特表 2024-539788 Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用する円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用する円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4192 20060101AFI20241024BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 8/49 20060101ALI20241024BHJP

   A61Q 7/00 20060101ALI20241024BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4192

A61P17/14

A61P43/00 111

A61K8/49

A61Q7/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023560621

(86)(22)【出願日】2023-08-28

(85)【翻訳文提出日】2023-09-27

(86)【国際出願番号】 KR2023012725

(87)【国際公開番号】W WO2024085417

(87)【国際公開日】2024-04-25

(31)【優先権主張番号】63/418,071

(32)【優先日】2022-10-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523369938

【氏名又は名称】ネクストジェン バイオサイエンス カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＮＥＸＴＧＥＮ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ ＣＯ．，ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100121728

【弁理士】

【氏名又は名称】井関 勝守

(74)【代理人】

【識別番号】100165803

【弁理士】

【氏名又は名称】金子 修平

(74)【代理人】

【識別番号】100179648

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 咲江

(74)【代理人】

【識別番号】100222885

【弁理士】

【氏名又は名称】早川 康

(74)【代理人】

【識別番号】100140338

【弁理士】

【氏名又は名称】竹内 直樹

(74)【代理人】

【識別番号】100227695

【弁理士】

【氏名又は名称】有川 智章

(74)【代理人】

【識別番号】100170896

【弁理士】

【氏名又は名称】寺薗 健一

(74)【代理人】

【識別番号】100219313

【弁理士】

【氏名又は名称】米口 麻子

(74)【代理人】

【識別番号】100161610

【弁理士】

【氏名又は名称】藤野 香子

(72)【発明者】

【氏名】イ ボンヨン

(72)【発明者】

【氏名】パク ヤンヘ

(72)【発明者】

【氏名】キム ウンジョン

【テーマコード（参考）】

4C083

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C083AC851

4C083CC37

4C083EE22

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC60

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA63

4C086NA06

4C086NA14

4C086ZA92

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、Ｓ１Ｐ受容体のサブタイプＳ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用する円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物に関し、より具体的には、Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用して、心血管疾患の副作用を引き起こさず、円形脱毛症の予防または治療効果を有するスフィンゴ脂質化合物を有効成分として含む薬学的組成物に関する。
【選択図】図３

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物：

【化1】

ここで、
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は、水素またはアセチル基であり；
Ｘは、単一結合、Ｃ_２アルキレン、またはＣ_２アルケニレンであり；
Ａは、Ｎ原子３個を含む５員環のヘテロアリレンであり；
Ｂは、Ｃ_２－１１の直鎖または側鎖アルキレンであり；
Ｃは、単一結合またはフェニレンであり；および
Ｄは、水素、フェニルおよびＣ_１－６アルキルからなる群から選ばれる。

【請求項2】

前記Ｒ^２は、水素であることを特徴とする請求項１に記載の円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項3】

前記Ｘは、Ｃ_２アルキレンであることを特徴とする請求項１に記載の円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項4】

前記Ｂは、Ｃ_２－１１の直鎖アルキレンであることを特徴とする請求項１に記載の円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項5】

前記化学式１で表される化合物は、下記化合物群から選択されるいずれか１つの化合物であることを特徴とする請求項１に記載の円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物：
（１）２－アミノ－２－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（２）２－アミノ－２－（２－（１－オクチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（３）２－アミノ－２－（２－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（４）２－アミノ－２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパン－１，３－ジオール；
（５）（Ｅ）－２－アミノ－２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ビニル－１，３－ジオール；
（６）２－アミノ－２－（２－（１－（８－フェニルオクチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールブチル－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（７）Ｎ－（２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，３－ジヒドロオキシプロパン－２－イル）アセトアミド；
（８）Ｎ－（４－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド；および
（９）Ｎ－（４－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド。

【請求項6】

前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物。

【化2】

【請求項7】

前記薬学的組成物は、経口投与用製剤または非経口投与用製剤であることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項8】

前記薬学的組成物は、円形脱毛症の治療に適した１つ以上の他の治療剤をさらに含むことを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項9】

前記薬学的組成物は、Ｓ１ＰＲ１およびＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用することを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項10】

前記薬学的組成物は、心血管疾患の副作用を引き起こさないことを特徴とする請求項９に記載の円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用する円形脱毛症の予防または治療用組成物に関し、より具体的には、本発明は、Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用して、心血管疾患の副作用を引き起こさず、円形脱毛症の予防または治療効果を有するスフィンゴ脂質化合物を含む薬学的組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

脱毛は、異常に毛が多く抜ける症状で、主に毛髪が抜ける場合が多いが、ひげや眉毛、陰毛、脇毛、その他の部位の毛が異常に抜ける場合も脱毛と呼ばれる。

【0003】

毛髪は、毛包から生成され、毛包は、表皮層下の皮下脂肪の上にある真皮層に位置している。毛包は、唇、手の平、足の裏を除いた身体のすべての部位にあり、新しい毛髪は、毛包の下部にある毛の基質から作られる。毛の基質にある生細胞が増殖し、上に押し上げられ、このような細胞が急速に乾燥して死ぬと、密度が高く、硬い塊に圧縮されて、毛幹を構成する。死んだタンパク質からなる毛幹は、薄い板のようなうろこ状で構成された繊細な層（小皮）で覆われている。

【0004】

毛髪の成長サイクルは、３段階からなり、毛髪が最も活発に成長する成長期（ａｎａｇｅｎ）と、その後に次々と続く毛髪の退化が始まる退行期（ｃａｔａｇｅｎ）と、毛髪の成長が停止している休止期（ｔｅｌｏｇｅｎ）がある。休止期の最後には、毛髪が抜けて毛包から新しい毛髪が成長し、新しいサイクルが再び始まる。眉毛とまつげの成長期は、１～６ヶ月程度で、頭髪の成長期は、２～６年程度であり、一般的に毎日約５０～１００本の頭髪が休止期の最後に至って抜ける。

【0005】

脱毛の中でも円形脱毛は、毛髪が円形に抜ける疾患で、初期には、１～２箇所の円形の脱毛を示し、ひどくなると、複数の箇所に同時に円形の脱毛が発生したり、脱毛部位が融合し、頭皮の毛髪の他にも眉毛やひげの毛髪も消失する現象を示す。円形脱毛症は、免疫体系が変化して免疫細胞が毛包を攻撃して炎症を起こす自己免疫性疾患であり、ストレスおよび遺伝的原因によることが知られている。円形脱毛患者の約１０％未満では、アトピー皮膚炎、甲状腺疾患および悪性貧型などの他の自己免疫疾患が伴う可能性があり、男女およびすべての年齢で発生するが、子供と若い成人の間で最も一般的に現れる疾患で、全人口の約１～２％の有病率を示す。

【0006】

円形脱毛の代表的な治療剤は、ステロイド製剤である。現在までステロイド注射、ステロイド服用薬、免疫抑制剤などが治療剤として使用されているが、ステロイド製剤を用いて治療する際に初期にはある程度効果を示すが、長期治療時にはかえって症状をさらに悪化させたり、頭皮炎、頭皮陥没、高血圧、体重増加、胸焼け、胃炎などの副作用を誘発させることができ、再発しやすい傾向にある。

【0007】

現在、脱毛の治療に最も多く使用される薬物としては、ＦＤＡで承認を受けた２，４－ジアミノ－６－ピペリジノピリミジン－３－オキシド（別名「ミノキシジル（Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）」、米国特許第４，１３９，６１９号明細書および４，５９６，８１２号明細書参照）とＩＩ型５α－還元酵素の特定抑制剤であるフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）が挙げられる。

【0008】

ミノキシジル製剤は、血管拡張効果を通じて血流量を増加させ、毛根に栄養分を供給することによって、毛髪成長を誘導する薬物であり、特につむじ部位の脱毛症状の緩和に対して効果が良いことが知られており、これを活性成分として使用する医薬品は、商品名ロゲイン（Ｒｏｇａｉｎｅ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏｍｐａｎｙの商標名）として市販されている。ロゲインは、男性型脱毛症を患っている男性の場合、１０％まで脱毛を減少させ、毛髪の成長を促進することが知られているが、頭皮部位に外部から直接的に適用しなければならず、規則的に長期間にわたって使用しなければならず、つむじ部位以外の部位の脱毛に対しては、あまり良い効果を発揮しないという欠点がある。

【0009】

フィナステリドを活性成分として使用した医薬品は、商品名プロペシア（Ｐｒｏｐｅｃｉａ，Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の商標名）として市販されており、これは、経口投与用丸剤であり、ＩＩ型５α－還元酵素の機能を抑制し、テストステロンがジヒドロテストステロン（Ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ，ＤＨＴ）に転換されるのを防止することによって脱毛を抑制することが知られているが、これも、持続的かつ規則的な服用を必要とし、一部の患者に対しては、性欲減退、勃起不全などの副作用を示し、成人男性にのみ使用することができ、円形脱毛症には効果がないという問題点がある。

【0010】

最近では、関節リウマチの治療剤として知られている経口用ＪＡＫ抑制剤オルミアント（成分名Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）が、２０２２年６月に第３の脱毛剤として、そして最初の円形脱毛全身治療剤としてＦＤＡ承認を受けた。また、ファイザーも、ＪＡＫ抑制剤の一種であるＰＦ－０６６５１６００（成分名Ｒｉｔｌｅｃｉｔｉｎｉｂ）の三相試験完了後、オルミアントと同様の効能データを発表し、最近ＦＤＡ承認された。しかしながら、ＪＡＫ抑制剤は、心臓発作、脳卒中、がんの危険性を高めるという研究結果が報告されていて、円形脱毛症の治療効能に優れながらも、毒性および副作用の少ない安全な医薬品の開発が継続的に必要な実情である。

【0011】

そこで、本発明者らは、円形脱毛症の治療効能に優れながらも、毒性および副作用の少ない医薬品を開発するために鋭意努力しているところ、本発明による化合物がＳ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４受容体に特異的に結合し、機能的拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）の役割を果たすことによって、円形脱毛症の予防または治療効果を有することを確認し、本発明を完成した。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明は、心血管疾患の副作用を引き起こさず、円形脱毛症の予防または治療の薬理活性を有する化合物を有効成分として含む薬学的組成物を提供することを目的とする。

【0013】

他の態様において、本発明は、それを必要とする対象体に前記組成物または前記組成物中の有効成分を投与する段階を含む、円形脱毛症の予防または治療方法を提供することを目的とする。

【0014】

さらに他の態様において、本発明は、円形脱毛症の予防または治療のための前記組成物または前記組成物中の有効成分の用途を提供することを目的とする。

【0015】

さらに他の態様において、本発明は、円形脱毛症の予防または治療のための薬物の製造のための前記組成物または前記組成物中の有効成分の用途を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0016】

上記目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物を提供する：

【0017】

【化1】

【0018】

ここで、
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は、水素またはアセチル基であり；
Ｘは、単一結合、Ｃ_２アルキレン、またはＣ_２アルケニレンであり；
Ａは、Ｎ原子３個を含む５員環のヘテロアリレンであり；
Ｂは、Ｃ_２－１１の直鎖または側鎖アルキレンであり；
Ｃは、単一結合またはフェニレンであり；および
Ｄは、水素、フェニルおよびＣ_１－６アルキルからなる群から選ばれる。

【0019】

前記Ｒ^２は、水素であってもよい。

【0020】

前記Ｘは、Ｃ_２アルキレンであってもよい。

【0021】

前記Ｂは、Ｃ_２－１１の直鎖アルキレンであってもよい。

【0022】

前記化学式１で表される化合物が、下記化合物群から選択されるいずれか１つの化合物であってもよい：
（１）２－アミノ－２－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（２）２－アミノ－２－（２－（１－オクチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（３）２－アミノ－２－（２－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（４）２－アミノ－２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパン－１，３－ジオール；
（５）（Ｅ）－２－アミノ－２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ビニル－１，３－ジオール；
（６）２－アミノ－２－（２－（１－（８－フェニルオクチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールブチル－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（７）Ｎ－（２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，３－ジヒドロオキシプロパン－２－イル）アセトアミド；
（８）Ｎ－（４－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド；および
（９）Ｎ－（４－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド。

【0023】

前記化学式１で表される化合物が、下記化学式２で表される化合物（以下「ＮＸＣ７３６」という）であってもよい。

【0024】

【化2】

【0025】

本発明による薬学的組成物は、経口投与用製剤または非経口投与用製剤であってもよい。

【0026】

本発明による薬学的組成物は、円形脱毛症の治療に適した１つ以上の他の治療剤をさらに含んでもよい。

【0027】

本発明による薬学的組成物は、Ｓ１ＰＲ１およびＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用することができる。

【0028】

本発明による薬学的組成物は、心血管疾患の副作用を引き起こさない効果を期待することができる。

【0029】

本発明は、また、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその塩を含む組成物を提供する。

【0030】

本発明は、また、それを必要とする対象体に前記組成物または前記組成物中の有効成分を投与する段階を含む、円形脱毛症の予防または治療方法を提供する。

【0031】

本発明は、また、円形脱毛症の予防または治療のための前記組成物または前記組成物中の有効成分の用途を提供する。

【0032】

本発明は、また、円形脱毛症の予防または治療のための薬物の製造のための前記組成物または前記組成物中の有効成分の用途を提供する。

【発明の効果】

【0033】

本発明による薬学的組成物は、Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用して、円形脱毛症の予防または治療効果を有する。

【0034】

特に、本発明による薬学的組成物は、Ｓ１Ｐ受容体のサブタイプ（Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５）のうちＳ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用して、円形脱毛症の予防または治療効果を有すると同時に、心血管疾患の副作用を引き起こさない効果を有する。

【図面の簡単な説明】

【0035】

【図1】図１は、ＮＸＣ７３６（３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）の経口投与後、マウスの全体Ｔ細胞およびＴ細胞サブタイプの細胞数の変化を示すグラフである。

【図2】図２は、ＮＸＣ７３６（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）の経口投与後、ラットの全体Ｔ細胞およびＴ細胞サブタイプの細胞数の変化を示すグラフである。

【図3】図３は、円形脱毛症マウスモデルＣ３Ｈ／ＨｅＪにおいて対照群およびＮＸＣ７３６（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）の経口投与による円形脱毛病変面積（ＡＡ ｌｅｓｉｏｎ ａｒｅａ）を比較した結果である。

【図4】図４は、円形脱毛症マウスモデルＣ３Ｈ／ＨｅＪにおいて対照群およびＮＸＣ７３６（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）の経口投与による無病割合（Ｄｉｓｅａｓｅ ｆｒｅｅ ｒａｔｉｏ）を比較した結果である。

【図5】図５は、円形脱毛症マウスモデルＣ３Ｈ／ＨｅＪにおいて対照群およびＮＸＣ７３６（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）の経口投与による円形脱毛誘発抑制効果を比較した結果である。

【図6】図６は、ｈＥＲＧ遺伝子（ｈＥＲＧ ｇｅｎｅ）が過剰発現したＨＥＫ２９３細胞におけるＮＸＣ７３６（１、３、１０、３０μＭ）の影響を評価試験した表である。

【図7】図７は、ＮＸＣ７３６（１２．５、２５、５０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与後、ビーグル犬の心拍数の測定結果を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0036】

本明細書または出願に開示されている説明は、ただ本発明の技術的思想による実施例を説明するための目的で例示されたものであり、本発明の技術的思想による実施例は、本明細書または出願に開示されている実施例以外にも様々な形態で実施することができ、本発明の技術的思想が本明細書または出願に説明された実施例に限定されると解されない。

【0037】

本発明において、「予防」とは、有効成分を個体に投与して対象疾患の発病を抑制または遅延させるすべての行為を意味する。

【0038】

本発明において、「治療」とは、有効成分を個体に投与して対象疾患の症状が好転したり有益にするすべての行為を意味する。

【0039】

以下、本発明について詳細に説明する。

【0040】

本発明による円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物は、下記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む。

【0041】

【化3】

【0042】

ここで、
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は、水素またはアセチル基であり；
Ｘは、単一結合、Ｃ_２アルキレン、またはＣ_２アルケニレンであり；
Ａは、Ｎ原子３個を含む５員環のヘテロアリレンであり；
Ｂは、Ｃ_２－１１の直鎖または側鎖アルキレンであり；
Ｃは、単一結合またはフェニレンであり；および
Ｄは、水素、フェニルおよびＣ_１－６アルキルからなる群から選ばれる。

【0043】

前記Ｒ^２は、水素であってもよい。

【0044】

前記Ｘは、Ｃ_２アルキレンであってもよい。

【0045】

前記Ｂは、Ｃ_２－１１の直鎖アルキレンであってもよい。

【0046】

また、前記化学式１で表される化合物は、下記化合物群から選択されるいずれか１つの化合物であってもよい：
（１）２－アミノ－２－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（２）２－アミノ－２－（２－（１－オクチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（３）２－アミノ－２－（２－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（４）２－アミノ－２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパン－１，３－ジオール；
（５）（Ｅ）－２－アミノ－２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ビニル－１，３－ジオール；
（６）２－アミノ－２－（２－（１－（８－フェニルオクチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールブチル－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（７）Ｎ－（２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，３－ジヒドロオキシプロパン－２－イル）アセトアミド；
（８）Ｎ－（４－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド；および
（９）Ｎ－（４－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド。

【0047】

また、前記化学式１で表される化合物が下記化学式２で表される化合物である２－アミノ－２－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール（別名、ＮＸＣ７３６）であってもよい。

【0048】

【化4】

【0049】

化学式１で表される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができる。この際、塩は、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成された酸付加塩が使用できる。

【0050】

また、本発明による薬学的組成物は、化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するだけでなく、これから製造することができる溶媒和物、光学異性体、水和物などから選択された物質を有効成分として含んでもよい。

【0051】

本発明において、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩は、薬学的に有効な量、例えば、前記薬学的組成物の全重量に対して０．１～９９．９重量％内任意の量で含まれ得る。

【0052】

化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物は、経口投与用製剤および薬理活性を示す範囲内で他の類型の製剤に変更することができる。

【0053】

経口投与用製剤は、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ロジェンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、錠剤、水溶性懸濁液、油性懸濁液、調製粉末、顆粒、エマルジョン、ハードカプセル、ソフトカプセル、シロップまたはエリキシル剤などの形態を含んでもよいし、これに制限されるものではしない。

【0054】

また、本発明による薬学的組成物を経口投与用製剤に製剤化するために、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン（Ａｍｙｌｏｐｅｃｔｉｎ）、セルロース（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）またはゼラチン（Ｇｅｌａｔｉｎ）等のような結合剤；リン酸二カルシウム（Ｄｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）等のような賦形剤；とうもろこしデンプンまたはさつまいもデンプン等のような崩解剤；ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ｓｔｅａｒｙｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）またはポリエチレングリコールワックス（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｗａｘ）等のような滑沢剤；甘味剤；芳香剤；シロップ剤；などを使用することができる。また、カプセル剤の場合、前記言及した物質の他にも、脂肪油のような液体担体などをさらに使用することができる。

【0055】

化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物は、非経口投与のための適合した様々な剤形に製剤化して使用することができる。

【0056】

非経口投与用製剤は、注射液、坐剤、呼吸器吸入用粉末、スプレー用エアロゾル剤、軟膏、塗布用パウダー、オイル、クリームなどが挙げられ、これに制限されるものではない。

【0057】

また、本発明による薬学的組成物を非経口投与用製剤に製剤化するために、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、外用剤などを使用することができる。具体的には、非水性溶剤、懸濁剤は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどを使用することができる。

【0058】

本発明による薬学的組成物を注射液に製剤化する場合、薬学的組成物を安定剤または緩衝剤と共に水で混合して、溶液または懸濁液として製造し、これをアンプル（ａｍｐｏｕｌｅ）またはバイアル（ｖｉａｌ）の単位投与用に製剤化することができる。また、本発明による薬学的組成物をエアロゾル剤に製剤化する場合、水分散された濃縮物または湿潤粉末が分散するように推進剤などを添加剤と共に配合することができる。また、本発明による薬学的組成物を軟膏、クリームなどに製剤化する場合には、動物性油、植物性油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルク、酸化亜鉛などを担体として使用して製剤化することができる。

【0059】

本発明による薬学的組成物は、円形脱毛症の治療に適した１つ以上の他の治療剤をさらに含んでもよい。

【0060】

円形脱毛症の治療に適した１つ以上の他の治療剤は、一緒にまたは別々に投与することができる。別々に投与する場合、これは、同時にまたは任意の順序で順次に投与することができる。化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および他の治療剤の投与量および投与時期は、所望の組み合わせ治療効果を達成するために選択することができる。

【0061】

本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含んでもよい。「薬学的に許容可能」というのは、化合物の投与時に生物体を刺激することなく、投与する化合物の生物学的活性および特性を阻害しない、薬学分野において通常使用されるものを意味する。

【0062】

担体の種類は、特に制限されず、当該技術分野において通常使用される担体であれば、いずれも使用することができる。担体の非制限的な例としては、食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、アルブミン注射溶液、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、マルトデキストリン、グリセロール、エタノールなどが挙げられる。これらは、単独で使用したり２種以上を混合して使用してもよい。

【0063】

また、必要に応じて本発明による薬学的組成物に賦形剤、希釈剤、抗酸化剤、緩衝液または静菌剤などその他薬学的に許容可能な添加剤を添加して使用することができる。また、必要に応じて本発明による薬学的組成物に充填剤、増量剤、湿潤剤、崩解剤、分散剤、界面活性剤、結合剤または潤滑剤などを付加的に添加して使用することができる。

【0064】

本発明による薬学的組成物の薬理的有効量および人体に対する投与量は、前記薬学的組成物の製剤化方法、投与方式、投与時間および／または投与経路などによって多様化することができる。前記の投与量は、薬学的組成物の投与により達成しようとする反応の種類と程度、投与対象となる個体の種類、年齢、体重、一般的な健康状態、疾患の症状や程度、性別、食事、排泄、当該個体に同時または異時に一緒に使用される薬物などその他組成物の成分などを含む様々な因子および医薬分野において広く知られている類似因子によって多様化することができる。また、本発明による薬学的組成物の投与経路および投与方式は、それぞれ独立していてもよく、その方式において特に制限されない。本発明による薬学的組成物が投与されて、活性成分が目的とする当該部位に到達できる限り、任意の投与経路および投与方式に従うことができる。

【0065】

本発明による薬学的組成物は、経口投与または非経口投与方式で投与することができる。例えば、非経口投与する方法としては、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、経皮投与または皮下投与などを用いることができる。また、本発明による薬学的組成物を疾患部位に塗布したり噴霧、吸入する方法を用いることができるが、これに制限されない。また、本発明による薬学的組成物は、それを必要とする対象体において円形脱毛症の治療用に使用できる。この際、対象体の種類は、特に制限されないが、哺乳動物であってもよく、好ましくは、ヒトであってもよい。

【0066】

他の様態において、本発明は、前記化学式１で表される化合物、またはその光学異性体、またはその塩を含む組成物を提供する。

【0067】

さらに他の様態において、本発明は、前記化学式１で表される化合物、またはその光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩またはそれを含む薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与する段階を含む円形脱毛症の予防または治療方法を提供する。前記個体は、ヒトまたはヒトを除いた動物であってもよい。

【0068】

さらに他の様態において、本発明は、円形脱毛症の予防または治療のための前記化学式１で表される化合物、またはその光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む薬学的組成物の用途を提供する。

【0069】

さらに他の様態において、本発明は、円形脱毛症の予防または治療のための薬物の製造のための前記化学式１で表される化合物、またはその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれを含む薬学的組成物の用途を提供する。

【0070】

Ｓ１ＰＲ１受容体は、主にリンパ球（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）に存在し、リンパ球（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）が免疫細胞から遊離することを調節する役割を主に担当している。Ｓ１ＰＲ４受容体も、リンパ球（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）に存在し、免疫細胞交換（ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）に作用するだけでなく、Ｔ細胞の調節にも作用をして、炎症反応に関与している。したがって、本発明の化合物は、Ｓ１ＰＲ１受容体に機能的拮抗剤として作用して、リンパ球（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）の遊離を阻害するだけでなく、Ｓ１ＰＲ４に作用して、効果的な抗炎症効果を示し、円形脱毛症を予防または治療する効果を有する。

【0071】

具体的には、本発明の化合物は、Ｓ１ＰＲ１およびＳ１ＰＲ４に特異的に結合した後、細胞内にこれらを流入して消失させる機構を介して当該受容体に対する機能的拮抗剤（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）として作用することによって、円形脱毛症を予防または治療する効果を有する。また、本発明による薬学的組成物は、Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用して、心血管疾患の副作用を引き起こさないことができる。

【0072】

前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩は、Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用して、心血管疾患の副作用を引き起こすことなく、円形脱毛症を予防または治療することができる。

【0073】

以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は、ただ本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されると解釈されないことは、当業界における通常の知識を有する者にとって自明だろう。

【0074】

実施例：化学式１で表される化合物の製造
本発明の化学式１で表される化合物は、韓国公開特許第１０－２０１７－００８７８１３号公報に記載されたような方法を用いて製造することができ、この方法は、以下に記載の実施例の通りである。ただし、本発明の化学式１で表される化合物の製造方法がこれに限定されるものではなく、通常の技術者が変更可能な範囲内で変更された方法で製造することができる。

【0075】

実施例１：２－アミノ－２－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオールの製造

【化5】

【0076】

段階１：ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－５－（（トリイソプロピルシリル）ブタ－１，３－ジイン－１－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメートの製造

【化6】

【0077】

Ｎ_２気体条件下で、ＣｕＣｌ（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（１．０２ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）、ｎ－ＢｕＮＨ_２（３．８７ｍＬ、３９．１５ｍｍｏｌ）を溶かしたメタノール（５０ｍＬ）の溶液に、メタノール（３０ｍＬ）に溶かしたｔｅｒｔ－ブチル５－エチニル－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イルカルバメート（１．２５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した後、メタノール（２０ｍＬ）に溶かした２－ブロモ－１－トリイソプロピルシリルアセチレン（２．５６ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、室温で２時間反応混合物をよく撹拌した後、反応を水でクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）し、濃縮させた。この濃縮物をエチルアセテートで希釈し、塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、有機層は、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空状態でろ過した後、濃縮させた。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ、７：１）、白色固体の目的化合物を製造した（１．８５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、８７％）。

【0078】

段階２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメートの製造

【化7】

【0079】

前記段階１で製造した化合物（３３４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を溶かした無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、１－アジドデカン（３３９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．６３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびＡｇＦ（１８２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で反応混合物を１２時間よく撹拌した後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした後、エチルアセテートで２回抽出し、有機層抽出物を飽和ＮＨ_４Ｃｌと塩水で洗浄した。これをＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、減圧下に濃縮させた。この濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ、６：１）で精製して、白色固体の目的化合物を製造した（４３９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、７９％）。

【0080】

段階３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメート

【化8】

【0081】

メタノール（３０ｍＬ）に前記段階２で製造した化合物（１４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（４５ｍｇ、前記段階２で製造した化合物の３０ｗｔ％）を添加した。フラスコを真空に作った後、Ｈ_２気体で満たし、室温で１時間撹拌し、混合物をセルライト（Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、濃縮した後、沈殿物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ、７：１または２：１）で精製して、無色オイルの目的化合物を製造した（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７４％）。

【0082】

段階４：２－アミノ－２－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオールの製造

【化9】

【0083】

室温で前記段階３で製造した化合物（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を溶かしたＣＨ_２Ｃｌ_２（１．４０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．４０ｍＬ）を添加した。反応物を１２時間撹拌し、減圧下に溶媒と試薬を除去した後、濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１００：１０：１）で精製して、白色固体の目的化合物を製造した（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３－１．２９（ｍ、１４Ｈ）、１．８５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２６．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１４．０３、１９．２、２２．５７、２６．５０（２Ｃ）、２８．９５（２Ｃ）、２９．０３（２Ｃ）、３０．１９、３１．７０、５０．４２、６０．０５、６３．０９（２Ｃ）、１２１．３４、１４６．８２；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）υＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）３２７．２７６０、ｆｏｕｎｄ ３２７．２７６２。

【0084】

実施例２：２－アミノ－２－（２－（１－オクチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオールの製造

【化10】

【0085】

１－アジドデカンを使用する代わりに、１－アジドオクタンを使用したことを除いて、実施例１の反応過程と同一に行うことで、目的化合物を製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４－１．２９（ｍ、１０Ｈ）、１．８４－１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）。

【0086】

実施例３：２－アミノ－２－（２－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオールの製造

【化11】

【0087】

１－アジドデカンを使用する代わりに、１－（２－アジドエチル）－４－ヘキシルベンゼンを使用したことを除いて、実施例１の反応過程と同一に行うことで、目的化合物を製造した。

【0088】

実施例４：２－アミノ－２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパン－１，３－ジオールの製造

【化12】

【0089】

実施例１の段階１に使用される２－ブロモ－１－トリイソプロピルシリルアセチレンの代わりに、ブロモトリイソプロピルシランを使用し、段階２の１－アジドデカンの代わりに、１－アジドドデカン（１－ａｚｉｄｏｄｏｄｅｃａｎｅ）を使用することを除いて、実施例１と同一に行うことで、目的化合物を製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８－１．３２（ｍ、１８Ｈ）、１．９０－１．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８９－３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）。

【0090】

実施例５：（Ｅ）－２－アミノ－２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ビニル－１，３－ジオールの製造

【化13】

【0091】

実施例１の段階２で製造した化合物が溶けているＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を－７８℃に温度を下げた後、ＬＡＨ（ｌｉｔｈｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）が溶けているＴＨＦ溶液（０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。０℃で３時間撹拌した後に、水で反応をクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、真空で濃縮した。濃縮物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、２０：１）で精製して、白色固体の目的化合物を製造した。その後、実施例１の段階４の反応過程と同一に行うことで、目的化合物を製造した。（２４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、７４％）

【0092】

実施例６：２－アミノ－２－（２－（１－（８－フェニルオクチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールブチル－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオールの製造

【化14】

【0093】

実施例１の段階２に使用される１－アジドデカンを使用する代わりに、８－アジドオクティルベンジェンを使用することを除いて、実施例１と同一に行うことで、目的化合物を製造した。

【0094】

実施例７：Ｎ－（２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，３－ジヒドロオキシプロパン－２－イル）アセトアミドの製造

【化15】

【0095】

実施例４で製造した化合物（５０ｍｇ、１ｅｑ、０．１５ｍｍｏｌ）に酢酸無水物（０．２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、飽和されたＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した後、濃縮し、塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチした後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出してＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、別途の精製過程なしに目的化合物を９８％の収率で製造した（５４ｍｇ、９８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８－１．３２（ｍ、１８Ｈ）、１．８６－１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）。

【0096】

実施例８：Ｎ－（４－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミドの製造

【化16】

【0097】

実施例１で製造した化合物を開始物質として前記実施例７で行ったアセチル化反応と同様に行うことで、目的化合物を製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３－１．３２（ｍ、１４Ｈ）、１．８６－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９９－２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２６．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）。

【0098】

実施例９：Ｎ－（４－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミドの製造

【化17】

【0099】

実施例３で製造した化合物を出発物質として前記実施例７で行ったアセチル化反応と同様に行うことで、目的化合物を製造した。

【0100】

実験例１：ＮＸＣ７３６のマウス免疫細胞に対する抑制効果の確認
ＦＴＹ７２０（Ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）は、リンパ節または骨髄からリンパ球の一部を可逆的に捕獲することによって、リンパ球を二次リンパ器官に隔離させて中枢神経系への進入を抑制したり、血流内循環するリンパ球の個体数を減少させて脳に到達する活性化リンパ球の個数を減少させる作用機構を有する多発性硬化症治療剤である。

【0101】

Ｓ１Ｐ受容体に作用するＮＸＣ７３６も、リンパ球の減少に効果を示すかを確認するために、ＮＸＣ７３６が免疫細胞に及ぼす影響を評価した。Ｃ５７ＢＬ／６マウス（デハンバイオリンク（ＤＢＬ）、対照群４匹、試験群１８匹）にＮＸＣ７３６を３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで１回経口投与後、末梢血流（ＰＢ，ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ）、骨髄（ＢＭ，Ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ）におけるリンパ球の変化をＴ細胞（ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＣＤ３ε－ＰＥ／ｃｙａｎｉｎｅ７抗体を使用）、ＣＤ４ Ｔ細胞（ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＣＤ４－ＦＩＴＣ抗体を使用）、ＣＤ８ Ｔ細胞（ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＣＤ８ａ－ＰｅｒＣＰ抗体を使用）に分類して測定した。具体的には、試験物質の投与後、０、４、８、１２、２４、３６時間別にＦｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（ＦＣ５００，Ｂｅｃｋｍａｎ ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて測定し、ＦｌｏｗＪｏＴＭ Ｖ１０（Ｆｌｏｗｊｏ，ＬＬＣ）を用いて分析を行い、Ｔ細胞、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞の数は、０時間を基準として百分率（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）で示した。

【0102】

図１を参照すると、末梢血流（ＰＢ）では、ＮＸＣ７３６を３ｍｇ／ｋｇの投与によってＴ細胞、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞が、それぞれ、４時間後に４０．６～４１．６％、１６．４～１７．６％、５．９～９．３％レベルまで減少することを確認することができた。Ｔ細胞の場合、１２時間まで減少が維持され、その後、次第に回復して、３６時間では８８．９％に回復した。

【0103】

骨髄（ＢＭ）では、ＮＸＣ７３６を３ｍｇ／ｋｇの投与によってＴ細胞が４時間後に１２０～１３５％、２４時間後に１１８～１３１％に増加することが示された。これは、ＮＸＣ７３６によって受容体内在化（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）が発生し、Ｔ細胞の遊離が抑制されて現れる現象と判断される。

【0104】

ＮＸＣ７３６を３ｍｇ／ｋｇの投与後、末梢血流（ＰＢ）におけるＴ細胞の細胞数（ｃｅｌｌ ｎｕｍｂｅｒ）は、１２時間まで着実に減少し、２４時間まで抑制効果がある程度維持され回復することを確認することができた。結論的に、ＮＸＣ７３６の投与によって血流内循環するリンパ球（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）の個体数が減少、免疫抑制効果が現れることを確認することができた。

【0105】

実験例２：ＮＸＣ７３６のラット免疫細胞に対する抑制効果の確認
ＮＸＣ７３６のラット免疫細胞に対する影響を評価するために、ＳＤラット（デハンバイオリンク（ＤＢＬ）、対照群３匹、試験群１５匹）にＮＸＣ７３６を１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで１回経口投与後、実験例１と同じ抗体を用いて末梢血流（ＰＢ）および骨髄（ＢＭ）におけるＴ細胞、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞に分類して測定した。具体的には、試験物質の投与後、０、４、８、１２、２４、３６、４８時間別にＦｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（ＦＣ５００，Ｂｅｃｋｍａｎ ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて測定し、ＦｌｏｗＪｏＴＭ Ｖ１０（Ｆｌｏｗｊｏ，ＬＬＣ）を用いて分析を行い、Ｔ細胞、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞の数を測定し、０ ｔｉｍｅを基準として 百分率（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）で示した。

【0106】

図２を参照すると、ＮＸＣ７３６の投与後、末梢血流（ＰＢ）では、４時間までＴ細胞が急速に減少することを確認することができた。免疫抑制効果は、ＮＸＣ７３６を１０ｍｇ／ｋｇの投与によって２４時間まで維持されることを確認することができた。骨髄（ＢＭ）では、反対にリンパ球数の変化がないか、増加する傾向を確認することができた。

【0107】

本研究を通じて、ＮＸＣ７３６は、経口投与後、末梢血流（ＰＢ）でリンパ球の数を減少させて免疫抑制効果を示すことを確認することができた。また、骨髄（ＢＭ）では、リンパ球数の変化がないか、増加する傾向を確認することができた。このような効果は、ＮＸＣ７３６がリンパ節（ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ）、骨髄（ＢＭ）などに存在するＳ１Ｐ受容体に機能的拮抗剤として作用して、リンパ球の遊離を抑制する機構と関連していると判断される。

【0108】

実験例３：Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ円形脱毛症マウスモデルを用いた円形脱毛症の抑制効能の確認
円形脱毛症マウスモデルＣ３Ｈ／ＨｅＪ（ジャクソンラボ、セロンバイオ）を用いてＮＸＣ７３６の円形脱毛症に対する有効性評価を行った。Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスは、週齢の増加時に自然的に円形脱毛が進行される実験動物であり、自然的に円形脱毛が誘発された２０週齢以上のＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスから得たリンパ節細胞を増殖させて、円形脱毛が誘発されていない１０～１６週齢のＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスに注射して、円形脱毛を誘発させた。動物飼育室の条件として、温度２３±３℃、相対湿度５０±１０％、１２時間間隔で夜と昼を維持し、実験動物は、隔離用飼育箱（ＴｈｒｅｅＳｈｉｎｅ）で飼育し、実験動物用飼料と飲水を自由給与した。

【0109】

マウスを対照群（滅菌蒸留水投与群）およびＮＸＣ７３６投与実験群の２つのグループに区分し、１グループ当たりＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスを５匹ずつ無作為配分し、リンパ節細胞を増殖させて、円形脱毛が誘発されていない１０～１６週齢のＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスに注射した時点からＮＸＣ７３６投与群に３０ｍｇ／ｋｇのＮＸＣ７３６を、対照群に同一体積の滅菌蒸留水をそれぞれ１２週間１日に１回同じ時間に経口投与した後、円形脱毛病変面積（ＡＡ ｌｅｓｉｏｎ ａｒｅａ）と無病割合（Ｄｉｓｅａｓｅ ｆｒｅｅ ｒａｔｉｏ）を２週間隔で測定した。

【0110】

円形脱毛病変面積は、写真を撮った後、Ｉｍａｇｅ Ｊプログラム（Ｖｅｒｓｉｏｎ １．４４ｐ）を用いて測定した。

【0111】

図３を参照すると、円形脱毛病変面積（ＡＡ ｌｅｓｉｏｎ ａｒｅａ）が、対照群の場合、約８０％であり、ＮＸＣ７３６投与群の場合、約１０％であり、ＮＸＣ７３６投与群が、対照群に比べて、円形脱毛病変面積（ＡＡ ｌｅｓｉｏｎ ａｒｅａ）が有意的に顕著に少ないことを確認することができた。

【0112】

無病割合は、薬物を投与し、指定された時点で脱毛症状を示さないマウスの割合で定義した。

【0113】

図４を参照すると、無病割合（Ｄｉｓｅａｓｅ ｆｒｅｅ ｒａｔｉｏ）の結果、グラフのように、１００％円形脱毛が観察されるのに対照群が５６日かかったのに対し、ＮＸＣ７３６投与群は、８４日まで延び、ＮＸＣ７３６の投与時に円形脱毛の進行が遅れることを確認することができた。

【0114】

なお、図５を参照すると、薬物投与後８４日目に、対照群およびＮＸＣ７３６の経口投与による円形脱毛誘発抑制効果を比較した結果、目視でもＮＸＣ７３６の投与時に円形脱毛進行が顕著に遅れることを確認することができた。

【0115】

参考として、対照群とＮＸＣ７３６投与群において体重の有意差が確認されなかった。

【0116】

【0117】

実験当日、ｈＥＲＧチャネル電流（ｈＥＲＧ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｕｒｒｅｎｔｓ）を測定し、－５０ｍＶ再分極段階で５００ｐＡ超、３０００ｐＡ未満で測定された細胞を選択した後、外部水槽溶液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、１０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０ｍＭ Ｄ－ｇｌｕｃｏｓｅ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ_２、ｐＨ７．４）に溶解した濃度別試験物質を９分間処理後にチャネル電流をＮｏｔｏｃｏｒｄ ｐｒｏｇｒａｍ（Ｎｏｔｏｃｏｒｄ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｆｒａｎｃｅ）を用いて記録した。

【0118】

陰性対照群としては、外部水槽溶液のみを用いて記録し、陽性対照群としては、任意の１個の細胞に対して洗浄後に０．１μＭ陽性対照物質（Ｅ－４０３１ ｎ－Ｈｙｄｒａｔｅ，ＦＵＪＩＦＩＬＭ Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）を処理し、ｈＥＲＧ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｕｒｒｅｎｔｓが抑制されたことを記録し確認することによって、細胞株の適合性を共に確認した。

【0119】

図６を参照すると、１、３、１０および３０μＭの濃度におけるＮＣＸ７３６（Ｂ～Ｅ ｇｒｏｕｐ）のｈＥＲＧチャネル電流（ｈＥＲＧ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｕｒｒｅｎｔｓ）の抑制率（Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅ，％）は、それぞれ、９．９４±１．９６、１３．９８±４．４８、３５．０３±１２．０９および８２．６２±７．３１％（ｎ＝３）であり、陰性対照群（Ａ ｇｒｏｕｐ）のｈＥＲＧチャネル電流（ｈＥＲＧ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｕｒｒｅｎｔｓ）の補償された抑制率（Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅ，％）は、０±４．１２（ｎ＝３）の値を示した。すなわち、１０および３０μＭ濃度におけるＮＣＸ７３６（ＤおよびＥ ｇｒｏｕｐ）は、陰性対照群（Ａ ｇｒｏｕｐ）と比較して、統計学的に有意差を示すことを確認することができた。

【0120】

特に、試験物質であるＮＸＣ７３６を最大３０μＭの濃度まで処理した結果、ｈＥＲＧチャネル電流（ｈＥＲＧ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｕｒｒｅｎｔｓ）の補償された抑制率（Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅ，％）は、８２．６２±７．３１％を示し、Ｋ^＋イオンチャネル阻害能（ＩＣ５０）は、１２．９４μＭ（ヒル係数（Ｈｉｌｌ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）：１．５２７）で算出された。

【0121】

なお、これと同じ条件下で陽性対照群（Ｆ ｇｒｏｕｐ）としてＥ－４０３１を０．１μＭの濃度で処理した結果では、ｈＥＲＧチャネル電流（ｈＥＲＧ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｕｒｒｅｎｔｓ）の補償された抑制率（Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅ，％）が９２．６４±１．６６％（ｎ＝５）の高い値を示した。

【0122】

このような結果を見ると、本試験法は、ＮＣＸ７３６のｈＥＲＧチャネル電流（ｈＥＲＧ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｕｒｒｅｎｔｓ）に及ぼす影響を評価するために適合した方法であることを確認することができ、ＮＸＣ７３６は、ｈＥＲＧカリウムチャネル活性を阻害せず、心臓異常を誘発しない物質であることを確認することができた。

【0123】

２）ビーグル犬を用いて心血管系に及ぼす影響の確認
遠隔送信機が挿入された無麻酔および無拘束状態の雄ビーグル犬４匹（ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ Ｉｎｃ．，Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ）にＮＸＣ７３６を経口投与した。その後、ビーグル犬４匹に対する心拍数を測定し、ＮＸＣ７３６が心血管系に及ぼす影響を評価し、目視で異常症状の発現の有無を確認した。

【0124】

本実験は、ビーグル犬４匹に対し、対照物質として賦形剤である０．５％ＭＣ水溶液を投与して心拍数を測定し、１週間経過後にＮＸＣ７３６を１２．５ｍｇ／ｋｇを投与して心拍数を測定し、１週間経過後にＮＸＣ７３６を２５ｍｇ／ｋｇを投与して心拍数を測定し、１週間経過後にＮＸＣ７３６を５０ｍｇ／ｋｇを投与した後に心拍数を測定した。

【0125】

ビーグル犬の心拍数は、具体的には、実験物質投与前０時間（ｈｏｕｒｓ）、実験物質投与０．５時間（ｈｏｕｒｓ）、１時間（ｈｏｕｒｓ）、２時間（ｈｏｕｒｓ）、３時間（ｈｏｕｒｓ）、４時間（ｈｏｕｒｓ）、６時間（ｈｏｕｒｓ）、８時間（ｈｏｕｒｓ）、１２時間（ｈｏｕｒｓ）、および２４時間（ｈｏｕｒｓ）経過した後に測定した。

【0126】

図７を参照すると、ＮＸＣ７３６を１２．５、２５、５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与しても、心拍数（Ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ）の変化が現れないことを確認することができた。
また、目視でビーグル犬に対して一般症状を観察する結果、ＮＸＣ７３６を１２．５、２５、５０ｍｇ／ｋｇの用量の投与による異常症状が観察されなかった。

【0127】

以上のように、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ円形脱毛症マウスモデルを用いた円形脱毛症抑制効能の評価結果およびＮＸＣ７３６を投与したビーグル犬の心拍数および目視で異常症状の発現の有無を確認した結果によれば、本発明による化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物は、Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用して、円形脱毛症の予防または治療効果を有することを確認することができた。また、本発明による薬学的組成物は、Ｓ１Ｐ受容体のサブタイプ（Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５）のうちＳ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用して、円形脱毛症の予防または治療効果を有すると同時に、心血管疾患の副作用を引き起こさない効果を有することを確認することができた。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【手続補正書】

【提出日】2023-10-26

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物であって、

【化1】

ここで、
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は、水素またはアセチル基であり；
Ｘは、単一結合、Ｃ_２アルキレン、またはＣ_２アルケニレンであり；
Ａは、Ｎ原子３個を含む５員環のヘテロアリレンであり；
Ｂは、Ｃ_２－１１の直鎖または側鎖アルキレンであり；
Ｃは、単一結合またはフェニレンであり；および
Ｄは、水素、フェニルおよびＣ_１－６アルキルからなる群から選ばれ、
前記化学式１で表される化合物は、下記化合物群から選択されるいずれか１つの化合物であることを特徴とする円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物：
（１）２－アミノ－２－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（２）２－アミノ－２－（２－（１－オクチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（３）２－アミノ－２－（２－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（４）２－アミノ－２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパン－１，３－ジオール；
（５）（Ｅ）－２－アミノ－２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ビニル－１，３－ジオール；
（６）２－アミノ－２－（２－（１－（８－フェニルオクチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールブチル－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（７）Ｎ－（２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，３－ジヒドロオキシプロパン－２－イル）アセトアミド；
（８）Ｎ－（４－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド；および
（９）Ｎ－（４－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド。

【請求項2】

前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物。

【化2】

【請求項3】

前記薬学的組成物は、経口投与用製剤または非経口投与用製剤であることを特徴とする請求項１または２に記載の円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項4】

前記薬学的組成物は、Ｓ１ＰＲ１およびＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用することを特徴とする請求項１または２に記載の円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項5】

前記薬学的組成物は、心臓機能異常の副作用を引き起こさないことを特徴とする請求項４に記載の円形脱毛症の予防または治療用薬学的組成物。

【国際調査報告】