特表 2024-539967 ＣＣＲ６受容体調節剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】ＣＣＲ６受容体調節剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/06 20060101AFI20241024BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20241024BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20241024BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/4427 20060101ALI20241024BHJP

【ＦＩ】

C07D401/06

A61P35/00

A61P29/00

A61P37/02

C07D413/14 CSP

A61K31/4439

A61P43/00 111

A61K31/506

C07D401/14

A61K31/4427

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024524684

(86)(22)【出願日】2022-10-27

(85)【翻訳文提出日】2024-04-24

(86)【国際出願番号】 EP2022080045

(87)【国際公開番号】W WO2023073082

(87)【国際公開日】2023-05-04

(31)【優先権主張番号】PCT/EP2021/080016

(32)【優先日】2021-10-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517248845

【氏名又は名称】イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＩＤＯＲＳＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】ＨＥＧＥＮＨＥＩＭＥＲＭＡＴＴＷＥＧ ９１， ４１２３ ＡＬＬＳＣＨＷＩＬ， ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100090398

【弁理士】

【氏名又は名称】大渕 美千栄

(74)【代理人】

【識別番号】100090387

【弁理士】

【氏名又は名称】布施 行夫

(72)【発明者】

【氏名】オリヴィエ アルマン

(72)【発明者】

【氏名】フランシス ウブラー

(72)【発明者】

【氏名】エマニュエル メイヤー

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC17

4C086BC42

4C086BC71

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZC01

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの合成、及び、例えば炎症性／自己免疫疾患／障害及び癌の予防又は治療のためのＣＣＲ６受容体調節剤としての使用に関する。
【化１】

【選択図】 なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩

【化1】

（式中、
－ Ｒ^１はＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２はＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３は２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；
－Ｌ－は、
－－ １個のヒドロキシにより任意で置換された^＊－Ｃ≡Ｃ－Ｃ_０－２－アルキレン－^＊＊（アステリスク（^＊）はピリジニル環への結合点を示し、２個のアステリスク（^＊＊）はＲ^４への結合点を示す。）；又は、
－－ オキサジアゾール－ジイル；
を表し；かつ、
Ｒ^４は、
－－ Ｃ_３－７－シクロアルキル；
－－ 飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系であって、１個の環炭素原子が窒素原子により任意で置き換えられた、飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系；又は、
－－ １又は２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリール；
を表し；
Ｒ^４は、独立に、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル、カルバモイル、Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ又はＣ_１－３－アルキル－カルボニルにより置換され；又は、
－ Ｒ^１はＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２はＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３はイソプロピルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４は、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバモイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表し；又は、
－ Ｒ^１はＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２はＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３は２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４は３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルを表す。）。

【請求項2】

－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；
－Ｌ－が、
－－ １個のヒドロキシにより任意で置換された^＊－Ｃ≡Ｃ－Ｃ_０－２－アルキレン－^＊＊（アステリスク（^＊）はピリジニル環への結合点を示し、２個のアステリスク（^＊＊）はＲ^４への結合点を示す。）；又は、
－－ オキサジアゾール－ジイル；
を表し；かつ、
Ｒ^４が、
－－ １個の置換基により置換されたＣ_３－７－シクロアルキルであって、上記置換基が、ヒドロキシ、カルバモイル又はＣ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノから選択される、Ｃ_３－７－シクロアルキル；
－－ 飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系であって、１個の環炭素原子が窒素原子により任意で置き換えられ、当該５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系が、独立に、１個のヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル、カルバモイル、Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ又はＣ_１－３－アルキル－カルボニルにより置換された、飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系；又は、
－－ １又は２個の環窒素原子を有する未置換の６員のヘテロアリール；
を表すか；
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３がイソプロピルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバモイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表すか；又は、
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルを表す；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；
－Ｌ－が、
－－ １個のヒドロキシにより任意で置換された^＊－Ｃ≡Ｃ－Ｃ_０－２－アルキレン－^＊＊（アステリスク（^＊）はピリジニル環への結合点を示し、２個のアステリスク（^＊＊）はＲ^４への結合点を示す。）；
を表し；かつ、
Ｒ^４が、
－－ １個の置換基により置換されたＣ_３－７－シクロアルキルであって、上記置換基がヒドロキシである、Ｃ_３－７－シクロアルキル；又は、
－－ １又は２個の環窒素原子を有する未置換の６員のヘテロアリール；
を表すか；
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；
－Ｌ－が、
－－ オキサジアゾール－ジイル；
を表し；かつ、
Ｒ^４が、
－－ １個の置換基により置換されたＣ_３－７－シクロアルキルであって、上記置換基が、ヒドロキシ、カルバモイル又はＣ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノから選択される、Ｃ_３－７－シクロアルキル；又は、
－－ 飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系であって、１個の環炭素原子が窒素原子により任意で置き換えられ、当該５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系が、独立に、１個のヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル、カルバモイル、Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ又はＣ_１－３－アルキル－カルボニルにより置換された、飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系；
を表すか；
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３がイソプロピルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバモイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表すか；又は、
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルを表す；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１がメチルを表す；請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^２がメチルを表す；請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容
される塩。

【請求項6】

－ Ｒ^１がメチルを表し；
Ｒ^２がメチルを表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が、５－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、３－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバモイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表すか；
－ Ｒ^１がメチルを表し；
Ｒ^２がメチルを表し；
Ｒ^３がイソプロピルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバモイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表すか；又は、
－ Ｒ^１がメチルを表し；
Ｒ^２がメチルを表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルを表す；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

ヒドロキシ基を担持する不斉炭素原子が式（ＩＩ）に示す絶対配置を有する；請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【化2】

【請求項8】

トランス－４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－シクロヘキサノール；
シス－４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－シクロヘキサノール；（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－｛５－［５－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メタノール；
Ｎ－［３－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル］－アセタミド；
４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－オール；
２－［５－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル］－２－メチル－プロパン－１－オール；
１－［６－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］－エタノン；
トランス－Ｎ－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキシル］－プロピオンアミド；
シス－Ｎ－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキシル］－プロピオンアミド；
シス－Ｎ－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキシル］－アセタミド；
トランス－Ｎ－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イ
ル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキシル］－アセタミド；
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－｛５－［３－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－ピリジン－３－イル｝－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メタノール；
（Ｒ）－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－ピリミジン－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール；
（Ｓ）－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－ピリミジン－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール；
トランス－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イルエチニル｝－シクロヘキサノール；
シス－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イルエチニル｝－シクロヘキサノール；
４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸アミド；
シス－４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキサンカルボン酸アミド；又は、
トランス－４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキサンカルボン酸アミド；
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸アミド；又は、
Ｎ－｛４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－トランス－シクロヘキシル｝－アセタミド；
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物を有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を有する、医薬組成物。

【請求項11】

医薬として使用するための請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

炎症性／自己免疫疾患、病態又は障害の予防又は治療において使用するための、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

癌の予防又は治療において使用するための、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項14】

炎症性／自己免疫疾患、病態又は障害の予防又は治療のための方法であって、薬学的に有効な量の請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物を、当該予防又は治療を必要とする対象に投与することを有する方法。

【請求項15】

癌の予防又は治療のための方法であって、薬学的に有効な量の請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物を、当該予防又は治療を必要とする対象に投与することを有する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び、当該受容体の調節により改善される種々の疾患、病態又は障害の治療又は予防におけるＣＣＲ６受容体調節剤としてのそれらの使用に関する。さらに、本発明は、１又は２種以上の式（Ｉ）の化合物を有する医薬組成物及び当該化合物の製造方法等の関連した側面に関する。

【背景技術】

【0002】

ケモカイン受容体は、ペプチド性ケモカインリガンドを認識し、結合するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーを有する。ケモカイン受容体及びそれらのリガンドの主な機能は、定常状態（ｓｔｅａｄｙ ｓｔａｔｅ）において、並びに、感染又は炎症に関連して、リンパ器官及び組織へ、及び、リンパ器官及び組織からの白血球のトラフィッキング（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）を引き起こすことである。加えて、ケモカインシグナル伝達イベントは、免疫細胞の表面上のインテグリン分子の活性化を引き起こして、活性化した内皮への強い接着を可能にし、血液から炎症組織への遊走を促進することができる（Ｍｏｎｔｒｅｓｏｒ Ａ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍ．、２０１２；Ｍｅｉｓｓｎｅｒ Ａ、Ｂｌｏｏｄ、２００３）。ケモカイン受容体６（ＣＣＲ６、別名、ＢＮ－１、Ｃ－Ｃ ＣＫＲ－６、ＣＤ１９６、ＣＫＲＬ３、ＣＭＫＢＲ６、ＤＣＲ２、ＤＲＹ６、ＧＰＲ２９、ＧＰＲＣＹ４、ＳＴＲＬ２２）は、主にエフェクターＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞上で発現するＧＰＣＲであるが、Ｂ細胞、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ）（Ｔｒｅｇ）、未成熟樹状細胞（ｉｍｍａｔｕｒｅ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ）（ＤＣ）及び３型自然リンパ球系細胞（ｔｙｐｅ ３ ｉｎｎａｔｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌｓ）（ＩＬＣ３）上にも存在する（Ｃｕａ ＤＪ、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０年７月；１０（７）：４７９－８９．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｉ２８００）。ＣＣＲ６は、ケモカインＣＣＬ２０（ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド２０（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（Ｃ－Ｃ ｍｏｔｉｆ）ｌｉｇａｎｄ２０）に結合する（Ｇｒｅａｖｅｓ ＤＲ、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１９９７年９月１５日；１８６（６）：８３７－４４．ｄｏｉ：１０．１０８４／ｊｅｍ．１８６．６．８３７．）。ＣＣＬ２０は、マクロファージ炎症性タンパク質３ａ（ＭＩＰ－３ａ）、肝および活性化調節ケモカイン（ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）（ＬＡＲＣ）又はＥｘｏｄｕｓ－１とも呼ばれる（Ｓｃｈｕｔｙｓｅｒ Ｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ． ２００３年１０月；１４（５）：４０９－２６．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｓ１３５９－６１０１ （０３）０００４９－２）。ＣＣＲ６／ＣＣＬ２０相互作用は腸管粘膜における液性応答（ｈｕｍｏｒａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を規定し、小腸粘膜におけるリンパ球恒常性に必要である（Ｃｏｏｋ ＤＮ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２０００年５月；１２（５）：４９５－５０３．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｓ１０７４－７６１３（００）８０２０１－０）。定常状態条件下において、ＣＣＲ６及びＣＣＬ２０は腸管におけるＩｇＡの産生を制御しており、パイエル板（Ｐｅｙｅｒ’ｓ ｐａｔｃｈｅｓ）で発現しているＣＣＬ２０が、ＣＣＲ６＋ｌｇＡ＋Ｂ細胞を粘膜にガイドし、分泌型ＩｇＡが腸管内腔内に放出される（Ｌｉｎ ＹＬ、Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１７；８：８０５．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１７．００８０５；Ｒｅｂｏｌｄｉ Ａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１６年５月１３日；３５２（６２８７）：ａａｆ４８２２．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｆ４８２２）。炎症条件下では、ＣＣＬ２０の発現は、内皮及び上皮細胞の両方において（Ｈａｒｐｅｒ ＥＧ、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００９年９月；１２９（９）：２１７５－８３．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２００９．６５；ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１５；１０（１１）：ｅ０１４１７１０．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１４１７１０）及び
組織線維芽細胞において（Ｈａｔｔｏｒｉ Ｔ、Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ．２０１５；２０１５：４３６０６７．ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１５／４３６０６７）、ＩＬ－１７Ａ、ＴＮＦａ及びＩＬ－１ｂを含む炎症促進性サイトカインにより強く上方制御されている。インターロイキン（ＩＬ）－１７Ａの発現は、転写因子ＲＯＲｇｔを発現する細胞に限定される（Ｃｅｌｌ．２００６年９月２２日；１２６（６）：１１２１－３３．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２００６．０７．０３５）。ＩＬ－１７Ａの発現は、ヒトＴ細胞上のＣＣＲ６の発現とともに分離されていることが示された（Ｓｉｎｇｈ ＳＰ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８年１月１日；１８０（１）：２１４－２１．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１８０．１．２１４；Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７年６月；８（６）：６３９－４６．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｉ１４６７）。ＣＣＲ６はＲＯＲｇｔの標的遺伝子としても記述され（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１７；１２（８）：ｅ０１８１８６８．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１８１８６８；Ｓｋｅｐｎｅｒ Ｊ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４年３月１５日；１９２（６）：２５６４－７５．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１３０２１９０）、従って、ＲＯＲｇｔ＋細胞種におけるＩＬ－１７ＡとＣＣＲ６の共発現の説明がつく。

【0003】

先行技術中の特定の開示が、ＣＣＲ６の調節に関連するものとみなされるかもしれない。例えば、Ｔａｗａｒａｉｓｈｉａら（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌｕｍｅ ２８、Ｉｓｓｕｅ １８、２０１８、３０６７－３０７２頁、ＩＳＳＮ ０９６０－８９４Ｘ、ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２０１８．０７．０４２）は、選択的ＣＣＲ６阻害剤としての一連のベンゼンスルホニル－アミノシクロヘキサン誘導体を開示する。ＣＮ１０３５８８６９７は、ＣＣＲ６アンタゴニストとしてのスルホンアミド誘導体、及び、自己免疫疾患、炎症、乾癬、多発性硬化症又は癌等のＣＣＲ６－介在疾患の治療におけるそれらの使用を教示する。ＷＯ２０１４／０７５５８０は、ケモカイン受容体を標的とするためのアウリントリカルボン酸（ａｕｒｉｎｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の使用を記述する。ＷＯ２０１５／０８４８４２は、ＣＣＲ６関連疾患の治療において使用してよい特定のスルホンアミドを教示する。ＷＯ２０１７／０８７６０７、ＷＯ２０１０／１３１１４５、ＷＯ２０１３／０６１００４、ＷＯ２０１３／０６１００５、ＷＯ２０１９／０３６３７４及びＷＯ２０２０／０５８８６９は、ケモカイン／ＣＣＲ６関連疾患の治療において使用するための特定のシクロブテンジオンを提供する。ＷＯ２０１９／１３６３７０は、特定のタイプの乾癬の治療法を教示する。ＷＯ２０１９／１４７８６２は、ケモカイン調節剤として使用してよいアゼチジン誘導体を提案する。ＷＯ２０２１２１９８４９は、特定のＣＣＲ６受容体調節剤に関する。

【0004】

さらに、ＷＯ１９９９／４３６６４は、抗炎症及び鎮痛特性を有する特定のピロリジノンを開示する。ＷＯ２０１９／１０５９１５においては、ＭＡＧＬ阻害剤として使用してよい特定の複素環化合物が提供される。ＷＯ２０１５／０５７６２６、ＵＳ２０１５／０１０５３６６、ＷＯ２０１４／０６２６５８、ＷＯ２０１５／０５７２０５及びＴａｎｉｓ ＶＭら、（Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１９年６月１５日；２９（１２）：１４６３－１４７０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２０１９．０４．０２１）は、関節リウマチ又は乾癬の治療に使用してよいＲＯＲｙｔ受容体の調節剤に関する。ＷＯ０３／０２２８０８は、殺虫剤として使用するための特定のアゼチジン誘導体を提案する。ＷＯ２００８／１０３４２６及びＷＯ２００７／０２２３５１は、ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用な特定の四級アンモニウム化合物を開示する。ＷＯ２００６／１３６８３０は、プロテインキナーゼ阻害剤としての特定のヘテロアリール－アルキルアミンを教示する。ＷＯ９１／１３３５９は、複素環コリン作動性賦活剤を提案する。ＵＳ３４５８６３５は、うつ病の治療に使用してよい特定のピロリジンを教示する。ＧＢ１３０４６５０は鎮痙性ピロリジンを開示する。ＵＳ３４７９３７０、ＵＳ３
４８９７６９、ＵＳ３４９９００２、ＵＳ３５４２８０７及びＵＳ３６５１０８５は、鎮痛／鎮静活性を有する特定のピロリジンに関する。

【0005】

本発明のＣＣＲ６調節剤は、単独で又は組み合わせて、下記の疾患又は障害の治療又は予防に有用であると考えられる：関節リウマチ（ＲＡ）は関節の慢性炎症を引き起こし、ケモカインは、炎症細胞による炎症を起こした滑膜の浸潤を制御する。ＲＡは、ＣＣＬ２０の放出の増大及びそれに続く炎症を起こした関節へのＣＣＲ６＋Ｔ細胞の動員を特徴とする。ＣＣＬ２０は、ＲＡの関節液中で多く発現している（Ｈｉｒｏｔａ、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２００７年１１月２６日；２０４（１２）：２８０３－１２．ｄｏｉ：１０．１０８４／ｊｅｍ．２００７１３９７；Ｍａｔｓｕｉ Ｔ、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１年７月；１２５（１）：１５５－６１．ｄｏｉ：１０．１０４６／ｊ．１３６５－２２４９．２００１．０１５４２．ｘ）。ＲＡの患者においては、炎症を起こした滑膜中でＣＣＲ６＋Ｔｈ細胞が見出されており、早期ＲＡの患者では、末梢血ＣＣＲ６＋Ｔｈ細胞の比率の増大が見出されている（ｖａｎ Ｈａｍｂｕｒｇ ＪＰ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１年１月；６３（１）：７３－８３．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｒｔ．３００９３；Ｌｅｉｐｅ Ｊ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１０年１０月；６２（１０）：２８７６－８５．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｒｔ．２７６２２；Ｎｉｓｔａｌａ Ｋ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００８年３月；５８（３）：８７５－８７．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｒｔ．２３２９１）。ＣＣＬ２０の産生は、ＲＡ患者由来の滑膜培養組織（ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｅｘｐｌａｎｔｓ）又は線維芽細胞様滑膜細胞において、ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－１ｂ及びＩＬ－１７による刺激の後、上方制御されることが知られている（Ｍａｔｓｕｉ Ｔ、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１年７月；１２５（１）：１５５－６１．ｄｏｉ：１０．１０４６／ｊ．１３６５－２２４９．２００１．０１５４２．ｘ；Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１年１１月１５日；１６７（１０）：６０１５－２０．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１６７．１０．６０１５；Ｃｈｅｖｒｅｌ Ｇ、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２００２年８月；６１（８）７３０－３．ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｒｄ．６１．８．７３０）。ＲＡ滑膜中でＣＣＲ６＋Ｂ細胞が報告されており、抗原提示、自己抗体産生及び／又は炎症性サイトカイン産生により発病に寄与する。さらに、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）はＲＡに対する有効な治療法であり（Ｃｏｈｅｎ ＳＢ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００６年９月；５４（９）：２７９３－８０６．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｒｔ．２２０２５）、このことは、ＲＡの発病におけるＣＣＲ６＋Ｂ細胞の役割を支持している。加えて、ＣＣＲ６－欠損マウスは、ｌｇＧ１依存メモリーＢ細胞応答不全を有する（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５年１月１５日；１９４（２）：５０５－１３．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１４０１５５３）。前臨床げっ歯類モデルにより、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）モデルにおける関節炎症の重篤度がＣＣＲ６欠損マウスでは低いことが示された。コラーゲン特異抗体の産生が、ＣＣＲ６欠損マウスでは、野生型マウスに比べて減少していることが観察され、関節炎症もまた減少した（Ｊ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１８年１１月；２２（１１）：５２７８－５２８５．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｃｍｍ．１３７８３）。さらに、ＣＣＲ６＋細胞の枯渇はＳＫＧ関節炎の重篤度を減少させた（Ｈｉｒｏｔａ Ｋ、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２００７年１１月２６日；２０４（１２）：２８０３－１２．ｄｏｉ：１０．１０８４／ｊｅｍ．２００７１３９７）。

【0006】

強直性脊椎炎患者の末梢血ではＣＣＲ６＋Ｔｈ１７が増大している（Ｓｈｅｎ Ｈ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００９年６月；６０（６）：１６４７－５６．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｒｔ．２４５６８）。循環インターロイキン－１７－分泌インターロイキン－２３受容体－陽性γ／δ Ｔ細胞が、活動性（ａｃｔｉｖｅ）強直性脊椎炎の患者においても報告された（Ｋｅｎｎａ ＴＪ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１２年５月；６４（５）：１４２０－９．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｒｔ．３３５０７
）。セクキヌマブ（Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ）、ＩＬ－１７Ａ阻害剤、が強直性脊椎炎（ＡＳ）において有効であることが示された（Ｂａｅｔｅｎ Ｄ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１５年１２月２４日；３７３（２６）：２５３４－４８．ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１５０５０６６）。メモリーＢ細胞上のＣＤ３２Ｂの発現はＡＳにおいて増大しており、疾患活動性と関連していた。さらに、ＡＳ患者の滑膜コンパートメント（ｓｙｎｏｖｉａｌ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）内では、ＣＣＲ６^＋細胞傷害性Ｔ細胞及びＣＤ３２Ｂ^＋メモリーＢ細胞が大幅に増大していた（Ｓｕｅｕｒ Ａ、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１９年１１月２０日；ＰＭＩＤ：３１８２０７２５）。

【0007】

乾癬はありふれた自己免疫皮膚疾患である。Ｔｈ１７－関連サイトカインの役割が臨床的に検証され、乾癬性炎症におけるそれらの役割が確認されている（Ｐａｕｌ Ｃ、Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１５年６月；２９（６）：１０８２－９０．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｄｖ．１２７５１）。ＩＬ－１７Ｒ遮断抗体（ブロダルマブ（ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、ＡＭＧ ８２７）が、乾癬の臨床症状を減少させ、乾癬患者の皮膚生検においてＣＣＬ２０の発現を減少させることも示された（Ｐａｐｐ ＫＡ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１２年３月２９日；３６６（１３）：１１８１－９．ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１１０９０１７）。また、ＩＬ－２３中和抗体（グセルクマブ（ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ））が、乾癬性炎症を減少させるのに有効であることが示された（Ｒｅｉｃｈ Ｋ、Ｌａｎｃｅｔ．２０１９年９月７日；３９４（１０２０１）：８３１－８３９．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１９）３１７７３－８）。ＣＣＲ６欠損マウスにおいては、ＩＬ－２３の皮内注射後において乾癬状皮膚病変が進行しなかった（Ｈｅｄｒｉｃｋ ＭＮ、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００９年８月；１１９（８）：２３１７－２９．ｄｏｉ：１０．１１７２／ｊｃｉ３７３７８）。低分子ＣＣＲ６アンタゴニストが、アルダラ（Ａｌｄａｒａ）及びＩＬ－３６ａ－注射マウス乾癬モデルにおいて有効であることも示された（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＪＪ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１９年３月１５日；２０２（６）：１６８７－１６９２．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１８０１５１９；Ｃａｍｐｂｅｌｌ
ＪＪ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７年１１月１日；１９９（９）：３１２９－３１３６．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１７００８２６）。さらに、ＣＣＲ６欠損マウスは、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）誘発耳介腫脹から保護されていることが示された（Ｙｕ Ｓ、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２０１９年２月；１３９（２）：４８５－４８８．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｉｄ．２０１８．０７．０３６）。

【0008】

抗ＣＣＲ６中和抗体は、マウスにおいて、アルダラ誘発耳介腫脹に対する有効性をも示した（Ｒｏｂｅｒｔ Ｒ、ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２０１７年８月３日；２（１５）：ｅ９４８２１。２０１７年８月３日にオンラインで公表 ｄｏｉ：１０．１１７２／ｊｃｉ．ｉｎｓｉｇｈｔ．９４８２１）。ＣＣＲ６に結合するが、Ｔ細胞遊走を阻害する操作された（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）ジスルフィド結合ＣＣＬ２０二量体が、乾癬のＩＬ－２３依存マウスモデルにおいて、皮膚腫脹を減少させることが示された（Ｇｅｔｓｃｈｍａｎ ＡＥ、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１７年１１月２１日；１１４（４７）：１２４６０－１２４６５．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１７０４９５８１１４）。すなわち、これらのデータは、上皮及び真皮のＣＣＬ２０産生、ＣＣＲ６＋Ｔ細胞の炎症を起こした乾癬皮膚への強い動員、ＩＬ－２３によるそれらの活性化並びにそれらのＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－２２の発現からなる正のフィードバックが、乾癬性皮膚病変において発症性のＴｈ１７応答を駆動することを示している。従って、ＣＣＲ６の阻害は、乾癬を治療するための有力な治療手段であると認識されている（Ｈｅｄｒｉｃｋ ＭＮ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１０年９月；１４（９）：９１１－２２．ｄｏｉ：１０．１５１７／１４７２８２２２．２０１０．５０４７１６；Ｍａｂｕｃｈｉ Ｔ、Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ．２０１２年１月；
６５（１）：４－１１．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｄｅｒｍｓｃｉ．２０１１．１１．００７）。ＣＣＲ６の発現は、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）患者の滑膜において上方制御されていることが示された（Ｄｏｌｃｉｎｏ Ｍ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１５年６月１８日；１０（６）：ｅ０１２８２６２．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１２８２６２）。ＰｓＡ患者の滑液から単離されたＩＬ－１７Ａ及びＧＭ－ＣＳＦ発現ＣＤ４＋Ｔ細胞もＣＣＲ６を発現していた（Ａｌ－Ｍｏｓｓａｗｉら、Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１７年１１月１５日；８（１）：１５１０．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１４６７－０１７－０１７７１－２）。ＰｓＡ患者の滑液において、ＣＣＬ２０が大幅に上方制御されていることが示された（Ｍｅｌｉｓ Ｌ、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１０年３月；６９（３）：６１８－２３．ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｒｄ．２００９．１０７６４９）。

【0009】

酒さ（ｒｏｓａｃｅａ）を含むさらなる炎症性皮膚障害において、炎症を起こした皮膚でＣＣＬ２０のレベルが大幅に上昇していることが示された（Ｂｕｈｌ Ｔ、ＪＩＤ、２０１５）。

【0010】

ＣＣＲ６及びＣＣＬ２０は、活動性クローン病（ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）において大幅に上昇している（Ｓｋｏｖｄａｈｌら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１５年１１月４日；１０（１１）：ｅ０１４１７１０．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１４１７１０）。腸細胞（ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅ）のＣＣＬ２０産生の上昇が、過敏性腸症候群（ＩＢＤ）における結腸上皮へのリンパ球動員において重要な役割を担っていることが提唱されている（Ｋｗｏｎ ＪＨ、Ｇｕｔ．２００２年１２月；５１（６）：８１８－２６．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｇｕｔ．５１．６．８１８）。ＣＣＬ２０及びＣＣＲ６の発現は、ＵＣ患者から切除した直腸の組織学的重症度とも相関する。慢性ＵＣにおけるＣＣＬ２０発現は、病理検査後において、急性ＵＣの場合よりも高い（Ｕｃｈｉｄａ Ｋ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｒｅｓ Ｐｒａｃｔ．２０１５；２０１５：８５６５３２．ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１５／８５６５３２）。健常対照と比較して、ＵＣの患者のＰＢＭＣにおいて、ＣＣＬ２０の発現は有意に上方制御されていた。スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）及びＧＣで処理したＵＣ群は、ＰＢＭＣにおけるＣＣＬ２０発現の減少を示し、これは疾患の回復を伴った。ＴＮＦα又はＩＬ－１β－誘発ＣＣＬ２０分泌は、ヒト腸上皮細胞株のスルファサラジン及び／又はＧＣ処理により顕著に減少した（Ｌｅｅ Ｈ Ｊ、２ Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．２００５年１２月；１１（１２）：１０７０－９．ｄｏｉ：１０．１０９７／０１．ｍｉｂ．００００１８７５７６．２６0４３．ａｃ）。ＣＣＲ６の欠乏は、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）で処理して慢性炎症を誘発したマウスにおいて、腸病理の減少を引き起こした（Ｖａｒｏｎａ Ｒ、Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３年１０月；３３（１０）：２９３７－４６．ｄｏｉ：１０．１００２／ｅｊｉ．２００３２４３４７）。

【0011】

ＣＣＲ６を発現するＴｈ１７細胞は、ドライアイ疾患（ｄｒｙ ｅｙｅ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＤＥＤ）（眼球表面（ｏｃｕｌａｒ ｓｕｒｆａｃｅ）の炎症状態であり、角膜穿孔を引き起こすことがある。）を介在する重要なエフェクターであることが示された。ＤＥＤマウスモデルにおいて、ＣＣＬ２０を抗体により中和すると、眼球表面へのＴｈ１７動員が減少し、臨床成績が改善した（Ｄｏｈｌｍａｎ ＴＨ、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２０１３年６月１２日；５４（６）：４０８１－９１．ｄｏｉ：１０．１１６７／ｉｏｖｓ．１２－１１２１６）。従って、ＣＣＲ６／ＣＣＬ２０系の阻害が、ＤＥＤを治療するための治療メカニズムとして提案された。

【0012】

ＣＣＲ６発現が、多発性硬化症（ＭＳ）患者の脳脊髄液から単離したＴ細胞について記述されている（ｖａｎ Ｌａｎｇｅｌａａｒ Ｊ、Ｂｒａｉｎ、２０１８年５月１日；１４１（５）：１３３４－１３４９．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｂｒａｉｎ／ａｗｙ０６９
）。ＣＣＲ６発現は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において、炎症を起こしたＣＮＳに浸潤するＴ細胞上でも見られた（Ｍｏｎｙ ＪＴ、Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１４；８：１８７．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｎｃｅｌ．２０１４．００１８７）。さらに、ＣＣＬ２０遺伝子多形性がＭＳ患者コホートと関連していることが示された（Ｅｌ Ｓｈａｒｋａｖら、Ｇｅｎｅ．２０１９年２月１５日；６８５：１６４－１６９．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｇｅｎｅ．２０１８．１１．００６）。前臨床データはＣＣＲ６がＥＡＥの発症に重要であることを示した（Ｒｅｂｏｌｄｉ Ａ、Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９年５月；１０（５）：５１４－２３．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｉ．１７１６）。この知見は後の研究により確認されており、すなわち、ＣＣＲ６欠損マウスは疾患の誘発に抵抗性であり、重症度のピークが減少することが示された。同じ研究において、ｈＣＣＬ２０のワクチン接種によりホストマウスにおいて抗マウスＣＣＬ２０応答が生じ、これは臨床スコアを十分に減少させた（Ａｂｒａｈａｍ Ｍ、Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７年１０月；１８３：３１６－３２４．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｌｉｍ．２０１７．０９．０１８）。しかしながら、ＥＡＥ発症におけるＣＣＲ６の役割については矛盾するデータがある（Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２００９年８月１８日；２１３（１－２）：９１－９．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｎｅｕｒｏｉｍ．２００９．０５．０１１）。ＥＡＥの重症度及び組織病理は、最初の臨床症状の際に抗ＣＣＬ２０を注射した後、有意に減少した（Ｋｏｈｌｅｒ ＲＥ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３年６月１５日；１７０（１２）：６２９８－３０６．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１７０．１２．６２９８）。抗ＣＣＲ６中和抗体が、マウスにおけるＥＡＥの重症度を減少させることが示された（Ｒｏｂｅｒｔ Ｒ、ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２０１７年８月３日；２（１５）：ｅ９４８２１．２０１７年８月３日にオンラインで公表。ｄｏｉ：１０．１１７２／ｊｃｉ．ｉｎｓｉｇｈｔ．９４８２１）。ＩＬ－６及びＩＬ－１７は、マウスアストロサイトのＣＣＬ２０の発現を増大させる（Ｍｅａｒｅｓ ＧＰ、Ｇｌｉａ．２０１２年５月；６０（５）７７１－８１．ｄｏｉ：１０．１００２／ｇｌｉａ．２２３０７）。

【0013】

胚中心（ＧＣ）形成の動態及びＢ細胞応答にＣＣＲ６及びＣＣＬ２０が影響を与えることが提唱されており、ＣＣＲ６は、マウス及びヒト胚中心の両者におけるマーカーメモリーＢ細胞前駆体であると考えられる（Ｓｕａｎ Ｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２０１７年１２月１９日；４７（６）：１１４２－１１５３．ｅ４．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｍｍｕｎｉ．２０１７．１１．０２２）。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者の抹消Ｂ細胞において、ナイーブ（ｎａｉｖｅ）、プレ－ＧＣ、ＧＣ／形質細胞及びメモリーＢ細胞上のＣＣＲ６の発現は増大していた（Ｌｅｅ ＡＹＳ、Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１７年６月；３６（６）：１４５３－１４５６．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１００６７－０１７－３６５２－３）。ＣＤ４＋ＣＣＲ６＋細胞もまたＳＬＥ患者の疾患重症度に寄与するかもしれず、抗ＤＮＡ＋ＳＬＥ患者において増大することが示されており、これは疾患重症度及び赤血球沈降速度と相関する（Ｚｈｏｎｇ Ｗ、ＰｅｅｒＪ．２０１８；６：ｅ４２９４．ｄｏｉ：１０．７７１７／ｐｅｅｒｊ．４２９４）。

【0014】

原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ）の患者の唾液腺におけるＣＣＲ６の発現の増大が示された［Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０２０年３月；９１（３）：ｅ１２８５２．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｓｊｉ．１２８５２］。ＣＣＬ２０ｍＲＮＡ発現の増大傾向も観察された。健常対照（ＨＣ）と比較した場合の、ｐＳＳの患者の血液循環におけるＣＣＲ６＋Ｔｈ細胞（ＣＣＲ９－及びＣＣＲ９＋の両方）の有意な減少が示された［Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０２０年３月；９１（３）：ｅ１２８５２．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｓｊｉ．１２８５２］。

【0015】

自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）の動物モデルにおいて、抗ＴＮＦ－αの投与は肝ＣＣＬ２０発現を抑制した。抗ＣＣＬ２０を投与されたマウスはＡＩＨの減少を示した。さらに、Ｔ
ＮＦα刺激は肝細胞におけるＣＣＬ２０発現を増強した。これらの知見は、ＴＮＦαが、肝ＣＣＬ２０発現の上方制御を介したＡＩＨの誘発に必須であることを示唆しており、これによりＣＣＲ６＋Ｔ細胞が動員され、発症を駆動する（Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３年１月；１４６（１）：１５－２５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｌｉｍ．２０１２．１０．００８）。

【0016】

本発明のＣＣＲ６調節剤は、単独で又は組み合わせて、後部ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、消化管内のアレルギー性疾患、Ｉ型糖尿病及び子宮内膜症を含む自己免疫疾患又は障害の治療又は予防に有用であると考えられる（Ｍｅｄｉｃｉｎａ（Ｋａｕｎａｓ）．２０１８年１１月１６日；５４（５）．ｄｏｉ：１０．３３９０／ｍｅｄｉｃｉｎａ５４０５００８８）。ＣＣＲ６調節剤はまた、単独で又は組み合わせて、ＩＬ－１７Ａレベルの上昇が記録されている眼球表面の疾患の治療に有用であり、このような疾患には、マイボーム腺機能不全；ＧＶＨＤ、移植片対宿主病；自己免疫性角膜炎、糸状角膜炎、関節リウマチを伴うドライアイ症候群；全身性疾患を伴わないドライアイ症候群；スティーブンス・ジョンソン症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）が含まれる（Ｊ Ｋｏｒｅａｎ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．２０１１年７月；２６（７）：９３８－４４．ｄｏｉ：１０．３３４６／ｊｋｍｓ．２０１１．２６．７．９３８）。

【0017】

本発明のＣＣＲ６調節剤は、単独で又は組み合わせて、悪性疾患の治療又は予防に有用であると考えられる。ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＣＣＲ６ノックアウト動物、ＣＣＬ２０リガンド処理又は抗体を用いたＣＣＲ６／ＣＣＬ２０系の調節が、単剤として、又は、癌の予防若しくは治療のための（特にＰＤ１及び／又はＰＤＬ１遮断等の）免疫療法と組み合わせて、実験的疾患モデルにおいて腫瘍の増殖及び転移工程を変化させることが示された。

【0018】

悪性腫瘍の治療のためにこの系を調節する治療の可能性は、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又は低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）によるＣＣＲ６又はＣＣＬ２０のサイレンシングを用いて、腫瘍マウスモデルにおいて記述されている。具体的には、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（Ｍｙ－Ｌａ細胞）のマウスモデルにおいて、Ａｂｅらは、ＣＣＲ６標的ｓｉＲＮＡの投与が、対照動物と比較した場合、動物の生存を延長させたことを報告している（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１７年１月３１日；８（５）７５７２－７５８５．ｄｏｉ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．１３８１０．）。別のアプローチを用いて、Ｉｔｏらは、ＣＣＲ６サイレンシングｓｉＲＮＡコンストラクトを有するＴリンパ腫細胞（Ｍｙ－Ｌａ）を注射したマウスが、対照細胞を注射したマウスよりも有意に長く生存することを示した（Ｂｌｏｏｄ．２０１４年３月６日；１２３（１０）：１４９９－５１１．ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１３－０９－５２７７３９．）。Ｚｈｕ及び共同研究者らは、ｓｈＲＮＡにより癌細胞中のＣＣＲ６をサイレンスすると、１組の結腸直腸癌細胞株を皮下注射したマウスの腫瘍結節の平均体積及び重量が減少することを示した（ＰＭＩＤ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ Ｍｏｌ Ｂａｓｉｓ Ｄｉｓ．２０１８年２月；１８６４（２）：３８７－３９７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｂａｄｉｓ．２０１７．１０．０３３．）。患者由来神経膠芽腫細胞株を用いた神経膠芽腫異種移植モデル（ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｄｅｌ）において、ＣＣＲ６発現をサイレンスするｓｈＲＮＡコンストラクトを有する細胞を注射したマウスは、対照細胞を注射したものよりも長く生存した。加えて、組織学及び免疫組織化学的検査により、対照腫瘍と比較して、ＣＣＲ６標的ｓｈＲＮＡを有する神経膠腫細胞により形成された腫瘍ははるかに小さく、腫瘍血管形成が有意に低下していることが明らかになった。すなわち、これらのデータは、ＣＣＲ６シグナル伝達が、リンパ腫、直腸結腸腫瘍及び神経膠芽腫を含む悪性腫瘍の発癌能を増強するという概念をさらに支持するものである（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１８年６月；３７（２３）：３０７０－３０８７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３８８－０１８－０１８２－７．）。具体的には、ＣＣＲ６ノックアウト動物を用
いた腫瘍形成におけるＣＣＲ６／ＣＣＬ２０系の関与が文献に報告された。結腸直腸癌（ＣＲＣ）のＣＭＴ９３マウスモデルにおいて、野生型動物と比較して、ＣＣＲ６を欠損するマウスの腫瘍では、Ｔ調節性細胞（Ｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｃｅｌｌｓ）の浸潤が完全に阻害された。報告されたデータはさらに、腫瘍浸潤性Ｔ調節性細胞の腫瘤へのホーミング及びトラフィッキングが、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてケモカイン受容体ＣＣＲ６に依存することを示唆している（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、２０１１年４月２９日；６（４）：ｅ１９４９５．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００１９４９５．）。Ｎａｎｄｉらによれば、自発的腸腫瘍形成（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ）のマウスモデルにおいて［ＡＰＣＭＩＮ／＋マウス、大腸ポリポーシス（ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ｃｏｌｉ）（ＡＰＣ）遺伝子における突然変異に対しヘテロ接合性］、ＣＣＲ６を欠損するマウスでは自発的腸腫瘍形成の発生が低下していた（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４；９（５）：ｅ９７５６６．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００９７５６６．）。

【0019】

腫瘍形成におけるＣＣＲ６／ＣＣＬ２０系の潜在的役割は、組み換えＣＣＬ２０ケモカインの投与によっても示された。具体的には、結腸直腸癌（ＣＭＴ９３細胞）のマウスモデルにおいて、Ｌｉｕらは、組み換えマウスＣＣＬ２０で処理したマウスにおいて、腫瘍サイズが、ＰＢＳ対照と比較して有意に増大することを示し、これは、結腸直腸癌の増殖及び発症におけるＣＣＬ２０の重要な役割を示唆している（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１１年４月２９日；６（４）：ｅ１９４９５．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００１９４９５．）。

【0020】

具体的には、中和ＣＣＬ２０抗体を用いて、腫瘍促進におけるＣＣＲ６／ＣＣＬ２０系の潜在的役割がマウスモデルを用いた文献中に示されている。Ｉｋｅｄａ及び共同研究者らは、特異的皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）マウスモデルを使用した。このモデルにおいて、動物はＣＴＣＬ細胞の多臓器への転移により死ぬ。しかしながら、中和ＣＣＬ２０抗体の投与により、異種移植を受けた（ｘｅｎｏｇｒａｆｔｅｄ）マウスの生存が有意に延びた（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６年３月２２日；７（１２）：１３５６３－７４．ｄｏｉ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．６９１６．）。Ｌｅｅ及び共同研究者らは、転移性乳癌のマウスモデルにおいて（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞をヌードマウスの左心室内に注射した。）、抗ＣＣＬ２０抗体の投与が、ヒトにおける疾患において乳癌の主要な転移部位の１つである骨転移の発生を予防したことを記述した（Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１７年８月２９日；７（１）：９６１０．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９８－０１７－０９０４０－４．）。上咽頭癌のヒト化マウスモデルにおいて、Ｍｒｉｚａｋらは、抗ＣＣＬ２０モノクローナル抗体をマウスに注射した場合、シャム処置（ｓｈａｍ ｔｒｅａｔｅｄ）動物と比較して、Ｔ調節性細胞の腫瘍内への動員が有意に減少することを観察した（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２０１５年１月；１０７（１）：３６３．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｊｎｃｉ／ｄｊｕ３６３．）。加えて、肝細胞癌（Ｈｅｐａ１－６細胞）のマウスモデルにおいて、抗ＣＣＬ２０抗体を用いて免疫応答性マウスのＣＣＬ２０活性を遮断すると、腫瘍発生が低減し、腫瘍増殖及び遠位の転移が抑制された。さらに、著者らは、このマウスモデルにおいて、ＣＣＬ２０の中和に伴い、腫瘍血管新生が有意に阻害されたことを報告した（Ｈｅら、ＰＭＩＤ ２８５６００６３－Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７；７（５）：１１５１－１１６３．）。同じマウスモデルを用いて、抗ＣＣＬ２０中和抗体の投与は、Ｔ調節性細胞、特にＣＣＲ６陽性Ｔ調節性細胞の腫瘍内への浸潤を顕著に減少させ、腫瘍の増殖を有意に減少させた。マウスを抗ＰＤＬ－１抗体で併用処理すると、抗腫瘍活性はさらに増強された。すなわち、これらのデータは、ＣＣＬ２０遮断が、Ｔ調節性細胞の腫瘍への動員を阻害することにより、肝細胞癌のマウスモデルにおいて抗ＰＤ－Ｌ１抵抗性を抑制することができることを示唆する（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２０１９年７月；７０（１）：１９８－２１４．ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｅｐ．３０５９３．）。

【0021】

具体的には、腫瘍転移におけるＣＣＲ６／ＣＣＬ２０系の潜在的役割が文献に記述されている。Ｄｅｌｌａｃａｓａｇｒａｎｄｅらは、形質細胞腫瘍のマウスモデルにおいて、（マウス形質細胞腫瘍（ＭＯＰＣ３１５）のｓ．ｃ．注射による）原発腫瘍の腫瘍細胞と比較して、肝臓に播種された腫瘍細胞が機能性ＣＣＲ６を過剰発現することを報告した。同じ著者らは、正常肝と比較して、ＣＣＲ６が、結腸、甲状腺及び卵巣癌の細小肝転移（ｓｍａｌｌ ｌｉｖｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）において過剰発現していることを見出した（Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３年６月；５７（６）：５３４－４４．ｄｏｉ：１０．１０４６／ｊ．１３６５－３０８３．２００３．０１２６３．ｘ．）。

【0022】

さらに、本発明のＣＣＲ６調節剤は、単独で又は組み合わせて、ＣＣＲ６及び／又はＣＣＬ２０の発現が、疾患進行及び標準的治療への抵抗性と相関する癌の治療又は予防に有用であると考えられる。具体的には、膨大な数の癌について、ＣＣＲ６発現の疾患進行との相関が文献に記述されている。例えば、腎細胞癌において、ＣＣＲ６発現は全生存の低下と相関する（Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）．２０１９年１２月３０日；１２（１）．ｄｏｉ：１０．３３９０／ｃａｎｃｅｒｓｌ ２０１００８９．）。結腸直腸癌において、ＣＣＲ６の腫瘍発現は転移と正に相関し、ＣＣＲ６の上方制御は、低い生存率、短い無病生存期間（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４；９（６）：ｅ１０１１３７．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１０１１３７．）及び低い５年全生存（Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ Ｍｏｌ Ｂａｓｉｓ Ｄｉｓ．２０１８年２月；１８６４（２）：３８７－３９７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｂａｄｉｓ．２０１７．１０．０３３．）を予見する。卵巣癌において、高いＣＣＲ６ｍＲＮＡ発現は予後の悪さとも相関する（Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０２０年３月１日；４７２：５９－６９．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１９．１２．０２４．）。ＣＣＲ６発現は直腸癌の攻撃性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ）と相関し、実際に、高レベルのＣＣＲ６タンパク質の発現は、放射線療法に対する反応者（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ）よりも、無反応者に多い（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ．２０１８年１０月；５０（４）：１２０３－１２１３．ｄｏｉ：１０．４１４３／ｃｒｔ．２０１７．５３８．）。前立腺癌におけるＣＣＲ６の発現レベルは、より進行型で攻撃的な疾患の臨床的及び病理学的特徴と相関した（Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００８年１１月；１３４（１１）：１１８１－９．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００４３２－００８－０４０３－５．）。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）において、高いＣＣＲ６発現は無病生存期間の短さと相関し、病期非依存的に疾患再発のリスクを５倍増大させる（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１１；６（９）：ｅ２４８５６．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２４８５６．）。腫瘍組織内へのＣＣＲ６陽性免疫細胞の浸潤の増大を伴う肝細胞癌患者は、予後が不良であった（Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７；７（５）：１１５１－１１６３．）。

【0023】

ＣＣＲ６と同様に、そのリガンドであるＣＣＬ２０の発現が、幾つかの適応症に対して、疾患の帰結が不良であることと相関することが報告されている。具体的には、乳癌において、ＣＣＬ２０発現の上昇は、全無病生存の低下、無転移生存率の低下と（Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１７年８月２９日；７（１）：９６１０．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９８－０１７－０９０４０－４．）、組織学的悪性度の上昇、ＫＩ６７インデックスの上昇及び腋窩リンパ節転移と有意に相関した。さらに、乳腺腫瘍のＣＣＬ２０発現は、Ｔ調節性細胞のマーカーであるＦＯＸＰ３の発現と正に相関した。腋窩リンパ節転移並びにＣＣＬ２０発現及びＦＯＸＰ３陽性Ｔ調節性細胞の同時上昇を伴う患者の全生存は最低であった（Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）．２０１９年１２月；９８（５０）：ｅ１８４０３．ｄｏｉ：１０．１０９７／ＭＤ．０００００００００００１８４０３．）。ＮＳＣＬＣにおいて、ＣＣＬ２０の発現の上昇は全生存の低下と相関した（Ｂｉｏｍｅｄ
Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１５年２月；６９：２４２－８．ｄｏｉ：１０．１０
１６／ｊ．ｂｉｏｐｈａ．２０１４．１２．００８．）（Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１５年７月１０日；３６３（１）：６０－７０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１５．０４．００５．）。ＮＳＣＬＣと同様に、ＣＣＬ２０発現の上昇を伴う肝細胞癌患者は、全生存及び無再発生存が低かった。同じ著者らは、ＣＣＬ２０発現が、腫瘍サイズ、腫瘍数、血管侵入（ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ）、腫瘍の分化及び腫瘍の再発と有意に相関したことを記述している（Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｓｕｒｇ．２０１２年４月；１６（４）：８２８－３６．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１１６０５－０１１－１７７５－４．）。

【0024】

ＣＣＲ６又はＣＣＬ２０単独に加えて、ＣＣＲ６／ＣＣＬ２０共発現の疾患進行との相関について文献中に記載がある。実際に、ＣＣＬ２０及びＣＣＲ６両方の過剰発現は、グレードの低い組織よりもグレードの高い神経膠腫組織で検出されており、世界保健機構（ＷＨＯ）の腫瘍グレードの上昇に従って増大した。特に、ＣＣＬ２０／ＣＣＲ６共発現を伴う神経膠腫患者は全生存が最も短かった（Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ．２０１２年１２月；２９（５）：３４９１－７．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１２０３２－０１２－０３１４－９．）。

【0025】

さらに、ＣＣＲ６及び／又はＣＣＬ２０発現は、化学療法抵抗性の増強と相関し、転移と関連する。実際に、ＣＣＬ２０の発現により、乳癌細胞の化学療法抵抗性が増大することがある（ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ．２０１８年７月；１６（７）：ｅ２００５８６９．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｂｉｏ．２００５８６９．）。Ｒｕｂｉｅらは、結腸直腸癌肝転移（ＣＲＬＭ）及び肝細胞癌（ＨＯＣ）のヒトサンプルにおいて、ＣＣＬ２０／ＣＣＲ６の有意な上方制御が観察された（ＲＴ－ＰＣＲ）ことを記述している。さらに、ＣＣＬ２０は、原発性ＨＣＣに比べ、結腸直腸癌肝転移において有意に過剰発現しており、これは、肝悪性腫瘍の発癌及び進行におけるＣＣＬ２０／ＣＣＲ６リガンド－受容体ペアの関与を示している（Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００６年１１月７日；１２（４１）：６６２７－３３．ｄｏｉ：１０．３７４８／ｗｊｇ．ｖ１２．ｉ４１．６６２７．）。

【0026】

本発明のＣＣＲ６調節剤は、単独で又は組み合わせて、患者のサンプル又は癌細胞株においてＣＣＲ６及び／又はＣＣＬ２０が発現又は過剰発現している疾患又は障害の治療又は予防において有用であると考えられる。具体的には、数種のタイプの癌又は癌細胞株でケモカイン受容体ＣＣＲ６が発現していることが文献に記述されている。Ｌｕ及び共同研究者らは、ＣＣＲ６発現が、喉頭癌組織において、それらの正常対照より高いことを記述している。著者らは、ＣＣＲ６が、ＴＵ２１２、Ｍ４Ｅ、Ｍ２Ｅ及びＨｅｐ－２等の汎用の喉頭癌細胞においても発現していることを報告した（Ｂｉｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１７年１月；８５：４８６－４９２ ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｉｏｐｈａ．２０１６．１１．０５５．）。悪性黒色腫の遺伝子発現データに基づいて、報告された生物学的ネットワーク（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ）とともに、ＣＣＲ６遺伝子は、免疫応答及び腫瘍増殖に関与する有用な因子として記述され、特徴づけられた（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１８；１３（１）：ｅ０１９０４４７．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１９０４４７．）。唾液腺及び甲状腺の２１のＭＡＬＴリンパ腫の全エクソーム解析により、ＣＣＲ６が発現していることが明らかになった（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１８年８月；１０３（８）：１３２９－１３３６．ｄｏｉ：１０．３３２４／ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１８．１９１６０１．）。成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）のサンプルにおいて、ＣＣＲ６の転写物が検出され、さらに、フローサイトメトリー解析により、ＣＣＲ６がタンパク質レベルで見出された（Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２００６年１０月；４７（１０）：２１６３－７３．ｄｏｉ：１０．１０８０／１０４２８１９０６００７７５５９９．）。患者由来前立腺癌サンプルにおいて、ＣＣＲ６の遺伝子発現（ｍＲＮＡ）は、隣接正常組織に比べ、腫瘍組織
において有意に高かった（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ．２０１５年４月；４７（２）：３０６－１２．ｄｏｉ：１０．４１４３／ｃｒｔ．２０１４．０１５．）。ＣＣＲ６発現は汎用癌細胞株において検出されており、実際に、Ｍａｙｓ及び共同研究者らによれば、唾液腺腺様嚢胞癌（ｓａｌｉｖａｒｙ ａｄｅｎｏｉｄ ｃｙｓｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）細胞ＳＡＣＣ－８３において、ＲＴ－ＰＣＲ遺伝子分析によれば、他のＣＣケモカイン受容体とともに、ＣＣＲ６が発現していた（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１６年８月；３６（８）：４０１３－８．）。Ｍｏｅｌｌｅｒらによれば、Ｕ２６６
１９７０、Ｕ－２６６ １９８４、Ｕ－１９５８、Ｋａｒｐａｓ ７０７、ＬＰ－１、２８ Ｌ－３６３、ＨＬ４０７Ｅ及びＨＬ４０７Ｌ．３を含む多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株において、ＣＣＲ６もまた発現していた（Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００３年１月；１７（１）：２０３－１０．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｌｅｕ．２４０２７１７．）。

【0027】

ＣＣＲ６と同様に、リガンドＣＣＬ２０が多数の腫瘍サンプル及び腫瘍細胞株において発現していることが、文献中に報告されている。例えば、Ｚｈａｎｇ及び共同研究者らは、ＮＳＣＬＣ患者のサンプルで、ＣＣＬ２０の発現は、近接組織のサンプルよりも腫瘍サンプルにおいて高いことをＲＴ－ＰＣＲを用いて示し、このことは免疫組織化学的検査を用いて、タンパク質レベルでも検証された（Ｂｉｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１５年２月；６９：２４２－８．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｉｏｐｈａ．２０１４．１２．００８．）。胆管癌サンプル及び対応する正常組織の遺伝子発現分析により、ＣＣＬ２０は、健常組織に対して悪性組織において最も顕著に過剰発現している遺伝子の１つであることが明らかになった（ＥＸＣＬＩ Ｊ．２０２０；１９：１５４－１６６．ｄｏｉ：１０．１７１７９／ｅｘｃｌｉ２０１９－１８９３．）。ＣＣＬ２０発現は、多発性骨髄腫（ＭＭ）のヒトサンプルでも報告された（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８年８月１５日；６８（１６）：６８４０－５０．ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８－５４７２．ＣＡＮ－０８－０４０２．）。さらに、Ｒｕｂｉｅｓらによれば、ＣＣＬ２０のｍＲＮＡ及びタンパク質は、ＣＣＬ２０の発現が弱い同等の正常膵臓と比べて、膵臓癌において有意に上方制御されている（８倍）（Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１０年５月
１０；８：４５．ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７９－５８７６－８－４５．）。ＣＣＬ２０は口腔扁平上皮癌（ＩＨＣ染色）においても発現しており、Ｌｅｅらは、優れた抑制活性を有するヒトＣＣＲ６＋調節性Ｔ細胞において発現が増強されていることを報告した（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７年７月１５日；１９９（２）：４６７－４７６．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１６０１８１５．）。

【0028】

ＣＣＲ６又はＣＣＬ２０単独に加えて、ＣＣＲ６とＣＣＬ２０両方の共発現が、癌患者のサンプル及び癌細胞株について文献中に報告されている。成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫患者のサンプルにおいて（Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ及びＩＨＣタンパク質染色）（Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ．２０１４年９月；４５（３）：１２００－８．ｄｏｉ：１０．３８９２／ｉｊｏ．２０１４．２５２４．）及びＣＴＣＬにおいて、両遺伝子が発現していることが記述されている。後者においては、ＣＣＬ２０及びＣＣＲ６が、ｍＲＮＡ及びタンパク質レベルで検出された（Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１年１２月１５日；１７（２４）７５２９－３８．ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１１－１１９２．）。肝細胞癌のサンプルのトランスクリプトーム解析（ナノストリング（ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ））により、ＣＣＲ６及びＣＣＬ２０の発現が明らかになった。さらに、非腫瘍と腫瘍組織の間の走化性勾配が報告されており、ＣＣＲ６／ＣＣＬ２０系に関与するＴ調節性細胞、腫瘍関連マクロファージ及びナチュラルキラー細胞の動員工程が示唆されている（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１７年７月１８日；１１４（２９）：Ｅ５９００－Ｅ５９０９．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１７０６５５９１１４．）。同様に、Ｇｕｏ及び共同研究者らは、健常組織と比較した場合の肝細胞癌病変におけるＣＣＲ６及びＣＣＬ２０の上方制御並びに肝細胞癌細胞株におけるＣＣＲ６及びＣＣＬ２０の発現を報告した（Ｌ０２、Ｌｉ－／、Ｈｕｈ－７、ＳＮ
Ｕ－３８７、Ｈｅｐ３Ｂ）（Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ．２０１９年９月；４２（３）：１０７５－１０８９．ｄｏｉ：１０．３８９２／ｏｒ．２０１９．７２２１．）。Ｎａｎｄｉらによれば、ヒト結腸直腸癌においては、ＣＣＬ２０及びＣＣＲ６の両方が発現している（ＩＨＣタンパク質染色）。ＮＳＣＬＣのサンプルでは、ＣＣＲ６とＣＣＬ２０の両方の発現が大幅に高いことが見出された（タンパク質及びｍＲＮＡ）（Ｏｎｃｏｌ Ｌｅｔｔ．２０１７年１２月；１４（６）：８１８３－８１８９．ｄｏｉ：１０．３８９２／ｏｌ．２０１７．７２５３）。ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法を用いると、ＣＣＬ２０及びＣＣＲ６の両ｍＲＮＡ部分が、分析したすべての膵臓癌サンプルにおいて強く発現していた。対照的に、健常膵臓ではＣＣＬ２０及びＣＣＲ６の発現は低かった（Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．１９９９年５月 １７；８１（４）：６５０－７．ｄｏｉ：１０．１００２／（ｓｉｃｉ）１０９７－０２１５（１９９９０５１７）８１：４＜６５０：：ａｉｄ－ｉｊｃ２３＞３．０．ｃｏ；２－＃．）。Ｊｉｎ及び共同研究者らは、公開されているデータセットを使用して、神経膠芽腫におけるＣＣＲ６及びＣＣＬ２０の発現を調べた。著者らは、ＧＥＯデータセット、ＧＳＥ２２２３を使用して、正常な脳と神経膠芽腫組織の間でＣＣＬ２０及びＣＣＲ６のｍＲＮＡレベルを比較した。再び、ＣＣＲ６及びＣＣＬ２０の発現レベルは、正常脳組織よりも神経膠芽腫組織において有意に高かった（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１８年６月；３７（２３）：３０７０－３０８７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３８８－０１８－０１８２－７．）。加えて、Ｗａｌｌａｃｅらは、子宮内膜腺癌培養組織及び細胞株において、ＣＣＬ２０及びその受容体ＣＣＲ６の発現が非悪性の子宮内膜と比較して高いことを観察した（ｍＲＮＡ、ＲＴ－ＰＣＲ）（Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１１年１月１日；３３１（１）：１２９－３５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｍｃｅ．２０１０．０８．０１８．）。ＣＣＬ２０／ＣＣＲ６系は、乳癌、胆管癌及び甲状腺癌において役割を担っていると考えられる。これは、ＣＣＲ６／ＣＣＬ２０遺伝子及び／又はタンパク質の発現が、患者由来乳癌細胞において（Ｍｏｌ Ｃａｒｃｉｎｏｇ．２０１６年７月；５５（７）：１１７５－８６．ｄｏｉ：１０．１００２／ｍｃ．２２３６０．）、ＨｕＣＣＴ１及びＴＦＫ－１胆管癌細胞株（）（Ｗｉｎら、ＰＭＩＤ ３２１９４３６２）（ＥＸＣＬＩ Ｊ．２０２０；１９：１５４－１６６．ｄｏｉ：１０．１７１７９／ｅｘｃｌｉ２０１９－１８９３．）並びにＴＰＣ－１、ＢＣＰＡＰ、ＦＴＣ－１３３及びＳＷ１７３６等の甲状腺癌細胞株において（Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ．２０１６年４月；３７（４）：５５６９－７５．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１３２７７－０１５－４４１８－７．）報告されているからである。さらに、本発明のＣＣＲ６調節剤は、単独で又は組み合わせて、ＣＣＲ６／ＣＣＬ２０系活性の発現及び／又は証拠が報告されている癌、又は、腫瘍微小環境内でＣＣＲ６＋調節性Ｔ細胞が確認されている癌の治療又は予防に有用であると考えられる。

【発明の概要】

【0029】

１） 本発明の一側面は式（Ｉ）の化合物に関する：

【0030】

【化1】

（式中、
－ Ｒ^１はＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２はＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３は２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；
－Ｌ－は、
－－ １個のヒドロキシにより任意で置換された^＊－Ｃ≡Ｃ－Ｃ_０－２－アルキレン－^＊＊（特に、－Ｃ≡Ｃ－又は－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）－）（アステリスク（^＊）はピリジニル環への結合点を示し、２個のアステリスク（^＊＊）はＲ^４への結合点を示す。）；又は、
－－ オキサジアゾール－ジイル（特に１，２，４－オキサジアゾール－ジイル；とりわけ

【0031】

【化2】

（１個のアステリスク（^＊）はピリジニル環への結合点を示し、２個のアステリスク（^＊＊）はＲ^４への結合点を示す。））；
を表し；かつ、
Ｒ^４は、
－－ Ｃ_３－７－シクロアルキル（特にシクロヘキシル）；
－－ 飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系であって、（特に当該スピロ二環式炭化水素環系における）１個の環炭素原子が窒素原子により任意で置き換えられた、飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系（特に、かかる架橋又はスピロ二環式炭化水素環系は、ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル又は２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルを表す。）；又は、
－－ １又は２個の（特に２個の）環窒素原子を有する６員のヘテロアリール（特にピリミジニル；とりわけピリミジン－４－イル）；
を表し；
Ｒ^４は、独立に、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル（特にヒドロキシ－メチル）、カルバモイル、Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ（特にアセチル－アミノ又はエチル－カルボニル－アミノ）又はＣ_１－３－アルキル－カルボニル（特にアセチル）により置換され；
［特に、基－Ｌ－Ｒ^４は、５－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、３－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバモイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－
オキサジアゾール－３－イルを表す。］；又は、
－ Ｒ^１はＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２はＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３はイソプロピルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４は、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバモイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表し；又は、
－ Ｒ^１はＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２はＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３は２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４は３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルを表す。）。

【0032】

ここに記載される定義は、態様１）～９）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。各態様又は請求項中に明示的に別段の定義がない場合には、本明細書中に定義した基は未置換である。

【0033】

「アミノ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、基－ＮＨ_２を意味する。

【0034】

「カルボニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、基－Ｃ（＝Ｏ）－を意味する。

【0035】

「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１～６個の炭素原子を有する直鎖の又は分枝した飽和炭化水素鎖基を意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。Ｃ_ｘ－ｙ－アルキル基が別の置換基と組み合わせて使用される場合には、この用語は、当該置換基がＣ_ｘ－ｙ－アルキル基を介して分子の残りの部分に結合することを意味する。例えば、Ｃ_１－４－アルキル基は１～４個の炭素原子を有する。Ｃ_１－４－アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及びイソブチルである。置換基Ｒ^２について使用されるＣ_１－４－アルキルの好ましい例は、メチルである。置換基Ｒ^１について使用されるＣ_１－３－アルキルの好ましい例は、メチルである。

【0036】

「－Ｃ_ｘ－ｙ－アルキレン－」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、２箇所で結合した（ｂｉｖａｌｅｎｔｌｙ ｂｏｕｎｄ）、先に定義したアルキル基を意味する。特に、２箇所で結合した任意のアルキル基の結合点は、１，１－ジイル配置にある。－Ｃ_０－ｙ－アルキレン－基が別
の置換基と組み合わせて使用される場合には、この用語は、当該置換基が分子の残りの部分に直接結合するか（すなわち、－Ｃ_０－アルキル－基は、当該置換基を分子の残りの部分に結合させる直接結合を表す。）、又は、それが－Ｃ_１－ｙ－アルキレン－基を介して分子の残りの部分に結合することを意味する。－Ｃ_１－ｙ－アルキレン－基の例は、メチレン、エチレン及びエタン－１，１－ジイルを包含する－Ｃ_１－２－アルキレン－基である。基－Ｃ≡Ｃ－Ｃ_０－２－アルキレン－の例は、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_２－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－及び－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ（ＣＨ_３）－；特に、－Ｃ≡Ｃ－及び－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ（ＣＨ_３）－である。基－Ｃ≡Ｃ－Ｃ_０－２－アルキレン－が１個のヒドロキシにより置換されると記載される場合には、当該置換は－Ｃ_１－２－アルキレン－が存在する場合にのみ可能であるものと理解される。１個の置換基により置換されたかかる－Ｃ≡Ｃ－Ｃ_０－２－アルキレン－基の例は、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ_２－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_２－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）－及び－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）－；特に、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）－である。「^＊－Ｃ≡Ｃ－Ｃ_０－２－アルキレン－^＊＊」という用語中の１個のアステリスク（^＊）は、式（Ｉ）中に示すピリジニル環への結合点を示し、２個のアステリスク（^＊＊）はＲ^４への結合点を示す。

【0037】

「アミノ－カルボニル」又は「カルバモイル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、基ＮＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－を意味する。

【0038】

「Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子がカルボニル基で置き換えられた、先に定義したアルキル基を意味する。

【0039】

「Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子が、先に定義したＣ_１－３－アルキル－カルボニル基で置き換えられた、アミノ基を意味する。

【0040】

「ヒドロキシアルキル」（又はヒドロキシ－アルキル）という用語は、単独で使用される場合も、又は、組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、先に定義したアルキル基を意味する。「ヒドロキシ－Ｃ_ｘ－ｙ－アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、単独で使用される場合も、又は、組み合わせて使用される場合も、アルキル基がｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したヒドロキシアルキル基を意味する。ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する、先に定義したヒドロキシアルキル基である。ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル基の例は、ヒドロキシ－メチル、１－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシ－エチル、１－ヒドロキシ－プロピル、２－ヒドロキシ－プロピル、３－ヒドロキシ－プロピル及び１－ヒドロキシ－１－メチル－エチルである。

【0041】

「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３～７個の炭素原子（好ましくは３～６個の炭素原子）を有する、飽和単環式炭化水素環を意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ_３－７－シクロアルキル基は３～７個の炭素原子を有する。Ｃ_３－７－シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル；特にシクロヘキシルである。上記の基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。

【0042】

「６員のヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２個の（特に２個の）環窒素原子を有する６員の単環式芳香環を意
味する。例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；特にピリミジニルである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。

【0043】

「飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系」という用語は、１又は２個の炭素原子を共有する２個の炭化水素環であって、両方の環の炭素原子の総数が整数の５～８である炭化水素環を意味する。より具体的には、
－ 飽和５～８員架橋二環式炭化水素環系という用語は、「ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキルであって、炭素原子の総数が整数の５～８であり、「ｘ」、「ｙ」及び「ｚ」のそれぞれが０より大きいビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル」［すなわち、「ｘ」、「ｙ」及び「ｚ」の合計は３～６であり；整数である「ｘ」、「ｙ」及び「ｚ」は、独立に、２個の３級炭素原子に結合する３つの架橋のそれぞれにおける炭素原子の数を降順に（ｘ＞ｙ＞ｚ）示す。］という用語により記述される化合物を意味する。かかる５～８員架橋二環式炭化水素環系の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル及びビシクロ［３．２．１］オクタニルであり；特に、ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル及びビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルである；
－ 飽和５～８員スピロ二環式炭化水素環系という用語は、「スピロ［ｘ．ｙ］アルキル」という用語により記述される化合物を意味し、炭素原子の総数は整数の５～８であり；［整数である「ｘ」及び「ｙ」は、１個の３級炭素原子に結合する２つの炭素環のそれぞれにおける炭素原子の数を表すものとする。］。例えば、［ｘ．ｙ］の下記の組み合わせが可能である、［２．２］、［２．３］、［３．３］、［３．４］及び［３．５］。かかる５～８員スピロ二環式炭化水素環系の例は、スピロ［２．２］ペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル及びスピロ［３．４］オクタニル；特にスピロ［３．３］ヘプタニルである。

【0044】

点線として描かれる結合は、分子の残りの部分への記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基

【0045】

【化3】

は、１，２，４－オキサジアゾール－ジイルを表す。

【0046】

本発明のさらなる態様を以下に記述する：
２） 一態様は、
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；
－Ｌ－が、
－－ １個のヒドロキシにより任意で置換された^＊－Ｃ≡Ｃ－Ｃ_０－２－アルキレン－^＊＊（特に、－Ｃ≡Ｃ－又は－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）－）（アステリスク（^＊）はピリジニル環への結合点を示し、２個のアステリスク（^＊＊）はＲ^４への結合点を示す。）；又は、
－－ オキサジアゾール－ジイル（特に１，２，４－オキサジアゾール－ジイル；とりわけ

【0047】

【化4】

（１個のアステリスク（^＊）はピリジニル環への結合点を示し、２個のアステリスク（^＊＊）はＲ^４への結合点を示す。））；
を表し；かつ、
Ｒ^４が、
－－ １個の置換基により置換されたＣ_３－７－シクロアルキル（特にシクロヘキシル）であって、上記置換基が、ヒドロキシ、カルバモイル又はＣ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ（特に、アセチル－アミノ又はエチル－カルボニル－アミノ）から選択される、Ｃ_３－７－シクロアルキル（特にシクロヘキシル）；
－－ 飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系であって、（特に当該スピロ二環式炭化水素環系における）１個の環炭素原子が窒素原子により任意で置き換えられ（特に、かかる架橋又はスピロ二環式炭化水素環系は、ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル又は２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルを表す。）、当該５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系が、独立に、１個のヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル（特にヒドロキシ－メチル）、カルバモイル、Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ（特にアセチル－アミノ）又はＣ_１－３－アルキル－カルボニル（特にアセチル）により置換された、飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系；又は、
－－ １又は２個の（特に２個の）環窒素原子を有する未置換の６員のヘテロアリール（特にピリミジニル；とりわけピリミジン－４－イル）；
を表すか；
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３がイソプロピルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバモイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表すか；又は、
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルを表す；
態様１）に従う化合物に関する。

【0048】

３） さらなる態様は、
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；
－Ｌ－が、
－－ １個のヒドロキシにより任意で置換された^＊－Ｃ≡Ｃ－Ｃ_０－２－アルキレン－^＊＊（特に、－Ｃ≡Ｃ－又は－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）－）（アステリスク（^＊）はピリジニル環への結合点を示し、２個のアステリスク（^＊＊）はＲ^４への結合点を示す。）；
を表し；かつ、
Ｒ^４が、
－－ １個の置換基により置換されたＣ_３－７－シクロアルキル（特にシクロヘキシル）であって、上記置換基が、ヒドロキシ、カルバモイル又はＣ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ（特に、アセチル－アミノ又はエチル－カルボニル－アミノ）から選択される、Ｃ_３－７－シクロアルキル（特にシクロヘキシル）；
－－ 又は、１又は２個の（特に２個の）環窒素原子を有する未置換の６員のヘテロアリール（特にピリミジニル；とりわけピリミジン－４－イル）；
を表すか；
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；
－Ｌ－が、
－－ オキサジアゾール－ジイル（特に１，２，４－オキサジアゾール－ジイル；とりわけ

【0049】

【化5】

（１個のアステリスク（^＊）はピリジニル環への結合点を示し、２個のアステリスク（^＊＊）はＲ^４への結合点を示す。））；
を表し；かつ、
Ｒ^４が、
－－ １個の置換基により置換されたＣ_３－７－シクロアルキル（特にシクロヘキシル）であって、上記置換基が、ヒドロキシ、カルバモイル又はＣ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ（特に、アセチル－アミノ又はエチル－カルボニル－アミノ）から選択される、Ｃ_３－７－シクロアルキル（特にシクロヘキシル）；
－－ 又は、飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系であって、（特に当該スピロ二環式炭化水素環系における）１個の環炭素原子が窒素原子により任意で置き換えられ（特に、かかる架橋又はスピロ二環式炭化水素環系は、ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル又は２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルを表す。）、当該５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系が、独立に、１個のヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル（特にヒドロキシ－メチル）、カルバモイル、Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ（特にアセチル－アミノ）又はＣ_１－３－アルキル－カルボニル（特にアセチル）により置換された、飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系；
を表すか；
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３がイソプロピルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバモイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表すか；又は、
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルを表す；
態様１）に従う化合物に関する。

【0050】

４） さらなる態様は、
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；
－Ｌ－が、
－－ １個のヒドロキシにより任意で置換された^＊－Ｃ≡Ｃ－Ｃ_０－２－アルキレン－^＊＊（特に、－Ｃ≡Ｃ－又は－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）－）（アステリスク（^＊）はピリジニル環への結合点を示し、２個のアステリスク（^＊＊）はＲ^４への結合点を示す。）；
を表し；かつ、
Ｒ^４が、
－－ １個の置換基により置換されたＣ_３－７－シクロアルキル（特にシクロヘキシル）であって、上記置換基がヒドロキシであるＣ_３－７－シクロアルキル（特にシクロヘキシル）；又は、
－－ １又は２個の（特に２個の）環窒素原子を有する未置換の６員のヘテロアリール（特にピリミジニル；とりわけピリミジン－４－イル）；
を表すか；
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；
－Ｌ－が、
－－ オキサジアゾール－ジイル（特に１，２，４－オキサジアゾール－ジイル；とりわけ

【0051】

【化6】

（１個のアステリスク（^＊）はピリジニル環への結合点を示し、２個のアステリスク（^＊＊）はＲ^４への結合点を示す。））；
を表し；かつ、
Ｒ^４が、
－－ １個の置換基により置換されたＣ_３－７－シクロアルキル（特にシクロヘキシル）であって、上記置換基が、ヒドロキシ、カルバモイル又はＣ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ（特に、アセチル－アミノ又はエチル－カルボニル－アミノ）から選択される、Ｃ_３－７－シクロアルキル（特にシクロヘキシル）；
－－ 又は、飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系であって、（特に当該スピロ二環式炭化水素環系における）１個の環炭素原子が窒素原子により任意で置き換えられ（特に、かかる架橋又はスピロ二環式炭化水素環系は、ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル又は２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルを表す。）、当該５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系が、独立に、１個のヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル（特にヒドロキシ－メチル）、カルバモイル、Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ（特にアセチル－アミノ）又はＣ_１－３－アルキル－カルボニル（特にアセチル）により置換された、飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系；
を表すか；
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３がイソプロピルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバモイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表すか；又は、
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルを表す；
態様１）に従う化合物に関する。

【0052】

５） さらなる態様は、
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；
－Ｌ－が、
－－ １個のヒドロキシにより任意で置換された^＊－Ｃ≡Ｃ－Ｃ_０－２－アルキレン－^＊＊（特に、－Ｃ≡Ｃ－又は－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）－；とりわけ－Ｃ≡Ｃ－）（アステリスク（^＊）はピリジニル環への結合点を示し、２個のアステリスク（^＊＊）はＲ^４への結合点を示す。）；
を表し；かつ、
－－ Ｒ^４が、１個の置換基により置換されたＣ_３－７－シクロアルキル（特にシクロヘ
キシル）であって、上記置換基がヒドロキシであるＣ_３－７－シクロアルキル（特にシクロヘキシル）；
を表すか；
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；
－Ｌ－が、
－－ オキサジアゾール－ジイル（特に１，２，４－オキサジアゾール－ジイル；とりわけ

【0053】

【化7】

（１個のアステリスク（^＊）はピリジニル環への結合点を示し、２個のアステリスク（^＊＊）はＲ^４への結合点を示す。））；
を表し；かつ、
Ｒ^４が、
－－ １個の置換基により置換されたＣ_３－７－シクロアルキル（特にシクロヘキシル）であって、上記置換基が、ヒドロキシ、カルバモイル又はＣ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ（特に、アセチル－アミノ又はエチル－カルボニル－アミノ）から選択される、Ｃ_３－７－シクロアルキル（特にシクロヘキシル）［特に、Ｃ_３－７－シクロアルキルがシクロヘキシルを表す場合には、当該置換基は４位に結合する。］；
－－ 又は、飽和５～８員架橋二環式炭化水素環系（特に、かかる飽和５～８員架橋二環式炭化水素環系は、ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル又はビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルを表す。）であって、当該飽和５～８員架橋二環式炭化水素環系が、独立に、１個のヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル（特にヒドロキシ－メチル）、カルバモイル又はＣ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ（特にアセチル－アミノ）により置換された、飽和５～８員架橋二環式炭化水素環系［特に、上記置換基は、当該５～８員架橋二環式炭化水素環系における３級炭素原子に結合する。］；
－－ 又は、飽和５～８員スピロ二環式炭化水素環系であって、１個の環炭素原子が窒素原子により置き換えられ（特に、かかる飽和５～８員スピロ二環式炭化水素環系は２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルである。）；当該飽和５～８員スピロ二環式炭化水素環系が１個のＣ_１－３－アルキル－カルボニル（特にアセチル）により置換された［特に、上記置換基は上記窒素原子に結合する。］、飽和５～８員スピロ二環式炭化水素環系；
を表すか；
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３がイソプロピルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバモイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタ
ミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表すか；又は、
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が、３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルを表す；
態様１）に従う化合物に関する。

【0054】

６） さらなる態様は、Ｒ^１がメチルを表す；態様１）～５）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0055】

７） さらなる態様は、Ｒ^２がメチルを表す；態様１）～６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0056】

８） さらなる態様は、
－ Ｒ^１がメチルを表し；
Ｒ^２がメチルを表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が、５－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、３－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバモイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表すか；
－ Ｒ^１がメチルを表し；
Ｒ^２がメチルを表し；
Ｒ^３がイソプロピルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバモイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表すか；又は、
－ Ｒ^１がメチルを表し；
Ｒ^２がメチルを表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルを表す；
態様１）に従う化合物に関する。

【0057】

９） さらなる態様は、ヒドロキシ基を担持する不斉炭素原子が式（ＩＩ）に示す絶対配置を有する、態様１）～８）のいずれか１つに従う化合物に関する：

【0058】

【化8】

１０） 別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１）に従う化合物に関する：トランス－４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－シクロヘキサノール；
シス－４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－シクロヘキサノール；（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－｛５－［５－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メタノール；
Ｎ－［３－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル］－アセタミド；
４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－オール；
２－［５－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル］－２－メチル－プロパン－１－オール；
１－［６－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］－エタノン；
トランス－Ｎ－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキシル］－プロピオンアミド；
シス－Ｎ－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキシル］－プロピオンアミド；
シス－Ｎ－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキシル］－アセタミド；
トランス－Ｎ－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキシル］－アセタミド；
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－｛５－［３－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－ピリジン－３－イル｝－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メタノール；
（Ｒ）－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－ピリミジン－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール；
（Ｓ）－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－ピリミジン－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール；
トランス－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イルエチニル｝－シクロヘキサノール；
シス－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イルエチニル｝－シクロヘキサノール；
４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸アミド；
シス－４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキサンカルボン酸アミド；又は、
トランス－４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキサンカルボン酸アミド。

【0059】

１１） 別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１）に従う化合物に関する：トランス－４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－シクロヘキサノール；
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－｛５－［５－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メタノール；
Ｎ－［３－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒド
ロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル］－アセタミド；
４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－オール；
２－［５－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル］－２－メチル－プロパン－１－オール；
１－［６－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］－エタノン；
トランス－Ｎ－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキシル］－プロピオンアミド；
シス－Ｎ－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキシル］－アセタミド；
トランス－Ｎ－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキシル］－アセタミド；
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－｛５－［３－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－ピリジン－３－イル｝－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メタノール；
（Ｒ）－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－ピリミジン－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール；
（Ｓ）－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－ピリミジン－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール；
トランス－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イルエチニル｝－シクロヘキサノール；
シス－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イルエチニル｝－シクロヘキサノール；
４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸アミド；又は、
４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキサンカルボン酸アミド。

【0060】

１２） 別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１）に従う化合物に関する：４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ
－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸アミド；又は、
Ｎ－｛４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－トランス－シクロヘキシル｝－アセタミド。

【0061】

本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、又は、そのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）～９）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及び、医薬としての、特に以下に記載されるＣＣＲ６受容体が関与する疾患又は障害の治療における医薬としての、そのような化合物の使用に関する。

【0062】

本発明はまた、同位体標識された、特に^２Ｈ（重水素）標識された式（Ｉ）の化合物をも包含し、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に^２Ｈ（重水素）標識された式（Ｉ）の化合物及びその塩は、本発明の範囲に包含される。水素をより重い同位体^２Ｈ（重水素）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ－ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上の重水素原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、後述の方法と同様に製造してよい。

【0063】

化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、医薬組成物、疾患等をも意味することが意図されている。

【0064】

態様１）～１２）に従う式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、状況に応じて、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。

【0065】

「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ
Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。

【0066】

式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上の不斉中心を有する化合物を包含してよく、それらは（Ｒ）－並びに（Ｓ）－配置で存在することができる。式（Ｉ）の化合物はさらに、１又は２以上の二重結合を有する化合物を包含してよく、それらはＺ－並びにＥ－配置で存在することができ、及び／又は、環系に置換基を有する化合物を包含してよく、それらは互いに相対的にシス（ｃｉｓ）並びにトランス（ｔｒａｎｓ）配置で存在することができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合
物として、又は、好ましくは立体異性体が富化された形態で、特に本質的に純粋な立体異性体として存在してよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してよい。

【0067】

特定の化合物（又は包括的構造）が（Ｒ）－又は（Ｓ）－エナンチオマーとして記載される場合、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な、エナンチオマーの形態の各化合物（又は包括的構造）を意味するものと解される。同様に、ある化合物の特定の不斉中心が（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置にある、又は、特定の相対配置にあると記載される場合、そのような記載は、上記不斉中心の各配置に関し、富化された、特に本質的に純粋な形態の上記化合物を意味するものと解される。同様に、シス又はトランスの記載は、富化された、特に本質的に純粋な形態の各立体異性体を意味するものと解される。同様に、特定の化合物（又は包括的構造）がＺ又はＥ立体異性体として記載される場合（又は、ある化合物中の特定の二重結合がＺ又はＥ配置にあると記載される場合）、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な立体異性体形態の各化合物（又は包括的構造）（又は、二重結合の各配置に関して、富化された、特に本質的に純粋な形態の化合物）を意味するものと解される。同じことが、シス－又はトランス－立体異性体であると記載された化合物に必要な変更を加えて適用される。

【0068】

「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／それぞれ他の立体異性体の全体に対して、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０の比率で（すなわち、少なくとも７０重量％、特に少なくとも９０重量％の純度で）存在することを意味するものと解される。

【0069】

「本質的に純粋な」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／それぞれ他の立体異性体の全体に対して、少なくとも９５重量パーセント、特に、少なくとも９９重量パーセントの純度で存在することを意味するものと解される。

【0070】

先に開示した又は以下に開示する式（Ｉ）の化合物及び／又は式（Ｉ）の化合物の合成における中間体の絶対立体化学配置は、例えばＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０６１４０１に開示される化合物／中間体に適用される方法と同様に、当該化合物／中間体の単結晶を得、それについてＸ線回折分析を行う等の当該技術分野で通常の方法により決定してよい。

【0071】

態様１）～１２）に従う式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

【0072】

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

【0073】

数値の範囲を記述するために「間」という語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。例えば：温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は
整数の１、２、３又は４であることを意味する。

【0074】

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃の間を表す。

【0075】

先に定義した式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ６受容体の調節により改善される種々の疾患、病態又は障害の予防又は治療に有用である。ＣＣＲ６受容体が関与する、かかる疾患、病態又は障害は、炎症性及び／又は自己免疫疾患、病態又は障害並びに癌と定義してよい。

【0076】

先に定義した式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ６受容体の調節により改善される種々の疾患、病態又は障害の予防又は治療に有用である。ＣＣＲ６受容体が関与する、かかる疾患、病態又は障害は、関節リウマチ；強直性脊椎炎；脊椎関節炎；乾癬；乾癬性関節炎；酒さ等の炎症性皮膚障害；クローン病；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；ドライアイ疾患；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；シェーグレン症候群；自己免疫性肝炎；原発性硬化性胆管炎；後部ブドウ膜炎；アレルギー性結膜炎；消化管内のアレルギー性疾患；Ｉ型糖尿病及び子宮内膜症；マイボーム腺機能不全等のＩＬ－１７Ａレベルの上昇が記録されている眼球表面の疾患；ＧＶＨＤ；移植片対宿主病；自己免疫性角膜炎；糸状角膜炎；関節リウマチを伴うドライアイ症候群；全身性疾患を伴わないドライアイ症候群；スティーブンス・ジョンソン症候群；尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬（ｉｎｖｅｒｓｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症を包含する乾癬；自己免疫性角膜炎；糸状角膜炎；自己免疫性ブドウ膜炎；アレルギー性結膜炎；喘息；消化管のアレルギー性疾患；Ｔ１Ｄ；子宮内膜症；マイボーム腺機能不全；移植片対宿主病；若年性関節炎；若年性関節リウマチ；全身発症性関節リウマチ；少関節型関節リウマチ；少関節型若年性関節リウマチ；多関節型関節リウマチ；腸炎性関節炎；若年性Ｒｅｉｔｅｒ症候群；強直性脊椎炎；若年性強直性脊椎炎；ＳＥＡ症候群；反応性関節炎（反応性関節症）；乾癬性関節症；若年性腸炎性関節炎；リウマチ性多発筋痛症；腸炎性脊椎炎（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｉｃ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）；若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）；若年性乾癬性関節炎；若年性関節リウマチ；全身発症性若年性関節リウマチ；急性膵炎；慢性膵炎；巨細胞性動脈炎；動脈硬化症；骨侵食（ｂｏｎｅ ｅｒｏｓｉｏｎ）；ｉｎｔｒａｐｅｒｏｔｏｎｅａｌ ａｂｓｃｅｓｓｅｓ；腹腔内膿瘍；及び／又は炎症性疾患からの二次骨関節炎を包含する炎症性／自己免疫疾患、病態又は障害と定義してよい。

【0077】

さらに、ＣＣＲ６受容体の調節により改善されるかかる疾患、病態又は障害は、皮膚癌、例えば、黒色腫（表在拡大型、結節性、悪性黒子及び末端黒子型黒色腫）；進行期黒色腫（ａｄｖａｎｃｅｄ ｍｅｌａｎｏｍａ）；転移性黒色腫；Ｍｅｒｋｅｌ細胞癌；カポジ肉腫；基底細胞癌；扁平上皮癌；及び光線角化症等の前癌性皮膚病変；扁平上皮及び非扁平上皮ＮＳＣＬＣ等の小細胞肺癌及び非小細胞肺癌（ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ）；胸膜肺芽腫並びに気管気管支腫瘍等を包含する肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ
ｃａｎｃｅｒ）を包含する膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；尿路上皮細胞癌；中皮腫；明細胞型ＲＣＣ；乳頭状ＲＣＣ；嫌色素性ＲＣＣ；非明細胞型ＲＣＣ；分類不能型ＲＣＣ；転移性腎細胞癌；転移性腎明細胞癌；腎実質癌（ｒｅｎａｌ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）等の腎細胞癌（ＲＣＣ）を包含する腎癌；結腸直腸癌；転移性結腸直腸癌；家族性大腸ポリポーシス（ＦＡＰ）；直腸癌；大腸癌（ｃｏｌｏｎ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；結腸直腸腺腫；結腸直腸腺癌；結腸直腸癌肝転移；遺伝性非ポリープ性結腸直腸癌；食道癌（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；進行胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；胆嚢癌；胆管癌
；肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；膵臓腺癌又は膵管腺癌等の膵臓癌；膵内分泌腫瘍；を包含する消化器癌；子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ）；卵巣癌；去勢抵抗性前立腺癌を包含する前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）；脳転移、悪性神経膠腫、多形神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）、髄芽腫、髄膜腫、星状細胞腫を包含する脳腫瘍；末梢性神経外胚葉性腫瘍；乏突起星細胞腫瘍（ｏｌｉｇｏａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ ｔｕｍｏｒｓ）；乏突起神経膠腫；上衣腫瘍；退形成性星細胞膠腫（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）；毛様細胞性星状細胞腫；頭蓋咽頭腫；脊髄腫瘍；脳幹神経膠腫；中枢神経系非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍；髄芽腫；中枢神経系胚細胞腫瘍；頭蓋咽頭腫；上衣腫；神経芽細胞腫；感覚神経芽腫等の頭頸部癌；子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）；進行子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）；ｎｏｒｍａｌ－ｌｉｋｅ型、ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ型、ｃｌａｕｄｉｎ－ｌｏｗ型、ＨＥＲ２陽性、ルミナル（ｌｕｍｉｎａｌ）－Ａ、ルミナル－Ｂ及びトリプルネガティブ乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；妊娠期乳癌（ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）及び男性乳癌；を包含する乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；心臓腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫；原発性眼内Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫；胃ＭＡＬＴリンパ腫；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫；中枢神経系原発リンパ腫；セザリー症候群及びＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍマクログロブリン血症；等のリンパ腫；急性リンパ性白血病；急性骨髄性白血病；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；有毛細胞白血病；慢性骨髄性白血病；成人Ｔ細胞白血病；等の白血病；癌腫；腺癌；甲状腺乳頭癌及び甲状腺髄様癌を包含する甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫（Ｅｗｉｎｇ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）；骨肉腫等の骨癌；高悪性度骨肉腫；横紋筋肉腫；ユーイング肉腫（Ｅｗｉｎｇ ｓａｒｃｏｍａ）；骨の悪性線維性組織球腫；脊索腫；軟部組織肉腫を包含する肉腫；骨髄腫；多発性骨髄腫；陰唇癌；喉頭癌（ｌａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）；下咽頭癌（ｈｙｐｏｐｈａｒｙｎｘ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；舌癌；唾液腺癌（ｓａｌｉｖａｒｙ ｇｌａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｘ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；子宮体癌；子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；精巣癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；気管支癌；基底細胞腫；奇形腫；網膜芽細胞腫；脈絡膜黒色腫；精上皮腫；軟骨肉腫；筋肉腫；脂肪肉腫；線維肉腫；形質細胞腫瘍；肝細胞癌；進行肝臓癌；消化管間質腫瘍；神経内分泌腫瘍；胆管癌；虫垂癌；消化管カルチノイド腫瘍；カルチノイド腫瘍；膵島腫瘍；小腸癌；胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）；副腎皮質癌；副甲状腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫（ｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａ）；下垂体腫瘍；陰茎癌；腎盂及び尿管癌；睾丸癌；尿道癌；Ｗｉｌｍｓ腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；卵管癌；妊娠性絨毛腫瘍；原発性腹膜癌；腟癌；外陰部癌；下咽頭癌（ｈｙｐｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）；喉頭癌（ｌａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）；乳頭腫癌（ｐａｐｉｌｌｏｍａｔｏｓｉｓ ｃａｎｃｅｒ）；口唇及び口腔癌；転移性頸部扁平上皮癌；口腔癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）；鼻咽頭癌；中咽頭癌；副鼻腔及び鼻腔及び副鼻腔癌；副甲状腺癌；咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）；喉の癌（ｔｈｒｏａｔ ｃａｎｃｅｒ）；慢性骨髄増殖性疾患；ランゲルハンス細胞組織球症；形質細胞腫瘍（ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌ ｎｅｏｐｌａｓｍ）；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性疾患；正中線癌（ｍｉｄｌｉｎｅ ｔｒａｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；ウイルス誘発腫瘍；等の癌；及び／又は；ＣＣＲ６及び／又はＣＣＬ２０介在転移、走化、細胞接着、経内皮遊走、細胞増殖及び／又は生存が関与する疾患を包含するものと定義してよい。

【0078】

特に、ＣＣＲ６受容体の調節により改善されるかかる疾患、病態又は障害は下記から選択される；
－ 炎症性／自己免疫疾患、病態又は障害（例えば、関節リウマチ；強直性脊椎炎；脊椎
関節炎；乾癬；乾癬性関節炎；炎症性皮膚障害、例えば酒さ；クローン病；潰瘍性大腸炎；過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；ドライアイ疾患；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；シェーグレン症候群；自己免疫性肝炎；原発性硬化性胆管炎；尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症を包含する乾癬；自己免疫性角膜炎；糸状角膜炎；自己免疫性ブドウ膜炎；アレルギー性結膜炎；喘息；消化管のアレルギー性疾患；１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）；子宮内膜症；マイボーム腺機能不全；及び／又は移植片対宿主病）；及び／又は
－ 癌（例えば、Ｔ細胞リンパ腫及び原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を包含するリンパ腫；神経膠腫及び神経膠芽腫を包含する脳癌；トリプルネガティブ乳癌を包含する乳癌；結腸直腸癌；肝細胞癌；腎細胞癌；非小細胞肺癌及び小細胞肺癌を包含する肺癌；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；Ｍｅｒｋｅｌ細胞癌、皮膚扁平上皮癌及び悪性黒色腫を包含する黒色腫；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；扁平上皮細胞頭頸部癌を包含する頭頸部癌；ホジキンリンパ腫；子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）；子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ）；大腸がん（ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ）；消化管間質腫瘍；膵臓癌；前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；急性骨髄性白血病を包含する白血病；卵巣癌；食道癌（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）；中皮腫；神経芽細胞腫；肉腫、例えば高悪性度骨肉腫；星状細胞腫；骨髄腫；局所進行性及び転移性尿路上皮癌を包含する尿路上皮癌；ＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲ癌；直腸癌；喉頭癌（ｌａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）；唾液腺癌；多発性骨髄腫；胆管癌；口腔扁平上皮癌；甲状腺癌；及び／又は食道胃接合部癌）。

【0079】

特に、ＣＣＲ６受容体の調節により改善されるかかる疾患、病態又は障害は下記から選択される；
－ 炎症性／自己免疫疾患、病態又は障害（例えば、乾癬；乾癬性関節炎；関節リウマチ；強直性脊椎炎；脊椎関節炎；炎症性皮膚障害、例えば酒さ；クローン病；潰瘍性大腸炎；過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；ドライアイ疾患；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；シェーグレン症候群；自己免疫性肝炎；及び／又は原発性硬化性胆管炎）。特に、かかる疾患、病態又は障害は、乾癬、乾癬性関節炎又は炎症性腸疾患であり；とりわけ、Ａ１） 乾癬若しくは乾癬性関節炎；又はＡ２） 炎症性腸疾患から選択してよく；及び／又は、
－ 癌（例えば、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）；脳癌（例えば、神経膠腫又は神経膠芽腫）；乳癌；結腸直腸癌；肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）；腎細胞癌；肺癌；及び／又は胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）。

【0080】

癌の予防又は治療に使用する場合、かかる使用は、本発明の式（Ｉ）の化合物又はＷＯ２０２１２１９８４９に開示された式（Ｉ）の化合物（例えば、２－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－プロパン－２－オール；１－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ピペリジン－１－イル］－エタノン；又は、（Ｓ）－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－（６－メチル－ピリミジン－４－イル）－ブタ－３－イン－２－オール；又はその薬学的に許容される塩）の単剤治療剤としての使用並びに１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせた（特に、標的療法と組み合わせた）それらの使用を包含する。

【0081】

「放射線療法」（「ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ」）という用語は、癌の予防（補
助療法）及び／又は治療における電離放射線の医学的使用を意味し；外部及び内部放射線療法を包含する。

【0082】

「標的療法」という用語は、特定のタイプの癌細胞又は間質細胞に作用する低分子又は抗体等の１又は２種以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防（補助療法）及び／又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の増殖や拡散に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助け（免疫療法）；又は、血管新生、腫瘍内における新しい血管の成長及び形成を阻害し；又は癌細胞に毒性物質を直接送り込んで殺す。本発明の式（Ｉ）の化合物又はＷＯ２０２１２１９８４９に開示された式（Ｉ）の化合物（例えば、２－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－プロパン－２－オール；１－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ピペリジン－１－イル］－エタノン；又は、（Ｓ）－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－（６－メチル－ピリミジン－４－イル）－ブタ－３－イン－２－オール；又はその薬学的に許容される塩）と組み合わせるのに特に適した標的療法の例は、免疫療法、特にプログラム細胞死受容体１（ＰＤ－１受容体）又はそのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とする免疫療法である。

【0083】

免疫療法は、（ｉ） （補助刺激を含む）刺激受容体のアゴニスト、又は、（ｉｉ） Ｔ細胞に対する（補助抑制を含む）抑制性シグナルのアンタゴニストをさらに意味し、両者とも抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅を引き起こす（免疫チェックポイント制御剤（ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）と呼ばれることが多い。）。刺激性及び抑制性分子の幾つかは免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。補助刺激又は補助抑制受容体に結合する膜結合リガンドの重要なファミリーの１つはＢ７ファミリーであり、これは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＨＩ（ＰＤ－ＬＩ）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）及びＢ７－Ｈ６を含む。補助刺激又は補助抑制受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同系統のＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合するＴＮＦファミリーの分子群であり、ＣＤ４０及びＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－ＩＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－ＩＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎｌ４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴｐＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬＩＡ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡＩ、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲＩ、リンフォトキシン（Ｌｙｍｐｈｏｔｏｘｉｎ） ａ／ＴＮＦｐ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦａ、ＬＴＰＲ、リンフォトキシン ａ １ｐ２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが含まれる。

【0084】

本発明の式（Ｉ）の化合物又はＷＯ２０２１２１９８４９に開示された式（Ｉ）の化合物（例えば、２－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－プロパン－２－オール；１－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ピペリジン－１－イル］－エタノン；又は、（Ｓ）－４－｛５－［
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－（６－メチル－ピリミジン－４－イル）－ブタ－３－イン－２－オール；又はその薬学的に許容される塩）と組み合わせて使用する場合、「標的療法」という用語は特に以下のような薬剤を意味する：
ａ） 上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤又はブロッキング抗体（例えば、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）及びセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））並びにトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）；
ｂ） ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ経路阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＧＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４７２０、ＬＧＸ８１８、ＲＧ７３０４、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ－１６２）、セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ６２４４））；
ｃ） ヤヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）（ＪＡＫ）阻害剤（例えば、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、イタシチニブ（Ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、モメロチニブ（Ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ））；
ｄ） アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ））；
ｅ） シグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）。「シグナル伝達阻害剤」は、癌細胞の正常な機能におけるシグナル経路の重要なステップの１又は２種以上を選択的に阻害することにより、アポトーシスを引き起こす薬剤である。適切なＳＴｉとしては：（ｉ） ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えば、ＳＴＩ ５７１（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ））；（ｉｉ） 上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＳＳＩ－７７４）及び抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１：１３１１－１３１８（１９９５）］及びＡｂｇｅｎｉｘ：ＡＢＸ－ＥＧＦ））；（ｉｉｉ）
ｈｅｒ－２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）（例えば、Ｌ－７４４，８３２（Ｋｏｈｌら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、１（８）：７９２－７９７（１９９５）））；（ｉｖ） Ａｋｔファミリーキナーゼ又はＡｋｔ経路の阻害剤（例えば、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（例えば、Ｓｅｋｕｌｉｃら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、６０：３５０４－３５１３（２０００）を参照。））；（ｖ） 細胞周期キナーゼ阻害剤（例えば、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）及びＵＣＮ－０１（例えば、Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｎｔｉ－Ｃａｎｅ．Ａｇｅｎｔｓ、３：４７－５６（２００３）を参照。））；及び（ｖｉ） ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２（例えば、Ｖｌａｈｏｓら、Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９：５２４１－５２４８（１９９４）参照。））が挙げられるが、これらに限定されるものではない；
ｆ） 血管新生阻害剤、特にＶＥＧＦシグナル伝達阻害剤（例えば、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ソラフェニブ又はアキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ））；
ｇ） 免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－
０１１）、ＡＭＰ－５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ－１２１０；ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢＡ３１７、ＰＦ－０６８０１５９１、ＭＧＡ－０１２、ＴＳＲ０４２、ＪＳ－００１、ＢＣＤ１００、ＩＢＩ－３０８、ＢＩ－７５４０９１等の抗ＰＤ１抗体；ＰＤ－１を標的とする融合タンパク質（例えばＡＭＰ－２２４）；低分子抗ＰＤ１剤（例えば、ＷＯ２０１５／０３３２９９、ＷＯ２０１５／０４４９００及びＷＯ２０１５／０３４８２０に開示される化合物）；抗ＰＤ１Ｌ抗体（例えば、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６））；抗ＰＤＬ２抗体（例えばＡＭＰ２２４）；抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ｔｒｅｍｉｌｍｕｍａｂ）；抗リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）抗体（例えば、Ｒｅｌａｔｌｉｍａｂ（ＢＭＳ－９８６０１６）、ＩＭＰ７０１、ＩＭＰ７３１、ＭＫ－４２８０、ＩｍｍｕＦａｃｔ ＩＭＰ３２１）；抗Ｔ細胞免疫グロブリン ムチン－３（ＴＩＭ－３）抗体（例えば、ＭＢＧ４５３、ＴＳＲ－０２２）；抗Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）抗体（例えば、ＲＧ６０５８（抗ＴＩＧＩＴ、ＭＴＩＧ７１９２Ａ））；抗キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）（例えばリリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５））、ガレクチンのアンタゴニスト（例えば、ガレクチン－１、ガレクチン－９）、ＢＴＬＡ；
ｈ） ワクチン療法的アプローチ（例えば、樹状細胞ワクチン療法、ＤＮＡ、（例えば、ｇｐ１００ペプチド又はＭＡＧＥ－Ａ３ペプチドを用いた）ペプチド又はタンパク質ワクチン療法並びに組換えウイルス；
ｉ） 顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＧＶＡＸ）又はＦｍｓ－関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ－３）リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＦＶＡＸ）又はＴｏｌｌ様受容体増強ＧＭ－ＣＳＦ腫瘍ベースワクチン（ＴＥＧＶＡＸ）等の免疫調節因子を分泌するように遺伝子的に修飾された患者由来又は同種（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）（非自己）癌細胞の再導入；
ｊ） キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）改変Ｔ－細胞（例えばＣＴＬ０１９）等のＴ細胞ベース養子免疫療法；
ｋ） サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療（例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１０、インターロイキン１５、ＴＧＦ－β）；
ｌ） Ｔｏｌｌ－様レセプター（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、イミクイムド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ、グルコピラノシル脂質Ａ、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド）；
ｍ） サリドマイドアナログ（例えば、レナリドマイド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ））；
ｎ） Ｔ細胞共刺激受容体の活性化剤（例えば、抗ＣＤ１３７／４－１ＢＢ抗体（例えば、ＢＭＳ－６６３５１３／ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、Ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ（ＰＦ－０５０８２５６６）；抗ＯＸ４０／ＣＤ１３４（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー４）（例えば、ＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）、９Ｂ１２；ＭＥＤＩ６４６９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２）、抗ＯＸ４０－リガンド／ＣＤ２５２；抗グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）（例えば、ＴＲＸ５１８、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＫ－４１６６、ＢＭＳ－９８６１５６、ＢＭＳ－９８６１５３）、抗ＣＤ４０（ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー５）抗体（例えば、Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ（ＳＧＮ－４０）、ＨＣＤ１２２、ＣＰ－８７０，８９３、ＲＧ７８７６、ＡＤＣ－１０１３、ＡＰＸ００５Ｍ、ＳＥＡ－ＣＤ４０）；抗ＣＤ４０－リガンド抗体（例えばＢＧ９５８８）；抗ＣＤ２７抗体（例えばＶａｒｌｉｌｕｍａｂ）；抗ＣＤ２８抗体；抗ＩＣＯＳ抗体）；
ｏ） 二重特異性抗体又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質（ａｎｔｉｂｏｄｙ
ｍｉｍｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）等の腫瘍特異性抗原並びにＴ－細胞表面マーカー
に結合する分子（例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質（ｄｅｓｉｇｎｅｄ ａｎｋｙｒｉｎ ｒｅｐｅａｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（ＤＡＲＰＩＮＳ）、二重特異性Ｔ細胞ｅｎｇａｇｅｒ（ＢＩＴＥ、例えばＡＭＧ１０３、ＡＭＧ３３０））；
ｐ） コロニー刺激因子－１受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）を標的とする抗体又は低分子量阻害剤（例えば、Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ（ＲＧ７１５５）、Ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ（ＦＰＡ－００８）、ＰＬＸ３３９７）；
ｑ） ナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤（例えば、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）に対する抗体（例えばＬｉｒｉｌｕｍａｂ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５））；
ｒ） アデノシン受容体又はアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）をアデノシンに変換するエクトヌクレオチダーゼＣＤ３９及びＣＤ７３を標的とする薬剤（例えば、ＭＥＤＩ９４４７（抗ＣＤ７３抗体）、ＰＢＦ－５０９；ＣＰＩ－４４４（アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト）；
ｓ） ＣＣＲ２又はＣＣＲ４等のケモカイン受容体に対するアンタゴニスト；
ｔ） （例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えばダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を用いて、又は、ｅｘ ｖｉｖｏ 抗ＣＤ２５ビーズ枯渇（ｅｘ ｖｉｖｏ
ａｎｔｉ－ＣＤ２５ ｂｅａｄ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）により）Ｔ調節性細胞を枯渇させ又は阻害する、又は、Ｔ細胞のアネルギー（ａｎｅｒｇｙ）若しくは疲弊（ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ）を元に戻す又は防止する、補体系ｖ）因子（ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ
ｓｙｓｔｅｍ ｖ） ａｇｅｎｔｓ）の調節剤。

【0085】

本発明の式（Ｉ）の化合物又はＷＯ２０２１２１９８４９に開示された式（Ｉ）の化合物（例えば、２－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－プロパン－２－オール；１－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ピペリジン－１－イル］－エタノン；又は、（Ｓ）－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－（６－メチル－ピリミジン－４－イル）－ブタ－３－イン－２－オール；又はその薬学的に許容される塩）と組み合わせて使用する場合、免疫チェックポイント阻害剤及び、特に、ＰＤ－１受容体又はそのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とするものが好ましい。

【0086】

「化学療法」という用語は、１又は２種以上の細胞毒性抗新生物剤（「細胞毒性化学療法剤」）による癌の治療を意味する。化学療法は、放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と併用されることが多い。この用語は特に、分裂の早い（これは大抵の癌細胞の主な特性の１つである。）細胞を殺すことで作用する従来の化学療法剤を意味する。化学療法では、一度に１種の薬物（単剤化学療法）又は一度に数種の薬物（併用化学療法又は多剤化学療法）を用いうる。光への暴露によってのみ細胞毒性活性へと変化する薬物を用いる化学療法は、光化学療法又は光力学療法と呼ばれる。

【0087】

本明細書で使用する「細胞毒性化学療法剤」又は「化学療法剤」という用語は、アポトーシス又は細胞壊死を引き起こす活性な抗新生物剤を意味する。

【0088】

本発明の式（Ｉ）の化合物又はＷＯ２０２１２１９８４９に開示された式（Ｉ）の化合物（例えば、２－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－プロパン－２－オール；１－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イ
ソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ピペリジン－１－イル］－エタノン；又は、（Ｓ）－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－（６－メチル－ピリミジン－４－イル）－ブタ－３－イン－２－オール；又はその薬学的に許容される塩）と組み合わせて使用する場合、この用語は特に、下記のような従来の細胞毒性化学療法剤を意味する：
１） アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア及びトリアゼンを包含するが、これらに限定されない。）（例えば、ウラシルマスタード、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｏ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅ－ｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンチオホスホラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）又はアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）；特にテモゾロミド；２） プラチナ製剤（例えば、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）又はオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））；３） 代謝拮抗薬（例えば、５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、６－メルカプトプリン（６－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）又はペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ））；４） 抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン－Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ－Ｄ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン－Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ－Ｃ）又はミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ））；５） 有糸分裂阻害物質（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）又はエストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ））；又は６） トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）又はエロモテカン（ｅｌｏｍｏｔｅｃａｎ））。また、適切なのは、細胞毒性薬（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、例えば、生物学的応答調節物質（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）；増殖抑制物質（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）；抗ホルモン療法剤（ａｎｔｉｈｏｒｍｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）；ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）；テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）；及び造血成長因子（ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ）である。

【0089】

本発明の式（Ｉ）の化合物又はＷＯ２０２１２１９８４９に開示された式（Ｉ）の化合物（例えば、２－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－プロパン－２－オール；１－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イ
ソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ピペリジン－１－イル］－エタノン；又は、（Ｓ）－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－（６－メチル－ピリミジン－４－イル）－ブタ－３－イン－２－オール；又はその薬学的に許容される塩）と組み合わせて使用する場合、好ましい細胞毒性化学療法剤は、上記のアルキル化剤（特に、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、ダカルバジン、及び、特にテモゾロミド等のそのプロドラッグ；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけテモゾロミド）；有糸分裂阻害物質（特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけパクリタキセル）；プラチナ製剤（特に、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン）；並びにエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）及びゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）である。

【0090】

いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患、病態又は障害の予防又は治療に有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。

【0091】

本発明はまた、先に及び/又は以下に記載する化合物の薬学的に有効な量を、単独で又は他の薬理学的に有効な化合物及び/又は治療と組み合わせて、対象に投与することを有する、先に及び／又は以下に言及する疾患、病態又は障害の予防又は治療方法に関する。

【0092】

本発明の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物の投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。

【0093】

「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語の意味は、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」と理解してもよいものとする。

【0094】

式（Ｉ）の化合物の製造
本発明のさらなる側面は式（Ｉ）の化合物の製造方法である。本発明の式（Ｉ）に従う化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実験の項に記載された方法に従って；類似の方法により製造することができ；又は、ＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０６１４０１に開示された一般的合成経路の適切な修飾により製造してよい。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、塩、特にその薬学的に許容される塩に変換してもよい。

【0095】

実験の項
（本項及び明細書の前記部分で使用する）略語：
Ａｃ アセチル
ａｎａｌ 分析用
ａｎｈ 無水
ａｑ． 水性
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ．－ブチルオキシカルボニル
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ １，１’－カルボニルジイミダゾール
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＡ 酢酸エチル
Ｅｔ エチル
ｅｑ 当量
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）
Ｆｌｕｏ－８－ＡＭ アセチルオキシメチル ２－［Ｎ－［２－（アセチルオキシメトキシ）－２－オキソエチル］－４－［３－（アセチルオキシメトキシ）－６－オキソキサンテン－９－イル］－２－［２－［２－［ビス［２－（アセチルオキシメトキシ）－２－オキソエチル］アミノ］フェノキシ］エトキシ］アニリノ］アセテート
ｇ グラム
ＨＥＫ ヒト胎児腎
Ｈｅｘ ヘキシル
ｈ 時間
Ｈｅｐ ヘプタン
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ 高真空
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー 質量分析
Ｍ モル濃度［ｍｏｌ／Ｌ］
Ｍｅ メチル
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｎＢｕ ｎ－ブチル
ｏｒｇ 有機
ｐｒｅｐ 分取用
ｉＰｒ イソプロピル
ＰｙＢＯＰ ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム
ｒｐｍ 分当たりの回転数
ＲＴ 室温
ｒｘｎ 反応
ｓａｔ 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ｓｏｌｎ 溶液
ｔ 時間
Ｔ３Ｐ（登録商標） プロパンホスホン酸無水物
ｔＢｕ ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ｔ_Ｒ 保持時間
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【0096】

Ｉ． 化学
下記の実施例は本発明の生物活性を有する化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。

【0097】

全般： すべての温度は摂氏温度（℃）で示す。別段の記載が無い限り、反応は、アルゴン雰囲気下、ＲＴで起こり、磁気撹拌棒を備えた丸底スラスコ又は封止可能なチューブ中にて行われる。

【0098】

使用した定性分析法：
ＬＣ－ＭＳの保持時間は、下記の溶出条件を用いて得た：
Ｉ） ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：
４０℃に温度制御されたＺｏｒｂａｘ ＲＲＨＤ ＳＢ－Ａｑ、１．８μｍ、２．１ｘ５０ｍｍカラム。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．０４％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0099】

【表1】

キラルＨＰＬＣ／ＳＦＣの保持時間は、下記の溶出条件を用いて得た：
Ｉ） キラルＨＰＬＣ（Ａ）：
２５℃に温度制御されたＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝Ｈｅｐ；溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ。溶出液の流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎであり、無勾配（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）溶媒の割合は８０％（Ａ）／２０％（Ｂ）であった。

【0100】

ＩＩ） キラルＳＦＣ（Ｂ）：
４０℃に温度制御されたＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝ＣＯ_２；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ。溶出液の流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、無勾配溶媒の割合は９０％（Ａ）／１０％（Ｂ）であった。

【0101】

ＩＩＩ） キラルＳＦＣ（Ｃ）：
４０℃に温度制御されたＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝ＣＯ_２；溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ。溶出液の流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、無勾配溶媒の割合は８０％（Ａ）／２０％（Ｂ）であった。

【0102】

ＩＶ） キラルＳＦＣ（Ｄ）：
４０℃に温度制御されたＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝ＣＯ_２；溶媒Ｂ＝ｉＰｒＯＨ＋０．１％ＤＥＡ。溶出液の流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、無勾配溶媒の割合は８５％（Ａ）／１５％（Ｂ）であった。

【0103】

Ｖ） キラルＳＦＣ（Ｅ）：
４０℃に温度制御されたＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝ＣＯ_２；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ。溶出液の流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、無勾配溶媒の割合は７５％（Ａ）／２５％（Ｂ）であった。

【0104】

使用した精製方法：
使用した分取用ＬＣ－ＭＳ法：
分取用ＬＣ－ＭＳによる精製は以下に記載の条件を用いて行った。

【0105】

Ｉ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（Ｉ）：
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、１０μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ
＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0106】

【表2】

ＩＩ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＩ）：
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、１０μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ（２５％）；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0107】

【表3】

ＩＩＩ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＩＩ）
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、１０μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ（２５％）；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0108】

【表4】

ＩＶ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＶ）
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、１０μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ（２５％）；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0109】

【表5】

Ｖ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（Ｖ）：
Ａｇｉｌｅｎｔカラム（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ａｑ、５μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0110】

【表6】

ＶＩ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＶＩ）：
Ａｇｉｌｅｎｔカラム（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ａｑ、５μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0111】

【表7】

ＶＩＩ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＶＩＩ）：
Ａｇｉｌｅｎｔカラム（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ａｑ、５μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0112】

【表8】

ＶＩＩＩ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＶＩＩＩ）：
Ｚｏｒｂａｘカラム（ＳＢ－Ａｑ、７μｍＯＢＤ、５０ｘ１５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ＝水＋０．５％ギ酸（２５％）。溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0113】

【表9】

ＩＸ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＸ）：
Ａｇｉｌｅｎｔカラム（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ａｑ、５μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0114】

【表10】

Ｘ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（Ｘ）
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、１０μｍＯＢＤ、５０ｘ１５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ（２５％）；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0115】

【表11】

ＸＩ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＸＩ）
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、１０μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ（２５％）；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0116】

【表12】

使用した分取用キラルＳＦＣ及びＨＰＬＣ法：
分取用キラルＳＦＣ及びＨＰＬＣによる精製は以下に記載の条件を用いて行った。

【0117】

Ｉ） ＰｒｅｐキラルＨＰＬＣ（Ｉ）：
２５℃に温度制御されたＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈ（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）カラムを使用した。溶出溶媒はＨｅｐ／ＥｔＯＨ ８０／２０であり、３４ｍＬ／ｍｉｎの流速で流した。

【0118】

ＩＩ） ＰｒｅｐキラルＳＦＣ（ＩＩ）：
４０℃に温度制御されたＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－Ｈ（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）カラムを使用した。溶出溶媒はＣＯ_２／ＭｅＯＨ ９０／１０であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で流した。

【0119】

ＩＩＩ） ＰｒｅｐキラルＳＦＣ（ＩＩＩ）：
４０℃に温度制御されたＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈカラム（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）を使用した。溶出溶媒はＣＯ_２／ＥｔＯＨ ８０／２０であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で流した。

【0120】

ＩＶ） ＰｒｅｐキラルＳＦＣ（ＩＶ）：
４０℃に温度制御されたＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）を使用した。溶出溶媒はＣＯ_２／（ｉＰｒＯＨ＋０．１％ＤＥＡ） ８５／１５であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で流した。

【0121】

Ｖ） ＰｒｅｐキラルＳＦＣ（Ｖ）：
４０℃に温度制御されたＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢカラム（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）を使用した。溶出溶媒はＣＯ_２／ＭｅＯＨ ７５／２５であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で流した。

【0122】

式Ａ２の中間体の製造
Ａ２．１ ３－（メトキシ－メチル－カルバモイル）－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
１－Ｂｏｃ－３－メチルアゼチジン－３－カルボン酸（２０ｇ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．７２ｇ）のＤＣＭ（２７０ｍＬ）中の懸濁液に、水浴で温度をＲＴに維持しながら、ＤＩＰＥＡ（５４ｍＬ）及びＴ３Ｐ（登録商標）（ＤＣＭ中５０％、５５．５ｍＬ）を滴下により順次加えた。得られた溶液をＲＴにて１ｈ撹拌し、半飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。水相をＤＣＭでさらに抽出し、有機相を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＨＶ下で乾燥して、表題化合物を灰白色の固体（２２．４ｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９．１３。

【0123】

式Ａ４の中間体の製造
Ａ４．１： ３－メチル－３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－ベンゾイル］－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
１－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼン（１．３６ｇ）のａｎｈ
Ｅｔ_２Ｏ（１２ｍＬ）中の－７８℃に冷却した溶液に、アルゴン下、内部温度を－７０℃未満に維持しながら、ｔＢｕＬｉ（ペンタン中１．６Ｍ、５．１７ｍＬ）を滴下により加えた。得られた混合物を－７８℃にて５ｍｉｎ撹拌し、ワインレブアミドＡ２．１（１．２ｇ）のａｎｈ ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液を、内部温度を－７０℃未満に保ちながら、滴下により加えた。反応混合物を１５ｍｉｎ撹拌し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を合わせて、塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗製物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）の充填済みカートリッジＳｆａｅｒ Ｓｉｌｉｃａ Ｄを用い、Ｈｅｐ／ＥＡで溶出することにより、ＣＣにより精製して、表題化合物を白色の粉末（１．４４５ｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．０７。

【0124】

Ａ４．２： ３－（４－イソプロピル－ベンゾイル）－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
１－ブロモ－４－イソプロピルベンゼン（１０．４ｇ）のａｎｈ ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の－７８℃に冷却した溶液に、アルゴン下、内部温度を－７０℃未満に維持しながら、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２１．２ｍＬ）を滴下により加えた。得られた混合物を－７８℃にて２０ｍｉｎ撹拌した。ワインレブアミドＡ２．１（１０ｇ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、内部温度を－７０℃未満に保ちながら、滴下により加えた。得られた溶液をＲＴに温まるようにし、反応が完了するまで攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗製物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）の充填済みカートリッジＳｆａｅｒ Ｓｉｌｉｃａ Ｄを用い、Ｈｅｐ／ＥＡで溶出することにより、ＣＣにより精製して、表題化合物を黄色の樹脂（１１．７ｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．３１。

【0125】

式Ａ６の中間体の製造
式Ａ４のケトン（１ｅｑ）及び５－ブロモニコチノニトリル（１．１～１．３ｅｑ）のａｎｈ ＴＨＦ（２．５～５．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の－７８℃に冷却した溶液に、アルゴン下、（ＨｅｘＬｉをｎＢｕＬｉ、ヘキサン中２．５Ｍで置き換えた式Ａ６．１の中間体を除いて）ＨｅｘＬｉ（ヘキサン中２．３Ｍ、１．３～１．４ｅｑ）を、内部温度を－７０℃未満に維持しながら滴下により加えた。得られた溶液を、反応が完了するまで－７０℃未満で攪拌し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗製物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）の充填済みカートリッジＳｆａｅｒ ＫＰ－Ａｍｉｎｏ Ｄ及び／又はＳｆａｅｒ Ｓｉｌｉｃａ Ｄを用い、Ｈｅｐ／ＥＡで溶出することにより精製した。必要に応じて、ｐｒｅｐ．ＬＣ－ＭＳによるさらなる精製を下表に記載の条件を用いて行った。

【0126】

式Ａ６．１の中間体については、続くｐｒｅｐキラルＨＰＬＣ（Ｉ）による精製により、表題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た（キラルＨＰＬＣ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝６．７６ｍｉｎ）。

【0127】

式Ａ６．２の中間体については、続くｐｒｅｐキラルＳＦＣ（ＩＩ）による精製により、表題化合物を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た（キラルＨＰＬＣ（Ｂ）：ｔ_Ｒ＝２．２１ｍｉｎ）。

【0128】

【表13】

式Ａ７の中間体の製造
式Ａ６の中間体（１ｅｑ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｅｑ）のＤＭＳＯ（５．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＥＡ（２ｅｑ）を滴下により加えた。反応混合物を、ＲＴにて４．５ｈ～１８ｈ攪拌し、ＥＡと水の間で分画した。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固して、粗製の表題化合物を得た。

【0129】

【表14】

式Ａ８の中間体の製造
Ａ８．１： ３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（３００ｍｇ）のＥｔＯＨ（４．６ｍＬ）中の溶液に、水（１ｍＬ）及びａｑ．ＮａＯＨ（１０．８Ｍ、１．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を７５℃に加熱し、１ｈ３０攪拌した。ＲＴに冷却した後、ａｑ．ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、ＥＡで抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固して、粗製の表題化合物を白色の固体（２６８ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１２．２４（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７－１．８４（ｍ、６Ｈ）。

【0130】

Ａ８．２： トランス－４－プロピオニルアミノ－シクロヘキサンカルボン酸
Ａ８．２．１： トランス－４－アミノ－シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル
メチル トランス－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシラート（５００ｍｇ）を、ＨＣｌのジオキサン中の溶液（４Ｍ、５ｍＬ）で処理した。この溶液をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌した後、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を白色の固体（３８０ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１５８．１５。

【0131】

Ａ８．２．２： トランス－４－プロピオニルアミノ－シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル
式Ａ８．２．１の中間体（１９０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の懸濁液に、プロピオン酸無水物（０．１４ｍＬ）及びＴＥＡ（０．４１ｍＬ）を加え、混合物を６０℃にて２ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（Ｘ）で精製して、所望の生成物を白色の固体（８５ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２１４．２６。

【0132】

Ａ８．２．３ トランス－４－プロピオニルアミノ－シクロヘキサンカルボン酸
式Ａ８．２．２の中間体（８４ｍｇ）のＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（３１ｍｇ）を加え、混合物を６５℃にて２．５ｈ撹拌した。水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ）をさらに加えた後、混合物を６５℃にて１６ｈ撹拌した。反応液をろ過し、真空下で濃縮した。粗製物をｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＶＩ）で精製して、所望の生成物を白色の粉末（６６ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２００．３１。

【0133】

Ａ８．３ ３－アセタミドビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
メチル ３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の懸濁液に、酢酸無水物（０．１２ｍＬ）及びＴＥＡ（０．４７ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃に加熱し、１ｈ攪拌した。反応液をＭｅＣＮ及び水で希釈し、ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（Ｘ＋ＶＩ）で直接精製して、所望の生成物を白色の固
体（１１９ｍｇ）として得た。塩基性条件（Ｘ）下におけるｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳによる精製の間にメチルエステルの加水分解が起こったと見られる。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．３８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１６９．９９。

【0134】

式Ａ９の中間体の製造
手順Ａ：
式Ａ７の中間体（１ｅｑ）、式Ａ８のカルボン酸（１．５ｅｑ）、ＰｙＢＯＰ（１．５～３ｅｑ）及びＴＥＡ（３ｅｑ）のＤＭＦ（７．５～８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物を、８０℃に加熱し、２０ｈ攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ろ過した。ろ液を、下表に記載の条件を用い、ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳで直接精製して、表題化合物を得た。

【0135】

手順Ｂ：
式Ａ８のカルボン酸（１．５ｅｑ）及びＣＤＩ（１．５ｅｑ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ Ａ７）中の溶液を、ＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、混合物を、式Ａ７の中間体（１ｅｑ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に移した。混合物をＲＴにてさらに３０ｍｉｎ撹拌した後、８５℃に加熱し、８ｈ攪拌した。反応混合物をＭｅＣＮで希釈し、シリンジフィルターを通してろ過し、ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳで直接精製した（下表の方法を参照されたい。）。

【0136】

【表15】

【0137】

【表16】

式Ａ１０の中間体の製造
式Ａ９の中間体（１ｅｑ）のジオキサン（５～８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、８．９ｅｑ）を加え、反応混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌した。反応を完了させるために必要な場合には、さらなる量のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応混合物を蒸発乾固して、粗製の塩酸塩を得た。

【0138】

【表17】

式Ｂ１の中間体の製造
Ｂ１．１： ５－｛（Ｒ）－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－メチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ニコチン酸
式Ａ６．１の中間体（４５０ｍｇ）のＥｔＯＨ（５．７５ｍＬ）中の懸濁液に、ａｑ．ＮａＯＨ（１Ｍ、５．７５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃にて４ｈ撹拌した。反応液を真空下で（半分の体積に）濃縮し、水で希釈し、ａｑ．クエン酸（１０％）で処理した。～３のｐＨとした。混合物をＥＡで抽出し（３回）、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をＥＡ中に懸濁し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固して、所望の生成物を白色の固体（５４０ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８０．９５。

【0139】

式Ｂ２の中間体の製造
Ｂ２．１： Ｎ’，３－ジヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパンイミドアミド（ｐｒｏｐａｎｉｍｉｄａｍｉｄｅ）
３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパンニトリル（２００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１４ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４２５ｍｇ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．１２ｇ）を加えた。混合物を８５℃に加熱し、２１ｈ攪拌した。反応液をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を合わせて、真空下で濃縮し、ｎ－ヘプタン中に懸濁し、次いで再び濃縮して、表題化合物を白色のわずかに粘ちょうな固体（２８０ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．２０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１３３．３７。

【0140】

Ｂ２．２： Ｎ’－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシイミドアミド（ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄａｍｉｄｅ）
３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（２５０ｍｇ）のＥｔＯＨ（４．３ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３２５ｍｇ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．０７ｇ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、１６ｈ攪拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をろ過し、濃縮し、ＨＶ下で乾燥して、所望の生成物を白色の粘ちょうなフォーム（３２４ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．２２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１５７．１９。

【0141】

式Ｂ３の中間体の製造
Ｂ３．１： ３－｛（Ｒ）－ヒドロキシ－｛５－［３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－ピリジン－３－イル｝－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
式Ｂ１．１の中間体（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ）及びＰｙＢＯＰ（８３ｍｇ）を加えた。ＲＴにて１５ｍｉｎ攪拌した後、式Ｂ２．１の中間体（２８ｍｇ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の溶液及びＫ_３ＰＯ_４（９０ｍｇ）を加えた。混合物を８５℃にて１６ｈ加熱した。反応混合物をＭｅＣＮで希釈し、ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＶＩ）で直接精製して、所望の生成物を白色の固体（３４ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５７７．１４。

【0142】

Ｂ３．２： ３－｛（Ｒ）－ヒドロキシ－｛５－［３－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－ピリジン－３－イル｝－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
式Ｂ１．１の中間体（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ）及びＰｙＢＯＰ（８３ｍｇ）を加えた。ＲＴにて２０ｍｉｎ攪拌した後、式Ｂ２．２の中間体（３３ｍｇ）のＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の溶液及びＫ_３ＰＯ_４（９０ｍｇ）を加えた。混合物を８５℃にて１６ｈ加熱した。反応混合物をＭｅＣＮで希釈し、ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＩＩ）＋（Ｉ）で直接精製して、所望の生成物を白色の固体（１５ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：６０１．２６。

【0143】

式Ｂ４の中間体の製造
Ｂ４．１： ２－［５－（５－｛（Ｒ）－ヒドロキシ－（３－メチル－アゼチジン－３－イル）－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル］－２－メチル－プロパン－１－オール
式Ｂ３．１の中間体（３４ｍｇ）を、ＨＣｌのジオキサン中の溶液（４Ｍ、１．０ｍＬ）で処理した。ＲＴにて１ｈ攪拌した後、反応液を濃縮乾固して、所望の生成物を黄色のフォーム（３９ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７７．２８。

【0144】

Ｂ４．２： （Ｒ）－｛５－［３－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－ピリジン－３－イル｝－（３－メチル－アゼチジン－３－イル）－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メタノール
式Ｂ３．２の中間体（１５ｍｇ）を、ＨＣｌのジオキサン中の溶液（４Ｍ、０．３ｍＬ）で処理した。ＲＴにて１ｈ攪拌した後、反応液を濃縮乾固して、所望の生成物を白色の固体（１４ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０１．０７。

【0145】

式Ｃ１の中間体の製造
Ｃ１．１： ３－［（Ｒ）－（５－ブロモ－ピリジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
表題化合物を、式Ａ４．２の中間体及び３，５－ジブロモ－ピリジンを出発物質として、式Ａ６の中間体について記載した手順に従って合成した。ｐｒｅｐキラルＳＦＣ（ＩＩＩ）を用いた続くキラル分離により、表題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７５．０９；キラルＳＦＣ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝１．４１ｍｉｎ。

【0146】

式Ｃ２の中間体の製造
Ｃ２．１： （Ｒ）－（５－ブロモ－ピリジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－（３－メチル－アゼチジン－３－イル）－メタノール
表題化合物を、式Ｃ１．１の中間体を出発物質として、中間体Ａ１０について記載した手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：３７５．０２。

【0147】

式Ｃ３の中間体の製造
Ｃ３．１： （Ｒ）－（５－ブロモ－ピリジン－３－イル）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール
表題化合物を、式Ｃ２．１の中間体を出発物質として、実施例１～９について記載した手順（手順Ａ）に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：３８９．０６。

【0148】

式Ｃ４の中間体の製造
Ｃ４．１： （Ｒ）－又は（Ｓ）－２－ピリミジン－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール
Ｃ４．１．１： ピリミジン－４－カルボン酸 メトキシ－メチル－アミド
ピリミジン－４－カルボン酸（５００ｍｇ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の懸濁液に、順次、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４１３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２．３７ｍＬ）及びＴ３Ｐ（登録商標）（ＤＣＭ中５０％、１．９３ｍＬ）を加えた。得られた溶液をＲＴにて１８ｈ撹拌し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。水相をＤＣＭでさらに抽出し、有機相を合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗製物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）の充填済みカートリッジＳｆａｅｒ
Ｓｉｌｉｃａ Ｄを用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出することにより、ＣＣで精製して、表題化合物を無色の樹脂（５００ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１６８．０８。

【0149】

Ｃ４．１．２： １－ピリミジン－４－イル－エタノン
式Ｃ４．１．１の中間体（５００ｍｇ）のａｎｈ ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の－７８℃に冷却した溶液に、アルゴン下、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、２ｍＬ）を滴下により加えた。反応混合物をＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌し、半飽和ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗製物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）の充填済みカートリッジＳｆａｅｒ Ｓｉｌｉｃａ Ｄを用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出することにより、ＣＣで精製して、表題化合物を灰白色の固体（２６０ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．４６ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：９．３９（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。

【0150】

Ｃ４．１．３： （Ｒ）－又は（Ｓ）－２－ピリミジン－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール
トリメチルシリルアセチレン（２６７ｍｇ）のａｎｈ ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、アルゴン下、温度を５℃未満に維持しながら、ＨｅｘＬｉ（ヘキサン中２．３Ｍ、１．１６ｍＬ）を滴下により加えた。反応混合物を０℃にて１ｈ撹拌し、ａｎｈ ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の式Ｃ４．１．２の中間体（２６０ｍｇ）を、０℃にて滴下により加えた。反応混合物を、温度をゆっくりとＲＴに到達させながら、１９．５ｈ攪拌した。それをＭｅＯＨ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、Ｋ_２ＣＯ_３（２９４ｍｇ）を加えた。ＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌した後、反応混合物をろ過し、ＭｅＯＨ及び水で希釈し、ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＩＩ）で精製した。ｐｒｅｐキラルＳＦＣ（ＩＶ）を用いた続くキラル分離により、表題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１４９．１４；キラルＳＦＣ（Ｄ）：ｔ_Ｒ＝１．４２ｍｉｎ。２番目に溶出するエナンチオマーは下記の保持時間を有していた：キラルＳＦＣ（Ｄ）：ｔ_Ｒ＝１．８１ｍｉｎ。

【0151】

実施例の製造
式Ａ１０又はＢ４の中間体（１ｅｑ）のａｎｈジオキサン（１８～２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２～３ｅｑ）、ホルムアルデヒド（Ｈ_２Ｏ中の３７％溶液、１．５～３．５ｅｑ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．５～２．６ｅｑ）を加えた。反応混合物を、ＲＴにて１５ｍｉｎ～１８ｈ攪拌し、ａｑ．ＮａＯＨ（１Ｍ）でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗製物を、下表に記載の条件を用いて、ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳで精製した。

【0152】

実施例８をｐｒｅｐキラルＳＦＣ（Ｖ）でさらに精製して、単一のシス又はトランス異性体を得た。実施例８の化合物は、２番目に溶出する異性体（キラルＳＦＣ（Ｅ）：ｔ_Ｒ＝２．２３ｍｉｎ）として単離した。最初に溶出する異性体は１．８４ｍｉｎのｔ_Ｒ値を有していた。

【0153】

【表18】

式Ｃ３．１の中間体（１ｅｑ）、式Ｃ４のアルキン（１．３ｅｑ）、ＣｕＩ（０．０２５ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１～０．４ｅｑ）及びピロリジン（３．５～５ｅｑ）の、ａｎｈ ＴＨＦ（９．７～１５．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物を、アルゴンでフラッシュし、８０℃にて加熱し、３０ｍｉｎ～１．５ｈ攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＭｅＯＨ及び水で希釈し、ろ過し、下表に示す条件を用いて、ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳで精製した。４－エチニルシクロヘキサン－１－オールは市販されており、シス／トランス異性体の３：７混合物として受け取った。クロスカップリングの後、シス／トランス異性体はｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳにより分離することができた。

【0154】

【表19】

実施例１３の製造： ４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸アミド
１３．１： ４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸 メチルエステル
式Ａ１０．３の中間体（３５０ｍｇ）のジオキサン（３．５ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ）、ａｑ．ホルムアルデヒド（３７ｗｔ．％、０．１３ｍＬ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１６３ｍｇ）を加えた。黄色の懸濁液をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ_３で処理し、ＥＡで２回抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、黄色のオイルを得、それをｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＶ）で精製して、所望の生成物を白色の粉末（２３０ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５４５．１５。

【0155】

１３．２： ４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
式Ａ１３．１の中間体（２３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（３５ｍｇ）を加え、混合物を６５℃にて２ｈ撹拌した。変換を完了させるために必要であったため、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏをさらに２回加え（それぞれ３０及び１５ｍｇ）、６５℃にて、それぞれ５ｈ及び１ｈさらに攪拌した。ＲＴに冷却した後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＶＩ）で精製して、所望の生成物を白色の粉末（１６６ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３１．２８。

【0156】

１３．３： ４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸アミド
式１３．２の中間体（２５ｍｇ）及びＨＡＴＵ（１７ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ）を加えた。ＲＴにて５ｍｉｎ攪拌した後、塩化アンモニウム（２．８ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を加え、反応液をＲＴにて１ｈ撹拌した。混合物をＭｅＣＮ及び水で希釈し、ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＩＩ）で直接精製して、所望の生成物を白色の粉末（７．５ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７４ｍ
ｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３０．１１。

【0157】

実施例１４の製造： ４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキサンカルボン酸アミド１４．１： トランス－４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル
式Ａ１０．９の中間体（４５ｍｇ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２１ｍｇ）、ａｑ．ホルムアルデヒド（３７ｗｔ．％、２４ｍｇ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２７ｍｇ）を加えた。黄色の懸濁液をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ_３で処理し、ＥＡで２回抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、黄色のオイルを得、それをｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＸＩ）で精製して、所望の生成物を白色の粉末（２８ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１９．２９。

【0158】

１４．２： ４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキサンカルボン酸
式１４．１の中間体（２８ｍｇ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４．５ｍｇ）を加えた。混合物をＲＴにて１６ｈ撹拌した。水酸化リチウム一水和物（４．５ｍｇ）をさらに加え、混合物を８５℃にて４ｈ撹拌した。反応液をろ過し、溶媒を蒸発させ、粗製物をｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＶＩ）で精製して、所望の生成物を白色の粉末（２１ｍｇ）として得た。部分的な異性化のために、シス及びトランス異性体の混合物が得られた。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０５．３３。

【0159】

１４．３： ４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキサンカルボン酸アミド
式１４．２の中間体（２１ｍｇ）及びＨＡＴＵ（１５ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７ｍｇ）を加えた。ＲＴにて５ｍｉｎ攪拌した後、塩化アンモニウム（２．５ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を加え、反応液をＲＴにて１ｈ撹拌した。混合物をＭｅＣＮ及び水で希釈し、ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＩＩ）で直接精製して、所望の生成物を白色の粉末（１０ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０４．３６。

【0160】

実施例１５の製造： ４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸アミド
１５．１： ＨＣｌ塩としての５－｛（Ｒ）－ヒドロキシ－（３－メチル－アゼチジン－３－イル）－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ニコチノニトリル
表題化合物を、式Ａ６．１の中間体を出発物質として、式Ｂ４．１の中間体について記載した手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：３６１．９９。

【0161】

１５．２： ５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ
－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ニコチノニトリル
表題化合物を、式１５．１の中間体を出発物質として、式１４．１の中間体について記載した手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：３７６．０４。

【0162】

１５．３： ５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－Ｎ－ヒドロキシ－ニコチンアミジン
表題化合物を、式１５．２の中間体を出発物質として、式Ａ７の中間体について記載した手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４０９．０６。

【0163】

１５．４： ４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸を出発物質として、式１４．３の中間体について記載した手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２１２．１３。

【0164】

１５．５： リチウム塩としての４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
中間体１５．４（１７５ｍｇ）の、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０５ｍｇ）を加え、反応混合物を５０℃にて１ｈ撹拌した。蒸発乾固により、粗製物を白色の粉末（２３８ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：１９８．１８。

【0165】

１５．６： ４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸アミド
中間体１５．３（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の溶液に、中間体１５．５（２１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ）及びＨＡＴＵ（４８ｍｇ）を加えた。ＲＴにて４０ｍｉｎ攪拌した後、反応混合物を６０℃にて一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＩＩ）で精製して、所望の生成物を白色の固体（１８ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５７０．１２。

【0166】

実施例１６の製造： Ｎ－｛４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－トランス－シクロヘキシル｝－アセタミド
１６．１： ｛４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－シクロヘキシル｝－カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
表題化合物を、Ｂｏｃ－トランス－４－アミノシクロヘキサンカルボン酸及び中間体１５．３を出発物質として、式１５．６の中間体について記載した手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：６１６．１６。

【0167】

１６．２： （Ｒ）－｛５－［５－（トランス－４－アミノ－シクロヘキシル）－［１，
２，４］オキサジアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メタノール
表題化合物を、式Ａ１６．１の中間体を出発物質として、式Ｂ４．１の中間体について記載した手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１６．０９。

【0168】

１６．３： Ｎ－｛４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－トランス－シクロヘキシル｝－アセタミド
中間体１６．２（１２ｍｇ）及びトリエチルアミン（１３μＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２中の溶液に、塩化アセチル（６μＬ）を０℃にて加え、反応混合物を、０℃にて３０ｍｉｎ、そしてｒｔにて１ｈ攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、有機相をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、真空下で濃縮した。粗製物をＭｅＯＨ中に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（３７ｍｇ）を加え、混合物をｒｔにて一晩攪拌した。有機相をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色がかった固体（９ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５５８．０９。

【0169】

ＩＩ． 生物学的アッセイ
ＦＬＩＰＲアッセイ： 化合物の生物活性を、ヒトＣＣＲ６（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＹ２４２１２６）を発現する改変ＨＥＫ－２９３細胞を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）にて試験する。バイオアッセイの２日前に、凍結細胞を、１０％ＦＣＳ及び１％ペニシリン－ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ培地中で、ポリ－Ｌ－リジンで予めコートした３８４ウェルプレート上に播く。バイオアッセイの当日に、細胞上清を廃棄し、細胞を、室温で暗所にて３０分間、ｐＨ６．７５にて２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓで緩衝液化し、０．０５％ＢＳＡを添加したハンクス平衡塩類溶液（Ｈａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｇｉｂｃｏ）中でＦｌｕｏ－８－ＡＭ（Ｆｏｃｕｓ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）で染色する。色素を含まないことを除いては、上記緩衝液と同じ緩衝液を、洗浄及び化合物希釈工程でも使用する（アッセイ緩衝液）。細胞をｗａｓｈ－ｓｔａｔｉｏｎ（Ｂｉｏｔｅｋ）で洗浄して余分な色素を除き、最終的に４０マイクロリットルのアッセイ緩衝液を残す。細胞を暗所にて室温で１５分間インキュベートした後、化合物を加える。試験化合物の保存溶液を、ＤＭＳＯにて１０ｍＭの濃度に調製し、まずＤＭＳＯで段階希釈し、次にアッセイ緩衝液に移して、阻害用量反応曲線に必要な濃度にする。アッセイ緩衝液中にて室温で４５分のインキュベーション時間の後、メーカーの使用説明書に従い、ＦＬＩＰＲ装置内で、１０マイクロリットルの各化合物希釈液を、化合物のプレートから組換え細胞を含むプレートへと移す。細胞及び化合物を暗所にて室温で３０分間プレインキュベートした後、再度ＦＬＩＰＲ装置を用いて、１０マイクロリットルのアゴニストＣＣＬ２０（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を１０ｎＭの最終濃度で加える。試験化合物及びアゴニストの添加前及び添加後の蛍光の変化をモニターする。ＣＣＬ２０添加後の基準レベルを超える発光ピーク値を、ベースライン減算後にエクスポートする。算出されるＩＣ_５０値は、各日のアッセイ操作により変動することがある。この種の変動は、当業者に既知である。同一の化合物についてＩＣ_５０値を数回求めた場合は、平均値を示す。データを下表に示す。

【0170】

【表20】

【手続補正書】

【提出日】2024-04-30

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩

【化1】

（式中、
－ Ｒ^１はＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２はＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３は２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；
－Ｌ－は、
－－ １個のヒドロキシにより任意で置換された^＊－Ｃ≡Ｃ－Ｃ_０－２－アルキレン－^＊＊（アステリスク（^＊）はピリジニル環への結合点を示し、２個のアステリスク（^＊＊）はＲ^４への結合点を示す。）；又は、
－－ オキサジアゾール－ジイル；
を表し；かつ、
Ｒ^４は、
－－ Ｃ_３－７－シクロアルキル；
－－ 飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系であって、１個の環炭素原子が窒素原子により任意で置き換えられた、飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系；又は、
－－ １又は２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリール；
を表し；
Ｒ^４は、独立に、未置換であるか、又は、１個のヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル、カルバモイル、Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ又はＣ_１－３－アルキル－カルボニルにより置換され；又は、
－ Ｒ^１はＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２はＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３はイソプロピルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４は、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバモイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表し；又は、
－ Ｒ^１はＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２はＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３は２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４は３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルを表す。）。

【請求項2】

－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；
－Ｌ－が、
－－ １個のヒドロキシにより任意で置換された^＊－Ｃ≡Ｃ－Ｃ_０－２－アルキレン－^＊＊（アステリスク（^＊）はピリジニル環への結合点を示し、２個のアステリスク（^＊＊）はＲ^４への結合点を示す。）；又は、
－－ オキサジアゾール－ジイル；
を表し；かつ、
Ｒ^４が、
－－ １個の置換基により置換されたＣ_３－７－シクロアルキルであって、上記置換基が、ヒドロキシ、カルバモイル又はＣ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノから選択される、Ｃ_３－７－シクロアルキル；
－－ 飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系であって、１個の環炭素原子が窒素原子により任意で置き換えられ、当該５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系が、独立に、１個のヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル、カルバモイル、Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ又はＣ_１－３－アルキル－カルボニルにより置換された、飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系；又は、
－－ １又は２個の環窒素原子を有する未置換の６員のヘテロアリール；
を表すか；
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３がイソプロピルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバ
モイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表すか；又は、
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルを表す；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；
－Ｌ－が、
－－ １個のヒドロキシにより任意で置換された^＊－Ｃ≡Ｃ－Ｃ_０－２－アルキレン－^＊＊（アステリスク（^＊）はピリジニル環への結合点を示し、２個のアステリスク（^＊＊）はＲ^４への結合点を示す。）；
を表し；かつ、
Ｒ^４が、
－－ １個の置換基により置換されたＣ_３－７－シクロアルキルであって、上記置換基がヒドロキシである、Ｃ_３－７－シクロアルキル；又は、
－－ １又は２個の環窒素原子を有する未置換の６員のヘテロアリール；
を表すか；
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；
－Ｌ－が、
－－ オキサジアゾール－ジイル；
を表し；かつ、
Ｒ^４が、
－－ １個の置換基により置換されたＣ_３－７－シクロアルキルであって、上記置換基が、ヒドロキシ、カルバモイル又はＣ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノから選択される、Ｃ_３－７－シクロアルキル；又は、
－－ 飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系であって、１個の環炭素原子が窒素原子により任意で置き換えられ、当該５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系が、独立に、１個のヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル、カルバモイル、Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ又はＣ_１－３－アルキル－カルボニルにより置換された、飽和５～８員架橋又はスピロ二環式炭化水素環系；
を表すか；
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３がイソプロピルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバ
モイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表すか；又は、
－ Ｒ^１がＣ_１－３－アルキルを表し；
Ｒ^２がＣ_１－４－アルキルを表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルを表す；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１がメチルを表す；請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^２がメチルを表す；請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

－ Ｒ^１がメチルを表し；
Ｒ^２がメチルを表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が、５－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、３－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバモイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表すか；
－ Ｒ^１がメチルを表し；
Ｒ^２がメチルを表し；
Ｒ^３がイソプロピルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバモイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタ
ミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表すか；又は、
－ Ｒ^１がメチルを表し；
Ｒ^２がメチルを表し；
Ｒ^３が２，２，２－トリフルオロ－エチルを表し；かつ、
－Ｌ－Ｒ^４が３－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルを表す；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ ^１ がメチルを表し；
Ｒ ^２ がメチルを表し；
Ｒ ^３ がイソプロピルを表し；
－Ｌ－Ｒ ^４ が、２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－エチン－１－イル、３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－４－イル）－ブタ－１－イン－１－イル、５－（４－カルバモイル－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－ヒドロキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（３－アセタミド－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、５－（４－（エチル－カルボニル－アミノ）－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル又は５－（４－カルバモイル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表す;
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ ^１ がメチルを表し；
Ｒ ^２ がメチルを表し；
Ｒ ^３ がイソプロピルを表し；
－Ｌ－Ｒ ^４ が５－（４－アセタミド－シクロヘキシル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イルを表す;
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

ヒドロキシ基を担持する不斉炭素原子が式（ＩＩ）に示す絶対配置を有する；請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【化2】

【請求項10】

トランス－４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－
ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－シクロヘキサノール；
シス－４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－シクロヘキサノール；（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－｛５－［５－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メタノール；
Ｎ－［３－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル］－アセタミド；
４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－オール；
２－［５－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル］－２－メチル－プロパン－１－オール；
１－［６－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－２－イル］－エタノン；
トランス－Ｎ－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキシル］－プロピオンアミド；
シス－Ｎ－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキシル］－プロピオンアミド；
シス－Ｎ－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキシル］－アセタミド；
トランス－Ｎ－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキシル］－アセタミド；
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－｛５－［３－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－ピリジン－３－イル｝－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メタノール；
（Ｒ）－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－ピリミジン－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール；
（Ｓ）－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－ピリミジン－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール；
トランス－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イルエチニル｝－シ
クロヘキサノール；
シス－４－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イルエチニル｝－シクロヘキサノール；
４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸アミド；
シス－４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキサンカルボン酸アミド；又は、
トランス－４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキサンカルボン酸アミド；
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸アミド；又は、
Ｎ－｛４－［３－（５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メチル｝－ピリジン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－トランス－シクロヘキシル｝－アセタミド；
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

シス－Ｎ－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキシル］－アセタミド；又は、
トランス－Ｎ－［４－（３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－シクロヘキシル］－アセタミド；
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物を有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を有する、医薬組成物。

【請求項14】

医薬として使用するための請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

癌；又は炎症性／自己免疫疾患、病態若しくは障害の予防又は治療において使用するための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項16】

癌；又は炎症性／自己免疫疾患、病態若しくは障害の予防又は治療のための方法であって、薬学的に有効な量の請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物を、当該予防又は治療を必要とする対象に投与することを有する方法。

【国際調査報告】