特表 2024-539723 （Ｓ）－１－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含む非晶質固体分散体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-29

(54)【発明の名称】（Ｓ）－１－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含む非晶質固体分散体

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4155 20060101AFI20241022BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241022BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20241022BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20241022BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20241022BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20241022BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4155

A61P35/00

A61K9/14

A61K9/48

A61K9/10

A61K47/38

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024526628

(86)(22)【出願日】2022-10-28

(85)【翻訳文提出日】2024-06-06

(86)【国際出願番号】 CN2022128315

(87)【国際公開番号】W WO2023078179

(87)【国際公開日】2023-05-11

(31)【優先権主張番号】63/275,076

(32)【優先日】2021-11-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＬＡＢＲＡＳＯＬ

(71)【出願人】

【識別番号】516095419

【氏名又は名称】ベイジン・イノケア・ファーマ・テク・カンパニー・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｂｅｉｊｉｎｇ ＩｎｎｏＣａｒｅ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．

【住所又は居所原語表記】Ｂｌｄｇ．８，Ｎｏ．８ Ｌｉｆｅ Ｐａｒｋ Ｒｄ．，ＺＧＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ，Ｃｈａｎｇｐｉｎｇ Ｄｉｓｔ．，Ｂｅｉｊｉｎｇ，ＰＲＣ，１０２２０６

(74)【代理人】

【識別番号】110003708

【氏名又は名称】弁理士法人鈴榮特許綜合事務所

(72)【発明者】

【氏名】チェン、シャンヤン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA22

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC27

4C076DD37

4C076DD41

4C076DD55

4C076DD67

4C076EE06

4C076EE32

4C076EE33

4C076EE38

4C076FF06

4C076FF36

4C076FF63

4C076GG09

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC36

4C086GA07

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA21

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA52

4C086NA03

4C086NA05

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（化合物Ｉ）及び薬学的に許容可能なポリマーを含有する非晶質固体分散体に関する。本発明は、また、前記非晶質固体分散体を含む医薬組成物に関する。本発明の非晶質固体分散体は、結晶と比較して貯蔵時に安定で、溶解度及び生物学的利用能が良好である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

５～４０w/w％の化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩、及び６０～９５w/w％のヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートサクシネート（ＨＰＭＣ-ＡＳ）

【化1】

を含む非晶質固体分散体。

【請求項2】

５～２０w/w％の化合物Ｉを含む、請求項１に記載の非晶質固体分散体。

【請求項3】

１０w/w％の化合物Ｉを含む、請求項１に記載の非晶質固体分散体。

【請求項4】

噴霧乾燥又は加熱溶融押出しのいずれかによって製造される、請求項１に記載の非晶質固体分散体。

【請求項5】

請求項１に記載の非晶質固体分散体及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。

【請求項6】

錠剤又はカプセル剤である、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

請求項１に記載の非晶質固体分散体の製造方法であって、
(a) 化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩及びＨＰＭＣ-ＡＳを有機溶媒に溶解して溶液を形成する工程；並びに、
(b) 前記溶液を噴霧乾燥して前記非晶質固体分散体を形成する工程；
を含む、製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、(S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの非晶質固体分散体に関する。

【背景技術】

【0002】

(S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（化合物Ｉ）は、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の強力な阻害剤である。化合物Ｉの製造及びがんの治療における使用は、国際公開第2018/049781号に記載されており、その全体が本明細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0003】

【図1】図１は、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）におけるＡ形及びＡＳＤの溶解度プロファイルを示す（ｎ＝３）。

【図2】図２は、噴霧乾燥によって製造した非晶質固体分散体のＤＳＣチャートを示す。

【図3】図３は、加熱溶融押出しによって製造した非晶質固体分散体のＤＳＣチャートを示す。

【図4】図４は、Ａ形及び噴霧乾燥によって製造した非晶質固体分散体（ＨＰＭＣ-ＡＳ）のＸＲＰＤチャートを示す。

【図5】図５は、Ａ形及び加熱溶融押出しによって製造した非晶質固体分散体（ＰＶＰ-ＶＡ）のＸＲＰＤチャートを示す。

【図6】図６は、HPMCAS-10-SDDを、(A) ２５℃／６０％ＲＨ・密封、及び (B) ４０℃／７５％ＲＨ・密封、で保存した後のＸＲＰＤチャートを示す。

【図7】図７は、PVPVA-10-HMEを、２５℃／６０％ＲＨ・密封で保存した後のＸＲＰＤチャートを示す。

【図8】図８は、HPMCAS-10-SDDを、(A) ２５℃／６０％ＲＨ・密封、及び (B) ４０℃／７５％ＲＨ・密封、で保存した後のＤＳＣチャートを示す。

【図9】図９は、PVPVA-10-HMEを、２５℃／６０％ＲＨ・密封で保存した後のＤＳＣチャートを示す。

【図10】図１０は、HPMCAS-10-SDDを、(A) ２５℃／６０％ＲＨ・密封、及び (B) ４０℃／７５％ＲＨ・密封、で保存した後の溶解度プロファイルを示す。

【図11】図１１は、PVPVA-10-HMEを、２５℃／６０％ＲＨ・密封で保存した後の溶解度プロファイルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0004】

本発明は、(S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（化合物Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なポリマーを含有する非晶質固体分散体（ＡＳＤ）に関する。

【0005】

【化1】

【0006】

この発明は、化合物ＩのＡＳＤが、製剤化においてその結晶形よりも有利であることを開示する。化合物ＩのＡＳＤは、溶解度及び生物学的利用能が良好で、化学的及び物理的に安定である。

【0007】

Ａ形結晶形
Ａ形結晶形は、国際公開第2018/049781号に記載されているように、化合物Ｉから製造される。Ａ形結晶形は、化合物Ｉをアセトン／水に溶解し、次いで、低温で沈殿させることにより得ることができる。

【0008】

Ａ形の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）のデータを表１に示す。

【0009】

【表1】

【0010】

室温で２４時間平衡化した後の、本発明のＡ形の水に対する溶解度は６．４μｇ／ｍＬである。

【0011】

非晶質固体分散体
化合物ＩのＡＳＤは、化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なポリマーを含む。化合物ＩのＡＳＤは、製剤中で非晶質として長期間存在し、安定である。化合物ＩのＡＳＤは、望ましい薬学的特徴を有しており、製造が容易である。

【0012】

ＡＳＤには化合物及び分散液を安定化させるために薬学的に許容可能なポリマーが含まれ、それは親水性ポリマーであってもよく、セルロース系ポリマー（例．ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒプロメロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、メチルセルロース、セルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、ケイ素化結晶セルロース等）、デンプン系ポリマー（例．ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン類（トウモロコシ、バレイショ、コメ、小麦など、完全にアルファ化し部分的にゲル化することが可能な供給源のデンプンを含む））、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリグリコール化グリセリド、ポリメタクリレート、ハイドロコロイド（例．カラギーナン、キトサン、アルギン酸、ヒアルロン酸、ペクチン酸など）が含まれる。

【0013】

本発明の好ましいポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートサクシネート（ＨＰＭＣ-ＡＳ）、ポリビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ-ＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。ＨＰＭＣ-ＡＳ及びＰＶＰ-ＶＡが更に好ましい。

【0014】

ＡＳＤ中の化合物Ｉの量は、一般に５～６０重量％、５～５０重量％、５～４０重量％、１０～５０重量％又は１０～４０重量％である。例えば、ＡＳＤ（薬物含有）中の化合物Ｉの量は１０重量％又は２０重量％である。

【0015】

化合物Ｉと薬学的に許容可能なポリマー（例．ＨＰＭＣ-ＡＳ又はＰＶＰ-ＶＡ）の重量比は、一般に、１：１～５：９５又は１：１～１：９である。

【0016】

例えば、化合物ＩのＡＳＤは、５～４０w/w％の化合物Ｉ及び６０～９５w/w％のＨＰＭＣ-ＡＳを含有する。

【0017】

例えば、化合物ＩのＡＳＤは、１０～４０w/w％の化合物Ｉ及び６０～９０w/w％のＨＰＭＣ-ＡＳを含有する。

【0018】

例えば、化合物ＩのＡＳＤは、５～３０w/w％の化合物Ｉ及び７０～９５w/w％のＨＰＭＣ-ＡＳを含有する。

【0019】

例えば、化合物ＩのＡＳＤは、１０～３０w/w％の化合物Ｉ及び７０～９０w/w％のＨＰＭＣ-ＡＳを含有する。

【0020】

例えば、化合物ＩのＡＳＤは、５～２５w/w％の化合物Ｉ及び７５～９５w/w％のＨＰＭＣ-ＡＳを含有する。

【0021】

例えば、化合物ＩのＡＳＤは、１０～２５w/w％の化合物Ｉ及び７５～９０w/w％のＨＰＭＣ-ＡＳを含有する。

【0022】

例えば、化合物ＩのＡＳＤは、５～２０w/w％の化合物Ｉ及び８０～９５w/w％のＨＰＭＣ-ＡＳを含有する。

【0023】

例えば、化合物ＩのＡＳＤは、１０～２０w/w％の化合物Ｉ及び８０～９０w/w％のＨＰＭＣ-ＡＳを含有する。

【0024】

例えば、化合物ＩのＡＳＤは、１０～４０w/w％の化合物Ｉ及び６０～９０w/w％のＰＶＰ-ＶＡを含有する。

【0025】

好ましい態様では、本発明のＡＳＤは界面活性剤を含まない。

【0026】

別の態様では、本発明のＡＳＤは、溶解度を上げ、及び／又は物理的な安定性を改善するために、界面活性剤を含有してもよい。界面活性剤の量は、一般に、ＡＳＤの５～４０w/w％、好ましくは１０～３０w/w％である。

【0027】

固体分散体中の添加剤として有用な薬学的に許容可能な界面活性剤には、ポリソルベート（例．ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ポリソルベート６０など）、シクロデキストリン、ポリオキシル２０ステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポロキサマー、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコール４０ソルビタン、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポロキサマー３３１、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシル４０ヒマシ油、ポロキサマー１８８、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン１８００、オレイン酸、デオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、N-カルバモイルメトキシポリエチレングリコール２０００-1,2-ジステアロール、ミリスチン酸、ステアレス、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル６０、ショ糖ステアリン酸エステル、トコフェロール、ポリオキシルヒマシ油、合成トリグリセリド、トリミリスチン、トリステアリン、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、ラウリル硫酸塩、ビタミンＥ、卵黄ホスファチド、ドクサートナトリウム、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルレシチン、Capryol 90（モノカプリン酸プロピレングリコール）、Capryol PGMC（モノカプリン酸プロピレングリコール）、デオキシコール酸塩、コレステロール、Cremophor EL、アルギン酸プロピレングリコール、Croval A-10（ＰＥＧ６０アーモンド油グリセリド）、Labrafil 1944（オレオイルマクロゴール-６グリセリド）、Labrafil 2125（リノレオイルマクロゴール-６グリセリド）、Labrasol（カプリロイルカプロイルマクロゴール-８グリセリド）、Lauroglycol 90（モノラウリン酸プロピレングリコール）、Lauroglycol FCC（ラウリン酸プロピレングリコール）、ステアリン酸カルシウム、Lecithin Centromix E、Lecithin Centrophase 152、Lecithin Centrol 3F21B、ＰＯＥ２６グリセリン、Olepal isosteariques（イソステアリン酸ＰＥＧ-６）、Plurol diisostearique（3-ジイソステアリン酸ポリグリセロール）、Plurol Oleique CC、トリオレイン酸ＰＯＥ２０ソルビタン、Tagat TO（トリオレイン酸ポリオキシエチレングリセロール）若しくはSolutol（ヒドロキシステアリン酸マクロゴール-１５）、又はそれらの混合物が含まれる。

【0028】

ＡＳＤの物理的状態をＸ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）で分析する。結果は、化合物ＩのＡＳＤが結晶のピークを有さないことを示し、このことは、ＡＳＤ中で化合物Ｉが非晶質であることを裏付ける。

【0029】

ＡＳＤの熱化学的特性は、示差走査型熱量計（ＤＳＣ）で分析する。化合物ＩのＡＳＤは、ガラス転移温度がわずか１つで、かつ吸熱ピーク（融解ピーク）がなく、このことは、ＡＳＤ中で化合物Ｉが非晶質であることを裏付ける。得られたＡＳＤは、高い生物学的利用能を示す医薬組成物に製剤化できる。

【0030】

本発明のＡＳＤをｐＨ６．８のリン酸緩衝液に溶かした場合の溶解度は、Ａ形結晶よりも良好である。

【0031】

本発明のＡＳＤは安定で、２５～４０℃、相対湿度６０～７５％で少なくとも１か月間非晶質の状態である。

【0032】

ある態様では、本発明のＡＳＤは化学的に安定で、２５～４０℃、６０～７５％で少なくとも１か月間保存した場合に、純度に大きな変化はない。

【0033】

ＡＳＤの製造方法
本発明のＡＳＤは、噴霧乾燥、加熱溶融押出し又は凍結乾燥によって製造できる。

【0034】

固体状のマトリックスには、その溶解度が最大になるように化合物Ｉが細かく分散（分子分散）しており、それにより、化合物の生物学的利用能が改善される。

【0035】

ある態様では、本発明のＡＳＤは、化合物Ｉを十分な量の有機溶媒に溶解し、得られた溶液を薬学的に許容可能な担体、及び必要に応じて界面活性剤のような溶解度向上剤を含む溶液と混合して噴霧用の溶液を得ることにより製造する。次いで、溶媒を蒸発し、薬物をマトリックス中に分散／溶解させる。

【0036】

ある態様では、前記方法は、(a) 化合物Ｉ及び薬学的に許容可能な担体を溶媒に溶解し；(b) 工程(a)で得た溶液を乾燥する工程を含む。

【0037】

ある態様では、化合物Ｉを十分な量の有機溶媒に溶解し；薬学的に許容可能な担体を溶媒に溶解し；次いで、これらの溶液を混合する工程(a)を含む。

【0038】

ある態様では、有機溶媒を化合物Ｉ及び担体の溶解に使用する。有機溶媒には、アルコール、ハロアルカン、アセトン、酢酸、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物が含まれる。例えば、アルコールはメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールである。例えば、ハロアルカンは、ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素である。

【0039】

ある態様では、化合物Ｉ及び担体の溶解に、水又は水と有機溶媒の混合物を使用する。

【0040】

ある態様では、工程(b)は噴霧乾燥を含む。別の態様では、工程(b)は流動床と組み合わせた噴霧乾燥を含む。更に別の態様では、工程(b)はロータリーエバポレーターを用いる溶媒の蒸発を含む。

【0041】

ある態様では、溶媒は、噴霧乾燥による蒸発によって除去できる。用語「噴霧乾燥」は、従来から広く使用されてきた用語で、液体混合物を小さな液滴とし（霧化）、液滴から溶媒を蒸発させる強い力を有する噴霧乾燥機構（例．ノズル）で混合物から溶媒を急速に除去することを含む方法を指す。代表的な噴霧乾燥処理では、供給された液体は、ポンプ輸送可能で霧化可能な、溶液、スラリー、エマルション、ゲル又はペーストであってもよい。

【0042】

噴霧乾燥方法及び噴霧乾燥装置は、一般に、Perry's Chemical Engineers' Handbook (Sixth Edition, 1984)の20-54～20-57ページに記載されている。溶媒を除去又は蒸発させる力は、通常、乾燥させる液滴の温度での噴霧乾燥機構内の溶媒の分圧を、溶媒の蒸気圧よりも実質的に低く保つことで生じる。

【0043】

噴霧の終了後、供給と霧化を停止し、固体分散体を回収し、必要に応じて約４０～６０℃のオーブンで更に真空乾燥させる。

【0044】

ある態様では、ＡＳＤは加熱溶融押出しで製造する。この方法では、最初に化合物Ｉと担体を均一に混合する。混合物を押出し機に入れ、化合物Ｉと担体の混合物の溶融温度よりも高い温度で押し出す。固形物を集めて粉砕し、メッシュフィルターを通過させて粉末のＡＤＳを得る。

【0045】

医薬組成物
本発明は、また、治療有効量のＡＳＤの形態の化合物Ｉ及び薬学的に許容可能な添加物を含有する医薬組成物に関する。

【0046】

不活性成分である薬学的に許容可能な添加物は、従来の基準により当業者が選択できる。薬学的に許容可能な添加物には、非水系の溶液、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、ミセル溶液、ゲル及び軟膏が含まれるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容可能な添加物には、生理食塩水及び電解質水溶液；塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン及びデキストロースなどのイオン性及び非イオン性の等張化剤；水酸化物、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、ホウ酸塩及びトロラミン塩などのｐＨ調整剤及び緩衝液；亜硫酸水素、亜硫酸、メタ重亜硫酸、チオ亜硫酸の塩、酸及び／又は塩基、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、グルタチオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール類並びにパルミチン酸アスコルビルなどの抗酸化剤；ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジルイノシトールを含むがこれらには限定されないリン脂質、レシチンなどの界面活性剤；ポロキサマー類、ポロキサミン類、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０及びポリソルベート２０などのポリソルベート類、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどのポリエーテル類；ポリビニルアルコール及びポビドンなどのポリビニル類；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース並びにそれらの塩などのセルロース誘導体；鉱油及び白色ワセリンなどの石油誘導体；ラノリン、ピーナッツ油、パーム油、大豆油などの油脂；モノ、ジ及びトリグリセリド類；カルボキシポリメチレンゲル及び疎水的に修飾された架橋アクリレートコポリマーなどのアクリル酸の重合体；デキストランなどの多糖類；並びに、ヒアルロン酸ナトリウムなどのグリコサミノグリカン類を含む成分も含まれるが、これらに限定されるものではない。そのような薬学的に許容可能な添加物は、塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、メチルパラベン、チメロサール並びにフェニルエチルアルコールを含むがこれらには限定されない周知の防腐剤で、細菌による汚染から保護できるか、単回又は複数回使用のための非保存製剤として製剤化できる。

【0047】

例えば、化合物Ｉを含む錠剤又はカプセル剤は、活性化合物との反応性及び生物活性を有さない他の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤の賦形剤には、充填剤、結合剤、潤滑剤及び流動促進剤、崩壊剤、湿潤剤並びに放出速度調整剤が含まれる。結合剤は製剤中の粒子の接着を促進し、錠剤の製造にとって重要である。結合剤としては、カルボキシメチルセルロース、セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カラヤゴム、デンプン、トラガカントガム、ポリ（アクリル酸）及びポリビニルピロリドンが例示されるが、これらに限定されるものではない。

【0048】

ある態様では、組成物は錠剤とされる。

【0049】

ある態様では、錠剤は、５～７５重量％、好ましくは５～４０重量％の本発明のＡＳＤを含む。

【0050】

ある態様では、錠剤は、総重量の１０～８０％、好ましくは２０～８０％又は４０～８０％の１つ以上の充填剤、例えばラクトース及び／又は結晶セルロースを含む。

【0051】

ある態様では、錠剤は、４～２０重量％、好ましくは５～１５重量％の崩壊剤を含む。

【0052】

ある態様では、錠剤は、０．５～１０重量％、好ましくは１～５重量％の流動促進剤を含む。ある態様では、錠剤は、０．２５～２．０重量％、好ましくは０．２５～１．０重量％、より好ましくは０．５～１．０重量％の潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。

【0053】

以下の実施例により、本発明を更に説明する。これらの実施例は、本発明を単に例示することを意図しており、本発明を限定するものと解釈すべきではない。

【実施例】

【0054】

実施例１ Ａ形結晶形の製造
化合物Ｉを、国際公開第2018/049781号の実施例２１に記載の手順に従って製造した。まず、アセトンと脱イオン水との混合溶媒（４：１v/v）を５０℃に加熱して化合物Ｉを溶解し、得られた溶液の温度を３０℃に下げ、種晶を加えた。混合物の温度を２０～２５℃に下げて沈殿させた。固体をろ過し、アセトン／水（２：３v/v）の混合溶媒で洗浄して、Ａ形結晶を得た。

【0055】

実施例２ 噴霧乾燥によるＡＳＤの製造
HPMCAS-10-SDD（薬物配合１０％）： 化合物Ｉ２．００ｇをメタノール／アセトン（４：６v/v）３６０ｍＬに溶解した。１００ｒｐｍで撹拌しながら、ＨＰＭＣ-ＡＳ１８．００ｇをゆっくりと加えた。添加後、溶液が透明になるまで撹拌を２時間続けた。次いで、ＡＳＤ製造のために、溶液を、入口温度８０℃、出口温度４６～５２℃、流速５．２～１１．３ｍＬ／分及び噴霧空気圧０．１ＭＰａに設定したYamato ADL 311S噴霧乾燥機に入れた。得られた噴霧乾燥物をガラス皿に移し、蓋をして２時間真空乾燥し、１５．０６ｇのＡＳＤ粉末を得た。

【0056】

表２は、さまざまな量の化合物Ｉ及び試薬を用い、上記手順に従って製造した４つのＡＳＤを示す。

【0057】

【表2】

【0058】

実施例３ 加熱溶融押出しによるＡＳＤの製造
PVPVA-10-HME（薬物配合１０％）： 化合物Ｉ２．００ｇ及びＰＶＰ-ＶＡ１８．００ｇを均一に混合した。４０メッシュのフィルターを通過させた後、ＡＳＤ製造のために、１６０℃、２０ｒｐｍに設定したThermo MiniCTW押出し機に混合物を供給した。得られた黄色の固体を粉砕し、４０メッシュのフィルターを通過させて、１１．３５ｇのＡＳＤ粉末を得た。押出しは、１８０℃、３０ｒｐｍで行った。

【0059】

PVPVA-20-HME（薬物配合２０％）及びPVPVA-40-HME（薬物配合４０％）を、さまざまな量のＰＶＰ-ＶＡで同様に製造した（表３参照）。

【0060】

【表3】

【0061】

実施例４ Ａ形及びＡＳＤの溶解度プロファイル
リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）： リン酸二水素カリウム３．４０ｇ及び水酸化ナトリウム０．４５ｇを水５００ｍＬに溶解した。

【0062】

Ａ形： Ａ形試料約８．０ｍｇを、３０ｍＬガラスバイアルに入ったリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）２０ｍＬに加えた。バイアルに蓋をし、振とう機に入れ、３７℃１５０ｒｐｍで振とうを続けた。指示された時点（１０、３０、６０、１２０、２４０分）で懸濁液の一部を取り出し、０．４５μｍフィルターでろ過し、ろ液の最初の部分は廃棄した。ろ液を希釈し、ＨＰＬＣで分析した。結果（３回の繰り返しの平均）を表２及び図１に示す。

【0063】

ＡＳＤ： 適切な量のＡＳＤ（約３．０ｍｇの化合物Ｉ）を、３０ｍＬガラスバイアルに入ったリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）７．５ｍＬに加えた。バイアルに蓋をし、振とう機に入れ、３７℃１５０ｒｐｍで振とうを続けた。指示された時点（１０、３０、６０、１２０、２４０分）で懸濁液の一部を取り出し、１２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、透明な溶液を得、これをＨＰＬＣで分析した。結果（３回の繰り返しの平均）を表４及び図１に示す。

【0064】

【表4】

【0065】

Ａ形がＨＰＭＣ-ＡＳ又はＰＶＰ-ＶＡでＡＳＤに変換された後、溶解度が大幅に増加した結果が示された。薬物の配合量が増加するにつれて、ＡＳＤの溶解度は低下し、加熱溶融押出しで製造したＰＶＰ-ＶＡを含むＡＳＤでは、この低下は顕著である。

【0066】

実施例５ ガラス転移温度の測定
Ａ形： 正確に秤量したＡ形試料（２～５ｍｇ）をＤＳＣパンに入れ、密封し、TA Instruments Q2000に入れた。パンを室温から２３０℃まで２０℃／分で加熱し、５分後、５０℃／分で０℃まで急冷した。さらに５分後、ＤＳＣ分析を０～２１０℃の間で昇温速度１０℃／分で行った。ガラス転移温度（Ｔｇ）を表３にまとめる。

【0067】

ＡＳＤ： 正確に秤量したＡＳＤ試料（２～５ｍｇ）をＤＳＣパンに入れ、密封し、TA Instruments Q2000に入れた。パンを室温から１３５℃まで２０℃／分で加熱し、５分後、５０℃／分で０℃まで急冷した。さらに５分後、ＤＳＣ分析を０～２１０℃の間で昇温速度１０℃／分で行った（図２及び図３）。ガラス転移温度（Ｔｇ）を表５にまとめる。

【0068】

【表5】

【0069】

ＤＳＣ曲線は、ガラス転移温度が１つしかなく、融解のピークがないことを示し、このことは、化合物Ｉが両者の技術で製造された担体中で非晶質の状態で存在することを示す。薬物の配合量を１０％から４０％に増やすと、Ｔｇが低下し、したがって相分離の危険性が増加する。薬物の配合量を低く維持して、物理的安定性を確保にすることが望ましい。

【0070】

実施例６ ＸＲＰＤ
電流：４０ｍＡ、電圧：４０ｋＶ、２θ：５～４０°、走査ステップ：０．０２６３°及び走査速度：０．３２８２°／分によるＸＲＰＤ測定のために、各Ａ形結晶及びＡＳＤの約１０ｍｇをシリコンチップ上に噴霧した。結果を図４（ＨＰＭＣ-ＡＳ）及び図５（ＰＶＰ-ＶＡ）に示す。噴霧乾燥又は加熱溶融押出しで製造したＡＳＤ中の化合物Ｉは、非晶質状態であった。ＡＳＤ粉末は、ＸＲＰＤで結晶回折ピークを示さないが、Ａ形結晶は特徴的な回折ピークを示す。

【0071】

実施例７ 高湿度条件における薬物１０％配合ＡＳＤの吸湿性
HPMCAS-10-SDD及びPVPVA-10-HMEのＡＳＤを、それぞれ蓋をしていない褐色のガラスバイアルに移し、次いで、デシケーターに入れて、吸湿性を調査した。デシケーター内の相対湿度（ＲＨ）９２．５％を維持するために、底部に飽和硝酸カリウム溶液を入れた。０日及び１０日にＡＳＤを秤量し、それらの外観を確認した。重量増加を表６に示すように計算した。高湿度条件での１０日後、HPMCAS-10-SDD固体分散体は、白色又はほぼ白色の粉末として残存し、外観に明らかな変化はなく、吸湿性は低かった。これに対して、PVPVA-10-HME固体分散体は、ほぼ白色の粉末から透明な半固体へのある程度の外観の変化と、吸湿のため著しい重量増加があり、その高い吸湿性を示し、これは、担体ＰＶＰ-ＶＡの高い吸湿性と関連している。

【0072】

【表6】

【0073】

実施例８ ＡＳＤの安定性評価
ＡＳＤ試料（HPMCAS-10-SDD及びPVPVA-10-HME）それぞれを入れ、蓋をした褐色ガラスバイアルを安定性試験チャンバー内に置いた。２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで、１１日及び３０日後に、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、溶解度及び相対物質について、試料を評価した。

【0074】

４０℃／７５％ＲＨで、１１日及び３０日間保存した後、PVPVA-10-HME ASDの外観は、ほぼ白色の粉末から褐色ボトルの内壁に付着した透明な半固体へと著しく変化し、これは許容できない。振とう中も、試料は壁に付着し続け、測定のために試料を採取しなかった。HPMCAS-10-SDD ASDは、同じ条件で１１日及び３０日間保存後も正常に見え、HPMCAS-10-SDDの物理的及び化学的安定性がより優れており、製品の仕様が満たされていることが更に示された。

【0075】

1) ＸＲＰＤの結果
(A) ２５℃／６０％ＲＨ・密封、及び(B) ４０℃／７５％ＲＨ・密封で、０～３０日間保存した後のHPMCAS-10-SDDのＸＲＰＤチャートを図６に示す。２５℃／６０％ＲＨ・密封で、０～３０日間保存したPVPVA-10-HMEのＸＲＰＤチャートを図７に示す。ＡＳＤ試料中には結晶の回折ピークが観察されない結果が示され、ＡＳＤ試料は少なくとも３０日間非晶質であることを示す。

【0076】

2) ＤＳＣの結果
(A) ２５℃／６０％ＲＨ・密封、及び(B) ４０℃／７５％ＲＨ・密封で、０～３０日間保存した後のHPMCAS-10-SDDのＤＳＣ曲線を図８に示す。追加の融解ピークはなく、１つのＴｇのみが観察される結果が示され、ＡＳＤ試料は少なくとも３０日間非晶質であることを示す。

【0077】

3) 溶解度の結果
図１０は、(A) ２５℃／６０％ＲＨ・密封、及び(B) ４０℃／７５％ＲＨ・密封で、異なる期間（０日、１１日及び３０日間）保存した後のHPMCAS-10-SDD（ｐＨ６．８リン酸緩衝液、ｎ＝３）の溶解度曲線を示す。図１１は、２５℃／６０％ＲＨ・密封で、異なる期間（０日、１１日、３０日間）保存した後のPVPVA-10-HME（ｐＨ６．８リン酸緩衝液、ｎ＝３）の溶解度曲線を示す。これらの条件で３０日間保存した後、２つのＡＳＤ試料の溶解度プロファイルは明らかに変化しない結果が示された。

【0078】

4) 相対物質の結果
(A) ２５℃／６０％ＲＨ・密封、及び(B) ４０℃／７５％ＲＨ・密封で、保存した後のHPMCAS-10-SDD、並びに、２５℃／６０％ＲＨ・密封で異なる期間（０日、１１日及び３０日間）保存した後のPVPVA-10-HMEの相対的な物質の評価を表７にまとめる。これらの条件で１１日及び３０日間保存した後の２つのＡＳＤ試料の相対物質に、明らかな変化がなかった結果が示され、これらの試料の安定性は許容可能であった。

【0079】

【表7】

【0080】

実施例９ in vivo ＰＫ
Ａ形及びHPMCAS-10-SDDそれぞれを、添加物と共に製剤化した。ビーグル犬に経口投与した２つの製剤のＰＫ特性を評価した。各製剤を、体重８～１２ｋｇの３匹のイヌで試験した。

【0081】

1) Ａ形製剤のin vivo ＰＫの測定
製剤を湿式造粒法で調製した。最初に、表８に従い、さまざまな量のマンニトール、アルファ化デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム及びドデシル硫酸ナトリウムを均一に混合した。次に、Ａ形及びポビドンＫ３０を適切な量の無水アルコールに添加し、撹拌し、付着剤として混合した。最後に、付着剤を均一に混合した添加物に加え、造粒し、乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合して粉末にした。

【0082】

【表8】

【0083】

上記製剤を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）に加え、０．６ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉが含まれる懸濁液を得た。次いで、懸濁液を、絶食させたビーグル犬に５ｍＬ／ｋｇで経口投与したが、この用量は３ｍｇ／ｋｇに相当する。投与後０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間に血液試料を採取した。化合物Ｉの濃度を、API-4500質量分析計によるＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析で定量した。WinNonlinを用いてＰＫパラメータを計算し、結果を表８に要約する。

【0084】

2) HPMCAS-10-SDD製剤のin vivo ＰＫの測定
製剤を乾式造粒法で調製した。表９に従い、HPMCAS-10-SDD、マンニトール、結晶セルロース、さまざまな量のアルファ化デンプン及び二酸化ケイ素を均一に混合し、乾式造粒し、ステアリン酸マグネシウムを加えて打錠した。

【0085】

【表9】

【0086】

４つの錠剤を、絶食させたビーグル犬に用量３ｍｇ／ｋｇで経口投与した。投与後０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間に血液を採取した。化合物Ｉの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析で定量した。WinNonlinを用いてＰＫパラメータを計算し、結果を表１０に要約する。

【0087】

【表10】

【0088】

結果は、HPMCAS-10-SDDがＡ形よりも、ビーグル犬のＣｍａｘ及びＡＵＣについて、良好であることを示す。

【0089】

以上は、本発明の好ましい態様について説明したものであり、特許請求の範囲に記載した本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の変更が可能であることを理解されたい。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【手続補正書】

【提出日】2024-07-03

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0066】

実施例５ ガラス転移温度の測定
Ａ形： 正確に秤量したＡ形試料（２～５ｍｇ）をＤＳＣパンに入れ、密封し、TA Instruments Q2000に入れた。パンを室温から２３０℃まで２０℃／分で加熱し、５分後、５０℃／分で０℃まで急冷した。さらに５分後、ＤＳＣ分析を０～２１０℃の間で昇温速度１０℃／分で行った。ガラス転移温度（Ｔｇ）を表５にまとめる。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0083】

上記製剤を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）に加え、０．６ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉが含まれる懸濁液を得た。次いで、懸濁液を、絶食させたビーグル犬に５ｍＬ／ｋｇで経口投与したが、この用量は３ｍｇ／ｋｇに相当する。投与後０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間に血液試料を採取した。化合物Ｉの濃度を、API-4500質量分析計によるＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析で定量した。WinNonlinを用いてＰＫパラメータを計算し、結果を表１０に要約する。

【国際調査報告】