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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-31
(54)【発明の名称】ピリジル含有化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20241024BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20241024BHJP
C07D 413/14 20060101ALI20241024BHJP
C07D 405/14 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/4725 20060101ALI20241024BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20241024BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241024BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14 CSP
C07D471/04 113
C07D413/14
C07D405/14
A61K31/506
A61K31/444
A61K31/4439
A61K31/4709
A61K31/4725
A61P35/00
A61P35/02
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024523981
(86)(22)【出願日】2022-10-28
(85)【翻訳文提出日】2024-04-22
(86)【国際出願番号】 CN2022128251
(87)【国際公開番号】W WO2023072248
(87)【国際公開日】2023-05-04
(31)【優先権主張番号】202111269381.X
(32)【優先日】2021-10-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202210233624.2
(32)【優先日】2022-03-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202210849103.X
(32)【優先日】2022-07-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202211274771.0
(32)【優先日】2022-10-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516089784
【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６９ Ｙｕｚｈｏｕ Ｓｏｕｔｈ Ｒｄ．，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０６２ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001195
【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】劉 飛
(72)【発明者】
【氏名】徐 宏 江
(72)【発明者】
【氏名】彭 岩
(72)【発明者】
【氏名】施 偉
(72)【発明者】
【氏名】周 佳 偉
(72)【発明者】
【氏名】顧 佳 佳
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC60
4C086BC67
4C086CB09
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC41
(57)【要約】
本開示は、式Ｉで示されるピリジル含有化合物及びその製造方法を提供し、腫瘍を治療する医薬物の製造における使用にも関する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体。【化1】
（式中、Ｒ１は、－ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－ＮＨ－または（Ｃ１～６アルキル）２Ｎ－から選択され；
環Ａは、Ｃ６～１０芳香環基または５～１０員のヘテロ芳香環基から選択され；
Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ－、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル－Ｓ－、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１～６アルキル、ＲａＮＨ－または（Ｒａ）２Ｎ－から選択され；
Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３～１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルＯ－または５～６員のヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、３または４から選択され；
Ｒ２は、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルから選択される。）
【請求項2】
前記Ｒ１は、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－またはＣ１～４アルキル－ＮＨ－または（Ｃ１～４アルキル）２Ｎ－から選択され；あるいは、前記Ｒ１は、－ＮＨ２、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－またはＣ１～３アルキル－ＮＨ－または（Ｃ１～３アルキル）２Ｎ－から選択され；
あるいは、前記Ｒ１は、－ＮＨ２、イソプロピル－Ｏ－またはメチル－ＮＨ－から選択され；
あるいは、前記Ｒ１は、－ＮＨ２またはイソプロピル－Ｏ－から選択され；
あるいは、前記Ｒ１は、－ＮＨ２から選択される、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体。
【請求項3】
前記環Ａは、フェニルまたは５～１０員のヘテロ芳香環基から選択され；あるいは、前記環Ａは、５員、６員、７員、８員、９員または１０員のヘテロ芳香環基から選択され；
あるいは、前記環Ａは、５～６員または９～１０員のヘテロ芳香環基から選択され；
あるいは、前記環Ａは、１０員のヘテロ芳香環基から選択され；
あるいは、前記環Ａは、５～６員のヘテロ芳香環基から選択され；
あるいは、前記環Ａは、６員のヘテロ芳香環基から選択され；
あるいは、前記環Ａは、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、キノリル、インダゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、フラニル、ピラニル、チエニル、ピロリル、ピラジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、インドリル、ナフチリジニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはベンゾフラニルから選択され；
あるいは、前記環Ａは、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、インダゾリル、ナフチリジニルまたはイソキノリニルから選択され；
あるいは、前記環Ａは、ピリミジニルまたはピリジルから選択され；
あるいは、前記環Ａは、ピリミジニルから選択され；
あるいは、前記環Ａは、ピリジルから選択され；
あるいは、前記環Ａは、ピラゾリルまたはイソオキサゾリルから選択され；
あるいは、前記環Ａは、キノリル、インダゾリル、ナフチリジニルまたはイソキノリニルから選択され；
あるいは、前記環Ａは、
【化2】
から選択される、請求項１または２に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体。
【請求項4】
前記Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－、Ｃ１～４アルキル－Ｓ－、ハロゲン化Ｃ１～４アルキル－Ｏ－、ハロゲン化Ｃ１～４アルキル－Ｓ－、ハロゲン化Ｃ１～４アルキル、ＲａＮＨ－または（Ｒａ）２Ｎ－から選択され；あるいは、前記Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－、Ｃ１～３アルキル－Ｓ－、ハロゲン化Ｃ１～３アルキル－Ｏ－、ハロゲン化Ｃ１～３アルキル－Ｓ－、ハロゲン化Ｃ１～３アルキル、ＲａＮＨ－または（Ｒａ）２Ｎ－から選択され；
あるいは、前記Ｒは、フッ素、塩素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－、ハロゲン化Ｃ１～３アルキルまたはＲａＮＨ－から選択され；
あるいは、前記Ｒは、フッ素、ＣＮ、ＮＨ２、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはＲａＮＨ－から選択され；
あるいは、前記Ｒは、フッ素、ＣＮ、ＮＨ２、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、
【化3】
から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体。
【請求項5】
前記Ｒａは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２または５～６員のヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく；あるいは、前記Ｒａは、Ｃ１～３アルキル、Ｃ５～６シクロアルキルまたは５～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２または５～６員のヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく；
あるいは、前記Ｒａは、Ｃ１～３アルキルまたは５～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２または５～６員のヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく；
あるいは、前記Ｒａは、Ｃ１～３アルキルまたは６員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｒａは、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２または６員のヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく；
あるいは、前記Ｒａは、メチル、エチル、プロピルまたはテトラヒドロピラニルから選択され、前記Ｒａは、１つまたは複数のフッ素またはジオキサンによって置換されていてもよく；
あるいは、前記Ｒａは、ＦＣＨ２ＣＨ２－、Ｆ２ＣＨＣＨ２－、Ｆ３ＣＣＨ２－、ＣＦ３ＣＨ（ＣＨ３）－、ＣＨ３ＣＦ２ＣＨ２－、テトラヒドロピラニルまたはジオキサン－ＣＨ２－から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体。
【請求項6】
ｎは、０、１、２または３から選択され；あるいは、ｎは、０、１または２から選択され；
あるいは、ｎは、０または１から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体。
【請求項7】
Ｒ２は、シクロプロピルから選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体。
【請求項8】
構造単位【化4】
は、
【化5】
から選択され；
あるいは、構造単位
【化6】
は、
【化7】
から選択され；
あるいは、構造単位
【化8】
は、
【化9】
から選択され；
あるいは、構造単位
【化10】
は、
【化11】
から選択され；
あるいは、構造単位
【化12】
は、
【化13】
から選択され；
あるいは、構造単位
【化14】
は、
【化15】
から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体。
【請求項9】
構造単位【化16】
は、
【化17】
から選択され；
所望により、構造単位
【化18】
は、
【化19】
から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体。
【請求項10】
式Ｉ－１、Ｉ－２で示される化合物、その薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体。【化20】
（式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４またはＴ５はそれぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣＨから選択され、ただし、１つ以下が結合から選択され、少なくとも１つがＮから選択され；
【化21】
は、単結合または二重結合を表し；
所望により、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４またはＴ５はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨから選択され、少なくとも１つがＮから選択され；
あるいは、Ｔ２及びＴ４は、Ｎから選択され、Ｔ１、Ｔ３及びＴ５は、ＣＨから選択され；
あるいは、Ｔ３は、Ｎから選択され、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ４及びＴ５は、ＣＨから選択され；
あるいは、Ｔ２は、Ｎから選択され、Ｔ１、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、ＣＨから選択される。）
【請求項11】
構造単位【化22】
は、
【化23】
から選択され；
あるいは、構造単位
【化24】
は、
【化25】
から選択され；
あるいは、構造単位
【化26】
は、
【化27】
から選択され；
あるいは、構造単位
【化28】
【化29】
から選択され；
あるいは、構造単位
【化30】
は、
【化31】
から選択され；
あるいは、構造単位
【化32】
は、
【化33】
から選択される、請求項１０に記載の式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体。
【請求項12】
下記の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体。【化34】
【化35】
【化36】
【化37】
【化38】
【化39】
【化40】
【請求項13】
請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項14】
請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、または請求項１３に記載の医薬組成物の、各種ＸＰＯ－１関連疾患を治療する薬物の製造における使用であって、所望により、前記各種ＸＰＯ－１関連疾患は、腫瘍から選択され；
あるいは、前記各種ＸＰＯ－１関連疾患は、白血病またはリンパ腫から選択される、使用。
【請求項15】
請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、または請求項１３に記載の医薬組成物の、各種ＸＰＯ－１関連疾患を治療するための使用であって、所望により、前記各種ＸＰＯ－１関連疾患は、腫瘍から選択され；
あるいは、前記各種ＸＰＯ－１関連疾患は、白血病またはリンパ腫から選択される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本開示は、２０２１年１０月２９日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された第２０２１１１２６９３８１．Ｘ号の中国発明特許出願、２０２２年０３月１０日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された第２０２２１０２３３６２４．２号の中国発明特許出願、２０２２年０７月１９日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された第２０２２１０８４９１０３．Ｘ号の中国発明特許出願、及び２０２２年１０月１８日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された第２０２２１１２７４７７１．０号の中国発明特許出願の権益及び優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、２０２１年１０月２９日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された第２０２１１１２６９３８１．Ｘ号の中国発明特許出願、２０２２年０３月１０日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された第２０２２１０２３３６２４．２号の中国発明特許出願、２０２２年０７月１９日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された第２０２２１０８４９１０３．Ｘ号の中国発明特許出願、及び２０２２年１０月１８日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された第２０２２１１２７４７７１．０号の中国発明特許出願の権益及び優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は医薬化学分野に属し、ピリジル含有化合物（核外輸送タンパク質阻害剤）及びその製造方法を提供し、腫瘍を治療する薬物の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【0003】
核外輸送タンパク質－１（ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１（ＣＲＭ－１及びＸＰＯ－１とも呼ばれる））は、一部の重要な成長調節タンパク質及び腫瘍抑制因子を真核細胞の細胞核から細胞質へ輸送するための重要な「キャリア」タンパク質となっている。核外輸送タンパク質－１の流出が異常に高くなると（例えば、ＸＰＯ－１の過剰発現に起因する。）、これらの核調節因子の枯渇は様々な疾患を引き起こす恐れがある。
【0004】
ＸＰＯ１は、腫瘍抑制因子（例えば、ｐ５３、ｐ２７、ＦＯＸＯ１、ＩｋＢ）を輸送する唯一の核外輸送因子であり、様々な固形腫瘍及び血液系悪性腫瘍（例えばＧＢＭ、卵巣癌、膵臓癌、子宮頸癌、ＡＭＬ、ＭＭ、ＣＬＬ及びＮＨＬ）において過剰発現する。ここで、ＸＰＯ１が癌を発症する主なポイントは、ＸＰＯ１タンパク質が複数タイプの癌細胞において過剰発現し、かつ増殖した細胞周期に関連し、細胞核中の腫瘍抑制タンパク質（例えば、ｐ５３、ｐ２７、ＦＯＸＯ１、ＩｋＢ）を枯渇させ、癌細胞の成長を可能にすることである（例えば、Ｍ．Ｌ．Ｃｒｏｃｈｉｅｒｅ等、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔｖ．７、ｐ１８６３～１８７７（２０１５））。一般に、選択的核外輸送タンパク質阻害剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｅｘｐｏｒｔ、ＳＩＮＥ）は、Ｅｘｐｏｒｔｉｎ－１（ＸＰＯ１、ＣＲＭ１（染色体維持タンパク質１）とも呼ばれる）のカーゴ結合ポケットにおける５２８位のシステイン（Ｃｙｓ５２８）に共有結合することにより、カーゴタンパク質（ｃａｒｇｏ ｐｒｏｔｅｉｎ）の核外輸送を阻害し、抗増殖効果を発揮する小分子である。ＸＰＯ１と細胞核内の活性化低分子Ｇタンパク質Ｒａｎ（Ｒａｎ－ＧＴＰ）との相互作用は、核外輸送シグナル（Ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｓｉｇｎａｌ、ＮＥＳ）と呼ばれる疎水性残基の短いアミノ酸配列を含むカーゴタンパク質への結合を促進する。
【0005】
前臨床結果によると、同様の病理が多くの炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患にも関与している。したがって、たとえば、グルココルチコイドは広く使用されている抗炎症薬及び免疫調節薬であり、その治療効果／作用機序は主に、ステロイド活性化グルココルチコイド受容体（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＧＲ）を十分回復することによって、ＮＦ－κＢなどの転写因子の細胞核における過剰活性を干渉することである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
現在、ＸＰＯ－１の過度流出に起因する疾患を抑制する医薬物は、臨床効果を有することは米国ＦＤＡによって証明されているが、依然として多くの疾患に対して新しい薬剤治療が緊急に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本開示は、式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体を提供する。
【0008】
【化1】
【0009】
（式中、Ｒ１は、－ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－ＮＨ－または（Ｃ１～６アルキル）２Ｎ－から選択され；
環Ａは、Ｃ６～１０芳香環基または５～１０員のヘテロ芳香環基から選択され；
Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ－、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル－Ｓ－、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１～６アルキル、ＲａＮＨ－または（Ｒａ）２Ｎ－から選択され；
Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３～１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルＯ－または５～６員のヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、３または４から選択され；
Ｒ２は、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルから選択される。）
環Ａは、Ｃ６～１０芳香環基または５～１０員のヘテロ芳香環基から選択され；
Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ－、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル－Ｓ－、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル、３～１０員のヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１～６アルキル、ＲａＮＨ－または（Ｒａ）２Ｎ－から選択され；
Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキルまたは３～１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルＯ－または５～６員のヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、３または４から選択され；
Ｒ２は、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルから選択される。）
【0010】
一部の実施形態において、前記Ｒ１は、－ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－またはＣ１～４アルキル－ＮＨ－または（Ｃ１～４アルキル）２Ｎ－から選択される。
【0011】
一部の実施形態において、前記Ｒ１は、－ＮＨ２、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－またはＣ１～３アルキル－ＮＨ－または（Ｃ１～３アルキル）２Ｎ－から選択される。
【0012】
一部の実施形態において、前記Ｒ１は、－ＮＨ２、イソプロピル－Ｏ－またはメチル－ＮＨ－から選択される。一部の実施形態において、前記Ｒ１は、－ＮＨ２、またはイソプロピル－Ｏ－から選択される。一部の実施形態において、前記Ｒ１は、－ＮＨ２から選択される。
【0013】
一部の実施形態において、環Ａは、フェニルまたは５～１０員のヘテロ芳香環基から選択される。一部の実施形態において、環Ａは、５員、６員、７員、８員、９員または１０員のヘテロ芳香環基から選択される。一部の実施形態において、環Ａは、５～６員または９～１０員のヘテロ芳香環基から選択される。一部の実施形態において、環Ａは、６員または１０員のヘテロ芳香環基から選択される。一部の実施形態において、環Ａは、１０員のヘテロ芳香環基から選択される。一部の実施形態において、環Ａは、５～６員のヘテロ芳香環基から選択される。一部の実施形態において、環Ａは、６員のヘテロ芳香環基から選択される。
【0014】
一部の実施形態において、環Ａは、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、キノリル、インダゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、フラニル、ピラニル、チエニル、ピロリル、ピラジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、インドリル、ナフチリジニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニルから選択される。
【0015】
一部の実施形態において、環Ａは、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、インダゾリル、ナフチリジニルまたはイソキノリニルから選択される。いくつかの具体的な実施形態において、環Ａは、ピリミジニルまたはピリジルから選択され；いくつかの具体的な実施形態において、環Ａは、ピリミジニルから選択され；いくつかの具体的な実施形態において、環Ａは、ピリジルから選択され；いくつかの具体的な実施形態において、環Ａは、ピラゾリルまたはイソオキサゾリルから選択され；いくつかの具体的な実施形態において、環Ａは、キノリル、インダゾリル、ナフチリジニルまたはイソキノリニルから選択され；いくつかの具体的な実施形態において、環Ａは、キノリルまたはナフチリジニルから選択される。
【0016】
一部の実施形態において、環Ａは、
【0017】
【化2】
【0018】
から選択される。
一部の実施形態において、環Ａは、
一部の実施形態において、環Ａは、
【0019】
【化3】
【0020】
から選択される。
別の一部の実施形態において、環Ａは、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、インダゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラジニル、イソチアゾリル、オキサゾリルまたはインドリルから選択される。
別の一部の実施形態において、環Ａは、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、インダゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラジニル、イソチアゾリル、オキサゾリルまたはインドリルから選択される。
【0021】
別の一部の実施形態において、環Ａは、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、キノリルまたはインダゾリルから選択される。
【0022】
別の一部の実施形態において、環Ａは、
【0023】
【化4】
【0024】
から選択される。
別の一部の実施形態において、環Ａは、
別の一部の実施形態において、環Ａは、
【0025】
【化5】
【0026】
から選択される。
一部の実施形態において、前記Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－、Ｃ１～４アルキル－Ｓ－、ハロゲン化Ｃ１～４アルキル－Ｏ－、ハロゲン化Ｃ１～４アルキル－Ｓ－、ハロゲン化Ｃ１～４アルキル、ＲａＮＨ－または（Ｒａ）２Ｎ－から選択される。
一部の実施形態において、前記Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－、Ｃ１～４アルキル－Ｓ－、ハロゲン化Ｃ１～４アルキル－Ｏ－、ハロゲン化Ｃ１～４アルキル－Ｓ－、ハロゲン化Ｃ１～４アルキル、ＲａＮＨ－または（Ｒａ）２Ｎ－から選択される。
【0027】
一部の実施形態において、前記Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－、Ｃ１～３アルキル－Ｓ－、ハロゲン化Ｃ１～３アルキル－Ｏ－、ハロゲン化Ｃ１～３アルキル－Ｓ－、ハロゲン化Ｃ１～３アルキル、ＲａＮＨ－または（Ｒａ）２Ｎ－から選択される。一部の実施形態において、前記Ｒは、フッ素、塩素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－、ハロゲン化Ｃ１～３アルキルまたはＲａＮＨ－から選択される。
【0028】
一部の実施形態において、前記Ｒは、フッ素、ＣＮ、ＮＨ２、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはＲａＮＨ－から選択される。
【0029】
一部の実施形態において、前記Ｒａは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２または５～６員のヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
【0030】
一部の実施形態において、前記Ｒａは、Ｃ１～３アルキル、Ｃ５～６シクロアルキルまたは５～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２または５～６員のヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
【0031】
一部の実施形態において、前記Ｒａは、Ｃ１～３アルキルまたは５～６員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｒａは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２または５～６員のヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
【0032】
一部の実施形態において、前記Ｒａは、Ｃ１～３アルキルまたは６員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｒａは、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２または６員のヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
【0033】
一部の実施形態において、前記Ｒａは、メチル、エチル、プロピルまたはテトラヒドロピラニルから選択され、前記Ｒａは、１つまたは複数のフッ素またはジオキサンによって置換されていてもよい。
【0034】
一部の実施形態において、前記Ｒａは、ＦＣＨ２ＣＨ２－、Ｆ２ＣＨＣＨ２－、Ｆ３ＣＣＨ２－、ＣＦ３ＣＨ（ＣＨ３）－、ＣＨ３ＣＦ２ＣＨ２－、テトラヒドロピラニルまたはジオキサン－ＣＨ２－から選択される。
【0035】
一部の実施形態において、前記Ｒは、フッ素、ＣＮ、ＮＨ２、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、
【0036】
【化6】
【0037】
から選択される。
一部の実施形態において、ｎは、０、１、２または３から選択される。
一部の実施形態において、ｎは、０、１、２または３から選択される。
【0038】
一部の実施形態において、ｎは、０、１または２から選択されから選択される。
一部の実施形態において、ｎは、０または１から選択される。一部の実施形態において、ｎは、０から選択され、一部の実施形態において、ｎは、１から選択される。
一部の実施形態において、ｎは、０または１から選択される。一部の実施形態において、ｎは、０から選択され、一部の実施形態において、ｎは、１から選択される。
【0039】
一部の実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピルから選択される。
一部の実施形態において、構造単位
一部の実施形態において、構造単位
【0040】
【化7】
【0041】
は、
【0042】
【化8】
【0043】
から選択される。
一部の実施形態において、構造単位
一部の実施形態において、構造単位
【0044】
【化9】
【0045】
は、
【0046】
【化10】
【0047】
から選択される。
一部の実施形態において、構造単位
一部の実施形態において、構造単位
【0048】
【化11】
【0049】
は、
【0050】
【化12】
【0051】
から選択される。一部の実施形態において、構造単位
【0052】
【化13】
【0053】
は、
【0054】
【化14】
【0055】
から選択される。一部の実施形態において、構造単位
【0056】
【化15】
【0057】
は、
【0058】
【化16】
【0059】
から選択される。
一部の実施形態において、構造単位
一部の実施形態において、構造単位
【0060】
【化17】
【0061】
は、
【0062】
【化18】
【0063】
から選択される。
一部の実施形態において、構造単位
一部の実施形態において、構造単位
【0064】
【化19】
【0065】
は、
【0066】
【化20】
【0067】
から選択される。
一部の実施形態において、構造単位
一部の実施形態において、構造単位
【0068】
【化21】
【0069】
は、
【0070】
【化22】
【0071】
から選択される。
別の一部の実施形態において、構造単位
別の一部の実施形態において、構造単位
【0072】
【化23】
【0073】
は、
【0074】
【化24】
【0075】
から選択される。
一部の実施形態において、構造単位
一部の実施形態において、構造単位
【0076】
【化25】
【0077】
は、
【0078】
【化26】
【0079】
から選択される。
一部の実施形態において、構造単位
一部の実施形態において、構造単位
【0080】
【化27】
【0081】
は、
【0082】
【化28】
【0083】
から選択される。
一部の実施形態において、構造単位
一部の実施形態において、構造単位
【0084】
【化29】
【0085】
は、
【0086】
【化30】
【0087】
から選択される。
一部の実施形態において、構造単位
一部の実施形態において、構造単位
【0088】
【化31】
【0089】
は、
【0090】
【化32】
【0091】
から選択される。一部の実施形態において、構造単位
【0092】
【化33】
【0093】
は、
【0094】
【化34】
【0095】
から選択される。
一部の実施形態において、構造単位
一部の実施形態において、構造単位
【0096】
【化35】
【0097】
は、
【0098】
【化36】
【0099】
から選択される。
別の一部の実施形態において、構造単位
別の一部の実施形態において、構造単位
【0100】
【化37】
【0101】
は、
【0102】
【化38】
【0103】
から選択される。
一部の実施形態において、構造単位
一部の実施形態において、構造単位
【0104】
【化39】
【0105】
は、
【0106】
【化40】
【0107】
から選択される。
別の一部の実施形態において、構造単位
別の一部の実施形態において、構造単位
【0108】
【化41】
【0109】
は、
【0110】
【化42】
【0111】
から選択される。
別の一部の実施形態において、構造単位
別の一部の実施形態において、構造単位
【0112】
【化43】
【0113】
は、
【0114】
【化44】
【0115】
から選択される。
一部の実施形態において、前記式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体は、式Ｉ－１、Ｉ－２で示される化合物、その薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体から選択される。
一部の実施形態において、前記式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体は、式Ｉ－１、Ｉ－２で示される化合物、その薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体から選択される。
【0116】
【化45】
【0117】
（式中、Ｒ、ｎは本開示に記載のとおりである。）
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４またはＴ５はそれぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣＨから選択され、ただし、１つ以下が結合から選択され、少なくとも１つがＮから選択され；
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４またはＴ５はそれぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣＨから選択され、ただし、１つ以下が結合から選択され、少なくとも１つがＮから選択され；
【0118】
【化46】
【0119】
は、単結合または二重結合を表す。
一部の実施形態において、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４またはＴ５はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨから選択され、少なくとも１つがＮから選択される。
一部の実施形態において、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４またはＴ５はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨから選択され、少なくとも１つがＮから選択される。
【0120】
一部の実施形態において、Ｔ２及びＴ４は、Ｎから選択され、Ｔ１、Ｔ３及びＴ５は、ＣＨから選択される。
【0121】
一部の実施形態において、Ｔ３は、Ｎから選択され、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ４及びＴ５は、ＣＨから選択される。
【0122】
一部の実施形態において、Ｔ２は、Ｎから選択され、Ｔ１、Ｔ３、Ｔ４及びＴ５は、ＣＨから選択される。
【0123】
一部の実施形態において、構造単位
【0124】
【化47】
【0125】
は、
【0126】
【化48】
【0127】
から選択される。
一部の実施形態において、構造単位
一部の実施形態において、構造単位
【0128】
【化49】
【0129】
は、
【0130】
【化50】
【0131】
から選択される。
一部の実施形態において、構造単位
一部の実施形態において、構造単位
【0132】
【化51】
【0133】
は、
【0134】
【化52】
【0135】
から選択される。一部の実施形態において、構造単位
【0136】
【化53】
【0137】
は、
【0138】
【化54】
【0139】
から選択される。一部の実施形態において、構造単位
【0140】
【化55】
【0141】
は、
【0142】
【化56】
【0143】
から選択される。一部の実施形態において、構造単位
【0144】
【化57】
【0145】
は、
【0146】
【化58】
【0147】
から選択される。
一部の実施形態において、本開示は、上記で定義された変数およびその実施形態、ならびにそれらの任意の組み合わせを包含する。
一部の実施形態において、本開示は、上記で定義された変数およびその実施形態、ならびにそれらの任意の組み合わせを包含する。
【0148】
前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環基中のヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄から選択され、他の環原子は炭素から選択される。前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環基中のヘテロ原子は、窒素または酸素から選択され、他の環原子は炭素から選択される。前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環基中のヘテロ原子は、窒素から選択され、他の環原子は、炭素から選択される。一部の実施形態において、前記ヘテロ原子の数は、１、２、３または４から選択される。一部の実施形態において、前記ヘテロ原子の数は、１、２または３から選択される。一部の実施形態において、前記ヘテロ原子の数は、１または２から選択される。
【0149】
本開示は、以下の化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体を提供する。
【0150】
【化59】
【0151】
【化60】
【0152】
【化61】
【0153】
【化62】
【0154】
【化63】
【0155】
【化64】
【0156】
【化65】
【0157】
別の側面において、本開示は、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体を含む医薬組成物をさらに提供する。一部の実施形態において、本開示の医薬組成物は、薬学的に許容される添加成分をさらに含む。
【0158】
別の側面において、本開示は、治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに本開示に係る化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、またはその医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、各種ＸＰＯ－１関連疾患を治療する方法をさらに提供する。
【0159】
別の側面において、本開示は、本開示に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、またはその医薬組成物の、各種ＸＰＯ－１関連疾患を治療する薬物の製造における使用をさらに提供する。
【0160】
別の側面において、本開示は、本開示に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、またはその医薬組成物の、各種ＸＰＯ－１関連疾患の治療における使用をさらに提供する。
【0161】
別の側面において、本開示は、各種ＸＰＯ－１関連疾患を治療する本開示に係る化合物、その薬学的に許容される塩、もしくはその立体異性体、またはその医薬組成物をさらに提供する。
【0162】
一部の実施形態において、前記各種ＸＰＯ－１関連疾患は、腫瘍から選択され；一部の実施形態において、前記各種ＸＰＯ－１関連疾患は、白血病またはリンパ腫から選択される。
【発明の効果】
【0163】
本開示の化合物は、細胞（例えば、Ｊｕｒｋａｔ細胞及び／又はＯＣＩ－ＬＹ１０細胞に対する）増殖阻害活性を有し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ肝ミクロソーム代謝が安定であり、ヒト全血安定性が良好であり、ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態データ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘまたは絶対的バイオアベイラビリティなどのパラメータ）、ｉｎ ｖｉｖｏ薬力学データ及びｉｎ ｖｉｖｏ安全性データ（脳－血液比などのパラメータ）が良好である。
【発明を実施するための形態】
【0164】
定義
特に断りがない限り、本発明における下記用語の定義は以下のとおりである。特定の用語は、特定の定義がない場合に不確実または不明瞭であるとみなされるべきではなく、当業界における通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書における商品名は、それに対応する商品又はその活性成分を指すことを意図している。
特に断りがない限り、本発明における下記用語の定義は以下のとおりである。特定の用語は、特定の定義がない場合に不確実または不明瞭であるとみなされるべきではなく、当業界における通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書における商品名は、それに対応する商品又はその活性成分を指すことを意図している。
【0165】
本開示における一部の構造単位または基における共有結合が具体的な原子に結合していない場合、原子価結合法に反しない限り、当該共有結合が当該構造単位又は基における任意の原子に結合し得ることを意味する。
【0166】
用語「置換されている」とは、特定原子の原子価状態が正常であり、かつ置換された化合物が安定である限り、特定原子上の任意１つまたは複数の水素原子が置換基によって置換されていることを意味する。置換基がオキソ（即ち、＝Ｏ）の場合、２つの水素原子が置換されていることを意味する。オキソによる置換は芳香族基に発生しない。
【0167】
用語「てもよい」または「所望により」とは、後述する事象又は状況が発生する場合も発生しない場合もあり、当該表現にはかかる事象又は状況が発生することと発生しないことの両方が含まれることを意味する。例えば、エチルはハロゲンによって置換されてい「てもよい」とは、エチルが、非置換（ＣＨ２ＣＨ３）、一置換（ＣＨ２ＣＨ２Ｆなど）、多置換（ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２など）、または完全に置換されたもの（ＣＦ２ＣＦ３）であり得ることを指す。当業者であれば、１つまたは複数の置換基を含む任意の基について、空間的に存在し得ない及び／又は合成できない置換または置換態様が一切導入されないことを理解できる。
【0168】
本明細書における「１つまたは複数」とは、１～１０の整数を指す。例えば、「１つまたは複数」は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つまたは１０を指す。あるいは、「１つまたは複数」は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つを指す。あるいは、「１つまたは複数」は、１つ、２つまたは３つを指す。
【0169】
本明細書におけるＣｍ～ｎは、当該部分が所定の範囲内の整数個の炭素原子を有することをいう。例えば、「Ｃ１～６」は、その基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子を有してもよいことを意味する。たとえば、Ｃ１～３は、その基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、または３つの炭素原子を有してもよいことを意味する。
【0170】
化合物の組成または構造中に任意の変数（Ｒなど）が１回以上現れる場合、それぞれの場合の定義は独立している。したがって、たとえば、１つの基が２つのＲで置換されている場合、各Ｒは独立した選択肢を有する。
【0171】
例えば－（ＣＨ２）０－のように、ある連結基の数が０である場合、当該連結基が共有結合であることを意味する。
【0172】
１つの変数が共有結合から選択される場合、それに連結している２つの基が直接連結していることを意味する。たとえば、Ａ－Ｌ’－ＺにおけるＬ’が共有結合を表す場合、当該構造が実際にＡ－Ｚであることを意味する。
【0173】
１つの置換基の結合が環上の２つの原子に交差して連結する場合、このような置換基はこの環上の任意の原子に結合することができる。例えば、構造単位
【0174】
【化66】
【0175】
は、シクロヘキシルまたはシクロヘキサジエン上の任意の１つの位置で置換できることを意味する。
【0176】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
用語「アルキル」は、一般式がＣｎＨ２ｎ＋１である炭化水素基を指す。当該アルキルは直鎖であっても分岐であってもよい。例えば、用語「Ｃ１～６アルキル」は、１～６の炭素原子を有するアルキルを指す（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－メチルペンチルなど）。同様に、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル及びアルキルチオのアルキル部分（すなわち、アルキル）は、上記と同義である。また、例えば用語「Ｃ１～３アルキル」は、１～３の炭素原子を有するアルキルを指す（例えば、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル）。
用語「アルキル」は、一般式がＣｎＨ２ｎ＋１である炭化水素基を指す。当該アルキルは直鎖であっても分岐であってもよい。例えば、用語「Ｃ１～６アルキル」は、１～６の炭素原子を有するアルキルを指す（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－メチルペンチルなど）。同様に、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル及びアルキルチオのアルキル部分（すなわち、アルキル）は、上記と同義である。また、例えば用語「Ｃ１～３アルキル」は、１～３の炭素原子を有するアルキルを指す（例えば、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル）。
【0177】
用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルを指す。
用語「シクロアルキル」は、完全に飽和であり、かつ単環式、架橋環またはスピロ環として存在し得る炭素環を指す。特に断りのない限り、当該炭素環は通常、３～１０員環（例えば、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、または１０員環）である。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｃ３～４シクロアルキルには、シクロプロピル及びシクロブチルが含まれる。
用語「シクロアルキル」は、完全に飽和であり、かつ単環式、架橋環またはスピロ環として存在し得る炭素環を指す。特に断りのない限り、当該炭素環は通常、３～１０員環（例えば、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、または１０員環）である。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｃ３～４シクロアルキルには、シクロプロピル及びシクロブチルが含まれる。
【0178】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、完全に飽和であり、かつ単環式、架橋環（縮合環を含む）またはスピロ環として存在し得る環状基を指す。特に断りのない限り、当該複素環は通常、独立して硫黄、酸素及び／又は窒素から選択されるヘテロ原子（好ましくは１つ又は２つのヘテロ原子）を１～３個含む３～７員環（例えば、３員環、４員、５員、６員または７員環）である。３員のヘテロシクロアルキルの例としては、オキシラニル、チイラニル、アジラニルが挙げられるが、これらに限定されない。４員のヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。５員のヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジン、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。６員のヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４－オキサチアニル、１，４－ジオキサニル、チオモルホリニル、１，３－ジチアニル、１，４－ジチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。７員のヘテロシクロアルキルの例としては、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。５または６個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキルが好ましい。
【0179】
用語「アリール」とは、共役π電子系を有する全炭素単環式または縮合多環式芳香環基を指す。例えば、アリールは、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、または６～１２個の炭素原子を有しうる。アリールの非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル及び１，２，３，４－テトラリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0180】
用語「ヘテロアリール」または用語「ヘテロ芳香環基」は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１つの環原子を含み、他の環原子はＣであり、かつ少なくとも１つの芳香環を有する単環式または縮合多環式系を指す。好ましいヘテロアリール基は、１つの５～８員環（例えば、５員、６員、７員または８員環）、または６～１４個、特に６～１０個の環原子を含む複数の縮合環（例えば、６員、７員、８員、９員、または１０員環）を有する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリニル、テトラゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ナフチリジニル、インダゾリル及びイソインドリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0181】
用語「治療する」とは、疾患または上記疾患に関連する１つまたは複数の症状を改善または解消するために、本開示に係る化合物または製剤を投与することを意味し、下記のことを含む。
【0182】
（ｉ）疾患または病症を抑制し、つまり、その進行を阻止すること。
（ｉｉ）疾患または病症を緩和し、つまり、該疾患または病症を軽減・解消すること。
（ｉｉ）疾患または病症を緩和し、つまり、該疾患または病症を軽減・解消すること。
【0183】
用語「予防する」とは、疾患または上記疾患に関連する１つまたは複数の症状を予防するために、本開示に係る化合物または製剤を投与することを意味し、かつ、哺乳類における疾患又は疾患状態の発生を予防すること（特に、そのような哺乳動物が疾患状態を患いやすくなっているが、未だそれに罹患していると診断されていない場合）を含む。
【0184】
用語「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、病状または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、病状または障害の１つまたは複数の症状を軽減、改善または解消する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病状、または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防または遅延する本開示の化合物の量を意味する。「治療有効量」となる本開示の化合物の量は、当該化合物、疾患状態及びその重症度、投与方法、並びに治療される哺乳動物の年齢に応じて変化するが、当業者であれば、当業者自身の知識及び本開示の内容に基づいて通常的に決定できる。
【0185】
用語「薬学的に許容される」とは、化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適で、合理的な利益／リスク比に釣り合うことを意味する。
【0186】
薬学的に許容される塩の例としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【0187】
用語「医薬組成物」とは、１つまたは複数の本開示の化合物またはその塩と薬学的に許容される添加成分とからなる混合物を指す。医薬組成物は、生体への本開示の化合物の投与を容易にすることを目的とする。
【0188】
用語「薬学的に許容される添加成分」とは、生体に対して顕著な刺激作用がなく、該活性化合物の生体活性及び性能を損なわない添加成分を指す。適切な添加成分は、例えば炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの当業者に周知されるものである。
【0189】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「包含（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、及びそれらの英語の変形例、例えば、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓまたはｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇは、開放的、非排他的な意味、つまり、「含むが、限定されない」という意味で理解されるべきである。
【0190】
本開示の化合物及び中間体は、異なる互変異性形態として存在することが可能であり、そのような形態はすべて本開示の範囲に含まれる。用語「互変異性体」または「互変異性形態」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換することが可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体とも呼ばれる）には、ケト－エノール異性化及びイミン－エナミン異性化など、プロトンの移動を介する相互変換が含まれる。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２つの環窒素間に移動できるイミダゾール部分である。原子価互変異性体には、一部の結合電子の再結合による相互変換が含まれる。
【0191】
本開示は、本明細書に記載のものと同じであるが、１つまたは複数の原子が、自然界で一般的に見られる原子量や質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置換された同位体標識物をさらに含む。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられ、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌである。
【0192】
本開示の化合物の一部の同位体標識物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイに使用することができる。トリチウム化（即ち３Ｈ）同位体及び炭素－１４（即ち１４Ｃ）同位体は、製造及び検出が容易であるので、特に好ましい。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質占有率を測定する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本開示の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬に替えることにより、後述するスキーム及び／又は実施例に開示されるものに類似する以下の手順に従って製造できる。
【0193】
さらに、より重い同位元素（例えば重水素（すなわち２Ｈ））による置換は、より大きい代謝安定性から生じる特定の治療的メリット（例えば、インビボ半減期の増加や用量ニーズの低減）を与え得て、そのためいくつかの状況で好ましくなり得る。重水素置換は部分的でも完全でもよく、部分的な重水素置換は、少なくとも１つの水素が少なくとも１つの重水素により置換されていることを意味する。そのような形態の化合物はすべて本開示の範囲に含まれる。
【0194】
本開示の化合物は、１つ以上の立体異性体を有するなど、非対称なものであり得る。特記されない限り、すべての立体異性体には、例えばエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。本開示の不斉炭素原子を含む化合物は、光学活性の純粋な形態またはラセミ形態で単離できる。光学活性の純粋な形態は、ラセミ混合物から分割することができ、またはキラル原料やキラル試薬を使用して合成することもできる。
【0195】
本開示の医薬組成物は、本開示の化合物を、適切な薬学的に許容される添加成分と組み合わせることにより製造できる。例えば、本開示の医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア及びエアゾール剤など、固形、半固形、液体又は気体の製剤に調製できる。
【0196】
本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の典型的な投与経路としては、経口投与、直腸投与、局所投与、吸入投与、非経口投与、舌下投与、膣内投与、鼻腔内投与、眼内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、及び静脈内投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【0197】
本開示の医薬組成物は、通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製造法、粉砕法、乳化法、及び凍結乾燥法など、当業界で周知な方法を利用して製造できる。
【0198】
一部の実施形態において、医薬組成物は経口形態である。経口投与について、活性化合物を当業界で周知である薬学的に許容される添加成分とを混合して該医薬組成物を製造できる。これらの添加成分により、本開示の化合物が、患者への経口投与のために、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、懸濁剤などに製剤されることが可能である。
【0199】
固体経口組成物は、通常の混合、充填又は錠剤化方法によって製造できる。例えば、前記活性化合物と固体添加成分とを混合した混合物を所望により粉砕し、必要に応じて他の適切な添加成分を加え、次いで当該混合物を顆粒に加工して、錠剤又は糖衣錠剤のコアを得る方法によって得ることができる。適切な添加成分としては、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、甘味剤、又は着香剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0200】
医薬組成物は、好適な単位剤形の滅菌された液剤、懸濁剤又は凍結乾燥製品など、非経口投与に適用できる。
【0201】
本開示の化合物の治療用量は、例えば、治療の具体的な用途、化合物の投与方法、患者の健康状態、及び処方する医師の判断に基づいて決定され得る。医薬組成物における本開示の化合物の割合または濃度は固定されず、用量、化学的特性（例えば疎水性）、及び投与経路を含む様々な要因に依存する。例えば、本出願の化合物は、約０．１～１０％ｗ／ｖの該化合物を含有する生理緩衝水溶液中で非経口投与のために提供され得る。典型的な用量範囲は１日あたり約１μｇ／ｋｇ～約１ｇ／ｋｇ体重である。一部の実施形態において、用量範囲は１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／である。用量は、疾患または病症の種類と進行度、特定の患者の一般的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的効力、賦形剤の製剤及びその投与経路などの変化に依存すると考えられる。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から求められた用量－反応曲線の外挿によって得ることができる。
【0202】
本開示の化合物は、以下に例示される具体的な実施形態、他の化学合成方法との組合せにより形成された実施形態、及び当業者に周知である等価な代替実施形態を含む、当業者に周知である種々の合成方法により製造でき、好ましい実施形態としては、本開示の実施例が挙げられるが、これに限定されない。
【0203】
本開示の具体的な実施形態における化学反応は、好適な溶媒中で完成するが、前記溶媒は、本開示の化学変化並びにその必要な試薬及び材料に適するものでなければならない。本開示の化合物を得るために、場合によって、当業者は、既存の実施形態をベースに合成工程又は反応スキームを変更又は選択する必要がある。
【0204】
当業界における合成経路の設計における１つの重要な考慮事項は、反応性官能基（例えば本開示におけるアミノ基）に好適な保護基の選択である。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ Ｅｄ）．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．が参照されうる。
【0205】
一部の実施形態において、本開示の化合物は、以下の製造スキームに当業界で既知の方法を組み合わせることにより製造できる。
【0206】
【化67】
【0207】
式中、環Ａ、Ｒ、ｎ、Ｒ２及びＲ１の定義は、本開示に記載のとおりである。
本開示において下記の略語を用いる。
本開示において下記の略語を用いる。
【0208】
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムを表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し、ＤＡＢＣＯはトリエチレンジアミンを表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ＳＥＭはトリメチルシリルエトキシメチルを表す。
【0209】
以下、実施例を参照しながら本開示を明確に説明するが、実施例は、本開示の範囲を限定するものではない。本開示に使用された全ての試薬は市販されるものであり、さらに精製することなく使用できる。
【実施例】
【0210】
実施例１
【0211】
【化68】
【0212】
（１）化合物１－２の製造
ビス（ピナコラート）ジボロン（２．１３ｇ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジン（１８．７ｍｇ）、メトキシ（シクロオクタジエン）イリジウムダイマー（２３．１ｍｇ）をシクロヘキサン（３０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下、１０分間撹拌した。３，５－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン（化合物１－１、３．０ｇ）を加え、窒素ガス保護下、５５℃の条件下で撹拌した。反応が終了した後、反応液に氷水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１－２を得、そのまま次の反応に用いる。
ビス（ピナコラート）ジボロン（２．１３ｇ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジン（１８．７ｍｇ）、メトキシ（シクロオクタジエン）イリジウムダイマー（２３．１ｍｇ）をシクロヘキサン（３０ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下、１０分間撹拌した。３，５－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン（化合物１－１、３．０ｇ）を加え、窒素ガス保護下、５５℃の条件下で撹拌した。反応が終了した後、反応液に氷水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0213】
（２）化合物１－３の製造
化合物１－２（４．７ｇ）をエチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）に加え、３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（３．９ｇ）、炭酸カリウム（５．８ｇ）水溶液（１０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、室温で撹拌し、１時間後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０５．８ｍｇ）を加え、窒素ガス保護下、９０℃で撹拌した。反応が終了した後、反応液に氷水（４０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物１－２（４．７ｇ）をエチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）に加え、３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（３．９ｇ）、炭酸カリウム（５．８ｇ）水溶液（１０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、室温で撹拌し、１時間後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０５．８ｍｇ）を加え、窒素ガス保護下、９０℃で撹拌した。反応が終了した後、反応液に氷水（４０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0214】
（３）化合物１－４の製造
化合物１－３（５．７ｇ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）に分散させ、６０℃で撹拌した。反応が終了した後、反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ、炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝６～７に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で液体が流出しなくなるまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１－４を得た。
化合物１－３（５．７ｇ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）に分散させ、６０℃で撹拌した。反応が終了した後、反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ、炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝６～７に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で液体が流出しなくなるまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１－４を得た。
【0215】
（４）化合物１－５の製造
化合物１－４（９００ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に分散させ、ＤＡＢＣＯ（７１６ｍｇ）を加え、２０～２５℃で３０分間撹拌した後、０～１０℃まで温度を下げ、化合物１－４ａ（１．１５ｇ）を滴下した。滴下が完了した後、２０～２５℃で１．５時間撹拌する。反応が終了した後、反応液を水５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物１－５（７５０ｍｇ）を得た。
化合物１－４（９００ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に分散させ、ＤＡＢＣＯ（７１６ｍｇ）を加え、２０～２５℃で３０分間撹拌した後、０～１０℃まで温度を下げ、化合物１－４ａ（１．１５ｇ）を滴下した。滴下が完了した後、２０～２５℃で１．５時間撹拌する。反応が終了した後、反応液を水５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物１－５（７５０ｍｇ）を得た。
【0216】
（５）化合物１－６の製造
化合物１－５（７５０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、０℃まで温度を下げ、液体臭素（６０５ｍｇ）を１５分間で滴下した。その後、ゆっくりと室温まで昇温し、４時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を氷水３０ｍＬに注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１－６を得た。
化合物１－５（７５０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、０℃まで温度を下げ、液体臭素（６０５ｍｇ）を１５分間で滴下した。その後、ゆっくりと室温まで昇温し、４時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を氷水３０ｍＬに注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１－６を得た。
【0217】
（６）化合物１－７の製造
化合物１－６（１．０５ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、０℃まで温度を下げ、トリエチルアミン（３８３．５ｍｇ）を滴下した。滴下終了後、ゆっくりと室温まで昇温し、１２時間反応させた。反応が終了した後、水２０ｍＬを加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１－７を得た。
化合物１－６（１．０５ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、０℃まで温度を下げ、トリエチルアミン（３８３．５ｍｇ）を滴下した。滴下終了後、ゆっくりと室温まで昇温し、１２時間反応させた。反応が終了した後、水２０ｍＬを加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１－７を得た。
【0218】
（７）化合物１－８の製造
化合物１－７（７００ｍｇ）、５－ピリミジンボロン酸（２２０ｍｇ）、酢酸カリウム（４３５．７ｍｇ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４ｍｇ）をジオキサン２０ｍＬおよび水２ｍＬに加え、窒素ガス保護下、９０℃に昇温して完全に反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１－８（２００ｍｇ）を得た。
化合物１－７（７００ｍｇ）、５－ピリミジンボロン酸（２２０ｍｇ）、酢酸カリウム（４３５．７ｍｇ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４ｍｇ）をジオキサン２０ｍＬおよび水２ｍＬに加え、窒素ガス保護下、９０℃に昇温して完全に反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１－８（２００ｍｇ）を得た。
【0219】
（８）化合物１－９の製造
化合物１－８（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化ナトリウム（３３．９ｍｇ）及び水（１５ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で一晩反応させた。反応液を塩酸で酸性（ｐＨ３～５）に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して、化合物１－９を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物１－８（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化ナトリウム（３３．９ｍｇ）及び水（１５ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で一晩反応させた。反応液を塩酸で酸性（ｐＨ３～５）に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して、化合物１－９を得、そのまま次の反応に用いる。
【0220】
（９）実施例１の製造
化合物１－９（１８２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に加え、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（８５．６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１１５．５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（８８．８ｍｇ）を加え、氷水浴で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により実施例１（１３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）。
化合物１－９（１８２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に加え、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（８５．６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１１５．５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（８８．８ｍｇ）を加え、氷水浴で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により実施例１（１３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）。
【0221】
実施例２
【0222】
【化69】
【0223】
（１）化合物２－２の製造
化合物１－７（３９４ｍｇ）、２－１（２８５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（２４４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２－２を得た。
化合物１－７（３９４ｍｇ）、２－１（２８５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（２４４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２－２を得た。
【0224】
（２）化合物２－３の製造
化合物２－２（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３８．１ｍｇ）及び水（５ｍＬ）の溶液を滴下した。室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物２－２（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３８．１ｍｇ）及び水（５ｍＬ）の溶液を滴下した。室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0225】
（３）化合物２の製造
化合物２－３（９１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（３６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（４９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（３８ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２（４１ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２－３（９１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（３６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（４９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（３８ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２（４１ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0226】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，５Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｔｔ，Ｊ＝５６．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，１４．９，８．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【0227】
実施例３
【0228】
【化70】
【0229】
（１）化合物３－２の製造
化合物１－７（３９４ｍｇ）、３－１（２９９ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（２４４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物３－２を得た。
化合物１－７（３９４ｍｇ）、３－１（２９９ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（２４４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物３－２を得た。
【0230】
（２）化合物３－３の製造
化合物３－２（３６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（１３３．６ｍｇ）及び水（５ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物３－２（３６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（１３３．６ｍｇ）及び水（５ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0231】
（３）化合物３の製造
化合物３－３（３３５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１２９ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１７５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１３４ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３（９０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３－３（３３５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１２９ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１７５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１３４ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３（９０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0232】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0233】
実施例４
【0234】
【化71】
【0235】
（１）化合物４－２の製造
化合物１－７（３００ｍｇ）、４－１（２３０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４－２を得た。
化合物１－７（３００ｍｇ）、４－１（２３０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４－２を得た。
【0236】
（２）化合物４－３の製造
化合物４－２（３０２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４４．６ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物４－２（３０２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４４．６ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0237】
（３）化合物４の製造
化合物４－３（２８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１０７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１４５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１１１ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４－３（２８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１０７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１４５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１１１ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0238】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，５Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝８．７，８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【0239】
実施例５
【0240】
【化72】
【0241】
（１）化合物５－２の製造
化合物１－７（３００ｍｇ）、５－１（２４１ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５－２を得た。
化合物１－７（３００ｍｇ）、５－１（２４１ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５－２を得た。
【0242】
（２）化合物５－３の製造
化合物５－２（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２９ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、０～１０℃で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物５－２（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２９ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、０～１０℃で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0243】
（３）化合物５の製造
化合物５－３（１８５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６９ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（９４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（７２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物５（５０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５－３（１８５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６９ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（９４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（７２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物５（５０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0244】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，５Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．０２－４．８６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【0245】
実施例６
【0246】
【化73】
【0247】
（１）化合物６－１の製造
化合物１－７（２００ｍｇ）、ピリジン－４－ボロン酸（６２．３５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１２４．４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（１ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物６－１を得た。
化合物１－７（２００ｍｇ）、ピリジン－４－ボロン酸（６２．３５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１２４．４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（１ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物６－１を得た。
【0248】
（２）化合物６－２の製造
化合物６－１（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（６７．１４ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物６－２を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物６－１（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（６７．１４ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物６－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0249】
（３）化合物６の製造
化合物６－２（１３７．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６４．７４ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８７．４１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６７．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物６（１０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６－２（１３７．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６４．７４ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８７．４１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６７．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物６（１０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0250】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ）。
【0251】
実施例７
【0252】
【化74】
【0253】
（１）化合物７－１の製造
化合物１－７（３００ｍｇ）、１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１５８．３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮して化合物７－１を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物１－７（３００ｍｇ）、１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１５８．３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮して化合物７－１を得、そのまま次の反応に用いる。
【0254】
（２）化合物７－２の製造
化合物７－１（２９８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（５２．８７ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物７－２を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物７－１（２９８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（５２．８７ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物７－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0255】
（３）化合物７の製造
化合物７－２（２７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１２７．４５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１５４．４１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１３２．３ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させた後、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物７（７７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７－２（２７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１２７．４５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１５４．４１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１３２．３ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させた後、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物７（７７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0256】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【0257】
実施例８
【0258】
【化75】
【0259】
（１）化合物８－１の製造
化合物１－７（２００ｍｇ）、５－フルオロ－３－ピリジンボロン酸（７５．０３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１２４．４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（１ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物８－１を得た。
化合物１－７（２００ｍｇ）、５－フルオロ－３－ピリジンボロン酸（７５．０３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１２４．４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（１ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物８－１を得た。
【0260】
（２）化合物８－２の製造
化合物８－１（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（６５．１ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物８－２を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物８－１（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（６５．１ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物８－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0261】
（３）化合物８の製造
化合物８－２（１３８．６５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６２．７１ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８４．６８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６５．１ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物８（４３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８－２（１３８．６５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６２．７１ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８４．６８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６５．１ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物８（４３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0262】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ）。
【0263】
実施例９
【0264】
【化76】
【0265】
（１）化合物９－１の製造
化合物１－７（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化ナトリウム（８４．５ｍｇ）及び水（１２ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で一晩反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物９－１を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物１－７（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化ナトリウム（８４．５ｍｇ）及び水（１２ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で一晩反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物９－１を得、そのまま次の反応に用いる。
【0266】
（２）化合物９－２の製造
化合物９－１（４５５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（２１３．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（２８８．６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（２２２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、９－２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．０４／４３２．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９－１（４５５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（２１３．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（２８８．６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（２２２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、９－２を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．０４／４３２．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0267】
（３）化合物９の製造
化合物９－２（１８０ｍｇ）、４－ボロン酸－２－トリフルオロメチルピリジン（９５．９ｍｇ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１２３ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．３ｍｇ）及び水（０．６ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、分取精製により化合物９（１８ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９－２（１８０ｍｇ）、４－ボロン酸－２－トリフルオロメチルピリジン（９５．９ｍｇ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１２３ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．３ｍｇ）及び水（０．６ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、分取精製により化合物９（１８ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0268】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）。
【0269】
実施例１０
【0270】
【化77】
【0271】
（１）化合物１０－１の製造
化合物１－７（２００ｍｇ）、５－シアノ－３－ピリジルボロン酸（７５．０３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１２４．４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（１ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１０－１を得た。
化合物１－７（２００ｍｇ）、５－シアノ－３－ピリジルボロン酸（７５．０３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１２４．４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（１ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１０－１を得た。
【0272】
（２）化合物１０－２の製造
化合物１０－１（１７３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（７３．１２ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１０－２を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物１０－１（１７３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（７３．１２ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１０－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0273】
（３）化合物１０の製造
化合物１０－２（１５９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７０．８ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（９５．６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（７３．５ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１０（２３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０－２（１５９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７０．８ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（９５．６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（７３．５ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１０（２３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0274】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）。
【0275】
実施例１１
【0276】
【化78】
【0277】
（１）化合物１１－１の製造
化合物１－７（３００ｍｇ）、３－キノリンボロン酸（１３１．６１ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、化合物１１－１を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物１－７（３００ｍｇ）、３－キノリンボロン酸（１３１．６１ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、化合物１１－１を得、そのまま次の反応に用いる。
【0278】
（２）化合物１１－２の製造
化合物１１－１（３２８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（５２．８７ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１１－２を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物１１－１（３２８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（５２．８７ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１１－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0279】
（３）化合物１１の製造
化合物１１－２（３０１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１２７．４５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１５４．４１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１３２．３ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１１（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１－２（３０１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１２７．４５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１５４．４１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１３２．３ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１１（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0280】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）。
【0281】
実施例１２
【0282】
【化79】
【0283】
（１）化合物１２－１の製造
化合物１－７（３００ｍｇ）、インダゾール－６－ボロン酸（１２３．２２ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、化合物１２－１を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物１－７（３００ｍｇ）、インダゾール－６－ボロン酸（１２３．２２ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、化合物１２－１を得、そのまま次の反応に用いる。
【0284】
（２）化合物１２－２の製造
化合物１２－１（３２１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（５２．８７ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１２－２を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物１２－１（３２１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（５２．８７ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１２－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0285】
（３）化合物１２の製造
化合物１２－２（２９５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１２７．４５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１５４．４１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１３２．３ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１２（４０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２－２（２９５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１２７．４５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１５４．４１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１３２．３ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１２（４０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0286】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【0287】
実施例１３
【0288】
【化80】
【0289】
（１）化合物１３－２の製造
化合物１３－１（１５ｇ）、シクロプロピルボロン酸（１１．４ｇ）、炭酸カリウム（２７．５ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．４ｇ）をジオキサン１５０ｍＬ及び水１５ｍＬに分散させ、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液に水（１０００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３－２を得た。
化合物１３－１（１５ｇ）、シクロプロピルボロン酸（１１．４ｇ）、炭酸カリウム（２７．５ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．４ｇ）をジオキサン１５０ｍＬ及び水１５ｍＬに分散させ、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液に水（１０００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３－２を得た。
【0290】
（２）化合物１３－３の製造
ビス（ピナコラート）ジボロン（６．５１ｇ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジン（７６．１６ｍｇ）、メトキシ（シクロオクタジエン）イリジウムダイマー（７０．８２ｍｇ）をシクロヘキサン（８０ｍＬ）に分散させ、窒素ガス保護下で１０分間撹拌した。化合物１３－２（８．０ｇ）を加え、窒素ガス保護下、５５℃で撹拌した。反応が終了した後、反応液に氷水（８０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１３－３を得、そのまま次の反応に用いる。
ビス（ピナコラート）ジボロン（６．５１ｇ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジン（７６．１６ｍｇ）、メトキシ（シクロオクタジエン）イリジウムダイマー（７０．８２ｍｇ）をシクロヘキサン（８０ｍＬ）に分散させ、窒素ガス保護下で１０分間撹拌した。化合物１３－２（８．０ｇ）を加え、窒素ガス保護下、５５℃で撹拌した。反応が終了した後、反応液に氷水（８０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１３－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0291】
（３）化合物１３－４の製造
１３－３（１０．７ｇ）をエチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）に分散させ、３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１０．５ｇ）、炭酸カリウム（１４．１８ｇ）水溶液（１６ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、室温で撹拌した。１時間後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．９７ｇ）を加え、窒素ガス保護下、９０℃で撹拌した。反応が終了した後、反応液に氷水（６０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集し、塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１３－４を得、そのまま次の反応に用いる。
１３－３（１０．７ｇ）をエチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）に分散させ、３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１０．５ｇ）、炭酸カリウム（１４．１８ｇ）水溶液（１６ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、室温で撹拌した。１時間後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．９７ｇ）を加え、窒素ガス保護下、９０℃で撹拌した。反応が終了した後、反応液に氷水（６０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集し、塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１３－４を得、そのまま次の反応に用いる。
【0292】
（４）化合物１３－５の製造
化合物１３－４（６．０ｇ）を塩化水素１，４－ジオキサン溶液（４．０Ｍ、５０ｍＬ）に分散させ、６０℃で反応が終了するまで撹拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ、炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７～８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３－５を得た。
化合物１３－４（６．０ｇ）を塩化水素１，４－ジオキサン溶液（４．０Ｍ、５０ｍＬ）に分散させ、６０℃で反応が終了するまで撹拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ、炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７～８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３－５を得た。
【0293】
（５）化合物１３－６の製造
化合物１３－５（４ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）及びジオキサン（２０ｍＬ）に分散させ、ＤＡＢＣＯ（３．５ｇ）を加え、２０～２５℃で３０分間撹拌した後、０～１０℃まで温度を下げ、化合物１３－５ａ（５．６ｇ）を滴下した。滴下が終了した後、２０～２５℃で１．５時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３－６（３．０ｇ）を得た。
化合物１３－５（４ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）及びジオキサン（２０ｍＬ）に分散させ、ＤＡＢＣＯ（３．５ｇ）を加え、２０～２５℃で３０分間撹拌した後、０～１０℃まで温度を下げ、化合物１３－５ａ（５．６ｇ）を滴下した。滴下が終了した後、２０～２５℃で１．５時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３－６（３．０ｇ）を得た。
【0294】
（６）化合物１３－７の製造
化合物１３－６（３ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に分散させ、０℃まで温度を下げであり、液体臭素（２．６ｇ）を１５分間で滴下した。その後、徐々に室温に昇温し、６時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を氷水４０ｍＬに注ぎ、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３－７を得た。
化合物１３－６（３ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に分散させ、０℃まで温度を下げであり、液体臭素（２．６ｇ）を１５分間で滴下した。その後、徐々に室温に昇温し、６時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を氷水４０ｍＬに注ぎ、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３－７を得た。
【0295】
（７）化合物１３－８の製造
化合物１３－７（４．３ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に分散させ、０℃まで温度を下げ、トリエチルアミン（１．６５ｇ）を滴下した。滴下が終了した後、徐々に室温に昇温し、６時間反応させた。反応が終了した後、水４０ｍＬを加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３－８（２ｇ）を得た。
化合物１３－７（４．３ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に分散させ、０℃まで温度を下げ、トリエチルアミン（１．６５ｇ）を滴下した。滴下が終了した後、徐々に室温に昇温し、６時間反応させた。反応が終了した後、水４０ｍＬを加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３－８（２ｇ）を得た。
【0296】
（８）化合物１３－９の製造
１３－８（３００ｍｇ）、５－ピリミジンボロン酸（１００ｍｇ）、酢酸カリウム（１９８ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．６ｍｇ）をジオキサン８ｍＬ及び水０．８ｍＬに分散させ、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、水（１５ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３－９（２００ｍｇ）を得た。
１３－８（３００ｍｇ）、５－ピリミジンボロン酸（１００ｍｇ）、酢酸カリウム（１９８ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．６ｍｇ）をジオキサン８ｍＬ及び水０．８ｍＬに分散させ、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、水（１５ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３－９（２００ｍｇ）を得た。
【0297】
（９）化合物１３－１０の製造
化合物１３－９（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化ナトリウム（３６ｍｇ）及び水（８ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で一晩反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１３～１０を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物１３－９（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化ナトリウム（３６ｍｇ）及び水（８ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で一晩反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１３～１０を得、そのまま次の反応に用いる。
【0298】
（１０）化合物１３の製造
化合物１３－１０（１８１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（９１ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１２３ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（９５ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１３（５７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３－１０（１８１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（９１ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１２３ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（９５ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１３（５７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0299】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄｑ，Ｊ＝６．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９９－０．９１（ｍ，２Ｈ）。
【0300】
実施例１４
【0301】
【化81】
【0302】
（１）化合物１４－２の製造
化合物１３－８（３００ｍｇ）、１４－１（２２８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１９６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４－２を得た。
化合物１３－８（３００ｍｇ）、１４－１（２２８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１９６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４－２を得た。
【0303】
（２）化合物１４－３の製造
化合物１４－２（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４０．１ｍｇ）及び水（５ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１４－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物１４－２（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４０．１ｍｇ）及び水（５ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１４－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0304】
（３）化合物１４の製造
化合物１４－３（６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（２６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（３５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（２７ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１４（１０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４－３（６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（２６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（３５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（２７ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１４（１０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0305】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｔｔ，Ｊ＝５６．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９９－０．９５（ｍ，２Ｈ）。
【0306】
実施例１５
【0307】
【化82】
【0308】
（１）化合物１５－２の製造
化合物１３－８（３７１ｍｇ）、１５－１（２９９ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（２４４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－２を得た。
化合物１３－８（３７１ｍｇ）、１５－１（２９９ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（２４４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５－２を得た。
【0309】
（２）化合物１５－３の製造
化合物１５－２（３４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（１３２．７ｍｇ）及び水（５ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１５－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物１５－２（３４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（１３２．７ｍｇ）及び水（５ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１５－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0310】
（３）化合物１５の製造
化合物１５－３（３１２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１２７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１７２ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１３２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１５（７０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５－３（３１２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１２７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１７２ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１３２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１５（７０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0311】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．００－０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【0312】
実施例１６
【0313】
【化83】
【0314】
（１）化合物１６－２の製造
化合物１３－８（４００ｍｇ）、１６－１（３２７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（２６４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５．７ｍｇ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１６－２を得た。
化合物１３－８（４００ｍｇ）、１６－１（３２７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（２６４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５．７ｍｇ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１６－２を得た。
【0315】
（２）化合物１６－３の製造
化合物１６－２（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４６．５ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１６－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物１６－２（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４６．５ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１６－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0316】
（３）化合物１６の製造
化合物１６－３（２７６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１１２ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１５１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１１６ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１６（５８．４ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６－３（２７６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１１２ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１５１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１１６ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１６（５８．４ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0317】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑｄ，Ｊ＝９．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９９－０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【0318】
実施例１７
【0319】
【化84】
【0320】
（１）化合物１７－２の製造
化合物１３－８（４００ｍｇ）、１７－１（３４２ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（２６４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５．７ｍｇ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１７－２を得た。
化合物１３－８（４００ｍｇ）、１７－１（３４２ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（２６４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５．７ｍｇ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。反応が終了した後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１７－２を得た。
【0321】
（２）化合物１７－３の製造
化合物１７－２（４００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（９１ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、温度を０～１０℃に制御して３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１７－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物１７－２（４００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（９１ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、温度を０～１０℃に制御して３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを３～５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１７－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0322】
（３）化合物１７の製造
化合物１７－３（３７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１４６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１９７ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１５１ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１７（４９ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７－３（３７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１４６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１９７ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１５１ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１７（４９ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0323】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄｑ，Ｊ＝７．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【0324】
実施例１８
【0325】
【化85】
【0326】
（１）化合物１８－２の製造
化合物１－７（３００ｍｇ）、２－フルオロピリジン－４－ボロン酸（１８－１、１０７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．２ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１８－２を得た。
化合物１－７（３００ｍｇ）、２－フルオロピリジン－４－ボロン酸（１８－１、１０７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．２ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１８－２を得た。
【0327】
（２）化合物１８－３の製造
化合物１８－２（２４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（６１．７ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、０～５℃で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１８－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物１８－２（２４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（６１．７ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、０～５℃で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１８－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0328】
（３）化合物１８の製造
化合物１８－３（２１９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（９９ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１３３．８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１０２．９ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１８（５７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８－３（２１９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（９９ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１３３．８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１０２．９ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１８（５７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0329】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【0330】
実施例１９
【0331】
【化86】
【0332】
（１）化合物１９－２の製造
化合物１－７（２００ｍｇ）、２－フルオロピリジン－５－ボロン酸（１９－１、７１．５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１２４．４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（１ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１９－２を得た。
化合物１－７（２００ｍｇ）、２－フルオロピリジン－５－ボロン酸（１９－１、７１．５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１２４．４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（１ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１９－２を得た。
【0333】
（２）化合物１９－３の製造
化合物１９－２（２０５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３５．４ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１９－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物１９－２（２０５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３５．４ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物１９－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0334】
（３）化合物１９の製造
化合物１９－３（１３７．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６４．７４ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８７．４１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６７．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１９（７０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９－３（１３７．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６４．７４ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８７．４１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６７．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物１９（７０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0335】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【0336】
実施例２０
【0337】
【化87】
【0338】
（１）化合物２０－２の製造
化合物１－７（２００ｍｇ）、２－フルオロピリジン－３－ボロン酸（２０－１、７１．５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１２４．４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（１ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２０－２を得た。
化合物１－７（２００ｍｇ）、２－フルオロピリジン－３－ボロン酸（２０－１、７１．５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１２４．４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（１ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２０－２を得た。
【0339】
（２）化合物２０－３の製造
化合物２０－２（２０５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３５．４ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２０－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物２０－２（２０５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３５．４ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２０－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0340】
（３）化合物２０の製造
化合物２０－３（１３７．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６４．７４ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８７．４１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６７．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２０（１５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２０－３（１３７．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６４．７４ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８７．４１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６７．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２０（１５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0341】
実施例２１
【0342】
【化88】
【0343】
（１）化合物２１－２の製造
化合物１－７（３００ｍｇ）、６－メチルピリジン－３－ボロン酸（２１－１、１０４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．２ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２１－２を得た。
化合物１－７（３００ｍｇ）、６－メチルピリジン－３－ボロン酸（２１－１、１０４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．２ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２１－２を得た。
【0344】
（２）化合物２１－３の製造
化合物２１－２（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２０．７ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、０～５℃で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２１－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物２１－２（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２０．７ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、０～５℃で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２１－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0345】
（３）化合物２１の製造
化合物２１－３（１０９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（５０ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６７．５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（５１．９ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２１（４２ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２１－３（１０９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（５０ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６７．５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（５１．９ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２１（４２ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0346】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【0347】
実施例２２
【0348】
【化89】
【0349】
（１）化合物２２－２の製造
化合物１－７（３００ｍｇ）、２－メチルピリジン－４－ボロン酸（２２－１であり、１０４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．２ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２２－２を得た。
化合物１－７（３００ｍｇ）、２－メチルピリジン－４－ボロン酸（２２－１であり、１０４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．２ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２２－２を得た。
【0350】
（２）化合物２２－３の製造
化合物２２－２（１７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２９ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、０～５℃で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２２－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物２２－２（１７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２９ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、０～５℃で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２２－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0351】
（３）化合物２２の製造
化合物２２－３（１５５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７０．８ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（９５．６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（７３．５ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２２（５７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２２－３（１５５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７０．８ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（９５．６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（７３．５ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２２（５７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0352】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
【0353】
実施例２３
【0354】
【化90】
【0355】
（１）化合物２３－２の製造
化合物１－７（３００ｍｇ）、６－メトキシ－３－ピリジンボロン酸（２３－１、１１６．２３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．２ｍｇ）及び水（１ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２３－２を得た。
化合物１－７（３００ｍｇ）、６－メトキシ－３－ピリジンボロン酸（２３－１、１１６．２３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．２ｍｇ）及び水（１ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２３－２を得た。
【0356】
（２）化合物２３－３の製造
化合物２３－２（３０６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（５３．２ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２３－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物２３－２（３０６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（５３．２ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２３－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0357】
（３）化合物２３の製造
化合物２３－３（２８９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１２８．３ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１７３．２ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１３３．１ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２３（１００ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２３－３（２８９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１２８．３ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１７３．２ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１３３．１ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２３（１００ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0358】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），８．０７－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【0359】
実施例２４
【0360】
【化91】
【0361】
（１）化合物２４－２の製造
化合物１－７（３００ｍｇ）、２－メチルピリジン－３－ボロン酸（２４－１、１０４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．２ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２４－２を得た。
化合物１－７（３００ｍｇ）、２－メチルピリジン－３－ボロン酸（２４－１、１０４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．２ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２４－２を得た。
【0362】
（２）化合物２４－３の製造
化合物２４－２（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３８．９ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、０～２５℃で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２４－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物２４－２（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３８．９ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、０～２５℃で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２４－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0363】
（３）化合物２４の製造
化合物２４－３（１３７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６２．５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８４．４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６４．９ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２４（８２ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２４－３（１３７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６２．５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８４．４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６４．９ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２４（８２ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0364】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【0365】
実施例２５
【0366】
【化92】
【0367】
（１）化合物２５－２の製造
化合物１－７（３００ｍｇ）、２５－１（１９５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、化合物２５－２を得た。
化合物１－７（３００ｍｇ）、２５－１（１９５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、化合物２５－２を得た。
【0368】
（２）化合物２５－３の製造
化合物２５－２（２４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（５７．８ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２５－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物２５－２（２４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（５７．８ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２５－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0369】
（３）化合物２５の製造
化合物２５－３（２２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（９３ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１２５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（９６ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２５（８６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２５－３（２２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（９３ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１２５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（９６ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２５（８６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0370】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３－８．４５（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）。
【0371】
実施例２６
【0372】
【化93】
【0373】
（１）化合物２６－２の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、３－キノリンボロン酸（２６－１、７６．６ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物２６－２を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、３－キノリンボロン酸（２６－１、７６．６ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物２６－２を得た。
【0374】
（２）化合物２６－３の製造
化合物２６－２（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３０．６ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２６－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物２６－２（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３０．６ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２６－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0375】
（３）化合物２６の製造
化合物２６－３（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４４．５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６０．１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（４６．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２６（４０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２６－３（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４４．５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６０．１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（４６．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２６（４０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0376】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０６－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【0377】
実施例２７
【0378】
【化94】
【0379】
（１）化合物２７－２の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、５－フルオロ－３－ピリジンボロン酸（２７－１、７６．１ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物２７－２を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、５－フルオロ－３－ピリジンボロン酸（２７－１、７６．１ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物２７－２を得た。
【0380】
（２）化合物２７－３の製造
化合物２７－２（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３２．８ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２７－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物２７－２（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３２．８ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２７－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0381】
（３）化合物２７の製造
化合物２７－３（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４８．６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６５．６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（５０．４ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２７（４０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２７－３（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４８．６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６５．６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（５０．４ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２７（４０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0382】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【0383】
実施例２８
【0384】
【化95】
【0385】
（１）化合物２８－２の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、２－アミノピリミジン－５－ボロン酸（２８－１、７５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物２８－２を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、２－アミノピリミジン－５－ボロン酸（２８－１、７５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物２８－２を得た。
【0386】
（２）化合物２８－３の製造
化合物２８－２（１０２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２７．７ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２８－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物２８－２（１０２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２７．７ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２８－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0387】
（３）化合物２８の製造
化合物２８－３（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４８．６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６５．６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（５０．４ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２８（４５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２８－３（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４８．６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６５．６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（５０．４ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２８（４５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0388】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄｑ，Ｊ＝６．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【0389】
実施例２９
【0390】
【化96】
【0391】
（１）化合物２９－２の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸（２９－１、６８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物２９－２を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸（２９－１、６８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物２９－２を得た。
【0392】
（２）化合物２９－３の製造
化合物２９－２（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２７．７ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２９－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物２９－２（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２７．７ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物２９－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0393】
（３）化合物２９の製造
化合物２９－３（８８．９６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４４．５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６０．０９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（４６．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２９（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２９－３（８８．９６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４４．５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６０．０９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（４６．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物２９（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0394】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｄｑ，Ｊ＝７．０，４．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【0395】
実施例３０
【0396】
【化97】
【0397】
（１）化合物３０－２の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、５－シアノ－ピリジン－３－ボロン酸（３０－１、７９．８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物３０－２を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、５－シアノ－ピリジン－３－ボロン酸（３０－１、７９．８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物３０－２を得た。
【0398】
（２）化合物３０－３の製造
化合物３０－２（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４０．２８ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３０－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物３０－２（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４０．２８ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３０－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0399】
（３）化合物３０の製造
化合物３０－３（１３６．４４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６４．７４ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８７．４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６７．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３０（４５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０－３（１３６．４４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６４．７４ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８７．４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６７．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３０（４５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0400】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
【0401】
実施例３１
【0402】
【化98】
【0403】
（１）化合物３１－２の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸（３１－１、７６．１ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物３１－２を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸（３１－１、７６．１ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物３１－２を得た。
【0404】
（２）化合物３１－３の製造
化合物３１－２（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４１．５４ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３１－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物３１－２（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４１．５４ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３１－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0405】
（３）化合物３１の製造
化合物３１－３（１３４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６４．７４ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８７．４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６７．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３１（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３１－３（１３４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６４．７４ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８７．４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６７．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３１（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0406】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ）。
【0407】
実施例３２
【0408】
【化99】
【0409】
（１）化合物３２－２の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、２－フルオロ－ピリジン－３－ボロン酸（３２－１、７６．１ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物３２－２を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、２－フルオロ－ピリジン－３－ボロン酸（３２－１、７６．１ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物３２－２を得た。
【0410】
（２）化合物３２－３の製造
化合物３２－２（７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（１８．９ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３２－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物３２－２（７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（１８．９ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３２－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0411】
（３）化合物３２の製造
化合物３２－３（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（２４．３ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（３２．７ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（２５．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３２（１０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２１［Ｍ＋Ｈ］。
化合物３２－３（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（２４．３ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（３２．７ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（２５．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３２（１０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２１［Ｍ＋Ｈ］。
【0412】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｔｔ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９７－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
【0413】
実施例３３
【0414】
【化100】
【0415】
（１）化合物３３－２の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、［１，５］ナフチリジン－３－ボロン酸（３３－１、１３８．３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物３３－２を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、［１，５］ナフチリジン－３－ボロン酸（３３－１、１３８．３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物３３－２を得た。
【0416】
（２）化合物３３－３の製造
化合物３３－２（１６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４０．２８ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３３－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物３３－２（１６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４０．２８ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３３－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0417】
（３）化合物３３の製造
化合物３３－３（１４４．７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６４．７４ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８７．４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６７．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３３（２０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３３－３（１４４．７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６４．７４ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８７．４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６７．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３３（２０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0418】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｄｔ，Ｊ＝６．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７９（ｄｑ，Ｊ＝６．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【0419】
実施例３４
【0420】
【化101】
【0421】
（１）化合物３４－２の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、２－メトキシピリジン－５－ボロン酸（３４－１、８２．６ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物３４－２を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、２－メトキシピリジン－５－ボロン酸（３４－１、８２．６ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物３４－２を得た。
【0422】
（２）化合物３４－３の製造
化合物３４－２（１８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４７．９ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３４－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物３４－２（１８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４７．９ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３４－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0423】
（３）化合物３４の製造
化合物３４－３（１６３．９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７６．８ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０３．８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（７９．８ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３４（８０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３４－３（１６３．９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７６．８ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０３．８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（７９．８ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３４（８０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0424】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，２Ｈ）。
【0425】
実施例３５
【0426】
【化102】
【0427】
（１）化合物３５－１の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（５６．６５ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３５－１を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物１３－８（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（５６．６５ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３５－１を得、そのまま次の反応に用いる。
【0428】
（２）化合物３５－２の製造
化合物３５－１（１８１．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（９１．０４ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１２２．９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（９４．５ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、化合物３５－２を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物３５－１（１８１．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（９１．０４ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１２２．９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（９４．５ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、化合物３５－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0429】
（３）化合物３５の製造
化合物３５－２（２００ｍｇ）、２－フルオロ－ピリミジン－５－ボロン酸（３５－３、１３４．４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１４７．２１ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．３ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、分取精製により化合物３５（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３５－２（２００ｍｇ）、２－フルオロ－ピリミジン－５－ボロン酸（３５－３、１３４．４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１４７．２１ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．３ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、分取精製により化合物３５（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0430】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄｑ，Ｊ＝６．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．００－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
【0431】
実施例３６
【0432】
【化103】
【0433】
（１）化合物３６－２の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、２－フルオロ－ピリジン－４－ボロン酸（３６－１、７６．０９ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物３６－２を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、２－フルオロ－ピリジン－４－ボロン酸（３６－１、７６．０９ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物３６－２を得た。
【0434】
（２）化合物３６－３の製造
化合物３６－２（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４０．３ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３６－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物３６－２（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４０．３ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３６－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0435】
（３）化合物３６の製造
化合物３６－３（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４８．５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６５．５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（５０．４ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３６（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３６－３（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４８．５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６５．５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（５０．４ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３６（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0436】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄｑ，Ｊ＝６．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄｑ，Ｊ＝６．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【0437】
実施例３７
【0438】
【化104】
【0439】
（１）化合物３７－２の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、６－フルオロ－ピリジン－２－ボロン酸（３７－１、７６．０９ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物３７－２を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、６－フルオロ－ピリジン－２－ボロン酸（３７－１、７６．０９ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物３７－２を得た。
【0440】
（２）化合物３７－３の製造
化合物３７－２（１７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４６．４ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３７－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物３７－２（１７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４６．４ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３７－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0441】
（３）化合物３７の製造
化合物３７－３（１５５．２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７４．８ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０１．１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（７７．７ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３７（４０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３７－３（１５５．２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７４．８ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０１．１ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（７７．７ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３７（４０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0442】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄｑ，Ｊ＝６．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄｔ，Ｊ＝５．０，３．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【0443】
実施例３８
【0444】
【化105】
【0445】
（１）化合物３８－２の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、２－メチル－ピリジン－５－ボロン酸（３８－１、７３．９５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物３８－２を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、２－メチル－ピリジン－５－ボロン酸（３８－１、７３．９５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物３８－２を得た。
【0446】
（２）化合物３８－３の製造
化合物３８－２（１０５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２８．９５ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３８－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物３８－２（１０５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２８．９５ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３８－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0447】
（３）化合物３８の製造
化合物３８－３（９５．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４６．５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６２．８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（４８．３ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３８（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３８－３（９５．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４６．５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６２．８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（４８．３ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３８（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0448】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．００－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
【0449】
実施例３９
【0450】
【化106】
【0451】
（１）化合物３９－２の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、２－フルオロ－ピリジン－５－ボロン酸（３９－１、７６．０９ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物３９－２を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、２－フルオロ－ピリジン－５－ボロン酸（３９－１、７６．０９ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物３９－２を得た。
【0452】
（２）化合物３９－３の製造
化合物３９－２（１８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４９．１ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３９－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物３９－２（１８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４９．１ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物３９－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0453】
（３）化合物３９の製造
化合物３９－３（１６３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７８．９ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０６．５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（８１．９ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３９（４０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３９－３（１６３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７８．９ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０６．５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（８１．９ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物３９（４０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0454】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｔｔ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９９－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
【0455】
実施例４０
【0456】
【化107】
【0457】
（１）化合物４０－２の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２－トリフルオロエチルアミノピリジン－５－ボロン酸（４０－１、１１８．０８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物４０－２を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２－トリフルオロエチルアミノピリジン－５－ボロン酸（４０－１、１１８．０８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物４０－２を得た。
【0458】
（２）化合物４０－３の製造
化合物４０－２（１３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３０．３ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４０－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物４０－２（１３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３０．３ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４０－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0459】
（３）化合物４０の製造
化合物４０－３（１１９．６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４８．６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６５．６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（５０．４ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４０（５０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４０－３（１１９．６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４８．６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６５．６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（５０．４ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４０（５０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0460】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑｄ，Ｊ＝９．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔｔ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０２－０．９１（ｍ，２Ｈ）。
【0461】
実施例４１
【0462】
【化108】
【0463】
（１）化合物４１－２の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、６－（２，２－ジフルオロエチルアミノ）ピリジン－３－ボロン酸（４１－１、１０８．８６ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物４１－２を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、６－（２，２－ジフルオロエチルアミノ）ピリジン－３－ボロン酸（４１－１、１０８．８６ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物４１－２を得た。
【0464】
（２）化合物４１－３の製造
化合物４１－２（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２８．９ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４１－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物４１－２（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２８．９ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４１－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0465】
（３）化合物４１の製造
化合物４１－３（１１０．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４６．５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６２．８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（４８．３ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４１（４０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４１－３（１１０．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４６．５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６２．８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（４８．３ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４１（４０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0466】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｔｔ，Ｊ＝５６．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．００－０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【0467】
実施例４２
【0468】
【化109】
【0469】
（１）化合物４２－２の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、ピリジン－３－ボロン酸（４２－１、６６．３７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物４２－２を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、ピリジン－３－ボロン酸（４２－１、６６．３７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより化合物４２－２を得た。
【0470】
（２）化合物４２－３の製造
化合物４２－２（８５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２４．１ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４２－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物４２－２（８５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２４．１ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４２－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0471】
（３）化合物４２の製造
化合物４２－３（７６．２８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（３８．４ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（５１．９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（３９．９ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４２（２０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４２－３（７６．２８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（３８．４ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（５１．９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（３９．９ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４２（２０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0472】
実施例４３
【0473】
【化110】
【0474】
（１）化合物４３－２の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、４－ピリジンボロン酸（４３－１、６６．３７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物４３－２を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、４－ピリジンボロン酸（４３－１、６６．３７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１３２．５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物４３－２を得た。
【0475】
（２）化合物４３－３の製造
化合物４３－２（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３４．０６ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４３－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物４３－２（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３４．０６ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４３－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0476】
（３）化合物４３の製造
化合物４３－３（１０８．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（５４．６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（７３．７ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（５６．７ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４３（６０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３－３（１０８．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（５４．６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（７３．７ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（５６．７ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４３（６０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0477】
実施例４４
【0478】
【化111】
【0479】
（１）化合物４４－２の製造
化合物１－７（２００ｍｇ）、ピリジン－３－ボロン酸（４４－１、６２．４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１７５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４４－２を得た。
化合物１－７（２００ｍｇ）、ピリジン－３－ボロン酸（４４－１、６２．４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１７５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４４－２を得た。
【0480】
（２）化合物４４－３の製造
化合物４４－２（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２９０ｍｇ）及び水（５ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４４－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物４４－２（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（２９０ｍｇ）及び水（５ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４４－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0481】
（３）化合物４４の製造
化合物４４－３（９１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４２．９ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（５８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（４４．５ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４４（６０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４－３（９１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（４２．９ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（５８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（４４．５ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４４（６０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0482】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ）。
【0483】
実施例４５
【0484】
【化112】
【0485】
（１）化合物４５－２の製造
化合物１－７（２００ｍｇ）、３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸（４５－１、７１．６ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１７５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４５－２を得た。
化合物１－７（２００ｍｇ）、３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸（４５－１、７１．６ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１７５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４５－２を得た。
【0486】
（２）化合物４５－３の製造
化合物４５－２（１５９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４４．７ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４５－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物４５－２（１５９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４４．７ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４５－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0487】
（３）化合物４５の製造
化合物４５－３（１４５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６５．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８８．７ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６８ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４５（６６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４５－３（１４５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６５．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８８．７ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６８ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４５（６６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0488】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。
【0489】
実施例４６
【0490】
【化113】
【0491】
（１）化合物４６－２の製造
化合物１－７（２５０ｍｇ）、６－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリジン－３－ボロン酸（４６－１、１４０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（２１９ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．３ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４６－２を得た。
化合物１－７（２５０ｍｇ）、６－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）ピリジン－３－ボロン酸（４６－１、１４０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（２１９ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．３ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４６－２を得た。
【0492】
（２）化合物４６－３の製造
化合物４６－２（２２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４８．７ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４６－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物４６－２（２２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４８．７ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４６－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0493】
（３）化合物４６の製造
化合物４６－３（２０３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７８ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（８１ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４６（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４６－３（２０３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７８ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０６ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（８１ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４６（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0494】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑｄ，Ｊ＝９．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【0495】
実施例４７
【0496】
【化114】
【0497】
（１）化合物４７－２の製造
化合物１－７（２００ｍｇ）、４－キノリンホウ酸（４７－１、８７．７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１２４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４７－２を得た。
化合物１－７（２００ｍｇ）、４－キノリンホウ酸（４７－１、８７．７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１２４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４７－２を得た。
【0498】
（２）化合物４７－３の製造
化合物４７－２（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４８ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４７－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物４７－２（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４８ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４７－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0499】
（３）化合物４７の製造
化合物４７－３（１８４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７７．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（８０ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４７（９０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４７－３（１８４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７７．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（８０ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４７（９０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0500】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ）。
【0501】
実施例４８
【0502】
【化115】
【0503】
（１）化合物４８－２の製造
化合物１－７（２００ｍｇ）、８－イソキノリンボロン酸（４８－１、８７．７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１２４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４８－２を得た。
化合物１－７（２００ｍｇ）、８－イソキノリンボロン酸（４８－１、８７．７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（１２４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４８－２を得た。
【0504】
（２）化合物４８－３の製造
化合物４８－２（１７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４１ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４８－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物４８－２（１７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４１ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４８－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0505】
（３）化合物４８の製造
化合物４８－３（１５６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６８ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４８（４５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４８－３（１５６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６８ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４８（４５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0506】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１０（ｄ，Ｊ＝４３．７Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝３７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ）。
【0507】
実施例４９
【0508】
【化116】
【0509】
（１）化合物４９－２の製造
化合物１－７（２００ｍｇ）、５－キノリンボロン酸（４９－１、８７．７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１７５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４９－２を得た。
化合物１－７（２００ｍｇ）、５－キノリンボロン酸（４９－１、８７．７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１７５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４９－２を得た。
【0510】
（２）化合物４９－３の製造
化合物４９－２（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４８ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４９－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物４９－２（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４８ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物４９－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0511】
（３）化合物４９の製造
化合物４９－３（１８４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７７．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（８０ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４９（６２ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４９－３（１８４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７７．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（８０ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物４９（６２ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0512】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ）。
【0513】
実施例５０
【0514】
【化117】
【0515】
（１）化合物５０－２の製造
化合物１－７（２００ｍｇ）、６－キノリンボロン酸（５０－１、８７．７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１７５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５０－２を得た。
化合物１－７（２００ｍｇ）、６－キノリンボロン酸（５０－１、８７．７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１７５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５０－２を得た。
【0516】
（２）化合物５０－３の製造
化合物５０－２（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３６ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５０－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物５０－２（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３６ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５０－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0517】
（３）化合物５０の製造
化合物５０－３（１３８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（５８ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（７８．７ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６０．５ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物５０（８７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５０－３（１３８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（５８ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（７８．７ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６０．５ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物５０（８７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0518】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．００（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ）。
【0519】
実施例５１
【0520】
【化118】
【0521】
（１）化合物５１－２の製造
化合物１－７（２００ｍｇ）、５－キノリンボロン酸（５１－１、８７．７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１７５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５１－２を得た。
化合物１－７（２００ｍｇ）、５－キノリンボロン酸（５１－１、８７．７ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１７５ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．５ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが検出された。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５１－２を得た。
【0522】
（２）化合物５１－３の製造
化合物５１－２（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４８ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５１－３を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物５１－２（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４８ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５１－３を得、そのまま次の反応に用いる。
【0523】
（３）化合物５１の製造
化合物５１－３（１８４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７７．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（８０ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物５１（２９ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５１－３（１８４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７７．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（８０ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物５１（２９ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0524】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．４９（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ）。
【0525】
実施例５２
【0526】
【化119】
【0527】
（１）化合物５２－１の製造
化合物１－７（３００ｍｇ）、５－キノリンボロン酸（１３１．６ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（２６３ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．２ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５２－１を得た。
化合物１－７（３００ｍｇ）、５－キノリンボロン酸（１３１．６ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（２６３ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．２ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５２－１を得た。
【0528】
（２）化合物５２－２の製造
化合物５２－１（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４８ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５２－２を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物５２－１（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４８ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５２－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0529】
（３）化合物５２の製造
化合物５２－２（１８４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７７．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（８０ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物５２を合計９０ｍｇ得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５２－２（１８４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７７．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０５ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（８０ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物５２を合計９０ｍｇ得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0530】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ）。
【0531】
実施例５３
【0532】
【化120】
【0533】
（１）化合物５３－１の製造
化合物１－７（３００ｍｇ）、６－トリフルオロメチル－３－ピリジンボロン酸（１４５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１３８．２ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．２ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５３－１を得た。
化合物１－７（３００ｍｇ）、６－トリフルオロメチル－３－ピリジンボロン酸（１４５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１３８．２ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３．２ｍｇ）及び水（０．８ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５３－１を得た。
【0534】
（２）化合物５３－２の製造
化合物５３－１（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（７０ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５３－２を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物５３－１（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（７０ｍｇ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で３時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５３－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0535】
（３）化合物５３の製造
化合物５３－２（２７６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１１２ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１５２ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１１７ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物５３を合計１５０ｍｇ得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５３－２（２７６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（１１２ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１５２ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（１１７ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物５３を合計１５０ｍｇ得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0536】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）。
【0537】
実施例５４
【0538】
【化121】
【0539】
（１）化合物５４－１の製造
化合物である５－ブロモ－２－クロロピリジン（２．４ｇ）、２，２－ジフルオロエチルアミン（１．７６ｇ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に分散させ、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４２０ｍｇ）、１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン（７１０ｍｇ）及びカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（５．６ｇ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物５４－１を得た。
化合物である５－ブロモ－２－クロロピリジン（２．４ｇ）、２，２－ジフルオロエチルアミン（１．７６ｇ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に分散させ、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４２０ｍｇ）、１，１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン（７１０ｍｇ）及びカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（５．６ｇ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物５４－１を得た。
【0540】
（２）化合物５４－２の製造
化合物５４－１（２００ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に分散させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（２３６ｍｇ）、酢酸カリウム（３３１ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇ）を加え、窒素ガス保護下、９０℃で３時間反応させた。水（１０ｍｌ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）を加えて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、化合物５４－２を得た。
化合物５４－１（２００ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に分散させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（２３６ｍｇ）、酢酸カリウム（３３１ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇ）を加え、窒素ガス保護下、９０℃で３時間反応させた。水（１０ｍｌ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）を加えて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、化合物５４－２を得た。
【0541】
（３）化合物５４－３の製造
化合物１－７（３３２ｍｇ）、５４－２（２４０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（２０７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．７ｍｇ）及び水（１ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物５４－３を得た。
化合物１－７（３３２ｍｇ）、５４－２（２４０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（２０７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．７ｍｇ）及び水（１ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物５４－３を得た。
【0542】
（４）化合物５４－４の製造
化合物５４－３（１８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４１ｍｇ）及び水（８ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５４－４を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物５４－３（１８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４１ｍｇ）及び水（８ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５４－４を得、そのまま次の反応に用いる。
【0543】
（５）化合物５４の製造
化合物５４－４（１６６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６９ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により７３ｍｇの化合物５４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５４－４（１６６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６９ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により７３ｍｇの化合物５４を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0544】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔｔ，Ｊ＝５６．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【0545】
実施例５５
【0546】
【化122】
【0547】
（１）化合物５５－１の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、イソキノリン－８－ボロン酸（９３．４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．５７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物５５－１を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、イソキノリン－８－ボロン酸（９３．４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．５７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物５５－１を得た。
【0548】
（２）化合物５５－２の製造
化合物５５－１（１７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４３．４ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５５－２を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物５５－１（１７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４３．４ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５５－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0549】
（３）化合物５５の製造
化合物５５－２（１７１．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７６．８ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０３．８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（７９．８ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により３０ｍｇの化合物５５を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５５－２（１７１．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（７６．８ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１０３．８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（７９．８ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により３０ｍｇの化合物５５を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0550】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｓ，２Ｈ）。
【0551】
実施例５６
【0552】
【化123】
【0553】
（１）化合物５６－１の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、キノリン－４－ボロン酸（９３．４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．５７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物５６－１を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、キノリン－４－ボロン酸（９３．４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．５７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物５６－１を得た。
【0554】
（２）化合物５６－２の製造
化合物５６－１（１６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４０．８ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５６－２を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物５６－１（１６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４０．８ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５６－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0555】
（３）化合物５６の製造
化合物５６－２（１４４．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６４．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８７．４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６７．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により６０ｍｇの化合物５６を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５６－２（１４４．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６４．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８７．４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６７．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により６０ｍｇの化合物５６を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0556】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９０－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【0557】
実施例５７
【0558】
【化124】
【0559】
（１）化合物５７－１の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、キノリン－６－ボロン酸（９３．４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．５７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物５７－１を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、キノリン－６－ボロン酸（９３．４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．５７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物５７－１を得た。
【0560】
（２）化合物５７－２の製造
化合物５７－１（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３８．３ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５７－２を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物５７－１（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３８．３ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５７－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0561】
（３）化合物５７の製造
化合物５７－２（１３５．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６０．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８１．９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６３ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により３０ｍｇの化合物５７を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５７－２（１３５．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６０．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８１．９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６３ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により３０ｍｇの化合物５７を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0562】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５３（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
【0563】
実施例５８
【0564】
【化125】
【0565】
（１）化合物５８－１の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、イソキノリン－５－ボロン酸（９３．４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．５７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物５８－１を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、イソキノリン－５－ボロン酸（９３．４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．５７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物５８－１を得た。
【0566】
（２）化合物５８－２の製造
化合物５８－１（１６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４０．８ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５８－２を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物５８－１（１６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（４０．８ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５８－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0567】
（３）化合物５８の製造
化合物５８－２（１４４．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６４．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８７．４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６７．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により４０ｍｇの化合物５８を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５８－２（１４４．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６４．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８７．４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６７．２ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により４０ｍｇの化合物５８を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0568】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【0569】
実施例５９
【0570】
【化126】
【0571】
（１）化合物５９－１の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、キノリン－７－ボロン酸（９３．４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．５７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物５９－１を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、キノリン－７－ボロン酸（９３．４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．５７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物５９－１を得た。
【0572】
（２）化合物５９－２の製造
化合物５９－１（１４５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３７ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５９－２を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物５９－１（１４５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３７ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物５９－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0573】
（３）化合物５９の製造
化合物５９－２（１３５．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６０．６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８１．９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６３ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により４０ｍｇの化合物５９を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５９－２（１３５．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６０．６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８１．９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６３ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により４０ｍｇの化合物５９を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0574】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．１，３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８３－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
【0575】
実施例６０
【0576】
【化127】
【0577】
（１）化合物６０－１の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、６－トリフルオロメチルピリジン－３－ボロン酸（１０３．１ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．５７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物６０－１を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、６－トリフルオロメチルピリジン－３－ボロン酸（１０３．１ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．５７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物６０－１を得た。
【0578】
（２）化合物６０－２の製造
化合物６０－１（１３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３２ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物６０－２を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物６０－１（１３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３２ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物６０－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0579】
（３）化合物６０の製造
化合物６０－２（１１７．３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（５０．６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６８．３ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（５２．５ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により４５ｍｇの化合物６０を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６０－２（１１７．３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（５０．６ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（６８．３ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（５２．５ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により４５ｍｇの化合物６０を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0580】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９９－０．８６（ｍ，２Ｈ）。
【0581】
実施例６１
【0582】
【化128】
【0583】
（１）化合物６１－１の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、キノリン－５－ボロン酸（９３．４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．５７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物６１－１を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、キノリン－５－ボロン酸（９３．４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．５７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付し、化合物６１－１を得た。
【0584】
（２）化合物６１－２の製造
化合物６１－１（２２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（５６．６ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物６１－２を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物６１－１（２２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（５６．６ｍｇ）及び水（４ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で４時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物６１－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0585】
（３）化合物６１の製造
化合物６１－２（２０３．１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（９１ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１２３ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（９４ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により７０ｍｇの化合物６１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６１－２（２０３．１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（９１ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１２３ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（９４ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により７０ｍｇの化合物６１を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0586】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｔｔ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【0587】
実施例６２
【0588】
【化129】
【0589】
（１）化合物６２－１の製造
化合物１３－８（２００ｍｇ）、２－メチルピリジン－３－ボロン酸（７３．９５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物６２－１を得た。
化合物１３－８（２００ｍｇ）、２－メチルピリジン－３－ボロン酸（７３．９５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１８６．６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６ｍｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で９０℃まで昇温して完全に反応させた。反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物６２－１を得た。
【0590】
（２）化合物６２－２の製造
化合物６２－１（１４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３８．５ｍｇ）及び水（５ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物６２－２を得、そのまま次の反応に用いる。
化合物６２－１（１４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で水酸化リチウム水和物（３８．５ｍｇ）及び水（５ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２時間反応させ、塩酸で反応液のｐＨを６～７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発乾固して化合物６２－２を得、そのまま次の反応に用いる。
【0591】
（３）化合物６２の製造
化合物６２－２（１２４．６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６０．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８１．９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６３ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物６２（７２ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６２－２（１２４．６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に分散させ、氷水浴下でＮ－メチルモルホリン（６０．７ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８１．９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。アンモニア水（６３ｍｇ）を滴下し、氷水浴下で１０分間反応させ、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体が流出しなくなるまで濃縮し、分取精製により化合物６２（７２ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0592】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
【0593】
試験例１：ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖阻害活性
１．１ Ｊｕｒｋａｔ細胞増殖阻害活性測定
良好な成長状態にあるＪｕｒｋａｔ細胞を遠心管に採取し、細胞密度を５×１０４個／ｍＬに調整し、９６ウェルプレート（１００μＬ／ウェル）に播種し、細胞インキュベーターで一晩培養した。ナノリットルピペッターを用いて、化合物を最終濃度が１０００ｎＭ～０．４６ｎＭになるように添加し、２ウェルを設定すると同時にコントロールを設定した。細胞培養インキュベーターで７２時間培養を続けた後、検出試薬ＣＣＫ－８（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製、１０μＬ／ウェル）を添加し、細胞培養インキュベーターで２時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いて、４５０ｎｍにおける吸光度を測定し、４パラメーター分析を実施し、用量反応曲線をフィッティングし、ＩＣ５０を算出した。
１．１ Ｊｕｒｋａｔ細胞増殖阻害活性測定
良好な成長状態にあるＪｕｒｋａｔ細胞を遠心管に採取し、細胞密度を５×１０４個／ｍＬに調整し、９６ウェルプレート（１００μＬ／ウェル）に播種し、細胞インキュベーターで一晩培養した。ナノリットルピペッターを用いて、化合物を最終濃度が１０００ｎＭ～０．４６ｎＭになるように添加し、２ウェルを設定すると同時にコントロールを設定した。細胞培養インキュベーターで７２時間培養を続けた後、検出試薬ＣＣＫ－８（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製、１０μＬ／ウェル）を添加し、細胞培養インキュベーターで２時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いて、４５０ｎｍにおける吸光度を測定し、４パラメーター分析を実施し、用量反応曲線をフィッティングし、ＩＣ５０を算出した。
【0594】
１．２ ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞増殖阻害活性測定
良好な成長状態にあるＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を遠心管に採取し、細胞密度を９×１０４個／ｍＬに調整し、９６ウェルプレート（１００μＬ／ウェル）に播種し、細胞インキュベーターで一晩培養した。ナノリットルピペッターを用いて、化合物を最終濃度が１０００ｎＭ～０．４６ｎＭになるように添加し、２ウェルを設定すると同時にコントロールを設定した。細胞インキュベーターで７２時間培養を続けた後、検出試薬ＣＣＫ－８（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製、１０μＬ／ウェル）を添加し、細胞インキュベーターで２時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いて、４５０ｎｍにおける吸光度を測定し、４パラメーター分析を実施し、用量反応曲線をフィッティングし、ＩＣ５０を算出した。
良好な成長状態にあるＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を遠心管に採取し、細胞密度を９×１０４個／ｍＬに調整し、９６ウェルプレート（１００μＬ／ウェル）に播種し、細胞インキュベーターで一晩培養した。ナノリットルピペッターを用いて、化合物を最終濃度が１０００ｎＭ～０．４６ｎＭになるように添加し、２ウェルを設定すると同時にコントロールを設定した。細胞インキュベーターで７２時間培養を続けた後、検出試薬ＣＣＫ－８（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製、１０μＬ／ウェル）を添加し、細胞インキュベーターで２時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いて、４５０ｎｍにおける吸光度を測定し、４パラメーター分析を実施し、用量反応曲線をフィッティングし、ＩＣ５０を算出した。
【0595】
１．３ ＲＰＭＩ－８２２６細胞増殖阻害活性測定
良好な成長状態にあるＲＰＭＩ－８２２６細胞を遠心管に採取し、細胞密度を調整し、９６ウェルプレートに播種し、細胞培インキュベーターで一晩培養した。ナノリットルピペッターを用いて化合物を添加し、コントロールを設定した。細胞インキュベーターで培養を続け、検出試薬を添加した。細胞インキュベーターで一定期間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いて吸光度を測定した。４パラメータ分析を実施し、用量反応曲線をフィッティングし、ＩＣ５０を算出した。
良好な成長状態にあるＲＰＭＩ－８２２６細胞を遠心管に採取し、細胞密度を調整し、９６ウェルプレートに播種し、細胞培インキュベーターで一晩培養した。ナノリットルピペッターを用いて化合物を添加し、コントロールを設定した。細胞インキュベーターで培養を続け、検出試薬を添加した。細胞インキュベーターで一定期間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いて吸光度を測定した。４パラメータ分析を実施し、用量反応曲線をフィッティングし、ＩＣ５０を算出した。
【0596】
詳細な結果は表１に示す。Ｊｕｒｋａｔ細胞増殖阻害活性について、ＡはＩＣ５０≦２０ｎＭを表す。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞増殖阻害活性について、＋はＩＣ５０≦４０ｎＭを表す。
【0597】
【表1】
【0598】
本開示の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖阻害活性試験において良好な結果を示している。
【0599】
試験例２：ｉｎ ｖｉｔｒｏ肝ミクロソーム安定性
肝ミクロソームインキュベーションサンプルは、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４）、肝ミクロソーム溶液（０．５ｍｇ／ｍＬ）、被験化合物及びＮＡＤＰＨ＋ＭｇＣｌ２溶液を混合し、３７℃、３００ｒｐｍで１時間インキュベートして調製した。０時間サンプルは、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４）、肝ミクロソーム溶液（０．５ｍｇ／ｍＬ）、被験化合物を混合して調製した。サンプルに内部標準物を含むアセトニトリル溶液を添加し、タンパク質を沈殿させて上清を調製し、希釈して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ測定に用いた。試験結果を表２に示す。
肝ミクロソームインキュベーションサンプルは、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４）、肝ミクロソーム溶液（０．５ｍｇ／ｍＬ）、被験化合物及びＮＡＤＰＨ＋ＭｇＣｌ２溶液を混合し、３７℃、３００ｒｐｍで１時間インキュベートして調製した。０時間サンプルは、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４）、肝ミクロソーム溶液（０．５ｍｇ／ｍＬ）、被験化合物を混合して調製した。サンプルに内部標準物を含むアセトニトリル溶液を添加し、タンパク質を沈殿させて上清を調製し、希釈して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ測定に用いた。試験結果を表２に示す。
【0600】
【表2】
【0601】
本開示の化合物は肝ミクロソーム安定性試験において良好な特性を示している。
【0602】
試験例３：ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態学
３．１ マウスにおける薬物動態学
体重１８～２２ｇのＩＣＲマウスを、３～５日間順応させた後、１群あたりにマウス９匹となるように無作為に群分けし、３ｍｇ／ｋｇの用量で胃内投与した。
３．１ マウスにおける薬物動態学
体重１８～２２ｇのＩＣＲマウスを、３～５日間順応させた後、１群あたりにマウス９匹となるように無作為に群分けし、３ｍｇ／ｋｇの用量で胃内投与した。
【0603】
１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、２４時間の採血時点で、眼窩から採血して被検用の血漿サンプルを調製した。
【0604】
被検用の血漿サンプルと検量線用サンプルを２０μＬ取り、内部標準物質を含むアセトニトリル溶液を加え、タンパク質を沈殿させて上清を得た。希釈した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ測定に用いた。
【0605】
ノンコンパートメントモデルを使用して薬物動態パラメータをフィッティングした。試験結果を表３に示す。
【0606】
【表3】
【0607】
本開示の化合物は、薬物動態試験において、良好なバイオアベイラビリティ、ＡＵＣなどの良好な特性を示しているが、これらに限定されない。
【0608】
３．２ マウスの脳分布
体重２０～２６ｇのＩＣＲマウスを３～５日間順応させた後、１群あたりにマウス３匹となるように無作為に群分けし、５ｍｇ／ｋｇの用量で胃内投与した。
体重２０～２６ｇのＩＣＲマウスを３～５日間順応させた後、１群あたりにマウス３匹となるように無作為に群分けし、５ｍｇ／ｋｇの用量で胃内投与した。
【0609】
３時間の採血時点で、眼窩から採血し、被検用の血漿サンプルを調製すると同時に、各時点の脳組織を取り出し、ホモジネートを秤量した。
【0610】
被検用の血漿及び組織のホモジネートサンプルと検量線用サンプルを２０μＬ取り、アセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、上清を得た。希釈した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ測定に用い、脳－血液比を計算した。
【0611】
本開示の化合物は脳－血液比が１未満であり、脳への取り込み量が低い結果を示した。
【0612】
試験例４：ｉｎ ｖｉｖｏ薬力学
ＯＣＩ－ＬＹ１０ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫のＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスの皮下異種移植腫瘍モデルにおける薬効評価
（１）ＳＰＦレベルの雌のＮＯＤ－ＳＣＩＤマウス（由来：Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｕａｃｈｕａｎｇ Ｘｉｎｎｕｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）の右側腋にＯＣＩ－ＬＹ１０ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞を１×１０７細胞／マウス皮下接種した。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達したとき、動物を対照群（溶媒対照群）と治療群（化合物群）に分けた。
ＯＣＩ－ＬＹ１０ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫のＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスの皮下異種移植腫瘍モデルにおける薬効評価
（１）ＳＰＦレベルの雌のＮＯＤ－ＳＣＩＤマウス（由来：Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｕａｃｈｕａｎｇ Ｘｉｎｎｕｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）の右側腋にＯＣＩ－ＬＹ１０ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞を１×１０７細胞／マウス皮下接種した。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達したとき、動物を対照群（溶媒対照群）と治療群（化合物群）に分けた。
【0613】
投与量を１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、投与頻度を１日１回とした。群分け日を０日目とし、群分け０日目から連続２１日間胃内投与を開始した。
【0614】
あるいは、投与量を４ｍｇ／ｋｇ、投与頻度を週５回とし、群分け日を０日目とし、０日目から週５回、２週間連続で胃内投与を開始した。
【0615】
腫瘍体積を３日に１回測定し、同時にマウスの体重を測定してデータを記録した。マウスの一般的なパフォーマンスを毎日観察し、記録した。実験終了後、腫瘍を摘出し、重量を計り、写真を撮影した。
【0616】
検出指標と計算式は以下のとおりである。
腫瘍体積、ＴＶ（ｍｍ３）＝１／２×（ａ×ｂ２）（ここで、ａは腫瘍の長径であり、ｂは腫瘍の短径である。）
相対腫瘍体積、ＲＴＶ＝ＴＶｔ／ＴＶ０（ここで、ＴＶ０は０日目の腫瘍体積であり、ＴＶｔは各測定時の腫瘍体積である。）
相対腫瘍増殖率、Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ここで、ＴＲＴＶは治療群のＲＴＶであり、ＣＲＴＶは溶媒対照群のＲＴＶである。）
腫瘍成長阻害率、ＴＧＩ（％）＝（１－ＴＷ／ＴＷ０）×１００％（ここで、ＴＷは治療群の腫瘍重量であり、ＴＷ０は溶媒対照群の腫瘍重量である。）
体重変化率、ＷＣＲ（％）＝（Ｗｔｔ－Ｗｔ０）／Ｗｔ０×１００％（ここで、Ｗｔ０は０日目のマウスの体重であり、Ｗｔｔは各測定時のマウスの体重である。）
具体的な試験結果は表４及び表５に示すとおりである。
腫瘍体積、ＴＶ（ｍｍ３）＝１／２×（ａ×ｂ２）（ここで、ａは腫瘍の長径であり、ｂは腫瘍の短径である。）
相対腫瘍体積、ＲＴＶ＝ＴＶｔ／ＴＶ０（ここで、ＴＶ０は０日目の腫瘍体積であり、ＴＶｔは各測定時の腫瘍体積である。）
相対腫瘍増殖率、Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ここで、ＴＲＴＶは治療群のＲＴＶであり、ＣＲＴＶは溶媒対照群のＲＴＶである。）
腫瘍成長阻害率、ＴＧＩ（％）＝（１－ＴＷ／ＴＷ０）×１００％（ここで、ＴＷは治療群の腫瘍重量であり、ＴＷ０は溶媒対照群の腫瘍重量である。）
体重変化率、ＷＣＲ（％）＝（Ｗｔｔ－Ｗｔ０）／Ｗｔ０×１００％（ここで、Ｗｔ０は０日目のマウスの体重であり、Ｗｔｔは各測定時のマウスの体重である。）
具体的な試験結果は表４及び表５に示すとおりである。
【0617】
【表4】
【0618】
備考：対照群と比較して、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１である。
【0619】
【表5】
【0620】
備考：対照群と比較して、＊＊ｐ＜０．０１である。
【0621】
本開示の化合物は、試験において顕著な毒性を示さず、結果として、良好な腫瘍成長阻害率を示した。
【国際調査報告】