特表2024-539907チルダセルフォントの結晶性組成物ならびにその使用方法および調製方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-31
(54)【発明の名称】チルダセルフォントの結晶性組成物ならびにその使用方法および調製方法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20241024BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20241024BHJP
C07D 487/04 20060101ALI20241024BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20241024BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20241024BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20241024BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20241024BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20241024BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20241024BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20241024BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20241024BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20241024BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20241024BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20241024BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20241024BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20241024BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 5/38 20060101ALI20241024BHJP
A61P 5/28 20060101ALI20241024BHJP
A61P 17/10 20060101ALI20241024BHJP
A61P 17/14 20060101ALI20241024BHJP
A61P 15/08 20060101ALI20241024BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 3/08 20060101ALI20241024BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20241024BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241024BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61K31/5377
C07D487/04 142
A61K9/20
A61K9/16
A61K9/48
A61K47/02
A61K47/38
A61K47/36
A61K47/26
A61K47/42
A61K47/32
A61K47/20
A61K47/18
A61K47/10
A61K47/12
A61P35/00
A61P15/00
A61P5/38
A61P5/28
A61P17/10
A61P17/14
A61P15/08
A61P3/00
A61P3/08
A61P9/00
A61P25/04
A61P43/00 121
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024523848
(86)(22)【出願日】2022-11-18
(85)【翻訳文提出日】2024-06-21
(86)【国際出願番号】 US2022050436
(87)【国際公開番号】W WO2023091684
(87)【国際公開日】2023-05-25
(31)【優先権主張番号】63/281,462
(32)【優先日】2021-11-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/340,874
(32)【優先日】2022-05-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522022203
【氏名又は名称】スプルース バイオサイエンシーズ，インク．
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】レディ，ダシャラタ
(72)【発明者】
【氏名】ラヤゴパル，アショクラジ
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ルー
(72)【発明者】
【氏名】バーンズ，クリストファー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA31
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC01
4C076CC17
4C076CC18
4C076CC21
4C076CC27
4C076CC30
4C076DD04
4C076DD05
4C076DD08
4C076DD09
4C076DD19
4C076DD25
4C076DD26
4C076DD28C
4C076DD29
4C076DD38
4C076DD41C
4C076DD42C
4C076DD66
4C076EE16
4C076EE23
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4C076EE32B
4C076EE36
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4C076EE42
4C084AA17
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA34
4C084MA35
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4C084MA41
4C084MA52
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA081
4C084ZA361
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4C086GA15
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4C086MA52
4C086NA05
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4C086ZA08
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4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA92
4C086ZB26
4C086ZC10
4C086ZC21
4C086ZC35
4C086ZC41
4C086ZC51
4C086ZC75
(57)【要約】
【解決手段】
本明細書には、結晶性組成物と、そのような結晶性組成物、医薬組成物、およびそのような結晶性組成物を含む薬剤を作製する方法と、そのような結晶性組成物を、コルチコトロピン放出ホルモン受容体１（ＣＲＦ１）の調節から恩恵を受けることになる疾病、疾患、または障害の処置において使用する方法と、が記載される。
【選択図】図１
本明細書には、結晶性組成物と、そのような結晶性組成物、医薬組成物、およびそのような結晶性組成物を含む薬剤を作製する方法と、そのような結晶性組成物を、コルチコトロピン放出ホルモン受容体１（ＣＲＦ１）の調節から恩恵を受けることになる疾病、疾患、または障害の処置において使用する方法と、が記載される。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＣＲＦ１アンタゴニストを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、１０．８４±０．２°２－θ、１５．９６±０．２°２－θ、２３．４４±０．２°２－θ、および２４．８０±０．２°２－θのうちのいずれか１つ以上から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、医薬組成物。
【請求項2】
前記医薬組成物が、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、５．４４±０．２°２－θ、２０．７８±０．２°２－θ、２２．７４±０．２°２－θ、２３．０４±０．２°２－θ、２６．８０±０．２°２－θ、および２８．８６±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、８．８２±０．２°２－θ、１１．７０±０．２°２－θ、１４．６０±０．２°２－θ、１５．５６±０．２°２－θ、１６．７０±０．２°２－θ、１８．８２±０．２°２－θ、１９．１８±０．２°２－θ、２０．０２±０．２°２－θ、２０．５０±０．２°２－θ、２１．７２±０．２°２－θ、２５．５２±０．２°２－θ、２５．９２±０．２°２－θ、２６．９４±０．２°２－θ、および２８．００±０．２°２－θから選択される少なくとも５つのピークをさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記医薬組成物が、約２５℃～約２００℃の温度範囲にわたって、約１１％の質量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによってさらに特徴付けられる、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記医薬組成物が、図２に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストが、化合物１【化1】
を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記医薬組成物が結晶性医薬組成物である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記結晶性医薬組成物がシュウ酸をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記結晶性医薬組成物が、化合物１およびシュウ酸を約２：１のモル比で含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
ＣＲＦ１アンタゴニストを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、約１６０℃～１７０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、医薬組成物。
【請求項12】
前記医薬組成物が、約１６４℃のオンセットおよび約１６６℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記医薬組成物が、約１６６℃の融点によって特徴付けられる、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記ＣＲＦ１アンタゴニストが化合物１【化2】
を含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記医薬組成物が結晶性医薬組成物である、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記結晶性医薬組成物がシュウ酸をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記結晶性医薬組成物が、化合物１およびシュウ酸を約２：１のモル比で含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記医薬組成物が、約２５℃～約２００℃の温度範囲にわたって、約１１％の質量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによってさらに特徴付けられる、請求項１１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
化合物１【化3】
前記方法が、
（ａ）化合物１および酸を溶媒に溶解する工程と、
（ｂ）工程（ａ）からの溶液またはスラリーを加熱する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた前記溶液またはスラリーを結晶化して、化合物１を含む前記結晶性組成物を得る工程と
含む、方法。
【請求項20】
前記酸がシュウ酸を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
工程（ａ）における前記溶媒はヘプタンである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項22】
工程（ａ）における前記溶媒が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルまたはメチルエチルケトンである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項23】
工程（ａ）における前記溶媒が、ヘプタンとメチルエチルケトンの混合物である、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項24】
工程（ｂ）では、約５０℃で加熱される、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
２５％ｗ／ｗの量で存在する化合物１【化4】
【請求項26】
化合物１が、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの量である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項27】
化合物１が約５０ｍｇの量である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項28】
前記希釈剤が、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸ナトリウム、マンニトール、およびラクトース一水和物、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項29】
前記希釈剤がラクトース一水和物である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項30】
前記ラクトース一水和物が、前記医薬組成物の約２０重量％～約４５重量％である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項31】
前記ラクトース一水和物が、前記医薬組成物の約２０重量％～約４０．２５重量％である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項32】
前記ラクトース一水和物が、約１６．１、４０．２５、８０．５、または３２２ｍｇの量である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項33】
前記希釈剤が微結晶性セルロースである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項34】
微結晶性セルロースを含む第２の希釈剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項35】
前記微結晶性セルロースが、前記医薬組成物の約２５重量％である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項36】
前記微結晶性セルロースが、約５０ｍｇの量である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項37】
トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン、ゼラチン、スクロースヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される結合剤をさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項38】
前記結合剤がＨＰＣを含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項39】
前記ＨＰＣが、固形剤形の約３重量％である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項40】
ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル含有テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ヘキサデシル化合物、ベンザルコニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、アルキルサルフェート、アルキルエトキシレートサルフェート、石鹸、カルキシレートイオン、サルフェートイオン、スルホネートイオン、ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシプロピレン誘導体、ポリオール誘導体、ポリオールエステル、ポリオキシエチレンエステル、ポロキサマ、グロコール、グリセロールエステル、ソルビタン誘導体、およびポリエチレングリコール、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される界面活性剤をさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項41】
前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項42】
前記ラウリル硫酸ナトリウムが、固形剤形の約０．７５重量％である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項43】
前記ラウリル硫酸ナトリウムが約１．５ｍｇの量である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項44】
デンプン、アルギン酸、ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドン、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される崩壊剤をさらに含む、請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項45】
前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項46】
コロイド状二酸化ケイ素を含む流動促進剤をさらに含む、請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項47】
前記コロイド状二酸化ケイ素が、固形剤形の約１重量％である、請求項４６に記載の医薬製剤。
【請求項48】
前記コロイド状二酸化ケイ素が、約２ｍｇの量である、請求項４６に記載の医薬製剤。
【請求項49】
タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される潤滑剤をさらに含む、請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項50】
医薬製剤が固形剤形である、請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項51】
前記固形剤形が錠剤である、請求項５０に記載の医薬製剤。
【請求項52】
固形剤形が顆粒剤形である、請求項５０に記載の医薬製剤。
【請求項53】
前記顆粒形態がカプセル剤に包装される、請求項５２に記載の医薬製剤。
【請求項54】
前記顆粒形態がサシェに包装される、請求項５２に記載の医薬製剤。
【請求項55】
医薬製剤であって、（ａ）約１０ｍｇ～約３００ｍｇの３－（４－クロロ－２－（モルホリン－４－イル）チアゾール－５－イル）－７－（１－エチルプロピル）－２，５－ジメチルピラゾロ（１，５－α）ピリミジン（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
（ｂ）ラクトース一水和物を含む、約４０重量％～約４５重量％の第１の希釈剤と、
（ｃ）微結晶性セルロースを含む、約２５重量％の第２の希釈剤と、
（ｄ）約１重量％～約６重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、
（ｅ）約０．５重量％～約５重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、
（ｆ）約４重量％のクロスカルメロースナトリウムと
を含む、医薬製剤。
【請求項56】
式Ｉ【化5】
【請求項57】
結晶が、Ｔ＝１５０°Ｋで、ａ＝３４．００３（４）Å、ｂ＝６．５８４３（１３）Å、ｃ＝２１．０６２（５）Å、β＝１０８．７０３（１２）°、Ｖ＝４４６６．５（１５）Å３、および単斜晶系Ｃ２／ｃ空間群の単位格子パラメータを有する、請求項５６に記載の結晶性組成物。
【請求項58】
前記結晶性組成物が、（ａ）０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、１０．８４±０．２°２－θ、１５．９６±０．２°２－θ、２３．４４±０．２°２－θ、および２４．８０±０．２°２－θにピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン、
（ｂ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターン、
（ｃ）約１６０℃～１７０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｄ）約１６４℃のオンセットおよび約１６６℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｅ）図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｆ）約２５℃～約２００℃の温度範囲にわたって、約１１％の質量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｇ）図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、または
（ｈ）これらの組み合わせ
によって特徴付けられる、請求項５６に記載の結晶性組成物。
【請求項59】
前記結晶性組成物が、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、１０．８４±０．２°２－θ、１５．９６±０．２°２－θ、２３．４４±０．２°２－θ、および２４．８０±０．２°２－θにピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項５６に記載の結晶性組成物。
【請求項60】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、５．４４±０．２°２－θ、２０．７８±０．２°２－θ、２２．７４±０．２°２－θ、２３．０４±０．２°２－θ、２６．８０±０．２°２－θ、および２８．８６±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、請求項５９に記載の結晶性組成物。
【請求項61】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、８．８２±０．２°２－θ、１１．７０±０．２°２－θ、１４．６０±０．２°２－θ、１５．５６±０．２°２－θ、１６．７０±０．２°２－θ、１８．８２±０．２°２－θ、１９．１８±０．２°２－θ、２０．０２±０．２°２－θ、２０．５０±０．２°２－θ、２１．７２±０．２°２－θ、２５．５２±０．２°２－θ、２５．９２±０．２°２－θ、２６．９４±０．２°２－θ、および２８．００±０．２°２－θから選択される少なくとも５つのピークをさらに含む、請求項５９に記載の結晶性組成物。
【請求項62】
前記結晶性組成物が、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項５６～６１のいずれか一項に記載の結晶性組成物。
【請求項63】
前記結晶性組成物が、約１６０℃～１７０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項５６～６２のいずれか一項に記載の結晶性組成物。
【請求項64】
前記結晶性組成物が、約１６４℃のオンセットおよび約１６６℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項５６～６２のいずれか一項に記載の結晶性組成物。
【請求項65】
前記結晶性組成物が、約１６６℃の融点を特徴によって特徴付けられる、請求項５６～６４のいずれか一項に記載の結晶性組成物。
【請求項66】
前記結晶性組成物が、図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項５６～６５のいずれか一項に記載の結晶性組成物。
【請求項67】
前記結晶性組成物が、図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項５６～６６のいずれか一項に記載の結晶性組成物。
【請求項68】
前記結晶性組成物が、図４に示されるものと実質的に同じ動的蒸気収着（ＤＶＳ）トレースによって特徴付けられる、請求項５６～６７のいずれか一項に記載の結晶性組成物。
【請求項69】
式Ｉ【化6】
前記方法が
（ａ）４－（４－クロロ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン（化合物１）およびシュウ酸を溶媒に溶解する工程と、
（ｂ）工程（ａ）からの溶液またはスラリーを加熱する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた前記溶液またはスラリーを結晶化して、式Ｉを含む結晶性組成物を得る工程と
を含む、方法。
【請求項70】
工程（ａ）における前記溶媒が、アセトン、ヘプタン、水、２－ブタノール、酢酸エチル、２－プロパノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、エタノール、メチルエチルケトン、１－ペンタノール、またはこれらの組み合わせを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項71】
工程（ａ）における前記溶媒がヘプタンである、請求項７０に記載の方法。
【請求項72】
工程（ａ）における前記溶媒が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルまたはメチルエチルケトンである、請求項７０に記載の方法。
【請求項73】
工程（ａ）における前記溶媒が、ヘプタンとメチルエチルケトンの混合物である、請求項７０に記載の方法。
【請求項74】
工程（ｂ）では、約５０℃で加熱される、請求項６９に記載の方法。
【請求項75】
精巣副腎残存腫瘍（ＴＡＲＴ）または卵巣副腎残存腫瘍（ＯＡＲＴ）の処置または予防を必要とする対象において精巣副腎残存腫瘍（ＴＡＲＴ）または卵巣副腎残存腫瘍（ＯＡＲＴ）を処置または予防する方法であって、前記対象に、請求項１～７４のいずれか一項に記載の結晶性組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項76】
前記対象が先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を有する、請求項７５に記載の方法。
【請求項77】
先天性副腎過形成（ＣＡＨ）の処置を必要とする対象において先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法であって、前記対象に、請求項１～７６のいずれか一項に記載の結晶性組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項78】
前記ＣＡＨが典型的ＣＡＨである、請求項７７に記載の方法。
【請求項79】
前記ＣＡＨが非典型的ＣＡＨである、請求項７７に記載の方法。
【請求項80】
高アンドロゲン症状の改善を必要とする対象において高アンドロゲン症状を改善する方法であって、前記対象に、請求項１～７９のいずれか一項に記載の結晶性組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項81】
前記高アンドロゲン症状が、座瘡、多毛症、および脱毛症からなる群から選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項82】
月経不順、排卵機能不全、または不妊症の処置を必要とする対象において月経不順、排卵機能不全、または不妊症を処置する方法であって、前記対象に、請求項１～８１のいずれか一項に記載の結晶性組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項83】
代謝症状の改善を必要とする対象において代謝症状を改善する方法であって、前記対象に、請求項１～８２のいずれか一項に記載の結晶性組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項84】
前記代謝症状が、体重、ＢＭＩ、体脂肪量、胴囲、血圧、および血糖コントロールからなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項85】
機能的卵巣高アンドロゲン症および機能的副腎高アンドロゲン症（ＰＣＯＳ－ＦＯＨ＋ＦＡＨ）を伴う多嚢胞性卵巣症候群の処置を必要とする対象において、機能的卵巣高アンドロゲン症および機能的副腎高アンドロゲン症（ＰＣＯＳ－ＦＯＨ＋ＦＡＨ）を伴う多嚢胞性卵巣症候群を処置する方法であって、前記対象に、請求項１～８４のいずれか一項に記載の結晶性組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項86】
機能性副腎高アンドロゲン症（ＰＣＯＳ－ＦＡＨ）を伴う多嚢胞性卵巣症候群の処置を必要とする対象において機能性副腎高アンドロゲン症（ＰＣＯＳ－ＦＡＨ）を伴う多嚢胞性卵巣症候群を処置する方法であって、前記対象に、請求項１～８５のいずれか一項に記載の結晶性組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項87】
子宮内膜症の処置または子宮内膜症の症状の改善を必要とする対象において子宮内膜症を処置または子宮内膜症の症状を改善する方法であって、前記対象に、請求項１～８６のいずれか一項に記載の結晶性組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項88】
前記結晶性組成物または前記医薬組成物の投与が、前記対象が経験する疼痛の症状を改善する、請求項８７に記載の方法。
【請求項89】
前記結晶性組成物または前記医薬組成物の投与が、前記対象が経験する疼痛の症状を低減する、請求項８７に記載の方法。
【請求項90】
前記結晶性組成物または前記医薬組成物の投与が、前記対象が経験する疼痛の症状を予防する、請求項８７に記載の方法。
【請求項91】
前記結晶性組成物または前記医薬組成物の投与が、前記対象が経験する疼痛の症状を排除する、請求項８７に記載の方法。
【請求項92】
前記結晶性組成物または前記医薬組成物が、約５ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項７５～８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項93】
前記結晶性組成物または前記医薬組成物が、摂食状態で７５である、請求項７５～９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項94】
前記結晶性組成物または前記医薬組成物が、絶食状態で投与される、請求項７５～９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項95】
前記結晶性組成物または前記医薬組成物が、１日に少なくとも１回投与される、請求項７５～９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項96】
前記対象に追加の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項７５～９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項97】
前記方法が追加の治療剤を投与する工程をさらに含み、前記追加の治療剤が、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、ＡＣＡＴ１阻害剤、または抗アンドロゲン剤である、請求項１～９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項98】
前記グルココルチコイドが、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、またはトリアムシノロンである、請求項９７に記載の方法。
【請求項99】
前記ミネラルコルチコイドがフルドロコルチゾンである、請求項９７に記載の方法。
【請求項100】
前記追加の治療剤が、別のＣＲＦ１アンタゴニストである、請求項９７に記載の方法。
【請求項101】
腫瘍の外科的切除および放射線療法、またはそれらの組み合わせから選択される追加の処置をさらに含む、請求項７５～１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項102】
追加の治療が、外科的切除であり、前記外科的切除が、請求項１～１０１のいずれか一項に記載の結晶性組成物の投与前、投与後、および／または投与と同時に行われる、請求項１０１に記載の方法。
【請求項103】
前記追加の処置が放射線療法であり、前記放射線療法が、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の結晶性組成物の投与前、投与後、および／または投与と同時に行われる、請求項７５～９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項104】
前記対象が、約９歳～約１８歳である、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項105】
前記対象が約８歳～約５５歳である、請求項１～１０４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０２１年１１月１９日に出願された米国仮出願第６３／２８１，４６２号、および２０２２年５月１１日に出願された米国仮出願第６３／３４０，８７４号の利益を主張し、これらの文献はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本出願は、２０２１年１１月１９日に出願された米国仮出願第６３／２８１，４６２号、および２０２２年５月１１日に出願された米国仮出願第６３／３４０，８７４号の利益を主張し、これらの文献はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0002】
参照による援用
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照により援用されることが示されるのと同程度に、参照により本明細書に援用される。
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照により援用されることが示されるのと同程度に、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【0003】
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド分泌の主要な生理学的調節因子である４１アミノ酸ペプチドである。下垂体におけるその内分泌の役割に加えて、ＣＲＦの免疫組織化学的局在化は、ホルモンが中枢神経系において広い視床下部外分布を有し、脳における神経伝達物質または神経調節物質の役割と一致する広範囲の自律神経効果、電気生理学的効果、および行動効果を生じることを実証した。ＣＲＦが、生理学的ストレッサ、心理学的ストレッサ、および免疫学的ストレッサに対する免疫系における応答の統合において重要な役割を果たすという証拠もある。
【発明の概要】
【0004】
第１の態様では、本開示は、化合物Ｉ
【0005】
【化1】
【0006】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む結晶性組成物は、式Ｉ
【0007】
【化2】
【0008】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の結晶は、Ｔ＝１５０°Ｋで、ａ＝３４．００３（４）Å、ｂ＝６．５８４３（１３）Å、ｃ＝２１．０６２（５）Å、β＝１０８．７０３（１２）°、Ｖ＝４４６６．５（１５）Å３、および単斜晶系Ｃ２／ｃ空間群の単位格子パラメータを有する。
【0009】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の結晶は、
（ａ）０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、１０．８４±０．２°２－θ、１５．９６±０．２°２－θ、２３．４４±０．２°２－θ、および２４．８０±０．２°２－θにピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン、
（ｂ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターン、
（ｃ）約１６０℃～１７０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｄ）約１６４℃のオンセットおよび約１６６℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｅ）図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｆ）約２５℃～約２００℃の温度範囲にわたって、約１１％の質量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｇ）図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、または
（ｈ）これらの組み合わせ
によって特徴付けられる。
（ａ）０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、１０．８４±０．２°２－θ、１５．９６±０．２°２－θ、２３．４４±０．２°２－θ、および２４．８０±０．２°２－θにピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン、
（ｂ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターン、
（ｃ）約１６０℃～１７０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｄ）約１６４℃のオンセットおよび約１６６℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｅ）図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｆ）約２５℃～約２００℃の温度範囲にわたって、約１１％の質量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｇ）図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、または
（ｈ）これらの組み合わせ
によって特徴付けられる。
【0010】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の結晶は、（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｆ）によって特徴付けられる。
【0011】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストを含む組成物（例えば、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む））は、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、１０．８４±０．２°２－θ、１５．９６±０．２°２－θ、２３．４４±０．２°２－θ、および２４．８０±０．２°２－θに１つ以上のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニスト（例えば、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む））は、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、１０．８４±０．２°２－θ、１５．９６±０．２°２－θ、２３．４４±０．２°２－θ、および２４．８０±０．２°２－θにピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、５．４４±０．２°２－θ、２０．７８±０．２°２－θ、２２．７４±０．２°２－θ、２３．０４±０．２°２－θ、２６．８０±０．２°２－θ、および２８．８６±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、８．８２±０．２°２－θ、１１．７０±０．２°２－θ、１４．６０±０．２°２－θ、１５．５６±０．２°２－θ、１６．７０±０．２°２－θ、１８．８２±０．２°２－θ、１９．１８±０．２°２－θ、２０．０２±０．２°２－θ、２０．５０±０．２°２－θ、２１．７２±０．２°２－θ、２５．５２±０．２°２－θ、２５．９２±０．２°２－θ、２６．９４±０．２°２－θ、および２８．００±０．２°２－θから選択される少なくとも５つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0012】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストを含む結晶性組成物（例えば、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む））は、約１６０℃～１７０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約１６４℃のオンセットおよび約１６６℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約１６０℃～約１７０℃のオンセットを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約１５０℃～約１７０℃のオンセットを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約１６０℃～約１８０℃のオンセットを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約１６０℃でのオンセットを伴う吸熱を含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約１６６℃のピークを含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約１６６℃からのピークを含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約１６６℃の融点によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約１６０℃～約１７０℃の融点によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約１５０℃～約１７０℃の融点によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約１６０℃～約１８０℃の融点によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる。
【0013】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストを含む結晶性組成物（例えば、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む））は、約２５℃～約２００℃の温度範囲にわたって、約１１％の質量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約２５℃～約２００℃の温度範囲にわたって、１０％超の質量減少を含むＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約２５℃～約２００℃の温度範囲にわたって、約１５％未満の質量減少を含むＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約２５℃～約２００℃の温度範囲にわたって、約２０％未満の質量減少を含むＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、図４に示されるものと実質的に同じ動的蒸気収着（ＤＶＳ）トレースによって特徴付けられる。
【0014】
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉ
【0015】
【化3】
【0016】
いくつかの態様では、本開示は、化合物１
【0017】
【化4】
【0018】
別の態様では、本開示は、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉ
【0019】
【化5】
該方法は、
ａ）４－（４－クロロ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン（化合物１）およびシュウ酸を溶媒に溶解する工程と、
（ｂ）工程（ａ）からの溶液またはスラリーを加熱する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた溶液またはスラリーを結晶化して、化合物１を含む（例えば、式Ｉを含む）結晶性組成物を得る工程と
を含む。
【0020】
化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を調製する方法のいくつかの実施形態では、工程（ａ）における溶媒は、アセトン、ヘプタン、水、２－ブタノール、酢酸エチル、２－プロパノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、エタノール、メチルエチルケトン、１－ペンタノール、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）における溶媒はヘプタンである。いくつかの実施形態では、工程（ａ）における溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルまたはメチルエチルケトンである。いくつかの実施形態では、工程（ａ）における溶媒は、ヘプタンとメチルエチルケトンの混合物である。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）では、約５０℃で加熱される。
【0021】
別の態様では、本開示は、精巣副腎残存腫瘍（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ａｄｒｅｎａｌ ｒｅｓｔ ｔｕｍｏｒｓ）（ＴＡＲＴ）または卵巣副腎残存腫瘍（ＯＡＲＴ）の処置または予防を必要とする対象において精巣副腎残存腫瘍（ＴＡＲＴ）または卵巣副腎残存腫瘍（ＯＡＲＴ）を処置または予防する方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物、本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物を含む医薬組成物、または本明細書に記載の化合物１を含む医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、対象は先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を有する。
【0022】
別の態様では、本開示は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）の処置を必要とする対象において先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物、本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物を含む医薬組成物、または本明細書に記載の化合物１を含む医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＨは典型的なＣＡＨである。いくつかの実施形態では、ＣＡＨは非典型的なＣＡＨである。
【0023】
別の態様では、本開示は、高アンドロゲン症状の改善を必要とする対象において高アンドロゲン症状を改善する（例えば、重症度および／または頻度を低下させる）方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物、本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物を含む医薬組成物、または本明細書に記載の化合物１を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、高アンドロゲン症状は、座瘡、多毛症、無月経、および脱毛症からなる群から選択される。
【0024】
別の態様では、本開示は、月経不順、排卵機能不全、または不妊症の処置を必要とする対象において月経不順、排卵機能不全、または不妊症を処置する方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物、本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物を含む医薬組成物、または本明細書に記載の化合物１を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【0025】
別の態様では、本開示は、代謝症状を改善する必要がある対象において代謝症状を改善する（例えば、重症度および／または頻度を低下させる）方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物、本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物を含む医薬組成物、または本明細書に記載の化合物１を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、代謝症状は、体重、ＢＭＩ、体脂肪量、胴囲、血圧、および血糖コントロールからなる群から選択される。代謝症状は、例えば、空腹時脂質パネル、空腹時グルコースおよびインスリンレベルに基づくインスリン抵抗性［ＨＯＭＡ－ＩＲ］の恒常性モデル評価、糖化ヘモグロビン［ＨｂＡｌｃ］、グルコース負荷試験などの評価を用いて評価され得る。
【0026】
別の態様では、本開示は、機能的卵巣高アンドロゲン症（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒａｎｄｒｏｇｅｎｉｓｍ）および機能的副腎高アンドロゲン症（ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｄｒｅｎａｌ ｈｙｐｅｒａｎｄｒｏｇｅｎｉｓｍ）（ＰＣＯＳ－ＦＯＨ＋ＦＡＨ）を伴う多嚢胞性卵巣症候群（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の処置を必要とする対象において機能的卵巣高アンドロゲン症および機能的副腎高アンドロゲン症（ＰＣＯＳ－ＦＯＨ＋ＦＡＨ）を伴う多嚢胞性卵巣症候群を処置する方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物、本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物を含む医薬組成物、または本明細書に記載の化合物１を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【0027】
別の態様では、本開示は、機能性副腎高アンドロゲン症（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｄｒｅｎａｌ ｈｙｐｅｒａｎｄｒｏｇｅｎｉｓｍ）（ＰＣＯＳ－ＦＡＨ）を伴う多嚢胞性卵巣症候群（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の処置を必要とする対象において機能性副腎高アンドロゲン症（ＰＣＯＳ－ＦＡＨ）を伴う多嚢胞性卵巣症候群を処置する方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物、本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物を含む医薬組成物、または本明細書に記載の化合物１を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【0028】
別の態様では、本開示は、子宮内膜症の処置または子宮内膜症の症状の改善を必要とする対象において子宮内膜症を処置するかまたは子宮内膜症の症状を改善する方法を提供し、該方法は、対象に、本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物、本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物を含む医薬組成物、または本明細書に記載の化合物１を含む医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、結晶性組成物または医薬組成物の投与は、対象が経験する疼痛の症状を改善する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物または医薬組成物の投与は、対象が経験する疼痛の症状を低減する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物または医薬組成物の投与は、対象が経験する疼痛の知覚を予防または低下させる（例えば、疼痛スケールで測定される）。いくつかの実施形態では、結晶性組成物または医薬組成物の投与は、対象が経験する疼痛の知覚を排除する。
【0029】
本明細書に記載の方法の様々な実施形態では、結晶性組成物または医薬組成物は、約５ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、結晶性組成物または医薬組成物は、摂食状態で投与される。摂食状態は、対象が、結晶性組成物または医薬組成物を摂取する前の３０分以内に食べていることを意味し得る。いくつかの実施形態では、結晶性組成物または医薬組成物は、絶食状態で投与される。絶食状態は、対象が、結晶性組成物または医薬組成物を受ける前の３０分以内に食べていないことを意味し得る。いくつかの実施形態では、結晶性組成物または医薬組成物は、１日に少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、結晶性組成物または医薬組成物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、結晶性組成物または医薬組成物は、１日２回投与される。
【0030】
本明細書に記載の方法の様々な実施形態では、方法は、対象に、追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、ＡＣＡＴ１阻害剤、または抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態では、グルココルチコイドは、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、またはトリアムシノロンである。いくつかの実施形態では、ミネラルコルチコイドはフルドロコルチゾンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、異なるＣＲＦ１アンタゴニストである。
【0031】
本明細書に記載の方法の様々な実施形態では、方法は、腫瘍の外科的切除および放射線療法、またはそれらの組み合わせから選択される追加の処置をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療は外科的切除であり、外科的切除は、本明細書に記載の結晶性組成物もしくは本明細書に記載の結晶性組成物を含む医薬組成物の投与前、投与後、および／または投与と同時に行われる。いくつかの実施形態では、追加の治療は放射線療法であり、放射線療法は、本明細書に記載の結晶性組成物、本明細書に記載の結晶性組成物を含む医薬組成物、または本明細書に記載の化合物１を含む医薬組成物の投与前、投与後、および／または投与と同時に行われる。
【0032】
方法の様々な実施形態では、対象は、約９歳～約１８歳である。いくつかの実施形態では、対象は約８歳～約５５歳である。
【0033】
さらなる態様では、ＣＲＦ１アンタゴニストを含む医薬組成物が本明細書で提供され、該組成物は、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、１０．８４±０．２°２－θ、１５．９６±０．２°２－θ、２３．４４±０．２°２－θ、および２４．８０±０．２°２－θのうちのいずれか１つ以上から選択されるピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、該組成物は、１０．８４±０．２°２－θ、１５．９６±０．２°２－θ、２３．４４±０．２°２－θ、および２４．８０±０．２°２－θにピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、５．４４±０．２°２－θ、２０．７８±０．２°２－θ、２２．７４±０．２°２－θ、２３．０４±０．２°２－θ、２６．８０±０．２°２－θ、および２８．８６±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、Ｘ線粉末回折パターンは、８．８２±０．２°２－θ、１１．７０±０．２°２－θ、１４．６０±０．２°２－θ、１５．５６±０．２°２－θ、１６．７０±０．２°２－θ、１８．８２±０．２°２－θ、１９．１８±０．２°２－θ、２０．０２±０．２°２－θ、２０．５０±０．２°２－θ、２１．７２±０．２°２－θ、２５．５２±０．２°２－θ、２５．９２±０．２°２－θ、２６．９４±０．２°２－θ、および２８．００±０．２°２－θから選択される少なくとも５つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５℃～約２００℃の温度範囲にわたって、約１１％の質量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによってさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストは、化合物１
【0034】
【化6】
【0035】
さらなる態様では、ＣＲＦ１アンタゴニストを含む医薬組成物が本明細書で提供され、医薬組成物は、約１６０～１７０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１６４℃のオンセットおよび約１６６℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１６６℃の融点によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニストは、化合物１
【0036】
【化7】
【0037】
追加の態様では、本明細書には、化合物１
【0038】
【化8】
【0039】
追加の態様において、本明細書には、化合物１
【0040】
【化9】
【0041】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、流動促進剤をさらに含み、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、固形剤形の約１重量％である。いくつかの実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、約２ｍｇの量である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、潤滑剤をさらに含み、潤滑剤は、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、医薬製剤は固形剤形である。いくつかの実施形態では、固形剤形は錠剤である。いくつかの実施形態では、固形剤形は顆粒剤形である。いくつかの実施形態では、上記顆粒形態はカプセル剤に包装される。いくつかの実施形態では、上記顆粒形態はサシェに包装される。
【0042】
追加の態様では、本明細書には、（ａ）約１０ｍｇ～約３００ｍｇの３－（４－クロロ－２－（モルホリン－４－イル）チアゾール－５－イル）－７－（１－エチルプロピル）－２，５－ジメチルピラゾロ（１，５－α）ピリミジン（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）約４０重量％～約４５重量％の第１の希釈剤であって、この第１の希釈剤がラクトース一水和物を含む、第１の希釈剤と、（ｃ）約２５重量％の第２の希釈剤であって、この第２の希釈剤が微結晶性セルロースを含む、第２の希釈剤と、（ｄ）約１重量％～約６重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、（ｅ）約０．５重量％～約５重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、（ｆ）約４重量％のクロスカルメロースナトリウムと含む医薬製剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0043】
本開示の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲において詳細に記載される。本開示の特徴および利点の理解は、本開示の原理が利用される、例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明および添付の図面を参照することによって得られ得る。
【図1】化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式１を含む）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図2】化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式１を含む）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図3】化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図4】化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の動的蒸気収着（ＤＶＳ）トレースを示す。
【図5】化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の赤外（ＩＲ）スペクトルを示す。
【図6】化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）のプロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図7】化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）のラマンスペクトルを示す。
【発明の詳細な説明】
【0044】
４－（４－クロロ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン（化合物１）は、コルチコトロピン放出ホルモン受容体１（ＣＲＦ１）の強力なアンタゴニストである。ＣＲＦ１アンタゴニストは、異常なＣＲＦ１活性が関与する様々な疾患、疾病、および障害の処置において有用であり得る。
【0045】
ＣＲＦ１アンタゴニストなどの小分子薬物候補の結晶形態は、融点、見かけの溶解度、溶解速度、光学的および機械的特性、蒸気圧、および密度を含む、異なる物理的特性を有し得る。これらの特性は、原薬および医薬品を加工または製造する能力に影響を与え得る。さらに、これらの特性の違いは、薬物の異なる多形性形態について異なる薬物動態プロファイルをもたらし得、しばしばもたらす。多形は、ＣＲＦ１アンタゴニストなどの医薬品の品質、安全性、および／または有効性に影響を与え得る。したがって、ＣＲＦ１アンタゴニストの結晶性組成物の必要性が依然として残っている。本開示は、この必要性に対処し、関連する利点も提供する。
【0046】
化合物１
本明細書に記載される場合、化合物１は、以下
本明細書に記載される場合、化合物１は、以下
【0047】
【化10】
【0048】
化合物１は、ＣＲＦ１モジュレーターである。ＣＲＦ１アンタゴニストまたはＣＲＦ１阻害剤などのＣＲＦ１モジュレーターは、ＣＲＦ１活性によって媒介される様々な疾病および障害の処置において有用である。
【0049】
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１を含む結晶性組成物を提供する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、化合物１および弱酸（例えばシュウ酸）を（例えば２：１のモル比で）含む。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、化合物１および酸を２：１のモル比で含む。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、化合物１および酸を１：１のモル比で含む。
【0050】
本明細書で使用される場合、「結晶質（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）」、「結晶形態（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍ）」、「多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」、「形態（Ｆｏｒｍ）」、および「形態（ｆｏｒｍ）」は、本明細書で互換的に使用され得、特定の結晶形態または非晶質形態が言及されない限り、例えば、共結晶、多形体、偽多形体、塩、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、化合物のすべての結晶質形態および非晶質形態を含むことを意味する。本開示の化合物は、例えば、化合物の多形体、共結晶、偽多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、それらの化合物の結晶形態および非晶質形態を含む。
【0051】
本明細書で使用される場合、「共結晶（ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌ）」は、塩形態を形成するための水素イオンの水素結合相互作用に基づく多成分結晶を含む結晶性組成物を記載するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の結晶性組成物は、酸（例えば、弱酸（例えば、シュウ酸））および化合物１を含む共結晶である。
【0052】
定義
「薬学的に許容される担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」は、対象に対して非毒性である、活性成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に記載されている当技術分野で公知のものなどの緩衝剤、賦形剤、安定剤、または保存剤が含まれるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」は、対象に対して非毒性である、活性成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に記載されている当技術分野で公知のものなどの緩衝剤、賦形剤、安定剤、または保存剤が含まれるが、これらに限定されない。
【0053】
本明細書で使用するとき、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および同様の用語は、症状の重症度および／または頻度を低減すること、症状および／または上記症状の根底にある原因を排除すること、症状の頻度または可能性および／またはそれらの根底にある原因を低減すること、疾患および／または障害の進行を遅延（ｄｅｌａｙｉｎｇ）、予防、および／または遅らせること（ｓｌｏｗｉｎｇ）、ならびに疾患および／または障害によって直接的または間接的に引き起こされる損傷を改善（ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ）または修復（ｒｅｍｅｄｉａｔｉｎｇ）することを指す。
【0054】
本明細書で使用する場合、「疾患の発症を遅延させること（ｄｅｌａｙｉｎｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｄｉｓｅａｓｅ）」などは、疾患（がんなど）の発症または疾患の徴候もしくは症状を遅延させる、妨げる（ｈｉｎｄｅｒ）、遅らせる、妨害する（ｒｅｔａｒｄ）、安定化する、および／または延期することを意味する。この遅延は、疾患の病歴および／または処置される個体に応じて、様々な長さの時間であり得る。当業者には明らかなように、十分な遅延または大幅な遅延は、実質的に、個体が疾患を発症しないという予防を包含し得る。例えば、転移の発症などの末期がんは遅延され得る。
【0055】
本明細書で使用される場合、薬物、化合物、または医薬組成物の「有効投与量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｏｓａｇｅ）」または「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分である。予防的使用について、有益なまたは所望の結果には、リスクの排除もしくは低減、重症度の軽減、または疾患の生化学的、組織学的および／もしくは行動の症状を含む疾患のオンセットの遅延、その合併症、ならびに疾患の発症中に現れる中間の病理学的表現型などの結果が含まれる。治療的使用について、有益なまたは所望の結果には、疾患に起因する１つ以上の症状の減少、疾患に罹患している人々の生活の質の増加、疾患の処置に必要な他の薬物の用量の減少、標的化などの別の薬物の効果の増強、疾患の進行の遅延、および／または生存の延長などの臨床結果が含まれる。がんまたは腫瘍の場合、有効量の薬物は、がん細胞の数の減少、腫瘍サイズの縮小、末梢器官へのがん細胞の浸潤の阻害（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは停止させる）、腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度遅く、好ましくは停止する）、腫瘍増殖のある程度の阻害、および／または障害に関連する症状の１つ以上のある程度の緩和に効果を有し得る。有効投与量は、１回以上の投与で投与され得る。本発明の目的のために、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投与量は、直接的または間接的のいずれかで予防的または治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床的文脈において理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併用して達成され得るか、または達成されないこともあり得る。したがって、「有効投与量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｏｓａｇｅ）」は、１つ以上の治療剤を投与する文脈において考慮され得、および１つ以上の他の薬剤と併用して、所望の結果が達成され得るか、または達成される場合、単一の薬剤が有効量で与えられると考慮され得る。
【0056】
本明細書で定義される場合、タンパク質－阻害剤相互作用に関する、「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」などの用語は、阻害剤の非存在下でのタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に負の影響を与える（例えば、低下させる）ことを意味する。阻害は、疾患または疾患の症状の低減を指し得る。阻害は、特定のタンパク質または核酸標的の活性の低下を指し得る。タンパク質は、デオキシシチジンキナーゼであり得る。したがって、阻害は、刺激を、少なくとも部分的に、部分的もしくは完全に遮断すること、活性化を減少させること、防止すること、もしくは遅延させること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量を不活性化すること、脱感作すること、もしくは下方調節（ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ）することを含む。
【0057】
「モジュレーター（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能または分子の標的の物理的状態を増加または減少させる組成物を指す。
【0058】
「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」という用語は、その明白な通常の意味に従って使用され、１つ以上の特性を変化または変更させる行為を指す。「調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」とは、１つ以上の特性を変更または変化させるプロセスを指す。例えば、標的タンパク質のモジュレーターは、標的分子の特性もしくは機能または標的分子の量を増加または減少させることによって変化する。疾患のモジュレーターは、標的疾患の症状、原因、または特性を減少させる。
【0059】
化合物の「選択的（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）」または「選択性（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）」などは、分子標的を識別する化合物の能力を指す。
【0060】
化合物の「特異的（ｓｐｅｃｉｆｉｃ）」、「特異的に（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ）」、「特異性（ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）」などは、特定の分子標的に対して阻害などの特定の作用を引き起こす化合物の能力を指し、細胞内の他のタンパク質に対する作用は最小限であるかまたは全く伴わない。
【0061】
「薬学的に許容される賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」および「薬学的に許容される担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」は、対象への活性剤の投与および対象による吸収を助ける物質を指し、患者に対して、重大な有害な毒物学的影響を引き起こすことなく本発明の組成物に含めることができる。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例には、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸加リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、および着色料などが含まれる。そのような調製物は、滅菌され得、必要に応じて、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、および／または芳香族物質など、本発明の化合物と有害に（ｄｅｌｅｔｅｒｉｏｕｓｌｙ）反応しない補助剤と混合され得る。当業者は、他の医薬賦形剤が本発明において有用であることを認識するであろう。
【0062】
「調製物（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」という用語は、他の担体を伴うかまたは伴わない（ａｃｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｗｉｔｈ ｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ｏｔｈｅｒ ｃａｒｒｉｅｒｓ）活性成分が担体によって囲まれ、したがって担体と会合しているカプセル剤を提供する担体としての封入材料を有する活性化合物の製剤を含むことが意図される。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固形剤形として使用することができる。
【0063】
本明細書で使用される場合、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語は、対象への、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、鼻腔内、または皮下投与、あるいは徐放性デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は、非経口および経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内が含まれる。他の送達様式には、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0064】
「同時投与する（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」とは、本明細書に記載される化合物が、１つ以上の追加の療法、例えば、本明細書に記載される抗がん剤の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本明細書に記載される化合物は、単独で投与され得るか、または患者に同時投与され得る。同時投与は、個々にまたは組み合わせて（複数の化合物または薬剤）、化合物の同時または連続投与を含むことを意味する。したがって、調製物はまた、所望により、他の活性物質（例えば、抗がん剤）と組み合わせることができる。
【0065】
同時投与は、第２の活性薬剤（例えば、抗がん剤）の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に１つの活性薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物１）を投与することを含む。また、本明細書では、同時投与は、第２の活性薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に１つの活性薬剤を投与することを含む。同時投与は、２つの活性薬剤を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内に）、または任意の順序で連続的に投与することを含む。同時投与は、共製剤、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態では、活性剤は別々に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、活性剤および／または補助剤は、互いに結合（ｌｉｎｋｅｄ）またはコンジュゲートされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化学療法または放射線療法などのがんの処置と組み合わされる。
【0066】
疾患に関連する物質または物質の活性または機能の文脈における、「関連する」または「関連する」という用語は、疾患が、疾患の症状によって（全体的にまたは部分的に）引き起こされること、または疾患の症状が、物質または物質の活性または機能によって（全体的にまたは部分的に）引き起こされること、または化合物の副作用（例えば毒性）は、物質または物質の活性もしくは機能によって（全体的または部分的に）引き起こされる。
【0067】
「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」、「それを必要とする患者（ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎ ｎｅｅｄ ｔｈｅｒｅｏｆ）」、および「それを必要とする対象（ｓｕｂｊｅｃｔ ｉｎ ｎｅｅｄ ｔｈｅｒｅｏｆ）」は、本明細書において互換的に使用され、本明細書において提供される医薬組成物の投与によって処置され得る疾患または疾病に罹患しているか、またはその傾向がある生体を指す。非限定的な例には、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、および他の非哺乳動物が含まれる。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。「がん患者（ｃａｎｃｅｒ－ｐａｔｉｅｎｔ）」は、がんに罹患しているかまたはがんを発症しやすい患者である。
【0068】
別段の明確な指示がない限り、本明細書で使用される「個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」という用語は、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、げっ歯類、または霊長類（例えば、ヒト）を含むがこれらに限定されない哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、個体は、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類である。いくつかの実施形態では、個体は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどのペット、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などである。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト医学および獣医学の文脈の両方において用途を見出す。
【0069】
「疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）」または「疾病（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」は、本明細書に提供される化合物または方法を用いて処置することが可能な患者または対象の状態または健康状態を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される疾患は、がんを指す。
【0070】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上別段の明確な指示がない限り、複数形の参照を含む。
【0071】
「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数値範囲、カットオフ、または特定の値に関して使用される場合、列挙された値が列挙された値から最大１０％変動し得ることを示すために使用される。本明細書で使用される数値の多くは実験的に決定されるので、当業者は、そのような決定が異なる実験間で変動し得、しばしば変動し得ることを理解する必要がある。本明細書で使用される値は、この固有の変動により過度に限定すると見なされるべきではない。したがって、「約」という用語は、特定された値から±１０％以下の変動、±５％以下の変動、±１％以下の変動、±０．５％以下の変動、または±０．１％以下の変動を包含するために使用される。
【0072】
本明細書に記載される本発明の態様および変形は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」、および／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」態様および変形を含むことが理解される。
【0073】
化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）
本開示の方法に従って調製される結晶性組成物は、当技術を含む任意の方法によって特徴付けられ得る。例えば、化合物１を含む（（例えば、式Ｉを含む）結晶性組成物（例えば、本開示の方法を含んで調製される）は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および／または分光法（例えば、ラマン、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ））、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）、および赤外（ＩＲ）によって特徴付けられる））。いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度は、Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）によって決定される。
本開示の方法に従って調製される結晶性組成物は、当技術を含む任意の方法によって特徴付けられ得る。例えば、化合物１を含む（（例えば、式Ｉを含む）結晶性組成物（例えば、本開示の方法を含んで調製される）は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および／または分光法（例えば、ラマン、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ））、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）、および赤外（ＩＲ）によって特徴付けられる））。いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度は、Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）によって決定される。
【0074】
式１は、化合物１の２つの分子およびシュウ酸の１つの分子を含む組成物を表し得る。
したがって、式Ｉは、化合物１対シュウ酸のモル比を約２：１の比で表し得る。
したがって、式Ｉは、化合物１対シュウ酸のモル比を約２：１の比で表し得る。
【0075】
ＸＲＰＤ．本開示による結晶性組成物は、ＸＲＰＤによって特徴付けることができる（例えば、本開示を含む結晶性組成物は、図１に示されるようなその特徴的なＸＲＰＤピークによっても同定され得る）。ＸＲＰＤピークの相対強度は、粒子サイズ、試料調製技術、試料取り付け手順、および使用される特定の機器に応じて変化し得る。さらに、機器の変動および他の要因が、２－θ値に影響を与え得る。したがって、ＸＲＰＤピーク割当ては、例えば±約０．２度変動し得る。
【0076】
ＤＳＣ．本開示による結晶性組成物は、図２に示されるようなその特徴的なＤＳＣサーモグラムによっても同定することができる。ＤＳＣについて、観察される温度は、温度変化の速度ならびに試料調製技術および使用される特定の機器に依存し得ることが知られている。したがって、ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書で報告される値は、例えば±約４℃変動し得る。
【0077】
ＴＧＡ．本開示による結晶性組成物はまた、非晶質材料または他の結晶形態の熱挙動とは異なる熱挙動を生じ得る。熱挙動は、いくつかの結晶形態を他の結晶形態と区別するために使用され得る熱重量分析（ＴＧＡ）によって実験室で測定され得る。一態様では、本明細書に記載の結晶性組成物は、熱重量分析によって特徴付けられ得る。
【0078】
ＤＶＳ．本開示を含む結晶性組成物はまた、非晶質材料または他の結晶形態の蒸気収着挙動（ｖａｐｏｒｓ ｓｏｒｐｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ）とは異なる蒸気収着挙動を生じ得る。蒸気収着挙動は、いくつかの結晶形態を他のものと区別するために使用され得る動的蒸気収着（ＤＶＳ）によって実験室で測定され得る。一態様では、本明細書に記載の結晶性組成物は、動的蒸気収着によって特徴付けられ得る。
【0079】
化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は、医薬製剤の製造において有用であり得、結晶性および半結晶性形態を生成するための結晶化プロセスまたは非晶質形態を得るための凝固プロセスによって得ることができる。いくつかの実施形態では、結晶化は、所望の化合物（例えば、化合物１）を反応混合物中で生成させ、かつ所望の結晶性組成物を反応混合物から単離することによって、または原料化合物（ｒａｗ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）（例えば、化合物１）を溶媒に、任意選択で熱を用いて溶解し、その後、冷却（能動的冷却を含む）および／もしくはある期間の逆溶媒の添加によって生成物を結晶化／凝固させることによって、のいずれかで実施される。結晶化または凝固の後、最終結晶性組成物において所望の含水量が達成されるまで、制御された条件下で乾燥が実施され得る。
【0080】
図１は、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式１を含む）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【0081】
図２は、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式１を含む）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【0082】
図３は、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式１を含む）の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【0083】
図４は、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式１を含む）の動的蒸気収着（ＤＶＳ）トレースを示す。
【0084】
図５は、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式１を含む）の赤外（ＩＲ）スペクトルを示す。
【0085】
図６は、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式１を含む）のプロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【0086】
図７は、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式１を含む）のラマンスペクトルを示す。
【0087】
いくつかの態様では、本開示は、化合物１を含む結晶性組成物を提供する。いくつかの実施形態では、化合物１を含む結晶性組成物は、式Ｉ
【0088】
【化11】
【0089】
いくつかの実施形態では、式Ｉは、化合物１およびシュウ酸を２：１のモル比で表す。
【0090】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の結晶は、Ｔ＝１５０°Ｋで、ａ＝３４．００３（４）Å、ｂ＝６．５８４３（１３）Å、ｃ＝２１．０６２（５）Å、β＝１０８．７０３（１２）°、Ｖ＝４４６６．５（１５）Å３、および単斜晶系Ｃ２／ｃ空間群の単位格子パラメータを有する。
【0091】
いくつかの実施形態では、組成物（例えば、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む））の結晶は、
（ａ）０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、１０．８４±０．２°２－θ、１５．９６±０．２°２－θ、２３．４４±０．２°２－θ、および２４．８０±０．２°２－θにピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン、
（ｂ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターン、
（ｃ）約１６０℃～１７０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｄ）約１６４℃のオンセットおよび約１６６℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｅ）図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｆ）約２５℃～約２００℃の温度範囲にわたって、約１１％の質量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｇ）図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、または
（ｈ）これらの組み合わせ
によって特徴付けられる。
（ａ）０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、１０．８４±０．２°２－θ、１５．９６±０．２°２－θ、２３．４４±０．２°２－θ、および２４．８０±０．２°２－θにピークを含む、Ｘ線粉末回折パターン、
（ｂ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターン、
（ｃ）約１６０℃～１７０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｄ）約１６４℃のオンセットおよび約１６６℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｅ）図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
（ｆ）約２５℃～約２００℃の温度範囲にわたって、約１１％の質量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｇ）図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、または
（ｈ）これらの組み合わせ
によって特徴付けられる。
【0092】
いくつかの実施形態では、組成物（例えば、ＣＲＦ１アンタゴニスト（例えば、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉ））は、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、１０．８４±０．２°２－θ、１５．９６±０．２°２－θ、２３．４４±０．２°２－θ、および２４．８０±０．２°２－θにおける任意の１つ以上のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、前述のピーク（０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、１０．８４±０．２°２－θ、１５．９６±０．２°２－θ、２３．４４±０．２°２－θ、および２４．８０±０．２°２－θ）の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、前述のピークの少なくとも２つを含む。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、前述のピークの少なくとも３つを含む。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、前述のピークの少なくとも４つを含む。いくつかの実施形態では、組成物（例えば、ＣＲＦ１アンタゴニスト（例えば、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む））は、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、１０．８４±０．１°２－θ、１５．９６±０．１°２－θ、２３．４４±０．１°２－θ、および２４．８０±０．１°２－θにピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、組成物（例えば、ＣＲＦ１アンタゴニスト（例えば、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む））は、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、約１０．８４°２－θ、約１５．９６°２－θ、約２３．４４°２－θ、約２４．８０°２－θにピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【0093】
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、５．４４±０．２°２－θ、２０．７８±０．２°２－θ、２２．７４±０．２°２－θ、２３．０４±０．２°２－θ、２６．８０±０．２°２－θ、および２８．８６±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、５．４４±０．１°２－θ、２０．７８±０．１°２－θ、２２．７４±０．１°２－θ、２３．０４±０．１°２－θ、２６．８０±０．１°２－θ、および２８．８６±０．１°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、約５．４４°２－θ、約２０．７８°２－θ、約２２．７４°２－θ、約２３．０４°２－θ、約２６．８０°２－θ、および約２８．８６°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。
【0094】
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、８．８２±０．２°２－θ、１１．７０±０．２°２－θ、１４．６０±０．２°２－θ、１５．５６±０．２°２－θ、１６．７０±０．２°２－θ、１８．８２±０．２°２－θ、１９．１８±０．２°２－θ、２０．０２±０．２°２－θ、２０．５０±０．２°２－θ、２１．７２±０．２°２－θ、２５．５２±０．２°２－θ、２５．９２±０．２°２－θ、２６．９４±０．２°２－θ、および２８．００±０．２°２－θから選択される少なくとも１つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、８．８２±０．２°２－θ、１１．７０±０．２°２－θ、１４．６０±０．２°２－θ、１５．５６±０．２°２－θ、１６．７０±０．２°２－θ、１８．８２±０．２°２－θ、１９．１８±０．２°２－θ、２０．０２±０．２°２－θ、２０．５０±０．２°２－θ、２１．７２±０．２°２－θ、２５．５２±０．２°２－θ、２５．９２±０．２°２－θ、２６．９４±０．２°２－θ、および２８．００±０．２°２－θから選択される少なくとも２つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、８．８２±０．２°２－θ、１１．７０±０．２°２－θ、１４．６０±０．２°２－θ、１５．５６±０．２°２－θ、１６．７０±０．２°２－θ、１８．８２±０．２°２－θ、１９．１８±０．２°２－θ、２０．０２±０．２°２－θ、２０．５０±０．２°２－θ、２１．７２±０．２°２－θ、２５．５２±０．２°２－θ、２５．９２±０．２°２－θ、２６．９４±０．２°２－θ、および２８．００±０．２°２－θから選択される少なくとも３つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、８．８２±０．２°２－θ、１１．７０±０．２°２－θ、１４．６０±０．２°２－θ、１５．５６±０．２°２－θ、１６．７０±０．２°２－θ、１８．８２±０．２°２－θ、１９．１８±０．２°２－θ、２０．０２±０．２°２－θ、２０．５０±０．２°２－θ、２１．７２±０．２°２－θ、２５．５２±０．２°２－θ、２５．９２±０．２°２－θ、２６．９４±０．２°２－θ、および２８．００±０．２°２－θから選択される少なくとも４つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、８．８２±０．２°２－θ、１１．７０±０．２°２－θ、１４．６０±０．２°２－θ、１５．５６±０．２°２－θ、１６．７０±０．２°２－θ、１８．８２±０．２°２－θ、１９．１８±０．２°２－θ、２０．０２±０．２°２－θ、２０．５０±０．２°２－θ、２１．７２±０．２°２－θ、２５．５２±０．２°２－θ、２５．９２±０．２°２－θ、２６．９４±０．２°２－θ、および２８．００±０．２°２－θから選択される少なくとも５つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、８．８２±０．２°２－θ、１１．７０±０．２°２－θ、１４．６０±０．２°２－θ、１５．５６±０．２°２－θ、１６．７０±０．２°２－θ、１８．８２±０．２°２－θ、１９．１８±０．２°２－θ、２０．０２±０．２°２－θ、２０．５０±０．２°２－θ、２１．７２±０．２°２－θ、２５．５２±０．２°２－θ、２５．９２±０．２°２－θ、２６．９４±０．２°２－θ、および２８．００±０．２°２－θから選択される少なくとも６つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、８．８２±０．２°２－θ、１１．７０±０．２°２－θ、１４．６０±０．２°２－θ、１５．５６±０．２°２－θ、１６．７０±０．２°２－θ、１８．８２±０．２°２－θ、１９．１８±０．２°２－θ、２０．０２±０．２°２－θ、２０．５０±０．２°２－θ、２１．７２±０．２°２－θ、２５．５２±０．２°２－θ、２５．９２±０．２°２－θ、２６．９４±０．２°２－θ、および２８．００±０．２°２－θから選択される少なくとも７つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、８．８２±０．２°２－θ、１１．７０±０．２°２－θ、１４．６０±０．２°２－θ、１５．５６±０．２°２－θ、１６．７０±０．２°２－θ、１８．８２±０．２°２－θ、１９．１８±０．２°２－θ、２０．０２±０．２°２－θ、２０．５０±０．２°２－θ、２１．７２±０．２°２－θ、２５．５２±０．２°２－θ、２５．９２±０．２°２－θ、２６．９４±０．２°２－θ、および２８．００±０．２°２－θから選択される少なくとも８つのピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、８．８２±０．１°２－θ、１１．７０±０．１°２－θ、１４．６０±０．１°２－θ、１５．５６±０．１°２－θ、１６．７０±０．１°２－θ、１８．８２±０．１°２－θ、１９．１８±０．１°２－θ、２０．０２±０．１°２－θ、２０．５０±０．１°２－θ、２１．７２±０．１°２－θ、２５．５２±０．１°２－θ、２５．９２±０．１°２－θ、２６．９４±０．１°２－θ、および２８．００±０．１°２－θから選択されるピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、０．７１０７３ÅのＸ線波長を用いたＸ線粉末回折によって測定される場合に、８．８２°２－θ、１１．７０°２－θ、１４．６０°２－θ、１５．５６°２－θ、１６．７０°２－θ、１８．８２°２－θ、１９．１８°２－θ、２０．０２°２－θ、２０．５０°２－θ、２１．７２°２－θ、２５．５２°２－θ、２５．９２°２－θ、２６．９４°２－θ、および２８．００°２－θから選択されるピークを含む。
【0095】
いくつかの実施形態では、組成物（例えば、ＣＲＦ１アンタゴニスト（例えば、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む））は、約１６０～１７０℃の範囲の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約１６４℃のオンセットおよび約１６６℃のピークを有する吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約１６６℃の融点によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる。
【0096】
いくつかの実施形態では、組成物（例えば、ＣＲＦ１アンタゴニスト（例えば、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む））は、約１６０℃～約１７０℃、約１６０℃～約１６９℃、約１６０℃～約１６８℃、約１６０℃～約１６７℃、約１６０℃～約１６６℃、約１６０℃～約１６５℃、約１６０℃～約１６４℃、約１６０℃～約１６３℃、約１６０℃～約１６２℃、約１６０℃～約１６１℃、約１６１℃～約１７０℃、約１６２℃～約１７０℃、約１６３℃～約１７０℃、約１６４℃～約１７０℃、約１６５℃～約１７０℃、約１６６℃～約１７０℃、約１６７℃～約１７０℃、約１６８℃～約１７０℃、または約１６９℃～約１７０℃の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、組成物（例えば、ＣＲＦ１アンタゴニスト（例えば、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む））は、約１６２℃～約１６６℃、例えば、約１６２℃、約１６３℃、約１６４℃、１６５℃、または１６６℃の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、組成物（例えば、ＣＲＦ１アンタゴニスト（例えば、（例えば、化合物１を含む））を含む結晶性組成物）は、約１６４℃の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、式Ｉの結晶性組成物は、約１６６℃の融点を有する。
【0097】
いくつかの実施形態では、組成物（例えば、ＣＲＦ１アンタゴニスト（例えば、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む））は、約２５℃～約２００℃の温度範囲にわたって、約１１％の質量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約５０℃、約１００℃、約１５０℃、約２００℃、約２５０℃、約３００℃、約３５０℃、または約４００℃の温度を超えて分解する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約２００℃の温度を超えて分解する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約２５０℃の温度を超えて分解する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって特徴付けられる。
【0098】
いくつかの実施形態では、組成物（例えば、ＣＲＦ１アンタゴニスト（例えば、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む））は、図４に示されるものと実質的に同じ動的蒸気収着（ＤＶＳ）トレースによって特徴付けられる。
【0099】
いくつかの実施形態では、組成物（例えば、ＣＲＦ１アンタゴニスト（例えば、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む））は無水である。
【0100】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は室温で安定している。いくつかの例では、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は、結晶形態の著しい化学的分解または変化なしに、室温で長期間保存することができる。いくつかの例では、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は、室温で、少なくとも約１０日間、３０日間、６０日間、９０日間、１２０日間、１５０日間、または１８０日間の期間保存することができる。いくつかの例では、結晶性組成物は、室温で約１８０日を超える期間保存することができる。いくつかの例では、結晶性組成物は、１０～１４日間、１０～１８日間、１０～２２日間、１０～２６日間、１０～３０日間、１０～４０日間、１０～５０日間、１０～６０日間、１０～９０日間、１０～１２０日間、１０～１５０日間、１０～１８０日間、１４～１８日、１４～２２日、１４～２６日、１４～３０日、１４～４０日、１４～５０日、１４～６０日、１４～９０日、１４～１２０日、１４～１５０日、１４～１８０日、１８～２２日、１８～２６日、１８～３０日、１８～４０日、１８～５０日、１８～６０日、１８～９０日、１８～１２０日、１８～１５０日、１８～１８０日、２２～２６日、２２～３０日、２２～４０日、２２～５０日、２２～６０日、２２～９０日、２２～１２０日、２２～１５０日、２２～１８０日、２６～３０日、２６～４０日、２６～５０日、２６～６０日、２６～９０日、２６～１２０日、２６～１５０日、２６～１８０日、３０～４０日、３０～５０日、３０～６０日、３０～９０日、３０～１２０日、３０～１５０日、３０～１８０日、４０～５０日、４０～６０日、４０～９０日、４０～１２０日、４０～１５０日、４０～１８０日、５０～６０日、５０～９０日、５０～１２０日、５０～１５０日、５０～１８０日、６０～９０日、６０～１２０日、６０～１５０日、６０～１８０日、９０～１２０日、９０～１５０日、または９０～１８０日間の期間、室温で保存することができる。いくつかの例では、結晶性組成物は、室温で、少なくとも１０日間、１４日間、１８日間、２２日間、２６日間、３０日間、４０日間、５０日間、６０日間、９０日間、１２０日間、１５０日間、または１８０日間の期間保存することができる。
【0101】
いくつかの実施形態では、ＣＲＦ１アンタゴニスト（例えば、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は、室温または室温より高い温度および／あるいは高い相対湿度（ＲＨ）（例えば、加速劣化条件または長期保存条件）で安定している。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１４ヶ月間、少なくとも１６ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間安定している。いくつかの例では、結晶性組成物は、約２５℃および約７５％ＲＨで長期間、結晶形態の著しい化学的分解または変化なしに保存することができる。いくつかの例では、ＣＲＦ１アンタゴニスト（例えば、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は、約２５℃および約７５％ＲＨで、少なくとも約１０日間、３０日間、６０日間、９０日間、１２０日間、１５０日間、または１８０日間保存することができる。いくつかの例では、結晶性組成物は、約２５℃および約７５％ＲＨで、１０～１４日間、１０～１８日間、１０～２２日間、１０～２６日間、１０～３０日間、１０～４０日間、１０～５０日間、１０～６０日間、１０～９０日間、１０～１２０日間、１０～１５０日間、１０～１８０日、１４～１８日、１４～２２日、１４～２６日、１４～３０日、１４～４０日、１４～５０日、１４～６０日、１４～９０日、１４～１２０日、１４～１５０日、１４～１８０日、１８～２２日、１８～２６日、１８～３０日、１８～４０日、１８～５０日、１８～６０日、１８～９０日、１８～１２０日、１８～１５０日、１８～１８０日、２２～２６日、２２～３０日、２２～４０日、２２～５０日、２２～６０日、２２～９０日、２２～１２０日、２２～１５０日、２２～１８０日、２６～３０日、２６～４０日、２６～５０日、２６～６０日、２６～９０日、２６～１２０日、２６～１５０日、２６～１８０日、３０～４０日、３０～５０日、３０～６０日、３０～９０日、３０～１２０日、３０～１５０日、３０～１８０日、４０～５０日、４０～６０日、４０～９０日、４０～１２０日、４０～１５０日、４０～１８０日、５０～６０日、５０～９０日、５０～１２０日、５０～１５０日、５０～１８０日、６０～９０日、６０～１２０日、６０～１５０日、６０～１８０日、９０～１２０日、９０～１５０日、または９０～１８０日間の期間、保存することができる。いくつかの例では、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は、約２５℃で、少なくとも１０日間、１４日間、１８日間、２２日間、２６日間、３０日間、４０日間、５０日間、６０日間、９０日間、１２０日間、１５０日間、または１８０日間の期間保存することができる。
【0102】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は、熱力学的に安定している。
【0103】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は、高度に生物学的に利用可能である。
【0104】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は、加速保存条件下で安定している。
【0105】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は、図５に示されるものと実質的に同じ赤外（ＩＲ）スペクトルによって特徴付けられる。
【0106】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は、図６に示されるものと実質的に同じプロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルによって特徴付けられる。
【0107】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は、図７に示されるものと実質的に同じラマンスペクトルによって特徴付けられる。
【0108】
組成物および製剤
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉ
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉ
【0109】
【化12】
【0110】
いくつかの態様では、本開示は、化合物１
【0111】
【化13】
【0112】
剤形
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」は、化合物１を含む、ある量の結晶性組成物（例えば、式１を含む）を含有する組成物であり、それは、単回用量での対象への投与に適切である。そのような剤形は、１日に１回、２回、３回、またはそれ以上投与されることが企図され、ある期間（例えば、約３０分～約２～６時間）にわたる注入として投与され得るか、または連続注入として投与され得、治療過程中に複数回投与され得るが、単回投与は具体的に除外されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」は、化合物１を含む、ある量の結晶性組成物（例えば、式１を含む）を含有する組成物であり、それは、単回用量での対象への投与に適切である。そのような剤形は、１日に１回、２回、３回、またはそれ以上投与されることが企図され、ある期間（例えば、約３０分～約２～６時間）にわたる注入として投与され得るか、または連続注入として投与され得、治療過程中に複数回投与され得るが、単回投与は具体的に除外されない。
【0113】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、経口剤形として製剤化される。適切な経口剤形には、例えば、錠剤、丸剤、サシェ剤、またはカプセル剤が含まれる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤を含む。薬学的に許容される賦形剤のリストについては、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）ｆｏｒ ａ ｌｉｓｔ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓを参照されたい。
【0114】
カプセル剤
いくつかの実施形態では、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む医薬組成物は、カプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、硬ゲルカプセル剤に封入される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、軟ゲルカプセル剤に封入される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、硬ゲルカプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、軟ゲルカプセル剤として製剤化される。
いくつかの実施形態では、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む医薬組成物は、カプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、硬ゲルカプセル剤に封入される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、軟ゲルカプセル剤に封入される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、硬ゲルカプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、軟ゲルカプセル剤として製剤化される。
【0115】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む医薬組成物は、カプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、硬ゲルカプセル剤に封入される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、軟ゲルカプセル剤に封入される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、硬ゲルカプセル剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、軟ゲルカプセル剤として製剤化される。
【0116】
いくつかの実施形態では、カプセル剤は、天然または合成ゼラチン、ペクチン、カゼイン、コラーゲン、タンパク質、加工デンプン、ポリビニルピロリドン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない、材料を使用して形成される。いくつかの実施形態では、カプセル剤は、防腐剤、着色剤および不透明化剤、香味料および甘味料、糖、胃抵抗性物質（ｇａｓｔｒｏｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、またはそれらの任意の組み合わせを使用して形成される。いくつかの実施形態では、カプセル剤は、コーティングされる。いくつかの実施形態では、カプセル剤を覆うコーティングには、即時放出コーティング、保護コーティング、腸溶性または遅延放出コーティング、持続放出コーティング、バリアコーティング、シールコーティング、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書のカプセル剤は、硬質または軟質である。いくつかの実施形態では、カプセル剤はシームレスである。いくつかの実施形態では、カプセル剤は、微粒子が柔らかい食品に振りかけられ、噛むことなく飲み込まれるように壊される。いくつかの実施形態では、カプセル剤の形状およびサイズも様々である。カプセル形状の例には、円形、楕円形、管状、楕円形（ｏｂｌｏｎｇ）、ねじれた形状、または非標準形状が含まれるが、これらに限定されない。カプセル剤のサイズは、微粒子の体積を含んで変化し得る。いくつかの実施形態では、カプセル剤のサイズは、微粒子および粉末の体積に基づいて調整される。硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤は、標準的なカプセル形状を含む単一の本体ユニットとして従来の方法に従って製造され得る。単体軟ゼラチンカプセル剤は、一般的に、例えば、３～２２ミニム（１ミニムは０．０６１６ｍｌに等しい）のサイズで、かつ楕円形、楕円形、または他の形状で提供され得る。ゼラチンカプセル剤はまた、従来の方法に従って、例えば、（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）、および（５）として従来指定される、一般的に標準形状および様々な標準サイズで、密閉または非密閉の２ピース硬ゼラチンカプセル剤（ｔｗｏ－ｐｉｅｃｅ ｈａｒｄ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅ，ｓｅａｌｅｄ ｏｒ ｕｎｓｅａｌｅｄ）として製造され得る。最大の数は、最小のサイズに対応する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物（例えば、カプセル剤）は、丸ごと飲み込まれる。
【0117】
いくつかの実施形態では、カプセル剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0118】
いくつかの実施形態では、カプセル剤は、追加の賦形剤を含まない。
【0119】
錠剤
いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む医薬組成物は、錠剤として製剤化される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む医薬組成物は、錠剤として製剤化される。
【0120】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む医薬組成物は、錠剤として製剤化される。
【0121】
いくつかの実施形態では、錠剤サイズは、約１０００ｍｇ未満、約８００ｍｇ未満、約６００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、または約２００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤は、約５０ｍｇ超、約１００ｍｇ超、約１５０ｍｇ超、約２００ｍｇ超、または約２５０ｍｇ超の用量強度を有する。いくつかの実施形態では、錠剤サイズは、約５０ｍｇを超える用量強度に対して約１０００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤サイズは、約１００ｍｇを超える用量強度に対して８００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤サイズは、約１５０ｍｇを超える用量強度に対して６００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤サイズは、約２００ｍｇを超える用量強度に対して４００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤サイズは、２００ｍｇの用量強度に対して４００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、錠剤サイズは、約５０ｍｇの用量強度に対して約２００ｍｇである。
【0122】
いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％超が従来の溶解媒体に溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約４０％超が従来の溶解媒体に溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約５０％超が従来の溶解媒体に溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約６０％超が従来の溶解媒体に溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約７０％超が従来の溶解媒体に溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約８０％超が従来の溶解媒体に溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％超が従来の溶解媒体に２４時間未満で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％超が従来の溶解媒体に１２時間未満で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％超が従来の溶解媒体に６時間未満で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％超が従来の溶解媒体に３時間未満で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％超が従来の溶解媒体に２時間未満で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約２０％超が従来の溶解媒体に６０分未満で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約４０％超が従来の溶解媒体に６０分未満で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約５０％超が従来の溶解媒体に６０分未満で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約６０％超が従来の溶解媒体に６０分未満で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約７０％超が、従来の溶解媒体に６０分未満で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の約８０％超が従来の溶解媒体に６０分未満で溶解される。いくつかの実施形態では、錠剤の７０％超を従来の溶解媒体中に６０分で溶解する。
【0123】
いくつかの実施形態では、錠剤は商業規模で製造される。
【0124】
いくつかの実施形態では、錠剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0125】
いくつかの実施形態では、錠剤は、コーティング材料、例えばシーラントでコーティングされる。いくつかの実施形態では、コーティング材料は水溶性である。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、ポリマー、可塑剤、顔料、またはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、フィルムコーティング、例えば、光沢フィルム、ｐＨ非依存性フィルムコーティング（ｐＨ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｆｉｌｍ ｃｏａｔｉｎｇ）、水性フィルムコーティング、乾燥粉末フィルムコーティング（例えば、完全乾燥粉末フィルムコーティング）、またはそれらの任意の組み合わせの形態である。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、高度に接着性である。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、低レベルの水透過を提供する。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、酸素バリア保護（ｏｘｙｇｅｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）を提供する。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、化合物１の迅速な放出のための即時崩壊を可能にする。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、着色されているか、透明であるか、または白色である。いくつかの実施形態では、コーティングは腸溶コーティングである。例示的なコーティング材料には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリレート－メタクリル酸コポリマー、メタクリレート－メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシネート、ポリビニルアセタートフタレート、シェラック、セルロースアセテートトリメリテート、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0126】
経口剤形
いくつかの実施形態では、化合物１を含む医薬組成物または式Ｉを含む結晶性組成物は、経口剤形として製剤化される。いくつかの実施形態では、経口剤形は、錠剤、カプセル剤、口腔錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、薄膜、液剤、液状懸濁液、シロップ剤、散剤、および固体結晶（ｓｏｌｉｄ ｃｒｙｓｔａｌｓ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、経口剤形は、錠剤、カプセル剤、口腔錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、薄膜、液剤、液状懸濁液、シロップ剤、散剤、固体結晶、ミニタブ、コーティングされたペレット、およびサシェからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物１を含む医薬組成物または式Ｉを含む結晶性組成物は、経口剤形として製剤化される。いくつかの実施形態では、経口剤形は、錠剤、カプセル剤、口腔錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、薄膜、液剤、液状懸濁液、シロップ剤、散剤、および固体結晶（ｓｏｌｉｄ ｃｒｙｓｔａｌｓ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、経口剤形は、錠剤、カプセル剤、口腔錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、薄膜、液剤、液状懸濁液、シロップ剤、散剤、固体結晶、ミニタブ、コーティングされたペレット、およびサシェからなる群から選択される。
【0127】
経口剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、または顆粒剤が含まれ得る。このような形態は、口腔環境において迅速に溶解または崩壊する形態を含み得る。このような形態は、コーティングおよびシェルを用いて調製され得る。いくつかの実施形態では、これらの経口剤形は、制御放出または持続放出が可能である。
【0128】
薬学的に許容される賦形剤
いくつかの実施形態では、化合物１を含む医薬組成物（例えば、化合物１を含む結晶性組成物）または式Ｉを含む結晶性組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含まない。「薬学的に許容される賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物への投与に適した１つ以上の適合性のある固形物質または封入物質を意味する。本明細書で使用される「適合性のある（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）」という用語は、通常の使用状況下で組成物の薬学的有効性を実質的に低下させる相互作用がないような様式で、組成物の成分が対象化合物と、および互いに混ざり合うことができることを意味する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、処置される、好ましくは動物、好ましくは哺乳動物への投与に適するように、十分に高い純度かつ十分に低い毒性のものである。
いくつかの実施形態では、化合物１を含む医薬組成物（例えば、化合物１を含む結晶性組成物）または式Ｉを含む結晶性組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含まない。「薬学的に許容される賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物への投与に適した１つ以上の適合性のある固形物質または封入物質を意味する。本明細書で使用される「適合性のある（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）」という用語は、通常の使用状況下で組成物の薬学的有効性を実質的に低下させる相互作用がないような様式で、組成物の成分が対象化合物と、および互いに混ざり合うことができることを意味する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、処置される、好ましくは動物、好ましくは哺乳動物への投与に適するように、十分に高い純度かつ十分に低い毒性のものである。
【0129】
薬学的に許容される賦形剤として役立ち得る物質のいくつかの例には、以下が含まれる。
・アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンなどのアミノ酸。いくつかの実施形態では、アミノ酸はアルギニンである。
いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アルギニンである。
・グルコース（デキストロース）、アラビノース、マンニトール、フルクトース（レブロース）、およびガラクトースなどの単糖類（Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）。
・カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体。
・タルク、フマル酸ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびナトリウムステアリルなどの固形潤滑剤。
・プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール。
・ポリソルベートなどの乳化剤。
・ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ、アルキルサルフェート、およびアルキルエトキシレートサルフェートなどの湿潤剤。
・セトリミド、塩化ベンザルコニウム、およびセチルピリジニウムクロリドなどの陽イオン性界面活性剤。
・炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸ナトリウム、マンニトール、およびラクトースなどの希釈剤。
・デンプン（コーンスターチおよびジャガイモデンプン）、ゼラチン、スクロースヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの結合剤。
・デンプンおよびアルギン酸などの崩壊剤。
・ａｃ－ジ－ゾル、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドンなどの超崩壊剤。
・二酸化ケイ素などの流動促進剤。
・ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤。
・アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実フレーバーなどの甘味剤および香味剤。
・塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀、酢酸塩、硝酸フェニル水銀、パラベン、および安息香酸ナトリウムなどの防腐剤。
・塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、およびグリセリンなどの等張性調整剤。
・亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、チオ尿素、およびＥＤＴＡなどの抗酸化剤。
・ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌおよびクエン酸などのｐＨ調整剤。
・リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチンなどの凍結保護剤、ならびにデキストロース、マンニトール、およびデキストランなどの炭水化物。
・ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤。例えば、セトリミド（ドデシル含有テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミドならびにヘキサデシル化合物を含む）、塩化ベンザルコニウム、およびセチルピリジニウムクロリドなどの陽イオン性界面活性剤。陰イオン性界面活性剤のいくつかの例は、アルキルサルフェート、アルキルエトキシレートサルフェート、石鹸、カルボン酸イオン、硫酸イオン、およびスルホン酸イオンである。非イオン性界面活性剤のいくつかの例は、ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシプロピレン誘導体、ポリオール誘導体、ポリオールエステル、ポリオキシエチレンエステル、ポロキサマー、グロコール、グリセロールエステル、ソルビタン誘導体、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ－４０、ＰＥＧ－５０、またはＰＥＧ－５５など）、および脂肪アルコールのエステルである。
・炭水化物、修飾炭水化物、ラクトース（α－ラクトース、一水和物噴霧乾燥ラクトース、または無水ラクトースを含む）、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース（粉末セルロースおよび微結晶性セルロースを含む）などの有機材料。
・リン酸カルシウム（無水二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、または三塩基性リン酸カルシウムを含む）などの無機材料。
・共処理された希釈剤。
・圧縮助剤。
・二酸化ケイ素およびタルクなどの粘着防止剤。
・アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンなどのアミノ酸。いくつかの実施形態では、アミノ酸はアルギニンである。
いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アルギニンである。
・グルコース（デキストロース）、アラビノース、マンニトール、フルクトース（レブロース）、およびガラクトースなどの単糖類（Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）。
・カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体。
・タルク、フマル酸ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびナトリウムステアリルなどの固形潤滑剤。
・プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール。
・ポリソルベートなどの乳化剤。
・ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ、アルキルサルフェート、およびアルキルエトキシレートサルフェートなどの湿潤剤。
・セトリミド、塩化ベンザルコニウム、およびセチルピリジニウムクロリドなどの陽イオン性界面活性剤。
・炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸ナトリウム、マンニトール、およびラクトースなどの希釈剤。
・デンプン（コーンスターチおよびジャガイモデンプン）、ゼラチン、スクロースヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの結合剤。
・デンプンおよびアルギン酸などの崩壊剤。
・ａｃ－ジ－ゾル、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドンなどの超崩壊剤。
・二酸化ケイ素などの流動促進剤。
・ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤。
・アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実フレーバーなどの甘味剤および香味剤。
・塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀、酢酸塩、硝酸フェニル水銀、パラベン、および安息香酸ナトリウムなどの防腐剤。
・塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、およびグリセリンなどの等張性調整剤。
・亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、チオ尿素、およびＥＤＴＡなどの抗酸化剤。
・ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌおよびクエン酸などのｐＨ調整剤。
・リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチンなどの凍結保護剤、ならびにデキストロース、マンニトール、およびデキストランなどの炭水化物。
・ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤。例えば、セトリミド（ドデシル含有テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミドならびにヘキサデシル化合物を含む）、塩化ベンザルコニウム、およびセチルピリジニウムクロリドなどの陽イオン性界面活性剤。陰イオン性界面活性剤のいくつかの例は、アルキルサルフェート、アルキルエトキシレートサルフェート、石鹸、カルボン酸イオン、硫酸イオン、およびスルホン酸イオンである。非イオン性界面活性剤のいくつかの例は、ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシプロピレン誘導体、ポリオール誘導体、ポリオールエステル、ポリオキシエチレンエステル、ポロキサマー、グロコール、グリセロールエステル、ソルビタン誘導体、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ－４０、ＰＥＧ－５０、またはＰＥＧ－５５など）、および脂肪アルコールのエステルである。
・炭水化物、修飾炭水化物、ラクトース（α－ラクトース、一水和物噴霧乾燥ラクトース、または無水ラクトースを含む）、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース（粉末セルロースおよび微結晶性セルロースを含む）などの有機材料。
・リン酸カルシウム（無水二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、または三塩基性リン酸カルシウムを含む）などの無機材料。
・共処理された希釈剤。
・圧縮助剤。
・二酸化ケイ素およびタルクなどの粘着防止剤。
【0130】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉを含む結晶性組成物を含む。
【0131】
いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば、結晶性組成物）は、化合物１を含む。
【0132】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約９５重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約９０重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約８５重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約８０重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約７５重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約７０重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約６５重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約６０重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約５５重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約５０重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約４５重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約４０重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約３５重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約３０重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約２５重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約２０重量％の希釈剤を含む。
【0133】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約９５重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約９０重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約８５重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約８０重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約７５重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約７０重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約６５重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約６０重量％に希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５５重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５０重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約４５重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約４０重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約３５重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約３０重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約２５重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約２０重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１０重量％の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％の希釈剤を含む。
【0134】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約９５重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約９０重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約８５重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約８０重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約７５重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約７０重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約６５重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約６０重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約５５重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約５０重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約４５重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約４０重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約３５重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約３０重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約２５重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％～約２０重量％の第２の希釈剤を含む。
【0135】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約９５重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約９０重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約８５重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約８０重量％中に第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約７５重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約７０重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約６５重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約６０重量％中に第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５５重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５０重量％中に第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約４５重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約４０重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約３５重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約３０重量％中に第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約２５重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約２０重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１０重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％の第２の希釈剤を含む。
【0136】
いくつかの実施形態では、希釈剤は、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸ナトリウム、マンニトール、およびラクトースから選択される。いくつかの実施形態では、希釈剤はラクトース一水和物である。いくつかの実施形態では、希釈剤は微結晶性セルロースである。いくつかの実施形態では、希釈剤は炭酸カルシウムである。いくつかの実施形態では、希釈剤はリン酸カルシウムである。いくつかの実施形態では、希釈剤はデンプンである。いくつかの実施形態では、希釈剤はアルファ化デンプンである。いくつかの実施形態では、希釈剤は炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、希釈剤はマンニトールである。
【0137】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約１０重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約９重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約８重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約７重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約６重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約５重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約４重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約３重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約２重量％の結合剤を含む。
【0138】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１０重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約９重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約８重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約７重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約６重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約４重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約３重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約２重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％の結合剤を含む。
【0139】
いくつかの実施形態では、結合剤は、デンプン（コーンスターチおよびジャガイモデンプン）、ゼラチン、スクロースヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される。いくつかの実施形態では、バインダーはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。いくつかの実施形態では、結合剤はデンプンである。いくつかの実施形態では、結合剤はゼラチンである。いくつかの実施形態では、結合剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。いくつかの実施形態では、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【0140】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．５重量％～約５重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．５重量％～約４．５重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．５重量％～約４．０重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．５重量％～約３．５重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．５重量％～約３．０重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．５重量％～約２．５重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．５重量％～約２．０重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．５重量％～約１．５重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．５重量％～約１重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．５重量％～約０．８重量％の界面活性剤を含む。
【0141】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約４．５重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約４．０重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約３．５重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約３．０重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約２．５重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約２．０重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１．５重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．７５重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．５０重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．２５重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．１重量％で界面活性剤を含む。
【0142】
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、セトリミド、ベンザルコニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、アルキルサルフェート、アルキルエトキシレートサルフェート、石鹸、カルボキシレートイオン、サルフェートイオン、スルホネートイオン、ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシプロピレン誘導体、ポリオール誘導体、ポリオールエステル、ポリオキシエチレンエステル、ポロキサマー、グロコール、グリセロールエステル、ソルビタン誘導体、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ－４０、ＰＥＧ－５０またはＰＥＧ－５５など）、および脂肪アルコールのエステルから選択される。いくつかの実施形態では、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【0143】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約１０重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約９重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約８重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約７重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約６重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約５重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約４重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約３重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約２重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約１．５重量％の崩壊剤を含む。
【0144】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１０重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約９重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約８重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約７重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約６重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約４重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約３重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約２重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％の崩壊剤を含む。
【0145】
いくつかの実施形態では、崩壊剤は、デンプン、アルギン酸、ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドンから選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。いくつかの実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、崩壊剤はクロスポビドンである。
【0146】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約５重量％の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約４重量％の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約３重量％の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約２重量％の流動促進剤を含む。
【0147】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約４重量％の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約３重量％の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約２重量％の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％の流動促進剤を含む。
【0148】
いくつかの実施形態では、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。
【0149】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約５重量％の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約４重量％の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約３重量％の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約２重量％の潤滑剤を含む。
【0150】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約５重量％の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約４重量％の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約３重量％の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約２重量％の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％の潤滑剤を含む。
【0151】
いくつかの実施形態では、潤滑剤は、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびフマル酸ナトリウムステアリルから選択される。いくつかの実施形態では、潤滑剤はタルクである。いくつかの実施形態では、潤滑剤はステアリン酸である。いくつかの実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。
【0152】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は造粒剤を含む。いくつかの実施形態では、造粒剤は精製水である。
【0153】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１０重量％～約６０重量％の第１の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１０重量％～約４０重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約１０重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．５重量％～約５重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約１０重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．５重量％～約５重量％の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．５％～約５％の潤滑剤を含む。
【0154】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約３５重量％～約５０重量％の第１の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１５重量％～約３５重量％の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１重量％～約５重量％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．５重量％～約２重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約２重量％～約６重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．５重量％～約３重量％の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約０．５重量％～約３重量％の潤滑剤を含む。
【0155】
量
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約５０ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約２００ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約５００ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約４５０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約４００ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３５０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３００ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２５０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２００ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１７５ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１５０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１２５ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約９０ｍｇの、化合物１を含む結晶（例えば、式Ｉを含む組成物）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約８０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約７０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約６０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約５０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約４０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約９ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約８ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約７ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約６ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約５ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約４ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約５０ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約２００ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約５００ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約４５０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約４００ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３５０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３００ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２５０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２００ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１７５ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１５０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１２５ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約９０ｍｇの、化合物１を含む結晶（例えば、式Ｉを含む組成物）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約８０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約７０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約６０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約５０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約４０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１０ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約９ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約８ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約７ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約６ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約５ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約４ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２ｍｇの、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。
【0156】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５００ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４５０ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４００ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３５０ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３００ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５０ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２００ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５０ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇの間の、化合物１を含む結晶（例えば、式Ｉを含む組成物）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９０ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７０ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇの間の、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む。
【0157】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む医薬組成物（例えば、結晶性組成物）は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、化合物１を含む医薬組成物（例えば、結晶性組成物）は、約５０の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、化合物１を含む医薬組成物（例えば、結晶性組成物）は、約１００の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、化合物１を含む薬学的組成物（例えば、結晶性組成物）は、約２００の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約５００ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約４５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約４００ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約３５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約３００ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約２５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約２００ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約１７５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約１５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約１２５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約９０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約８０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約７０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約６０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約４０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約３０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約２０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約１０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約９ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約８ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約７ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約６ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約４ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約３ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇ～約２ｍｇの化合物１を含む。
【0158】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約５００ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約４５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約４００ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約３５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約３００ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約２５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約２００ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１００ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約９０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約８０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約７０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約６０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約４０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約３０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約２０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１ｍｇの化合物１を含む。
【0159】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを約２５％ｗ／ｗで含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを約１０％～約５０％ｗ／ｗで含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを、約１０％～約１５％、約１０％～約２０％、約１０％～約２５％、約１０％～約３０％、約１０％～約３５％、約１０％～約４０％、約１０％～約４５％、約１０％～約５０％、約１５％～約２０％含む、約１５％～約２５％、約１５％～約３０％、約１５％～約３５％、約１５％～約４０％、約１５％～約４５％、約１５％～約５０％、約２０％～約２５％、約２０％～約３０％、約２０％～約３５％、約２０％～約４０％、約２０％～約４５％、約２０％～約５０％、約２５％～約３０％、約２５％～約３５％、約２５％～約４０％、約２５％～約４５％、約２５％～約５０％、約３０％～約３５％、約３０％～約４０％、約３０％～約４５％、約３０％～約５０％、約３５％～約４０％、約３５％～約４５％、約３５％～約５０％、約４０％～約４５％、約４０％～約５０％、または約４５％～約５０％ｗ／ｗで含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％ｗ／ｗで含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを、少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、または約４５％ｗ／ｗで含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物Ｉを、最大で約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％ｗ／ｗで含む。
【0160】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約４５０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約４００ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約３５０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約３００ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約２００ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約９０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約８０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約７０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約６０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約４０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約２０ｍｇの量の希釈剤を含む。
【0161】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３００ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２００ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇの量の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇの量の希釈剤を含む。
【0162】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３００ｍｇの量の第１の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２００ｍｇの量の第１の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇの量の第１の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９０ｍｇの量の第１の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍｇの量の第１の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７０ｍｇの量の第１の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍｇの量の第１の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇの量の第１の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍｇの量の第１の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍｇの量の第１の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇの量の第１の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇの量の第１の希釈剤を含む。
【0163】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３００ｍｇの量の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２００ｍｇの量の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇの量の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９０ｍｇの量の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍｇの量の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７０ｍｇの量の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍｇの量の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇの量の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍｇの量の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍｇの量の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇの量の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇの量の第２の希釈剤を含む。
【0164】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約９０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約８０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約７０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約６０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約５０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約４０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約５ｍｇの量の結合剤を含む。
【0165】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２ｍｇの量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇの量の結合剤を含む。
【0166】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約５０ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約４０ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３０ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２０ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１０ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約９ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約８ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約７ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約６ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約５ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約４ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１．５ｍｇの量の界面活性剤を含む。
【0167】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．７５ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．５ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．２５ｍｇの量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇの量の界面活性剤を含む。
【0168】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約９０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約８０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約７０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約６０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約５０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約４０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約９ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約８ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約７ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約６ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約５ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約４ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２ｍｇの量の崩壊剤を含む。
【0169】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２ｍｇの量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇの量の崩壊剤を含む。
【0170】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約５０ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約４５ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約４０ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３５ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３０ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２５ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２０ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１５ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１０ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約５ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２ｍｇの量の流動促進剤を含む。
【0171】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２ｍｇの量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇの量の流動促進剤を含む。
【0172】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約５０ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約４５ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約４０ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３５ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約３０ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２５ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２０ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１５ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１０ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約５ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約２ｍｇの量の潤滑剤を含む。
【0173】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２ｍｇの量の潤滑剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇの量の潤滑剤を含む。
【0174】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１ｍｇ～約２００ｍｇ重量である量の第１の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１ｍｇ～約２００ｍｇ重量である量の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１ｍｇ～約１００ｍｇ重量である量の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１ｍｇ～約５０ｍｇ重量である量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１ｍｇ～約１００ｍｇ重量である量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１ｍｇ～約５０ｍｇ重量である量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１ｍｇ～約５０ｍｇ重量である量の潤滑剤を含む。
【0175】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１ｍｇ～約１００ｍｇ重量である量の第１の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１ｍｇ～約１００ｍｇ重量である量の第２の希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～２０ｍｇの量で結合剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１ｍｇ～約１０ｍｇ重量である量の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１ｍｇ～約２０ｍｇ重量である量の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１ｍｇ～約２０ｍｇ重量である量の流動促進剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、剤形の約１ｍｇ～約２０ｍｇ重量である量の潤滑剤を含む。
粒径
粒径
【0176】
いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む）は、微粒子の形態である。いくつかの態様において、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の微粒子は、約１μｍ～約１００μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約１μｍ～約９０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約１μｍ～約８０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約１μｍ～約７０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約１μｍ～約６０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約１μｍ～約５０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約１μｍ～約４０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約１μｍ～約３０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約１μｍ～約２０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約１μｍ～約１０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約１μｍ～約５μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約１００μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約９０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約８０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約７０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約６０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約５０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約４０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約３０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約２０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約１０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約９μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約８μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約７μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約６μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約５μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約４μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約３μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約２μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約１μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約１００μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約９０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約８０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約７０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約６０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約５０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約４０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約３０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約２０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約１０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物の微粒子は、約５μｍ未満の平均サイズを有する。
【0177】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含み、ここで、該結晶性組成物は、約１μｍ～約５０μｍのＤ９０を有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約１μｍ～約２０μｍ、約２μｍ～約１９μｍ、約３μｍ～約１８μｍ、約４μｍ～約１７μｍ、約５μｍ～約１６μｍ、約６μｍ～約１５μｍ、約７μｍ～約１４μｍ、約８μｍ～約１３μｍ、約９μｍ～約１３μｍ、または約８μｍ～約１２μｍのＤ９０を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物１を含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含み、ここで、該結晶性組成物は、約１μｍ超、約２μｍ超、約３μｍ超、約４μｍ超、約５μｍ超、約６μｍ超、約７μｍ超、約８μｍ超、約９μｍ超、約１０μｍ超、約１１μｍ超、約１２μｍ超、約１３μｍ超、約１４μｍ超、約１５μｍ超、約１６μｍ超、約１７μｍ超、約１８μｍ超、または約１９μｍ超のＤ９０を有する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、約２０μｍ未満、約１９μｍ未満、約１８μｍ未満、約１７μｍ未満、約１６μｍ未満、約１５μｍ未満、約１４μｍ未満、約１３μｍ未満、約１２μｍ未満、または約１１μｍ未満のＤ９０を有する。
【0178】
いくつかの実施形態では、化合物１を含む医薬組成物は、微粒子の形態である。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約１μｍ～約１００μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約１μｍ～約９０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約１μｍ～約８０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約１μｍ～約７０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約１μｍ～約６０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約１μｍ～約５０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約１μｍ～約４０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約１μｍ～約３０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約１μｍ～約２０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約１μｍ～約１０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約１μｍ～約５μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約１００μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約９０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約８０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約７０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約６０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約５０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約４０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約３０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約２０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約１０μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約９μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約８μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約７μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約６μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約５μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約４μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約３μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約２μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約１μｍの平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約１００μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約９０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約８０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約７０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約６０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約５０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約４０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約３０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約２０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約１０μｍ未満の平均サイズを有する。いくつかの実施形態では、化合物１の微粒子は、約５μｍ未満の平均サイズを有する。
【0179】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、化合物１を含み、ここで、化合物１は、約１μｍ～約５０μｍのＤ９０を有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１μｍ～約２０μｍ、約２μｍ～約１９μｍ、約３μｍ～約１８μｍ、約４μｍ～約１７μｍ、約５μｍ～約１６μｍ、約６μｍ～約１５μｍ、約７μｍ～約１４μｍ、約８μｍ～約１３μｍ、約９μｍ～約１３μｍ、または約８μｍ～約１２μｍのＤ９０を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、化合物１を含み、ここで、化合物１は、約１μｍ超、約２μｍ超、約３μｍ超、約４μｍ超、約５μｍ超、約６μｍ超、約７μｍ超、約８μｍ超、約９μｍ超、約１０μｍ超、約１１μｍ超、約１２μｍ超、約１３μｍ超、約１４μｍ超、約１５μｍ超、約１６μｍ超、約１７μｍ超、約１８μｍ超、または約１９μｍ超のＤ９０を有する。いくつかの実施形態では、化合物１は、約２０μｍ未満、約１９μｍ未満、約１８μｍ未満、約１７μｍ未満、約１６μｍ未満、約１５μｍ未満、約１４μｍ未満、約１３μｍ未満、約１２μｍ未満、または約１１μｍ未満のＤ９０を有する。
【0180】
化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の調製方法
本明細書に記載される化学的実体および中間体の単離および精製は、必要に応じて、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせなど、任意の適切な分離または精製手順によって行うことができる。適切な分離および単離手順の具体的な例証は、以下の実施例を参照することによって得ることができる。しかしながら、他の同等の分離または単離手順も使用することができる。結晶化の前に、化合物１は、約５０％の化学純度、５５％の化学純度、６０％の化学純度、６５％の化学純度、７０％の化学純度、７５％の化学純度、８０％の化学純度、９０％の化学純度、９１％の化学純度、９２％の純度、９３％の化学純度、９４％の化学純度、９５％の化学純度、９６％の化学純度、９７％の化学純度、９８％の化学純度、９９％の化学純度、約９８％の化学純度、または約１００％の化学純度で単離され得る。
本明細書に記載される化学的実体および中間体の単離および精製は、必要に応じて、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせなど、任意の適切な分離または精製手順によって行うことができる。適切な分離および単離手順の具体的な例証は、以下の実施例を参照することによって得ることができる。しかしながら、他の同等の分離または単離手順も使用することができる。結晶化の前に、化合物１は、約５０％の化学純度、５５％の化学純度、６０％の化学純度、６５％の化学純度、７０％の化学純度、７５％の化学純度、８０％の化学純度、９０％の化学純度、９１％の化学純度、９２％の純度、９３％の化学純度、９４％の化学純度、９５％の化学純度、９６％の化学純度、９７％の化学純度、９８％の化学純度、９９％の化学純度、約９８％の化学純度、または約１００％の化学純度で単離され得る。
【0181】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は、化合物１を、約９８％未満、約９７％未満、約９６％未満、約９５％未満、約９４％未満、約９３％未満、約９２％未満、約９１％未満、約９０％未満、約８９％未満、約８８％未満、約８７％未満、約８６％未満、約８５％未満、約８４％未満、約８３％未満、約８２％未満、約８１％未満、約８０％未満、約７８％未満、約７６％未満、約７４％未満、約７２％未満、または約７０％未満の化学純度で結晶化することによって得られる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は、化合物１を、約７０％～約９９％、８０％～約９６％、約８５％～約９６％、約９０％～約９６％、約８０％～９８％、約８５％～約９８％、約９０％～約９８％、約９２％～約９８％、約９４％～９８％、または約９６％～約９８％の範囲の化学純度で結晶化することによって得られる。
【0182】
結晶形態Ｉの調製
いくつかの態様では、本開示は、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を調製する方法を提供し、該方法は、
（ａ）４－（４－クロロ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン（化合物１）および酸（例えば、シュウ酸）を溶媒に溶解する工程と、
（ｂ）工程（ａ）からの溶液またはスラリーを加熱する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた溶液またはスラリーを結晶化して、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を得る工程と
を含む。
いくつかの態様では、本開示は、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を調製する方法を提供し、該方法は、
（ａ）４－（４－クロロ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン（化合物１）および酸（例えば、シュウ酸）を溶媒に溶解する工程と、
（ｂ）工程（ａ）からの溶液またはスラリーを加熱する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた溶液またはスラリーを結晶化して、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を得る工程と
を含む。
【0183】
いくつかの実施形態では、工程（ａ）における溶媒は、アセトン、ヘプタン、水、２－ブタノール、酢酸エチル、２－プロパノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、エタノール、メチルエチルケトン、１－ペンタノール、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）における溶媒はヘプタンである。いくつかの実施形態では、工程（ａ）における溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルまたはメチルエチルケトンである。いくつかの実施形態では、工程（ａ）における溶媒は、ヘプタンとメチルエチルケトンの混合物である。
【0184】
いくつかの実施形態では、工程（ｂ）は、約５０℃で加熱される。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）は、少なくとも約５０℃に加熱される。
【0185】
いくつかの実施形態では、工程（ａ）で得られた化合物１を含む溶液の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、工程（ａ）で得られた化合物１を含む溶液の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、工程（ａ）で得られた化合物１を含む溶液の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、工程（ａ）で得られた化合物１を含む溶液の濃度は、１２５ｍｇ／ｍＬ～約１７５ｍｇ／ｍＬである。
【0186】
様々な実施形態では、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を調製する方法は、集合的に多溶媒系として理解される、二元系、三次系、またはそれ以上の溶媒系からの化合物１の再結晶を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を調製する方法は、単溶媒系または多溶媒系からの結晶化を含み、結晶化は、周囲温度より高い温度で単溶媒系または多溶媒系に化合物１を溶解することを含む。いくつかの実施形態では、単溶媒系または多溶媒系への化合物１の溶解は、約０～９０℃、５～９０℃、１０～９０℃、１５～９０℃、２０～９０℃、２５～９０℃、３０～９０℃、３５～９０℃、４０～９０℃、４５～９０℃、５０～９０℃、５５～９０℃、６０～９０℃、６５～９０℃、７０～９０℃、７５～９０℃、８０～９０℃、８５～９０℃、０～８０℃、５～８０℃、１０～８０℃、２０～８０℃、３０～８０℃、４０～８０℃、５０～８０℃、６０～８０℃、７０～８０℃、０～７０℃、５～７０℃、１０～７０℃、１５～７０℃、２０～７０℃、３０～７０℃、４０～７０℃、５０～７０℃、６０～７０℃、０～６０℃、１０～６０℃、２０～６０℃、３０～６０℃、４０～６０℃、または５０～６０℃の温度で行われる。
【0187】
様々な実施形態では、結晶化は、溶解した化合物１を含有する溶液を、例えば、約４０～１００℃、４０～９０℃、４０～８０℃、４０～７０℃、４０～６０℃、４０～５０℃、５０～１００℃、５０～９０℃、５０～８０℃、５０～７０℃、５０～６０℃、６０～１００℃、６０～９０℃、６０～８０℃、６０～７０℃、７０～１００℃、７０～９０℃、７０～８０℃、８０～１００℃、または８０～９０℃の温度に能動的に加熱することをさらに含む。様々な実施形態では、溶解した化合物１を含有する溶液を、ある期間、例えば、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間以上、加熱温度で維持する。
【0188】
様々な実施形態では、結晶化は、溶解した化合物１を含有する加熱溶液を、例えば、約０～４０℃、０～３０℃、０～２０℃、０～１０℃、１０～４０℃、１０～３０℃、１０～２０℃、２０～４０℃、２０～３０℃、２０～１０℃、または３０℃～４０℃の温度まで能動的に冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、溶解した化合物１を含有する加熱溶液を、約２０～３０℃の温度まで能動的に冷却することをさらに含む。様々な実施形態では、溶解した化合物１を含有する溶液は、このより低い温度で、ある期間、例えば、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間以上、さらに維持される。
【0189】
様々な実施形態では、能動的加熱に続く能動的冷却の工程は、複数回、例えば、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または少なくとも１０回繰り返される。いくつかの実施形態では、能動的加熱に続く能動的冷却の工程は、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回繰り返される。
【0190】
様々な実施形態では、結晶化は、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の得られた結晶を含有する溶液を濾過することをさらに含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、任意選択で、得られた結晶を、溶媒によって、例えば再結晶溶媒によって１回以上洗浄することを含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、任意選択で、例えば真空下で、得られた結晶を乾燥させることを含む。
【0191】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の化学純度は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％超である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の化学純度は、約９０％超である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の化学純度は、約９５％超である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の化学純度は、約９９％超である。化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の化学純度は、任意の利用可能な分析技術によって、例えばＨＰＬＣ分析によって測定され得る。
【0192】
様々な実施形態では、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は乾燥している。様々な実施形態では、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は、非溶媒和物である。様々な実施形態では、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は、無水和物である。様々な実施形態では、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）は無水物である。
【0193】
治療方法
別の態様では、本開示は、精巣副腎残存腫瘍（ＴＡＲＴ）または卵巣副腎残存腫瘍（ＯＡＲＴ）の処置または予防を必要とする対象において精巣副腎残存腫瘍（ＴＡＲＴ）または卵巣副腎残存腫瘍（ＯＡＲＴ）を処置または予防する方法を提供し、該方法は、対象に、化合物Ｉを含む組成物、または本明細書に記載の化合物１を含む結晶性組成物、または本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、対象は先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を有する。
別の態様では、本開示は、精巣副腎残存腫瘍（ＴＡＲＴ）または卵巣副腎残存腫瘍（ＯＡＲＴ）の処置または予防を必要とする対象において精巣副腎残存腫瘍（ＴＡＲＴ）または卵巣副腎残存腫瘍（ＯＡＲＴ）を処置または予防する方法を提供し、該方法は、対象に、化合物Ｉを含む組成物、または本明細書に記載の化合物１を含む結晶性組成物、または本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、対象は先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を有する。
【0194】
別の態様では、本開示は、先天性副腎過形成（ＣＡＨ）の処置を必要とする対象において先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法を提供し、該方法は、対象に、化合物Ｉを含む組成物、または本明細書に記載の化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）、または本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＨは古典的ＣＡＨである。いくつかの実施形態では、ＣＡＨは非古典的ＣＡＨである。
【0195】
別の態様では、本開示は、高アンドロゲン症状の改善を必要とする対象において高アンドロゲン症状を改善する方法を提供し、該方法は、対象に、化合物Ｉを含む組成物、または本明細書に記載の化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）、または本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、高アンドロゲン症状は、座瘡、多毛症、および脱毛症からなる群から選択される。
【0196】
別の態様では、本開示は、月経異常、排卵機能不全、または不妊症の処置を必要とする対象において月経不順、排卵機能不全、または不妊症を処置する方法を提供し、該方法は、対象に、記載の化合物Ｉを含む組成物、または本明細書に化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）、または本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【0197】
別の態様では、本開示は、代謝症状の改善を必要とする対象において代謝症状を改善する方法であって、対象に、本明細書に記載の化合物Ｉを含む組成物、または化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）、または本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、代謝症状は、体重、ＢＭＩ、体脂肪量、胴囲、血圧、および血糖コントロールからなる群から選択される。
【0198】
別の態様では、本開示は、機能的卵巣高アンドロゲン症および機能的副腎高アンドロゲン症（ＰＣＯＳ－ＦＯＨ＋ＦＡＨ）を伴う多嚢胞性卵巣症候群の処置を必要とする対象において機能的卵巣高アンドロゲン症および機能的副腎高アンドロゲン症（ＰＣＯＳ－ＦＯＨ＋ＦＡＨ）を伴う多嚢胞性卵巣症候群を処置する方法を提供し、該方法は、化合物Ｉを含む組成物、または本明細書に記載の化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）、または本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む。
【0199】
別の態様では、本開示は、機能性副腎高アンドロゲン症（ＰＣＯＳ－ＦＡＨ）を伴う多嚢胞性卵巣症候群の処置を必要とする対象において機能性副腎高アンドロゲン症（ＰＣＯＳ－ＦＡＨ）を伴う多嚢胞性卵巣症候群を処置する方法であって、該方法は、対象に、化合物Ｉを含む組成物、または本明細書に記載の化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）、または本明細書に記載の化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を含む医薬組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【0200】
別の態様では、本開示は、子宮内膜症の処置または子宮内膜症の症状の改善を必要とする対象において子宮内膜症を処置するかまたは子宮内膜症の症状を改善する方法を提供し、該方法は、対象に、化合物Ｉを含む組成物、または本明細書に記載の化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）、または本明細書に記載の式Ｉを含む結晶性組成物を含む医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、結晶性組成物または医薬組成物の投与は、対象が経験する疼痛の症状を改善する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物または医薬組成物の投与は、対象が経験する疼痛の症状を低減する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物または医薬組成物の投与は、対象が経験する疼痛の症状を予防する。いくつかの実施形態では、結晶性組成物または医薬組成物の投与は、対象が経験する疼痛の症状を排除する。
【0201】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ホルモンレベルの低下をもたらす。このようなホルモンには、デオキシコルチコステロン、１１－デオキシコルチゾール、コルチゾール、コルチコステロン、アルドステロン、プレグネノロン、ヒドロキシプレグネノロン、プロゲステロン、１７ａ－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオン、テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストロン、エストラジオール、エストリオール、および副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、１７ａ－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、コルチコトロピンとしても知られる副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の減少をもたらす。
【0202】
本明細書に記載される方法の様々な実施形態では、化合物Ｉを含む組成物、または結晶性組成物もしくは医薬組成物（例えば、化合物１を含む）は、約５ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、結晶性組成物または医薬組成物は、摂食状態で投与される。いくつかの実施形態では、結晶性組成物または医薬組成物は、絶食状態で投与される。いくつかの実施形態では、結晶性組成物または医薬組成物は、１日に少なくとも１回投与される。
【0203】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、組成物、または結晶性組成物もしくは医薬組成物は就寝時に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、睡眠前約４時間以内に、本明細書に記載の結晶性組成物または医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、睡眠前約３時間以内に、本明細書に記載の結晶性組成物または医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、睡眠前約２時間以内に、本明細書に記載の結晶性組成物または医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、睡眠前約１時間以内に、本明細書に記載の結晶性組成物または医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、睡眠前約３０分以内に、本明細書に記載の結晶性組成物または医薬組成物を投与する工程を含む。
【0204】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の予想される概日放出時またはその前に、本明細書に記載される結晶性組成物（例えば、化合物１を含む）または医薬組成物（例えば、化合物１を含む）の投与を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の予想される概日放出の約３～４時間前に、本明細書に記載の結晶性組成物または医薬組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の予想される概日放出の約３～４時間前に、本明細書に記載の結晶性組成物または医薬組成物を投与する工程を含む。
【0205】
本明細書に記載の方法の様々な実施形態では、方法は、対象に、追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、ＡＣＡＴ１阻害剤、または抗アンドロゲン剤である。いくつかの実施形態では、グルココルチコイドは、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、またはトリアムシノロンである。いくつかの実施形態では、ミネラルコルチコイドはフルドロコルチゾンである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、別のＣＲＦ１アンタゴニストである。
【0206】
本明細書に記載の方法の様々な実施形態では、方法は、腫瘍の外科的切除および放射線療法、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる処置をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療は外科的切除であり、外科的切除は、本明細書に記載の結晶性組成物、または本明細書に記載の結晶性組成物を含む医薬組成物の投与前、投与後、および／または投与と同時に行われる。いくつかの実施形態では、追加の治療は放射線療法であり、放射線療法は、本明細書に記載の結晶性組成物、または本明細書に記載の結晶性組成物を含む医薬組成物の投与前、投与後、および／または投与と同時に行われる。
【0207】
方法の様々な実施形態では、対象は、約９歳～約１８歳である。いくつかの実施形態では、対象は約８歳～約５５歳である。
【0208】
いくつかの態様では、４－（２－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－シクロプロピル－１－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）エチル］－５－メチル－Ｎ－（２－プロピニル）－１，３－チアゾール－２－アミン（「ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔ」）を含む結晶性組成物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔは塩（例えば、塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩など）である。ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基性部分を有する化合物を無機酸および有機酸と組み合わせることによって形成され得る。ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔの塩を調製するために使用され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔの塩を調製するために使用され得る有機酸には、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などが含まれる。ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔの薬学的に許容される塩基付加塩は、酸性部分を有する化合物を無機および有機塩基と組み合わせることによって形成され得る。ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔの塩を調製するために使用され得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、マンガン、水酸化アルミニウム、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩などが含まれる。
いくつかの実施形態では、無機塩基塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、および水酸化マグネシウム、炭酸塩、重炭酸塩、またはリン酸塩である。ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔの塩を調製するために使用され得る有機塩基には、例えば、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが含まれる。一般に、このようなｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔの塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中または有機溶媒中、あるいは一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノール）、もしくはアセトニトリル（ＡＣＮ）などの非水性媒体のうちの２つの混合物中で、少なくとも化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔおよびシュウ酸を含む。
いくつかの実施形態では、無機塩基塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、および水酸化マグネシウム、炭酸塩、重炭酸塩、またはリン酸塩である。ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔの塩を調製するために使用され得る有機塩基には、例えば、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが含まれる。一般に、このようなｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔの塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中または有機溶媒中、あるいは一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノール）、もしくはアセトニトリル（ＡＣＮ）などの非水性媒体のうちの２つの混合物中で、少なくとも化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得る。いくつかの実施形態では、結晶性組成物は、ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔおよびシュウ酸を含む。
【0209】
いくつかの実施形態では、ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔを含む結晶性組成物は、ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔおよび酸を約２：１、約１：１、またはｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔおよび酸を約１：２の比で含む。
【0210】
いくつかの実施形態では、ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔを含む組成物は、カプセル（例えば、即時放出カプセル剤または開口用カプセル剤（例えば、ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔ顆粒を含む））中にある。
【0211】
いくつかの態様において、本明細書には、ｃｒｉｎｅｃｅｒｆｏｎｔを含む組成物（例えば、結晶性組成物）を投与する方法が開示される。いくつかの実施形態では、方法は、追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤。いくつかの実施形態では、追加の治療薬はヒドロコルチゾンを含む。いくつかの実施形態では、ヒドロコルチゾンは即時放出ヒドロコルチゾンである。いくつかの実施形態では、ヒドロコルチゾンはカプセル剤（例えば、開口用カプセル剤（ａ ｃａｐｓｕｌｅ ｆｏｒ ｏｐｅｎｉｎｇ）（例えば、カプセル剤中のヒドロコルチゾン顆粒））中にある。いくつかの実施形態では、ヒドロコルチゾンは、調節放出ヒドロコルチゾン（ｍｏｄｉｆｉｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）である。いくつかの実施形態では、ヒドロコルチゾンは硬カプセル剤（例えば、調節放出硬カプセル剤（ｍｏｄｉｆｉｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ ｈａｒｄ ｃａｐｓｕｌｅ））中にある。
【0212】
他の実施形態
以下の実施形態は、本開示の様々な実施形態を例示する目的で与えられ、本開示またはその任意の態様（例えば、要素）をいかなる様式でも限定することを意味しない。以下の実施形態は、本明細書に開示される追加の要素を含み得る。特許請求の範囲によって定義される本開示の精神内に包含されるその変更および他の使用は、当業者には思い浮かぶであろう。
医薬製剤であって、
（ａ）約１０ｍｇ～約３００ｍｇの３－（４－クロロ－２－（モルホリン－４－イル）チアゾール－５－イル）－７－（１－エチルプロピル）－２，５－ジメチルピラゾロ（１，５－α）ピリミジン（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
（ｂ）ラクトース一水和物を含む、約４０重量％～約４５重量％の第１の希釈剤と、
（ｃ）微結晶性セルロースを含む、約２５重量％の第２の希釈剤と、
（ｄ）約１重量％～約６重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、
（ｅ）約０．５重量％～約５重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、
（ｆ）約４重量％のクロスカルメロースナトリウムと
を含む、医薬製剤。
２．コロイド状二酸化ケイ素を含む流動促進剤をさらに含む、実施形態１に記載の医薬製剤。
３．ステアリン酸マグネシウムを含む潤滑剤をさらに含む、実施形態１に記載の医薬製剤。
４．ステアリン酸マグネシウムが、医薬製剤の約１重量％である、実施形態３の医薬製剤。
５．ステアリン酸マグネシウムが、約２ｍｇの量である、実施形態３の医薬製剤。
６．化合物１またはその薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇの量である、実施形態１に記載の医薬製剤。
７．ラクトース一水和物が、医薬製剤の約４０．２５重量％である、実施形態１に記載の医薬製剤。
８．ラクトース一水和物が、約８０．５０ｍｇの量である、実施形態１に記載の医薬製剤。
９．微結晶性セルロースが、約５０ｍｇの量である、実施形態１に記載の医薬製剤。
１０．ヒドロキシプロピルセルロースが、医薬製剤の約３重量％である、実施形態１に記載の医薬製剤。
１１．ヒドロキシプロピルセルロースが、約６ｍｇの量である、実施形態１に記載の医薬製剤。
１２．ラウリル硫酸ナトリウムが、医薬製剤の約０．７５重量％である、実施形態１に記載の医薬製剤。
１３．ラウリル硫酸ナトリウムが、約１．５０ｍｇの量である、実施形態１に記載の医薬製剤。
１４．クロスカルメロースナトリウムが、約８ｍｇの量である、実施形態１に記載の医薬製剤。
１５．コロイド状二酸化ケイ素が、医薬製剤の約１重量％である、実施形態２に記載の医薬製剤。
１６．コロイド状二酸化ケイ素が、約２ｍｇの量である、実施形態２に記載の医薬製剤。
１７．ステアリン酸マグネシウムが、医薬製剤の約１重量％である、実施形態３に記載の医薬製剤。
１８．ステアリン酸マグネシウムが、約２ｍｇの量である、実施形態３に記載の医薬製剤。
１９．医薬製剤が錠剤形態である、実施形態１に記載の医薬製剤。
２０．医薬製剤が顆粒形態である、実施形態１に記載の医薬製剤。
２１．医薬製剤はカプセル剤中にある、実施形態１に記載の医薬製剤。
２２．医薬製剤がサシェ中に包装される、実施形態１に記載の医薬製剤。
以下の実施形態は、本開示の様々な実施形態を例示する目的で与えられ、本開示またはその任意の態様（例えば、要素）をいかなる様式でも限定することを意味しない。以下の実施形態は、本明細書に開示される追加の要素を含み得る。特許請求の範囲によって定義される本開示の精神内に包含されるその変更および他の使用は、当業者には思い浮かぶであろう。
医薬製剤であって、
（ａ）約１０ｍｇ～約３００ｍｇの３－（４－クロロ－２－（モルホリン－４－イル）チアゾール－５－イル）－７－（１－エチルプロピル）－２，５－ジメチルピラゾロ（１，５－α）ピリミジン（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
（ｂ）ラクトース一水和物を含む、約４０重量％～約４５重量％の第１の希釈剤と、
（ｃ）微結晶性セルロースを含む、約２５重量％の第２の希釈剤と、
（ｄ）約１重量％～約６重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、
（ｅ）約０．５重量％～約５重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、
（ｆ）約４重量％のクロスカルメロースナトリウムと
を含む、医薬製剤。
２．コロイド状二酸化ケイ素を含む流動促進剤をさらに含む、実施形態１に記載の医薬製剤。
３．ステアリン酸マグネシウムを含む潤滑剤をさらに含む、実施形態１に記載の医薬製剤。
４．ステアリン酸マグネシウムが、医薬製剤の約１重量％である、実施形態３の医薬製剤。
５．ステアリン酸マグネシウムが、約２ｍｇの量である、実施形態３の医薬製剤。
６．化合物１またはその薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇの量である、実施形態１に記載の医薬製剤。
７．ラクトース一水和物が、医薬製剤の約４０．２５重量％である、実施形態１に記載の医薬製剤。
８．ラクトース一水和物が、約８０．５０ｍｇの量である、実施形態１に記載の医薬製剤。
９．微結晶性セルロースが、約５０ｍｇの量である、実施形態１に記載の医薬製剤。
１０．ヒドロキシプロピルセルロースが、医薬製剤の約３重量％である、実施形態１に記載の医薬製剤。
１１．ヒドロキシプロピルセルロースが、約６ｍｇの量である、実施形態１に記載の医薬製剤。
１２．ラウリル硫酸ナトリウムが、医薬製剤の約０．７５重量％である、実施形態１に記載の医薬製剤。
１３．ラウリル硫酸ナトリウムが、約１．５０ｍｇの量である、実施形態１に記載の医薬製剤。
１４．クロスカルメロースナトリウムが、約８ｍｇの量である、実施形態１に記載の医薬製剤。
１５．コロイド状二酸化ケイ素が、医薬製剤の約１重量％である、実施形態２に記載の医薬製剤。
１６．コロイド状二酸化ケイ素が、約２ｍｇの量である、実施形態２に記載の医薬製剤。
１７．ステアリン酸マグネシウムが、医薬製剤の約１重量％である、実施形態３に記載の医薬製剤。
１８．ステアリン酸マグネシウムが、約２ｍｇの量である、実施形態３に記載の医薬製剤。
１９．医薬製剤が錠剤形態である、実施形態１に記載の医薬製剤。
２０．医薬製剤が顆粒形態である、実施形態１に記載の医薬製剤。
２１．医薬製剤はカプセル剤中にある、実施形態１に記載の医薬製剤。
２２．医薬製剤がサシェ中に包装される、実施形態１に記載の医薬製剤。
【実施例】
【0213】
以下の実施例は、本開示の使用方法をさらに説明するのに役立つ。これらの実施例は、例示目的で提示され、本開示の真の範囲を限定する役割を果たすものではない。
【0214】
本明細書に記載される方法の手順を実行する際に、特定の緩衝液、培地、試薬、細胞、培養条件などへの言及は、限定することを意図しないことが当然理解される必要があるが、当業者が、その議論が提示される特定の文脈において関心または価値があると認識するすべての関連材料を含むように読まれることになる。例えば、緩衝系または培養培地を別の緩衝系または培養培地と置換することがしばしば可能であり、それでもなお、同じではないにしても、同様の結果を達成する。当業者は、過度の実験を行うことなく、本明細書に開示される方法および手順を使用する際にその目的を最適に果たすような置換を行うことができるように、そのようなシステムおよび方法の充分な知識を有するであろう。
【0215】
実施例１－化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の調製と特徴付け
化合物Ｉを含む結晶性組成物の調製（例えば、式Ｉを含む）
１８５．０ｍｇ（０．４４１ｍｍｏｌ）の４－（４－クロロ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン（化合物１）、４５．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）のシュウ酸、および２．５ｍＬのジイソプロピルエーテルの混合物を撹拌した。１時間後、さらに１ｍＬのジイソプロピルエーテルを添加した。一晩撹拌した後、混合物を真空濾過し（ｖａｃｕｕｍ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）、得られた固形を乾燥させて、１７０ｍｇ（７６％）の、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を固形物として得た。
化合物Ｉを含む結晶性組成物の調製（例えば、式Ｉを含む）
１８５．０ｍｇ（０．４４１ｍｍｏｌ）の４－（４－クロロ－５－（２，５－ジメチル－７－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）チアゾール－２－イル）モルホリン（化合物１）、４５．０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）のシュウ酸、および２．５ｍＬのジイソプロピルエーテルの混合物を撹拌した。１時間後、さらに１ｍＬのジイソプロピルエーテルを添加した。一晩撹拌した後、混合物を真空濾過し（ｖａｃｕｕｍ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）、得られた固形を乾燥させて、１７０ｍｇ（７６％）の、化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）を固形物として得た。
【0216】
Ｘ線粉末回折
Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターンは、Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムで得た。４０ｋＶおよび４４ｍＡで最小限に作動するＣｕＫ光源（＝０．７１０７３Å）は、各サンプルを２～４０°２θで走査する。ステップサイズは０．０２°２θである。
Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターンは、Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムで得た。４０ｋＶおよび４４ｍＡで最小限に作動するＣｕＫ光源（＝０．７１０７３Å）は、各サンプルを２～４０°２θで走査する。ステップサイズは０．０２°２θである。
【0217】
化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）について得られたＸＲＰＤパターンは、以下の表１に要約され、図１に示される。
【0218】
【表1】
【0219】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２５００ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ機器で行った。インジウムを用いて機器の温度較正を行った。ＤＳＣセルは、各分析の間、毎分約５０ｍＬの窒素パージ下に維持した。試料を、標準的なクリンプされたアルミニウムパン（ｃｒｉｍｐｌｅｄ，ａｌｕｍｉｎｕｍ ｐａｎ）に入れ、毎分１０℃の速度で約２５℃から３５０℃に加熱した。化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）のＤＳＣトレースを、図２に示す。
示差走査熱量測定分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２５００ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ機器で行った。インジウムを用いて機器の温度較正を行った。ＤＳＣセルは、各分析の間、毎分約５０ｍＬの窒素パージ下に維持した。試料を、標準的なクリンプされたアルミニウムパン（ｃｒｉｍｐｌｅｄ，ａｌｕｍｉｎｕｍ ｐａｎ）に入れ、毎分１０℃の速度で約２５℃から３５０℃に加熱した。化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）のＤＳＣトレースを、図２に示す。
【0220】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｒｅｆｒｉｇｅｒａｔｅｄ Ｃｏｏｌｉｎｇ Ｓ ｙｓｔｅｍ（ＲＣＳ）９０冷却器を使用して冷却したＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５００機器を使用して行った。クラスＭの分銅を使用して機器の天秤を較正し、Ａｌｕｍｅｌ（登録商標）のキュリー点を測定することによって温度較正を行った。試料を白金試料パンに載せ、パンをＴＧ機器に載せた。パンを毎分１００℃の速度で周囲温度から３５０℃に加熱した。機器は、ＴＡ Ｔｒｉｏｓソフトウェアを使用して制御した。化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）のＴＧＡトレースを、図３に示す。
熱重量分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｒｅｆｒｉｇｅｒａｔｅｄ Ｃｏｏｌｉｎｇ Ｓ ｙｓｔｅｍ（ＲＣＳ）９０冷却器を使用して冷却したＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５００機器を使用して行った。クラスＭの分銅を使用して機器の天秤を較正し、Ａｌｕｍｅｌ（登録商標）のキュリー点を測定することによって温度較正を行った。試料を白金試料パンに載せ、パンをＴＧ機器に載せた。パンを毎分１００℃の速度で周囲温度から３５０℃に加熱した。機器は、ＴＡ Ｔｒｉｏｓソフトウェアを使用して制御した。化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）のＴＧＡトレースを、図３に示す。
【0221】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）
ＤＶＳ分析はＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００収着分析装置で行った。標準分銅および湿度の臭化ナトリウム標準を用いて機器を較正した。各分析について、試料の一部を金属コーティング石英パン（ｍｅｔａｌ－ｃｏａｔｅｄ，ｑｕａｒｔｚ ｐａｎ）に秤量した。各試料を、５～９５％ＲＨ（吸着サイクル）および９５～５％ＲＨ（脱着サイクル）の１０％相対湿度（ＲＨ）ステップで６０分の最大平衡時間、２５℃で分析した。データ収集は、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓバージョン５．５．２３を使用して行った。重量変化率の値は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（登録商標）を用いて計算した。化合物Ｉを含む結晶性組成物のＤＶＳトレース（例えば、式Ｉを含む）を、図４に示す。
ＤＶＳ分析はＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００収着分析装置で行った。標準分銅および湿度の臭化ナトリウム標準を用いて機器を較正した。各分析について、試料の一部を金属コーティング石英パン（ｍｅｔａｌ－ｃｏａｔｅｄ，ｑｕａｒｔｚ ｐａｎ）に秤量した。各試料を、５～９５％ＲＨ（吸着サイクル）および９５～５％ＲＨ（脱着サイクル）の１０％相対湿度（ＲＨ）ステップで６０分の最大平衡時間、２５℃で分析した。データ収集は、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓバージョン５．５．２３を使用して行った。重量変化率の値は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（登録商標）を用いて計算した。化合物Ｉを含む結晶性組成物のＤＶＳトレース（例えば、式Ｉを含む）を、図４に示す。
【0222】
赤外線（ＩＲ）
ＩＲスペクトルは、重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器、臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッタ、および電子温度制御（ＥＴＣ）Ｅｖｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）ＩＲソースを備えた、Ｎｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５０ Ｍｏｄｅｌ ６０８２５フーリエ変換（ＦＴ）ＩＲ分光光度計を用いて得た。機器は、ＳＭＡＲＴ ｉＴＲダイヤモンド減衰全反射率（ＡＴＲ）サンプリングアクセサリを用いて構成した。バックグラウンド（空気）および試料の単一ビーム走査を、スペクトル範囲４００～４０００ｃｍ－１にわたって、２ｃｍ－１の分解能、１２８回のシグナル平均走査（ｓｉｇｎａｌ－ａｖｅｒａｇｅｄ ｓｃａｎｓ）で収集した。波長較正は、認定ポリスチレン標準を使用して検証した。データ収集および処理は、Ｏｍｎｉｃ ９．２ソフトウェアを用いて行った。化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）のＩＲスペクトルを、図５に示す。
ＩＲスペクトルは、重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器、臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッタ、および電子温度制御（ＥＴＣ）Ｅｖｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）ＩＲソースを備えた、Ｎｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５０ Ｍｏｄｅｌ ６０８２５フーリエ変換（ＦＴ）ＩＲ分光光度計を用いて得た。機器は、ＳＭＡＲＴ ｉＴＲダイヤモンド減衰全反射率（ＡＴＲ）サンプリングアクセサリを用いて構成した。バックグラウンド（空気）および試料の単一ビーム走査を、スペクトル範囲４００～４０００ｃｍ－１にわたって、２ｃｍ－１の分解能、１２８回のシグナル平均走査（ｓｉｇｎａｌ－ａｖｅｒａｇｅｄ ｓｃａｎｓ）で収集した。波長較正は、認定ポリスチレン標準を使用して検証した。データ収集および処理は、Ｏｍｎｉｃ ９．２ソフトウェアを用いて行った。化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）のＩＲスペクトルを、図５に示す。
【0223】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎ ｖ３．２ソフトウェアを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ分光計で取得した。試料をＣＤ３ＯＤに溶解し、得られた溶液を、その後のデータ取得のために５ｍｍ ＮＭＲチューブに移した。データ収集パラメータを表１４に示す。プログラムＭＮｏｖａを用いてスペクトルを処理し、ＣＤ３ＯＤ（３．３１ｐｐｍ）中の残留プロトンの化学シフトを参照した。化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図６に示す。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎ ｖ３．２ソフトウェアを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ分光計で取得した。試料をＣＤ３ＯＤに溶解し、得られた溶液を、その後のデータ取得のために５ｍｍ ＮＭＲチューブに移した。データ収集パラメータを表１４に示す。プログラムＭＮｏｖａを用いてスペクトルを処理し、ＣＤ３ＯＤ（３．３１ｐｐｍ）中の残留プロトンの化学シフトを参照した。化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図６に示す。
【0224】
ラマン
ラマンアクセサリーを備えたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｍｏｄｅｌ ｉＳ５０フーリエ変換（ＦＴ）ＩＲ分光光度計を利用して、ラマンスペクトルを得た。システムは、ヒ化インジウムガリウム（ＩｎＧａＡｓ）検出器、フッ化カルシウム（ＣａＦ２）ビームスプリッタ、および１０６４ｎｍで作動する２．５Ｗレーザを備える。モジュールは、１８０°反射サンプリングアクセサリで構成した。試料は、スライドガラス上に粒子を載せることによって調製した。各ＦＴ－ラマンスペクトルは、スペクトル範囲１００～３７００ｃｍ－１にわたって、４ｃｍ－１の分解能、２５６個のシグナル平均走査で、０．５０Ｗのレーザ出力を用いて収集した。波長較正はポリスチレンを用いて検証した。データ取得および処理を、Ｏｍｎｉｃ ９．７ソフトウェアを用いて行った。化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）のラマンスペクトルを、図７に示す。
ラマンアクセサリーを備えたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｍｏｄｅｌ ｉＳ５０フーリエ変換（ＦＴ）ＩＲ分光光度計を利用して、ラマンスペクトルを得た。システムは、ヒ化インジウムガリウム（ＩｎＧａＡｓ）検出器、フッ化カルシウム（ＣａＦ２）ビームスプリッタ、および１０６４ｎｍで作動する２．５Ｗレーザを備える。モジュールは、１８０°反射サンプリングアクセサリで構成した。試料は、スライドガラス上に粒子を載せることによって調製した。各ＦＴ－ラマンスペクトルは、スペクトル範囲１００～３７００ｃｍ－１にわたって、４ｃｍ－１の分解能、２５６個のシグナル平均走査で、０．５０Ｗのレーザ出力を用いて収集した。波長較正はポリスチレンを用いて検証した。データ取得および処理を、Ｏｍｎｉｃ ９．７ソフトウェアを用いて行った。化合物Ｉを含む結晶性組成物（例えば、式Ｉを含む）のラマンスペクトルを、図７に示す。
【0225】
実施例２－化合物１を含む製剤
一般的な製造手順
関連する賦形剤を手動でふるいにかけ、次いで乾燥混合した（ｄｒｙ ｍｉｘｅｄ）。バインダー溶液を添加し、混合物を湿式造粒（ｗｅｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）に供した。次いで、顆粒を湿式粉砕し、乾燥させた。得られた顆粒を乾式粉砕し、他の関連する一般的な顆粒および賦形剤に添加した。次いで、混合物を目標錠剤重量まで錠剤に圧縮した。
一般的な製造手順
関連する賦形剤を手動でふるいにかけ、次いで乾燥混合した（ｄｒｙ ｍｉｘｅｄ）。バインダー溶液を添加し、混合物を湿式造粒（ｗｅｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）に供した。次いで、顆粒を湿式粉砕し、乾燥させた。得られた顆粒を乾式粉砕し、他の関連する一般的な顆粒および賦形剤に添加した。次いで、混合物を目標錠剤重量まで錠剤に圧縮した。
【0226】
最小限の量および数の賦形剤を用いて顆粒を開発した。顆粒は、界面活性剤および結合剤、ならびに、いくつかの場合では超崩壊剤を含む化合物１（「Ｔｉｌｄａｃｅｒｆｏｎｔ」）を含んでいた。顆粒化が成功した後、他の賦形剤を添加して圧縮を可能にした。これらの賦形剤には、圧縮助剤、潤滑剤、粘着防止剤、および超崩壊剤が含まれた。
【0227】
以下の表１は、錠剤および顆粒形態の両方でＴｉｌｄａｃｅｒｆｏｎｔを含む製剤を要約する。
【0228】
【表2-1】
【0229】
【表2-2】
【0230】
実施例３－化合物１を含む結晶性組成物の安定性
本明細書に記載される方法を含んで調製される結晶性組成物の安定性を決定するために、化合物１およびシュウ酸を含む結晶性組成物を製剤化した。化合物１－シュウ酸共結晶を含む結晶性組成物の試料を、透明な低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）バッグに詰め、バッグをねじってストリップシールで結ぶことによって閉じた。次いで、透明なＬＤＰＥバッグを、ねじってストリップシールで結んだ黒色のＬＤＰＥバッグに入れた。次いで、バッグを高密度ポリエチレン容器に入れた。
本明細書に記載される方法を含んで調製される結晶性組成物の安定性を決定するために、化合物１およびシュウ酸を含む結晶性組成物を製剤化した。化合物１－シュウ酸共結晶を含む結晶性組成物の試料を、透明な低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）バッグに詰め、バッグをねじってストリップシールで結ぶことによって閉じた。次いで、透明なＬＤＰＥバッグを、ねじってストリップシールで結んだ黒色のＬＤＰＥバッグに入れた。次いで、バッグを高密度ポリエチレン容器に入れた。
【0231】
次いで、試料を加速劣化条件（４０±２℃／７５±５％相対湿度（ＲＨ））または長期保存条件（２５±２℃／６０±５％ＲＨ）に供した。各条件における試料安定性測定は、ベースライン時（加速劣化条件または長期保存条件への曝露前）、および上記条件への曝露後１ヶ月、２ヶ月、および３ヶ月で測定した。試料の安定性測定は、試料の物理的外観（例えば、色および形態）の記載、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ）による同定、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）による同定、含水量（％重量／重量ベースでＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ（ＫＦ）によって測定）、関連物質（例えば、不純物）の同定、ならびに、高速液体クロマトグラフィー（（ＨＰＬＣ）無水ベースおよび無溶媒ベースの重量／重量％で測定）。
【0232】
表３は、１～３ヶ月間にわたる加速劣化条件に曝露された試料から得られた測定の結果を要約する。表４は、１～３ヶ月間にわたる長期保存条件に曝露された試料から得られた試験の結果を要約する。
【0233】
【表3-1】
【0234】
【表3-2】
【0235】
表３からの上記データは、化合物１－シュウ酸共結晶が加速劣化条件（４０±２℃／７５±５％ＲＨ）で３ヶ月まで安定していることを示す。
【0236】
【表4-1】
【0237】
【表4-2】
【0238】
表４からの上記データは、化合物１－シュウ酸共結晶が長期保存条件（２５±２℃／６０±５％ＲＨ）で３ヶ月まで安定であることを示す。
【0239】
実施例４－ ６ヶ月間の化合物１を含む結晶性組成物の安定性
実施例３で調製した化合物１－シュウ酸共結晶を含む結晶性組成物の試料を加速劣化条件（４０±２℃／７５±５％相対湿度（ＲＨ））または長期保存条件（２５±２℃／６０±５％ＲＨ）に供する。各条件における試料の安定性測定は、ベースライン（加速劣化条件または長期保存条件への曝露前）、ならびに上記条件への曝露後４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１４ヶ月、１６ヶ月、および１８ヶ月で測定する。試料の安定性測定は、試料の物理的外観（例えば、色および形態）の記載、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ）による同定、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）による同定、含水量（％重量／重量ベースでＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ（ＫＦ）によって測定）、関連物質（例えば、不純物）の同定、ならびに、高速液体クロマトグラフィー（（ＨＰＬＣ）無水ベースおよび無溶媒ベースの重量／重量％で測定される）。
実施例３で調製した化合物１－シュウ酸共結晶を含む結晶性組成物の試料を加速劣化条件（４０±２℃／７５±５％相対湿度（ＲＨ））または長期保存条件（２５±２℃／６０±５％ＲＨ）に供する。各条件における試料の安定性測定は、ベースライン（加速劣化条件または長期保存条件への曝露前）、ならびに上記条件への曝露後４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１４ヶ月、１６ヶ月、および１８ヶ月で測定する。試料の安定性測定は、試料の物理的外観（例えば、色および形態）の記載、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ）による同定、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）による同定、含水量（％重量／重量ベースでＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ（ＫＦ）によって測定）、関連物質（例えば、不純物）の同定、ならびに、高速液体クロマトグラフィー（（ＨＰＬＣ）無水ベースおよび無溶媒ベースの重量／重量％で測定される）。
【0240】
化合物１－シュウ酸共結晶を含む結晶性組成物の試料は、試料の安定性測定によって実証されるように、上記条件への曝露後の４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１４ヶ月、１６ヶ月、および１８ヶ月に安定するであろう。上記条件への曝露の４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１４ヶ月、１６ヶ月、および１８ヶ月の上記試料の安定性測定は、表３および表４に列挙される結果に従うであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】