特表 2024-539802 ２成分型の胃超音波検査補助現像剤およびその調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】２成分型の胃超音波検査補助現像剤およびその調製方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 49/22 20060101AFI20241024BHJP

【ＦＩ】

A61K49/22

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023576105

(86)(22)【出願日】2023-04-12

(85)【翻訳文提出日】2023-12-07

(86)【国際出願番号】 CN2023087721

(87)【国際公開番号】W WO2024077903

(87)【国際公開日】2024-04-18

(31)【優先権主張番号】202211250420.6

(32)【優先日】2022-10-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523463292

【氏名又は名称】山東百多安医療器械股▲ふん▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｂｒａｎｄｅｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ

【住所又は居所原語表記】Ｂａｉｄｕｏａｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ， Ｑｉｌｕ Ｈｉｇｈ－ｔｅｃｈ Ｚｏｎｅ， Ｑｉｈｅ Ｃｏｕｎｔｙ， Ｄｅｚｈｏｕ Ｃｉｔｙ， Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ ２５１１００ Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110001841

【氏名又は名称】弁理士法人ＡＴＥＮ

(72)【発明者】

【氏名】張 海軍

(72)【発明者】

【氏名】袁 坤山

(72)【発明者】

【氏名】王 貴学

【テーマコード（参考）】

4C085

【Ｆターム（参考）】

4C085HH09

4C085JJ02

4C085KA32

4C085KA40

4C085KB28

4C085KB30

4C085KB42

4C085KB72

4C085KB74

4C085KB79

4C085KB82

4C085LL05

(57)【要約】

本発明は、医療用画像診断の技術分野に属する、２成分型の胃超音波検査補助現像剤およびその調製方法を開示する。この補助現像剤は２成分からなり、成分Ａは機能性シリカ粒子、消泡剤、アルギン酸ナトリウム、クエン酸および水からなり、成分Ｂは塩化カルシウム溶液である。検査とき、まず粘度の低い成分Ａを使用し、胃を充填すると同時にガスを迅速に排出させ、ガスアーチファクトの干渉を低減し、同時に胃の蠕動とともに機能性シリカ粒子が迅速に胃壁に分散し、アルデヒド基またはスルフヒドリル基およびアルコール可溶性タンパク質の作用下で、胃壁のリポタンパク質層に付着し、胃壁に均一かつ高エコー源性界面を形成し、疾患の診断率を高めることができる。成分Ａを使用してから３分経った後成分Ｂを使用し、１～３分で補助現像剤の粘度が上昇し、ウインドウタイムが延長され、十分な検査時間を確保することができる。したがって、本発明は、胃壁検査においてコントラストがはっきりしなく、ウインドウタイムが短く、またはガスアーチファクトを除去できないという問題点を解決することが期待され、良好な応用見込みがある。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

２成分からなり、成分Ａは機能性シリカ粒子、消泡剤、防腐剤、アルギン酸ナトリウム、クエン酸および水からなり、成分Ｂは塩化カルシウム溶液であり、前記機能性シリカ粒子の密度は補助現像剤の成分Ａの液体密度と同じであり、機能性シリカ粒子は生体適合性高分子で修飾されたシリカ粒子であり、成分Ａでの質量百分率は０．５～１．５％であり、生体適合性高分子で修飾されたシリカ粒子において、シリカの粒子径は７０～９０メッシュであり、生体適合性高分子はポリエチレングリコール、分岐ポリエチレングリコール、キトサン、ヒアルロン酸中の１つまたは複数であり、生体適合性高分子はアルデヒド基およびアルコール可溶性タンパク質でグラフト修飾され、またはスルフヒドリル基およびアルコール可溶性タンパク質でグラフト修飾され、アルデヒド基またはスルフヒドリル基のグラフト率が生体適合性高分子の活性基の１０～２０％を占め、アルコール可溶性タンパク質のグラフト率が生体適合性高分子の活性基の５～１０％を占め、ポリエチレングリコールおよび分岐ポリエチレングリコールの活性基はヒドロキシル基であり、キトサンの活性基はアミノ基であり、ヒアルロン酸の活性基はカルボキシル基であり、アルギン酸ナトリウムは成分Ａでの質量百分率は０．５～１％であり、その１％水溶液の粘度は１００～２００ｍＰａ・ｓであり、クエン酸は成分Ａでの質量百分率は４．２～６％であり、成分Ｂ中の塩化カルシウム溶液の質量百分率濃度は１２．５～１８％であり、補助現像剤の成分Ａと成分Ｂの体積比は９：１であり、補助現像剤中のクエン酸と塩化カルシウムの質量比は３：１である、ことを特徴とする２成分型の胃超音波検査補助現像剤。

【請求項2】

前記消泡剤は有機ケイ素系消泡剤、ポリエーテル系消泡剤中の少なくとも１つであり、消泡剤は成分Ａでの質量百分率は０．０２～０．０４％である、ことを特徴とする請求項１に記載の２成分型の胃超音波検査補助現像剤。

【請求項3】

有機ケイ素系消泡剤はジメチルシロキサンであり、ポリエーテル系消泡剤はポリオキシプロピレンオキシドエチレングリセリルエーテルである、ことを特徴とする請求項２に記載の２成分型の胃超音波検査補助現像剤。

【請求項4】

前記防腐剤はデオキシ酢酸ナトリウムであり、成分Ａでの質量百分率は０．０３～０．０５％である、ことを特徴とする請求項１に記載の２成分型の胃超音波検査補助現像剤。

【請求項5】

前記補助現像剤の成分Ａと成分Ｂを混合する前に、成分Ａの粘度は１００ｍＰａ・ｓ以下であり、成分Ａと成分Ｂを十分に混合した後、補助現像剤の粘度は５００ｍＰａ・ｓ以上である、ことを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載の２成分型の胃超音波検査補助現像剤。

【請求項6】

請求項１～５のいずれか１項に記載の２成分型の胃超音波検査補助現像剤の調製方法であって、精製水を採取し、５０～１００ｒｐｍでクエン酸を加え、クエン酸が溶解した後、回転数を８００～１２００ｒｐｍに調整し、アルギン酸ナトリウムを少量ずつ数回加えた後、回転数を３０～６０ｒｐｍに調整し、連続攪拌しながら溶液を９０℃に加熱し、アルギン酸ナトリウムが完全に溶解した後、回転数を５０～１００ｒｐｍに調整し、その後機能性シリカ粒子、消泡剤および防腐剤を加え、機能性シリカ粒子、消泡剤、防腐剤と溶液を十分に混合して成分Ａを得るステップと、塩化カルシウムを５０～１００ｒｐｍで精製水に溶解して未減菌成分Ｂを得るステップと、成分Ａと未減菌成分Ｂをそれぞれポリエステルボトルに入れるステップと、未減菌成分Ｂを１５～２５Ｋの電子線照射で減菌して成分Ｂを得るステップと、を含むことを特徴とする調製方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医学超音波検査の技術分野に属する、胃超音波検査補助現像剤およびその調製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

胃は腹腔容積の３／４を占め、消化管の大部分を構成し、消化器系の中で最も罹患率の高い臓器であり、臨床的にも罹患率の高い臓器の一つである。病変の位置と性質を明らかにするため、診断の補助としてさまざまな検査法がしばしば用いられる。胃の検査法には上部消化管バリウム食、胃カメラ、胃ＣＴ、ＭＲＩなどがある。上部消化管バリウム食は簡便で苦痛が少なく、患者も受け入れやすいが、バリウム食は放射性物質であり、バリウムの被膜や充填効果、検査者の経験によって結果が左右される。硫酸バリウムは比較的安全であるが、アレルギー、バリウム中毒、バリウム漏出、硫酸バリウム便石埋没、便秘悪化などの副作用や合併症を引き起こす患者も少数ながら存在し、死に至ることもあるため、特に高齢者、便秘症、妊婦、バリウムアレルギー、急性上部消化管出血などの患者には臨床応用が制限され、Ｘ線バリウム食は日常的な補助診断法としては使用されていない。胃カメラは、胃粘膜の形態や色、病変部位、病変の大きさ、病変の深さなどを描出することができ、病変を直視下に観察し、病変の性質を明らかにするための病理検査を行うことができるが、胃カメラは管腔の構造をよく示すことができるだけで、胃壁の層や胃の蠕動運動を観察することはできない。胃カメラはインターベンション検査であるため、高齢者で重篤な心肺疾患を持つ患者、上部消化管穿孔の急性期の患者、急性重症咽頭疾患の患者、腐食性食道損傷の急性期の患者、精神障害で協力できない患者など、ほとんどの人が胃カメラに耐えられない不快感を持ち、主観的にも客観的にも胃カメラの適用が制限される。空間分解能が高く、解剖学的構造が明瞭なＣＴ／ＭＲＩは、胃癌の病期分類によく用いられる画像診断法であるが、ＣＴ／ＭＲＩは胃内腔の微小病変の検出が容易ではなく、胃の他の疾患に対する診断的価値が低く、日常的な検査法としては用いられていない。

【0003】

２０世紀初頭に物理学で圧電効果と逆圧電効果が発見されて以来、急速に超音波技術の歴史の一章を開き、その非侵襲性、無痛性、安価、良好な忍容性、非放射性により、消化器系の実質臓器における一般的かつ重要な検査方法となった。

【0004】

現在、臨床で使用されている胃超音波検査には、経腹超音波検査、胃充填超音波検査、超音波内視鏡検査の３種類がある。経腹超音波検査は、あくまでも予備スクリーニングのための検査であり、超音波内視鏡検査は、内視鏡検査と超音波検査の長所を組み合わせ、それぞれの欠点を補い、内視鏡検査と超音波検査の診断レベルをさらに向上させたものであるが、価格が高く、手術が複雑であり、一定の外傷があるため、一部の大病院に限られ、普及には程遠く、胃充填超音波検査は、造影剤（補助現像剤とも呼ばれる）を胃腔内に充填することで、胃内ガスや内容物による超音波の干渉を除去し、胃超音波検査の内部環境を改善することで、胃壁の構造や病変をより明瞭に描出する方法であり、胃疾患に対する超音波検査の発展傾向であり、普及させることができる。造影剤には主に非エコー性の水性タイプとエコー性の粉末タイプがあり、現在の応用は主にエコー性の粉末タイプである。

【0005】

現在、中国市場に出回っている造影剤は、主に現地で入手できる漢方薬や原料を粉砕、混合、調合して作られたもので、例えば、ＣＮ１０２４４１１８０Ｂ、ＣＮ１０３６１１１７３Ｂなどに記載されている漢方処方によって調製された漢方製剤は、一定の健康管理や治療効果がある。ＣＮ１７２１０００Ａに記載された現像補助剤は、成分を粉砕、混合、ブレンドして作られ、より優れた超音波画像表示効果を有するが、使用する前に、９０～１００℃の熱湯で直接醸造し、急速に撹拌して均一なペースト溶液を形成した後、適当な温度（一般に３０～５０℃に制御される）まで冷却する必要があり、その後、患者に飲ませるか、同時に超音波検査を行うために服用するよう指示する。

【0006】

漢方薬や食材類補助現像剤に加えて、より使いやすく効果的な補助現像剤の技術が開発されている。例えば、特許ＣＮ１０７１１５５３４Ａに記載されている補助現像剤は、浸透圧造影剤、膨潤物質、安定剤、消泡剤の組み合わせを利用し、相溶性が良く、充填効果の良い補助現像剤を得ている。一方、特許ＣＮ１０９７４５５７０Ａは、浸透圧造影剤の使用に加えて、固体造影剤を増やし、現像効果を高め、生物活性ガラス、オリゴフルクトース、ヒアルロン酸などの生物活性物質を導入し、一定の健康管理の役割を果たしている。

【0007】

しかし、どのような補助現像剤であっても、一定の限界がある。例えば、伝統的な漢方薬補助現像剤は良い健康管理効果があるが、超音波下の表示インターフェースは低エコーインターフェースであり、現像補助の効果は限られ、操作が複雑で、待ち時間が長く、固体コントラストを添加した補助現像剤はまず適切な大きさの固体コントラスト粒子が必要で、固体コントラスト粒子が小さすぎたり大きすぎたりすると、現像効果がよくなく、固体コントラストの粒子が小さすぎると、現像界面の明るさが低すぎ、固体コントラスト粒子が大きすぎると、現像界面の粒状感が強すぎ、また固体コントラスト密度が補助現像剤の液系に一致する必要があり、密度が不一致であると製品の均一性に影響され、密度が高すぎ、液体補助現像剤中の固体コントラストが沈みやすく、密度が低すぎ、液体補助現像剤中の固体コントラストが浮上しやすく、最後に、補助現像剤に膨潤物質を追加してウインドウタイムを増加させる必要があり、補助現像剤体系の粘度が高い時、胃内ガスの排出が困難であり、アーチファクトを引き起こしやすく、現像効果に影響を及ぼし、固体コントラストの密度が高すぎたり、低すぎたりすると沈みや浮上は発生するとき、均一に振ることは困難であり、補助現像剤体系の粘度が低いとき、ウインドウタイムが短すぎ、胃はすぐに補助現像剤を排出し、臨床医の胃超音波診断仕事を妨げることを引き起こしやすい。

【発明の概要】

【0008】

上記の先行技術の欠点を鑑み、本発明の目的は、より強い胃壁現像補助効果を有し、製品が安定かつ均一であり、使用時に胃内の余分なガスを排出しやすく、ウインドウタイムを増加させることができる２成分型の胃超音波検査補助現像剤を提供することである。

【0009】

上記目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決策を採用する。
２成分型の胃超音波検査補助現像剤は、成分Ａと成分Ｂという２成分からなり、成分Ａは機能性シリカ粒子、消泡剤、防腐剤、アルギン酸ナトリウム、クエン酸および水からなり、成分Ｂは塩化カルシウム溶液である。前記機能性シリカ粒子の密度は補助現像剤の成分Ａの液体密度と同じである。

【0010】

本発明は、成分Ａの低粘度と消泡剤の存在という特徴を利用し、胃を充填すると同時に、ガスを迅速に排出でき、ガスアーチファクト干渉を減少させ、胃蠕動に伴って、機能性シリカ粒子は胃壁に迅速に分散され、アルデヒド基またはスルフヒドリル基およびアルコール可溶性タンパク質の作用下で、胃壁リポタンパク質層に付着し、胃壁に均一かつ高エコー源性界面を形成し、疾患の診断率を高めることができる。成分Ｂを使用し後、補助現像剤の粘度が上昇し、ウインドウタイムを増加させ、十分な検査時間を確保することができる。

【0011】

さらに、前記機能性シリカ粒子は、生体適合性高分子で修飾されたシリカ粒子、其在成分Ａでの質量百分率は０．５～１．５％である。

【0012】

さらに、生体適合性高分子で修飾されたシリカ粒子において、シリカの粒子径は７０～９０メッシュである。

【0013】

さらに、前記消泡剤は、有機ケイ素系消泡剤とポリエーテル系消泡剤中の少なくとも１つであり、有機ケイ素系消泡剤は、ジメチルシロキサンなどであり得、ポリエーテル系消泡剤は、ポリオキシプロピレンオキシドエチレングリセリルエーテルなどであり得る。消泡剤は成分Ａでの質量百分率は０．０２～０．０４％である。

【0014】

さらに、前記アルギン酸ナトリウムの１％水溶液の粘度は１００～２００ｍＰａ・ｓであり、アルギン酸ナトリウムは成分Ａでの質量百分率は０．５～１％である。

【0015】

さらに、前記クエン酸は成分Ａでの質量百分率は４．２～６％である。

【0016】

さらに、前記成分Ｂ中の塩化カルシウム溶液の質量百分率濃度は１２．５～１８％である。

【0017】

さらに、補助現像剤の成分Ａと成分Ｂの体積比は９：１であり、成分Ａと成分Ｂは別々に包装される。

【0018】

さらに、補助現像剤中のクエン酸と塩化カルシウムの質量比は３：１である。

【0019】

さらに、前記防腐剤はデオキシ酢酸ナトリウムであり、防腐剤は成分Ａでの質量百分率は０．０３～０．０５％である。

【0020】

さらに、前記生体適合性高分子はポリエチレングリコール、分岐ポリエチレングリコール、キトサン、ヒアルロン酸中の１つまたは複数である。

【0021】

さらに、前記生体適合性高分子は、アルデヒド基およびアルコール可溶性タンパク質でグラフト修飾され、またはスルフヒドリル基およびアルコール可溶性タンパク質でグラフト修飾される。アルデヒド基またはスルフヒドリル基のグラフト率が生体適合性高分子の活性基の１０～２０％を占め、アルコール可溶性タンパク質のグラフト率が生体適合性高分子の活性基の５～１０％を占める。

【0022】

さらに、ポリエチレングリコールと分岐ポリエチレングリコールの活性基はヒドロキシル基であり、キトサンの活性基はアミノ基であり、ヒアルロン酸の活性基はカルボキシル基である。

【0023】

さらに、前記補助現像剤の成分Ａと成分Ｂを混合する前に、成分Ａの粘度は１００ｍＰａ・ｓ以下であり、成分Ａと成分Ｂを十分に混合した後、補助現像剤の粘度は５００ｍＰａ・ｓ以上である。

【0024】

さらに、上記の２成分型の胃超音波検査補助現像剤の調製方法は、以下のステップを含む。
（１）精製水を採取し、５０～１００ｒｐｍでクエン酸を加え、クエン酸が溶解した後、回転数を８００～１２００ｒｐｍに調整し、アルギン酸ナトリウムを少量ずつ数回加えた後、回転数を３０～６０ｒｐｍに調整し、連続攪拌しながら溶液を９０℃に加熱し、アルギン酸ナトリウムが完全に溶解した後、回転数を５０～１００ｒｐｍに調整し、その後機能性シリカ粒子、消泡剤および防腐剤を加え、機能性シリカ粒子、消泡剤、防腐剤と溶液を十分に混合して成分Ａを得る。

【0025】

（２）塩化カルシウムを５０～１００ｒｐｍで精製水に溶解して未減菌成分Ｂを得る。
（３）成分Ａと未減菌成分Ｂをそれぞれポリエステルボトルに入れ、未減菌成分Ｂを１５～２５Ｋの電子線照射で減菌して成分Ｂを得る。

【0026】

検査時、まず粘度の低い成分Ａを使用し、胃を充填すると同時にガスを迅速に排出させ、ガスアーチファクトの干渉を低減し、同時に胃の蠕動とともに機能性シリカ粒子が迅速に胃壁に分散し、アルデヒド基またはスルフヒドリル基およびアルコール可溶性タンパク質の作用下で、胃壁のリポタンパク質層に付着し、胃壁に均一かつ高エコー源性界面を形成し、疾患の診断率を高めることができる。成分Ａを使用してから３分経った後成分Ｂを使用し、１～３分で補助現像剤の粘度が上昇し、ウインドウタイムが延長され、十分な検査時間を確保することができる。

【発明の効果】

【0027】

本発明は以下の有益な効果を有する。
１．本発明の補助現像剤は胃壁に対して良好な現像補助効果がある。文献検索、体外および体内での検証を通じて、特定の粒径のシリカ粒子を選択し、特定の官能基をグラフトした生体適合性ポリマーで修飾し、シリカ粒子は、生体適合性ポリマーを用いて表面積を増加させ、アルデヒド基またはスルフヒドリル基およびアルコール性タンパク質の使用により、胃壁のリポタンパク質層へのシリカ粒子の付着力を増加させ、胃の蠕動とともに、機能性シリカ粒子は速やかに胃壁に分散・付着し、均一で高エコー源性の界面を形成することができ、疾患の診断を保証することができる。
２．本発明の補助現像剤は、固体コントラストの浮上または降下がなく、均一かつ安定した製品を確保する。生体適合性高分子で修飾されたシリカ粒子を用いることで、その密度が成分Ａの液体密度と同じになり、保存過程中沈降や浮上が発生せず、製品の安定性を確保することができる。
３．本発明の補助現像剤は、十分なウインドウタイムを保証すると同時に、胃内の余分なガスを排出でき、胃超音波診断現像補助効果に対するガスアーチファクトの影響を減少させることができる。成分Ａの初期粘度は１００ｍＰａ・ｓ以下であり、消泡剤が含まれ、胃に入った後、胃を充填すると同時に、ガスを迅速に排出でき、ガスアーチファクト干渉を減少させ、成分Ｂを使用し後、クエン酸とカルシウムイオンの作用下で、アルギン酸ナトリウムの架橋度を高め、補助現像剤の粘度が上昇し、ウインドウタイムを増加させ、十分な検査時間を確保することができる。

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1】３７±０．２℃における２成分型の胃超音波検査補助現像剤およびその成分Ａの粘度を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0029】

以下、実施例を参照して本発明をさらに説明するが、以下の説明は本発明を解釈することのみを意図し、その内容を限定するものではないことに留意されたい。

【0030】

特に説明しない限り、実施例と比較例で使用される生体適合性高分子で修飾されたシリカ粒子において、シリカの粒子径は７０～９０メッシュであり、補助現像剤の成分Ａと成分Ｂの体積比は９：１であり、補助現像剤中のクエン酸と塩化カルシウムの質量比は３：１である。

【0031】

実施例１
一定量の精製水を採取し、５０～１００ｒｐｍでクエン酸（Ａ成分におけるクエン酸の質量分率は５％）を加え、クエン酸が溶解した後、回転数を８００～１２００ｒｐｍに調整し、１％水溶液の粘度が１５０ｍＰ・ｓのアルギン酸ナトリウム（Ａ成分におけるアルギン酸ナトリウムの質量分率が０．７％）を少量ずつ数回入れ、その後、回転数を３０～６０ｒｐｍに調整し、連続攪拌下で溶液を９０℃に加熱し、アルギン酸ナトリウムが完全に溶解した後、回転数を５０～１００ｒｐｍに調整し、その後スルフヒドリル基のグラフト率が１５％、アルコール可溶性タンパク質のグラフト率が７．５％のポリエチレングリコール機能性のシリカ粒子（機能性のシリカ粒子はＡ成分での質量分率が１％）、ジメチルシロキサン（ジメチルシロキサンはＡ成分での質量分率が０．０３％）とデオキシ酢酸ナトリウム（デオキシ酢酸ナトリウムはＡ成分での質量分率が０．０４％）を加えて、機能性シリカ粒子、ジメチルシロキサン、デオキシ酢酸ナトリウムと溶液を十分に混合して成分Ａを得、機能性シリカ粒子の密度は成分Ａの液体密度と同じであり、塩化カルシウム（塩化カルシウムはＢ成分での質量分率が１５％）を５０～１００ｒｐｍで精製水に溶解して未減菌成分Ｂを得、成分Ａと未減菌成分Ｂをそれぞれポリエステルボトルに入れ、未減菌成分Ｂを２０Ｋの電子線で照射し減菌して成分Ｂを得る。

【0032】

実施例２
一定量の精製水を採取し、５０～１００ｒｐｍでクエン酸（クエン酸はＡ成分での質量分率が４．２％）を加え、クエン酸が溶解した後、回転数を８００～１２００ｒｐｍに調整し、１％水溶液の粘度が２００ｍＰ・ｓのアルギン酸ナトリウム（アルギン酸ナトリウムはＡ成分での質量分率が０．５％）を少量ずつ数回入れ、その後回転数を３０～６０ｒｐｍに調整し、連続攪拌下で溶液を９０℃に加熱し、アルギン酸ナトリウムが完全に溶解した後、回転数を５０～１００ｒｐｍに調整し、その後アルデヒド基のグラフト率が２０％、アルコール可溶性タンパク質のグラフト率が５％のキトサン機能性のシリカ粒子（機能性のシリカ粒子はＡ成分での質量分率が０．５％）、ポリオキシプロピレンオキシドエチレングリセリルエーテル（ポリオキシプロピレンオキシドエチレングリセリルエーテルはＡ成分での質量分率が０．０２％）とデオキシ酢酸ナトリウム（デオキシ酢酸ナトリウムはＡ成分での質量分率が０．０５％）を加え、機能性シリカ粒子、ポリオキシプロピレンオキシドエチレングリセリルエーテル、デオキシ酢酸ナトリウムと溶液を十分に混合して成分Ａを得、機能性シリカ粒子の密度は成分Ａの液体密度と同じであり、塩化カルシウム（塩化カルシウムはＢ成分での質量分率が１２．５％）を５０～１００ｒｐｍで精製水に溶解して未減菌成分Ｂを得、成分Ａと未減菌成分Ｂ、成分Ａと成分Ｂをポリエステルボトルに入れ、未減菌成分Ｂを２５Ｋの電子線で照射し減菌して成分Ｂを得る。

【0033】

実施例３
一定量の精製水を採取し、５０～１００ｒｐｍでクエン酸（クエン酸はＡ成分での質量分率が６％）を加え、クエン酸が溶解した後、回転数を８００～１２００ｒｐｍに調整し、１％水溶液粘度が１００ｍＰ・ｓのアルギン酸ナトリウム（アルギン酸ナトリウムはＡ成分での質量分率が１％）を少量ずつ数回入れ、その後回転数を３０～６０ｒｐｍに調整し、連続攪拌で溶液を９０℃に加熱し、アルギン酸ナトリウムが完全に溶解した後、回転数を５０～１００ｒｐｍに調整した後、スルフヒドリル基のグラフト率が１０％、アルコール可溶性タンパク質のグラフト率が１０％のヒアルロン酸機能性のシリカ粒子（機能性のシリカ粒子はＡ成分での質量分率が１．５％）、ジメチルシロキサン（ジメチルシロキサンはＡ成分での質量分率が０．０４％）とデオキシ酢酸ナトリウム（デオキシ酢酸ナトリウムはＡ成分での質量分率が０．０３％）を加え、機能性シリカ粒子、ジメチルシロキサン、デオキシ酢酸ナトリウムと溶液を十分に混合して成分Ａを得、機能性シリカ粒子の密度は成分Ａの液体密度と同じであり、塩化カルシウム（塩化カルシウムはＢ成分での質量分率が１８％）を５０～１００ｒｐｍで精製水に溶解して未減菌成分Ｂを得、成分Ａと未減菌成分Ｂ、成分Ａと成分Ｂをポリエステルボトルに入れ、未減菌成分Ｂを１５Ｋの電子線で照射し減菌して成分Ｂを得る。

【0034】

実施例４
以下の点を除いて、実施例１と同じであり：機能性シリカ粒子は、スルフヒドリル基のグラフト率が１０％、アルコール可溶性タンパク質のグラフト率が５％のポリエチレングリコール機能性のシリカ粒子であり、Ａ成分での質量分率が０．５％であり、機能性シリカ粒子の密度は成分Ａの液体密度と同じである。

【0035】

実施例５
以下の点を除いて、実施例１と同じであり：機能性シリカ粒子は、スルフヒドリル基のグラフト率が２０％、アルコール可溶性タンパク質のグラフト率が１０％のポリエチレングリコール機能性のシリカ粒子であり、Ａ成分での質量分率が１．５％であり、機能性シリカ粒子の密度は成分Ａの液体密度と同じである。

【0036】

実施例６
以下の点を除いて、実施例１と同じであり：アルギン酸ナトリウムはＡ成分での質量分率が０．５％であり、アルギン酸ナトリウム１％水溶液の粘度は２００ｍＰ・ｓである。

【0037】

実施例７
以下の点を除いて、実施例１と同じであり：アルギン酸ナトリウムはＡ成分での質量分率が１％であり、アルギン酸ナトリウム１％水溶液の粘度は１００ｍＰ・ｓである。

【0038】

実施例８
以下の点を除いて、実施例１と同じであり：クエン酸ナトリウムはＡ成分での質量分率が４．２％であり、塩化カルシウムはＢ成分での質量分率が１２．５％である。

【0039】

実施例９
以下の点を除いて、実施例１と同じであり：クエン酸ナトリウムはＡ成分での質量分率が６％であり、塩化カルシウムはＢ成分での質量分率が１８％である。

【0040】

比較例１
以下の点を除いて、実施例１と同じであり：シリカ粒子は機能性修飾されていない。

【0041】

比較例２
以下の点を除いて、実施例１と同じであり：シリカ粒子はポリエチレングリコールで修飾されるが、ポリエチレングリコールはスルフヒドリル基およびアルコール可溶性タンパク質のグラフトを含まない。

【0042】

比較例３
以下の点を除いて、実施例１と同じであり：シリカ粒子はポリエチレングリコールで修飾されるが、ポリエチレングリコールのスルフヒドリル基のグラフト率が５％であり、アルコール可溶性タンパク質のグラフト率が２．５％である。

【0043】

比較例４
以下の点を除いて、実施例１と同じであり：成分Ａと成分Ｂは混合状態で提供される。

【0044】

比較例５
以下の点を除いて、実施例１と同じであり：アルギン酸ナトリウムはＡ成分での質量分率が０．２％である。

【0045】

比較例６
以下の点を除いて、実施例１と同じであり：消泡剤を添加しない。

【0046】

生体適合性高分子で修飾されたシリカ粒子は、《メソポーラスシリカナノ材料機能性と薬物担持および体外放出に対する研究》（Ｗａｎｇ Ｓｈｕａｉ．メソポーラスシリカナノ材料機能性と薬物の担持および体外放出に対する研究[Ｄ]．貴州大学,２０２０．）、《スルフヒドリル基とカルボキシル基で二重修飾されたメソポーラスシリカナノ粒子およびその調製方法》（ＣＮ１０７０５５５５３Ａ）、《カルボキシル基末端のポリエチレングリコールで修飾されたメソポーラスシリカナノ粒子の調製およびその用途》（ＣＮ１０８０４６２７６Ａ）、《メソポーラスシリカに基づく担持体系の研究》（Ｓｈｉ Ｓｈａｏｍｉｎｇ．メソポーラスシリカに基づく担持体系の研究[Ｄ]．常州大学,２０２１．）、《アミノ化メソポーラスシリカ／生物高分子に基づく薬物放出制御システムの構築》（Ｌｉ Ｓｈａｎｇｊｉ．アミノ化メソポーラスシリカ／生物高分子に基づく薬物放出制御システムの構築[Ｄ]．常州大学,２０２１．）、《アルギン酸誘導体活性化シリカナノ粒子から調製されたＰｉｃｋｅｒｉｎｇエマルジョン》（Ｃｈｅｎｇ Ｃｈｕｎｆｅｎｇ,Ｌｉ Ｊｉａｃｈｅｎｇ,Ｙａｎ Ｈｕｉｑｉｏｎｇ,Ｌｉｕ Ｒｕｏｌｉｎ,Ｗａｎｇ Ｃｈｕｎｘｉｕ,Ｌｉｎ Ｑｉａｎｇ．アルギン酸誘導体活性化シリカナノ粒子から調製されたＰｉｃｋｅｒｉｎｇエマルジョン[Ｊ]．日用化学工業,２０１４,４４(０５)：２４１～２４６．）などに記載されている方法によって調製され得る。

【0047】

《ＹＹ／Ｔ ０６８１．１～２０１８無菌医療機器の包装に関する試験方法の第１部分：加速老化試験ガイド》に従って、２年間の有効期間を目標として、実施例１～９および比較例１～６で調製された胃超音波検査補助現像剤に対して６０℃、６５日間の加速老化を行い、サンプル老化後の均一状況を記録する。結果を以下の表１に示す。

【0048】

【表1】

【0049】

表１から分かるように、実施例１～９、比較例２、比較例３、比較例５および比較例６のサンプルは、加速老化後も均一であり、固体粒子浮上または沈降という問題はなかった。比較例１中のシリカ粒子は機能性修飾されなく、その密度は成分Ａの液体密よりも大きいため、固体粒子沈降現象が発生した。比較例４中の成分Ａと成分Ｂは混合状態で保存され、最初に全体粘度が高いものの、サンプルはより耐久性のある均一性を保ち、完全に老化した後、最終的に機能性シリカ粒子が混合溶液の密度よりも小さいため、固体粒子浮上現象が発生した。

【0050】

図１に示すように、３７±０．２℃で、実施例１～９と比較例１～６の成分Ａと２成分を混合した後の胃超音波検査補助現像剤の粘度を測定した。

【0051】

図１から分かるように、３７±０．２℃で、実施例１～９、比較例１～３および比較例５～６中の成分Ａの粘度はすべて１００ｍＰａ・ｓ未満であり、実施例１～９、比較例１～４および比較例６の成分を混合した後の粘度はすべて５００ｍＰａ・ｓよりも大きく、比較例４は２成分混合サンプルであり、成分Ａに関連する粘度データがなく、比較例５中のアルギン酸ナトリウムの濃度が低すぎ、２成分混合しても５００ｍＰａ・ｓ以上の粘度要件は得られない。

【0052】

実施例１～３および比較例１～６で調製された胃超音波検査補助現像剤の現像効果を検出し、具体的な方法は以下のとおりであり：
比較例４に記載のサンプル以外に、各組４５０ｍｌの成分Ａサンプル、５０ｍｌの成分Ｂサンプルを４本ずつ用意し、比較例４に記載のサンプルは２成分混合サンプルを４本用意すればよい。実験動物は４匹のｂｅａｇｌｅ犬、♀２／♂２、９～１１ヶ月齢、体重約１０ｋｇである。比較例４に記載のサンプル組以外に、他の組では、画像検査の１５ｍｉｎ前に４５０ｍｌの成分Ａサンプルを経口投与し、３ｍｉｎ後、５０ｍｌの成分Ｂサンプルを経口投与し、成分Ｂを投与して３ｍｉｎ経った後、超音波検査によって胃充填状況を観察した。比較例４に記載のサンプル組では、５００ｍｌ直接投与し、投与して６ｍｉｎ経った後胃充填状況を観察した。

【0053】

胃壁の階層・構造、胃形態、蠕動排出機能表現、ウインドウタイム満足度、ガスアーチファクト除去効果という点からスコアし、スコア標準は以下の表２に示され、点数が高いほど能力が優れていることを示す。

【0054】

【表2】

【0055】

実施例１～３および比較例１～６の現像効果は以下の表３に詳細に示される。

【0056】

【表3】

【0057】

表３から分かるように、実施例１～３の平均スコアはいずれも５．５を超え、各項のスコアから分かるように、実施例１～３に記載のサンプル現像効果は以下のとおりであり：消化管壁階層と構造、消化管の各部の形態、消化管蠕動と排出機能を完全に認識でき、ガスアーチファクトをほぼ完全に除去でき、通常速度の観察を満たす十分な胃ウインドウタイムを確保できる。比較例１～６の平均スコアはそれぞれ３．０５、４．３５、４．６、４、５．２および５．０５であり、実施例１～３のスコアよりもはるかに低かった。各項のスコアから分かるように、比較例１のシリカ粒子は機能性なし、成分Ａが胃に入った後、胃壁と特異的な付着を形成できるため、成分Ｂが入った後胃の内腔に浮遊することしかできず、シリカ粒子自体の含有量が少ないため、ガスアーチファクト除去効果のスコアが良好であるが、他のスコアは実施例１～３よりもはるかに低下し、比較例２は比較例１よりも、シリカ粒子が特異的な官能基で修飾されていないが、生体適合性高分子で修飾され、その密度がサンプル液体に近く、ガスアーチファクト除去効果のスコア以外に、他のスコアはすべて向上し、比較例３は比較例２よりも、シリカ粒子が一定量の特異的な官能基で修飾されたが、実施例１～３の官能基含有量よりも低いため、そのスコアは比較例２と実施例１～３間にあり、比較例４は２成分プレミックスサンプルであり、胃内の初期粘度が高く、ガスを排出できず、同時に、機能性シリカ粒子が胃壁に付着する割合も低いため、その胃壁階層構造、有効検査ウインドウタイム満足度、ガスアーチファクト除去効果は実施例１～３よりも低く、比較例５のアルギン酸ナトリウムの含有量が低く、胃内ガスをよく排出でき、機能性シリカ粒子が胃壁によく付着できるが、その最終粘度が低く、有効検査ウインドウタイムを満たすことができず、比較例６では消泡剤がないため、ガスアーチファクト除去効果は悪い。

【0058】

以上に記載の実施例は本発明の一部の実施例に過ぎず、すべての実施例ではない。本発明の実施例の詳細な説明は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の選択された実施例のみを表すことを意図している。本発明の実施例に基づいて、当業者は創造的な労働をすることなく得られた他の実施例は、すべて本発明の保護範囲に含まれる。

【図1】

【国際調査報告】