特表 2024-539801 胃腸管超音波検査補助現像剤およびその調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】胃腸管超音波検査補助現像剤およびその調製方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 49/00 20060101AFI20241024BHJP

【ＦＩ】

A61K49/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023576101

(86)(22)【出願日】2023-04-12

(85)【翻訳文提出日】2023-12-07

(86)【国際出願番号】 CN2023087722

(87)【国際公開番号】W WO2024077904

(87)【国際公開日】2024-04-18

(31)【優先権主張番号】202211246992.7

(32)【優先日】2022-10-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523463292

【氏名又は名称】山東百多安医療器械股▲ふん▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｂｒａｎｄｅｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ

【住所又は居所原語表記】Ｂａｉｄｕｏａｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ， Ｑｉｌｕ Ｈｉｇｈ－ｔｅｃｈ Ｚｏｎｅ， Ｑｉｈｅ Ｃｏｕｎｔｙ， Ｄｅｚｈｏｕ Ｃｉｔｙ， Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ ２５１１００ Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110001841

【氏名又は名称】弁理士法人ＡＴＥＮ

(72)【発明者】

【氏名】張 海軍

(72)【発明者】

【氏名】袁 坤山

(72)【発明者】

【氏名】王 貴学

【テーマコード（参考）】

4C085

【Ｆターム（参考）】

4C085HH09

4C085JJ01

4C085KA23

4C085KB28

4C085KB41

4C085KB74

4C085KB79

4C085KB99

4C085LL05

(57)【要約】

本発明は、医療用画像診断の技術分野に属する胃腸管超音波検査補助現像剤およびその調製方法を開示する。この補助現像剤は主に増粘剤、浸透圧調整剤、固体コントラスト、消泡剤および風味補正剤からなり、固体コントラストの密度は補助現像剤液体の密度と同じである。本発明は、特定粒子径の固体コントラストを用いて補助現像剤を胃腸に送達した後、分布領域はより明白な均質高エコーであり、良好な現像補助効果を有し、補助現像剤は温度に敏感で、室温で低粘度であり、３７℃で高粘度となり、補助現像剤が胃腸に到達する初期に、温度が低く、低粘度によりガス排出に寄与し、ガスによるアーチファクトを低減し、胃腸に一定時間到達した後、温度が体温に上昇し、粘度が増加し、胃腸検査ウインドウタイムが延長され、十分な検査時間を確保する。したがって、本発明の補助現像剤は、粘度が低く、ウインドウタイムが短く、粘度が高いときガスアーチファクトを除去できないという問題を解決することが期待され、良好な応用見込みを持っている。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

重量部で、２～４部の増粘剤、２～４部の浸透圧調整剤、１．５～２．５部の固体コントラスト、０．０２～０．０４部の消泡剤、０．０３～０．０５部の風味補正剤、０．０３～０．０５部の防腐剤、８９．３６～９４．４２部の精製水からなり、前記固体コントラストの密度は補助現像剤液体の密度と同じであり、前記増粘剤はポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー２３７およびポロキサマー１８８中の１つまたは複数であり、前記固体コントラストは生体適合性高分子で修飾されたシリカ粒子であり、前記生体適合性高分子は、ポリエチレングリコール、分岐ポリエチレングリコール、キトサン、アルギン酸、ヒアルロン酸、ポリシロキサン中の１つまたは複数であり、前記シリカ粒子は、異なる粒子径のシリカ粒子が特定割合で混合されてなり、具体的なレシピは次のとおりであり、粒子径７５～８５メッシュ、８５～９５メッシュ、９５～１０５メッシュ、１０５～１２０メッシュのシリカ粒子が（６０～６５）：（１５～２０）：（５～１０）：（５～２０）の質量比で均一に混合されてなり、前記防腐剤はデオキシ酢酸ナトリウムである、ことを特徴とする胃腸管超音波検査補助現像剤。

【請求項2】

前記浸透圧調整剤は、キシリトール、マンニトール中の少なくとも１つである、ことを特徴とする請求項１に記載の胃腸管超音波検査補助現像剤。

【請求項3】

前記生体適合性高分子でシリカ粒子を修飾する方法は、ゾル－ゲル法、１段階後グラフト法、２段階後グラフト法、選択的後グラフト法中の１つまたは複数である、ことを特徴とする請求項１に記載の胃腸管超音波検査補助現像剤。

【請求項4】

前記消泡剤は、有機ケイ素系消泡剤およびポリエーテル系消泡剤中の少なくとも１つであり、前記風味補正剤はストロベリー香料、レモン香料およびアップル香精中の１つまたは複数である、ことを特徴とする請求項１に記載の胃腸管超音波検査補助現像剤。

【請求項5】

有機ケイ素系消泡剤はジメチルシロキサンであり、ポリエーテル系消泡剤はポリオキシプロピレンオキシドエチレングリセリルエーテルである、ことを特徴とする請求項４に記載の胃腸管超音波検査補助現像剤。

【請求項6】

前記補助現像剤のゲル化温度は２０～３０℃であり、温度がゲル化温度よりも低いと補助現像剤の粘度が低くなり、温度がゲル化温度よりも高いと補助現像剤の粘度が高くなり、前記補助現像剤は２０±０．２℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ以下であり、３７℃±０．２℃における粘度が５００ｍＰａ・ｓ以上である、ことを特徴とする請求項１～５のいずれか１項に記載の胃腸管超音波検査補助現像剤。

【請求項7】

請求項１～６のいずれか１項に記載の胃腸管超音波検査補助現像剤の調製方法であって、精製水を採取し、その温度を２～４℃に制御し、８００～１２００ｒｐｍで増粘剤、消泡剤、風味補正剤、防腐剤を順次ゆっくりと添加し、その後回転数を５０～１００ｒｐｍに調整し、固体コントラストをゆっくりと添加した後、回転数を８００～１２００ｒｐｍに調整し、浸透圧調整剤を添加し、２０～４０ｍｉｎ攪拌し、最後に５００ｍｌの茶色ポリエステルボトルに分注して胃腸管超音波検査補助現像剤を得るステップを含む、ことを特徴とする調製方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医学超音波検査の技術分野に属する胃腸管超音波検査補助現像剤およびその調製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

胃腸管は腹腔容積の３／４を占め、消化管の大部分を構成し、消化器系の中で最も罹患率の高い臓器であり、臨床的にも罹患率の高い臓器の一つである。病変の位置と性質を明らかにするため、診断の補助としてさまざまな検査法がしばしば用いられる。胃腸管の検査法には上部消化管バリウム食、胃カメラ、胃ＣＴ、ＭＲＩなどがある。上部消化管バリウム食は簡便で苦痛が少なく、患者も受け入れやすいが、バリウム食は放射性物質であり、バリウムの被膜や充填効果、検査者の経験によって結果が左右される。硫酸バリウムは比較的安全であるが、アレルギー、バリウム中毒、バリウム漏出、硫酸バリウム便石埋没、便秘悪化などの副作用や合併症を引き起こす患者も少数ながら存在し、死に至ることもあるため、特に高齢者、便秘症、妊婦、バリウムアレルギー、急性上部消化管出血などの患者には臨床応用が制限され、Ｘ線バリウム食は日常的な補助診断法としては使用されていない。胃カメラは、胃粘膜の形態や色、病変部位、病変の大きさ、病変の深さなどを描出することができ、病変を直視下に観察し、病変の性質を明らかにするための病理検査を行うことができるが、胃カメラは管腔の構造をよく示すことができるだけで、胃壁の層や胃の蠕動運動を観察することはできない。胃カメラはインターベンション検査であるため、高齢者で重篤な心肺疾患を持つ患者、上部消化管穿孔の急性期の患者、急性重症咽頭疾患の患者、腐食性食道損傷の急性期の患者、精神障害で協力できない患者など、ほとんどの人が胃カメラに耐えられない不快感を持ち、主観的にも客観的にも胃カメラの適用が制限される。空間分解能が高く、解剖学的構造が明瞭なＣＴ／ＭＲＩは、胃癌の病期分類によく用いられる画像診断法であるが、ＣＴ／ＭＲＩは胃腸管の微小病変の検出が容易ではなく、胃腸管の他の疾患に対する診断的価値が低く、日常的な検査法としては用いられていない。

【0003】

２０世紀初頭に物理学で圧電効果と逆圧電効果が発見されて以来、急速に超音波技術の歴史の一章を開き、その非侵襲性、無痛性、安価、良好な忍容性、非放射性により、消化器系の実質臓器における一般的かつ重要な検査方法となった。

【0004】

現在、臨床で使用されている胃腸管超音波検査には、経腹胃腸管超音波検査、胃腸管充填超音波検査、超音波内視鏡検査の３種類がある。経腹胃腸管超音波検査は、あくまでも予備スクリーニングのための検査であり、超音波内視鏡検査は、内視鏡検査と超音波検査の長所を組み合わせ、それぞれの欠点を補い、内視鏡検査と超音波検査の診断レベルをさらに向上させたものであるが、価格が高く、手術が複雑であり、一定の外傷があるため、一部の大病院に限られ、普及には程遠く、胃腸管充填超音波検査は、造影剤（補助現像剤とも呼ばれる）を胃腸管内に充填することで、胃腸管内ガスや内容物による超音波の干渉を除去し、胃腸管超音波検査の内部環境を改善することで、胃腸管壁の構造や病変をより明瞭に描出する方法であり、胃腸管疾患に対する超音波検査の発展傾向であり、普及させることができる。造影剤には主に非エコー性の水性タイプとエコー性の粉末タイプがあり、現在の応用は主にエコー性の粉末タイプである。

【0005】

現在、中国市場に出回っている造影剤は、主に現地で入手できる漢方薬や原料を粉砕、混合、調合して作られたもので、例えば、ＣＮ１０２４４１１８０Ｂ、ＣＮ１０３６１１１７３Ｂなどに記載されている漢方処方によって調製された漢方製剤は、一定の健康管理や治療効果がある。ＣＮ１７２１０００Ａに記載された現像補助剤は、成分を粉砕、混合、ブレンドして作られ、より優れた超音波画像表示効果を有するが、使用する前に、９０～１００℃の熱湯で直接醸造し、急速に撹拌して均一なペースト溶液を形成した後、適当な温度（一般に３０～５０℃に制御される）まで冷却する必要があり、その後、患者に飲ませるか、同時に超音波検査を行うために服用するよう指示する。

【0006】

漢方薬や食材類補助現像剤に加えて、より使いやすく効果的な補助現像剤の技術が開発されている。例えば、特許ＣＮ１０７１１５５３４Ａに記載されている補助現像剤は、浸透圧造影剤、膨潤物質、安定剤、消泡剤の組み合わせを利用し、相溶性が良く、充填効果の良い補助現像剤を得ている。一方、特許ＣＮ１０９７４５５７０Ａは、浸透圧造影剤の使用に加えて、固体造影剤を増やし、現像効果を高め、生物活性ガラス、オリゴフルクトース、ヒアルロン酸などの生物活性物質を導入し、一定の健康管理の役割を果たしている。

【0007】

しかし、どのような補助現像剤であっても、一定の限界がある。例えば、伝統的な漢方薬補助現像剤は良い健康管理効果があるが、超音波下の表示インターフェースは低エコーインターフェースであり、現像補助の効果は限られ、操作が複雑で、待ち時間が長く、固体コントラストを添加した補助現像剤はまず適切な大きさの固体コントラスト粒子が必要で、固体コントラスト粒子が小さすぎたり大きすぎたりすると、現像効果がよくなく、固体コントラストの粒子が小さすぎると、現像界面の明るさが低すぎ、固体コントラスト粒子が大きすぎると、現像界面の粒状感が強すぎ、また固体コントラスト密度が補助現像剤の液系に一致する必要があり、密度が不一致であると製品の均一性に影響され、密度が高すぎ、液体補助現像剤中の固体コントラストが沈みやすく、密度が低すぎ、液体補助現像剤中の固体コントラストが浮上しやすく、最後に、補助現像剤に膨潤物質を追加してウインドウタイムを増加させる必要があり、補助現像剤体系の粘度が高い時、胃腸管内ガスの排出が困難であり、アーチファクトを引き起こしやすく、現像効果に影響を及ぼし、固体コントラストの密度が高すぎたり、低すぎたりすると沈みや浮上は発生するとき、均一に振ることは困難であり、補助現像剤体系の粘度が低いとき、ウインドウタイムが短すぎ、胃腸管はすぐに補助現像剤を排出し、臨床医の胃腸管超音波診断仕事を妨げることを引き起こしやすい。

【発明の概要】

【0008】

上記の先行技術の欠点を鑑み、本発明の目的は、より強い現像補助効果を有し、製品が安定かつ均一であり、使用時に胃腸内の余分なガスを排出しやすく、ウインドウタイムを増加させることができる胃腸管超音波検査補助現像剤を提供することである。

【0009】

上記目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決策を提供する。
胃腸管超音波検査補助現像剤は、重量部で、２～４部の増粘剤、２～４部の浸透圧調整剤、１．５～２．５部の固体コントラスト、０．０２～０．０４部の消泡剤、０．０３～０．０５部の風味補正剤、０．０３～０．０５部の防腐剤、８９．３６～９４．４２部の精製水からなり、前記固体コントラストの密度は補助現像剤液体の密度と同じであり、密度は１．０２８ｇ／ｍｌ～１．０８９ｇ／ｍｌである。

【0010】

さらに、前記増粘剤は、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー２３７およびポロキサマー１８８中の１つまたは複数である。

【0011】

さらに、前記浸透圧調整剤は、キシリトール、マンニトール中の少なくとも１つである。

【0012】

さらに、前記固体コントラストは、生体適合性高分子で修飾されたシリカ粒子であり、前記生体適合性高分子は、ポリエチレングリコール、分岐ポリエチレングリコール、キトサン、アルギン酸、ヒアルロン酸、ポリシロキサン中の１つまたは複数である。

【0013】

さらに、前記生体適合性高分子でシリカ粒子を修飾する方法は、ゾル－ゲル法、１段階後グラフト法、２段階後グラフト法、選択的後グラフト法中の１つまたは複数である。

【0014】

さらに、前記シリカ粒子は、異なる粒子径のシリカ粒子が特定割合で混合されてなり、具体的なレシピは次のとおりであり、粒子径７５～８５メッシュ（８５メッシュを除く）、８５～９５メッシュ（９５メッシュを除く）、９５～１０５メッシュ（１０５メッシュを除く）、１０５～１２０メッシュ（１２０メッシュを除く）のシリカ粒子が（６０～６５）：（１５～２０）：（５～１０）：（５～２０）の質量比で均一に混合されてなる。

【0015】

さらに、前記消泡剤は、有機ケイ素系消泡剤およびポリエーテル系消泡剤中の少なくとも１つであり、有機ケイ素系消泡剤はジメチルシロキサンなどであり得、ポリエーテル系消泡剤はポリオキシプロピレンオキシドエチレングリセリルエーテルなどであり得る。

【0016】

さらに、前記風味補正剤は、ストロベリー香料、レモン香料和アップル香精中の１つまたは複数である。

【0017】

さらに、前記防腐剤はデオキシ酢酸ナトリウムである。

【0018】

さらに、前記補助現像剤のゲル化温度は２０～３０℃であり、温度がゲル化温度よりも低いと補助現像剤の粘度が低くなり、温度がゲル化温度よりも高いと補助現像剤の粘度が高くなる。

【0019】

さらに、前記補助現像剤は２０±０．２℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ以下であり、３７℃±０．２℃における粘度が５００ｍＰａ・ｓ以上である。

【0020】

本発明は、特定割合の異なる粒子径のシリカ粒子を用いて、現像効果を最適化し、補助現像剤の超音波画像界面における良好な現像補助効果を示し、生体適合性高分子でシリカ粒子を修飾し、その密度が補助現像剤液体の密度と同じであり、保存中沈降が発生しにくく、製品の安定性を確保し、温度に敏感な増粘剤を選択することにより、室温で低粘度であり、３７℃で高粘度であり、補助現像剤が胃腸に送達された初期、全体温度が低く、低粘度状態が胃腸内ガスの排出に寄与し、ガス残留によるアーチファクト問題を低減することができ、補助現像剤が胃腸に一定時間到達した後、全体温度が体温に高くなり、粘度が増加し、胃腸検査ウインドウタイムが延長され、十分な検査時間を確保することができる。

【0021】

さらに、前記胃腸管超音波検査補助現像剤の調製方法は、精製水を採取し、その温度を２～４℃に制御し、８００～１２００ｒｐｍで増粘剤、消泡剤、風味補正剤、防腐剤を順次ゆっくりと添加し、その後回転数を５０～１００ｒｐｍに調整し、固体コントラストをゆっくりと添加した後、回転数を８００～１２００ｒｐｍに調整し、浸透圧調整剤を添加し、２０～４０ｍｉｎ攪拌し、最後に５００ｍｌの茶色ポリエステルボトルに分注して胃腸管超音波検査補助現像剤を得るステップを含む。

【0022】

本発明は以下の有益な効果を有する。
１．本発明の補助現像剤は、良好な現像補助効果を有する。大量の体外と体内実験検証によると、特定割合の異なる粒子径のシリカ粒子を用いて、現像効果を最適化し、補助現像剤の超音波画像界面で良好な現像補助効果を示す。

【0023】

２．本発明の補助現像剤は、固体コントラストの浮上または降下を生じないので、製品の均一性と安定性を確保することができる。生体適合性高分子でシリカ粒子を修飾することにより、その密度が補助現像剤液体の密度と同じであり、保存中沈降または浮上がなく、製品の安定性を確保することができる。

【0024】

３．本発明の補助現像剤は、十分なウインドウタイムを確保すると同時に、胃腸内の過剰ガスを排出し、胃腸管超音波診断現像補助効果に対するガスアーチファクトの影響を低減することができる。温度に敏感な増粘剤を用いて、室温で低粘度であり、３７℃で高粘度であり、補助現像剤が胃腸に送達された初期、全体温度が低く、低粘度状態が胃腸内ガスの排出に寄与し、ガス残留によるアーチファクト問題を低減し、補助現像剤が胃腸に一定時間到達した後、全体温度が体温に上昇し、粘度が増加し、胃腸検査ウインドウタイムが延長され、十分な検査時間を確保することができる。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】本発明の各実施例と比較例で調製された胃腸管超音波検査補助現像剤の２０℃±０．２℃温度における粘度を示す図である。

【図2】本発明の各実施例と比較例で調製された胃腸管超音波検査補助現像剤の３７℃±０．２℃温度における粘度を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0026】

以下、実施例を参照して本発明をさらに説明するが、以下の説明は本発明を解釈することのみを意図し、その内容を限定するものではないことに留意されたい。

【0027】

実施例と比較例で使用されるポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー２３７およびポロキサマー１８８はいずれも市販品である。

【0028】

実施例１
９１．８４ｇの精製水を採取し、その温度を２～４℃に制御し、８００～１２００ｒｐｍで２．７ｇポロキサマー３３８、０．３５ｇポロキサマー１８８、０．０３ｇジメチルシロキサン、０．０４ｇレモン香料、０．０４ｇデオキシ酢酸ナトリウムを順次ゆっくりと添加し、その後回転数を５０～１００ｒｐｍに調整し、２ｇ密度１．０６ｇ／ｍｌのポリエチレングリコールで修飾されたシリカ粒子をゆっくりと添加し、シリカ粒子は７５～８５メッシュ（８５メッシュを除く）、８５～９５メッシュ（９５メッシュを除く）、９５～１０５メッシュ（１０５メッシュを除く）、１０５～１２０メッシュ（１２０メッシュを除く）が６２．５：１７．５：７．５：１２．５の質量比で均一に混合されてなり、次に回転数を８００～１２００ｒｐｍに調整し、３ｇキシリトールを添加して２０～４０ｍｉｎを攪拌し、最後に茶色ポリエステルボトルに分注して胃腸管超音波検査補助現像剤を得る。

【0029】

実施例２
８９．４１ｇの精製水を採取し、その温度を２～４℃に制御し、８００～１２００ｒｐｍで３．７ｇポロキサマー４０７、０．２５ｇポロキサマー１８８、０．０４ｇポリオキシプロピレンオキシドエチレングリセリルエーテル、０．０５ｇストロベリー香料、０．０５ｇデオキシ酢酸ナトリウム順次ゆっくりと添加し、その後回転数を５０～１００ｒｐｍに調整し、２．５ｇ密度１．０８９ｇ／ｍｌのキトサンで修飾されたシリカ粒子をゆっくりと添加し、シリカ粒子は７５～８５メッシュ（８５メッシュを除く）、８５～９５メッシュ（９５メッシュを除く）、９５～１０５メッシュ（１０５メッシュを除く）、１０５～１２０メッシュ（１２０メッシュを除く）が６０：１５：５：２０の質量比で均一に混合されてなり、その後回転数を８００～１２００ｒｐｍに調整し、４ｇマンニトールを添加して２０～４０ｍｉｎ攪拌し、最後に茶色ポリエステルボトルに分注して胃腸管超音波検査補助現像剤を得る。

【0030】

実施例３
９４．４２ｇの精製水を採取し、その温度を２～４℃に制御し、８００～１２００ｒｐｍで２ｇポロキサマー４０７、０．０２ｇジメチルシロキサン、０．０３ｇアップル香精、０．０３ｇデオキシ酢酸ナトリウムを順次ゆっくりと添加し、その後回転数を５０～１００ｒｐｍに調整し、１．５ｇ密度１．０２８ｇ／ｍｌ、アルギン酸で修飾されたシリカ粒子をゆっくりと添加し、シリカ粒子は７５～８５メッシュ（８５メッシュを除く）、８５～９５メッシュ（９５メッシュを除く）、９５～１０５メッシュ（１０５メッシュを除く）、１０５～１２０メッシュ（１２０メッシュを除く）が６５：２０：１０：５の質量比で均一に混合されてなり、その後回転数を８００～１２００ｒｐｍに調整し、２ｇキシリトールを添加して２０～４０ｍｉｎ攪拌し、最後に茶色ポリエステルボトルに分注して胃腸管超音波検査補助現像剤を得る。

【0031】

実施例４
９３．３９ｇの精製水を採取し、その温度を２～４℃に制御し、８００～１２００ｒｐｍで２．５ｇポロキサマー３３８、０．５ｇポロキサマー２３７、０．０３ｇジメチルシロキサン、０．０４ｇレモン香料、０．０４ｇデオキシ酢酸ナトリウムを順次ゆっくりと添加し、その後回転数を５０～１００ｒｐｍに調整し、１．５ｇ密度１．０４４ｇ／ｍｌ、ヒアルロン酸で修飾されたシリカ粒子をゆっくりと添加し、シリカ粒子は７５～８５メッシュ（８５メッシュを除く）、８５～９５メッシュ（９５メッシュを除く）、９５～１０５メッシュ（１０５メッシュを除く）、１０５～１２０メッシュ（１２０メッシュを除く）が６２．５：１７．５：７．５：１２．５の質量比で均一に混合されてなり、その後回転数を８００～１２００ｒｐｍに調整し、２ｇキシリトールを添加して２０～４０ｍｉｎ攪拌し、最後に茶色ポリエステルボトルに分注して胃腸管超音波検査補助現像剤を得る。

【0032】

実施例５
９０．３９ｇの精製水を採取し、その温度を２～４℃に制御し、８００～１２００ｒｐｍで２．９ｇポロキサマー４０７、０．１ｇポロキサマー２３７、０．０３ｇジメチルシロキサン、０．０４ｇレモン香料、０．０４ｇデオキシ酢酸ナトリウムを順次ゆっくりと添加し、その後回転数を５０～１００ｒｐｍに調整し、２．５ｇ密度１．０７８ｇ／ｍｌ、ポリシロキサンで修飾されたシリカ粒子をゆっくりと添加し、シリカ粒子は７５～８５メッシュ（８５メッシュを除く）、８５～９５メッシュ（９５メッシュを除く）、９５～１０５メッシュ（１０５メッシュを除く）、１０５～１２０メッシュ（１２０メッシュを除く）が６２．５：１７．５：７．５：１２．５の質量比で均一に混合されてなり、その後回転数を８００～１２００ｒｐｍに調整し、４ｇキシリトールを添加して２０～４０ｍｉｎ攪拌し、最後に茶色ポリエステルボトルに分注して胃腸管超音波検査補助現像剤を得る。

【0033】

実施例６
９１．８５ｇの精製水を採取し、その温度を２～４℃に制御し、８００～１２００ｒｐｍで２．７ｇポロキサマー４０７、０．３５ｇポロキサマー１８８、０．０２ｇジメチルシロキサン、０．０３ｇレモン香料、０．０５ｇデオキシ酢酸ナトリウムを順次ゆっくりと添加し、その後回転数を５０～１００ｒｐｍに調整し、２ｇ密度１．０６１ｇ／ｍｌ分岐ポリエチレングリコールで修飾されたシリカ粒子をゆっくりと添加し、シリカ粒子は７５～８５メッシュ（８５メッシュを除く）、８５～９５メッシュ（９５メッシュを除く）、９５～１０５メッシュ（１０５メッシュを除く）、１０５～１２０メッシュ（１２０メッシュを除く）が６２．５：１７．５：７．５：１２．５の質量比で均一に混合されてなり、その後回転数を８００～１２００ｒｐｍに調整し、３ｇキシリトールを添加して２０～４０ｍｉｎを攪拌し、最後に茶色ポリエステルボトルに分注して胃腸管超音波検査補助現像剤を得る。

【0034】

比較例１
各ステップは以下の点を除いて実施例１と同じであり、増粘剤は１．３５ｇカルボキシメチルセルロースナトリウム、１．３５ｇヒドロキシプロピルセルロースおよび０．３５ｇヒアルロン酸ナトリウムである。

【0035】

比較例２
各ステップは以下の点を除いて実施例１と同じであり、増粘剤は０．７ｇポロキサマー３３８、０．１５ｇポロキサマー１８８である。

【0036】

比較例３
各ステップは以下の点を除いて実施例１と同じであり、増粘剤は４．７ｇポロキサマー３３８、０．６５ｇポロキサマー１８８である。

【0037】

比較例４
各ステップは以下の点を除いて実施例１と同じであり、固体コントラストシリカ粒子は生体適合性高分子で修飾されない。

【0038】

比較例５
各ステップは以下の点を除いて実施例１と同じであり、固体コントラストシリカ粒子の粒子径はいずれも７５～８５メッシュである。

【0039】

比較例６
各ステップは以下の点を除いて実施例１と同じであり、固体コントラストシリカ粒子の粒子径はいずれも１０５～１２０メッシュである。

【0040】

生体適合性高分子で修飾されたシリカ粒子は、《メソポーラスシリカナノ材料機能性と薬物担持および体外放出に対する研究》（Ｗａｎｇ Ｓｈｕａｉ．メソポーラスシリカナノ材料機能性と薬物の担持および体外放出に対する研究[Ｄ]．貴州大学,２０２０．）、《スルフヒドリル基とカルボキシル基で二重修飾されたメソポーラスシリカナノ粒子およびその調製方法》（ＣＮ１０７０５５５５３Ａ）、《カルボキシル基末端のポリエチレングリコールで修飾されたメソポーラスシリカナノ粒子の調製およびその用途》（ＣＮ１０８０４６２７６Ａ）、《メソポーラスシリカに基づく担持体系の研究》（Ｓｈｉ Ｓｈａｏｍｉｎｇ．メソポーラスシリカに基づく担持体系の研究[Ｄ]．常州大学,２０２１．）、《アミノ化メソポーラスシリカ／生物高分子に基づく薬物放出制御システムの構築》（Ｌｉ Ｓｈａｎｇｊｉ．アミノ化メソポーラスシリカ／生物高分子に基づく薬物放出制御システムの構築[Ｄ]．常州大学,２０２１．）、《アルギン酸誘導体活性化シリカナノ粒子から調製されたＰｉｃｋｅｒｉｎｇエマルジョン》（Ｃｈｅｎｇ Ｃｈｕｎｆｅｎｇ,Ｌｉ Ｊｉａｃｈｅｎｇ,Ｙａｎ Ｈｕｉｑｉｏｎｇ,Ｌｉｕ Ｒｕｏｌｉｎ,Ｗａｎｇ Ｃｈｕｎｘｉｕ,Ｌｉｎ Ｑｉａｎｇ．アルギン酸誘導体活性化シリカナノ粒子から調製されたＰｉｃｋｅｒｉｎｇエマルジョン[Ｊ]．日用化学工業,２０１４,４４(０５)：２４１～２４６．）、《機能性メソポーラスシリカ担持シスプラチンナノドラッグの調製と乳癌細胞に対する殺傷効果》（Ｌｉｕ Ｗｅｉｋｕｎ,Ｚｈａｎｇ Ｍｅｎｇ,Ｌｉ Ｂｉｎｇｌｏｎｇ,Ｇｕａｎ Ｘｉｄｏｎｇ,Ｓｕｎ Ｍｉｎｇｓｈｕａｎｇ,Ｈｅ Ｙｕｊｉｎｇ,Ｗａｎｇ Ｃｈｕｎｘｉａｏ,Ｚｈａｏ Ｂａｏｃｈａｎｇ,Ｚｈａｎｇ Ｊｉｍｅｉ．機能性メソポーラスシリカ担持シスプラチンナノドラッグの調製と乳癌細胞に対する殺傷効果[Ｊ]．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔａｉｓｈａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ,２０１９,４０(１１)：８０１～８０５．）などで記載された方法によって調製された。

【0041】

《ＹＹ／Ｔ ０６８１．１～２０１８無菌医療機器の包装に関する試験方法の第１部分：加速老化試験ガイド》に従って、２年間の有効期間を目標として、実施例１～６および比較例１～６で調製された胃腸管超音波検査補助現像剤に対して６０℃、６５日間の加速老化を行い、サンプル老化後の均一状況を記録する。結果を以下の表１に示す。

【0042】

【表1】

【0043】

表１から分かるように、実施例１～６、比較例１、比較例５および比較例６では、加速老化後サンプルが均一で、固体粒子浮上または沈降という問題がない。比較例２中のポリエチレングリコールで修飾されたシリカ粒子と比較例４中の生体適合性高分子で修飾されなかったシリカ粒子の密度は両方とも対応するサンプル液体の密度よりも大きいため、固体粒子が沈降し、サンプルが不均一である現象が見られた。比較例３中のポリエチレングリコールで修飾されたシリカ粒子の密度は対応するサンプル液体の密度よりも小さいため、固体粒子が浮上し、サンプルが不均一である現象が見られた。
図１および図２に示すように、実施例１～６および比較例１～６で調製された胃腸管超音波検査補助現像剤の２０±０．２℃および３７℃±０．２℃における粘度を測定した。

【0044】

図１および図２から分かるように、実施例１～６および比較例４～６は、２０±０．２℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓよりも小さくであり、３７℃±０．２℃における粘度が５００ｍＰａ・ｓよりも大きく、比較例１では、増粘剤が非温度敏感材料であるため、２０±０．２℃および３７℃±０．２℃における粘度の差が大きくなく、いずれも５００～６００ｍＰａ・ｓであった。比較例２では、増粘剤の添加量が低いため、３７℃±０．２℃における粘度が３００ｍＰａ・ｓ以下である。比較例３では、増粘剤の添加量が高いため、２０℃±０．２℃における粘度が１３０ｍＰａ・ｓ以上である。

【0045】

実施例１～６および比較例１～６で調製された胃腸管超音波検査補助現像剤の現像効果を検出し、具体的な方法は次のとおりである。
各組に５００ｍｌのサンプルを４本用意し、２０±０．２℃環境に保存し、実験動物は、♀２／♂２、９～１１ヶ月齢、体重約１０ｋｇの４匹ｂｅａｇｌｅ犬を選択し、画像検査の１５ｍｉｎ前に２０±０．２℃の５００ｍｌサンプルを経口投与した。超音波検査により胃および十二指腸充填状況を観察した。

【0046】

胃および十二指腸壁の階層と構造、胃および十二指腸の形態、蠕動と排出機能表現、ウインドウタイム満足度、ガスアーチファクト除去効果について、０～５点の点数を採用し、点数標準は以下の表２に示され、点数が高いほど能力が高いことを示す。

【0047】

【表2】

【0048】

実施例１～６および比較例１～６の現像効果は以下の表３に詳細に示される。

【0049】

【表3】

【0050】

表３から分かるように、実施例１～６の平均点数はいずれも４．９点を超え、各項の点数から分かるように、実施例１～６のサンプル現像効果は以下のとおりであり：胃腸壁階層と構造、消化管の各部の形態、消化管蠕動と排出機能をほぼ完全に明瞭に区別でき、ガスアーチファクトを完全に除去でき、十分な胃ウインドウタイムがあり、通常速度の観察要件を満たすことができる。比較例１、比較例２、比較例３、比較例４の平均点数はそれぞれ２．３５、２．４、２および２．９５であり、実施例１～６の点数よりもかなり低い。各項点数から分かるように、比較例１では一般的な増粘剤を使用し、サンプルのウインドウタイムを確保するために、その粘度が実施例１～６の胃内に到達した補助現像剤の最終粘度と同程度であるが、２０±０．２℃～３７℃±０．２℃では粘度変化がなく、この粘度では胃腸内ガスが排出されにくく、超音波画像に大量のガスアーチファクト干渉が表示され、ウインドウタイムの点数が高いこと以外に、他の点数がいずれも低い。比較例２および比較例３では２０±０．２℃～３７℃±０．２℃で粘度が上昇する現象があったが、増粘剤の添加量が低すぎる、または高すぎるため、２０±０．２℃における粘度も低すぎる、または高すぎ、その固体粒子物密度がサンプル液体の密度と異なるため、製品を均一に振っても、胃に到達した後超音波画像が不均一になるという問題があり、総合点数が低かった。比較例４では、固体コントラストが生体適合性高分子で修飾されないため、胃内でも沈降しやすく、胃腸超音波界面が高エコー源性の界面不均一を示すため、各項点数が低かった。比較例５および比較例６の平均点数はそれぞれ４．１および４．１５であり、相対的に高いが、各項点数から分かるように、比較例５および比較例６中の固体コントラスト粒子は異なる粒子径のシリカを一定割合で混合したものではないため、その粒子が散乱して単一に反射し、現像効果中の胃腸壁階層と構造、消化管の各部の形態、消化管蠕動と排出機能点数はいずれも実施例よりも低かった。

【0051】

以上に記載の実施例は本発明の一部の実施例に過ぎず、すべての実施例ではない。本発明の実施例の詳細な説明は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の選択された実施例のみを表すことを意図している。本発明の実施例に基づいて、当業者は創造的な労働をすることなく得られた他の実施例は、すべて本発明の保護範囲に含まれる。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】