特表 2024-539952 放射性核種錯体の組み合わせ療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】放射性核種錯体の組み合わせ療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 51/08 20060101AFI20241024BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 103/00 20060101ALN20241024BHJP

   A61K 103/30 20060101ALN20241024BHJP

【ＦＩ】

A61K51/08 100

A61P35/00

A61K103:00

A61K103:30

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024524610

(86)(22)【出願日】2022-10-27

(85)【翻訳文提出日】2024-04-24

(86)【国際出願番号】 IB2022060331

(87)【国際公開番号】W WO2023073603

(87)【国際公開日】2023-05-04

(31)【優先権主張番号】63/272,447

(32)【優先日】2021-10-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(71)【出願人】

【識別番号】521030618

【氏名又は名称】アドバンスド アクセラレーター アプリケーションズ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100128484

【弁理士】

【氏名又は名称】井口 司

(72)【発明者】

【氏名】アイモネ，パオラ ダニエラ

(72)【発明者】

【氏名】チッコ，ダニエラ

(72)【発明者】

【氏名】マリアニ，マウリツィオ エフ．

(72)【発明者】

【氏名】ゾール，エヴレン

【テーマコード（参考）】

4C084

【Ｆターム（参考）】

4C084AA12

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB261

4C084ZB262

(57)【要約】

本開示は、膠芽腫の処置が必要とされる対象に効率量の放射性医薬化合物を投与することを含む、膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫を処置する方法を対象とする。本開示はまた、膠芽腫の処置が必要とされる対象に効率量の放射性医薬化合物を、効率線量の電離放射線で対象を放射線照射するステップとの、及び任意選択で治療効率量のアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドとの組み合わせで投与することを含む、膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫を処置する方法を対象とする。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

膠芽腫の処置が必要とされる対象に効率量の放射性医薬化合物を、効率線量の電離放射線で前記対象を放射線照射するステップとの組み合わせで投与することを含む、膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫を処置する方法。

【請求項2】

前記放射性医薬化合物が、式：
Ｍ－Ｃ－Ｓ－Ｐ（式中、
Ｍは、放射性核種であり；
Ｃは、前記放射性核種をキレート化し得るキレート剤であり；
Ｓは、ＣとＰとの間で共有結合的に連結している任意選択のスペーサーであり；
Ｐは、Ｃに直接的に又はＳを介して間接的に共有結合的に連結しているソマトスタチン受容体結合ペプチドである）
の化合物である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｍが、⁹⁰Ｙ、¹³¹Ｉ、¹²¹Ｓｎ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、⁵⁹Ｆｅ、⁸⁹Ｓｒ、¹⁹⁸Ａｕ、²⁰³Ｈｇ、²¹²Ｐｂ、¹⁶⁵Ｄｙ、¹⁰³Ｒｕ、¹⁴⁹Ｔｂ、¹⁶¹Ｔｂ、²¹³Ｂｉ、¹⁶⁶Ｈｏ、¹⁶⁵Ｅｒ、¹⁶⁹Ｅｒ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁷⁷Ｌｕ、²¹³Ｂｉ、²²³Ｒａ、²²⁵Ａｃ、²²⁷Ａｃ、²²⁷Ｔｈ、²¹¹Ａｔ、⁶⁷Ｃｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、¹⁶¹Ｔｂ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁰⁵Ｒｈ、¹⁶⁶Ｄｙ、¹⁹⁹Ａｕ、⁴⁴Ｓｃ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁵¹Ｐｍ、¹⁴²Ｐｒ、¹⁴³Ｐｒ、⁷⁶Ａｓ、¹¹¹Ａｇ及び⁴⁷Ｓｃから選択され、好ましくは、¹⁷⁷Ｌｕである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

Ｃが、ＤＯＴＡ（テトラキセタン）、トリゾキセタン、ＤＴＰＡ、ＮＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＴＡＧＡ、ＮＯＤＯＧＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＤＡＰＡ、及びＡＡＺＴＡ（例えば、ＡＡＺＴＡ５）キレート剤から選択され、好ましくは、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ又はＤＴＰＡキレート剤であり、より好ましくは、ＤＯＴＡキレート剤である、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

Ｐが、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくは、オクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記放射性医薬化合物が、ＤＯＴＡ－ＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（エドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＮＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）、サトレオチドテトラキセタン、ＤＯＴＡ－ＬＡＮ、及びＤＯＴＡ－ＶＡＰから選択され、好ましくは、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ及びＤＯＴＡ－ＴＡＴＥから選択され、より好ましくは、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記放射性医薬化合物が、［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（¹⁷⁷Ｌｕ－エドトレオチド）又は［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（¹⁷⁷Ｌｕ－オキソドトレオチド）、より好ましくは、［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（¹⁷⁷Ｌｕ－オキソドトレオチド）である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

治療効率量のアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドを投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドが、誘導期に４～８週間、好ましくは、６週間の期間、各日５０～１００ｍｇ／ｍ²／日、好ましくは、約７５ｍｇ／ｍ²／日の用量で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

放射線照射及びアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドの両方が、同日に開始される、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドが、中断なしで放射線照射と併用投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドが、前記放射線療法との前記併用投与の間、例えば、６週間の期間、第１の用量で毎日投与され、前記放射線療法との前記併用投与に続く維持期の間、例えば、最長２４週間の期間、第２の用量で投与され、前記第２の用量は、前記第１の用量の少なくとも２倍である、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドが、前記維持期の間、２０～２８週間、好ましくは、２４週間の期間、２８日ごとに５日間連続で各日５０～４００ｍｇ／ｍ²／日、好ましくは、７５～３００ｍｇ／ｍ²／日、より好ましくは、１５０～２００ｍｇ／ｍ²／日の用量で投与され、次いで２日間休薬される、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

前記対象が、正のメチル化Ｏ－６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼプロモーター状態を有する対象から選択された、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記放射性医薬化合物が、０．９２５ＧＢｑ（２５ｍＣｉ）～２９．６ＧＢｑ（８００ｍＣｉ）、好ましくは、１．４８ＧＢｑ（４０ｍＣｉ）～１８．５ＧＢｑ（５００ｍＣｉ）、好ましくは、１．８５ＧＢｑ（５０ｍＣｉ）～１４．８ＧＢｑ（４００ｍＣｉ）、より好ましくは、３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）～１１．１ＧＢｑ（３００ｍＣｉ）の範囲の、いっそうより好ましくは、約３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）、５．５５ＧＢｑ（１５０ｍＣｉ）、７．４ＧＢｑ（２００ｍＣｉ）又は９．２５ＧＢｑ（２５０ｍＣｉ）の線量で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記放射性医薬化合物が、誘導期に処置当たり１～８回、好ましくは、処置当たり２～７回、より好ましくは、処置当たり４～６回投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

前記放射性医薬化合物が、２週間、又は３週間、又は４週間、又は５週間又はさらには６週間、好ましくは、３又は４週間、より好ましくは、３週間ごとの処置間隔を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

第１の用量の前記放射性医薬化合物が、放射線照射の開始の１～２０日前、好ましくは、３～１５日前、より好ましくは、７～１０日前に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項19】

前記放射線照射誘導が、４～８週間、好ましくは、６週間の期間中、週３～７日間、好ましくは、約５日間の期間中、１Ｇｙ～４Ｇｙ／日、好ましくは、約２Ｇｙ／日の線量で実施される、請求項１に記載の方法。

【請求項20】

前記放射線照射が、６週間連続で、５日間連続で実施され、次いで２日間休止される、請求項１に記載の方法。

【請求項21】

前記放射線照射が、全脳放射線照射である、請求項１に記載の方法。

【請求項22】

前記対象が、¹⁷⁷Ｌｕに代えてイメージングに好適な放射性金属、好ましくは、⁶⁸Ｇａ、⁶⁷Ｇａ又は⁶⁴Ｃｕ、より好ましくは、⁶⁸Ｇａを用いる以外、前記処置について定義されるものと同じ放射性医薬化合物でのＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによる前記処置のために、前記対象におけるイメージングに好適な前記放射性医薬化合物の取り込みを評価することにより選択された、請求項１に記載の方法。

【請求項23】

前記対象が、膠芽腫と新たに診断されるか、又は再発性膠芽腫に罹患する、請求項１に記載の方法。

【請求項24】

前記対象が、膠芽腫と新たに診断され、正のメチル化Ｏ－６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼプロモーター状態を有し、前記放射性医薬化合物が、前記対象に放射線療法及びアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドとの組み合わせで投与され、第１の用量の前記放射性医薬化合物が、好ましくは、放射線療法の開始の７～１０日前に投与される、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記対象が、膠芽腫と新たに診断され、負のメチル化Ｏ－６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼプロモーター状態を有し、前記放射性医薬化合物が、前記対象に放射線療法との組み合わせで投与され、他の化学療法剤、例えば、テモゾロミドとの組み合わせでは投与されず；前記放射性医薬化合物の２回の投与間の前記処置間隔が、最初の２回の間隔については４週間、３回目及び任意の後続の間隔については３週間であり；第１の用量の前記放射性医薬化合物が、好ましくは、放射線療法の開始の７～１０日前に投与される、請求項２３に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫を処置する方法であって、治療効率量の前記放射性医薬化合物が前記対象に放射線療法との組み合わせで投与される方法に関する。

【背景技術】

【0002】

膠芽腫（ＧＢ）は、全腫瘍の１４．６％を占める最も一般的に生じる悪性中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍である（Ｏｓｔｒｏｍ ＱＴ，Ｃｉｏｆｆｉ Ｇ，Ｇｉｔｔｌｅｍａｎ Ｈ，ｅｔ ａｌ（２０１９）ＣＢＴＲＵＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔ：Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｒａｉｎ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｔｕｍｏｒｓ Ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｉｎ ２０１２－２０１６．Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ；１２（Ｓ５）：１－１００）。これは、侵襲性原発性脳腫瘍であり、新たな処置を開発する広範な取り組みにもかかわらず高い死亡率を伴う。現在、膠芽腫のための治癒的処置オプションは存在せず、厳密な治療法研究にもかかわらず、膠芽腫と診断された患者の生存率は低いままである。全生存期間中央値（ＯＳ）はおよそ１５か月であり、５年生存率は１０％未満である（Ｗｅｎ ＰＹ，Ｗｅｌｌｅｒ Ｍ，Ｌｅｅ ＥＱ，ｅｔ ａｌ（２０２０）Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ：ａ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＳＮＯ）ａｎｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＥＡＮＯ）ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ｃｕｒｒｅｎｔ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ；２２（８）：１０７３－１１３）。膠芽腫は最低長期生存率の悪性脳腫瘍の１つであり、５年全相対生存率は６．８％にすぎない（Ｏｓｔｒｏｍ ＱＴ，Ｃｉｏｆｆｉ Ｇ，Ｇｉｔｔｌｅｍａｎ Ｈ，ｅｔ ａｌ（２０１９）ＣＢＴＲＵＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔ：Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｒａｉｎ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｔｕｍｏｒｓ Ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｉｎ ２０１２－２０１６．Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ；１２（Ｓ５）：１－１００）。

【0003】

合衆国における膠芽腫の全年齢調整罹患率は３．２２／１０００００人であり、男性が多く、診断時の高齢に伴って増加する（Ｗｅｎ ＰＹ，Ｗｅｌｌｅｒ Ｍ，Ｌｅｅ ＥＱ，ｅｔ ａｌ（２０２０）Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ：ａ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＳＮＯ）ａｎｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＥＡＮＯ）ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ｃｕｒｒｅｎｔ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ；２２（８）：１０７３－１１３）。新たに診断された膠芽腫患者のための標準的治療法は、最大限の安全な腫瘍摘出を実施することが意図される外科手術から開始される（Ｎａｂｏｒｓ ＬＢ，Ｐｏｒｔｎｏｗ Ｊ，Ａｈｌｕｗａｌｉａ Ｍ、ｅｔ ａｌ（２０２０）Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｃａｎｃｅｒｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．２０２０，ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ｐ．１５３７－１５７０）。膠芽腫は放射線感受性腫瘍であり、放射線療法（ＲＴ）は、１９８０年代以降、手術に次いで膠芽腫のための最も重要な処置モダリティであるとみなされている。

【0004】

新たに診断された患者における現在のスタンダードオブケアは、テモゾロミド（ＴＭＺ）（経口アルキル化剤）と放射線療法（ＲＴ）との組み合わせであり、それは、放射線療法（６週間にわたる６０ｇｙ）を、放射線療法と毎日の併用テモゾロミド７５ｍｇ／ｍ２／日とそれに続く２８日サイクルごとに５日間連続で最大６サイクルの維持テモゾロミド１５０～２００ｍｇ／ｍ２／日と比較する大規模ランダム化第ＩＩＩ相試験の結果に基づき承認された（Ｓｔｕｐｐ Ｒ，Ｍａｓｏｎ ＷＰ，ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｎｔ ＭＪ，ｅｔ ａｌ（２００５）Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｆｏｒ ｇｌｉｏｂｌａｔｏｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ；３５２：９８７－９６）。放射線療法へのテモゾロミドの追加により、全生存期間中央値が１２．１から１４．６か月まで延長された。

【0005】

膠芽腫におけるＯ－６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）遺伝子のプロモーターのメチル化は、アルキル化剤での処置に対する応答についての予後及び予測マーカーの両方である。２０６人の新たに診断された膠芽腫患者を含む試験において、ＭＧＭＴプロモーターメチル化を有する患者の全生存期間は、腫瘍がメチル化ＭＧＭＴプロモーターを有さない患者に対して高度に有意であった（Ｐ＜０．００１；死亡についてのハザード比、０．４５）。この試験は、メチル化ＭＧＭＴプロモーターを有する患者において、テモゾロミド及び放射線療法で処置された患者において生存利益が観察されることも示し、生存期間中央値は、放射線療法のみで処置された患者の１５．３か月と比較して２１．７か月であった（Ｐ＝０．００７）。対照的に、腫瘍がＭＧＭＴプロモーターでメチル化されていない患者において、全生存期間の差は有意でなく、生存期間中央値は、テモゾロミドと放射線療法で処置された患者において１２．７か月であり、放射線療法のみで処置された患者において１１．８か月であった（Ｐ＝０．０６）（Ｈｅｇｉ ＭＥ，Ｄｉｓｅｒｅｎｓ ＡＣ，Ｇｏｒｌｉａ Ｔ，ｅｔ ａｌ（２００５）ＭＧＭＴ ｇｅｎｅ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ ｂｅｎｅｆｉｔ ｆｒｏｍ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ；３５２：９９７－１００３）。他の試験も、ＭＧＭＴプロモーターメチル化の存在が、テモゾロミドで処置された膠芽腫患者について、及びＭＧＭＴプロモーターメチル化を欠く患者においておよそ５０％長い生存期間中央値をもたらすことを示している。これに関して、テモゾロミドの使用はこの患者群において臨床的利益を有さず、不所望な毒性をもたらす。したがって、ＭＧＭＴプロモーターメチル化を欠く膠芽腫からのテモゾロミドの差し控えが、特に近年実施された臨床試験に関して許容可能になった（Ｗｅｎ ＰＹ，Ｗｅｌｌｅｒ Ｍ，Ｌｅｅ ＥＱ，ｅｔ ａｌ（２０２０）Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ：ａ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＳＮＯ）ａｎｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＥＡＮＯ）ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ｃｕｒｒｅｎｔ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ；２２（８）：１０７３－１１３）。

【0006】

必然的にほぼ全ての患者は疾患再発を経験し、無増悪期間中央値（ＰＦＳ）はおよそ６～１０か月である（Ｗｅｎ ＰＹ，Ｗｅｌｌｅｒ Ｍ，Ｌｅｅ ＥＱ，ｅｔ ａｌ（２０２０）Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ：ａ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＳＮＯ）ａｎｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＥＡＮＯ）ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ｃｕｒｒｅｎｔ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ；２２（８）：１０７３－１１３）。再発性疾患のための利用可能な治療オプションは限られた生存利益を有し、再発性膠芽腫のための確立された一連の治療法は存在しない。再発性膠芽腫の処置は、利用可能なオプションの限られた有効性及び確立された処置オプションの欠落のため困難である。処置ガイドラインは、適格患者のための好ましいオプションとして臨床試験を推奨する（Ｎａｂｏｒｓ ＬＢ，Ｐｏｒｔｎｏｗ Ｊ，Ａｈｌｕｗａｌｉａ Ｍ，ｅｔ ａｌ（２０２０）Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｃａｎｃｅｒｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．２０２０，ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ ｐ．１５３７－１５７０；Ｗｅｎ ＰＹ，Ｗｅｌｌｅｒ Ｍ，Ｌｅｅ ＥＱ，ｅｔ ａｌ（２０２０）Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ：ａ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＳＮＯ）ａｎｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＥＡＮＯ）ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ｃｕｒｒｅｎｔ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ；２２（８）：１０７３－１１３）。手術は、症候性及び／又は大きな病変についての役割を有し得る。しかしながら、完全又はほぼ完全な摘出を受ける患者が任意の生存利益を有するにすぎない（Ｎａｍ ＪＹ，ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ＪＦ（２０１７）Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｊ Ｏｎｃｏｌ Ｐｒａｃｔ；１３（１０）：６２９－３９）。他の処置オプションとしては、全身療法、例えば、テモゾロミド再チャレンジ、ニトロソウレア、ベバシズマブ、再放射線照射、及び腫瘍電場療法が挙げられ、それらはこの設定のランダム化試験、又は不良のパフォーマンスステータスを有する患者のための緩和ケアにおける生存期間を延長することは示されていない。単剤ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン、及びフォテムスチンは、再発性膠芽腫において評価されている。近年の研究において、４３７人の患者が単剤としてのロムスチンと、ベバシズマブとの組み合わせのロムスチンとの間で２：１にランダム化された。ロムスチンアームの患者は、１．５か月のＰＦＳ中央値及び８．６か月のＯＳを示した。ロムスチンへのベバシズマブの追加は、ロムスチンアームの１．５か月に対して組み合わせアームの４．２か月の改善されたＰＦＳ中央値を示し（Ｐ＜０．００１）；しかしながら、ＯＳ中央値の差は、ロムスチンアームの８．６か月に対して組み合わせアームの９．１か月で生存期間の差を付与しなかった（Ｗｉｃｋ Ｗ，Ｇｏｒｌｉａ Ｔ，Ｂｅｎｄｓｚｕｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ（２０１７）Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ ａｎｄ Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ ｉｎ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ；３７７：１９５４－１９６３）。

【0007】

パイロット試験は、膠芽腫を有する患者における放射性標識ＤＯＴＡペプチドの活性を評価している。Ｈｅｕｔｅらは、３人のグレードＩＶ再発性膠芽腫患者における９０Ｙ－ＤＯＴＡＴＯＣの使用を報告した（Ｈｅｕｔｅ Ｄ，Ｋｏｓｔｒｏｎ Ｈ，ｖｏｎ Ｇｕｇｇｅｎｂｅｒｇ Ｅ，ｅｔ ａｌ（２０１０）Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｇｌｉｏｍａ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ （９０）Ｙ－ＤＯＴＡＴＯＣ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ；５１：３９７－４００）。Ｎｅｍａｔｉらは、高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）における１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの使用を報告した（Ｎｅｍａｔｉ Ｒ，Ｓｈｏｏｌｉ Ｈ，Ｒｅｋａｂｐｏｕｒ ＳＪ，ｅｔ ａｌ（２０２１）Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｈｉｇｈ－Ｇｒａｄｅ Ｇｌｉｏｍａｓ．Ｃｌｉｎ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ；４６（５）：３８９－９５）。

【0008】

膠芽腫の改善された臨床的処置を提供することが依然として必要とされている。

【発明の概要】

【0009】

本開示は、治療効率量の放射性医薬化合物を膠芽腫の処置が必要とされる対象に放射線療法、及び任意選択でテモゾロミドとの組み合わせで投与することにより、前記対象における膠芽腫を処置する方法に関する。

【0010】

本開示は、以下に概説される種々の態様で提供される：
１．膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫の処置における使用のための放射性医薬化合物であって、治療効率量の前記放射性医薬化合物が前記対象に好ましくは、放射線療法との組み合わせで投与される、放射性医薬化合物。

【0011】

２．前記放射性医薬化合物が、式：
Ｍ－Ｃ－Ｓ－Ｐ（式中、
Ｍは、放射性核種であり；
Ｃは、前記放射性核種をキレート化し得るキレート剤であり；
Ｓは、ＣとＰとの間で共有結合的に連結している任意選択のスペーサーであり；
Ｐは、Ｃに直接的に又はＳを介して間接的に共有結合的に連結しているソマトスタチン受容体結合ペプチドである）
の化合物である、実施形態１の使用のための放射性医薬化合物。

【0012】

３．Ｍが、⁹⁰Ｙ、¹³¹Ｉ、¹²¹Ｓｎ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、⁵⁹Ｆｅ、⁸⁹Ｓｒ、¹⁹⁸Ａｕ、²⁰³Ｈｇ、²¹²Ｐｂ、¹⁶⁵Ｄｙ、¹⁰³Ｒｕ、¹⁴⁹Ｔｂ、¹⁶¹Ｔｂ、²¹³Ｂｉ、¹⁶⁶Ｈｏ、¹⁶⁵Ｅｒ、¹⁶⁹Ｅｒ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁷⁷Ｌｕ、²¹³Ｂｉ、²²³Ｒａ、²²⁵Ａｃ、²²⁷Ａｃ、²²⁷Ｔｈ、²¹¹Ａｔ、⁶⁷Ｃｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、¹⁶¹Ｔｂ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁰⁵Ｒｈ、¹⁶⁶Ｄｙ、¹⁹⁹Ａｕ、⁴⁴Ｓｃ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁵¹Ｐｍ、¹⁴²Ｐｒ、¹⁴³Ｐｒ、⁷⁶Ａｓ、¹¹¹Ａｇ及び⁴⁷Ｓｃから選択され、好ましくは、¹⁷⁷Ｌｕである、実施形態１又は２の使用のための放射性医薬化合物。

【0013】

４．Ｃが、ＤＯＴＡ（テトラキセタン）、トリゾキセタン（ｔｒｉｚｏｘｅｔａｎ）、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＴＰＡ、ＮＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＴＡＧＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡＰＡ、及びＡＡＺＴＡ（例えば、ＡＡＺＴＡ５）キレート剤から選択され、好ましくは、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ又はＤＴＰＡキレート剤であり、より好ましくは、ＤＯＴＡキレート剤である、実施形態１～３の使用のための放射性医薬化合物。

【0014】

５．Ｐが、オクトレオチド、オクトレオテート、サトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくは、オクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、実施形態１～４の使用のための放射性医薬化合物。

【0015】

６．ＤＯＴＡ－ＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（エドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＮＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）、サトレオチドテトラキセタン、ＤＯＴＡ－ＬＡＮ、及びＤＯＴＡ－ＶＡＰから選択され、好ましくは、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ及びＤＯＴＡ－ＴＡＴＥから選択され、より好ましくは、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである、実施形態１～５の使用のための放射性医薬化合物。

【0016】

７．［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（¹⁷⁷Ｌｕ－エドトレオチド）又は［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（¹⁷⁷Ｌｕ－オキソドトレオチド）、より好ましくは、［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（¹⁷⁷Ｌｕ－オキソドトレオチド）である、実施形態１～６の使用のための放射性医薬化合物。

【0017】

８．前記対象に放射線療法との、及び治療効率量のアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドとの組み合わせで投与される、実施形態１～７の使用のための放射性医薬化合物。

【0018】

９．前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドが、（誘導期の間）４～８週間、好ましくは、５～７週間、より好ましくは、６週間の初期、各日５０～１００ｍｇ／ｍ²／日、好ましくは、約７５ｍｇ／ｍ²／日の用量で投与される、実施形態８の使用のための放射性医薬化合物。

【0019】

１０．放射線療法及びアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドの投与の両方が、同日に開始される、実施形態８又は９の使用のための放射性医薬化合物。

【0020】

１１．前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドが、放射線療法と中断なしで（放射線療法の初日から最終日まで）併用投与される、実施形態８～１０の使用のための放射性医薬化合物。

【0021】

１２．前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドが、放射線療法との併用投与の間、例えば、６週間（±１週間）の期間、第１の１日用量（好ましくは、５０～１００ｍｇ／ｍ²／日、より好ましくは、７５ｍｇ／ｍ²／日）で毎日投与され、放射線療法との併用投与に続く維持期の間、例えば、最長２４週間の期間、第２の用量で投与され、前記第２の１日用量は、第１の１日用量の少なくとも２倍であり、好ましくは、前記第２の用量は、２８日サイクルの１日目～５日目の各々に投与される、実施形態８～１１の使用のための放射性医薬化合物。

【0022】

１３．前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドが、維持期の間、２８日サイクルの１日目～５日目の各々に、４～８サイクル、好ましくは、５～７サイクル、より好ましくは、６サイクルで５０～４００ｍｇ／ｍ²／日、好ましくは、７５～３００ｍｇ／ｍ²／日、より好ましくは、１５０～２００ｍｇ／ｍ²／日の用量で投与される、実施形態８～１２の使用のための放射性医薬化合物。

【0023】

１４．前記対象が、正のメチル化Ｏ－６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼプロモーター状態を有する対象から選択された、実施形態８～１３の使用のための放射性医薬化合物。

【0024】

１５．０．９２５ＧＢｑ（２５ｍＣｉ）～２９．６ＧＢｑ（８００ｍＣｉ）、好ましくは、１．４８ＧＢｑ（４０ｍＣｉ）～１８．５ＧＢｑ（５００ｍＣｉ）、好ましくは、１．８５ＧＢｑ（５０ｍＣｉ）～１４．８ＧＢｑ（４００ｍＣｉ）、より好ましくは、３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）～１１．１ＧＢｑ（３００ｍＣｉ）の範囲の、いっそうより好ましくは、約３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）、５．５５ＧＢｑ（１５０ｍＣｉ）、７．４ＧＢｑ（２００ｍＣｉ）又は９．２５ＧＢｑ（２５０ｍＣｉ）の線量で投与される、実施形態１～１４の使用のための放射性医薬化合物。

【0025】

１６．１～８回、好ましくは、２～７回、より好ましくは、４～６回投与され、前記放射性医薬化合物の２回の投与ごとの処置間隔が存在する、実施形態１～１５の使用のための放射性医薬化合物。

【0026】

１７．前記放射性医薬化合物の投与が、２週間、又は３週間、又は４週間、又は５週間又はさらには６週間、好ましくは、３及び／又は４週間、より好ましくは、３週間ごとの処置間隔を含む、実施形態１～１６の使用のための放射性医薬化合物。

【0027】

１８．第１の用量の前記放射性医薬化合物が、放射線療法の開始の１～２０日前、好ましくは、３～１５日前、より好ましくは、７～１０日前に投与される、実施形態１～１７の使用のための放射性医薬化合物。

【0028】

１９．前記放射線療法誘導が、４～８週間、好ましくは、６週間の期間中、週３～７日間、好ましくは、約５日間の期間中、１Ｇｙ～４Ｇｙ／日、好ましくは、約２Ｇｙ／日の線量で実施される、実施形態１～１８の使用のための放射性医薬化合物。

【0029】

２０．前記放射線療法が、６週間連続で、５日間連続で実施され、次いで２日間休止される、実施形態１～１９の使用のための放射性医薬化合物。

【0030】

２１．前記放射線療法が、全脳放射線療法である、実施形態１～２０の使用のための放射性医薬化合物。

【0031】

２２．前記対象が、Ｍが、イメージングに好適な放射性金属、好ましくは、⁶⁸Ｇａ、⁶⁷Ｇａ又は⁶⁴Ｃｕ、より好ましくは、⁶⁸Ｇａである以外、処置について定義されるものと同じ放射性医薬化合物でのＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによる処置のために選択された、実施形態１～２１の使用のための放射性医薬化合物。

【0032】

２３．前記対象が、膠芽腫と新たに診断され、又は再発性膠芽腫に罹患する、実施形態１～２２の使用のための放射性医薬化合物。

【0033】

２４．前記対象が、膠芽腫と新たに診断され、正のメチル化Ｏ－６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼプロモーター状態を有し、前記放射性医薬化合物が、前記対象に放射線療法及びアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドとの組み合わせで投与され、第１の用量の前記放射性医薬化合物が、好ましくは、放射線療法の開始の７～１０日前に投与される、実施形態１～２３の使用のための放射性医薬化合物。

【0034】

２５．前記対象が、膠芽腫と新たに診断され、負のメチル化Ｏ－６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼプロモーター状態を有し、前記放射性医薬化合物が、前記対象に放射線療法との組み合わせで投与されるが、他の化学療法剤、例えば、テモゾロミドとの組み合わせでは投与されず；前記放射性医薬化合物の２回の投与間の処置間隔が、最初の２回の間隔については４週間、３回目及び任意の後続の間隔については３週間であり；第１の用量の前記放射性医薬化合物が、好ましくは、放射線療法の開始の７～１０日前に投与される、実施形態１～２４の使用のための放射性医薬化合物。

【0035】

２６．膠芽腫の処置が必要とされる対象に効率量の放射性医薬化合物を、好ましくは、効率線量の電離放射線で対象を放射線照射するステップとの組み合わせで投与することを含む、膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫を処置する方法。

【0036】

２７．前記放射性医薬化合物が、式：
Ｍ－Ｃ－Ｓ－Ｐ（式中、
Ｍは、放射性核種であり；
Ｃは、前記放射性核種をキレート化し得るキレート剤であり；
Ｓは、ＣとＰとの間で共有結合的に連結している任意選択のスペーサーであり；
Ｐは、Ｃに直接的に又はＳを介して間接的に共有結合的に連結しているソマトスタチン受容体結合ペプチドである）
の化合物である、実施形態２６の方法。

【0037】

２８．Ｍが、⁹⁰Ｙ、¹³¹Ｉ、¹²¹Ｓｎ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、⁵⁹Ｆｅ、⁸⁹Ｓｒ、¹⁹⁸Ａｕ、²⁰³Ｈｇ、²¹²Ｐｂ、¹⁶⁵Ｄｙ、¹⁰³Ｒｕ、¹⁴⁹Ｔｂ、¹⁶¹Ｔｂ、²¹³Ｂｉ、¹⁶⁶Ｈｏ、¹⁶⁵Ｅｒ、¹⁶⁹Ｅｒ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁷⁷Ｌｕ、²¹³Ｂｉ、²²³Ｒａ、²²⁵Ａｃ、²²⁷Ａｃ、²²⁷Ｔｈ、²¹¹Ａｔ、⁶⁷Ｃｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、¹⁶¹Ｔｂ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁰⁵Ｒｈ、¹⁶⁶Ｄｙ、¹⁹⁹Ａｕ、⁴⁴Ｓｃ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁵¹Ｐｍ、¹⁴²Ｐｒ、¹⁴³Ｐｒ、⁷⁶Ａｓ、¹¹¹Ａｇ及び⁴⁷Ｓｃから選択され、好ましくは、¹⁷⁷Ｌｕである、実施形態２６又は２７の方法。

【0038】

２９．Ｃが、ＤＯＴＡ（テトラキセタン）、トリゾキセタン、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＴＰＡ、ＮＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＴＡＧＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＤＡＰＡ、及びＡＡＺＴＡ（例えば、ＡＡＺＴＡ５）キレート剤から選択され、好ましくは、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ又はＤＴＰＡキレート剤であり、より好ましくは、ＤＯＴＡキレート剤である、実施形態２６～２８の方法。

【0039】

３０．Ｐが、オクトレオチド、オクトレオテート、サトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくは、オクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、実施形態２６～２９の方法。

【0040】

３１．放射性医薬化合物が、ＤＯＴＡ－ＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（エドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＮＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）、サトレオチドテトラキセタン、ＤＯＴＡ－ＬＡＮ、及びＤＯＴＡ－ＶＡＰから選択され、好ましくは、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ及びＤＯＴＡ－ＴＡＴＥから選択され、より好ましくは、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである、実施形態２６～３０の方法。

【0041】

３２．放射性医薬化合物が、［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（¹⁷⁷Ｌｕ－エドトレオチド）又は［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（１７７Ｌｕ－オキソドトレオチド）、より好ましくは、［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（¹⁷⁷Ｌｕ－オキソドトレオチド）である、実施形態２６～３１の方法。

【0042】

３３．治療効率量のアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドを投与することをさらに含む、実施形態２６～３２の方法。

【0043】

３４．前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドが、（誘導期の間）４～８週間、好ましくは、５～７週間、より好ましくは、６週間の初期、各日５０～１００ｍｇ／ｍ²／日、好ましくは、約７５ｍｇ／ｍ²／日の用量で投与される、実施形態３３の方法。

【0044】

３５．放射線照射及びアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドの投与の両方が、同日に開始される、実施形態３３又は３４の方法。

【0045】

３６．前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドが、中断なしで放射線照射と（例えば、放射線照射の初日から最終日まで）併用投与される、実施形態３３～３５の方法。

【0046】

３７．前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドが、放射線療法との併用投与の間、例えば、６週間（±１週間）の期間、第１の１日用量（好ましくは、５０～１００ｍｇ／ｍ²／日、より好ましくは、７５ｍｇ／ｍ²／日）で毎日投与され、放射線療法との併用投与に続く維持期の間、例えば、最長２４週間の期間、第２の１日用量で投与され、前記第２の１日用量は、第１の１日用量の少なくとも２倍であり、好ましくは、前記第２の用量は、２８日サイクルの１日目～５日目の各々に投与される、実施形態３３～３６の方法。

【0047】

３８．前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドが、維持期の間、２８日サイクルの１日目～５日目の各々に、４～８サイクル、好ましくは、５～７サイクル、より好ましくは、６サイクルで５０～４００ｍｇ／ｍ²／日、好ましくは、７５～３００ｍｇ／ｍ²／日、より好ましくは、１５０～２００ｍｇ／ｍ²／日の用量で投与される、実施形態３３～３７の方法。

【0048】

３９．前記対象は、正のメチル化Ｏ－６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼプロモーター状態を有する対象から選択された、実施形態３３～３８の方法。

【0049】

４０．前記放射性医薬化合物が、０．９２５ＧＢｑ（２５ｍＣｉ）～２９．６ＧＢｑ（８００ｍＣｉ）、好ましくは、１．４８ＧＢｑ（４０ｍＣｉ）～１８．５ＧＢｑ（５００ｍＣｉ）、好ましくは、１．８５ＧＢｑ（５０ｍＣｉ）～１４．８ＧＢｑ（４００ｍＣｉ）、より好ましくは、３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）～１１．１ＧＢｑ（３００ｍＣｉ）の範囲の、いっそうより好ましくは、約３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）、５．５５ＧＢｑ（１５０ｍＣｉ）、７．４ＧＢｑ（２００ｍＣｉ）又は９．２５ＧＢｑ（２５０ｍＣｉ）の線量で投与される、実施形態２６～３９の方法。

【0050】

４１．前記放射性医薬化合物が、１～８回、好ましくは、２～７回、より好ましくは、４～６回投与され、前記放射性医薬化合物の２回の投与ごとの処置間隔が存在する、実施形態２６～４０の方法。

【0051】

４２．前記放射性医薬化合物が、２週間、又は３週間、又は４週間、又は５週間又はさらには６週間、好ましくは、３及び／又は４週間、より好ましくは、３週間ごとの処置間隔を含む、実施形態２６～４１の方法。

【0052】

４３．第１の用量の前記放射性医薬化合物が、放射線照射の開始の１～２０日前、好ましくは、３～１５日前、より好ましくは、７～１０日前に投与される、実施形態２６～４２の方法。

【0053】

４４．前記放射線照射誘導が、４～８週間、好ましくは、６週間の期間中、週３～７日間、好ましくは、約５日間の期間中、１Ｇｙ～４Ｇｙ／日、好ましくは、約２Ｇｙ／日の線量で実施される、実施形態２６～３３の方法。

【0054】

４５．前記放射線照射が、６週間連続で、５日間連続で実施され、次いで２日間休止される、実施形態２６～４４の方法。

【0055】

４６．前記放射線照射が、全脳放射線照射である、実施形態２６～４５の方法。

【0056】

４７．前記対象が、¹⁷⁷Ｌｕに代えてイメージングに好適な放射性金属、好ましくは、⁶⁸Ｇａ、⁶⁷Ｇａ又は６⁴Ｃｕ、より好ましくは、⁶⁸Ｇａを用いる以外、処置について定義されるものと同じ放射性医薬化合物でのＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによる処置のために、前記対象におけるイメージングに好適な前記放射性医薬化合物の取り込みを評価することにより選択された、実施形態２６～４６の方法。

【0057】

４８．前記対象が、膠芽腫と新たに診断されるか、又は再発性膠芽腫に罹患する、実施形態２６～４７の方法。

【0058】

４９．前記対象が、膠芽腫と新たに診断され、正のメチル化Ｏ－６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼプロモーター状態を有し、前記放射性医薬化合物が、前記対象に放射線療法及びアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドとの組み合わせで投与され、第１の用量の前記放射性医薬化合物が、好ましくは、放射線照射の開始の７～１０日前に投与される、実施形態２６～４８の方法。

【0059】

５０．前記対象が、膠芽腫と新たに診断され、負のメチル化Ｏ－６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼプロモーター状態を有し、前記放射性医薬化合物が、前記対象に放射線療法との組み合わせで投与されるが、他の化学療法剤、例えば、テモゾロミドとの組み合わせでは投与されず；前記放射性医薬化合物の２回の投与間の処置間隔が、最初の２回の間隔については４週間、３回目及び任意の後続の間隔については３週間であり；第１の用量の前記放射性医薬化合物が、好ましくは、放射線照射の開始の７～１０日前に投与される、実施形態２６～４９の方法。

【0060】

５１．膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫の処置における使用のための薬物の調製における放射性医薬化合物の使用であって、治療効率量の前記放射性医薬化合物は、前記対象に、好ましくは、放射線療法との組み合わせで投与される使用。

【0061】

５２．前記放射性医薬化合物が、式：
Ｍ－Ｃ－Ｓ－Ｐ（式中、
Ｍは、放射性核種であり；
Ｃは、前記放射性核種をキレート化し得るキレート剤であり；
Ｓは、ＣとＰとの間で共有結合的に連結している任意選択のスペーサーであり；
Ｐは、Ｃに直接的に又はＳを介して間接的に共有結合的に連結しているソマトスタチン受容体結合ペプチドである）
の化合物である、実施形態５１の使用。

【0062】

５３．Ｍが、⁹⁰Ｙ、¹³¹Ｉ、¹²¹Ｓｎ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、⁵⁹Ｆｅ、⁸⁹Ｓｒ、¹⁹⁸Ａｕ、²⁰³Ｈｇ、²¹²Ｐｂ、¹⁶⁵Ｄｙ、¹⁰³Ｒｕ、¹⁴⁹Ｔｂ、¹⁶¹Ｔｂ、²¹³Ｂｉ、¹⁶⁶Ｈｏ、¹⁶⁵Ｅｒ、¹⁶⁹Ｅｒ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁷⁷Ｌｕ、²¹³Ｂｉ、²²³Ｒａ、²²⁵Ａｃ、²²⁷Ａｃ、²²⁷Ｔｈ、²¹¹Ａｔ、⁶⁷Ｃｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、¹⁶¹Ｔｂ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁰⁵Ｒｈ、¹⁶⁶Ｄｙ、¹⁹⁹Ａｕ、⁴⁴Ｓｃ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁵¹Ｐｍ、¹⁴²Ｐｒ、¹⁴³Ｐｒ、⁷⁶Ａｓ、¹¹¹Ａｇ及び⁴⁷Ｓｃから選択され、好ましくは、¹⁷⁷Ｌｕである、実施形態５１又は５２の使用。

【0063】

５４．Ｃが、ＤＯＴＡ（テトラキセタン）、トリゾキセタン、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＴＰＡ、ＮＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＴＡＧＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＤＡＰＡ、及びＡＡＺＴＡ（例えば、ＡＡＺＴＡ５）キレート剤から選択され、好ましくは、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ又はＤＴＰＡキレート剤であり、より好ましくは、ＤＯＴＡキレート剤である、実施形態５１～５３の使用。

【0064】

５５．Ｐが、オクトレオチド、オクトレオテート、サトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくは、オクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、実施形態５１～５４の使用。

【0065】

５６．放射性医薬化合物が、ＤＯＴＡ－ＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（エドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＮＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）、サトレオチドテトラキセタン、ＤＯＴＡ－ＬＡＮ、及びＤＯＴＡ－ＶＡＰから選択され、好ましくは、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ及びＤＯＴＡ－ＴＡＴＥから選択され、より好ましくは、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである、実施形態５１～５５の使用。

【0066】

５７．放射性医薬化合物が、［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（¹⁷⁷Ｌｕ－エドトレオチド）又は［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（¹⁷⁷Ｌｕ－オキソドトレオチド）、より好ましくは、［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（¹⁷⁷Ｌｕ－オキソドトレオチド）である、実施形態５１～５６の使用。

【0067】

５８．前記放射性医薬化合物が、前記対象に放射線療法との、及び治療効率量のアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドとの組み合わせで投与される、実施形態５１～５７の使用。

【0068】

５９．前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドが、（誘導期の間）４～８週間、好ましくは、５～７週間、より好ましくは、６週間の初期、各日５０～１００ｍｇ／ｍ²／日、好ましくは、約７５ｍｇ／ｍ²／日の用量で投与される、実施形態５８の使用。

【0069】

６０．放射線療法及びアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドの投与の両方が、同日に開始される、実施形態５８又は５９の使用。

【0070】

６１．前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドが、放射線療法と中断なしで（例えば、放射線療法の初日から最終日まで）併用投与される、実施形態５８～６０の使用。

【0071】

６２．前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドが、放射線療法との併用投与の間、例えば、６週間（±１週間）の期間、第１の１日用量（好ましくは、５０～１００ｍｇ／ｍ²／日、より好ましくは、７５ｍｇ／ｍ²／日）で毎日投与され、放射線療法との併用投与に続く維持期の間、例えば、最長２４週間の期間、第２の１日用量で投与され、前記第２の１日用量は、第１の１日用量の少なくとも２倍であり、好ましくは、前記第２の用量は、２８日サイクルの１日目～５日目の各々に投与される、実施形態５８～６１の使用。

【0072】

６３．前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドが、維持期の間、２８日サイクルの１日目～５日目の各々に、４～８サイクル、好ましくは、５～７サイクル、より好ましくは、６サイクルで５０～４００ｍｇ／ｍ²／日、好ましくは、７５～３００ｍｇ／ｍ²／日、より好ましくは、１５０～２００ｍｇ／ｍ²／日の用量で投与される、実施形態５８～６２の使用。

【0073】

６４．前記対象が、正のメチル化Ｏ－６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼプロモーター状態を有する対象から選択された、実施形態５８～６３の使用。

【0074】

６５．前記放射性医薬化合物が、０．９２５ＧＢｑ（２５ｍＣｉ）～２９．６ＧＢｑ（８００ｍＣｉ）、好ましくは、１．４８ＧＢｑ（４０ｍＣｉ）～１８．５ＧＢｑ（５００ｍＣｉ）、好ましくは、１．８５ＧＢｑ（５０ｍＣｉ）～１４．８ＧＢｑ（４００ｍＣｉ）、より好ましくは、３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）～１１．１ＧＢｑ（３００ｍＣｉ）の範囲の、いっそうより好ましくは、約３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）、５．５５ＧＢｑ（１５０ｍＣｉ）、７．４ＧＢｑ（２００ｍＣｉ）又は９．２５ＧＢｑ（２５０ｍＣｉ）の線量で投与される、実施形態５１～６４の使用。

【0075】

６６．前記放射性医薬化合物が、１～８回、好ましくは、２～７回、より好ましくは、４～６回投与され、前記放射性医薬化合物の２回の投与ごとの処置間隔が存在する、実施形態５１～６５の使用。

【0076】

６７．前記放射性医薬化合物の投与が、２週間、又は３週間、又は４週間、又は５週間又はさらには６週間、好ましくは、３及び／又は４週間、より好ましくは、３週間ごとの処置間隔を含む、実施形態５１～６６の使用。

【0077】

６８．第１の用量の前記放射性医薬化合物が、放射線療法の開始の１～２０日前、好ましくは、３～１５日前、より好ましくは、７～１０日前に投与される、実施形態５１～６７の使用。

【0078】

６９．前記放射線療法誘導が、４～８週間、好ましくは、６週間の期間中、週３～７日間、好ましくは、約５日間の期間中、１Ｇｙ～４Ｇｙ／日、好ましくは、約２Ｇｙ／日の線量で実施される、実施形態５１～６８の使用。

【0079】

７０．前記放射線療法が、６週間連続で、５日間連続で実施され、次いで２日間休止される、実施形態５１～６９の使用。

【0080】

７１．前記放射線療法が、全脳放射線療法である、実施形態５１～７０の使用。

【0081】

７２．前記対象が、Ｍが、イメージングに好適な放射性金属、好ましくは、⁶⁸Ｇａ、⁶⁷Ｇａ又は⁶⁴Ｃｕ、より好ましくは、⁶⁸Ｇａである以外、処置について定義されるものと同じ放射性医薬化合物での、イメージングに好適な放射性金属を用いる以外、処置について定義されるものと同じ放射性医薬化合物でのＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによる処置のために選択された、実施形態５１～７１の使用。

【0082】

７３．前記対象が、膠芽腫と新たに診断され、又は再発性膠芽腫に罹患する、実施形態５１～７２の使用。

【0083】

７４．前記対象が、膠芽腫と新たに診断され、正のメチル化Ｏ－６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼプロモーター状態を有し、前記放射性医薬化合物が、前記対象に放射線療法及びアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドとの組み合わせで投与され、第１の用量の前記放射性医薬化合物が、好ましくは、放射線療法の開始の７～１０日前に投与される、実施形態５１～７３の使用。

【0084】

７５．前記対象が、膠芽腫と新たに診断され、負のメチル化Ｏ－６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼプロモーター状態を有し、前記放射性医薬化合物が、前記対象に放射線療法との組み合わせで投与されるが、他の化学療法剤、例えば、テモゾロミドとの組み合わせでは投与されず；前記放射性医薬化合物の２回の投与間の処置間隔が、最初の２回の間隔については４週間、３回目及び任意の後続の間隔については３週間であり；第１の用量の前記放射性医薬化合物が、好ましくは、放射線療法の開始の７～１０日前に投与される、実施形態５１～７４の使用。

【0085】

７６．膠芽腫の処置が必要とされる対象に効率量の放射性医薬化合物を投与することを含む、膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫を処置する方法であって、前記放射性医薬化合物は、式：
Ｍ－Ｃ－Ｓ－Ｐ（式中、
Ｍは、放射性核種であり；
Ｃは、前記放射性核種をキレート化し得るキレート剤であり；
Ｓは、ＣとＰとの間で共有結合的に連結している任意選択のスペーサーであり；
Ｐは、Ｃに直接的に又はＳを介して間接的に共有結合的に連結しているソマトスタチン受容体結合ペプチドである）
の化合物であり、
効率線量の電離放射線で対象を放射線照射する併用ステップを含まない方法。

【0086】

７７．Ｍが、⁹⁰Ｙ、¹³¹Ｉ、¹²¹Ｓｎ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、⁵⁹Ｆｅ、⁸⁹Ｓｒ、¹⁹⁸Ａｕ、²⁰³Ｈｇ、²¹²Ｐｂ、¹⁶⁵Ｄｙ、¹⁰³Ｒｕ、¹⁴⁹Ｔｂ、¹⁶¹Ｔｂ、²¹³Ｂｉ、¹⁶⁶Ｈｏ、¹⁶⁵Ｅｒ、¹⁶⁹Ｅｒ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁷⁷Ｌｕ、²¹³Ｂｉ、²²³Ｒａ、²²⁵Ａｃ、²²⁷Ａｃ、²²⁷Ｔｈ、²¹¹Ａｔ、⁶⁷Ｃｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、¹⁶¹Ｔｂ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁰⁵Ｒｈ、¹⁶⁶Ｄｙ、¹⁹⁹Ａｕ、⁴⁴Ｓｃ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁵¹Ｐｍ、¹⁴²Ｐｒ、¹⁴³Ｐｒ、⁷⁶Ａｓ、¹¹¹Ａｇ及び⁴⁷Ｓｃから選択され、好ましくは、¹⁷⁷Ｌｕである、実施形態７６の方法。

【0087】

７８．Ｃが、ＤＯＴＡ（テトラキセタン）、トリゾキセタン、ＤＴＰＡ、ＮＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＴＡＧＡ、ＮＯＤＯＧＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＤＡＰＡ、及びＡＡＺＴＡ（例えば、ＡＡＺＴＡ５）キレート剤から選択され、好ましくは、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ又はＤＴＰＡキレート剤であり、より好ましくは、ＤＯＴＡキレート剤である、実施形態７６又は７７の方法。

【0088】

７９．Ｐが、オクトレオチド、オクトレオテート、サトレオチドランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくは、オクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、実施形態７６～７８の方法。

【0089】

８０．放射性医薬化合物が、ＤＯＴＡ－ＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（エドトレオチド）、サトレオチドテトラキセタン、ＤＯＴＡ－ＮＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＬＡＮ、及びＤＯＴＡ－ＶＡＰから選択され、好ましくは、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ及びＤＯＴＡ－ＴＡＴＥから選択され、より好ましくは、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである、実施形態７６～７９の方法。

【0090】

８１．放射性医薬化合物が、［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（¹⁷⁷Ｌｕ－エドトレオチド）又は［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（¹⁷⁷Ｌｕ－オキソドトレオチド）、より好ましくは、［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（¹⁷⁷Ｌｕ－オキソドトレオチド）である、実施形態７６～８１の方法。

【0091】

８２．前記放射性医薬化合物が、０．９２５ＧＢｑ（２５ｍＣｉ）～２９．６ＧＢｑ（８００ｍＣｉ）、好ましくは、１．４８ＧＢｑ（４０ｍＣｉ）～１８．５ＧＢｑ（５００ｍＣｉ）、好ましくは、１．８５ＧＢｑ（５０ｍＣｉ）～１４．８ＧＢｑ（４００ｍＣｉ）、より好ましくは、３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）～１１．１ＧＢｑ（３００ｍＣｉ）の範囲の、いっそうより好ましくは、約３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）、５．５５ＧＢｑ（１５０ｍＣｉ）、７．４ＧＢｑ（２００ｍＣｉ）又は９．２５ＧＢｑ（２５０ｍＣｉ）の線量で投与される、実施形態７６～８１の方法。

【0092】

８３．前記放射性医薬化合物が、１～８回、好ましくは、２～７回、より好ましくは、４～６回投与され、前記放射性医薬化合物の２回の投与ごとの処置間隔が存在する、実施形態７６～８２の方法。

【0093】

８４．前記放射性医薬化合物の投与が、２～７サイクルの処置を２週間、又は３週間、又は４週間、又は５週間又はさらには６週間、好ましくは、３週間ごとの処置間隔で含む、実施形態７６～８３の方法。

【0094】

８５．前記対象が、¹⁷⁷Ｌｕに代えてイメージングに好適な放射性金属、好ましくは、⁶⁸Ｇａ、⁶⁷Ｇａ又は⁶⁴Ｃｕ、より好ましくは、⁶⁸Ｇａを用いる以外、処置について定義されるものと同じ放射性医薬化合物でのＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによる処置のために、前記対象におけるイメージングに好適な前記放射性医薬化合物の取り込みを評価することにより選択された、実施形態７６～８４の方法。

【0095】

８６．前記対象が、膠芽腫と新たに診断され、又は再発性膠芽腫に罹患し、特に前記対象は、再発性膠芽腫に罹患する、実施形態７６～８５の方法。

【0096】

８７．前記対象が、再発性膠芽腫に罹患し、アルキル化剤、例えば、テモゾロミドを投与する併用ステップを含まない、実施形態７６～８６の方法。

【0097】

８８．前記対象が再発性膠芽腫に罹患し、効率線量の電離放射線で対象を放射線照射する併用ステップを含まず、アルキル化剤、例えば、テモゾロミドを投与する併用ステップを含まず、前記放射性医薬での２～７サイクルの処置を含み、前記放射性医薬化合物の２回の投与間の処置間隔は、３週間である、実施形態７６～８７の方法。

【0098】

実施形態７６～８８は、代替的に以下のフォーマットにおいても表現され得る：
膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫の処置における使用のための放射性医薬化合物であって、治療効率量の前記放射性医薬化合物が前記対象に投与される放射性医薬化合物など。

【0099】

膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫の処置における使用のための薬物の調製における放射性医薬化合物の使用など。

【発明を実施するための形態】

【0100】

本開示は、治療効率量の放射性医薬化合物を膠芽腫の処置が必要とされる対象に放射線療法、及び任意選択でアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドとの組み合わせで投与することにより、膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫を処置する方法に関する。

【0101】

一般的定義
詳細な説明及び特許請求の範囲の両方における冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」の使用は、本明細書において特に示されない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り単数形及び複数形の両方に及ぶと解釈されるべきである。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、例えば、「放射性核種及びキレート剤に連結している細胞受容体結合有機部分の」錯体におけるような「の」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含有する」という用語は、特に注記されない限りオープンな用語（すなわち、「限定されるものではないが～を含む」）と解釈されるべきである。さらに、「含む」又は別のオープンエンドの用語が実施形態において使用される場合は常に、中間的な用語「から本質的になる」又はクローズドの用語「からなる」を使用して同じ実施形態が狭く特許請求され得ることが理解されるべきである。

【0102】

「約」又は「およそ」という用語は、本明細書において、その後の値が±２０％、好ましくは、±１０％、より好ましくは、±５％、いっそうより好ましくは、±２％、いっそうより好ましくは、±１％変動し得るという意味を有する。

【0103】

特に定義のない限り、「％」は、本明細書において、重量比パーセント（ｗ／ｗ％）とも称される重量パーセント（ｗｔ％）の意味を有する。

【0104】

「総濃度」は、１つ以上の個々の濃度の総和を指す。

【0105】

「水溶液」は、水中の１つ以上の溶質の溶液を指す。

【0106】

「の処置」及び「処置すること」という語句は、疾患、障害、又はその症状の改善又は停止を含む。特に、腫瘍の処置に関して、「処置」という用語は、腫瘍の成長の阻害、又は腫瘍のサイズの低減を指し得る。

【0107】

本明細書において使用される場合、「膠芽腫」は、グレードＩＶ星状細胞腫脳腫瘍に属する侵襲性脳腫瘍を指す。膠芽腫という用語には、その亜型の神経膠肉腫、巨細胞膠芽腫及び小細胞膠芽腫も含まれる。この腫瘍中の細胞はサイズ及び形状が変動するため、すなわち、それらは多形性であるため、膠芽腫は多形性膠芽腫（ＧＢＭ）とも呼ばれる。

【0108】

国際単位系と一致して、「ＭＢｑ」は、放射能「メガベクレル」の単位の略語である。

【0109】

本明細書において使用される場合、「ＰＥＴ」は、陽電子放出断層撮影を意味する。

【0110】

本明細書において使用される場合、「ＳＰＥＣＴ」は、単一光子放出コンピュータ断層撮影を意味する。

【0111】

本明細書において使用される場合、「ＭＲＩ」は、磁気共鳴イメージングを意味する。

【0112】

本明細書において使用される場合、「ＣＴ」は、コンピュータ断層撮影を意味する。

【0113】

本明細書において使用される場合、化合物の「効率量」又は「治療効率量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答を誘発する、例えば、症状を改善し、病態を緩和し、疾患進行を緩徐化若しくは遅延させ、又は疾患を予防する化合物の量を指す。

【0114】

互換的に使用される「患者」及び「対象」という用語は、ヒトを指し、例えば、癌を有する対象を含む。

【0115】

「商業的使用のため」は、薬物製品、例えば、医薬水溶液が保健機関、例えば、ＵＳ－ＦＤＡ又はＥＭＡによる市場認可を、そのような保健機関により要求される全ての薬物製品品質及び安定性要件に従うことにより得ることができ（好ましくは、それを得ており）、医薬生産拠点から又はそこで商業的規模で製造され得（好ましくは、製造され）、次いで品質管理検査手順が行われ、薬物製品が遠隔地のエンドユーザ、例えば、病院又は患者に供給され得る（好ましくは、供給される）ことを指す。

【0116】

「組み合わせ」は、１つの投与量単位形態の固定組み合わせ、又は本開示の化合物及び組み合わせ相手（例えば、以下に説明される別の薬物、「治療剤」若しくは「同時薬剤」（ｃｏ－ａｇｅｎｔ）とも称される）が独立して同時に若しくは時間間隔内で別個に投与され得る組み合わせ投与であって、特にこれらの時間間隔は、組み合わせ相手が協調的、例えば、相乗的効果を示すことを可能とする組み合わせ投与のいずれかを指す。単一構成成分は、キット中で又は別個に包装され得る。構成成分（例えば、粉末又は液体）の一方又は両方は、投与前に所望の用量に再構成又は希釈され得る。本明細書において利用される「同時投与」又は「組み合わせ投与」などという用語は、投与が必要とされる単一対象（例えば、患者）への選択される組み合わせ相手の投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路により又は同時に投与されない処置レジメンを含むことが意図される。

【0117】

本明細書において使用される「医薬組み合わせ」という用語は、２つ以上の治療剤の混合又は組み合わせから生じる生成物を意味し、治療剤の固定又は非固定組み合わせの両方を含む。「固定組み合わせ」という用語は、治療剤、例えば、放射性標識ソマトスタチン結合受容体化合物及び組み合わせ相手、例えば、アルキル化剤が両方とも患者に単一実体又は投与量の形態で同時に投与されることを意味する。「非固定組み合わせ」という用語は、治療剤、例えば、放射性標識ソマトスタチン結合受容体化合物及び組み合わせ相手、例えば、アルキル化剤が両方とも患者に別個の実体として、規定の時間制限なしで同時に、併用して又は逐次的に投与されることを意味し、そのような投与は、治療効率レベルの２つの化合物を患者の体内に提供する。非固定組み合わせは、カクテル療法、例えば、３つ以上の治療剤の投与にも適用される。

【0118】

本開示の処置方法における放射性医薬化合物
本明細書において使用される場合、「放射性医薬」という用語は、典型的には金属性の放射性核種元素で標識される医薬化合物を指す。したがって、放射性医薬化合物は、放射性核種を含み、ＳＳＴＲ、例えば、少なくともＳＳＴＲ２受容体に対する特異的結合親和性を有するＳＳＴＲ結合化合物である。

【0119】

したがって、放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物は、放射性核種を含み、ソマトスタチン受容体に対する特異的結合親和性を有する化合物である。本開示の一部の実施形態において、少なくともＳＳＴＲ２受容体に対する特異的結合親和性を有する前記放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物。

【0120】

本開示のこれらの及び他の実施形態において、前記放射性医薬化合物は、式
Ｍ－Ｃ－Ｓ－Ｐ（式中、
・Ｍは、放射性核種であり；
・Ｃは、前記放射性核種をキレート化し得るキレート剤であり；
・Ｓは、ＣとＰとの間で共有結合的に連結している任意選択のスペーサーであり；
・Ｐは、例えば、そのＮ末端を介して、Ｃに直接的に又はＳを介して間接的に共有結合的に連結しているソマトスタチン受容体結合ペプチドである）
の化合物である。

【0121】

このような放射性医薬化合物は、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくは、オクトレオチド及びオクトレオテートから選択され得る。

【0122】

本開示の一部の実施形態において、放射性核種Ｍは、ＰＲＲＴに好適な選択放射性核種同位体である。

【0123】

このような好適な放射性核種Ｍの例としては、限定されるものではないが、⁹⁰Ｙ、¹³¹Ｉ、¹²¹Ｓｎ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、⁵⁹Ｆｅ、⁸⁹Ｓｒ、¹⁹⁸Ａｕ、²⁰³Ｈｇ、²¹²Ｐｂ、¹⁶⁵Ｄｙ、¹⁰³Ｒｕ、¹⁴⁹Ｔｂ、¹⁶¹Ｔｂ、²¹³Ｂｉ、¹⁶⁶Ｈｏ、¹⁶⁵Ｅｒ、¹⁶⁹Ｅｒ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁷⁷Ｌｕ、²¹³Ｂｉ、²²³Ｒａ、²²⁵Ａｃ、²²⁷Ａｃ、²²⁷Ｔｈ、²¹¹Ａｔ、⁶⁷Ｃｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、¹⁶¹Ｔｂ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁰⁵Ｒｈ、¹⁶⁶Ｄｙ、¹⁹⁹Ａｕ、⁴⁴Ｓｃ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁵¹Ｐｍ、¹⁴²Ｐｒ、¹⁴³Ｐｒ、⁷⁶Ａｓ、¹¹¹Ａｇ及び⁴⁷Ｓｃが挙げられ、好ましくは、それは¹⁷⁷Ｌｕである。

【0124】

本明細書において使用される場合、「キレート剤」という用語は、放射性核種との非共有結合を形成し、それにより安定的な放射性核種錯体を形成し得る官能基を含む有機部分を指す。本開示に関するキレート剤は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸（ＤＯ３Ａ）、トリエチレンテトラミンＴＥＴＡ、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）であり得る。本開示の多くの実施形態において、キレート剤はＤＯＴＡである。

【0125】

このようなキレート剤は、ソマトスタチン受容体結合ペプチドに直接連結しており、又はリンカー分子を介して接続されており、好ましくは、それは直接結合している。（１つ以上の）連結結合は、細胞受容体結合有機部分（及びリンカー）と、キレート剤との間の（１つ以上の）共有又は非共有結合であり、好ましくは、（１つ以上の）結合は共有結合である。

【0126】

本明細書において使用される場合、「ソマトスタチン受容体結合ペプチド」という用語は、ソマトスタチン受容体に対する特異的結合親和性を有するペプチド性部分を指す。このようなソマトスタチン受容体結合ペプチドは、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくは、オクトレオチド及びオクトレオテートから選択され得る。

【0127】

本開示の方法の多くの実施形態によれば、キレート剤に連結しているソマトスタチン受容体結合ペプチドは、ＤＯＴＡ－ＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（エドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＮＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＬＡＮ、及びＤＯＴＡ－ＶＡＰから選択される。これらの実施形態の多くにおいて、ソマトスタチン受容体結合ペプチドは、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ又はＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである。多くのこのような実施形態において、ソマトスタチン受容体結合ペプチドは、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである。

【0128】

一実施形態において、本開示の放射性医薬化合物は、¹⁷⁷Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（¹⁷⁷Ｌｕ－エドトレオチド）又は¹⁷⁷Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（¹⁷⁷Ｌｕ－オキソドトレオチド）、より好ましくは、¹⁷⁷Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（¹⁷⁷Ｌｕ－オキソドトレオチド）である。

【0129】

本開示の多くの実施形態は、前記放射性医薬化合物との組み合わせ療法を包含する。

【0130】

放射性医薬化合物は、膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫の処置における使用のためのものであり、治療効率量の前記放射性医薬化合物が前記対象に投与される。

【0131】

一実施形態において、前記放射性医薬化合物は、０．９２５ＧＢｑ（２５ｍＣｉ）～２９．６ＧＢｑ（８００ｍＣｉ）、好ましくは、１．４８ＧＢｑ（４０ｍＣｉ）～１８．５ＧＢｑ（５００ｍＣｉ）、好ましくは、１．８５ＧＢｑ（５０ｍＣｉ）～１４．８ＧＢｑ（４００ｍＣｉ）、より好ましくは、３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）～１１．１ＧＢｑ（３００ｍＣｉ）の範囲の、いっそうより好ましくは、約３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）、５．５５ＧＢｑ（１５０ｍＣｉ）、７．４ＧＢｑ（２００ｍＣｉ）又は９．２５ＧＢｑ（２５０ｍＣｉ）の線量で投与される。

【0132】

別の実施形態において、使用のための放射性医薬化合物は、誘導期に処置当たり１～８回、好ましくは、処置当たり２～７回、より好ましくは、処置当たり４～６回投与される。使用のための放射性医薬化合物の投与は、２週間、又は３週間、又は４週間、又は５週間又はさらには６週間、好ましくは、３又は４週間、より好ましくは、３週間ごとの処置間隔を含み得る。

【0133】

したがって、細胞受容体結合部分及びキレート剤は、以下の分子：
ＤＯＴＡ－ＯＣ：［ＤＯＴＡ⁰，Ｄ－Ｐｈｅ¹］オクトレオチド、
以下の式：

【化1】

により表されるＤＯＴＡ－ＴＯＣ：［ＤＯＴＡ⁰，Ｄ－Ｐｈｅ¹，Ｔｙｒ³］オクトレオチド、エドトレオチド（ＩＮＮ）、
ＤＯＴＡ－ＮＯＣ：［ＤＯＴＡ⁰、Ｄ－Ｐｈｅ¹，１－Ｎａｌ³］オクトレオチド、
以下の式：

【化2】

により表されるＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ：［ＤＯＴＡ⁰，Ｄ－Ｐｈｅ¹，Ｔｙｒ³］オクトレオテート、ＤＯＴＡ－Ｔｙｒ³－オクトレオテート、ＤＯＴＡ－ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ－Ｔｈｒ（シクロ２，７）、オキソドトレオチド（ＩＮＮ）
ＤＯＴＡ－ＬＡＮ：［ＤＯＴＡ⁰，Ｄ－β－Ｎａｌ¹］ランレオチド、
ＤＯＴＡ－ＶＡＰ：［ＤＯＴＡ⁰，Ｄ－Ｐｈｅ¹，Ｔｙｒ³］バプレオチド、
サトレオチドトリゾキセタン

【化3】

サトレオチドテトラキセタン

【化4】

を一緒に形成し得る。

【0134】

組み合わせ療法における使用のための本開示の共通の「キレート剤に連結している細胞受容体結合部分」分子は、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ、及びサトレオチドテトラキセタンであり、より好ましくは、分子はＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである。

【0135】

より具体的には、本開示の多くの実施形態において、本発明による、放射性核種及びキレート剤に連結している細胞受容体結合部分により形成される錯体は、¹⁷⁷Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥであり、それは、ルテチウム（１７７Ｌｕ）オキソドトレオチド（ＩＮＮ）、すなわち、水素［Ｎ－｛［４，７，１０－トリス（カルボキシラト－κＯ－メチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル－κ⁴Ｎ¹，Ｎ⁴，Ｎ⁷，Ｎ¹⁰］アセチル－κＯ｝－Ｄ－フェニルアラニル－Ｌ－システイニル－チロシル－Ｄ－トリプトフィル－Ｌ－リジル－Ｌ－トレオニル－Ｌ－システイニル－Ｌ－トレオニナトサイクリック（２→７）－ジスルフィド（４－）］（１７７Ｌｕ）ルテタート（１－）とも称され、
以下の式：

【化5】

により表される。

【0136】

前記放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物は、典型的には、それが必要とされる対象における治療効率量の投与のために配合される。

【0137】

放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物は、１００ＭＢｑ／ｍＬ以上の体積放射能を提供する濃度で存在し得る。本開示の多くの実施形態において、体積放射能は２５０ＭＢｑ／ｍＬ以上である。

【0138】

本開示の多くの実施形態において、放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物は、２５０ＭＢｑ／ｍＬ～５００ＭＢｑ／ｍＬを含む１００ＭＢｑ／ｍＬ～１０００ＭＢｑ／ｍＬを含んだ体積放射能を提供する濃度で、例えば、約３７０ＭＢｑ／ｍＬ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）の濃度で存在し得る。

【0139】

薬学的に許容可能な賦形剤は、慣用的に使用されるもののいずれかであり得、物理化学的検討事項、例えば、溶解度及び（１つ以上の）活性化合物との反応性の欠落によってのみ限定される。

【0140】

特に、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、このような薬学的に許容可能な賦形剤の多数の異なるクラスから選択され得る。このようなクラスの例としては、放射線分解に対する安定剤、緩衝液、封鎖剤及びそれらの混合物が挙げられる。

【0141】

本明細書において使用される場合、「放射線分解に対する安定剤」は、有機分子を放射線分解に対して保護する安定剤を指し、例えば、放射性核種から放出されたガンマ線が有機分子の原子間の結合を開裂しており、ラジカルが形成される場合、ラジカルが不所望な潜在的に無効又はさらには毒性の分子をもたらし得る任意の他の化学反応を受けるのを回避する安定剤によりそれらのラジカルは次いで排除される。したがって、それらの安定剤は、「フリーラジカルスカベンジャー」又は短く「ラジカルスカベンジャー」とも称される。それらの安定剤についての他の代替用語は、「放射線安定性増強剤」、「放射線分解安定剤」、又は単に「クエンチャー」である。

【0142】

本明細書において使用される場合、「封鎖剤」は、（放射性標識ペプチドと錯化されない）配合物中のフリー放射性核種金属イオンを錯化するために好適なキレート剤を指す。

【0143】

緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液及びリン酸塩緩衝液が挙げられる。

【0144】

本開示の多くの実施形態によれば、医薬組成物は、水溶液、例えば、注射配合物である。特定の実施形態によれば、医薬組成物は、注入用溶液である。

【0145】

注射組成物のための有効な医薬担体についての要件は、当業者に周知である（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，２３８－２５０（１９８２）、及びＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｒｉｓｓｅｌ，１５ｔｈ ｅｄ．，６２２－６３０（２００９）参照）。

【0146】

以下の項は、本開示の組み合わせ方法における使用のための好適な医薬水溶液の種々の実施形態を指す。提供される以下の項は、非限定的である。

【0147】

８２．（ａ）
（ａｉ）放射性核種、及び
（ａｉｉ）キレート剤に連結している細胞受容体結合有機部分
により形成される錯体；並びに
（ｂ）放射線分解に対する少なくとも１つの安定剤
を含む医薬水溶液であって；
前記放射性核種は、それが少なくとも１００ＭＢｑ／ｍＬの、好ましくは、少なくとも２５０ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する医薬水溶液。

【0148】

８３．前記安定剤、構成成分（ｂ）が、少なくとも０．２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、少なくとも１．０ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは、少なくとも２．７ｍｇ／ｍＬの総濃度で存在する、実施形態８２に記載の医薬水溶液。

【0149】

８４．前記放射性核種が、それが１００～１０００ＭＢｑ／ｍＬ、好ましくは、２５０～５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0150】

８５．前記安定剤が、０．２～２０．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、０．５～１０．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、１．０～５．０ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは、２．７～４．１ｍｇ／ｍＬの総濃度で存在する、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0151】

８６．構成成分（ｂ）が、放射線分解に対する１つの安定剤のみ、すなわち、第１の安定剤のみである、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0152】

８７．構成成分（ｂ）が、放射線分解に対する少なくとも２つの安定剤、すなわち、少なくとも第１及び第２の安定剤、好ましくは、２つの安定剤のみ、すなわち、第１及び第２の安定剤のみである、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0153】

８８．第１の安定剤が、０．２～５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、０．５～５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、０．５～２ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは、０．５～１ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは、０．５～０．７ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態８６～８７のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0154】

８９．第２の安定剤が、０．５～１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、１．０～８．０ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは、２．０～５．０ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは、２．２～３．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態８７又は８８に記載の医薬水溶液。

【0155】

９０．安定剤が、ゲンチシン酸（２，５－ジヒドロキシ安息香酸）又はその塩、アスコルビン酸（Ｌ－アスコルビン酸、ビタミンＣ）又はその塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム）、メチオニン、ヒスチジン、メラトニン、エタノール、及びＳｅ－メチオニンから選択され、好ましくは、ゲンチシン酸又はその塩及びアスコルビン酸又はその塩から選択される、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0156】

９７．エタノールを有さない、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0157】

９８．第１の安定剤が、ゲンチシン酸及びアスコルビン酸から選択され、好ましくは、第１の安定剤が、ゲンチシン酸である、実施形態８６～９０のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0158】

９９．第２の安定剤が、ゲンチシン酸及びアスコルビン酸から選択され、好ましくは、第２の安定剤が、アスコルビン酸である、実施形態８７～９１のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0159】

１００．第１の安定剤が、ゲンチシン酸又はその塩であり、第２の安定剤が、アスコルビン酸又はその塩であり、第１の安定剤の濃度（ｍｇ／ｍＬ）と第２の安定剤の濃度（ｍｇ／ｍＬ）との比は、１：３～１：７、好ましくは、１：４～１：５である、実施形態８７～８９のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0160】

１０１．放射性核種が、⁹⁰Ｙ、¹³¹Ｉ、¹²¹Ｓｎ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、⁵⁹Ｆｅ、⁸⁹Ｓｒ、¹⁹⁸Ａｕ、²⁰³Ｈｇ、²¹²Ｐｂ、¹⁶⁵Ｄｙ、¹⁰³Ｒｕ、¹⁴⁹Ｔｂ、¹⁶¹Ｔｂ、²¹³Ｂｉ、¹⁶⁶Ｈｏ、¹⁶⁵Ｅｒ、¹⁶⁹Ｅｒ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁷⁷Ｌｕ、²¹³Ｂｉ、²²³Ｒａ、²²⁵Ａｃ、²²⁷Ａｃ、²²⁷Ｔｈ、²¹¹Ａｔ、⁶⁷Ｃｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、¹⁶¹Ｔｂ、¹⁷⁵Ｙｂ、¹⁰⁵Ｒｈ、¹⁶⁶Ｄｙ、¹⁹⁹Ａｕ、⁴⁴Ｓｃ、¹⁴⁹Ｐｍ、¹⁵¹Ｐｍ、¹⁴²Ｐｒ、¹⁴³Ｐｒ、⁷⁶Ａｓ、¹¹¹Ａｇ及び⁴⁷Ｓｃから選択され、好ましくは、¹⁷⁷Ｌｕである、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0161】

１０２．細胞受容体結合部分が、ソマトスタチン受容体結合ペプチドであり、好ましくは、前記ソマトスタチン受容体結合ペプチドが、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド及びパシレオチドから選択され、好ましくは、オクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0162】

１０３．キレート剤が、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＮＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＴＥＴＡ及びＮＯＴＡから選択され、好ましくは、ＤＯＴＡである、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0163】

１０４．細胞受容体結合部分及びキレート剤が、ＤＯＴＡ－ＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（エドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＮＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＬＡＮ、及びＤＯＴＡ－ＶＡＰから選択され、好ましくは、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ及びＤＯＴＡ－ＴＡＴＥから選択される分子を一緒に形成し、より好ましくは、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0164】

１０５．放射性核種、細胞受容体結合部分及びキレート剤が、錯体¹⁷⁷Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（¹⁷⁷Ｌｕ－エドトレオチド）又は¹⁷⁷Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（¹⁷⁷Ｌｕ－オキソドトレオチド）、好ましくは、¹⁷⁷Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥを一緒に形成する、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0165】

１０６．緩衝液をさらに含み、好ましくは、前記緩衝液は、好ましくは、０．３～０．７ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、約０．４８ｍｇ／ｍＬ）の酢酸及び０．４～０．９ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、約０．６６ｍｇ／ｍＬ）の酢酸ナトリウムの濃度をもたらす量の酢酸塩緩衝液である、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0166】

１０７．封鎖剤をさらに含み、好ましくは、前記封鎖剤は、好ましくは、０．０１～０．１０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、約０．０５ｍｇ／ｍＬ）の濃度をもたらす量のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩である、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0167】

１０８．≦２５℃で少なくとも２４時間（ｈ）、≦２５℃で少なくとも４８ｈ、≦２５℃で少なくとも７２ｈ、≦２５℃で２４ｈ～１２０ｈの、≦２５℃で２４ｈ～９６ｈ、≦２５℃での２４ｈ～８４ｈ、≦２５℃で２４ｈ～７２ｈの有効期間を有し、特に、≦２５℃で７２ｈの有効期間を有する、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0168】

１０９．商業的規模製造で生産され、特に、少なくとも２０ＧＢｑ、少なくとも５０ＧＢｑ、又は少なくとも７０ＧＢｑのバッチサイズで生産される、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0169】

１１０．使用準備済みである、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0170】

１１１．商業的使用のためのものである、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0171】

１１２．（ａ）
（ａｉ）２５０～５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する放射性核種１７７－ルテチウム（¹⁷⁷Ｌｕ）、及び
（ａｉｉ）キレート剤連結ソマトスタチン受容体結合有機部分ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）又はＤＯＴＡ－ＴＯＣ（エドトレオチド）
により形成される錯体；
（ｂｉ）０．５～１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、放射線分解に対する第１の安定剤としてのゲンチシン酸又はその塩；
（ｂｉｉ）２．０～５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、放射線分解に対する第２の安定剤としてのアスコルビン酸又はその塩
を含む医薬水溶液。

【0172】

１１３．（ｃ）０．０１～０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩
をさらに含む、実施形態１０９に記載の医薬水溶液。

【0173】

１１４．（ｄ）０．３～０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸及び０．４～０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウム
をさらに含む、実施形態１０９又は１１０に記載の医薬水溶液。

【0174】

１１５．安定剤が、構成成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成の間に溶液中に存在する、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0175】

１１６．第１の安定剤のみが、構成成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成の間、好ましくは、最終溶液中で０．５～５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、０．５～２ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは、０．５～１ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは、０．５～０．７ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で存在する、実施形態８６～１１５のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0176】

１１７．第２の安定剤の量の一部が、構成成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成の間、溶液中に既に存在し、第２の安定剤の量の別の一部が、構成成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、実施形態８６～１１６のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0177】

１１８．第２の安定剤が、構成成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される、実施形態８６～１１７のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0178】

１１９．第２の安定剤が、構成成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に好ましくは、最終溶液中で０．５～１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、１．０～８．０ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは、２．０～５．０ｍｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは、２．２～３．４ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらす量で添加される、実施形態８７～１１８のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0179】

１２０．あらゆる未錯化Ｌｕを除去するため、構成成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に添加される封鎖剤をさらに含み、好ましくは、前記封鎖剤は、好ましくは、最終溶液中で０．０１～０．１０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、約０．０５ｍｇ／ｍＬ）の濃度をもたらす量のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩である、上記実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0180】

¹⁷⁷Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ又は¹⁷⁷Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣの注入用溶液、例えば、３７０ＭＢｑ／ｍＬ（±５％）の比放射能濃度を有するものが、本開示の組み合わせ方法において使用されることが多い。

【0181】

上記実施形態のいずれか１つに定義される医薬水溶液を製造する特定の方法は、以下の方法ステップ：
（１）
（１．１）放射性核種を含む水溶液を調製するステップ；
（１．２）キレート剤連結細胞受容体結合有機部分、第１の安定剤、任意選択で第２の安定剤を含む水溶液を調製するステップ；及び
（１．３）ステップ（１．１）及び（１．２）において得られた溶液を混合し、得られた混合物を加熱するステップ；
により、放射性核種及びキレート剤連結細胞受容体結合有機部分の錯体を形成するステップ：
（２）
（２．１）任意選択で第２の安定剤を含む水性希釈溶液を調製するステップ；及び
（２．２．）ステップ（１）により得られた錯体溶液を、ステップ（２．１）により得られた希釈溶液と混合するステップ
により、ステップ（１）により得られた錯体溶液を希釈するステップ
を含み得る。

【0182】

組み合わせ療法における使用される放射線療法
一実施形態において、膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫を処置する方法は、効率線量の電離放射線で対象を放射線照射するステップ、すなわち、放射線療法を含む。

【0183】

本明細書において使用される場合、「放射線療法」という用語は、電離放射線に対応する放射線照射での腫瘍性の疾患の処置について使用される。電離放射線は、処置されている区域（標的組織）中の細胞をその遺伝子材料の損傷により損傷させ、又は破壊するエネルギーを堆積させ、それらの細胞が成長し続けることを不可能にする。

【0184】

具体的な実施形態において、本開示の方法は、処置されるべき腫瘍を効率線量の電離放射線に曝露することを含み、前記電離放射線は、光子、例えば、Ｘ線である。光線は、それが有するエネルギーの量に応じて、身体の表面上又は体内のより深部の癌細胞を破壊するために使用され得る。Ｘ線ビームのエネルギーが高ければ高いほど、Ｘ線は標的組織中により深く進入し得る。線形加速器及びベータトロンは、ますます大きなエネルギーのＸ線を生成する。放射線（例えば、Ｘ線）を癌部位上で集束させるための機械の使用は、外照射療法と呼ばれる。

【0185】

本開示による処置の方法の代替的な実施形態において、ガンマ線が使用される。ガンマ線は、ある元素（例えば、ラジウム、ウラン、及びコバルト６０）が、それらの分解、又は崩壊時に放射線を放出するにつれて自然生成される。

【0186】

電離放射線は、典型的には、２ｋｅＶ～２５０００ｋｅＶ、特に、２ｋｅＶ～６０００ｋｅＶ（すなわち、６ＭｅＶ）又は２ｋｅＶ～１５００ｋｅＶ（例えば、コバルト６０源）である。

【0187】

放射線療法分野の当業者は、疾患の性質及び患者の構成に応じて適切な施与及び適用スケジュールをどのように決定するかを把握している。特に、当業者は、用量制限毒性（ＤＬＴ）をどのように評価するか及びそれに応じて最大耐量（ＭＴＤ）をどのように決定するかを把握している。

【0188】

放射線療法において使用される放射線の量はグレイ（Ｇｙ）で測定され、処置されている癌のタイプ及びステージに応じて変動する。治癒症例については、固形腫瘍のための典型的な総線量は、２０～１２０Ｇｙの範囲である。患者が化学療法を受けているか否か、患者の合併症、放射線療法が術前又は術後に施与されているか否か、及び手術の成功の程度を含む多くの他の因子が、線量選択時に放射線腫瘍医により検討される。

【0189】

総線量は、典型的には分割される（経時的に広がる）。量及びスケジュール（電離放射線、分割線量、分割送達スキーム、総線量単独又は他の抗癌剤との組み合わせなどの計画及び送達）は、任意の疾患／解剖学的部位／病期患者設定／年齢について定義され、任意の具体的な状況のためのスタンダードオブケアを構成する。

【0190】

本開示の方法についての成人のための典型的な慣用の分割スケジュールは、４～８週間、好ましくは、６週間の期間中、週３～７日間、好ましくは、約５日間の期間中、１日当たり１～４Ｇｙ、好ましくは、約２Ｇｙ／日であり得る。具体的な実施形態において、前記放射線療法は、対象を５０～７０Ｇｙ、例えば、６０Ｇｙの総線量の電離放射線に曝露することからなる。

【0191】

他の具体的な実施形態において、対象は、約２～１２Ｇｙの分割当たりの線量の電離放射線に曝露され、総線量は、好ましくは、最大６分割で投与される。換言すると、前記放射線療法は、６週間連続で、５日間連続で実施され、次いで２日間休止される。

【0192】

対象が膠芽腫を罹患している具体的な実施形態において、本明細書に開示される方法の適用される放射線療法は、全脳放射線療法（ＷＢＲＴ）である。

【0193】

組み合わせ療法において使用されるアルキル化剤
膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫を処置する方法は、任意選択で、放射性医薬化合物を、放射線療法との、及び治療効率量のアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドとの組み合わせで前記対象に投与するステップを含む。

【0194】

アルキル化剤は、
－ ナイトロジェンマスタード：例えば、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、クロラムブシル、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、及びメルファラン；
－ ニトロソウレア：例えば、ストレプトゾシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、及びロムスチン；
－ スルホン酸アルキル：ブスルファン；
－ トリアジン：ダカルバジン（ＤＴＩＣ）及びテモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；及び
－ エチレンイミン：チオテパ及びアルトレタミン（ヘキサメチルメラミン）
を含む異なるクラスに分類される。

【0195】

本明細書において使用される場合、「テモゾロミド」は、トリアジンのアルキル化剤、より具体的には式３，４－ジヒドロ－３－メチル－４－オキソイミダゾ［５，１－ｄ］［１，２，３，５］テトラジン－８－カルボキサミドの化合物及びその薬学的に許容可能な塩（８５６２２－９３－１のＣＡＳ番号）を指す。アルキル化剤はＤＮＡ（各細胞中の遺伝子材料）を直接損傷させて細胞の増殖を妨げる。これらの薬物は細胞周期の全ての期において機能し、膠芽腫、白血病、リンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、及び肉腫、並びに肺、乳房、及び卵巣の癌を含む多くの異なる癌を処置するために使用される。

【0196】

一実施形態において、前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドは、誘導期に４～８週間、好ましくは、６週間の期間、各日５０～１００ｍｇ／ｍ²／日、好ましくは、約７５ｍｇ／ｍ²／日の用量で投与される。

【0197】

本明細書において使用される場合、「誘導期」は、前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドが対象に最初に投与される期間を指し、この期間は、最長１１週間、例えば、１週目１日目から１１週目７日目の終了までの持続期間を有する。

【0198】

一実施形態において、放射線療法及びアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドの両方は、同日に開始される。ある態様において、アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドは、放射線療法と中断なしで併用投与される。

【0199】

ある実施形態において、前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドは、放射線療法との併用投与の間、例えば、６週間の期間、第１の用量で毎日投与され、放射線療法との併用投与に続く維持期の間、例えば、最長２４週間の期間、第２の用量で投与され、前記第２の用量は、第１の用量放射性医薬化合物の少なくとも２倍である。

【0200】

本明細書において使用される場合、「維持期」は、誘導期又は放射線療法との併用投与後、例えば、１２週目１日目に開始する期間を指し、持続期間は最長２５週間であり、誘導期における用量と比較して用量が増加される。具体的な実施形態において、この維持期において、前記アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドは、２０～２８週間、好ましくは、２４週間の期間、２８日ごとに５日間連続で各日５０～４００ｍｇ／ｍ²／日、好ましくは、７５～３００ｍｇ／ｍ²／日、より好ましくは、１５０～２００ｍｇ／ｍ²／日の用量で投与され、次いで２日間休薬される。

【0201】

一実施形態において、アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドは、経口投与のために配合される。

【0202】

組み合わせ療法
具体的な実施形態において、膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫を処置する方法は、前記対象に効率量の放射性医薬化合物、好ましくは、［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（¹⁷⁷Ｌｕ－オキソドトレオチド）を投与することを含む。

【0203】

別の実施形態において、本開示は、膠芽腫の処置が必要とされる対象に効率量の放射性医薬化合物を、効率線量の電離放射線で対象を放射線照射するステップとの、及び任意選択で、治療効率量のアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドとの組み合わせで投与することを含む、膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫を処置する方法を対象とする。

【0204】

したがって、本開示は、膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫の処置における使用のための放射性医薬化合物であって、治療効率量の前記放射性医薬化合物が前記対象に放射線療法との、及び任意選択で、治療効率量のアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドとの組み合わせで、それらと同時に、別個に又は逐次的に投与される放射性医薬化合物に関する。

【0205】

本開示はまた、膠芽腫の処置が必要とされる対象における膠芽腫の処置における使用のための薬物の調製における放射性医薬化合物の使用であって、治療効率量の前記放射性医薬化合物が前記対象に放射線療法との、及び任意選択で、治療効率量のアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドとの組み合わせで、それらと同時に、別個に又は逐次的に投与される使用に関する。

【0206】

本開示の種々の実施形態において、組み合わせ療法は、（ｉ）それが必要とされる対象に、放射性医薬化合物を含む治療効率量の医薬組成物を投与すること；及び（ｉｉ）効率線量の電離放射線で対象を放射線照射すること、及び任意選択で、（ｉｉｉ）それが必要とされる対象にアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドを含む治療効率量の医薬組成物を投与することを合わせて含む。

【0207】

本明細書において使用される場合、「合わせて」という用語は、治療剤が（時間的にずらした様式で、特に順序特異的様式で）、（好ましくは、相乗的）相互作用（すなわち、共同的治療効果）を示すような時間間隔で別個に与えられ得ることを意味する。

【0208】

本開示の種々の実施形態において、放射性医薬化合物（例えば、［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）及び放射線療法が独立して同時に又は時間間隔内で別個に投与される組み合わせ投与であって、特にそれらの時間間隔は、組み合わせ相手が協調的、例えば、相乗的効果を示すことを可能とする組み合わせ投与。

【0209】

一実施形態において、放射性医薬化合物は、放射線療法の開始の１～２０日前、好ましくは、３～１５日前、より好ましくは、７～１０日前に最初に投与される。

【0210】

放射性医薬化合物の投与は、２週間、又は３週間、又は４週間、又は５週間又はさらには６週間、好ましくは、３又は４週間、より好ましくは、３週間ごとの処置間隔を含み得る。

【0211】

有利には、放射性医薬化合物及び放射線療法の治療法の組み合わせ効果は、全奏効率を単独放射線療法と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、又は少なくとも５０％まで増加させる。

【0212】

単一構成成分又はそれらの前駆体、典型的には、非標識ＤＯＴＡＴＥは、キット中で又は別個に包装され得る。構成成分（例えば、粉末又は液体）の一方又は両方は、投与前に所望の用量に再構成又は希釈され得る。

【0213】

ある態様において、前記処置に適格な対象への放射性医薬化合物を含む組成物の投与は、対象における腫瘍成長を阻害し、遅延させ、及び／又は低減させ得る。ある態様において、腫瘍の成長は、非処置対照対象と比較して少なくとも３０％、４０％、５０％又は６０％だけ遅延される。ある態様において、腫瘍の成長は、非処置対照対象と比較して少なくとも６０％だけ遅延される。ある態様において、腫瘍の成長は、処置なしの腫瘍の予測成長と比較して少なくとも３０％、４０％、５０％又は６％だけ遅延される。ある態様において、腫瘍の成長は、処置なしの腫瘍の予測成長と比較して少なくとも６０％だけ遅延される。

【0214】

ある態様において、前記処置に適格な対象への放射性医薬組成物を含む組成物の投与は、対象の生存期間の長さを増加させ得る。ある態様において、生存期間の増加は、非処置対照対象と比較したものである。ある態様において、生存期間の増加は、処置なしの対象の予測される生存期間の長さと比較したものである。ある態様において、生存期間の長さは、非処置対照対象と比較して少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍又は１．４倍の長さだけ増加される。ある態様において、生存期間の長さは、非処置対照対象と比較して少なくとも１．２倍の長さだけ増加される。ある態様において、生存期間の長さは、処置なしの対象の予測される生存期間の長さと比較して少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍又は１．４倍の長さだけ増加される。ある態様において、生存期間の長さは、処置なしの対象の予測される生存期間の長さと比較して少なくとも１．２倍の長さだけ増加される。ある態様において、生存期間の長さは、非処置対照対象と比較して少なくとも１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、又は６か月だけ増加される。ある態様において、生存期間の長さは、非処置対照対象と比較して少なくとも３か月、又は４か月だけ増加される。ある態様において、生存期間の長さは、処置なしの対象の予測される生存期間の長さと比較して少なくとも１か月、２か月、３か月、４か月、又は６か月だけ増加される。ある態様において、生存期間の長さは、処置なしの対象の予測される生存期間の長さと比較して少なくとも３か月、又は４か月だけ増加される。

【0215】

組み合わせ処置のための対象を選択する方法
本開示のある実施形態において、前記膠芽腫は、ＳＳＴＲ陽性疾患である。一実施形態において、対象は、Ｍが、イメージングに好適な放射性金属である以外、処置について定義されるものと同じ放射性医薬化合物、すなわち、イメージング放射性医薬化合物でのＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによる処置のために選択される。イメージングにおける造影剤として使用に好適な典型的な放射性金属としては、以下：¹¹¹Ｉｎ、^133mＩｎ、^99mＴｃ、^94mＴｃ、⁶⁷Ｇａ、⁶⁶Ｇａ、⁶⁸Ｇａ、⁵²Ｆｅ、⁷²Ａｓ、⁹⁷Ｒｕ、²⁰³Ｐｂ、⁶²Ｃｕ、⁶⁴Ｃｕ、⁶¹Ｃｕ ¹⁷⁷Ｌｕ、⁸⁶Ｙ、⁵¹Ｃｒ、^52mＭｎ、¹⁵⁷Ｇｄ、¹⁶⁹Ｙｂ、¹⁷²Ｔｍ、^117mＳｎ、¹²³Ｉ、¹²⁴Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹⁸Ｆ、Ａｌ¹⁸Ｆ、¹⁵²Ｔｂ、¹⁵⁵Ｔｂ、⁸²Ｒｂ、⁸⁹Ｚｒ、⁴³Ｓｃ、⁴⁴Ｓｃが挙げられる。

【0216】

好ましい実施形態によれば、イメージングに好適な放射性金属は、⁶⁷Ｇａ、⁶⁸Ｇａ又は⁶⁴Ｃｕ、好ましくは、⁶⁸Ｇａである。

【0217】

一実施形態において、対象は、腫瘍領域、例えば、全脳におけるＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩスキャンにより［⁶⁸Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの取り込みを評価することにより選択される。

【0218】

したがって、本開示はまた、膠芽腫を有するヒト患者が組み合わせ療法のために選択され得るか否かを決定する方法であって、
（ｉ）前記放射性医薬化合物の取り込みをイメージングするための造影剤として効率量のイメージング放射性医薬化合物を投与するステップ、
（ｉｉ）前記患者のＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴにより画像を取得するステップ、及び
（ｉｉｉ）対照画像と比較するステップ
を含む方法に関する。

【0219】

上記方法の目的は、ＳＳＴＲ陽性腫瘍を有する、すなわち、本開示の放射性医薬化合物での処置に対する良好なレスポンダーである患者を選択することである。ＳＳＴＲ陽性腫瘍は、有利には、造影剤としてのイメージング放射性医薬化合物の注射後にＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより前記イメージング放射性医薬化合物の取り込みを評価することにより検出され得る。

【0220】

本明細書において使用される場合、良好なレスポンダーは、ランダム化患者集団（すなわち、本方法の選択ステップにより選択されなかった）と比較して処置に対する統計的に良好な応答を示し、且つ／又はランダム化患者集団（すなわち、本方法の選択ステップにより選択されなかった）と比較して処置に対して少ない副作用を示す患者集団から選択される患者である。

【0221】

ある態様において、［⁶⁸Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥは、ＮＥＴＳＰＯＴ（登録商標）（ガリウムＧａ６８ ｄｏｔａｔａｔｅ（ＵＳＡＮ））と呼ばれるキット中で提供される。このキットは、アメリカ合衆国（ＵＳＡ）（２０１６年）、カナダ（２０１９年）及びスイス（２０１９年）で以下の適応症で承認された［⁶⁸Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの放射性医薬製剤用であり：（⁶⁸Ｇａ）で放射性標識した後、ＳＳＴＲ陽性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の局在化のためのＰＥＴでの使用に処方される放射性診断剤（ＮＥＴＳＰＯＴ（登録商標）ＰＩ）である。

【0222】

一実施形態において、対象の選択は、放射性医薬化合物の１回目投与の１０～１８日前、好ましくは、約１４日前に実施される。

【0223】

ある実施形態において、前記イメージング放射性医薬は、１．５ＭＢｑ／ｋｇ（０．０４０ｍＣｉ／ｋｇ）～２．５ＭＢｑ／ｋｇ（０．０６７ｍＣｉ／ｋｇ）、好ましくは、約２ＭＢｑ／ｋｇ体重（０．０５４ｍＣｉ／ｋｇ）の線量で、１００ＭＢｑ（２．７ｍＣｉ）の最小線量及び２００ＭＢｑ（５．４ｍＣｉ）の最大線量で、典型的には静脈内注射、好ましくは、緩徐静脈内注射により投与される。

【0224】

次いで、対象の身体の画像がＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより取得され、画像は対照画像と比較されて慣用のイメージングにより、例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴにより同定される病変が、前記イメージング放射性医薬化合物の取り込み、すなわち［⁶⁸Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの取り込みによっても同定されるか否かが同定される。典型的には、ＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングは、対象への前記イメージング放射性医薬化合物の静脈内投与の３０～１２０分後、好ましくは、６０～９０分後に実施される。

【0225】

本方法の具体的な実施形態において、対象は、本開示の組み合わせ療法のために選択され、以下の条件を満たす：前記対象における慣用のイメージングにより、例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴにより検出される病変の少なくとも１０％、好ましくは、２０％超、好ましくは、３０％超、好ましくは、４０％超、好ましくは、５０％超、好ましくは、６０％超、好ましくは、７０％超、好ましくは、８０％超が、前記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定されるイメージング放射性医薬化合物の取り込み、例えば、［⁶⁸Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの取り込みによっても同定される。

【0226】

具体的な実施形態において、「病変」という用語は、Ｅｌｌｉｎｇｓｏｎ ＢＭ，Ｗｅｎ ＰＹ，Ｃｌｏｕｇｈｅｓｙ ＴＦ．Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２０１７ Ａｐｒ；１４（２）：３０７－３２０．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１３３１１－０１６－０５０７－６．ＰＭＩＤ：２８１０８８８５；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ５３９８９８４に定義される修正ＲＡＮＯ基準に従う測定可能な腫瘍病変を指す。

【0227】

ある態様において、前記対象は、膠芽腫と新たに診断され、又は再発性膠芽腫に罹患する。

【0228】

別の実施形態において、対象は、そのメチル化Ｏ－６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）プロモーターメチル化状態を評価することによりさらに選択される。典型的には、アルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドを受ける対象は、正のＭＧＭＴプロモーター状態を有する対象から選択される。

【0229】

腫瘍中のＭＧＭＴプロモーターにおけるメチル化を保有する患者は、大部分がアルキル化剤、例えば、テモゾロミドから利益を受ける者である。ある態様において、メチル化ＭＧＭＴプロモーターを有するこの患者群において、本開示の放射性医薬化合物は、併用放射線療法及びアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドとの組み合わせで評価され、次いで、維持のアルキル化剤、好ましくは、テモゾロミドとの組み合わせの放射性医薬化合物が評価され得る。

【実施例】

【0230】

実施例１：膠芽腫対象を処置するための臨床試験
新たに診断された膠芽腫におけるテモゾロミドあり又はなしの放射線療法との組み合わせの、及び再発性膠芽腫における単剤としての［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの安全性及び活性を評価するプロスペクティブ第Ｉｂ相用量探索試験を説明するプロトコル実施例が本明細書に提供される。

【0231】

【表1】

【0232】

【表2】

【0233】

【表3】

【0234】

【表4】

【0235】

【表5】

【0236】

【表6】

【0237】

【表7】

【0238】

【表8】

【0239】

【表9】

【0240】

【表10】

【0241】

【表11】

【0242】

【表12】

【0243】

【表13】

【0244】

各参加者についての試験は、スクリーニング期間、処置期間及び１２か月のフォローアップ期間からなる。

【0245】

新たに診断された膠芽腫を有する適格参加者は、ＭＧＭＴプロモーターメチル化状態に応じて群１又は群２に割り当てられる：
・群１：併用放射線療法及びテモゾロミドとの組み合わせの［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥとそれに続く維持における［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ及びテモゾロミドで処置される、メチル化Ｏ－６－メチルグアニン－ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）プロモーターを有する新たに診断された膠芽腫の参加者。
・群２：放射線療法との組み合わせの［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥとそれに続く［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ単独で処置される、非メチル化ＭＧＭＴプロモーターを有する新たに診断された膠芽腫の参加者。

【0246】

再発性膠芽腫を有する適格参加者は群３に割り当てられ、単剤処置としての［¹⁷⁷Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥを受ける。

【0247】

【表14】

【0248】

３つの群の臨床試験デザインは、以下に表される：

【0249】

【表15】

【0250】

【表16】

【0251】

【表17】

【国際調査報告】