特表2024-539726Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの結晶形態
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-29
(54)【発明の名称】Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの結晶形態
(51)【国際特許分類】
C07D 209/42 20060101AFI20241022BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20241022BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20241022BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20241022BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20241022BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20241022BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20241022BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20241022BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20241022BHJP
A61K 9/30 20060101ALI20241022BHJP
A61K 9/36 20060101ALI20241022BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241022BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241022BHJP
【ＦＩ】
C07D209/42 CSP
A61K31/496
A61K47/38
A61K47/36
A61K47/26
A61K47/02
A61K47/32
A61K47/12
A61K9/20
A61K9/30
A61K9/36
A61P35/00
A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024526809
(86)(22)【出願日】2022-10-31
(85)【翻訳文提出日】2024-06-24
(86)【国際出願番号】 US2022078962
(87)【国際公開番号】W WO2023077117
(87)【国際公開日】2023-05-04
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/127945
(32)【優先日】2021-11-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】63/280,972
(32)【優先日】2021-11-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】513137330
【氏名又は名称】エピザイム，インコーポレイティド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】コナーズ， ウィリアム エイチ．
(72)【発明者】
【氏名】ラソ， スティーブン ダブリュー．
(72)【発明者】
【氏名】シ， メイティン
(72)【発明者】
【氏名】ワン， ルイピン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA44
4C076BB01
4C076CC27
4C076DD41
4C076DD67
4C076EE31
4C076EE32
4C076FF01
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA35
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4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB26
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC50
4C086GA07
4C086GA12
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
(57)【要約】
本開示は、Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド、Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロクロリド、およびＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロブロミドの結晶形態、これらの結晶形態を含む医薬組成物、これらの結晶形態を製造する方法、ならびにこれらの結晶形態を被験体に投与することを含む、被験体における疾患、状態、または障害を処置する方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）遊離塩基形態ＩＩ、遊離塩基形態ＩＩＩ、もしくは遊離塩基形態ＩＶ、もしくはそれらの混合物を有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド、または（ｂ）ＨＣｌ形態Ｉ、もしくはＨＣｌ形態ＩＩ、もしくはそれらの混合物を有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロクロリド、または
（ｃ）ＨＢｒ形態Ｉを有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロブロミド
の結晶形態であって、
（ｉ）遊離塩基形態ＩＩが、ＣｕＫα放射線を使用した、７．０、１４．０、１８．０、および２０．２度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、前記２Θ値は±０．２度２Θであり、
（ｉｉ）遊離塩基形態ＩＩＩが、ＣｕＫα放射線を使用した、７．６、１４．８、１８．０、および１９．８度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、前記２Θ値は±０．２度２Θであり、
（ｉｉｉ）遊離塩基形態ＩＶが、ＣｕＫα放射線を使用した、１４．８、１８．１、１９．１、１９．９、および２０．５度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、前記２Θ値は±０．２度２Θであり、
（ｉｖ）ＨＣｌ形態Ｉが、ＣｕＫα放射線を使用した、１４．６および２５．０度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、前記２Θ値は±０．２度２Θであり、
（ｖ）ＨＣｌ形態ＩＩが、ＣｕＫα放射線を使用した、１５．２、１６．０、１７．７、および２２．６度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、前記２Θ値は±０．２度２Θであり、
（ｖｉ）ＨＢｒ形態Ｉが、ＣｕＫα放射線を使用した、１８．８、２５．１、および２６．５度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、前記２Θ値は±０．２度２Θである、
結晶形態。
【請求項2】
遊離塩基形態ＩＩを有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項3】
遊離塩基形態ＩＩＩを有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項4】
遊離塩基形態ＩＶを有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項5】
約５％またはそれ未満のＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの任意の他の物理的形態を含む、請求項２から４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項6】
ＨＣｌ形態Ｉを有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロクロリドである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項7】
ＨＣｌ形態ＩＩを有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロクロリドである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項8】
約５％またはそれ未満のＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロクロリドの任意の他の物理的形態を含む、請求項６または７に記載の結晶形態。
【請求項9】
ＨＢｒ形態Ｉを有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロクロリドである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項10】
約５％またはそれ未満のＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロブロミドの任意の他の物理的形態を含む、請求項９に記載の結晶形態。
【請求項11】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の結晶形態と、１種または複数種の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項12】
前記１種または複数種の医薬的に許容される賦形剤が、延性希釈剤、脆性希釈剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤、または滑沢剤、またはそれらの組合せを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記１種または複数種の医薬的に許容される賦形剤が、微結晶性セルロース、部分的にアルファ化されたトウモロコシデンプン、無水ラクトース、マンニトール、無水第二リン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸、またはそれらの組合せを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項14】
（ａ）約２５％ｗ／ｗの前記結晶形態と、（ｂ）約３５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと、
（ｃ）約３５％ｗ／ｗの無水ラクトースと、
（ｄ）約３％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
フィルムコーティングをさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記フィルムコーティング組成物が、ＨＰＭＣ２９１０／ヒプロメロース、二酸化チタン、およびマクロゴール／ＰＥＧを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
フィルムコーティングされた錠剤として製剤化された、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
請求項１１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造する方法であって、前記方法が、前記結晶形態を前記１種または複数種の医薬的に許容される賦形剤とブレンドすることを含む、方法。
【請求項19】
がんの処置を必要とする被験体におけるがんを処置する方法であって、前記方法が、治療的に有効な量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の結晶形態、または治療的に有効な量の請求項１１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項20】
前記がんが、表２のがんのうちのいずれか１つまたは複数である、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記がんが血液がんである、請求項１９に記載の方法。
【請求項22】
前記血液がんが、表３のがんのうちのいずれか１つまたは複数である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記血液がんがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記血液がんがマントル細胞リンパ腫である、請求項２２に記載の方法。
【請求項25】
前記血液がんが多発性骨髄腫である、請求項２２に記載の方法。
【請求項26】
前記血液がんがｔ（４；１４）多発性骨髄腫である、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
治療的に有効な量の抗がん剤を前記被験体に投与することをさらに含む、請求項１９から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記抗がん剤が、１種もしくは複数種のグルココルチコイド受容体アゴニスト、１種もしくは複数種の免疫調節薬、１種もしくは複数種のプロテアソーム阻害剤、１種もしくは複数種のＢｃｌ－２阻害剤、１種もしくは複数種の多面発現経路調節剤、１種もしくは複数種のＸＰＯ１阻害剤、１種もしくは複数種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、１種もしくは複数種のＥＺＨ２阻害剤、１種もしくは複数種のＢＴＫ阻害剤、１種もしくは複数種の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、１種もしくは複数種のアルキル化剤、１種もしくは複数種のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、１種もしくは複数種のビンカアルカロイド、１種もしくは複数種の白金系薬、１種もしくは複数種のヌクレオシド抗がん剤、１種もしくは複数種のＰＩ３Ｋ阻害剤、１種もしくは複数種のＣＤＫ４／６阻害剤、または１種もしくは複数種のＣＡＲＭ１阻害剤、またはそれらの組合せを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記抗がん剤がグルココルチコイド受容体アゴニストを含む、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項30】
前記グルココルチコイド受容体アゴニストがデキサメタゾンである、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記抗がん剤が免疫調節薬を含む、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記免疫調節薬が、ポマリドミドまたはレナリドミドである、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記抗がん剤がプロテアソーム阻害剤を含む、請求項２７から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記抗がん剤がＢｃｌ－２阻害剤を含む、請求項２７から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記Ｂｃｌ－２阻害剤がベネトクラクスである、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
前記抗がん剤が多面発現経路調節剤を含む、請求項２７から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記多面発現経路調節剤がＣＣ－１２２である、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記抗がん剤がＸＰＯ１阻害剤を含む、請求項２７から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記ＸＰＯ１阻害剤がセリネクサーである、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記抗がん剤がヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む、請求項２７から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤がパノビノスタットである、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
前記抗がん剤がＥＺＨ２阻害剤である、請求項２７から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記ＥＺＨ２阻害剤がタゼメトスタットである、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
前記抗がん剤がＢＴＫ阻害剤を含む、請求項２７から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、アカラブルチニブ、またはザヌブルチニブである、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
前記抗がん剤が抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む、請求項２７から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記抗ＣＤ２０モノクローナル抗体がリツキシマブである、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
前記抗がん剤がＰＩ３Ｋ阻害剤を含む、請求項２７から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤がコパンリシブである、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記抗がん剤がＣＤＫ４／６阻害剤を含む、請求項２７から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブである、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
前記抗がん剤がＣＡＲＭ１阻害剤を含む、請求項２７から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
前記ＣＡＲＭ１阻害剤がＥＺＭ２３０２である、請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
前記抗がん剤がアルキル化剤を含む、請求項２７から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
前記アルキル化剤がマホスファミドである、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
前記抗がん剤がトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む、請求項２７から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記トポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、ドキソルビシンおよびエトポシドである、請求項５７に記載の方法。
【請求項59】
前記抗がん剤がビンカアルカロイドを含む、請求項２７から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
前記ビンカアルカロイドがビンクリスチンである、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
前記抗がん剤が白金系薬を含む、請求項２７から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
前記白金系薬が、カルボプラチンまたはオキサリプラチンである、請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
前記抗がん剤がヌクレオシド抗がん剤を含む、請求項２７から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
前記ヌクレオシド抗がん剤がゲムシタビンである、請求項６３に記載の方法。
【請求項65】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項１１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、前記結晶形態または前記医薬組成物をそれを必要とする被験体に投与するための指示書とを含む、キット。
【請求項66】
抗がん剤をさらに含む、請求項６５に記載のキット。
【請求項67】
請求項１９から２６のいずれか一項に記載の方法を行うためのキットであって、前記キットが、（ａ）前記結晶形態または前記医薬組成物、および（ｂ）前記結晶形態または前記医薬組成物を前記被験体に投与するための指示書を含む、キット。
【請求項68】
請求項２７から６４のいずれか一項に記載の方法を行うためのキットであって、前記キットが、（ａ）前記結晶形態または前記医薬組成物、（ｂ）前記結晶形態または前記医薬組成物を前記被験体に投与するための指示書、（ｃ）前記抗がん剤、および（ｄ）前記抗がん剤を前記被験体に投与するための指示書を含む、キット。
【請求項69】
請求項１に記載の遊離塩基形態ＩＩを製造する方法であって、前記方法が、（ｉ）Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドをエタノールおよび水中で加熱して、溶液を得ることと、
（ｉｉ）前記溶液を約０℃に冷却することと、
（ｉｉｉ）必要に応じて、前記溶液に種晶を添加することと、
（ｉｖ）前記遊離塩基形態ＩＩを単離することと
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の背景
発明の分野
本開示は、Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（「化合物１」）、Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロクロリド（「化合物１ ＨＣｌ」）、およびＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロブロミド（「化合物１ ＨＢｒ」）の結晶形態；化合物１、化合物１ ＨＣｌ、および化合物１ ＨＢｒの結晶形態を含む医薬組成物；化合物１、化合物１ ＨＣｌ、および化合物１ ＨＢｒの結晶形態を製造する方法；ならびに化合物１、化合物１ ＨＣｌ、および化合物１ ＨＢｒの結晶形態を被験体に投与することを含む、被験体における疾患、状態、または障害を処置する方法を提供する。
発明の分野
本開示は、Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（「化合物１」）、Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロクロリド（「化合物１ ＨＣｌ」）、およびＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロブロミド（「化合物１ ＨＢｒ」）の結晶形態；化合物１、化合物１ ＨＣｌ、および化合物１ ＨＢｒの結晶形態を含む医薬組成物；化合物１、化合物１ ＨＣｌ、および化合物１ ＨＢｒの結晶形態を製造する方法；ならびに化合物１、化合物１ ＨＣｌ、および化合物１ ＨＢｒの結晶形態を被験体に投与することを含む、被験体における疾患、状態、または障害を処置する方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
背景
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（「化合物１」）は、ＫＭＴ３Ａとしても公知の、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）Ｓｕ（ｖａｒ）３－９、Ｅｎｈａｎｃｅｒ－ｏｆ－ｚｅｓｔｅ、Ｔｒｉｔｈｏｒａｘドメイン含有２（ＳＥＴＤ２）の酵素活性の小分子阻害剤である。この化合物およびその合成の方法は、国際公開第２０２０／０３７０７９号において開示されている。
被験体におけるがん、ならびに他の疾患、障害、および状態の処置における使用のための化合物１の固体形態が必要とされている。
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（「化合物１」）は、ＫＭＴ３Ａとしても公知の、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）Ｓｕ（ｖａｒ）３－９、Ｅｎｈａｎｃｅｒ－ｏｆ－ｚｅｓｔｅ、Ｔｒｉｔｈｏｒａｘドメイン含有２（ＳＥＴＤ２）の酵素活性の小分子阻害剤である。この化合物およびその合成の方法は、国際公開第２０２０／０３７０７９号において開示されている。
被験体におけるがん、ならびに他の疾患、障害、および状態の処置における使用のための化合物１の固体形態が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】国際公開第２０２０／０３７０７９号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
発明の概要
一態様では、本開示は、化合物１の結晶形態、化合物１ ＨＣｌの結晶形態、および化合物１ ＨＢｒの結晶形態を提供する。
一態様では、本開示は、化合物１の結晶形態、化合物１ ＨＣｌの結晶形態、および化合物１ ＨＢｒの結晶形態を提供する。
【0005】
別の態様では、本開示は、化合物１の結晶形態、化合物１ ＨＣｌの結晶形態、または化合物１ ＨＢｒの結晶形態と、１種または複数種の医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【0006】
別の態様では、本開示は、化合物１の結晶形態の結晶形態、化合物１ ＨＣｌの結晶形態、または化合物１ ＨＢｒの結晶形態を製造する方法を提供する。
【0007】
別の態様では、本開示は、化合物１の結晶形態、化合物１ ＨＣｌの結晶形態、または化合物１ ＨＢｒの結晶形態を投与して、疾患、障害、または状態、たとえば、がんの処置を必要とする被験体における被験体における疾患、障害、または状態、たとえば、がんを処置する方法を提供する。
【0008】
別の態様では、本開示は、被験体における疾患、障害、または状態、たとえばがんの処置における使用のための、化合物１の結晶形態、化合物１ ＨＣｌの結晶形態、もしくは化合物１ ＨＢｒの結晶形態、またはその組成物を提供する。
【0009】
別の態様では、本開示は、被験体における被験体における疾患、障害、または状態、たとえばがんを処置するための薬剤の製造における使用のための化合物１の結晶形態、化合物１ ＨＣｌの結晶形態、または化合物１ ＨＢｒの結晶形態を提供する。
【0010】
別の態様では、本開示は、化合物１の結晶形態、化合物１ ＨＣｌの結晶形態、または化合物１ ＨＢｒの結晶形態を含むキットを提供する。
【0011】
別の態様では、本開示は、化合物１の結晶形態、化合物１ ＨＣｌの結晶形態、または化合物１ ＨＢｒの結晶形態と１種または複数種の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を製造する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【発明を実施するための形態】
【0028】
発明の詳細な説明
Ｉ．本開示の結晶形態（複数）
一実施形態では、本開示は、化合物１の結晶形態を提供する。これらは「遊離塩基」形態と呼ばれる。
遊離塩基形態Ｉ
Ｉ．本開示の結晶形態（複数）
一実施形態では、本開示は、化合物１の結晶形態を提供する。これらは「遊離塩基」形態と呼ばれる。
遊離塩基形態Ｉ
【0029】
別の実施形態では、化合物１の結晶形態は、ＣｕＫα放射線を使用した、７．０、９．８、１４．１、１４．９、１５．２、１７．５、１８．１、１９．２、２０．０、２０．７、２２．５、および２３．９度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。この結晶形態は、「遊離塩基形態Ｉ」と呼ばれる。遊離塩基形態Ｉは、遊離塩基形態ＩＩおよび遊離塩基形態ＩＶの混合物である。下記を参照されたい。
【0030】
別の実施形態では、遊離塩基形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．０、１４．０、１８．０、２０．０、および２０．７度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0031】
別の実施形態では、遊離塩基形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、図１に描写されるものと本質的に同じであるＸＲＰＤディフラクトグラムを有すると特徴付けられる。
【0032】
別の実施形態では、遊離塩基形態Ｉは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）に基づいて約４１．９℃の開始温度および約６２．６℃のピーク温度、約７０．５℃の開始温度および約８０．０℃のピーク温度、約１３２．９℃の開始温度および約１４４．１のピーク温度、ならびに約２１４．５℃の開始温度および約２２０．０℃のピーク温度を有する熱イベントを有すると特徴付けられる。
遊離塩基形態ＩＩ
遊離塩基形態ＩＩ
【0033】
別の実施形態では、化合物１の結晶形態は、ＣｕＫα放射線を使用した、表Ａに列挙されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。この結晶形態は、「遊離塩基形態ＩＩ」と呼ばれる。遊離塩基形態ＩＩは無水である。
【0034】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、表Ａに列挙されるｄ－面間隔を有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられる。
【0035】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．０、９．８、１１．１、１４．０、１５．２、１５．５、１６．８、１７．５、１８．０、１９．６、２０．２、２０．８、２１．１、２２．１、２２．５、２３．９、２４．４、２４．８、２５．１、２６．０、２８．３、２９．４、および３０．０度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0036】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．０、９．８、１０．０、１１．０、１１．２、１４．０、１４．３、１５．１、１５．５、１５．９、１６．２、１６．８、１７．５、１８．０、１９．４、１９．６、２０．２、２０．８、２１．１、２２．１、２２．４、２３．８、２４．４、２４．８、２５．１、２５．７、２５．９、２６．２、２７．２、２７．９、２８．３、２８．６、２９．４、３０．０、３０．４、３１．０、３１．４、３２．１、３２．７、３３．１、３３．４、３４．０、３４．３、３４．９、３５．１、３６．１、３６．５、３７．１、３７．７、３８．３、３８．６、３８．８、および／または３９．４度２Θにおいて少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0037】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．０、９．８、１１．１、１４．０、１５．２、１５．５、１６．８、１７．５、１８．０、１９．６、２０．２、２０．８、２１．１、２２．１、２２．５、２３．９、２４．４、２４．８、２５．１、２６．０、２８．３、２９．４、および／または３０．０度２Θにおいて少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0038】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．０、９．８、１０．０、１１．０、１１．２、１４．０、１４．３、１５．１、１５．５、１５．９、１６．２、１６．８、１７．５、１８．０、１９．４、１９．６、２０．２、２０．８、２１．１、２２．１、２２．４、２３．８、２４．４、２４．８、２５．１、２５．７、２５．９、２６．２、２７．２、２７．９、２８．３、２８．６、２９．４、３０．０、３０．４、３１．０、３１．４、３２．１、３２．７、３３．１、３３．４、３４．０、３４．３、３４．９、３５．１、３６．１、３６．５、３７．１、３７．７、３８．３、３８．６、３８．８、および／または３９．４度２Θにおいて少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0039】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．０、９．８、１１．１、１４．０、１５．２、１５．５、１６．８、１７．５、１８．０、１９．６、２０．２、２０．８、２１．１、２２．１、２２．５、２３．９、２４．４、２４．８、２５．１、２６．０、２８．３、２９．４、および／または３０．０度２Θにおいて少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0040】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．０、９．８、１０．０、１１．０、１１．２、１４．０、１４．３、１５．１、１５．５、１５．９、１６．２、１６．８、１７．５、１８．０、１９．４、１９．６、２０．２、２０．８、２１．１、２２．１、２２．４、２３．８、２４．４、２４．８、２５．１、２５．７、２５．９、２６．２、２７．２、２７．９、２８．３、２８．６、２９．４、３０．０、３０．４、３１．０、３１．４、３２．１、３２．７、３３．１、３３．４、３４．０、３４．３、３４．９、３５．１、３６．１、３６．５、３７．１、３７．７、３８．３、３８．６、３８．８、および／または３９．４度２Θにおいて少なくとも５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0041】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．０、９．８、１１．１、１４．０、１５．２、１５．５、１６．８、１７．５、１８．０、１９．６、２０．２、２０．８、２１．１、２２．１、２２．５、２３．９、２４．４、２４．８、２５．１、２６．０、２８．３、２９．４、および／または３０．０度２Θにおいて少なくとも５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0042】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．０、１４．０、１８．０、および２０．２度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0043】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、図２に描写されるものと本質的に同じであるＸＲＰＤディフラクトグラムを有すると特徴付けられる。
【0044】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩは、３２９２、２９３４、２８６０、１６２８、１５２８、１５０８、１４４９、１２４８、７９１、７７７、および７４５ｃｍ－１において伸縮を有する赤外線（ＩＲ）スペクトルを有すると特徴付けられ、ここで、ｃｍ－１値は±４ｃｍ－１である。
【0045】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩは、図３に描写されるものと本質的に同じであるＩＲスペクトルを有すると特徴付けられる。
【0046】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）に基づいた約２２４．３℃の開始温度および約２２５．７℃のピーク温度を有する融点を有すると特徴付けられる。
【0047】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩは、図４に描写されるものと本質的に同じであるＤＳＣサーモグラムを有すると特徴付けられる。
遊離塩基形態ＩＩＩ
遊離塩基形態ＩＩＩ
【0048】
別の実施形態では、化合物１の結晶形態は、ＣｕＫα放射線を使用した、表Ｂに列挙されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。この結晶形態は、「遊離塩基形態ＩＩＩ」と呼ばれる。遊離塩基形態ＩＩＩは、遊離塩基形態ＩＶの脱水された形態である。下記を参照されたい。
【0049】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、表Ｂに列挙されるｄ－面間隔を有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられる。
【0050】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．６、９．３、１４．８、１５．４、１５．５、１７．１、１７．５、１８．０、１９．８、２２．１、２２．７、２６．０、２７．７、および２９．８度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．６、９．３、１４．８、１５．４、１５．５、１７．１、１７．５、１８．０、１９．８、２２．１、２２．７、２６．０、２７．７、および／または２９．８度２Θにおいて少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0051】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．６、９．３、１４．８、１５．４、１５．５、１７．１、１７．５、１８．０、１９．８、２２．１、２２．７、２６．０、２７．７、および／または２９．８度２Θにおいて少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0052】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．６、９．３、１４．８、１５．４、１５．５、１７．１、１７．５、１８．０、１９．８、２２．１、２２．７、２６．０、２７．７、および／または２９．８度２Θにおいて少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0053】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．６、９．３、１４．８、１５．４、１５．５、１７．１、１７．５、１８．０、１９．８、２２．１、２２．７、２６．０、２７．７、および／または２９．８度２Θにおいて少なくとも５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0054】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．６、１４．８、１８．０、および１９．８度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0055】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、図５に描写されるものと本質的に同じであるＸＲＰＤディフラクトグラムを有すると特徴付けられる。
【0056】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩＩは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）に基づいた約１３９．０℃、１７６．１℃、および２２３．２℃のピーク温度を有する熱イベントを有すると特徴付けられる。
【0057】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩＩは、図６に描写されるものと本質的に同じであるＤＳＣサーモグラムを有すると特徴付けられる。
遊離塩基形態ＩＶ
遊離塩基形態ＩＶ
【0058】
別の実施形態では、化合物１の結晶形態は、ＣｕＫα放射線を使用した、表Ｃに列挙されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。この結晶形態は、「遊離塩基形態ＩＶ」と呼ばれる。遊離塩基形態ＩＶは、式：化合物１・ｘＨ２Ｏによって表される水和物であり、式中、ｘは約３である。
【0059】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＶは、ＣｕＫα放射線を使用した、表Ｃに列挙されるｄ－面間隔を有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられる。
【0060】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＶは、ＣｕＫα放射線を使用した、６．２、７．０、９．０、９．８、１３．８、１４．５、１４．８、１５．９、１６．４、１８．１、１８．７、１９．１、１９．９、２０．５、２１．７、２２．４、２２．９、２３．６、２４．５、２５．５、２６．２、２６．６、２８．８、２９．８、および３０．９度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＶは、ＣｕＫα放射線を使用した、６．２、７．０、９．０、９．８、１３．８、１４．５、１４．８、１５．９、１６．４、１８．１、１８．７、１９．１、１９．９、２０．５、２１．７、２２．４、２２．９、２３．６、２４．５、２５．５、２６．２、２６．６、２８．８、２９．８、および／または３０．９度２Θにおいて少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0061】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＶは、ＣｕＫα放射線を使用した、６．２、７．０、９．０、９．８、１３．８、１４．５、１４．８、１５．９、１６．４、１８．１、１８．７、１９．１、１９．９、２０．５、２１．７、２２．４、２２．９、２３．６、２４．５、２５．５、２６．２、２６．６、２８．８、２９．８、および／または３０．９度２Θにおいて少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0062】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＶは、ＣｕＫα放射線を使用した、６．２、７．０、９．０、９．８、１３．８、１４．５、１４．８、１５．９、１６．４、１８．１、１８．７、１９．１、１９．９、２０．５、２１．７、２２．４、２２．９、２３．６、２４．５、２５．５、２６．２、２６．６、２８．８、２９．８、および／または３０．９度２Θにおいて少なくとも５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0063】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＶは、ＣｕＫα放射線を使用した、１４．８、１８．１、１９．１、１９．９、および２０．５度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、ＣｕＫα放射線を使用して２Θ値は±０．２度２Θであり、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0064】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＶは、ＣｕＫα放射線を使用した、図７に描写されるものと本質的に同じであるＸＲＰＤディフラクトグラムを有すると特徴付けられる。
【0065】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＶは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）に基づいた約９４．７℃、１３９．２℃、１６６．２℃、および２２２．８℃のピーク温度を有する熱イベントを有すると特徴付けられる。
【0066】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩＩは、図８に描写されるものと本質的に同じであるＤＳＣサーモグラムを有すると特徴付けられる。
【0067】
別の実施形態では、本開示は、化合物１ ＨＣｌの結晶形態を提供する。
ＨＣｌ形態Ｉ
ＨＣｌ形態Ｉ
【0068】
別の実施形態では、化合物１の結晶形態は、ＣｕＫα放射線を使用した、表Ｄに列挙されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。この結晶形態は、「ＨＣｌ形態Ｉ」と呼ばれる。ＨＣｌ形態Ｉは、式：化合物１ ＨＣｌ・ｘＨ２Ｏによって表される水和物であり、式中、ｘは約１である。
【0069】
別の実施形態では、ＨＣｌ形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、表Ｄに列挙されるｄ－面間隔を有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられる。
【0070】
別の実施形態では、ＨＣｌ形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、１３．６、１４．６、１４．８、１６．８、１７．６、１８．６、２０．３、２１．１、２１．６、２２．６、２４．１、２５．１、２５．４、２５．８、２６．４、２７．６、および３０．３度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。別の実施形態では、ＨＣｌ形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、１３．６、１４．６、１４．８、１６．８、１７．６、１８．６、２０．３、２１．１、２１．６、２２．６、２４．１、２５．１、２５．４、２５．８、２６．４、２７．６、および／または３０．３度２Θにおいて少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0071】
別の実施形態では、ＨＣｌ形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、１３．６、１４．６、１４．８、１６．８、１７．６、１８．６、２０．３、２１．１、２１．６、２２．６、２４．１、２５．１、２５．４、２５．８、２６．４、２７．６、および／または３０．３度２Θにおいて少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0072】
別の実施形態では、ＨＣｌ形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、１３．６、１４．６、１４．８、１６．８、１７．６、１８．６、２０．３、２１．１、２１．６、２２．６、２４．１、２５．１、２５．４、２５．８、２６．４、２７．６、および／または３０．３度２Θにおいて５つ３つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0073】
別の実施形態では、ＨＣｌ形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、１３．６、１４．６、２２．６、２４．１、２５．０、および２６．４度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0074】
別の実施形態では、ＨＣｌ形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、１４．６および２５．０度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0075】
別の実施形態では、ＨＣｌ形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、図９に描写されるものと本質的に同じであるＸＲＰＤディフラクトグラムを有すると特徴付けられる。
【0076】
別の実施形態では、ＨＣｌ形態Ｉは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）に基づいた９６．１℃の開始温度および１５１．４℃のピーク温度を有する融点を有すると特徴付けられる。
【0077】
別の実施形態では、ＨＣｌ形態Ｉは、図１０に描写されるものと本質的に同じであるＤＳＣサーモグラムを有すると特徴付けられる。
ＨＣｌ形態ＩＩ
ＨＣｌ形態ＩＩ
【0078】
別の実施形態では、化合物１の結晶形態は、ＣｕＫα放射線を使用した、表Ｅに列挙されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。この結晶形態は、「ＨＣｌ形態ＩＩ」と呼ばれる。ＨＣｌ形態ＩＩは無水である。
【0079】
別の実施形態では、ＨＣｌ形態ＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、表Ｅに列挙されるｄ－面間隔を有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられる。
【0080】
別の実施形態では、ＨＣｌ形態ＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．７、９．３、１０．９、１３．０、１４．２、１５．２、１６．０、１６．８、１７．７、１８．７、１９．９、２１．５、２１．７、２２．６、２６．１、２７．４、２７．９、２８．６、３０．０、および３３．７度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。別の実施形態では、ＨＣｌ形態ＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．７、９．３、１０．９、１３．０、１４．２、１５．２、１６．０、１６．８、１７．７、１８．７、１９．９、２１．５、２１．７、２２．６、２６．１、２７．４、２７．９、２８．６、３０．０、および／または３３．７度２Θにおいて少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0081】
別の実施形態では、ＨＣｌ形態ＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．７、９．３、１０．９、１３．０、１４．２、１５．２、１６．０、１６．８、１７．７、１８．７、１９．９、２１．５、２１．７、２２．６、２６．１、２７．４、２７．９、２８．６、３０．０、および／または３３．７度２Θにおいて少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0082】
別の実施形態では、ＨＣｌ形態ＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．７、９．３、１０．９、１３．０、１４．２、１５．２、１６．０、１６．８、１７．７、１８．７、１９．９、２１．５、２１．７、２２．６、２６．１、２７．４、２７．９、２８．６、３０．０、および／または３３．７度２Θにおいて少なくとも５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0083】
別の実施形態では、ＨＣｌ形態ＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、１５．２、１６．０、１７．７、および２２．６度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0084】
別の実施形態では、ＨＣｌ形態ＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用した、図１１に描写されるものと本質的に同じであるＸＲＰＤディフラクトグラムを有すると特徴付けられる。
【0085】
別の実施形態では、ＨＣｌ形態ＩＩは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）に基づいた２９６．４℃の開始温度および３０８．３℃のピーク温度を有する融点を有すると特徴付けられる。
【0086】
別の実施形態では、ＨＣｌ形態ＩＩは、図１２に描写されるものと本質的に同じであるＤＳＣサーモグラムを有すると特徴付けられる。
【0087】
別の実施形態では、本開示は、化合物１ ＨＢｒの結晶形態を提供する。
ＨＢｒ形態Ｉ
ＨＢｒ形態Ｉ
【0088】
別の実施形態では、化合物１の結晶形態は、ＣｕＫα放射線を使用した、表Ｆに列挙されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。この結晶形態は、「ＨＢｒ形態Ｉ」と呼ばれる。ＨＢｒ形態Ｉは、式：化合物１ ＨＢｒ・ｘＨ２Ｏによって表される水和物であり、式中、ｘは約１である。
【0089】
別の実施形態では、ＨＢｒ形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、表Ｆに列挙されるｄ－面間隔を有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられる。
【0090】
別の実施形態では、ＨＢｒ形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．６、１２．３、１２．８、１３．６、１４．１、１４．５、１５．０、１５．５、１６．７、１７．７、１８．８、１９．５、２０．４、２１．２、２２．６、２４．２、２５．１、２６．０、２６．５、２７．１、２８．４、２９．３、３０．６、３１．２、３３．４、および３６．０度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0091】
別の実施形態では、ＨＢｒ形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．６、１２．３、１２．８、１３．６、１４．１、１４．５、１５．０、１５．５、１６．７、１７．７、１８．８、１９．５、２０．４、２１．２、２２．６、２４．２、２５．１、２６．０、２６．５、２７．１、２８．４、２９．３、３０．６、３１．２、３３．４、および／または３６．０度２Θにおいて少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0092】
別の実施形態では、ＨＢｒ形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．６、１２．３、１２．８、１３．６、１４．１、１４．５、１５．０、１５．５、１６．７、１７．７、１８．８、１９．５、２０．４、２１．２、２２．６、２４．２、２５．１、２６．０、２６．５、２７．１、２８．４、２９．３、３０．６、３１．２、３３．４、および／または３６．０度２Θにおいて少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0093】
別の実施形態では、ＨＢｒ形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、７．６、１２．３、１２．８、１３．６、１４．１、１４．５、１５．０、１５．５、１６．７、１７．７、１８．８、１９．５、２０．４、２１．２、２２．６、２４．２、２５．１、２６．０、２６．５、２７．１、２８．４、２９．３、３０．６、３１．２、３３．４、および／または３６．０度２Θにおいて少なくとも５つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0094】
別の実施形態では、ＨＢｒ形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、１８．８、２１．２、２２．６、２５．０、２６．５度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0095】
別の実施形態では、ＨＢｒ形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、１８．８、２５．０、および２６．５度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、２Θ値は±０．２度２Θである。
【0096】
別の実施形態では、ＨＢｒ形態Ｉは、ＣｕＫα放射線を使用した、図１３に描写されるものと本質的に同じであるＸＲＰＤディフラクトグラムを有すると特徴付けられる。
【0097】
別の実施形態では、ＨＢｒ形態Ｉは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）に基づいて、６６．４℃の開始温度および１２２．８℃のピーク温度；および１７７．７℃の開始温度および１８９．０℃のピーク温度を有する熱イベントを有すると特徴付けられる。
【0098】
別の実施形態では、ＨＢｒ形態Ｉは、図１４に描写されるものと本質的に同じであるＤＳＣサーモグラムを有すると特徴付けられる。
【0099】
このセクションで説明される化合物１の結晶形態、化合物１ ＨＣｌの結晶形態、および化合物１ ＨＢｒの結晶形態は、「本開示の結晶形態（複数）」と集合的に呼ばれる（それぞれは個別に「本開示の結晶形態」と呼ばれる）。
【0100】
別の実施形態では、本開示の結晶形態は、重量で約１０％～約２０％、たとえば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％の、化合物１、化合物１ ＨＣｌ、または化合物１ ＨＢｒの別の物理的形態、たとえば、結晶または非晶質形態を含むと特徴付けられる。
【0101】
別の実施形態では、本開示の結晶形態は、重量で約１％～約１０％、たとえば、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％の、化合物１、化合物１ ＨＣｌ、または化合物１ ＨＢｒの別の物理的形態を含むと特徴付けられる。
【0102】
別の実施形態では、本開示の結晶形態は、重量で約０．１％～約１％、たとえば、約１％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、または約０．１％の、化合物１、化合物１ ＨＣｌ、または化合物１ ＨＢｒの別の物理的形態を含むと特徴付けられる。
【0103】
別の実施形態では、本開示の結晶形態は、ＸＲＰＤで検出可能な量の化合物１、化合物１ ＨＣｌ、または化合物１ ＨＢｒの任意の他の物理的形態を含まないと特徴付けられる。
【0104】
別の実施形態では、本開示の結晶形態は、約０．１μｍ～約５００μｍの平均粒径分布を有する。
【0105】
別の実施形態では、本開示の結晶形態は、約１μｍ～約１００μｍの平均粒径分布を有する。
【0106】
別の実施形態では、本開示の結晶形態は、約５μｍ～約２５μｍの平均粒径分布を有する。
【0107】
別の実施形態では、本開示の結晶形態は、約１００μｍ、約９０μｍ、約８０μｍ、約７０μｍ、約６０μｍ、約５０μｍ、約４０μｍ、約３５μｍ、約３０μｍ、約２５μｍ、約２０μｍ、約１５μｍ、約１０μｍ、約５μｍ、または約１μｍの平均粒径分布を有する。
ＩＩ．本開示の組成物（複数）
ＩＩ．本開示の組成物（複数）
【0108】
別の実施形態では、本開示は、本開示の結晶形態と、１種または複数種の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0109】
別の実施形態では、１種または複数種の医薬的に許容される賦形剤は、延性希釈剤、たとえば、微結晶性セルロース、部分的にアルファ化されたトウモロコシデンプン；脆性希釈剤、たとえば、無水ラクトース、マンニトール、無水第二リン酸カルシウム；崩壊剤、たとえば、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン；結合剤、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、流動促進剤、たとえば、コロイド状二酸化ケイ素；または滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸；またはそれらの組合せを含む。
【0110】
別の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）約２０％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの結晶形態、（ｂ）約６０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗの１種または複数種の延性または脆性希釈剤、（ｃ）約１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの１種または複数種の崩壊剤、（ｄ）約０．５％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗの１種または複数種の滑沢剤を含む。
【0111】
別の実施形態では、１種または複数種の医薬的に許容される賦形剤は、微結晶性セルロース、部分的にアルファ化されたトウモロコシデンプン、無水ラクトース、マンニトール、無水第二リン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸、またはそれらの組合せを含む。
【0112】
別の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）約２５％ｗ／ｗの結晶形態、（ｂ）約３５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約３５％ｗ／ｗの無水ラクトース、（ｄ）約３％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、（ｅ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。
【0113】
別の実施形態では、医薬組成物は乾燥顆粒である。
【0114】
別の実施形態では、医薬組成物は、錠剤として製剤化される。
【0115】
別の実施形態では、医薬組成物は、フィルムコーティングされた錠剤として製剤化される。
【0116】
別の実施形態では、フィルムコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）２９１０／ヒプロメロース、二酸化チタン、およびマクロゴール／ＰＥＧを含む。
【0117】
このセクションで説明される医薬組成物および製剤は、「本開示の組成物（複数）」と集合的に呼ばれる（それぞれは個別に「本開示の組成物」と呼ばれる）。
ＩＩＩ．本開示の組成物を製造する方法
ＩＩＩ．本開示の組成物を製造する方法
【0118】
別の実施形態では、本開示は、本開示の組成物を製造する方法であって、前記方法が、本開示の結晶形態を１種または複数種の医薬的に許容される賦形剤とブレンドすることを含む、方法を提供する。
【0119】
別の実施形態では、本開示の組成物を製造する方法は、１種または複数種の医薬的に許容される賦形剤を、たとえば、賦形剤に応じて４０メッシュまたは５０メッシュのふるいによってふるい分けて、起こり得る凝集を除去することを含む。
【0120】
別の実施形態では、本開示の組成物を製造する方法は、たとえば、２０ｒｐｍのブレンド速度で１０～３０分間、１種または複数種の賦形剤をブレンドして、均一のブレンドを得ることを含む。
【0121】
別の実施形態では、本開示の組成物を製造する方法は、たとえば、２０ｒｐｍのブレンド速度で５～１０分間、たとえば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸を用いてブレンドを滑沢化して、滑沢化されたブレンドを得ることを含む。
【0122】
別の実施形態では、本開示の組成物を製造する方法は、滑沢化されたブレンドをローラーコンパクターに通して、乾燥顆粒を生産することを含む。別の実施形態では、乾燥顆粒は、たとえば、２０ｒｐｍのブレンド速度で５～１０分間、たとえば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸を用いて滑沢化されて、滑沢化された顆粒が得られる。
【0123】
別の実施形態では、本開示は、本開示の組成物を製造する方法であって、前記方法が、滑沢化された顆粒を圧縮して錠剤を得ることを含む、方法を提供する。
【0124】
別の実施形態では、錠剤は、フィルムコーティング組成物でコーティングされる。好適なフィルムコーティングは、表１および国際公開第２０１３／０４５９６１号において説明されている。
【表1】
【0125】
別の実施形態では、フィルムコーティング組成物は、ＨＰＭＣ２９１０／ヒプロメロース、二酸化チタン、およびマクロゴール／ＰＥＧを含む。
ＩＶ．疾患、障害、または状態を処置する方法
ＩＶ．疾患、障害、または状態を処置する方法
【0126】
別の実施形態では、本開示は、疾患、障害、または状態の処置を必要とする被験体における疾患、障害、または状態を処置する方法であって、前記方法が、治療的に有効な量の本開示の結晶形態、または治療的な量の本開示の組成物を被験体に投与することを含む、方法を提供する。
【0127】
別の実施形態では、疾患、障害、または状態はがんである。
【0128】
別の実施形態では、がんは、表２のがんのうちのいずれか１つまたは複数である。
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【0129】
別の実施形態では、がんは血液がんである。例示的な血液がんとしては、表３に列挙されるがんが挙げられるが、これらに限定されない。
【表3】
【0130】
別の実施形態では、がんはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【0131】
別の実施形態では、がんはマントル細胞リンパ腫である。
【0132】
別の実施形態では、がんは多発性骨髄腫である。
【0133】
別の実施形態では、多発性骨髄腫は、１４ｑ３２における免疫グロブリン重鎖遺伝子座に関与する染色体転座を有すると特徴付けられる。別の実施形態では、染色体転座はｔ（４；１４）転座、すなわち、多発性骨髄腫はｔ（４；１４）多発性骨髄腫である。
【0134】
別の実施形態では、本開示は、がんの処置を必要とする被験体におけるがんを処置する方法であって、前記方法が、治療的に有効な量の本開示の結晶形態、または治療的な量の本開示の組成物を、被験体に治療的に有効な量の抗がん剤との組合せで、被験体に投与することを含む、方法を提供する。
【0135】
別の実施形態では、抗がん剤は、１種もしくは複数種のグルココルチコイド受容体アゴニスト、１種もしくは複数種の免疫調節薬、１種もしくは複数種のプロテアソーム阻害剤、１種もしくは複数種のＢｃｌ－２阻害剤、１種もしくは複数種の多面発現経路調節剤（pleiotropic pathway modulator）、１種もしくは複数種のＸＰＯ１阻害剤、１種もしくは複数種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、１種もしくは複数種のＥＺＨ２阻害剤、１種もしくは複数種のＢＴＫ阻害剤、１種もしくは複数種の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、１種もしくは複数種のアルキル化剤、１種もしくは複数種のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、１種もしくは複数種のビンカアルカロイド、１種もしくは複数種の白金系薬、１種もしくは複数種のヌクレオシド抗がん剤、１種もしくは複数種のＰＩ３Ｋ阻害剤、１種もしくは複数種のＣＤＫ４／６阻害剤、または１種もしくは複数種のＣＡＲＭ１阻害剤、またはそれらの組合せを含む。
【0136】
別の実施形態では、抗がん剤はグルココルチコイド受容体アゴニストを含む。別の実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストはデキサメタゾンである。
【0137】
別の実施形態では、抗がん剤は免疫調節薬を含む。別の実施形態では、免疫調節薬はポマリドミドまたはレナリドミドである。
【0138】
別の実施形態では、抗がん剤はプロテアソーム阻害剤を含む。別の実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブである。
【0139】
別の実施形態では、抗がん剤はＢｃｌ－２阻害剤を含む。別の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラクスである。
【0140】
別の実施形態では、抗がん剤は多面発現経路調節剤を含む。別の実施形態では、多面発現経路調節剤はＣＣ－１２２である。
【0141】
別の実施形態では、抗がん剤はＸＰＯ１阻害剤を含む。別の実施形態では、ＸＰＯ１阻害剤はセリネクサーである。
【0142】
別の実施形態では、抗がん剤はヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤はパノビノスタットである。
【0143】
別の実施形態では、抗がん剤はＥＺＨ２阻害剤である。別の実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタットである。
【0144】
別の実施形態では、抗がん剤はＢＴＫ阻害剤を含む。別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、アカラブルチニブ、またはザヌブルチニブである。
【0145】
別の実施形態では、抗がん剤は抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む。別の実施形態では、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体はリツキシマブである。
【0146】
別の実施形態では、抗がん剤はＰＩ３Ｋ阻害剤を含む。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はコパンリシブである。
【0147】
別の実施形態では、抗がん剤はＣＤＫ４／６阻害剤を含む。別の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブである。
【0148】
別の実施形態では、抗がん剤はＣＡＲＭ１阻害剤を含む。別の実施形態では、ＣＡＲＭ１阻害剤はＥＺＭ２３０２である。
【0149】
別の実施形態では、抗がん剤はアルキル化剤を含む。別の実施形態では、アルキル化剤はマホスファミドである。
【0150】
別の実施形態では、抗がん剤はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。別の実施形態では、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、ドキソルビシンおよびエトポシドである。
【0151】
別の実施形態では、抗がん剤はビンカアルカロイドを含む。別の実施形態では、ビンカアルカロイドはビンクリスチンである。
【0152】
別の実施形態では、抗がん剤は白金系薬を含む。別の実施形態では、白金系薬は、カルボプラチンまたはオキサリプラチンである。
【0153】
別の実施形態では、抗がん剤はヌクレオシド抗がん剤を含む。別の実施形態では、ヌクレオシド抗がん剤はゲムシタビンである。
Ｖ．キット
Ｖ．キット
【0154】
別の実施形態では、本開示は、本開示の結晶形態または本開示の組成物を含むキットであって、本開示の方法を実践するためのその使用を容易にする仕方で包装された本開示の結晶形態または本開示の組成物を含むキットを提供する。
【0155】
別の実施形態では、キットは、密閉された瓶などの容器中に包装された本開示の結晶形態または本開示の組成物を含み、ラベルが容器に張り付けられ、被験体における疾患、障害、または状態、たとえばがんを処置するための本開示の方法を実践するための本開示の結晶形態または本開示の組成物の使用を説明する挿入文書がキットに含まれる。別の実施形態では、本開示の結晶形態または本開示の組成物は、単位剤形で、たとえば、錠剤として、たとえば、フィルムコーティングされた錠剤として、包装される。
【0156】
別の実施形態では、キットは、挿入文書、たとえば、本開示の結晶形態または本開示の組成物を、疾患、障害、または状態を有する被験体に投与するための指示書をさらに含む。別の実施形態では、疾患、障害、または状態はがんである。
ＶＩ．本開示の結晶形態を製造する方法
ＶＩ．本開示の結晶形態を製造する方法
【0157】
別の実施形態では、本開示は、本開示の結晶形態を製造する方法を提供する。
【0158】
別の実施形態では、本開示は、遊離塩基形態ＩＩを製造する方法を提供する。
【0159】
別の実施形態では、本開示は、遊離塩基形態ＩＩを製造する方法であって、前記方法が、
【0160】
（ｉ）化合物１が溶解させられるまで、化合物１、エタノール、および水の混合物を加熱することと、
【0161】
（ｉｉ）溶液を約５０℃に冷却することと、
【0162】
（ｉｉｉ）必要に応じて、溶液に遊離塩基形態ＩＩの種晶を添加することと、
【0163】
（ｉｖ）溶液を約０℃に冷却することと、
【0164】
（ｖ）このようにして形成された遊離塩基形態ＩＩを単離することと
を含む、方法を提供する。
を含む、方法を提供する。
【0165】
別の実施形態では、遊離塩基形態ＩＩは、ろ過によって単離される。
【0166】
別の実施形態では、上記方法は、水およびエタノールの混合物で遊離塩基形態ＩＩを洗浄することをさらに含む。
【0167】
別の実施形態では、上記方法は、減圧下で、遊離塩基形態ＩＩを乾燥することをさらに含む。
ＶＩＩ．定義
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドまたは「化合物１」は、構造
を有する化合物を指す。
ＶＩＩ．定義
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドまたは「化合物１」は、構造
【化1】
【0168】
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロクロリドまたは「化合物１ ＨＣｌ」は、Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの塩酸塩を指す。
【0169】
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロブロミドまたは「化合物１ ＨＢｒ」は、Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの臭化水素酸塩を指す。
【0170】
本明細書で使用される場合、本開示の結晶形態に関する「実質的に純粋な」という用語は、結晶材料が、重量で約１０％またはそれ未満、たとえば、約１％～約１０％、たとえば、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％の、化合物１、化合物１ ＨＣｌ、または化合物１ ＨＢｒの任意の他の結晶または非晶質形態（複数可）を含むことを意味する。別の実施形態では、本開示の結晶形態は、実質的に純粋な遊離塩基形態ＩＩである。
【0171】
本明細書で使用される場合、本開示の結晶形態に関する「純粋な」という用語は、結晶材料が、重量で約１％またはそれ未満、たとえば、約０．１％～約１％、たとえば、約１％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、または約０．１％、またはそれ未満の、化合物１、化合物１ ＨＣｌ、または化合物１ ＨＢｒの任意の他の結晶または非晶質形態（複数可）を含むことを意味する。一実施形態では、本開示の結晶形態は、ＸＲＰＤで検出可能な量の、化合物１、化合物１ ＨＣｌ、または化合物１ ＨＢｒの任意の他の結晶または非晶質形態（複数可）を含有しない。
【0172】
本明細書で使用される場合、「非晶質」という用語は、結晶の長距離秩序特性を欠く、すなわち、固体が非結晶性である化合物１、化合物１ ＨＣｌ、または化合物１ ＨＢｒの固体形態を指す。
【0173】
本明細書で使用される場合、ＸＲＰＤピーク位置および／または相対強度に関する「本質的に同じ」という用語は、ＸＲＰＤディフラクトグラムを比較する場合、ピーク位置および／または強度の変動が考慮に入れられることを意味する。同様に、ラマンまたはＩＲピーク位置に関する「本質的に同じ」という用語は、ラマンまたはＩＲスペクトルを比較する場合、ピーク位置の変動が考慮に入れられることを意味する。たとえば、ＸＲＰＤピーク位置は、たとえば、０．２°２Θ、すなわち±０．２度２Θもの、たとえば装置間の変動を示し得、ラマンおよびＩＲピーク位置は、たとえば、４ｃｍ－１、すなわち±４ｃｍ－１もの、たとえば装置間の変動を示し得る。たとえば、ＸＲＰＤディフラクトグラムにおける相対的ピーク強度も、結晶化度、配向、調製された試料表面、および当業者に公知の他の因子に起因する装置間の変動を示し得、定性的尺度としてのみ使われるべきである。
【0174】
本明細書で使用される場合、「微粒子化」という用語は、粒子集団のサイズが、典型的にミクロン規模に低減されるプロセスまたは方法を指す。
【0175】
本明細書で使用される場合、「ミクロン」または「μｍ」という用語は、１×１０－６メートルである「マイクロメートル」を指す。
【0176】
本明細書で使用される場合、「治療的に有効な量」という用語は、疾患、状態、外傷、もしくは障害の１つまたは複数の症状を処置するのに、または疾患、状態、外傷、もしくは障害の進行を阻止するのに、または疾患、状態、外傷、もしくは障害の退行をもたらすのに十分な化合物１の量を指す。
【0177】
一実施形態では、本開示の結晶形態または本開示の組成物は、その意図される治療目的を達成するのに有効な量で被験体に投与される。個別の必要とすることは様々であり得る一方で、各化合物の有効量の最適な範囲を決定することは、当分野の技能範囲内である。典型的には、本開示の結晶形態は、哺乳類、たとえば、ヒトに、１日当たり、哺乳類の体重１ｋｇ当たり約０．００２５から約１５００ｍｇまでの投与量で、または、当量の医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、経口的に投与されて特定の障害を処置する。哺乳類に投与される本開示の結晶形態の有用な経口投与量は、哺乳類の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇまで、または当量の医薬的に許容されるその塩または溶媒和物である。
【0178】
一実施形態では、本開示の結晶形態または本開示の組成物は、約５０ｍｇから約２０００ｍｇまでの総１日投与量で被験体に投与される。別の実施形態では、本開示の結晶形態または本開示の組成物は、約１００ｍｇから約１０００ｍｇまでの総１日投与量で被験体に投与される。別の実施形態では、本開示の結晶形態または本開示の組成物は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの総１日投与量で被験体に投与される。
【0179】
単位経口投与量は、約１ｍｇから約１０００ｍｇまでの本開示の結晶形態、たとえば、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの結晶形態を含んでもよい。単位投与量は、それぞれが、たとえば、約１０ｍｇから約２５０ｍｇまでの化合物、または当量の医薬的に許容されるその塩または溶媒和物を含有する、１つまたは複数の錠剤またはカプセル剤として、毎日１または複数回投与され得る。一実施形態では、単位経口投与量、たとえば、錠剤は、約２５ｍｇの本開示の結晶形態を含む。別の実施形態では、単位経口投与量、たとえば、錠剤は、約１００ｍｇの本開示の結晶形態を含む。別の実施形態では、単位経口投与量、たとえば、錠剤は、約２００ｍｇの本開示の結晶形態を含む。別の実施形態では、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇの本開示の結晶形態の単位経口投与量が、被験体に１日１回投与される。別の実施形態では、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇの本開示の結晶形態の単位経口投与量が、被験体に１日２回投与される。別の実施形態では、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇの本開示の結晶形態の単位経口投与量が、被験体に１日３回投与される。
【0180】
本明細書で使用される場合、本開示の結晶形態に関する「化学的に安定な」などの用語は、少なくとも３か月間、約２５℃の温度および約６０％の相対湿度で保存された後、結晶固体が、０．５％未満の化学分解、たとえば、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、０．１％未満、または０．０５％未満の化学分解を示すことを意味する。分解の量を決定する際には、方法、たとえば、当技術分野で公知のＨＰＬＣを使用して、１種または複数種の化学的不純物の出現を測定することができ、かつ／または化合物１の消滅を測定することができる。
【0181】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、１、または１より多いことを指す。
【0182】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、記載される数±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９～１１を意味する。
【0183】
本明細書で使用される場合、「平均粒径分布」または「Ｄ５０」という用語は、レーザー回折によって、たとえばＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｓｉｚｅｒ Ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ機器またはその同等物において決定される、粒子の５０質量％が、より大きい相当直径を有し、残りの５０質量％が、より小さい相当直径を有する直径である。
【0184】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、本開示の結晶形態以外に、被験体への投与に好適な医薬製剤、たとえば経口投与のための錠剤が得られるように入っているかまたは加えられる任意の成分を指す。賦形剤は典型的に、本開示の結晶形態の処理、取扱い、溶解、投与などを容易にするために組成物に加えられる不活性物質、たとえば微結晶性セルロースである。有用な賦形剤は、アジュバント、抗接着剤、結合剤、担体、崩壊剤、充填剤、矯味矯臭剤、色素、希釈剤、滑沢剤、流動促進剤、防腐剤、収着剤、溶媒、界面活性剤、および甘味料を含むが、これらに限定されない。
【0185】
従来の医薬賦形剤は、当業者に周知である。たとえば、微結晶性セルロース、無水ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press 4th Ed. (2003)およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed. (2005)に列挙される他のものを含む多種多様な医薬賦形剤を本開示の結晶形態と混合して使用することができる。一実施形態では、組成物は、錠剤として製剤化される遊離塩基形態ＩＩを含む。
【0186】
本明細書で使用される場合、「被験体」という用語は、動物、たとえば、ヒト、または家畜動物、たとえば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、またはネコを指す。一実施形態では、被験体はヒトである。
【0187】
本明細書で使用される場合、「容器」という用語は、任意の入れ物および蓋であって、それゆえに、医薬製品または賦形剤を保存し、運送し、調合し、かつ／または取り扱うのに好適である任意の入れ物および蓋を意味する。
【0188】
「挿入文書」という用語は、医師、薬剤師、および患者が製品の使用に関して十分な情報を得た上で決定することを可能にするのに必要とされる安全性および有効性のデータとともに、製品の投与の仕方の説明を提供する医薬製品に添えられた情報を意味する。添付文書は一般に、医薬製品のための「ラベル」と認識される。
ＶＩＩＩ．特定の実施形態
ＶＩＩＩ．特定の実施形態
【0189】
本開示は、以下の特定の実施形態を提供する。
【0190】
実施形態１。
【0191】
（ａ）遊離塩基形態ＩＩ、遊離塩基形態ＩＩＩ、もしくは遊離塩基形態ＩＶ、もしくはそれらの混合物を有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド、または
【0192】
（ｂ）ＨＣｌ形態Ｉ、もしくはＨＣｌ形態ＩＩ、もしくはそれらの混合物を有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロクロリド、または
【0193】
（ｃ）ＨＢｒ形態Ｉを有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロブロミド
【0194】
の結晶多形であって、
【0195】
（ｉ）遊離塩基形態ＩＩが、ＣｕＫα放射線を使用した、７．０、１４．０、１８．０、および２０．２度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、前記２Θ値は±０．２度２Θであり、
【0196】
（ｉｉ）遊離塩基形態ＩＩＩが、ＣｕＫα放射線を使用した、７．６、１４．８、１８．０、および１９．８度２Θのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、前記２Θ値は±０．２度２Θであり、
【0197】
（ｉｉｉ）遊離塩基形態ＩＶが、ＣｕＫα放射線を使用した、１４．８、１８．１、１９．１、１９．９、および２０．５度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、前記２Θ値は±０．２度２Θであり、
【0198】
（ｉｖ）ＨＣｌ形態Ｉが、ＣｕＫα放射線を使用した、１４．６および２５．０度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、前記２Θ値は±０．２度２Θであり、
【0199】
（ｖ）ＨＣｌ形態ＩＩが、ＣｕＫα放射線を使用した、１５．２、１６．０、１７．７、および２２．６度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、前記２Θ値は±０．２度２Θであり、
【0200】
（ｖｉ）ＨＢｒ形態Ｉが、ＣｕＫα放射線を使用した、１８．８、２５．１、および２６．５度２Θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有すると特徴付けられ、ここで、前記２Θ値は±０．２度２Θである、
結晶多形。
結晶多形。
【0201】
実施形態２。遊離塩基形態ＩＩを有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドである実施形態１の結晶多形。
【0202】
実施形態３。遊離塩基形態ＩＩＩを有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドである実施形態１の結晶多形。
【0203】
実施形態４。遊離塩基形態ＩＶを有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドである実施形態１の結晶多形。
【0204】
実施形態５。約５％またはそれ未満のＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの任意の他の物理的形態を含む、実施形態２から４のいずれか１つの結晶多形。
【0205】
実施形態６。ＨＣｌ形態Ｉを有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロクロリドである実施形態１の結晶多形。
【0206】
実施形態７。ＨＣｌ形態ＩＩを有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロクロリドである実施形態１の結晶多形。
【0207】
実施形態８。約５％またはそれ未満のＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロクロリドの任意の他の物理的形態を含む、実施形態６または７の結晶多形。
【0208】
実施形態９。ＨＢｒ形態Ｉを有するＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロクロリドである実施形態１の結晶多形。
【0209】
実施形態１０。約５％またはそれ未満のＮ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドヒドロブロミドの任意の他の物理的形態を含む、実施形態９の結晶多形。
【0210】
実施形態１１。実施形態１から１０のいずれか１つの結晶多形と、１種または複数種の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【0211】
実施形態１２。１種または複数種の医薬的に許容される賦形剤が、延性希釈剤、脆性希釈剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤、または滑沢剤、またはそれらの組合せを含む、実施形態１１の医薬組成物。
【0212】
実施形態１３。１種または複数種の医薬的に許容される賦形剤が、微結晶性セルロース、部分的にアルファ化されたトウモロコシデンプン、無水ラクトース、マンニトール、無水第二リン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸、またはそれらの組合せを含む、実施形態１１の医薬組成物。
【0213】
実施形態１４。
【0214】
（ａ）約２５％ｗ／ｗの結晶多形と、
【0215】
（ｂ）約３５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと、
【0216】
（ｃ）約３５％ｗ／ｗの無水ラクトースと、
【0217】
（ｄ）約３％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムと、
【0218】
（ｅ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと
を含む、実施形態１３の医薬組成物。
を含む、実施形態１３の医薬組成物。
【0219】
実施形態１５。フィルムコーティングをさらに含む、実施形態１４の医薬組成物。
【0220】
実施形態１６。フィルムコーティング組成物が、ＨＰＭＣ２９１０／ヒプロメロース、二酸化チタン、およびマクロゴール／ＰＥＧを含む、実施形態１５の医薬組成物。
【0221】
実施形態１７。フィルムコーティングされた錠剤として製剤化される、実施形態１１から１６のいずれか１つの医薬組成物。
【0222】
実施形態１８。実施形態１１から１７のいずれか１つの医薬組成物を製造する方法であって、前記方法が、結晶多形を１種または複数種の医薬的に許容される賦形剤とブレンドすることを含む、方法。
【0223】
実施形態１９。がんの処置を必要とする被験体におけるがんを処置する方法であって、前記方法が、治療的に有効な量の実施形態１から１０のいずれか１つの結晶多形、または治療的に有効な量の実施形態１１から１７のいずれか１つの医薬組成物を被験体に投与することを含む、方法。
【0224】
実施形態２０。被験体におけるがんの処置における使用のための、実施形態１から１０のいずれか１つの結晶多形、または実施形態１１から１７のいずれか１つの医薬組成物。
【0225】
実施形態２１。被験体におけるがんを処置するための薬剤の製造における、実施形態１から１０のいずれか１つの結晶多形、または実施形態１１から１７のいずれか１つの医薬組成物の使用。
【0226】
実施形態２２。がんが、表２のうちのいずれか１つまたは複数のがんである、実施形態１９の方法、請求項２０の結晶多形もしくは医薬組成物、または請求項２１の使用。
【0227】
実施形態２３。がんが血液がんである、実施形態２１の方法、請求項２０の結晶多形もしくは医薬組成物、または請求項２１の使用。
【0228】
実施形態２４。血液がんが、表３のうちのいずれか１つまたは複数のがんである、実施形態２３の方法、結晶多形、医薬組成物、または使用。
【0229】
実施形態２５。血液がんがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態２４の方法、結晶多形、医薬組成物、または使用。
【0230】
実施形態２６。血液がんがマントル細胞リンパ腫である、実施形態２４の方法、結晶多形、医薬組成物、または使用。
【0231】
実施形態２７。血液がんが多発性骨髄腫である、実施形態２４の方法、結晶多形、医薬組成物、または使用。
【0232】
実施形態２８。血液がんがｔ（４；１４）多発性骨髄腫である、実施形態２７の方法、結晶多形、医薬組成物、または使用。
【0233】
実施形態２９。治療的に有効な量の抗がん剤を被験体に投与することをさらに含む、実施形態１９から２８のいずれか１つの方法、結晶多形、医薬組成物、または使用。
【0234】
実施形態３０。抗がん剤が、１種もしくは複数種のグルココルチコイド受容体アゴニスト、１種もしくは複数種の免疫調節薬、１種もしくは複数種のプロテアソーム阻害剤、１種もしくは複数種のＢｃｌ－２阻害剤、１種もしくは複数種の多面発現経路調節剤、１種もしくは複数種のＸＰＯ１阻害剤、１種もしくは複数種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、１種もしくは複数種のＥＺＨ２阻害剤、１種もしくは複数種のＢＴＫ阻害剤、１種もしくは複数種の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、１種もしくは複数種のアルキル化剤、１種もしくは複数種のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、１種もしくは複数種のビンカアルカロイド、１種もしくは複数種の白金系薬、１種もしくは複数種のヌクレオシド抗がん剤、１種もしくは複数種のＰＩ３Ｋ阻害剤、１種もしくは複数種のＣＤＫ４／６阻害剤、または１種もしくは複数種のＣＡＲＭ１阻害剤、またはそれらの組合せを含む、実施形態２９の方法、結晶多形、医薬組成物、または使用。
【0235】
実施形態３１。抗がん剤がグルココルチコイド受容体アゴニストを含む、実施形態２９または３０の方法、結晶多形、医薬組成物、または使用。
【0236】
実施形態３２。グルココルチコイド受容体アゴニストがデキサメタゾンである、実施形態３１の方法、結晶多形、医薬組成物、または使用。
【0237】
実施形態３３。抗がん剤が免疫調節薬を含む、実施形態２９から３２のいずれか１つの方法、結晶多形、医薬組成物、または使用。
【0238】
実施形態３４。免疫調節薬が、ポマリドミドまたはレナリドミドである、実施形態３３の方法、結晶多形、医薬組成物、または使用。
【0239】
実施形態３５。抗がん剤がプロテアソーム阻害剤を含む、実施形態２９から３４のいずれか１つの方法、結晶多形、医薬組成物、または使用。
【0240】
実施形態３６。プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである、実施形態３５の方法、結晶多形、医薬組成物、または使用。
【0241】
実施形態３７。抗がん剤がＢｃｌ－２阻害剤を含む、実施形態２９から３６のいずれか１つの方法、結晶多形、医薬組成物、または使用。
【0242】
実施形態３８。Ｂｃｌ－２阻害剤がベネトクラクスである、実施形態３７の方法。
【0243】
実施形態３９。抗がん剤が多面発現経路調節剤を含む、実施形態２９から３８のいずれか１つの方法。
【0244】
実施形態４０。多面発現経路調節剤がＣＣ－１２２である、実施形態３９の方法。
【0245】
実施形態４１。抗がん剤がＸＰＯ１阻害剤を含む、実施形態２９から４０のいずれか１つの方法。
【0246】
実施形態４２。ＸＰＯ１阻害剤がセリネクサーである、実施形態４１の方法。
【0247】
実施形態４３。抗がん剤がヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む、実施形態２９から４２のいずれか１つの方法。
【0248】
実施形態４４。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤がパノビノスタットである、実施形態４３の方法。
【0249】
実施形態４５。抗がん剤がＥＺＨ２阻害剤である、実施形態２９から４４のいずれか１つの方法。
【0250】
実施形態４６。ＥＺＨ２阻害剤がタゼメトスタットである、実施形態４５の方法。
【0251】
実施形態４７。抗がん剤がＢＴＫ阻害剤を含む、実施形態２９から４６のいずれか１つの方法。
【0252】
実施形態４８。ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ、アカラブルチニブ、またはザヌブルチニブである、実施形態４７の方法。
【0253】
実施形態４９。抗がん剤が、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む、実施形態２９から４８のいずれか１つの方法。
【0254】
実施形態５０。抗ＣＤ２０モノクローナル抗体がリツキシマブである、実施形態４９の方法。
【0255】
実施形態５１。抗がん剤がＰＩ３Ｋ阻害剤を含む、実施形態２９から５０のいずれか１つの方法。
【0256】
実施形態５２。ＰＩ３Ｋ阻害剤がコパンリシブである、実施形態５１の方法。
【0257】
実施形態５３。抗がん剤がＣＤＫ４／６阻害剤を含む、実施形態２９から５２のいずれか１つの方法。
【0258】
実施形態５４。ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブである、実施形態５３の方法。
【0259】
実施形態５５。抗がん剤が、ＣＡＲＭ１阻害剤を含む、実施形態２９から５４のいずれか１つの方法。
【0260】
実施形態５６。ＣＡＲＭ１阻害剤がＥＺＭ２３０２である、実施形態５５の方法。
【0261】
実施形態５７。抗がん剤がアルキル化剤を含む、実施形態２９から５６のいずれか１つの方法。
【0262】
実施形態５８。アルキル化剤がマホスファミドである、実施形態５７の方法。
【0263】
実施形態５９。抗がん剤がトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む、実施形態２９から５８のいずれか１つの方法。
【0264】
実施形態６０。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、ドキソルビシンおよびエトポシドである、実施形態５８の方法。
【0265】
実施形態６１。抗がん剤がビンカアルカロイドを含む、実施形態２９から６０のいずれか１つの方法。
【0266】
実施形態６２。ビンカアルカロイドがビンクリスチンである、実施形態６１の方法。
【0267】
実施形態６３。抗がん剤が白金系薬を含む、実施形態２９から６２のいずれか１つの方法。
【0268】
実施形態６４。白金系薬が、カルボプラチンまたはオキサリプラチンである、実施形態６３の方法。
【0269】
実施形態６５。抗がん剤がヌクレオシド抗がん剤を含む、実施形態２９から６４のいずれか１つの方法。
【0270】
実施形態６６。ヌクレオシド抗がん剤がゲムシタビンである、実施形態６５の方法。
【0271】
実施形態６７。実施形態１から１０のいずれか１つの結晶多形または実施形態１１から１７のいずれか１つの医薬組成物と、医薬組成物をそれを必要とする被験体に投与するための指示書とを含む、キット。
【0272】
実施形態６８。抗がん剤をさらに含む、実施形態６７のキット。
【0273】
実施形態６９。実施形態１９または２２から２８のいずれか１つの方法を行うためのキットであって、前記キットが、（ａ）結晶多形または医薬組成物、および（ｂ）結晶多形または医薬組成物を被験体に投与するための指示書を含む、キット。
【0274】
実施形態７０。実施形態２９から６６のいずれか１つの方法を行うためのキットであって、前記キットが、（ａ）結晶多形または医薬組成物、（ｂ）結晶多形または医薬組成物を被験体に投与するための指示書、（ｃ）抗がん剤、および（ｄ）抗がん剤を被験体に投与するための指示書を含む、キット。
【0275】
実施形態７１。実施形態１の遊離塩基形態ＩＩを製造する方法であって、前記方法が、
【0276】
（ｉ）Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドをエタノールおよび水中で加熱して、溶液を得ることと、
【0277】
（ｉｉ）溶液を約０℃に冷却することと、
【0278】
（ｉｉｉ）必要に応じて、溶液に種晶を添加することと、
【0279】
（ｉｖ）遊離塩基形態ＩＩを単離することと
を含む、方法。
を含む、方法。
【実施例】
【0280】
計器装備
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤまたはＸＲＰＤ）
Ｘ線回折計、たとえば、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅまたはＤ２ Ｐｈａｓｅｒを用いてＸＲＰＤパターンを特定した。試料を３から４０°２θまで、ステップサイズ０．０２°２θでスキャンした。管電圧および電流はそれぞれ４０ＫＶおよび４０ｍＡであった。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤまたはＸＲＰＤ）
Ｘ線回折計、たとえば、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅまたはＤ２ Ｐｈａｓｅｒを用いてＸＲＰＤパターンを特定した。試料を３から４０°２θまで、ステップサイズ０．０２°２θでスキャンした。管電圧および電流はそれぞれ４０ＫＶおよび４０ｍＡであった。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
【0281】
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）を使用して、ＤＳＣを実行した。アルミニウムピンホールハーメチックパン中に試料を載置し、重量を正確に記録した。２５℃から最終温度まで１０℃／ｍｉｎの速度で試料を加熱した。
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ）
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ）
【0282】
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＩＲ Ｔｒａｃｅｒ１００を用いてＦＴＩＲを得た。ＫＢｒペレット法によって試料を調製し、４０００～４００ｃｍ－１の間のＩＲスペクトルを記録した。
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析（ＴＧＡ）
【0283】
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ５５（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）においてＴＧＡを行った。試料を蓋のない風袋を計ったアルミニウムパン中に載置し、自動で秤量し、ＴＧＡ炉内に挿入した。周囲温度から最終温度まで１０℃／ｍｉｎの速度で試料を加熱した。
（実施例１）
本開示の多形の合成および特徴付け
遊離塩基形態Ｉ
（実施例１）
本開示の多形の合成および特徴付け
遊離塩基形態Ｉ
【0284】
キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって、化合物１の遊離塩基のラセミ混合物を分離し、化合物１を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮した。次いで、材料を減圧下で（約１５トル）乾燥して、遊離塩基形態Ｉを得た。
遊離塩基形態ＩＩ
遊離塩基形態ＩＩ
【0285】
国際公開第２０２０／０３７０７９号の実施例１において化合物１のＴＦＡ塩の合成が説明されている。化合物１の遊離塩基を、ＥｔＯＨおよび水の溶液中で加熱し、化合物を溶解させる。溶液を５０±５℃にゆっくりと冷却し、種晶を加える。混合物をおよそ２．５±２．５℃にさらに冷却する。結晶生成物をろ過し、精製水およびエタノールの混合物で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥して遊離塩基形態ＩＩを得た。遊離塩基形態ＩＩのＸＲＰＤピークのリスト（±０．２度２Θ）を表Ａにおいて提供する。
遊離塩基形態ＩＩＩ
【表A-1】
【表A-2】
【0286】
減圧下５０℃で形態ＩＶを乾燥することによって、遊離塩基形態ＩＩＩを得た。遊離塩基形態ＩＩＩのＸＲＰＤピークのリスト（±０．２度２Θ）を表Ｂにおいて提供する。
遊離塩基形態ＩＶ
【表B】
【0287】
室温で、水中で化合物１をスラリーにすることによって、遊離塩基形態ＩＶを得た。遊離塩基形態ＩＶのＸＲＰＤピークのリスト（±０．２度２Θ）を表Ｃにおいて提供する。
ＨＣｌ形態Ｉ
【表C】
【0288】
アセトニトリルおよび３ＭのＨＣｌを含む水中に化合物１を溶解させ、ゆっくりと蒸発させながら２日間室温で撹拌し、このようにして得られた結晶を約４時間５０℃で減圧下で乾燥することによってＨＣｌ形態Ｉを得た。ＨＣｌ形態ＩのＸＲＰＤピークのリスト（±０．２度２Θ）を表Ｄにおいて提供する。
ＨＣｌ形態ＩＩ
【表D】
【0289】
アセトンおよび１．１当量のＨＣｌの水溶液中にＨＣｌ形態Ｉを５０℃で溶解させ、０．１℃／ｍｉｎで４０℃に冷却し、その溶液に種晶を添加し、２時間保持することによってＨＣｌ形態Ｉを得た。得られた懸濁液を０．１℃／ｍｉｎで２０℃に冷却し、次いで、一晩／週末の間、撹拌した。ろ過後、このようにして得られた固体はＨＣｌ形態ＩＩであった。ＨＣｌ形態ＩＩのＸＲＰＤピークのリスト（±０．２度２Θ）を表Ｅにおいて提供する。
ＨＢｒ形態Ｉ
【表E】
【0290】
ＨＢｒ形態Ｉについては、アセトニトリルおよび１．１当量のＨＢｒの水溶液中の化合物１を得た。その溶液を一晩室温で撹拌し、固体を析出させた。固体をろ過し、５０℃で減圧下乾燥して、ＨＢｒ形態Ｉを得た。ＨＢｒ形態ＩのＸＲＰＤピークのリスト（±０．２度２Θ）を表Ｆにおいて提供する。
（実施例２）
フィルムコーティングされた錠剤の調製
【表F】
フィルムコーティングされた錠剤の調製
【0291】
【0292】
無水ラクトースＤＴ ＨＶを４０メッシュ（４５０μｍ）のふるいに通した。遊離塩基形態ＩＩをその袋から５０メッシュ（３５５μｍ）のふるい上に流し込んだ。遊離塩基形態ＩＩの袋を微結晶性セルロースＰＨ１０２で洗い、遊離塩基形態ＩＩおよび微結晶性セルロースＰＨ１０２をともに５０メッシュのふるいに通してふるい分けた。
【0293】
クロスカルメロースナトリウムを、同じ５０メッシュのふるいに通して同じ袋に入れた。
【0294】
ステアリン酸マグネシウム（顆粒内および顆粒外）を、３０メッシュ（６００μｍ）のふるいに通して別々の袋に入れた。
ブレンドおよび滑沢化（ブレンド）
ブレンドおよび滑沢化（ブレンド）
【0295】
遊離塩基形態ＩＩと、顆粒内および顆粒外ステアリン酸マグネシウムを除く賦形剤とを、５Ｌのブレンド用箱に入れ、２０ｒｐｍで２０分間ブレンドした。
【0296】
選択された時点で、異なるブレンド箇所から６つの試料を取り出し、ブレンドの均一性に関して試験した。ブレンド均一性の結果を表３Ａに示す。
【表3A】
【0297】
ブレンド後、ふるい分けた０．５％の顆粒内ステアリン酸マグネシウムをブレンド用箱に入れ、２０ｒｐｍの速度で５分間ブレンドを実行した。
ローラーコンパクションおよび粉砕
ローラーコンパクションおよび粉砕
【0298】
滑沢化されたブレンドを異なる供給速度でローラーコンパクターに通して、乾燥顆粒を生産した。
【0299】
ローラーコンパクション後の乾燥顆粒に関するシーブ分析結果を表４に示す。他の顆粒特性を表５に示す。
滑沢化（顆粒）
【表4】
【表5】
【0300】
１％の顆粒外ステアリン酸マグネシウムを顆粒と５分間ブレンドした。異なるブレンド箇所から６つの試料を取り出し、ブレンドの均一性に関して試験した。ブレンド均一性の結果を表６に示す。
圧縮
【表6】
【0301】
回転圧縮機を使用して、滑沢化された顆粒を錠剤へと圧縮した。圧縮中、異なる段階で試料として錠剤を抜き取り、錠剤の重量、硬度、および含有量均一性に関して試験した。
コーティング
コーティング
【0302】
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｆｉｌｍ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ０３Ｂ１８０００１ ｗｈｉｔｅを用いて、錠剤コアをコーティングした。１２％の固形分を有するコーティング懸濁液を調製した。コーティングの重量増加は、３．０±０．５％の範囲であった。
【0303】
得られたコーティングされた錠剤に関する溶解結果を表７に示す。
【表7】
【0304】
コーティングされた錠剤の含有量均一性を試験して、錠剤アッセイでコーティングプロセスの効果をさらに確認し、結果を表８に示す。
【表8】
【0305】
プロセスパラメーターを表９にまとめて示す。
（実施例３）
遊離塩基形態ＩおよびＩＩの薬物動態
【表9】
遊離塩基形態ＩおよびＩＩの薬物動態
【0306】
この調査では、遊離塩基形態Ｉおよび遊離塩基形態ＩＩを２５ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ（ｐＨ７の水中の０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）および０．１％Ｔｗｅｅｎ）で、オスのビーグル犬に投与した。犬を一晩絶食させ、次いで、前記形態を経口投与するのに１時間先立って食物を与えた。最大４８時間までの所定の時点で血液試料を採取した。タンデム質量分析を伴う液体クロマトグラフィー（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法によって化合物１の血漿濃度を決定した。濃度－時間プロファイルを図１５に示し、関連するＰＫパラメーターを表１０にまとめて示す。
【表10】
【0307】
上記結果により、遊離塩基形態ＩＩは、イヌにおいて予想外に遊離塩基形態Ｉより大きい曝露量を与えることが実証される。この差異は投与量依存的であった。２５ｍｇ／ｋｇの投与量で、遊離塩基形態ＩＩの化合物１のＣｍａｘ、および時間０から無限大まで外挿された血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）はそれぞれ、遊離塩基形態Ｉのそれらより約４０％および２０％大きかった。化合物１の曝露量の差異は、１００ｍｇ／ｋｇの投与量において拡大し、遊離塩基形態ＩＩのＣｍａｘおよびＡＵＣ０－ｉｎｆはそれぞれ、遊離塩基形態Ｉのそれらに比べて１．８倍および３．１倍の大きさであった。上記結果により、遊離塩基形態ＩＩは、特に１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、遊離塩基形態Ｉより広範囲にわたって吸収されたことが示唆される。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、遊離塩基形態ＩＩのより広範囲での吸収は、イヌの腸管内腔におけるこれらの形態の溶解度または溶解プロセスの相違に起因し得る。
【0308】
前述の説明された実施形態および例証は、いかなる点でも本開示の範囲に対し限定的であることは意図されないこと、ならびに本明細書において提示される請求項は、本明細書において明示的に提示されるかどうかにかかわらず、すべての実施形態および例証を包含することを意図されることが理解されるべきである。
【0309】
本明細書において言及されるすべての特許および出版物は、その全体が参照により完全に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【国際調査報告】