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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-29
(54)【発明の名称】治療用化合物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/554 20060101AFI20241022BHJP
A61P 9/06 20060101ALI20241022BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241022BHJP
A61K 31/4458 20060101ALI20241022BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241022BHJP
A61K 9/28 20060101ALN20241022BHJP
A61K 47/38 20060101ALN20241022BHJP
【ＦＩ】
A61K31/554
A61P9/06
A61K45/00
A61K31/4458
A61P43/00 121
A61K9/28
A61K47/38
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024529362
(86)(22)【出願日】2022-11-16
(85)【翻訳文提出日】2024-07-09
(86)【国際出願番号】 US2022050163
(87)【国際公開番号】W WO2023091524
(87)【国際公開日】2023-05-25
(31)【優先権主張番号】63/280,067
(32)【優先日】2021-11-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】523182337
【氏名又は名称】アームゴ・ファーマ・インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100135415
【弁理士】
【氏名又は名称】中濱 明子
(72)【発明者】
【氏名】マルカントニオ，ユージーン・イー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA45
4C076BB01
4C076CC11
4C076EE33J
4C076FF25
4C084AA17
4C084NA05
4C084ZA381
4C084ZC412
4C084ZC432
4C084ZC442
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC21
4C086BC92
4C086GA14
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA12
4C086NA14
4C086ZA38
4C086ZC41
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩、および薬学的に許容される賦形剤を単位剤形で含む医薬組成物を投与するステップを含む、カテコールアミン誘発性多形心室頻拍を治療する方法を提供する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）を治療する方法であって、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、投与が１日１回である、方法。
【請求項2】
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍が、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍１型である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍１型が、リアノジン受容体２遺伝子の突然変異によって特徴付けられる、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
リアノジン受容体２遺伝子の突然変異が、常染色体優性突然変異である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
対象が、ＣＰＶＴのための治療レジメンを受け、ＣＰＶＴのための治療レジメンが、β遮断薬を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
β遮断薬が、非選択的β遮断薬である、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
対象が、ＣＰＶＴのための治療レジメンを受け、ＣＰＶＴのための治療レジメンが、ナトリウムチャネル阻害薬を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
ナトリウムチャネル阻害薬が、フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
対象が、ＣＰＶＴのための治療レジメンを受け、ＣＰＶＴの治療レジメンが、植え込み型電気除細動器－除細動器（ＩＣＤ）の使用を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）の治療により、対象の異所性興奮発症の可能性が低減される、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
異所性興奮が、異所性心室興奮である、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
異所性心室興奮が、ストレス誘発性である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
異所性心室興奮が、カテコールアミン誘発性ストレスによって誘発される、請求項１１に記載の方法。
【請求項14】
異所性心室興奮が、運動誘発性である、請求項１１に記載の方法。
【請求項15】
異所性心室興奮が、心室性期外収縮である、請求項１１に記載の方法。
【請求項16】
異所性心室興奮が、二段脈である、請求項１１に記載の方法。
【請求項17】
異所性心室興奮が、心室性期外収縮カプレットである、請求項１１に記載の方法。
【請求項18】
異所性心室興奮が、頻拍を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項19】
頻拍が、心室性頻拍である、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）の治療により、対象における心臓突然死の可能性が低減される、請求項１に記載の方法。
【請求項21】
心臓突然死が、ストレス誘発性である、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
心臓突然死が、カテコールアミン誘発性ストレスによって誘発される、請求項２０に記載の方法。
【請求項23】
心臓突然死が、運動誘発性である、請求項２０に記載の方法。
【請求項24】
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）の治療により、対象における心房細動の可能性が低減される、請求項１に記載の方法。
【請求項25】
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）の治療により、対象の安静時の心拍数に対して対象の心拍数が上昇している間に、対象に異所性興奮を発症する可能性が低減される、請求項１に記載の方法。
【請求項26】
心拍数の上昇が、ストレス誘発性である、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
心拍数の上昇が、カテコールアミン誘発性ストレスによって誘発される、請求項２５に記載の方法。
【請求項28】
心拍数の上昇が、運動誘発性である、請求項２５に記載の方法。
【請求項29】
化合物またはその薬学的に許容される塩が、ヘミフマル酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項30】
化合物が、化合物の持続放出を提供するように配合される、請求項１に記載の方法。
【請求項31】
持続放出が、放出調節である、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
持続放出が、延長放出である、請求項３０に記載の方法。
【請求項33】
持続放出が、遅延放出である、請求項３０に記載の方法。
【請求項34】
化合物が、固形剤形で提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項35】
固形剤形が、経口投与に適している、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
固体剤形が、薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
治療有効量が、約５０ｍｇ～約４００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項38】
治療有効量が、約２００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項39】
治療有効量が、約３００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項40】
治療有効量が、約４００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項41】
投与が、経口である、請求項１に記載の方法。
【請求項42】
対象が、成人である、請求項１に記載の方法。
【請求項43】
対象が、小児である、請求項１に記載の方法。
【請求項44】
化合物またはその薬学的に許容される塩が、単位剤形の医薬組成物として対象に投与され、単位剤形が薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項45】
試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、次いで、本化合物またはそのイオン化形態が、ある期間にわたって試験対象中に存在し、期間が、投与後に生じ、期間が、少なくとも約１２時間である、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、次いで、本化合物またはそのイオン化形態が、ある期間にわたって試験対象中に存在し、期間が、投与後に生じ、期間が、少なくとも約２４時間である、請求項４４に記載の方法。
【請求項47】
単位剤形が錠剤である、請求項４４に記載の方法。
【請求項48】
単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸約２０～約２００ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項49】
単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩約２３．５～約２３５ｍｇを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項50】
単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸約２０ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項51】
単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２３．５ｍｇを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項52】
単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸約５０ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項53】
単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩５８．７５ｍｇを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項54】
単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸約１００ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項55】
単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩約１１７．５ｍｇを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項56】
単位剤形が錠剤であり、錠剤が湿式造粒法により調製される、請求項４４に記載の方法。
【請求項57】
単位剤形が錠剤であり、錠剤が乾式造粒法により調製される、請求項４４に記載の方法。
【請求項58】
単位剤形が胃耐性錠剤である、請求項４４に記載の方法。
【請求項59】
胃耐性錠剤が、ｐＨ５．５以下で実質的に崩壊せず、崩壊が、ｐＨ５．５以下である媒体中での胃耐性錠剤の溶解を測定することによって決定される、請求項５８に記載の方法。
【請求項60】
ｐＨ５．５以下である媒体が、ｐＨ１．２である０．１Ｎ ＨＣｌ溶液である、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
胃耐性錠剤が、ｐＨが約６．８で実質的に崩壊し、崩壊が、ｐＨ６．８である媒体中での胃耐性錠剤の溶解を測定することによって決定される、請求項５８に記載の方法。
【請求項62】
ｐＨ６．８である媒体が、リン酸緩衝液である、請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
胃耐性錠剤が、胃液中で実質的に崩壊しない、請求項５８に記載の方法。
【請求項64】
胃耐性錠剤が腸液中で実質的に崩壊する、請求項５８に記載の方法。
【請求項65】
対象が、摂食状態である、請求項１に記載の方法。
【請求項66】
対象が、絶食状態である、請求項１に記載の方法。
【請求項67】
治療有効量の胃酸減少剤を対象に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項68】
治療有効量の胃酸減少剤を対象に投与するステップをさらに含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項69】
胃酸減少剤の投与が、化合物の投与前である、請求項６７に記載の方法。
【請求項70】
胃酸減少剤の投与が、化合物の投与後である、請求項６７に記載の方法。
【請求項71】
胃酸減少剤の投与が、化合物と同時になされる、請求項６７に記載の方法。
【請求項72】
胃酸減少剤が、プロトンポンプ阻害剤である、請求項６７に記載の方法。
【請求項73】
胃酸減少剤が、制酸剤である、請求項６７に記載の方法。
【請求項74】
胃酸減少剤が、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストである、請求項６７に記載の方法。
【請求項75】
胃酸減少剤が、本化合物の投与１時間以内に対象に投与されない、請求項１に記載の方法。
【請求項76】
単位剤形が、胃耐性錠剤であり、胃耐性錠剤が、コアおよび、コアを実質的に被覆するコーティング層を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項77】
β－遮断薬を対象に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項78】
β遮断薬が、化合物の非存在下で対象においてＣＰＶＴを治療するのに治療上有効である量において投与される、請求項７７に記載の方法。
【請求項79】
β遮断薬が、減らした量で投与され、減らした量が、化合物の非存在下で対象においてＣＰＶＴを治療するために使用される量より若干少ない、請求項７７に記載の方法。
【請求項80】
β遮断薬が、非選択的β遮断薬である、請求項７７に記載の方法。
【請求項81】
ナトリウムチャネル阻害薬を対象に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項82】
ナトリウムチャネル阻害薬が、フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項８１に記載の方法。
【請求項83】
ナトリウムチャネル阻害薬が、化合物の非存在下で対象においてＣＰＶＴを治療するのに治療上有効である量で投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項84】
ナトリウムチャネル阻害薬が、減らした量で投与され、減らした量が、化合物の非存在下で、対象においてＣＰＶＴを治療するために使用される量より若干少ない、請求項８１に記載の方法。
【請求項85】
β－遮断薬およびナトリウムチャネル阻害薬を対象に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項86】
ナトリウムチャネル阻害薬が、フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項８５に記載の方法。
【請求項87】
β遮断薬が、減らした量で投与され、減らした量が、化合物の非存在下で対象においてＣＰＶＴを治療するために使用される量より若干少ない、請求項８５または８６に記載の方法。
【請求項88】
ナトリウムチャネル阻害薬が、減らした量で投与され、減らした量が、化合物の非存在下で、対象においてＣＰＶＴを治療するために使用される量より若干少ない、請求項８５から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項89】
治療により、対象の心筋におけるＲｙＲ２－カルスタビン２結合が増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項90】
治療により、対象のＲｙＲ２チャネルからのカルシウム漏出が減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項91】
治療により、対象におけるＲｙＲ２タンパク質の開口確率（Ｐｏ）が低下する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０２１年１１月１６日に出願の米国特許仮出願第６３／２８０，０６７号の利益を主張する。
政府の支援に関する声明
[0002]本発明は、米国食品医薬品局により与えられた契約番号Ｒ０１ＦＤ００７２７９で政府の支援を受けて行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
[0001]本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０２１年１１月１６日に出願の米国特許仮出願第６３／２８０，０６７号の利益を主張する。
政府の支援に関する声明
[0002]本発明は、米国食品医薬品局により与えられた契約番号Ｒ０１ＦＤ００７２７９で政府の支援を受けて行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【0002】
[0003]筋小胞体（ＳＲ）は、他の中でもとりわけ、特殊化された細胞内カルシウム（Ｃａ２＋）貯蔵として機能する細胞中の構造体である。リアノジン受容体（ＲｙＲ）は、ＳＲから細胞の細胞内細胞質へのＣａ２＋の放出を調節するために開閉するＳＲ中のチャネルである。ＳＲから細胞質にＣａ２＋が放出されると、細胞質Ｃａ２＋濃度が上昇する。ＲｙＲの開口確率とは、ＲｙＲが任意の瞬間に開口しており、したがって、ＳＲから細胞質にＣａ２＋を放出することが可能である可能性を指す。３種類のＲｙＲアイソフォームが公知である。ＲｙＲ１は、哺乳類の骨格筋において発現する優勢なアイソフォームであり、ＲｙＲ２は、心筋で主に見出され、ＲｙＲ３の発現は、骨格筋において低い。
【0003】
[0004]ＳＲからのＣａ２＋放出は、いくつかのＲｙＲ結合タンパク質によって調節される。カルスタビン（Ｃａｌｓｔａｂｉｎ）１（ＦＫＢＰ１２）は、ＲｙＲ１の閉鎖状態を安定させ、カルスタビン２（ＦＫＢＰ１２．６）は、ＲｙＲ２の閉鎖状態を安定させる。ＲＹＲ１またはＲＹＲ２の突然変異は、それぞれカルスタビン１またはカルスタビン２の結合の減少、および収縮シグナルに関連しない不適切なチャネル開口によって特徴付けられる。このチャネルの開口は、翻訳後修飾、例えば、ＲｙＲチャネルのＰＫＡリン酸化、酸化、またはニトロシル化などによってさらに悪化する。結果として起こるカルスタビンの解離によって、漏出チャネルが形成され得、安静時の開口確率が病的な増加を示す。ＳＲのＣａ２＋漏出は、ＳＲのＣａ２＋量の減少につながり、放出に利用可能なＣａ２＋が少なくなり、結果として筋収縮が弱くなる。
【0004】
参照による組み込み
[0005]本明細書中に挙げられる全ての刊行物、特許および特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許または特許出願が、詳細にかつ個別に、参照により組み入れられていると示されているかの如く、同程度まで、参照により本明細書に組み入れられる。
[0005]本明細書中に挙げられる全ての刊行物、特許および特許出願は、それぞれの個々の刊行物、特許または特許出願が、詳細にかつ個別に、参照により組み入れられていると示されているかの如く、同程度まで、参照により本明細書に組み入れられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
[0006]いくつかの実施形態では、本開示は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）を治療する方法を提供し、方法は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、投与は、１日１回である。
【図面の簡単な説明】
【0006】
【図1】[0007]実施例６に詳述される試験の第Ｉ相の１日目における化合物１の平均血漿中濃度（＋／－ＳＤ）の時間プロファイルを示すチャートである。
【図2】[0008]実施例６に詳述される試験の第ＩＩ相の１日目における化合物１の平均血漿中濃度（＋／－ＳＤ）の時間プロファイルを示すチャートである。
【図3】[0009]実施例６に詳述される試験の第ＩＩ相の１４日目における化合物１の平均血漿中濃度（＋／－ＳＤ）の時間プロファイルを示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【0007】
[0010]本開示は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）、例えば、ＣＰＶＴ１型を治療する方法をであって、本明細書に記載されるリアノジン受容体モジュレーター、および薬学的に受容可能な賦形剤を単位剤形で含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、リアノジン受容体（ＲｙＲ）カルシウムチャネル安定剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、ヘミフマル酸塩である。
【0008】
[0011]いくつかの実施形態では、ＣＰＶＴを治療する方法は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、ヘミフマル酸塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、放出調節医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【0009】
[0012]化合物４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸は、次の化学構造：
【0010】
【化1】
【0011】
を有する。
【0012】
[0013]いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸は、薬学的に許容される酸または塩基との塩の形態で提供される。塩の非限定的な例には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、ヘミフマル酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩などが含まれる。いくつかの実施形態では、塩は、ナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、塩は、ヘミフマル酸塩である。
【0013】
[0014]ヘミフマル酸塩として存在する場合、本化合物は、本明細書において指定される化合物１である。化合物１は、次の構造またはそのイオン化形態：
【0014】
【化2】
【0015】
を有する実験式を有する。
【0016】
[0015]例えば、式１の化合物は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の２個のイオン化分子
【0017】
【化3】
【0018】
を含む、イオン化された形態であってもよい。
【0019】
リアノジン受容体２
[0016]いくつかの実施形態では、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍は、リアノジン受容体２（ＲｙＲ２）カルシウム放出チャネルが関与する。ＲｙＲ２チャネルは、心筋においてＥＣＣに必要な心筋細胞中の筋小胞体（ＳＲ）からのＣａ２＋の放出を調節することにより、細胞内カルシウムの取扱いにおいて主要な役割を果たす。ＲｙＲ２チャネルは、高分子複合体であり、これには４つの同一のＲｙＲ２サブユニットが含まれ、そのそれぞれは、１つのカルスタビン２（ＦＫＢＰ１２．６）、および他の相互作用タンパク質、例えば、ホスファターゼおよびキナーゼなどと結合する。カルスタビン２の結合は、心臓の静止期（拡張期）にはチャネルを閉じた状態で安定化し、それによって、拡張期のカルシウムがＳＲから漏れるのを防ぎ、興奮収縮連関中にＲｙＲ２チャネル群が機能的に結合されて同調的な開口が可能になる。
[0016]いくつかの実施形態では、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍は、リアノジン受容体２（ＲｙＲ２）カルシウム放出チャネルが関与する。ＲｙＲ２チャネルは、心筋においてＥＣＣに必要な心筋細胞中の筋小胞体（ＳＲ）からのＣａ２＋の放出を調節することにより、細胞内カルシウムの取扱いにおいて主要な役割を果たす。ＲｙＲ２チャネルは、高分子複合体であり、これには４つの同一のＲｙＲ２サブユニットが含まれ、そのそれぞれは、１つのカルスタビン２（ＦＫＢＰ１２．６）、および他の相互作用タンパク質、例えば、ホスファターゼおよびキナーゼなどと結合する。カルスタビン２の結合は、心臓の静止期（拡張期）にはチャネルを閉じた状態で安定化し、それによって、拡張期のカルシウムがＳＲから漏れるのを防ぎ、興奮収縮連関中にＲｙＲ２チャネル群が機能的に結合されて同調的な開口が可能になる。
【0020】
[0017]プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）によるＲｙＲ２のリン酸化は、闘争・逃走反応の重要な部分である。リン酸化によって、所与のトリガーに対して放出されるＣａ２＋の量が増大することにより、心筋ＥＣのカップリングゲインが増加する。本過程は、筋肉の収縮が強化され、運動能力が改善する。本シグナル伝達経路は、ストレスに応答して、交感神経系（ＳＮＳ）の活性化によって、心拍出量を増加させるメカニズムを提供する。ＰＫＡによるＲｙＲ２のリン酸化によって、カルシウム依存性活性化に対するチャネルの感受性が高まる。感度が上昇すると、開口確率が上昇し、ＳＲから細胞内細胞質へのカルシウム放出が増加する。
【0021】
[0018]ＲｙＲ漏出は、様々な心機能障害、状態、および疾患と関連する。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）である。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍１型（ＣＰＶＴ１）である。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心房性不整脈である、または心房性不整脈によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心室性不整脈である、または心室性不整脈によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心房細動である、または心房細動によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心室細動である、または心室細動によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心房性頻脈性不整脈である、または心房性頻脈性不整脈によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心室性頻脈性不整脈である、または心室性頻脈性不整脈によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心房頻拍である、または心房頻拍によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心室頻拍である、または心室頻拍によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、期外収縮（ＰＣ）である、または期外収縮（ＰＣ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心室性期外収縮（ＰＶＣ）である、または心室性期外収縮（ＰＶＣ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、二段脈である、または二段脈によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、洞不全症候群である、または洞不全症候群によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心室性期外収縮カプレット（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｕｐｌｅｔ）である、または心室性期外収縮カプレットによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、心臓突然死（ＳＣＤ）である、または心臓突然死（ＳＣＤ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、乳幼児突然死症候群（ＳＤＩＳ）である、または乳幼児突然死症候群（ＳＤＩＳ）によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、原因不明の突然死（ＳＵＤ）である、または原因不明の突然死（ＳＵＤ）によって特徴付けられる。
【0022】
[0019]いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、不規則な心拍または不整脈によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心機能障害または心疾患は、異所性興奮、例えば、異所性心室興奮によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓疾患または障害（例えば、ＣＰＶＴ）に関連する異所性興奮（例えば、異所性心室興奮）は、ストレス、例えば、カテコールアミン誘発性ストレスなどによって誘発され得る。いくつかの実施形態では、異所性興奮（例えば、異所性心室興奮）は、運動誘発性である。いくつかの実施形態では、異所性興奮（例えば、異所性心室興奮）は、心拍数の上昇によって誘発される。いくつかの実施形態では、異所性興奮（例えば、異所性心室興奮）は、対象のベースライン心拍数に対して対象の心拍数が上昇した場合に発生する。いくつかの実施形態では、心拍数の上昇は、１分間当たり少なくとも約１００回、１分間当たり少なくとも約１０５回、１分間当たり少なくとも約１１０回、１分間当たり少なくとも約１１５回、１分間当たり少なくとも約１２０回、１分間当たり少なくとも約１２５回、１分間当たり少なくとも約１３０回、１分間当たり少なくとも約１３５回、１分間当たり少なくとも約１４０回、１分間当たり少なくとも約１４５回、１分間当たり少なくとも約１５０回、１分間当たり少なくとも約１５５回、１分間当たり少なくとも約１６０回、１分間当たり少なくとも約１６５回、１分間当たり少なくとも約１７０回、１分間当たり少なくとも約１７５回、１分間当たり少なくとも約１８０回、１分間当たり少なくとも約１８５回、１分間当たり少なくとも約１９０回、１分間当たり少なくとも約１９５回、または１分間当たり少なくとも約２００回の速度である。いくつかの実施形態では、心拍数の上昇は、１分間当たり約１００回～１分間当たり約２００回、１分間当たり約１２５回～１分間当たり約２００回、１分間当たり約１５０回～１分間当たり約２００回、１分間当たり約１００回～１分間当たり約１２５回、１分間当たり約１００回～１分間当たり約１５０回、または１分間当たり約１００回～１分間当たり約１７５回である。いくつかの実施形態では、心拍数の上昇は、ストレスによって誘発される。いくつかの実施形態では、ストレスは、カテコールアミン誘発性ストレスである。いくつかの実施形態では、心拍数の上昇は、運動によって誘発される。
【0023】
[0020]いくつかの実施形態では、本開示は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量のリアノジン受容体チャネルモジュレーターを、それを必要とする対象に投与するステップを含み、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）の治療により、対象において異所性興奮を発症する可能性が低減される。いくつかの実施形態では、リアノジン受容体チャネルモジュレーターは、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である化合物である。
【0024】
[0021]いくつかの実施形態では、本開示は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量のリアノジン受容体チャネルモジュレーターを、それを必要とする対象に投与するステップを含み、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）の治療により、対象における心房細動の可能性が低減される。いくつかの実施形態では、リアノジン受容体チャネルモジュレーターは、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である化合物である。
【0025】
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍
[0022]カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）は、最も致死率の高い遺伝性不整脈源性障害の１つである。ＣＰＶＴは、器質的心疾患がない場合に発症し、心臓突然死（ＳＣＤ）の高い発生率に関連する、アドレナリン作動性により媒介される心室性不整脈によって特徴付けられる。ＣＰＶＴは、特に小児および若年成人における原因不明の突然死の主な原因である生命を脅かす疾患である。ＣＰＶＴと新たに診断された典型的な患者は、構造的心疾患がなく、安静時心電図は正常であるが、ストレス（例えば、運動または情動性）によって誘発される動悸または失神を呈する、小児または若年成人である。管理されなければ、ＣＰＶＴは、致死率の高い疾患であり、４０歳まで未治療の死亡率は３０～５０％である。
[0022]カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）は、最も致死率の高い遺伝性不整脈源性障害の１つである。ＣＰＶＴは、器質的心疾患がない場合に発症し、心臓突然死（ＳＣＤ）の高い発生率に関連する、アドレナリン作動性により媒介される心室性不整脈によって特徴付けられる。ＣＰＶＴは、特に小児および若年成人における原因不明の突然死の主な原因である生命を脅かす疾患である。ＣＰＶＴと新たに診断された典型的な患者は、構造的心疾患がなく、安静時心電図は正常であるが、ストレス（例えば、運動または情動性）によって誘発される動悸または失神を呈する、小児または若年成人である。管理されなければ、ＣＰＶＴは、致死率の高い疾患であり、４０歳まで未治療の死亡率は３０～５０％である。
【0026】
[0023]ＣＰＶＴは、心筋細胞の筋小胞体（ＳＲ）に関連するタンパク質をコードする２つの遺伝子の突然変異と関連している。最も頻繁に観察される形態は、ＣＰＶＴ１型（ＣＰＶＴ１）であり、ＲＹＲ２遺伝子の突然変異による常染色体優性遺伝の形態である。ＲＹＲ２は、細胞内ＳＲカルシウム放出チャネルをコードする。ＣＰＶＴに関連するＲｙＲ２突然変異によって、チャネルの閉鎖状態を安定化させるカルスタビン２（ＦＫＢＰ１２．６）サブユニットの結合の低下と関連し得る、漏出ＲｙＲ２チャネルになる。ＲｙＲ２（ＲｙＲ２－Ｒ２４７４Ｓマウス）におけるＲ２４７４Ｓ突然変異（ＣＰＶＴ１を有するヒトにおいて生じる）についてヘテロ接合体性のマウスは、運動誘発性の心室性不整脈および心臓突然死を示すことがある。
【0027】
[0024]正常な生理学的条件下では、ＳＲ Ｃａ２＋フラックスは、厳密に調節され、ＲｙＲ２相互作用タンパク質は、この調節に寄与する。例えば、カルスタビン２は、ＲｙＲ２の閉鎖状態を安定化することにより、ＳＲ Ｃａ２＋放出を調節する。ＣＰＶＴ１を伴う患者では、ＲｙＲ２－カルスタビン２結合の低下は、ＲｙＲ２ Ｃａ２＋漏出と関連し得る。
【0028】
[0025]ＲｙＲ２－Ｒ２４７４Ｓは、ヒトにおいてＣＰＶＴを引き起こす点変異を有する変異チャネルであり、変異していないＲｙＲ２と比較してプライム状態をとる。プライム状態は、これらのチャネルの閉鎖構造と開放構造との間の遷移である。プライム後、変異チャネルは、開放構造に遷移しやすい。野生型ＲｙＲ２チャネルは、心周期のカルシウム放出のための適切な時期である、収縮期に開口する。対照的に、プライムされた、変異チャネルは、運動またはカテコールアミン誘発性ストレスによって、収縮期および拡張期の両方で開くことができる。この不適切な開口は、ＣＰＶＴに特徴的な心室性不整脈になり得る。運動誘発性βアドレナリン刺激下での拡張期のチャネルの状態、例えば、ＰＫＡリン酸化および低カルシウム濃度に似ている条件下でこれらが観察された。
【0029】
[0026]いくつかの実施形態では、ＣＰＶＴに関連する変異ＲｙＲ２タンパク質は、プライム状態にある。いくつかの実施形態では、プライム状態のＲｙＲ２タンパク質は、安静状態（閉鎖状態）におけるＲｙＲ２タンパク質と比較して、開口確率（Ｐｏ）のより高い分布を含む。いくつかの実施形態では、プライム状態のＲｙＲ２タンパク質は、ＲｙＲ２チャネルからの異常なＣａ＋２漏出を特徴とする漏出ＲｙＲ２タンパク質である。いくつかの実施形態では、プライム状態のＲｙＲ２タンパク質は、漏出ＲｙＲ２タンパク質であり、これは、静止状態（閉鎖状態）のＲｙＲ２タンパク質と比較して、開口確率（Ｐｏ）のより高い分布によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、プライム状態のＲｙＲ２は、開口状態のＲｙＲ２チャネルの約３０％～約６０％を占める。いくつかの実施形態では、プライム状態のＲｙＲ２は、開口状態のＲｙＲチャネルの約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％または約６０％を占める。
【0030】
[0027]化合物１を含めた、リアノジン受容体チャネルモジュレーターは、ＣＰＶＴ１の治療に対する革新的なアプローチを提供する。リアノジン受容体チャネルモジュレーターは、漏出ＲｙＲ２チャネルに優先的に結合し、ＲｙＲチャネルの開口確率を、閉鎖状態（静止状態）にシフトすることができる構造変化を誘導し、カルスタビン２の結合を回復させ、チャネルの漏出を修復し、それにより、正常なＲｙＲ２機能を回復させることができる。
【0031】
[0028]いくつかの実施形態では、本開示は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量のリアノジン受容体チャネルモジュレーターを、それを必要とする対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）を治療する方法を提供し、方法は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、投与は、１日１回である。
【0032】
[0029]いくつかの実施形態では、本開示は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量のリアノジン受容体チャネルモジュレーターを、それを必要とする対象に投与するステップを含み、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）の治療により、対象において心臓突然死の可能性が低減される。いくつかの実施形態では、リアノジン受容体チャネルモジュレーターは、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である化合物である。
【0033】
[0030]いくつかの実施形態では、本化合物は、単独療法として投与される。いくつかの実施形態では、本化合物は、１種または複数の追加療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本化合物は、β遮断薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本化合物は、ナトリウムチャネル遮断薬（本明細書ではナトリウムチャネル阻害薬ともいう）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本化合物は、β遮断薬およびナトリウムチャネル阻害薬と組み合わせて投与される。
【0034】
[0031]いくつかの実施形態では、対象は、ＣＰＶＴのための治療レジメンを受けており、ＣＰＶＴのための治療レジメンは、β遮断薬を含む。いくつかの実施形態では、本化合物は、β遮断薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本化合物は、β遮断薬と組み合わせて投与され、β遮断薬は、本化合物（例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩）の非存在下で、対象においてＣＰＶＴを治療するのに治療上有効である量で投与される。いくつかの実施形態では、本化合物は、β遮断薬と組み合わせて投与され、β遮断薬は、減らした量で投与され、減らした量は、本化合物の非存在下で対象においてＣＰＶＴを治療するために使用される量より若干少ない。いくつかの実施形態では、本化合物は、β遮断薬と組み合わせて投与され、β遮断薬は、減らした量で投与され、減らした量は、本化合物の非存在下で対象においてＣＰＶＴを治療するために使用される量の約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％である。
【0035】
[0032]本化合物の非存在下でＣＰＶＴを治療するために使用される量より少ないβ遮断薬の量は、β遮断薬の最大耐容用量より、例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％少なくすることができる。
【0036】
[0033]本化合物の非存在下でＣＰＶＴを治療するために使用される量よりも少ないβ遮断薬の量は、本化合物またはその薬学的に許容される塩の非存在下でＣＰＶＴに治療上有効であるβ遮断薬の用量よりも少ない量であり得、これは、例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％少ない量であり得る。
【0037】
[0034]β遮断薬の非限定的な例には、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ブシンドロール、ブタキサミン、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【0038】
[0035]いくつかの実施形態では、β遮断薬は、非選択的β遮断薬である。非選択的β遮断薬は、主に心筋に位置するβ－１受容体ならびに、主に気管支および血管の筋肉に位置するβ－２受容体の両方を阻害する。いくつかの実施形態では、非選択的β遮断薬は、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、もしくはチモロール、またはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、非選択的β遮断薬は、ナドロールまたはその薬学的に許容される塩である。
【0039】
[0036]いくつかの実施形態では、β遮断薬は、選択的β遮断薬である。選択的β遮断薬（例えば、メトプロロールなど）は、β１受容体を優先的に阻害する（心臓選択的）。非常に高濃度で、この選択性は、減少させることができ、β２阻害が起こり得る。選択性は、エピネフリンのβ２媒介血管拡張作用を逆転させることができないことによって確認される。これは、非選択的β遮断薬の効果と対比させ、エピネフリンの血管拡張作用を逆転させることが可能であり得る。いくつかの実施形態では、非選択的β遮断薬は、メトプロロールまたはその薬学的に許容される塩である。
【0040】
[0037]いくつかの実施形態では、対象は、ＣＰＶＴのための治療レジメンを受けており、ＣＰＶＴのための治療レジメンは、ナトリウムチャネル阻害薬を含む。いくつかの実施形態では、本化合物は、ナトリウムチャネル阻害薬と組み合わせて投与される。ナトリウムチャネル阻害薬の非限定的な例には、フレカイニド、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、メキシレチン、トカイニド、フェニトイン、モリシジン、プロパフェノン、ラコサミド、ルフィナミド、ホスフェニトイン、エトトイン、カルバマゼピン、エスリカルバゼピン、ピルジカイニド、テトロドキシン、アプリンジン、アジュマリン、エンカイニド、プロパフェノン、アミオダロン、プロカインアミド、キニジン、オクスカルバゼピン、モリシジン、アミロリド、ラモトリギン、トリアムテレン、メキシレチン、フェニトイン、およびラノラジン、またはその薬学的に許容される塩が含まれる。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル阻害薬は、フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル阻害薬は、酢酸フレカイニドである。
【0041】
[0038]いくつかの実施形態では、対象は、ＣＰＶＴのための治療レジメンを受けており、ＣＰＶＴのための治療レジメンは、ナトリウムチャネル阻害薬を含む。いくつかの実施形態では、本化合物（例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩）は、ナトリウムチャネル阻害薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本化合物は、ナトリウムチャネル阻害薬と組み合わせて投与され、ナトリウムチャネル阻害薬は、本化合物の非存在下で対象におけるＣＰＶＴを治療するのに治療上有効である量で投与される。いくつかの実施形態では、本化合物は、β遮断薬と組み合わせて投与され、ナトリウムチャネル阻害薬は、減らした量で投与され、減らした量は、本化合物の非存在下で対象においてＣＰＶＴを治療するために使用される量より若干少ない。いくつかの実施形態では、本化合物は、ナトリウムチャネル阻害薬と組み合わせて投与され、ナトリウムチャネル阻害薬は、減らした量で投与され、減らした量は、本化合物の非存在下で対象においてＣＰＶＴを治療するために使用される量の約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％である。
【0042】
[0039]本化合物の非存在下でＣＰＶＴを治療するために使用される量より少ないナトリウムチャネル阻害薬の量は、ナトリウムチャネル阻害薬の最大耐容用量より少なくすることができ、これは、例えば、ナトリウムチャネル阻害薬の最大耐容用量より約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％少なくすることができる。
【0043】
[0040]本化合物の非存在下でＣＰＶＴを治療するために使用される量よりも少ないナトリウムチャネル阻害薬の量は、本化合物の非存在下でＣＰＶＴに治療上有効であるナトリウムチャネル阻害薬の用量より少ない量であり得、これは、例えば、本化合物の非存在下でＣＰＶＴに治療上有効であるナトリウムチャネル阻害薬の用量より約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％少なくてもよい。
【0044】
[0041]いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネル阻害薬は、フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩である。本化合物の非存在下でＣＰＶＴを治療するために使用される量よりも少ないフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩の量は、本化合物の非存在下でＣＰＶＴに治療上有効であるフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩の用量よりも少ない量であり得、これは、例えば、本化合物の非存在下でＣＰＶＴに治療的に有効であるフレカイニドまたはその薬学的に許容される塩の用量より約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％少なくてもよい。
【0045】
[0042]いくつかの実施形態では、左心交感神経除神経（ｌｅｆｔ ｃａｒｄｉａｃ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ）を、ＣＰＶＴについての治療レジメンの一部として用いることができる。いくつかの実施形態では、ＣＰＶＴを治療するための方法は、β遮断薬を心臓交感神経除神経と組み合わせた使用を含む。いくつかの実施形態では、ＣＰＶＴを治療するための方法は、心臓交感神経除神経と組み合わせたナトリウムチャネル阻害薬の使用を含む。いくつかの実施形態では、ＣＰＶＴを治療するための方法は、心臓交感神経除神経と組み合わせたナトリウムチャネル阻害薬およびβ遮断薬の使用を含む。いくつかの実施形態では、ＣＰＶＴを治療するための方法は、心臓交感神経脱神経と組み合わせた、化合物（例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩）の使用を含む。いくつかの実施形態では、ＣＶＰＴを治療するための方法は、心臓交感神経除神経と組み合わせた、本化合物およびβ遮断薬の使用を含む。いくつかの実施形態では、ＣＰＶＴを治療するための方法は、心臓交感神経除神経と組み合わせた本化合物およびナトリウムチャネル阻害薬の使用を含む。いくつかの実施形態では、ＣＰＶＴを治療するための方法は、心臓交感神経脱神経と組み合わせた、本化合物、ナトリウムチャネル阻害薬、およびβ遮断薬の使用を含む。
【0046】
[0043]いくつかの実施形態では、対象は、年齢が５歳およびそれ以上である。いくつかの実施形態では、対象は、年齢が約５～約１２歳である。いくつかの実施形態では、対象は、５歳以下、６歳以下、７歳以下、８歳以下、９歳以下、１０歳以下、１１歳以下、１２歳以下、１３歳以下、１４歳以下、または１５歳以下である。いくつかの実施形態では、対象は少なくとも５歳、少なくとも６歳、少なくとも７歳、少なくとも８歳、少なくとも９歳、少なくとも１０歳、少なくとも１１歳、少なくとも１２歳、少なくとも１３歳、少なくとも１４歳、少なくとも１５歳、少なくとも２０歳、少なくとも２５歳、少なくとも３０歳、少なくとも４０歳、少なくとも５０歳、少なくとも６０歳、少なくとも７０歳、少なくとも８０歳、または少なくとも９０歳である。いくつかの実施形態では、対象は、年齢が約４歳～約１２歳、約５歳～約１２歳、約６歳～約１２歳、約７歳～約１２歳、約８歳～約１２歳、約９歳～約１２歳、約１０歳～約１２歳、約１０歳～約１６歳、約１２歳～約１６歳、約１４歳～約１６歳、約１０歳～約１８歳、約１２歳～約１８歳、約１４歳～約１８歳、または約１６歳～約１８歳である。いくつかの実施形態では、対象は、年齢が約１０～約１２０歳、約１１～約１２０歳、約１２～約１２０歳、約１３～約１２０歳、約１４～約１２０歳、約１５～約１２０歳、約１６～約１２０歳、約１７～約１２０歳、または約１８～約１２０歳のである。
【0047】
[0044]いくつかの実施形態では、化合物は、化合物の持続放出を提供するように配合される。
【0048】
[0045]いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、単位剤形の医薬組成物として対象に投与される。いくつかの実施形態では、試験において、単位剤形を試験対象に投与する場合、試験対象における化合物またはそのイオン化形態の持続放出が達成される。
【0049】
[0046]いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物（例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩）の放出調節を提供するように配合される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物の持続放出を提供するように配合される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物の制御放出を提供するように配合される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物の延長放出を提供するように配合される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物の徐放を提供するように配合される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物の遅延放出を提供するように配合される。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩である。
【0050】
[0047]いくつかの実施形態では、化合物（例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩）は、単位剤形の医薬組成物として対象に投与される。いくつかの実施形態では、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、次いで、本化合物またはそのイオン化形態は、ある期間にわたって試験対象中に存在し、期間は、投与後に生じ、期間は、少なくとも約１２時間である。いくつかの実施形態では、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、次いで、本化合物またはそのイオン化形態は、ある期間にわたって試験対象中に存在し、期間は、投与後に生じ、期間は、少なくとも約２４時間である。本開示の化合物の配合物（例えば、単位剤形）は、１日１回投与に適している。
【0051】
[0048]いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む単位剤形の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、次いで、化合物その薬学的に許容される塩は、ある期間にわたって試験対象中に存在し、期間は、投与後に生じ、期間は、少なくとも約６時間である。いくつかの実施形態では、その期間は、投与後、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１３時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１７時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約１９時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２１時間、少なくとも約２２時間、少なくとも約２３時間、または少なくとも約２４時間である。
【0052】
[0049]いくつかの実施形態では、次の薬物動態パラメータが使用される。すなわち、
ＡＵＣｔａｕ：定常状態における投与間隔（ｔａｕ）中の濃度－時間曲線下面積。
Ｃｍａｘ：最高血中濃度。
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘに達するまでの時間。最大値が２カ所以上の時点で発生する場合、Ｔｍａｘは、この値を有する最初の時点として定義される。
Ｃｍｉｎ：最小血中濃度。
Ｔｍｉｎ：Ｃｍｉｎに達するまでの時間。
ＡＵＣｔａｕ：定常状態における投与間隔（ｔａｕ）中の濃度－時間曲線下面積。
Ｃｍａｘ：最高血中濃度。
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘに達するまでの時間。最大値が２カ所以上の時点で発生する場合、Ｔｍａｘは、この値を有する最初の時点として定義される。
Ｃｍｉｎ：最小血中濃度。
Ｔｍｉｎ：Ｃｍｉｎに達するまでの時間。
【0053】
[0050]いくつかの実施形態では、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、化合物（例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸）またはそのイオン化形態の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、投与の約２～約６時間後（ｔｍａｘ）で試験対象に存在する。いくつかの実施形態では、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、化合物またはそのイオン化形態の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、投与の約２～約５時間後（ｔｍａｘ）で試験対象に存在する。いくつかの実施形態では、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、化合物またはそのイオン化形態の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、投与の約２～約４時間後（ｔｍａｘ）で試験対象に存在する。いくつかの実施形態では、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、化合物またはそのイオン化形態の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、投与の約３～約４時間後（ｔｍａｘ）で試験対象に存在する。いくつかの実施形態では、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、試験対象における化合物またはそのイオン化形態の最大血漿中濃度は、投与の約３時間後に達する。いくつかの実施形態では、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、試験対象における化合物またはそのイオン化形態の最大血漿中濃度は、投与の約３．５時間後に達する。いくつかの実施形態では、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、試験対象における化合物またはそのイオン化形態の最大血漿中濃度は、投与の約４時間後に達する。いくつかの実施形態では、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、試験対象における化合物またはそのイオン化形態の最大血漿中濃度は、投与の約４．５時間後に達する。いくつかの実施形態では、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、試験対象における化合物またはそのイオン化形態の最大血漿中濃度は、投与の約５時間後に達する。いくつかの実施形態では、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、試験対象における化合物またはそのイオン化形態の最大血漿中濃度は、投与の約５．５時間後に達する。いくつかの実施形態では、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、試験対象における化合物またはそのイオン化形態の最大血漿中濃度は、投与の約６時間後に達する。いくつかの実施形態では、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、試験対象における化合物またはそのイオン化形態の最大血漿中濃度は、投与の約２～１０時間後、約２～９時間後、約２～８時間後、約２～７時間後、約１～１０時間後、約１～９時間後、約１～８時間後、約１～７時間後、約１～６時間後、約１～５時間後、約１～４時間後、約１～３時間後、または約１～２時間後に達する。
【0054】
[0051]いくつかの実施形態では、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、次いで、約１４～約２１時間の化合物（例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸）またはそのイオン化形態のｉｎ－ｖｉｖｏ半減期は、試験対象において得られる。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態のｉｎ－ｖｉｖｏ半減期は、約１４時間である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態のｉｎ－ｖｉｖｏ半減期は、約１５時間である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態のｉｎ－ｖｉｖｏ半減期は、約１６時間である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態のｉｎ－ｖｉｖｏ半減期は、約１７時間である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態のｉｎ－ｖｉｖｏ半減期は、約１８時間である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態のｉｎ－ｖｉｖｏ半減期は、約１９時間である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態のｉｎ－ｖｉｖｏ半減期は、約２０時間である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態のｉｎ－ｖｉｖｏ半減期は、約２１時間である。いくつかの実施形態では、ｉｎ－ｖｉｖｏ半減期は、約１２～２４時間、約１４～２４時間、約１６～２４時間、約１８～２４時間、約２０～２４時間、約１２～２２時間、約１４～２２時間、約１６～２２時間、約１８～２２時間、または約２０～２２時間である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるその塩は、ヘミフマル酸塩である。
【0055】
[0052]いくつかの実施形態では、半減期（ｔ１／２、ｚまたはｔ１／２）は、化合物の終末相消失半減期であり、：
ｔ１／２，ｚ＝ｌｎ（２）／λｚ（λｚは終末相の速度定数である）
として算出される。
ｔ１／２，ｚ＝ｌｎ（２）／λｚ（λｚは終末相の速度定数である）
として算出される。
【0056】
[0053]いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である化合物を含む単位剤形の医薬組成物を提供し、試験において、単位剤形が試験対象に投与された場合、化合物（例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸）またはそのイオン化形態のＣｍａｘのための蓄積比は、約１．４～約１．８が試験対象において観察され、前記蓄積比は、２８日目のＣｍａｘ／１日目のＣｍａｘの比として算出され、Ｃｍａｘは、最大観察血漿濃度である。いくつかの実施形態では、蓄積比Ｃｍａｘは、約１．４～約１．５、約１．４～約１．６、約１．４～約１．７、約１．５～約１．７、約１．５～約１．８、約１．６～約１．７、または約１．７～約１．８である。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩は、ヘミフマル酸塩である。
【0057】
[0054]いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である化合物を含む単位剤形の医薬組成物を提供し、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１．４～約１．８の化合物またはそのイオン化形態のＡＵＣは、試験対象に存在する。例えば、蓄積比ＡＵＣは、約１．４～約１．５、約１．４～約１．６、約１．４～約１．７、約１．５～約１．７、約１．５～約１．８、約１．６～約１．７、または約１．７～約１．８であり得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるその塩は、ヘミフマル酸塩である。
【0058】
[0055]ＡＵＣについての累積比は、２８日目のＡＵＣｔａｕ／１日目のＡＵＣ０－２４についてＡＵＣｔａｕの比として算出され、
－ ＡＵＣは、濃度－時間曲線下面積であり；
－ ＡＵＣｔａｕは、定常状態における投与間隔（ｔａｕ）中の濃度－時間曲線下面積であり；
－ ＡＵＣ０－２４は、投与後０～２４時間までの濃度－時間曲線下面積である。
－ ＡＵＣは、濃度－時間曲線下面積であり；
－ ＡＵＣｔａｕは、定常状態における投与間隔（ｔａｕ）中の濃度－時間曲線下面積であり；
－ ＡＵＣ０－２４は、投与後０～２４時間までの濃度－時間曲線下面積である。
【0059】
[0056]いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である化合物を含む単位剤形の医薬組成物を提供し、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、化合物またはそのイオン化形態の最大観察血漿中濃度約３５ｕｇ／ｍＬ以下の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態が、試験対象に存在する。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態の最大観察血漿中濃度約１０μｇ／ｍＬ以下、約１５μｇ／ｍＬ以下、約２０μｇ／ｍＬ以下、約２５μｇ／ｍＬ以下、約３０μｇ／ｍＬ以下、約３５μｇ／ｍＬ以下、約４０μｇ／ｍＬ以下、約４５μｇ／ｍＬ以下、または約５０μｇ／ｍＬ以下は、試験対象中に存在する。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態の最大観察血漿濃度約１０μｇ／ｍＬ、約１５μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ、または約３５μｇ／ｍＬは、試験対象中に存在する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるその塩は、ヘミフマル酸塩である。
【0060】
[0057]いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である化合物を含む単位剤形の医薬組成物を提供し、試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、化合物またはそのイオン化形態の定常状態血漿濃度は、初回投与の約３～約７日後の範囲内で試験対象において生じる。いくつかの実施形態では、定常状態は、１日１回投与の約３日後、約４日後、約５日後、約６日後、または約７日後に達する。いくつかの実施形態では、化合物またはそのイオン化形態の定常状態血漿濃度は、試験対象において、初回投与の約２～約１０日後、約２～約９日後、約２～約８日後、約２～約７日後、約２～約６日後、約２～約５日後、約２～約４日後、約２～約３日後、約３～約１０日後、約３～約９日後、約３～約８日後、約３～約６日後、約３～約５日後、約３～約４日後、約４～約１０日後、約４～約９日後、約４～約８日後、約４～約７日後、約４～約６日後、または約４～約５日後の範囲で生じる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるその塩は、ヘミフマル酸塩である。
【0061】
[0058]薬物動態パラメータ（例えば、ＡＵＣｔａｕ、ＡＵＣ０－２４、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃｍｉｎ、Ｔｍｉｎ．ｔ１／２）は、試験において測定することができる。いくつかの実施形態では、本試験は、単位剤形の医薬組成物の試験対象への投与、および投与後、試験対象からの血液試料の採取、血液試料中の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態の血漿濃度の測定を含む。
【0062】
[0059]いくつかの実施形態では、試験対象は、男性である。いくつかの実施形態では、試験対象は、女性である。いくつかの実施形態では、試験対象は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）を患っている。いくつかの実施形態では、試験対象は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍１型（ＣＰＶＴ１）を患っている。いくつかの実施形態では、試験対象は、ＣＰＶＴに苦しめられていない。いくつかの実施形態では、本明細書中の錠剤の薬物動態学的および／または薬力学的パラメータを評価するために使用される試験対象は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）を患っていない。
【0063】
[0060]いくつかの形態では、単位剤形は、胃耐性錠剤である。
【0064】
[0061]いくつかの実施形態では、単位剤形の医薬組成物は、日用量で試験対象に投与される。いくつかの実施形態では、単位剤形の医薬組成物は、試験対象に１日１回投与される。いくつかの実施形態では、単位剤形の医薬組成物は、試験対象に１日２回投与される。いくつかの実施形態では、単位剤形の医薬組成物は、試験対象に１日３回投与される。
【0065】
[0062]いくつかの実施形態では、単位剤形の医薬組成物は、１４日間、少なくとも毎日、試験対象に投与される。いくつかの実施形態では、単位剤形の医薬組成物は、約２８日間、少なくとも毎日、試験対象に投与される。いくつかの実施形態では、単位剤形の医薬組成物は、約１カ月間、少なくとも毎日、試験対象に投与される。いくつかの実施形態では、単位剤形の医薬組成物は、約２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月（１年）、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年またはそれ以上、少なくとも毎日、試験対象に投与される。いくつかの実施形態では、単位剤形の医薬組成物は、対象の生涯で毎日試験対象に投与される。
【0066】
[0063]いくつかの実施形態では、単位剤形の医薬組成物は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩を含む。
【0067】
[0064]いくつかの実施形態では、単位剤形の医薬組成物は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸約２０ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形の医薬組成物は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸約５０ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形の医薬組成物は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸約１００ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形の医薬組成物は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２４０ｍｇ、または約４００ｍｇと等価である４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む。
【0068】
[0065]いくつかの実施剤形では、医薬組成物は、臨床試験で試験対象に投与される。いくつかの実施形態では、臨床試験は、対照試験である。いくつかの実施形態では、臨床試験は、盲検試験である。いくつかの実施形態では、臨床試験は、二重盲検試験である。いくつかの実施形態では、臨床試験は、二重盲検プラセボ対照試験である。
【0069】
[0066]いくつかの実施形態では、本試験は、プラセボ対照試験である。いくつかの実施形態では、対照試験は、対照患者へのプラセボ単位剤形（例えば、プラセボ錠剤）の投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、臨床試験は、第１期間での４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩の投与、次いで、第２期間でのプラセボの投与を含む。いくつかの実施形態では、臨床試験は、第１期間でのプラセボの投与、次いで、第２期間での４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩の投与を含む。いくつかの実施形態では、第２期間は、第１期間の終了時に開始する。いくつかの実施形態では、第１期間の後、対象が両方を受けない休薬期間が続き、その後、第２期間が開始される。休薬期間は、例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、またはそれ以上であり得る。
【0070】
[0067]いくつかの実施形態では、臨床試験は、試験対象における４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態の血漿濃度の測定を含む。いくつかの実施形態では、血漿濃度の測定は、試験対象から血液試料を採取し、血液試料中の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態の血漿濃度の測定を含む。いくつかの実施形態では、血液試料は、投与前に試験対象から採取される。いくつかの実施形態では、血液試料は、投与の約０．２５時間後、約０．５時間後、約１時間後、約１．５時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１６時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約６０時間後、約７２時間後、または約９６時間後に試験対象から採取される。いくつかの実施形態では、血液試料は、投与の約０．２５時間後、約０．５時間後、約１時間後、約１．５時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１６時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約６０時間後、約７２時間後、および約９６時間後に試験対象から採取される。いくつかの実施形態では、血液試料は、対照試験の毎日、試験対象から採取される。いくつかの実施形態では、血液試料は、投与前、対照試験の初日、対照試験の中間点、および対照試験の最終日に、試験対象から採取される。いくつかの実施形態では、血液試料は、対照試験の初日、対照試験の中間点、および対照試験の最終日に、試験対象から採取される。
【0071】
[0068]いくつかの実施形態では、医薬組成物の安全性および忍容性は、試験の期間にわたって有害事象をモニタリングすることによって決定される。いくつかの実施形態では、医薬組成物の安全性および忍容性は、患者面接、患者日誌レビュー、理学的検査、心電図、心モニタリング、バイタルサイン、または検査安全性試験によって決定される。
【0072】
[0069]いくつかの実施形態では、対照試験は、
（ａ）単位剤形の医薬組成物の対象への投与；
（ｂ）投与後、投与の約０．２５時間後、約０．５時間後、約１時間後、約１．５時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１６時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約６０時間後、約７２時間後、および約９６時間後の、対象からの血液サンプルの採取；
（ｃ）血液試料中の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態の血漿濃度の測定、
（ｄ）対照患者へのプラセボの投与；
（ｅ）プラセボの投与後、プラセボの投与の約０．２５時間後、約０．５時間後、約１時間後、約１．５時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１６時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約６０時間後、約７２時間後、および約９６時間後の、対象からの対照血液試料の採取；および
（ｆ）対照血液試料中の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態の血漿濃度の測定を含み、
－ 単位剤形の医薬組成物は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２４０ｍｇ、または約４００ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含み；
－ 単位剤形の医薬組成物に対するプラセボは、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩を欠く類似の剤形であり；
－ 対照患者および試験対象は、健常な男性である。
（ａ）単位剤形の医薬組成物の対象への投与；
（ｂ）投与後、投与の約０．２５時間後、約０．５時間後、約１時間後、約１．５時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１６時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約６０時間後、約７２時間後、および約９６時間後の、対象からの血液サンプルの採取；
（ｃ）血液試料中の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態の血漿濃度の測定、
（ｄ）対照患者へのプラセボの投与；
（ｅ）プラセボの投与後、プラセボの投与の約０．２５時間後、約０．５時間後、約１時間後、約１．５時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１６時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約６０時間後、約７２時間後、および約９６時間後の、対象からの対照血液試料の採取；および
（ｆ）対照血液試料中の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化形態の血漿濃度の測定を含み、
－ 単位剤形の医薬組成物は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２４０ｍｇ、または約４００ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含み；
－ 単位剤形の医薬組成物に対するプラセボは、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩を欠く類似の剤形であり；
－ 対照患者および試験対象は、健常な男性である。
【0073】
[0070]いくつかの実施形態では、健常男性は、ＣＰＶＴを患っていない男性である。
【0074】
[0071]いくつかの実施形態では、試験対象に投与される単位剤形の医薬組成物は、表１による錠剤の１錠または複数錠である。いくつかの実施形態では、試験対象に投与される単位剤形の医薬組成物は、表１による錠剤の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０錠である。いくつかの実施形態では、試験対象に投与される単位剤形の医薬組成物は、表６による錠剤の１錠または複数錠である。いくつかの実施形態では、試験対象に投与される単位剤形の医薬組成物は、表６による錠剤の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０錠である。
【0075】
[0072]いくつかの実施形態では、プラセボは、表２による腸溶錠である。いくつかの実施形態では、単位剤形の医薬組成物に対するプラセボは、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩を欠く類似の剤形である。
【0076】
[0073]いくつかの実施形態では、単位剤形は、錠剤であり、錠剤は、コア、コアを実質的に被覆するサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に被覆するコーティング層を含み、
－ コアが、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、フマル酸ステアリルナトリウムを含み；
－ サブコーティング層が、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む。
－ コアが、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、フマル酸ステアリルナトリウムを含み；
－ サブコーティング層が、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む。
【0077】
薬学的に許容される塩
[0074]本開示は、本明細書に記載される任意の治療用化合物の薬学的に許容される塩の使用を提供する。薬学的に許容される塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。本化合物に加えて、酸付加塩を形成する酸は、有機酸でも無機酸でもよい。本化合物に加えて、塩基付加塩を形成する塩基は、有機塩基でも無機塩基でもよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるその塩は、金属塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるその塩は、アンモニウム塩である。
[0074]本開示は、本明細書に記載される任意の治療用化合物の薬学的に許容される塩の使用を提供する。薬学的に許容される塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。本化合物に加えて、酸付加塩を形成する酸は、有機酸でも無機酸でもよい。本化合物に加えて、塩基付加塩を形成する塩基は、有機塩基でも無機塩基でもよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるその塩は、金属塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるその塩は、アンモニウム塩である。
【0078】
[0075]金属塩は、本開示の化合物への無機塩基の付加から生じ得る。無機塩基は、塩基性対イオン、例えば、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩などと対にされた金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属であり得る。いくつかの実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
【0079】
[0076]いくつかの実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。
【0080】
[0077]アンモニウム塩は、本開示の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの付加から生じ得る。いくつかの実施形態では、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、またはピラジンである。
【0081】
[0078]いくつかの実施形態では、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ－メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピリダジン塩、ピリミジン塩、イミダゾール塩、またはピラジン塩である。
【0082】
[0079]酸付加塩は、本開示の化合物への酸の付加から生じ得る。いくつかの実施形態では、酸は、有機である。いくつかの実施形態では、酸は、無機である。いくつかの実施形態では、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。
【0083】
[0080]いくつかの実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マンデル酸塩、桂皮酸塩、アスパラギン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、グリコール酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。
【0084】
胃耐性配合物
[0081]いくつかの形態では、放出調節配合物は、胃耐性配合物である。いくつかの実施形態では、放出調節配合物は、単位剤形の胃耐性配合物である。いくつかの実施形態では、放出調節配合物は、単位固形剤形の胃耐性配合物である。
[0081]いくつかの形態では、放出調節配合物は、胃耐性配合物である。いくつかの実施形態では、放出調節配合物は、単位剤形の胃耐性配合物である。いくつかの実施形態では、放出調節配合物は、単位固形剤形の胃耐性配合物である。
【0085】
[0082]いくつかの形態では、遅延放出配合物は、胃耐性配合物である。いくつかの実施形態では、遅延放出配合物は、単位剤形の胃耐性配合物である。いくつかの実施形態では、遅延放出配合物は、単位固形剤形の胃耐性配合物である。
【0086】
[0083]胃耐性錠剤は、酸性の胃液に抵抗し、腸液中でそれらの活性物質を放出することができる遅延放出錠剤である。胃耐性錠剤は、すでに胃耐性コーティングで被覆された顆粒または粒子から調製することができる、あるいは胃耐性コーティングで錠剤を被覆することにより調製することもできる（腸溶コーティング錠）。消化管の様々なセグメントにおける体液のｐＨ範囲は、応答性の薬物放出のための環境刺激を提供する。
【0087】
[0084]いくつかの実施形態では、本開示は、錠剤コアを含む胃耐性錠剤を提供し、錠剤コアは、有効成分として治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩、コアを実質的に取り囲むサブコート層、および腸溶コーティングを含み、腸溶コーティングは、腸溶ポリマーを含み、腸溶コーティングはサブコートを実質的に取り囲む。
【0088】
[0085]いくつかの実施形態では、本開示は、錠剤コアを含む胃耐性錠剤を提供し、錠剤コアは、有効成分として治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩、コアを実質的に取り囲むサブコート層、および腸溶コーティングを含み、腸溶コーティングは、腸溶性ポリマーを含み、腸溶コーティングは、実質的にサブコートを取り囲む。
【0089】
[0086]いくつかの実施形態では、本開示は、コア、コアを実質的に被覆するサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に被覆するコーティング層を含む錠剤を提供し、
－ コアは、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、および４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸２０ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含み；
－ サブコーティング層は、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む。
－ コアは、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、および４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸２０ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含み；
－ サブコーティング層は、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む。
【0090】
[0087]いくつかの実施形態では、本開示は、コア、コアを実質的に被覆するサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に被覆するコーティング層を含む錠剤を提供し、
－ コアは、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、および４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸５０ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含み；
－ サブコーティング層は、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む。
－ コアは、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、および４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸５０ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含み；
－ サブコーティング層は、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む。
【0091】
[0088]いくつかの実施形態では、本開示は、コア、コアを実質的に被覆するサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に被覆するコーティング層を含む錠剤を提供し、
－ コアは、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、および４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸１００ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含み；
－ サブコーティング層は、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む。
－ コアは、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、および４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸１００ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含み；
－ サブコーティング層は、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含む。
【0092】
[0089]いくつかの実施形態では、腸溶コーティングされた胃耐性錠剤は、３つの層からなる：（１）薬物含有コア錠剤（即時放出機能）；（２）コアを実質的に被覆するサブコート層［サブコート層は膨潤可能な疎水性ポリマー層（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（時間放出機能））を含むことができる］；および（３）腸溶ポリマーを含む腸溶コーティング層［腸溶コーティング層は実質的にサブコート層を被覆する（耐酸性機能）］。錠剤は、外側の腸溶コーティング層の耐酸性により、胃の中で薬物を実質的に放出しない。腸溶コーティング層は、胃内容排出後に急速に溶解し、腸液は、サブコートポリマー層を徐々に分解し始める。胃内容排出後、徐々に分解し（ｅｒｏｓｉｏｎ ｆｒｏｎｔ）コア錠剤に達した後、急速な薬物放出が起こる。徐々に分解する層を溶解することによってコア錠剤が利用可能になるのに必要な時間は、遅滞相であり、その期間は、サブコート層中のポリマーの質量または組成によって制御される。
【0093】
[0090]いくつかの実施形態では、胃耐性配合物は、例えば、腸溶コーティングからもたらされるｐＨに対する感受性による遅延放出配合物であり、例えば、サブコート層中のポリマーの存在による放出調節配合物である。いくつかの実施形態では、配合物は、配合物の全てまたは実質的に全てが胃を通過し、小腸で放出されるような遅延放出プロファイルよって特徴付けられる。さらに、サブコート層にポリマーが存在することにより、配合物がゆっくりと徐々に分解され（遅滞相）、その結果、即時放出配合物に比べて有効成分の持続放出をもたらす。
【0094】
[0091]いくつかの実施形態では、胃耐性配合物は、胃液中の崩壊に対する耐性である。例えば、いくつかの実施形態では、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満の有効成分が、胃液中または胃液のものを模倣しているｐＨで配合物から放出される。胃液のｐＨは、食物の有無によって変化し、一般的には約１．５～約３．５の範囲である。いくつかの実施形態では、胃耐性配合物は、胃液に曝露された後、少なくとも約１５分間は実質的に崩壊しない。例えば、胃液に曝露された後、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約７５分、少なくとも約９０分、もしくは少なくとも約１２０分、少なくとも約１８０分、またはそれ以上、胃耐性配合物は実質的に崩壊しない。いくつかの実施形態では、胃耐性配合物は、食物の非存在下の胃液中の崩壊に対する耐性がある。いくつかの実施形態では、胃耐性配合物は、食物の存在下の胃液中の崩壊に対する耐性がある。
【0095】
[0092]いくつかの実施形態では、胃耐性配合物（例えば、胃耐性錠剤）は、ｐＨ５．５までで実質的に崩壊しない。例えば、胃耐性配合物（例えば、胃耐性錠剤）は、ｐＨ５．５までで約１０％未満の有効成分を放出する。例えば、胃耐性配合物（例えば、胃耐性錠剤）は、ｐＨ約５．５までで、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満の有効成分を放出する。
【0096】
[0093]いくつかの実施形態では、胃耐性配合物は、ｐＨ約５．５まで、例えば、ｐＨが４．５まで、４まで、３．５まで、３まで、２．５まで、２までまたはそれ以下に曝露された後に実質的に崩壊しない。いくつかの実施形態では、胃耐性配合物は、ｐＨ約５．５までに曝露された後、少なくとも約１５分間は実質的に崩壊しない。例えば、胃耐性配合物は、ｐＨ約５．５までに曝露した後、少なくとも約３０分間、または少なくとも約４５分間、または少なくとも約６０分間、または少なくとも約７５分間、または少なくとも約９０分間、または少なくとも約１２０分間、または少なくとも約１８０分間、またはそれ以上、実質的に崩壊しない。
【0097】
[0094]いくつかの実施形態では、胃耐性配合物（例えば、胃耐性錠剤）は、中性ｐＨ（ｐＨ＝７）、または中性に近いｐＨ、例えば、ｐＨ６．８、またはそれ以上で実質的に崩壊する。いくつかの実施形態では、遅延放出配合物は、ｐＨ約６．８またはそれ以上で少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％放出する。かかる放出は、例えば、腸溶層および／またはサブコート層が徐々に分解され、薬物含有コアが曝露した後、３０分、４０分、５０分、または６０分、または１２０分、または１８０分以内に急速に起こり得る。
【0098】
[0095]いくつかの実施形態では、胃耐性配合物（例えば、錠剤）は、腸溶コーティング層を含む。腸溶錠は、胃を通過し小腸で薬物を放出するように設計される、固形の経口単位剤形である。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、錠剤が小腸に到達する前に有効成分が放出されるのを防ぐ。配合物が小腸に到達すると、腸溶コーティングが溶解し、有効成分が放出される。有効成分の放出は、即時放出プロファイルに従うことができ、例えば、有効成分の少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、小腸に到達してから１時間以内に放出される。
【0099】
[0096]いくつかの実施形態では、崩壊は、ｐＨ５．５以下である媒体中での胃耐性配合物の溶解を測定することによって決定される。いくつかの実施形態では、崩壊は、ｐＨが約１．０～２．０の間、約２．０～約３．０の間、約３．０～４．０の間、約４．０～約５．０の間、または約４．５～５．５の間である媒体中での胃耐性配合物の溶解を測定することにより決定される。いくつかの実施形態では、ｐＨ５．５以下である媒体は、ｐＨが約１．０であるＨＣｌ溶液である。いくつかの実施形態では、ｐＨ５．５以下である媒体は、ｐＨが約１．２、約１．４、約１．６、約１．８、約２．０、約２．２、約２．４、約２．６、約２．８、約３．０、約３．２、約３．４、約３．６、約３．８、約４．０、約４．２、約４．４、約４．６、約４．８、約５．０、約５．２、約５．４、または約５．５であるＨＣｌ溶液である。いくつかの実施形態では、ｐＨが５．５までである媒体は、ｐＨが約１．０である０．１Ｎ ＨＣｌ溶液である。いくつかの実施形態では、ｐＨが５．５までである媒体は、ｐＨが約１．２、約１．４、約１．６、約１．８、約２．０、約２．２、約２．４、約２．６、約２．８、約３．０、約３．２、約３．４、約３．６、約３．８、約４．０、約４．２、約４．４、約４．６、約４．８、約５．０、約５．２、約５．４、または約５．５である０．１Ｎ ＨＣｌ溶液である。
【0100】
[0097]いくつかの実施形態では、崩壊は、ｐＨが約６．０～約７．０までである媒体中での胃耐性配合物の溶解を測定することによって決定される。いくつかの実施形態では、崩壊は、ｐＨが約６．２～約７．０、約６．４～約７．０、約６．６～約７．０、約６．８～約７．０、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、または約７．０である媒体中での胃耐性製剤の溶解を測定することによって決定される。いくつかの実施形態では、媒体は、リン酸緩衝液を含む。
【0101】
[0098]いくつかの実施形態では、腸溶コーティング層は、胃内容排出後に急速に溶解し、腸液はサブコートポリマー層を徐々に分解し始める。胃内容排出後、徐々に分解しコア錠剤に達した後、急速な薬物放出が起こる。徐々に分解する層を溶解することによってコア錠剤が利用可能になるのに必要な時間が、「遅滞相」である。いくつかの実施形態では、遅滞相の持続時間は、サブコート層中のポリマーの質量を変えることによって制御される。いくつかの実施形態では、遅滞相の持続時間は、サブコート層中のポリマーの性質を変えることによって制御される。いくつかの実施形態では、遅滞相の持続時間は、サブコート層中のポリマーの質量および組成を変えることによって制御される。他の実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。いくつかの実施形態では、ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【0102】
[0099]いくつかの実施形態では、本開示は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）を治療するための方法を提供し、方法は、胃耐性配合物（例えば、胃耐性錠剤）を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【0103】
[0100]いくつかの実施形態では、本開示の胃耐性医薬組成物は、摂食状態で（例えば、食事中、または食後最大でも約１時間、最大でも約２時間、最大でも約３時間、最大でも約４時間、最大でも約５時間、最大でも約６時間、または最大でも約７時間以内）で対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の胃耐性医薬組成物は、食事中、または食後約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、または約７時間以内に対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の胃耐性医薬組成物は、絶食状態（例えば、食後７時間超、食後少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、または少なくとも約１２時間、またはそれ以上）で対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の胃耐性医薬組成物は、食事中または食後約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、または約２４時間で対象に投与される。いくつかの実施形態では、食事は高脂肪食である。いくつかの実施形態では、食事は低脂肪食である。
【0104】
[0101]いくつかの実施形態では、本開示の胃耐性医薬組成物は、胃酸減少剤（ｇａｓｔｒｉｃ ａｃｉｄ－ｒｅｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と組み合わせて投与される。例えば、胃耐性組成物を投与される対象には、胃酸減少剤のレジメンも施行される。いくつかの実施形態では、胃酸減少剤は、胃耐性医薬組成物と同時に投与される。いくつかの実施形態では、胃酸減少剤は、胃耐性医薬組成物の前または後に、順次投与される。いくつかの実施形態では、胃酸減少剤は、胃耐性配合物の最大でも約１時間前、または最大でも約２時間前、または最大でも約３時間前、または最大でも約４時間前、または最大でも約５時間前、または最大でも約６時間前、または最大でも約７時間前、または最大でも約８時間前、または最大でも約９時間前、または最大でも約１０時間前、または最大でも約１１時間前、または最大でも約１２時間前に投与される。いくつかの実施形態では、胃酸減少剤は、胃耐性配合物の最大でも約１時間後、または最大でも約２時間後、または最大でも約３時間後、または最大でも約４時間後、または最大でも約５時間後、または最大でも約６時間後、または最大でも約７時間後、または最大でも約８時間後、または最大でも約９時間後、または最大でも約１０時間後、または最大でも約１１時間後、または最大でも約１２時間後に投与される。
【0105】
[0102]いくつかの実施形態では、胃耐性組成物および胃酸減少剤の組合せを投与される対象は、酸逆流性疾患（ａｃｉｄ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ）または胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）と診断されているか、またはそれらの症状を示している。酸逆流性疾患／ＧＥＲＤの症状の非限定的な例には、それだけに限らないが、胸やけ、消化障害、逆流、消化不良、腹部膨満感、げっぷ、嚥下障害、しゃっくり、悪心、体重減少、喘鳴、咳、嗄声、咽喉痛、および腸管出血が含まれる。
【0106】
[0103]いくつかの実施形態では、胃耐性組成物および胃酸減少剤の組合せを投与される対象は、食道炎と診断されている、または食道炎の症状を示している。食道炎の症状の非限定的な例には、嚥下困難、嚥下痛、胸痛、食物の食道嵌入、ならびに胸やけおよび胃酸逆流が含まれる。
【0107】
[0104]いくつかの実施形態では、胃耐性組成物および胃酸減少剤の組合せを投与される対象は、消化性潰瘍疾患と診断されている、または消化性潰瘍疾患の症状を示している。いくつかの実施形態では、消化性潰瘍疾患には、胃潰瘍が含まれる。いくつかの実施形態では、消化性潰瘍疾患には、十二指腸潰瘍が含まれる。消化性潰瘍疾患の症状の非限定的な例には、胃の灼熱痛、満腹感、腹部膨満感またはおくび、脂肪分の多い食物に対する不耐性、胸やけ、および悪心が含まれる。
【0108】
[0105]いくつかの実施形態では、胃耐性組成物および胃酸減少剤の組合せを投与される対象は、ゾリンジャー・エリソン症候群と診断されている、またはゾリンジャー・エリソン症候群の症状を示している。ゾリンジャー・エリソン症候群の症状の非限定的な例には、悪心、嘔吐、体重減少、下痢、腹痛、胸やけ、ＧＥＲＤ、および腸管出血などが含まれる。
【0109】
[0106]いくつかの実施形態では、胃耐性組成物および胃酸減少剤の組合せを投与される対象は、ヘリコバクター・ピロリ感染症と診断されている、またはヘリコバクター・ピロリ感染症の症状を示している。ヘリコバクター・ピロリの症状の非限定的な例には、胃痛、悪心、食欲不振、げっぷ、腹部膨満感または体重減少などが含まれる。
【0110】
[0107]いくつかの実施形態では、胃耐性組成物と胃酸減少剤との組合せを投与される対象は、非ステロイド性抗炎症薬剤性潰瘍の発生の可能性を低減するために胃酸減少剤を投与される。
【0111】
[0108]いくつかの実施形態では、医薬組成物は、胃酸減少剤の非存在下で投与される。例えば、胃耐性組成物を投与されている対象は、胃酸減少剤のレジメンを施行されない。
【0112】
[0109]いくつかの実施形態では、胃酸減少剤はプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）である。プロトンポンプ阻害剤の非限定的な例には、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールなどが含まれる。
【0113】
[0110]いくつかの実施形態では、胃酸減少剤は、制酸剤である。制酸剤の非限定的な例には、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カルシウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネシウムなどが含まれる。
【0114】
[0111]いくつかの実施形態では、胃酸減少剤は、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストである。ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストの非限定的な実施形態には、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンが含まれる。
【0115】
[0112]いくつかの実施形態では、胃耐性組成物を投与された対象は、無酸症と診断されている、または無酸症の症状を示している。いくつかの実施形態では、胃耐性組成物を投与された対象は、低酸症と診断されている、または低酸症の症状を示している。無酸症とは、胃における塩酸の産生がない状態を指し、または低酸症とは、胃における塩酸の産生が減少する状態を指す。無酸症および低酸症の症状の非限定的な例には、心窩部痛、体重減少、胸やけ、悪心、腹部膨満感、下痢、腹痛、胃酸逆流、早期満腹感、嘔吐、食後膨満感、便秘、嚥下困難および舌炎が含まれる。
【0116】
[0113]いくつかの実施形態では、本開示は、錠剤コアを含む胃耐性錠剤を提供し、錠剤コアは、有効成分として治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩、コアを実質的に取り囲むサブコート層、および腸溶コーティングを含み、腸溶コーティングは、腸溶ポリマーを含み、腸溶コーティングはサブコートを実質的に取り囲む。
【0117】
[0114]いくつかの実施形態では、本開示は、錠剤コアを含む胃耐性錠剤を提供し、錠剤コアは、有効成分として治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩、コアを実質的に取り囲むサブコート層、および腸溶コーティングを含み、腸溶コーティングは腸溶性ポリマーを含み、腸溶コーティングは実質的にサブコートを取り囲む。
【0118】
[0115]いくつかの実施形態では、腸溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ＨＰＭＣ－ＡＳ）、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸トリメリト酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ）、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸／メタクリル酸エステルコポリマー（例えば、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）、メタクリル酸／アクリル酸エステルコポリマー、またはシェラック（アルウリチン酸（ａｌｅｕｒｔｉｃ ａｃｉｄ）のエステル）である。
【0119】
[0116]いくつかの実施形態では、腸溶コーティングおよびサブコートは、それぞれ独立して、組成物の質量の約０．１質量％～約５０質量％の間、例えば、配合物の約０．１質量％～約４５質量％の間、約０．１質量％～約４０質量％の間、約０．１質量％～約３５質量％の間、約０．１質量％～約３０質量％の間、約０．１質量％～約２５質量％の間、約０．１質量％～約２０質量％の間、約０．１質量％～約１５質量％の間、約０．１質量％～約１０質量％の間、約０．１質量％～約５質量％の間、または約０．１質量％～約１質量％の間で提供される。
【0120】
[0117]腸溶コーティングおよびサブコートは、それぞれ独立して、配合物の約０．１質量％、約０．２質量％、約０．３質量％、約０．４質量％、約０．５質量％、約０．６質量％、約０．７質量％、約０．８質量％、約０．９質量％、約１質量％、約２質量％、約３質量％、約４質量％、約５質量％、約６質量％、約７質量％、約８質量％、約９質量％、約１０質量％、約１１質量％、約１２質量％、約１３質量％、約１４質量％、約１５質量％、約１６質量％、約１７質量％、約１８質量％、約１９質量％、約２０質量％、約２１質量％、約２２質量％、約２３質量％、約２４質量％、約２５質量％、約２６質量％、約２７質量％、約２８質量％、約２９質量％、約３０質量％、約３１質量％、約３２質量％、約３３質量％、約３４質量％、約３５質量％、約３６質量％、約３７質量％、約３８質量％、約３９質量％、約４０質量％、約４１質量％、約４２質量％、約４３質量％、約４４質量％、約４５質量％、約４６質量％、約４７質量％、約４８質量％、約４９質量％、または約５０質量％で存在し得る。
【0121】
[0118]いくつかの実施形態では、配合物は、サブコート層中でポリマーの約１質量％～約５質量％を含む。いくつかの実施形態では、配合物は、サブコート層中でポリマーの約１質量％、約１．５質量％、約２質量％、約２．５質量％、約３質量％、約３．５質量％、約４質量％、約４．５質量％、または約５質量％またはそれ以上を含む。
【0122】
[0119]いくつかの実施形態では、配合物は、腸溶コーティング層中でポリマーの約５質量％～約２０質量％を含む。いくつかの実施形態では、配合物は、腸溶コーティング層中でポリマーの約５質量％、約６質量％、約７質量％、約８質量％、約９質量％、約１０質量％、約１１質量％、約１２質量％、約１３質量％、約１４質量％、または約１５質量％もしくはそれ以上を含む。本開示の医薬組成物は、１種もしくは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、組成物のコア、サブコーティング、またはコーティング層の構成成分として提供される。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、組成物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でない。
【0123】
[0120]いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適した形態である。固体経口投与用の医薬組成物には、錠剤、ドラジェ、舌下錠、サシェ、ゼラチンカプセルを含むカプセル、粉末、および顆粒剤が含まれ、液体経口、鼻腔、頬側、または眼球投与用の医薬組成物には、乳剤、溶液、懸濁液、点滴剤、シロップ剤、およびエアロゾルが含まれる。本化合物は、懸濁液または溶液として飲料水を介してまたは食品と共に投与することもできる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、胃耐性錠剤の形態である。
【0124】
[0121]薬学的に許容される賦形剤または担体は、医薬配合物の材料として用いられる様々な有機および無機材料から選択することができる。かかる材料は、充填剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、可塑剤、界面活性剤（湿潤剤）、緩衝液（ｐＨ調整剤）、懸濁化剤、着色剤、乳化剤、香味改善剤（ｆｌａｖｏｒ－ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、ゲル化剤、保存剤、可溶化剤、安定剤、甘味料、張度剤、分散化剤、膨張剤、遅延剤、吸収剤、および／または増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ－ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）のいずれか１種または複数として組み込むことができる。
【0125】
[0122]薬学的に許容される充填剤／希釈剤の非限定的な例には、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロースカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、糖類、例えば、マンニトール、スクロース、ラクトース、ソルビトール、またはデキストリン（例えば、マルトデキストリンなど）、およびアミノ糖などが含まれる。
【0126】
[0123]薬学的に許容される結合剤の非限定的な例には、微結晶セルロース、トラガントガム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプンが含まれる。
【0127】
[0124]薬学的に許容される崩壊剤の非限定的な例には、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、およびクロスポビドンが含まれる。
【0128】
[0125]薬学的に許容される滑沢剤の非限定的な例には、ステアリン酸塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸亜鉛など、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、および硬化植物油が含まれる。
【0129】
[0126]薬学的に許容される滑沢剤の非限定的な例には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、リン酸三カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および鉱油が含まれる。
【0130】
[0127]防湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｂａｒｒｉｅｒ ａｇｅｎｔ）の非限定的な例には、ステアリン酸が含まれる。
【0131】
[0128]薬学的に許容される可塑剤の非限定的な例には、クエン酸トリエチルが含まれる。
【0132】
[0129]薬学的に許容される界面活性剤の非限定的な例には、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール、「ポロキサマー」として知られるポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリグリセリン脂肪酸エステル、例えば、モノラウリン酸デカグリセリルおよびモノミリスチン酸デカグリセリルなど、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、モノステアリン酸ソルビタンなど、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ）など、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレンなど、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテルなど、ポリオキシエチレンヒマシ油、および硬化ヒマシ油、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが含まれる。
【0133】
[0130]薬学的に許容される香味剤の非限定的な例には、甘味料、例えば、スクラロースなど、合成の香味油（ｆｌａｖｏｒ ｏｉｌ）および香味芳香族化合物（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｒｏｍａｔｉｃｓ）、天然油、植物、葉、花、および果実からの抽出物、ならびにそれらの組合せが含まれる。香味剤の非限定的な例には、ケイヒ油；冬緑油；はっか油；クローバ油；乾草油（ｈａｙ ｏｉｌ）；アニス油；ユーカリ；はっか；バニラ；かんきつ油、例えば、レモン油、オレンジ油、ブドウおよびグレープフルーツ油、ならびにリンゴ、モモ、西洋ナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、およびアンズを含めた、果実エッセンスが含まれる。
【0134】
[0131]薬学的に許容される顔料または着色剤の非限定的な例には、アルミナ（乾燥水酸化アルミニウム）、アナトー抽出物、炭酸カルシウム、カンタキサンチン、カラメル、β－カロチン、コチニール抽出物、カルミン、銅クロロフィリンカリウムナトリウム（クロロフィリン－銅複合体）、ジヒドロキシアセトン、オキシ塩化ビスマス、合成酸化鉄、フェロシアン化鉄アンモニウム、フェロシアン化鉄、水酸化クロムグリーン（ｃｈｒｏｍｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｇｒｅｅｎ）、酸化クロム、グアニン、雲母系真珠光沢顔料、パイロフィライト、雲母、歯磨剤、タルク、二酸化チタン、アルミニウム末、青銅末、銅末、酸化亜鉛が含まれる。
【0135】
[0132]緩衝液またはｐＨ調整剤の非限定的な例には、酸性緩衝液、例えば、短鎖脂肪酸、クエン酸、酢酸、塩酸、硫酸およびフマル酸など；ならびに塩基性緩衝液、例えば、トリス、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化マグネシウムなどが含まれる。
【0136】
[0133]張度強化剤の非限定的な例には、イオン性および非イオン性薬剤、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、およびデキストロースなどが含まれる。
【0137】
[0134]湿潤剤の非限定的な例には、グリセリン、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロールが含まれる。
【0138】
[0135]保存剤の非限定的な例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム、チオメルサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルアルコール、クロロヘキシジン、およびポリヘキサメチレンビグアニドが含まれる。
【0139】
[0136]抗酸化剤の非限定的な例には、ソルビン酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、グリシン、α－トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が含まれる。
【0140】
[0137]薬学的に許容される賦形剤は、組成物の約０．１質量％～約９９質量％の間の質量で医薬組成物中に存在し得る。例えば、薬学的に許容される賦形剤は、配合物の約０．１質量％～約９５質量％の間、約０．１質量％～約９０質量％の間、約０．１質量％～約８５質量％の間、約０．１質量％～約８０質量％の間、約０．１質量％～約７５質量％の間、約０．１質量％～約７０質量％の間、約０．１質量％～約６５質量％の間、約０．１質量％～約６０質量％の間、約０．１質量％～約５５質量％の間、約０．１質量％～約５０質量％の間、約０．１質量％～約４５質量％の間、約０．１質量％～約４０質量％の間、約０．１質量％～約３５質量％の間、約０．１質量％～約３０質量％の間、約０．１質量％～約２５質量％の間、約０．１質量％～約２０質量％の間、約０．１質量％～約１５質量％の間、約０．１質量％～約１０質量％の間、約０．１質量％～約５質量％の間、約０．１質量％～約１質量％の間の質量で医薬組成物中に存在し得る。
【0141】
[0138]薬学的に許容される賦形剤は、配合物の約０．１質量％、約０．２質量％、約０．３質量％、約０．４質量％、約０．５質量％、約０．６質量％、約０．７質量％、約０．８質量％、約０．９質量％、約１質量％、約２質量％、約３質量％、約４質量％、約５質量％、約６質量％、約７質量％、約８質量％、約９質量％、約１０質量％、約１１質量％、約１２質量％、約１３質量％、約１４質量％、約１５質量％、約１６質量％、約１７質量％、約１８質量％、約１９質量％、約２０質量％、約２１質量％、約２２質量％、約２３質量％、約２４質量％、約２５質量％、約２６質量％、約２７質量％、約２８質量％、約２９質量％、約３０質量％、約３１質量％、約３２質量％、約３３質量％、約３４質量％、約３５質量％、約３６質量％、約３７質量％、約３８質量％、約３９質量％、約４０質量％、約４１質量％、約４２質量％、約４３質量％、約４４質量％、約４５質量％、約４６質量％、約４７質量％、約４８質量％、約４９質量％、約５０質量％、約５１質量％、約５２質量％、約５３質量％、約５４質量％、約５５質量％、約５６質量％、約５７質量％、約５８質量％、約５９質量％、約６０質量％、約６１質量％、約６２質量％、約６３質量％、約６４質量％、約６５質量％、約６６質量％、約６７質量％、約６８質量％、約６９質量％、約７０質量％、約７１質量％、約７２質量％、約７３質量％、約７４質量％、約７５質量％、約７６質量％、約７７質量％、約７８質量％、約７９質量％、約８０質量％、約８１質量％、約８２質量％、約８３質量％、約８４質量％、約８５質量％、約８６質量％、約８７質量％、約８８質量％、約８９質量％、約９０質量％、約９１質量％、約９２質量％、約９３質量％、約９４質量％、約９５質量％、約９６質量％、約９７質量％、約９８質量％、約９９質量％、約９９．１質量％、約９９．２質量％、約９９．３質量％、約９９．４質量％、約９９．５質量％、約９９．６質量％、約９９．７質量％、約９９．８質量％、または約９９．９質量％で存在し得る。
【0142】
[0139]本開示の方法に従って、これらの化合物のいずれかを、対象、特に対象の細胞におけるＲｙＲ結合カルスタビンのレベルの低下の可能性を制限または軽減するのに有効な量で対象に投与する（または対象の細胞と接触させる）ことができる。あるいは、本開示の方法は、本明細書に記載される通りＲｙＲ関連状態を治療するまたはＲｙＲ関連状態の可能性を軽減するのに有効な量の化合物を投与するステップを含む。
【0143】
[0140]本明細書に開示される医薬組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与に適した生物学的に適応性のある形態で、ヒトまたは動物対象への投与に適している。対象は、例えば、高齢者、成人、思春期、思春期前、小児、幼児、乳児、新生児、および非ヒト動物であり得る。一部の実施形態では、対象は、患者である。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＰＶＴを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＰＶＴ１を有する。
【0144】
用量および投薬レジメン
[0141]いくつかの実施形態では、対象におけるＲｙＲ結合カルスタビンのレベルの低下の可能性を制限または軽減するのに、および／またはＲｙＲ関連状態を治療するまたはＲｙＲ関連状態の可能性を低減するのに有効な４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩の適した量は、１日当たり約５０～約５００ｍｇ、例えば、１日当たり約５０ｍｇ、１日当たり約７５ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約１１０ｍｇ、１日当たり約１２０ｍｇ、１日当たり約１３０ｍｇ、１日当たり約１４０ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ、１日当たり約１６０ｍｇ、１日当たり約１７０ｍｇ、１日当たり約１８０ｍｇ、１日当たり約１９０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２１０ｍｇ、１日当たり約２２０ｍｇ、１日当たり約２３０ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ、１日当たり約２６０ｍｇ、１日当たり約２７０ｍｇ、１日当たり約２８０ｍｇ、１日当たり約２９０ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約３１０ｍｇ、１日当たり約３２０ｍｇ、１日当たり約３３０ｍｇ、１日当たり約３４０ｍｇ、１日当たり約３５０ｍｇ、１日当たり約３６０ｍｇ、１日当たり約３７０ｍｇ、１日当たり約３８０ｍｇ、１日当たり約３９０ｍｇ、１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約４１０ｍｇ、１日当たり約４２０ｍｇ、１日当たり約４３０ｍｇ、１日当たり約４４０ｍｇ、１日当たり約４５０ｍｇ、１日当たり約４６０ｍｇ、１日当たり約４７０ｍｇ、１日当たり約４８０ｍｇ、１日当たり約４５０ｍｇ、または１日当たり約５００ｍｇの範囲である。
[0141]いくつかの実施形態では、対象におけるＲｙＲ結合カルスタビンのレベルの低下の可能性を制限または軽減するのに、および／またはＲｙＲ関連状態を治療するまたはＲｙＲ関連状態の可能性を低減するのに有効な４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩の適した量は、１日当たり約５０～約５００ｍｇ、例えば、１日当たり約５０ｍｇ、１日当たり約７５ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約１１０ｍｇ、１日当たり約１２０ｍｇ、１日当たり約１３０ｍｇ、１日当たり約１４０ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ、１日当たり約１６０ｍｇ、１日当たり約１７０ｍｇ、１日当たり約１８０ｍｇ、１日当たり約１９０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２１０ｍｇ、１日当たり約２２０ｍｇ、１日当たり約２３０ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ、１日当たり約２６０ｍｇ、１日当たり約２７０ｍｇ、１日当たり約２８０ｍｇ、１日当たり約２９０ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約３１０ｍｇ、１日当たり約３２０ｍｇ、１日当たり約３３０ｍｇ、１日当たり約３４０ｍｇ、１日当たり約３５０ｍｇ、１日当たり約３６０ｍｇ、１日当たり約３７０ｍｇ、１日当たり約３８０ｍｇ、１日当たり約３９０ｍｇ、１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約４１０ｍｇ、１日当たり約４２０ｍｇ、１日当たり約４３０ｍｇ、１日当たり約４４０ｍｇ、１日当たり約４５０ｍｇ、１日当たり約４６０ｍｇ、１日当たり約４７０ｍｇ、１日当たり約４８０ｍｇ、１日当たり約４５０ｍｇ、または１日当たり約５００ｍｇの範囲である。
【0145】
[0142]いくつかの実施形態では、対象におけるＲｙＲ結合カルスタビンのレベルの低下の可能性を制限または軽減するのに、および／またはＲｙＲ関連状態を治療するまたはＲｙＲ関連状態の可能性を低減するために有効な４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩の適した量は、約１ｍｇ～約２０００ｍｇ；約１ｍｇ～約１０００ｍｇ；約１ｍｇ～約５００ｍｇ；約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１０００ｍｇである。
【0146】
[0143]いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩は、組成物中に約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、または約１０００ｍｇの量で存在する。
【0147】
[0144]いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物は、対象に投与され、医薬組成物は、単位剤形で、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、治療有効量は、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効量は、１日当たり約５０ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり３５０ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約４００ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約４５０ｍｇ～１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ～１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約７５ｍｇ～１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ～１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約１２５ｍｇ～１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ～１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約１７５ｍｇ～１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約２２５ｍｇ～１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ～１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約２７５ｍｇ～１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ～１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約３２５ｍｇ～１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約３５０ｍｇ～１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約３７５ｍｇ～１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ～１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約７５ｍｇ～１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ～１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約１２５ｍｇ～１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ～１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約１７５ｍｇ～１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ～１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約２２５ｍｇ～１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ～１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約２７５ｍｇ～１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約２５ｍｇ～１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ～１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約７５ｍｇ～１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ～１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約１２５ｍｇ～１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ～１日当たり約２００ｍｇ、または１日当たり約１７５ｍｇ～１日当たり約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効量は、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ、１日当たり約７５ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約１２５ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ、１日当たり約１７５ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２２５ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ、１日当たり約２７５ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約３２５ｍｇ、１日当たり約３５０ｍｇ、１日当たり約３７５ｍｇ、１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約４２５ｍｇ、１日当たり約４５０ｍｇ、１日当たり約４７５ｍｇ、または１日当たり約５００ｍｇである。
【0148】
[0145]いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の日用量は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸２００ｍｇと等価である量である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の日用量は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸２００ｍｇと等価である量である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の日用量は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸３００ｍｇと等価である量である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の日用量は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸４００ｍｇと等価である量である。いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の日用量は、４７０ｍｇである。
【0149】
[0146]いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸２０ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２３．５ｍｇを単位剤形で含む医薬組成物を提供する。
【0150】
[0147]いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸５０ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩５８．７５ｍｇを単位剤形で含む医薬組成物を提供する。
【0151】
[0148]いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸１００ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩１１７．５ｍｇを単位剤形で含む医薬組成物を提供する。
【0152】
[0149]いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物は、対象に投与され、医薬組成物は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である化合物および薬学的に許容される賦形剤を単位剤形で含み、投与は、１日１回であり、単位剤形は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩約２０ｍｇ～約２５０ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、約２３．５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２７．５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２３５ｍｇ、約２３．５ｍｇ～約２３５ｍｇ、約２５ｍｇ～約２３５ｍｇ、約２７．５ｍｇ～約２３５ｍｇ、または約３０ｍｇ～約２３５ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩約２０ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約５２．５ｍｇ、約５５ｍｇ、約５８．７５ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１７．５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、または約２５０ｍｇである。
【0153】
[0150]いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物は、対象に投与され、医薬組成物は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である化合物および薬学的に許容される賦形剤を単位剤形で含み、投与は、１日１回であり、単位剤形は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸約２０ｍｇ～約２５０ｍｇと等価である４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸約２３．５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２７．５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２３．５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２７．５ｍｇ～約２００ｍｇ、または約３０ｍｇ～約２００ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む。いくつかの実施形態では、単位剤形は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸約２０ｍｇ、約２３．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約５２．５ｍｇ、約５５ｍｇ、約５８．７５ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１７．５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、または約２５０ｍｇと等価である、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む。
【0154】
[0151]いくつかの実施形態では、投与量は、対象の質量によって割った薬物の量、例えば、対象の体重キログラム当たり薬物ミリグラムに関して表すことができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ～約２０００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。
【0155】
[0152]いくつかの実施形態では、投与量は、対象が睡眠に入る時または睡眠から目覚める時を基準とする時点で、対象に投与される。いくつかの実施形態では、投与量は、対照が起床してから少なくとも約１時間後に投与される。いくつかの実施形態では、投与量は、対照が起床してから少なくとも約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後、約８時間後、約９時間後、約１０時間後、約１１時間後、または約１２時間後に投与される。いくつかの実施形態では、投与量は、対照が起床してから約１時間～約１２時間後、約２時間～約１２時間後、約４時間～約１２時間後、または約８時間～約１２時間後に投与する。いくつかの実施形態では、投与量は、対象が入眠する少なくとも約１時間前に投与される。いくつかの実施形態では、投与量は、対象が入眠する少なくとも約２時間前、約３時間前、約４時間前、約５時間前、約６時間前、約７時間前、約８時間前、約９時間前、約１０時間前、約１１時間前、または約１２時間前に投与される。いくつかの実施形態では、投与量は、対照が入眠する約１時間～約１２時間前、約２時間～約１２時間前、約４時間～約１２時間前、または約８時間～約１２時間前に投与される。
【0156】
調製の方法
[0153]本明細書に記載した医薬組成物は、適当な薬理学的技術によって製造することができる。適当な薬理学的技術には、例えば、（１）湿式造粒；（２）乾式造粒；（３）乾式混合；（４）直接圧縮；（５）粉砕；（６）ローラー圧縮；または（７）融解などの方法のうちの１つまたはそれらの組合せが含まれる。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ウルスターコーティング）、接線コーティング、上面噴霧、錠剤化、および押出しが含まれる。
[0153]本明細書に記載した医薬組成物は、適当な薬理学的技術によって製造することができる。適当な薬理学的技術には、例えば、（１）湿式造粒；（２）乾式造粒；（３）乾式混合；（４）直接圧縮；（５）粉砕；（６）ローラー圧縮；または（７）融解などの方法のうちの１つまたはそれらの組合せが含まれる。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ウルスターコーティング）、接線コーティング、上面噴霧、錠剤化、および押出しが含まれる。
【0157】
[0154]いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、湿式造粒法によって調製される。湿式造粒では、粉末の形態の有効成分および賦形剤の一部または全てをブレンドし、液体、例えば、水の存在下でさらに混合し、粉末を顆粒に凝集させる。造粒物を乾燥させ、次いで、所望の粒径に選別するおよび／または粉砕する。次いで、造粒物は錠剤化される、または錠剤化前に、他の賦形剤、例えば、流動促進剤および／または滑沢剤を加えることができる。
【0158】
[0155]いくつかの実施形態では、有効成分、例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と共に溶解させ、得られた混合物を、適切な溶媒、例えば、水の存在下で造粒させる。湿潤造粒物が得られ、これを乾燥し、必要に応じてふるい分けして乾燥造粒物を得ることができる。乾燥造粒物は、必要に応じて１種または複数の追加の薬学的に許容される賦形剤と混合し、必要に応じてふるい分けし、錠剤に圧縮することができる。
【0159】
[0156]いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、乾式造粒法によって調製される。いくつかの実施形態では、乾式造粒法は、スラッギングプロセスである。スラッギングは、乾式造粒法であり、有効成分を、必要に応じて１種または複数の賦形剤と組み合わせて、最初に圧縮してスラッグを形成し、次いで、粉砕してさらなる加工に適した微粒子を形成する。例えば、有効成分および薬学的に許容される賦形剤の配合組成物は、スラッグまたはシートに圧縮して、次いで、圧縮顆粒に細かく粉砕することができる。圧縮顆粒は、その後、錠剤に圧縮される。いくつかの実施形態では、有効成分、例えば、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩の造粒は、乾式造粒法によって達成することができる。
【0160】
[0157]他の実施形態では、配合組成物は、直接圧縮技術を用いて、圧縮された剤形に直接圧縮することができる。直接圧縮により、顆粒を含まないより均一な錠剤が製造される。
【0161】
[0158]いくつかの実施形態では、造粒法はローラー圧縮法を含み、粉末サイズの拡大は、有効成分を、必要に応じて１つまたは複数の湿潤または乾燥賦形剤と組み合わせて、ローラー装置を通して供給し、その後、乾燥（必要な場合）、粉砕、および圧縮された混合物を分粒して、所望の粒径を有する顆粒を形成することによって達成される。
【0162】
[0159]いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるカプセルは、錠剤化に関して記載される前述のブレンドおよび造粒物のいずれかを含み得る。
【0163】
番号付き実施形態
[0160]実施形態１．カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）を治療する方法であって、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
[0160]実施形態１．カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）を治療する方法であって、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【0164】
[0161]実施形態２．投与が、１日１回である、実施形態１に記載の方法。
【0165】
[0162]実施形態３．カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍が、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍１型である、実施形態１または実施形態２に記載の方法。
【0166】
[0163]実施形態４．カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍１型が、リアノジン受容体２遺伝子の突然変異によって特徴付けられる、実施形態３に記載の方法。
【0167】
[0164]実施形態５．リアノジン受容体２遺伝子の突然変異が常染色体優性突然変異である、実施形態４に記載の方法。
【0168】
[0165]実施形態６．対象が、ＣＰＶＴのための治療レジメンを受け、ＣＰＶＴのための治療レジメンは、β遮断薬を含む、実施形態１から５のいずれか一項に記載の方法。
【0169】
[0166]実施形態７．β遮断薬が、非選択的β遮断薬である、実施形態６に記載の方法。
【0170】
[0167]実施形態８．対象が、ＣＰＶＴのための治療レジメンを受け、ＣＰＶＴの治療レジメンが、ナトリウムチャネル阻害薬を含む、実施形態１から７のいずれか一項に記載の方法。
【0171】
[0168]実施形態９．ナトリウムチャネル阻害薬が、フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態８に記載の方法。
【0172】
[0169]実施形態１０．対象が、ＣＰＶＴのための治療レジメンを受け、ＣＰＶＴの治療レジメンが、植え込み型電気除細動器－除細動器（ＩＣＤ）の使用を含む、実施形態１から９のいずれか一項に記載の方法。
【0173】
[0170]実施形態１１．カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）の治療により、対象において異所性興奮を発症する可能性が低減される、実施形態１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【0174】
[0171]実施形態１２．異所性興奮が、異所性心室興奮である、実施形態１１に記載の方法。
【0175】
[0172]実施形態１３．異所性心室興奮が、ストレス誘発性である、実施形態１２に記載の方法。
【0176】
[0173]実施形態１４．異所性心室興奮が、カテコールアミン誘発性ストレスによって誘発される、実施形態１２または実施形態１３に記載の方法。
【0177】
[0174]実施形態１５．異所性心室興奮が、運動誘発性である、実施形態１２から１４のいずれか一項に記載の方法。
【0178】
[0175]実施形態１６．異所性心室興奮が、心室性期外収縮である、実施形態１２から１５のいずれか一項に記載の方法。
【0179】
[0176]実施形態１７．異所性心室興奮が、二段脈である、実施形態１２から１６のいずれか一項に記載の方法。
【0180】
[0177]実施形態１８．異所性心室興奮が、心室性期外収縮カプレットである、実施形態１２から１７のいずれか一項に記載の方法。
【0181】
[0178]実施形態１９．異所性心室興奮が、頻脈を含む、実施形態１２から１８のいずれか一項に記載の方法。
【0182】
[0179]実施形態２０．頻脈が、心室頻拍である、実施形態１９に記載の方法。
【0183】
[0180]実施形態２１．カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）の治療により、対象において心臓突然死の可能性が低減される、実施形態１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【0184】
[0181]実施形態２２．心臓突然死が、ストレス誘発性である、実施形態２１に記載の方法。
【0185】
[0182]実施形態２３．心臓突然死が、カテコールアミン誘発性ストレスによって誘発される、実施形態２１または実施形態２２に記載の方法。
【0186】
[0183]実施形態２４．心臓突然死が、運動誘発性である、実施形態２１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【0187】
[0184]実施形態２５．カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）の治療により、対象において心房細動の可能性が低減される、実施形態１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【0188】
[0185]実施形態２６．カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）の治療により、対象の安静時の心拍数に対して対象の心拍数が上昇している間に、対象に異所性興奮を発症する可能性が低減される、実施形態１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【0189】
[0186]実施形態２７．心拍数の上昇が、ストレス誘発性である、実施形態２６に記載の方法。
【0190】
[0187]実施形態２８．心拍数の上昇が、カテコールアミン誘発性ストレスによって誘発される、実施形態２６または実施形態２７に記載の方法。
【0191】
[0188]実施形態２９．心拍数の上昇が、運動誘発性である、実施形態２６から２８のいずれか一項に記載の方法。
【0192】
[0189]実施形態３０．化合物または薬学的に－許容されるその塩が、ヘミフマル酸塩である、実施形態１から２９のうちのいずれか一項に記載の方法。
【0193】
[0190]実施形態３１．化合物が、化合物の持続放出を提供するように配合される、実施形態１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【0194】
[0191]実施形態３２．持続放出が、放出調節である、実施形態３１に記載の方法。
【0195】
[0192]実施形態３３．持続放出が、延長放出である、実施形態３１に記載の方法。
【0196】
[0193]実施形態３４．持続放出が、遅延放出である、実施形態３１に記載の医薬品用組成物。
【0197】
[0194]実施形態３５．化合物が、固形剤形で提供される、実施形態１から３４のいずれか一項に記載の方法。
【0198】
[0195]実施形態３６．固形剤形が、経口投与に適している、実施形態３５に記載の方法。
【0199】
[0196]実施形態３７．固形剤形が、薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態３５または実施形態３６に記載の方法。
【0200】
[0197]実施形態３８．治療有効量が、約５０ｍｇ～約４００ｍｇである、実施形態１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【0201】
[0198]実施形態３９．治療有効量が、約２００ｍｇである、実施形態１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【0202】
[0199]実施形態４０．治療有効量が、約３００ｍｇである、実施形態１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【0203】
[0200]実施形態４１．治療有効量が、約４００ｍｇである、実施形態１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【0204】
[0201]実施形態４２．投与が経口である、実施形態１から４１のいずれか一項に記載の方法。
【0205】
[0202]実施形態４３．対象が成人である、実施形態１から４２のいずれか一項に記載の方法。
【0206】
[0203]実施形態４４．対象が、小児である、実施形態１から４２のいずれか一項に記載の方法。
【0207】
[0204]実施形態４５．化合物またはその薬学的に許容される塩が、単位剤形の医薬組成物として対象に投与され、単位剤形が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、実施形態１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【0208】
[0205]実施形態４６．試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、次いで、本化合物またはそのイオン化形態が、ある期間にわたって試験対象中に存在し、期間が、投与後に生じ、期間が、少なくとも約１２時間である、実施形態４５に記載の方法。
【0209】
[0206]実施形態４７．試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、次いで、本化合物またはそのイオン化形態が、ある期間にわたって試験対象中に存在し、期間が、投与後に生じ、期間が、少なくとも約２４時間である、実施形態４５に記載の方法。
【0210】
[0207]実施形態４８．試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、化合物またはそのイオン化形態の最大血漿濃度が、投与の約２～約６時間後で試験対象に存在する、実施形態４６または実施形態４７に記載の方法。
【0211】
[0208]実施形態４９．試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、化合物またはそのイオン化形態の最大血漿濃度が、投与の約２～約４時間後で試験対象に存在する、実施形態４６または実施形態４７に記載の方法。
【0212】
[0209]実施形態５０．試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、化合物またはそのイオン化形態の最大血漿濃度が、投与の約３～約４時間後で試験対象に存在する、実施形態４６または実施形態４７に記載の方法。
【0213】
[0210]実施形態５１．試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、約１４～約２１時間の化合物またはそのイオン化形態のｉｎ－ｖｉｖｏ半減期が、試験対象において得られる、実施形態４５から５０のいずれか一項に記載の方法。
【0214】
[0211]実施形態５２．試験対象において得られるｉｎ－ｖｉｖｏ半減期が約１４時間である、実施形態５１に記載の方法。
【0215】
[0212]実施形態５３．試験対象において得られるｉｎ－ｖｉｖｏ半減期が約２０時間である、実施形態５１に記載の方法。
【0216】
[0213]実施形態５４．試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、次いで、約１．４～約１．８の間の化合物またはそのイオン化形態のＣｍａｘに対する累積比が試験対象中に存在し、前記累積比が、２８日目のＣｍａｘ／１日目のＣｍａｘの比として算出され、Ｃｍａｘが、最大観察血漿中濃度である、実施形態４５から５３のうちいずれか一項に記載の方法。
【0217】
[0214]実施形態５５．試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、次いで、約１．４～約１．８の間の化合物またはそのイオン化形態のＡＵＣが試験対象中に存在し、ＡＵＣに対する前記累積比が、２８日目のＡＵＣｔａｕ／１日目のＡＵＣ０－２４の比として算出され、
－ ＡＵＣが、濃度－時間曲線下面積であり；
－ ＡＵＣｔａｕが、定常状態における投与間隔（ｔａｕ）中の濃度－時間曲線下面積であり；
－ ＡＵＣ０－２４が、投与後０～２４時間までの濃度－時間曲線下面積である、実施形態４５から５４のうちいずれか一項に記載の方法。
－ ＡＵＣが、濃度－時間曲線下面積であり；
－ ＡＵＣｔａｕが、定常状態における投与間隔（ｔａｕ）中の濃度－時間曲線下面積であり；
－ ＡＵＣ０－２４が、投与後０～２４時間までの濃度－時間曲線下面積である、実施形態４５から５４のうちいずれか一項に記載の方法。
【0218】
[0215]実施形態５６．試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、次いで、約３５ｕｇ／ｍＬを超えない化合物またはそのイオン化形態の最大観察血漿濃度が試験対象において観察される、実施形態４５から５５のいずれか一項に記載の方法。
【0219】
[0216]実施形態５７．試験において、単位剤形が試験対象に投与される場合、化合物またはそのイオン化形態の定常状態血漿濃度が、投与後約３～約７日の範囲で試験対象に生じる、実施形態４５から５６のいずれか一項に記載の方法。
【0220】
[0217]実施形態５８．単位剤形が錠剤である、実施形態４５から５７のいずれか一項に記載の方法。
【0221】
[0218]実施形態５９．単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸約２０～約２００ｍｇと等価である４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む、実施形態４５から５８のいずれか一項に記載の方法。
【0222】
[0219]実施形態６０．単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩約２３．５～約２３５ｍｇを含む、実施形態４５から５８のいずれか一項に記載の方法。
【0223】
[0220]実施形態６１．単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸約２０ｍｇと等価である４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む、実施形態４５から５８のいずれか一項に記載の方法。
【0224】
[0221]実施形態６２．単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２３．５ｍｇを含む、実施形態４５から５８のいずれか一項に記載の方法。
【0225】
[0222]実施形態６３．単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸約５０ｍｇと等価である４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む、実施形態４５から５８のいずれか一項に記載の方法。
【0226】
[0223]実施形態６４．単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩５８．７５ｍｇを含む、実施形態４５から５８のいずれか一項に記載の方法。
【0227】
[0224]実施形態６５．単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸約１００ｍｇと等価である４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の量を含む、実施形態４５から５８のいずれか一項に記載の方法。
【0228】
[0225]実施形態６６．単位剤形が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩１１７．５ｍｇを含む、実施形態４５から５８のいずれか一項に記載の方法。
【0229】
[0226]実施形態６７．単位剤形が錠剤であり、錠剤が湿式造粒法によって調製される、実施形態４５から６６のいずれか一項に記載の方法。
【0230】
[0227]実施形態６８．単位剤形が錠剤であり、錠剤が乾式造粒法により調製される、実施形態４５から６６のいずれか一項に記載の方法。
【0231】
[0228]実施形態６９．単位剤形が胃耐性錠剤である、実施形態４５から６８のいずれか一項に記載の方法。
【0232】
[0229]実施形態７０．胃耐性錠剤が、ｐＨ５．５以下で実質的に崩壊せず、崩壊が、ｐＨ５．５以下である媒体中での胃耐性錠剤の溶解を測定することによって決定される、実施形態６９に記載の方法。
【0233】
[0230]実施形態７１．ｐＨ５．５またはそれ以下である媒体が、ｐＨが１．２である０．１Ｎ ＨＣｌ溶液である、実施形態７０に記載の方法。
【0234】
[0231]実施形態７２．胃耐性錠剤が、ｐＨが約６．８で実質的に崩壊し、崩壊が、ｐＨ６．８である媒体中での胃耐性錠剤の溶解を測定することによって決定される、実施形態６９に記載の方法。
【0235】
[0232]実施形態７３．ｐＨ６．８である媒体が、リン酸緩衝液である、実施形態７２に記載の方法。
【0236】
[0233]実施形態７４．胃耐性錠剤が胃液中で実質的に崩壊しない、実施形態６９から７３のいずれか一項に記載の方法。
【0237】
[0234]実施形態７５．胃耐性錠剤が腸液中で実質的に崩壊する、実施形態６９から７４のいずれか一項に記載の方法。
【0238】
[0235]実施形態７６．対象が、摂食状態である、実施形態１から７５のいずれか一項に記載の方法。
【0239】
[0236]実施形態７７．対象が、絶食状態である、実施形態１から７５のいずれか一項に記載の方法。
【0240】
[0237]実施形態７８．治療有効量の胃酸減少剤を対象に投与するステップをさらに含む、実施形態１から７７のいずれか一項に記載の方法。
【0241】
[0238]実施形態７９．化合物を投与すると同時に治療有効量の胃酸減少剤を対象に投与するステップをさらに含む、実施形態１から７８のいずれか一項に記載の方法。
【0242】
[0239]実施形態８０．胃酸減少剤の投与が、化合物を投与する前である、実施形態７８に記載の方法。
【0243】
[0240]実施形態８１．胃酸減少剤の投与が、化合物を投与した後である、実施形態７８に記載の方法。
【0244】
[0241]実施形態８２．胃酸減少剤の投与が、化合物の投与から約３０分以内に行われる、実施形態７８に記載の方法。
【0245】
[0242]実施形態８３．胃酸減少剤が、プロトンポンプ阻害剤である、実施形態７８から８２のいずれか一項に記載の方法。
【0246】
[0243]実施形態８４．胃酸減少剤が、制酸剤である、実施形態７８から８２のいずれか一項に記載の方法。
【0247】
[0244]実施形態８５．胃酸減少剤が、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストである、実施形態７８から８２のいずれか一項に記載の方法。
【0248】
[0245]実施形態８６．胃酸減少剤が、本化合物の投与から１時間以内に対象に投与されない、実施形態１から７７のいずれか一項に記載の方法。
【0249】
[0246]実施形態８７．単位剤形が、胃耐性錠剤であり、胃耐性錠剤が、コアおよび、コアを実質的に被覆するコーティング層を含む、実施形態４５から７５のいずれか一項に記載の方法。
【0250】
[0247]実施形態８８．コーティング層が、腸溶ポリマーを含む、実施形態８７に記載の方法。
【0251】
[0248]実施形態８９．腸溶ポリマーが、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである、実施形態８８に記載の方法。
【0252】
[0249]実施形態９０．コーティング層が、錠剤の約２０質量％である、実施形態８７から８９のいずれか一項に記載の方法。
【0253】
[0250]実施形態９１．コアとコーティング層との間にサブコーティング層をさらに含む、実施形態８７から９０のいずれか一項に記載の方法。
【0254】
[0251]実施形態９２．サブコーティング層がポリマーを含む、実施形態９１に記載の方法。
【0255】
[0252]実施形態９３．ポリマーが、ヒプロメロースである、実施形態９２に記載の方法。
【0256】
[0253]実施形態９４．サブコーティング層が、錠剤の約３質量％である、実施形態９１から９３のいずれか一項に記載の方法。
【0257】
[0254]実施形態９５．β遮断薬を対象に投与するステップをさらに含む、実施形態１から９４のいずれか一項に記載の方法。
【0258】
[0255]実施形態９６．β遮断薬が、化合物の非存在下で対象においてＣＰＶＴを治療するのに治療上有効である量において投与される、実施形態９５に記載の方法。
【0259】
[0256]実施形態９７．β遮断薬が、減らした量で投与され、減らした量が、化合物の非存在下で対象においてＣＰＶＴを治療するために使用される量より若干少ない、実施形態９５に記載の方法。
【0260】
[0257]実施形態９８．β－遮断薬が、非選択β－遮断薬である、実施形態９５から９７のいずれか一項に記載の方法。
【0261】
[0258]実施形態９９．ナトリウムチャネル阻害薬を対象に投与するステップをさらに含む、実施形態１から９８のうちいずれか一項に記載の方法。
【0262】
[0259]実施形態１００．ナトリウムチャネル阻害薬が、フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態９９に記載の方法。
【0263】
[0260]実施形態１０１．ナトリウムチャネル阻害薬が、化合物の非存在下で対象においてＣＰＶＴを治療するのに治療上有効である量で投与される、実施形態９９または実施形態１００に記載の方法。
【0264】
[0261]実施形態１０２．ナトリウムチャネル阻害薬が、減らした量で投与され、減らした量が、化合物の非存在下で、対象においてＣＰＶＴを治療するために使用される量より若干少ない、実施形態９９または実施形態１００に記載の方法。
【0265】
[0262]実施形態１０３．β－遮断薬およびナトリウムチャネル阻害薬を対象に投与するステップをさらに含む、実施形態１から９４のうちいずれか一項に記載の方法。
【0266】
[0263]実施形態１０４．ナトリウムチャネル阻害薬が、フレカイニドまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１０３に記載の方法。
【0267】
[0264]実施形態１０５．β遮断薬が、減らした量で投与され、減らした量が、化合物の非存在下で対象においてＣＰＶＴを治療するために使用される量より若干少ない、実施形態１０３または１０４に記載の方法。
【0268】
[0265]実施形態１０６．ナトリウムチャネル阻害薬が、減らした量で投与され、減らした量が、化合物の非存在下で、対象においてＣＰＶＴを治療するために使用される量より若干少ない、実施形態１０３から１０５のいずれか一項に記載の方法。
【0269】
[0266]実施形態１０７．治療により、対象の心筋におけるＲｙＲ２－カルスタビン２結合が増加する、実施形態１から１０６のいずれか一項に記載の方法。
【0270】
[0267]実施形態１０８．治療により、対象のＲｙＲ２チャネルからのカルシウム漏出が減少する、実施形態１から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【0271】
[0268]実施形態１０９．治療により、対象におけるＲｙＲ２タンパク質の開口確率（Ｐｏ）が低下する、実施形態１から１０８のいずれか一項に記載の方法。
【0272】
[0269]実施形態１１０．カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍を治療する方法であって、治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、医薬組成物が、錠剤を含み、錠剤が、コア、コアを実質的に被覆するサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に被覆するコーティング層を含み、
－ コアが、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、フマル酸ステアリルナトリウムかを含み；
－ サブコーティング層が、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含み、
投与が、１日１回である、方法。
－ コアが、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マルトデキストリン、コロイド状無水シリカ、フマル酸ステアリルナトリウムかを含み；
－ サブコーティング層が、ヒプロメロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸を含み；
－ コーティング層が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを含み、
投与が、１日１回である、方法。
【0273】
実施例
【実施例1】
【0274】
実施例１：胃耐性錠剤
[0270]（４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて）４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩（化合物１）２０ｍｇを含む、胃耐性錠剤を表１に示す。
[0270]（４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて）４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩（化合物１）２０ｍｇを含む、胃耐性錠剤を表１に示す。
【0275】
【表1】
【0276】
[0271]調製方法：化合物１を、マンニトール、微結晶セルロース、およびマルトデキストリンと混合した。本混合物を、標準的な湿式造粒法によって粒状化した。得られた湿潤造粒物を乾燥させ、ふるいにかけた。次いで、乾燥造粒物を、クロスカルメロース、ステアリン酸マグネシウム、無水コロイド状シリカ、およびフマル酸ステアリルナトリウムと混合した。潤滑造粒物をふるいにかけ、圧縮して錠剤とした。
【0277】
[0272]次いで、コア錠剤をサブコーティング（無色のＳｅｐｉｆｉｌｍ ＬＰ ０１０）でコーティングした。乾燥後、腸溶コーティング（ＡＱＯＡＴ懸濁液ＡＳ－ＭＦ）を塗布して、腸溶コーティング錠剤を得た。
【実施例2】
【0278】
実施例２：プラセボ
[0273]プラセボ、腸溶錠配合物を表２に示す。
[0273]プラセボ、腸溶錠配合物を表２に示す。
【0279】
【表2】
【0280】
[0274]調製方法：乳糖一水和物および微結晶セルロースを混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウムを加えた。続いて、コア錠剤を、サブコーティング（無色のＳｅｐｉｆｉｌｍ ＬＰ ０１０）でコーティングした。乾燥後、腸溶コーティング（ＡＱＯＡＴ懸濁液ＡＳ－ＭＦ）を塗布して、腸溶コーティング錠剤を得た。
【実施例3】
【0281】
実施例３：臨床試験
[0275]カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）は、ストレス、運動または過度の興奮によって突然死に至る心調律の致死的な変化を伴う。ＣＰＶＴ１患者の約３分の２は、ＲｙＲ２カルシウム放出チャネルをコードするリアノジン受容体２型（ＲＹＲ２）遺伝子中に突然変異を有する。この突然変異は、漏出ＲｙＲ２チャネルをもたらし、病気の症状を引き起こす。本試験では、化合物１が漏出ＲｙＲ２を修復し、正常なチャネル機能を回復させる能力を評価する。
[0275]カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）は、ストレス、運動または過度の興奮によって突然死に至る心調律の致死的な変化を伴う。ＣＰＶＴ１患者の約３分の２は、ＲｙＲ２カルシウム放出チャネルをコードするリアノジン受容体２型（ＲＹＲ２）遺伝子中に突然変異を有する。この突然変異は、漏出ＲｙＲ２チャネルをもたらし、病気の症状を引き起こす。本試験では、化合物１が漏出ＲｙＲ２を修復し、正常なチャネル機能を回復させる能力を評価する。
【0282】
[0276]第２相無作為化二重盲検プラセボ対照２期クロスオーバー臨床試験を実施して、化合物１による治療により、ＣＰＶＴ１型（ＣＰＶＴ１）を伴う対象において、ベースラインと比較して運動誘発性異所性心室興奮の可能性が低減されるか、または運動誘発性異所性心室興奮が減少するかを決定する。本試験はまた、ＣＰＶＴ１を伴う患者における化合物１の安全性および忍容性および薬物動態を測定する。対象約２０名を、標準治療レジメン（例えば、β遮断薬および／またはナトリウムチャネル阻害薬（例えば、フレカイニド））に加えて、化合物１治療アーム（１日２００ｍｇ）およびマッチするプラセボアームに無作為化される。およそ２週間の休薬期間の後、対象は、反対の治療に切り替える。各治療期間は、持続期間約２８～３１日間である。
【0283】
研究目的
[0277]本試験の主目標は、ＣＰＶＴ１を伴う患者において、約２８日間（最大３１日間まで）の治療により、ベースラインと比較して、運動誘発性異所性心室興奮を予防するか、運動誘発性異所性心室興奮の可能性が低減されるか、または運動誘発性異所性心室興奮を低下させるかを、異所性興奮複雑性尺度を用いて決定することである。
[0277]本試験の主目標は、ＣＰＶＴ１を伴う患者において、約２８日間（最大３１日間まで）の治療により、ベースラインと比較して、運動誘発性異所性心室興奮を予防するか、運動誘発性異所性心室興奮の可能性が低減されるか、または運動誘発性異所性心室興奮を低下させるかを、異所性興奮複雑性尺度を用いて決定することである。
【0284】
[0278]本試験の第２の目標は、ＣＰＶＴ１を伴う患者における化合物１の安全性および忍容性を決定することである。
【0285】
[0279]本試験の探索的目標は、（ｉ）ＣＰＶＴ１を伴う対象における化合物１の薬物動態を決定すること、（ｉｉ）運動負荷試験（ＥＳＴ）において、異所性興奮および異所性興奮が起こる心拍数の両方を認定する拡張異所性興奮尺度を評価すること、および（ｉｉｉ）化合物１による治療により心調律に対する長期効果を決定することである。
【0286】
研究対象
[0280]参加者は、ＣＰＶＴ１の遺伝子診断が確定しており、β遮断薬、ナトリウムチャネル阻害薬（例えば、フレカイニド）、またはその組合せからなり得る、安定した（少なくとも１カ月間）標準治療、ＣＰＶＴ１指向性治療レジメンにおいて、残存の異所性心室興奮（複雑性スコア≧２；運動負荷試験において二段脈で最小でＰＶＣの存在を要する）を含む、裏付けとなる臨床上の表現型を有する。
[0280]参加者は、ＣＰＶＴ１の遺伝子診断が確定しており、β遮断薬、ナトリウムチャネル阻害薬（例えば、フレカイニド）、またはその組合せからなり得る、安定した（少なくとも１カ月間）標準治療、ＣＰＶＴ１指向性治療レジメンにおいて、残存の異所性心室興奮（複雑性スコア≧２；運動負荷試験において二段脈で最小でＰＶＣの存在を要する）を含む、裏付けとなる臨床上の表現型を有する。
【0287】
試験計画
[0281]化合物Ｉを、１日１回用量で実施例１に従って胃耐性錠剤で投与するまたは実施例２に従ってプラセボで投与する。配合物は、（４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて）化合物１ ２０ｍｇ、またはマッチするプラセボを含む。対象に、化合物１ ２００ｍｇ（１０×２０ｍｇ錠）、またはマッチするプラセボ（１０錠）をおよそ２８日間（最大３１日まで）毎日投与する。およそ２週間の休薬期間の後、対象は、表３に記載される通り、反対の治療に切り替える。
[0281]化合物Ｉを、１日１回用量で実施例１に従って胃耐性錠剤で投与するまたは実施例２に従ってプラセボで投与する。配合物は、（４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて）化合物１ ２０ｍｇ、またはマッチするプラセボを含む。対象に、化合物１ ２００ｍｇ（１０×２０ｍｇ錠）、またはマッチするプラセボ（１０錠）をおよそ２８日間（最大３１日まで）毎日投与する。およそ２週間の休薬期間の後、対象は、表３に記載される通り、反対の治療に切り替える。
【0288】
【表3】
【0289】
試験エンドポイント
主要エンドポイント
[0282]主要エンドポイントは、ＣＰＶＴ１を伴う参加者における運動誘発性異所性心室興奮に対する化合物１の効果を、ベースラインから約２８日目（最大３１日目）までの異所性興奮スコアリングスケールの変化を用いて、プラセボに対して評価することである。異所性興奮スコアリングスケール（０～４）を、以下に記載する：
異所性興奮なし ０
孤立性ＰＶＣ １
二段脈 ２
カプレット ３
非持続性ＶＴ ４
副次エンドポイント
[0283]副次エンドポイントは、安全性および忍容性の複合プロファイルである。安全性は、次の発生の頻度により測定される：重症度（ＣＴＣＡＥバージョン５）における≧グレード２の治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥｓ）、全ての重篤な有害事象（ＳＡＥｓ）、および全ての特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩｓ）。化合物１の安全性および忍容性は、患者面接、患者日誌レビュー、理学的検査、心電図（ＥＣＧ）、２８日間の連続的な心調律モニタリング、バイタルサイン、および臨床検査安全性試験（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｓａｆｅｔｙ ｔｅｓｔ）によって、治療のおよそ２８日にわたって有害事象（ＡＥ）をモニタリングすることにより決定される。コロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）を介入前後に施行する。
主要エンドポイント
[0282]主要エンドポイントは、ＣＰＶＴ１を伴う参加者における運動誘発性異所性心室興奮に対する化合物１の効果を、ベースラインから約２８日目（最大３１日目）までの異所性興奮スコアリングスケールの変化を用いて、プラセボに対して評価することである。異所性興奮スコアリングスケール（０～４）を、以下に記載する：
異所性興奮なし ０
孤立性ＰＶＣ １
二段脈 ２
カプレット ３
非持続性ＶＴ ４
副次エンドポイント
[0283]副次エンドポイントは、安全性および忍容性の複合プロファイルである。安全性は、次の発生の頻度により測定される：重症度（ＣＴＣＡＥバージョン５）における≧グレード２の治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥｓ）、全ての重篤な有害事象（ＳＡＥｓ）、および全ての特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩｓ）。化合物１の安全性および忍容性は、患者面接、患者日誌レビュー、理学的検査、心電図（ＥＣＧ）、２８日間の連続的な心調律モニタリング、バイタルサイン、および臨床検査安全性試験（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｓａｆｅｔｙ ｔｅｓｔ）によって、治療のおよそ２８日にわたって有害事象（ＡＥ）をモニタリングすることにより決定される。コロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）を介入前後に施行する。
【0290】
探索的エンドポイント
[0284]探索的エンドポイントは、運動負荷試験において、異所性興奮および異所性興奮が起こる心拍数の両方を認定する拡張異所性興奮尺度を評価することである。拡張異所性興奮スコアリングスケール（０～１０）を、以下に記載する：
異所性興奮なし ０点
ＰＶＣのみ １点
二段脈 ２点
カプレット ５点
非持続性ＶＴ １０点
心拍数＜＝１２０ｂｐｍでの異所性興奮発症の場合、５点加算；心拍数＞１２０であるが＜＝１５０ｂｐｍでの異所性興奮発症の場合、３点を加算、心拍数＞１５０ｂｐｍでの異所性興奮発症の場合、１点を加算する。
[0284]探索的エンドポイントは、運動負荷試験において、異所性興奮および異所性興奮が起こる心拍数の両方を認定する拡張異所性興奮尺度を評価することである。拡張異所性興奮スコアリングスケール（０～１０）を、以下に記載する：
異所性興奮なし ０点
ＰＶＣのみ １点
二段脈 ２点
カプレット ５点
非持続性ＶＴ １０点
心拍数＜＝１２０ｂｐｍでの異所性興奮発症の場合、５点加算；心拍数＞１２０であるが＜＝１５０ｂｐｍでの異所性興奮発症の場合、３点を加算、心拍数＞１５０ｂｐｍでの異所性興奮発症の場合、１点を加算する。
【0291】
[0285]追加の探索的エンドポイントは、化合物１治療対プラセボの２８日間の連続的な心臓モニタリング出力の比較である。参加者は、各期間の１日目、初回投与前に連続的な心臓モニタリングデバイスを装着される。本デバイスを使用して、治療期間（およそ２８日間）にわたって心調律をモニターする。次いで、本デバイスを、各期間の治療の終了時に取り外す。本デバイスは、心調律の異常な変化または臨床的に関連がある変化についてモニタリングするために、連続的なＥＣＧモニタリングを提供する。
【0292】
[0286]追加的な探索的エンドポイントは、（１）最終日の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、および積極的治療期間の最終日の曲線下面積（ＡＵＣ）の測定を含めた、化合物１の試験対象へのおよそ２８日（最大３１日まで）の投与の薬物動態（ＰＫ）である。
【0293】
[0287]血漿中の化合物１についての次の薬物動態学的パラメータを、治療の最終日（およそ２８～３１日目）における適切な血液サンプルで算出する：
ＡＵＣｔａｕ：定常状態における投薬間隔（ｔａｕ）中の濃度－時間曲線下面積。
Ｃｍａｘ：最高血中濃度。
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘに達するまでの時間。最大値が２カ所以上の時点で発生する場合、Ｔｍａｘは、この値を有する最初の時点として定義される。
Ｃｍｉｎ：最小血中濃度。
Ｔｍｉｎ：Ｃｍｉｎに達するまでの時間。
ＡＵＣｔａｕ：定常状態における投薬間隔（ｔａｕ）中の濃度－時間曲線下面積。
Ｃｍａｘ：最高血中濃度。
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘに達するまでの時間。最大値が２カ所以上の時点で発生する場合、Ｔｍａｘは、この値を有する最初の時点として定義される。
Ｃｍｉｎ：最小血中濃度。
Ｔｍｉｎ：Ｃｍｉｎに達するまでの時間。
【実施例4】
【0294】
実施例４：４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の調製
[0288]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を以下に記載する通り調製した。
[0288]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を以下に記載する通り調製した。
【0295】
ステージ１：７－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン（「アミン」）
【0296】
【化4】
【0297】
２－（４－メトキシフェニルチオ）エタンアミン（Ａ）
[0289]４－メトキシチオフェノール（５０ｇ、０．３５７ｍｏｌ）、２－クロロエチルアミン一塩酸塩（３９．８ｇ、０．３４３ｍｏｌ．）、Ｋ２ＣＯ３（７８．８ｇ、０．５７ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３２ｍＬ、０．１７８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で混合した。混合物を減圧下で５分間脱気し、アルゴン下で終夜還流加熱した。溶媒を除去し、フラスコに水を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、ジクロロメタンを除去し、濃ＨＣｌを加え、続いて、水を加えた。溶液を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン１：１で抽出した。水層を、２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒の除去によって、標的化合物Ａを生成した。
[0289]４－メトキシチオフェノール（５０ｇ、０．３５７ｍｏｌ）、２－クロロエチルアミン一塩酸塩（３９．８ｇ、０．３４３ｍｏｌ．）、Ｋ２ＣＯ３（７８．８ｇ、０．５７ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３２ｍＬ、０．１７８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で混合した。混合物を減圧下で５分間脱気し、アルゴン下で終夜還流加熱した。溶媒を除去し、フラスコに水を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、ジクロロメタンを除去し、濃ＨＣｌを加え、続いて、水を加えた。溶液を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン１：１で抽出した。水層を、２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒の除去によって、標的化合物Ａを生成した。
【0298】
ベンジル２－（４－メトキシフェニルチオ）エチルカルバメート（２）
[0290]化合物Ａ（８．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１２．１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、水、およびジクロロメタンを含有するフラスコに、クロロギ酸ベンジル（８．２ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、ジクロロメタン１００ｍＬで希釈した）を０℃で滴加した。加えた後、混合物を、室温で５ｈｒ撹拌した。有機層を収集し、水層をジクロロメタン１００ｍＬで抽出した。合わせた有機溶液を、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、得られた固体をＴＨＦ／ヘキサン（１：１０）ですりつぶした。固体を収集、標的生成物を残して乾燥させた。
[0290]化合物Ａ（８．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１２．１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、水、およびジクロロメタンを含有するフラスコに、クロロギ酸ベンジル（８．２ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、ジクロロメタン１００ｍＬで希釈した）を０℃で滴加した。加えた後、混合物を、室温で５ｈｒ撹拌した。有機層を収集し、水層をジクロロメタン１００ｍＬで抽出した。合わせた有機溶液を、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、得られた固体をＴＨＦ／ヘキサン（１：１０）ですりつぶした。固体を収集、標的生成物を残して乾燥させた。
【0299】
ベンジル７－メトキシ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（３）
[0291]トルエン中の化合物２（７．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（６．９ｇ ０．２３ｍｏｌ）、およびｐ－トルエンスルホン酸（１．４５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で終夜撹拌した。ｒ．ｔ．まで冷却した後、固体をろ別した。溶液を飽和炭酸ナトリウムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して、溶媒を除去した後、標的生成物を液体として生成した。
[0291]トルエン中の化合物２（７．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（６．９ｇ ０．２３ｍｏｌ）、およびｐ－トルエンスルホン酸（１．４５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で終夜撹拌した。ｒ．ｔ．まで冷却した後、固体をろ別した。溶液を飽和炭酸ナトリウムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して、溶媒を除去した後、標的生成物を液体として生成した。
【0300】
７－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン臭化水素酸塩（アミン）
[0292]化合物３（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ、水、およびジオキサンと混合した。混合物を、１００℃で終夜撹拌した。ｒ．ｔ．まで冷却した後、溶媒の大部分および塩酸を減圧下で除去した。水を溶液に加え、固体をろ別した。水溶液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出し、ＮａＯＨ１５ｇを加えることによって塩基性にした。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた溶液を、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去すると、ｒ．ｔ．で静置した後凝固した液体を生成して、標的化合物を生成した。
[0292]化合物３（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ、水、およびジオキサンと混合した。混合物を、１００℃で終夜撹拌した。ｒ．ｔ．まで冷却した後、溶媒の大部分および塩酸を減圧下で除去した。水を溶液に加え、固体をろ別した。水溶液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出し、ＮａＯＨ１５ｇを加えることによって塩基性にした。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた溶液を、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去すると、ｒ．ｔ．で静置した後凝固した液体を生成して、標的化合物を生成した。
【0301】
ステージ２：－［７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸
【0302】
【化5】
【0303】
[0293]スキーム２において、Ｌは脱離基であり、これは、一例として、ハロゲンまたはスルホネート（ＯＳＯ２Ｒ’、式中、Ｒ’は、アルキルまたはアリールであり、例えば、ＯＭ（メシレート）またはＯＴ（トシレート）である）である。アミン（４）（１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した。本溶液に、アルキル化試薬（５）（１ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ｒ．ｔ．で終夜撹拌した。本溶液を、直接シリカゲルカラムに負荷し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１、ｖ／ｖ）で溶出して、所望の生成物を生成した。
【0304】
４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の調製 － 形態１
[0294]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を、実施例１と同様に調製した。ヘミフマル酸塩を形成するために、スキーム３に示される通り、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を、イソプロパノールの存在下でフマル酸で塩化させた。冷却後、得られた生成物をろ過し、イソプロパノールで洗浄して表題生成物を得た。
[0294]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を、実施例１と同様に調製した。ヘミフマル酸塩を形成するために、スキーム３に示される通り、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を、イソプロパノールの存在下でフマル酸で塩化させた。冷却後、得られた生成物をろ過し、イソプロパノールで洗浄して表題生成物を得た。
【0305】
【化6】
【0306】
[0295]形態１は、表４に記載される粒度分布に、必要に応じて細かく粉砕することができる。
【0307】
【表4】
【0308】
４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の調製 － 形態２
[0296]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を、実施例１と同様に調製した。ヘミフマル酸塩を形成するために、スキーム４に示される通り、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を、ジメチルスルホキシドおよび水の混合物の存在下で、フマル酸で塩化させた。冷却後、得られた生成物をろ過し、水およびアセトンで洗浄して、所望の生成物を得た。
[0296]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を、実施例１と同様に調製した。ヘミフマル酸塩を形成するために、スキーム４に示される通り、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を、ジメチルスルホキシドおよび水の混合物の存在下で、フマル酸で塩化させた。冷却後、得られた生成物をろ過し、水およびアセトンで洗浄して、所望の生成物を得た。
【0309】
【化7】
【0310】
[0297]形態２は、表５に記載される粒度分布に、必要に応じて細かく粉砕することができる。
【0311】
【表5】
【実施例5】
【0312】
実施例５：胃耐性錠剤（配合物Ａ）
[0298]（４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて）４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩（化合物１）２０、４０または２００ｍｇを含む胃耐性錠剤を表６に示す。
[0298]（４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて）４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩（化合物１）２０、４０または２００ｍｇを含む胃耐性錠剤を表６に示す。
【0313】
【表6】
【0314】
[0299]調製方法：化合物１を、微結晶セルロース、ポビドン、およびクロスポビドンと混合した。本混合物を、標準的な湿式造粒法を用いて粒状化した。ポリソルベートを、精製水に加えて、造粒液として機能させた。湿潤造粒物をオーブンシステムで乾燥させ、ふるいにかけた。乾燥造粒物を外相：クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、無水コロイド状シリカと混合し、潤滑造粒物をふるいにかけ、圧縮して錠剤とした。
続いて、コア錠剤を予混合物（ｐｒｅｍｉｘ）（白色のＳｅｐｉｆｉｌｍ ＬＰ ７７０）でコーティングした（サブコーティング）。乾燥後、腸溶コーティングを、ＡＱＯＡＴ懸濁液として塗布して、胃耐性錠剤を得る。
続いて、コア錠剤を予混合物（ｐｒｅｍｉｘ）（白色のＳｅｐｉｆｉｌｍ ＬＰ ７７０）でコーティングした（サブコーティング）。乾燥後、腸溶コーティングを、ＡＱＯＡＴ懸濁液として塗布して、胃耐性錠剤を得る。
【実施例6】
【0315】
実施例６：健常なボランティアにおける臨床試験
[0300]第１相ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験を実施して、健常な男性ボランティアにおいて、単回、漸増および反復経口投与後の化合物１の安全性および薬物動態（ＰＫ）を評価した。
[0300]第１相ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験を実施して、健常な男性ボランティアにおいて、単回、漸増および反復経口投与後の化合物１の安全性および薬物動態（ＰＫ）を評価した。
【0316】
研究目的
パートＩ（単回漸増投与 － ＳＡＤ）
[0301]主目標は、健常な男性ボランティアにおいて、プラセボと比較した化合物１の単回経口用量の漸増の安全性を評価することであった。第２の目標は、化合物１の血漿中薬物動態（ＰＫ）パラメータを測定することであった。
パートＩ（単回漸増投与 － ＳＡＤ）
[0301]主目標は、健常な男性ボランティアにおいて、プラセボと比較した化合物１の単回経口用量の漸増の安全性を評価することであった。第２の目標は、化合物１の血漿中薬物動態（ＰＫ）パラメータを測定することであった。
【0317】
パートＩＩ（多回漸増投与 － ＭＡＤ）
[0302]主目標は、健常な男性ボランティアにおいて、プラセボと比較して１４日間にわたる化合物１の漸増反復経口用量の安全性を評価することであった。第２の目標は、化合物１の血漿中薬物動態（ＰＫ）パラメータを測定することおよび四頭筋における化合物１の濃度を評価することであった。
[0302]主目標は、健常な男性ボランティアにおいて、プラセボと比較して１４日間にわたる化合物１の漸増反復経口用量の安全性を評価することであった。第２の目標は、化合物１の血漿中薬物動態（ＰＫ）パラメータを測定することおよび四頭筋における化合物１の濃度を評価することであった。
【0318】
材料および方法
１．試験薬
[0303]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩（化合物１）を実施例５に従って胃耐性錠剤で投与した。配合物は、（４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて）化合物１ ２０ｍｇ、４０ｍｇまたは２００ｍｇを含有した。実施例２によるプラセボ錠剤を対照薬として用いた。
１．試験薬
[0303]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩（化合物１）を実施例５に従って胃耐性錠剤で投与した。配合物は、（４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて）化合物１ ２０ｍｇ、４０ｍｇまたは２００ｍｇを含有した。実施例２によるプラセボ錠剤を対照薬として用いた。
【0319】
２．試験計画
[0304]研究を、２つのパート（ＩおよびＩＩ）に細分した。各パートは、無作為、二重盲検、プラセボ対照であった。
[0304]研究を、２つのパート（ＩおよびＩＩ）に細分した。各パートは、無作為、二重盲検、プラセボ対照であった。
【0320】
[0305]第Ｉ相では、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群、Ｄ群、およびＥ群の参加者に、化合物１、または対応するプラセボをそれぞれ４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇ、または４００ｍｇ単回投与した。対象４０名が、パートＩを終了した：実薬３０例（各コホート毎に６例）、プラセボ１０例。
【0321】
[0306]第ＩＩ相では、Ｉ群、Ｊ群、Ｋ群、およびＬ群の参加者に、化合物１、または対応するプラセボをそれぞれ２０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、または２４０ｍｇ、１４日間にわたって１日１回反復投与した。対象４１名が、第ＩＩ相を終了した：コホートＩ、Ｊ、Ｋ、Ｌが７名／７名／８名／７名であり、プラセボが１２名である。
【0322】
３．薬物動態測定
３ａ．血液サンプリング：
[0307]第Ｉ相では、各参加者から次の通り血液サンプルを採取した：投与前、次いで、投薬から０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８、６０、７２、および９６時間後。
３ａ．血液サンプリング：
[0307]第Ｉ相では、各参加者から次の通り血液サンプルを採取した：投与前、次いで、投薬から０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８、６０、７２、および９６時間後。
【0323】
[0308]第ＩＩ相では、各参加者から次の通り血液サンプルを採取した：１日目：朝の投与前から１６ｈ後までの１２サンプル（投与前、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、および１６ｈ）、２～１３日目：投与前（すなわち、朝投与）で１２サンプル；１４日目：朝の投与前から９６時間までの１６サンプル（Ｄ１４投与前、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、および１６ｈ、Ｄ１５～１８）：理論的な朝の投薬前に１サンプル。
【0324】
[0309]次の薬物動態パラメータを、血漿中濃度時間プロファイルから算出した：
ＡＵＣｌａｓｔ（ＡＵＣｌａｓｔ）：時間ゼロ（薬物投与時間）からｔｌａｓｔまでの濃度－ 時間曲線下面積
ＡＵＣ：時間ゼロ（薬物投与時間）から無限大までの濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣ２４（ＡＵＣ２４）：時間ゼロから２４ｈまでの濃度－時間曲線下面積
１日目。
ＡＵＣｌａｓｔ（ＡＵＣｌａｓｔ）：時間ゼロ（薬物投与時間）からｔｌａｓｔまでの濃度－ 時間曲線下面積
ＡＵＣ：時間ゼロ（薬物投与時間）から無限大までの濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣ２４（ＡＵＣ２４）：時間ゼロから２４ｈまでの濃度－時間曲線下面積
１日目。
【0325】
ＡＵＣτ（ＡＵＣｔａｕ）：１４日目の定常状態における投薬間隔にわたる濃度－時間曲線下面積。
【0326】
Ｃｍａｘ（Ｃｍａｘ）：最高血中濃度
Ｃｍａｘｄｓ（Ｃｍａｘｄｓ）：Ｃｍａｘ／投与量
ｔｍａｘ（ｔｍａｘ）：Ｃｍａｘに対応する時間
ｔｌａｇ（ｔｌａｇ）：遅延時間：最初の測定可能濃度に対応する時間より前の時間
Ｃｌａｓｔ（Ｃｌａｓｔ）：最終定量可能濃度
Ｒａｃ（ＡＵＣτ）（ＲａｃＡＵＣ）：ＡＵＣの累積比（ＡＵＣτ／ＡＵＣ２４）
ＲａｃＣｍａｘ（ＲａｃＣｍａｘ）：Ｃｍａｘの累積比（Ｃｍａｘ１４日目／Ｃｍａｘ１日目）
ｔｌａｓｔ（ｔｌａｓｔ）：Ｃｌａｓｔに対応する時間
λｚ（ｋ）：終末相の１次速度定数
ｔ１／２，ｚ（ｔ１／２）：ｔ１／２，ｚ＝ｌｎ（２）／λｚ（λｚは終末相の速度定数である）として算出される、化合物の終末相消去半減期。
Ｃｍａｘｄｓ（Ｃｍａｘｄｓ）：Ｃｍａｘ／投与量
ｔｍａｘ（ｔｍａｘ）：Ｃｍａｘに対応する時間
ｔｌａｇ（ｔｌａｇ）：遅延時間：最初の測定可能濃度に対応する時間より前の時間
Ｃｌａｓｔ（Ｃｌａｓｔ）：最終定量可能濃度
Ｒａｃ（ＡＵＣτ）（ＲａｃＡＵＣ）：ＡＵＣの累積比（ＡＵＣτ／ＡＵＣ２４）
ＲａｃＣｍａｘ（ＲａｃＣｍａｘ）：Ｃｍａｘの累積比（Ｃｍａｘ１４日目／Ｃｍａｘ１日目）
ｔｌａｓｔ（ｔｌａｓｔ）：Ｃｌａｓｔに対応する時間
λｚ（ｋ）：終末相の１次速度定数
ｔ１／２，ｚ（ｔ１／２）：ｔ１／２，ｚ＝ｌｎ（２）／λｚ（λｚは終末相の速度定数である）として算出される、化合物の終末相消去半減期。
【0327】
[0310]血漿中濃度－時間曲線下面積を、線形および対数台形公式を併用して算出した。補間は、血漿中濃度－時間プロファイルの一定部分および上行部において線形であった。補間は、下行部において対数的であった。
【0328】
[0311]第Ｉ相の場合、化合物１のＰＫに対する用量効果を評価するために、各用量の場合の平均ＡＵＣｌａｓｔ、およびＣｍａｘを算出し、用量毎にプロットした。
【0329】
[0312]第ＩＩ相の場合、ＡＵＣτ（１４日目）、それぞれＡＵＣ２４（１日目）、およびＣｍａｘに関して同じアプローチを用いた。
【0330】
３ｂ．筋生検
[0313]試験第ＩＩ相（全グループ）の場合、１３日目に、朝の投与から少なくとも３時間後に、四頭筋において筋生検を実施することにより、化合物１の濃度を筋肉中で決定した。
[0313]試験第ＩＩ相（全グループ）の場合、１３日目に、朝の投与から少なくとも３時間後に、四頭筋において筋生検を実施することにより、化合物１の濃度を筋肉中で決定した。
【0331】
３ｃ．統計的方法
[0314]各群および治療の場合、記述統計学（Ｎ、算術平均値、標準偏差、最小値、中央値、最大値、変動係数、幾何平均、および幾何ＣＶ、適宜）を、化合物１の濃度および薬物動態パラメータについて算出した。
[0314]各群および治療の場合、記述統計学（Ｎ、算術平均値、標準偏差、最小値、中央値、最大値、変動係数、幾何平均、および幾何ＣＶ、適宜）を、化合物１の濃度および薬物動態パラメータについて算出した。
【0332】
３ｄ．分析方法
[0315]血漿および筋肉サンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により分析した。
[0315]血漿および筋肉サンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により分析した。
【0333】
【0334】
[0317]表７は、単回投与後の薬物動態パラメータ（算術平均値および幾何平均値、標準偏差（ＳＤ）、変動係数（ＣＶ％）および幾何ＣＶ％、中央値および範囲）をまとめて示す。
【0335】
【表7】
【0336】
１ｂ．パートＩＩ：．多回漸増投与
[0318]１日目のパートＩＩ（反復投与）の平均濃度時間プロファイルを図２に示す。濃度を、ｎｇ／ｍＬで示す。
[0318]１日目のパートＩＩ（反復投与）の平均濃度時間プロファイルを図２に示す。濃度を、ｎｇ／ｍＬで示す。
【0337】
[0319]１４日目のパートＩＩ（反復投与）の平均濃度時間プロファイルを図３に示す。濃度を、ｎｇ／ｍＬで示す。
【0338】
[0320]表８は、反復投与後の薬物動態パラメータ（算術平均値および幾何平均値、ＳＤ、ＣＶ％および幾何ＣＶ％、中央値および範囲）をまとめて示す。
【0339】
【表8】
【0340】
２．筋生検
[0321]筋生検を行って四頭筋中の化合物１の濃度を評価した。１３日目に、少なくとも投与の３時間後に生検を行った。
[0321]筋生検を行って四頭筋中の化合物１の濃度を評価した。１３日目に、少なくとも投与の３時間後に生検を行った。
【0341】
[0322]表９は、中央値および範囲により要約された筋肉中の化合物１の濃度を示す。
【0342】
【表9】
【0343】
[0323]表９は、投与の３時間後における１３日目の未結合の各総濃度を、投与の３時間後における１４日目の血漿中濃度で割った比をまとめて示す。
【0344】
【表10】
【0345】
３．考察
[0324]パートＩ：若年健常男性において４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２０、４０、８０、１６０、２４０および４００ｍｇを単回経口投与後、投与された錠剤の胃耐性（ＧＲ）特性と整合する遅延時間の後、速やかな吸収が観察された。投与量による非直線性のいかなる証拠も観察されなかった。治療群にわたって個人間の変動性は小さかった。幾何平均ｔ１／２，ｚは、１６０ｍｇコホートにおける１７．５ｈから８０ｍｇコホートにおける２２．７ｈの範囲であり、幾何％ＣＶは、１２．３％～１６．８％の範囲であった。グラフィカルな検定では、ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘに関して用量比例性が示される。
[0324]パートＩ：若年健常男性において４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２０、４０、８０、１６０、２４０および４００ｍｇを単回経口投与後、投与された錠剤の胃耐性（ＧＲ）特性と整合する遅延時間の後、速やかな吸収が観察された。投与量による非直線性のいかなる証拠も観察されなかった。治療群にわたって個人間の変動性は小さかった。幾何平均ｔ１／２，ｚは、１６０ｍｇコホートにおける１７．５ｈから８０ｍｇコホートにおける２２．７ｈの範囲であり、幾何％ＣＶは、１２．３％～１６．８％の範囲であった。グラフィカルな検定では、ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘに関して用量比例性が示される。
【0346】
[0325]パートＩＩ：４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩２０ｍｇを１日１回１４日間反復経口投与後、Ｃｍａｘになり、Ｔｍａｘ中央値は、３～３．５時間の間であった。定常状態は、毎日の治療の３～７日後に到達した（例えば、２０ｍｇ、６０ｍｇ、および１２０ｍｇコホートにおいて４日目、２４０ｍｇコホートにおいて５日目）。１日目および１４日目におけるＡＵＣについての幾何学的％ＣＶは、１０．５％（１２０ｍｇコホート、１日目）～２２．３％（１２０ｍｇコホート、１４日目）の範囲であった。治療群にわたって個人間の変動性は小さかった。１４日目の幾何平均ｔ１／２，ｚは、２０ｍｇおよび１２０ｍｇコホートにおいて１９．３ｈから２４０ｍｇコホートにおいて１９．８ｈの範囲であった。％ＣＶは、１１．３％～２２．２％の範囲であった。グラフィカルな検定では、ＡＵＣτ、ｒｅｓｐ．ＡＵＣ０－２４およびＣｍａｘに関して用量比例性が示された。ＡＵＣに基づいた幾何平均累積比は、１．６０～１．７２まで、Ｃｍａｘに基づいた累積比は１．３９～１．４６までであり、投与群間で類似していると思われた。
【0347】
[0326]四頭筋における未結合および総４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸濃度の中央値は、用量に比例していると思われた。血漿中の濃度で割った筋肉中の濃度の幾何平均比は、Ｋｐでは０．０４４０～０．０８０８（ｎｇ／ｇ）／（ｎｇ／ｍＬ）、Ｋｐｕでは０．００８１～０．０１０６（ｎｇ／ｇ）／（ｎｇ／ｍＬ）の範囲であった。幾何学的％ＣＶは、Ｋｐでは２２．６％～６５．３％、Ｋｐｕでは３１．３％～６０．７％の範囲であった。
【0348】
４．安全性
[0327]いかなる重篤有害事象も報告されなかった。本化合物は、試験した投与量および投与レジメンで耐容性があることを示した。
[0327]いかなる重篤有害事象も報告されなかった。本化合物は、試験した投与量および投与レジメンで耐容性があることを示した。
【0349】
５．概要および結論
[0328]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩を２０～４００ｍｇで単回経口投与した後、Ｃｍａｘになり、Ｔｍａｘ中央値は、ｔｌａｇの後、３～４．５時間の間であり、錠剤の胃耐性特性（２時間未満）と整合する。
[0328]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩を２０～４００ｍｇで単回経口投与した後、Ｃｍａｘになり、Ｔｍａｘ中央値は、ｔｌａｇの後、３～４．５時間の間であり、錠剤の胃耐性特性（２時間未満）と整合する。
【0350】
[0329]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩を２０、６０、１２０および２４０ｍｇ／ｄで１４日間反復経口投与後、Ｃｍａｘになり、Ｔｍａｘ中央値は３～４時間であった。単回投与および反復投与試験の結果に基づいて、平均見かけの終末半減期は、およそ２０ｈｒｓであった。時間および投与量による非直線性のいかなる証拠も観察されなかった。全体として、ＣｍａｘおよびＡＵＣ２４の個人間の変動性は、２０、６０、１２０、２４０ｍｇ／日で低かった。定常状態は、毎日の治療の５～７日後に到達した。４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩を２０、６０、１２０および２４０ｍｇ／日を１４日間反復投与後、ＣｍａｘおよびＡＵＣ２４の場合、累積比はおよそ１．４～１．８であり、化合物１の半減期および用量レジメンと整合した。ＫｐおよびＫｐｕの結果は、用量範囲（２０～２４０ｍｇ）内で一致しており、Ｋｐは、［０．０４～０．０８］、Ｋｐｕは、［０．００８～０．０１］であった。
【0351】
[0330]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩は、試験された用量および用量レジメンにおいて耐容性があった。
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】