特表 2024-539987 ＣＣＲ６受容体調節剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-10-31

(54)【発明の名称】ＣＣＲ６受容体調節剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20241024BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241024BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241024BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20241024BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20241024BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14

A61P29/00

A61P37/02

A61P35/00

A61P43/00 111

C07D405/14 CSP

A61K31/4439

A61K31/444

A61K31/4545

A61K31/501

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024524747

(86)(22)【出願日】2022-10-25

(85)【翻訳文提出日】2024-04-24

(86)【国際出願番号】 EP2022079766

(87)【国際公開番号】W WO2023072924

(87)【国際公開日】2023-05-04

(31)【優先権主張番号】PCT/EP2021/079694

(32)【優先日】2021-10-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517248845

【氏名又は名称】イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＩＤＯＲＳＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】ＨＥＧＥＮＨＥＩＭＥＲＭＡＴＴＷＥＧ ９１， ４１２３ ＡＬＬＳＣＨＷＩＬ， ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100090398

【弁理士】

【氏名又は名称】大渕 美千栄

(74)【代理人】

【識別番号】100090387

【弁理士】

【氏名又は名称】布施 行夫

(72)【発明者】

【氏名】オリヴィエ アルマン

(72)【発明者】

【氏名】エヴァ キャロッフ

(72)【発明者】

【氏名】フランシス ウブラー

(72)【発明者】

【氏名】エマニュエル メイヤー

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC60

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZC01

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの合成、及び、例えば炎症性／自己免疫疾患／障害及び癌の予防又は治療のためのＣＣＲ６受容体調節剤としての使用に関する。
【化１】

【選択図】 なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩

【化1】

（式中、
Ｑは、Ｎ、ＣＨ又はＣ－Ｒ（Ｒは、ハロゲン又はＣ_１－３－アルキルを表す。）を表し；Ｒ^１は、
－ Ｃ_１－３－アルキル；
を表し；
Ｒ^２は、
－ 水素；
－ Ｃ_１－４－アルキル；
－ ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル；
－ Ｃ_１－３－フルオロアルキル；又は、
－ Ｃ_３－５－シクロアルキル；
を表し；
Ｒ^３ａは、
－ ハロゲン；
－ Ｃ_１－５－アルキル；
－ Ｃ_１－３－フルオロアルキル；
－ Ｃ_１－３－フルオロアルコキシ；
－ Ｃ_３－５－シクロアルキル；又は、
－ １－（Ｃ_１－３－フルオロアルキル）－Ｃ_３－５－シクロアルキル；
を表し；
Ｒ^３ｂは、
－ 水素；又は、
－ ハロゲン；
を表し；
Ｒ^４は、
－ Ｃ_１－４－アルキルであって、未置換であるか；１個の置換基により置換され、上記置換基が、ヒドロキシ又はＣ_１－３－アルキル－アミノから選択されるか；又は、２個の
置換基により置換され、第１の置換基がヒドロキシを表し、第２の置換基がＣ_１－フルオロアルキルを表す、Ｃ_１－４－アルキル；又は、
－ －Ｌ－Ｃｙ（
－－ －Ｌ－は、直接結合又は－ＣＨ_２－を表し；
－－ Ｃｙは、窒素又は酸素から選択される１個の環ヘテロ原子を任意で有するＣ_３－７－シクロアルキルを表し、Ｃｙは、独立に、未置換であるか；又は、
－－－ １個の
－－－－ ヒドロキシ；
－－－－ オキソ；
－－－－ Ｃ_１－４－アルキル；
－－－－ －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ（Ｒ^Ａは、Ｃ_１－３－アルキル又はヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキルを表す。）；又は、
－－－－ Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ；
により置換されるか；又は、
－－－ ２個の置換基により置換され、第１の置換基がオキソを表し、かつ第２の置換基がＣ_１－３－アルキルを表すか；又は、２個の置換基により置換され、第１の置換基がヒドロキシを表し、かつ第２の置換基がＣ_１－３－アルキル－カルボニルを表し；
－－ 又は、Ｃｙは飽和５～８員架橋二環式炭化水素環系を表し、Ｃｙは、独立に、１個の置換基により置換され、上記置換基は、
－－－ ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル；又は、
－－－ －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ（Ｒ^Ｂは、
－－－－ ヒドロキシ；
－－－－ －ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、独立に、水素又はＣ_１－３－アルキルを表すか；又は、Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジニルを形成する。）；又は、
－－－－ Ｃ_１－３－アルコキシ；
を表す。）；
から選択され；
－－ 又は、Ｃｙは、窒素又は酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリールを表す。）；
を表し；かつ
Ｒ^５は、
－ Ｃ_１－４－アルキル；
－ ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル；
－ Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_１－３－アルキル；
－ Ｃ_３－７－シクロアルキル；
－ Ｃ_１－３－フルオロアルキル；
－ Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル；又は、
－ Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ－Ｃ_１－３－アルキル；
を表すか；
又は、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合するトリアゾリル環と一緒に、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル又は６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イルを形成する。）。

【請求項2】

ＱがＣＨを表し；
Ｒ^１が、
－ Ｃ_１－３－アルキル；
を表し；
Ｒ^２が、
－ 水素；
－ Ｃ_１－４－アルキル；
－ ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル；又は、
－ Ｃ_１－３－フルオロアルキル；
を表し；
Ｒ^３ａが、
－ ハロゲン；
－ Ｃ_１－５－アルキル；
－ Ｃ_１－３－フルオロアルキル；
－ Ｃ_１－３－フルオロアルコキシ；
－ Ｃ_３－５－シクロアルキル；又は、
－ １－（Ｃ_１－３－フルオロアルキル）－Ｃ_３－５－シクロアルキル；
を表し；
Ｒ^３ｂが、
－ 水素；
を表し；
Ｒ^４が、
－ Ｃ_１－４－アルキルであって、１個の置換基により置換され、上記置換基が、ヒドロキシ又はＣ_１－３－アルキル－アミノから選択されるか；又は、２個の置換基により置換され、第１の置換基がヒドロキシを表し、第２の置換基がＣ_１－フルオロアルキルを表す、Ｃ_１－４－アルキル；又は、
－ －Ｌ－Ｃｙ（
－－ －Ｌ－は直接結合又は－ＣＨ_２－を表し；
－－ Ｃｙは、窒素又は酸素から選択される１個の環ヘテロ原子を任意に有するＣ_３－７－シクロアルキルを表し、Ｃｙは、独立に、未置換であるか；又は、
－－－ １個の
－－－－ ヒドロキシ；又は、
－－－－ －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ（Ｒ^ＡはＣ_１－３－アルキルを表す。）；
により置換されるか；
－－ 又は、Ｃｙは飽和５～８員架橋二環式炭化水素環系を表し、Ｃｙは、独立に、１個の置換基により置換され、上記置換基は、
－－－ ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル；又は、
－－－ －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ（Ｒ^Ｂは、
－－－－ ヒドロキシ；又は、
－－－－ Ｃ_１－３－アルコキシ；
を表す。）；
から選択され；
－－ 又は、Ｃｙは、１個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールを表す。）；
を表し；
Ｒ^５が、
－ Ｃ_１－４－アルキル；
－ ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル；
－ Ｃ_３－７－シクロアルキル；又は、
－ Ｃ_１－３－フルオロアルキル；
を表す；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^３ａが、Ｃ_１－５－アルキル又はＣ_１－３－フルオロアルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^２が、Ｃ_１－４－アルキル又はヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキルを表す、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^４が、
－ Ｃ_１－４－アルキルであって、１個のヒドロキシにより置換されるか；又は、２個の置換基により置換され、第１の置換基がヒドロキシを表し、第２の置換基がＣ_１－フルオロアルキルを表す、Ｃ_１－４－アルキル；又は、
－ －Ｌ－Ｃｙ（
－－ －Ｌ－は直接結合を表し；
－－ Ｃｙは、窒素又は酸素から選択される１個の環ヘテロ原子を任意に有するＣ_３－７－シクロアルキルを表し、Ｃｙは、独立に、未置換であるか；又は、
－－－ １個の
－－－－ ヒドロキシ；又は、
－－－－ －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ（Ｒ^ＡはＣ_１－３－アルキルを表す。）；
により置換されるか；
－－ 又は、Ｃｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル又はビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルを表し、Ｃｙは、独立に、１個の置換基により置換され、上記置換基は、
－－－ ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル；又は、
－－－ －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ（Ｒ^Ｂは、
－－－－ ヒドロキシ；又は、
－－－－ Ｃ_１－３－アルコキシ；
を表す。）；
から選択され；
－－ 又は、Ｃｙはピリジニルを表す。）；
を表す；
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^５が、Ｃ_１－４－アルキル又はＣ_３－７－シクロアルキルを表す、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

ａ） 基

【化2】

が、３－メチル－アゼチジン－３－イル、１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル、１－イソプロピル－３－メチル－アゼチジン－３－イル、１－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－アゼチジン－３－イル又は１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－メチル－アゼチジン－３－イルを表し；
ｂ） 基

【化3】

が、４－ブロモ－フェニル、４－エチル－フェニル、４－（ｎ－プロピル）－フェニル、４－イソプロピル－フェニル、４－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル、４－シクロプロピル－フェニル、４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－フェニル、４－トリフルオロメトキシ－フェニル又は４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニルを表し；
ｃ） 基

【化4】

が、５－（１－シクロプロピル－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（１－ヒドロキシ－１－トリフルオロメチル－エチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（４－メトキシカルボニル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（１－メチル－１－メチルアミノ－エチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（１－ヒドロキシ－シクロブチル－メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（４－カルボキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロヘキシル－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－メチル－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－エチル－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－イソプロピル－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロペンチル－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－５－テトラヒドロピラ
ン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロブチル－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－イソプロピル－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（３－（ヒドロキシメチル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－イソプロピル－５－（３－（ヒドロキシメチル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（４－ヒドロキシ－テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－イソプロピル－５－（４－ヒドロキシ－テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（Ｎ－アセチル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－イソプロピル－５－（Ｎ－アセチル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル又は５－（１－シクロプロピル－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イルを表す；請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

ヒドロキシ基を担持する不斉炭素原子が式（ＩＩ）に示す絶対配置を有する；請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【化5】

【請求項9】

（Ｒ）－（４－ブロモ－フェニル）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－メタノール；
（Ｒ）－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ
－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－トリフルオロメトキシ－フェニル）－メタノール；（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－エチル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－プロピル－フェニル）－メタノール；
トランス－４－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－シクロヘキサノール；
（Ｒ）－２－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－１，１，１－トリフルオロ－プロパン－２－オール；
４－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（１－メチル－１－メチルアミノ－エチル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
１－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イルメチル）－シクロブタノール；
４－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロヘキシル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－｛５－［１－メチル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－メタノール；
２－［３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾール－１－イル］－エタノール；
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－｛５－［１－エチル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－｛５－［１－イソプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロペンチル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロブチル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－［５－（１－シクロプロピル－５－ピリジン－３－イル－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル］－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－（４－シクロプロピル－フェニル）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－メタノール；
２－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－プロパン－２－オール；
２－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－プロパン－２－オール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－｛５－［５－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
４－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－テトラヒドロ－ピラン－４－オール；
４－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－テトラヒドロ－ピラン－４－オール；
１－［４－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－ピペリジン－１－イル］
－エタノン；
１－［４－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－ピペリジン－１－イル］－エタノン；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１－イソプロピル－３－メチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－［１－（２，２－ジフルオロ－エチル）－３－メチル－アゼチジン－３－イル］－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
２－｛３－［（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－イル｝－エタノール；又は、
２－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－（３－メチル－アゼチジン－３－イル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－プロパン－２－オール；
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（３－フルオロ－４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
４－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－２－フルオロ－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－トランス－シクロヘキサノール；
４－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－２－メチル－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－トランス－シクロヘキサノール；
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－［５－（１－イソプロピル－５－プロピル－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル］－メタノール；
４－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－１－メチル－ピペリジン－２－オン；
Ｎ－［４－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－トランス－シクロヘキシル］－アセタミド；
１－［４－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－ピペリジン－１－イル］－２－ヒドロキシ－エタノン；
４－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ
－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－４－メチル－ピペリジン－２－オン；
４－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－ピペリジン－２－オン；
１－［４－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－イル］－エタノン；
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－｛５－［１－（２－メトキシ－エチル）－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－メタノール；
（Ｒ）－（１－シクロプロピル－３－メチル－アゼチジン－３－イル）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
Ｎ－｛２－［３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾール－１－イル］－エチル｝－アセタミド；又は、
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－｛６－［１－イソプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリダジン－４－イル｝－メタノール；
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物を有し、さらに少なくとも１種の薬学的許容される担体を有する、医薬組成物。

【請求項12】

医薬として使用するための請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

炎症性／自己免疫疾患、病態又は障害の予防又は治療において使用するための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項14】

癌の予防又は治療において使用するための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

炎症性／自己免疫疾患、病態又は障害；又は癌の予防又は治療のための方法であって、薬学的に有効な量の請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物を、当該予防又は治療を必要とする対象に投与することを有する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び、当該受容体の調節により改善される種々の疾患、病態又は障害の治療又は予防におけるＣＣＲ６受容体調節剤としてのそれらの使用に関する。さらに、本発明は、１又は２種以上の式（Ｉ）の化合物を有する医薬組成物及び当該化合物の製造方法等の関連した側面に関する。

【背景技術】

【0002】

ケモカイン受容体は、ペプチド性ケモカインリガンドを認識し、結合するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーを有する。ケモカイン受容体及びそれらのリガンドの主な機能は、定常状態（ｓｔｅａｄｙ ｓｔａｔｅ）において、並びに、感染又は炎症に関連して、リンパ器官及び組織へ、及び、リンパ器官及び組織からの白血球のトラフィッキング（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）を引き起こすことである。加えて、ケモカインシグナル伝達イベントは、免疫細胞の表面上のインテグリン分子の活性化を引き起こして、活性化した内皮への強い接着を可能にし、血液から炎症組織への遊走を促進することができる（Ｍｏｎｔｒｅｓｏｒ Ａ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍ．、２０１２；Ｍｅｉｓｓｎｅｒ Ａ、Ｂｌｏｏｄ、２００３）。ケモカイン受容体６（ＣＣＲ６、別名、ＢＮ－１、Ｃ－Ｃ ＣＫＲ－６、ＣＤ１９６、ＣＫＲＬ３、ＣＭＫＢＲ６、ＤＣＲ２、ＤＲＹ６、ＧＰＲ２９、ＧＰＲＣＹ４、ＳＴＲＬ２２）は、主にエフェクターＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞上で発現するＧＰＣＲであるが、Ｂ細胞、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ）（Ｔｒｅｇ）、未成熟樹状細胞（ｉｍｍａｔｕｒｅ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ）（ＤＣ）及び３型自然リンパ球系細胞（ｔｙｐｅ ３ ｉｎｎａｔｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌｓ）（ＩＬＣ３）上にも存在する（Ｃｕａ ＤＪ、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０年７月；１０（７）：４７９－８９．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｉ２８００）。ＣＣＲ６は、ケモカインＣＣＬ２０（ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド２０（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（Ｃ－Ｃ ｍｏｔｉｆ）ｌｉｇａｎｄ２０）に結合する（Ｇｒｅａｖｅｓ ＤＲ、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１９９７年９月１５日；１８６（６）：８３７－４４．ｄｏｉ：１０．１０８４／ｊｅｍ．１８６．６．８３７．）。ＣＣＬ２０は、マクロファージ炎症性タンパク質３ａ（ＭＩＰ－３ａ）、肝および活性化調節ケモカイン（ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）（ＬＡＲＣ）又はＥｘｏｄｕｓ－１とも呼ばれる（Ｓｃｈｕｔｙｓｅｒ Ｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ． ２００３年１０月；１４（５）：４０９－２６．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｓ１３５９－６１０１ （０３）０００４９－２）。ＣＣＲ６／ＣＣＬ２０相互作用は腸管粘膜における液性応答（ｈｕｍｏｒａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を規定し、小腸粘膜におけるリンパ球恒常性に必要である（Ｃｏｏｋ ＤＮ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２０００年５月；１２（５）：４９５－５０３．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｓ１０７４－７６１３（００）８０２０１－０）。定常状態条件下において、ＣＣＲ６及びＣＣＬ２０は腸管におけるＩｇＡの産生を制御しており、パイエル板（Ｐｅｙｅｒ’ｓ ｐａｔｃｈｅｓ）で発現しているＣＣＬ２０が、ＣＣＲ６＋ｌｇＡ＋Ｂ細胞を粘膜にガイドし、分泌型ＩｇＡが腸管内腔内に放出される（Ｌｉｎ ＹＬ、Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１７；８：８０５．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１７．００８０５；Ｒｅｂｏｌｄｉ Ａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１６年５月１３日；３５２（６２８７）：ａａｆ４８２２．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｆ４８２２）。炎症条件下では、ＣＣＬ２０の発現は、内皮及び上皮細胞の両方において（Ｈａｒｐｅｒ ＥＧ、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００９年９月；１２９（９）：２１７５－８３．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２００９．６５；ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１５；１０（１１）：ｅ０１４１７１０．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１４１７１０）及び
組織線維芽細胞において（Ｈａｔｔｏｒｉ Ｔ、Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ．２０１５；２０１５：４３６０６７．ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１５／４３６０６７）、ＩＬ－１７Ａ、ＴＮＦａ及びＩＬ－１ｂを含む炎症促進性サイトカインにより強く上方制御されている。インターロイキン（ＩＬ）－１７Ａの発現は、転写因子ＲＯＲｇｔを発現する細胞に限定される（Ｃｅｌｌ．２００６年９月２２日；１２６（６）：１１２１－３３．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２００６．０７．０３５）。ＩＬ－１７Ａの発現は、ヒトＴ細胞上のＣＣＲ６の発現とともに分離されていることが示された（Ｓｉｎｇｈ ＳＰ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８年１月１日；１８０（１）：２１４－２１．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１８０．１．２１４；Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７年６月；８（６）：６３９－４６．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｉ１４６７）。ＣＣＲ６はＲＯＲｇｔの標的遺伝子としても記述され（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１７；１２（８）：ｅ０１８１８６８．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１８１８６８；Ｓｋｅｐｎｅｒ Ｊ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４年３月１５日；１９２（６）：２５６４－７５．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１３０２１９０）、従って、ＲＯＲｇｔ＋細胞種におけるＩＬ－１７ＡとＣＣＲ６の共発現の説明がつく。

【0003】

先行技術中の特定の開示が、ＣＣＲ６の調節に関連するものとみなされるかもしれない。例えば、Ｔａｗａｒａｉｓｈｉａら（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌｕｍｅ ２８、Ｉｓｓｕｅ １８、２０１８、３０６７－３０７２頁、ＩＳＳＮ ０９６０－８９４Ｘ、ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２０１８．０７．０４２）は、選択的ＣＣＲ６阻害剤としての一連のベンゼンスルホニル－アミノシクロヘキサン誘導体を開示する。ＣＮ１０３５８８６９７は、ＣＣＲ６アンタゴニストとしてのスルホンアミド誘導体、及び、自己免疫疾患、炎症、乾癬、多発性硬化症又は癌等のＣＣＲ６－介在疾患の治療におけるそれらの使用を教示する。ＷＯ２０１４／０７５５８０は、ケモカイン受容体を標的とするためのアウリントリカルボン酸（ａｕｒｉｎｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の使用を記述する。ＷＯ２０１５／０８４８４２は、ＣＣＲ６関連疾患の治療において使用してよい特定のスルホンアミドを教示する。ＷＯ２０１７／０８７６０７、ＷＯ２０１０／１３１１４５、ＷＯ２０１３／０６１００４、ＷＯ２０１３／０６１００５、ＷＯ２０１９／０３６３７４及びＷＯ２０２０／０５８８６９は、ケモカイン／ＣＣＲ６関連疾患の治療において使用するための特定のシクロブテンジオンを提供する。ＷＯ２０１９／１３６３７０は、特定のタイプの乾癬の治療法を教示する。ＷＯ２０１９／１４７８６２は、ケモカイン調節剤として使用してよいアゼチジン誘導体を提案する。ＷＯ２０２１２１９８４９は、特定のＣＣＲ６受容体調節剤に関する。

【0004】

さらに、ＷＯ１９９９／４３６６４は、抗炎症及び鎮痛特性を有する特定のピロリジノンを開示する。ＷＯ２０１９／１０５９１５においては、ＭＡＧＬ阻害剤として使用してよい特定の複素環化合物が提供される。ＷＯ２０１５／０５７６２６、ＵＳ２０１５／０１０５３６６、ＷＯ２０１４／０６２６５８、ＷＯ２０１５／０５７２０５及びＴａｎｉｓ ＶＭら、（Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１９年６月１５日；２９（１２）：１４６３－１４７０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２０１９．０４．０２１）は、関節リウマチ又は乾癬の治療に使用してよいＲＯＲｙｔ受容体の調節剤に関する。ＷＯ０３／０２２８０８は、殺虫剤として使用するための特定のアゼチジン誘導体を提案する。ＷＯ２００８／１０３４２６及びＷＯ２００７／０２２３５１は、ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用な特定の四級アンモニウム化合物を開示する。ＷＯ２００６／１３６８３０は、プロテインキナーゼ阻害剤としての特定のヘテロアリール－アルキルアミンを教示する。ＷＯ９１／１３３５９は、複素環コリン作動性賦活剤を提案する。ＵＳ３４５８６３５は、うつ病の治療に使用してよい特定のピロリジンを教示する。ＧＢ１３０４６５０は鎮痙性ピロリジンを開示する。ＵＳ３４７９３７０、ＵＳ３
４８９７６９、ＵＳ３４９９００２、ＵＳ３５４２８０７及びＵＳ３６５１０８５は、鎮痛／鎮静活性を有する特定のピロリジンに関する。

【0005】

本発明のＣＣＲ６調節剤は、単独で又は組み合わせて、下記の疾患又は障害の治療又は予防に有用であると考えられる：関節リウマチ（ＲＡ）は関節の慢性炎症を引き起こし、ケモカインは、炎症細胞による炎症を起こした滑膜の浸潤を制御する。ＲＡは、ＣＣＬ２０の放出の増大及びそれに続く炎症を起こした関節へのＣＣＲ６＋Ｔ細胞の動員を特徴とする。ＣＣＬ２０は、ＲＡの関節液中で多く発現している（Ｈｉｒｏｔａ、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２００７年１１月２６日；２０４（１２）：２８０３－１２．ｄｏｉ：１０．１０８４／ｊｅｍ．２００７１３９７；Ｍａｔｓｕｉ Ｔ、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１年７月；１２５（１）：１５５－６１．ｄｏｉ：１０．１０４６／ｊ．１３６５－２２４９．２００１．０１５４２．ｘ）。ＲＡの患者においては、炎症を起こした滑膜中でＣＣＲ６＋Ｔｈ細胞が見出されており、早期ＲＡの患者では、末梢血ＣＣＲ６＋Ｔｈ細胞の比率の増大が見出されている（ｖａｎ Ｈａｍｂｕｒｇ ＪＰ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１年１月；６３（１）：７３－８３．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｒｔ．３００９３；Ｌｅｉｐｅ Ｊ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１０年１０月；６２（１０）：２８７６－８５．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｒｔ．２７６２２；Ｎｉｓｔａｌａ Ｋ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００８年３月；５８（３）：８７５－８７．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｒｔ．２３２９１）。ＣＣＬ２０の産生は、ＲＡ患者由来の滑膜培養組織（ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｅｘｐｌａｎｔｓ）又は線維芽細胞様滑膜細胞において、ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－１ｂ及びＩＬ－１７による刺激の後、上方制御されることが知られている（Ｍａｔｓｕｉ Ｔ、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１年７月；１２５（１）：１５５－６１．ｄｏｉ：１０．１０４６／ｊ．１３６５－２２４９．２００１．０１５４２．ｘ；Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１年１１月１５日；１６７（１０）：６０１５－２０．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１６７．１０．６０１５；Ｃｈｅｖｒｅｌ Ｇ、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２００２年８月；６１（８）７３０－３．ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｒｄ．６１．８．７３０）。ＲＡ滑膜中でＣＣＲ６＋Ｂ細胞が報告されており、抗原提示、自己抗体産生及び／又は炎症性サイトカイン産生により発病に寄与する。さらに、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）はＲＡに対する有効な治療法であり（Ｃｏｈｅｎ ＳＢ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００６年９月；５４（９）：２７９３－８０６．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｒｔ．２２０２５）、このことは、ＲＡの発病におけるＣＣＲ６＋Ｂ細胞の役割を支持している。加えて、ＣＣＲ６－欠損マウスは、ｌｇＧ１依存メモリーＢ細胞応答不全を有する（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５年１月１５日；１９４（２）：５０５－１３．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１４０１５５３）。前臨床げっ歯類モデルにより、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）モデルにおける関節炎症の重篤度がＣＣＲ６欠損マウスでは低いことが示された。コラーゲン特異抗体の産生が、ＣＣＲ６欠損マウスでは、野生型マウスに比べて減少していることが観察され、関節炎症もまた減少した（Ｊ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１８年１１月；２２（１１）：５２７８－５２８５．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｃｍｍ．１３７８３）。さらに、ＣＣＲ６＋細胞の枯渇はＳＫＧ関節炎の重篤度を減少させた（Ｈｉｒｏｔａ Ｋ、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２００７年１１月２６日；２０４（１２）：２８０３－１２．ｄｏｉ：１０．１０８４／ｊｅｍ．２００７１３９７）。

【0006】

強直性脊椎炎患者の末梢血ではＣＣＲ６＋Ｔｈ１７が増大している（Ｓｈｅｎ Ｈ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００９年６月；６０（６）：１６４７－５６．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｒｔ．２４５６８）。循環インターロイキン－１７－分泌インターロイキン－２３受容体－陽性γ／δ Ｔ細胞が、活動性（ａｃｔｉｖｅ）強直性脊椎炎の患者においても報告された（Ｋｅｎｎａ ＴＪ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１２年５月；６４（５）：１４２０－９．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｒｔ．３３５０７
）。セクキヌマブ（Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ）、ＩＬ－１７Ａ阻害剤、が強直性脊椎炎（ＡＳ）において有効であることが示された（Ｂａｅｔｅｎ Ｄ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１５年１２月２４日；３７３（２６）：２５３４－４８．ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１５０５０６６）。メモリーＢ細胞上のＣＤ３２Ｂの発現はＡＳにおいて増大しており、疾患活動性と関連していた。さらに、ＡＳ患者の滑膜コンパートメント（ｓｙｎｏｖｉａｌ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）内では、ＣＣＲ６^＋細胞傷害性Ｔ細胞及びＣＤ３２Ｂ^＋メモリーＢ細胞が大幅に増大していた（Ｓｕｅｕｒ Ａ、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１９年１１月２０日；ＰＭＩＤ：３１８２０７２５）。

【0007】

乾癬はありふれた自己免疫皮膚疾患である。Ｔｈ１７－関連サイトカインの役割が臨床的に検証され、乾癬性炎症におけるそれらの役割が確認されている（Ｐａｕｌ Ｃ、Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１５年６月；２９（６）：１０８２－９０．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｄｖ．１２７５１）。ＩＬ－１７Ｒ遮断抗体（ブロダルマブ（ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、ＡＭＧ ８２７）が、乾癬の臨床症状を減少させ、乾癬患者の皮膚生検においてＣＣＬ２０の発現を減少させることも示された（Ｐａｐｐ ＫＡ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１２年３月２９日；３６６（１３）：１１８１－９．ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１１０９０１７）。また、ＩＬ－２３中和抗体（グセルクマブ（ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ））が、乾癬性炎症を減少させるのに有効であることが示された（Ｒｅｉｃｈ Ｋ、Ｌａｎｃｅｔ．２０１９年９月７日；３９４（１０２０１）：８３１－８３９．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１９）３１７７３－８）。ＣＣＲ６欠損マウスにおいては、ＩＬ－２３の皮内注射後において乾癬状皮膚病変が進行しなかった（Ｈｅｄｒｉｃｋ ＭＮ、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００９年８月；１１９（８）：２３１７－２９．ｄｏｉ：１０．１１７２／ｊｃｉ３７３７８）。低分子ＣＣＲ６アンタゴニストが、アルダラ（Ａｌｄａｒａ）及びＩＬ－３６ａ－注射マウス乾癬モデルにおいて有効であることも示された（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＪＪ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１９年３月１５日；２０２（６）：１６８７－１６９２．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１８０１５１９；Ｃａｍｐｂｅｌｌ
ＪＪ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７年１１月１日；１９９（９）：３１２９－３１３６．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１７００８２６）。さらに、ＣＣＲ６欠損マウスは、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）誘発耳介腫脹から保護されていることが示された（Ｙｕ Ｓ、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２０１９年２月；１３９（２）：４８５－４８８．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｉｄ．２０１８．０７．０３６）。

【0008】

抗ＣＣＲ６中和抗体は、マウスにおいて、アルダラ誘発耳介腫脹に対する有効性をも示した（Ｒｏｂｅｒｔ Ｒ、ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２０１７年８月３日；２（１５）：ｅ９４８２１。２０１７年８月３日にオンラインで公表 ｄｏｉ：１０．１１７２／ｊｃｉ．ｉｎｓｉｇｈｔ．９４８２１）。ＣＣＲ６に結合するが、Ｔ細胞遊走を阻害する操作された（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）ジスルフィド結合ＣＣＬ２０二量体が、乾癬のＩＬ－２３依存マウスモデルにおいて、皮膚腫脹を減少させることが示された（Ｇｅｔｓｃｈｍａｎ ＡＥ、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１７年１１月２１日；１１４（４７）：１２４６０－１２４６５．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１７０４９５８１１４）。すなわち、これらのデータは、上皮及び真皮のＣＣＬ２０産生、ＣＣＲ６＋Ｔ細胞の炎症を起こした乾癬皮膚への強い動員、ＩＬ－２３によるそれらの活性化並びにそれらのＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－２２の発現からなる正のフィードバックが、乾癬性皮膚病変において発症性のＴｈ１７応答を駆動することを示している。従って、ＣＣＲ６の阻害は、乾癬を治療するための有力な治療手段であると認識されている（Ｈｅｄｒｉｃｋ ＭＮ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１０年９月；１４（９）：９１１－２２．ｄｏｉ：１０．１５１７／１４７２８２２２．２０１０．５０４７１６；Ｍａｂｕｃｈｉ Ｔ、Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ．２０１２年１月；
６５（１）：４－１１．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｄｅｒｍｓｃｉ．２０１１．１１．００７）。ＣＣＲ６の発現は、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）患者の滑膜において上方制御されていることが示された（Ｄｏｌｃｉｎｏ Ｍ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１５年６月１８日；１０（６）：ｅ０１２８２６２．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１２８２６２）。ＰｓＡ患者の滑液から単離されたＩＬ－１７Ａ及びＧＭ－ＣＳＦ発現ＣＤ４＋Ｔ細胞もＣＣＲ６を発現していた（Ａｌ－Ｍｏｓｓａｗｉら、Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１７年１１月１５日；８（１）：１５１０．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１４６７－０１７－０１７７１－２）。ＰｓＡ患者の滑液において、ＣＣＬ２０が大幅に上方制御されていることが示された（Ｍｅｌｉｓ Ｌ、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１０年３月；６９（３）：６１８－２３．ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｒｄ．２００９．１０７６４９）。

【0009】

酒さ（ｒｏｓａｃｅａ）を含むさらなる炎症性皮膚障害において、炎症を起こした皮膚でＣＣＬ２０のレベルが大幅に上昇していることが示された（Ｂｕｈｌ Ｔ、ＪＩＤ、２０１５）。

【0010】

ＣＣＲ６及びＣＣＬ２０は、活動性クローン病（ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）において大幅に上昇している（Ｓｋｏｖｄａｈｌら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１５年１１月４日；１０（１１）：ｅ０１４１７１０．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１４１７１０）。腸細胞（ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅ）のＣＣＬ２０産生の上昇が、過敏性腸症候群（ＩＢＤ）における結腸上皮へのリンパ球動員において重要な役割を担っていることが提唱されている（Ｋｗｏｎ ＪＨ、Ｇｕｔ．２００２年１２月；５１（６）：８１８－２６．ｄｏｉ：１０．１１３６／ｇｕｔ．５１．６．８１８）。ＣＣＬ２０及びＣＣＲ６の発現は、ＵＣ患者から切除した直腸の組織学的重症度とも相関する。慢性ＵＣにおけるＣＣＬ２０発現は、病理検査後において、急性ＵＣの場合よりも高い（Ｕｃｈｉｄａ Ｋ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｒｅｓ Ｐｒａｃｔ．２０１５；２０１５：８５６５３２．ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１５／８５６５３２）。健常対照と比較して、ＵＣの患者のＰＢＭＣにおいて、ＣＣＬ２０の発現は有意に上方制御されていた。スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）及びＧＣで処理したＵＣ群は、ＰＢＭＣにおけるＣＣＬ２０発現の減少を示し、これは疾患の回復を伴った。ＴＮＦα又はＩＬ－１β－誘発ＣＣＬ２０分泌は、ヒト腸上皮細胞株のスルファサラジン及び／又はＧＣ処理により顕著に減少した（Ｌｅｅ Ｈ Ｊ、２ Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．２００５年１２月；１１（１２）：１０７０－９．ｄｏｉ：１０．１０９７／０１．ｍｉｂ．００００１８７５７６．２６0４３．ａｃ）。ＣＣＲ６の欠乏は、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）で処理して慢性炎症を誘発したマウスにおいて、腸病理の減少を引き起こした（Ｖａｒｏｎａ Ｒ、Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３年１０月；３３（１０）：２９３７－４６．ｄｏｉ：１０．１００２／ｅｊｉ．２００３２４３４７）。

【0011】

ＣＣＲ６を発現するＴｈ１７細胞は、ドライアイ疾患（ｄｒｙ ｅｙｅ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＤＥＤ）（眼球表面（ｏｃｕｌａｒ ｓｕｒｆａｃｅ）の炎症状態であり、角膜穿孔を引き起こすことがある。）を介在する重要なエフェクターであることが示された。ＤＥＤマウスモデルにおいて、ＣＣＬ２０を抗体により中和すると、眼球表面へのＴｈ１７動員が減少し、臨床成績が改善した（Ｄｏｈｌｍａｎ ＴＨ、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２０１３年６月１２日；５４（６）：４０８１－９１．ｄｏｉ：１０．１１６７／ｉｏｖｓ．１２－１１２１６）。従って、ＣＣＲ６／ＣＣＬ２０系の阻害が、ＤＥＤを治療するための治療メカニズムとして提案された。

【0012】

ＣＣＲ６発現が、多発性硬化症（ＭＳ）患者の脳脊髄液から単離したＴ細胞について記述されている（ｖａｎ Ｌａｎｇｅｌａａｒ Ｊ、Ｂｒａｉｎ、２０１８年５月１日；１４１（５）：１３３４－１３４９．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｂｒａｉｎ／ａｗｙ０６９
）。ＣＣＲ６発現は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において、炎症を起こしたＣＮＳに浸潤するＴ細胞上でも見られた（Ｍｏｎｙ ＪＴ、Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１４；８：１８７．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｎｃｅｌ．２０１４．００１８７）。さらに、ＣＣＬ２０遺伝子多形性がＭＳ患者コホートと関連していることが示された（Ｅｌ Ｓｈａｒｋａｖら、Ｇｅｎｅ．２０１９年２月１５日；６８５：１６４－１６９．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｇｅｎｅ．２０１８．１１．００６）。前臨床データはＣＣＲ６がＥＡＥの発症に重要であることを示した（Ｒｅｂｏｌｄｉ Ａ、Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９年５月；１０（５）：５１４－２３．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｉ．１７１６）。この知見は後の研究により確認されており、すなわち、ＣＣＲ６欠損マウスは疾患の誘発に抵抗性であり、重症度のピークが減少することが示された。同じ研究において、ｈＣＣＬ２０のワクチン接種によりホストマウスにおいて抗マウスＣＣＬ２０応答が生じ、これは臨床スコアを十分に減少させた（Ａｂｒａｈａｍ Ｍ、Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７年１０月；１８３：３１６－３２４．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｌｉｍ．２０１７．０９．０１８）。しかしながら、ＥＡＥ発症におけるＣＣＲ６の役割については矛盾するデータがある（Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２００９年８月１８日；２１３（１－２）：９１－９．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｎｅｕｒｏｉｍ．２００９．０５．０１１）。ＥＡＥの重症度及び組織病理は、最初の臨床症状の際に抗ＣＣＬ２０を注射した後、有意に減少した（Ｋｏｈｌｅｒ ＲＥ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３年６月１５日；１７０（１２）：６２９８－３０６．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１７０．１２．６２９８）。抗ＣＣＲ６中和抗体が、マウスにおけるＥＡＥの重症度を減少させることが示された（Ｒｏｂｅｒｔ Ｒ、ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２０１７年８月３日；２（１５）：ｅ９４８２１．２０１７年８月３日にオンラインで公表。ｄｏｉ：１０．１１７２／ｊｃｉ．ｉｎｓｉｇｈｔ．９４８２１）。ＩＬ－６及びＩＬ－１７は、マウスアストロサイトのＣＣＬ２０の発現を増大させる（Ｍｅａｒｅｓ ＧＰ、Ｇｌｉａ．２０１２年５月；６０（５）７７１－８１．ｄｏｉ：１０．１００２／ｇｌｉａ．２２３０７）。

【0013】

胚中心（ＧＣ）形成の動態及びＢ細胞応答にＣＣＲ６及びＣＣＬ２０が影響を与えることが提唱されており、ＣＣＲ６は、マウス及びヒト胚中心の両者におけるマーカーメモリーＢ細胞前駆体であると考えられる（Ｓｕａｎ Ｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２０１７年１２月１９日；４７（６）：１１４２－１１５３．ｅ４．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｍｍｕｎｉ．２０１７．１１．０２２）。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者の抹消Ｂ細胞において、ナイーブ（ｎａｉｖｅ）、プレ－ＧＣ、ＧＣ／形質細胞及びメモリーＢ細胞上のＣＣＲ６の発現は増大していた（Ｌｅｅ ＡＹＳ、Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１７年６月；３６（６）：１４５３－１４５６．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１００６７－０１７－３６５２－３）。ＣＤ４＋ＣＣＲ６＋細胞もまたＳＬＥ患者の疾患重症度に寄与するかもしれず、抗ＤＮＡ＋ＳＬＥ患者において増大することが示されており、これは疾患重症度及び赤血球沈降速度と相関する（Ｚｈｏｎｇ Ｗ、ＰｅｅｒＪ．２０１８；６：ｅ４２９４．ｄｏｉ：１０．７７１７／ｐｅｅｒｊ．４２９４）。

【0014】

原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ）の患者の唾液腺におけるＣＣＲ６の発現の増大が示された［Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０２０年３月；９１（３）：ｅ１２８５２．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｓｊｉ．１２８５２］。ＣＣＬ２０ｍＲＮＡ発現の増大傾向も観察された。健常対照（ＨＣ）と比較した場合の、ｐＳＳの患者の血液循環におけるＣＣＲ６＋Ｔｈ細胞（ＣＣＲ９－及びＣＣＲ９＋の両方）の有意な減少が示された［Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０２０年３月；９１（３）：ｅ１２８５２．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｓｊｉ．１２８５２］。

【0015】

自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）の動物モデルにおいて、抗ＴＮＦ－αの投与は肝ＣＣＬ２０発現を抑制した。抗ＣＣＬ２０を投与されたマウスはＡＩＨの減少を示した。さらに、Ｔ
ＮＦα刺激は肝細胞におけるＣＣＬ２０発現を増強した。これらの知見は、ＴＮＦαが、肝ＣＣＬ２０発現の上方制御を介したＡＩＨの誘発に必須であることを示唆しており、これによりＣＣＲ６＋Ｔ細胞が動員され、発症を駆動する（Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３年１月；１４６（１）：１５－２５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｌｉｍ．２０１２．１０．００８）。

【0016】

本発明のＣＣＲ６調節剤は、単独で又は組み合わせて、後部ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、消化管内のアレルギー性疾患、Ｉ型糖尿病及び子宮内膜症を含む自己免疫疾患又は障害の治療又は予防に有用であると考えられる（Ｍｅｄｉｃｉｎａ（Ｋａｕｎａｓ）．２０１８年１１月１６日；５４（５）．ｄｏｉ：１０．３３９０／ｍｅｄｉｃｉｎａ５４０５００８８）。ＣＣＲ６調節剤はまた、単独で又は組み合わせて、ＩＬ－１７Ａレベルの上昇が記録されている眼球表面の疾患の治療に有用であり、このような疾患には、マイボーム腺機能不全；ＧＶＨＤ、移植片対宿主病；自己免疫性角膜炎、糸状角膜炎、関節リウマチを伴うドライアイ症候群；全身性疾患を伴わないドライアイ症候群；スティーブンス・ジョンソン症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）が含まれる（Ｊ Ｋｏｒｅａｎ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．２０１１年７月；２６（７）：９３８－４４．ｄｏｉ：１０．３３４６／ｊｋｍｓ．２０１１．２６．７．９３８）。

【0017】

本発明のＣＣＲ６調節剤は、単独で又は組み合わせて、悪性疾患の治療又は予防に有用であると考えられる。ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＣＣＲ６ノックアウト動物、ＣＣＬ２０リガンド処理又は抗体を用いたＣＣＲ６／ＣＣＬ２０系の調節が、単剤として、又は、癌の予防若しくは治療のための（特にＰＤ１及び／又はＰＤＬ１遮断等の）免疫療法と組み合わせて、実験的疾患モデルにおいて腫瘍の増殖及び転移工程を変化させることが示された。

【0018】

悪性腫瘍の治療のためにこの系を調節する治療の可能性は、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又は低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）によるＣＣＲ６又はＣＣＬ２０のサイレンシングを用いて、腫瘍マウスモデルにおいて記述されている。具体的には、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（Ｍｙ－Ｌａ細胞）のマウスモデルにおいて、Ａｂｅらは、ＣＣＲ６標的ｓｉＲＮＡの投与が、対照動物と比較した場合、動物の生存を延長させたことを報告している（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１７年１月３１日；８（５）７５７２－７５８５．ｄｏｉ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．１３８１０．）。別のアプローチを用いて、Ｉｔｏらは、ＣＣＲ６サイレンシングｓｉＲＮＡコンストラクトを有するＴリンパ腫細胞（Ｍｙ－Ｌａ）を注射したマウスが、対照細胞を注射したマウスよりも有意に長く生存することを示した（Ｂｌｏｏｄ．２０１４年３月６日；１２３（１０）：１４９９－５１１．ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１３－０９－５２７７３９．）。Ｚｈｕ及び共同研究者らは、ｓｈＲＮＡにより癌細胞中のＣＣＲ６をサイレンスすると、１組の結腸直腸癌細胞株を皮下注射したマウスの腫瘍結節の平均体積及び重量が減少することを示した（ＰＭＩＤ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ Ｍｏｌ Ｂａｓｉｓ Ｄｉｓ．２０１８年２月；１８６４（２）：３８７－３９７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｂａｄｉｓ．２０１７．１０．０３３．）。患者由来神経膠芽腫細胞株を用いた神経膠芽腫異種移植モデル（ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｄｅｌ）において、ＣＣＲ６発現をサイレンスするｓｈＲＮＡコンストラクトを有する細胞を注射したマウスは、対照細胞を注射したものよりも長く生存した。加えて、組織学及び免疫組織化学的検査により、対照腫瘍と比較して、ＣＣＲ６標的ｓｈＲＮＡを有する神経膠腫細胞により形成された腫瘍ははるかに小さく、腫瘍血管形成が有意に低下していることが明らかになった。すなわち、これらのデータは、ＣＣＲ６シグナル伝達が、リンパ腫、直腸結腸腫瘍及び神経膠芽腫を含む悪性腫瘍の発癌能を増強するという概念をさらに支持するものである（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１８年６月；３７（２３）：３０７０－３０８７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３８８－０１８－０１８２－７．）。具体的には、ＣＣＲ６ノックアウト動物を用
いた腫瘍形成におけるＣＣＲ６／ＣＣＬ２０系の関与が文献に報告された。結腸直腸癌（ＣＲＣ）のＣＭＴ９３マウスモデルにおいて、野生型動物と比較して、ＣＣＲ６を欠損するマウスの腫瘍では、Ｔ調節性細胞（Ｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｃｅｌｌｓ）の浸潤が完全に阻害された。報告されたデータはさらに、腫瘍浸潤性Ｔ調節性細胞の腫瘤へのホーミング及びトラフィッキングが、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてケモカイン受容体ＣＣＲ６に依存することを示唆している（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、２０１１年４月２９日；６（４）：ｅ１９４９５．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００１９４９５．）。Ｎａｎｄｉらによれば、自発的腸腫瘍形成（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ）のマウスモデルにおいて［ＡＰＣＭＩＮ／＋マウス、大腸ポリポーシス（ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ｃｏｌｉ）（ＡＰＣ）遺伝子における突然変異に対しヘテロ接合性］、ＣＣＲ６を欠損するマウスでは自発的腸腫瘍形成の発生が低下していた（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４；９（５）：ｅ９７５６６．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００９７５６６．）。

【0019】

腫瘍形成におけるＣＣＲ６／ＣＣＬ２０系の潜在的役割は、組み換えＣＣＬ２０ケモカインの投与によっても示された。具体的には、結腸直腸癌（ＣＭＴ９３細胞）のマウスモデルにおいて、Ｌｉｕらは、組み換えマウスＣＣＬ２０で処理したマウスにおいて、腫瘍サイズが、ＰＢＳ対照と比較して有意に増大することを示し、これは、結腸直腸癌の増殖及び発症におけるＣＣＬ２０の重要な役割を示唆している（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１１年４月２９日；６（４）：ｅ１９４９５．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００１９４９５．）。

【0020】

具体的には、中和ＣＣＬ２０抗体を用いて、腫瘍促進におけるＣＣＲ６／ＣＣＬ２０系の潜在的役割がマウスモデルを用いた文献中に示されている。Ｉｋｅｄａ及び共同研究者らは、特異的皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）マウスモデルを使用した。このモデルにおいて、動物はＣＴＣＬ細胞の多臓器への転移により死ぬ。しかしながら、中和ＣＣＬ２０抗体の投与により、異種移植を受けた（ｘｅｎｏｇｒａｆｔｅｄ）マウスの生存が有意に延びた（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６年３月２２日；７（１２）：１３５６３－７４．ｄｏｉ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．６９１６．）。Ｌｅｅ及び共同研究者らは、転移性乳癌のマウスモデルにおいて（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞をヌードマウスの左心室内に注射した。）、抗ＣＣＬ２０抗体の投与が、ヒトにおける疾患において乳癌の主要な転移部位の１つである骨転移の発生を予防したことを記述した（Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１７年８月２９日；７（１）：９６１０．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９８－０１７－０９０４０－４．）。上咽頭癌のヒト化マウスモデルにおいて、Ｍｒｉｚａｋらは、抗ＣＣＬ２０モノクローナル抗体をマウスに注射した場合、シャム処置（ｓｈａｍ ｔｒｅａｔｅｄ）動物と比較して、Ｔ調節性細胞の腫瘍内への動員が有意に減少することを観察した（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２０１５年１月；１０７（１）：３６３．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｊｎｃｉ／ｄｊｕ３６３．）。加えて、肝細胞癌（Ｈｅｐａ１－６細胞）のマウスモデルにおいて、抗ＣＣＬ２０抗体を用いて免疫応答性マウスのＣＣＬ２０活性を遮断すると、腫瘍発生が低減し、腫瘍増殖及び遠位の転移が抑制された。さらに、著者らは、このマウスモデルにおいて、ＣＣＬ２０の中和に伴い、腫瘍血管新生が有意に阻害されたことを報告した（Ｈｅら、ＰＭＩＤ ２８５６００６３－Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７；７（５）：１１５１－１１６３．）。同じマウスモデルを用いて、抗ＣＣＬ２０中和抗体の投与は、Ｔ調節性細胞、特にＣＣＲ６陽性Ｔ調節性細胞の腫瘍内への浸潤を顕著に減少させ、腫瘍の増殖を有意に減少させた。マウスを抗ＰＤＬ－１抗体で併用処理すると、抗腫瘍活性はさらに増強された。すなわち、これらのデータは、ＣＣＬ２０遮断が、Ｔ調節性細胞の腫瘍への動員を阻害することにより、肝細胞癌のマウスモデルにおいて抗ＰＤ－Ｌ１抵抗性を抑制することができることを示唆する（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２０１９年７月；７０（１）：１９８－２１４．ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｅｐ．３０５９３．）。

【0021】

具体的には、腫瘍転移におけるＣＣＲ６／ＣＣＬ２０系の潜在的役割が文献に記述されている。Ｄｅｌｌａｃａｓａｇｒａｎｄｅらは、形質細胞腫瘍のマウスモデルにおいて、（マウス形質細胞腫瘍（ＭＯＰＣ３１５）のｓ．ｃ．注射による）原発腫瘍の腫瘍細胞と比較して、肝臓に播種された腫瘍細胞が機能性ＣＣＲ６を過剰発現することを報告した。同じ著者らは、正常肝と比較して、ＣＣＲ６が、結腸、甲状腺及び卵巣癌の細小肝転移（ｓｍａｌｌ ｌｉｖｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）において過剰発現していることを見出した（Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３年６月；５７（６）：５３４－４４．ｄｏｉ：１０．１０４６／ｊ．１３６５－３０８３．２００３．０１２６３．ｘ．）。

【0022】

さらに、本発明のＣＣＲ６調節剤は、単独で又は組み合わせて、ＣＣＲ６及び／又はＣＣＬ２０の発現が、疾患進行及び標準的治療への抵抗性と相関する癌の治療又は予防に有用であると考えられる。具体的には、膨大な数の癌について、ＣＣＲ６発現の疾患進行との相関が文献に記述されている。例えば、腎細胞癌において、ＣＣＲ６発現は全生存の低下と相関する（Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）．２０１９年１２月３０日；１２（１）．ｄｏｉ：１０．３３９０／ｃａｎｃｅｒｓｌ ２０１００８９．）。結腸直腸癌において、ＣＣＲ６の腫瘍発現は転移と正に相関し、ＣＣＲ６の上方制御は、低い生存率、短い無病生存期間（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４；９（６）：ｅ１０１１３７．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１０１１３７．）及び低い５年全生存（Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ Ｍｏｌ Ｂａｓｉｓ Ｄｉｓ．２０１８年２月；１８６４（２）：３８７－３９７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｂａｄｉｓ．２０１７．１０．０３３．）を予見する。卵巣癌において、高いＣＣＲ６ｍＲＮＡ発現は予後の悪さとも相関する（Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０２０年３月１日；４７２：５９－６９．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１９．１２．０２４．）。ＣＣＲ６発現は直腸癌の攻撃性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ）と相関し、実際に、高レベルのＣＣＲ６タンパク質の発現は、放射線療法に対する反応者（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ）よりも、無反応者に多い（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ．２０１８年１０月；５０（４）：１２０３－１２１３．ｄｏｉ：１０．４１４３／ｃｒｔ．２０１７．５３８．）。前立腺癌におけるＣＣＲ６の発現レベルは、より進行型で攻撃的な疾患の臨床的及び病理学的特徴と相関した（Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００８年１１月；１３４（１１）：１１８１－９．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００４３２－００８－０４０３－５．）。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）において、高いＣＣＲ６発現は無病生存期間の短さと相関し、病期非依存的に疾患再発のリスクを５倍増大させる（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１１；６（９）：ｅ２４８５６．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２４８５６．）。腫瘍組織内へのＣＣＲ６陽性免疫細胞の浸潤の増大を伴う肝細胞癌患者は、予後が不良であった（Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７；７（５）：１１５１－１１６３．）。

【0023】

ＣＣＲ６と同様に、そのリガンドであるＣＣＬ２０の発現が、幾つかの適応症に対して、疾患の帰結が不良であることと相関することが報告されている。具体的には、乳癌において、ＣＣＬ２０発現の上昇は、全無病生存の低下、無転移生存率の低下と（Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１７年８月２９日；７（１）：９６１０．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９８－０１７－０９０４０－４．）、組織学的悪性度の上昇、ＫＩ６７インデックスの上昇及び腋窩リンパ節転移と有意に相関した。さらに、乳腺腫瘍のＣＣＬ２０発現は、Ｔ調節性細胞のマーカーであるＦＯＸＰ３の発現と正に相関した。腋窩リンパ節転移並びにＣＣＬ２０発現及びＦＯＸＰ３陽性Ｔ調節性細胞の同時上昇を伴う患者の全生存は最低であった（Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）．２０１９年１２月；９８（５０）：ｅ１８４０３．ｄｏｉ：１０．１０９７／ＭＤ．０００００００００００１８４０３．）。ＮＳＣＬＣにおいて、ＣＣＬ２０の発現の上昇は全生存の低下と相関した（Ｂｉｏｍｅｄ
Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１５年２月；６９：２４２－８．ｄｏｉ：１０．１０
１６／ｊ．ｂｉｏｐｈａ．２０１４．１２．００８．）（Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１５年７月１０日；３６３（１）：６０－７０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１５．０４．００５．）。ＮＳＣＬＣと同様に、ＣＣＬ２０発現の上昇を伴う肝細胞癌患者は、全生存及び無再発生存が低かった。同じ著者らは、ＣＣＬ２０発現が、腫瘍サイズ、腫瘍数、血管侵入（ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ）、腫瘍の分化及び腫瘍の再発と有意に相関したことを記述している（Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｓｕｒｇ．２０１２年４月；１６（４）：８２８－３６．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１１６０５－０１１－１７７５－４．）。ＣＣＲ６又はＣＣＬ２０単独に加えて、ＣＣＲ６／ＣＣＬ２０共発現の疾患進行との相関について文献中に記載がある。実際に、ＣＣＬ２０及びＣＣＲ６両方の過剰発現は、グレードの低い組織よりもグレードの高い神経膠腫組織で検出されており、世界保健機構（ＷＨＯ）の腫瘍グレードの上昇に従って増大した。特に、ＣＣＬ２０／ＣＣＲ６共発現を伴う神経膠腫患者は全生存が最も短かった（Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ．２０１２年１２月；２９（５）：３４９１－７．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１２０３２－０１２－０３１４－９．）。

【0024】

さらに、ＣＣＲ６及び／又はＣＣＬ２０発現は、化学療法抵抗性の増強と相関し、転移と関連する。実際に、ＣＣＬ２０の発現により、乳癌細胞の化学療法抵抗性が増大することがある（ＰＬｏＳ Ｂｉｏｌ．２０１８年７月；１６（７）：ｅ２００５８６９．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｂｉｏ．２００５８６９．）。Ｒｕｂｉｅらは、結腸直腸癌肝転移（ＣＲＬＭ）及び肝細胞癌（ＨＯＣ）のヒトサンプルにおいて、ＣＣＬ２０／ＣＣＲ６の有意な上方制御が観察された（ＲＴ－ＰＣＲ）ことを記述している。さらに、ＣＣＬ２０は、原発性ＨＣＣに比べ、結腸直腸癌肝転移において有意に過剰発現しており、これは、肝悪性腫瘍の発癌及び進行におけるＣＣＬ２０／ＣＣＲ６リガンド－受容体ペアの関与を示している（Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００６年１１月７日；１２（４１）：６６２７－３３．ｄｏｉ：１０．３７４８／ｗｊｇ．ｖ１２．ｉ４１．６６２７．）。

【0025】

本発明のＣＣＲ６調節剤は、単独で又は組み合わせて、患者のサンプル又は癌細胞株においてＣＣＲ６及び／又はＣＣＬ２０が発現又は過剰発現している疾患又は障害の治療又は予防において有用であると考えられる。具体的には、数種のタイプの癌又は癌細胞株でケモカイン受容体ＣＣＲ６が発現していることが文献に記述されている。Ｌｕ及び共同研究者らは、ＣＣＲ６発現が、喉頭癌組織において、それらの正常対照より高いことを記述している。著者らは、ＣＣＲ６が、ＴＵ２１２、Ｍ４Ｅ、Ｍ２Ｅ及びＨｅｐ－２等の汎用の喉頭癌細胞においても発現していることを報告した（Ｂｉｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１７年１月；８５：４８６－４９２ ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｉｏｐｈａ．２０１６．１１．０５５．）。悪性黒色腫の遺伝子発現データに基づいて、報告された生物学的ネットワーク（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ）とともに、ＣＣＲ６遺伝子は、免疫応答及び腫瘍増殖に関与する有用な因子として記述され、特徴づけられた（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１８；１３（１）：ｅ０１９０４４７．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１９０４４７．）。唾液腺及び甲状腺の２１のＭＡＬＴリンパ腫の全エクソーム解析により、ＣＣＲ６が発現していることが明らかになった（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１８年８月；１０３（８）：１３２９－１３３６．ｄｏｉ：１０．３３２４／ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１８．１９１６０１．）。成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）のサンプルにおいて、ＣＣＲ６の転写物が検出され、さらに、フローサイトメトリー解析により、ＣＣＲ６がタンパク質レベルで見出された（Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２００６年１０月；４７（１０）：２１６３－７３．ｄｏｉ：１０．１０８０／１０４２８１９０６００７７５５９９．）。患者由来前立腺癌サンプルにおいて、ＣＣＲ６の遺伝子発現（ｍＲＮＡ）は、隣接正常組織に比べ、腫瘍組織において有意に高かった（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ．２０１５年４月；４７（２）：３０６－１２．ｄｏｉ：１０．４１４３／ｃｒｔ．２０１４．０１５．）。ＣＣＲ
６発現は汎用癌細胞株において検出されており、実際に、Ｍａｙｓ及び共同研究者らによれば、唾液腺腺様嚢胞癌（ｓａｌｉｖａｒｙ ａｄｅｎｏｉｄ ｃｙｓｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）細胞ＳＡＣＣ－８３において、ＲＴ－ＰＣＲ遺伝子分析によれば、他のＣＣケモカイン受容体とともに、ＣＣＲ６が発現していた（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１６年８月；３６（８）：４０１３－８．）。Ｍｏｅｌｌｅｒらによれば、Ｕ２６６
１９７０、Ｕ－２６６ １９８４、Ｕ－１９５８、Ｋａｒｐａｓ ７０７、ＬＰ－１、２８ Ｌ－３６３、ＨＬ４０７Ｅ及びＨＬ４０７Ｌ．３を含む多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株において、ＣＣＲ６もまた発現していた（Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００３年１月；１７（１）：２０３－１０．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｌｅｕ．２４０２７１７．）。

【0026】

ＣＣＲ６と同様に、リガンドＣＣＬ２０が多数の腫瘍サンプル及び腫瘍細胞株において発現していることが、文献中に報告されている。例えば、Ｚｈａｎｇ及び共同研究者らは、ＮＳＣＬＣ患者のサンプルで、ＣＣＬ２０の発現は、近接組織のサンプルよりも腫瘍サンプルにおいて高いことをＲＴ－ＰＣＲを用いて示し、このことは免疫組織化学的検査を用いて、タンパク質レベルでも検証された（Ｂｉｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１５年２月；６９：２４２－８．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｉｏｐｈａ．２０１４．１２．００８．）。胆管癌サンプル及び対応する正常組織の遺伝子発現分析により、ＣＣＬ２０は、健常組織に対して悪性組織において最も顕著に過剰発現している遺伝子の１つであることが明らかになった（ＥＸＣＬＩ Ｊ．２０２０；１９：１５４－１６６．ｄｏｉ：１０．１７１７９／ｅｘｃｌｉ２０１９－１８９３．）。ＣＣＬ２０発現は、多発性骨髄腫（ＭＭ）のヒトサンプルでも報告された（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８年８月１５日；６８（１６）：６８４０－５０．ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８－５４７２．ＣＡＮ－０８－０４０２．）。さらに、Ｒｕｂｉｅｓらによれば、ＣＣＬ２０のｍＲＮＡ及びタンパク質は、ＣＣＬ２０の発現が弱い同等の正常膵臓と比べて、膵臓癌において有意に上方制御されている（８倍）（Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１０年５月
１０；８：４５．ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７９－５８７６－８－４５．）。ＣＣＬ２０は口腔扁平上皮癌（ＩＨＣ染色）においても発現しており、Ｌｅｅらは、優れた抑制活性を有するヒトＣＣＲ６＋調節性Ｔ細胞において発現が増強されていることを報告した（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７年７月１５日；１９９（２）：４６７－４７６．ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１６０１８１５．）。

【0027】

ＣＣＲ６又はＣＣＬ２０単独に加えて、ＣＣＲ６とＣＣＬ２０両方の共発現が、癌患者のサンプル及び癌細胞株について文献中に報告されている。成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫患者のサンプルにおいて（Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ及びＩＨＣタンパク質染色）（Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ．２０１４年９月；４５（３）：１２００－８．ｄｏｉ：１０．３８９２／ｉｊｏ．２０１４．２５２４．）及びＣＴＣＬにおいて、両遺伝子が発現していることが記述されている。後者においては、ＣＣＬ２０及びＣＣＲ６が、ｍＲＮＡ及びタンパク質レベルで検出された（Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１年１２月１５日；１７（２４）７５２９－３８．ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１１－１１９２．）。肝細胞癌のサンプルのトランスクリプトーム解析（ナノストリング（ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ））により、ＣＣＲ６及びＣＣＬ２０の発現が明らかになった。さらに、非腫瘍と腫瘍組織の間の走化性勾配が報告されており、ＣＣＲ６／ＣＣＬ２０系に関与するＴ調節性細胞、腫瘍関連マクロファージ及びナチュラルキラー細胞の動員工程が示唆されている（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１７年７月１８日；１１４（２９）：Ｅ５９００－Ｅ５９０９．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１７０６５５９１１４．）。同様に、Ｇｕｏ及び共同研究者らは、健常組織と比較した場合の肝細胞癌病変におけるＣＣＲ６及びＣＣＬ２０の上方制御並びに肝細胞癌細胞株におけるＣＣＲ６及びＣＣＬ２０の発現を報告した（Ｌ０２、Ｌｉ－／、Ｈｕｈ－７、ＳＮＵ－３８７、Ｈｅｐ３Ｂ）（Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ．２０１９年９月；４２（３）：１０７５－１０８９．ｄｏｉ：１０．３８９２／ｏｒ．２０１９．７２２１．）。Ｎａｎｄｉら
によれば、ヒト結腸直腸癌においては、ＣＣＬ２０及びＣＣＲ６の両方が発現している（ＩＨＣタンパク質染色）。ＮＳＣＬＣのサンプルでは、ＣＣＲ６とＣＣＬ２０の両方の発現が大幅に高いことが見出された（タンパク質及びｍＲＮＡ）（Ｏｎｃｏｌ Ｌｅｔｔ．２０１７年１２月；１４（６）：８１８３－８１８９．ｄｏｉ：１０．３８９２／ｏｌ．２０１７．７２５３）。ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法を用いると、ＣＣＬ２０及びＣＣＲ６の両ｍＲＮＡ部分が、分析したすべての膵臓癌サンプルにおいて強く発現していた。対照的に、健常膵臓ではＣＣＬ２０及びＣＣＲ６の発現は低かった（Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．１９９９年５月 １７；８１（４）：６５０－７．ｄｏｉ：１０．１００２／（ｓｉｃｉ）１０９７－０２１５（１９９９０５１７）８１：４＜６５０：：ａｉｄ－ｉｊｃ２３＞３．０．ｃｏ；２－＃．）。Ｊｉｎ及び共同研究者らは、公開されているデータセットを使用して、神経膠芽腫におけるＣＣＲ６及びＣＣＬ２０の発現を調べた。著者らは、ＧＥＯデータセット、ＧＳＥ２２２３を使用して、正常な脳と神経膠芽腫組織の間でＣＣＬ２０及びＣＣＲ６のｍＲＮＡレベルを比較した。再び、ＣＣＲ６及びＣＣＬ２０の発現レベルは、正常脳組織よりも神経膠芽腫組織において有意に高かった（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１８年６月；３７（２３）：３０７０－３０８７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３８８－０１８－０１８２－７．）。加えて、Ｗａｌｌａｃｅらは、子宮内膜腺癌培養組織及び細胞株において、ＣＣＬ２０及びその受容体ＣＣＲ６の発現が非悪性の子宮内膜と比較して高いことを観察した（ｍＲＮＡ、ＲＴ－ＰＣＲ）（Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１１年１月１日；３３１（１）：１２９－３５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｍｃｅ．２０１０．０８．０１８．）。ＣＣＬ２０／ＣＣＲ６系は、乳癌、胆管癌及び甲状腺癌において役割を担っていると考えられる。これは、ＣＣＲ６／ＣＣＬ２０遺伝子及び／又はタンパク質の発現が、患者由来乳癌細胞において（Ｍｏｌ Ｃａｒｃｉｎｏｇ．２０１６年７月；５５（７）：１１７５－８６．ｄｏｉ：１０．１００２／ｍｃ．２２３６０．）、ＨｕＣＣＴ１及びＴＦＫ－１胆管癌細胞株（）（Ｗｉｎら、ＰＭＩＤ ３２１９４３６２）（ＥＸＣＬＩ Ｊ．２０２０；１９：１５４－１６６．ｄｏｉ：１０．１７１７９／ｅｘｃｌｉ２０１９－１８９３．）並びにＴＰＣ－１、ＢＣＰＡＰ、ＦＴＣ－１３３及びＳＷ１７３６等の甲状腺癌細胞株において（Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ．２０１６年４月；３７（４）：５５６９－７５．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１３２７７－０１５－４４１８－７．）報告されているからである。さらに、本発明のＣＣＲ６調節剤は、単独で又は組み合わせて、ＣＣＲ６／ＣＣＬ２０系活性の発現及び／又は証拠が報告されている癌、又は、腫瘍微小環境内でＣＣＲ６＋調節性Ｔ細胞が確認されている癌の治療又は予防に有用であると考えられる。

【発明の概要】

【0028】

１） 本発明の一側面は式（Ｉ）の化合物に関する：

【0029】

【化1】

（式中、
Ｑは、Ｎ、ＣＨ又はＣ－Ｒ（Ｒは、ハロゲン又はＣ_１－３－アルキルを表す。）を表し；Ｒ^１は、
－ Ｃ_１－３－アルキル（特にメチル）；
を表し；
Ｒ^２は、
－ 水素；
－ Ｃ_１－４－アルキル（特に、メチル又はイソプロピル）；
－ ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル（特に２－ヒドロキシエチル）；
－ Ｃ_１－３－フルオロアルキル（特にＣ_１－フルオロアルキル；とりわけ２，２－ジフルオロエチル）；又は、
－ Ｃ_３－５－シクロアルキル；
を表し；
Ｒ^３ａは、
－ ハロゲン（特に臭素）；
－ Ｃ_１－５－アルキル（特に、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル；とりわけイソプロピル）；
－ Ｃ_１－３－フルオロアルキル（特に２，２，２－トリフルオロ－エチル）；
－ Ｃ_１－３－フルオロアルコキシ（特にＣ_１－フルオロアルコキシ；とりわけトリフルオロメトキシ）；
－ Ｃ_３－５－シクロアルキル（特にシクロプロピル）；又は、
－ １－（Ｃ_１－３－フルオロアルキル）－Ｃ_３－５－シクロアルキル（特に１－（Ｃ_１－フルオロアルキル）－Ｃ_３－５－シクロアルキル；とりわけ１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）；
を表し；
Ｒ^３ｂは、
－ 水素；又は、
－ ハロゲン；
を表し；
Ｒ^４は、
－ Ｃ_１－４－アルキルであって、未置換であるか；１個の置換基により置換され、上記置換基が、ヒドロキシ又はＣ_１－３－アルキル－アミノ（特にメチル－アミノ）から選択
されるか；又は、２個の置換基により置換され、第１の置換基がヒドロキシを表し、第２の置換基がＣ_１－フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）を表す、Ｃ_１－４－アルキル［特に、かかるＣ_１－４－アルキルは、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－メチル－１－（メチル－アミノ）－エチル又は１－ヒドロキシ－１－トリフルオロメチル－エチルを表す。］；又は、
－ －Ｌ－Ｃｙ（
－－ －Ｌ－は、直接結合（すなわち、Ｃｙは、上記トリアゾリル環に直接結合する。）又は－ＣＨ_２－（特に直接結合）を表し；
－－ Ｃｙは、窒素又は酸素から選択される１個の環ヘテロ原子を任意で有するＣ_３－７－シクロアルキルを表し（特に、かかるＣｙは、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニル；とりわけ、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン－４－イル又はピペリジン－４－イルを表す。）、Ｃｙは、独立に、未置換であるか；又は、
－－－ １個の
－－－－ ヒドロキシ；
－－－－ オキソ；
－－－－ Ｃ_１－４－アルキル；
－－－－ －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ（Ｒ^Ａは、Ｃ_１－３－アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキルを表す。）；又は、
－－－－ Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ；
により置換されるか；又は、
－－－ ２個の置換基により置換され、第１の置換基がオキソを表し、かつ第２の置換基がＣ_１－３－アルキルを表すか；又は、２個の置換基により置換され、第１の置換基がヒドロキシを表し、かつ第２の置換基がＣ_１－３－アルキル－カルボニルを表し；
－－ 又は、Ｃｙは飽和５～８員架橋二環式炭化水素環系を表し（特に、かかる環系は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル又はビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルを表す。）、Ｃｙは、独立に、（特に、当該環系の３級炭素原子において）１個の置換基により置換され、上記置換基は、
－－－ ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル（特にヒドロキシ－メチル）；又は、
－－－ －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ（Ｒ^Ｂは、
－－－－ ヒドロキシ；
－－－－ －ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、独立に、水素又はＣ_１－３－アルキルを表すか；又は、Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジニルを形成する。）；又は、
－－－－ Ｃ_１－３－アルコキシ（特にメトキシ）；
を表す。）；
から選択され；
－－ 又は、Ｃｙは、窒素又は酸素から独立に選択される１又は２個の（特に１個の）環ヘテロ原子（特に窒素）を有する５又は６員のヘテロアリール（特に６員のヘテロアリール）を表す（特に、Ｃｙはピリジニル；とりわけピリジン－３－イルを表す。）；
［特に、かかる－Ｌ－Ｃｙ基は、テトラヒドロピラン－４－イル、４－ヒドロキシ－テトラヒドロピラン－４－イル、１－ヒドロキシ－シクロブチル－メチル、４－ヒドロキシ－シクロヘキシル、ピリジン－３－イル、４－メトキシカルボニル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル、４－カルボキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル、３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル又はＮ－アセチル－ピペリジン－４－イルを表す。］。）；
を表し；かつ
Ｒ^５は、
－ Ｃ_１－４－アルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチル）；
－ ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル（特に２－ヒドロキシエチル）；
－ Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_１－３－アルキル；
－ Ｃ_３－７－シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）；
－ Ｃ_１－３－フルオロアルキル（特に２，２－ジフルオロプロピル）；
－ Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル；又は、
－ Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ－Ｃ_１－３－アルキル；
を表すか；
又は、Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合するトリアゾリル環と一緒に、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル又は６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－イルを形成する。）。

【0030】

ここに記載される定義は、態様１）～１３）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。各態様又は請求項中に明示的に別段の定義がない場合には、本明細書中に定義した基は未置換である。

【0031】

「ハロゲン」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素；特に、フッ素、塩素又は臭素を意味する。Ｒ^３ｂに対して好ましい例はフッ素である。

【0032】

「オキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、基－Ｏ－を意味する。

【0033】

「オキソ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、基＝Ｏを意味する。

【0034】

「アミノ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、基－ＮＨ_２を意味する。

【0035】

「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１～６個の炭素原子を有する、直鎖の又は分枝した飽和炭化水素鎖基を意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。Ｃ_ｘ－ｙ－アルキル基が別の置換基と組み合わせて使用される場合には、この用語は、当該置換基がＣ_ｘ－ｙ－アルキル基を介して分子の残りの部分に結合することを意味する。例えば、Ｃ_１－６－アルキル基は１～６個の炭素原子を有する。Ｃ_１－４－アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及びイソブチルである。

【0036】

「ヒドロキシアルキル（又はヒドロキシ－アルキル）」という用語は、単独で使用される場合も、又は、組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、先に定義したアルキル基を意味する。「ヒドロキシ－Ｃ_ｘ－ｙ－アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、単独で使用される場合も、又は、組み合わせて使用される場合も、アルキル基がｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したヒドロキシアルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル基は、１～
３個の炭素原子を有する、先に定義したヒドロキシアルキル基である。ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル基の例は、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル及び１－メチル－２－ヒドロキシ－エチルである。

【0037】

「フルオロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、先に定義したアルキル基を意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－フルオロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、Ｃ_１－３－フルオロアルキル基は、１～３個の炭素原子を有し、１～７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。Ｃ_１－３－フルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル及び２，２，２－トリフルオロエチルである。Ｃ_１－３－フルオロアルキル基の好ましい例は、１個の炭素原子を有し、１～３個の水素原子がフッ素で置き換えられたＣ_１－フルオロアルキル基である。かかるＣ_１－フルオロアルキル基の例は、モノ－、ジ－及びトリ－フルオロメチル；特にトリフルオロメチルである。

【0038】

「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３～７個の炭素原子（好ましくは３～６個の炭素原子）を有する、飽和単環式炭化水素環を意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ_３－６－シクロアルキル基は３～６個の炭素原子を有する。Ｃ_３－５－シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルである。Ｃ_３－７－シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。上記のシクロアルキル基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。

【0039】

「１個の環ヘテロ原子を任意で有するＣ_３－７－シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１個の炭素環原子が、酸素、窒素又は硫黄（特に酸素又は窒素）から選択されるヘテロ原子で置き換えられるか、又は、明示的に定義されるように置き換えられた、先に定義したＣ_３－７－シクロアルキル基を意味する。窒素又は酸素から選択される１個の環ヘテロ原子を任意で有するＣ_３－７－シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル及びテトラヒドロピラニル；特に、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニル；とりわけ、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルである。上記の基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。

【0040】

「Ｃ_１－３－フルオロアルキル－Ｃ_３－５－シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子が、先に定義したＣ_１－３－フルオロアルキル（特にＣ_１－フルオロアルキル）で置き換えられた、先に定義したＣ_３－５－シクロアルキル基を意味する。特に、当該Ｃ_１－３－フルオロアルキルは、分子の残りの部分への当該Ｃ_３－５－シクロアルキルの結合点において結合する。かかる基の例は、１－トリフルオロメチル－シクロプロピル、１－トリフルオロメチル－シクロブチル及び１－トリフルオロメチル－シクロペンチルである。

【0041】

「アルキル－カルボニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子が基－Ｃ（＝Ｏ）－で置き換えられた、本明細書で定義したアルキル基を意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－アルキル－カルボニル」（ｘ及びｙはそれぞれ整
数である。）という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基がｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル－カルボニル基を意味する。例えば、Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル基は、１～３個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル－カルボニル基である。かかる基の例は、アセチル、エチル－カルボニル、プロピル－カルボニル及びイソプロピル－カルボニルである。

【0042】

「アルキル－カルボニル－アミノ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子が、先に定義したアルキル－カルボニル基で置き換えられた、先に定義したアミノ基を意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－アルキル－カルボニル－アミノ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基がｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したＣ_ｘ－ｙ－アルキル－カルボニル－アミノ基を意味する。Ｃ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ基は、１～３個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル－カルボニル基である。かかるＣ_１－３－アルキル－カルボニル－アミノ基の例は、アセチル－アミノ、エチル－カルボニル－アミノ、プロピル－カルボニル－アミノ、イソプロピル－カルボニル－アミノ；特にアセチルである。

【0043】

「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子が－Ｏ－で置き換えられた、先に定義したアルキル基、すなわち、基アルキル－Ｏ－を意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルコキシ基がｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ_１－３－アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を有する、本明細書で定義したアルコキシ基である。Ｃ_１－３－アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はイソプロポキシ；特にメトキシである。

【0044】

「フルオロアルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、先に定義したアルコキシ基を意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ_１－３－フルオロアルコキシ基は、１～３個の炭素原子を有し、１～７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。Ｃ_１－３－フルオロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ及び２，２，２－トリフルオロエトキシである。

【0045】

「５又は６員のヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１～４個の環ヘテロ原子（好ましくは１～３個の環ヘテロ原子）を有する５又は６員の単環式芳香環を意味する。５員の基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル等の５員のヘテロアリール基である。６員のヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニルである。かかる５又は６員のヘテロアリール基の好ましい例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニルである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。

【0046】

「飽和５～８員架橋二環式炭化水素環系」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、２個の炭素原子を共有する２個の炭化水素環であって、両
方の環の炭素原子の総数が整数の５～８である炭化水素環を意味する。より具体的には、当該用語は、「ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキルであって、炭素原子の総数が整数の５～８であり、「ｘ」、「ｙ」及び「ｚ」のそれぞれが０より大きいビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル」［すなわち、「ｘ」、「ｙ」及び「ｚ」の合計は３～６であり；整数である「ｘ」、「ｙ」及び「ｚ」は、独立に、２個の３級炭素原子に結合する３つの架橋のそれぞれにおける炭素原子の数を降順に（ｘ＞ｙ＞ｚ）示す。］という用語により記述される化合物を意味する。かかる５～８員架橋二環式炭化水素環系の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルである。上記の環系は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。

【0047】

本特許出願において、点線として描かれる結合は、分子の残りの部分への記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基

【0048】

【化2】

は、１－Ｒ^２－３－Ｒ^１－アゼチジン－３－イルを表す。

【0049】

本発明のさらなる態様を以下に記述する：
２） 一態様は、
ＱがＣＨを表し；
Ｒ^１が、
－ Ｃ_１－３－アルキル（特にメチル）；
を表し；
Ｒ^２が、
－ 水素；
－ Ｃ_１－４－アルキル（特に、メチル又はイソプロピル）；
－ ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル（特に２－ヒドロキシエチル）；又は、
－ Ｃ_１－３－フルオロアルキル（特にＣ_１－フルオロアルキル；とりわけ２，２－ジフルオロエチル）；
を表し；
Ｒ^３ａが、
－ ハロゲン（特に臭素）；
－ Ｃ_１－５－アルキル（特に、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル；とりわけイソプロピル）；
－ Ｃ_１－３－フルオロアルキル（特に２，２，２－トリフルオロ－エチル）；
－ Ｃ_１－３－フルオロアルコキシ（特にＣ_１－フルオロアルコキシ；とりわけトリフルオロメトキシ）；
－ Ｃ_３－５－シクロアルキル（特にシクロプロピル）；又は、
－ １－（Ｃ_１－３－フルオロアルキル）－Ｃ_３－５－シクロアルキル（特に１－（Ｃ_１－フルオロアルキル）－Ｃ_３－５－シクロアルキル；とりわけ１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）；
を表し；
Ｒ^３ｂが
－ 水素；
を表し；
Ｒ^４が、
－ Ｃ_１－４－アルキルであって、１個の置換基により置換され、上記置換基が、ヒドロキシ又はＣ_１－３－アルキル－アミノ（特にメチル－アミノ）から選択されるか；又は、２個の置換基により置換され、第１の置換基がヒドロキシを表し、第２の置換基がＣ_１－フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）を表す、Ｃ_１－４－アルキル；
［特に、かかるＣ_１－４－アルキルは、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル、１－メチル－１－（メチル－アミノ）－エチル又は１－ヒドロキシ－１－トリフルオロメチル－エチルを表す。］；又は、
－ －Ｌ－Ｃｙ（
－－ －Ｌ－は直接結合（すなわち、Ｃｙは上記トリアゾリル環に直接結合する。）又は－ＣＨ_２－（特に直接結合）を表し；
－－ Ｃｙは、窒素又は酸素から選択される１個の環ヘテロ原子を任意に有するＣ_３－７－シクロアルキルを表し（特に、かかるＣｙは、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニル；とりわけ、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン－４－イル又はピペリジン－４－イルを表す。）、Ｃｙは、独立に、未置換であるか；又は、
－－－ １個の
－－－－ ヒドロキシ；又は、
－－－－ －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ（Ｒ^ＡはＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表す。）；
により置換されるか；
－－ 又は、Ｃｙは飽和５～８員架橋二環式炭化水素環系を表し（特に、かかる環系は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル又はビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルを表す。）、Ｃｙは、独立に、（特に、当該環系の３級炭素原子において）１個の置換基により置換され、上記置換基は、
－－－ ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル（特にヒドロキシ－メチル）；又は、
－－－ －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ（Ｒ^Ｂは、
－－－－ ヒドロキシ；又は、
－－－－ Ｃ_１－３－アルコキシ（特にメトキシ）；
を表す。）；
から選択され；
－－ 又は、Ｃｙは、１個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールを表す（特にＣｙはピリジニル；とりわけピリジン－３－イルを表す。）；
［特に、かかる－Ｌ－Ｃｙ基は、テトラヒドロピラン－４－イル、４－ヒドロキシ－テトラヒドロピラン－４－イル、１－ヒドロキシ－シクロブチル－メチル、４－ヒドロキシ－シクロヘキシル、ピリジン－３－イル、４－メトキシカルボニル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル、４－カルボキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル、３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル又はＮ－アセチル－ピペリジン－４－イルを表す。］。）；
を表し；
Ｒ^５が、
－ Ｃ_１－４－アルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチル）；
－ ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル（特に２－ヒドロキシエチル）；
－ Ｃ_３－７－シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）；又は、
－ Ｃ_１－３－フルオロアルキル（特に２，２－ジフルオロプロピル）；
を表す；
態様１）に従う化合物に関する。

【0050】

３） さらなる態様は、ＱがＣＨを表す、態様１）に従う化合物に関する。

【0051】

４） さらなる態様は、Ｒ^３ｂが水素を表す、態様１）に従う化合物に関する。

【0052】

５） さらなる態様は、Ｒ^２が、
－ Ｃ_１－４－アルキル（特に、メチル又はイソプロピル）；又は、
－ ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル（特に２－ヒドロキシエチル）；
を表す、態様１）～４）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0053】

６） さらなる態様は、Ｒ^２がＣ_１－４－アルキル（特にメチル）を表す、態様５）に従う化合物に関する。

【0054】

７） さらなる態様は、
Ｒ^３ａが、
－ Ｃ_１－５－アルキル（特に、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチル）；又は、
－ Ｃ_１－３－フルオロアルキル（特に２，２，２－トリフルオロ－エチル）；
を表す、態様１）～６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0055】

８） さらなる態様は、Ｒ^３ａがＣ_１－５－アルキル（特にイソプロピル）を表す、態様７）に従う化合物に関する。

【0056】

９） さらなる態様は、
Ｒ^４が、
－ Ｃ_１－４－アルキルであって、１個のヒドロキシにより置換されるか；又は、２個の置換基により置換され、第１の置換基がヒドロキシを表し、第２の置換基がＣ_１－フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）を表す、Ｃ_１－４－アルキル；又は、
－ －Ｌ－Ｃｙ（
－－ －Ｌ－は直接結合を表し（すなわち、Ｃｙは上記トリアゾリル環に直接結合する。）；
－－ Ｃｙは、窒素又は酸素から選択される１個の環ヘテロ原子を任意に有するＣ_３－７－シクロアルキルを表し（特に、かかるＣｙは、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニル；とりわけ、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン－４－イル又はピペリジン－４－イルを表す。）、Ｃｙは、独立に、未置換であるか；又は、
－－－ １個の
－－－－ ヒドロキシ；又は、
－－－－ －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ（Ｒ^ＡはＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表す。）；
により置換されるか；
－－ 又は、Ｃｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル又はビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルを表し、Ｃｙは、独立に、（特に、当該環系の３級炭素原子において）１個の置換基により置換され、上記置換基は、
－－－ ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル（特にヒドロキシ－メチル）；又は、
－－－ －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ（Ｒ^Ｂは、
－－－－ ヒドロキシ；又は、
－－－－ Ｃ_１－３－アルコキシ（特にメトキシ）；
を表す。）；
から選択され；
－－ 又は、Ｃｙは、１個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールを表す（特に、Ｃｙはピリジニル；とりわけピリジン－３－イルを表す。）。）；
を表す；態様１）～８）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0057】

１０） さらなる態様は、
Ｒ^４が、
－ －Ｌ－Ｃｙ（
－－ －Ｌ－は直接結合を表し（すなわち、Ｃｙは、上記トリアゾリル環に直接結合する。）；
－－ Ｃｙは、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニル（特に、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン－４－イル又はピペリジン－４－イル）を表し、Ｃｙは、独立に、未置換であるか；又は、
－－－ １個の
－－－－ ヒドロキシ；又は、
－－－－ －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ（Ｒ^ＡはＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表す。）；
により置換されるか；
－－ 又は、Ｃｙは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル又はビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルを表し、Ｃｙは、独立に、（特に、当該環系の３級炭素原子において）１個の置換基により置換され、上記置換基は、
－－－ ヒドロキシ－Ｃ_１－３－アルキル（特にヒドロキシ－メチル）；又は、
－－－ －Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ（Ｒ^Ｂは、
－－－－ ヒドロキシ；又は、
－－－－ Ｃ_１－３－アルコキシ（特にメトキシ）；
を表す。）；
から選択され；
－－ 又は、Ｃｙはピリジニル（特にピリジン－３－イル）を表す。）；
を表す；態様９）に従う化合物に関する。

【0058】

１１） さらなる態様は、Ｒ^５が、
－ Ｃ_１－４－アルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチル）；又は、
－ Ｃ_３－７－シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）；
［好ましくは、イソプロピル又はシクロプロピル］を表す、態様１）～１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0059】

１２） 一態様は、下記の特徴ａ）、ｂ）及び／又はｃ）の少なくとも１つ、特に２つ、とりわけすべてが存在する、態様１）～１１）のいずれか１つに従う化合物に関する：ａ） 基

【0060】

【化3】

が、３－メチル－アゼチジン－３－イル、１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル、１－イソプロピル－３－メチル－アゼチジン－３－イル、１－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－アゼチジン－３－イル又は１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－メチル－アゼチジン－３－イルを表す；
ｂ） 基

【0061】

【化4】

が、４－ブロモ－フェニル、４－エチル－フェニル、４－（ｎ－プロピル）－フェニル、４－イソプロピル－フェニル、４－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル、４－シクロプロピル－フェニル、４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－フェニル、４－トリフルオロメトキシ－フェニル又は４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニルを表す；
ｃ） 基

【0062】

【化5】

が、５－（１－シクロプロピル－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル（特にトランス－５－（１－シクロプロピル－５－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル）、５－（１－シクロプロピル－５－（１－ヒドロキシ－１－トリフルオロメチル－エチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（４－メトキシカルボニル－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（１－メチル－１－メチルアミノ－エチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（１－ヒドロキシ－シクロブチル－メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（４－カルボキシ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロヘキシル－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－メチル－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－（２－ヒドロキシエチル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－エチル－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－イソプロピル－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロペンチル－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾ
ール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロブチル－５－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－イソプロピル－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（３－（ヒドロキシメチル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－イソプロピル－５－（３－（ヒドロキシメチル）－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（４－ヒドロキシ－テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－イソプロピル－５－（４－ヒドロキシ－テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－シクロプロピル－５－（Ｎ－アセチル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル、５－（１－イソプロピル－５－（Ｎ－アセチル－ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル又は５－（１－シクロプロピル－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イルを表す。

【0063】

１３） さらなる態様は、ヒドロキシ基を担持する不斉炭素原子が式（ＩＩ）に示す絶対配置を有する、態様１）～１２）のいずれか１つに従う化合物に関する：

【0064】

【化6】

【0065】

１４） 別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１）に従う化合物に関する：（Ｒ）－（４－ブロモ－フェニル）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３
－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－メタノール；
（Ｒ）－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－トリフルオロメトキシ－フェニル）－メタノール；（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－［４－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－フェニル］－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－エチル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－プロピル－フェニル）－メタノール；
トランス－４－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－シクロヘキサノール；
（Ｒ）－２－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－１，１，１－トリフルオロ－プロパン－２－オール；
４－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸 メチルエステル；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（１－メチル－１－メチルアミノ－エチル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
１－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イルメチル）－シクロブタノール；
４－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロヘキシル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル
）－｛５－［１－メチル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－メタノール；
２－［３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾール－１－イル］－エタノール；
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－｛５－［１－エチル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－｛５－［１－イソプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロペンチル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－（２，２－ジフルオロ－プロピル）－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロブチル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－［５－（１－シクロプロピル－５－ピリジン－３－イル－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル］－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－（４－シクロプロピル－フェニル）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－メタノール；
２－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－プロパン－２－オール；
２－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－プロパン－２－オール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－｛５－［５－（３－ヒドロキシメチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
４－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－テトラヒドロ－ピラン－４－オール；
４－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピ
ル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－テトラヒドロ－ピラン－４－オール；
１－［４－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－ピペリジン－１－イル］－エタノン；
１－［４－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－ピペリジン－１－イル］－エタノン；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１－イソプロピル－３－メチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－［１－（２，２－ジフルオロ－エチル）－３－メチル－アゼチジン－３－イル］－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
２－｛３－［（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－イル｝－エタノール；又は、
２－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－（３－メチル－アゼチジン－３－イル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－プロパン－２－オール。

【0066】

１５） 別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１）に従う化合物に関する：（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（３－フルオロ－４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
４－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－２－フルオロ－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－トランス－シクロヘキサノール；
４－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－２－メチル－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－トランス－シクロヘキサノール；
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－［５－（１－イソプロピル－５－プロピル－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－ピリジン－３－イル］－メタノール；
４－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－１－メチル－ピペリジン－２－オン；
Ｎ－［４－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－トランス－シクロヘキシル］－アセタミド；
１－［４－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－ピペリジン－１－イル］－２－ヒドロキシ－エタノン；
４－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－４－メチル－ピペリジン－２－オン；
４－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－ピペリジン－２－オン；
１－［４－（５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２－イソプロピル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－イル］－エタノン；
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－｛５－［１－（２－メトキシ－エチル）－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－メタノール；
（Ｒ）－（１－シクロプロピル－３－メチル－アゼチジン－３－イル）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール；
Ｎ－｛２－［３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾール－１－イル］－エチル｝－アセタミド；又は、
（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－｛６－［１－イソプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリダジン－４－イル｝－メタノール。

【0067】

先に開示した異なる態様１）～１３）の従属関係に従って、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
２＋１、３＋１、４＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、５＋４＋１、６＋５＋１、６＋５＋２＋１、６＋５＋３＋１、６＋５＋４＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋４＋１、７＋５＋１、７＋５＋２＋１、７＋５＋３＋１、７＋５＋４＋１、７＋６＋５＋１、７＋６＋５＋２＋１、７＋６＋５＋３＋１、７＋６＋５＋４＋１、８＋７＋１、８＋７＋２＋１、８＋７＋３＋１、８＋７＋４＋１、８＋７＋５＋１、８＋７＋５＋２＋１、８＋７＋５＋３＋１、８＋７＋５＋４＋１、８＋７＋６＋５＋１、８＋７＋６＋５＋２＋１、８＋７＋６＋５＋３＋１、８＋７＋６＋５＋４＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋３＋１、９＋４＋１、９＋５＋１、９＋５＋２＋１、９＋５＋３＋１、９＋５＋４＋１、９＋６＋５＋１、９＋６＋５＋２＋１、９＋６＋５＋３＋１、９＋６＋５＋４＋１、９＋７＋１、９＋７＋２＋１、９＋７＋３＋１、９＋７＋４＋１、９＋７＋５＋１、９＋７＋５＋２＋１、９＋７＋５＋３＋１、９＋７＋５＋４＋１、９＋７＋６＋５＋１、９＋７＋６＋５＋２＋１、９＋７＋６＋５＋３＋１、９＋７＋６＋５＋４＋１、９＋８＋７＋１、９＋８＋７＋２＋１、９＋８＋７＋３＋１、９＋８＋７＋４＋１、９＋８＋７＋５＋１、９＋８＋７＋５＋２＋１、９＋８＋７＋５＋３＋１、９＋８＋７＋５＋４＋１、９＋８＋７＋６＋５＋１、９＋８＋７＋６＋５＋２＋１、９＋８＋７＋６＋５＋３＋１、９＋８＋７＋６＋５＋４＋１、１０＋９＋１、１０＋９＋２＋１、１０＋９＋３＋１、１０＋９＋４＋１、１０＋９＋５＋１、１０＋９＋５＋２＋１、１０＋９＋５＋３＋１、１０＋９＋
５＋４＋１、１０＋９＋６＋５＋１、１０＋９＋６＋５＋２＋１、１０＋９＋６＋５＋３＋１、１０＋９＋６＋５＋４＋１、１０＋９＋７＋１、１０＋９＋７＋２＋１、１０＋９＋７＋３＋１、１０＋９＋７＋４＋１、１０＋９＋７＋５＋１、１０＋９＋７＋５＋２＋１、１０＋９＋７＋５＋３＋１、１０＋９＋７＋５＋４＋１、１０＋９＋７＋６＋５＋１、１０＋９＋７＋６＋５＋２＋１、１０＋９＋７＋６＋５＋３＋１、１０＋９＋７＋６＋５＋４＋１、１０＋９＋８＋７＋１、１０＋９＋８＋７＋２＋１、１０＋９＋８＋７＋３＋１、１０＋９＋８＋７＋４＋１、１０＋９＋８＋７＋５＋１、１０＋９＋８＋７＋５＋２＋１、１０＋９＋８＋７＋５＋３＋１、１０＋９＋８＋７＋５＋４＋１、１０＋９＋８＋７＋６＋５＋１、１０＋９＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１０＋９＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１０＋９＋８＋７＋６＋５＋４＋１、１１＋１、１１＋２＋１、１１＋３＋１、１１＋４＋１、１１＋５＋１、１１＋５＋２＋１、１１＋５＋３＋１、１１＋５＋４＋１、１１＋６＋５＋１、１１＋６＋５＋２＋１、１１＋６＋５＋３＋１、１１＋６＋５＋４＋１、１１＋７＋１、１１＋７＋２＋１、１１＋７＋３＋１、１１＋７＋４＋１、１１＋７＋５＋１、１１＋７＋５＋２＋１、１１＋７＋５＋３＋１、１１＋７＋５＋４＋１、１１＋７＋６＋５＋１、１１＋７＋６＋５＋２＋１、１１＋７＋６＋５＋３＋１、１１＋７＋６＋５＋４＋１、１１＋８＋７＋１、１１＋８＋７＋２＋１、１１＋８＋７＋３＋１、１１＋８＋７＋４＋１、１１＋８＋７＋５＋１、１１＋８＋７＋５＋２＋１、１１＋８＋７＋５＋３＋１、１１＋８＋７＋５＋４＋１、１１＋８＋７＋６＋５＋１、１１＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１１＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１１＋８＋７＋６＋５＋４＋１、１１＋９＋１、１１＋９＋２＋１、１１＋９＋３＋１、１１＋９＋４＋１、１１＋９＋５＋１、１１＋９＋５＋２＋１、１１＋９＋５＋３＋１、１１＋９＋５＋４＋１、１１＋９＋６＋５＋１、１１＋９＋６＋５＋２＋１、１１＋９＋６＋５＋３＋１、１１＋９＋６＋５＋４＋１、１１＋９＋７＋１、１１＋９＋７＋２＋１、１１＋９＋７＋３＋１、１１＋９＋７＋４＋１、１１＋９＋７＋５＋１、１１＋９＋７＋５＋２＋１、１１＋９＋７＋５＋３＋１、１１＋９＋７＋５＋４＋１、１１＋９＋７＋６＋５＋１、１１＋９＋７＋６＋５＋２＋１、１１＋９＋７＋６＋５＋３＋１、１１＋９＋７＋６＋５＋４＋１、１１＋９＋８＋７＋１、１１＋９＋８＋７＋２＋１、１１＋９＋８＋７＋３＋１、１１＋９＋８＋７＋４＋１、１１＋９＋８＋７＋５＋１、１１＋９＋８＋７＋５＋２＋１、１１＋９＋８＋７＋５＋３＋１、１１＋９＋８＋７＋５＋４＋１、１１＋９＋８＋７＋６＋５＋１、１１＋９＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１１＋９＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１１＋９＋８＋７＋６＋５＋４＋１、
１１＋１０＋９＋１、１１＋１０＋９＋２＋１、１１＋１０＋９＋３＋１、１１＋１０＋９＋４＋１、１１＋１０＋９＋５＋１、１１＋１０＋９＋５＋２＋１、１１＋１０＋９＋５＋３＋１、１１＋１０＋９＋５＋４＋１、１１＋１０＋９＋６＋５＋１、１１＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、１１＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、１１＋１０＋９＋６＋５＋４＋１、１１＋１０＋９＋７＋１、１１＋１０＋９＋７＋２＋１、１１＋１０＋９＋７＋３＋１、１１＋１０＋９＋７＋４＋１、１１＋１０＋９＋７＋５＋１、１１＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１１＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１１＋１０＋９＋７＋５＋４＋１、１１＋１０＋９＋７＋６＋５＋１、１１＋１０＋９＋７＋６＋５＋２＋１、１１＋１０＋９＋７＋６＋５＋３＋１、１１＋１０＋９＋７＋６＋５＋４＋１、１１＋１０＋９＋８＋７＋１、１１＋１０＋９＋８＋７＋２＋１、１１＋１０＋９＋８＋７＋３＋１、１１＋１０＋９＋８＋７＋４＋１、１１＋１０＋９＋８＋７＋５＋１、１１＋１０＋９＋８＋７＋５＋２＋１、１１＋１０＋９＋８＋７＋５＋３＋１、１１＋１０＋９＋８＋７＋５＋４＋１、１１＋１０＋９＋８＋７＋６＋５＋１、１１＋１０＋９＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１１＋１０＋９＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１１＋１０＋９＋８＋７＋６＋５＋４＋１、１２＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋３＋１、１３＋４＋１、１３＋５＋１、１３＋５＋２＋１、１３＋５＋３＋１、１３＋５＋４＋１、１３＋６＋５＋１、１３＋６＋５＋２＋１、１３＋６＋５＋３＋１、１３＋６＋５＋４＋１、１３＋７＋１、１３＋７＋２＋１、１３＋７＋３＋１、１３＋７＋４＋１、１３＋７＋５＋１、１３＋７＋５＋２＋１、１３＋７＋５＋３＋１、１３＋７＋５＋４＋１、１３＋７＋６＋５＋１、１３＋７＋６＋５
＋２＋１、１３＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋７＋６＋５＋４＋１、１３＋８＋７＋１、１３＋８＋７＋２＋１、１３＋８＋７＋３＋１、１３＋８＋７＋４＋１、１３＋８＋７＋５＋１、１３＋８＋７＋５＋２＋１、１３＋８＋７＋５＋３＋１、１３＋８＋７＋５＋４＋１、１３＋８＋７＋６＋５＋１、１３＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１３＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋８＋７＋６＋５＋４＋１、１３＋９＋１、１３＋９＋２＋１、１３＋９＋３＋１、１３＋９＋４＋１、１３＋９＋５＋１、１３＋９＋５＋２＋１、１３＋９＋５＋３＋１、１３＋９＋５＋４＋１、１３＋９＋６＋５＋１、１３＋９＋６＋５＋２＋１、１３＋９＋６＋５＋３＋１、１３＋９＋６＋５＋４＋１、１３＋９＋７＋１、１３＋９＋７＋２＋１、１３＋９＋７＋３＋１、１３＋９＋７＋４＋１、１３＋９＋７＋５＋１、１３＋９＋７＋５＋２＋１、１３＋９＋７＋５＋３＋１、１３＋９＋７＋５＋４＋１、１３＋９＋７＋６＋５＋１、１３＋９＋７＋６＋５＋２＋１、１３＋９＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋９＋７＋６＋５＋４＋１、１３＋９＋８＋７＋１、１３＋９＋８＋７＋２＋１、１３＋９＋８＋７＋３＋１、１３＋９＋８＋７＋４＋１、１３＋９＋８＋７＋５＋１、１３＋９＋８＋７＋５＋２＋１、１３＋９＋８＋７＋５＋３＋１、１３＋９＋８＋７＋５＋４＋１、１３＋９＋８＋７＋６＋５＋１、１３＋９＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１３＋９＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋９＋８＋７＋６＋５＋４＋１、１３＋１０＋９＋１、１３＋１０＋９＋２＋１、１３＋１０＋９＋３＋１、１３＋１０＋９＋４＋１、１３＋１０＋９＋５＋１、１３＋１０＋９＋５＋２＋１、１３＋１０＋９＋５＋３＋１、１３＋１０＋９＋５＋４＋１、１３＋１０＋９＋６＋５＋１、１３＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、１３＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、１３＋１０＋９＋６＋５＋４＋１、１３＋１０＋９＋７＋１、１３＋１０＋９＋７＋２＋１、１３＋１０＋９＋７＋３＋１、１３＋１０＋９＋７＋４＋１、１３＋１０＋９＋７＋５＋１、１３＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１３＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１３＋１０＋９＋７＋５＋４＋１、１３＋１０＋９＋７＋６＋５＋１、１３＋１０＋９＋７＋６＋５＋２＋１、１３＋１０＋９＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋１０＋９＋７＋６＋５＋４＋１、１３＋１０＋９＋８＋７＋１、１３＋１０＋９＋８＋７＋２＋１、１３＋１０＋９＋８＋７＋３＋１、１３＋１０＋９＋８＋７＋４＋１、１３＋１０＋９＋８＋７＋５＋１、１３＋１０＋９＋８＋７＋５＋２＋１、１３＋１０＋９＋８＋７＋５＋３＋１、１３＋１０＋９＋８＋７＋５＋４＋１、１３＋１０＋９＋８＋７＋６＋５＋１、１３＋１０＋９＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１３＋１０＋９＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋１０＋９＋８＋７＋６＋５＋４＋１、
１３＋１１＋１、１３＋１１＋２＋１、１３＋１１＋３＋１、１３＋１１＋４＋１、１３＋１１＋５＋１、１３＋１１＋５＋２＋１、１３＋１１＋５＋３＋１、１３＋１１＋５＋４＋１、１３＋１１＋６＋５＋１、１３＋１１＋６＋５＋２＋１、１３＋１１＋６＋５＋３＋１、１３＋１１＋６＋５＋４＋１、１３＋１１＋７＋１、１３＋１１＋７＋２＋１、１３＋１１＋７＋３＋１、１３＋１１＋７＋４＋１、１３＋１１＋７＋５＋１、１３＋１１＋７＋５＋２＋１、１３＋１１＋７＋５＋３＋１、１３＋１１＋７＋５＋４＋１、１３＋１１＋７＋６＋５＋１、１３＋１１＋７＋６＋５＋２＋１、１３＋１１＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋１１＋７＋６＋５＋４＋１、１３＋１１＋８＋７＋１、１３＋１１＋８＋７＋２＋１、１３＋１１＋８＋７＋３＋１、１３＋１１＋８＋７＋４＋１、１３＋１１＋８＋７＋５＋１、１３＋１１＋８＋７＋５＋２＋１、１３＋１１＋８＋７＋５＋３＋１、１３＋１１＋８＋７＋５＋４＋１、１３＋１１＋８＋７＋６＋５＋１、１３＋１１＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１３＋１１＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋１１＋８＋７＋６＋５＋４＋１、１３＋１１＋９＋１、１３＋１１＋９＋２＋１、１３＋１１＋９＋３＋１、１３＋１１＋９＋４＋１、１３＋１１＋９＋５＋１、１３＋１１＋９＋５＋２＋１、１３＋１１＋９＋５＋３＋１、１３＋１１＋９＋５＋４＋１、１３＋１１＋９＋６＋５＋１、１３＋１１＋９＋６＋５＋２＋１、１３＋１１＋９＋６＋５＋３＋１、１３＋１１＋９＋６＋５＋４＋１、１３＋１１＋９＋７＋１、１３＋１１＋９＋７＋２＋１、１３＋１１＋９＋７＋３＋１、１３＋１１＋９＋７＋４＋１、１３＋１１＋９＋７＋５＋１、１３＋１１＋９＋７＋５＋２＋１、１３＋１１＋９＋７＋５＋３＋１、１３＋１１＋９＋７＋５＋４＋１、１３＋１１＋９＋７＋６＋５＋１、１３＋１１＋９＋７＋６＋５＋２＋１、１３
＋１１＋９＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋１１＋９＋７＋６＋５＋４＋１、１３＋１１＋９＋８＋７＋１、１３＋１１＋９＋８＋７＋２＋１、１３＋１１＋９＋８＋７＋３＋１、１３＋１１＋９＋８＋７＋４＋１、１３＋１１＋９＋８＋７＋５＋１、１３＋１１＋９＋８＋７＋５＋２＋１、１３＋１１＋９＋８＋７＋５＋３＋１、１３＋１１＋９＋８＋７＋５＋４＋１、１３＋１１＋９＋８＋７＋６＋５＋１、１３＋１１＋９＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１３＋１１＋９＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋１１＋９＋８＋７＋６＋５＋４＋１、１３＋１１＋１０＋９＋１、１３＋１１＋１０＋９＋２＋１、１３＋１１＋１０＋９＋３＋１、１３＋１１＋１０＋９＋４＋１、１３＋１１＋１０＋９＋５＋１、１３＋１１＋１０＋９＋５＋２＋１、１３＋１１＋１０＋９＋５＋３＋１、１３＋１１＋１０＋９＋５＋４＋１、１３＋１１＋１０＋９＋６＋５＋１、１３＋１１＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、１３＋１１＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、１３＋１１＋１０＋９＋６＋５＋４＋１、１３＋１１＋１０＋９＋７＋１、１３＋１１＋１０＋９＋７＋２＋１、１３＋１１＋１０＋９＋７＋３＋１、１３＋１１＋１０＋９＋７＋４＋１、１３＋１１＋１０＋９＋７＋５＋１、１３＋１１＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１３＋１１＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１３＋１１＋１０＋９＋７＋５＋４＋１、１３＋１１＋１０＋９＋７＋６＋５＋１、１３＋１１＋１０＋９＋７＋６＋５＋２＋１、１３＋１１＋１０＋９＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋１１＋１０＋９＋７＋６＋５＋４＋１、１３＋１１＋１０＋９＋８＋７＋１、１３＋１１＋１０＋９＋８＋７＋２＋１、１３＋１１＋１０＋９＋８＋７＋３＋１、１３＋１１＋１０＋９＋８＋７＋４＋１、１３＋１１＋１０＋９＋８＋７＋５＋１、１３＋１１＋１０＋９＋８＋７＋５＋２＋１、１３＋１１＋１０＋９＋８＋７＋５＋３＋１、１３＋１１＋１０＋９＋８＋７＋５＋４＋１、１３＋１１＋１０＋９＋８＋７＋６＋５＋１、１３＋１１＋１０＋９＋８＋７＋６＋５＋２＋１、１３＋１１＋１０＋９＋８＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋１１＋１０＋９＋８＋７＋６＋５＋４＋１又は１３＋１２＋１。

【0068】

上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様からの従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「６＋５＋２＋１」は、態様１）に従属する態様２）に従属する態様５）に従属する態様６）を意味し、すなわち、態様「６＋５＋２＋１」は、態様２）、５）及び６）のすべての特徴によりさらに限定された態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に相当する。

【0069】

本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、又は、そのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）～１３）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及び、医薬としての、特に以下に記載されるＣＣＲ６受容体が関与する疾患又は障害の治療における医薬としての、そのような化合物の使用に関する。

【0070】

本発明はまた、同位体標識された、特に^２Ｈ（重水素）標識された式（Ｉ）の化合物をも包含し、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に^２Ｈ（重水素）標識された式（Ｉ）の化合物及びその塩は、本発明の範囲に包含される。水素をより重い同位体^２Ｈ（重水素）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ－ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上の重水素原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、後述の方法と同様に製造してよい。

【0071】

化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、医薬組成物、疾患等をも意味することが意図されている。

【0072】

態様１）～１５）に従う式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、状況に応じて、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。

【0073】

「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ
Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。

【0074】

ここに記載される定義は、態様１）～１３）のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。

【0075】

式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上の不斉中心を有する化合物を包含してよく、それらは（Ｒ）－並びに（Ｓ）－配置で存在することができる。式（Ｉ）の化合物はさらに、１又は２以上の二重結合を有する化合物を包含してよく、それらはＺ－並びにＥ－配置で存在することができ、及び／又は、環系に置換基を有する化合物を包含してよく、それらは互いに相対的にシス（ｃｉｓ）並びにトランス（ｔｒａｎｓ）配置で存在することができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、好ましくは立体異性体が富化された形態で、特に本質的に純粋な立体異性体として存在してよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してよい。

【0076】

特定の化合物（又は包括的構造）が（Ｒ）－又は（Ｓ）－エナンチオマーとして記載される場合、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な、エナンチオマーの形態の各化合物（又は包括的構造）を意味するものと解される。同様に、ある化合物の特定の不斉中心が（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置にある、又は、特定の相対配置にあると記載される場合、そのような記載は、上記不斉中心の各配置に関し、富化された、特に本質的に純粋な形態の上記化合物を意味するものと解される。同様に、シス又はトランスの記載は、富化された、特に本質的に純粋な形態の各立体異性体を意味するものと解される。同様に、特定の化合物（又は包括的構造）がＺ又はＥ立体異性体として記載される場合（又は、ある化合物中の特定の二重結合がＺ又はＥ配置にあると記載される場合）、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な立体異性体形態の各化合物（又は包括的構造）（又は、二重結合の各配置に関して、富化された、特に本質的に純粋な形態の化合物）を意味するものと解される。

【0077】

「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／それぞれ他の立体異性体の全体に対して、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０の比率で（すなわち、少なくとも７０重量％、特に少なくとも９０重量％の純度で）存在することを意味するものと解される。

【0078】

「本質的に純粋な」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／それぞれ他の立体異性体の全体に対して、少なくとも９５重量パーセント、特に、少なくとも９９重量パーセントの純度で存在することを意味するものと解される。

【0079】

態様１）～１５）に従う式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

【0080】

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

【0081】

数値の範囲を記述するために「間」という語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。例えば：温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。

【0082】

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃の間を表す。

【0083】

先に定義した式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ６受容体の調節により改善される種々の疾患、病態又は障害の予防又は治療に有用である。ＣＣＲ６受容体が関与する、かかる疾患、病態又は障害は、炎症性及び／又は自己免疫疾患、病態又は障害並びに癌と定義してよい。

【0084】

先に定義した式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ６受容体の調節により改善される種々の疾患、病態又は障害の予防又は治療に有用である。ＣＣＲ６受容体が関与する、かかる疾患、病態又は障害は、関節リウマチ；強直性脊椎炎；脊椎関節炎；乾癬；乾癬性関節炎；酒さ等の炎症性皮膚障害；クローン病；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；ドライアイ疾患；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；シェーグレン症候群；自己免疫性肝炎；原発性硬化性胆管炎；後部ブドウ膜炎；アレルギー性結膜炎；消化管内のアレルギー性疾患；Ｉ型糖尿病及び子宮内膜症；マイボーム腺機能不全等のＩＬ－１７Ａレベルの上昇が記録されている眼球表面の疾患；ＧＶＨＤ；移植片対宿主病；自己免疫性角膜炎；糸状角膜炎；関節リウマチを伴うドライアイ症候群；全身性疾患を伴わないドライアイ症候群；スティーブンス・ジョンソン症候群；尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬（ｉｎｖｅｒｓｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症を包含する乾癬；自己免疫性角膜炎；糸状角膜炎；自己免疫性ブドウ膜炎；アレルギー性結膜炎；喘息；消化管のアレルギー性疾患；Ｔ１Ｄ；子宮内膜症；マイボーム腺機能不全；移植片対宿主病；若年性関節炎；若年性関節リウマチ；全身発症性関節リウマチ；少関節型関節リウマチ；少関節型若
年性関節リウマチ；多関節型関節リウマチ；腸炎性関節炎；若年性Ｒｅｉｔｅｒ症候群；強直性脊椎炎；若年性強直性脊椎炎；ＳＥＡ症候群；反応性関節炎（反応性関節症）；乾癬性関節症；若年性腸炎性関節炎；リウマチ性多発筋痛症；腸炎性脊椎炎（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｉｃ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）；若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）；若年性乾癬性関節炎；若年性関節リウマチ；全身発症性若年性関節リウマチ；急性膵炎；慢性膵炎；巨細胞性動脈炎；動脈硬化症；骨侵食（ｂｏｎｅ ｅｒｏｓｉｏｎ）；ｉｎｔｒａｐｅｒｏｔｏｎｅａｌ ａｂｓｃｅｓｓｅｓ；腹腔内膿瘍；及び／又は炎症性疾患からの二次骨関節炎を包含する炎症性／自己免疫疾患、病態又は障害と定義してよい。

【0085】

さらに、ＣＣＲ６受容体の調節により改善されるかかる疾患、病態又は障害は、皮膚癌、例えば、黒色腫（表在拡大型、結節性、悪性黒子及び末端黒子型黒色腫）；進行期黒色腫（ａｄｖａｎｃｅｄ ｍｅｌａｎｏｍａ）；転移性黒色腫；Ｍｅｒｋｅｌ細胞癌；カポジ肉腫；基底細胞癌；扁平上皮癌；及び光線角化症等の前癌性皮膚病変；扁平上皮及び非扁平上皮ＮＳＣＬＣ等の小細胞肺癌及び非小細胞肺癌（ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ）；胸膜肺芽腫並びに気管気管支腫瘍等を包含する肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ
ｃａｎｃｅｒ）を包含する膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；尿路上皮細胞癌；中皮腫；明細胞型ＲＣＣ；乳頭状ＲＣＣ；嫌色素性ＲＣＣ；非明細胞型ＲＣＣ；分類不能型ＲＣＣ；転移性腎細胞癌；転移性腎明細胞癌；腎実質癌（ｒｅｎａｌ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）等の腎細胞癌（ＲＣＣ）を包含する腎癌；結腸直腸癌；転移性結腸直腸癌；家族性大腸ポリポーシス（ＦＡＰ）；直腸癌；大腸癌（ｃｏｌｏｎ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；結腸直腸腺腫；結腸直腸腺癌；結腸直腸癌肝転移；遺伝性非ポリープ性結腸直腸癌；食道癌（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；進行胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；胆嚢癌；胆管癌；肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；膵臓腺癌又は膵管腺癌等の膵臓癌；膵内分泌腫瘍；を包含する消化器癌；子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ）；卵巣癌；去勢抵抗性前立腺癌を包含する前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）；脳転移、悪性神経膠腫、多形神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）、髄芽腫、髄膜腫、星状細胞腫を包含する脳腫瘍；末梢性神経外胚葉性腫瘍；乏突起星細胞腫瘍（ｏｌｉｇｏａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ ｔｕｍｏｒｓ）；乏突起神経膠腫；上衣腫瘍；退形成性星細胞膠腫（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）；毛様細胞性星状細胞腫；頭蓋咽頭腫；脊髄腫瘍；脳幹神経膠腫；中枢神経系非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍；髄芽腫；中枢神経系胚細胞腫瘍；頭蓋咽頭腫；上衣腫；神経芽細胞腫；感覚神経芽腫等の頭頸部癌；子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）；進行子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）；ｎｏｒｍａｌ－ｌｉｋｅ型、ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ型、ｃｌａｕｄｉｎ－ｌｏｗ型、ＨＥＲ２陽性、ルミナル（ｌｕｍｉｎａｌ）－Ａ、ルミナル－Ｂ及びトリプルネガティブ乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；妊娠期乳癌（ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）及び男性乳癌；を包含する乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；心臓腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫；原発性眼内Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫；胃ＭＡＬＴリンパ腫；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫；中枢神経系原発リンパ腫；セザリー症候群及びＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍマクログロブリン血症；等のリンパ腫；急性リンパ性白血病；急性骨髄性白血病；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；有毛細胞白血病；慢性骨髄性白血病；成人Ｔ細胞白血病；等の白血病；癌腫；腺癌；甲状腺乳頭癌及び甲状腺髄様癌を包含する甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫（Ｅｗｉｎｇ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）；骨肉腫等の骨癌；高悪性度骨肉腫；横紋筋肉腫；ユーイング肉腫（Ｅｗｉｎｇ ｓａｒｃｏｍａ）；骨の悪性線維性組織球腫；脊索腫；軟部組織肉腫を包含する肉腫；骨髄腫；多発性骨髄腫；陰唇癌；喉頭癌（ｌａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）；下咽頭癌（ｈｙｐｏｐｈａｒｙｎｘ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；舌癌；唾液腺癌（ｓａｌｉｖａｒｙ ｇ
ｌａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｘ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；子宮体癌；子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；精巣癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；気管支癌；基底細胞腫；奇形腫；網膜芽細胞腫；脈絡膜黒色腫；精上皮腫；軟骨肉腫；筋肉腫；脂肪肉腫；線維肉腫；形質細胞腫瘍；肝細胞癌；進行肝臓癌；消化管間質腫瘍；神経内分泌腫瘍；胆管癌；虫垂癌；消化管カルチノイド腫瘍；カルチノイド腫瘍；膵島腫瘍；小腸癌；胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）；副腎皮質癌；副甲状腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫（ｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａ）；下垂体腫瘍；陰茎癌；腎盂及び尿管癌；睾丸癌；尿道癌；Ｗｉｌｍｓ腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；卵管癌；妊娠性絨毛腫瘍；原発性腹膜癌；腟癌；外陰部癌；下咽頭癌（ｈｙｐｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）；喉頭癌（ｌａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）；乳頭腫癌（ｐａｐｉｌｌｏｍａｔｏｓｉｓ ｃａｎｃｅｒ）；口唇及び口腔癌；転移性頸部扁平上皮癌；口腔癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）；鼻咽頭癌；中咽頭癌；副鼻腔及び鼻腔及び副鼻腔癌；副甲状腺癌；咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）；喉の癌（ｔｈｒｏａｔ ｃａｎｃｅｒ）；慢性骨髄増殖性疾患；ランゲルハンス細胞組織球症；形質細胞腫瘍（ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌ ｎｅｏｐｌａｓｍ）；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性疾患；正中線癌（ｍｉｄｌｉｎｅ ｔｒａｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；ウイルス誘発腫瘍；等の癌；及び／又は；ＣＣＲ６及び／又はＣＣＬ２０介在転移、走化、細胞接着、経内皮遊走、細胞増殖及び／又は生存が関与する疾患を包含するものと定義してよい。

【0086】

特に、ＣＣＲ６受容体の調節により改善されるかかる疾患、病態又は障害は下記から選択される；
－ 炎症性／自己免疫疾患、病態又は障害（例えば、関節リウマチ；強直性脊椎炎；脊椎関節炎；乾癬；乾癬性関節炎；炎症性皮膚障害、例えば酒さ；クローン病；潰瘍性大腸炎；過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；ドライアイ疾患；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；シェーグレン症候群；自己免疫性肝炎；原発性硬化性胆管炎；尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症を包含する乾癬；自己免疫性角膜炎；糸状角膜炎；自己免疫性ブドウ膜炎；アレルギー性結膜炎；喘息；消化管のアレルギー性疾患；１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）；子宮内膜症；マイボーム腺機能不全；及び／又は移植片対宿主病）；及び／又は
－ 癌（例えば、Ｔ細胞リンパ腫及び原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を包含するリンパ腫；神経膠腫及び神経膠芽腫を包含する脳癌；トリプルネガティブ乳癌を包含する乳癌；結腸直腸癌；肝細胞癌；腎細胞癌；非小細胞肺癌及び小細胞肺癌を包含する肺癌；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；Ｍｅｒｋｅｌ細胞癌、皮膚扁平上皮癌及び悪性黒色腫を包含する黒色腫；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；扁平上皮細胞頭頸部癌を包含する頭頸部癌；ホジキンリンパ腫；子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）；子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ）；大腸がん（ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ）；消化管間質腫瘍；膵臓癌；前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；急性骨髄性白血病を包含する白血病；卵巣癌；食道癌（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）；中皮腫；神経芽細胞腫；肉腫、例えば高悪性度骨肉腫；星状細胞腫；骨髄腫；局所進行性及び転移性尿路上皮癌を包含する尿路上皮癌；ＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲ癌；直腸癌；喉頭癌（ｌａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）；唾液腺癌；多発性骨髄腫；胆管癌；口腔扁平上皮癌；甲状腺癌；及び／又は食道胃接合部癌）。

【0087】

特に、ＣＣＲ６受容体の調節により改善されるかかる疾患、病態又は障害は下記から選択される；
－ 炎症性／自己免疫疾患、病態又は障害（例えば、乾癬；乾癬性関節炎；関節リウマチ；強直性脊椎炎；脊椎関節炎；炎症性皮膚障害、例えば酒さ；クローン病；潰瘍性大腸炎；過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；ドライアイ疾患；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；シェーグレン症候群；自己免疫性肝炎；及び／又は原発性硬化性胆管炎）。特に、
かかる疾患、病態又は障害は、乾癬、乾癬性関節炎又は炎症性腸疾患であり；とりわけ、Ａ１） 乾癬若しくは乾癬性関節炎；又はＡ２） 炎症性腸疾患から選択してよく；及び／又は、
－ 癌（例えば、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）；脳癌（例えば、神経膠腫又は神経膠芽腫）；乳癌；結腸直腸癌；肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）；腎細胞癌；肺癌；及び／又は胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）。

【0088】

癌の予防又は治療に使用する場合、かかる使用は、式（Ｉ）の化合物の単剤治療剤としての使用並びに１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせた（特に、標的療法と組み合わせた）それらの使用を包含する。

【0089】

「放射線療法」（「ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ」）という用語は、癌の予防（補助療法）及び／又は治療における電離放射線の医学的使用を意味し；外部及び内部放射線療法を包含する。

【0090】

「標的療法」という用語は、特定のタイプの癌細胞又は間質細胞に作用する低分子又は抗体等の１又は２種以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防（補助療法）及び／又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の増殖や拡散に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助け（免疫療法）；又は、血管新生、腫瘍内における新しい血管の成長及び形成を阻害し；又は癌細胞に毒性物質を直接送り込んで殺す。式（Ｉ）の化合物と組み合わせるのに特に適した標的療法の例は、免疫療法、特にプログラム細胞死受容体１（ＰＤ－１受容体）又はそのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とする免疫療法である。

【0091】

免疫療法は、（ｉ） （補助刺激を含む）刺激受容体のアゴニスト、又は、（ｉｉ） Ｔ細胞に対する（補助抑制を含む）抑制性シグナルのアンタゴニストをさらに意味し、両者とも抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅を引き起こす（免疫チェックポイント制御剤（ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）と呼ばれることが多い。）。刺激性及び抑制性分子の幾つかは免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。補助刺激又は補助抑制受容体に結合する膜結合リガンドの重要なファミリーの１つはＢ７ファミリーであり、これは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＨＩ（ＰＤ－ＬＩ）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）及びＢ７－Ｈ６を含む。補助刺激又は補助抑制受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同系統のＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合するＴＮＦファミリーの分子群であり、ＣＤ４０及びＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－ＩＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－ＩＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎｌ４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴｐＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬＩＡ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡＩ、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲＩ、リンフォトキシン（Ｌｙｍｐｈｏｔｏｘｉｎ） ａ／ＴＮＦｐ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦａ、ＬＴＰＲ、リンフォトキシン ａ １ｐ２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが含まれる。

【0092】

式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、「標的療法」という用語は特に以下のような薬剤を意味する：
ａ） 上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤又はブロッキング抗体（例えば、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（
Ａｆａｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）及びセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））並びにトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）；
ｂ） ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ経路阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＧＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４７２０、ＬＧＸ８１８、ＲＧ７３０４、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ－１６２）、セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ６２４４））；
ｃ） ヤヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）（ＪＡＫ）阻害剤（例えば、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、イタシチニブ（Ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、モメロチニブ（Ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ））；
ｄ） アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ））；
ｅ） シグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）。「シグナル伝達阻害剤」は、癌細胞の正常な機能におけるシグナル経路の重要なステップの１又は２種以上を選択的に阻害することにより、アポトーシスを引き起こす薬剤である。適切なＳＴｉとしては：（ｉ） ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えば、ＳＴＩ ５７１（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ））；（ｉｉ） 上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＳＳＩ－７７４）及び抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１：１３１１－１３１８（１９９５）］及びＡｂｇｅｎｉｘ：ＡＢＸ－ＥＧＦ））；（ｉｉｉ）
ｈｅｒ－２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）（例えば、Ｌ－７４４，８３２（Ｋｏｈｌら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、１（８）：７９２－７９７（１９９５）））；（ｉｖ） Ａｋｔファミリーキナーゼ又はＡｋｔ経路の阻害剤（例えば、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（例えば、Ｓｅｋｕｌｉｃら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、６０：３５０４－３５１３（２０００）を参照。））；（ｖ） 細胞周期キナーゼ阻害剤（例えば、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）及びＵＣＮ－０１（例えば、Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｎｔｉ－Ｃａｎｅ．Ａｇｅｎｔｓ、３：４７－５６（２００３）を参照。））；及び（ｖｉ） ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２（例えば、Ｖｌａｈｏｓら、Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９：５２４１－５２４８（１９９４）参照。））が挙げられるが、これらに限定されるものではない；
ｆ） 血管新生阻害剤、特にＶＥＧＦシグナル伝達阻害剤（例えば、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ソラフェニブ又はアキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ））；
ｇ） 免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ－１２１０；ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢＡ３１７、ＰＦ－０６８０１５９１、ＭＧＡ－０１２、ＴＳＲ０４２、ＪＳ－００１、ＢＣＤ１００、ＩＢＩ－３０８、ＢＩ－７５４０９１等の抗ＰＤ１抗体；ＰＤ－１を標的とする融合タンパク質（例えばＡＭＰ－２２４）；低分子抗ＰＤ１剤（例えば、ＷＯ２０１５／０３３２９９、ＷＯ２０１５／０４４９００及びＷＯ２０１５／０３４８２０に開示される化合物）；抗ＰＤ１Ｌ抗体（例えば、ＢＭＳ－９３６５５９
、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６））；抗ＰＤＬ２抗体（例えばＡＭＰ２２４）；抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ｔｒｅｍｉｌｍｕｍａｂ）；抗リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）抗体（例えば、Ｒｅｌａｔｌｉｍａｂ（ＢＭＳ－９８６０１６）、ＩＭＰ７０１、ＩＭＰ７３１、ＭＫ－４２８０、ＩｍｍｕＦａｃｔ ＩＭＰ３２１）；抗Ｔ細胞免疫グロブリン ムチン－３（ＴＩＭ－３）抗体（例えば、ＭＢＧ４５３、ＴＳＲ－０２２）；抗Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）抗体（例えば、ＲＧ６０５８（抗ＴＩＧＩＴ、ＭＴＩＧ７１９２Ａ））；抗キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）（例えばリリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５））、ガレクチンのアンタゴニスト（例えば、ガレクチン－１、ガレクチン－９）、ＢＴＬＡ；
ｈ） ワクチン療法的アプローチ（例えば、樹状細胞ワクチン療法、ＤＮＡ、（例えば、ｇｐ１００ペプチド又はＭＡＧＥ－Ａ３ペプチドを用いた）ペプチド又はタンパク質ワクチン療法並びに組換えウイルス；
ｉ） 顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＧＶＡＸ）又はＦｍｓ－関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ－３）リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＦＶＡＸ）又はＴｏｌｌ様受容体増強ＧＭ－ＣＳＦ腫瘍ベースワクチン（ＴＥＧＶＡＸ）等の免疫調節因子を分泌するように遺伝子的に修飾された患者由来又は同種（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）（非自己）癌細胞の再導入；
ｊ） キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）改変Ｔ－細胞（例えばＣＴＬ０１９）等のＴ細胞ベース養子免疫療法；
ｋ） サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療（例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１０、インターロイキン１５、ＴＧＦ－β）；
ｌ） Ｔｏｌｌ－様レセプター（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、イミクイムド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ、グルコピラノシル脂質Ａ、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド）；
ｍ） サリドマイドアナログ（例えば、レナリドマイド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ））；
ｎ） Ｔ細胞共刺激受容体の活性化剤（例えば、抗ＣＤ１３７／４－１ＢＢ抗体（例えば、ＢＭＳ－６６３５１３／ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、Ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ（ＰＦ－０５０８２５６６）；抗ＯＸ４０／ＣＤ１３４（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー４）（例えば、ＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）、９Ｂ１２；ＭＥＤＩ６４６９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２）、抗ＯＸ４０－リガンド／ＣＤ２５２；抗グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）（例えば、ＴＲＸ５１８、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＫ－４１６６、ＢＭＳ－９８６１５６、ＢＭＳ－９８６１５３）、抗ＣＤ４０（ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー５）抗体（例えば、Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ（ＳＧＮ－４０）、ＨＣＤ１２２、ＣＰ－８７０，８９３、ＲＧ７８７６、ＡＤＣ－１０１３、ＡＰＸ００５Ｍ、ＳＥＡ－ＣＤ４０）；抗ＣＤ４０－リガンド抗体（例えばＢＧ９５８８）；抗ＣＤ２７抗体（例えばＶａｒｌｉｌｕｍａｂ）；抗ＣＤ２８抗体；抗ＩＣＯＳ抗体）；
ｏ） 二重特異性抗体又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質（ａｎｔｉｂｏｄｙ
ｍｉｍｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）等の腫瘍特異性抗原並びにＴ－細胞表面マーカーに結合する分子（例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質（ｄｅｓｉｇｎｅｄ ａｎｋｙｒｉｎ ｒｅｐｅａｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（ＤＡＲＰＩＮＳ）、二重特異性Ｔ細胞ｅｎｇａｇｅｒ（ＢＩＴＥ、例えばＡＭＧ１０３、ＡＭＧ３３０））；
ｐ） コロニー刺激因子－１受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）を標的とする抗体又は低分子量阻害剤（例えば、Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ（ＲＧ７１５５）、Ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ（ＦＰＡ－００８）、ＰＬＸ３３９７）；
ｑ） ナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤（例えば、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）に対する抗体（例えばＬｉｒｉｌｕｍａｂ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５））；
ｒ） アデノシン受容体又はアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）をアデノシンに変換するエクトヌクレオチダーゼＣＤ３９及びＣＤ７３を標的とする薬剤（例えば、ＭＥＤＩ９４４７（抗ＣＤ７３抗体）、ＰＢＦ－５０９；ＣＰＩ－４４４（アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト）；
ｓ） ＣＣＲ２又はＣＣＲ４等のケモカイン受容体に対するアンタゴニスト；
ｔ） （例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えばダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を用いて、又は、ｅｘ ｖｉｖｏ 抗ＣＤ２５ビーズ枯渇（ｅｘ ｖｉｖｏ
ａｎｔｉ－ＣＤ２５ ｂｅａｄ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）により）Ｔ調節性細胞を枯渇させ又は阻害する、又は、Ｔ細胞のアネルギー（ａｎｅｒｇｙ）若しくは疲弊（ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ）を元に戻す又は防止する、補体系ｖ）因子（ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ
ｓｙｓｔｅｍ ｖ） ａｇｅｎｔｓ）の調節剤。

【0093】

式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、免疫チェックポイント阻害剤及び、特に、ＰＤ－１受容体又はそのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とするものが好ましい。

【0094】

「化学療法」という用語は、１又は２種以上の細胞毒性抗新生物剤（「細胞毒性化学療法剤」）による癌の治療を意味する。化学療法は、放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と併用されることが多い。この用語は特に、分裂の早い（これは大抵の癌細胞の主な特性の１つである。）細胞を殺すことで作用する従来の化学療法剤を意味する。化学療法では、一度に１種の薬物（単剤化学療法）又は一度に数種の薬物（併用化学療法又は多剤化学療法）を用いうる。光への暴露によってのみ細胞毒性活性へと変化する薬物を用いる化学療法は、光化学療法又は光力学療法と呼ばれる。

【0095】

本明細書で使用する「細胞毒性化学療法剤」又は「化学療法剤」という用語は、アポトーシス又は細胞壊死を引き起こす活性な抗新生物剤を意味する。

【0096】

式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、この用語は特に、下記のような従来の細胞毒性化学療法剤を意味する：
１） アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア及びトリアゼンを包含するが、これらに限定されない。）（例えば、ウラシルマスタード、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｏ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅ－ｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンチオホスホラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）又はアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）；特にテモゾロミド；２） プラチナ製剤（例えば、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）又はオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））；３） 代謝拮抗薬（例えば、５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、６－メルカプトプリン（６－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａ
ｂｉｎｅ）又はペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ））；４） 抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン－Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ－Ｄ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン－Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ－Ｃ）又はミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ））；５） 有糸分裂阻害物質（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）又はエストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ））；又は６） トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）又はエロモテカン（ｅｌｏｍｏｔｅｃａｎ））。また、適切なのは、細胞毒性薬（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、例えば、生物学的応答調節物質（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）；増殖抑制物質（ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）；抗ホルモン療法剤（ａｎｔｉｈｏｒｍｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）；ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）；テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）；及び造血成長因子（ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ）である。

【0097】

式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、好ましい細胞毒性化学療法剤は、上記のアルキル化剤（特に、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、ダカルバジン、及び、特にテモゾロミド等のそのプロドラッグ；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけテモゾロミド）；有糸分裂阻害物質（特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけパクリタキセル）；プラチナ製剤（特に、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン）；並びにエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）及びゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）である。

【0098】

いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患、病態又は障害の予防又は治療に有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。

【0099】

本発明はまた、先に及び/又は以下に記載する化合物の薬学的に有効な量を、単独で又は他の薬理学的に有効な化合物及び/又は治療と組み合わせて、対象に投与することを有する、先に及び／又は以下に言及する疾患、病態又は障害の予防又は治療方法に関する。

【0100】

本発明の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物の投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。

【0101】

「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語の意味は、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」と理解してもよいものとする。

【0102】

式（Ｉ）の化合物の製造
本発明のさらなる側面は式（Ｉ）の化合物の製造方法である。本発明の式（Ｉ）に従う化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実験の項に記載された方法に従って；類似の方法により；又は、以下に概説する一般的反応シークエンスに従って製造することができる。以下で使用する「Ｒ^１」、「Ｒ^２」、「Ｒ^３ａ」、「Ｒ^３ｂ」、「Ｒ^４」、「Ｒ^５」及び「Ｑ」という用語は、式（Ｉ）中の対応する定義から導き出すことができ、又は、本明
細書中に明示的／黙視的に定義されている。「Ｒ」という用語は以下のスキーム中に定義されている。疑義を避けるために、当該用語の意味は、式（Ｉ）中のＱの置換基を示すために使用される用語「Ｒ」の意味とは異なってよい。本明細書で使用する他の略語は実験の項で明示的に定義されており、又は、定義される通りである。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、塩、特にその薬学的に許容される塩に変換してもよい。

【0103】

一般的製造経路：
式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ１）の中間体（ＰＧは、Ｂｏｃ等のアミン保護基を表す。）を出発物質として製造することができ、それをＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と標準的な条件下（例えば、Ｔ３Ｐ（登録商標）、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、ＲＴ）で反応させて、式（Ａ２）のワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ ａｍｉｄｅ）誘導体を得る（スキームＡ）。ｎ－ブチルリチウムの存在下、ＴＨＦ中、－７８℃付近の温度にて、Ｘが臭素等のハライドである式（Ａ３）の化合物と反応させることにより、式（Ａ４）のケトン誘導体が製造され、これは、同様に、ｎ－ヘキシルリチウムを用いて、ＴＨＦ中、－７８℃付近の温度にて、式（Ａ５）のブロモ誘導体とさらに反応させることができ、式（Ａ６）の３級アルコール中間体を与える。この段階で、キラル固定相におけるＨＰＬＣ又はＳＦＣによるキラル分離を行うことができ、エナンチオマーとして純粋な式（Ａ６）の中間体が得られる。Ｂｏｃ保護基の場合には、ＲＴ付近の温度にて、ジオキサン中、ＨＣｌで処理する等の標準的な条件下における保護基の開裂により、遊離の式（Ａ７）のＮＨ誘導体を得ることができ、置換基Ｒ^４及びＲ^５によっては、これは式（Ｉ）の最終的な実施例となることができる。ＤＩＰＥＡ若しくはＴＥＡ等の塩基の存在下又は酢酸等の酸の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ若しくはジオキサン又はその混合物等の溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、還元剤としてＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３又はＮａＢＨ_３ＣＮを用いる等の標準的な条件下で、式（Ａ７）のアミン及び式（Ａ８）のアルデヒド又は式（Ａ９）のケトンを用いて還元的アミノ化工程を行うことができ、式（Ｉ）の化合物が得られる。あるいは、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はＣｓ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶媒中、０℃～７０℃の温度にて撹拌することにより、式（Ａ７）の中間体は、Ｘがヨウ素又は臭素である式（Ａ１０）の反応物によりアルキル化することができ、式（Ｉ）の化合物を与える。さらに、Ｒ^２がシクロプロピルである式（Ｉ）の化合物は、ＡｃＯＨの存在下、ＭｅＯＨ中、ＲＴ付近の温度にて、ＮａＢＨ_３ＣＮを用いて、（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシランとのカップリングにより製造することができる。

【0104】

【化7】

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキームＢに記載の手順に従って製造することができ、式（Ａ４）のケトン及びＱがＣＨ、ＣＭｅ、ＣＦ又はＣＣｌである式（Ｂ６）のブロモシアノピリジンの、ＴＨＦ等の溶媒中の溶液は、－７８℃付近の温度にて、ｎ－ヘキシルリチウムで処理することができる。得られた式（Ｂ１）の中間体は、ＤＩＰＥＡ又はＫ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下、ＤＭＳＯ又はＥｔＯＨ等の溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、ヒドロキシルアミンで処理することにより、式（Ｂ２）のアミドキシムに変換してよい。式（Ｂ２）のアミドキシムは２種の互変異性型で存在してよく、６員のヘテロアリールの置換基は、－Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ－ＯＨ又は－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－ＯＨを表す。式（Ｂ２）のアミドキシムは、酢酸中無水酢酸を用いたアセチル化、次いで水素化（Ｐｄ／Ｃの存在下）が関与する段階的手順において、式（Ｂ３）のアミジンに変換することができる。式（Ａ６）又は（Ｉ）の化合物中のトリアゾール環の形成は、２工程のワンポット手順により行ってよく、式（Ｂ３）のアミジンは、標準的なアミドカップリング条件下（ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ）で、式（Ｂ４）のカルボン酸にカップリングすることができ、次いで、８０℃付近の高温にて、式（Ｂ５）のヒドラジンを用いて環形成が行われる。スキームＡに記載の手順に従うアゼチジン環の脱保護及びＮ－アルキル化は、この段階又はこれよりも早い段階で行うことができる。

【0105】

【化8】

Ｒ^３ａが、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－３フルオロアルキル又はＣ_３－５シクロアルキルを表す式（Ｉ）の化合物又は式（Ａ６）の中間体を得る別の方法は、Ｒ^３ａが臭素を表し、Ｒ^３ｂが水素を表す式（Ｉ）のブロモフェニル化合物又は式（Ａ６）の中間体が関与する（スキームＣ）。これは、Ｓｕｚｕｋｉ条件下（Ｐｄ触媒及びトルエン／水中の塩基）で、ＢＸが、ＢＦ_３Ｋ、Ｂｐｉｎ又はＢ（ＯＨ）_２を表し、Ｒ^３ａが、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－３フルオロアルキル又はＣ_３－５シクロアルキルを表す式（Ｃ１）のボロン種とカップリングすることができ、両者においてＲ^３ａが、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－３フルオロアルキル又はＣ_３－５シクロアルキルを表し、Ｒ^３ｂが水素を表す式（Ｉ）の化合物又は式（Ａ６）の中間体を生成させる。

【0106】

【化9】

式（Ａ５）のブロモピリジン構成要素（ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋｓ）は、スキーム
Ｄに示す手順に従って合成することができる。これらの製造は、式（Ｄ１）のアミジンを出発物質とし、スキームＢに関して既に既述したトリアゾール環形成を必要とする。

【0107】

【化10】

式（Ａ１）、（Ａ３）、（Ａ８）、（Ａ９）、（Ａ１０）、（Ｂ４）、（Ｂ５）、（Ｂ６）、（Ｃ１）、（Ｄ１）の反応物は、市販されているか、又は、公表されたプロトコルに従って合成することができる。

【0108】

式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法：例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又は、キラル固定相上のＨＰＬＣを用いて分離することができる。エナンチオマーの分離は、式（Ｉ）の化合物について、又は、それより前の段階で行ってよい。

【0109】

精製条件によって、中間体及び式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基として又はギ酸塩若しくは塩酸塩等の塩として単離してよい。状況に応じて、当業者に既知の方法を適用して遊離形態を単離してよい。

【0110】

実験の項
（本項及び明細書の前記部分で使用する）略語：
Ａｃ アセチル
ａｎａｌ 分析用
ａｎｈ 無水
ａｑ 水性
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ．－ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ ｎ－ブチル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３ メシレート［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ＣＶ カラム体積
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ 酢酸エチル
Ｅｔ エチル
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）
Ｆｌｕｏ－８－ＡＭ アセチルオキシメチル ２－［Ｎ－［２－（アセチルオキシメトキシ）－２－オキソエチル］－４－［３－（アセチルオキシメトキシ）－６－オキソキサンテン－９－イル］－２－［２－［２－［ビス［２－（アセチルオキシメトキシ）－２－オキソエチル］アミノ］フェノキシ］エトキシ］アニリノ］アセテート
ｅｑ 当量
ｇ グラム
ＨＡＴＵ （１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＫ ヒト胎児腎
Ｈｅｘ ｎ－ヘキシル
ｈ 時間
Ｈｅｐ ヘプタン
ｉＰｒ イソプロピル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー 質量分析
［Ｍ］ 分子量
Ｍ モル濃度［ｍｏｌ／Ｌ^－１］
Ｍｅ メチル
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｏｒｇ 有機
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰＧ 保護基
ｐｉｎ ピナコール
ｐｒｅｐ 分取用
ＲＴ 室温
ｒｘｎ 反応
ｓａｔ 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ｓｏｌｎ 溶液
ｔ 時間
Ｔ３Ｐ（登録商標） プロパンホスホン酸無水物
ＴＥＡ トリエチルアミン
ｔ_Ｒ 保持時間
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【0111】

Ｉ． 化学
下記の実施例は本発明の生物活性を有する化合物の製造を説明するが、その範囲を限定
するものではまったくない。

【0112】

全般： すべての温度は摂氏温度（℃）で示す。別段の記載が無い限り、反応は、アルゴン雰囲気下、ＲＴで起こり、磁気撹拌棒を備えた、火炎乾燥した（水分感受性の反応について）丸底スラスコ又は封止可能なチューブ中にて行われる。

【0113】

使用した定性分析法：
ＬＣ－ＭＳの保持時間は、下記の溶出条件を用いて得た：
Ｉ） ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：
４０℃に温度制御されたＺｏｒｂａｘ ＲＲＨＤ ＳＢ－Ａｑ、１．８μｍ、２．１ｘ５０ｍｍカラム。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．０４％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0114】

【表1】

キラルＨＰＬＣ／ＳＦＣの保持時間は、下記の溶出条件を用いて得た：
Ｉ） キラルＳＦＣ（Ａ）：
４０℃に温度制御されたＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝ＣＯ_２；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ。溶出液の流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、無勾配（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）溶媒の割合は９０％（Ａ）／１０％（Ｂ）であった。

【0115】

ＩＩ） キラルＳＦＣ（Ｂ）：
４０℃に温度制御されたＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝ＣＯ_２；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ ５０／５０／０．１。溶出液の流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、無勾配溶媒の割合は６５％（Ａ）／３５％（Ｂ）であった。

【0116】

ＩＩＩ） キラルＳＦＣ（Ｃ）：
４０℃に温度制御されたＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｄ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝ＣＯ_２；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ／ １／１。溶出液の流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、無勾配溶媒の割合は７０％（Ａ）／３０％（Ｂ）であった。

【0117】

ＩＶ） キラルＳＦＣ（Ｄ）：
４０℃に温度制御されたＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－Ｈ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝ＣＯ_２；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ ５０／５０／０．１。溶出液の流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、無勾配溶媒の割合は６５％（Ａ）／３５％（Ｂ）であった。

【0118】

Ｖ） キラルＳＦＣ（Ｅ）：
４０℃に温度制御されたＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－Ｈ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝ＣＯ_２；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ ５０／５０／０．１。溶出液の流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり
、無勾配溶媒の割合は７５％（Ａ）／２５％（Ｂ）であった。

【0119】

ＶＩ） キラルＳＦＣ（Ｆ）：
４０℃に温度制御されたＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＤ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝ＣＯ_２；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ ５０／５０／０．１。溶出液の流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、無勾配溶媒の割合は６５％（Ａ）／３５％（Ｂ）であった。

【0120】

ＶＩＩ） キラルＳＦＣ（Ｇ）：
４０℃に温度制御されたＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝ＣＯ_２；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ。溶出液の流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、無勾配溶媒の割合は９５％（Ａ）／５％（Ｂ）であった。

【0121】

ＶＩＩＩ） キラルＳＦＣ（Ｈ）：
４０℃に温度制御されたＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝ＣＯ_２；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋ＥｔＯＨ １／１。溶出液の流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出（ｒｕｎ）の時間は５ｍｉｎであり、無勾配溶媒の割合は８５％（Ａ）／１５％（Ｂ）であった。

【0122】

使用した精製方法：
使用した分取用ＬＣ－ＭＳ法：
分取用ＬＣ－ＭＳによる精製は以下に記載の条件を用いて行った。

【0123】

Ｉ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（Ｉ）：
Ｚｏｒｂａｘカラム（ＳＢ－ＡＱ、７μｍＯＢＤ、５０ｘ１５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ＝水＋０．５％ギ酸（２５％）。溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0124】

【表2】

ＩＩ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＩ）：
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、１０μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ（２５％）；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0125】

【表3】

ＩＩＩ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＩＩ）
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、１０μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ（２５％）；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0126】

【表4】

ＩＶ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＶ）
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、１０μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ（２５％）；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0127】

【表5】

Ｖ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（Ｖ）：
Ａｇｉｌｅｎｔカラム（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ａｑ、５μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0128】

【表6】

ＶＩ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＶＩ）：
Ａｇｉｌｅｎｔカラム（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ａｑ、５μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0129】

【表7】

ＶＩＩ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＶＩＩ）：
Ａｇｉｌｅｎｔカラム（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ａｑ、５μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0130】

【表8】

ＶＩＩＩ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＶＩＩＩ）：
Ａｇｉｌｅｎｔカラム（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ａｑ、５μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0131】

【表9】

ＩＸ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＸ）：
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、１０μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線勾配を使用する）：

【0132】

【表10】

Ｘ） Ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（Ｘ）：
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、１０μｍＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りであった：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍＬ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間で
は直線勾配を使用する）：

【0133】

【表11】

使用した分取用キラルＳＦＣ及びＨＰＬＣ法：
分取用キラルＳＦＣ及びＨＰＬＣによる精製は以下に記載の条件を用いて行った。

【0134】

Ｉ） ＰｒｅｐキラルＳＦＣ（Ｉ）：
４０℃に温度制御されたＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－Ｈ（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）カラムを使用した。溶出溶媒はＣＯ_２／ＭｅＯＨ ９０／１０であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で流した。

【0135】

ＩＩ） ＰｒｅｐキラルＳＦＣ（ＩＩ）：
４０℃に温度制御されたＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＤ（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）カラムを使用した。溶出溶媒はＣＯ_２／ＭｅＣＮ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ ８０：８０：０．１ ８０／２０であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で流した。

【0136】

ＩＩＩ） ＰｒｅｐキラルＳＦＣ（ＩＩＩ）：
４０℃に温度制御されたＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－Ｈ（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）カラムを使用した。溶出溶媒はＣＯ_２／ＭｅＣＮ：ＥｔＯＨ １：１ ７０／３０であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で流した。

【0137】

ＩＶ） ＰｒｅｐキラルＳＦＣ（ＩＶ）：
４０℃に温度制御されたＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－Ｈ（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）カラムを使用した。溶出溶媒はＣＯ_２／（ＭｅＣＮ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ ５０：５０：０．１） ６５／３５であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で流した。

【0138】

Ｖ） ＰｒｅｐキラルＳＦＣ（Ｖ）：
４０℃に温度制御されたＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－Ｈ（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）カラムを使用した。溶出溶媒はＣＯ_２／（ＭｅＣＮ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ ５０：５０：０．１） ７５／２５であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で流した。

【0139】

ＶＩ） ＰｒｅｐキラルＳＦＣ（ＶＩ）：
４０℃に温度制御されたＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＤ（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）カラムを使用した。溶出溶媒はＣＯ_２／（ＭｅＣＮ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ ５０：５０：０．１）
６５／３５であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で流した。

【0140】

ＶＩＩ） ＰｒｅｐキラルＳＦＣ（ＶＩＩ）：
４０℃に温度制御されたＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ－Ｈ（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）カラムを使用した。溶出溶媒はＣＯ_２／ＭｅＯＨ ９５／５であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で流した。

【0141】

ＶＩＩＩ） ＰｒｅｐキラルＳＦＣ（ＶＩＩＩ）：
４０℃に温度制御された（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）カラムを使用した。溶出溶媒はＣＯ_２／（ＭｅＣＮ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ ５０：５０：０．１） ６０／４０であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で流した。

【0142】

ＩＸ） ＰｒｅｐキラルＳＦＣ（ＩＸ）：
４０℃に温度制御されたＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＨ（５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ）カラムを使用した。溶出溶媒はＣＯ_２／５０％ＭｅＣＮ－５０％ＥｔＯＨ ８５／１５であり、１６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で６ｍｉｎ流した。

【0143】

式Ａ２の中間体の製造
Ａ２．１ ３－（メトキシ－メチル－カルバモイル）－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
１－Ｂｏｃ－３－メチルアゼチジンカルボン酸（２０ｇ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．９７ｇ）、ＤＩＰＥＡ（５４ｍＬ）及びＤＣＭ中Ｔ３Ｐ（登録商標） １．７２Ｍ（６８ｍＬ）を、水浴でＲＴに冷却しながら加えた。得られた溶液をＲＴにて２ｈ３０撹拌した後、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。相を分離し、有機層をクエン酸（１０％）及び水で洗浄した。その後、水層を１ｘＤＣＭで再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥して、２４．９ｇの表題化合物を茶色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５９．２９。

【0144】

式Ａ４の中間体の製造
ブロミドＡ３（１．３ｅｑ）のａｎｈＴＨＦ（１．６～２．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の－７８℃に冷却した溶液に、アルゴン下、内部温度を－７０℃未満に維持しながら、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２ｅｑ）を滴下により加えた（ＢｕＬｉをＨｅｘＬｉで置き換えた中間体Ａ４．６の製造を除く。）。得られた混合物を－７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。ワインレブアミドＡ２（１ｅｑ）のａｎｈＴＨＦ（０．９～１．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を、内部温度を－７０℃未満に維持しながら、滴下により加えた。得られた溶液をＲＴに温まるようにし、反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせて、塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗製物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）の充填済みカートリッジＳｆａｅｒ Ｓｉｌｉｃａ Ｄ又はＳｎａｐ ＫＰ－ＳＩＬを用い、Ｈｅｐ／ＥＡで溶出して、ＣＣにより精製した。

【0145】

【表12】

式Ａ５の中間体の製造
Ａ５．１ ３－ブロモ－５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン
ＤＭＦ（４０．２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（４．６１ｍＬ）を、５－ブロモピリジン－３－カルボキシイミドアミド（ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄａｍｉｄｅ）塩酸塩（２ｇ）、テトラヒドロピラン－４－カルボン酸（１３８７ｍｇ）及びＨＡＴＵ（３．３６ｇ）に加えた。この溶液をＲＴにて一晩撹拌した。次いでシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（１．３８ｇ）、次にＡｃＯＨ（４．６１ｍＬ）を加え、混合物を８０℃にて撹拌した。次いで、混合物をＥＡで希釈し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３、次いで水及び塩水で洗浄した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）、１１０ｇ ｓｐｈｅｒｅ ａｍｉｎｏ、Ａ：Ｈｅｐ、Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂで）；４．３ＣＶにわたって１２～５０）により精製して、１．８８ｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：３５０．９４。

【0146】

式Ａ６の中間体の製造
ケトンＡ４（１ｅｑ）及びブロミドＡ５．１（１．０～１．１ｅｑ）のａｎｈＴＨＦ（３．４～９ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の－７８℃に冷却した溶液に、アルゴン下、内部温度を－７０℃未満に維持しながら、ＨｅｘＬｉ（ヘキサン中２．３Ｍ、１．０５～１．３ｅｑ）を滴下により加えた。得られた溶液を、反応が完了するまで－７０℃未満で撹拌し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗製物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）の充填済みカートリッジＳｆａｅｒ ＫＰ－Ａｍｉｎｏ又はＳｎａｐ ＫＰ－ＳＩＬを用いて、Ｈｅｐ／ＥＡ（
Ａ６．１～Ａ６．３）又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ａ６．１５）で溶出することにより精製した。必要に応じて、ｐｒｅｐ．ＬＣ－ＭＳによるさらなる精製を方法ＩＩＩを用いて行った。Ａ６．１６をｐｒｅｐ．キラルＳＦＣ（ＩＩＩ）によりさらに精製した（キラルＳＦＣ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝２．４３ｍｉｎ、２番目に溶出する異性体）。Ａ６．２５をｐｒｅｐ．ＬＣ－ＭＳ法Ｘにより精製した。

【0147】

【表13】

中間体Ｂ３．１（１ｅｑ．）、カルボン酸（１．２ｅｑ．）、モレキュラーシーヴ（３Ａ、４５０ｍｇ／ｍｍｏｌ Ｂ３．１）及びＨＡＴＵ（１．２ｅｑ．）のＤＭＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ Ｂ３．１）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４ｅｑ．）を加えた。ＲＴにて２．５ｈ撹拌した後、カルボン酸（１．２ｅｑ．）及びＨＡＴＵ（１．２ｅｑ．）をＤＭＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ Ｂ３．１）中に予め混合した溶液を加え、混合物を中間体の形成が完了するまで、さらに１時間撹拌した。次いで、混合物に、置換ヒドラジン（１．５ｅｑ．）及びＡｃＯＨ（１０ｅｑ．）を加えた。反応液を、８５℃にて１ｈ又は中間体の変換が完了するまで撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物をＥＡで希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、下記の表に記載の条件を用いて、ｐｒｅｐ．ＬＣ－ＭＳにより精製した。

【0148】

【表14】

【0149】

【表15】

【0150】

【表16】

対応する中間体Ｂ３（１ｅｑ．）、カルボン酸（１．２ｅｑ．）、モレキュラーシーヴ（３Ａ、４５０ｍｇ／ｍｍｏｌ Ｂ３．１）及びＨＡＴＵ（１．２ｅｑ．）のＤＭＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ Ｂ３）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４ｅｑ．）を加えた。ＲＴにて１ｈ撹拌した後、出発物質の変換が不完全な場合には、カルボン酸（１．２ｅｑ．）及びＨＡＴＵ（１．２ｅｑ．）をＤＭＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ Ｂ３）中に予め混合した溶液を加え、中間体の形成が完了するまで混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、混合物に、置換ヒドラジン（１．５ｅｑ．）及びＡｃＯＨ（１０ｅｑ．）を加えた。反応液を、８５℃にて１ｈ又は中間体の変換が完了するまで撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物をＥＡで希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、下記の表に記載の条件を用いて、ｐｒｅｐ．ＬＣ－ＭＳにより精製した。

【0151】

【表17】

式Ａ７の中間体の製造
中間体Ａ６（１ｅｑ）のジオキサン（４～５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、８ｅｑ）を加えた。反応混合物をＲＴにて１～２ｈ撹拌し、蒸発乾固して、粗製の塩酸塩を得た。Ａ７．２８及びＡ７．２９の反応混合物は、蒸発乾固せずに、それぞれａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３及び１Ｎ ＮａＯＨの添加によりｐＨ８～１０に中和し、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、ＨＶで乾燥した。

【0152】

【表18】

【0153】

【表19】

【0154】

【表20】

式Ｂ１の中間体の製造
Ｂ１．１ ３－［（Ｒ）－（５－シアノ－ピリジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
フラスコに、中間体Ａ４．４（１０．０ｇ）、５－ブロモ－３－シアノピリジン（７．４９ｇ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を仕込み、混合物を－７８℃に冷却し、次いでＨｅｘＬｉのヘキサン中の溶液（２．３Ｍ、１７．８ｍＬ）を３０ｍｉｎにわたって滴下により加えた。－７８℃にて１ｈ撹拌した後、冷却バスを除き、反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌの添加によりクエンチした。ＲＴに温めた後、混合物をＥＡで希釈し、水及び塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗製物質を茶色のオイルとして得た。残渣をＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＲｅｄｉＳｅｐ ３３０ｇ ＳｉＯ_２、勾配 ２００ｍＬ／ｍｉｎにて、３０ｍｉｎにわたってＨｅｐ／ＥＡ ９：１から５：５へ）に付して、黄色の非晶質固体を得、それをｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（Ｉ）でさらに精製し、次いでＰｒｅｐキラルＳＦＣ（Ｉ）でエナンチオマーを分離して、３．２２ｇの所望の生成物（灰白色の固体）を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４２２．２８。キラルＳＦＣ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝２．２１ｍｉｎ。

【0155】

Ｂ１．２ ５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ニコチノニトリル
Ｂ１．２．１ ５－［（Ｒ）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－（３－メチル－アゼチジン－３－イル）－メチル］－ニコチノニトリル
中間体Ｂ１．１（０．５ｇ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、８．９ｍＬ）で処理した。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、蒸発乾固して、粗製の塩酸塩をベージュ色の粉末として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：３２１．９２。

【0156】

Ｂ１．２．２ ５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ニコチノニトリル
中間体Ｂ１．２．１（０．５５ｇ）のａｎｈジオキサン（２４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ）、ホルムアルデヒド（Ｈ_２Ｏの３７％溶液、０．１５ｍＬ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７４１ｍｇ）を加えた。反応混合物をＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌し、ＮａＯＨ（１Ｍ）でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗製物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）の充填済みカートリッジＳｆａｅｒ ＫＰ－Ａｍｉｎｏ Ｄを用い、ＥＡ／ＭｅＯＨで溶出して、ＣＣにより精製して、表題化合物を黄色のオイル（０．３４ｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：３３６．０９。

【0157】

Ｂ１．３ ３－［（Ｒ）－（５－シアノ－６－フルオロ－ピリジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
中間体Ｂ１．３を、中間体Ａ４．４（２．００ｇ）及び５－ブロモ－２－フルオロニコチノニトリル（１．７３ｇ）を用いて、Ｂ１．１について記載した手順に従って合成した。後処理の後、粗製物をＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＲｅｄｉＳｅｐ ３３０ｇ ＳｉＯ２、勾配 ｎＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ １００／０から６０／４０へ）、次いでｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（Ｚｏｒｂａｘカラム ＳＢ－ＡＱ、７μｍＯＢＤ、５０ｘ１５０ｍｍ、勾配
１５０ｍＬ／ｍｉｎにて、８ｍｉｎで（Ｈ_２Ｏ中０．５％ギ酸）／ＭｅＣＮ ６０／４０から２５／７５へ）で精製して、生成物をラセミ体（６３０ｍｇ）として得た。キラルＳＦＣ（方法Ｉ）によるさらなる精製により、生成物を、エナンチオマーとして純粋な白色の固体（２８２ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４０．３２。分析用キラルＳＦＣ（Ａ）：１．９９ｍｉｎ。

【0158】

Ｂ１．４ ３－［（Ｒ）－（５－シアノ－６－メチル－ピリジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
中間体Ｂ１．４を、中間体Ａ４．４（２．００ｇ）及び５－ブロモ－２－メチルニコチノニトリル（１．６８ｇ）を用いて、Ｂ１．３について記載した手順に従って合成した。後処理の後、粗製物をＣＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ＲｅｄｉＳｅｐ ２２０ｇ ＳｉＯ２、勾配 ｎＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ １００／０から５０／５０へ）、次いでｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（Ｚｏｒｂａｘカラム ＳＢ－ＡＱ、７μｍＯＢＤ、５０ｘ１５０ｍｍ、勾配 １５０ｍＬ／ｍｉｎにて、８ｍｉｎで（Ｈ_２Ｏ中０．５％ギ酸）／ＭｅＣＮ ６０／４０から３０／７０へ）で精製して、生成物をラセミ体（１．７３ｇ ｍｇ）として得た。キラルＳＦＣ（方法ＶＩＩ）によるさらなる精製により、生成物を、エナンチオマーとして純粋な白色の固体（６１９ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４３６．３４。分析用キラルＳＦＣ（Ｇ）：１．８２ｍｉｎ。

【0159】

Ｂ１．５ ３－［（Ｒ）－（６－シアノ－ピリダジン－４－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Ｂ１．５．１ ３－［（６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
表題化合物（４．０ｇ、ベージュ色の固体）を、中間体Ａ４．４（１０ｇ）及び５－ブロモ－３－クロロピリダジン（７．１ｇ）を出発物質として、中間体Ｂ１．１に記載の手順に従って、しかしながら溶媒としてＴＨＦの代わりにトルエンを用いて、合成した。粗製物質をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ ３４０ｇ、溶媒Ａ：Ｈｅｐ；溶媒Ｂ：ＥＡ；％Ｂで表した勾配：０から５０へ）で精製した。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４３２．０８。

【0160】

Ｂ１．５．２． ３－［（Ｒ）－（６－クロロ－ピリダジン－４－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
表題化合物を、ＰｒｅｐキラルＳＦＣ（ＩＸ）を用いた、実施例Ｂ１．５．１のキラル分離により得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４３２．２２；キラルＳＦＣ（Ｈ）：２．７２ｍｉｎ。

【0161】

Ｂ１．５．３ ３－［（Ｒ）－（６－シアノ－ピリダジン－４－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸
ｔｅｒｔ－ブチルエステル
中間体Ｂ１．５．２（１４０ｍｇ）、亜鉛粉末（７５ｍｇ）、シアン化亜鉛（６２ｍｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２１ｍｇ）、ｄｐｐｆ（１０３ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の懸濁液を、還流下で１ｈ４５加熱した。反応混合物をＲＴに冷まし、Ｈ_２Ｏ及びＤＣＭで希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＶＩＩ）で精製して、４９ｍｇの所望の生成物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４２３．２４。

【0162】

Ｂ１．６ ３－｛（Ｒ）－（５－シアノ－ピリジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－メチル｝－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
フラスコに、中間体Ａ４．３（８００ｍｇ）、５－ブロモ－３－シアノピリジン（４２４ｍｇ）及びＴＨＦ（５３ｍＬ）を仕込み、混合物を－７８℃に冷却し、次いでＢｕＬｉのヘキサン中の溶液（２．５Ｍ、１．２４ｍＬ）を１５ｍｉｎにわたって滴下により加えた。－７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌した後、冷却バスを除き、反応混合物を水の添加によりクエンチした。混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥
し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗製物質を茶色のオイルとして得た。残渣をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ ５０ｇ ＳｉＯ_２、勾配 Ｈｅｐ／ＥＡ １２％から１００％へ）に付して、黄色のフォームを得、それをｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＶＩＩＩ）でさらに精製し、次いでエナンチオマーをＰｒｅｐキラルＳＦＣ（Ｉ）で分離して、０．１５ｇの所望の生成物を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８８．０５。キラルＳＦＣ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．７８ｍｉｎ。

【0163】

Ｂ１．７ ５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－メチル｝－ニコチノニトリル
表題化合物を、中間体Ｂ１．６（１３４ｍｇ）を出発物質として、中間体Ｂ１．２について記載した２工程の手順に従って合成した。粗製物を白色のフォーム（７４ｍｇ）として単離した。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４０１．９７。

【0164】

式Ｂ２の中間体の製造
Ｂ２．１ ３－［（Ｒ）－ヒドロキシ－［５－（Ｎ－ヒドロキシカルバミミドイル）－ピリジン－３－イル］－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（又はその互変異性型 ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ，Ｚ）－３－（ヒドロキシ（５－（Ｎ’－ヒドロキシカルバミミドイル）ピリジン－３－イル）（４－イソプロピルフェニル）メチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシラート）
中間体Ｂ１．１（１．００ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２４７ｍｇ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ）を滴下により加えた。反応混合物をＲＴにて３ｈ撹拌した。完全に変換した後、それを、ゆっくりと（１０ｍｉｎ）、水が入った、アイスバスで冷却したフラスコに移した。得られた白色の懸濁液をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌した。混合物をろ過し、残渣を水で３回洗浄し、ＨＶ下で一晩、次いで真空下で４５℃にて乾燥した。白色の固体（１．０９ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５５．３１。

【0165】

Ｂ２．２ ５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－Ｎ－ヒドロキシ－ニコチンアミジン（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｉｎｅ）
中間体Ｂ１．２（３７２ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３４ｍｇ）及びＫ_２ＣＯ_３（６１３ｍｇ）のＥｔＯＨ（８．１ｍＬ）中の懸濁液を、ＲＴにて５ｈ撹拌した。それをろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、粗製の表題化合物を白色の粉末（４９７ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：３６９．０４。

【0166】

Ｂ２．３ ３－［（Ｒ）－［６－フルオロ－５－（Ｎ－ヒドロキシカルバミミドイル）－ピリジン－３－イル］－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
表題化合物を、中間体Ｂ１．３（２７９ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６６ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ）を用いて、Ｂ２．１について記載した手順に従って製造した。粗製物をｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（Ｖ）で精製して、所望の生成物を明黄色の固体（６１ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７３．３０。

【0167】

Ｂ２．４ ３－［（Ｒ）－ヒドロキシ－［５－（Ｎ－ヒドロキシカルバミミドイル）－６－メチル－ピリジン－３－イル］－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
表題化合物を、中間体Ｂ１．４（６１９ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４８ｍｇ
）及びＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ）を用いて、Ｂ２．１について記載した手順に従って製造した。変換の完了を促進するために、ヒドロキシルアミン及びＤＩＰＥＡをさらに数回加えた。粗製物をｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＶＩ）で精製して、所望の生成物を白色の固体（２０７ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６９．３８。

【0168】

Ｂ２．５ ３－［（Ｒ）－ヒドロキシ－［６－（Ｎ－ヒドロキシカルバミミドイル）－ピリダジン－４－イル］－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
中間体Ｂ１．５（４９ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２４．４ ４ｍｇ）及びＫ_２ＣＯ_３（６４ｍｇ）のＥｔＯＨ（０．８４ｍＬ）中の懸濁液を、ＲＴにて２０ｈ撹拌した。それをろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、粗製の表題化合物を茶色がかった固体（６３ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５６．２８。

【0169】

Ｂ２．６ ５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－メチル｝－Ｎ－ヒドロキシ－ニコチンアミジン
表題化合物を、中間体Ｂ１．７（７２ｍｇ）を出発物質として、中間体Ｂ２．２について記載した手順に従って合成した。粗製物を白色のフォーム（７４ｍｇ）として単離した。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４３５．１８。

【0170】

式Ｂ３の中間体の製造
Ｂ３．１ ３－［（Ｒ）－（５－カルバミミドイル－ピリジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
中間体Ｂ２．１（４００ｍｇ）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、無水酢酸（０．１１ｍＬ）を加えた。この溶液をＲＴにて４５ｍｉｎ撹拌した。パラジウム活性炭素（１０％、含水（５０％）、２０ｍｇ）を加え、混合物をＲＴにて１ｈ１５ｍｉｎ水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、残渣をＡｃＯＨで洗浄し、合わせたろ液を真空下で濃縮して、粗製物質を無色の非晶質固体として得た。粗製物をｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（Ｖ）でさらに精製して、表題化合物を白色の固体（２６５ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４３９．２９。

【0171】

Ｂ３．２ ５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ニコチンアミジン
表題化合物を、中間体Ｂ２．２（４９７ｍｇ）を出発物質として、アセチル化工程をＲＴにて２ｈ、水素化をＲＴにて１８ｈ行ったことを除いては、中間体Ｂ３．１について記載した合成手順に従って合成した。粗製物を黄色のフォーム（２１６ｍｇ）として単離した。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：３５３．０４。

【0172】

Ｂ３．３ ３－［（Ｒ）－（５－カルバミミドイル－６－フルオロ－ピリジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
表題化合物を、中間体Ｂ２．３（５７ｍｇ）から、Ｂ３．１について記載した手順に従って（アセチル化１ｈ、水素化２ｈ）合成した。粗製物をｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（Ｖ）で精製して、所望の生成物を白色の固体（４５ｍｇ）として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５７．３６。

【0173】

Ｂ３．４ ３－［（Ｒ）－（５－カルバミミドイル－６－メチル－ピリジン－３－イル）
－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
表題化合物を、中間体Ｂ２．４（８０ｍｇ）から、Ｂ３．１について記載した手順に従って（アセチル化３０ｍｉｎ、水素化１．５ｈ）合成し、所望の生成物を白色のフォーム（７５ｍｇ）として得た。粗製物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５３．３８。

【0174】

Ｂ３．５ ３－［（Ｒ）－（６－カルバミミドイル－ピリダジン－４－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
表題化合物を、中間体Ｂ２．５（５２ｍｇ）から、Ｂ３．１について記載した手順に従って（アセチル化１７ｈ、水素化２３ｈ）合成した。反応が完了した後、反応混合物をろ過し、ろ液を１Ｎ ＮａＯＨの添加によりｐＨ１２に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄色がかった固体（７５ｍｇ）として得た。粗製物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４０．２８。

【0175】

Ｂ３．６ ５－｛（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－［４－（１－トリフルオロメチル－シクロプロピル）－フェニル］－メチル｝－ニコチンアミジン
表題化合物を、中間体Ｂ２．６（７０ｍｇ）を出発物質として、中間体Ｂ３．１について記載した合成手順に従って合成した。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１９．２３。

【0176】

式Ｂ４の中間体の製造
Ｂ４．１ ３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（１５０ｍｇ）のＥｔＯＨ（２．３ｍＬ）中の溶液に、水（０．５ｍＬ）及びａｑ．ＮａＯＨ（１０．８Ｍ、０．６５ｍＬ）を加えた。反応混合物を７５℃にて２ｈ撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物をａｑ．ＨＣｌ（６．８Ｍ、～１ｍＬ）で酸性化（ｐＨ２－３）した。混合物をＥＡで４回抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体（１８０ｍｇ）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ＝１２．２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。

【0177】

実施例１～４及び３８の製造
中間体Ａ７（１ｅｑ）のａｎｈジオキサン（１８．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）、ホルムアルデヒド（Ｈ_２Ｏ中の３７％溶液、１．５ｅｑ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２．６ｅｑ）を加えた。反応混合物をＲＴにて１５ｍｉｎ～１ｈ撹拌し、ＮａＯＨ（１Ｍ）でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗製物を、下表に記載の条件を用いてｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳで、次いで下表に示した通りにＰｒｅｐキラルＳＦＣで精製した。純粋なエナンチオマーを、ａｎａｌキラルＳＦＣ（方法及び分で表した保持時間（ｔ_Ｒキラル）を下表に記載する。）及びａｎａｌＬＣ－ＭＳ（方法Ａ、分で表した保持時間（ｔ_ＲＬＣ－ＭＳ）及び観察された質量を下表に示す。）で特徴付けた。

【0178】

【表21】

実施例５～７の製造
実施例１（１ｅｑ）、有機ボラン（ｏｒｇａｎｏｂｏｒａｎｅ）（２ｅｑ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（０．１ｅｑ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３ｅｑ）を、トルエン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）と水（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物中に混合したものを、アルゴンでフラッシュし、封止したバイアル中で１００℃にて加熱し、１８ｈ撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ）及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。下記の表中に示した方法を用いて、粗製物をｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳで精製した。

【0179】

【表22】

実施例８～１２の製造
中間体Ｂ３．２（１ｅｑ）、カルボン酸（１．５ｅｑ）及びＨＡＴＵ（１．１ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４ｅｑ）を加えた。ＲＴにて１～１．５ｈ撹拌した後、中間体の形成が完了するまで、シクロプロピルヒドラジン塩酸塩（１．５ｅｑ）及びＡｃＯＨ（１０ｅｑ）をＲＴにて加えた。反応液を８０℃にて２０ｍｉｎ～１８ｈ撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物をＥＡで希釈し、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、下表に記載の条件を用いて、ｐｒｅｐ．ＬＣ－ＭＳにより精製した。

【0180】

【表23】

実施例１３の製造： ４－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
実施例１０（１ｅｑ）のＭｅＯＨ（８．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．５ｅｑ）及びＨ_２Ｏ（４．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴにて１８ｈ撹拌し、真空下で濃縮し、ＥＡと半飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液との間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色がかった油性残渣として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５７０．１６。

【0181】

実施例１４～３３、３９、４０、４８及び５１の製造
中間体Ａ７（１ｅｑ．）のジオキサン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＥＡ（２ｅｑ．）又はＡｃＯＨ（１．５ｅｑ；実施例４８について）、ａｑ．ホルムアルデヒド（３７ｗｔ．％、２ｅｑ．）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．５ｅｑ．）を加えた。混合物をＲＴにて一晩撹拌して、出発物質を完全に変換させた。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮し、次いでｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳで精製して、所望の化合物を得た。下表にＰｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ法を記載する。実施例３９はキラルＳＦＣ（ＶＩＩＩ）でさらに精製して、生成物を未反応出発物質から分離した。

【0182】

【表24】

【0183】

【表25】

【0184】

【表26】

実施例３４の製造： （Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１－イソプロピル－３－メチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール
中間体Ａ７．４（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１００μＬ）及びアセトン（４４．４μＬ）中の溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（４４ｍｇ）をＲＴにて加えた。得られた懸濁液をＲＴにて３ｈ３０撹拌し、次いで水でクエンチし、ＭｅＯＨで希釈し、ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＩＩ）で精製して、７ｍｇの表題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３０．２０。

【0185】

実施例３５～３７及び４９の製造
実施例３５： （Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－［１－（２，２－ジフルオロ－エチル）－３－メチル－アゼチジン－３－イル］－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール
中間体Ａ７．４（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３６．４μＬ）、次いで１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（３９μＬ）をＲＴにて加えた。この溶液を６５℃にて１０１ｈ振とうした後、冷まし、ＭｅＯＨ及び水で希釈し、ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＩＩ）で精製して、６ｍｇの表題化合物を灰白色の粉末として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５５２．１０。

【0186】

実施例３６： ２－｛３－［（Ｒ）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－３－メチル－アゼチジン－１－イル｝－エタノール
表題化合物を、２－ヨードエタノール（１７．５μＬ）を用い、７０ｈ撹拌して、実施例
３５に記載した手順に従って合成し、ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＶ）で精製して、３ｍｇの表題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３２．１０。

【0187】

実施例３７： ２－（２－シクロプロピル－５－｛５－［（Ｒ）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－（３－メチル－アゼチジン－３－イル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル）－プロパン－２－オール
中間体Ａ７．１７を実施例３７とした。手順及び特徴をセクションＡ７に記載する。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６２．３６。

【0188】

実施例４９： （Ｒ）－（１－シクロプロピル－３－メチル－アゼチジン－３－イル）－｛５－［１－シクロプロピル－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール
中間体Ａ７．４（２４ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＡｃＯＨ（５．６μＬ）及び（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（３０μＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３０μＬ）を６５℃にて加えた。反応混合物を６ｈ３０撹拌し、次いでシリンジフィルターを通してろ過し、水で希釈し、ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳ（ＩＶ）で直接精製して、８ｍｇの表題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２８．３６。

【0189】

実施例４１～４７の製造
中間体Ｂ３．２（１ｅｑ）、カルボン酸（１．５ｅｑ）及びＨＡＴＵ（１．１ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４ｅｑ）を加えた。４０～４５℃にて１５～６０ｍｉｎ、必要に応じて、中間体が完全に形成されるまでＲＴにて一晩撹拌した後、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（１．５ｅｑ）及びＡｃＯＨ（１０ｅｑ）をＲＴにて加えた。反応液を８０℃にて１０～４５ｍｉｎ撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物をＥＡで希釈し、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、任意でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー、次いで下表に記載の条件を用いて、ｐｒｅｐ．ＬＣ－ＭＳで精製した。

【0190】

【表27】

実施例５０の製造： Ｎ－｛２－［３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾール－１－イル］－エチル｝－アセタミド
５０．１： ｛２－［３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾール－１－イル］－エチル｝－カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
中間体Ｂ３．２（１７５ｍｇ）、テトラヒドロピラン－４－カルボン酸（７９ｍｇ）、モレキュラーシーヴ（３Ａ、５０ｍｇ）及びＨＡＴＵ（２３４ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ）を加えた。ＲＴにて６０ｍｉｎ撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（２－ヒドラジニルエチル）カルバメート塩酸塩（１５８ｍｇ）及びＡｃＯＨ（０．２８４ｍＬ）をＲＴにて加えた。反応液を８５℃にて６０ｍｉｎ撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３の添加により中和し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をｐｒｅｐ．ＬＣ－ＭＳ（ＩＩＩ）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．１４ｇ）として得
た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：６０５．４１。

【0191】

５０．２： （Ｒ）－｛５－［１－（２－アミノ－エチル）－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－（４－イソプロピル－フェニル）－メタノール
中間体５０．１（１４０ｍｇ）にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、無色の溶液をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３の添加により７～８のｐＨとし、Ｈ_２Ｏで希釈した。水相をＥＡで抽出した（５ｘ）。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。次いで、水相を、１Ｍ ＮａＯＨの添加によりｐＨ１０に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。両方の粗製物を合わせて、ＨＶ下で一晩乾燥して、表題化合物（１０７ｍｇ）を黄色がかったフォームとして得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０５．４０。

【0192】

５０．３： Ｎ－｛２－［３－｛５－［（Ｒ）－（１，３－ジメチル－アゼチジン－３－イル）－ヒドロキシ－（４－イソプロピル－フェニル）－メチル］－ピリジン－３－イル｝－５－（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾール－１－イル］－エチル｝－アセタミド
中間体５０．２（５０ｍｇ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３μＬ）、次いで無水酢酸（９μＬ）を加え、混合物をＲＴにて１ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３で処理した。ＲＴにて２ｈ撹拌した後、反応混合物をろ過し、水及びＣＨ_３ＣＮで希釈し、ｐｒｅｐ．ＬＣ－ＭＳ（ＩＶ）で直接精製して、２４ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋：５４７．３５。

【0193】

ＩＩ． 生物学的アッセイ
ＦＬＩＰＲアッセイ： 化合物の生物活性を、ヒトＣＣＲ６（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＹ２４２１２６）を発現する改変ＨＥＫ－２９３細胞を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）にて試験する。バイオアッセイの２日前に、凍結細胞を、１０％ＦＣＳ及び１％ペニシリン－ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ培地中で、ポリ－Ｌ－リジンで予めコートした３８４ウェルプレート上に播く。バイオアッセイの当日に、細胞上清を廃棄し、細胞を、室温で暗所にて３０分間、ｐＨ６．７５にて２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓで緩衝液化し、０．０５％ＢＳＡを添加したハンクス平衡塩類溶液（Ｈａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｇｉｂｃｏ）中でＦｌｕｏ－８－ＡＭ（Ｆｏｃｕｓ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）で染色する。色素を含まないことを除いては、上記緩衝液と同じ緩衝液を、洗浄及び化合物希釈工程でも使用する（アッセイ緩衝液）。細胞をｗａｓｈ－ｓｔａｔｉｏｎ（Ｂｉｏｔｅｋ）で洗浄して余分な色素を除き、最終的に４０マイクロリットルのアッセイ緩衝液を残す。細胞を暗所にて室温で１５分間インキュベートした後、化合物を加える。試験化合物の保存溶液を、ＤＭＳＯにて１０ｍＭの濃度に調製し、まずＤＭＳＯで段階希釈し、次にアッセイ緩衝液に移して、阻害用量反応曲線に必要な濃度にする。アッセイ緩衝液中にて室温で４５分のインキュベーション時間の後、メーカーの使用説明書に従い、ＦＬＩＰＲ装置内で、１０マイクロリットルの各化合物希釈液を、化合物のプレートから組換え細胞を含むプレートへと移す。細胞及び化合物を暗所にて室温で３０分間プレインキュベートした後、再度ＦＬＩＰＲ装置を用いて、１０マイクロリットルのアゴニストＣＣＬ２０（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を１０ｎＭの最終濃度で加える。試験化合物及びアゴニストの添加前及び添加後の蛍光の変化をモニターする。ＣＣＬ２０添加後の基準レベルを超える発光ピーク値を、ベースライン減算後にエクスポートする。算出されるＩＣ_５０値は、各日のアッセイ操作により変動することがある。この種の変動は、当業者に既知である。同一の化合
物についてＩＣ_５０値を数回求めた場合は、平均値を示す。データを下表に示す。

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【表28】

【国際調査報告】