳＳＯ（登録商標）は、近年、現在の薬物療法が特に示される重篤で潜在的に生命を脅かす状態である産後うつ病（ＰＰＤ）の処置について、米国食品医薬品局（ＦＤＡ、２０１９年３月）により承認された。しかし、ＺＵＬＲＥＳＳＯは、使用が不便であり、合計約６０時間（２．５日）続く連続静脈（ＩＶ）注入により患者に投与する必要がある。ＳＡＧＥ－２１７として既知の新しい経口薬であるＧＡＢＡ_ＡＲの陽性アロステリック調節因子は、１４日間の薬物の投与後の臨床試験でうつ病症状の軽減における混合結果を示している。加えて、ＳＡＧＥ－２１７は、プラセボよりも多くの有害事象を示した（Ｇｕｎｄｕｚ－Ｂｒｕｃｅ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３８１（１０）：９０３－９１１，Ｓｅｐｔ．２０１９；ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．：９，５１２，１６５及びＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４／１６９８３３号）。米国特許第９，７７７，０３７号及び米国特許公開第２０１８０３４０００５Ａ１号に開示されるような多くの新しい分子も提案されている。しかし、ヒトのＣＮＳ障害の処置におけるそれらの有効性は明らかではない。加えて、ＺＵＬＲＥＳＳＯでは、副作用、例えば、皮膚の紅潮（皮膚の発赤及び熱感）が生じ得る。

【0008】

従って、ＣＮＳ障害の処置のためにＧＡＢＡ_ＡＲの機能を調節し、ＩＳＲなどの副作用を軽減するための、より優れた化合物が依然として必要とされている。

【発明の概要】

【0009】

いくつかの態様では、本開示は、プロセスを必要とする対象の注射部位反応（ＩＳＲ）処置または予防するためのプロセスに関し、プロセスは、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）組成物、及び活性薬を含む医薬組成物を注射により対象に投与することを含み、（１）ステロイド組成物及び医薬組成物が、合剤化される；（２）ステロイド組成物が、医薬組成物と混合される；（３）ステロイド組成物が、医薬組成物の注射部位の、もしくはその近傍の同時投与部位で、医薬組成物と共に同時投与される；またはそれらの組み合わせであり、医薬組成物が、注射部位で、静脈内（ＩＶ）注射、筋肉内（ＩＭ）注射、または皮下注射（ＳＣ）により対象に投与される。

【0010】

いくつかの実施形態では、ＩＳＲは、重度のＩＳＲである。

【0011】

いくつかの実施形態では、活性薬は、ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の陽性調節因子である神経活性ステロイド（ＮＡＳ）である。

【0012】

いくつかの実施形態では、ＮＡＳは、ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の調節に関連する中枢神経系障害を処置するために対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害は、産後うつ病（ＰＰＤ）である。

【0013】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、コルチコステロイド組成物である。

【0014】

本発明は、また、ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の調節に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害の処置を必要とする対象において、ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の調節に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するための方法に関し、方法は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の陽性調節因子である神経活性ステロイド（ＮＡＳ）、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物、及びステロイド（例えば、コルチコステロイド）組成物を、対象に注射により投与することを含み、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）及びステロイド組成物が対象に筋肉内（ＩＭ）注射または皮下注射（ＳＣ）により投与される。

【0015】

いくつかの実施形態では、対象は、ＩＳＲを有するか、またはＩＳＲを起こしやすい。いくつかの実施形態では、ＩＳＲは、重度のＩＳＲである。

【0016】

いくつかの実施形態では、ＮＡＳ、その組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物、及びステロイド組成物は、少なくとも１つの注射部位に投与される。

【0017】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、コルチコステロイド組成物である。

【0018】

本開示は、さらに、（ｉ）ガンマ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の陽性調節因子である神経活性ステロイド（ＮＡＳ）、その薬学的に許容される塩、またはその組成物、（ｉｉ）ステロイド（例えば、コルチコステロイド）組成物、及び、（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、を含む治療用組成物に関する。

【0019】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、対象の、ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の調節に関連するＣＮＳ障害の処置用に製剤化される。

【0020】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、対象のＩＳＲの処置または予防用である。いくつかの実施形態では、ＩＳＲは、重度のＩＳＲである。

【0021】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、コルチコステロイド組成物である。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】例示的な粒径分布の概略図。Ａ：医薬組成物は、最小量、例えば、１％未満の小粒子及び大部分の大粒子、を含む。Ｂ：医薬組成物は、いくつかの小粒子及び大部分の大粒子を含む。Ｃ：医薬組成物は、漸増量の小粒子及び大粒子を含む。Ｄ：医薬組成物は、同量の小粒子及び大粒子を含む。Ｄ５０＝質量中央径（ＭＭＤ）、粒子の５０％が、所与の直径より小さく、粒子の５０％が、所与の直径より大きい。平均大＝大粒子の粒径。平均小＝小粒子の粒径。

【図2A】ブレキサノロンを含む医薬組成物の例。ブレキサノロンの構造。

【図2B】ブレキサノロンを含む医薬組成物の例。ブレキサノロンの小さい粒径分布。

【図2C】ブレキサノロンを含む医薬組成物の例。ブレキサノロンの大きい粒径分布。

【図2D】ブレキサノロンを含む医薬組成物の例。投与後の経時的なラット血漿中ブレキサノロン濃度を示す、ラットの薬物動態（ＰＫ）。説明：白ひし形、小粒子のブレキサノロン懸濁液、２５ｍｇ／ｋｇ；白四角、大粒子のブレキサノロン懸濁液、２５ｍｇ／ｋｇ；黒四角、ＩＶ溶液（比較）１ｍｇ／ｋｇ；黒三角、ＩＭ溶液（比較）１２．５ｍｇ／ｋｇ。

【図2E】ブレキサノロンを含む医薬組成物の例。投与後の経時的なラット血漿中ブレキサノロン濃度を示す、ラットの薬物動態（ＰＫ）。説明：白ひし形、小粒子のブレキサノロン懸濁液、２５ｍｇ／ｋｇ；白四角、大粒子のブレキサノロン懸濁液、２５ｍｇ／ｋｇ；黒四角、ＩＶ溶液（比較）１ｍｇ／ｋｇ；黒三角、ＩＭ溶液（比較）１２．５ｍｇ／ｋｇ。

【図3A】ガナキソロンを含む医薬組成物の例。ガナキソロンの構造。

【図3B】ガナキソロンを含む医薬組成物の例。４．１μｍのガナキソロン粒子の分布。

【図3C】ガナキソロンを含む医薬組成物の例。３．６μｍのガナキソロン粒子の分布。

【図3D】ガナキソロンを含む医薬組成物の例。投与後の経時的なラット血漿中濃度を示すラットにおける薬物動態（ＰＫ）。説明：白ひし形、１μｍ粒子のガナキソロン懸濁液、２５ｍｇ／ｋｇ；白四角、４μｍの粒子のガナキソロン懸濁液、２５ｍｇ／ｋｇ；黒四角、ＩＶ溶液（比較）；黒ひし形、ＩＭソリューション（比較）。

【図3E】ガナキソロンを含む医薬組成物の例。投与後の経時的なラット血漿中濃度を示すラットにおける薬物動態（ＰＫ）。説明：白ひし形、１μｍ粒子のガナキソロン懸濁液、２５ｍｇ／ｋｇ；白四角、４μｍの粒子のガナキソロン懸濁液、２５ｍｇ／ｋｇ；黒四角、ＩＶ溶液（比較）；黒ひし形、ＩＭソリューション（比較）。

【図4A】粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ディフラクトグラムの例。１８．１５ ２θの位置に１つの主要なピークを示す前処理市販ブレキサノロン。

【図4B】粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ディフラクトグラムの例。７．２５及び１８．１５ ２θに複数のピークを示す結晶形態Ａブレキサノロン。

【図5】健常成人におけるＢＲＩＩ－２９６及びトリアムシノロンＫｅｎａｌｏｇ－４０（４０ｍｇ／ｍＬ）の同時投与後の血漿中ブレキサノロン濃度。

【図6A】ＢＲＩＩ－２９６及び選択されたステロイドの同時投与後の血漿中ブレキサノロン濃度。健常成人における、注射部位当たり３００及び６００ｍｇのＢＲＩＩ－２９６と、１０～４０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ ８０の同時投与後の血漿中ブレキサノロン（ＢＸＮ）濃度。

【図6B】ＢＲＩＩ－２９６及び選択されたステロイドの同時投与後の血漿中ブレキサノロン濃度。健常成人における、注射部位当たり６００ｍｇのＢＲＩＩ－２９６と、２０～４０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ ８０の同時投与後の血漿中ブレキサノロン（ＢＸＮ）濃度。

【発明を実施するための形態】

【0023】

以下は、本開示による方法及び器具に関連する様々な概念、及びその実施形態のより詳細な説明である。主題が特定の方式の実装に限定されないので、上で導入され、下でより詳細に考察される主題の様々な態様が、多くの方法のいずれかで、実施され得ることを理解すべきである。特定の実装及び応用の例は、主に説明を目的として提供される。

【0024】

本明細書で使用される場合、
「γアミノ酪酸Ａ型受容体」、「ＧＡＢＡ_Ａ受容体」、「ＧＡＢＡ_ＡＲ」、「ＧＡＢＡ_ＡＲ（複数）」、「ＧＡＢＡＡＲ（複数）」，という用語、または単数形もしくは複数形のいずれかのそれらの文法的変形形態は、神経伝達物質ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に応答する受容体のクラスであるガンマアミノ酪酸Ａ型受容体（ＧＡＢＡＡＲ）を指す。ＧＡＢＡは、大脳皮質の主要な抑制性神経伝達物質であり、これは、神経刺激を釣り合う抑制状態を維持するのに重要である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体の障害、またはＧＡＢＡと神経興奮の不均衡は、様々な行動状態、例えば、不安レベル、パニック、ストレス応答、発作、睡眠、不眠症、及び記憶の中心にあるＧＡＢＡ機能に関連する広範な脳回路及び障害を引き起こし得る。

【0025】

多くの天然及び合成神経活性ステロイドは、ＧＡＢＡ_ＡＲに結合し、その活性を調節し得る。

【0026】

「神経活性ステロイド」、「ＮＡＳ」、「神経活性ステロイド」、「ＮＡＳ」という用語、またはその文法的変形形態は、神経伝達、特に、ＧＡＢＡ_Ａ受容体に阻害作用を発揮し、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体複合体（ＧＲＣ）の調節因子である１つ以上の神経ステロイドを指す。主な例としては、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）、アンドロスタン、アンドロスタン３α－アンドロスタンジオール、コレスタンコレステロール、プレグナン、プレグナンプレグナノロン（エルタノロン）、アロプレグナノロン、ブレキサノロン、ガナキソロン及びＳＡＧＥ－２１７が挙げられ得るが、これらに限定されない。本明細書に開示のＮＡＳは、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）により推奨される命名法または他の命名法に基づいた名称により識別することができる。ＮＡＳは、化学構造図によっても識別することができる。特定の文脈において反対のことが明示的に述べられない限り、名称及び構造は、本開示全体にわたって互換的に使用され得る。

【0027】

「注射部位反応」、「ＩＳＲ」、「注射部位反応（複数）」、「ＩＳＲ（複数）」という用語、またはその文法的変形形態は、注射部位で発生する激しい有害反応（通常は、免疫学的）を特徴とする障害、例えば、症状（限定されないが、薬物が注射される患者などの対象の部位（本明細書では、「注射部位」）周囲の腫れ、紅斑、かゆみ、痛み、水疱、発赤、圧痛、熱感、掻痒、及び皮膚損傷を含む）を指す。注射部位反応は、注射部位周囲の組織の炎症または損傷であり得、局所アレルギー反応、例えば、発赤反応、または、注射された血管から漏出する少量の薬物に引き起こされる溢出による組織への損傷を特徴とする、より重度の反応であり得る。米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）（ｖ５．０、２０１７年１１月）及び米国保健福祉省エイズ局（ＤＡＩＤＳ）の成人及び小児の有害事象の重症度の等級表の修正バージョン２．１（２０１７年７月）によると、ＩＳＲは、少なくともグレード１～グレード５に分類することができる。本開示では、グレード１以下のレベルのＩＳＲは、「中等度」または「軽度」とみなさ得、グレード２以上のレベルのＩＳＲは、「重度」と見なされ得る。筋肉内注射に対する部位反応の詳細な分類が表２に示される。

【0028】

「ステロイド組成物」という用語は、１つ以上のコルチコステロイド、及び、任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含むステロイド組成物を指す。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、アルクロメタゾンジプロピオナート、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオナート、ベタメタゾンバレラート、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾールプロピオナート、クロベタゾンブチラート、コルチゾン、コルチゾンアセタート、デソニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセタート、デキサメタゾンナトリウム、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニデンアセタート、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブテプラート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレラート、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセタート、モメタゾン、モメタゾンフロアート、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトールピバラート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムシノロン、またはそれらの組み合わせを含む。

【0029】

「授乳」という用語または文法的変形形態は、女性の母乳を乳児に直接供給すること；装置を使用して女性から母乳を抽出し、その後、乳児に供給すること；装置を使用して女性から母乳を抽出し、短期間母乳保管し、その後、保管された母乳を乳児に供給すること；またはそれらの組み合わせを指す。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の対象は、定期的に頻繁に乳児に授乳している泌乳女性である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の対象は、授乳中であり、産後うつ病（ＰＰＤ）の処置または予防を必要とする泌乳女性である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の対象は、定期的に乳児に頻繁に授乳しており、且つ産後うつ病（ＰＰＤ）の処置または予防を必要としている泌乳女性である。

【0030】

「混合する（ａｄｍｉｘ）」、「混合する（ａｄ－ｍｉｘ）」、「共混合する（ｃｏ－ａｄｍｉｘ）」、「混合された（ａｄｍｉｘｅｄ）」、「共混合された（ｃｏ－ａｄｍｉｘｅｄ）」、「混合すること（ａｄｍｉｘｉｎｇ）」、「共混合すること（ｃｏ－ａｄｍｉｘｉｎｇ）」という用語、またはその文法的変形形態は、投与前に２つ以上の異なる製剤を混合することを指し、そのため、２つ以上の製剤に対して、注射などの１回のみの投与が実施される。混合は、通常、２つ以上の薬剤を一緒に混合することができる２番目の容器で行うことができ、投与前に、一定時間（通常は、数日未満、例えば、１～３日未満、２４時間未満、８時間未満、または４時間未満）保存することができる。

【0031】

「合剤化（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」、「合剤化する（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｅ）」、「合剤化すること（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ）」、「合剤化すること（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ）」、「合剤化された（ｃｏ－ｆｏ ｒｍｕｌａｔｅｄ）」、「合剤化する（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）」、「合剤化（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」という用語、またはその文法的変形は、同じ１次包装（経口用量の錠剤、例えば、注射可能薬物用バイアル）内で一緒に製剤化される２つ以上の原薬を指す。２つ以上の原薬が、すでに混合されているので、混合する必要はない。一緒に合剤化された２つ以上の原薬は、長期間、例えば、６ヶ月、１２ヶ月、２４ヶ月以上保存することができる。１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を、合剤化に使用することができる。

【0032】

「事前混合する（ｐｒｅ－ｍｉｘ）」という用語は、「混合する（ａｄｍｉｘ）」、「混合すること（ａｄｍｉｘｉｎｇ）」、「混合された（ａｄｍｉｘｅｄ）」、「合剤化する（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｅ）」、「合剤化された（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）」、「合剤化すること（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ）」、「合剤化する（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）」、「合剤化された（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）」、「合剤化すること（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ）」、またはそれらの組み合わせを指し得る。

【0033】

「共包装すること」、「共包装する」、「共包装された」という用語、またはその文法的変形形態は、１つの単一の２次包装（パックまたはカートンまたは箱）で一緒に提供される２つ以上の個別包装の製剤を指し；それらは、同時投与されるか、またはされない可能性がある。それらは、混合されるか、または別々に投与され得る。

【0034】

「同時投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「同時投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「同時投与する（ｃｏ－ａｄｍｉｎ）」、「同時投与する（ｃｏａｄｍｉｎ）」、「同時投与された（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」という用語、または文法的変形形態は、同時に、または投与間の一定時間内に、２つ以上の薬物（別々の製剤中にそれぞれ）を同じ対象に投与することを指す。経口投与の場合、同時投与は、同時に、または投与間の一定時間内（例えば、数秒～数分以内）に対象に実施することができる。注射の場合、同時投与は、対象の同じ注射部位または異なる注射部位に、同時に、または投与間の一定時間内（例えば、数秒～数分または数時間内）に、同じ対象に実施することができる。

【0035】

本明細書で使用される場合、対象に関して「処置すること」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。処置は、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に改善することであり得る。本明細書で使用される「治療効果」という用語は、方法及び／または組成物により提供される所望のまたは有益な効果を指す。例えば、開示された疾患または状態を処置するための方法は、方法が対象における疾患または状態の少なくとも１つの症状を軽減する場合、治療効果を提供する。

【0036】

本明細書で使用される場合、対象に関して「予防する」という用語は、疾患、状態、または障害の症状または合併症の発症を軽減または排除することを指す。いくつかの実施形態では、症状または合併症は、疾患、状態、または障害にかかりやすい対象において軽減または排除される。本開示のパッチは、そのような疾患、状態、または障害を予防または処置することを可能にする。いくつかの実施形態では、「予防方法」及び「予防処置の方法」は、互換的に使用される。

【0037】

開示の方法
いくつかの実施形態では、本開示は、プロセスを必要とする対象の注射部位反応（ＩＳＲ）処置または予防するためのプロセスに関し、プロセスは、ステロイド組成物、及び活性薬を含む医薬組成物を注射により対象に投与することを含み、（１）ステロイド組成物及び医薬組成物が、合剤化される；（２）ステロイド組成物が、医薬組成物と混合される；（３）ステロイド組成物が、医薬組成物の注射部位の、もしくはその近傍の同時投与部位で、医薬組成物と共に同時投与される；またはそれらの組み合わせであり、医薬組成物が、注射部位で、静脈内（ＩＶ）注射、筋肉内（ＩＭ）注射、または皮下注射（ＳＣ）により対象に投与される。

【0038】

本開示全体を通して言及される注射部位反応は、注射部位への活性薬を含む医薬組成物の注射により引き起こされるか、誘発されるか、または引き起こされるか、もしくは誘発されると予想され得る。いくつかの実施形態では、活性薬は、ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の陽性調節因子であるＮＡＳである。いくつかの実施形態では、注射部位反応は、医薬組成物を必要としている対象のガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の調節に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するための、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を含む医薬組成物の注射により引き起こされる。

【0039】

いくつかの実施形態では、プロセスは、対象において、医薬組成物の注射により引き起こされるか、または誘発される注射部位反応の予防処置に関する。いくつかの実施形態では、プロセスは、対象においてＩＳＲが現れる前に、対象への医薬組成物の注射により引き起こされるか、または誘発されると予想される注射部位反応を予防することに関する。いくつかの実施形態では、プロセスは、それを必要とする対象における、ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の調節に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害の処置に有用な神経活性ステロイド（ＮＡＳ）の注射により引き起こされるか、または誘導される注射部位反応の予防処置に関する。

【0040】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、注射前に医薬組成物と混合され、注射部位に一緒に投与される。ステロイド組成物及び医薬組成物は、また、治療用組成物を形成するために一緒に事前混合し、１つ以上の注射部位で１回以上の注射により、それを必要とする対象に投与することができる。

【0041】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、医薬組成物と合剤化され、注射部位に一緒に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、本明細書に開示の治療用組成物を形成するために医薬組成物と合剤化される。ステロイド組成物及び医薬組成物は、本明細書に開示の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と合剤化することができる。医薬組成物と合剤化されたステロイド組成物は、１つ以上の注射部位で、１回以上の注射により、それを必要とする対象に投与することができる。

【0042】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、本明細書に開示の任意の医薬組成物を含む。

【0043】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、対象への医薬組成物の投与から０～１０日（それらの間の全ての値及び部分範囲を含む）、例えば、０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日、以内に対象に同時投与される。ステロイド組成物は、ＩＳＲが対象に現れる前または後に対象に同時投与することができる。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、対象への医薬組成物の投与から０～６０分（それらの間の全ての値及び部分範囲を含む）、例えば、０分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、または６０分、以内に対象に同時投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物及びステロイド組成物は、同時に投与される、すなわち、互いに０～数秒以内に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、医薬組成物が対象に投与されてから、後１０秒～６０分、１～６０分、５～６０分、１０～６０分、１５～６０分、２０～６０分、または４０～６０分以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、医薬組成物が対象に投与される前または後の０～６０分以内に対象に同時投与される。

【0044】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、医薬組成物の注射部位から０～１０センチメートル（それらの間の全ての値及び部分範囲を含む）例えば、０センチメートル、１センチメートル、２センチメートル、３センチメートル、４センチメートル、５センチメートル、６センチメートル、７センチメートル、８センチメートル、９センチメートル、または１０センチメートル以内にある同時投与部位で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、医薬組成物の注射部位から０～５センチメートル、０～４センチメートル、０～３センチメートル、０～２センチメートル、または０～１センチメートル以内の同時投与部位で対象に投与される。

【0045】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、筋肉内（ＩＭ）注射または皮下注射（ＳＣ）により対象に同時投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、ＩＭ注射により対象に同時投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、ＳＣ注射により対象に同時投与される。

【0046】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物、医薬組成物、またはステロイド組成物と医薬組成物の両方は、治療用量または治療量以下の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物及び医薬組成物は、それぞれ、治療用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物及び医薬組成物は、それぞれ、治療量以下の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、治療用量で対象に投与され、医薬組成物は、治療量以下の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、治療量以下の用量で対象に投与され、医薬組成物は、治療用量で対象に投与される。一実施形態では、ステロイド組成物は、治療用量または治療量以下の投薬量で対象に投与される。別の例では、医薬組成物は、治療投薬量または治療量以下の投薬量で対象に投与される。さらに別の例では、ステロイド組成物及び医薬組成物の両方が、それぞれ、それぞれの治療用量またはそれぞれの治療量以下の用量で対象に投与される。

【0047】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、コルチコステロイド組成物である。いくつかの実施形態では、コルチコステロイド組成物は、アルクロメタゾンジプロピオナート、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン（例えば、Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ（登録商標）Ｓｏｌｕｓｐａｎ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの商標）、ベタメタゾンジプロピオナート、ベタメタゾンバレラート、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾールプロピオナート、クロベタゾンブチラート、コルチゾン、コルチゾンアセタート、デソニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセタート（例えば、商品名Ｄｅｃａｄｒｏｎ－ＬＡで入手可能なもの）、デキサメタゾンナトリウム（例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）、ＰＲＡＧＭＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳの商標、またはＳｏｌｕｒｅｘ（登録商標）、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の商標）、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニデンアセタート、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブテプラート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレラート、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセタート（例えば、Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）で入手可能なもの、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．の商標）、モメタゾン、モメタゾンフロアート、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトールピバラート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド（例えば、Ａｒｉｓｔｏｓｐａｎ（登録商標）で入手可能なもの、ＳＡＮＤＯＺ ＣＡＮＡＤＡ ＩＮＣ．の商標）、トリアムシノロンヘキサアセトニド（例えば、商標名Ｋｅｎａｌｏｇで入手可能なもの）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるコルチコステロイドを含む。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンアセタート（例えば、Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）で入手可能なもの）、トリアムシノロンアセトニド（Ｋｅｎａｌｏｇ）、トリアムシノロンヘキサトニド（例えば、Ａｒｉｓｔｏｓｐａｎ（登録商標）で入手可能なもの）、デキサメタゾンアセタート（例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ－ＬＡのブランド名で入手可能なもの）、デキサメタゾンナトリウム（例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）またはＳｏｌｕｒｅｘ（登録商標）の商標名で入手可能なもの）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。本開示の全体にわたって使用されるように、特定のコルチコステロイドの商標またはブランド名は、非限定例としてのみ使用される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイド組成物は、メチルプレドニゾロンを含む。

【0048】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、対象の体重１キログラム当たりのステロイドが０．０１～５０ｍｇの範囲の単回用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、対象の体重１キログラム当たりのステロイドが０．０１～１ｍｇ、０．０１～２ｍｇ、０．０１～４ｍｇ、０．０１～５ｍｇ、０．０１～８ｍｇ、０．０１～１０ｍｇ、０．０１～２０ｍｇ、０．０１～３０ｍｇ、０．０１～４０ｍｇ、及び０．０１～５０ｍｇの範囲の単回用量で対象に投与される。

【0049】

いくつかの実施形態では、単回ステロイド用量は、約１ｍｇ～約４５０ｍｇのステロイド、例えば、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇ（それらの間の全ての値及び部分範囲を含む）を含む。ステロイド単回用量は、ステロイド包装単位で包装される。各ステロイド包装単位は、バイアル、アンプル、シリンジ、チューブ、または注射に適した任意の包装形式に包装することができる。１つ以上のステロイド包装単位は、注射に使用される。本明細書で定義されているように、「約１ｍｇ～約４５０ｍｇのステロイド組成物」という用語は、約１ｍｇ～約４５０ｍｇのステロイド、例えば、コルチコステロイドを指す。特定の実施形態では、単回ステロイド用量は、バイアルに包装されるコルチコステロイド約１ｍｇ～約４５０ｍｇを含む。特定の実施形態では、単回ステロイド用量は、バイアルに包装されるＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ約１ｍｇ～約４５０ｍｇを含む。

【0050】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、注射部位のそれぞれに対して１０～１００ｍｇのステロイド（例えば、コルチコステロイド）を含む単一部位用量で、対象に投与され、医薬組成物は、注射部位のそれぞれに対して３０ｍｇ～１２００ｍｇの活性薬（例えば、ＮＡＳ）を含む単一部位医薬組成物用量で、対象に投与される。ステロイド組成物の単一部位用量は、注射部位当たり、一実施形態では、１０～１００ｍｇのステロイド、別の実施形態では、２０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、３０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、４０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、５０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、６０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、７０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、８０～１００ｍｇ、またはさらに別の実施形態では、９０～１００ｍｇを含み得る。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物の単一部位用量は、注射部位当たり、３０～４０ｍｇ、４０ｍｇ、４０～５０ｍｇ、５０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、６０ｍｇ、６０～７０ｍｇ、７０ｍｇ、７０～８０ｍｇ、８０ｍｇ、８０～９０ｍｇ、９０ｍｇ、または９０～１００ｍｇのステロイドを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の単一部位用量は、注射部位当たり、一実施形態では、３０ｍｇ～１２００ｍｇ、別の実施形態では、４０ｍｇ～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、５０～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、６０～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、７０～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、８０～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、９０～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、１００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、２００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、３００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、４００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、５００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、６００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、７００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、８００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、９００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、１０００～１２００ｍｇ、またはさらに別の実施形態では、１１００～１２００ｍｇの活性薬（例えば、ＮＡＳ）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の単一部位用量は、注射部位当たり、１００～８００ｍｇ、２００～８００ｍｇ、３００～８００ｍｇ、４００～８００ｍｇ、５００～８００ｍｇ、及び６００～８００ｍｇの活性薬（例えば、ＮＡＳ）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の単一部位用量は、注射部位当たり、３００ｍｇの活性薬（例えば、ＮＡＳ）を含む。本明細書で引用される全ての範囲は、包括的である。上述の単一部位ステロイド用量と単一部位医薬組成物用量のいずれかの組み合わせが適切であり得る。いくつかの実施形態では、事前混合された治療用組成物は、ステロイド１０～１００ｍｇ及び活性薬５０～１２００ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、事前混合された治療用組成物は、ステロイド２０～４０ｍｇ及び活性薬２００～８００ｍｇを含む。単一部位ステロイド用量は、１つ以上の用量単位を使用して投与することができ、単一部位医薬組成物用量は、１つ以上の用量単位を使用して投与することができる。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物の単一部位用量及び医薬組成物の単一部位用量は、それぞれ２０ｍｇのステロイド及び３００ｍｇの活性薬を含む２回の注射を使用して投与される。

【0051】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物及び医薬組成物は、各注射部位に対して、０．５ｍＬ～６ｍＬの範囲の注射量で製剤化される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物及び医薬組成物は、は、各注射部位に対し、一実施形態では、０．５ｍＬ～１ｍＬ、別の実施形態では、０．５ｍＬ～２ｍＬ、さらに別の実施形態では、０．５ｍＬ～３ｍＬ、さらに別の実施形態では、０．５ｍＬ～４ｍＬ、さらに別の実施形態では、０．５ｍＬ～５ｍＬ、さらに別の実施形態では、０．５ｍＬ～６ｍＬ、さらに別の実施形態では、１ｍＬ～２ｍＬ、さらに別の実施形態では、１ｍＬ～３ｍＬ、さらに別の実施形態では、１ｍＬ～４ｍＬ、さらに別の実施形態では、１ｍＬ～５ｍＬ、さらに別の実施形態では、１ｍＬ～６ｍＬ、さらに別の実施形態では、２ｍＬ～３ｍＬ、さらに別の実施形態では、２ｍＬ～４ｍＬ、さらに別の実施形態では、２ｍＬ～５ｍＬ、さらに別の実施形態では、２ｍＬ～６ｍＬ、さらに別の実施形態では、３ｍＬ～４ｍＬ、さらに別の実施形態では、３ｍＬ～５ｍＬ、さらに別の実施形態では、３ｍＬ～６ｍＬの範囲の注射量で製剤化される。注射量中のステロイド組成物及び医薬組成物は、１つ以上の単位または副容積を使用して投与することができる。いくつかの実施形態では、６ｍＬの注射量が、それぞれ３ｍＬの量を有する２回の注射を使用して投与される。

【0052】

いくつかの実施形態では、ＩＳＲは、ワクチン、核酸ワクチン、ｍＲＮＡワクチン、弱毒化ワクチン、またはウイルスベクターワクチンから選択される医薬組成物により引き起こされるか、または誘導される。いくつかの実施形態では、ＩＳＲは、抗生物質、化学療法薬、神経活性ステロイド、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）阻害薬、生物学的製剤、または抗体薬物を含む医薬組成物により引き起こされるか、または誘発される。いくつかの実施形態では、抗体薬物は、アダリムマブ、イセキズマブ、セクキヌマブ、またはウステキヌマブである。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、ブレオマイシン、ＣＡＢＥＮＵＶＡ（カボテグラビル及びリルピビリン徐放性注射用懸濁液）、カボテグラビル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標））、シスプラチン、クラドリビン（ロイスタチン（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、デニロイキンジフチトクス、ドラセトロン（Ａｎｚｅｍｅｔ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、ドキソルビシンリポソーム、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エトポシド、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド、インターフェロン（ＩＦＮ）ベータ、メクロレタミン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、マイトマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｏｎｘａｌ（商標））、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、プリカマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））、リルピビリン、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、チオテパ、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、ＥＭＧＡＬＩＴＹ（ガルカネズマブ－ｇｎｌｍ）であり、いくつかの実施形態では、ＴＮＦ－α阻害薬は、エタネルセプトである。いくつかの実施形態では、ＮＡＳは、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、それらのプロドラッグ、またはそれらの組み合わせである。

【0053】

いくつかの実施形態では、ＩＳＲは、ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の陽性調節因子である神経活性ステロイド（ＮＡＳ）、またはその薬学的に許容される塩の注射により引き起こされる、または誘導される。ＮＡＳは、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ受容体の調節に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するために対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害は、ＰＰＤである。

【0054】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の陽性調節因子である神経活性ステロイド（ＮＡＳ）、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、疾患は、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ受容体の調節に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害であり、ＣＮＳ障害は、うつ病、双極性障害、認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、てんかん、発作、不安、脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群、リソソーム蓄積障害（ニーマンピックＣ型病）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）欠損症、産後うつ病（ＰＰＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、難治性てんかん重積状態（ＲＳＥ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、持続性抑うつ障害（ＰＤＤ）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、二次性うつ病、ポストフィナステリド症候群、アルコール渇望、禁煙、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0055】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の陽性調節因子である神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を含む。いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）組成物は、ブレキサノロン、長時間作用型ブレキサノロン、徐放性ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、それらのプロドラッグ、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）は、ブレキサノロン、長時間作用型ブレキサノロン、徐放性ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ＮＡＳを含む医薬組成物は、表１に提示される組成物である。

【0056】

特定の実施形態では、ＮＡＳは、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロンのプロドラッグ、またはそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、ＮＡＳは、ブレキサノロンのプロドラッグを含む。特定の実施形態では、ＮＡＳは、ガナキソロンのプロドラッグを含む。特定の実施形態では、ＮＡＳは、ズラノロンのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＳは、例えば、ＷＯ２０２１／１７４２０５Ａ１、１５～３６ページ（これは、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる）に記載されているプロドラッグＮＡＳを個別に、または組み合わせて含む。特定の実施形態では、ＮＡＳは、（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセチル－３，１０，１３－トリメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル（（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル）カルボナートを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＳは、［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセチル－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル］（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチルカルボナートを含む。

【0057】

いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）は、ブレキサノロン結晶形態を含む。

【0058】

いくつかの実施形態では、ＮＡＳ組成物は、長時間作用型ブレキサノロンであるブレキサノロン水性懸濁液ＢＲＩＩ－２９６を含む。

【0059】

いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）は、対象の体重１キログラム当たり約０．０５～５０ｍｇのＮＡＳを含む単回用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、神経活性ステロイドの単回用量は、対象の体重１キログラム当たり約０．０５～５０ｍｇ、０．１～５０ｍｇ、０．５～５０ｍｇ、１～５０ｍｇ、５～５０ｍｇ、１０～５０ｍｇ、１５～５０ｍｇ、２０～５０ｍｇ、２５～５０ｍｇ、３０～５０ｍｇ、４０～５０ｍｇ、０．０５～４０ｍｇ、０．０５～３０ｍｇ、０．０５～２０ｍｇ、０．０５～１０ｍｇ、０．０５～８ｍｇ、０．０５～５ｍｇ、または０．０５～１ｍｇのＮＡＳを含む。ＮＡＳプロドラッグのいずれについても、各ＮＡＳプロドラッグの量は、分子量及び生物学的有効性に基づいて、それぞれの単回用量の当量に換算することができる。

【0060】

本開示全体を通じて本明細書で使用される体重は、別途明記のない限り、対象の体重を指す。

【0061】

神経活性ステロイド（ＮＡＳ）は、単回投与用に製剤化及び包装することができる。いくつかの実施形態では、単回用量は、約５０ｍｇ～１，０００ｍｇの神経活性ステロイドである。いくつかの実施形態では、単回用量は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの神経活性ステロイドである。単回用量は、ＮＡＳ包装単位で包装することができる。いくつかの実施形態では、単回用量は、バイアル、アンプル、チューブ、またはプレフィルドシリンジに包装される。１つ以上のＮＡＳ包装単位は、注入用に使用することができる。

【0062】

本開示のプロセスに適している神経活性ステロイドは、対象において、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を含む医薬組成物の単回投与後に、約３０分～６時間で、最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）に到達し、少なくとも約５日間、Ｃ_ｍａｘの約５％を超える血漿中濃度を維持するように製剤化することができる。

【0063】

いくつかの実施形態では、開示された医薬組成物は、約５ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬの濃度の神経活性ステロイドを含む。いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド濃度は、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド濃度は、最大約８００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、または約４００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、または約８００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド濃度は、約３００ｍｇ／ｍＬである。

【0064】

いくつかの実施形態では、神経活性ステロイドは、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、または６０日間、Ｃ_ｍａｘの約１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％を超える血漿中濃度を維持する。神経活性ステロイドは、一実施形態では、少なくとも約１０日間、Ｃ_ｍａｘの約１０％を超える、別の実施形態では、少なくとも約１０日間、Ｃ_ｍａｘの１５％を超える、別の実施形態では、少なくとも約１０日間、Ｃ_ｍａｘの２０％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、Ｃ_ｍａｘの２５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、Ｃ_ｍａｘの３５％を超える、別の実施形態では、少なくとも約２０日間、Ｃ_ｍａｘの１０％を超える、別の実施形態では、少なくとも約２０日間、Ｃ_ｍａｘの１５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、Ｃ_ｍａｘの２５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、Ｃ_ｍａｘの３５％を超える、別の実施形態では、少なくとも約３０日間、Ｃ_ｍａｘの１０％を超える、別の実施形態では、少なくとも約３０日間、Ｃ_ｍａｘの１５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、Ｃ_ｍａｘの２５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、Ｃ_ｍａｘの３５％を超える、別の実施形態では、少なくとも約４０日間、Ｃ_ｍａｘの１０％を超える、別の実施形態では、少なくとも約４０日間、Ｃ_ｍａｘの１５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、Ｃ_ｍａｘの２５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、Ｃ_ｍａｘの３５％を超える、別の実施形態では、少なくとも約５０日間、Ｃ_ｍａｘの１０％を超える、別の実施形態では、少なくとも約５０日間、Ｃ_ｍａｘの１５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、Ｃ_ｍａｘの２５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、Ｃ_ｍａｘの３５％を超える、別の実施形態では、少なくとも約６０日間、Ｃ_ｍａｘの１０％を超える、別の実施形態では、少なくとも約６０日間、Ｃ_ｍａｘの１５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、Ｃ_ｍａｘの２５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、Ｃ_ｍａｘの３５％を超える、別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上Ｃ_ｍａｘの１０％を超える、別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上Ｃ_ｍａｘの１５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上Ｃ_ｍａｘの２５％を超える、または、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上Ｃ_ｍａｘの３５％を超える、血漿中濃度を維持する。特定の一実施形態では、神経活性ステロイドは、少なくとも約３０日間、Ｃ_ｍａｘの約１５％を超える血漿中濃度を維持する。

【0065】

いくつかの実施形態では、Ｃ_ｍａｘは、約１ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、Ｃ_ｍａｘは、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、Ｃ_ｍａｘは、最大約１００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、Ｃ_ｍａｘは、約１ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、または約８０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、Ｃ_ｍａｘは、約１ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、または約１００ｎｇ／ｍＬである。特定の例では、Ｃ_ｍａｘは、２０～９０ｎｇ／ｍＬの範囲にある。

【0066】

いくつかの実施形態では、単回用量は、体重１キログラム当たり３～約５ｍｇの範囲であり、及び／または、神経活性ステロイドは、少なくとも約５日間、約１０ｎｇ／ｍＬを超える血漿中濃度を維持し得る。特定の実施形態では、神経活性ステロイドは、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、または６０日間、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｎｇ／ｍＬを超える血漿中濃度を維持し得る。いくつかの実施形態では、神経活性ステロイドは、一実施形態では、少なくとも約１０日間、１０ｎｇ／ｍＬを超える、別の実施形態では、少なくとも約１０日間、２０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、３０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、４０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、５０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、６０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、７０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、８０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、９０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、１００ｎｇ／ｍＬを超える、一実施形態では、少なくとも約２０日間、１０ｎｇ／ｍＬを超える、別の実施形態では、少なくとも約２０日間、２０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、３０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、４０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、５０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、６０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、７０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、８０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、９０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、１００ｎｇ／ｍＬを超える、一実施形態では、少なくとも約３０日間、１０ｎｇ／ｍＬを超える、別の実施形態では、少なくとも約３０日間、２０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、３０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、４０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、５０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、６０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、７０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、８０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、９０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、１００ｎｇ／ｍＬを超える、一実施形態では、少なくとも約４０日間、１０ｎｇ／ｍＬを超える、別の実施形態では、少なくとも約４０日間、２０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、３０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、４０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、５０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、６０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、７０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、８０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、９０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、１００ｎｇ／ｍＬを超える、一実施形態では、少なくとも約５０日間、１０ｎｇ／ｍＬを超える、別の実施形態では、少なくとも約５０日間、２０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、３０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、４０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、５０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、６０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、７０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、８０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、９０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、１００ｎｇ／ｍＬを超える、一実施形態では、少なくとも約６０日間、１０ｎｇ／ｍＬを超える、別の実施形態では、少なくとも約６０日間、２０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、３０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、４０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、５０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、６０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、７０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、８０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、９０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、１００ｎｇ／ｍＬを超える、一実施形態では、少なくとも約６０日間以上、１０ｎｇ／ｍＬを超える、別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、２０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、３０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、４０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、５０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、６０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、７０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、８０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、９０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、１００ｎｇ／ｍＬを超える、血漿中濃度を維持し得る。
さらなる一実施形態では、神経活性ステロイドは、少なくとも約３０日間、２０ｎｇ／ｍＬを超える血漿中濃度を維持し得る。

【0067】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、筋肉内または皮下注射による医薬組成物の単回投与から約１時間以内に、神経活性ステロイドの約５％～５０％未満を放出する。特に、医薬組成物は、筋肉内または皮下注射により対象に投与された医薬組成物の単回投与から約１時間以内に、神経活性ステロイドの、一実施形態では、約５％～５０％未満、別の実施形態では、１０％～５０％、さらに別の実施形態では、２５％～５０％、さらに別の実施形態では、１５％～５０％、さらに別の実施形態では、２０％～５０％、さらに別の実施形態では、３０％～５０％、さらに別の実施形態では、４０％～５０％、さらに別の実施形態では、４５％～５０％、を対象の血漿中に放出し得る。放出のパーセンテージは、測定された神経活性ステロイドの血漿中濃度及び対象に投与される医薬組成物の単回用量中の神経活性ステロイドの総量に基づく。

【0068】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、筋肉内または皮下注射による単回投与の２４時間後に、静脈内投与による同用量と比較して、相対的な生物学的利用能（生物学的利用能_{ＩＭ／ＳＣ}／生物学的利用能_ＩＶ）約２％～５０％を有し得る。いくつかの実施形態では、相対生物学的利用能は、約２％～約５０％である。いくつかの実施形態では、相対生物学的利用能は、少なくとも約２％である。いくつかの実施形態では、相対生物学的利用能は、最大約５０％である。いくつかの実施形態では、相対生物学的利用能は、約２％～約５％、約２％～約１０％、約２％～約２０％、約２％～約３０％、約２％～約４０％、約２％～約５０％、約５％～約１０％、約５％～約２０％、約５％～約３０％、約５％～約４０％、約５％～約５０％、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、または約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、相対生物学的利用能は、約２％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％である。

【0069】

いくつかの実施形態では、開示された医薬組成物は、少なくとも１つの神経活性ステロイド及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む粒子を含み、神経活性ステロイドが、γアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の陽性調節因子であり、粒子が、約１．５μｍ～約１５μｍの範囲の粒径を有する大粒子、及び、約０．２μｍ～約１．５μｍの範囲の粒径を有する小粒子を含み、粒子の約０．０１％～約５０％が、小粒子であり、粒子の約５０％～９９．９９％が、大粒子である（粒子の総重量に基づく百分率）。医薬組成物の実施形態または例のいずれにおいても、粒子は、本明細書に開示の安定化粒子であり得る。例示的な粒径分布の概略図が、図１Ａ～図１Ｄに示される。図１Ａ：医薬組成物は、最小量、例えば、１％未満の小粒子及び大部分の大粒子、を含む。図１Ｂ：医薬組成物は、いくつかの小粒子及び大部分の大粒子を含む。図１Ｃ：医薬組成物は、漸増量の小粒子及び大粒子を含む。図１Ｄ：医薬組成物は、同量の小粒子及び大粒子を含む。Ｄ５０＝質量中央径（ＭＭＤ）、粒子の５０％が、所与の直径より小さく、粒子の５０％が、所与の直径より大きい。平均大＝大粒子の粒径。平均小＝小粒子の粒径。さらなる例では、平均粒径は、約３μｍであり得る。

【0070】

いくつかの実施形態では、開示された医薬組成物は、薬学的有効量の神経活性ステロイドを含み、神経活性ステロイドが、ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の陽性調節因子であり；医薬組成物の単回用量が静脈内（ＩＶ）注射、筋肉内（ＩＭ）注射、皮下（ＳＣ）注射、またはそれらの組み合わせにより対象に投与された後の、約３０分～６時間に、神経活性ステロイドが、対象において最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達し、少なくとも約５日間、Ｃ_ｍａｘの約５％を超える神経活性ステロイドの血漿中濃度を維持し；医薬組成物が、神経活性ステロイドの粒子を含み；粒子が、約１．５μｍ～約１５μｍの範囲の粒径を有する大粒子及び約０．２μｍ～約１．５μｍの範囲の粒径を有する小粒子を含み；粒子の約０．０１％～約５０％が、小粒子であり、粒子の約５０％～９９．９９％が、大粒子である（粒子の総重量に基づく百分率）。

【0071】

いくつかの実施形態では、最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、対象由来の検体から測定される。

【0072】

いくつかの実施形態では、粒子は、１．２μｍ～約６．０μｍの範囲のＤ５０を有し得る。Ｄ５０は、一実施形態では、１．２μｍ、別の実施形態では、１．３μｍ、さらに別の実施形態では、１．４μｍ、さらに別の実施形態では、１．５μｍ、さらに別の実施形態では、１．６μｍ、さらに別の実施形態では、１．７μｍ、さらに別の実施形態では、１．８μｍ、さらに別の実施形態では、１．９μｍ、さらに別の実施形態では、２．０μｍ、さらに別の実施形態では、２．２μｍ、さらに別の実施形態では、２．４μｍ、さらに別の実施形態では、２．６μｍ、さらに別の実施形態では、２．８μｍ、さらに別の実施形態では、３．０μｍ、さらに別の実施形態では、３．５μｍ、さらに別の実施形態では、４．０μｍ、さらに別の実施形態では、４．５μｍ、さらに別の実施形態では、５．０μｍ、さらに別の実施形態では、５．５μｍ、さらに別の実施形態では、６．０μｍ、または、さらなる実施形態では、１．２μｍ～６．０μｍの範囲のいずれか１つの値である。

【0073】

開示された医薬組成物の神経活性ステロイドは、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）、アンドロスタン、アンドロスタン３α－アンドロスタンジオール、コレスタンコレステロール、プレグナン、プレグナンプレグナノロン（エルタノロン）、アロプレグナノロン、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン（ＳＡＧＥ－２１７）、またはそれらの組み合わせを含む。例えば、いくつかの実施形態では、神経活性ステロイドは、ブレキサノロンである。

【0074】

いくつかの実施形態では、大粒子は、一実施形態では、２．０～６．０μｍの範囲の平均粒径、別の実施形態では、２．０～４．０μｍの範囲の平均粒径、さらに別の実施形態では、約３μｍの平均粒径、別の実施形態では、３．０～５．０μｍの範囲の平均粒径、さらに別の実施形態では、０．４～１．３μｍの範囲の平均粒径、さらなる実施形態では、０．５～０．９μｍの範囲の平均粒径である。

【0075】

いくつかの実施形態では、対象は、授乳中の泌乳女性であり、疾患は、産後うつ病（ＰＰＤ）である。泌乳女性は、ＰＰＤの処置または予防を必要とする可能性がある。いくつかの実施形態では、泌乳女性は、ＰＰＤの処置または予防のために本明細書に開示のＮＡＳを投与され、ＩＳＲの処置または予防のためにステロイド組成物を同時投与される。上及び下に開示されるＮＡＳのいずれもが、好適であり得る。ステロイド組成物は、上及び下に開示されるコルチコステロイドを含む。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセタート、コルチゾン、コルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブテプラート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレラート、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンアセタートである。コルチゾンは、母親の血流から乳汁に移行する母乳の正常な構成成分であり、薬理学的量での外因的投与後の母乳の影響は、十分に研究されていない（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｌａｃｔａｔｉｏｎ Ｄａｔａｂａｓｅ（ＬａｃｔＭｅｄ）［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．Ｂｅｔｈｅｓｄａ（ＭＤ）：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＵＳ）；２００６－．Ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ．［Ｕｐｄａｔｅｄ ２０１８ Ｏｃｔ ３１］．）。いくつかの研究は、コルチゾン注射が、泌乳女性の疼痛緩和に対し安全で効果的であることも示す（Ａｖｃｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈａｎｄ Ｓｕｒｇ；２７Ａ：３２２－３２４，２００２）。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、注射前にＮＡＳと混合され、注射部位に一緒に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、ＮＡＳと合剤化され、注射部位に一緒に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、ＮＡＳと合剤化されて、本明細書に開示の治療用組成物を形成する。ステロイド組成物及びＮＡＳは、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と合剤化することができる。本明細書に開示の賦形剤が適切である。ＮＡＳと合剤化されたステロイド組成物は、１つ以上の注射部位で、１回以上の注射により、それを必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、ＮＡＳが対象に投与される前または後の０～６０分以内に、対象に同時投与される。

【0076】

いくつかの実施形態では、対象は、例えば、泌乳中、看護中、または授乳中の女性を含み得る泌乳期にある。対象は、出産後の泌乳期の女性である。対象は、また、誘発された泌乳期の女性であり得る。ＣＤＣガイドライン（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｂｒｅａｓｔｆｅｅｄｉｎｇ／ｂｒｅａｓｔｆｅｅｄｉｎｇ－ｓｐｅｃｉａｌ－ｃｉｒｃｕｍｓｔａｎｃｅｓ／ｍａｔｅｒｎａｌ－ｏｒ－ｉｎｆａｎｔ－ｉｌｌｎｅｓｓｅｓ／ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ－ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．ｈｔｍｌ）及び最近の研究に基づいて、乳中及び血漿中のアロプレグナノロン（ＡＬＬＯ）濃度は低く、母乳育ちの乳児に対するリスクが低いことと関連している（Ｈｏｆｆｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ＆ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １３３，ｐ １１５Ｓ，Ｍａｙ ２０１９，ａｎｄ Ｈｏｆｆｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ＆ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，Ｓ５５４ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｔｏ ＪＡＮＵＡＲＹ ２０１９）。

【0077】

さらなる場合では、プロセスは、さらに、治療有効量の１つ以上の治療薬を対象に投与することを含み得る。治療薬は、１つ以上の疼痛管理薬、抗炎症薬、またはそれらの組み合わせを含む。一例では、治療薬は、疼痛管理薬を含む。別の例では、治療薬は、抗炎症薬、例えば、抗ヒスタミン薬、例えば、ジフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ）、プロメタジン（Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ）、塩酸ヒドロキシジン（Ｒｅｓｔａｌｌ、Ｖｉｓｔａｃｏｔ）、またはジメンヒドリナート（Ｄｒａｍａｍｉｎｅ、Ｄｒｉｍｉｎａｔｅ）を含む。いくつかの実施形態では、治療薬は、経口または注射により対象に投与される。

【0078】

本開示は、また、ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の調節に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害の処置を必要とする対象のガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の調節に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するための方法に関連する。方法は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の陽性調節因子である神経活性ステロイド（ＮＡＳ）、またはその薬学的に許容される塩、及びステロイド組成物を対象に注射により投与することを含み得、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）及びステロイド組成物が、例えば、少なくとも１つの注射部位に、筋肉内（ＩＭ）注射または皮下注射（ＳＣ）により対象に投与される。

【0079】

いくつかの実施形態では、１）ステロイド組成物は、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）と合剤化され、注射により対象に一緒に投与されるか、２）ステロイド組成物は、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）と混合され、注射により、対象に一緒に投与されるか、３）ステロイド組成物は、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）と同時投与されるか、または、４）それらの組み合わせ、である。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、注射前に神経活性ステロイド（ＮＡＳ）と混合され、注射部位に一緒に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）と合剤化され、注射部位に一緒に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）が対象に投与される前または後０～６０分以内に対象に同時投与される。

【0080】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、注射部位から０～１０センチメートル以内にある同時投与部位で対象に同時投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、注射部位から０～５センチメートル、０～４センチメートル、０～３センチメートル、０～２センチメートル、または０～１センチメートル以内にある同時投与部位で対象に投与される。

【0081】

いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害は、うつ病、双極性障害、認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、てんかん、発作、不安、脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群、リソソーム蓄積障害（ニーマンピックＣ型病）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）欠損症、産後うつ病（ＰＰＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、難治性てんかん重積状態（ＲＳＥ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、持続性抑うつ障害（ＰＤＤ）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、二次性うつ病、ポストフィナステリド症候群、アルコール渇望、禁煙、またはそれらの組み合わせを含む。

【0082】

いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害は、うつ病、双極性障害、認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、てんかん、発作、不安、脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群、リソソーム蓄積障害（ニーマンピックＣ型病）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）欠損症、産後うつ病（ＰＰＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、難治性てんかん重積状態（ＲＳＥ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、持続性抑うつ障害（ＰＤＤ）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、二次性うつ病、ポストフィナステリド症候群、アルコール渇望、禁煙、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0083】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示の方法で抑うつ障害を処置された対象は、ＨＡＭ－Ｄスコアの減少により測定されるように、うつ病の軽減を経験する。ＨＡＭ－Ｄは、１７項目からなるうつ病評価尺度であり、１７項目の合計スコアが０～５４の範囲であり、スコアが高いほど、より深刻なうつ病を示す。いくつかの実施形態では、処置後に、対象は、処置前のベースラインスコアと比較したＨＡＭ－Ｄスコアの１～１０点（例えば、１点、２点、３点、４点、５点、６点、７点、８点、９点、または１０点）の減少を特徴とするうつ病の軽減を経験する。いくつかの実施形態では、ＨＡＭ－Ｄスコアは、処置後３、８、１５、３０、及び４５日目に測定される。

【0084】

いくつかの実施形態では、本開示の方法で抑うつ障害を処置された対象は、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ Ａｓｂｅｒｇうつ病評価スケール（ＭＡＤＲＳ）の減少により測定されるように、うつ病の軽減を経験する。ＭＡＤＲＳは、それぞれ０～６で評価される、１０項目からなるうつ病評価尺度である。１０項目の合計スコアは、０～６０の範囲であり、スコアが高いほど、より深刻なうつ病を示す。いくつかの実施形態では、処置後に、対象は、処置前のベースラインスコアと比較したＭＡＤＲＳスコアの１～１０点（例えば、１点、２点、３点、４点、５点、６点、７点、８点、９点、または１０点）の減少を特徴とするうつ病の軽減を経験する。いくつかの実施形態では、ＭＡＤＲＳスコアは、処置後３日目、８日目、１５日目、３０日目、及び４５日目に測定される。

【0085】

いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）は、ブレキサノロン、長時間作用型ブレキサノロン、徐放性ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、それらのプロドラッグ、またはそれらの組み合わせを含む。

【0086】

いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）は、ブレキサノロン、長時間作用型ブレキサノロン、徐放性ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0087】

いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）は、ブレキサノロン、長時間作用型ブレキサノロン、徐放性ブレキサノロン、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0088】

いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）は、ブレキサノロン結晶形態、例えば、ブレキサノロン多形形態Ａを含む。

【0089】

いくつかの実施形態では、ＮＡＳは、長時間作用型ブレキサノロンであるブレキサノロン水性懸濁液ＢＲＩＩ－２９６を含む。

【0090】

いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド組成物は、対象の体重１キログラム当たり約０．０１～５０ｍｇのＮＡＳを含む単回用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド組成物は、対象の体重１キログラム当たり、０．０１～１ｍｇ、０．０１～２ｍｇ、０．０１～４ｍｇ、０．０１～５ｍｇ、０．０１～８ｍｇ、０．０１～１０ｍｇ、０．０１～２０ｍｇ、０．０１～３０ｍｇ、０．０１～４０ｍｇ、及び０．０１～５０ｍｇの神経活性ステロイドを含む単回用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、単回用量は、約５０ｍｇ～１，０００ｍｇの神経活性ステロイドを含む。さらなる例では、単回用量は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの神経活性ステロイドを含む。ＮＡＳ単回用量は、ＮＡＳ梱包単位で梱包することができる。１つ以上のＮＡＳ包装単位は、注入用に使用することができる。

【0091】

本開示の上及び下に開示される全ての範囲及び部分範囲が、好適であり得る。

【0092】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、各注射部位に対して１０～１００ｍｇのステロイド組成物を含む単一部位用量で対象に投与され、医薬組成物は、各注射部位に対して３０ｍｇ～１２００ｍｇの神経活性ステロイドを含む単一部位用量で対象に投与される。ステロイド組成物の単一部位用量は、注射部位当たり、一実施形態では、１０～１００ｍｇ、別の実施形態では、２０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、３０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、４０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、５０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、６０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、７０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、８０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、９０～１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物の単一部位用量は、注射部位当たり、３０～４０ｍｇ、４０ｍｇ、４０～５０ｍｇ、５０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、６０ｍｇ、６０～７０ｍｇ、７０ｍｇ、７０～８０ｍｇ、８０ｍｇ、８０～９０ｍｇ、９０ｍｇ、及び９０～１００ｍｇのステロイド（例えば、コルチコステロイド）を含む。いくつかの実施形態では、単一部位用量は、注射部位当たり、一実施形態では、３０ｍｇ～１２００ｍｇ、別の実施形態では、４０ｍｇ～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、５０～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、６０～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、７０～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、８０～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、９０～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、１００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、２００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、３００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、４００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、５００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、６００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、７００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、８００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、９００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、１０００～１２００ｍｇ、及びさらに別の実施形態では、１１００～１２００ｍｇの神経活性ステロイドを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の単一部位用量は、注射部位当たり、１００～８００ｍｇ、２００～８００ｍｇ、３００～８００ｍｇ、４００～８００ｍｇ、５００～８００ｍｇ、及び６００～８００ｍｇの神経活性ステロイドを含む。本明細書で引用される全ての範囲は、包括的である。上述の単一部位ステロイド投薬量及び単一部位ＮＡＳ投薬量のいずれかの組み合わせが、好適であり得る。いくつかの実施形態では、事前混合された治療用組成物は、ステロイド組成物１０～１００ｍｇ及び神経活性ステロイド５０～１２００ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、事前混合された治療用組成物は、ステロイド組成物２０～４０ｍｇ及び神経活性ステロイド２００～８００ｍｇを含む。単一部位ステロイド用量は、１つ以上の用量単位を使用して投与することができ、単一部位ＮＡＳ用量は、本明細書に開示の神経活性ステロイドの１つ以上の用量単位を使用して投与することができる。いくつかの実施形態では、４０ｍｇの単一部位用量のステロイド（例えば、コルチコステロイド）及び６００ｍｇの単一部位のＮＡＳ用量は、それぞれ、２０ｍｇのステロイド及び３００ｍｇの神経活性ステロイドを含む２回の注射を使用して投与することができる。「ｍｇ」という単位で本明細書に記載されるステロイド量は、上及び下で開示されるコルチコステロイドなどのステロイド、及び／または、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）などの他の任意の医薬有効成分（ＡＰＩ）の有効用量を指す。本開示全体にわたって本明細書で使用される場合、ステロイド組成物の量、例えば、特定の「ステロイド組成物のｍｇ」は、本明細書に開示のコルチコステロイドなどのステロイドの有効用量の量、すなわち、ｍｇ、を指す。本開示全体にわたって本明細書で使用される場合、医薬組成物の量、例えば、特定の「医薬組成物のｍｇ」は、医薬有効成分（ＡＰＩ）、例えば、本明細書に開示の神経活性ステロイド（ＮＡＳ）の、有効用量の量、すなわち、ｍｇ、を指す。賦形剤（複数可）の量は、用量、用量、有効用量、単位、量、重量、ｍｇ、ｎｇ、μｇ、ｍｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬなどの用語のいずれか、または本明細書で使用される他の同様の用語にも含まれないことが理解される。ＮＡＳプロドラッグのいずれについても、各ＮＡＳプロドラッグの量は、分子量及び生物学的有効性に基づいて、それぞれの単一部位ＮＡＳ用量の当量に換算することができる。

【0093】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、各注射部位に対して１０～１００ｍｇのステロイドを含む単一部位用量で対象に投与され、医薬組成物は、各注射部位に対して３０ｍｇ～１２００ｍｇの神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を含む単一部位用量で対象に投与される。

【0094】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物及び神経活性ステロイドは、注射部位のそれぞれに対して０．５ｍＬ～６ｍＬの範囲の注射量で製剤化される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物及び神経活性ステロイドは、各注射部位に対し、一実施形態では、０．５ｍＬ～１ｍＬ、別の実施形態では、０．５ｍＬ～２ｍＬ、さらに別の実施形態では、０．５ｍＬ～３ｍＬ、さらに別の実施形態では、０．５ｍＬ～４ｍＬ、さらに別の実施形態では、０．５ｍＬ～５ｍＬ、さらに別の実施形態では、０．５ｍＬ～６ｍＬ、さらに別の実施形態では、１ｍＬ～２ｍＬ、さらに別の実施形態では、１ｍＬ～３ｍＬ、さらに別の実施形態では、１ｍＬ～４ｍＬ、さらに別の実施形態では、１ｍＬ～５ｍＬ、さらに別の実施形態では、１ｍＬ～６ｍＬ、さらに別の実施形態では、２ｍＬ～３ｍＬ、さらに別の実施形態では、２ｍＬ～４ｍＬ、さらに別の実施形態では、２ｍＬ～５ｍＬ、さらに別の実施形態では、２ｍＬ～６ｍＬ、さらに別の実施形態では、３ｍＬ～４ｍＬ、さらに別の実施形態では、３ｍＬ～５ｍＬ、さらに別の実施形態では、３ｍＬ～６ｍＬの範囲の注射量で製剤化される。注射量中のステロイド組成物及び神経活性ステロイドは、１つ以上の単位または副容積を使用して投与することができる。いくつかの実施形態では、６ｍＬの注射量が、それぞれ３ｍＬの量を有する２回の注射を使用して投与される。

【0095】

いくつかの実施形態では、神経活性ステロイドは、神経活性ステロイドの単回投与後に、対象において、約３０分～６時間、最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達し、少なくとも約５日間、Ｃ_ｍａｘの約５％を超える血漿中濃度を維持する。

【0096】

いくつかの実施形態では、神経活性ステロイドは、約５ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド濃度は、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド濃度は、最大約８００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、または約４００ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、または約８００ｍｇ／ｍＬである。

【0097】

いくつかの実施形態では、神経活性ステロイドは、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、または６０日間、Ｃ_ｍａｘの約１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％を超える血漿中濃度を維持するように製剤化される。神経活性ステロイドは、一実施形態では、少なくとも約１０日間、Ｃ_ｍａｘの約１０％を超える、別の実施形態では、少なくとも約１０日間、Ｃ_ｍａｘの１５％を超える、別の実施形態では、少なくとも約１０日間、Ｃ_ｍａｘの２０％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、Ｃ_ｍａｘの２５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、Ｃ_ｍａｘの３５％を超える、別の実施形態では、少なくとも約２０日間、Ｃ_ｍａｘの１０％を超える、別の実施形態では、少なくとも約２０日間、Ｃ_ｍａｘの１５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、Ｃ_ｍａｘの２５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、Ｃ_ｍａｘの３５％を超える、別の実施形態では、少なくとも約３０日間、Ｃ_ｍａｘの１０％を超える、別の実施形態では、少なくとも約３０日間、Ｃ_ｍａｘの１５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、Ｃ_ｍａｘの２５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、Ｃ_ｍａｘの３５％を超える、別の実施形態では、少なくとも約４０日間、Ｃ_ｍａｘの１０％を超える、別の実施形態では、少なくとも約４０日間、Ｃ_ｍａｘの１５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、Ｃ_ｍａｘの２５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、Ｃ_ｍａｘの３５％を超える、別の実施形態では、少なくとも約５０日間、Ｃ_ｍａｘの１０％を超える、別の実施形態では、少なくとも約５０日間、Ｃ_ｍａｘの１５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、Ｃ_ｍａｘの２５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、Ｃ_ｍａｘの３５％を超える、別の実施形態では、少なくとも約６０日間、Ｃ_ｍａｘの１０％を超える、別の実施形態では、少なくとも約６０日間、Ｃ_ｍａｘの１５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、Ｃ_ｍａｘの２５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、Ｃ_ｍａｘの３５％を超える、別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上Ｃ_ｍａｘの１０％を超える、別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上Ｃ_ｍａｘの１５％を超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上Ｃ_ｍａｘの２５％を超える、または、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上Ｃ_ｍａｘの３５％を超える、血漿中濃度を維持するように製剤化される。特定の一実施形態では、神経活性ステロイドは、少なくとも約３０日間、Ｃ_ｍａｘの約１５％を超える血漿中濃度を維持し得る。

【0098】

いくつかの実施形態では、神経活性ステロイドのＣ_ｍａｘは、約１ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、Ｃ_ｍａｘは、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、Ｃ_ｍａｘは、最大約１００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、Ｃ_ｍａｘは、約１ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約４０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、または約８０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、Ｃ_ｍａｘは、約１ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、または約１００ｎｇ／ｍＬである。特定の例では、Ｃ_ｍａｘは、２０～９０ｎｇ／ｍＬの範囲にある。

【0099】

いくつかの実施形態では、医薬組成物の単回用量は、体重１キログラム当たり３～約５ｍｇのＮＡＳを含み、及び／または、神経活性ステロイドは、少なくとも約５日間、約１０ｎｇ／ｍＬを超える血漿中濃度を維持する。特定の実施形態では、神経活性ステロイドは、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、または６０日間、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｎｇ／ｍＬを超える血漿中濃度を維持する。いくつかの実施形態では、神経活性ステロイドは、一実施形態では、少なくとも約１０日間、１０ｎｇ／ｍＬを超える、別の実施形態では、少なくとも約１０日間、２０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、３０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、４０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、５０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、６０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、７０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、８０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、９０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約１０日間、１００ｎｇ／ｍＬを超える、一実施形態では、少なくとも約２０日間、１０ｎｇ／ｍＬを超える、別の実施形態では、少なくとも約２０日間、２０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、３０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、４０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、５０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、６０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、７０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、８０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、９０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約２０日間、１００ｎｇ／ｍＬを超える、一実施形態では、少なくとも約３０日間、１０ｎｇ／ｍＬを超える、別の実施形態では、少なくとも約３０日間、２０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、３０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、４０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、５０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、６０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、７０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、８０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、９０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約３０日間、１００ｎｇ／ｍＬを超える、一実施形態では、少なくとも約４０日間、１０ｎｇ／ｍＬを超える、別の実施形態では、少なくとも約４０日間、２０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、３０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、４０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、５０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、６０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、７０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、８０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、９０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約４０日間、１００ｎｇ／ｍＬを超える、一実施形態では、少なくとも約５０日間、１０ｎｇ／ｍＬを超える、別の実施形態では、少なくとも約５０日間、２０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、３０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、４０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、５０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、６０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、７０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、８０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、９０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約５０日間、１００ｎｇ／ｍＬを超える、一実施形態では、少なくとも約６０日間、１０ｎｇ／ｍＬを超える、別の実施形態では、少なくとも約６０日間、２０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、３０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、４０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、５０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、６０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、７０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、８０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、９０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間、１００ｎｇ／ｍＬを超える、一実施形態では、少なくとも約６０日間以上、１０ｎｇ／ｍＬを超える、別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、２０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、３０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、４０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、５０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、６０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、７０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、８０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、９０ｎｇ／ｍＬを超える、さらに別の実施形態では、少なくとも約６０日間以上、１００ｎｇ／ｍＬを超える、血漿中濃度を維持する。
さらなる一実施形態では、神経活性ステロイドは、少なくとも約３０日間、２０ｎｇ／ｍＬを超える血漿中濃度を維持する。

【0100】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、筋肉内または皮下注射による神経活性ステロイドの単回投与から約１時間以内に、神経活性ステロイドの約５％～５０％未満を放出する。特に、治療用組成物は、筋肉内または皮下注射により対象に投与される神経活性ステロイドの単回投与から１時間以内に、神経活性ステロイドの、一例では、約５％～５０％、別の例では、１０％～５０％、さらに別の例では、１５％～５０％、さらに別の例では、２０％～５０％、さらに別の例では、２５％～５０％、さらに別の例では、３０％～５０％、さらに別の例では、４０％～５０％、さらに別の例では、４５％～５０％未満を対象の血症中に放出し得る。放出のパーセンテージは、測定された神経活性ステロイドの血漿中濃度、及び対象に投与される神経活性ステロイドの単回用量における神経活性ステロイドの総量に基づく。

【0101】

いくつかの実施形態では、神経活性ステロイドは、静脈内投与による同用量と比較して、筋肉内または皮下注射による単回投与の２４時間後に、相対的な生物学的利用能（生物学的利用能_{ＩＭ／ＳＣ}／生物学的利用能_ＩＶ）約２％～５０％を有する。いくつかの実施形態では、相対生物学的利用能は、約２％～約５０％である。いくつかの実施形態では、相対生物学的利用能は、少なくとも約２％である。いくつかの実施形態では、相対生物学的利用能は、最大約５０％である。いくつかの実施形態では、相対生物学的利用能は、約２％～約５％、約２％～約１０％、約２％～約２０％、約２％～約３０％、約２％～約４０％、約２％～約５０％、約５％～約１０％、約５％～約２０％、約５％～約３０％、約５％～約４０％、約５％～約５０％、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、または約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、相対生物学的利用能は、約２％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％である。

【0102】

いくつかの実施形態では、開示された治療用組成物は、少なくとも１つの神経活性ステロイド及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む粒子を含み、神経活性ステロイドが、γアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の陽性調節因子であり、粒子が、約１．５μｍ～約１５μｍの範囲の粒度を有する大粒子、及び、約０．２μｍ～約１．５μｍの範囲の粒度を有する小粒子を含み、粒子の約０．０１％～約５０％（粒子の総重量に基づく百分率）が、小粒子であり、粒子の約５０％～９９．９９％が、大粒子である。神経活性ステロイドの実施形態または例のいずれにおいても、粒子は、本明細書に開示の安定化粒子であり得る。

【0103】

いくつかの実施形態では、開示された治療用組成物は、薬学的有効量の神経活性ステロイドを含み、神経活性ステロイドが、ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の陽性調節因子であり；神経活性ステロイドが、神経活性ステロイドの単回用量が、静脈内（ＩＶ）注射、筋肉内（ＩＭ）注射、皮下（ＳＣ）注射、またはそれらの組み合わせにより対象に投与された後の、約３０分～６時間に対象において最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達し、少なくとも約５日間、Ｃ_ｍａｘの約５％を超える神経活性ステロイドの血漿中濃度を維持し；治療用組成物が、神経活性ステロイドの粒子を含み；粒子が、約１．５μｍ～約１５μｍの範囲の粒径を有する大粒子及び約０．２μｍ～約１．５μｍの範囲の粒径を有する小粒子を含み；粒子の約０．０１％～約５０％が、小粒子であり、粒子の約５０％～９９．９９％が、大粒子である（粒子の総重量に基づく百分率）。

【0104】

いくつかの実施形態では、最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、対象由来の検体から測定される。いくつかの実施形態では、検体は、対象の血液である。

【0105】

いくつかの実施形態では、粒子は、１．２μｍ～約６．０μｍの範囲のＤ５０を有する。Ｄ５０は、一実施形態では、１．２μｍ、別の実施形態では、１．３μｍ、さらに別の実施形態では、１．４μｍ、さらに別の実施形態では、１．５μｍ、さらに別の実施形態では、１．６μｍ、さらに別の実施形態では、１．７μｍ、さらに別の実施形態では、１．８μｍ、さらに別の実施形態では、１．９μｍ、さらに別の実施形態では、２．０μｍ、さらに別の実施形態では、２．２μｍ、さらに別の実施形態では、２．４μｍ、さらに別の実施形態では、２．６μｍ、さらに別の実施形態では、２．８μｍ、さらに別の実施形態では、３．０μｍ、さらに別の実施形態では、３．５μｍ、さらに別の実施形態では、４．０μｍ、さらに別の実施形態では、４．５μｍ、さらに別の実施形態では、５．０μｍ、さらに別の実施形態では、５．５μｍ、さらに別の実施形態では、６．０μｍ、または、さらなる実施形態では、１．２μｍ～６．０μｍの範囲のいずれか１つの値である。

【0106】

開示された治療用組成物の神経活性ステロイドは、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）、アンドロスタン、アンドロスタン３α－アンドロスタンジオール、コレスタンコレステロール、プレグナン、プレグナンプレグナノロン（エルタノロン）、アロプレグナノロン、ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン（ＳＡＧＥ－２１７）、またはそれらの組み合わせを含む。例えば、神経活性ステロイドは、ブレキサノロンであり得る。

【0107】

いくつかの実施形態では、大粒子は、一実施形態では、２．０～６．０μｍの範囲の平均粒径、別の実施形態では、２．０～４．０μｍの範囲の平均粒径、さらに別の実施形態では、約３μｍの平均粒径、別の実施形態では、３．０～５．０μｍの範囲の平均粒径、さらに別の実施形態では、０．４～１．３μｍの範囲の平均粒径、さらなる実施形態では、０．５～０．９μｍの範囲の平均粒径である。

【0108】

方法のいくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、神経活性ステロイドが対象に投与されてから０～６０分以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド及びステロイド組成物は、同時に投与される。

【0109】

いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド及びステロイド組成物は、対象の注射部位に投与する前に、一緒に混合され、すなわち、混合される。

【0110】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、注射部位から０～１０センチメートル以内にある同時投与部位で対象に同時投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、注射部位から０～５センチメートル、０～４センチメートル、０～３センチメートル、０～２センチメートル、または０～１センチメートル以内にある同時投与部位で対象に投与される。

【0111】

いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、アルクロメタゾンジプロピオナート、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオナート、ベタメタゾンバレラート、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾールプロピオナート、クロベタゾンブチラート、コルチゾン、コルチゾンアセタート、デソニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセタート（Ｄｅｃａｄｒｏｎ－ＬＡ）、デキサメタゾンナトリウム（Ｄｅｃａｄｒｏｎ、Ｓｏｌｕｒｅｘ）、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニデンアセタート、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブテプラート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレラート、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセタート（Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ））、モメタゾン、モメタゾンフロアート、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトールピバラート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド（Ａｒｉｓｔｏｓｐａｎ）、トリアムシノロンアセトニド（Ｋｅｎａｌｏｇ）、またはそれらの組み合わせを含むコルチコステロイドを含む。

【0112】

いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンアセタート（Ｄｅｐｏ－ＭｅｄＲＯＬ）、トリアムシノロンアセトニド（Ｋｅｎａｌｏｇ）、トリアムシノロンヘキサセトニド（Ａｒｉｓｔｏｓｐａｎ）、デキサメタゾンアセタート（Ｄｅｃａｄｒｏｎ－ＬＡ）、デキサメタゾンナトリウム（Ｄｅｃａｄｒｏｎ、Ｓｏｌｕｒｅｘ）、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンアセタート（Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ）、トリアムシノロンアセトニド（Ｋｅｎａｌｏｇ）、トリアムシノロンヘキサセトニド（Ａｒｉｓｔｏｓｐａｎ）、デキサメタゾンアセタート（Ｄｅｃａｄｒｏｎ－ＬＡ）、デキサメタゾンナトリウム（Ｄｅｃａｄｒｏｎ、Ｓｏｌｕｒｅｘ）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択することができる。

【0113】

方法のいくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、対象の体重１キログラム当たり０．０１～５０ｍｇの範囲のステロイド組成物の単一ステロイド用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、対象の体重１ｋｇ当たり、０．０１～１ｍｇ、０．０１～２ｍｇ、０．０１～４ｍｇ、０．０１～５ｍｇ、０．０１～８ｍｇ、０．０１～１０ｍｇ、０．０１～２０ｍｇ、０．０１～３０ｍｇ、０．０１～４０ｍｇ、及び０．０１～５０ｍｇの範囲のステロイド組成物のステロイド用量で対象に投与される。

【0114】

方法のいくつかの実施形態では、ステロイド組成物の単回用量は、約１０ｍｇ～約４５０ｍｇのステロイドを含む。特定の実施形態では、ステロイド単回投薬量は、１つ以上のステロイド包装単位を含む。

【0115】

方法のいくつかの実施形態では、神経活性ステロイド及びステロイド組成物は、対象に投与する前に一緒に混合される。

【0116】

いくつかの実施形態では、対象は、授乳中の泌乳女性であり、疾患は、産後うつ病（ＰＰＤ）であり、コルチコステロイドは、本明細書に開示の任意のコルチコステロイドから選択される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセタート、コルチゾン、コルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブテプラート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレラート、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0117】

本開示の治療用組成物
いくつかの実施形態では、本開示は、注射部位反応（ＩＳＲ）を処置または予防することを必要とする対象における注射部位反応（ＩＳＲ）を処置または予防するための治療用組成物に関する。さらなる実施形態では、本開示は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の処置をすることを必要とする対象の中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するための治療用組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置し、注射部位反応（ＩＳＲ）を予防することを必要とする対象の中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置し、注射部位反応（ＩＳＲ）を予防するための治療用組成物に関する。

【0118】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示の治療用組成物は、（ｉ）ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の陽性調節因子である神経活性ステロイド（ＮＡＳ）、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物、（ｉｉ）ステロイド組成物、及び、（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、を含む。

【0119】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、静脈内（ＩＶ）注射、筋肉内（ＩＭ）注射、または皮下注射（ＳＣ）用に製剤化される。

【0120】

治療用組成物は、対象の中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置し、注射部位反応（ＩＳＲ）を予防するために製剤化される。

【0121】

いくつかの実施形態では、ＮＡＳを含む医薬組成物は、水性組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水性懸濁液組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、表１に提示される水性懸濁液組成物である。

【0122】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、注射部位のそれぞれに対して１０～１００ｍｇのステロイドを含む単一部位用量、及び注射部位のそれぞれに対して３０ｍｇ～１２００ｍｇの神経活性ステロイドを含む単一部位用量で、対象に投与されるように製剤化される。ステロイド組成物の単一部位用量は、注射部位当たり、一実施形態では、１０～１００ｍｇのステロイド、別の実施形態では、２０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、３０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、４０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、５０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、６０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、７０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、８０～１００ｍｇ、さらに別の実施形態では、９０～１００ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、ステロイド組成物の単一部位用量は、注射部位当たり、３０～４０ｍｇ、４０ｍｇ、４０～５０ｍｇ、５０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、６０ｍｇ、６０～７０ｍｇ、７０ｍｇ、７０～８０ｍｇ、８０ｍｇ、８０～９０ｍｇ、９０ｍｇ、及び９０～１００ｍｇのステロイドを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の単一部位用量は、注射部位当たり、一実施形態では、３０ｍｇ～１２００ｍｇ、別の実施形態では、４０ｍｇ～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では５０～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、６０～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、７０～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、８０～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、９０～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、１００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、２００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、３００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、４００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、５００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では６００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、７００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、８００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、９００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、１０００～１２００ｍｇ、さらに別の実施形態では、１１００～１２００ｍｇの神経活性ステロイドを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の単一部位用量は、注射部位当たり、１００～８００ｍｇ、２００～８００ｍｇ、３００～８００ｍｇ、４００～８００ｍｇ、５００～８００ｍｇ、及び６００～８００ｍｇの神経活性ステロイドを含む。本明細書で引用される全ての範囲は、包括的である。上述の単一部位ステロイド用量及び単一部位ＮＡＳ用量のいずれかの組み合わせが、好適である。いくつかの実施形態では、事前混合された治療用組成物は、ステロイド組成物１０～１００ｍｇ及び神経活性ステロイド５０～１２００ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、事前混合された治療用組成物は、ステロイド組成物２０～４０ｍｇ及び神経活性ステロイド２００～８００ｍｇを含む。単一部位ステロイド用量は、１つ以上の用量単位を使用して投与することができ、単一部位ＮＡＳ用量は、本明細書に開示の神経活性ステロイドの１つ以上の用量単位を使用して投与することができる。いくつかの実施形態では、４０ｍｇの単一部位ステロイド用量のステロイド及び６００ｍｇの単一部位ＮＡＳ用量が、それぞれ２０ｍｇのステロイド及び３００ｍｇの神経活性ステロイドを含む２回の注射を使用して投与される。本明細書で使用される重量単位「ｍｇ」は、本明細書に開示のコルチコステロイドなどのステロイド及び神経活性ステロイド（ＮＡＳ）などの医薬有効成分（ＡＰＩ）の有効用量を指す。

【0123】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、注射部位のそれぞれに対して０．５ｍＬ～６ｍＬの範囲の注射量で製剤化される。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、各注射部位に対して、一例では、０．５ｍＬ～１ｍＬ、別の例では、０．５ｍＬ～２ｍＬ、さらに別の例では、０．５ｍＬ～３ｍＬ、さらに別の例では、０．５ｍＬ～４ｍＬ、さらに別の例では、０．５ｍＬ～５ｍＬ、さらなる例では、０．５ｍＬ～６ｍＬ、さらに別の例では、１ｍＬ～２ｍＬ、さらに別の例では、１ｍＬ～３ｍＬ、さらに別の例では、１ｍＬ～４ｍＬ、さらに別の例では、１ｍＬ～５ｍＬ、さらに別の例では、１ｍＬ～６ｍＬ、さらに別の例では、２ｍＬ～３ｍＬ、さらに別の例では、２ｍＬ～４ｍＬ、さらに別の例では、２ｍＬ～５ｍＬ、さらに別の例では、２ｍＬ～６ｍＬ、さらに別の例では、３ｍＬ～４ｍＬ、さらに別の例では、３ｍＬ～５ｍＬ、及び、さらに別の例では、３ｍＬ～６ｍＬの範囲の注射量で製剤化することができる。注射量中の治療用組成物は、１つ以上の単位または副容積を使用して投与することができる。非限定例では、６ｍＬの注射量は、それぞれ３ｍＬの量を有する２回の注射を使用して投与することができる。

【0124】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、うつ病、双極性障害、認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、てんかん、発作、不安、脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群、リソソーム蓄積障害（ニーマンピック病Ｃ型）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、産後うつ病（ＰＰＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、持続性うつ病性障害（ＰＤＤ）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、２次性うつ病、ポストフィナステリド症候群、アルコール渇望、禁煙、またはそれらの組み合わせを含むＣＮＳ障害を処置するために製剤化される。

【0125】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、うつ病、双極性障害、認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、てんかん、発作、不安、脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群、リソソーム蓄積障害（ニーマンピック病Ｃ型）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、産後うつ病（ＰＰＤ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、持続性うつ病性障害（ＰＤＤ）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、２次性うつ病、ポストフィナステリド症候群、アルコール渇望、禁煙、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるＣＮＳ障害を処置するために製剤化される。

【0126】

治療用組成物のいくつかの実施形態では、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）は、ブレキサノロン、長時間作用型ブレキサノロン、徐放性ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含む。

【0127】

治療用組成物のいくつかの実施形態では、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）は、ブレキサノロン、長時間作用型ブレキサノロン、徐放性ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0128】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、本明細書に開示の任意の医薬組成物を含む。

【0129】

いくつかの実施形態では、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）は、本明細書に開示のブレキサノロン結晶形態を含む。

【0130】

いくつかの実施形態では、ＮＡＳは、長時間作用型ブレキサノロンであるブレキサノロン水性懸濁液ＢＲＩＩ－２９６を含む。

【0131】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、治療用包装単位当たり約５０ｍｇ～１，０００ｍｇの神経活性ステロイドのＮＡＳ単回用量の神経活性ステロイドを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＳ単回用量は、治療用包装単位当たり約５０ｍｇ～約６００ｍｇの範囲の神経活性ステロイドであり得る。

【0132】

治療用組成物は、神経活性ステロイドが、対象において、神経活性ステロイドの単回投与後に、約３０分～６時間で、最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）に到達し、少なくとも約５日間、Ｃ_ｍａｘの約５％を超える血漿中濃度を維持するように製剤化することができる。

【0133】

治療用組成物のいくつかの実施形態では、ステロイド組成物は、アルクロメタゾンジプロピオナート、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオナート、ベタメタゾンバレラート、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾールプロピオナート、クロベタゾンブチラート、コルチゾン、コルチゾンアセタート、デソニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセタート（例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ－ＬＡ）、デキサメタゾンナトリウム（例えば、ＤｅｃａｄｒｏｎまたはＳｏｌｕｒｅｘ）、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニデンアセタート、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブテプラート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレラート、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセタート（例えば、Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ）、モメタゾン、モメタゾンフロアート、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトールピバラート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド（例えば、Ａｒｉｓｔｏｓｐａｎ）、トリアムシノロンアセトニド（例えば、Ｋｅｎａｌｏｇ）、またはそれらの組み合わせを含むコルチコステロイドを含む。

【0134】

いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンアセタート（例えば、Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ）、トリアムシノロンアセトニド（例えば、Ｋｅｎａｌｏｇ）、トリアムシノロンヘキサセトニド（例えば、Ａｒｉｓｔｏｓｐａｎ）、デキサメタゾンアセタート（例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ－ＬＡ）、デキサメタゾンナトリウム（例えば、ＤｅｃａｄｒｏｎまたはＳｏｌｕｒｅｘ）、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0135】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、注射前にＮＡＳと、コルチコステロイドのうちの１つ以上とを事前混合することにより製剤化される。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、対象における神経活性ステロイドの注射により引き起こされるか、または誘発される注射部位反応の予防処置のために製剤化される。

【0136】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、注射前に長時間作用型ブレキサノロンと、コルチコステロイドのうちの１つ以上とを事前混合することにより製剤化される。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、ＢＲＩＩ－２９６などの長時間作用型ブレキサノロンを、アルクロメタゾンジプロピオナート、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオナート、ベタメタゾンバレラート、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾールプロピオナート、クロベタゾンブチラート、コルチゾン、コルチゾンアセタート、デソニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセタート（例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ－ＬＡ）、デキサメタゾンナトリウム（例えば、ＤｅｃａｄｒｏｎまたはＳｏｌｕｒｅｘ）、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニデンアセタート、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブテプラート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレラート、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセタート（例えば、Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ）、モメタゾン、モメタゾンフロアート、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトールピバラート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド（例えば、Ａｒｉｓｔｏｓｐａｎ）、トリアムシノロンアセトニド（例えば、Ｋｅｎａｌｏｇ）、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上と事前混合することにより製剤化される。

【0137】

治療用組成物は、治療用包装単位当たりのステロイド組成物約１０ｍｇ～約４５０ｍｇの範囲のステロイド単回投薬量でステロイド組成物を含むように製剤化することができる。各単位は、バイアル、アンプル、シリンジ、チューブ、または注射に適した任意の包装形式に包装することができる。

【0138】

特定の実施形態では、治療用組成物は、治療用包装単位当たりのステロイド組成物約１０ｍｇ～約４５０ｍｇ及び神経活性ステロイド約５０ｍｇ～１，０００ｍｇの範囲のステロイド組成物を含むように製剤化される。

【0139】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、授乳中の泌乳女性の産後うつ病（ＰＰＤ）の処置または予防のために製剤化される。

【0140】

本明細書に開示の治療用組成物は、ステロイド、例えば、コルチコステロイドを含むステロイド組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、本明細書に開示のコルチコステロイドのいずれかである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセタート、コルチゾン、コルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブテプラート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレラート、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0141】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、対象における中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置し、重度の注射部位反応（ＩＳＲ）を予防するために製剤化される。いくつかの実施形態では、治療用組成物は、注射部位のそれぞれに対して１０～１００ｍｇのステロイド組成物の範囲の単一部位ステロイド用量で製剤化されたステロイド組成物、及び、注射部位のそれぞれに対して３０ｍｇ～１２００ｍｇの神経活性ステロイドの範囲の単一部位ＮＡＳ用量の神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を含む。上述の投薬量範囲及び部分範囲が、好適であり得る。

【0142】

いくつかの実施形態では、治療用組成物は、注射部位のそれぞれに対して０．５ｍＬ～６ｍＬの範囲の注射量でステロイド組成物及び神経活性ステロイドを含む。上述の量範囲及びサブ範囲が、好適であり得る。

【0143】

明示的に反対の記載がない限り、本明細書に引用される全ての範囲は、包括的である。

【0144】

本発明の医薬組成物及び治療用組成物に適した賦形剤は、界面活性剤、乳化剤、充填剤、担体、等張化剤、分散剤、粘度調整剤、再懸濁剤、緩衝剤、またはそれらの組み合わせを含む。

【0145】

薬学的に許容される賦形剤の例としては、薬学的界面活性剤、乳化剤、充填剤、担体、等張化剤、分散剤、粘度調整剤、再懸濁剤、緩衝剤、またはそれらの組み合わせが挙げられる。医薬品賦形剤は、通常、医薬有効成分（ＡＰＩ）とも呼ばれる医薬または薬物の有効成分の特性を有さず、通常、有効成分の製造プロセスもしくは包装を合理化するために、またはＡＰＩを患者もしくは他の対象に送達するために使用される。米国ＦＤＡから入手可能な非有効成分データベース（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｄｒｕｇ－ａｐｐｒｏｖａｌｓ－ａｎｄ－ｄａｔａｂａｓｅｓ／ｉｎａｃｔｉｖｅ－ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ－ｄａｔａｂａｓｅ－ｄｏｗｎｌｏａｄ）の薬学的に許容される担体、賦形剤、または非有効成分が、好適であり得る。米国ＦＤＡのＧＲＡＳ物質（ＳＣＯＧＳ）データベース（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｆｏｏｄ／ｇｅｎｅｒａｌｌｙ－ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ－ｓａｆｅ－ｇｒａｓ／ｇｒａｓ－ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ－ｓｃｏｇｓ－ｄａｔａｂａｓｅ）から入手可能な一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）食品物質のいくつかが好適でもあり得る。

【0146】

本開示の実施形態では、薬学的に許容される担体は、アカシア、動物油、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ステアリン酸カルシウム、カルボマー、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、シクロデキストリン、デキストロース、ジエタノールアミン、乳化ワックス、エチレングリコールパルミトステアラート、グリセリン、グリセリンモノステアラート、グリセロールステアラート、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノステアラート、水和物、ヒスチジン、塩酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、ラノリン、ラノリンアルコール、レシチン、中鎖トリグリセリド、金属石鹸、メチルセルロース、鉱油、一塩基性リン酸ナトリウム、モノエタノールアミン、オレイン酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアラート、ポリソルベート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウラート（Ｔｗｅｅｎ ２０、ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ ８０、ポリソルベート８０）、ポビドン、プロピレングリコールアルギナート、生理食塩水、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ヒマワリ油、トラガカント、トリエタノールアミン、植物油、水、キサンタンガム、またはそれらの組み合わせを含む。

【0147】

さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体は、デキストロース、グリセリン、ヒスチジン、塩酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウラート（Ｔｗｅｅｎ ２０、ポリソルベート ２０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ ８０、ポリソルベート８０）、生理食塩水、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム一塩基性、リン酸ナトリウム二塩基性、またはそれらの組み合わせを含む。

【0148】

ＧＡＢＡ調節に関連するさらなる例示的なＣＮＳ状態としては、睡眠障害（例えば、不眠症）、気分障害（例えば、うつ病、気分変調性障害（例えば、軽度のうつ病）、双極性障害（例えば、Ｉ及び／またはＩＩ）、不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害）、ストレス、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫神経障害（例えば、強迫性障害（ＯＣＤ）））、統合失調症スペクトラム障害（例えば、統合失調症、統合失調感情障害）、けいれん性障害（例えば、てんかん（例えば、てんかん重積状態（ＳＥ））、発作）、記憶及び／または認知の障害（例えば、注意障害（例えば、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ））、認知症（例えば、アルツハイマー型認知症、ルイス小体型認知症、脳血管性認知症）、運動障害（例えば、ハンチントン病、パーキンソン病）、パーソナリティ障害（例えば、反社会性パーソナリティ障害、強迫性パーソナリティ障害）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）（例えば、自閉症、シナプトパチーなどの自閉症の単一遺伝的原因、例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群）、疼痛（例えば、神経障害性疼痛、傷害関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、血管疾患（例えば、脳卒中、虚血、血管奇形）、薬物乱用障害及び／もしくは離脱症候群（例えば、アヘン剤、コカイン、及び／もしくはアルコールへ中毒）、耳鳴り、またはそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。

【0149】

本明細書に開示の処置方法では、疾患は、睡眠障害、不眠症、気分障害、うつ病、気分変調性障害、軽度のうつ病、双極性障害、不安障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、ストレス、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫神経障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症、統合失調感情障害、けいれん性障害、てんかん、てんかん重積状態（ＳＥ）、発作、記憶及び／または認知の障害、注意障害、注意力欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、アルツハイマー型認知症、ルイス小体型認知症、脳血管性認知症、運動障害、ハンチントン病、パーキンソン病、パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、強迫性パーソナリティ障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、自閉症、自閉症の単一遺伝的原因、シナプトパチー、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群、神経障害性疼痛、傷害関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、血管疾患、脳卒中、虚血、血管奇形、薬物乱用障害及び／もしくは離脱症候群、アヘン剤中毒、コカイン中毒、アルコール中毒、耳鳴り、またはそれらの組み合わせを含み得る。

【0150】

特定の実施形態では、疾患は、不安、重度のうつ病性障害、産後障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、局所発症発作、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、小児遺伝性てんかん、ＣＤＫＬ５欠損症（ＣＤＤ）、月経てんかん、乳児けいれん、脆弱Ｘ症候群、うつ病、産後うつ病、または月経前症候群から選択される。

【0151】

特定の実施形態では、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）の筋肉内（ＩＭ）注射を受けている患者における注射部位反応（ＩＳＲ）を予防または軽減するための方法が本明細書で提供され、方法は、（ａ）ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の調節に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するために、ＩＭ注射により患者にＮＡＳを投与すること；及び、（ｂ）ステップ（ａ）で生じるＩＳＲを予防または軽減するために、ＩＭ注射により患者にコルチコステロイドを投与すること、を含む。いくつかの実施形態では、２回のＩＭ注射が患者に投与される。

【0152】

いくつかの実施形態では、ＮＡＳは、ブレキサノロンである。特定の実施形態では、ＮＡＳは、水性製剤で患者に投与される。いくつかの実施形態では、水性製剤は、ＮＡＳ粒子の懸濁液を含む。特定の実施形態では、水性製剤は、ブレキサノロン粒子の懸濁液を含む。特定の実施形態では、ブレキサノロン粒子は、１μｍ～６μｍのＤｖ５０の粒径分布を有する。特定の実施形態では、ブレキサノロン粒子は、約３μｍのＤｖ５０を有する。特定の実施形態では、ブレキサノロン粒子は、３μｍ～１２μｍのＤｖ９０を有する。特定の実施形態では、ブレキサノロン粒子は、約６μｍのＤｖ９０を有する。

【0153】

いくつかの実施形態では、ＮＡＳは、ブレキサノロン粒子の懸濁液及び１つ以上の賦形剤を含む水性製剤で投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の賦形剤は、ＰＥＧ３３５０、ポリソルベート８０、マンニトール、クエン酸ナトリウム、及び／またはクエン酸を含む。

【0154】

いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）は、別々のＩＭ注射として実施される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）は、例えば、ＮＡＳ及びコルチコステロイドが混合物中にあり、１回以上のＩＭ注射により患者に投与される場合、同時に実施される。

【0155】

特定の実施形態では、ＮＡＳ及びコルチコステロイドは、単一のＩＭ注射における混合物として患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＮＡＳ及びコルチコステロイドは、混合物として患者に２回のＩＭ注射で投与される。いくつかの実施形態では、ＮＡＳ及びコルチコステロイドは、混合物として２回のＩＭ注射で患者に投与され、各注射は、約２ｍＬ～約４ｍＬの量を有する。いくつかの実施形態では、ＮＡＳ及びコルチコステロイドは、混合物として２回のＩＭ注射で患者に投与され、各注射は、約３ｍＬの量を有する。

【0156】

特定の実施形態では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンまたはその塩（例えば、メチルプレドニゾロンアセタート）である。

【0157】

いくつかの実施形態では、ＮＡＳ及びコルチコステロイドは、ＮＡＳとして結晶性ブレキサノロン粒子（例えば、ブレキサノロン多形形態Ａ）、及びコルチコステロイドとしてメチルプレドニゾロンまたはその塩（例えば、メチルプレドニゾロンアセタート）の懸濁液を含む水性製剤として患者に投与される。

【0158】

特定の実施形態では、ブレキサノロン粒子及びメチルプレドニゾロンまたはその塩（例えば、メチルプレドニゾロンアセタート）を含む水性製剤を筋肉内または皮下注射によりＰＰＤ患者に投与することを含む、ＰＰＤ患者の抑うつ症状を軽減するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、２回のＩＭまたはＳＣ注射が、患者に投与される。

【0159】

特定の実施形態では、ブレキサノロン粒子及びメチルプレドニゾロンまたはその塩（例えば、メチルプレドニゾロンアセタート）を含む水性製剤を筋肉内または皮下注射によりＭＤＤ患者に投与することを含む、ＭＤＤ患者の抑うつ症状を軽減するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、２回のＩＭまたはＳＣ注射が、患者に投与される。

【0160】

いくつかの実施形態では、本方法は、また、ＩＭまたはＳＣ注射を受ける対象におけるＩＳＲを処置または予防する。

【0161】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、患者に投与されるブレキサノロンの量は、約３００ｍｇ～約７００ｍｇであり、患者に投与されるメチルプレドニゾロンアセタートの量は、約２０ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、患者に投与されるブレキサノロンの量は、約４００、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６２０、または６４０ｍｇであり、患者に投与されるメチルプレドニゾロンアセタートの量は、約３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与されるブレキサノロンの量は、約５００ｍｇ～約６００ｍｇであり、患者に投与されるメチルプレドニゾロンアセタートの量は、約４０ｍｇ～約８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、患者に投与されるブレキサノロンの量は、約６００ｍｇであり、患者に投与されるメチルプレドニゾロンアセタートの量は、約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、患者に投与されるブレキサノロンの量は、約６００ｍｇであり、患者に投与されるメチルプレドニゾロンアセタートの量は、約８０ｍｇである。ブレキサノロン及びメチルプレドニゾロンアセタートの量は、例えば、組み合わせ組成物（例えば、混合物）として投与するか、または別の例として、別々に投与することができる。さらに、ブレキサノロン及びメチルプレドニゾロンアセタートが組み合わせ組成物（例えば、混合物）として投与されるいくつかの実施形態では、組み合わせを、単回注射として投与することができる。他の実施形態では、組み合わせ中のブレキサノロン及びメチルプレドニゾロンアセタートの量は、患者に２回以上の注射で（例えば、分割用量で）投与される。特定の実施形態では、組み合わせにおけるブレキサノロン及びメチルプレドニゾロンアセタートの量は、２回の注射で患者に投与され、それぞれは、等量のブレキサノロン及びメチルプレドニゾロンを含む。

【0162】

本開示は、さらに、疾患の処置用の薬品を製造するための神経活性ステロイド及びステロイド組成物の使用に関し、疾患が、ＧＡＢＡ調節に関連するＣＮＳ状態、睡眠障害、不眠症、気分障害、うつ病、気分変調性障害、軽度のうつ病、双極性障害、不安障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、ストレス、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫神経障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症、統合失調感情障害、けいれん性障害、てんかん、てんかん重積状態（ＳＥ）、発作、記憶及び／または認知の障害、注意障害、注意力欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、アルツハイマー型認知症、ルイス小体型認知症、脳血管性認知症、運動障害、ハンチントン病、パーキンソン病、パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、強迫性パーソナリティ障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、自閉症、自閉症の単一遺伝的原因、シナプトパチー、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群、神経障害性疼痛、傷害関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、血管疾患、脳卒中、虚血、血管奇形、薬物乱用障害及び／もしくは離脱症候群、アヘン剤中毒、コカイン中毒、アルコール中毒、耳鳴り、またはそれらの組み合わせを含む。

【0163】

本明細書に開示の神経活性ステロイド及びステロイド組成物は、好適であり得る。本明細書で開示されるような、ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の陽性調節因子である神経活性ステロイド（ＮＡＳ）、またはその薬学的に許容される塩、ステロイド組成物、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む治療用組成物が、好適であり得る。本開示の上及び下に開示される全ての範囲及び部分範囲が、好適であり得る。

【0164】

本開示は、さらに、コルチコステロイドを含むステロイド組成物及び医薬組成物を含むキットに関し、ステロイド組成物及び医薬組成物は、それぞれ、静脈内（ＩＶ）注射、筋肉内（ＩＭ）注射、または皮下注射（ＳＣ）用に製剤化される。

【0165】

いくつかの実施形態では、キットは、約１ｍｇ～約４５０ｍｇのコルチコステロイドを含む少なくとも１つのステロイド包装単位、及び医薬組成物の少なくとも１つの包装単位を含む。

【0166】

いくつかの実施形態では、キットは、それぞれ、約２０ｍｇ～約４０ｍｇのコルチコステロイドを含む少なくとも２つのステロイド梱包単位を含む。特定の実施形態では、ステロイド包装単位のそれぞれは、アルクロメタゾンジプロピオナート、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオナート、ベタメタゾンバレラート、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾールプロピオナート、クロベタゾンブチラート、コルチゾン、コルチゾンアセタート、デソニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセタート、デキサメタゾンナトリウム、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニデンアセタート、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブテプラート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレラート、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセタート、モメタゾン、モメタゾンフロアート、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトールピバラート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、及びそれらの組み合わせから選択されるコルチコステロイド２０ｍｇ～４０ｍｇを含む。

【0167】

特定の実施形態では、医薬組成物は、ワクチン、核酸ワクチン、ｍＲＮＡワクチン、弱毒化ワクチン、ウイルスベクターワクチン、抗生物質、生物学的製剤、抗体薬物、アダリムマブ、エタネルセプト、イキキズマブ、セクキヌマブ、ウステキヌマブ、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）阻害薬エタネルセプト、化学療法薬、ブレオマイシン、ＣＡＢＥＮＵＶＡ（カボテグラビル及びリルピビリン徐放性注射用懸濁液）、カボテグラビル、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クラドリビン、カカルバジン（ｃａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎｅ）、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ＥＭＧＡＬＩＴＹ（ガルカネズマブ－ｇｎｌｍ）、エピルビシン、エトポシド、フルベストラント、イダルビシン、イフォスファミド、インターフェロン（ＩＦＮ）ベータ、メクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、パミドロネート、ペグフィルグラスチム、プリカマイシン、リルピビリン、ストレプトゾシン、テニポシド、チオテパ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）、及びそれらの組み合わせから選択される。

【0168】

特定の実施形態では、医薬組成物は、ブレキサノロン、長時間作用型ブレキサノロン、徐放性ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を含む。

【0169】

いくつかの実施形態では、キットは、約１ｍｇ～約４５０ｍｇのコルチコステロイドを含む少なくとも１つのステロイド包装単位、及び、約５０ｍｇ～１，０００ｍｇの神経活性ステロイドを含む少なくとも１つのＮＡＳ包装単位を含む。特定の実施形態では、キットは、約２０ｍｇ～約４０ｍｇのコルチコステロイドを含む少なくとも１つのステロイド包装単位、及び、約３００ｍｇ～８００ｍｇの神経活性ステロイドを含む少なくとも１つのＮＡＳ包装単位を含む。特定の実施形態では、キットは、約２０ｍｇ～約４０ｍｇのコルチコステロイドをそれぞれが含む少なくとも２つのステロイド包装単位、及び、約３００ｍｇ～８００ｍｇの神経活性ステロイドを含む少なくとも１つのＮＡＳ包装単位を含む。上述のコルチコステロイド及び神経活性ステロイドが、好適であり得る。コルチコステロイド及び神経活性ステロイドの上述の投薬量範囲が、好適であり得る。

【0170】

特定の実施形態では、キットは、さらに、ステロイド組成物及び医薬組成物を混合するための、滅菌バイアル、滅菌チューブ、滅菌シリンジ、滅菌バッグ、またはそれらの組み合わせから選択される混合装置を含み得る。ステロイド組成物及び医薬組成物は、注射により対象に投与する前に、混合装置内で混合することができる。特定の実施形態では、２つ以上のステロイド包装単位、例えば、神経活性ステロイドを含むＮＡＳ包装単位が、医薬組成物と一緒に混合される。

【0171】

開示の番号付きの実施形態
１．注射部位反応（ＩＳＲ）を処置または予防することを必要とする対象における、注射部位反応（ＩＳＲ）を処置または予防するプロセスであって、該プロセスが、コルチコステロイド組成物及び神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を含む医薬組成物を注射により対象に投与すること、を含み、
（ｉ）該コルチコステロイド組成物が、該医薬組成物と合剤化され、
（ｉｉ）該コルチコステロイド組成物が、該医薬組成物と混合され、
（ｉｉｉ）該コルチコステロイド組成物が、該医薬組成物の該注射部位もしくはその近傍の同時投与部位で、該医薬組成物と同時投与され、
またはそれらの組み合わせであり、
該医薬組成物が、該注射部位で、静脈内（ＩＶ）注射、筋肉内（ＩＭ）注射、または皮下注射（ＳＣ）により該対象に投与される、プロセス。

【0172】

２．コルチコステロイド組成物が、コルチココルチコステロイド組成物である、実施形態１に記載のプロセス。

【0173】

３．コルチコステロイド組成物及び医薬組成物が、少なくとも１つの注射部位で注射により投与される、実施形態１または２に記載のプロセス。

【0174】

４．該コルチコステロイド組成物が、注射前に、該医薬組成物と混合され、該注射部位に一緒に投与される、実施形態１または２に記載のプロセス。

【0175】

５．該コルチコステロイド組成物が、該医薬組成物と共に合剤化され、該注射部位に一緒に投与される、実施形態１または２に記載のプロセス。

【0176】

６．該コルチコステロイド組成物が、該医薬組成物の該対象への投与から０～６０分で、該対象に同時投与される、実施形態１～３のいずれか１つに記載のプロセス。

【0177】

７．該コルチコステロイド組成物が、該注射部位から０～５センチメートルにある該同時投与部位で、該対象に同時投与される、実施形態５に記載のプロセス。

【0178】

８．該コルチコステロイド組成物及び／または該医薬組成物が、それぞれ、治療用量で該対象に投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載のプロセス。

【0179】

９．該コルチコステロイド組成物及び／または該医薬組成物が、治療量以下の用量で該対象に投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載のプロセス。

【0180】

１０．該コルチコステロイド組成物が、アルクロメタゾンジプロピオナート、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオナート、ベタメタゾンバレラート、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾールプロピオナート、クロベタゾンブチラート、コルチゾン、コルチゾンアセタート、デソニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセタート、デキサメタゾンナトリウム、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニデンアセタート、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブテプラート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレラート、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセタート、モメタゾン、モメタゾンフロアート、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトールピバラート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるコルチコステロイドを含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載のプロセス。

【0181】

１１．該コルチコステロイドが、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセタート、コルチゾン、コルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブテプラート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレラート、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、実施形態１０に記載のプロセス。

【0182】

１２．該コルチコステロイドが、メチルプレドニゾロンアセタート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、デキサメタゾンアセタート、デキサメタゾンナトリウム、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、実施形態１０に記載のプロセス。

【0183】

１３．該コルチコステロイド組成物が、該対象の体重１キログラム当たり０．０１～５０ｍｇの該ステロイドを含む単回用量で、該対象に投与される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載のプロセス。

【0184】

１４．該コルチコステロイド組成物が、該対象の体重１キログラム当たり０．０１～２ｍｇの該ステロイドを含む単回用量で、該対象に投与される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載のプロセス。

【0185】

１５．該コルチコステロイド組成物の用量が、約１ｍｇ～約４５０ｍｇの該ステロイドを含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載のプロセス。

【0186】

１６．該コルチコステロイド組成物が、該注射部位のそれぞれに対して１０～１００ｍｇの該ステロイドを含む用量で該対象に投与され、該医薬組成物が、３０ｍｇ～１２００ｍｇの該活性薬を含む用量で該対象に投与される、実施形態１～８のいずれか１つに記載のプロセス。

【0187】

１７．該コルチコステロイド組成物及び該医薬組成物が、０．５ｍＬ～６ｍＬの範囲の単一注射量で製剤化される、実施形態１６に記載のプロセス。

【0188】

１８．該ＩＳＲが、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を含む該医薬組成物により引き起こされるか、または誘発される、実施形態１～１７のいずれか１つに記載のプロセス。

【0189】

１９．神経活性ステロイドを含む該医薬組成物が、該対象の体重１キログラム当たり約０．０５～５０ｍｇの該ＮＡＳを含む単回用量で、該対象に投与される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載のプロセス。

【0190】

２０．該単回用量が、約５０ｍｇ～１，０００ｍｇの該神経活性ステロイドを含む、実施形態１９に記載のプロセス。

【0191】

２１．該単回用量が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの該神経活性ステロイドを含む、実施形態１９に記載のプロセス。

【0192】

２２．該神経活性ステロイドが、該対象において、該医薬組成物の単回投与後、約３０分～６時間で、最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）に到達し、少なくとも約５日間、該Ｃ_ｍａｘの約５％を超える血漿中濃度を維持する、実施形態１～２１のいずれか１つに記載のプロセス。

【0193】

２３．該神経活性ステロイド（ＮＡＳ）が、ブレキサノロン、長時間作用型ブレキサノロン、徐放性ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載のプロセス。

【0194】

２４．該神経活性ステロイド（ＮＡＳ）が、ブレキサノロン、長時間作用型ブレキサノロン、徐放性ブレキサノロン、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載のプロセス。

【0195】

２５．神経活性ステロイドを含む該医薬組成物が、うつ病、双極性障害、認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、てんかん、発作、不安、脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群、リソソーム蓄積障害（ニーマンピックＣ型病）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）欠損症、産後うつ病（ＰＰＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、難治性てんかん重積状態（ＲＳＥ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、持続性抑うつ障害（ＰＤＤ）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、二次性うつ病、ポストフィナステリド症候群、アルコール渇望、禁煙、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるＧＡＢＡ_Ａ受容体の調節に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するために製剤化される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載のプロセス。

【0196】

２６．該対象が、授乳中の泌乳女性であり、該疾患が、産後うつ病（ＰＰＤ）である、実施形態１～２５のいずれか１つに記載のプロセス。

【0197】

２７．プロセスが、さらに、治療有効量の１つ以上の追加の活性薬を該対象に投与することを含む、実施形態１～２６のいずれか１つに記載のプロセス。

【0198】

２８．ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の調節に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害の処置を必要とする対象の、ガンマアミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の調節に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するための方法であって、該方法が、注射により該対象に、（ｉ）ＧＡＢＡ_Ａ受容体の陽性調節因子である神経活性ステロイド（ＮＡＳ）またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び、（ｉｉ）コルチコステロイド組成物、を投与すること、を含み、該医薬組成物及び該コルチコステロイド組成物が、筋肉内（ＩＭ）注射または皮下注射（ＳＣ）により、該対象に投与される、方法。

【0199】

２９．対象が、注射部位反応を有するか、または注射部位反応を起こしやすい、実施形態２８に記載の方法。

【0200】

３０．ＩＳＲが、重度のＩＳＲである、実施形態２９に記載の方法。

【0201】

３１．該医薬組成物及び該コルチコステロイド組成物が、少なくとも１つの注射部位で、筋肉内（ＩＭ）注射または皮下注射（ＳＣ）により、該対象に投与される、実施形態２８～３０のいずれか１つに記載の方法。

【0202】

３２．（１）該コルチコステロイド組成物が、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を含む該医薬組成物と合剤化され、注射により該対象に一緒に投与され、（２）該コルチコステロイド組成物が、該神経活性ステロイド（ＮＡＳ）と混合され、注射により該対象に一緒に投与され、（３）該コルチコステロイド組成物が、該神経活性ステロイド（ＮＡＳ）またはその組み合わせと共に同時投与される、実施形態２８～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0203】

３３．該コルチコステロイド組成物が、注射前に、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を含む該医薬組成物と混合され、該注射部位に、一緒に投与される、実施形態２８～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0204】

３４．該コルチコステロイド組成物が、神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を含む該医薬組成物と合剤化され、該注射部位に、一緒に投与される、実施形態２８～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0205】

３５．該神経活性ステロイド（ＮＡＳ）が該対象に投与される前または後の０～６０分以内に、該コルチコステロイド組成物が、該対象に同時投与される、実施形態２８～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0206】

３６．該コルチコステロイド組成物が、該注射部位から０～５センチメートル以内にある少なくとも同時投与部位に、該対象に同時投与される、実施形態３５に記載の方法。

【0207】

３７．該神経活性ステロイド（ＮＡＳ）が、ブレキサノロン、長時間作用型ブレキサノロン、徐放性ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、実施形態２８～３６のいずれか１つに記載の方法。

【0208】

３８．該神経活性ステロイド（ＮＡＳ）が、ブレキサノロン、長時間作用型ブレキサノロン、徐放性ブレキサノロン、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、実施形態２８～３６のいずれか１つに記載の方法。

【0209】

３９．該医薬組成物が、該対象の体重１キログラム当たり約０．０１～５０ｍｇの該神経活性ステロイドを含む単回用量で、該対象に投与される、実施形態２８～３８のいずれか１つに記載の方法。

【0210】

４０．該単回用量が、約５０ｍｇ～１，０００ｍｇの該神経活性ステロイドを含む、実施形態３９に記載の方法。

【0211】

４１．該単回用量が、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの該神経活性ステロイドを含む、実施形態３９に記載の方法。

【0212】

４２．該コルチコステロイド組成物が、１０～１００ｍｇの該ステロイドを含む単回用量で、該対象に投与され、該医薬組成物が、３０ｍｇ～１２００ｍｇの該神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を含む単回用量で、該対象に投与される、実施形態２８～３８のいずれか１つに記載の方法。

【0213】

４３．該コルチコステロイド組成物及び神経活性ステロイドを含む該医薬組成物が、該注射部位のそれぞれに対して０．５ｍＬ～６ｍＬの範囲の注射量で製剤化される、実施形態４２に記載の方法。

【0214】

４４．該神経活性ステロイドが、該対象において、該神経活性ステロイドの単回投与後に、約３０分～６時間で、最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）に到達し、少なくとも約５日間、該Ｃ_ｍａｘの約５％を超える血漿中濃度を維持する、実施形態２８～４３のいずれか１つに記載の方法。

【0215】

４５．該コルチコステロイド組成物が、アルクロメタゾンジプロピオナート、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオナート、ベタメタゾンバレラート、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾールプロピオナート、クロベタゾンブチラート、コルチゾン、コルチゾンアセタート、デソニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセタート、デキサメタゾンナトリウム、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニデンアセタート、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブテプラート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレラート、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセタート、モメタゾン、モメタゾンフロアート、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトールピバラート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるコルチコステロイドを含む、実施形態２８～４４のいずれか１つに記載の方法。

【0216】

４６．該コルチコステロイドが、メチルプレドニゾロンアセタート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、デキサメタゾンアセタート、デキサメタゾンナトリウム、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、実施形態４５に記載の方法。

【0217】

４７．該対象が、授乳中の泌乳女性であり、該疾患が、産後うつ病（ＰＰＤ）である、実施形態２８～４６のいずれか１つに記載の方法。

【0218】

４８．該ＣＮＳ障害が、うつ病、双極性障害、認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、てんかん、発作、不安、脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群、リソソーム蓄積障害（ニーマンピックＣ型病）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）欠損症、産後うつ病（ＰＰＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、難治性てんかん重積状態（ＲＳＥ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、持続性抑うつ障害（ＰＤＤ）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、二次性うつ病、ポストフィナステリド症候群、アルコール渇望、禁煙、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、実施形態２８～４６のいずれか１つに記載の方法。

【0219】

４９．ＣＮＳ障害が、ＰＰＤである、実施形態２８～４６のいずれか１つに記載の方法。

【0220】

５０．（ｉ）ガンマ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体の陽性調節因子である神経活性ステロイド（ＮＡＳ）、またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物、（ｉｉ）コルチコステロイド組成物、及び、（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、を含む、治療用組成物。

【0221】

５１．該治療用組成物が、静脈内（ＩＶ）注射、筋肉内（ＩＭ）注射、または皮下注射（ＳＣ）用に製剤化される、実施形態５０に記載の治療用組成物。

【0222】

５２．該治療用組成物が、うつ病、双極性障害、認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、てんかん、発作、不安、脆弱Ｘ随伴振戦／運動失調症候群、リソソーム蓄積障害（ニーマンピックＣ型病）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）欠損症、産後うつ病（ＰＰＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、難治性てんかん重積状態（ＲＳＥ）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、持続性抑うつ障害（ＰＤＤ）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、二次性うつ病、ポストフィナステリド症候群、アルコール渇望、禁煙、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるＣＮＳ障害の処置用に製剤化される、実施形態５０または５１に記載の治療用組成物。

【0223】

５３．該ＣＮＳ障害が、ＰＰＤである、実施形態５２に記載の治療用組成物。

【0224】

５４．該治療用組成物が、ＮＡＳのＩＶ、ＩＭ、またはＳＣ注射により引き起こされるか、または誘発される重度のＩＳＲを処置または予防するために製剤化される、実施形態５０～５３のいずれか１つに記載の治療用組成物。

【0225】

５５．該神経活性ステロイド（ＮＡＳ）が、ブレキサノロン、長時間作用型ブレキサノロン、徐放性ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、実施形態５０～５４のいずれか１つに記載の治療用組成物。

【0226】

５６．該治療用組成物が、単回用量中に、約５０ｍｇ～１，０００ｍｇの該神経活性ステロイドを含む、実施形態５０～５５のいずれか１つに記載の治療用組成物。

【0227】

５７．該治療用組成物が、単回用量中に、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの該神経活性ステロイドを含む、実施形態５０～５５のいずれか１つに記載の治療用組成物。

【0228】

５８．該神経活性ステロイドが、該対象において、該神経活性ステロイド（ＮＡＳ）の単回投与後に、約３０分～６時間で、最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）に到達し、少なくとも約５日間、該Ｃ_ｍａｘの約５％を超える血漿中濃度を維持するように、該治療用組成物が製剤化される、実施形態５０～５７のいずれか１つに記載の治療用組成物。

【0229】

５９．該コルチコステロイド組成物が、アルクロメタゾンジプロピオナート、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオナート、ベタメタゾンバレラート、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾールプロピオナート、クロベタゾンブチラート、コルチゾン、コルチゾンアセタート、デソニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセタート、デキサメタゾンナトリウム、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニデンアセタート、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポナート、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブテプラート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンバレラート、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセタート、モメタゾン、モメタゾンフロアート、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトールピバラート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるコルチコステロイドを含む、実施形態５０～５８のいずれか１つに記載の治療用組成物。

【0230】

６０．該コルチコステロイドが、メチルプレドニゾロンアセタート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、デキサメタゾンアセタート、デキサメタゾンナトリウム、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、実施形態５９に記載の治療用組成物。

【0231】

６１．該コルチコステロイドが、メチルプレドニゾロンアセタートである、実施形態５９に記載の治療用組成物。

【0232】

６２．コルチコステロイド組成物が、約１０ｍｇ～約４５０ｍｇの該ステロイドを含む、実施形態５０～５５のいずれか１つに記載の治療用組成物。

【0233】

６３．該治療用組成物が、授乳中の泌乳女性の産後うつ病（ＰＰＤ）の処置または予防のために製剤化される、実施形態５０～６２のいずれか１つに記載の治療用組成物。

【0234】

６４．該治療用組成物が、１）該注射部位のそれぞれに対して、１０～１００ｍｇの範囲の単一部位用量の該ステロイドを含むコルチコステロイド組成物、及び、２）該神経活性ステロイド３０ｍｇ～１２００ｍｇの範囲の単一部位用量の該神経活性ステロイド（ＮＡＳ）、を含む、実施形態５０～６３のいずれか１つに記載の治療用組成物。

【0235】

６５．該治療用組成物が、０．５ｍＬ～６ｍＬの範囲の注射量で、該コルチコステロイド組成物及び該神経活性ステロイドを含む、実施形態６４に記載の治療用組成物。

【0236】

６６．組成物が、治療用包装単位として提供される、実施形態６２～６５のいずれか１つに記載の治療用組成物。

【0237】

６７．コルチコステロイド及び医薬組成物を含むコルチコステロイド組成物を含むキットであって、該コルチコステロイド組成物及び該医薬組成物が、それぞれ、静脈内（ＩＶ）注射、筋肉内（ＩＭ）注射、または皮下注射（ＳＣ）用に製剤化される、キット。

【0238】

６８．該キットが、約１ｍｇ～約４５０ｍｇの該コルチコステロイドを含む少なくとも１つのステロイド包装単位、ならびに、ブレキサノロン、長時間作用型ブレキサノロン、徐放性ブレキサノロン、ガナキソロン、ズラノロン、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される神経活性ステロイド（ＮＡＳ）を含む該医薬組成物の少なくとも１つの包装単位を含む、実施形態６７に記載のキット。

【0239】

６９．該キットが、約２０ｍｇ～約４０ｍｇの該コルチコステロイドを含む少なくとも１つの該ステロイド包装単位、及び、約３００ｍｇ～約８００ｍｇの該神経活性ステロイドを含む少なくとも１つの該ＮＡＳ包装単位を含む、実施形態６７または６８に記載のキット。

【0240】

７０．さらに、該コルチコステロイド組成物及び該医薬組成物を混合するための、滅菌バイアル、滅菌チューブ、滅菌注射器、滅菌バッグ、またはそれらの組み合わせから選択される混合装置を含む、実施形態６７～６９のいずれか１つに記載のキット。

【0241】

ここで、本開示は、以下の非限定例において、例示されるであろう。

【実施例】

【0242】

本発明は、さらに、以下の実施例において規定される。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しながら、例示のみを目的として与えられていることが理解されるべきである。上記の議論及びこれらの実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認し得、本発明の趣旨及びその範囲から逸脱することなく、本発明を様々な使用及び条件に適応させるように、本発明の様々な変更及び修正を行うことができる。

【0243】

実施例１：ブレキサノロン懸濁液
ブレキサノロンを、医薬有効成分（ＡＰＩ）として販売業者から購入した（図２Ａ）。市販のブレキサノロンの粒径は、約７～８μｍである。

【0244】

市販のブレキサノロンを、水、生理食塩水、デキストロース、ＨＰＭＣ、ＴＷＥＥＮ ８０、ポロクサマー４０７、及びグリセリンの存在下、約３００～５００ｒｐｍの回転速度で、約２０～３０分間粉砕した。粉砕を、所望の粒径に応じて１～５サイクル実施した。使用された粉砕媒体は、直径０．１～１．０ｍｍのビーズであった。

【0245】

粉砕パラメーターを制御することにより、２セットの粒径を選択した。１つは、平均粒径が約０．７μｍの小粒子であり（図２Ｂ）、もう１つは、平均粒径が約４．０μｍの大粒子であった（図２Ｃ）。

【0246】

実施例２：ラットにおけるブレキサノロン組成物の薬物動態（ＰＫ）
０．７μｍの粒子及び４．０μｍの粒子の懸濁液を、２５ｍｇ／ｋｇのブレキサノロンの投薬量で筋肉内（ＩＭ）注射によりラットに別々に注射した。比較のために、比較ブレキサノロン溶液を、１２．５ｍｇ／ｋｇの投薬量で筋肉内（ＩＭ）注射、または１ｍｇ／ｋｇで静脈内（ＩＶ）注射により注射した。血漿中ブレキサノロン濃度を、示された時点で測定した。データが、図２Ｄ～図２Ｅに示される。溶液のＰＫを、比例した用量になるように調整した。

【0247】

実施例３：ブレキサノロン結晶形態の調製
ブレキサノロンを販売業者から購入し、穏やかに粉砕してスラリーを形成した。ブレキサノロン試料を以下の分析手法で分析した：ＦＴ－ラマン分光法、ＦＴ－ＩＲ分光法、示差熱量計（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ－ＩＲ）、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）、及び粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）。試料は、大きな脆い塊を含む幅広いサイズの不規則な粒子からなる白色結晶性粉末であることが判明した。ＤＳＣ分析は、１７４℃（ΔＨ＝１０１Ｊ／ｇ）での融解吸熱を示した。ＴＧＡ分析は、２５～１７４℃のごくわずか（０．１％未満）の重量損失を示した。これは、ブレキサノロン材料が溶媒和されていないことを示す。

【0248】

結晶化を３つのモードで実施した：（１）ブレキサノロンスラリーを４０～４５℃で２日間、温度サイクルで熟成する（ＴＣ）（ｎ＝４８）；（２）スラリーを４０℃に加熱し、続いて、熱濾過し、次に、ブレキサノロン溶液を４℃で最長２日間保存する（ＲＣ）（ｎ＝４８）；（３）ブレキサノロン溶液を、周囲条件で最長７日間蒸発させる（ＥＶ）（ｎ＝４８）。合計４８の溶媒系を結晶形成についてスクリーニングした。

【0249】

ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルアセタート（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、２－プロパノール：水（９：１）（ｖ／ｖ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、２－プロパノール（ＩＰＡ）、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｎ－ヘプタン、エタノール、水、及びそれらの混和可能な組み合わせからなる群より選択される溶媒のそれぞれから、ブレキサノロンを結晶化した。ＰＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及びＰＬＭを含む分析方法のうちの１つ以上を使用して、全ての結晶形態を分析した。

【0250】

粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ディフラクトグラムの１０個の以下のピークにより、ブレキサノロン結晶形態を特性決定した：７．２５、８．８８、１１．４６、１４．５０、１４．７８、１７．７７、１８．１５、１８．３２、１８．６１、及び１９．９９±０．１ ２θ（°）。比較用の市販のブレキサノロンは、１８．１５に単一のピークを示した（図４Ａ）。１つのブレキサノロン結晶形態（本明細書では、「多形形態Ａ」と呼ばれる）は、それぞれ９１及び１００の相対強度を有する７．２５及び１８．１５ ２θ（°）に特徴的な２つのピークを示し（図４Ｂ）、本開示の医薬組成物に使用するために選択された。ピーク１８．３２、１８．６１、１７．７７、１４．７８、１９．９９、１４．５０、１１．４６、及び８．８８での相対強度は、それぞれ、４０％、３１％、１９％、１８％、１８％、１６％、１６％、及び１４％であった。様々な製剤に適する可能性がある多形形態Ａブレキサノロンは、１μｍ～１００μｍの範囲の粒径を有する。多形形態Ａは、１７４℃（ΔＨ＝１２７Ｊ／ｇ）の開始融点を示した。ＴＧＡ分析は、融解事象の前にごくわずか（０．１％未満）の重量損失を示した。これは、形態Ａが非溶媒和形態であることを示す。

【0251】

実施例４：ブレキサノロンＢＲＩＩ－２９６製剤の製造
ブレキサノロンＢＲＩＩ－２９６製剤を生成する以下の製造プロセスに従って、表１の単位用量を調製した。

【0252】

注射用のＢＲＩＩ－２９６懸濁液（本明細書では「ＢＲＩＩ－２９６」）に対する製造プロセスは、最初に製剤ビヒクルを調製することを含む。注射用水中にポリソルベート８０、ポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ ３３５０）、マンニトール、クエン酸一水和物、及びクエン酸ナトリウム二水和物を溶解することにより、製剤ビヒクルを調製した。溶液を、１つの滅菌０．２２ミクロンのＰＶＤＦフィルターを通して濾過し、濾液の最初の２００ｍＬを廃棄した。製剤化ビヒクルのｐＨをチェックし（目標ｐＨ範囲は、６．０～７．０）、記録した。必要量のブレキサノロン原薬を秤量し、ゆっくりと混合しながら、必要量の製剤ビヒクルを含む容器に徐々に加え、原薬を完全に湿らした。次に、それを、３０００ ＲＰＭで最低１０分間均質化し、凝集物が存在しない均一な懸濁液を得た。高密度及び硬度の、無菌で発熱物質除去された１ｍｍのイットリウム安定化酸化ジルコニウム粉砕ビーズを含有するステンレススチール製粉砕容器に、事前混合懸濁液を移し、目標の粒径が達成されるまで粉砕した。非限定例では、１ｍｍのビーズ約５６０ｇを２５０ｍＬの粉砕容器に装填し、それに、約１２０ｇの事前混合懸濁液を添加した。粒径を定期的にチェックしながら、粉砕を２５０ＲＰＭで約８～１０分間実施した（レーザー光回折）。スクリーンを使用してビーズを除去した後、粉砕した懸濁液を、充填容器に移した。均一性を維持するために懸濁液をゆっくりと混合しながら、粉砕された懸濁液を、滅菌済みのガラスバイアルに充填し、続いて、栓をし、オーバーシールを圧着して栓を固定した。充填中、工程内チェックとして、充填重量を定期的にチェックした。

【0253】

内部線量範囲２６～５３ｋＧｙに相当する外部線量範囲３８～４２ｋＧｙの電子ビーム照射を使用して、充填されたバイアを最終滅菌した。

【0254】

全ての滅菌バイアルを、欠陥及び異種微粒子について検査した。

【表1】

【0255】

実施例５：追加の注射用ブレキサノロン医薬組成物
第１のブレキサノロン組成物は、所望の薬物動態プロファイルを有するように上で調製される０．７μｍの粒子の懸濁液を使用して生成される。

【0256】

第２のブレキサノロン組成物は、上で調製される０．７μｍの粒子及び４．０μｍの粒子の懸濁液を混合することにより生成される。組成物は、所望の薬物動態プロファイルを有するように、約１０％の０．７μｍの粒子と約９０％の４．０μｍの粒子を含むように調整される。

【0257】

第３のブレキサノロン組成物は、上で調製される０．７μｍの粒子及び４．０μｍの粒子の懸濁液を混合することにより生成される。組成物は、所望の薬物動態プロファイルを有するように、約３０％の０．７μｍの粒子と約７０％の４．０μｍの粒子を含むように調整される。

【0258】

第４のブレキサノロン組成物は、上で調製される０．７μｍの粒子及び４．０μｍの粒子の懸濁液を混合することにより生成される。組成物は、所望の薬物動態プロファイルを有するように、約４０％の０．７μｍの粒子と約６０％の４．０μｍの粒子を含むように調整される。

【0259】

第５のブレキサノロン組成物は、上で調製される０．７μｍの粒子及び４．０μｍの粒子の懸濁液を混合することにより生成される。組成物は、所望の薬物動態プロファイルを有するように、約５０％の０．７μｍの粒子と約５０％の４．０μｍの粒子を含むように調整される。

【0260】

第６のブレキサノロン組成物は、所望の薬物動態プロファイルを有するように上で調製される４μｍの粒子の懸濁液を使用して生成される。

【0261】

実施例６：ガナキソロン懸濁液
ガナキソロンを、医薬有効成分（ＡＰＩ）として販売業者から購入した（図３Ａ）。市販のブレキサノロンの粒径は、約４７μｍである。

【0262】

市販のガナキソロンを、水、生理食塩水、１ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ ８０及び５ｍｇ／ｍＬのＨＰＭＣの存在下で、約２００ｒｐｍの回転速度で約２０分間粉砕した。粉砕を、３サイクル実施した。使用された粉砕媒体は、直径１．０ｍｍのビーズであった。

【0263】

粉砕粒子は、２つのバッチで、１．５μｍ未満のサイズの粒子が１％未満であり、平均サイズが２バッチで、約４．１μｍ（図３Ｂ）、約３．６μｍ（図３Ｃ）である。平均粒径約１．０μｍの粒子も生成した。

【0264】

実施例７：ラットにおけるガナキソロン組成物の薬物動態（ＰＫ）
１μｍ及び４．１μｍを有する粒子の懸濁液を、２５ｍｇ／ｋｇのガナキソロンの投薬量で筋肉内（ＩＭ）注射によりラットに別々に注射した。比較のために、比較ガナキソロン溶液を、１２．５ｍｇ／ｋｇの投薬量で筋肉内（ＩＭ）注射、または１ｍｇ／ｋｇで静脈内（ＩＶ）注射により注射した。血漿中ブレキサノロン濃度を、示された時点で測定した。データは、図３Ｄ及び図３Ｅに示される。溶液のＰＫを、比例した用量になるように調整した。

【0265】

実施例８：注射用ガナキソロン医薬組成物
第１のガナキソロン組成物は、所望の薬物動態プロファイルを有するように上で調製される１μｍの粒子の懸濁液を使用して生成される。

【0266】

第２のガナキソロン組成物は、上で調製される１μｍの粒子及び４．１μｍの粒子の懸濁液を混合することにより生成される。組成物は、所望の薬物動態プロファイルを有するように、約１０％の１μｍの粒子と約９０％の４．１μｍの粒子を含むように調整される。

【0267】

第３のガナキソロン組成物は、上で調製される１μｍの粒子及び４．１μｍの粒子の懸濁液を混合することにより生成される。組成物は、所望の薬物動態プロファイルを有するように、約３０％の１μｍの粒子と約７０％の４．１μｍの粒子を含むように調整される。

【0268】

第４のガナキソロン組成物は、上で調製される１μｍの粒子及び４．１μｍの粒子の懸濁液を混合することにより生成される。組成物は、所望の薬物動態プロファイルを有するように、約４０％の１μｍの粒子と約６０％の４．１μｍの粒子を含むように調整される。

【0269】

第５のガナキソロン組成物は、上で調製される１μｍの粒子及び４．１μｍの粒子の懸濁液を混合することにより生成される。組成物は、所望の薬物動態プロファイルを有するように、約５０％の１μｍの粒子と約５０％の４．１μｍの粒子を含むように調整される。

【0270】

第６のガナキソロン組成物は、所望の薬物動態プロファイルを有するように上で調製される４．１μｍの粒子の懸濁液を使用して生成される。

【0271】

実施例９：注射用ブレキサノロン医薬組成物の単位用量
注射用ブレキサノロン組成物の第１の単位用量を、１ｍＬのバイアル中に１００ｍｇ／ｍＬのブレキサノロン注射用溶液として包装した。

【0272】

注射用ブレキサノロン組成物の第２の単位用量を、１ｍＬのバイアル中に２００ｍｇ／ｍＬのブレキサノロン注射用溶液として包装した。

【0273】

注射用ブレキサノロン組成物の第３の単位用量を、１ｍＬのバイアル中に３００ｍｇ／ｍＬのブレキサノロン注射用溶液として包装した。

【0274】

注射用ブレキサノロン組成物の第４の単位用量を、１ｍＬのバイアル中に３５０ｍｇ／ｍＬのブレキサノロン注射用溶液として包装した。

【0275】

注射用ブレキサノロン組成物の第５の単位用量を、１ｍＬのバイアル中に４００ｍｇ／ｍＬのブレキサノロン注射用溶液として包装した。

【0276】

注射用ブレキサノロン組成物の第６の単位用量を、１ｍＬのバイアル中に５００ｍｇ／ｍＬのブレキサノロン注射用溶液として包装した。

【0277】

注射用ブレキサノロン組成物の第７の単位用量を、１ｍＬのバイアル中に５５０ｍｇ／ｍＬのブレキサノロン注射用溶液として包装した。

【0278】

注射用ブレキサノロン組成物の第８の単位用量を、１ｍＬのバイアル中に６００ｍｇ／ｍＬのブレキサノロン注射用溶液として包装した。

【0279】

実施例１０：Ｋｅｎａｌｏｇ注射及びブレキサノロンの血漿中濃度
健常成人に、治験審査委員会（ＩＲＢ）により承認されたプロトコールに従って、筋肉内（ＩＭ）注射（コホート１～３）により、様々な濃度及び容量で、１００ｍｇのＢＲＩＩ－２９６を投与した（図５）。ＩＭステロイド処置（コホート３）では、各対象に、ＢＲＩＩ－２９６注射の投与の５～１５分後に、筋肉内（ＩＭ）注射により、トリアムシノロンＫｅｎａｌｏｇ－４０（４０ｍｇ／ｍＬ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）４０ｍｇを注射した。トリアムシノロンＫｅｎａｌｏｇ－４０を、ＢＲＩＩ－２９６注射部位から１ｃｍ以内に注射した。対象の平均体重は、約８３ｋｇであった。

【0280】

ブレキサノロンの血漿中濃度を、示された時点で測定した。データが図５に示される。これは、ＢＲＩＩ－２９６ ＩＭ注射後のブレキサノロンの吸収に対するＫｅｎａｌｏｇ同時注射の干渉が観察されなかったことを実証し、これは、ブレキサノロン及びＫｅｎａｌｏｇ－４０を同時投与した場合、薬物間相互作用（ＤＤＩ）が観察されなかったことを示す。

【0281】

実施例１１：Ｋｅｎａｌｏｇ注射
Ｋｅｎａｌｏｇ－１０は、ＩＳＲの処置または予防が必要な患者に病巣内注射により投与される。Ｋｅｎａｌｏｇ－１０は、１０ｍｇのトリアムシノロンアセトニドを含有する。

【0282】

実施例１２：Ａｒｉｓｔｏｓｐａｎの注射
上記の実施例の１つに従って、患者に、ブレキサノロン組成物を筋肉内（ＩＭ）により投与する。Ａｒｉｓｔｏｓｐａｎは、ＩＳＲを処置または予防するために、滅菌Ａｒｉｓｔｏｓｐａｎ懸濁液（５ｍｇ／ｍＬ）を使用してブレキサノロン注射部位の近くに注射される。

【0283】

実施例１３：Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌの注射
Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌは、２０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬの濃度を有するＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを使用して、ＩＳＲの処置または予防に必要な患者に筋肉内（ＩＭ）注射により投与される。

【0284】

患者は、８０ｍｇ／ｍＬのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを含む１ｍＬの注射溶液を使用して、筋肉内（ＩＭ）注射により８０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌが投与される。

【0285】

別の患者は、８０ｍｇ／ｍＬのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを含む０．５ｍＬの注射溶液を使用して、筋肉内（ＩＭ）注射により４０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌが投与される。

【0286】

別の患者は、８０ｍｇ／ｍＬのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを含む０．２５ｍＬの注射溶液を使用して、筋肉内（ＩＭ）注射により２０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌが投与される。

【0287】

別の患者は、４０ｍｇ／ｍＬのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを含む１ｍＬの注射溶液を使用して、筋肉内（ＩＭ）注射により４０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌが投与される。

【0288】

別の患者は、４０ｍｇ／ｍＬのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを含む０．５ｍＬの注射溶液を使用して、筋肉内（ＩＭ）注射により２０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌが投与される。

【0289】

別の患者は、２０ｍｇ／ｍＬのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを含む１ｍＬの注射溶液を使用して、筋肉内（ＩＭ）注射により２０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌが投与される。

【0290】

８０ｍｇ／ｍＬのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌのような高濃度の注射液が好ましい。

【0291】

実施例１４：デキサメタゾン注射
デキサメタゾンリンナトリウムは、ＩＳＲの処置または予防が必要な患者にＩＶ注射により投与される。デキサメタゾンリンナトリウムは、４ｍｇ（デキサメタゾン３．３３ｍｇ）を含有する。

【0292】

別の例では、デキサメタゾンリンナトリウムは、ＩＳＲの処置または予防が必要な患者にＩＭ注射により投与される。

【0293】

別の例では、デキサメタゾンリンナトリウムは、ＩＳＲの処置または予防が必要な患者に関節内注射により投与される。

【0294】

別の例では、デキサメタゾンリンナトリウムは、ＩＳＲの処置または予防が必要な患者に軟組織注射により投与される。

【0295】

別の例では、デキサメタゾンリンナトリウムが、ＩＳＲの処置または予防が必要な患者に病巣内注射により投与される。

【0296】

実施例１５：ベタメタゾン注射
Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ（登録商標）Ｓｏｌｕｓｐａｎ（登録商標）（それぞれの登録商標でＳｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）として入手可能なベタメタゾン注射用懸濁液は、セレストンソルスパンが本質的に高い有効性であるので、４０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌに相当する約６ｍｇの低用量で、ＩＳＲの処置または予防が必要な者に、ＩＭ注射により投与される。

【0297】

実施例１６：事前混合された注射組成物
第１の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びＫｅｎａｌｏｇ－１０を含む。

【0298】

第２の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びＫｅｎａｌｏｇ－４０を含む。

【0299】

第３の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びＡｒｉｓｔｏｓｐａｎを含む。

【0300】

第４の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを含む。

【0301】

第５の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びデキサメタゾンを含む。

【0302】

第６の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びベタメタゾンを含む。

【0303】

第７の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びアルクロメタゾンを含む。

【0304】

第８の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びジプロピオン酸塩を含む。

【0305】

第９の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びアムシノニドを含む。

【0306】

第１０の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びベクロメタゾンを含む。

【0307】

第１１の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びベタメタゾンジプロピオナートを含む。

【0308】

第１２の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びベタメタゾンバレラートを含む。

【0309】

第１３の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びブデソニドを含む。

【0310】

第１４の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びシクレソニドを含む。

【0311】

第１５の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びクロベタゾールプロピオナートを含む。

【0312】

第１６の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びクロベタゾンブチラートを含む。

【0313】

第１７の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びコルチゾンアセタートを含む。

【0314】

第１９の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びクロベタゾールプロピオナートを含む。

【0315】

第２０の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びデソニドを含む。

【0316】

第２１の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びデキサメタゾンを含む。

【0317】

第２２の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びデキサメタゾンアセタートを含む。

【0318】

第２３の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びデキサメタゾンナトリウムを含む。

【0319】

第２４の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びフルオシノロンアセトニドを含む。

【0320】

第２５の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びフルオシノニドを含む。

【0321】

第２６の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びフルオコルトロンを含む。

【0322】

第２７の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びフルプレドニデンアセタートを含む。

【0323】

第２８の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びハルシノニドを含む。

【0324】

第２９の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びハロメタゾンを含む。

【0325】

第３０の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びヒドロコルチゾンを含む。

【0326】

第３１の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びヒドロコルチゾンアセポナートを含む。

【0327】

第３２の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びヒドロコルチゾンアセタートを含む。

【0328】

第３３の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びヒドロコルチゾンブテプラートを含む。

【0329】

第３４の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びヒドロコルチゾンブチラートを含む。

【0330】

第３５の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びヒドロコルチゾンバレラートを含む。

【0331】

第３６の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びメチルプレドニゾロンを含む。

【0332】

第３７の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びメチルプレドニゾロンアセタートを含む。

【0333】

第３８の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びモメタゾンを含む。

【0334】

第３９の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びモメタゾンフロアートを含む。

【0335】

第４０の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びプレドニカルバートを含む。

【0336】

第４１の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びプレドニゾロンを含む。

【0337】

第４２の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びプレドニゾンを含む。

【0338】

第４３の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びチキソコルトールピバラートを含む。

【0339】

第４４の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びトリアムシノロンアセトニドを含む。

【0340】

第４５の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びトリアムシノロンヘキサセトニドを含む。

【0341】

第４６の事前混合された注射組成物は、ＢＲＩＩ－２９６及びトリアムシノロンアセトニドを含む。

【0342】

注射部位反応（ＩＳＲ）の評価：パラメーター及び分類
医薬組成物、例えば、ＮＡＳの筋肉内（ＩＭ）注射の忍容性は、例えば、表２に示されるように分類することができる。

【表2】

【0343】

実施例１７：事前混合された注射後のブレキサノロンの薬物動態
ＢＲＩＩ－２９６及びＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ（メチルプレドニゾロンアセタート）の同時投与後の血漿中ブレキサノロン（ＢＸＮ）濃度（薬物動態、ＰＫ）を、健常な男性及び女性成人において測定した。データは、図６Ａ及び図６Ｂに示される。ＩＳＲグレードを、表２に従って評価した。

【0344】

図６Ａに示されるように、
黒ひし形：注射量２～２．５ｍＬ中の事前混合された３００ｍｇのＢＲＩＩ－２９６及び４０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ ８０（最終ＢＸＮ濃度は約１２０～１５０ｍｇ／ｍＬである）。観察されたＩＳＲは、最小であった。データは、８人の対象由来であった。

【0345】

黒丸：注射量２ｍＬ中の事前混合された３００ｍｇのＢＲＩＩ－２９６及び１０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ ８０（最終ＢＸＮ濃度は約１５０ｍｇ／ｍＬである）。観察されたＩＳＲは、中等度～重度であった。データは、８人の対象由来であった。

【0346】

黒四角：注射量３ｍＬ中の事前混合された３００ｍｇのＢＲＩＩ－２９６及び２０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ ８０（最終ＢＸＮ濃度は約１００ｍｇ／ｍＬである）。２回の注射を投与した：注射当たり３ｍＬ中２ｘ３００ｍｇのＢＸＮ／２０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ。観察されたＩＳＲは、中等度～重度であった。データは、８人の対象由来であった。

【0347】

黒三角：注射量２ｍＬ中の事前混合された３００ｍｇのＢＲＩＩ－２９６及び２０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ ８０（最終ＢＸＮ濃度は約１５０ｍｇ／ｍＬである）。２回の注射を投与した：注射部位当たり、２ｍＬ中２ｘ３００ｍｇのＢＸＮ／２０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ。観察されたＩＳＲは、中等度～重度であった。データは、４人の対象由来であった。

【0348】

図６Ｂに示されるように、
黒上向き三角：注射量３ｍＬ中の事前混合された２００ｍｇ／ｍＬのＢＲＩＩ－２９６及び２０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ ８０。

【0349】

黒四角：注射量３ｍＬ中の事前混合された３００ｍｇ／ｍＬのＢＲＩＩ－２９６及び４０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ ８０（最終ＢＸＮ濃度は約１００ｍｇ／ｍＬである）。２回の注射を投与した：注射部位当たり、２ｍＬ中２ｘ３００ｍｇのＢＸＮ／２０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ。

【0350】

黒下向き三角：注射量２ｍＬ中の事前混合された３００ｍｇ／ｍＬのＢＲＩＩ－２９６及び２０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ ８０（最終ＢＸＮ濃度は約１５０ｍｇ／ｍＬである）。２回の注射を投与した：注射当たり２ｍＬ中２ｘ３００ｍｇのＢＸＮ／２０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ。

【0351】

実施例１８：事前混合された注射後のＩＳＲデータ
健常な男性及び女性の成人対象に、承認されたプロトコールに従って、Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ（ＤＭ）がある（コホート１０～１６）またはＤＭがない（コホート４～５）、３００ｍｇまたは６００ｍｇのＢＲＩＩ－２９６を注射した。データは、表３に示される。ＩＳＲグレードを、表２に従って評価した。対象１人当たり、対象８人中３人（３７．５％）が、予防処置なしに３００ｍｇで、グレード３のＩＳＲを示した。ＩＳＲ改善に対するＤＭの用量依存効果が、１回の注射当たり４０ｍｇのＤＭで観察され、最適なＩＳＲプロファイルを提供した（表３）。Ｎ：対象数。

【0352】

実施例１９：ＰＰＤ及び／またはＩＳＲを処置または予防する方法
ＰＰＤを発症するリスクのある成人女性における、筋肉内注射（ＩＭ）による、Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ（ＤＭ）がある、またはＤＭがない、ＢＲＩＩ－２９６の安全性、忍容性、及び／または有効性を評価するために、Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌがある（コホート１０～１６）またはＤＭがない（コホート４～５）、３００ｍｇまたは６００ｍｇのＢＲＩＩ－２９６が、適格な対象に投与されるであろう。

【0353】

１週間おきに２回、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）１７の合計スコアが１５以上の対象を評価して、ＰＰＤ及び／またはＩＳＲの存在を確認するであろう。各コホートの１６週間の処置／予防期間中にＰＰＤエピソード及び／またはＩＳＲが発生した対象の割合が報告されるであろう。ＩＳＲの改善／予防に対するＤＭの用量依存的な効果も観察及び分析されるであろう。

【0354】

実施例２０：ステロイド及びＮＡＳを含むキット
第１のキットは、それぞれ２０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを含む２つのバイアル、及び、３００ｍｇのＢＲＩＩ－２９６を含む１つのバイアルを含む。

【0355】

第２のキットは、それぞれ４０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを含む２つのバイアル、及び、３００ｍｇのＢＲＩＩ－２９６を含む１つのバイアルを含む。

【0356】

第３のキットは、それぞれ４０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを含む２つのバイアル、及び、６００ｍｇのＢＲＩＩ－２９６を含む１つのバイアルを含む。

【0357】

第４のキットは、それぞれ４０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを含む２つのバイアル、２０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを含む１つのバイアル、及び、それぞれ３００ｍｇのＢＲＩＩ－２９６を含む２つのバイアルを含む。

【0358】

第５のキットは、それぞれ４０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを含む２つのバイアル、２０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを含む１つのバイアル、及び、６００ｍｇのＢＲＩＩ－２９６を含む１つのバイアルを含む。

【0359】

第６のキットは、それぞれ２０ｍｇのＤｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌを含む３つのバイアル、及び、６００ｍｇのＢＲＩＩ－２９６を含む１つのバイアルを含む。

【表3】

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図3E】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【国際調査報告】