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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-31
(54)【発明の名称】キナゾリン誘導体化合物およびその用途
(51)【国際特許分類】
C07D 239/74 20060101AFI20241024BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20241024BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20241024BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20241024BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20241024BHJP
A61P 27/12 20060101ALI20241024BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20241024BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20241024BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20241024BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241024BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20241024BHJP
C07D 487/10 20060101ALI20241024BHJP
C07D 403/12 20060101ALI20241024BHJP
C07D 487/08 20060101ALI20241024BHJP
C07D 487/04 20060101ALI20241024BHJP
C07D 417/12 20060101ALI20241024BHJP
C07D 405/14 20060101ALI20241024BHJP
C07D 405/12 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20241024BHJP
C07D 491/107 20060101ALI20241024BHJP
【ＦＩ】
C07D239/74 CSP
A61P35/00
A61P3/04
A61P25/00
A61P9/12
A61P11/00
A61P35/02
A61P27/06
A61P27/12
A61P27/02
A61P17/02
A61P1/16
A61P43/00 111
C07D401/12
C07D487/10
C07D403/12
C07D487/08
C07D487/04 140
C07D417/12
C07D405/14
C07D405/12
A61K31/517
C07D491/107
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024525025
(86)(22)【出願日】2022-10-28
(85)【翻訳文提出日】2024-04-25
(86)【国際出願番号】 KR2022016766
(87)【国際公開番号】W WO2023075529
(87)【国際公開日】2023-05-04
(31)【優先権主張番号】10-2021-0146983
(32)【優先日】2021-10-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521154246
【氏名又は名称】ボロノイ インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＶＯＲＯＮＯＩ ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】チョン，ミョンホ
(72)【発明者】
【氏名】チョン，ヒョンホ
(72)【発明者】
【氏名】ソン，ジョンボム
(72)【発明者】
【氏名】キム，ナムドゥ
(72)【発明者】
【氏名】キム，ソンファン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC46
4C086BC50
4C086CB02
4C086CB05
4C086CB09
4C086CB22
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA33
4C086ZA42
4C086ZA59
4C086ZA70
4C086ZA75
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、キナゾリン誘導体化合物およびその医薬用途に関するものである。具体的には、本発明は、ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲを抑制し、ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ関連疾患を治療または予防することができる化合物を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩：【化16】
前記化学式１中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＲＸ、または－（Ｃ＝Ｏ）－ＲＸであり｛ここで、Ｒ１およびＲ２は、同時にメチルであることができない｝；
ＲＸは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－ＮＲＡＲＢ、－ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリールであり｛ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ＝ Ｏ ）－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ＝ Ｏ ）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＲＣＲＤ、－（＝Ｏ）－、シクロアルキル、またはベンジルで置換されていてもよく［このとき、前記ベンジル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、またはハロで置換されていてもよい］；前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、またはハロで置換されていてもよい｝；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり｛ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい｝；
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ３は、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、または－ハロであり；
Ｌは、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、－ＣＲＥＲＦ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、またはヌルであり（ｎｕｌｌ）；
ＲＥおよびＲＦは、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＨ、または－ハロである、若しくはＲＥおよびＲＦは、互いに結合して炭素と共に－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成し；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｚは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロヒドロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルであり｛ここで、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）シアノアルキル、－ＣＮ、－ＮＲＧＲＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、または－ハロで置換されていてもよく；前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい｝；
ＲＧおよびＲＨは、それぞれ独立して、Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。
【請求項2】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＲＸ、または－（Ｃ＝Ｏ）－ＲＸであり｛ここで、Ｒ１およびＲ２は、同時にメチルであることができない｝；ＲＸは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－ＮＲＡＲＢ、－ハロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリールであり｛ここで、前記ヘテロシクロアルキル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ＝０）－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ＝０）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＲＣＲＤ、－（＝Ｏ）－、シクロアルキル、またはベンジルで置換されていてもよく［このとき、前記ベンジル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、またはハロで置換されていてもよい］；前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルで置換されていてもよい｝；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり｛ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい｝；
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ３は、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または－ハロであり；
Ｌは、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、－ＣＲＥＲＦ－またはヌルであり（ｎｕｌｌ）；
ＲＥおよびＲＦは、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または－ＮＨ２である、若しくはＲＥおよびＲＦは、互いに結合して炭素と共に－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成し；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｚは、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロヒドロアリール、５～１０員ヘテロシクロアルキル、または－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルである｛ここで、前記フェニル、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロヒドロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、－ＣＮ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、または－ハロで置換されていてもよく；前記５～１０員ヘテロシクロアルキル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい｝；
請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＲＸ、または－（Ｃ＝Ｏ）－ＲＸであり｛ここで、Ｒ１およびＲ２は、同時にメチルであることができない｝；ＲＸは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－ＮＲＡＲＢ、－ハロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリールであり｛ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、単環、スピロ（ｓｐｉｒｏ）環、架橋（ｂｒｉｄｇｅｄ）環、または縮合（ｆｕｓｅｄ）環であり、前記ヘテロシクロアルキル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ＝０）－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ＝０）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＲＣＲＤ、－（＝Ｏ）－、シクロアルキル、またはベンジルで置換されていてもよく［このとき、前記ベンジル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、またはハロで置換されていてもよい］；前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルで置換されていてもよい｝；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり｛ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい｝；
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０、１、２、または３である；
請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
前記化学式１で表される化合物は、以下の化学式２で表されるものであり；【化17】
前記化学式２中、
Ｒ３は、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または－ハロである；
請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
Ｌは、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－であり；Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、－ＣＲＥＲＦ－またはヌルであり（ｎｕｌｌ）；
ＲＥおよびＲＦは、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または－ＮＨ２である、若しくはＲＥおよびＲＦは、互いに結合して炭素と共に－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成し；
ｎは、０、１、２、または３である；
請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
Ｚは、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロヒドロアリール、５～１０員ヘテロシクロアルキル、または－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルである｛ここで、前記フェニル、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロヒドロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、－ＣＮ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、または－ハロで置換されていてもよく；前記５～１０員ヘテロシクロアルキル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい｝；請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項7】
前記化学式１で表される化合物が次の化合物からなる群より選択されたものである、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩：（１）Ｎ－（４－（７－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（２）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（３）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（４）Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（５）Ｎ－（４－（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（６）Ｎ－（４－（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（７）２－アミノ－Ｎ－（４－（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）プロパンアミド；
（８）２－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）プロパンアミド；
（９）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１０）２－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（７－イソブトキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）プロパンアミド；
（１１）Ｎ－（４－（７－（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１２）Ｎ－（４－（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド；
（１３）Ｎ－（４－（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド；
（１４）ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（６－メトキシ－４－（４－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン－７－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート；
（１５）ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－メトキシ－４－（４－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン－７－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート；
（１６）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピペリジン－３－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１７）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１８）Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１９）ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（（６－メトキシ－４－（４－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン－７－イル）オキシ）プロポキシ）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート；
（２０）Ｎ－（４－（７－（３－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロポキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（２１）Ｎ－（４－（７－（３－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロポキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（２２）Ｎ－（４－（７－（３－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（２３）Ｎ－（４－（７－（３－クロロプロポキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（２４）Ｎ－（４－（７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（２５）Ｎ－（４－（７－（３－（シクロプロピルアミノ）プロポキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（２６）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（２７）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－（４－メトキシベンジル）アゼチジン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（２８）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－（２－メトキシエチル）アゼチジン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（２９）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピリジン－３－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（３０）Ｎ－（４－（７－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（３１）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（３２）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（３３）Ｎ－（４－（７－（３－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）プロポキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（３４）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾール［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（３５）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（（６－メトキシ－４－（４－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン－７－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；
（３６）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（６－メトキシ－４－（４－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン－７－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；
（３７）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（３－メチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（３８）（Ｒ）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピロリジン－３－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（３９）（Ｓ）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピロリジン－３－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（４０）（Ｒ）－Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（４１）（Ｓ）－Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（４２）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（４３）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（４４）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（４５）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド；
（４６）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（４７）１－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（４８）２－（フラン－２－イル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）プロパンアミド；
（４９）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－２－メチルフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（５０）Ｎ－（２－フルオロ－４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（５１）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（チアゾール－４－イル）アセトアミド；
（５２）２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（６－メトキシ－７－（（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（５３）２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－２－メチルフェニル）アセトアミド；
（５４）２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（５５）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（５６）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（５７）Ｎ－（４－（６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（５８）２－アミノ－Ｎ－（４－（６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）プロパンアミド；
（５９）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド；
（６０）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（６１）２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（６２）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（６３）Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド；
（６４）Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（６５）Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
（６６）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（６７）２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（６８）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（６９）２－（６－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（７０）２－（６－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（７１）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド；
（７２）Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド；
（７３）（Ｒ）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピペリジン－３－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（７４）（Ｒ）－Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（７５）（Ｓ）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピペリジン－３－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（７６）（Ｓ）－Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（７７）２－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（７８）２－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（７９）２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（８０）Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（８１）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド；
（８２）２－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（８３）２－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（８４）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド；
（８５）２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（８６）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（ピペリジン－４－イル）アセトアミド；
（８７）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）ブタ－３－エンアミド；
（８８）２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－メチルプロパンアミド；
（８９）２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－メチルプロパンアミド；
（９０）Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－２－メチルプロパンアミド；
（９１）１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド；
（９２）１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド；
（９３）Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド；
（９４）２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（９５）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（９６）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド；
（９７）２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（９８）２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（９９）２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（１００）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド；
（１０１）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド；
（１０２）Ｎ－（４－（７－（（１－アセチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１０３）Ｎ－（４－（７－（（１－アセチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド；
（１０４）Ｎ－（４－（７－（（１－アセチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド；
（１０５）２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（１０６）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（１０７）Ｎ－（４－（７－（（１－アセチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
（１０８）Ｎ－（４－（７－（（１－アセチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
（１０９）Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド；
（１１０）Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド；
（１１１）Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
（１１２）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（１１３）２－（６－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（１１４）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－４－フェニルブタンアミド；
（１１５）Ｎ－（４－（７－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１１６）Ｎ－（４－（７－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド；
（１１７）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１１８）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド；
（１１９）２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（７－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（１２０）２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（７－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（１２１）Ｎ－（４－（７－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド；
（１２２）Ｎ－（４－（６－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド；
（１２３）Ｎ－（４－（６－（（１－エチルピペリジン－４－イル）オキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１２４）２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（６－ヒドロキシ－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（１２５）（Ｒ）－Ｎ－（４－（７－メトキシ－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１２６）Ｎ－（４－（７－メトキシ－６－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１２７）Ｎ－（４－（６－（３－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１２８）Ｎ－（４－（６－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１２９）Ｎ－（４－（７－メトキシ－６－（３－モルフォリノプロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１３０）ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（７－メトキシ－４－（４－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン－６－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート；
（１３１）Ｎ－（４－（７－メトキシ－６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１３２）７－メトキシ－４－（４－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン－６－イル４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート；
（１３３）Ｎ－（４－（７－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１３４）Ｎ－（４－（６－（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１３５）ｔｅｒｔ－ブチル３－（（７－メトキシ－４－（４－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート；
（１３６）ｔｅｒｔ－ブチル３－（（７－メトキシ－４－（４－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン－６－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート；
（１３７）ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－メトキシ－４－（４－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート；
（１３８）Ｎ－（４－（６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１３９）Ｎ－（４－（７－メトキシ－６－（ピロリジン－３－イルオキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１４０）Ｎ－（４－（７－メトキシ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１４１）Ｎ－（４－（７－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１４２）Ｎ－（４－（７－（３－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１４３）Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１４４）Ｎ－（４－（６－（（１－エチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１４５）Ｎ－（４－（６－（（１－エチルピロリジン－３－イル）オキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１４６）Ｎ－（４－（７－メトキシ－６－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１４７）Ｎ－（４－（６－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１４８）Ｎ－（４－（６－（３－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロポキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１４９）Ｎ－（４－（６－（３－（６－エチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロポキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１５０）Ｎ－（４－（６－（３－（３，３－ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）プロポキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１５１）Ｎ－（４－（６－（３－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロポキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１５２）Ｎ－（４－（６－（３－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）プロポキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１５３）Ｎ－（４－（７－メトキシ－６－（オキセタン－３－イルオキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１５４）Ｎ－（４－（６－（３－（シクロプロピルアミノ）プロポキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１５５）Ｎ－（４－（７－メトキシ－６－（３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１５６）（Ｓ）－Ｎ－（４－（７－メトキシ－６－（（テトラヒドロフラン－２－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１５７）Ｎ－（４－（７－メトキシ－６－（ピリジン－３－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１５８）Ｎ－（４－（７－メトキシ－６－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１５９）Ｎ－（４－（７－メトキシ－６－（３－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１６０）Ｎ－（４－（７－メトキシ－６－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１６１）Ｎ－（４－（６－（３－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）プロポキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１６２）Ｎ－（４－（６－（３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロポキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
（１６３）２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド；
（１６４）２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－２－メチルフェニル）アセトアミド；
（１６５）４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド；
（１６６）Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）ベンズアミド；
（１６７）Ｎ－（３，４－ジフルオロベンジル）－４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）ベンズアミド；
（１６８）１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）ウレア；および
（１６９）１－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア。
【請求項8】
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項9】
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、癌、肥満細胞関連疾患、繊維症、神経疾患、粥状硬化症、および肺高血圧症からなる群より選択された１種以上の疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項10】
前記癌は、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜癌、皮膚癌、皮膚または眼球内黒色腫、直腸癌、肛門付近の癌、食道癌、小腸癌、内分泌腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、慢性または急性白血病、リンパ球リンパ腫、肝細胞癌、胃腸癌、胃癌、膵臓癌、膠腫、頸部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、頭頸部癌、脳癌、骨肉腫、神経芽細胞腫、生殖細胞腫瘍、胃腸基質腫瘍からなる群より選択された１種以上である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項11】
前記繊維症は、全身性硬化症、肺線維症、肝線維症、硬変症、腎線維症、骨髄線維症、心筋線維症、サルコイドーシス 、ケロイド、火傷から誘導された肥厚性瘢痕、増殖性網膜症、緑内障、白内障、後嚢混濁、血管形成術、血管手術または血管損傷後の血管再狭窄、嚢胞性線維症、およびマルファン症候群 からなる群より選択された１種以上である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項12】
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ関連疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項13】
ＰＤＧＦＲ－α、ＰＤＧＦＲ－β、ｃ－ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ｃ－ＫＩＴ Ｖ５６０Ｇ／Ｄ８１６Ｖ、およびｃ－ＫＩＴ Ｄ８１４Ｙからなる群より選択されたいずれか一つ以上を抑制するものである、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項14】
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量を、これを必要とする対象に投与する段階を含む癌、肥満細胞関連疾患、繊維症、神経疾患、粥状硬化症、および肺高血圧症からなる群より選択された１種以上の疾患を治療または予防する方法。
【請求項15】
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量を、これを必要とする対象に投与する段階を含む、ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ関連疾患を治療または予防する方法。
【請求項16】
癌、肥満細胞関連疾患、繊維症、神経疾患、粥状硬化症、および肺高血圧症からなる群より選択された１種以上の疾患の治療または予防をするための薬剤の調製に使用するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項17】
ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ関連疾患の治療または予防をするための薬剤の調製に使用するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、キナゾリン誘導体化合物およびその医薬用途に関する。具体的には、本発明は、ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲを阻害し、ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ関連疾患を治療または予防することができる化合物に関するものである。
【背景技術】
【0002】
ｃ－ＫＩＴは、ヒトのＫＩＴ遺伝子をコードするタンパク質であって、ｃ－ＫＩＴ受容体のリガンドは、幹細胞因子（ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ；ＳＣＦ）であり、ＳＣＦがｃ－ＫＩＴリガンド結合ドメインに作用すると、ＳＣＦ／ｃ－ＫＩＴ相互作用の結果、ｃ－ＫＩＴタンパク質は、ダイマーを形成し、自己リン酸化（ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）活性を有する。活性化されたｃ－ＫＩＴは、その後、細胞内のＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシステム、Ｒａｓ／ＭＡＰキナーゼ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴなどの多様なシグナル伝達過程を経て、細胞の成長、分化、増殖およびアポトーシスなどの生存を調節するようになる。ｃ－ＫＩＴと関連した多様な癌は、ｃ－ＫＩＴの活性化（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）と関係がある。ｃ－ＫＩＴが活性化し得る場合は、リガンドとの作用による発現の外にも過発現（ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）や突然変異によって発生し得る。ｃ－ＫＩＴの過発現は、自己分泌（ａｕｔｏｃｒｉｎｅ）メカニズムによって行われ、このようなループ（ｌｏｏｐ）によって、乳癌、直腸癌、小細胞肺癌、神経芽細胞腫などが発生し得る。また、ｃ－ＫＩＴの機能獲得突然変異（Ｇａｉｎ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）が発生すると、ｃ－ＫＩＴは、ＳＣＦリガンドに関係なく、持続的なｃ－ＫＩＴの活性化とその下流のシグナル伝達体系が作用し、無分別な細胞の分化が起こるといた過度な活動によってアポトーシスに抵抗性を示す。ｃ－ＫＩＴ遺伝子をインコードする多くの突然変異が多様なヒトの癌から発見されているが、その代表的な癌には、ｃ－ＫＩＴの膜近傍（ｊｕｘｔａｍｅｍｂｒａｎｅ）領域に示される突然変異による消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）があり、その外にもｃ－ＫＩＴ突然変異によって神経芽細胞腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、全身性肥満細胞症（ＳＭ）などがある。特に、ｃ－ＫＩＴのａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｌｏｏｐの８１６番目のアスパルト（ａｓｐａｒｔａｔｅ）残基がバリン（ｖａｌｉｎｅ）に置換された場合のｃ－ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ突然変異（ｃ－ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ）は、肥満細胞と関連した疾病にて優位に示され、特に全身性肥満細胞症のための世界保健機関の診断基準に準ずるケースの９０％以上で起こる。現在、ｃ－ＫＩＴ阻害効果によりＦＤＡ承認を受け、ＧＩＳＴ患者の治療に用いられるイマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｇｌｅｅｖｅｃ）とスニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｓｕｔｅｎｔ）があり、これらの物質全部ｃ－ＫＩＴの野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ、以下、「ｃ－ＫＩＴＷＴ」）とｃ－ＫＩＴ Ｖ５６０Ｇ突然変異に効果的であることが知られているが、ｃ－ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖを阻害する効果はないことが確認された。
【0003】
一方、血小板由来成長因子受容体（Ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ；ＰＤＧＦＲ）は、ＰＤＧＦＲファミリーに属するチロシンキナーゼ受容体（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）である。ＰＤＧＦＲは、ＰＤＧＦ－αおよびＰＤＧＦ－βサブユニットから構成され、ＰＤＧＦなどの成長因子結合によってホモ－またはヘテロ－ダイマーを形成し、細胞内シグナル伝達を介して細胞増殖、細胞分化、細胞成長および発達などに重要な役割を担う。ＰＤＧＦＲ過活性によるシグナル伝達機能異常は、繊維症、癌、神経疾患および粥状硬化症などの多様な病理学的疾患において発見される（文献［Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ、Ｎａｔａｌｉａ、ａｎｄ Ｊｏｈａｎ Ｌｅｎｎａｒｔｓｓｏｎ。「Ｔｈｅ ＰＤＧＦ／ＰＤＧＦＲ ｐａｔｈｗａｙ ａｓ ａ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ。」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６２（２０１８）：７５－８８。］）。繊維症の一つである全身性硬化症は、多臓器障害を引き起こす疾病であって、皮膚と血管の線維化および胃腸管、肺、心臓、腎臓のような内部臓器の線維化が特徴である。全身性硬化症の主要症状の一つである肺線維化症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）の場合、肺に存在する線維芽細胞（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）の制御されない増殖および筋線維芽細胞（ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）への分化により細胞間隙内の過度な量の細胞外基質（ＥＣＭ）タンパク質の沈着を誘発することが原因として推測されている。
【0004】
このようにｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ活性を調節することによって、ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ関連疾患の治療に有用に活用され得る新規化合物に対する未充足のニーズが増大している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明の目的は、キナゾリン誘導体化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供することである。
【0006】
本発明の他の目的は、前記化合物の製造方法を提供することである。
【0007】
本発明のまた他の目的は、前記化合物の医薬用途を提供することであって、具体的には前記化合物を有効成分として含むｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ関連疾患の治療または予防用薬学的組成物、前記化合物を用いたｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ関連疾患の治療、予防用途、または前記化合物を投与する方法を含むｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ関連疾患の治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0008】
前記目的を達成するために、本発明者らが研究努力した結果、以下に述べる化学式１で表されるキナゾリン誘導体化合物がｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ活性を抑制することを確認し、本発明を完成した。
【0009】
キナゾリン誘導体化合物
本発明の一実施態様は、以下の化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の一実施態様は、以下の化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【0010】
【化1】
前記化学式１中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＲＸ、または－（Ｃ＝Ｏ）－ＲＸであり｛ここで、Ｒ１およびＲ２は、同時にメチルであることができない｝；
ＲＸは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－ＮＲＡＲＢ、－ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリールであり｛ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ＝０）－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ＝０）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＲＣＲＤ、－（＝Ｏ）－、シクロアルキル、またはベンジルで置換されていてもよく［このとき、前記ベンジル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、またはハロで置換されていてもよい］；前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、またはハロで置換されていてもよい｝；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり｛ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい｝；
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ３は、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、または－ハロであり；
Ｌは、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、－ＣＲＥＲＦ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、またはヌルであり（ｎｕｌｌ）；
ＲＥおよびＲＦは、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＨ、または－ハロである、またはＲＥおよびＲＦは、互いに結合して炭素と共に－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成し；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｚは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロヒドロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルであり｛ここで、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）シアノアルキル、－ＣＮ、－ＮＲＧＲＨ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、または－ハロで置換されていてもよく；前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい｝；
ＲＧおよびＲＨは、それぞれ独立して、Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。
【0011】
本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、以下の範囲であることができる：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＲＸ、または－（Ｃ＝Ｏ）－ＲＸであり｛ここで、Ｒ１およびＲ２は、同時にメチルであることができない｝；
ＲＸは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－ＮＲＡＲＢ、－ハロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリールであり｛ここで、前記ヘテロシクロアルキル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ＝０）－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ＝０）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＲＣＲＤ、－（＝Ｏ）－、シクロアルキル、またはベンジルで置換されていてもよく［このとき、前記ベンジル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、またはハロで置換されていてもよい］；前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルで置換されていてもよい｝；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり｛ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい｝；
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ３は、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または－ハロであり；
Ｌは、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、－ＣＲＥＲＦ－またはヌルであり（ｎｕｌｌ）；
ＲＥおよびＲＦは、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または－ＮＨ２である、またはＲＥおよびＲＦは、互いに結合して炭素と共に－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成し；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｚは、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロヒドロアリール、５～１０員ヘテロシクロアルキル、または－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルである｛ここで、前記フェニル、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロヒドロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、－ＣＮ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、または－ハロで置換されていてもよく；前記５～１０員ヘテロシクロアルキル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい｝。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＲＸ、または－（Ｃ＝Ｏ）－ＲＸであり｛ここで、Ｒ１およびＲ２は、同時にメチルであることができない｝；
ＲＸは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－ＮＲＡＲＢ、－ハロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリールであり｛ここで、前記ヘテロシクロアルキル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ＝０）－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ＝０）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＲＣＲＤ、－（＝Ｏ）－、シクロアルキル、またはベンジルで置換されていてもよく［このとき、前記ベンジル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、またはハロで置換されていてもよい］；前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルで置換されていてもよい｝；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり｛ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい｝；
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ３は、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または－ハロであり；
Ｌは、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、－ＣＲＥＲＦ－またはヌルであり（ｎｕｌｌ）；
ＲＥおよびＲＦは、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または－ＮＨ２である、またはＲＥおよびＲＦは、互いに結合して炭素と共に－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成し；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｚは、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロヒドロアリール、５～１０員ヘテロシクロアルキル、または－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルである｛ここで、前記フェニル、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロヒドロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、－ＣＮ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、または－ハロで置換されていてもよく；前記５～１０員ヘテロシクロアルキル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい｝。
【0012】
本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、以下の範囲であることができる：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＲＸ、または－（Ｃ＝Ｏ）－ＲＸであり｛ここで、Ｒ１およびＲ２は、同時にメチルであることができない｝；
ＲＸは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－ＮＲＡＲＢ、－ハロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリールであり｛ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、単環、スピロ（ｓｐｉｒｏ）環、架橋（ｂｒｉｄｇｅｄ）環、または縮合（ｆｕｓｅｄ）環であり、前記ヘテロシクロアルキル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ＝０）－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ＝０）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＲＣＲＤ、－（＝Ｏ）－、シクロアルキル、またはベンジルで置換されていてもよく［このとき、前記ベンジル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、またはハロで置換されていてもよい］；前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルで置換されていてもよい｝；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり｛ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい｝；
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０、１、２、または３である。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｍ－ＲＸ、または－（Ｃ＝Ｏ）－ＲＸであり｛ここで、Ｒ１およびＲ２は、同時にメチルであることができない｝；
ＲＸは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－ＮＲＡＲＢ、－ハロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリールであり｛ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、単環、スピロ（ｓｐｉｒｏ）環、架橋（ｂｒｉｄｇｅｄ）環、または縮合（ｆｕｓｅｄ）環であり、前記ヘテロシクロアルキル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ＝０）－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ＝０）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＲＣＲＤ、－（＝Ｏ）－、シクロアルキル、またはベンジルで置換されていてもよく［このとき、前記ベンジル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、またはハロで置換されていてもよい］；前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロヒドロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルで置換されていてもよい｝；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり｛ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい｝；
ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０、１、２、または３である。
【0013】
本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、以下の範囲であることができる：
前記化学式１で表される化合物は、以下の化学式２で表されるものであり；
前記化学式２中、
Ｒ３は、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または－ハロである。
前記化学式１で表される化合物は、以下の化学式２で表されるものであり；
【化2】
前記化学式２中、
Ｒ３は、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または－ハロである。
【0014】
本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、以下の範囲であることができる：
Ｌは、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、－ＣＲＥＲＦ－またはヌルであり（ｎｕｌｌ）；
ＲＥおよびＲＦは、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または－ＮＨ２である、またはＲＥおよびＲＦは、互いに結合して炭素と共に－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成し；
ｎは、０、１、２、または３である。
Ｌは、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－Ｌ１－（ＣＨ２）ｎ－Ｌ２－、または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、－ＣＲＥＲＦ－またはヌルであり（ｎｕｌｌ）；
ＲＥおよびＲＦは、それぞれ独立して、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または－ＮＨ２である、またはＲＥおよびＲＦは、互いに結合して炭素と共に－（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルを形成し；
ｎは、０、１、２、または３である。
【0015】
本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、以下の範囲であることができる：
Ｚは、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロヒドロアリール、５～１０員ヘテロシクロアルキル、または－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルである｛ここで、前記フェニル、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロヒドロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、－ＣＮ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、または－ハロで置換されていてもよく；前記５～１０員ヘテロシクロアルキル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい｝。
Ｚは、フェニル、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロヒドロアリール、５～１０員ヘテロシクロアルキル、または－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルである｛ここで、前記フェニル、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロヒドロアリール環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、－ＣＮ、－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、または－ハロで置換されていてもよく；前記５～１０員ヘテロシクロアルキル環内の一つ以上のＨは、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい｝。
【0016】
また、本発明の具体例によれば、前記化学式１で表される化合物が以下に記載された表１～表５に羅列された実施例１～１６９の化合物からなる群より選択されたものであることができる。
【0017】
本発明の一実施態様は、前記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する薬学的組成物である。
【0018】
本発明において、「アルキル」は、特に断りがない限り、直鎖または分岐鎖の非環状、環状またはそれらが結合された飽和炭化水素を意味することができる。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、炭素原子を１～６個含むアルキルを意味することができる。非環状アルキルは、一例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、２級（ｓｅｃ）－ブチル、イソブチル、または３級（ｔｅｒｔ）－ブチルなどを含むことができるが、これに制限されるものではない。環状アルキルは、本明細書において「シクロアルキル」と交換的に用いられることができ、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどを含むことができるが、これらに制限されるものではない。
【0019】
本発明において、「アルコキシ」は、アルキルエーテル基であって、－（Ｏ－アルキル）を意味することができ、ここで、アルキルは、上記にて定義されたとおりである。例えば、「Ｃ１－６のアルコキシ」は、Ｃ１－６のアルキルを含有するアルコキシ、すなわち、－（Ｏ－Ｃ１－６アルキル）を意味することができ、一例として、アルコキシは、メトキシ（ｍｅｔｈｏｘｙ）、エトキシ（ｅｔｈｏｘｙ）、ｎ－プロポキシ（ｎ－ｐｒｏｐｏｘｙ）、イソプロポキシ（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ）、ｎ－ブトキシ（ｎ－ｂｕｔｏｘｙ）、イソブトキシ（ｉｓｏｂｕｔｏｘｙ）、ｓｅｃ－ブトキシ（ｓｅｃ－ｂｕｔｏｘｙ）、またはｔｅｒｔ－ブトキシ（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙ）などを含むことができるが、これらに制限されるものではない。
【0020】
本発明において、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであってもよい。
【0021】
本発明において、「ハロアルキル」は、本願に定義されたような一つ以上のハロで置換された炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル（炭化水素）を意味することができる。前記ハロアルキルの例として、一つ以上のハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはｎ－ブチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【0022】
本明細書において、「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ（ＯＨ）で置換された炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル（炭化水素）を意味することができる。
【0023】
本明細書において、「アミノアルキル」は、アミノ（ＮＲ’Ｒ’’）で置換された炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル（炭化水素）を意味することができる。ここで、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素、およびＣ１－６アルキルからなる群より選択されることができ、前記選択されたＲ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、置換または非置換されることができる。
【0024】
本明細書において、「シアノアルキル」は、シアノ（ＣＮ）で置換された炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル（炭化水素）を意味することができる。
【0025】
本発明において、「ヘテロシクロアルキル」は、環内にＮ、Ｏ、Ｐ、Ｐ（＝Ｏ）、およびＳから選択された１種以上を含有する環を意味することができ、飽和または部分的に不飽和であってもよい。ここで、不飽和の場合、ヘテロシクロアルケンと称することができる。特に断りがない限り、ヘテロシクロアルキルは、単環である、またはスピロ（ｓｐｉｒｏ）環、架橋（ｂｒｉｄｇｅｄ）環または縮合（ｆｕｓｅｄ）環のような多重環であってもよい。また、「３～１２原子のヘテロシクロアルキル」は、環を形成する原子を３～１２個含むヘテロシクロアルキルを意味することができ、一例として、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、または（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタンなどを含むことができるが、これらに制限されるものではない。
【0026】
本発明において、「アレーン」は、芳香族炭化水素環を意味することができる。アレーンは、単環式アレーンまたは多環式アレーンであってもよい。アレーンの環形成炭素数は、５以上３０以下、５以上２０以下、または５以上１５以下であってもよい。アレーンの例としては、ベンゼン、ナフタレン、フルオレン、アントラセン、フェナントレン、ビベンゼン、テルベンゼン、クォーターベンゼン、クィンクベンゼン、セキシベンゼン、トリフェニレン、ピレン、ベンゾフルオランテン、クリセンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書において、前記「アレーン」から水素原子一つを除去した残基を「アリール」と称する。
【0027】
本発明において、「ヘテロアレーン」は、異種元素であって、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳのうちの１種以上を含む環であってもよい。ヘテロアレーンのイソオキサゾール環形成炭素数は、２以上３０以下または２以上２０以下であってもよい。ヘテロアレーンは、単環式ヘテロアレーンまたは多環式ヘテロアレーンであってもよい。多環式ヘテロアレーンは、例えば、２環または３環構造を有するものであってもよい。ヘテロアレーンの例としては、チオフェン、プリン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ビピリジル、トリアジン、アクリジル、ピリダジン、ピラジン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、フェノキサジン、フタラジン、ピリミジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピラジノピラジン、イソキノリン、インドール、カルバゾール、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピラジンまたはピラゾロピリジン、Ｎ－アリールカルバゾール、Ｎ－ヘテロアリールカルバゾール、Ｎ－アルキルカルバゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾカルバゾール、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、チエノチオフェン、ベンゾフラン、フェナントロリン、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ベンゾチアゾール、テトラゾール、フェノチアジン、ジベンゾシロール、およびジベンゾフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の一実施態様において、ヘテロアレーンはまた、ヘテロシクロアルキル環に縮合したアレーン環またはシクロアルキル環に縮合したヘテロアレーンを含む二環式ヘテロシクロ－アレーンを含むことができる。本明細書にて、前記「ヘテロアレーン」から水素原子一つを除去した残基を「ヘテロアリール」と称する。
【0028】
本発明において、「ヒドロアレーン」または「ヒドロアリール」は、芳香族炭化水素環にて一つ以上の二重結合を飽和させたものである。
【0029】
本発明において、「ヘテロヒドロアレーン」または「ヘテロヒドロアリール」は、「ヘテロアレーン」または「ヘテロアリール」環にて一つ以上の二重結合を飽和させたものである。本発明において、「環」は、単環若しくは多重環であってもよい。前記多重環は、スピロ（ｓｐｉｒｏ）環、架橋（ｂｒｉｄｇｅｄ）環または縮合（ｆｕｓｅｄ）環であってもよい。
【0030】
本発明において、用語「立体異性体（ｓｔｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」は、同一の化学式または分子式を有するが、立体的に異なる本発明の化合物またはその塩を意味する。このようなそれぞれの立体異性体およびそれらの混合物も同様に本発明の範囲に含まれる。特に断りがない限り、不斉炭素原子に連結された実線結合（－）は、立体中心の絶対配置を示す実線くさび形結合
または破線くさび形結合
を含むことができる。
【化3】
または破線くさび形結合
【化4】
を含むことができる。
【0031】
本発明における化学式１の化合物は、「薬学的に許容可能な塩」の形態で存在することができる。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。本発明の用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的毒性がなく、無害な有効作用を有する濃度であって、この塩に起因する副作用が化学式１で表される化合物の有益な効能を低下させない前記化合物の任意の全ての有機酸または無機酸付加塩を意味する。
【0032】
酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過剰の酸水溶液に溶解させ、該塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセト二トリルを用いて沈殿させて製造する。同モル量の化合物および水中の酸またはアルコールを加熱し、次いで前記混合物を蒸発させて乾燥させる、または析出された塩を吸引ろ過させることができる。
【0033】
このとき、遊離酸としては、有機酸と無機酸を用いることができ、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、または硝酸などを用いることができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カーボン酸、バニリン酸、またはヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）などを用いることができる。ただし、これらに制限されるものではない。
【0034】
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属塩またはアルカリ土金属塩は、例えば、化合物を過剰のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土金属水酸化物の溶液中に溶解させ、非溶解化合物の塩をろ過した後、ろ液を蒸発、乾燥させて得る。このとき、金属塩としては、特にナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩を製造することが製薬上、適しているが、これらに制限されるものではない。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得ることができる。
【0035】
本発明の薬学的に許容可能な塩は、特に断りがない限り、前記化学式１の化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。例えば、薬学的に許容可能な塩としては、ヒドロキシ基のナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩などを含むことができ、アミノ基のその他の薬学的に許容可能な塩としては、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、およびｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）などがあり、当業界に知られた塩の製造方法を通じて製造することができる。
【0036】
キナゾリン誘導体化合物の用途
本発明の一実施態様は、以下の化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ抑制用組成物である。本発明の一実施態様はまた、前記化合物のｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ関連疾患の治療または予防用薬学的組成物である。
本発明の一実施態様は、以下の化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ抑制用組成物である。本発明の一実施態様はまた、前記化合物のｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ関連疾患の治療または予防用薬学的組成物である。
【0037】
【化5】
前記化学式１は、前記にて定義したとおりである。
【0038】
本発明の一具体例によれば、前記化学式１で表されるキナゾリン誘導体は、ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲに対して優れた抑制活性を示すため、ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ関連疾患に対して、治療または予防に有用に用いられることができる。
【0039】
本発明において、ｃ－ＫＩＴ関連疾患は、癌または肥満細胞関連疾患の中から選択された１種以上であることができるが、これに制限されるものではない。
【0040】
本発明において、ｃ－ＫＩＴ関連疾患のうち癌は、白血病、皮膚癌、乳癌、直腸癌、肺癌、神経芽細胞腫、甲状腺癌、生殖細胞腫瘍、前立腺癌、および消化管間質腫瘍からなる群より選択された１種以上であることができるが、これらに制限されるものではない。
【0041】
本発明において、ｃ－ＫＩＴ関連疾患中、前記肥満細胞関連疾患は、肥満細胞症、にきび、進行性骨化性線維異形成症、嚢胞性線維症；急性腎炎症候群、糸球体腎炎、腎アミロイドーシス、腎間質性線維症、炎症性筋障害；ＨＩＶ、ＩＩ型糖尿病、脳虚血症、ＣＮＳ障害、細菌感染症、間質性膀胱炎、炎症性腸疾患；腫瘍の血管新生；自己免疫疾患、およびアレルギー性疾患からなる群より選択された１種以上であることができるが、これらに制限されるものではない。
【0042】
一方、本発明におけるＰＤＧＦＲ関連疾患は、繊維症、癌、神経疾患、粥状硬化症、および肺高血圧症の中から選択された１種以上であることができるが、これらに制限されるものではない。
【0043】
本発明におけるＰＤＧＦＲ関連疾患のうち、繊維症は、ＰＤＧＦＲ活性阻害によって予防または治療効能を示し得る全ての繊維症を含み、具体的には全身性硬化症、肺線維症、肝線維症、硬変症、腎線維症、骨髄線維症、心筋線維症、サルコイドーシス、ケロイド、火傷から誘導された肥厚性瘢痕、増殖性網膜症、緑内障、白内障、後嚢混濁、血管形成術、血管手術または血管損傷後の血管再狭窄、嚢胞性線維症、およびマルファン症候群の中から選択された１種以上であることができるが、これらに制限されるものではない。
【0044】
本発明におけるＰＤＧＦＲ関連疾患の中、癌は、ＰＤＧＦＲ活性阻害によって予防または治療効能を示し得る全ての癌を含み、固形癌または血液癌であってもよい。要するに、前記癌は、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜癌、皮膚癌、皮膚または眼球内黒色腫、直腸癌、肛門付近の癌、食道癌、小腸癌、内分泌腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、慢性または急性白血病、リンパ球リンパ腫、肝細胞癌、胃腸癌、胃癌、膵臓癌、膠腫、頸部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、頭頸部癌、脳癌、骨肉腫、神経芽細胞腫、生殖細胞腫瘍、胃腸基質腫瘍などからなる群より選択された１種以上であることができるが、これらに制限されるものではない。前記癌は、原発性癌だけでなく、転移性癌も含まれる。
【0045】
本発明におけるＰＤＧＦＲ関連疾患の中、神経疾患は、ＰＤＧＦＲ活性阻害によって予防または治療効能を示し得る全ての神経疾患を含み、具体的には中枢神経系疾患、退行性神経疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ハンチントン病、老人性認知症、てんかん、ルーゲリック、脳卒中、および脳または脊髄損傷後の神経損傷と軸索変性関連障害の中から選択された１種以上であることができるが、これらに制限されるものではない。
【0046】
本発明におけるＰＤＧＦＲ関連疾患の中、粥状硬化症は、ＰＤＧＦＲ活性阻害によって予防または治療効能を示し得る全ての粥状硬化症を含む。
【0047】
本発明におけるＰＤＧＦＲ関連疾患の中、肺高血圧症は、ＰＤＧＦＲ活性阻害によって予防または治療効能を示し得る全ての肺高血圧症を含む。
【0048】
本発明の薬学的組成物は、投与のために、前記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の外に追加で薬学的に許容可能な担体を１種以上さらに含むことができる。薬学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分のうち、１成分以上を混合して用いることができ、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など別の通常の添加剤を添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、および潤滑剤を付加的に添加し、水溶液、懸濁液、乳濁液などのような注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤として製剤化することができる。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤などであってもよい。これらの製剤は、当分野で製剤化に用いられる通常の方法または文献［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ］に開示されている方法により製造されることができ、各疾患によってまたは成分によって多様な製剤として製剤化することができる。
【0049】
本発明の前記薬学的組成物は、前記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の外に同一または類似する薬効を示す有効成分を１種以上さらに含むことができる。本発明の薬学的組成物は、臨床投与時に用いられることができ、経口および非経口の多様な剤形で投与できるように製造することができる。
【0050】
本発明は、前記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量を、これを必要とする対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する段階を含む、ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ関連疾患を予防または治療する方法を提供する。前記対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）は、ヒトを含む哺乳類であってもよい。
【0051】
本発明で使用される「治療学的に有効な量」という用語は、 ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ関連疾患の予防または治療に有効な前記化学式１で表される化合物の量を指す。具体的には、「治療学的に有効な量」とは、医学的治療に適用可能な合理的な恩恵／リスク比で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効な用量レベルは、個体の種類および重症度、年齢、性別、疾患の種類、薬物の活性、薬物に対する感度、投与時間、投与経路および排出率、治療期間、同時使用される薬物を含む要素およびその他の医学分野で知られた要素に応じて決定することができる。本発明の薬学的組成物は、個別の治療剤として投与するか、他の治療剤と併用して投与することができ、市販の治療剤とは順次にまたは同時に投与することができる。また、単一または複数投与することができる。前記要素をすべて考慮し、副作用なしに最小限の量で最大の効果が得られる量を投与することが重要であり、当業者によって容易に決定することができる。本発明の薬学的組成物の投与量は、患者の状態、年齢、性別および合併症などの多様な要因に応じて専門家によって決定されることができる。本発明の薬学的組成物の有効成分は、安全性に優れるので、決定された投与量以上でも使用することができる。
【0052】
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩をヒトを含む哺乳類に投与し、ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲを抑制することができる。
【0053】
また、本発明の一具体例によれば、本発明は、ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ活性関連疾患の治療用薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）を調製するための、前記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の使用（ｕｓｅ）を提供する。薬剤を調製するための前記化学式１で表される化合物は、許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合することができ、その他の活性製剤と共に複合製剤で調製し、活性成分の相乗作用を有することができる。
【0054】
本発明の一実施態様は、前記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量をこれを必要とする対象に投与する段階を含む癌、肥満細胞関連疾患、繊維症、神経疾患、粥状硬化症、および肺高血圧症からなる群より選択された１種以上の疾患を治療または予防する方法を提供する。
【0055】
本発明の一実施態様は、前記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量を、これを必要とする対象に投与する段階を含む、ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲを抑制する方法を提供する。
【0056】
本発明の一実施態様は、癌、肥満細胞関連疾患、繊維症、神経疾患、粥状硬化症、および肺高血圧症からなる群より選択された１種以上の疾患の治療または予防するための薬剤の調製に使用するための、前記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【0057】
本発明の一実施態様は、ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ関連疾患の治療または予防をするための薬剤の調製に用いるための、前記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【0058】
本発明の用途、組成物、治療方法などで述べた事項は、互いに矛盾しない限り同様に適用される。
【発明の効果】
【0059】
本発明の新規化合物は、ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ活性を抑制する作用効果を示す。したがって、本発明の化合物は、ｃ－ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲ関連疾患の治療または予防に有用に用いられることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0060】
以下、実施例を通じて本発明の構成および効果をより詳しく説明する。これらの実施例は、単に本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例により限定されるものではない。
【0061】
用いられた市販の試薬は、さらなる精製なしに購入したものをそのまま使用した。本発明における室温とは２０℃～２５℃の温度を指し、減圧下で濃縮または溶媒を蒸留除去するロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）を用いて行った。
【0062】
＜分析と精製のための方法および条件＞
本発明では、実施例から合成した一連の化合物を合成し、次の方法により精製し、その構造を分析した。
本発明では、実施例から合成した一連の化合物を合成し、次の方法により精製し、その構造を分析した。
【0063】
１．化合物の分析条件
分析用高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；ＨＰＬＣ）条件
Ｗａｔｅｒｓ社のＵＰＬＣシステム（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）にＭａｓｓ ＱＤａ検出器が取り付けられた装備を用いて化合物を分析した。用いられた化合物の精製カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）であり、カラム温度は３０℃に設定した。移動相Ａとしては０．１％の蟻酸を含有する水を、移動相Ｂとしては０．１％の蟻酸を含有するアセトニトリルを用いた。勾配条件は１０％～１００％Ｂで３分、移動速度は０．６ｍＬ／分であった。
分析用高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；ＨＰＬＣ）条件
Ｗａｔｅｒｓ社のＵＰＬＣシステム（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）にＭａｓｓ ＱＤａ検出器が取り付けられた装備を用いて化合物を分析した。用いられた化合物の精製カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）であり、カラム温度は３０℃に設定した。移動相Ａとしては０．１％の蟻酸を含有する水を、移動相Ｂとしては０．１％の蟻酸を含有するアセトニトリルを用いた。勾配条件は１０％～１００％Ｂで３分、移動速度は０．６ｍＬ／分であった。
【0064】
本明細書において、ＨＰＬＣとＵＰＬＣは、互換性のある用語として用いられる。
【0065】
２．化合物の精製条件
（１）精製用中圧液体クロマトグラフィー（Ｍｅｄｉｕｍ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；ＭＰＬＣ）
ＴＥＬＥＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ社のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋ＵＶを用いて中圧液体クロマトグラフィーを行った（使用時間６０分）。
（１）精製用中圧液体クロマトグラフィー（Ｍｅｄｉｕｍ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；ＭＰＬＣ）
ＴＥＬＥＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ社のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋ＵＶを用いて中圧液体クロマトグラフィーを行った（使用時間６０分）。
【0066】
（２）分取－ＨＰＬＣ
１）精製用分取－ＬＣＭＳ（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ－Ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）
Ｗａｔｅｒｓ社のＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＨＰＬＣシステム（２７６７ ｓａｍｐｌｅ ｍａｎａｇｅｒ、２５４５ ｂｉｎａｒｙ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｏｄｕｌｅ、２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）にＭａｓｓ ＱＤａ検出器が取り付けられた装備を用いて化合物を精製した。用いられたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤＴＭ（５μｍ、１９×５０ｍｍ）であり、カラム温度は、室温に維持した。移動相Ａとしては、０．０３５％のトリフルオロ酢酸を含有する水を、移動相Ｂとしては、０．０３５％のトリフルオロ酢酸を含有するメタノールを用いた。勾配条件としては１５％～１００％Ｂで１０分、移動速度は２５ｍＬ／分であった。
１）精製用分取－ＬＣＭＳ（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ－Ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）
Ｗａｔｅｒｓ社のＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＨＰＬＣシステム（２７６７ ｓａｍｐｌｅ ｍａｎａｇｅｒ、２５４５ ｂｉｎａｒｙ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｏｄｕｌｅ、２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）にＭａｓｓ ＱＤａ検出器が取り付けられた装備を用いて化合物を精製した。用いられたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤＴＭ（５μｍ、１９×５０ｍｍ）であり、カラム温度は、室温に維持した。移動相Ａとしては、０．０３５％のトリフルオロ酢酸を含有する水を、移動相Ｂとしては、０．０３５％のトリフルオロ酢酸を含有するメタノールを用いた。勾配条件としては１５％～１００％Ｂで１０分、移動速度は２５ｍＬ／分であった。
【0067】
２）精製用分取－１５０ ＬＣシステム（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ－Ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ＵＶ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）
Ｗａｔｅｒｓ社のＰｒｅｐ １５０ ＬＣシステム（２５４５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｏｄｕｌｅ、２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ ＩＩＩ）を用いて化合物を精製した。用いられたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ ＯＢＤＴＭ（１０μｍ、３０×３００ｍｍ）であり、カラム温度は室温に維持した。
Ｗａｔｅｒｓ社のＰｒｅｐ １５０ ＬＣシステム（２５４５ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｏｄｕｌｅ、２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ ＩＩＩ）を用いて化合物を精製した。用いられたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ ＯＢＤＴＭ（１０μｍ、３０×３００ｍｍ）であり、カラム温度は室温に維持した。
【0068】
３）精製用ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１５０システム
Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ社のＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１５０システムを用いて化合物を精製した。用いられたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ ＯＢＤＴＭ（１０μｍ、３０×３００ｍｍ）であり、カラム温度は室温に維持した。
Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ社のＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１５０システムを用いて化合物を精製した。用いられたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ社のＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ ＯＢＤＴＭ（１０μｍ、３０×３００ｍｍ）であり、カラム温度は室温に維持した。
【0069】
３．ＮＭＲ解析
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ社のＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００またはＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００ ＨＤを用いて記録し解析し、獲得したデータはｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ、δ）で示した。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ社のＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００またはＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００ ＨＤを用いて記録し解析し、獲得したデータはｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ、δ）で示した。
【0070】
以下において、製造例を示した。実際の製造方法では、塩（例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌ）が用いられたとしても、各製造例の反応スキーム（ｓｃｈｅｍｅ）からは除外されることがある。
【0071】
＜実施例１＞Ｎ－（４－（７－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの製造
【化6】
【0072】
段階１：窒素下で４－アミノフェニルボロン酸、ピナコールエステル（ｐｉｎａｃｏｌ ｅｓｔｅｒ）、塩酸塩（０．５０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、７－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－６－メトキシキナゾリン（０．８７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１１．１ｍｌ）と蒸留水（３．３ｍｌ）に溶かした後、酸素除去を１０分間進めた。反応混合物を８０℃で３時間反応させた上、その反応物に蒸留水を入れた後、エチルアセテートで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮された有機層をジクロロメタンを用いて結晶化にした後、ろ過し、目的とする化合物４－（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）アニリン（０．８０ｇ、７８％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．３７
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．３７
【0073】
段階２：２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１．６２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５，－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（４．０２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１３．２ｍｌ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７３ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物に前記段階１にて得た４－（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）アニリン（２．７０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を滴下した後、常温で３時間攪拌した。その反応物に蒸留水を入れた後、エチルアセテートで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１０％～１００％）により精製し、目的化合物Ｎ－（４－（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２．３０ｇ、８０％）を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．８３
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．８３
【0074】
段階３：前記段階２にて得たＮ－（４－（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１．２０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（１１．０ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素下で１時間２５℃で攪拌した。その反応物をセライトフィルターでろ過し、メタノールで洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０％～１０％）により精製し、目的化合物Ｎ－（４－（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（０．７８ｇ、７８％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．４７
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．４７
【0075】
段階４：前記段階３にて得たＮ－（４－（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（０．０９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジエチルエタン－１－アミン塩酸塩（０．０４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴下した後、９０℃で６時間攪拌した。反応が終了したことを確認し、蒸留水を入れた後、エチルアセテートで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０％～１０％）により精製し、目的化合物Ｎ－（４－（７－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（０．０５ｇ、４５．６％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．３５
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．３５
【0076】
＜実施例２＞Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの製造
【化7】
【0077】
段階１：実施例１の段階３にて得たＮ－（４－（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１－メチルピペリジン－４－オール（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．１ｍｌ）に溶かした後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。常温で一晩攪拌した後、反応が終了すると、減圧濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０％～１０％）により精製し、目的化合物Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（０．０２ｇ、３３％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．３２
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．３２
【0078】
＜実施例３＞Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの製造
【化8】
【0079】
段階１：実施例１の段階３にて得たＮ－（４－（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（８０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタノール（３５．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６４．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．７ｍｌ）に溶かした後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４２．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴下した後、常温で一晩攪拌した。反応が終了すると、減圧濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝３０％～１００％）により精製し、目的化合物Ｎ－（４－（７－（２－ブロモエトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（８０．０ｍｇ、８１％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．７１
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．７１
【0080】
段階２：前記段階１にて得たＮ－（４－（７－（２－ブロモエトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（０．０４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．９ｍｌ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下した後、常温で一晩攪拌した。反応終了後、蒸留水を入れた後、エチルアセテートで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝３０～１００％）により精製し、目的化合物Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１１．０ｍｇ、６５．５％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．２６
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．２６
【0081】
＜実施例４＞Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの製造
【化9】
【0082】
段階１：実施例１の段階３にて得たＮ－（４－（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．１ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（０．０６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を７０℃で一晩攪拌した後、反応が終了すると、ＭＰＬＣにより（ＤＭＣ：ＭｅＯＨ＝０％～１０％）精製し、目的化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－メトキシ－４－（４－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン－７－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０８ｇ、５５．７％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．９９
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．９９
【0083】
段階２：前記段階１にて得たｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－メトキシ－４－（４－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン－７－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶かした後、０℃でトリフルオロ酢酸（０．１４ｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応混合物を常温で一晩攪拌した後、濃縮し、分取－ＨＰＬＣを用いて精製し、目的化合物Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド２，２，２－トリフルオロアセテートを得た（７．５ｍｇ、９２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．４０
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．４０
【0084】
段階３：前記段階２にて得たＮ－（４－（６－メトキシ－７－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（２．９８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．５ｍｌ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を常温で一晩攪拌した後、反応が終了すると、分取－ＨＰＬＣにより精製し、目的化合物Ｎ－（４－（７－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（０．０１ｇ、３８％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．５０
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．５０
【0085】
実施例１～５４
実施例１～４と類似の方法により実施例５～５４を製造し、実施例１～５４の化合物名とＮＭＲ、ｍａｓｓおよびＵＰＬＣ分析結果を、次の表１にまとめて表した。
実施例１～４と類似の方法により実施例５～５４を製造し、実施例１～５４の化合物名とＮＭＲ、ｍａｓｓおよびＵＰＬＣ分析結果を、次の表１にまとめて表した。
【0086】
前記製造例において、化合物が塩の形態で製造されても塩が付加されていない状態（Ｆｒｅｅ Ｆｏｒｍ）で表に記載した。したがって、塩が付加されていない状態の化合物は、実質的に製造方法に用いられた塩が付加されることができ、それ以外の他の塩を付加され得る。
【0087】
【表1】
【0088】
＜実施例５５＞Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの製造
【化10】
【0089】
段階１：７－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－６－メトキシキナゾリン（１．０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、（４－ニトロフェニル）ボロン酸（０．８３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２．４ｍｌ）、２Ｍ 炭酸ナトリウム（４．２ｍｌ）に溶かした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を滴下した後、窒素バブリング後、８０℃で一晩攪拌した。反応が終了したことを確認し、蒸留水を入れた後、ジクロロメタンで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をジクロロメタンを通じて固体化させた後、さらなる精製なしに目的化合物７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－４－（４－ニトロフェニル）キナゾリン（１．２５ｇ、９７％）を得て、次の反応を進めた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．７６
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．７６
【0090】
段階２：前記段階１にて得た７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシ－４－（４－ニトロフェニル）キナゾリン（１．２７ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５．０ｍｌ）に溶かした後、７５℃で２時間攪拌した。反応が終了すると、減圧濃縮した後、目的化合物６－メトキシ－４－（４－ニトロフェニル）キナゾリン－７－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．９５ｇ、７０％）を固体として得て、さらなる精製なしに次の反応を進めた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．２８
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．２８
【0091】
段階３：前記段階２にて得た６－メトキシ－４－（４－ニトロフェニル）キナゾリン－７－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４８．６ｍｌ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．９７ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を滴下した後、常温で一晩攪拌した。反応が終了すると、減圧濃縮し、ＭＰＬＣ（ＥＡ：ＨＥＸ＝３０％～１００％）により精製し、目的化合物７－（３－クロロプロポキシ）－６－メトキシ－４－（４－ニトロフェニル）キナゾリン（１．８２ｇ、純度８０％、収率１００％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．６６
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．６６
【0092】
段階４：前記段階３にて得た７－（３－クロロプロポキシ）－６－メトキシ－４－（４－ニトロフェニル）キナゾリン（１．５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）と１－メチルピペラジン（２．０ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２０．０ｍｌ）に溶かした後、８０℃で一晩攪拌した。反応が終了したことを確認し、蒸留水を入れた後、エチルアセテートで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をアセトン（１０．０ｍｌ）に溶かした後、エーテル中４Ｍ ＨＣｌで酸性化した後、固体ろ過物をろ過し、目的化合物６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－４－（４－ニトロフェニル）キナゾリン２塩酸塩（１．７７ｇ、８６％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．０４
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．０４
【0093】
段階５：前記段階４にて得た６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－４－（４－ニトロフェニル）キナゾリン２塩酸塩（１．７７ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（３４ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（０．１９ｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素下で１時間４０℃で攪拌した。その反応物をセライトフィルターでろ過し、メタノールで洗浄した後、減圧濃縮し、目的化合物４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）アニリン２塩酸塩（１．６ｇ、５０％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：０．２６
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：０．２６
【0094】
段階６：２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（６．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を滴下した後、段階５にて得た４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）アニリン２塩酸塩（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。常温で一晩攪拌し、反応終了後、蒸留水を入れた後、エチルアセテートで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物をＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０％～１０％）により精製し、目的化合物Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（３．０ｍｇ、２４％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．２５
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．２５
【0095】
＜実施例５６＞Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの製造
【化11】
【0096】
段階１：実施例５５の段階２にて得た６－メトキシ－４－（４－ニトロフェニル）キナゾリン－７－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸（５．０ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．８４ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０．０ｍｌ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．８６ｇ、６０．８０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．３６ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を７０℃で一晩攪拌し、反応が終了すると、水で固体ろ過物をろ過し、目的化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－メトキシ－４－（４－ニトロフェニル）キナゾリン－７－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．２０ｇ、粗製、１０３％）を得た。さらなる精製なしに次の反応に用いられた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．８６
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．８６
【0097】
段階２：前記段階１にて得たｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－メトキシ－４－（４－ニトロフェニル）キナゾリン－７－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．２０ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６２．０ｍｌ）に溶かした後、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３１．３ｍｌ、１２５．００ｍｍｏｌ）を滴下した。常温で一晩攪拌した後、反応が終了すると、固体化合物をろ過し、目的化合物６－メトキシ－４－（４－ニトロフェニル）－７－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（５．０ｇ、９３％）を得て、さらなる精製なしに次の反応に用いられた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．１７
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．１７
【0098】
段階３：前記段階２にて得た６－メトキシ－４－（４－ニトロフェニル）－７－（ピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（０．５０ｇ、 １．１６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．８ｍｌ）に溶かした後、ホルムアルデヒド（０．９４ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を滴下した後、常温で一晩攪拌した。反応終了後、蒸留水を入れた後、ジクロロメタンで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて残った水を除去し、減圧濃縮し、目的化合物６－メトキシ－７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－（４－ニトロフェニル）キナゾリンを得た。濃縮した混合物（０．４５ｇ、９５％）をさらなる精製なしに次の反応に用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．１４
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．１４
【0099】
段階４：前記段階３にて得た６－メトキシ－７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－（４－ニトロフェニル）キナゾリン（０．４５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０．９ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素下で１時間常温で攪拌した。その反応物をセライトフィルターでろ過し、メタノールで洗浄した後、減圧濃縮し、目的化合物４－（６－メトキシ－７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）アニリン２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．３０ｇ、７２．３％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：０．８４
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：０．８４
【0100】
段階５：２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（２２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物に前記段階４にて得た４－（６－メトキシ－７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）アニリン２，２，２－トリフルオロ酢酸（３５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を入れた後、常温で一晩攪拌した。反応終了後、蒸留水を入れた後、エチルアセテートで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０％～２０％）により分離し精製した後、目的化合物Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２０．０ｍｇ、４９．８％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．３４
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．３４
【0101】
実施例５５～１２１
実施例５５、５６と類似の方法により実施例５７～１２１を製造し、実施例５５～１２１の化合物名とＮＭＲ、ｍａｓｓおよびＵＰＬＣ分析結果を、次の表２にまとめて表した。
実施例５５、５６と類似の方法により実施例５７～１２１を製造し、実施例５５～１２１の化合物名とＮＭＲ、ｍａｓｓおよびＵＰＬＣ分析結果を、次の表２にまとめて表した。
【0102】
【表2】
【0103】
＜実施例１２２＞Ｎ－（４－（６－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミドの製造
【化12】
【0104】
段階１：４－クロロ－７－メトキシキナゾリン－６－イルアセテート（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（４－（２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド）フェニル）ボロン酸（０．１１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．０ｍｌ）、１Ｍ 炭酸ナトリウム（０．３ｍｌ）に溶かした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素バブリング後、８０℃で一晩攪拌した。反応終了後、セライトフィルターでろ過し、メタノールで洗浄した後、減圧濃縮し、目的化合物４－（４－（２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド）フェニル）－７－メトキシキナゾリン－６－イルアセテート（２５０．０ｍｇ、純度７０％、収率９９％）を得た。さらなる精製なしに次の反応に用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．５５
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．５５
【0105】
段階２：前記段階１にて得た４－（４－（２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド）フェニル）－７－メトキシキナゾリン－６－イルアセテート（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をメタノール中アンモニア溶液７ Ｎ（４．０ｍｌ）に溶かした後、常温で３０分間攪拌した。反応終了後、セライトフィルターでろ過し、ジクロロメタンで洗浄した後、減圧濃縮した。ジクロロメタンとエーテルを用いて、目的化合物２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（６－ヒドロキシ－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド（０．２３ｇ、純度８０％、収率８１％）を固体として得た。 さらなる精製なしに次の反応に用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．３３
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．３３
【0106】
段階３：前記段階２にて得た２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（６－ヒドロキシ－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）アセトアミド（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジエチルエタン－１－アミン塩酸塩（１．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．３ｍｌ）、蒸留水（０．３ｍｌ）に溶かした後、８０℃で２時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を入れた後、エチルアセテートで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０％～１０％）により分離し精製した後、目的化合物Ｎ－（４－（６－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド（１７．０ｍｇ、３４．１％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．４６
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．４６
【0107】
＜実施例１２３＞Ｎ－（４－（６－（（１－エチルピペリジン－４－イル）オキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの製造
【化13】
【0108】
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロ－７－メトキシキナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（４－（２－（４－トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド）フェニル）ボロン酸（０．３６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．１ｍｌ）、２Ｍ 炭酸ナトリウム（０．９ｍｌ）に溶かした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素バブリング後、８０℃で一晩攪拌した。反応終了後、セライトフィルターでろ過した後、減圧濃縮し、目的化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－メトキシ－４－（４－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２６ｇ、５４．５％）を得た。さらなる精製なしに次の反応に用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．８７
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．８７
【0109】
段階２：前記段階１にて得たｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－メトキシ－４－（４－（２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン－６－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．１ｍｌ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（０．４７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、常温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、分取－ＨＰＬＣを用いて目的化合物Ｎ－（４－（７－メトキシ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．２ｇ、７５％）を分離精製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．２５
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．２５
【0110】
段階３：前記段階２にて得たＮ－（４－（７－メトキシ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．５ｍｌ）に溶かした後、アセトアルデヒド（３．０５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下した後、常温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、分取－ＨＰＬＣにより精製し、目的化合物Ｎ－（４－（６－（（１－エチルピペリジン－４－イル）オキシ）－７－メトキシキナゾリン－４－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１５．０ｍｇ、５７．６％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．２９
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．２９
【0111】
実施例１２２～１６４
実施例１２２、１２３と類似の方法により実施例１２４～１６４を製造し、実施例１２２～１６４の化合物名とＮＭＲ、ｍａｓｓおよびＵＰＬＣ分析結果を、次の表３にまとめて表した。
実施例１２２、１２３と類似の方法により実施例１２４～１６４を製造し、実施例１２２～１６４の化合物名とＮＭＲ、ｍａｓｓおよびＵＰＬＣ分析結果を、次の表３にまとめて表した。
【0112】
【表3】
【0113】
＜実施例１６５＞４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミドの製造
【化14】
【0114】
段階１：７－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－６－メトキシキナゾリン（１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、（４－（エトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（０．７７４ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１１．０８ｍｌ）、１Ｍ 炭酸ナトリウム（７．３２ｍｌ）に溶かした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素バブリング後、８０℃で２．５時間攪拌した。反応終了後、セライトフィルターでろ過し、メタノールで洗浄した上、減圧濃縮した後、ＭＰＬＣ（ＥＡ：ＨＥＸ＝０％～８０％）により分離し精製した後、目的化合物エチル４－（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）ベンゾエート（８５０．０ｍｇ、収率６１．７％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：２．０７
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：２．０７
【0115】
段階２：前記段階１にて得たエチル４－（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）ベンゾエート（１．３４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４．７４ｍｌ）に溶かした後、８０℃で一晩攪拌した。反応が終了すると、減圧濃縮した後、目的化合物エチル４－（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）ベンゾエート２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．９ｇ、９０％）を固体として得て、さらなる精製なしに次の反応を進めた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．５７
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．５７
【0116】
段階３：前記段階２にて得たエチル４－（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）ベンゾエート２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．５６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７３３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．７９ｍｌ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８５７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物に１－（３－クロロプロピル）－４－メチルピペラジンジヒドロクロリド（０．９９３ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を滴下した後、７０℃で一晩攪拌した。反応が終了すると、減圧濃縮し、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０％～２０％）により精製し、目的化合物エチル４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）ベンゾエート（０．２９ｇ、収率４７．１％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．３２
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．３２
【0117】
段階４：前記段階３にて得たエチル４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）ベンゾエート（０．２９ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム水和物（５２．４ｍｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．２４ｍｌ）と蒸留水（１．２４ｍｌ）に溶かした後、常温で一晩攪拌した。反応終了後、１Ｎ 塩酸と蒸留水を入れた後、エチルアセテートで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した後、目的化合物４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）安息香酸（１８０ｍｇ、６６％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．０９
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．０９
【0118】
段階５：（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（１０８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３５．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物に前記段階４にて得た４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）安息香酸（１０８ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を入れた後、常温で２時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を入れた後、エチルアセテートで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて残った水を除去し、減圧濃縮した。濃縮した混合物ＭＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０％～２０％）により分離し精製した後、目的化合物４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド（２１ｍｇ、１７．１％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．５２
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．５２
【0119】
実施例１６５～１６７
実施例１６５と類似の方法により実施例１６６～１６７を製造し、実施例１６５～１６７の化合物名とＮＭＲ、ｍａｓｓおよびＵＰＬＣ分析結果を、次の表４にまとめて表した。
実施例１６５と類似の方法により実施例１６６～１６７を製造し、実施例１６５～１６７の化合物名とＮＭＲ、ｍａｓｓおよびＵＰＬＣ分析結果を、次の表４にまとめて表した。
【0120】
【表4】
【0121】
＜実施例１６８＞１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）ウレアの製造
【化15】
【0122】
段階１：４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）アニリン（１２８ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、１，１’－カルボニルイミダゾール（１，１’－ カルボニルジイミダゾール（Ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ＣＤＩ）（１０２ ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６０．９ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を滴下した。常温で１時間攪拌した後、反応終了後、蒸留水を入れた後、ジクロロメタンで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて残った水を除去し、減圧濃縮し、目的化合物Ｎ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（１３６ｍｇ、８６％）を得た。別途の精製なしに次の反応に用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．１２
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．１２
【0123】
段階２：前記段階１にて得たＮ－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（１３６ｍｇ、０．２７１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６０．９ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）と４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（８０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を滴下した。５０℃で１時間攪拌した後、反応終了後、蒸留水を入れた後、ジクロロメタンで有機物を抽出した（ｘ３）。集められた有機層は、塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて残った水を除去し、減圧濃縮した後、分取－ＨＰＬＣを用いて目的化合物１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（６－メトキシ－７－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）フェニル）ウレア（３８．７ｍｇ、２２．６％）を分離精製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．６０
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ＵＰＬＣ ｒ．ｔ．（ｍｉｎ）：１．６０
【0124】
実施例１６８～１６９
実施例１６８と類似の方法により実施例１６９を製造し、実施例１６８～１６９の化合物名とＮＭＲ、ｍａｓｓおよびＵＰＬＣ分析結果を、次の表５にまとめて表した。
実施例１６８と類似の方法により実施例１６９を製造し、実施例１６８～１６９の化合物名とＮＭＲ、ｍａｓｓおよびＵＰＬＣ分析結果を、次の表５にまとめて表した。
【0125】
【表5】
【0126】
実験例１：ＰＤＧＦＲ－α、ＰＤＧＦＲ－β、ｃ－ＫＩＴキナーゼに対する酵素抑制活性の評価
前記実施例に従って合成した化合物のＰＤＧＦＲ－α（ｗｔ）、ＰＤＧＦＲ－β（ｗｔ）、ｃ－ＫＩＴ（ｗｔ）、ｃ－ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）キナーゼに対する抑制活性を評価するために、次のような方法により行った。実施例の化合物を精製されたヒトＰＤＧＦＲ－α（ｗｔ）（Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ＃Ｐ１２－１８Ｇ）酵素、ヒトＰＤＧＦＲ－β（ｗｔ）（Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ＃Ｐ１３－１１Ｇ）酵素、ヒトｃ－ＫＩＴ（ｗｔ）（Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ＃Ｋ０６－１１ＢＧ）酵素、ヒトｃ－ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）（Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ＃Ｃ０６－１２ＬＧ）酵素と反応し、次のような方法により酵素阻害能を評価した。
前記実施例に従って合成した化合物のＰＤＧＦＲ－α（ｗｔ）、ＰＤＧＦＲ－β（ｗｔ）、ｃ－ＫＩＴ（ｗｔ）、ｃ－ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）キナーゼに対する抑制活性を評価するために、次のような方法により行った。実施例の化合物を精製されたヒトＰＤＧＦＲ－α（ｗｔ）（Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ＃Ｐ１２－１８Ｇ）酵素、ヒトＰＤＧＦＲ－β（ｗｔ）（Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ＃Ｐ１３－１１Ｇ）酵素、ヒトｃ－ＫＩＴ（ｗｔ）（Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ＃Ｋ０６－１１ＢＧ）酵素、ヒトｃ－ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）（Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ＃Ｃ０６－１２ＬＧ）酵素と反応し、次のような方法により酵素阻害能を評価した。
【0127】
反応バッファーは、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５０μＭ ＤＴＴ組成で使用し、全ての試験物の反応は、反応バッファー中で行われた。化合物は、１０ｍＭ ＤＭＳＯ ｓｔｏｃｋを希釈系列を用いて１２段階に希釈し、最終化合物の濃度１０～０．００００５６４５μＭで酵素活性を測定した。試験時の滴定濃度のヒトＰＤＧＦＲ－α（ｗｔ）酵素、ヒトＰＤＧＦＲ－β（ｗｔ）、ヒトｃ－ＫＩＴ（ｗｔ）酵素、ヒトｃ－ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）酵素と精製されたＡＴＰ、酵素基質と２５℃で１～２時間反応させた後、酵素活性をｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＰ－ＧｌｏTMキナーゼアッセイ(ｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａ）)を用いて確認した。２：２：１の比率で酵素活性反応液とＡＤＰ－Ｇｌｏ反応液、酵素能ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ溶液を反応させて、酵素の活性阻害度をＬｕｍｉｎｏｓｃｅｎｃｅで測定した。化合物を処理していない溶媒対照群の酵素活性の蛍光度を基準に各化合物の処理濃度による酵素活性阻害程度を算出し、このとき、酵素活性阻害を５０％抑制する各化合物の濃度をＩＣ５０（ｎＭ）値で決定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）ソフトウェアを用いて求めた。その結果を次の表６に表した（Ａ：ＩＣ５０≦５０ｎＭ；Ｂ：５０ｎＭ＜ＩＣ５０≦１００ｎＭ；Ｃ：１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦５００ｎＭ；Ｄ：ＩＣ５０＞５００ｎＭ）。
【0128】
【表6】
【0129】
前記表６に示すように、本発明の化合物は、ＰＤＧＦＲ－α、ＰＤＧＦＲ－β、ｃ－ＫＩＴ（ｗｔ）、ｃ－ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）キナーゼの活性を抑制する効果を有することが確認された。このことは本発明の化合物がＰＤＧＦＲ－α、ＰＤＧＦＲ－β、ｃ－ＫＩＴ（ｗｔ）、ｃ－ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）関連疾患の予防または治療に有用に用いられることを示すものである。
【0130】
実験例２：Ｂａ／Ｆ３細胞増殖に対する抑制活性の評価
Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＰＤＧＦＲα（ＷＴ）、Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＰＤＧＦＲβ（ＷＴ）、Ｂａ／Ｆ３－ｃ－ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）（Ｋｙｉｎｎｏ、＃ＫＣ－０１３８）、ｃ－ＫＩＴ Ｖ５６０Ｇ／Ｄ８１６Ｖ、ｃ－ＫＩＴ Ｄ８１４Ｙは、ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ ｗｈｉｔｅ ９６－ウェルプレートに３×１０３／１００μｌ／ウェルになるように植えた。３倍数で連続して希釈された１２種類の濃度（０．００００１～２ｍＭ）の化合物およびＤＭＳＯ対照群が含まれた培養液を０．５μｌ／ウェルずつ添加し、最終濃度が０．００００５～１０μＭになるように処理した後、３７℃のＣＯ２培養器で７２時間培養した。７２時間後、化合物処理したプレートを取り出し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ(R)Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）溶液を１００μｌ／ウェル処理後、よく混ぜてあげた。室温で１０分ほどよく混ぜてあげ、マイクロプレートリーダーで蛍光度を測定した。データは、ビヒクル基準で処理された細胞に比例して百分率で示し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を用いてＧＩ５０（ｎＭ）値を算出した。
Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＰＤＧＦＲα（ＷＴ）、Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＰＤＧＦＲβ（ＷＴ）、Ｂａ／Ｆ３－ｃ－ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）（Ｋｙｉｎｎｏ、＃ＫＣ－０１３８）、ｃ－ＫＩＴ Ｖ５６０Ｇ／Ｄ８１６Ｖ、ｃ－ＫＩＴ Ｄ８１４Ｙは、ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ ｗｈｉｔｅ ９６－ウェルプレートに３×１０３／１００μｌ／ウェルになるように植えた。３倍数で連続して希釈された１２種類の濃度（０．００００１～２ｍＭ）の化合物およびＤＭＳＯ対照群が含まれた培養液を０．５μｌ／ウェルずつ添加し、最終濃度が０．００００５～１０μＭになるように処理した後、３７℃のＣＯ２培養器で７２時間培養した。７２時間後、化合物処理したプレートを取り出し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ(R)Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）溶液を１００μｌ／ウェル処理後、よく混ぜてあげた。室温で１０分ほどよく混ぜてあげ、マイクロプレートリーダーで蛍光度を測定した。データは、ビヒクル基準で処理された細胞に比例して百分率で示し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を用いてＧＩ５０（ｎＭ）値を算出した。
【0131】
前記のように測定されたＰＤＧＦＲ－α、ＰＤＧＦＲ－β、ｃ－ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ｃ－ＫＩＴ Ｖ５６０Ｇ／Ｄ８１６Ｖ、ｃ－ＫＩＴ Ｄ８１４Ｙを発現するＢａ／Ｆ３に対する抑制活性を測定し、それぞれ次の表７に表した（Ａ：ＧＩ５０≦２００ｎＭ；Ｂ：２００ｎＭ＜ＧＩ５０≦５００ｎＭ；Ｃ：ＧＩ５０ ＞５００ｎＭ）。
【0132】
【表7】
【0133】
前記表７に示すように、本願の化合物は、ＰＤＧＦＲ－α、ＰＤＧＦＲ－β、ｃ－ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ｃ－ＫＩＴ Ｖ５６０Ｇ／Ｄ８１６Ｖ、ｃ－ＫＩＴ Ｄ８１４Ｙが過活性化された細胞株の増殖を抑制する活性を示した。
【0134】
実験例３：多様なキナーゼに対する阻害活性の評価
本発明による化合物のより多様な酵素に対する活性を評価した。具体的には、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社に依頼し、前記実施例３、９、８３の化合物に対して酵素の選択性を測定するものとし、ｓｃａｎＭＡＸTM Ｋｉｎａｓｅ分析用パネルを用いて実験を進めた。このとき、酵素に処理する薬物としては、１μＭの濃度でＤＭＳＯに溶解させて用意した溶液を用いており、次の式１の方法により調節百分率（％ｃｏｎｔｒｏｌ）を定めて、その結果を次の表８に表した。
本発明による化合物のより多様な酵素に対する活性を評価した。具体的には、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社に依頼し、前記実施例３、９、８３の化合物に対して酵素の選択性を測定するものとし、ｓｃａｎＭＡＸTM Ｋｉｎａｓｅ分析用パネルを用いて実験を進めた。このとき、酵素に処理する薬物としては、１μＭの濃度でＤＭＳＯに溶解させて用意した溶液を用いており、次の式１の方法により調節百分率（％ｃｏｎｔｒｏｌ）を定めて、その結果を次の表８に表した。
【0135】
【数1】
前記式中、陽性対照群および陰性対照群は、それぞれ０％およびＤＭＳＯであって１００％の調節百分率を示す化合物を意味する。このとき、算出された各酵素に対する調節百分率値が３５％未満の場合、当該酵素に対して阻害活性を有するものと判断した。そこで、テストした一連の酵素中の本発明における化合物が阻害活性を示す酵素を整理し、それに対する調節百分率とともに次の表８に表した。（◎：１０％未満；○：１０％以上～３５％未満）。
【0136】
【表8】
以上、本発明の特定の部分を詳細に記述したところ、当業界の通常の知識を有する者にとってこのような具体的な記述は、単なる好ましい実施例に過ぎず、これにより本発明の範囲が制限されるものではないことは明白である。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の特許請求の範囲とそれらの等価物によって定義されるといえる。
【国際調査報告】